Insuficiencia

hepática

Fisiopatología y Fisiología
Medicina II

UCSC
Conceptos básicos
 Conceptos básicos
• Hígado

• Órgano
intraabdominal
• Glándula más grande
• Importantes
funciones fisiológicas
• Importantes
consecuencias
sistémicas en caso
de falla
 Conceptos básicos
• Relaciones
anatómicas
importantes:

• Vesícula biliar
• Estómago
• 2ª porción duodenal
• Páncreas*
• Sistema porta
• Venas suprahepáticas
• Vena cava inferior
 Conceptos básicos
• Lobulillo hepático

• Unidad estructural
• Prisma hexagonal de
2 x 1 mm.
• 50,000 a 100,000 en
hígado humano
• Muy relacionado con
aparato circulatorio
(sistema porta)
 Conceptos básicos
• Sinusoides
hepáticos

• Cordones de
hepatocitos
• Comunicación entre
vena porta y arteria
hepática con vena
central
• Espacio
perisinusoidal de
Disse
Lobulillo hepático y
espacio porta
Flujo sanguíneo y biliar en el lobulillo hepático
Fisiología y bioquímica
hepática
 Conceptos básicos
• Hepatocito

• Célula encargada de
cumplir las funciones
(80% masa celular
hepática)
• Seis superficies de
contacto (espacio
Disse y otro
hepatocito)
• Alta diferenciación,
pero no terminal
 Conceptos básicos
• Ultraestructura
• Maquinaria bioquímica biosintética
extracelular (retículo endoplásmico rugoso,
complejo Golgi)
• Citocromos P 450 (mitocondrias): depuración
de sustancias
• Uniones estrechas (tight)
• Enzimas específicas de rutas metabólicas
importantes (ciclo del ácido cítrico, ciclo de
Cori, ciclo de la Urea, gluconeogénesis,
Guyton, A (2000) Tratado de Fisiología Médica

glucógenogenesis, β oxidación de ácidos

grasos, etc.)
Conceptos básicos
 Conceptos básicos
• Elementos importantes en la fisiología
del hígado

• Hepatocito
• Célula estrellada (espacio de Disse)
• Células de Kupffer
• Sistema vascular especial (arterial y sistema
Porta)
 Conceptos básicos
• Funciones del hepatocito

• Energéticas (metabolismo de proteínas, grasas

e hidratos de carbono)
• Biosintéticas (proteínas, lípidos, glicógeno,
factores de coagulación, hormonas)
 Conceptos básicos
• Funciones del hepatocito

• Depurativas (toxinas, medicamentos,

hormonas, bilirrubina)
• Almacenamiento (vitaminas, hierro)
Insuficiencia hepática
 Insuficiencia hepática
• Definición

• Falla del hígado en el cumplimiento de

sus funciones específicas, que lleva a
alteraciones sistémicas importantes
 Insuficiencia hepática
• Tipos de falla hepática

• Aguda: alteración en horas o días de la

función hepática, causada por noxas
diversas, potencialmente reversible
• Crónica: alteración sostenida e
irreversible, que lleva a compromiso
sistémico progresivo
 Insuficiencia hepática
• Fisiopatología falla hepática
aguda

• Destrucción aguda de hepatocitos

• Falta de mecanismos de compensación
• Incapacidad de órgano de cumplir con
demandas metabólicas
• Falla multisistémica
 Some of the Principal Causes of Acute Liver Failure

Lee W. N Engl J Med 1993;329:1862-1872

 Insuficiencia hepática
• Falla hepática aguda

• Mecanismos
• Hipoperfusión (hepatitis isquémica)
• Toxicidad celular directa
• Inmunológicos (autoanticuerpos, citocinas
inflamatorias)

• Algunos ejemplos …
 Insuficiencia hepática
• Falla hepática aguda

• Hipoperfusión hepática
• Llamado “hígado de shock”
• No hay respuesta inflamatoria tóxica
• Falta de irrigación lesiona la célula (aporte
nutritivo)

