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E S

A L
I R
I V
NT
A
Clasificación de Fármacos Antivirales (no
retro)
Contra Contra Influenza Otros antivirales
Herpesvirus
Aciclovir Amantadina Imiquimod

Valaciclovir Oseltamivir Interferón alfa


Cidofovir Rimantadina Peginterferón

Famciclovir Zanamivir alfa 2b


Penciclovir Peginterferón

Docosanol alfa 2a
Lamivudina
Foscarnet
Rivabirina
Ganciclovir

Idoxiuridina

Trifluridina

Vidarabina

Fomivirsén
Fármacos Contra los virus
Herpes
F a m ilia
H e rp e s v irid a e

S u b fa m ilia S u b fa m ilia S u b fa m ilia


A lp h a h e rp e s v irin a e B e ta h e rp e s v irin a e G a m m a h e rp e s v irin a e

H H V -1 H H V -2 H H V -3 (V Z V ) H H V -5 (C M V ) H H V -6 H H V -7 H H V -4 (E B V ) H H V -8

M U C O E P IT E L IO M U C O E P IT E L IO M U C O E P IT E L IO E P IT E L IO L IN F O C IT O S T L IN F O C IT O S T L IN F O C IT O S B E N D O T E L IO
M O N O C IT O S OTROS OTROS E P IT E L IO L IN F O C IT O S B
L IN F O C IT O S B

NEURONA NEURONA NEURONA M O N O C IT O S L IN F O C IT O S T L IN F O C IT O S T L IN F O C IT O S B d e s c o n o c id o


L IN F O C IT O S OTROS OTROS
Aciclovir - Valaciclovir

 Aciclovir: Análogo del nucleósido guanina


 Valaciclovir: Ester L-Valil del Aciclovir
(prodroga)
 Espectro: Limitado a herpesviridae:

HSV1>HSV2>VZV=VEB>>>CMV=HHV6>>>Ce
lulas
Aciclovir – Valaciclovir
Mecanismo de acción
Inhibición
Competitiva
Polimerasa DNA
Viral
d
Prot Cel GTP

A A
Terminación de
Inactivación Cadena
Suicida Trifosfato de
TCv Aciclovir
Aciclovir: Cinética
 Pobre absorción VO (baja BD a medida que aumenta la dosis)
(BD 30%)
 T1/2 3hs, intracelular 1h
 LCR/Plasma= 0,5. Buena distribución a humor
acuoso, LCR vesículas, pasa placenta.
 Baja unión a proteínas
 Eliminación sin cambios (60 a 90%). Filtración
glomerular y secreción tubular.
 Ajustar dosis en Clcr <50ml/min (IV) 25ml/min (VO)

 Valaciclovir: profármaco del aciclovir, metabolizado por


primer paso. Aumenta la BD del aciclovir al 70%
Aciclovir – Valaciclovir
Efectos adversos
 Poco frecuentes. Trastornos
gastrointestinales.
 ¡¡NEFRO Y NEUROTOXICIDAD LIMITAN
USO!!
 Factores de riesgo: IR preexistente, dosis altas,
concentraciones altas del fármaco. Nefropatía por
cristales (5%) reversible. El goteo rápido también es
FR.
 1 a 4% neurotoxicidad: alteraciones cc, temblor,
mioclonía, convulsiones, delirio,
exptrapiramidalismo.
 Cuidado AZT + Aciclovir, somnolencia
Aciclovir – Valaciclovir
Resistencia
 Producción nula o parcial de Timidina-
kinasa

 Alteración de la especificidad de
sustrato de la timidina – kinasa

 Alteración de la polimerasa de DNA


Penciclovir - Famciclovir
 Análogos de guanina. Parecidos al Acicolvir
(Pen) – Valaciclovir (Fam)
 Inhibe al HSV y VZV.
 Vida media más duradera del Penciclovir
trifosfato
 No necesariamente termina la cadena (tiene 3
´OH)
 Raro surgimiento de resistencia
 Famciclovir: bien tolerado, pero TGI y cefalea
pueden ocurrir.
 Mutágeno a concentraciones altas in vitro.
 Tumorigénica y disminuye la fecundidad.
 No se observó teratogénesis.
Ganciclovir - Valganciclovir

 Análogo de la guanina, semejante al aciclovir


 Valganciclovir, ester profármaco.
 Mecanismo: como el aciclovir (1ra enzima viral,
distinta en HSV que en CMV, luego celulares).
Inhibe DNA polimerasa, compite con dGTP
 Concentración y duración de acción mayor que
con aciclovir mejor actividad vs CMV
 Resistencia a veces, cruzada con cidofovir y
foscarnet.
Ganciclovir – Valganciclovir:
Cinética

 Gan: malísima BD. No por VO.


