TÓPICOS DE ACTUALIZACIÓN

EN FARMACOLOGÍA DEL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
NEUROTRANSMISORES CENTRALES
 La Comunicación interneuronal del SNC se realiza
especialmente a través de los Neurotransmisores (N.T.)
Químicos.

 Se destacan las propiedades farmacológicas de los

siguientes Neurotransmisores Centrales como:

 Acetilcolina, Aminoácidos inhibitorios: (GABA-Glicina),

Excitatorios; (Glutamato-ac Aspártico)-Serotonina (5HT),
Dopamina, Noradrenalina, Neuropéptidos y Óxido nítrico.
Principales Neuropèptidos aislados en el SNC

 Pèptidos Opióides - Prodinorfina

- Proopiomelanocortina - α-neoendorfina
(POMC) - β -neoendorfina
- β -endorfina (1-31), (1-27) - Dinorfina A (1-8),(1-17)
- N- acetil β –endorfina (1-31), - Dinorfina B (rimorfina)
(1-27) - Leumorfina (dinorfina B, 1-29)
- Otros
. Proencefalina A - Endomorfina-1
- Met-encefalina
- Endomorfina-2
- Leu-encefalina
- Amidorfina
 Péptidos Hipofisiarios
- Metorfamida
- ACTH ( de la POMC )
- Octapéptido
- α - MSH ( de la POMC
- Heptapéptido
 Péptidos Gastrointestinales  Péptidos Hipotalámicos
. Protaquiquininas - TRH
- Sustancia P (SP) - LHRH ( Gn –RH )
- Neuroquinina A (NKA) - Somatostatina
- Neuroquinina B (NKB) - Corticoliberina (CRH/CRF,urotensina)
. Polipéptido intestinal vasoactivo - Somatocrinina
(VIP) - Vasopresina
- Colecistoquinina (CCK-8) - Oxitocina
- Gastrina - Neurofisina( s )
- Neurotensina
- Neuropéptido Y (NPY)  Otros Péptidos
- Polipéptidos pancreáticos - Angiotensina II
- Bombesina - Bradiquinina
- Insulina - Péptido relacionado con el gen de la
- Glucagón calcitonina (CGRP)
- Secretina - Factor auricular natriurético ( ANF )
- Motilina
 Sistema Colinérgico
ACETILCOLINA
 Es un neurotrasmisor de la unión neuromuscular, terminación
P.S., ganglio S y PS y SNC.
 Existe una enzima: Sintetizante colinoacetiltransferasa y
metabolizadora acetilcolinosterasa.
 Una de las funciones más estudiadas ha sido la participación de
los sistemas colinérgicos en la memoria y aprendizaje.

 El sistema colinérgico en especial el que se origina en el núcleo

de Meynert, parece que ejerce un influencia notable en algunos
de estos procesos, al facilitar los sistemas de atención. La
pérdida de esta función contribuye a las manifestaciones
clásicas de la enfermedad de Alzheimer.

 Drogas que potencian o inhiben la acción central de la A.C.

Ejercen profundos efectos en la memoria.
Sistema Colinérgico
Sistema Colinérgico
 La reacción enzimática que degrada a la A.C. es importante
no sólo en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer,
sino en agricultura y a nivel militar.

 Las drogas que degradan a la A.C. Se conocen como

inhibidores de la acetilcolinosterasa (AchE) y son de 2
tipos: I. Reversibles, I. Irreversibles.

 Otros Inhibidores Reversibles: Aumentan los niveles de AC

cerebral y han tenido buena respuesta clínica.

 Tenemos. Tacrine (Cognex®) y Rivastigmina (Exelon®) de

t1/2 larga (10 hrs) y Donezepilo (Evimal®)
 Parches de nicotina pueden producir mejoría en la conducta
atencional en la enfermedad de Alzheimer, aunque la función
cognitiva no cambia.

 Una de las funciones mas estudiadas ha sido la participación de

los sistemas colinérgicos en los procesos de la memoria y
aprendizaje.
Sistema Noradrenérgico
 Sistema Noradrenérgico
 Las neuronas que sintetizan NA se encuentran desde la
corteza hasta la médula espinal.

