Universidade Federal de Campina Grande Centro de Cincias Biolgicas e da Sade Disciplina: Farmacologia

Anfetaminas e Frmacos Anorexgenos.

Prof. Dr. Saulo Rios Mariz Farmacologia e Toxicologia. CCBS-UFCG

Introduo
Breve hisrico:
AM: 1887 = Sntese / Final Dcada 20 = Comrcio 2a Guerra: Alemes: viglia fadiga Japoneses: > produtividade EUA: antes Cocana dos anos 70 : MA 80% adolescentes usurios de drogas
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Teraputico:

Anfetaminas (padres de uso):

Introduo

Venda livre: descong nasal (fenilefrina, nafazolina, efedrina) Venda controlada: -Anorexgenos (femproporex; amfepramona; mazindol) Obs: fenfluramina e dextrofenfluramina (proscritas RDC 62/2000 ANVISA) -Tratamento Sndrome Hipercintica -Tratamento da narcolepsia
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Introduo
Anfetaminas (padres de uso):
Abuso:
-Gold fish (sol. aquosa de MA) -Drop Ice (MA bsica Europa e EUA)
-Alucingenas: MDA, MDMA (xtase)

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Introduo
Anfetaminas (padres de uso):

Dopagem:
Estimulante da viglia; esporte ( ativ. muscular): OBS: glicognio (fosforilase) G6P (gliclise) = c. ltico e ATP Neurotransmissor + receptor: ativa adenilciclase [ATP AMP cclico(100X >)] cascata bioqumica que estimula fosforilase.
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Anfetaminas
RELAO ESTRUTURA ATIVIDADE:
AM ( - fenilisopropilamina): Benzedrina (d,l-AM); Dexedrina (d-AM) Substituio m ou p no anel aromtico = adrenrgico direto ou indireto Direto (ex: fenilefrina) = subst. em 2 posies Indireto ( AM; MA; efedrina) = subst. posies ou + destas 1 ou - destas

Grupos metxi na posio m do anel aromtico: alucingenas

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AMs

Anfetaminas
TOXICOCINTICA
VO: pico [ ] (1-2h), fim 4-6h; Ligao PP: AM (15-16%), Fenfluramina (34%) Distribuio: AM (pKa=9,9) no pH sangue (7,4) = 99,7% forma ionizada Explicao: dif. passiva + transp. especiais = altas [ ] SNC Biotransformao: Hidroxilao aromtica; desam. oxidativa; -hidroxilao e N desalquilao Excreo: Ex: AM: cido (5,5-6,0) = 60% em 48h; bsico (7,5-8,0) = 3-7%
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Anfetaminas
TOXICODINMICA:

Aminas simpatomimticas. Ef. central = estmulo cortical e sistema ativador reticular Ef. e adrenrgico varia com diferentes estruturas Ao direta liberando NT, inibindo recaptao e inibindo MAO Anorexia: lib. NE e Dopamina no centro de alimentao (hipotlamo lateral)
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Anfetaminas

EFEITOS:

Intox ag: estimulao cardiovascular e neuropsquca c/ tolerncia = ef. depressores Intox crnica: alteraes mentais (psicose anfetamnica) e possvel perda de peso

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Anfetaminas

FARMACODEPENDNCIA: AM e MA DA no acmbens (mesolmbico) e caudado (nigro-estriatal) Anorexgenos: potencial de reforo tolerncia

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Anfetaminas
TRATAMENTO: Intox aguda: vmito; lavagem gstrica; dilise; carvo ativado; antagonistas adrenrgicos; sedativos (BZP); diurese

( intox por fenilciclidina com mioglobinuria)

Intox crnica: Trat. sintomtico e multimodal da farmacodependncia

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www.anorexics.net

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Obesidade
Distrbio multifatorial do balano calrico Caracterstica: IMC (peso em Kg / altura2 em m) IMC (Kg/m2) Subpeso Peso saudvel Sobrepeso Obeso Obesidade grau I Obesidade grau II Obesidade grau III (mrbida)

< 20 20 - 25 25 - 30 > 30 30 - 35 35 - 40 > 40

Obesidade
Problema crescente em pases ricos: EUA = 30%; Europa 15 20% IMC > 30: risco de diabetes tipo 2, hipercolesterolemia, hipertenso, cadiopatia isqumica, clculos biliares e cnceres. Balano calrico: ingesta alimentar; armazenamento de energia na gordura e gastos calricos

