Frmacos anticolinrgicos

Eliana H. Akamine ejack@usp.br

Enfermagem - 2010

Antagonistas dos Receptores Muscarnicos Bloqueadores Ganglionares

Bloqueadores Neuromusculares

Receptores colinrgicos
Muscarina Nicotina

Amanita muscaria

Nicotiana tabacum

Aes parassimpticas

Gnglios autonmicos Juno neuromuscular

Receptor muscarnico

Receptor nicotnico

Acetilcolina

Introduo: Sistema Nervoso Perifrico

Transmisso colinrgica

Introduo: Sistema Nervoso Perifrico

Transmisso colinrgica
Neurnio motor

Pr Pr Pr

Ps Ps

Gnglios
Pr Gnglios Ps

Introduo: Sistema Nervoso Perifrico

Transmisso colinrgica

Transmisso colinrgica: sntese, armazenamento, liberao, metabolizao

Introduo: Sistema Nervoso Perifrico

Transmisso colinrgica

Transmisso colinrgica: Juno neuromuscular

Receptores nicotnicos

Potencial de ao Potencial da placa motora

Introduo: Sistema Nervoso Perifrico

Transmisso colinrgica

Transmisso colinrgica: Sinapse ganglionar

Pr-ganglionar

GNGLIO AUTNOMICO

Ps-ganglionar

Receptores nicotnicos
acetilcolina Subtipos ganglionares

Membrana ps-ganglionar PA PEPS

Estimulao: Simptica Parassimptica

Introduo: Sistema Nervoso Perifrico

Transmisso colinrgica

Transmisso colinrgica: Juno neuroefetora parassimptica

Receptores muscarnicos

IP3, DAG Ca2+

AMPc Ca2+ i K+

Contrao Secreo Estimulao

Inibio

M1 M3

SNC e perifrico, estmago Glndulas, mm liso, clulas endoteliais*

M2
M4

Corao, neurnio pr-sinptico

SNC

M5

SNC

Aes do sistema parassimptico

rgo Corao Olho Efeito parassimptico Reduo FC e fora Contrao pupila, acomodao viso perto Brnquios Bexiga Contrao mm liso, secreo gls. Contrao mm liso, relaxamento esfncter TGI Estmago Motilidade, relaxamento esfncter Secreo HCl Receptor muscarnico M2 M3 M3 M3 M3 M1 M3 M3

Gls (lacrimais, salivares) Secreo rgo sexual masculino Ereo

Bloqueio despolarizante

Transmisso colinrgica: stio de ao dos frmacos

Antagonistas dos Receptores Muscarnicos Bloqueadores Ganglionares

Bloqueadores Neuromusculares

Antagonistas dos receptores muscarnicos Bloqueiam os efeitos da ativao parassimptica

Naturais Atropina (Atropa belladonna) Escopolamina (Datura stramonium)

Alcalides
Sintticos Amina terciria Ciclopentolato Tropicamida Pirenzepina (M1) Oxibutinina, tolterodina (M3) Amina quartenria Metonitrato de atropina Ipatrpio Apolares

Atropa belladona

Alcalide natural Atropina

Renascena: utilizada para dilatar a pupila - realava a beleza das mulheres Beladona (mulher bonita)

Farmacocintica
Antimuscarnicos naturais e os sintticos tercirios lipossolveis

Bem absorvidos: TGI, membrana conjuntival, pele (escopolamina)

Atravessam barreira hemato-enceflica Distribuio ampla

Antimuscarnicos sintticos quaternrios - < lipossolubilidade

10 30 % aobsorvido por via oral Ao perifrica, sem efeito SNC Meia-vida 2 h efeito declina rapidamente. Exceo: olho Eliminao: inalterada ou hidrolisada na urina

Mecanismo de ao
Antagonista competitivo bloqueio reversvel

M1, M3, M5
IP3, DAG Ca2+ Contrao Secreo Estimulao

M2, M4
AMPc Ca2+ K+

Inibio

Atropina Seletiva para receptores muscarnicos, mas no distingue os subtipos Antimuscarnicos sintticos Pirenzepina (M1), Oxibutinina, tolterodina, darifenacina (M3) Menos seletivas para receptores muscarnicos do que atropina: bloqueio gnglios e receptores de histamina

Aes do sistema parassimptico

rgo Corao Olho Efeito parassimptico FC e fora Contrao pupila, acomodao viso Receptor muscarnico M2 M3 M3 M3 M3 M1 M3

perto
Brnquios Bexiga Contrao mm liso, secreo gls. Contrao mm liso, relaxamento esfncter TGI Estmago Motilidade, relaxamento esfncter Secreo HCl

Gls (lacrimais, salivares) Secreo

rgo sexual masculino

Vasos sanguneos

Ereo
Relaxamento (via NO)

M3
M3

Efeitos dos antagonistas muscarnicos

Eficcia varia de acordo com tecido e agonista
Olho Relaxamento do mm circular: dilatao pupila Relaxamento do mm ciliar: perda da acomodao da viso para perto Reduo secreo lacrimal Aumento da presso intraocular (pacientes que sofrem glaucoma)

