FARMACOCINETICA

Dr. FRANCISCO ROJAS CASTAEDA USMP

2010

DISCIPLINAS DE LA FARMACOLOGA
Farmacocintica:

Qu hace el organismo con el

frmaco. Farmacodinmica: Qu hace el frmaco en el cuerpo. Farmacoterapia: Utilizacin de los frmacos en el tratamiento y prevencin de enfermedades. Toxicologa: Los efectos txicos que producen los frmacos. Farmacognosia: Estudio del origen de los medicamentos a partir del reino animal y vegetal.

OBJETIVOS DE LA FARMACOCINTICA
Desarrollar nuevos medicamentos Seleccionar la va de administracin Disear la formulacin farmacutica

Conocer la capacidad de acceso a rganos y tejidos

Establecer las vas metablicas Caracterizar los procesos de eliminacin

Disear los regmenes de dosificacin

Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos farmacolgicos

FARMACOCINETICA
Estudia

la evolucin del medicamento en el organismo en funcin del tiempo y dosis. La Farmacocintica debe interpretarse como un proceso dinmico, donde todos los procesos ocurren simultneamente
LO QUE EL CUERPO HACE AL FARMACO

FARMACOCINETICA
F A R M A C O C I N E T I C A

ABSORCION

DISTRIBUCION
BIOTRANSFORMACION EXCRECION

PROCESOS FARMACOCINETICOS: DEFINICIONES

FARMACOCINETICA

TRANSFERENCIA DE FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS

DEPENDE DE: Caractersticas de las membranas plasmticas. Propiedades fisicoqumicas de los frmacos.

CARACTERISTICAS DE LAS MEMBRANAS PLASMATICAS

75 a 80 A

PROTEINAS

Receptores. Canales inicos. Transportadores. Blancos selectivos para la accin del medicamento.

MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA

T.

PASIVO: Difusin pasiva. Difusin facilitada. Filtracin a travs de poros.

T.

ACTIVO: T. Activo propiamente dicho. Vesiculacin. Pinocitosis. Fagocitosis.

MECANISMOS DE TRANSPORTE A TRAVES DE LA MEMBRANA

T. PASIVO: El grado de transferencia es directamente proporcional a:
1. 2. Gradiente de concentracin, de potencial elctrico, de presin hidrosttica, de presin gaseosa, o de presin osmtica. Coeficiente de particin lpido : agua.( Liposolubilidad ) Las membranas biolgicas son 100000000 veces ms permeables a las molculas no ionizadas

No gasto de energa.

DIFUSION SIMPLE

DIFUSION FACILITADA

TRANSPORTE ACTIVO

MECANISMO DE TRANSPORTE
Mecanismo Requiere Energa No Transportador Direccin Saturable Otros Depende del rea de superficie, solubilidad, etc.

No

Difusin pasiva

Gradiente ruta abajo

No

Difusin Facilitada

No

Si

Gradiente ruta abajo

Si

Transporte Activo

Si

Si

Contra gradiente (elctrica o concentracin)

Si

IONIZACION O PROTONACION

FORMA NO IONIZADA / FORMA IONIZADA

cido

dbil. pKa pH > 0 pKa pH < 0 Base dbil pKa pH < 0 pKa pH > 0

forma no ionizada forma ionizada forma no ionizada forma ionizada

DISTRIBUCION DE UN ACIDO DEBIL (pKa = 6) ENTRE SOLUCIONES ACUOSAS CON pH DE 7 Y DE 5

pH 7
Frmaco no ionizado (10)

pH 5
Frmaco no ionizado (10)

Frmaco ionizado (100) Frmaco total (110)

Frmaco ionizado (1)

Frmaco total (11)

ABSORCION
.

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIN DE UN MEDICAMENTO

Velocidad de disolucin del frmaco: Determina la cantidad de frmaco disponible. La absorcin es ms rpida mientras ms rpida sea la disolucin de un frmaco. Ph del medio: La absorcin aumente cuando el Ph del medio favorece la presencia de la forma no ionizada que difunde con mayor facilidad. Medicamentos cidos se absorben en medio cido = Estmago Medicamentos bsicos se absorben en medio bsico = Duodeno

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIN DE UN MEDICAMENTO

Solubilidad: A mayor liposolubilidad ms se facilita el paso del medicamento por las membranas Concentracin de la droga (Gradiente de concentracin): A mayor gradiente de concentracin ms rpido se produce la absorcin Superficie de absorcin: A mayor superficie con la que se pone en contacto el medicamento mayor ser la absorcin. Vas de Administracin: La seleccin correcta de la va de administracin influir en la velocidad de absorcin y en el xito del tratamiento.