Obesidade
Sistema homeosttico regulador:

gord leptina plasm dos adipcitos por vias neuronais do SNC Neurnios Hipot c/ recep lep detectam gord corporal horm estim de melancitos ingesta e gasto energia. Se leptina Liberao de neuropeptdeo e protena relacionada a agouti (efeito oposto) outros: insulina, outros hormnios, citocinas, NT autnomos, transm neuropep do SNC e vrios mediadores lib do tec adiposo

Sinalizadores de nveis de dep de gordura: nveis

Obesidade
Perspectivas teraputicas: Terapia hormonal com leptina (cada vez mais limitada) Colescistocinina (sinalizador neuroendcrino de saciedade) Alteraes em NT do SNC (NP ou melanocortinas) que transduzem alteraes de sinais de adiposidade (ex: leptina) tratamento do receptor MC4 rimonabanto (antag receptor CB1)

Farmacos emagrecedores:

Sibutramina Mazindol Dietilpropiona (anfepramona) Femproporex Orlistate

Anorexgenos: legislao recente:

Anorexgenos
Padres de Uso:
Brasil 4o lugar em consumo mundial de inib do apetite; 1990 1992 = 60% da prod mundial de fpx consumida aqui. 1999 2001 = Consumo de fpx cresceu 16% e o Brasil consumiu 70% do fpx mundial (INCB).

Galduroz et al (1997) = levantamento sobre drogas em 10 cp do BR = AMs entre as 4 + usadas (s/ EtOH e tabaco). Maior prevalncia no gnero fem; tendncia de aumento uso pesado (20 ou + vezes no ltimo ms).

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Anorexgenos / padres de uso: p

Uso irracional no Brasil?:
n. de farmacias de manip autorizadas: 1987 (100) 1992 (800). aumento no consumo de 200% (1988-1992) sendo as farmcias de manipulao responsveis por 2/3 dele. Se aplicarmos DDD Farmacia em SP que deveria ter aviado 770 receitas / dia util em 1992 para justificar elevado consumo de fpx. Em 1999 o fpx estava em 10% de todas as prescries de psicofrmos em 2 municpios de SP
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Anorexgenos
Padres de Uso: Uso irracional no Brasil?: erros de prescrio medica: n. excessivo de Fs / receita; presc preventivas, assoc perigosas, erros posolgicos, ausncia de anamnese etc deficiencias na dispensao: vide Mariz et al, 2002, e Mariz, 2004. fraude: presenca de psicofrmacos em formulaes para emagrecimento naturais = +- 30% dos produtos analisados em SP, Goiania, Porto Alegre e Manaus. dopagem no esporte e trabalho (estimulante da vigilia).
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Anorexgenos SIBUTRAMINA (Reductil; Plenty ):

1o e 3o mais comercializados em SL (Mariz et al, 2002) Inicialmente = antidepressivo (inibe recap 5HT e NA em stios hipotalmicos de controle da ingesta alimentar. Obs: possivelmente = perda de peso por gasto de energia ( termognese por estimulao simptica) Efeitos principais: ingesta e perda de peso dose-dep. Outros: cintura; triglic e VLDL; beneficios sobre hiperinsulinemia e metabolismo da glicose.

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Anorexgenos SIBUTRAMINA (Reductil; Plenty ):

James et al, 2000 (Lancet): Sib + dieta + modif comportamental: significativa do p.c. (6 1os meses) e manuteno at +- ms 20. Cintica: bem abs v.o. e intenso metab 1a passagem = PB farmacologicamente ativos. [ ] de equilbrio em 4 dias. Biotransformao heptica. 85% da excreo renal e fezes. Ef. Adversos: freq cardaca e PA; boca sca, constipao e insnia. Possvel interao com frmacos biotransformados por Citocromo P450.
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Anorexgenos

MAZINDOL
(Absten S; Fagolipo ; Moderine )

ANFEPRAMONA
(dietilpropiona): (Inibex ; Dualid e Hipofagin ) 2o, 4o e 5o mais citados (Mariz et al, 2002)

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Femproporex (Desobesi M) : M
(cianoetilanfetamiana) FPX AM (56 70% da dose em < 4h) Brasil consome 60% produo mundial

CH2 CH N CH3

CH2 CH2 CN H
CH2 CH N CH3
anfetamina

CH3 H

femproporex

Figura 1. Frmula estrutural do femproporex e sua biotransformao em anfetamina (MARIZ, 1999).

