La Respuesta del Huesped

Dr. Rodrigo Villalobos

Patlogo Anatmico y Clnico

Fisiologa Celular

Funciones Clulares Fisiolgicas

Las funciones celulares se dividen en:

Funcin Celular Bsica: Aquellas funciones que la clula requiere cumplir para mantener la estructura celular. Funcin Celular Especializada: Aquellas funciones que la clula cumple en beneficio del colectivo multicelular.

Funciones Celulares
Funciones Celulares Bsicas: -Intercambio con el medio. -Produccin de energa. -Mantenimiento de la estructura. -Transmisin de la Informacin. -Replicacin Celular.

Clula Madura

Funciones Celulares Especializadas: -Contraccin. -Potenciales de Membrana. -Secresin. -Absorcin. -Transformacin Metablica. -Barrera. -Reconocimiento. -Degradacin.

Modo Celular Fisiolgico

Parasimptico
Secresin de Agua. Absorcin de Nutrientes.

Simptico
Reposo.

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

Clulas Epiteliales Entricas

Una clula cumple funciones celulares especializadas, muchas veces dependiendo de la descarga simptica o parasimptica. Una clula entrica en descarga parasimptica funciona activamente secretando y/o absorbiendo.

Modo Celular Fisiolgico

Parasimptico
Relajacin

Simptico
Aumento del Tono

Clulas Musculares Estriadas

Durante una descarga simptica el msculo estriado aumenta su tono y su irrigacin.

Modo Celular Fisiolgico

La informacin del funcionamiento celular en los modos fisiolgicos son usualmente transducida por medio de sistemas acoplados por Adenilato Ciclasa o sus anlogos.

Funcin Celular Patolgica

Causas de Lesin Celular

Isquemia Agentes Fsicos Agentes Qumicos Agentes Infecciosos Alteraciones Inmunes Alteraciones Genticas Desbalances Nutricionales
BACTERIAS VIRUS

Cadena Respiratoria

Integridad de Membranas
Ciberntica Gentica Sntesis de Protenas

Las etiologas de lesin celular/tisular se pueden clasificar en categoras definidas. Todas afectan (directa o indirectamente) la integridad de las membranas celulares (citoplasmticas e intracelulares).

Efectos de la Lesin Celular

La lesin a las membranas lisosomales y mitocrondriales definen el dao celular irreversible, al liberar enzimas lticas al citosol y por activar la va de la apoptosis al liberarse el citocromo C de la cadena de transporte de electrones de la membrana interna mitocondrial, respectivamente.

Consecuencias de la Lesin Celular

Las manifestaciones morfolgicas de la lesin celular reversible se relacionan a la entrada masiva de agua y prdida de contenidos al intersticio y son evidentes casi inmediatamente. El dao celular irreversible slo se manifiesta microscpicamente al cabo de un tiempo despus del paso a lesin irreversible.

Modo Celular Patolgico

Clula Lesionada

Seales de Peligro

Zona Fisiolgica
Funciones Bsicas y Funciones Especializadas

Zona De Alerta

Peligro

Zona De Alerta

Zona Fisiolgica
Funciones Bsicas y Funciones Especializadas

Funciones Bsicas y Funciones Bsicas y Cesan Funciones de Funciones de Funciones Sobrevivencia / Sobrevivencia / Fisiolgicas Inflamacin / Inflamacin / Proliferacin Proliferacin

Una clula lesionada (v.g.: lisis, infeccin viral, etc) libera al medio seales de peligro que difunden y activan secuencias genticas especficas en las clulas adyacentes y clulas inflamatorias que llegan al sitio. Las funciones celulares se alteran por estas vas de seales.

Factor de Transcripcin Nuclear Kappa Beta (NF-kB)

Las seales de peligro, en forma de interleucinas, TNF, interfern, factores de crecimiento, etc. Transducen la seal al ncleo por medio de vas Tirosn Quinasa, casi todas usando como relevo de seal al Factor de Transcripcin Nuclear Kappa Beta; estas secuencias (dependiendo de la clula) activan el ciclo celular o expresan molculas relacionadas a la respuesta inflamatoria/inmunolgica.

