EL HÍGADO

DEL GERONTE

Octubre 2005
RAZONES QUE JUSTIFICAN SU ESTUDIO

La mayor sobrevida de la población general

Entre 15 a 18% de la población mayor de 65 años

El mejor tratamiento de las enfermedades crónicas

del hígado

La aparición de nuevos recursos terapéuticos

 MECANISMOS DEL ENVEJECIMIENTO
HEPATOCELULAR

ALTERACIÓN ENZIMÁTICA

TEORÍA CATÁSTROFE DEL ERROR

SUPEROXIDO DISMUTASA (SOD)

ALTERACIÓN MEMBRANA HEPATOCELULAR

REDUCCIÓN DEL K+INTRACELULAR

AUMENTO EN LA PERMEABILIDAD AL AGUA
 HÍGADO DEL GERONTE

Marrón oscuro

Lipofucsina Lisozomas

Decrecimiento de la proteolisis

Modificación protéica

Menos sensible a las

 HÍGADO DEL GERONTE

Aumento Disminución
Mitocondrias (tamaño) Mitocondrias (número)
Tamaño nuclear
Sistema
Binucleación reticuloendotelial
DNA nuclear
Núcleos polipoideos
Proteínas celulares
 HÍGADO DEL GERONTE

 Disminución del flujo hepático

 Reducción del volumen del órgano

 Pseudocapilarización del sinusoide

 Alteración en la oxigenación celular

 Alteración Fase I (oxidativa)

 Lenta regeneración

 Mayor exposición a fármacos

 Interacción de fármacos
 HÍGADO DEL GERONTE

 Disminución del flujo hepático

 Reducción del volumen del órgano

 Pseudocapilarización del sinusoide

 Alteración en la oxigenación celular

 Alteración Fase I (oxidativa)

 Lenta regeneración

 Mayor exposición a fármacos

 Interacción de fármacos
 FLUJO HEPÁTICO
DECRECIMIENTO CON LA EDAD

Flujo hepático

Edad (años)
Wynne et al. Hepatology 1989
 HÍGADO DEL GERONTE

Flujo Hepático

Verde de indocianina Disminuído 35%

(entre 3ª - 10ª década)

Perfusión de sangre por unidad de volumen hepático

Descendido 11%
 HÍGADO DEL GERONTE

 Disminución del flujo hepático

 Reducción del volumen del órgano

 Pseudocapilarización del sinusoide

 Alteración en la oxigenación celular

 Alteración Fase I (oxidativa)

 Lenta regeneración

 Mayor exposición a fármacos

 Interacción de fármacos
DECRECIMIENTO DEL VOLUMEN
HEPÁTICO CON LA EDAD

Volumen hepático

Edad (años)
Wynne et al. Hepatology 1989
 HÍGADO DEL GERONTE
MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA
Peso y volumen

1500

1200

900

600

300

20 40 60 80 100
Población general
Wyme. Hepatology 1989
 HÍGADO DEL GERONTE

 Disminución del flujo hepático

 Reducción del volumen del órgano

 Pseudocapilarización del sinusoide

 Alteración en la oxigenación celular

 Alteración Fase I (oxidativa)

 Lenta regeneración

 Mayor exposición a fármacos

 Interacción de fármacos
 HÍGADO DEL GERONTE

 Pseudocapilarización

 Disminución del número de fenestras

 Engrosamiento del endotelio sinusoidal

 Depósito de colágeno tipo IV en el

sinusoide

HIPOXIA

Clearence de drogas
(Metabolismo oxidativo
 HÍGADO DEL GERONTE

 Disminución del flujo hepático

 Reducción del volumen del órgano

 Pseudocapilarización del sinusoide

 Alteración en la oxigenación celular

 Alteración Fase I (oxidativa)

 Lenta regeneración

 Mayor exposición a fármacos

 Interacción de fármacos
 HÍGADO DEL GERONTE

 Disminución del flujo hepático

 Reducción del volumen del órgano

 Pseudocapilarización del sinusoide

 Alteración en la oxigenación celular

 Alteración Fase I (oxidativa)