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Femproporex: Cinetica: biotransformao gerando AM livre nao somente na molec inalterada como hidroxilada e metilada. AM oriunda de fpx em sangue, urina, cabelo e tecido cerebral Fpx AM em proporo de 26,9% - 55,9% (aps dose nica, dependendo da dose e pH urinario). Coutts et al (1985): [ ] max de AM em crebro de rato aps fpx = pouco mais da metade daquela produzida por dose equimolar de AM, contudo t1/2 = o dobro.
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Femproporex:
Risco-beneficio da terapeutica:

continua do p.c. no ocorre sem + dieta e exerccios fsicos Tognoni et al (1972): hiperatividade motora em animais e em H = midrase, estim simptica e do SNC Autissier et al (1980) = fpx 20% o peso apenas de ratas no obesas. Bazotte et al (1989) = adm fpx a ratas com hiperfagia e hiperativ motora = sem alt significativa em relao ao grupo controle Mattei e Carlini (1996) = red da ingesta alimentar em ratas apenas com o dobro da dose eficaz para ratos
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Femproporex:
Risco-beneficio da terapeutica:

Cody e Waltier, 1996 e Cody et al, 1999: Grupos de 5 voluntarios tratados com doses terap de fpx (nicas e mltiplas) apenas 1 (de cada grupo) = relato de apetite por curto periodo. Fpx seria mesmo um anorexigeno eficaz? Todavia, Rodriguez et al (2002) = 31 obesas sob fpx por 2 meses = em 7% do p.c. inicial. Sempre considerar: ef teraputico eficaz? Ef txicos? Interaes?

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Femproporex
Controle Legislao especfica: Portaria 344 (12/05/98) da SVS RDC 58/2007 da ANVISA

Uso racional

Uso irracional

ltimo recurso no tratamento obesidade Fpx = 20mg / dia (30 dias)

Anorexgeno:
-Automedicao -Erro prescrio Mdica -Omisso Farmacutico

Estimulante da viglia:
-Motoristas, estudantes, plantonistas.

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Anlise Toxicolgica
Preveno e controle do uso de psicoativos

Amostras: urina, sangue, saliva, ar alveolar, suor, unhas, e:

CABELO

-Fio cresce 1,5cm/ ms = histrico de uso -Questes jurdicas (inclusive forense) -Melhor conservao -No invasivo -Independe da vontade do indivduo
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Outro emagrecedor, o Orlistate

Reage com resduos de serina nos stios ativos das lipases gstrica e pancretica (inib irreversvel) = degradao da gordura da dieta em c graxos e gliceris. excreo fecal de gorduras (vitaminas A, D, E e K ?) Em obesos: perda de peso modesta mas estatisticamente significativa Absoro v.o. desprezvel (97% eliminado nas fezes) Ef. Adv.: clicas abdominais, flatulncia, sec e incontinncia fecal Obs: terapia de reposio com ADEK pode ser necessria; interaes: abs anticoncepcionais e ciclosporina
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Bibliografia recomendada

HALPERN, A. obesidade. Rev. Bras. Clin. Ter. v.15, n. 7, p.192-198, 1986. MARIZ, SR et al. Avaliao preliiminar da dispensao de anorexgenos em So Lus (MA). Infarma. V.14, n.9/10, p.56-60 2002. MARIZ, S. R. Aspectos toxicolgicos do femproporex. Rev. Bras. Toxicol. v.17, n.1, p. 39-47, 2004.
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Mulher virtuosa, quem achar? O seu valor excede o de finas jias. A fora e a dignidade so os seus vestidos, e, quanto ao dia de amanh, no tem preocupaes. Fala com sabedoria, e a instruo da bondade est na sua lngua. Enganosa a graa, e v, a formosura, mas a mulher que teme ao Senhor, essa ser louvada. ( Bblia Sagrada - Provrbios 31: 10, 25, 26, 30).
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