 Val se absorbe bien y alimentos
aumentan BD
 Eliminación 90% riñón, por FG y sec
tubular
 La vida media (2 – 4hs) puede aumentar
hasta 10 veces en pacientes en IR
 Valganciclovir en dosis altas posprandial,
similar concentración a EV.
Ganciclovir – Valganciclovir: EA

 Dosis limitada por


Inmunosupresión
 Neutropenia de 15% a 40% (2da semana,
desaparece a la semana de interrumpir)
 Trombocitopenia de 5% a 20%
 Cefaleas y TGi (Valganciclovir)
 SNC 5% a 15%
 En promedio un 35% necesita
suspender el fármaco (trastornos MO
o SNC)
Cidofovir
 Análogo de la citidina
 Actividad contra herpesviridae, polioma,
papiloma, pox y adenovirus.
 Se fosforila (bisfosfato) por enzimas
celulares actuando como inhibidor
competitivo de dCTP y sustrato
alternativo para DNA polimerasa.
 Tiene vida media larga (MTB activo
intracelular).
 Poca frecuencia en dosificación, ¿dosis
Cidofovir: Cinética - EA
 Poca BD.
 Unión a proteínas y metabolismo insignificante
 Eliminación – Excreción renal (FG y secreción
tubular de ácidos)

 Nefrotoxicidad limitante (TCP): hidratación


previa + probenecid previenen.
 Carcinógeno potencial
 Teratogénico
 No en embarazo
Foscarnet
 Análogo de pirofosfato orgánico
 Herpesviridae y HIV
 Concentraciones cercanas a inhibir replicación
en células huésped
 Interactúa con DNA polimerasa o la TR del VIH
 No por VO… mala BD
 Distribución generalizada
 Vida media bimodal (4-8hs/3-4d) Acumulación
ósea, que podría explicar este patrón.
 Nefrotoxicidad e hipocalcemia sintomática
 Altas dosis, goteo EV rápido, dishidratación, IR previa y
otros nefrotóxicos constituyen los FR.
 Neurotoxicidad (25%)
 Dudas sobre el embarazo
Aciclovi Famciclovi Ganciclovi Cidofovi Foscarne
r r r r t
BD por 10 – 65 – 77% <10% <5% 9 – 17%
VO 30%
Alimentos ↓ (18%) I ↑ (20%) NA Incierto

T1/2 pl 3hs 2hs 3hs 3hs 4 – 8hs


(hs) (inicial)
T1/2 IC 1hs 7 – 20hs >24hs 17 a NA
(hs) 65hs
LCR/Pl 0.5 NS 0.2 – 0.7 Incierta 0.7

Unión a 9 – 33% >20% I I 15%


prot
MTB 15% 5% I I I

Excr. 60 – 70% >90% >90% >80%


Renal 90%
Ajuste ClCr<50 ClCr<60 ClCr<80 Crp>1,5 ClCr<65
dosis (IV) ClCr<55
Aciclovir HSV oral o genital: 400mg cada 8 hs x 7-10d,
5mg/kg EV q8hs. Reccurrencia 400mg q8 o 12hs.
Encefalitis 10-12.5mg/kg q8hs x10d. VZV
800 c/8hs x7d
Valaciclovi HSV genital: 0,5-1g bid x 10d.
VZV: 1g c/8hs x 7d
r
Penciclovir HSV 5mg/kg c/8 o 12hs EV x7d. Labial: crema 1%
cada 2hs. VZV por vía tópica y EV

Famciclovi HSV genital: 250mg tid x 5 a 10d. Recurrente: 125


a 250mg bid x 5d. VZV por vía oral c<3d de
r evolución 500mgc/8hs. X 10d.

Ganciclovir Retinitis x CMV 5mg/kg c8 a 12hs x 10 a 21d. Dosis


supresoras 30 a 35mg/kg/w. Otras infecciones x
CMV 5mg/kg c/12hs

Foscarnet Retinitis x CMV Ganci®: 60mg/kg c/8hs o 90 c/12hs


x 14 a 21d. HSV y VZV aciclo® (40mg/kg c8hs).
Fármacos contra
Influenza
Influenza

 Epidemias (invierno)
 Pandemias
 Infección más frecuente en niños
 Enfermedad severa > 65 años
 Influenza A subtipos H y N
B no subtipos
 No inmunidad cruzada entre subtipos
Virus influenza
Influenza
Diagnóstico
Diagnóstico clínico en adultos (tos y fiebre)
sensibilidad: 63-78% comparado con
especificidad: 63-68% cultivo viral