• Sepsis, IAM, TEP, paro cardíaco

Insuficiencia hepática
• Falla hepática
aguda

• Lesión
hepatocelular
• Hepatitis viral aguda
desarrolla respuesta
inmune
• Daño mediado por
linfocitos T CD8+ e
interferon γ (sistema
 Insuficiencia hepática
• Falla hepática aguda

• Toxicidad
• Acetaminofeno (paracetamol): dosis tóxica
produce especies reactivas citotóxicas como el
N- acetil- p- benzoquinoneimida (NAPQI)
• Agotamiento de vías antioxidantes por sobre
saturación (glutation)
• Unión covalente a macromoléculas; estrés
oxidativo y daño celular son consecuencia del
proceso
 Insuficiencia hepática
• Falla hepática aguda

• Toxicidad por fármacos (otros)

• Desacoplamiento fosforilación oxidativa
(citotoxicidad): aspirina
• Colestasis: rifampicina, cotrimoxazol,
eritromicina, amiodarona
• Esteatosis (degeneración grasa): tetraciclina,
amiodarona, piroxicam
A Partial List of Drugs Implicated in Idiosyncratic Liver Injury Leading to Acute Liver Failure

Lee W. N Engl J Med 1993;329:1862-1872

 Insuficiencia hepática
• Falla hepática aguda

• Autoinmunidad
• Predisposición genética + ambiente
• Células T y B implicadas en el proceso
• Complementary determining regions (CDR),
forma complejos moleculares con MHC y
antígeno (relación receptor célula T, MHC y
antígeno)

• Resultado: inflamación y necrosis

 Insuficiencia hepática
• Falla hepática aguda

• Alcohol
• Lesión celular directa (citotoxicidad)
• Especies reactivas de oxígeno
• Saturación de enzima alcohol deshidrogenasa
favorece el proceso
 Insuficiencia hepática
• Falla hepática aguda

• Dos opciones:

• Reversibilidad
• Muerte
 Insuficiencia hepática
• Falla hepática crónica (daño
hepático crónico)

• Noxas crónicas y permanentes

• Compensación hepática
• Cronificación del proceso lleva a daño
permanente funcional y estructural
 Insuficiencia hepática
• Célula estrellada hepática

• Principal evento en el desarrollo de la cirrosis

• Dos fases: iniciación y perpetuación
• Activación ocurre por diversas vías

• Final del proceso: fibrosis irreversible

del parénquima hepático
 Insuficiencia hepática
• Iniciación (estado
preinflamatorio)

• Activación de célula estrellada por estímulo

paracrino (fibronectina)
• Daño hepatocito por noxa (alcohol) favorece
activación vía Fas (apoptosis)
• Célula Kupffer induce fibrogénesis, síntesis de
matriz extracelular y proliferación celular
• Estrés oxidativo: potente estímulo de la
fibrogénesis (CYP2E1)
 Insuficiencia hepática
• Perpetuación

• Cambios importantes a nivel celular:

proliferación, quimiotaxis, fibrogénesis,
contractilidad aumentada, degradación de
matriz extracelular, pérdida de retinoide y
liberación de citocinas
• Amplificación de señales (citocinas, factores
de crecimiento) favorecen cambios crónicos y
permanentes en parénquima
 Insuficiencia hepática
• Fisiopatología clínica

• Correlación clínica de la falla hepática

crónica
• Problemas de biosíntesis
• Problemas de metabolismo energético
• Problemas de depuración de sustancias
• Problemas de almacenamiento
 Insuficiencia hepática
• Fisiopatología clínica

• Biosíntesis y almacenamiento:
• Albúmina y globulinas α (edema, baja presión
oncótica, falta de transporte de solutos y
nutrientes)
• Factores de coagulación (hemorragias,
equimosis)
• Hierro (anemia)
• Glucógeno (hipoglicemia)
• Lípidos (dislipidemia)
 Insuficiencia hepática
• Fisiopatología clínica

