Ateno Farmacutica no Diabetes Mellitus

Profa. Dr. Patrcia Pereira Junho 2009

Diabetes Mellitus
No uma nica doena Grupo heterogneo de distrbios metablicos comum hiperglicemia Hiperglicemia: defeitos na secreo de insulina, na ao da insulina ou ambos

Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes Mellitus
Doena de elevada prevalncia no Brasil, sendo que estimativas epidemiolgicas indicam uma elevao destes ndices na prxima dcada Induz alteraes em diferentes rgos e sistemas piora da qualidade de vida gera um nmero elevado de consultas e procedimentos mdicos
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Diabetes Mellitus - Prevalncia

Tendncia de aumento na prevalncia: - Longevidade progressiva das populaes - Modificaes scio-culturais urbanizao Estima-se que em 2030 existiro 300 milhes de diabticos em todo o mundo
Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes Mellitus - Prevalncia

Brasil: aproximadamente 8 milhes de diabticos 2005 metade desconhece o diagnstico Censo de Diabetes (Sociedade Brasileira de Diabetes SBD/2007): prevalncia da doena na populao brasileira entre 30 a 69 anos era de 7,6% - semelhante verificada em pases desenvolvidos
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Diabetes Mellitus - Prevalncia

Acomete igualmente homens e mulheres Aumenta consideravelmente com a idade (2,7% 30-59 anos; 17,4% 60-69 anos) DM implica em altos ndices de morbidade e mortalidade Quarta causa de morte no Brasil DM: segunda doena crnica mais comum na infncia e adolescncia Gestao: causa importante de complicaes materna
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Diabetes Mellitus - Classificao

DM1 Auto-imune Idioptica DM2 Outros tipos especficos de DM DM gestacional
Classificao baseada na etiologia e no no tratamento segundo Diretrizes da SBD/2007
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Diabetes mellitus Classificao segundo a OMS

Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2

Idade de incio Estado nutricional incio da doena Prevalncia Predisposio gentica Deficincia

Infncia ou puberdade (forma abrupta) Freqentemente subnutrido (magro) 5-10% Moderada Destruio imulolgica das clulas B de indivduos geneticamente suscetveis autoimune Ou idioptica

Geralmente diagnosticada acima dos 35 anos Geralmente obeso

90-95 % Acentuada Produo insuficiente de insulina; resistncia insulina (ao da insulina)

Tolerncia glicose diminuda

Definida pelo encontro de glicemias intermedirias entre o normal e o DM declarado teste de tolerncia a glicose Pode representar um estgio inicial do DM ou pode permanecer imutvel ou at mesmo reverter ao normal Indivduos com IG apresentam risco maior do que a populao em geral de apresentar doena aterosclertica
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Diabetes Mellitus gestacional

Definido como qualquer intolerncia glicose, de intensidade varivel, diagnosticado pela primeira vez durante a gestao Similar ao DM2 associada tanto a resistncia insulina quanto a reduo da funo das clulas beta Ocorre em 1-14% das gestaes (dependendo da populao) Aumento da morbidade e mortalidade perinatal Pode persistir aps o parto, ou no (existe um risco de 17-63% DM2 em 5-16 anos aps o parto)

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Diabetes Mellitus Critrios Diagnsticos modificados em 1997 pela Sociedade Americana de Diabetes e aceitos pela OMS

Sintomas de poliria (aumento do volume urinrio), polidipsia (sede em demasia), perda no-explicada de peso, acrescidos de glicemia casual acima de 200mg/dl Glicemia de jejum 126mg/dl Glicemia de 2 horas ps sobrecarga de 75g de glicose acima de 200mg/dl
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Valores de glicose plasmtica (em mg/dl) para diagnstico do diabetes mellitus e seus estgios pr-clnicos

Categoria

Jejum

2 h aps 75g glicose 140

Casual

Glicemia normal Tolerncia glicose diminuda Diabetes Mellitus

100

100 a 126

140 a 200

126

200

200 (com sintomas clssicos)