Diagnóstico precoz
Permite • evitar uso de ATB inapropiados
• diagn diferencial con infecciones bacterianas
• considerar inf bacterianas secundarias

• utilizar antivirales si están


indicados
Influenza
Diagnóstico
Métodos:
 Cultivo viral
 Test rápidos de detección de antígeno
 PCR
 Inmunofluorescencia

Sensibilidad y especificidad
 Varían con laboratorio
tipo de test
muestra ( nasofaríngeo )
Influenza

Cultivo viral
Influenza
Diagnóstico

 Tests rápidos: menor sensibilidad que cultivo


viral .
 Adultos con enfermedad no severa: moderada a baja

 Niños hospitalizados: 90%

 Test rápido negativo:


 confirmar con cultivo viral
 Evaluar VPP / VPN según actividad de influenza
en la comunidad
Influenza
Diagnóstico
Importancia del cultivo viral

 Provee información específica de subtipos y cepas


circulantes
 Comparar con cepas de la vacuna actual
 Decisión sobre tipo de tratamiento y quimioprofilaxis
 Diseñar vacuna para el próximo año

 Permite monitorear emergencia de resistencia y la


aparición de nuevos subtipos de Influenza A

C.D.C. 2003
Influenza
Drogas antivirales
2 grupos de drogas
 Inhibidores de la fusión (proteína M2)
 Amantadina
 Rimantadina
 Inhibidores de la neuraminidasa
 Oseltamivir
 Zanamivir
Influenza. Tratamiento
Inhibidores de la fusión
 Activos sólo contra influenza A.
 Mec.de acción: bloquea la proteína M2, impidiendo
“uncoating” e interfiriendo con el ensamble viral.
 Toxicidad:
Amantadina: estimula liberación de catecolaminas y buen
pasaje a LCR

efectos sobre SNC: 10% de los pacientes:


ansiedad,depresión, insomnio. Altos niveles tisulares:
alucinaciones y convulsiones.
Rimantadina: 2% efectos sobre SNC.
Ambos: náuseas, vómitos.
Influenza. Tratamiento
Inhibidores de la fusión

 Eficacia: Ambas drogas: efectivas si se indican dentro de las


48 hs. del inicio de la enfermedad.
Beneficio clínico: acorta 1 día la duración de los síntomas.
Disminuye la excreción viral en secreciones respiratorias.
 Duración del tratamiento: 5 días
 Resistencia: Mutación proteína M2. Resistencia cruzada.
Aparece rápidamente durante el tratamiento en 25-35% de los
casos.
En huéspedes “sanos” no tiene relevancia clínica.
Influenza. Tratamiento
Inhibidores de la fusión
Droga Absorción Tiempo Dosis Vida ½
oral adultos > 65 a. adultos > 65 a.

Amantadina 100% 2 hs. 200 mg 100 mg 15 hs. 30 hs.

Rimantadina 100% 4 hs. 200 mg 100 mg 30 hs. 30 hs.

Excreción: urinaria (amantadina: sin cambios)


Rimantadina: concentración máxima 50% de amantadina.
Disfunción hepática severa o Cl creat ≤ 10 ml/min: 100 mg/d (75% se
mataboliza en hígado)
Influenza. Tratamiento
Inhibidores de la neuraminidasa

 Activos contra influenza A y B.


Oseltamivir: oral Zanamivir: inhalatorio

 Mec. de acción: Inhiben la neuraminidasa (análogos


del receptor de membrana).
 Toxicidad: gastrointestinal. Zanamivir: broncoespasmo.
Influenza. Tratamiento
Inhibidores de la neuraminidasa

 Eficacia: Ambas drogas: efectivas si se indican


dentro de las 48 hs. del inicio de la enfermedad.
Beneficio clínico: acorta 1 a 1.5 días la duración de
los síntomas.
Disminuye la excreción viral en secreciones
respiratorias.
 Duración del tratamiento: 5 días.
 Resistencia: 1.5%.
Influenza. Tratamiento
Inhibidores de la neuraminidasa

Droga Vía Dosis Vida ½


Oseltamivir oral 75 mg c/12 hs 6-10 hs
Zanamivir inh 10 mg c/12 hs 2.5-5 hs

Oseltamivir: absorción 75%. Metabolismo hepático. Excreción renal.


Ajuste de dosis con Cl creat < 30 ml/min.

Zanamivir: biodisponibilidad: 7-21% pulmón, 4-17% de la dosis


inhalada: absorción sistémica. Excreción renal sin cambios.
Influenza
Drogas antivirales
QP Tratamiento
adultos niños adultos niños
Amantadina + + + +
Rimantadina + + + -
Oseltamivir + - + +
Zanamivir - - + -

 Ninguna demostró ser efectiva en la prevención de las


complicaciones asociadas a influenza severa ( estudios de
poblaciones sin riesgo).