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIN DE UN MEDICAMENTO. (Cont.)

Motilidad Gastrointestinal: Algunas enfermedades o medicamentos pueden enlentecer la motilidad gastrointestinal y afectar la absorcin. Tambin pueden afectar la absorcin el trnsito intestinal demasiado acelerado Flujo Sanguneo Esplcnico: Los estados hipovolmicos que reducen el flujo sanguneo esplcnico enlentecen la absorcin.

FACTORES QUE DETERMINAN LA ABSORCIN DE UN MEDICAMENTO. (Cont.)

Factores fisicoqumicos: Algunos factores fisicoqumicos al actuar de manera diferente afectan la absorcin. Presencia simultnea de alimentos y/o medicamentos: La absorcin de los medicamentos administrados por va oral puede aumentar, disminuir o no modificarse en presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden modificar tambin la absorcin de otros.

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN, SUS VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VA ENTERAL Absorcin limitada o errtica de algunas drogas; posibilidad de inactivacin heptica El frmaco debe absorberse en la mucosa oral Absorcin pobre o incompleta. Riesgo de irritacin rectal VENTAJAS DESVENTAJAS EJEMPLOS

Oral

Fcil, segura, conveniente

Analgsicos, sedantes e hipnticos, etctera

Sublingual

Inicio rpido del efecto. No se inactiva en el hgado

Nitroglicerina

Rectal

Opcin de la va oral. Efectos locales en la mucosa rectal

Laxantes, supositorios y otros

PRINCIPALES VAS DE ADMINISTRACIN, SUS VENTAJAS Y DESVENTAJAS

VA
PARENTAL

VENTAJAS

DESVENTAJAS

EJEMPLOS

Inhalacin

Inicio rpido. Aplicacin directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorcin

Administracin a rganos blanco. Inicio rpido

Riesgo de irritacin tisular. Problemas de dosificacin Riesgo de infeccin. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga. Slo frmacos solubles Slo eficaz en capas superficiales de la piel

Anestsicos generales, agentes antiasmticos Insulina, antibiticos, drogas anticancergenos, narcticos Ungentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

Inyeccin (SC, IV, IP, intratecal*)

Tpica

Efectos locales sobre la superficie de la piel

SC = subcutnea; IV = intravenosa; IP = intraperitoneal. * Se refiere a la administracin en el canal raqudeo

DISTRIBUCION
El frmaco una vez absorbido o administrado en el torrente circulatorio, se distribuye entre la sangre y los tejidos; pasando a travs de varias membranas biolgicas y unindose a diversos polmeros.

VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE UN FARMACO

cantidad del frmaco en el cuerpo (dosis) VD = Concentracin plasmtica en el cuerpo VD: Parmetro farmacocintica que relaciona la dosis administrada con la concentracin plasmtica resultante. Se considera al organismo como un compartimiento homogneo en el que se distribuye el frmaco.

VOLUMEN DE DISTRIBUCION DE UN FARMACO

VARIA DE ACUERDO: Propiedad fsico - qumico del frmaco. Factores fisiolgicos. Gasto cardiaco. Corriente sanguneo regional. Volumen tisular. OTROS: Enfermedades coexistentes, y composicin corporal, etc.

DISTRIBUCIN EN LOS COMPARTIMIENTOS DEL CUERPO

Plasma:

3,5 litros, heparina, expansores de

plasma Fluido Extracelular: 14 litros, d-tubocurarine, compuestos polares cargados Agua corporal total: 40 litros, etanol

FIJACIN A PROTEINAS PLASMATICAS

Frmaco

unido a protena es considerado como forma inactiva y de deposito. La unin a protenas ocasiona: No difusin. Retarda eliminacin. Prolonga efecto.
* Los acidos dbiles se fijan a la albmina, y las bases

dbiles a la alfa 1 acido glucoprotenas.