 Lenta regeneración

 Mayor exposición a fármacos

 Interacción de fármacos
 HÍGADO DEL GERONTE

REGENERACIÓN MÁS LENTA

Disminución proteinkinasa mitógena activada (ratas)
Capacidad de regeneración preservada

 Mayor mortalidad en las necrosis severas

(tóxicos o virales)

 Resección de metástasis o tumores (HCC)

 HÍGADO DEL GERONTE

Células Kupffer: número normal

Aumento posibilidades Función alterada

de diseminación tumoral
(hígado metastático

Remosión de endotoxina

Susceptibilidad a la sepsis
 HÍGADO DEL GERONTE
Test hepáticos

Sin cambios
ALAT
ASAT
Bilirrubina
F.Alcalina
Gamaglutamil

Aumento
Aumento
Colesterol
incidencia de
Descenso litiasis con la
Sales biliares edad
(excreción)
TEST DE FUNCIÓN HEPÁTICA Y SU VARIACIÓN
CON LA EDAD

Nivel de Actividad de Bilirrubina

Edad
Albúmina Protrombina total
(años)
gm/dl (%) (µmoles/litro)

<51 3.99+0.26 97+4 12.2+2.1

51-60 3.84+0.29 98+4 11.6+1.6
61-70 4.08+0.22 96+6 12.4+1.5
71-80 4.18+0.33 93+7 10.9+2.6
>81 4.01+0.28 93+8 12.0+1.1

ANOVA: p= 0.141 0.262 0.446

Marchesini G. et al. Hepatology 1988

 CORRELACIÓN DE LA ELIMINACIÓN DE LA
GALACTOSA CON LA EDAD
Eliminación de Galactosa

y = 3.991 – 0.025x
5 r = 0.728
p < 0.001
4
(mmol/min)

30 40 50 60 70 80 90

Edad (años)
Marchesini G, et al. Hepatology 1998
 TOXICIDAD HEPÁTICA POR DROGAS
EN EL GERONTE

 Incremento en la toxicidad de mecanismos

idiosincracia (metabolitos tóxicos)

 Toxicidad directa?

 No pareciera haber incremento en

toxicidad por mecanismos inmunoalérgicos

 Combinación de drogas

 Menor regeneración hepática aumenta las

consecuencias del daño
 HÍGADO DEL GERONTE

 Disminución del flujo hepático

 Reducción del volumen del órgano

 Pseudocapilarización del sinusoide

 Alteración en la oxigenación celular

 Alteración Fase I (oxidativa)

 Lenta regeneración

 Mayor exposición a fármacos

 Interacción de fármacos
 HÍGADO DEL GERONTE

Metabolismo drogas
propanolol diazepan

aminotriptilina antipirina

verapamil cafeína
morfina

Disminución clearence de galactosa

Fase I oxidativa descendida
Fase II Glucuronización preservada
Conservación citocromo P 450 normal (enzimas)
disminución (función)
 HEPATITIS TÓXICA
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
86 CASOS
Nº de pacientes

19
5

0 22,1 %
15
14 14
5
17,44 %
12 16,28 % 16,28 %
0
13,95 %
5
6
0
6,97 %
3 3
5
3,49 % 3,49 %
0
10 20 30 40 50 60 70 80 EDADES
 ANTI HA IgG EN DADORES VOLUNTARIOS DE
BANCOS DE SANGRE – ROSARIO – ARGENTINA - 1995

Edad Positivos Negativos Totales %

Décadas
20 3980 1060 5040 78,9
30 3600 790 4390 82
40 1079 201 1280 84.3
50 491 69 560 87.5
60 120 10 130 92.8

Totales 9780 2310 12090 82

Tanno H, Fay O, 1979
 HEPATITIS A EN UK
RELACIÓN CON LA EDAD

nº pacientes
400 *

7 *
17 24 65 > años

* Muertes por 10.000 habitantes

Forbes A et al. Hepatology1988
 HEPATITIS A
CASOS FULMINANTES EN GRAN BRETAÑA
MORTALIDAD EN 10.000 CASOS