Factor Nuclear de Transcripcin

Kappa Beta

http://www.cellsignal.com/reference/pa thway/NF_kappaB.html

Iniciacin de la Respuesta del Huesped

Iniciadores de la Respuesta Inflamatoria:

Lisis Celular. Activacin del Complemento. Reconocimiento Leucocitario: Degranulacin de los Mastocitos.

Lisis Celular

Lisis Celular
Liberacin de Componentes Mitocondriales: -Citocromos. -HEME. Liberacin de Calcio al Intersticio. Liberacin de Acidos Nuclicos y Nucleoprotenas Al Intersticio. Otras seales putativas.

Activacin y Efectos de la Cascada del Complemento

Cascada del Complemento

La cascada del complemento se activa por polisacridos microbianos a travs de C3, por polisacridos microbianos ricos en manosa, a travs de lectina y C1 y por la fraccin Fc de las Inmunoglobulinas IgG e IgM unidas a un antgeno extrao.

Cascada del Complemento

Las etapas iniciales liberan al medio fracciones solubles que difunden, creando un gradiente quimiotctico y las porciones fijas a la membrana actan como opsoninas. El producto final, el Complejo de Ataque de Membranas, causa la lisis de la clula.

Reconocimiento Leucocitario

Receptores Tipo Toll (TLR)

Los receptores tipo Toll se encuentran en clulas relacionadas a la respuesta inflamatoria e inmunolgica y son capaces de reconocer tipos de antgenos microbianos generales de especie y su reconocimiento activa la clula a travs de cascadas tirosn quinasa acopladas a NF-kB.

Receptores Tipo Toll (TLR)

Degranulacin del Mastocito

MASTOCITOS
Se localizan alrededor de las vnulas y contienen grnulos preformados ricos en Histamina. Se degranulan por efecto de trauma directo, cambios de temperatura , reacciones inmunitarias, anafilactoxinas (C3a y C5a), protenas leucocitarias, neuropptidos, citocinas (IL-1, IL-8).

MASTOCITOS

Los efectos inmediatos de la degranulacin son casi enteramente histaminrgicos. Luego comienza la produccin de derivados del cido araquidnico con efecto neto vasodilatador (PGD2, PGE2 y PGF2alfa) y por ltimo (al recibir seales leucocitarias) se activa cKit (una tirosn quinasa) y se expresan secuencias para la produccin de citoquinas.

MASTOCITOS

Si el estmulo llega a un receptor tipo Toll se producen citoquinas. Si el estmulo llega por reconocimiento antignico, se liberan grnulos de histamina y proteasas, adems de citoquinas. Si la activacin del mastocito es por la va del complemento, se liberan grnulos de histamina, proteasas y citoquinas, incluyendo Factor de Necrosis Tumoral.

Degranulacin del Mastocito

Efectos Histaminrgicos:
Relajacin del Msculo Liso Vascular. Activacin de la Clula Endotelial. Aumento de la Permeabilidad Vascular. Depolarizacin de terminales nerviosas libres.

Inflamacin

Inflamacin

Acontecimientos Vasculares (Histaminrgicos):

Modificacin en el calibre de los vasos que dan lugar al aumento en el flujo de sangre. Alteracin en la estructura de la microvasculatura que permite la salida de protenas plasmticas. Marginacin y Activacin de los Leucocitos. Emigracin de los leucocitos desde el punto en que abandonan la microcirculacin hasta el foco de lesin donde se acumulan.

Acontecimientos Leucocitarios:

Acontecimientos Vasculares

Inflamacin:

Cambios en el Flujo Sanguneo y en el Calibre de los Vasos (Hemodinamia).

Aumento de la Permeabilidad Vascular Dependiente de Endotelio:

Dilatacin Arteriolar. Aumento del Flujo Sanguneo Capilar. Hemoconcentracin por Transudacin. Disminucin de la Velocidad del Flujo Sanguneo: Estasis.

Formacin de aberturas por contraccin del endotelio. Formacin de aberturas por reorganizacin del citoesqueleto endotelial (gap). Lesin Endotelial Directa (Necrosis). Lesin Endotelial Indirecta (Mediada por Leucocitos). Aumento de la transcitosis endotelial (canales transmembrana).