• Depuración (bilirrubina y tóxicos, amonio,

hormonas): encefalopatía hepática
• Alteración de rutas metabólicas importantes
(aminoácidos, proteínas, ciclo de Cori y de la
Urea)
• Pérdida de sustancias antioxidantes (daño
endotelial, vasodilatación)
 Insuficiencia hepática

Nódulos de
regeneración
Manifestaciones clínicas de la falla hepática
crónica
Ictericia

Medicina II UCSC
Fisiopatología y fisiología
 Ictericia
• Definición

• Coloración amarilla de piel y mucosas

como consecuencia del depósito de
bilirrubina en los tejidos
 Ictericia
• En clínica, representa dos
fenómenos:

• Proceso de compromiso hepático, tanto

agudo como crónico (hepatopatía)
• Enfermedades que cursan con aumento de la
cantidad de sustrato biosintético de la
bilirrubina (hemólisis)
Ictericia
 Ictericia
• Bioquímica de la ictericia
• Bilirrubina

• Pigmento tetrapirrólico resultado de la

degradación del grupo Hem
(ferroprotoporfirina IX)
• Formación fundamental en hígado, bazo y
médula ósea (sistema retículoendotelial)
• 70 a 80% derivada de eritrocitos; resto
derivada de médula ósea (precursores
eritroides) y hemoproteínas (mioglobina,
citocromos)
 Ictericia
• Bioquímica de la ictericia
• Bilirrubina

• Configuración plegada de molécula altamente

hidrofóbica
• Alta solubilidad en superficies membranosas
celulares
• Mecanismos de transporte y eliminación
sofisticados y precisos
Ictericia
 Ictericia
• Bioquímica de
la ictericia
• Proceso requiere 3
reacciones
enzimáticas
importantes:

d) Oxidación del anillo de

porfirina
e) Reducción de puente
metileno central de
biliverdina
f) Glucuronización de
bilirrubina en el hígado
 Ictericia
PASO 1:
OXIDACIÓN DEL
GRUPO HEM

• Apertura del anillo pirrólico por adición de

oxígeno en el retículo endoplásmico
• Reducción del Fe3+ a Fe2+
• Formación de Biliverdina
Ictericia
PASO 2:
REDUCCION DE
ENLACE METILENO
EN MOLECULA DE
BILIVERDINA

• Enlace metileno en anillo

se reduce por enzima
específica
• Rotura de enlace forma
molécula de Bilirrubina
Ictericia
PASO 3:
GLUCURONIZACION
DE LA BILIRRUBINA

• Bilirrubina es
transportada a
hepatocito
(albúmina)
• Enzima UDP
glucuronil
transferasa agrega
azúcar a molécula
(más soluble en
agua)
 Ictericia
• Bioquímica de la ictericia
• Glucuronización de la bilirrubina

• Residuos de ácido glucurónico se incorporan a

la molécula en retículo endoplásmico
• Bilirrubina “secuestrada” en célula por
proteína ligandina (proteína Y)
• Velocidad de glucuronización > excreción en
bilis
• Resto retorna a la circulación
 Ictericia

Conjugación de la
bilirrubina
 Ictericia
• Bioquímica de la ictericia
• Transporte

• Fracción insoluble en agua: albúmina sérica

(enlace no covalente); captada por
hepatocitos mediado por transporte, fijada
en citoplasma (ligandina) y transportada a
retículo endoplásmico
• Fracción soluble: bilirrubina conjugada pasa
a los canalículos biliares, incorporándose a la
bilis por transporte activo
 Ictericia
• Bioquímica de la ictericia
• Captación hepática de la bilirrubina,
mecanismo no comprendido a
exactitud

4. Sistema de transporte selectivo de los

hepatocitos (proteínas transportadoras)
5. Gradiente de concentración
 Ictericia
• Bioquímica de la ictericia

• Eliminación de la bilirrubina:
• Heces (80- 90%) a la forma de urobilinógeno y/
o urobilina; pequeña fracción se absorbe y se
elimina por la orina (10%).
• Transformación (urobilinógeno) ocurre en íleon
distal
 HEM
(hemoglobina, citocromos,
mioglobina, catalasas, enzimas
oxidantes)