500

400

300

200

100

10

20 30 40 50 60 70 EDAD

Forbes J, 1988
 HEPATITIS A

Vacunación en los turistas mayores

de 60 años que viajan a países con al-
ta tasa de infección
 EVOLUCIÓN A LA CRONICIDAD
EN LA HEPATITIS B DEL ANCIANO

Hepatitis aguda Infección

Nro. Resuelta Persistente

Pacientes 21 9(42.8%) 13(57.2%)

infectados

Edad 73.3 77.4

años

Desaparición
9 0
en HBsAg en
6 meses
Y.Kondo. Hepatology 1993
 HEPATITIS B EN EL GERONTE
EDAD x : 73 AÑOS

59

42

Evolución crónica
Resolución enfermedad
Y.Kondo. Hepatology 1993
 HEPATI TI S B EN EL
GERO NTE

MAYOR EVOLUCIÓN A LA CRONICIDAD

Mayor evolución a la cronicidad
>70 años 57% Hepatitis crónica
Kondo Y, 1993

MENOR RESPUESTA DE ANTI HBs

Menor respuesta a la vacuna en >65 años

Cook J.M., 1987

 HEPATITIS C EN EL GERONTE

 Incremento de la infección HCV con la edad

 Mayor progresión a la fibrosis

 Incremento del HCC

 Menor respuesta al tratamiento

 Mayores efectos colaterales

 Poca experiencia en IFN + Ribavirina

 Peg-Interferon?
 FACTORES PREDICTIVOS DE MAL PRONÓSTICO
EN LA HEPATITIS FULMINANTE

EDAD
<11 y >40 años

ETIOLOGÍA
No A – B – C
Hepatitis por Halothane
Toxicidad por drogas (idiosincracia)

ICTERICIA
>7 días antes del comienzo de la encefalopatía

BILIRRUBINA
>17.7 mg/dl

PROTROMBINA
>50 seg.
 HEPATITIS

Hepatitis A

Es más severa con la edad

Hepatitis B

Es mayor el porcentaje de evolución a la cronicidad

Hepatitis C

Tendencia a no tratar a los pacientes con poca

actividad histológica y escasa elevación de la ALAT

Las formas fulminantes tienen pésimo pronóstico

 DAÑO HEPÁTICO POR ALCOHOL

 Pacientes ancianos presentan más síntomas

 Existe una mayor severidad en la lesión hepática

 No existe disminución de la alcohol dehidrogenasa

 Frecuente asociación con HCV

 Causas diferentes de adición al alcohol

 DAÑO HEPÁTICO POR ALCOHOL
Pronóstico por la edad de aparición
Mortalidad %
100
90
80
70
60
54%
50
40 34%
30
24%
20

10 5%

5 10 años
Edad de comienzo
<60 años
>60 años
>70-75 años Wyme. Hepatology 1989
ESTEATO HEPATITIS NO ALCOHÓLICA

 Edad de presentación 46 – 57 años

 A mayor edad mayor transformación cirrótica

⇒ Diabetes
⇒ Obesidad
⇒ Peroxidación lipídica
⇒ Endotoxina
⇒ TNF alfa

 Mayor frecuencia de cirrosis criptogenética (NASH?

HEPATITIS AUTOINMUNE EN EL GERONTE

20% de las HA en el diagnóstico tienen más

 de 65 años
Newton J. 1997

 Menos frecuencia de LKM positivo (tipo II)

 Más severidad en el daño histológico de inicio

 Menor progresión

 42% de los pacientes pueden no necesitar tra-

tamiento

 Mayor frecuencia de complicaciones en los tratados

 HEPATITIS AUTOINMUNE
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
77 CASOS
Nº de pacientes
16 15
14 19,48 % 13
12
12 11 16,88 %
10 15,58 %
10 14,28 %
12,98 %
8 7

6 5 9,09 %

4 6,49 % 3
3,89 %
2 1
1,30 %
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 EDADES
(años)
 HEPATITIS AUTOINMUNE
(>65 AÑOS)

 Poco común

 Tipo I > II

 Más agresividad

 Mayor EPS

 Mayor Hipertensión portal

 CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
EN EL GERONTE

 30% de los pacientes diagnosticados es mayor

de 60 años
Newton J. 1997

 Su curso es más lento y menos progresión

 Puede simplemente ser el exponente de un

largo período asintomático
 CIRROSIS BILIAR PRIMARIA
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
45 CASOS
Nº de pacientes