 El sistema NA parece que influye en el sistema de alerta y

vigilancia, más dirigido a mantener procesos de atención,
también participa en respuestas intensas como emociones
de diverso tono tanto aversiva (ira o agresión) como
gratificante (afecto ).

 El sistema Noradrenérgico participa también es la

regulación de los mecanismos que intervienen en los
procesos de alimentación (hambre, saciedad, etc.)
 La corteza cerebral muestra una gran abundancia de
receptores α1 y α 2.
α 2 son presinápticos y su activación controla la liberación
de NA.
 También tenemos receptores inhibitorios, los β receptores
 La extensa y exuberante inervación noradrenérgica central
constrasta con la escasez de aplicaciones farmacológicas
hasta ahora encontradas.
 Es posible que ciertos fármacos antidepresivos
incrementan la actividad del sistema
 Algunas acciones sedantes de los neurolépticos e
hipotensores de los receptores α2 activados son explicables
por su interacción con el sistema noradrenérgico, al igual
que ciertas acciones estimulantes y psicomiméticas.
 Sistema Dopaminérgico
 En el SNC el Sistema dopaminérgico esta constituido por
varios elementos de proyección.

a) Sistema nigroestriado: Su origen está localizado en la zona

de la sustancia negra.

b) Sistema mesolímbico: Nace en el área tegmental ventral

c) Sistema mesocortical: Este sistema se encuentra muy

desarrollado en la especie humana. Desde los núcleos A9 y A10,
se proyecta hasta la corteza cerebral.
Sistema Dopaminérgico
 Los sistemas dopaminérgicos centrales están íntimamente
relacionados con procesos en los que el movimiento y la ejecución
de tareas constituyen un elemento clave.

 En primer lugar el sistema nigroestriado es esencial en la especie

humana para que el movimiento sea realizado de forma armoniosa y
obedezca a las ordenes voluntarias del individuo. En esta acción
participan probablemente de la forma conjunta la activación de
receptores D1 y D2, se ha propuesto una sinergia entre ambos
subtipos.
 El sistema mesolímbico interviene en todos aquellos
procesos en que la motivación forma parte esencial de la
conducta. A pesar de la indudable eficacia de los fármacos
que bloquean los receptores DA en el tratamiento de la
esquizofrenia, se desconoce todavía el papel de los
sistemas dopaminérgicos en esta enfermedad y las
funciones fisiológicas que mantienen este sistema en
situación normal.

 Los sistemas dopaminérgicos mesocortical y mesolímbico

probablemente contribuyen a mantener la atención, la
ideación, la evaluación correcta de la realidad, la
motivación, el control de los pensamientos, la conducta
social de apego y demás funciones que se encuentran
alteradas en la esquizofrenia y en otras situaciones
patológicas.
 Sistema Serotoninérgico
SEROTONINA (5HT) 5 HIDROXITRIPTAMINA
 En 1950 se investigó como Neurotransmisor.

 Se ha planteado que las alucinaciones que produce el LSD

podrían ser causadas por alteraciones en la función de las
neuronas de serotonina.

 Los sistemas serotoninérgicos originados en los núcleos de Rafe

se proyectan extensamente a todo el SNC, incluída la médula
espinal.

 El sistema serotoninérgico al parecer desempeña un papel

decisivo en el mantenimiento del tono interno y del tono vital, de
forma que las alteraciones del sistema en su proyección cortical
y límbica pueden ser responsable de los trastornos depresivos,
ciertas formas de ansiedad, cuadros obsesivo compulsivo,
ideación suicida, etc.
 Las proyecciones hipotalámicas regulan las secreción
hipotálamo – hipofisiaria, así como los síntomas que
controlan la ingesta de alimentos.

 Los sistemas mesencefálicos y troncoencefálicos de

proyección espinal participan en el control de diversas
funciones, entre las que destacan la regulación del vómito y
la trasmisión nociceptiva.