BILIRRUBINA
Complejo Excreción: 250- 300 mg/ día
albúmina-
bilirrubina

Glucuronización
(eliminación biliar)
 Ictericia
• Ictericia: Fisiopatología clínica

• Acumulación patológica de bilirrubina

(hiperbilirrubinemia) en los tejidos ocurre con
niveles elevados del pigmento (> 3mg/ dL)
• Examen físico orienta etiología
• Perfil serológico útil en diagnóstico etiológico
Ictericia

Ictericia de piel y
mucosas
 Ictericia
• Tipos de hiperbilirrubinemia

3. Hiperbilirrubinemias indirectas (no

conjugadas)
4. Hiperbilirrubinemias directas
(conjugadas)
 Ictericia
• Mecanismos de hiperbilirrubinemia
• Bilirrubina indirecta

• Aumento de la producción de bilirrubina

(hemólisis, eritropoyesis ineficaz)
• Saturación de transporte de pigmento hacia el
hígado (acidosis, aniones orgánicos)
• Falta de glucuronización del pigmento
(destrucción parenquimatosa, defectos
genéticos, inflamación)
 Ictericia
• Mecanismos de hiperbilirrubinemia
• Bilirrubina directa

• Obstrucción de los conductos de salida de la

bilis (ictericia obstructiva)
• Defectos congénitos en la producción de bilis
(colestasis intrahepática)
• Medicamentos, toxinas (alcohol), virus: lesión
directa del hepatocito o su maquinaria
enzimática
Ictericia
 Ictericia
• ¿Por qué es tóxica la
bilirrubina?

• Gran afinidad por membranas

• Desacoplamiento de cadena transportadora de
electrones en las mitocondrias
• Toxicidad celular directa
Ictericia
 Ictericia
• Efectos en órganos de la
hiperbilirrubinemia

 Insuficiencia renal (no demostrado)

 Kernicterus (SNC)
 Ictericia
• Causas de • Causas de
ictericia ictericia
• Hiperbilirrubinemia • Hiperbilirrubinemia
no conjugada conjugada

 Hemólisis  Síndrome de Dubin

 Eritropoyesis ineficaz
 Ictericia fisiológica del
recién nacido
 Enfermedad de Gilbert y
Crigler Najjar
Johnson y síndrome de
Rotor
 Colestasias intra y
extrahepáticas
 Hepatitis agudas y
crónicas
 Cirrosis hepática
Hipertensión portal

Medicina II UCSC
Fisiopatología y fisiología
Sistema porta
 Sistema porta
• Vena porta

• Vena mesentérica
superior y vena
esplénica
• Drenaje de territorio
esplácnico (intestino
delgado)
• Presión: 10- 12
mmHg
 Sistema porta
• Vena porta

• 75% sangre que ingresa al hígado

• Rica en nutrientes (absorción)

• Vena central: eliminación de sangre

venosa hepática a la circulación general
(venas suprahepáticas)
 Hipertensión portal
• Hipertensión portal

• > 12 mmHg se considera alta

• Mecanismo: fibrosis de tejido hepático,

con aumento de presión sinusoidal
 Hipertensión portal
• Hipertensión portal

3. Cambios en la circulación esplácnica

funcionales importantes
4. Modificaciones bioquímicas,
estructurales y funcionales del sistema
 Hipertensión portal
• Consecuencias de la
hipertensión portal

• Redistribución del flujo sanguíneo

(anastomosis porto sistémicas)
• Aumento presión sinusoidal dificulta paso de
sangre
• Flujo sanguíneo venoso hacia vena cava difícil
• Aumento de presión hidrostática en sistema de
colaterales
Hipertensión portal
• Anastomosis
porto sistémicas

• Vena umbilical
• Vena gástrica
izquierda
• Vena mesentérica
inferior / rectal
superior
• Vena esplénica
 Hipertensión portal
• Consecuencias de la
hipertensión portal

