Farmacodinamia

Farmacodinamia:
Estudio del mecanismo molecular de accion del fármaco.

1. Conocer la relación cuantitativa entre la concentración de una

droga y la respuesta farmacológica.

2. Permitir el diseño de nuevas drogas

3. Determinantes de los efectos tóxicos y terapeuticos de las drogas.

Receptor: En farmacología se le denomina a la molécula blanco, con
la que interacciona el fármaco.

Especificidad:Un fármaco se caracteriza por ser interaccionar con un tipo

de receptor.

Afinidad: tendencia del fármaco para unirse a su receptor

Eficacia: La fuerza de un complejo único (droga-receptor) para

provocar una respuesta biológica. Corresponde al Vmáx
Tendencia del fármaco para activar a su receptor.
Ej: antagonista tiene cero eficacia.

Potencia: Es el parametro que incluye la capacidad del farmaco por

unirse a su receptor y generar un efecto fisiologico. Es la dosis requerida
para ejercer un efecto. Corresponde a la Km (afinidad).
Receptores Farmacologicos
 MECANISMO DE ACCION

Receptores para moléculas reguladoras

Enzimas
Transportadores
Proteínas estructurales (citoesqueleto)
Receptores
Canales

Acoplamiento: Se le denomina al suceso de eventos que ocurren

después que la droga interactuó con el receptor y que dan origen
finalmente al efecto de la droga, en otras palabras es el proceso de
traducción entre la ocupación del receptor y la traducción de la droga.

Ej: cambio conformacional del receptor

Acoplamiento
Unión del agonista pindolol a los receptores B-adrenérgicos
de células cardiácas
 Relación entre la concentración de la droga y efecto

Agonista
Droga
Antagonista

1. Curvas de Concentración y Respuesta.

UNION DEL FARMACO AL RECEPTOR

Equilibrio: V1=V-1

Kd= (L) (R)

(LR)

Kd=K-1/K+1
Unión del fármaco al receptor: Ley de Acción de Masas
Curvas Dosis-Respuetas
Agonista Total,
Agonista Parcial

Eficacia
La fuerza de un complejo único
(droga-receptor) para provocar una respuesta biológica.
Corresponde al Vmáx
Eficacia puede ser distinta para:
Distintas drogas
El mismo complejo pero en otro tejido.

Potencia de una droga

Es la dosis requerida para ejercer un efecto.
Involucra a la Km (afinidad), corresponde al EC50.
Reservorio de receptores (Spare Receptor): Situación en que un fármaco
obtiene el máximo efecto sin alcanzar a ocupar la unión máxima
de receptores.

Agonista Parcial: A pesar de tener la capacidad máxima

de unión al receptor utilizada el efecto no llega al 100% de la respuesta.

Agonista Total: Al aumentar la concentración del fármaco alcanza

el 100% de la respuesta
E=Emax*C B=Bmax*C
C+EC50 C+Kd

EC50=Kd
?
Sensibilidad
De la curva dosis respuestas podemos obtener:

Emax=Efecto máximo, respuesta maxima

EC50=Concentración de fármaco para conseguir el 50% de la

Respuesta maxima
ANTAGONISMO
ANTAGONISMO
Antagonista Competitivo
EFICACIA: Agonista Parcial
Efecto del agonista parcial
AGONISTA INVERSO
EL MODELO DE LOS DOS ESTADOS
Afinidad versus Eficacia
Modelo de dos Estados (Two-State Model)
 Desensibilizacion y Tolerancia
Desensibilizacion o taquifilaxis debida a la
prolongada exposicion del farmaco
Produce down regulation del receptor
Tiempo en minutos
Desensibilizacion debida a modificacion en la
señal de traduccion
Puede ser homologa o heterologa

Tiempo en dias TOLERANCIA

--Refractorio (perdida de la eficacia terapeutica)

--Resistencia a la droga. (ver mecanismos)

Desensibilizacion o Taquifilaxis
 Desensibilización o Taquifiliaxis

Pérdida de la actividad de los receptores debido a un periodo

prolongado de exposición al fármaco.
Mecanismos moleculares y fisiologicos de desensibilizacion
y tolerancia

- Cambios en el numero de receptores. (Desen)

- Desabestecimiento de mediadores. (desen)
- Aumento del metabolismo. (tolerancia)
- Mecanismos fisiologicos compensatorios. (tolerancia)
- Movilizacion de una droga fuera de la celula (Tolerancia)
 Paracelsus:
(1493-1541)
• “All substances are poisons; there is none
which is not a poison. The right dose
differentiates a poison from a remedy.”

Age of Enlightenment
Indice terapeutico= Maximun dosis no-toxica
Minima dosis efectiva

Variacion individual:

Rango terapeutico= LD50%

ED50%
 Potency versus Toxicity
100 100
Cumulative % Responding

Cumulative % Lethal
50 50

ED50 LD50
Log Dose
 Ensayo de Unión

• Receptor
• Radioligando
• Condiciones de equilibrio
• Técnicas separación (unido de lo libre)
• Determinación de la unión inespecífica.
• Calculos
• Validez
 Ensayo de Unión

• Se usa ligando frio y caliente (radioactivo)

• Unión inespecífica: Usar 100 veces la Kd del
ligando.
• Determinar la unión a 4C.
• Criterio: Unión saturable, la unión específica
de la D y R deben ser paralelas al efecto.
 150

Total
125

100
Specific
[LR], bound ligand

75 Specific
50

Non-specific
25

0
0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 100
[Ligand] [Ligand]

Linear and non-saturable

 Cálcular y Graficar

1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and

KD
Y= L and Y=[LR]/[LR]max can be transformed to
KD+L

Specific Binding [LR]=[LR]max•[L]

KD+[L]
• This equation describes a rectangular
hyperbola or a binding isotherm.
• LRmax=Bmax =Rtotal
1. Fitting a curve to determine
Bmax (LRmax) and KD

KD

To determine the Bmax and Kd, fit data to the

equation using nonlinear regression.
• Ley de acción de masas.
• Sólo una población de receptores.
• Pequeña de ligando unida (libre=agregado).
• No cooperatividad. (Kd es constante durante el
experimento.)
 2. Scatchard plots
The equation Specific Binding=[LR]max•[L] can
be re-written KD+L

1 B
(B / F ) = − ( B) + max
Kd Kd
 2. Scatchard plots
40

30
P o s it iv e C o o p e r a t iv it y
Bound/Free

20

10

N e g a t iv e C o o p e r a t iv it y
0
50 60 70 80 90 100

Bound
 3. Double Reciprocal Plot
0.030

0.025

0.020

1/LR
0.015

0.010
1/Bmax

0.005

-1/Kd

-1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

1/L
 4. Hill Plot
[ LR ]
Log = nLog[ L] − nLog ( K d )
[ LR ] max − [ LR ]
4

Slope=n
3
X-intercept=Kd when n=1
n=2
n=1
Log(B/Bmax-B)

n=0.5
0

-1
0.1 1 10 100 1000
Log[L]