FIJACION A PROTEINAS
Drogas cidas (Albmina) Aspirina Drogas Bsicas (Albmina - glicoprotena cida)

Clordiazepxido

Furosemida
Penicilina Fenitona Tolbutamida Warfarina

Diazepam
Lidocana Quinina Amitriptilina

FIJACION EN TEJIDOS
Algunos frmacos tienen mayor afinidad por las protenas y lpidos tisulares que por protenas plasmticas. Ejemplos:

ATEBRINA : hepatocido > plasma. TETRACICLINA : hueso y dientes. DDT y Tiopental : tejido adiposo.

BIOEQUIVALENCIA
Se considera como equivalentes farmacuticos si:
Contienen

los mismos ingredientes activos.

Tienen

idntica: potencia o concentracin, presentacin y va de administracin.

BIODISPONIBILIDAD
Fraccin

de la droga no modificada que alcanza la circulacin sistmica tras la administracin por cualquier tipo de ruta, y es distribuidos hacia los sitios de accin. Depende:
Ruta de administracin Grado de absorcin Eliminacin del primer paso

BIODISPONIBILIDAD
Destruido en el intestino Dosis No absorbido Destruido en Destruido por la pared el hgado intestinal A la circulacin sistmica

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIODISPONIBILIDAD

Metabolismo

de Primer Paso. Solubilidad del Frmaco. Estabilidad Qumica. Naturaleza de la Formulacin Farmacolgica.

Biodisponibilidad oral de medicamentos

Frmaco Biodisponibilidad (%) Frmaco Biodisponibilidad (%)

Amoxicilina 9310 Ampicilina 6217 Captopril 6510 Cimetidina 626 Clonidina 938 Digoxina 7013 Diltiazem 4410 Furosemida 6117 Gentamicina -

Imipramina 4012 Labetalol 185 Levofloxacino 952 Litio 100 Nifedipino 5013 Ranitidina 5211 Ribavirina 455 Sotalol 954 Vancomicina -

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Es el tiempo que tarda la concentracin de un frmaco en caer a la mitad de su valor inicial (dosis). Es til para calcular cuanto tiempo tarda un medicamento en ser eliminado del organismo.

T1/2 = 0.693 Vd / Acl

TIEMPO DE VIDA MEDIA

Los medicamentos no tendrn efecto 2 3 tiempos de vida media despus de la ltima dosis El medicamento se elimina totalmente a los 5 tiempos de vida media Si se decide incrementar o disminuir la dosis, transcurren aproximadamente 4 tiempos de vida media antes de que se alcance el nuevo estado de equilibrio

El tiempo de Vida Media es independiente de la dosis

Semivida de eliminacin de algunos frmacos

Frmaco Semivida (t1/2)
horas
Aciclovir 2,40,7 Alprazolam 12,02 Amikacina 2,30,4 Ampicilina 1,30,2 Cimetidina 1,90,3 Clonidina 12,07,2 Diazepam 43,013,1 Digoxina 39,013,0 Etambutol 3,10,4 Furosemida 1,50,1

Frmaco

Semivida (t1/2) horas

Imipramina 1,50,1 Labetol 18,02,0 Litio 22,58,3 Metoprolol 3,20,2 Nifedipino 1,80,4 Paracetamol 2,00,4 Prazosin 2,90,2 Ribavirina 28,07,4 Sotalol 12,03,1 Sumatriptan 1,90,3

FASES I y II DE LA BIOTRANSFORMACION DE LOS FARMACOS Fase I

Oxidacin Reduccin Hidrlisis Decarboxilacin Hidroxilacin

Fase II
Conjugacin con: cido glucurnico cido sulfrico cido actico Glutamina Glicocola
METABOLITO INACTIVO

FARMACO

Liposoluble no polar Activo

Microsoma heptico

Inactivo polar

polar Hidrosuluble

BIOTRANSFORMACION
pro droga al metabolizarse se transforma en un metabolito activo (Bio -Activacin) La biotransformacin reduce o anula la actividad el frmaco (Bio -Inactivacin)
Una

BIOTRANSFORMACION: OBJETIVOS
Conversin

de Frmacos a: Ms ionizadas. Ms polares. Ms hidrosolubles. Menos difusibles. Ms fcil eliminados