Acontecimientos Vasculares

Acontecimientos Vasculares: Activacin del Endotelio

Endotelio Inactivo

Endotelio Activo

Acontecimientos Leucocitarios
Intravascular: Marginacin, rodamiento y adhesin leucocitaria. Transmigracin de leucocitos a travs del endotelio (diapdesis). Migracin en los tejidos intersticiales hacia un estmulo quimiotctico.

Inflamacin:

Acontecimientos Leucocitarios

Inflamacin:

Glicoprotenas

Selectinas
Endotelio Inactivo Endotelio Activo

Acontecimientos Leucocitarios

Inflamacin:

Endotelio Inactivo Endotelio Activado

La reduccin del flujo por vasodilatacin y la hemoconcentracin por exudacin permite que los leucocitos interacten con las clulas endoteliales activadas. La primera interaccin es Selectina/Glicoprotena, luego se activa Integrina a estado de alta afinidad que se une a ICAM-1, lo que induce al endotelio y al leucocito expresar PECAM-1, que permite el paso leucocitario a travs de la pared vascular.

Acontecimientos Leucocitarios
Receptores de Adhesin: Selectinas:

Inflamacin:

P-Selectina (endotelio): Interactan con Glicoprotenas de los Leucocitos. L-Selectina (leucocito): Interactan con Glicoprotenas del Endotelio.

Inmunoglobulinas: Presentes en el endotelio. Interaccin con

Integrinas Leucocitarias.

ICAM-1 (Molcula de Adhesin Intercelular Tipo 1). VCAM-1 (Molcula de Adhesin Vascular Tipo 1).

Integrinas: Receptores leucocitarios. Glicoprotenas (Mucinas): Presentes tanto en el Endotelio como en los Leucocitos.

Acontecimientos Leucocitarios

Inflamacin:

Acontecimientos Leucocitarios: Activacin del Polimorfonuclear

Mientras el leucocito interacta con el endotelio y atraviesa la pared vascular, se activa. Adems interacta con las plaquetas que tambin se han adherido al endotelio activo y entre ambas ocurre intercambio de metabolitos del cido araquidnico de la va de la Lipoxigenasa hacia la plaqueta, quien produce lipoxinas que inhiben (al alcanzar un umbral) la adhesin neutroflica y favorecen la activacin monoctica/macrofgica (prembulo a la inflamacin crnica / respuesta inmune adaptativa).

Acontecimientos Leucocitarios: Activacin del Polimorfonuclear

Quimiotaxis. Modulacin de molculas de adhesin. Elaboracin de metabolitos del cido araquidnico. Degranulacin / Secrecin de enzimas lisosmicas. Fagocitosis / Estallido Oxidativo.

Acontecimientos Leucocitarios: Activacin del Polimorfonuclear

La activacin del leucocito por interaccin con el endotelio activado lleva a la produccin interna de Inositol Trifosfato (IP3) que provoca un incremento del Calcio citoplasmtico y favorece la adhesin leucocitaria, la va del Acido Araquidnico (Fosfolipasa A2) y la movilizacin citoplsmica pseudopdica. El Diacilglicerol (subproducto de la va de la Fosfolipasa C) activa cascadas tirosn quinasa que activan la membrana lisosomal (Estallido Oxidativo). Los derivados del Acido Araquidnico producidos son los Leucotrienos que activan las vas de reconocimiento de seales quimiotcticas y liberan al medio prostaglandinas vasoconstrictoras y que provocan aumento del la permeabilidad (?).

Acontecimientos Leucocitarios: Quimiotaxis

Locomocin leucocitaria orientada por gradientes qumicos. Clulas que Reaccionan:

Granulocitos, Monocitos y Linfocitos.

Exgenos: Polisacaridos microbianos. Endgenos:

Factores Quimiotcticos:

Sistema del complemento (C3a y C5a). Va de Lipoxigenasa 5: Leucotrieno B4 (LTB4) Citocinas (IL-8).