Relaxamento mm detrusor Reduo mico

Reteno urinria (homens idosos) Bexiga

Efeitos dos antagonistas muscarnicos

Taquicardia moderada, sem alterao da PA

Sistema cardiovascular Reduo secreo Broncodilatao (mais evidente em pacientes com doena respiratria) Sistema respiratrio

Reduo atividade secretora salivar < grau: Reduo atividade peristltica e secretora gstrica TGI

Efeitos dos antagonistas muscarnicos

Glndulas sudorparas Suprime sudorese termoreguladora febre atropnica (crianas e lactentes)

SNC Atropina Efeitos excitatrios: inquietao, agitao e desorientao (doses altas)

Intoxicao (crianas): excitao e irritabilidade acentuadas = hiperatividade e elevao temperatura corporal (intensificada pela supresso sudorese) Escopolamina Doses baixas: sedao. Doses altas: excitao, agitao. Efeito antiemtico.

Usos clnicos e efeitos adversos

Medicao pr-operatria reduo secreo brnquica e salivar Reteno urinria, reduo motilidade intestinal Atropina Adjuvante no tratamento da doena de Parkinson - reduz movimentos involuntrios e rigidez Boca seca, viso turva Atropina, escopolamina, benztropina Cinetose Doses para cinetose: sedao, boca seca Escopolamina, atropina (i.v, oral

Exame oftalmolgico de fundo de olho dilatao da pupila Aumento presso intraocular (pacientes com glaucoma), reduo secreo lacrimal Tropicamida (ao mais rpida), atropina (crianas) (colrio, pomada)

Usos clnicos e efeitos adversos

Hipermotilidade TGI Atropina, metonitrato de atropina

lcera pptica Pirenzepina (M1)

Bradicardia por aumento estimulao vagal (infarto do miocrdio) Atropina (parenteral) Asma, bronquite Ipatrpio (inalatria) Incontinncia urinria Tolterodina (M3) Envenenamento por colinrgicos (por inseticidas e arma qumica a base de organofosforados; ingesto cogumelos que contm muscarina) Atropina (vrias doses)

Intoxicao por atropina

Alta concentrao atropina, ingesto de Atropa belladona

Boca seca Midrase Taquicardia Aumento temperatura corporal Agitao, alucinaes Reteno urinria

Anticolinestersico: inibe a enzima que degrada ACh = aumenta ACh

Antagonistas dos Receptores Muscarnicos Bloqueadores Ganglionares

Bloqueadores Neuromusculares

Bloqueadores ganglionares
Bloqueiam as aes da ACh sobre os gnglios autonmicos simpticos e parassimpticos
Bloqueadores receptores nicotnicos Hexametnio no absorvido via oral Mecamilamina absorvido via oral Trimetafana - inativado por via oral administrado por via i.v. Inibidores sntese de Ach Bloqueio transporte colina: hemicolnio Bloqueio transporte Ach para vescula: vesamicol Inibidores liberao Ach Inibidores entrada Ca2+: Mg2+, antibiticos aminoglicosdeos Neurotoxinas: toxina butolnica, -bungarotoxina Intoxicao por nicotina

Mecanismo de ao
acetilcolina

Subtipos ganglionares

Simptico Parassimptico
Membrana ps-ganglionar

Inibidor transporte colina Inibio exocitose

ACh

Despolarizao prolongada

Bloqueio por despolarizao

Efeitos dos bloqueadores ganglionares

Reduo da PA por vasodilatao por bloqueio do gnglio simptico

Uso clnico
Trimetafana ao rpida: Reduzir sangramento em certos procedimentos cirrgicos Reduzir PA em emergncias

Intoxicao por nicotina

Ingesto produtos do tabaco ou inseticidas a base de nicotina Resposta complexa porque estimulador dos gnglios autnomos simpticos e parassimpticos, da JNM e do SNC: Nuseas, salivao, dor abdominal, diarria, sudorese fria, distrbios visuais Vmito, convulso Aumento da PA, arritmias cardacas Bloqueio por despolarizao Paralisia flcida (mm esqueltico)

Antagonistas dos Receptores Muscarnicos Bloqueadores Ganglionares

Bloqueadores Neuromusculares

Bloqueadores da juno neuromuscular

Bloqueiam o impulso nervoso na juno neuromuscular agindo na regio pr-sinptica (sntese ou liberao Ach) ou na regio ps-sinptica (receptor nicotnico).
Frmacos que agem no receptor nicotnico Despolarizantes: agonistas No-despolarizantes: bloqueadores Despolarizante: Suxametnio (Succinilcolina) No-despolarizante: tubocurarina (composta derivado do curare), atracrio, mivacrio, pancurnio, vecurnio

Presena de nitrognios quaternrios pouco lipossolveis

Curare
Sculo XVI verificao que indgenas da Amaznia utilizavam veneno de pontas nas flechas morte por paralisia