 Hoy en día las drogas que potencian la acción sináptica de la

5HT son usadas como agentes antidepresivos y agentes
ansiolíticos y en desórdenes obsesivo compulsivos,
desórdenes de pánico y fobias.
 La mayoría de estas drogas se clasifican como SSRIs.

 Participan las propiedades correspondientes a lo afectivo,

sueño, sexo y la regulación de la temperatura del cuerpo

 Cantidades significativas de 5HT se encuentran en el tallo

cerebral superior y en el núcleo de Raphe.
 Sistemas por Aminoácidos
AMINOÁCIDOS COMO
Neurotransmisores

Son pequeñas moléculas que sirven como NT para la mayoría

de la población de neuronas remanentes.
Algunos aminoácidos sirven como moléculas precursoras para
la biosíntesis de otros NT
Tirosina para catecolaminas
Triptófano para serotonina
Otras actúan directamente como NT
Son excitatorios e inhibitorios en el cerebro
 Aminoácidos – Inhibitorios
(GABA – GLICINA)
GABA. (ácido gammaminobutírico) Es universalmente un NT
inhibitorio con altas concentraciones en la corteza y médula espinal.
GLICINA. NT inhibidor en el tronco cerebral y la médula espinal.
Dos tipo de GABA: GABAA y GABAB
GABAA : son receptores rápidos abren el canal y conducen a un
influjo de Cl- hiperpolarización de la célula y reducen la
excitabilidad, o sea acción inhibitoria.
Barbitúricos y BZD facilitan la acción de GABA.
Tales acciones están relacionadas con efectos ansiolíticos,
amnésicos y anestésicos de estas drogas sedantes.
Receptores de GABAA : Corteza Cerebral
Hipocampo
Cerebelo
Receptores GABAB son de respuesta lenta.
Activación de receptores de GABAB en la amígdala están
asociado con las propiedades antiagresiva de ac.valproico
(droga para tratar el desorden bipolar).
Han aparecido 10 subtipos de receptores de GABA
Tales drogas podrían ser nuevos agentes antiansiedad,
anticonvulsivantes y potenciadores de acción cognitiva.
Receptores de GABA
 Transmisión GABA
 Podría decirse, dada la la amplia distribución del sistema
GABA que cualquier función del SNC – Sensitivo motriz,
vigilia, memoria, atención o emoción esta sometido a la
actividad equilibradora y ajustable del sistema GABA.

 Su eliminación general conlleva el descontrol del sistema,

teniendo en las convulsiones su máxima expresión,
mientras que su activación generalizada determina la
depresión también generalizada con sueño.
 Glicina
 Se considera clasicamente que la glicina es el principal NT
inhibidor del tronco cerebral y la médula espinal , mientras que
el GABA lo es en regiones más superiores del sistema nervioso.
De hecho la Glicina abunda particularmente en la médula
espinal.

 La Glicina es sintetizada en el propio organismo ( no es un

aminoácido esencial)

 La Farmacología del receptor glicinérgico se ha desarrollado en

buena parte merced a la disponibilidad del antagonista
específico, la estricnina, alcaloide obtenido de la semilla del
Strychnos nux vómica.
 El papel fundamental del sistema glicinérgico al parecer es
el control de la sensibilidad sensorial y de la función
motora; su bloqueo produce convulsiones.

 Existe un gen que codifica la subunidad α1 del GlyR1,

razón por la cual disminuye la sensibilidad a la glicina y
por lo tanto su función inhidora sobre las motoneuronas
del asta anterior de la médula espinal.
 Aminoácidos Excitatorios
GLUTAMATO - ASPARTATO
 Aminoácidos Excitatorios
GLUTAMATO - ASPARTATO
 (ácido glutámico en la forma ionizada) y aspartato (ácido
aspártico) como los principales trasmisores excitatorios para
señales excitatorias que responden rápidamente.

 El glutamato está abundantemente distribuido por todo el

SNC, desde la corteza hasta la médula espinal, así como en
algunos sistemas periféricos.

 Glutamato: también es el precursor del NT inhibitorio GABA

por descarboxilación.