Acontecimientos Leucocitarios: Fagocitosis

Reconocimiento y fijacin de la partcula:

Opsoninas: FcIgG, C3b y Lectinas Fijadoras de Manosa (de polisacridos microbianos).

Englobamiento y formacin de vacuola fagocitaria. Destruccin y Degradacin

Estallido Oxidativo: Sistema H2O2Mieloperoxidasa-Haluro (MPO).

Acontecimientos Leucocitarios: Fagocitosis

Acontecimientos Leucocitarios: Fagocitosis

Receptor para Fraccin C3b y C5b

Receptor para Fraccin Fc de Inmunoglobulinas

ROI: Radicales Libres de Oxigeno. NO: Oxido Ntrico.

Acontecimientos Leucocitarios: Estallido Oxidativo

Mieloperoxidasa

Acontecimientos Leucocitarios: Estallido Oxidativo

El propsito final de la fagocitosis del Neutrfilo es la destruccin de la partcula fagocitada y/o agente infeccioso. Al fagocitar, el Neutrfilo libera al intersticio radicales libres de oxgeno, proteasas y otras enzimas que causas destruccin tisularinevitablemente.

Terminacin de la Inflamacin Aguda

Si el agente infeccioso es destrudo por los neutrfilos y el complemento durante la fase aguda de la inflamacin, cesa la migracin de leucocitos, el endotelio regresa a estado inactivo, cesa la agregacin plaquetaria, los mastocitos se inactivan y los neutrfilos hacen apoptosis al no fagocitar. Todo es depurado por los macrfagos, quienes llegaron en menor proporcin y persisten en el tejido, liberando factores de crecimiento para la reparacin.

Acontecimientos Leucocitarios: Activacin de Macrfagos

Los macrfagos llegan espontneamente al sitio de lesin celular o peligro por mecanismos similares, pero en menor proporcin respecto a los neutrfilos. Eventualmente alcanzan un nmero significativo, fagocitando, procesando antgenos y liberando linfocitas que atraen a los linfocitos. Cuando los neutrfilos no han resuelto la situacin, los macrfagos se encargan de la funcin fagocitaria primordial, en especial bajo la coordinacin de los Linfocitos T CD4+ (macrfagos activados), inicio de la inflamacin crnica / respuesta inmune adaptativa.

Acontecimientos Leucocitarios: Reclutamiento de Macrfagos

Captura y Presentacin de Antgenos por las Clulas Dendrticas

Desde los comienzos de la inflamacin aguda, las clulas dendrticas capturan antgenos y eventualmente llegan al ganglio linftico a presentarlos a los Linfocitos T. Los antgenos solubles del proceso inflamatorio llegan por la linfa al ganglio linftico y son reconocidos directamente por los Linfocitos B. Los Linfocitos T y B abandonan el ganglio y eventualmente llegan al sitio de origen de los antgenos, atrados por las Linfocinas liberadas por los macrfagos, el endotelio activo y otras seales de peligro. Al reconocer los antgenos para los que son especficos, se activan e inician funcin.

Presentacin Antignica a Linfocitos T CD4 por los Macrfagos

Al llegar los Linfocitos T al sitio de lesin, atrados por linfocinas liberadas por los macrfagos, stos se activan al interactuar con un macrfago que le presenta el antgeno para el cual es especfico, liberando citoquinas que activan a los macrfagos que se encuentran en el sitio, reclutando ms leucocitos, principalmente macrfagos y creando el ambiente necesario para que los Linfocitos B, al llegar y reconocer su antgeno, se transformen en clulas plasmticas productoras de anticuerpos solubles, lo que coadyuva significativamente a neutralizar y opsonizar al agente infeccioso. Los macrfagos activados son ms eficientes fagocitando y destruyendo.

Coordinacin de la Funcin Macrofgica por Linfocito T CD4

Acontecimientos Leucocitarios: Liberacin de xido Nitroso por los Macrfagos

Cuando el macrfago toma el control del proceso inflamatorio crnico, inhibe la adhesin plaquetaria y la migracin de polimorfonucleares, asumiendo tambin los efectos vasculares, la liberacin de factores de crecimiento, que junto a los liberados por las plaquetas durante las etapas iniciales de la inflamacin (aguda), activan la diferenciacin a fibroblastos y la neovascularizacin (inicio de la fase reparativa).