1856 Claude Bernard: curare (tubocurarina) causava paralisia por bloqueio transmisso neuromuscular

Farmacocintica
Pouco lipossolveis inativos por via oral. Administrados por via i.v, i.m. Pouco distribudo no SNC Via de eliminao determina a durao da ao:
Meia-vida longa - metabolizao pelo rim: tubocurarina, pancurnio
Meia-vida intermediria - metabolizao fgado: rocurnio, vecurnio Meia-vida intermediria - espontnea: atracrio Meia-vida curta butirilcolinesterase : mivacrio, suxametnio

Mecanismo de ao
Bloqueadores despolarizantes Fase I: despolarizao Fase II: dessensibilizao
Suxametnio

Suxametnio e Paralisia flcida Suxametnio

Bloqueio por despolarizao

Repouso

Ativo

Inativo

Dessensibilizao

Bloqueadores no-despolarizantes

e Fadiga tetnica (bloqueio receptores nicotnicos pr-sinpticos)

Necessrio bloqueio de 70-80% dos receptores Bloqueio total: presena de ppt

Efeitos bloqueadores juno neuromuscular

Bloqueadores despolarizantes
Fascculaes transitrias (trax e abdomem) Paralisia progressiva. Fraqueza mm respiratrio surge rapidamente

Bloqueadores no-despolarizantes
Fraqueza motora Mm esqueltico flcido e no-excitveis: mm menos volumosos mm mais volumosos Paralisia Diafragma Reverso

Efeitos adversos
Bloqueadores despolarizantes
Bradicardia estimulao receptor muscarnico direta Em pacientes queimados, vtimas de traumatismo com desnervao mm aumento receptores muscarnicos aumento permeabilidade aos ctions aumento liberao potssio parada cardaca Aumento presso intraocular - contratura dos mm extra-oculares
Paralisia prolongada - em idosos, pacientes com miastenia grave, deficincia de colinesterase (gentica, recm-nascidos, pacientes com deficincia heptica) Hipertemia maligna - indivduos com mutao receptor de rianodina espasmo muscular intenso aumento temperatura Dor muscular - decorrentes das contraes no sincronizadas dos mm imediatamente antes da paralisia

Efeitos adversos
Bloqueadores no-despolarizantes
Tubocurarina : hipotenso por bloqueio ganglionar e liberao de histamina
Pancurnio: aumento de FC e DC por bloqueio receptor muscarnico Tubocurarina, mivacrio: broncoconstrio por liberao histamina

Interao com outros frmacos

Anestsico inalado: reduo sensibilidade da membrana ps-sinptica despolarizao - aumenta efeito do bloqueador no-despolarizante

Antibiticos aminoglicosdios: reduz liberao Ach aumenta bloqueio JNM

Anestsicos locais: bloqueiam canais inicos potencializa bloqurio JNM.

Reverso do bloqueio da JNM no despolarizante

Inibidores da colinesterase reduz degradao da Ach - aumenta Ach na placa terminal

Uso clnico
Relaxamento cirrgico
Controle da ventilao reduz resistncia da parede torcica Manifestaes musculares nas convulses associadas epilepsia, mas no agem no SNC

Frmacos que agem em nvel pr-sinptico

Frmacos que inibem a sntese de Ach
Inibidores do transportador de colina: hemicolnio Inibidores transporte de Ach para vescula: vesamicol

No possuem uso clnico

Frmacos que inibem a liberao de Ach Inibem entrada de Ca2+: Mg2+ e antibiticos aminoglicosdios Inibem exocitose: toxina butolnica e -bungarotoxina

Toxina butolnica
Produzida pelo bacilo Clostridium botulinum (alimentos em conserva) Cliva protenas envolidas na exocitose das vesculas de Ach

Intoxicao: bloqueio parassimptico e motora progressiva: boca seca, viso turva, dificuldade deglutir, paralisia respiratria
Tratamento com inibidores da colinesterase eficazes antes dos sintomas Uso: Espasmo palpebral persistente e outros espasmos locais: aplicao local Estticos: paralisia mm superficiais da face que enrugam a pele

Resumo
Receptores colinrgicos Muscarnicos: Ach e muscarina Nicotnicos: Ach e nicotina Receptores muscarnicos: juno neuroefetora parrasimptica Receptores nicotnicos: gnglios autonmicos e juno neuromuscular

Frmacos anticolinrgicos
Antagonistas dos receptores muscarnicos Bloqueiam os efeitos da ativao parassimptica Bloqueadores ganglionares Bloqueiam as aes da ACh sobre os gnglios autonmicos simpticos e parassimpticos Bloqueadores da juno neuromuscular Bloqueiam o impulso nervoso na juno neuromuscular agindo na sntese ou liberao Ach ou no receptor nicotnico

Bibliografia
Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacolgicas da teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: MaGraw-Hill, 2007.

Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.

Katzung BG (Ed.). Farmacologia bsica e clnica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005.