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Fisiopatologa del Sistema Respiratorio

Enfermedad Obstructiva Pulmonar Crnica (EPOC) y Fibrosis Qustica


Ctedra de Fisiopatologa Escuela de Medicina J.M. Vargas Dr. G. F. Daz

Definicin:
EPOC: Estado patolgico caracterizado por limitacin al flujo de aire en las vas areas que no es totalmente reversible.

Incluye:

Enfisema: Condicin definida anatmicamente caracterizada por destruccin y agrandamiento de los alveolos pulmonares. Bronquitis crnica: Condicin definida clnicamente por produccin de tos crnica y de flema.

Enfermedad de vas areas pequeas: Condicin en la que los bronquiolos pequeos estn estrechados.

La EPOC est presente slo si hay obstruccin crnica al flujo de aire. La bronquitis crnica sin obstruccin a dicho flujo NO es EPOC.

Factores de riesgo
El principal: el hbito de fumar cigarrillos.

Otros factores
Hiperreactividad de vas areas y EPOC: Segn los holandeses, Asma, Bronquitis Crnica y EPOC son variantes de la misma enfermedad. Segn los britnicos, son dos entidades diferentes: Asma como un fenmeno mayormente alrgico y la EPOC como un dao inflamatorio crnico vinculado al hbito de fumar. No obstante, tal hiperreactividad y su magnitud es un predictor del declive de la funcin pulmonar en la evolucin de la enfermedad.

Infecciones respiratorias: No est probado que haya relacin causal, aunque pueden influir en las exacerbaciones de la enfermedad.
Exposiciones ocupacionales: Algunas (como a vapores de cadmio) pueden dar un cuadro similar, pero como factor de riesgo es muy inferior al del hbito de fumar.

Ms
Polucin ambiental: No est demostrado que influya. Quizs en algunas poblaciones rurales que cocinan con biomasa, ello pueda influir pero no como el hbito de fumar. Fumar pasivamente: En los fetos de madres fumadoras el desarrollo pulmonar es menor y el fumar durante el embarazo induce trastornos funcionales pulmonares postnatales. Pero la influencia en el desarrollo de una EPOC es incierta.

Consideraciones genticas: An en fumadores, el desarrollo de la EPOC es variable. La deficiencia severa de a1 antitripsina (alelo Z para la codificacin de a1 AT ;; ZZ o Z0: PiZ; AT ZZ o Z0: slo en un 1-2% de los los casos) es un factor de riesgo probado. PiZ; slo en un 1-2% decasos) es un factor de riesgo probado. Aunque se invoca cierta predisposicin familiar, no se han demostrado otros factores genticos fuera de lo anterior.

El declive funcional en la EPOC


El dao depende de:
Tiempo de exposicin al cigarrillo. Intensidad de exposicin durante el desarrollo. Funcin pulmonar basal del individuo.

Los sntomas y la mortalidad ligada a EPOC:


C: Declive normal en crecimiento reducido B: Inicio de declive temprano tras desarrollo normal D: Declive acelerado tras desarrollo normal El declive est modulado por factores conductuales (dejar de fumar antes de que se establezca el dao pulmonar), ambientales y genticos.

Fisiopatologa de la EPOC
Rasgo fundamental: Reduccin persistente y progresiva del FEF. (y por ende del VEF1). FEF Otros rasgos: VR, VR/CPT, distribucin no uniforme de la ventilacin y desacople ventilacin /perfusin.
Obstruccin al flujo de aire: Hay desbalance entre el componente elstico pulmonar, promotor del flujo, y la resistencia de las vas areas, que lo limita. Consecuencias: VEF1 y del VEF1/CVF que raramente responde con eficacia a los broncodilatadores.
Hiperinsuflacin pulmonar: El FIM est relativamente preservado , hay VEF1 e en la resistencia de las vas areas. Ello produce atrapamiento de aire en el pulmn con VR y de VR/CPT, lo que conlleva a cierta mejora del FEM. El intercambio gaseoso: La PaO2 se mantiene dentro de lo normal mientras que el VEF1 no sea <50% de lo normal y an muy por debajo de ello, al menos en el reposo. No hay PaCO2 hasta que VEF1 < 25%; entonces puede haber hipoxemia crnica (PaO2 < 50 mmH), sobre todo cuando se establecen Hipertensin Pulmonar, cor pulmonale y fallo ventricular derecho.