Acontecimientos Leucocitarios: Efectos de la Activacin de Macrfagos

En la fase crnica de la inflamacin, los efectos vasculares se mantienen principalmente por la liberacin de Interleucina 1 y Factor de Necrosis Tumoral por el macrfago.

Consecuencias de la Inflamacin

Inflamacin Crnica Granulomatosa

Se produce normalmente frente a substancias o microorganismos que resisten a los eventos relacionados con la fagocitosis y el estallido oxidativo:

Se produce patolgicamente por activacin inadecuada de Linfocitos T CD4+: Sarcoidosis.

Cuerpos Extraos (minerales). Micobacterias. Levaduras y Hongos. Algunos Parsitos: Leishmania.

Inflamacin Crnica Granulomatosa

Cuando el nmero de macrfagos alcanza un umbral y el agente no es neutralizado, el Linfocito T CD4+ cambia el repertorio de citoquinas que libera al medio e induce una nueva transformacin de los macrfagos, convirtindolos en Macrfagos Activados Modificados Epitelioides, quienes se adhieren unos a otros formando una barrera y liberan Factor de Necrosis Tumoral y Oxido Nitroso al centro (donde est el agente lesivo). Al agotarse se fusionan convirtindose en clulas multinucleadas. Los linfocitos persisten en la periferia y alrededor de todo inicia la maduracin de fibroblastos, la sntesis de colgeno y la formacin de una cpsula fibrosa que eventualmente rodea todo, as el agente lesivo queda atrapado permanentemente eventualmente el ndulo fibroso se calcifica.

Inflamacin Crnica Granulomatosa

Fibroblastos Linfocitos TCD4+ Activados

Macrfagos Gigantes Multinucleados

Necrosis Caseosa
Macrfagos Epitelioides

Inflamacin Crnica Granulomatosa

Para la formacin de un granuloma se requiere una activacin inmunolgica dependiente de una adecuada presentacin antignica previa. Su constitucin depende del tiempo que demore esto y puede ser ms rpido si el antgeno ha sido previamente reconocido (memoria).

Reparacin

Al final del proceso inflamatorio agudo e incluso durante un proceso inflamatorio crnico, las clulas pluripotenciales de reserva se activan al alcanzar un umbral de concentracin de factores de crecimiento, liberados inicialmente por las plaquetas y luego por los macrfagos. Las mesenquimales se diferencian en fibroblastos y nuevos vasos sanguneos, mientras que las epiteliales se diferencian en el epitelio del rgano afectado (REEPITELIZACIN), en caso que ste haya sido daado.

Reparacin: Tejido de Granulacin.

El tejido estromal (mesenquimal) primario est compuesto por colgeno laxo ricamente vascularizado infiltrado an por algunas clulas inflamatorias leucocitarias persistentes. A este tejido primitivo de la reparacin se denomina TEJIDO DE GRANULACIN.

Reparacin: Tejido de Granulacin.

Sobre el tejido de granulacin ocurre ms eficientemente la reepitelizacin, siendo requisito indispensable para el cierre completo de la herida. El tejido de granulacin eventualmente madura a colgeno denso, los vasos se reorganizan y al cabo de varios aos, el exceso de colgeno es remodelado.

Apndices

Activacin de la Cascada de la Coagulacin

Hemostasia Primaria

Lesin Endotelial. Tapn Plaquetario Inicial. Activacin de Plaquetas y Cascada de la Coagulacin. Trombo. Organizacin.

Activacin y Degranulacin de Plaquetas

Serotonina

Serotonina (5-hidroxitriptamina)
Contenida en Plaquetas y Clulas Enterocromafines. Accin similar a la Histamina. Liberada por adhesin plaquetaria al colgeno, trombina, ADP, complejo antgeno/anticuerpo, PAF. Continua la accin iniciada por la Histamina, en las fases subagudas y crnicas.

Cascada de la Coagulacin

NEUTROFILOS

ENDOTELIO

PLAQUETAS

NEUTROFILOS / PLAQUETAS MASTOCITOS

Inhibe