 La inmensa mayoría de las sinapsis excitatorias del SNC

utilizan el glutamato como NT.
 El glutamato es sintetizado a partir del α-cetoglutarato
formado en el ciclo de Krebs, mediante un proceso de
transminación por el que se transfiere un grupo amino donado
por un aminoácido (en cerebro, generalmente la alanina) bajo
la acción de aminotransferasas.

 La actividad patológica del glutamato tiene dos líneas

principales de expresión: a) El exceso de facilitación sináptica
capaz de originar focos irritativos que terminan por provocar
focos epilépticos y b) el exceso de penetración intraneuronal
de Ca+2 que termina por causar la toxicidad y la muerte.

 Se están realizando notables esfuerzos farmacológicos

dirigidos a bloquear estas acciones del glutamato mediante
antagonistas de sus receptores, en especial NMDA
 Glutamato decarboxilasa del ácido glutámico GABA.
La NT de Glutamato juegan un rol en:
La función cognitiva cortical del hipocampo
 Función motor piramidal y extrapiramidal.
 Función cerebelar.
 Función sensorial
La hiperactividad de los receptores de NMDA pueden estar
involucrados en Neurotoxicidad, isquemia (falta de O2) y otros
tipos de injuria cerebral.
Los tetrahidrocannabinoles inhiben la liberación de glutamato, lo
que explica la inhibición cognitiva y conductual de la
intoxicación producida por esta droga.
Ciertas drogas antiansiedad y antiepilépticas pueden actuar
bloqueando estos receptores y de este modo reducen la
excitabilidad cerebral.
Receptores NMDA: Cerebro
Cuerda Espinal
Hipocampo
Corteza Cerebral
Estos receptores parecen estar involucrados en el proceso de
aprendizaje y memoria.
Investigaciones le atribuyen una importancia en la disfunción
de glutamato en la patogénesis de la esquizofrenia.

La reacción química más común de producción de glutamato

es la hidrólisis de glucosa.

Otra reacción síntesis desde la glutamina (este es el

mecanismo más importante).
 PEPTIDOS
 Son pequeñas proteínas (cadenas de
aminoácidos)
 El número de péptidos identificados en el SNC
de mamíferos continua creciendo ( tabla 24-2)
 Síntesis
 A diferencia de los monoaminas que se sintetizan en las
terminaciones axónicas, la síntesis de los neuropeptidos
tiene lugar en el retículo endoplásmico rugoso del cuerpo
neuronal.

 La liberación del neuropéptido parece que es un proceso

dependiente de Ca+2 pero la molécula no es recaptada sino
que sufre fenómenos de dispersión o difusión local, así
como metabolización y degradación por peptidasas
especificas.

 El Péptido actúa sobre receptores específicos a

concentraciones muy pequeñas.
 Principales Sistemas Neuropeptidicos
1. Taquininas
 El primer péptido de la serie fue detectado en 1937en extractos de
cerebro e intestino y se le denomino sustancia P (11 aminoácidos)

 La sustancia P produce con frecuencia fenómenos de activacion

celular. La aplicación local provoca en las neuronas depolarizacion de
membranas con un fuerte aumento en la frecuencia de descarga de
potenciales de acción. En tejidos aislados provoca contracción de
células musculares lisas de diversos òrganos.

 La sustancia P interviene activamente entre otras funciones en la

trasmisión de la información somatosensorial (impulsos dolorosos)
 La liberación de sustancia P esta favorecida por la capsaicina
sustancia contenida en el grano de pimienta “chile” que produce picor
y quemazon intensos.
 Dosis altas de capsaicina pueden llegar a provocar lesiones
neurotóxicas de las células que contienen SP sensibles a capsaicina,
con degeneración neuronal y depleción de SP.
 2.- Colecistoquininas (CCK)
 Fue inicialmente aislada en las glándulas del tubo digestivo y
debe su nombre a su poderosa capacidad de contraer la vesícula
biliar.

 En el SNC y en el intestino se aisló la CCK de 33 aminoácidos

que se considera la precursora del neuropéptido activo CCK-8

 Destaca su presencia como cotrasmisor en algunas neuronas

dopaminérgicas del área tegmental ventral.