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Diabetes Mellitus
Crianas, utilizao dos mesmos critrios Teste oral de IG em crianas: deve utilizar 1,75g de glicose/Kg de peso, at a dose mxima de 75 g Uso de fitas reagentes de glicemia no devem ser consideradas para o diagnstico (sim para o rastreamento)
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Diabetes Mellitus - preveno

Conjunto de aes para evitar o surgimento ou a progresso da doena (DM tipo 2) Preveno primria: evitar o aparecimento da doena Preveno secundria: - procurar remisso quando possvel - prevenir o aparecimento de complicaes agudas ou crnicas - retardar a progresso da doena
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Diabetes Mellitus - preveno

Indivduos de alto risco: Idade superior a 40 anos Obesos Histrico familiar Mulheres com histrico obsttrico de perimortalidade ou abortos de repetio - Presena de doena vascular aterosclertica anterior aos 50 anos - Dislipidmicos - Hipertensos
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Defeitos metablicos no DM tipo 2

SECREO DEFICIENTE DE INSULINA
Pncreas

Hiperglicemia
Fgado

Tecido adiposo e muscular

Produo heptica de glicose aumentada

Captao de glicose diminuda

RESISTNCIA INSULINA
Adaptado de De Fronzo. Diabetes 1988

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Resistncia insulina pode ocorrer devido:

Alteraes pr-receptor Defeitos do receptor Deficincia ps-receptor

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Defeitos do receptor esto relacionados com mutaes genticas que geram um receptor com pouca afinidade pela insulina ou incapaz de autofosforilar-se

A unio da insulina ao receptor desencadeia uma srie de reaes intracelulares de fosforilao e desfosforilao

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Sndrome Metablica Resistncia a Insulina

Obesidade (abdominal) Intolerncia Glicose Hipertenso Arterial Triglicrides Insuficincia Vascular Perifrica 19 Acidente Vascular Cerebral

Doena Coronariana

Aneurismas

INSULINA
Isolada em 1921-22 na Universidade de Toronto
Fredrick Banting, Charles Best, J. J. R. Macleod e James Collip

Doena do Acar
Terapia de inanio Morte em poucos meses

Hiptese de uma substncia pancretica regulando a glicose

Extratos de pncreas Cura de um paciente terminal Extrato foi chamado de insulina
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INSULINA
Pequena protena com peso molecular de 5.808 no ser humano
Contm 51 aa dispostos em duas cadeia (A e B) unidas por pontes dissulfeto

Espcie de origem humana suna Treonina por alanina no aa 30 da cadeia Bovina Treonina e isoleucina por alanina e valina no aa 8 e 10 da cadeia
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INSULINA
2 cadeias peptdicas ligadas por 2 pontes dissulfeto Cadeia A = 21 aa. Cadeia B = 30 aa.

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INSULINA
Efeitos celulares
Efeitos imediatos Segundos aps ligao com receptor Transporte de glicose e ons Modificaes covalentes de enzimas

Efeitos intermedirios Incio de 5 60 minutos (mximo em 3 - 6 horas) Expresso gnica Efeitos tardios Horas a dias Proliferao e diferenciao celular

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INSULINA

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Comparao da estrutura primria da insulina humana e insulina lispro

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PREPARAES DE INSULINA

Preparaes de insulina de o rpida: - Lispro - Asparte - Glulisina - Regular

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PREPARAES DE INSULINA
Insulina de ao ultra-rpida Insulina monomrica produzida por tecnologia recombinante em que 2 aa situados prximos extremidade C-terminal da cadeia B tem sua suas posies invertidas: prolina: posio B28 para B29 lisina: posio B29 para B28 obtm-se uma insulina cujo incio de ao mais rpido e a durao mais curta do que a insulina humana regular, isso permite que seja aplicada antes ou aps as refeies

Baixa tendncia em formar hexmeros Inverso no interfere na ligao ao receptor

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 Insulina de ao rpida Esta insulina apresenta-se como uma soluo clara preparada para utilizao prximo s refeies. Uma injeo deve ser acompanhada de uma refeio ou lanche contendo carboidratos dentro de 30 minutos Utilizada com segurana na gestao