18

16 17
14 37,78 %

12
11
10
9 24,45 %
8
20,00 %
6 6

4 13,34 %

2 2
4,44 %
0 10 20 30 40 50 60 70 80 EDADES
 COLANGITIS ESCLEROSANTE PRIMARIA
EN EL GERONTE

 Presentan síntomas en edad avanzada como

expresión de un lento curso asintomático

 No se conocen mayores complicaciones ni

mortalidad

 Mayor indicación de terapéutica endoscópica

 CIRROSIS CRIPTOGENÉTICA

Peor pronóstico
⇒ Hipertensión portal
⇒ Hepatocarcinoma

Causas
⇒ NASH
⇒ déficit alfa1 antitripsina
(genotipo Z- heterocigotas)
⇒ VHB (con clearence viral)

No existe una causa conocida que favorezca la

evolución a la cirrosis por la edad en ausencia de
factores conocidos (ej: alcohol – VHC)
HIPERTENSIÓN PORTAL EN EL GERONTE

Peor pronóstico del sangrado

Mayor mortalidad

Mayores complicaciones

 Hepáticas

 Renales

 Infecciosas
 CIRROSIS

 Mayor número de formas criptogenéticas

 Mayores complicaciones en la hipertensión

Portal

 Menor frecuencia de formas autoinmunes

 Formas más benignas de cirrosis biliar

primaria
 HEPATOCARCINOMA EN EL GERONTE

 Incremento de dos veces en número de bases de Dna

dañadas por stress oxidativo (inducción del HCC)

 Mayor frecuencia en cirróticos en Occidente

 Relación con la infección a virus B (no vertical)

 Mayor frecuencia en cirrosis por HCV

 Mayor frecuencia de metástasis óseas

 Sobrevida post-quirúrgica similar al adulto

 Limitación quirúrgica por su condición de cirrosis

 CARCINOMA HEPATOCELULAR
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
81 CASOS
Nº de pacientes

33
80
40,74 %
70

60 22
50
27,16 %
40
30
10
20 8
5 12,35 %
10 9,88 %
3 6,18 %
0 0 0 3,7% EDADES
0
10 20 30 40 50 60 70 80 0>
 HEPATOCARCINOMA: LA EDAD NO ES UNA
CONTRAINDICACIÓN PARA LA RESECCIÓN
Pacientes Pacientes
Valor de P
añosos jóvenes

Edad (media) 73.7 años(70-86) 58.7(48-69)

Cirrosis 10(55.6%) 28(56.1%) NS

Enf. alcohólica 15(83.3%) 26(52%) 0.025

Hepatitis 5(27.8%) 6(12%) NS

Pugh Score 6.75 6.5 NS

Volumen resecado (951cc) (1040) NS

Est.Post.operatoria 1.2 días 13.8 días NS

Chindamore y col. Hepatology 1996

 PACIENTES CON ANGIOMAS
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
1120 CASOS

Porcentaje

4,0 3,8
3,4
302 p
3,0 274 p
3,2
2,2
2,0 193 p
177 p

1,6
1,0
1,8 87 p
63 p 1,1
0,2
0,0 18
3p p
10 20 30 40 50 60 70 80 0>
EDADES
OCTUBRE 1996 (años)
 PACIENTES CON QUISTES
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
1120 CASOS
Porcentaje

8,0 7,5

610 p
5,9
6,0
473 p 6,7

4,0 3,6 370 p

285 p
2,0 7,2
1,7
0,4 101 p 117 p
0,0 16 p EDADES
30 40 50 60 70 80 0>

OCTUBRE 1996
 LITIASIS EN EL GERONTE
Litiasis vesicular: Aumenta con la edad
RAZONES:

1.- Aumento de la saturación del colesterol biliar

A) Incremento en la excreción hepática de colesterol
B) Disminución en la producción de ácidos biliares