 La CCK ha mostrado en modelos experimentales efectos

ansiolíticos, también reduce el apetito a nivel central.
 3.- Péptido Intestinal Vasoactivo

 Sobre los vasos produce relajación, tanto in vivo como in

vitro.
 Fue descubierto en tracto G.I., pronto se apreció su
presencia en el SNC.

4.- Neurotensina
 Es un tricadepéptido hallado inicialmente en el SNC y
después en el intestino, corresponde a la antigua
enterogastrona.
 Está relacionado con neuronas catecolaminérgicas.
 5.- Peptidos Opioides
 Fueron descubiertos durante una investigación de compuestos
endógenos que imitaran las acciones de la morfina.

 Corresponde a una familia de mas de 20 péptidos opioides agrupados

en 3 clases:
– Las Endorfinas y las Encefalinas
(16-30 aas) (5 aas)

 Los péptidos opioides están ampliamente distribuídos en todo el

encéfalo. Tienden en general a ser depresores.

 Cuando se les inyecta intracerebralmente actúan como analgésicos y

han sido implicados en los mecanismos que subyacen a la analgesia
inducida por la acupuntura.
  Lamentablemente la administración repetida de endorfinas
conduce a la tolerancia y la adicción.

 En general las endorfinas están relacionadas en los estados

emocionales, incluyendo percepción del dolor,
gratificación,estabilidad, acupuntura.

 Narcóticos como morfina, codeína y heroína activan estos

receptores para endorfinas y encefalinas.

6.- Neuropeptidos Hipotalámicos e

Hipofisiarios
 Factor liberador de corticotrofina liberación ACTH,
vasopresina y oxitocina
 Oxido Nítrico (NO)
 Hace 10 años el Oxido nítrico (NO) era considerado
fundamentalmente un gas toxico relevante para la contaminación del
aire.

 Se sintetiza a partir del aminoácido L-arginina.

 En 1987 se define el NO como una molécula que modula el tono

vascular. Ha despertado enorme interés los efectos biológicos de esta
molécula.

 El NO es un NT central y periférico, incluida la medula espinal.

 NO es un NT clásico en el SNC, es un radical de T ½ corta que

interactúa con las neuronas circundantes por difusión a través de las
membranas.

 Es una molécula que presenta un electrón desapareado, por lo que es

altamente reactiva.
 A diferencia de la mayoría de las moléculas que trasmite la
información entre células ( hormonas, NT, factores de crecimiento,
etc.) el NO no es almacenado en vesículas ni es transportado por
mecanismos especializados.
 Se sintetiza en respuesta a un estimulo y gracias a sus propiedades
fisicoquímicas se difunde a través de las membranas biológicas tras lo
cual reacciona con diversos grupos químicos.

 El NO de origen endotelial es el responsable de la relajación vascular.

 La síntesis excesiva de NO asociada con procesos patológicos tan

importantes como el shock séptico, la inflamación y las enfermedades
neurodegenerativas, hace necesario la obtención de compuestos
capaces de inhibir la actividad biológica de este mediador.

 En el campo opuesto, diversos procesos patológicos como son la

hipertensión, la acalasia, la hipereactividad bronquial o la disfunción
eréctil, están relacionadas con un déficit en la síntesis endógena de
NO.
 Conclusión
 Los NT son de 2 clases amplias:
– NT de molécula pequeña y los neuropéptidos
 Los NT son sintetizados a partir de precursores definidos por vías
enzimáticas.
 Muchas sinapsis liberan mas de un tipo de NT.

 La NT de moléculas pequeñas suelen mediar la trasmisión

sináptica, cuando es esencial obtener respuesta rápida.

 Los trasmisores neuropéptidicos pueden en general regular o

modular la actividad continua en el encéfalo o en los tejidos
blancoperiféricos.

 Se destaca la importancia de los fármacos que influyen en las

acciones de los trasmisores en el tratamiento en los trastornos
neurológicos y psiquiátricos y esto garantiza una nueva
información en este campo.