EVIDENCIAS EN NEUROLOGIA

Enfermedad de Alzheimer
2005

Dra. Marina Romano

Definición:

-la enfermedad de Alzheimer es un trastorno

neurodegenerativo progresivo y fatal

-se manifiesta por deterioro cognitivo ,deterioro de la

memoria , empeoramiento progresivo de las actividades
de la vida diaria y síntomas neuropsiquiátricos.

-la prevalencia en el 2000 fue de 4.5 millones de

personas en EEUU
-el porcentaje de personas afectadas se incrementa x 2
cada 5 años(1 % a los 60 años , 30 % 85 años)
-el costo de cuidados anualmente se estima en 83.9
billones anual
Diagnóstico ....

-la enfermedad de Alzheimer es la causa mas común de

demencia en ancianos
-el dx de EA se basa en criterios establecidos por NINCDS-
ADRDA
-se clasifica en definitivo ( dx por anatomía patológica )
probable (clínica sin histología )
posible (clínica atípica ,sin histología ,pero
sin dx alternativo )
-la sensibilidad y especificidad de los criterios es del 65-75 %
res.
-las características clínicas incluyen :
deterioro de la memoria
deterioro del lenguaje
déficit visuo-espacial
anomalías motoras , sensoriales
alteración de la marcha
disturbios funcionales y del comportamiento
Evaluación de la demencia......
(para excluir causas de demencia tratable )

-laboratorio: fx tiroidea
Vit b12, fólico
rutina,urea,ionograma , glucosa
función hepática
serología para sífilis ,HIV
eritrosedimentación

-neuro-imagen: se sugiere que en el curso de la

evaluación todo paciente con sospecha de
demencia debe ser sometido ya sea a TC o RMI
-
Fisiopatología.

-la producción y acumulación del péptido B amiloidea es la

causa central del proceso patológico
-el genotipo apolipoproteina E epsilon 4 determina un
depósito acelerado de BA , por ende constituye un factor de
riesgo primordial
-la disfunción y muerte celular en grupos neuronales
responsables de mantener la transmisión sináptica en
sitios específicos conducen a un déficit de acetilcolina ,
norepinefrina y serotonina.

-ese déficit determina el conjunto de signos y síntomas del

trastorno
terapia antiamiloide........

-no existen terapias antiamiloide actualmente disponibles

-se implementó un programa de vacunación para inmunización contra
el péptido AB ,ya que se había demostrado en ratones una disminución
de la concentración cerebral de AB
-el trial fue interrumpido por presentar un 6 % encefalitis

CONCLUSIÓN:
No existe evidencia sobre los beneficios de la inmunización en EA
Neuroprotección

-la proteína AB genera una variedad de efectos neurotóxicos

por mecanismos secundarios

-injuria oxidativa , peroxidación lipídica de las membranas

celulares , inflamación ,hiperfosforilación de la proteína TAU y
aumento de glutamato excitatorio

-la evidencia sobre neuroprotección en humanos es escasa

-los datos provienen de animales

CONCLUSIÓN:

No existe evidencia para la utilización de neuroprotectores en

EA
Antioxidantes......

-la principal estrategia antioxidante involucra el uso de

Vitamina E

-la evidencia para su uso proviene de.......

Objetivo: existía evidencia que los antioxidante reducían el daño
neuronal y endentecían la progresión de EA.

Método: RCT doble ciego en ptes con EA moderado ,severo.341

ptes.4 ramas

1:selegiline 10mg/d-2:vit e 2000u/d-3:seleg + vit e-4:placebo x 2

años
Outcome: muerte –institucionalización-pérdida de las act. vida
diaria- demencia severa.
Conclusión:El tratamiento con vit.e o selegiline enlentecía la progre
sión de EA de manera estadísticamente significativa
Objetivo:determinar si la dieta con antioxidantes tenía relación con el
riesgo de EA
Método: 5395ptes.desde 1990 a 1993-de 55 años en adelante,libres de
demencia fueron reclutados .Dichos ptes fueron reevaluados 93-94 y 97-
99. Se llevó a cabo screening para demencia crit.NINCDS-ADRDA

Conclusión: en análisis de regresión linear se vio que el aumento en la

dieta de Vit e y vit c disminuía el riesgo de EA.Estudio poblacional.

CONCLUSIÓN: existe evidencia que apoya el uso de vit E en EA

Memantine......

-es un antagonista N-metil D aspartato aprobado por la

FDA para el tto de EA
-su función se llevaría a cabo por medio del bloqueo de
la actividad excitatoria del glutamato
-podría proveer mejoría sobre los síntomas actuando
sobre las neuronas hipocampales.

La evidencia para su uso provienen de ......

Objetivo: se investigó si el bloq. de los recep. NMDA era eficaz en el tto de
EA
Método: RCT EA mod. severa asignados al azar a recibir placebo vs 20 MG
Memantine x 28 semanas.258 ptes.182 compl. est.