Insulina-zinco cristalina solvel de curta durao (pH neutro) Vias SC, IM ou IV

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PREPARAES DE INSULINA

Preparaes de insulina de ao intermediria - Insulina lenta - Suspenso de insulina NPH isfana

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 Insulina de ao intermediria Insulina NPH

uma insulina cujo incio de ao retardado ao combinar-se quantidades apropriadas de insulina e protamina (complexo isfano) 6 molculas de insulina 1 protamina * aps administrao subcutnea enzimas proteolticas degradam a protamina, permitindo a absoro da insulina

Insulina de ao intermediria (insulina humana isfana, NPH) Efeito Mximo: 4-12 horas Durao: 24 horas

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 Insulina de ao intermediria Insulina lenta - Precipitado amorfo de insulina com on zinco em tampo acetato associado a 70% de insulina ultralenta - Incio de ao e o pico de efeito so um pouco mais lentos do que a insulina regular, mas so mantidos por um perodo mais longo - No utilizada IV

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PREPARAES DE INSULINA

Preparaes de insulina de ao prolongada: A) Insulina lenta B) Insulina glargina

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Insulina de ao longa Insulina ultra-lenta (insulina znquica estendida) Insulina de ao longa tem uma durao de mais de 24 horas

Insulina de ao longa (suspenso de insulina zinco em tampo acetato, cristalina) Efeito Mximo: 8-24 horas Durao: 28 horas

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Insulina de ao longa
Insulina glargina - Incio de ao mais lento do que a NPH e tem efeito hipoglicmico achatado e prolongado, ou seja no tem pico - utilizada por via SC - ponto isoeltrico menor que a insulina humana, levando precipitao no local da injeo, prolongando a a sua ao

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Insulina pr-mistura Contm uma combinao de insulina de ao rpida e de ao intermediria em propores padro. Este produto elimina a dificuldade que alguns indivduos tm quando misturam insulinas. Os produtos vm em uma variedades de combinaes pr-misturas contendo 10-50% de insulina de ao rpida e 90-50% de ao intermediria, sendo a proporo de 30% de insulina de ao rpida e 70% de ao intermediria que a mais utilizada

Insulina pr-mistura (insulina humana bifsica consistindo de, por exemplo, 30% solvel e 70% de insulina isofana) Efeito Mximo: 2-8 horas Durao: 24 horas

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Complicaes da insulinoterapia
Hipoglicemia

Alimentao tardia ou esquecida Exerccio fsico inadequado Controle de glicemia inadequado Administrao inadequada de insulina

Reaes alrgicas (raras) Lipodistrofia

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resistncia

Tratamento com insulina

Indicaes: Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2: em falha secundria, cirurgia, infeco, gravidez * Pacientes com DM tipo 1 devem ser acompanhados por mdicos com treinamento em diabetes ou por endocrinologistas
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Tratamento com insulina

Tratamento convencional: manter a medicao oral durante o dia e 0,2 Ui de insulina intermediria ao deitar Aumento quando a glicemia for maior que 140 mg/dL Pacientes com antecedentes de comprometimento vascular (AVC, outros) insulina deve ser iniciada pela manh, podendo-se manter o hipoglicemiante oral
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Tratamento com insulina

Orientaes mnimas ao paciente: 1) Sinais e sintomas de hipoglicemia, hiperglicemia (utilizao de medidores) 2) Situaes especiais (infeco, exerccio fsico) 3) Saber como modificar as doses de insulina 4) Transportar sempre glicose ou acar comum (sacarose)

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Tratamento com insulina

1) 2) 3) 4) Orientaes gerais sobre insulina ao paciente 1 mL da soluo contm 100 Ui de insulina Deve ser estocada sob refrigerao (parte inferior da geladeira) No deve ser congelada ou submetida a temperatura superior a 30 graus Seringas de insulina: 0,3-0,5 e 1 mL de capacidade. As descartveis podem ser reutilizadas pelo mesmo paciente com orientao mdica Deve ser aplicada por via subcutnea (90 da superfcie de aplicao)
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5)