EL HGADO
Hepatocitos
Sangre venosa portal Sangre arterial sistmica Retculo Endoplsmico Liso

bilis

Microsomas contienen oxidasas de funcin mixta dependientes del citocromo P450

Sangre venosa

FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIN

Edad (reducida en pacientes ancianos y nios) Sexo (las mujeres son ms sensibles al etanol) Especie (fenilbutazona 3h; conejo 6h; caballo 8h; mono 18h; ratn 36h); la ruta de biotransformacin tambin puede cambiar Raza (acetiladores rpidos y lentos de la isoniazida, rpido = 95%, Eskimal 50%, Britnicos 13%, Finlandeses 13%. Condicin clnica o fisiolgica Metabolismo de primer paso (pre- sistmico)

INHIBIDORES E INDUCTORES DE LAS ENZIMAS MICROSOMALES

INHIBIDORES: Cimetidina Prolongan la accin de los frmacos o inhiben la accin de aquellos biotransformados a agentes activos (pro- drogas) INDUCTORES: Barbitricos, carbamazepina Acortan la accin de los frmacos o aumentan los efectos de aquellos biotransformados a agentes activos BLOQUEANTES QUE ACTAN SOBRE ENZIMAS NO MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinestersicos)

ELIMINACION
Pasaje de un frmaco o metabolito de un medio interno hacia el exterior.

Renal. Heptica Pulmonar. Salival. Gstrica.

Intestinal. Cutnea. Vaginal. Mamaria.

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS

Procesos cinticos y la eliminacin

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS

CINETICA DE ORDEN CERO:

La velocidad de eliminacin es independiente de la cantidad de frmaco a ser eliminado Una cantidad constante de frmaco es eliminada por unidad de tiempo. La mayora de Frmacos no siguen los procesos de orden cero. Algunos procesos de orden cero: Dosis toxicas de aspirina, dosis alta de fenitoina, algunos productos de liberacin sostenida: alcohol, teofilina.
70

80 4 hrs

4 hrs

60

4 hrs

50

4 hrs

40

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE ELIMINACION DE FARMACOS

CINETICA DE PRIMER ORDEN La velocidad de eliminacin es directamente proporcional a la cantidad de frmacos presentes. Cuanto mayor la cantidad de frmaco, ms rpida la velocidad de eliminacin. Una fraccin constante (porcentaje) de frmaco es eliminada por unidad de tiempo. El tiempo necesario para eliminar la mitad de la cantidad inicial de frmaco es una constante y se conoce como Vida Media. La mayor cantidad de frmacos sigue el primero orden. 80 4 hrs 40 4 hrs 20 4 hrs 10 4 hrs 5

DEPURACION / CLEARANCE

Velocidad de eliminacin CL (vol./T)= Cp

EXCRECION RENAL
Filtracin glomerular: El frmaco en forma libre se
elimina por filtracin, mientras que la forma unida a protena se mantiene en circulacin, donde parte de ella se disocia para restaurar el equilibrio

Secrecin tubular activa: Los cidos y bases dbiles

tienen sitios secretorios en clulas del tbulo proximal Reabsorcin tubular pasiva: Proceso pH dependiente. Al alcalinizar la orina aumenta la excrecin de cidos dbiles. Al acidificar la orina aumenta la excrecin de bases dbiles.

EFECTO DE LA LIPOSOLUBILIDAD Y EL pH
Los frmacos ionizados son menos liposolubles
Flujo sanguneo glomerular; filtrado
99% del filtrado clomerular es reabsorbido; La concentracin del frmaco aumenta en el tbulo

Si el frmaco liposoluble se mueve a favor de un gradiente de concentracin hacia la sangre

Re-absorcin

INFLUENCIA DEL pH EN LA ELIMINACION URINARIA DE LOS FARMACOS

El

estado de ionizacin de los frmacos en fluido tubular determina la intensidad de su eliminacin urinaria. Frmacos muy ionizados no pasa por reabsorcin pasiva (ejm. cidos dbiles en un medio alcalino o bases dbiles en un medio acido). Utilidad: Excrecin renal de frmacos en casos de intoxicacin.

ELIMINACION HEPATICA
El

frmaco es metabolizado en el hgado y excretado por las vas biliares. Excrecin por la Bilis y Heces Fecales: Los metabolitos formados en el hgado y excretados por la bilis pueden eliminarse por las heces fecales o Circulacin Enteroheptica

MUCHAS

GRACIAS