El humo del cigarrillo puede afectar:


1. Trquea, bronquios :

Tos y esputo: Hipertrofia de glndulas mucosas, hiperplasia de clulas caliciformes, metaplasia escamosa del epitelio bronquial que puede producir carcinognesis y/o trastornos del aclaramiento muco-ciliar. Hipertrofia del msculo liso que contribuye a la obstruccin (menos que en el Asma). Favorece la infiltracin de neutrfilos y aumentan su actividad proteoltica.
Metaplasia de clulas caliciformes, sustitucin de las clulas productoras de surfactante por otras productoras de moco y clulas inflamatorias mononucleares, facilitando la tendencia al colapso de la va, al edema y a la obstruccin; ruptura proteoltica de fibras elsticas de la pared con agravamiento del colapso y disminucin del componente elstico pulmonar que favorece el incremento de la resistencia al flujo areo. Enfisema (ms centroacinar que panacinar): destruccin de la superficie de intercambio gaseoso (bronquiolo respiratorio, conducto alveolar, alveolos). La perforacin de la pared crea espacios alveolares de mayor tamao. Acmulo de macrfagos y linfocitos CD8+, an en fumadores jvenes.

2. Bronquiolos ( < 2 mm):

3. Parnquima pulmonar:

Patogenia del Enfisema


1. Exposicin crnica al humo y reclutamiento de clulas inflamatorias 2. Liberacin de proteinasas elastolticas que destruyen componentes de la matriz extracelular (CME) 3. Prdida de los vnculos de adhesin de la matriz celular con apoptosis de clulas estructurales 4. Reparacin ineficiente de la elastina y de otros CME con agrandamiento de espacios areos

Mecanismos ntimos:
La hiptesis elastasa-antielastasa: El desbalance entre las enzimas que degradan la elastina y sus inhibidores (entre ellos la a1AT) determina la susceptibilidad del pulmn a su destruccin, resultando en agrandamiento de los espacios areos. La inflamacin y la protelisis de la matriz extracelular:
Agentes oxidantes del humo

deacetilasa-2 de la histona nuclear

Exposicin de sitios kB de los factores nucleares


macrfagos

transcripcin

MMP-9 IL-8 FNT-a Neutrfilos


reclutamiento

Destruccin de CME
+

Proteasa de serina
IP-10

Productos de MMP-12 degradacin + de elastina (quimocinas de macrfagos)

Linfocitos CD8+

Mecanismos ntimos:
Incremento de espacios areos
Destruccin de CME

Reparacin ineficaz

Muerte celular (apoptosis)

efecto primario o secundario?

Grados de severidad de la EPOC


Estado GOLD 0 I Severidad Sntomas Espirometra Tos crnica, produccin de esputo Normal Con o sin tos crnica y/o produccin de esputo VEF1/CVF < 0.7 y VEF1 > o = 80 % del predicho VEF1/CVF < 0.7 y 50% < o =VEF1 < 80% del predicho VEF1/CVF < 0.7 y 30% < o =VEF1 < 50% del predicho VEF1/CVF < 0.7 y VEF1 < 30% del predicho o VEF1 < 50% y con falla respiratoria o cardaca

En riesgo Leve

IIA
III IV

Con o sin tos crnica y/o Moderada produccin de esputo Severa Grave Con o sin tos crnica y/o produccin de esputo Con o sin tos crnica y/o produccin de esputo

GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease

Rx Pulmonar en EPOC

Hemi-diafragmas aplanados

Incremento del dimetro AP

TAC Pulmonar en EPOC

Enfisema bilateral difuso

Enfisema buloso

Fibrosis Qustica
Es un trastorno monognico (del cromosoma 7) que se manifiesta como una enfermedad multisistemas.
Hace debut en la niez pero en EEUU ya se diagnostica en un 5% en la edad adulta, con expectativa de vida de alrededor de 40 aos.