HIPOGLICEMIANTES ORAIS

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Hipogliceminates orais
So frmacos que tem a finalidade de baixar a glicemia e mant-la normal (jejum 100 mg/dl e ps-prandial 140 mg/dl) Estimulam a secreo de insulina (sulfonilurias e glinidas) clorpropamida, glibenclamida; repaglinida, nateglinida Reduzem a abasoro de glicdios (inibidores das alfaglicosidases) acarbose Diminuem a produo heptica de glicose (glitazonas) rosiglitazona, pioglitazona Nova classe: aumentam a secreo de insulina apenas no estado de hiperglicemia (inibidores da enzima dipeptidilpeptidase IV) sitagliptina, vildagliptina
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LOCAIS DE AO DOS FRMACOS ORAIS

Retardam a absoro de carboidratos Reduzem a produo excessiva de glicose no fgado Estimulam a secreo alterada de insulina

Reduz Hiperglicemia

DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

Reduzem a resistncia perifrica insulina

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DINMICA DO TRATAMENTO DO DM2

DIAGNSTICO DO DM2
Dieta + Exerccios A.D.O. Monoterapia

A.D.O. Combinaes
ADO + Insulina

INSULINOTERAPIA PLENA
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SULFONILURIAS MECANISMO DE SECREO DE INSULLINA

K+ SULFONILURIAS despolarizao Ca++

METABOLISMO

GLICOSE

K+ fecha
(ATP) (ADP)

(Ca++ )

AMINOCIDOS

PROINSULINA

Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslins Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998.

INSULINA & PEPTDEO C

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AS GERAES DE SULFONILURIAS
GERAO PRINCPIO ATIVO
Clorpropamida PRIMEIRA GERAO Acetohexamida Tolazanida Tolbutamida Glibenclamida (Gliburida) Glipizida Gliclazida

NOME COMERCIAL
Diabinese Dymelor Tolinase Rastinon Daonil Minidiab , Glucotrol

SEGUNDA GERAO

Diamicron Amaryl
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LTIMA GERAO*
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)

Glimepirida

SULFONILURIAS
Reaes adversas
Hipoglicemia Reaes alrgicas

Contra-indicados em pacientes com insuficincia heptica ou renal

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Secretagogos de insulina: metiglinidas

Constituem uma nova classe de secretagogos de insulina

repaglinida, primeiro membro do grupo, foi aprovada para uso clnico pelo FDA em 1998
CH3 H3C N H N O O CH3

O OH

repaglinida

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Biguanidas
Mecanismos de ao propostos: - estimulao diret da gliclise nos tecidos, com aumento da remoo de glicose do sangue - reduo da gliconeognese heptica - reduo da absoro de glicose pelo trato gastrintestinal - reduo dos nveis plasmticos de glucagon

H C N C NH N (CH3)2 H2N C

H N C NH (CH2)2 NH
H2N C

H N C NH NH (CH2)3 CH3

H2N

NH

NH

NH

metformina

fenformina

buformina
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Glitazonas
Grupo de frmacos antidiabticos orais recentemente introduzidos na clnica, que aumentam a sensibilidade dos tecidos-alvo insulina
O NH O

O NH2 S O N
O NH O

NH O

pioglitazona
H3C H3C H3C O CH2O S HO H3C

rosiglitazona

toglitazona

Mecanismo de ao no bem estabelecido:

Parecem exercer uma atividade aguda de mimetismo da insulina psreceptora, bem como efeitos crnicos sobre a transcrio de genes envolvidos no metabolismo - diminuem a resistncia insulina
- limitam a gliconeognese heptica

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Inibidores da -glicosidase

acarbose

No absorvvel Bloqueia a absoro de amido, sacarose e maltose Administrada pouco antes das refeies Efeitos adversos: distrbios gastrintestinais
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Obrigada!

Profa. Dr. Patricia Pereira Universidade Luterana do Brasil patipere@yahoo.com.br

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