• Cambios hemodinámicos:
• Vasodilatación territorio esplácnico (óxido
nítrico)
• Aumento del gasto cardíaco, como
compensación de baja de la RVS y de la PAM
• Prostaglandinas vasodilatadoras mantienen
flujo plasmático renal (prostaciclina)
 Hipertensión portal
• Consecuencias de la
hipertensión portal:

• Consecuencias de la vasodilatación:
• Activación de vasoconstrictores endógenos
• Retención de sodio y agua
• Vasoconstricción renal
Hipertensión portal

Compensación de la
vasodilatación en pacientes
con cirrosis

Up to date. 2007
 Hipertensión portal
• Complicaciones del paciente
cirrótico relacionadas con
hipertensión portal

• Encefalopatía hepática
• Ascitis
• Peritonitis bacteriana espontánea
• Hemorragia digestiva alta
• Síndrome hepatorrenal
 Hipertensión portal
• Encefalopatía hepática

• Signo de patología porto sistémica

• Aumento de las toxinas en SNC
• Afectación variable de las funciones
encefálicas
• Potencialmente reversible
 Hipertensión portal
• Encefalopatía hepática

• Mecanismos 1: Neurotoxinas
• Aumento del amonio sérico (bajo metabolismo
hepático y muscular; alto consumo de
proteínas o hemorragia digestiva)
• Cambio en metabolismo de aminoácidos
(glutamina)
• Aumento de osmolaridad de astrocitos
• Inhibición de señales neuronales post
sinápticas
 Hipertensión portal
• Encefalopatía hepática

• Mecanismos 2: Alteración de la
neurotransmisión
• Activación de vías de transmisión inhibitorias
(GABA A)
• Síntesis de neuroesteroides (modificación
alostérica de receptores de NT)
• Vía glutamatérgica aumentada (eliminación
disminuida por amonio; estimulación de síntesis
por amonio)
• Metabolismo de las catecolaminas alterado (NA,
dopamina, serotonina, melatonina)
 Hipertensión portal
• Encefalopatía hepática

• Mecanismos 3: Alteración de la barrera

hematoencefálica
• Permeabilidad aumentada (mecanismo
desconocido)
• Fácil entrada de toxinas al encéfalo
• Transporte de aminoácidos alterado
 Hipertensión portal
• Encefalopatía hepática

• Mecanismos 4: Alteración del

metabolismo energético cerebral
• Hiperamonemia reduce utilización de glucosa
• Reducción de niveles de ATP celulares
• Niveles de glutamina elevados

• Oxindol: metabolito bacteriano del triptófano.

Rol en EH
Grados de la encefalopatía hepática

Up to Date. 2007
 Hipertensión portal
• Ascitis

• Acumulación de
líquido en cavidad
peritoneal
• Clínicamente
evidente > 1,500 mL
• Resultado de
alteraciones
hidrostáticas,
oncóticas y
hormonales
 Hipertensi
ón portal

Fisiopatología del
ascitis
 Hipertensión portal
• Hemorragia
digestiva alta

• Rotura de várices
esofágicas por
aumento de presión
sistema porta
• Alta mortalidad
 Hipertensión portal
• Síndrome hepatorrenal

• Reducción del flujo sanguíneo renal por daño

hepático severo
• Vasodilatación esplácnica reduce RVS y PAM
con aumento de GC
• Disminución de filtrado glomerular

• Vasoconstricción renal: endotoxemia,

endotelina, tono simpático elevado (reflejo
hepatorrenal por presión sinusoidal elevada)
 Hipertensión portal
• Síndrome hepatorrenal

• Tipo I: severo, alta mortalidad, con

rápida progresión del daño renal (FG)

• Tipo II: menos severo, progresión del

daño en semanas
Fisiopatología de la peritonitis
bacteriana espontánea

Up to Date. 2007
 Lo nuevo …
• Sistemas de
soporte hepático

• Celulares:
Bioartificial
extracorporeal liver
support (BELS)

• No celulares: MARS
(molecular
adsorbents
recirculation system)
 Lo nuevo …

MARS BELS
Hipertensión portal

Medicina II UCSC
Fisiopatología y fisiología