 En personas con alto riesgo de complicaciones: datos limitados


y no concluyentes.
Influenza
Tratamiento

A quién tratar?

 Grupos de alto riesgo de complicaciones que desarrollan


influenza

 Personas con influenza severa

 Considerar personas sin riesgo incrementado ni


influenza severa.
Influenza
Tratamiento
Grupos con alto riesgo de complicaciones

 > 65 años
 Residentes de Geriátricos y otras Instituciones cerradas.
 Pacientes > 6 m. con enfermedades crónicas (pulmonares,
cardíacas, DBT, cirrosis, IRC, hemoglobinopatías o
inmunocomprometidos –HIV y no HIV).

MMWR mayo 1998


Influenza
Quimioprofilaxis
 No es sustituto de la vacunación
 Indicación
 Costo
 Adherencia
 Efectos adversos
 Tiempo y duración
 Mx efectividad: toma diaria, toda la época de actividad de
influenza en la comunidad
 Costo / efectivo: sólo en el período de actividad pico.
Influenza
Quimioprofilaxis

 Amantadina / Rimantadina:
 70-90% efectivas
 No interfieren con producción de Ac (vacuna, inf.subclínica).
 Dosis igual que tratamiento

 Oseltamivir / Zanamivir:
 Sólo oseltamivir aprobada para quimioprofilaxis, pero ambas
son efectivas (adultos: 82 y 84% efectividad).
 Dosis: 75 mg día

 No hay datos de efectividad en huéspedes


inmunocomprometidos severos.
Influenza
Quimioprofilaxis
Indicaciones

 Personas de riesgo no vacunadas al inicio de la actividad


 Personas no vacunadas que cuidan a personas de riesgo
 Huéspedes inmunocomprometidos
 Personas de riesgo que no puedan ser vacunadas
 Personas que desean evitar la enfermedad
 Control de influenza en instituciones cerradas:
 Otras medidas de control
 QP a todos los residentes, mínimo 2 semanas
 Nuevos casos: continuar hasta 1 semana de terminada la epidemia
Influenza
Resistencia

Para limitar la transmisión de virus


resistentes:
 evitar el contacto entre personas recibiendo antivirales
como tratamiento con otras personas, incluyendo las
que reciben QP.

 Tratamiento breve con Amantadina/Rimantadina:


3 a 5 días, o 24-48 hs de desaparición de signos y
síntomas
Influenza
Medidas para prevención y control

Vacunación

Quimioprofilaxis

Tratamiento
Amantadin Rimantadin Zanamivir Oseltamivi
a a r
Espectro A A A, B A, B

Vía/Present Oral Oral Inh - IV Oral

BD por VO 50 a 90% >90% <5% 80%

Alimentos I I NA I

T1/2 (hs) 12 a 18 24 - 36 2,5 a 5 6 a 10

Unión a Prot 67% 40% <10% 3%

Metabolismo <10% 75% I I

Excr. Renal 50 – 90% 25% 100% 95%

Ajoste de ClCr<80 y ClCr<10 y Ninguno ClCr > 30


dosis >65 años >65 años
Interferones
 Citoquinas con actividad:
 Antiviral
 Inmunomoduladora
 Antiproliferativa
 Alfa y beta producidos por todas las
células, gamma, por linfocitos T
 Virtualmente todos los virus son sensibles,
aunque algunos DNA son resistentes.
Distintas sensibilidades
 Se adhiere a receptores celulares
específicos
Interferones
 Inhiben la transcipción:
 activa a proteínas de células específicas y bloquea la
síntesis de RNAm
 Inhiben la traducción:
 Activa la metilasa, inhibiendo metilación de envoltura RNAm
 Activa la 2´5´oligoadenilato sintetasa así inhibe corte y
empalme de RNAm y activa enzima que desdobla el RNAm
 Bloquea el comienzo de la traducción
 Bloquea la fusión de RNAt
 Inhiben el procesamiento de proteína
 Bloquea glucosilación de proteína
 Inhiben la maduración del virus
 Bloquea la maduración de glucoproteína
 Causa cambios de membrana que impiden la gemación
 No se logran concentraciones por vía oral
 Efectos perdurables.
 Se administran IV o IM. Las
concentraciones del beta, aún así es poca
 Eliminación compleja multiexponencial
 Pegilación

 EA: símil influenza aguda. Limitan el uso


la toxicidad de MO, neurotoxicidad,
trastornos autoinmunitarios (6 a 11% de
suspensión)
 Alopecía y cambios en personalidad en niños
 Anticuerpos neutralizantes