Outcome: se evaluó por medio de CIBIC-plus , ADCS-ADLsev

Conclusión: Memantine redujo el deterioro clínico en EA moderado a se-

vero así como la carga sobre los cuidadores .
Limitaciones : fallas en la obtención de la información a las 28 semanas
Objetivo: Memantine vs. placebo en ptes con EA mod-severo que
recibían Donepezilo
Método:RCT doble ciego ,404 ptes. .Eamod-severa .Mini mental 5-14
que ya recibían Donepezilo 10mg al reclutarlos.Memantine 20 MG vs
placebo
Outcome: ADCS-ADL 19-,CIBIC plus,BGP.

Conclusión: en EA mod –severa que recibían Donepezilo, Memantine

mostró mejores resultados que placebo en cognición , act. de vida
diaria y en comportamiento.
Objetivo: eficacia y seguridad de Memantine en ptes con EA.

Selección: rct ciego , 7 trabajos.5 cumplieron crit.no fue posible agrupar

los datos por la duración de la dosis y las poblaciones que no
fueron compatibles

Conclusión: los cambios asociados a Memantine no son claros.Los

resultado sugieren que dosis de 20-30 MG producen leve mejoría en la
función cognitiva a las 28 semanas en EA.Los ensayos hasta la fecha son
pequeños con duración corta.

CONCLUSIÓN: se necesitan a la fecha mas datos para avalar su uso

en EA.
Antiinflamatorios.............

-existen evidencias microscópicas de que en el cerebro de

los pacientes con EA hay signos de inflamación

-la evidencia con respecto a su uso provienen de ...

Objetivo:los antiinflamatorios pueden ser útil en EA

Método: rct 2 ciego.Prednisona 20 MG diario vs. placebo por 4 semanas,

seguido de 10 MG diarios por 1 año.Retiro gradual por 16 semanas.

Outcome: cambios en ADAS.COG considerando beneficio al descenso

en el 50 % ADAS-COG.

Conclusión: Prednisona no fue útil en tto de EA.

Objetivo:ver si los inhib. de la cox 2 o Naproxeno endentecían el deterioro
en EA leve –moderada

Método: rct doble ciego , seguimiento durante 1 año.EA leve –moderada-

Mini mental 13 a 26.de dic 1999 a dic 2000.Se permitió el uso paralelo de
inhibidores de la colinesterasa.Rofecoxib 25 MG-Naproxeno 440 MG/d

Outcome: cambios al año en ADAS-COG

Conclusión: Rofecoxib o Naproxeno no enlentecían el det.cognitivo en

esos ptes

CONCLUSIÓN: no hay evidencia que avale el uso de antiinflamatorios.

Tratamiento Hormonal.....

-observaciones epidemiológicas sugirieron que la terapia

de reemplazo con estrógenos podría reducir la ocurrencia
de EA en mujeres post-menopausicas

-la evidencia sobre su uso provienen de....

Objetivo: EA afecta mas a mujeres que a hombres.El tratamiento con
estrógenos puede mejorar los síntomas en mujeres con EA.

Método: RCT doble ciego .42 mujeres EA leve-moderada .Estrógenos

1,25mg
vs. placebo

Outcome: ADAS-COG , con una dif de 8 ptos para ser significativa.

Conclusión: la muestra fue chica , posibilidad de error tipo 2.Los

estrógenos no mejoraron los síntomas de mujeres con EA a corto plazo.
No fue concluyente a largo plazo.
Objetivo: estrógenos + progesterona vs. placebo en la incidencia
de EA

Método: rct doble ciego .Enroló 4532 pacientes libres de demencia

, mayores de 65 años a recibir al azar 0,625 MG estrógeno + 2,5
MG de progesterona vs. placebo

Outcome : incidencia de demencia probable

Conclusión: los estrógenos+ progesterona aumentan el riesgo de

EA probable en mujeres post-menopáusicas

CONCLUSIÓN: no hay evidencia que avale el uso de hormonas en

EA.
Inhibidores de la colinesterasa......
-medicación aprobada por FDA para tto de EA
-se encuentran disponibles cuatro inhibidores de la
colinesterasa
-Tacrina , Donepezilo , Rivastigmina, Galantamina
-Tacrina ha sido dejada de usar por su hepato-toxicidad

La evidencia para su uso provienen de .......

Objetivo: se investigó la eficacia y seguridad de Donepezilo en EA leve
-mod
Método: RCT doble ciego , dos ramas donepezilo 5 MG por 4 sem , seguido
10 MG por 24 sem. Luego washout por 6 sem. vs. placebo

Outcome: ADAS-COG, CIBIC plus , CDR-SB, QoL, Mini Mental.

Conclusión: Donepezilo es eficaz en tto de los síntomas de memoria y

cognición medido por ADAS-COG, y en la función clínica
global medido por CIBIC plus .También se vio mejoras
en Qol, .Los ptes que recibían 10 MG tenían mejor rta que
los que recibieron 5 MG .El beneficio se comenzó a ver a las
12 semanas hasta las 24 semanas en EA leve-mod.
Objetivo: Galantamina es útil en EA

Método: rct durac de 6 meses.636 ptes con EA leve-mod.Placebo vs.