Se caracteriza por: 1. Infeccin bacteriana crnica de vas areas que comnmente conduce a bronquiectasias y a ectasias bronquiolares. 2. Insuficiencia pancretica exocrina y disfuncin intestinal.

3. Funcin anmala de glndulas sudorparas


4. Disfuncin uro-genital

Patogenia
Es una enfermedad autosmica recesiva resultante de una mutacin en el gen que codifica al Regulador de Conductancia Transmembrana de Fibrosis Qustica (CFTR) en el cromosoma 7 en cuatro clases:
Las Clases I-III se consideran severas, pues cursan con insuficiencia pancretica y valores altos de NaCl en sudor. La Clase IV se considera leve, ya que cursa con suficiencia pancretica y valores intermedios de NaCl. Las mutaciones de Clase I son importantes de identificar, pues pudieran tratarse en el futuro con terapia gnica.

La prevalencia es variada y tnicamente dependiente: 1 en 3.000 nacidos vivos en poblacin caucsica en EU y norte de Europa 1 en 17.000 nacidos vivos en afro-americanos 1 en 90.000 nacidos vivos en la poblacin asitica de Hawaii

La mutacin ms frecuente es de Clase III (alrededor del 70 % de los cromosomas ) y consiste en una delecin 3-bp que resulta en una ausencia de fenilalanina en la posicin 508 (DF508) del gen productor de CFTR.
La protena CFTR es un polipptido de 1480 aminocidos que funciona como un canal de Cl- regulado por AMPc y tambin como un regulador de otros canales inicos. Se expresa en la membrana plasmtica de los epitelios normales y la mutacin DF508 conlleva a trastornos en el procesamiento y degradacin intracelular temprana de la protena. Las mutaciones de Clases I-II no expresan CFTR en la membrana plasmtica y las de Clases III-V expresan una protena totalmente procesada , pero parcial o totalmente disfuncional.

En los pulmones normales: La magnitud de la absorcin de Na+ y la secrecin activa de Cl- hacia el lumen est regulada por el CFRT.

En la Fibrosis Qustica:
La ausencia o la disfuncin del CFRT hace que se incremente la absorcin de Na+ y se disminuya la secrecin del Cl- hacia el lumen. Resultado: Deshidratacin del moco y disminucin en su movilizacin (act. ciliar, tos) . Ello favorece el crecimiento bacteriano.

En otros rganos: Tracto digestivo:


En pncreas: La ausencia de CFRT disminuye la capacidad del intercambiador Cl-/CO3H- en la membrana apical del epitelio y disminuye la secrecin de Na+, CO3H- y agua. Ello produce retencin de enzimas proteolticas y la virtual destruccin de todo el tejido pancretico. En epitelio intestinal: Incrementa la absorcin de Na+ y agua y disminuye la secrecin de Cl-: Hay espesamiento del moco, dificultad en su movilizacin, desecacin del contenido intraluminal y eventual obstruccin del intestino delgado y del grueso. En el sistema hepato-biliar: Disminucin de Cl- y agua en la bilis, espesamiento de la misma , cirrosis biliar focal, proliferacin de ductos, colecistitis y colelitiasis.

Glndulas sudorparas:
Disminucin de la absorcin de Na+ y de Cl- del lquido ductal, con el consiguiente incremento de NaCl del sudor en la superficie de la piel.

Infeccin pulmonar secundaria


La infeccin bacteriana afecta ms al moco que al propio epitelio o a la pared de las vas areas.

Se ha demostrado en la Fibrosis Qustica que la PO2 est disminuida en el moco espesado: la adaptacin a la hipoxia es un determinante importante en la fisiologa de las bacterias pulmonares.
Tanto el estasis del moco como su hipoxia contribuyen a la propensin a la infeccin por Pseudomonas aeruginosa y por Staphylococcus aureus, entre otras.

Trastornos funcionales respiratorios:


VR/CPT Obstruccin de vas areas pequeas

Cambios reversibles (acumulacin de moco deshidratado) e irreversibles (destruccin de la pared de las vas areas pequeas y bronquiolitis) en la CVF y en el VEF1. Complicaciones intermitentes: Neumotrax en ms del 10 % de los casos

Hemoptisis de intensidad variable


Eventos terminales: cor pulmonale crnico y fallo respiratorio