2.- Disminución en la movilidad vesicular

Menor respuesta a la colecistoquinina

3.- Otros:
Aumento en la frecuencia de divertículos duodenales
Mal función del esfinter de ODDI
Reflujo del contenido duodenal
 PACIENTES CON LITIASIS
DISTRIBUCIÓN POR EDADES
5610 CASOS
Porcentaje

8,0 17,1

5,0 14,0 1403 p

2,0 12,0 16,5

1116 p
954 p 914 p
9,0
9,7
6,0
589 p
7,5 17,2
3,0
2,7 269 p 281 p
0,0 51 p
10 20 30 40 50 60 70 80 0> EDADES

OCTUBRE 1996
 PREVALENCIA DE LITIASIS VESICULAR
POR SEXOS Y GRUPOS DE EDAD (%)

Edad Hombres Mujeres Total

20 – 29 1 8 5
30 – 39 12 16 14
40 – 49 13 16 15
50 – 59 25 42 35
>59 36 41 39

Total 17 25 21,5

Brasca A. Y col, 1998

 CONDUCTA TERAPÉUTICA EN LA
LITIASIS DEL GERONTE

LITIASIS ASINTOMÁTICA
No debe operarse
Puede intentarse disolución oral

PUEDE INDICARSE CIRUGÍA

a) En grupos donde hay mayor incidencia de neoplasia
b) Vesícula excluída

LITIASIS COLEDOCIANA SIN CÁLCULOS VESICULARES

Esfinteropapilotomía endoscópica
Acidos biliares (vía oral) por tiempo prolongado

LITIASIS COLEDOCIANA Y VESICULAR

ERCP con esfinteropapilotomía
Colecistectomía laparoscópica o convencional (controvertido)
Megacolédoco: coledocoduodenoanastomosis
 PACIENTES CON PÓLIPOS
DISTRIBUCIÓN POR EDADES – 921 CASOS
Porcentaje
4
3,7
3,5
223p
3,2
3
255p
2,5
2,5
2,2
89p
2
173p
1,5 1,4

1 111p
0,8 0,8
0,5 16p 47p 0,4
7p
0
20 30 40 50 60 70 80 0> Edades
OCTUBRE 1996
 HÍGADO DEL GERONTE
Respuesta al stress
 Disminución del tamaño y flujo

 Alteración en la capilarización

 Insuficiencia en la función del Kupffer

 Alteración metabolización de fármacos

 Concomitancia con otras enfermedades

 Influencias nutricionales, cigarrillo, etc.

Incremento en la susceptibilidad al daño en el stress

 TRANSPLANTE HEPÁTICO

Donantes Receptores
1400
Número de casos

1200
1000
800
600
400
200
0
<5 5 - 14 15 - 44 45 - 64 64+

Edad
 TRANSPLANTE HEPÁTICO EN EL ANCIANO

Sobrevida 56 13(23%) 5(9%) 10(17%) 64+0.4

Deceso 22 9(41%) 3(13%) 6(27%) 64+0.5

Valor de P 0.034 NS NS NS

A. Rivero y col. Hepatology 1996

 EL HÍGADO EN EL GERO NTE
MENOR REGENERACION HEPATOCELULAR
Mayor mortalidad en formas fulminantes
Mayor ictericia y gravedad en hepatitis agudas

ALTERACIÓN EN LA METABOLIZACIÓN DE XENOBIÓTICOS

Mayor toxicidad por fármacos

ALTERACIÓN DEL SISTEMA KUPFFERIANO

Mayor susceptibilidad a la endotoxemia
(SRI – SEPSIS)

ALTERACIÓN DEL SISTEMA INMUNE

Menor respuesta en la sepsis
Aumento en la frecuencia de tumores
TUMORES

 Mayor frecuencia de hepatocarcinoma en occidente

 Peor pronóstico
 Mayor frecuencia en tumores de vía biliar

TOXICIDAD

 Existe un mayor número de casos de hepatotoxicidad

por idiosincracia
 Sin estar definidamente comprobada la susceptibi-
lidad al daño
 El alcohol pareciera producir más daños con la edad

LITIASIS

 Aumenta con la edad

 No operar pacientes asintomáticos
Fin de la presentación