Glantamina a dosis de 24 a 32 MG

Outcome : ADAS-COG, CIBIC plus .DAD scale

Conclusión: Galantamina es efectivo y seguro.A los 6 meses mejoraba

significativamente la cognición y lafx global.Además la
cognición y la fx de la vida diaria se mantuvo por 12 meses.
Objetivo: eval. seg y eficacia de Donepezilo en manejo de EA en
geriátricos

Método: rct 24 semanas, 208 ptes , dx probable o posible EA.Mini

mental promedio 14,4, edad media 85,7dosis 10 MG

Outcome: NPI-NH, CDR-SB,PSMS.

Conclusión: ptes en tto con Donepezilo mantenían o mejoraban

cognición vs. placebo cuyos ptes declinaron en 6 meses.
Seguimiento y tol fue comp a trabajo de Neurology 1998.
Donepezilo debía ser usado en ptes con EA severa
Objetivo: compr. eficacia a largo plazo de Donepezilo vs. placebo en ptes
con EA leve –mod

Método: 286 ptes Donepezilo 5 MG por 4 sem. seguido 10 MG por 1año

Outcome: ADL scale ,Mini Mental ,PDE scale.

Conclusión:Donepezilo es bien tolerado y efectivo en tto a largo plazo , en

ptes con EA leve –mod con beneficio sobre placebo en escala
global cognición y ADL.
Objetivo: eficacia y seguridad de Donepezilo en EA leve-moderada

Método: 4 ensayos clínicos comp. Donepezilo 10 MG vs. placebo .

Outcome : ADAS-COG , CIBIC plus , mmse , QoL

Conclusión: EA leve-mod tto por 12 a 24 sem., Donepezilo mostró mejoras

en la fx cognitiva moderada de 2,6 promedio en ADAS COG .
No hubo mejoras en QoL .Los beneficios con 10 MG fueron
mayores que con 5 MG.,
Objetivo: revisar los tres inhib. de colinesterasa usados al
momento
Método: se tomo la info. Del 89 al 2004.rct que compararon
Donepezilo , Galantamina, Rivastigmina vs. placebo.
Se reclutaron 22 trials
Conclusión: los métodos de comparación eran dispares .
Se vio poco beneficio con inhib. De la colinesterasa.
Su indicación es cuestionable

CONCLUSIÓN: los efectos de ChEIs son modestos y multidi-

mensionales.Comprometen cognición. Los efectos sobre cal. De
vida y tpo de institucionalización no son concluyentes aún.
 Apéndice...............

-Duración del tto:los cambios cognitivos en terapia prolongada eran

menores que en ptes que interrumpían tto.Est que continuaron por tres años
con Donepezilo mostraron beneficio continuo comp. con placebo.
CONCLUSÍON: los ptes que reciben tto con ChEIs por 1 a 3 años cont.
funcionando a mayor nivel que aquellos ptes que reciben
placebo luego de la terapia

-Interrupción del tto: 2 rct doble ciego.Los ptes que eran sometidos
a períodos mas cortos sin tto funcionaban a mayor nivel luego de reiniciar
la terapia
CONCLUSIÓN: la interrupción del tto debe ser lo mas breve posible

-EA mas avanzada: 3 rct doble ciego mostraron eficacia de Donepezilo

en ptes con MMSE entre 5 a 17 vs placebo en CIBIC plus , MMSE,NPI , ADL.
CONCLUSIÓN:los datos disponibles sugieren que estos agentes
pueden ser beneficiosos en estadios mas avanzados de EA
-Swuitching entre ChEis:
-el uso concomitante de 2 ChEis no ha sido estudiado y no se recomienda
-2 case control est. switch entre Donepezilo a Rivastigmina
-aquellos que no tol. Donepezilo o declinaron , mostraron estabilización
o mejoría con Rivastigmina
-pobre tolerancia con Donepezilo no predice pobre tolerancia con
Rivastigmina
-el switch de 1 a otro es controversial
-cero a 7 días libre de droga es una opción
-otros recomiendan que no haya tiempo libre , esta opción puede generar
reacciones tóxicas
-se sugiere esperar 5 vidas medias antes de pasar a otro
-Donepezilo espera 15 días , Rivastigmina y Galantamina esperan 2 días
-las indicaciones de switch son alergia , preferencia fliar., det cognitivo
-Cuando
después de al iniciar tto: de tto
menos 6 meses
-2 rct
-1 grupo comenzó inmediatamente con Donepezilo , el otro a los 6 meses
-nunca se evidenció el mismo grado de mejora cognitiva en el grupo que
comenzó tardíamente
-el otro trial usó Rivastigmina
-en aquellos que comenzaron tarde se falló en alcanzar la rta cognitiva de
los que empezaron antes
CONCLUSIÓN: el tto debe ser iniciado lo mas pronto posible
en EA con ChEis