FARMACOLOGIA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

HORMONAS TIROIDEAS - La glndula Tiroides es la fuente de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), hormonas vitales para la normalidad del crecimiento y desarrollo, con un papel importante en el metabolismo energtico. - Su secrecin est regulada por el Hipotlamo (TRH) y la Hipfisis (TSH). La TSH acta sobre el tiroides provocando hipertrofia e hiperplasia celular, aumento de la vascularizacin de la glndula, incremento de todos los pasos biosintticos y aumento de la liberacin de T3 y T4.

Hormonas tiroideas (HT)

Las glandulas producen dos tipos de secresion endocrina tiroxina (t4) Triiodotironina (t3) Son producidas por las clulas foliculares Acciones fisiolgicas primarias: Estimular el desarrollo Estimular el crecimiento corporal Estimular la maduracin neuromuscular Oxidaciones celulares Termognesis Indicaciones Teraputicas: tratamiento del hipotiroidismo.

Calcitonina
hormona hipocalcmica, producida por las clulas C, parafoliculares de la glndula tiroides, y en menor cantidad en las clulas C de la paratiroides y el timo. Produce: hipocalcemia, hipofosfatemia, y aumento de la excresin de Ca, Mg y Fosfatos. Interviene en el metabolismo del calcio junto con la parathormona y la vitamina D, hormona hipercalcmicas.

BIOSINTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Tiene lugar en las clulas de los folculos tiroideos, e interviene el yodo en la sntesis de T3 y T4. PASOS: Captacin de yoduros. Yodinacin de la tiroxina. Secrecin de T3 y T4. Transporte de T3 y T4.

SNTESIS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS - Estas hormonas se sintetizan a partir de la tiroglobulina. Los principales pasos de su sntesis son: 1) Captacin de ioduros: El tiroides lo capta activamente desde la circulacin pudiendo concentrarse hasta niveles de 20-50 veces la concentracin plasmtica. 2) Oxidacin de ioduros e iodinacin de grupos tirosilo de la tiroglobulina: etapa mediada por una peroxidasa y se formaran MIT y DIT. 3) Formacin de T3 y T4: mediante acoples de MIT y DIT, interviniendo tambin la peroxidasa. 4) Secrecin de las hormonas tiroideas: se hidroliza la tiroglobulina y se liberan T3, T4, MIT y DIT 5) Conversin perifrica de T4 en T3: es el origen de un 80% de la T3 circulante.

CAPTACION DE YODURO
El yodo ingresa con la alimentacion como yodo inorganico,una vez en la sangre sigue 2 posibles destinos: *2/3 filtrados x el rion y excretados por orina *1/3 captado x la tiroides. Mecanismo de autorregulacion tiroideo: Cuando disminuyen las reservas de yodo tiroideo,aumenta la captacion,y viceversa.

YODINACION DE LA TIROSINA
Es catalizada por la PEROXIDASA o YODOPEROXIDASA. *El yodo oxidado reacciona con la tirosina en la molec. de Tg(Tiroglobulina)para formar: .3-monoyodo tirosina(MIT) .3-5 diyodo tirosina(DIT) *En la misma molecula de Tg,a partir de MIT+DIT se forma T3 y de DIT+DIT se forma T4.Reaccion que es catalizada por la misma PEROXIDASA,esto se denomina:Organificacion del Yoduro.

SECRECION DE T3-T4
Se produce por un proceso inverso al anterior,con PROTEOLISIS de la Tg. *El yodo resultante es reutilizado en la sintesis hormonal. *La T3 y T4,liberadas,pasan al torrente circulatorio.

TRANSPORTE DE T3-T4
Las HT circulan ligadas a proteinas: -T4----TBG ----TBPA ----Albumina -T3----TBG ----TBPA T4___0.03% circula libre en plasma T3___0.2% .

CIRCULACIN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS: -Se libera diariamente un 1% de las hormonas almacenadas. La principal hormona circulante va a ser la T4, siendo sus niveles (5-10 g/100 ml) unas 100 veces superiores a los de T3 (0.1 g/100 ml). -Solo un 0.03% de la T4 circulante se halla en un estado libre (0.3% en caso de la T3). El resto se encuentra unida a protenas plasmticas (Globulina especfica ligadora de tiroxina; prealbmina ligadora de Tiroxina y albmina). -Vida media larga (6-7 das para T4 y 2 das para T3). - Si se modifica la unin a protenas (embarazo, anticonceptivos orales, corticoides, andrgenos, salicilatos...) se modificarn los niveles de hormona libre y por tanto su vida media

INTERCONVERSION:T3-T4
Existe una autorregulacion de los procesos metabolicos segn necesidades organicas,a partir de la conversion de T4 a distintas formas de T3.

Regulacion del funcionamiento tiroideo: -Por la hormona TIROTROFINA(TSH). -TSH estimula la captacion y organificacion del yoduro por la glandula,sintetizando T3 y T4 y la proteolisis de la Tg.

DEGRADACIN Y EXCRECIN:
- Degradacin heptica y eliminacin biliar. Existe circulacin enteroheptica, de forma que una vez en el intestino son hidrolizadas y reabsorbidas (tan solo un 20-40% de la tiroxina es expulsada por heces).

MECANISMO DE ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Se desencadena como consecuencia de la interaccin de la T3 con receptores especficos nucleares (T3r), ligadas estrechamente al DNA de la cromatina nuclear. Tipos de receptores: T3 PA T3 RB

Caractesticas de los receptores:

Un sitio de la protena cuya misin es coordinar la transcripcin del ADN para formar la secuencia especfica inducida por la interaccin hormona-protena receptora y Un sitio que le confiere la especificidad a una determinada hormona. La interaccin con el receptor especfico, induce una modulacin de la transcripcin de genes involucrados y el incremento de la sntesis de ARN mensajero, por activacin de la RNA polimerasa. Esto determina la sntesis de protenas citoslicas, responsables de los mltiples efectos hormonales

FUNCIONES DE LAS HORMONAS TIROIDEAS:

-Regulacin del crecimiento y desarrollo (especialmente importantes en el desarrollo del S. Nervioso). -Efecto calorgeno: aumentan el metabolismo basal de todo el organismo, regulan la temperatura corporal (el frio estimula su secrecin). -Efectos metablicos: aumentan el metabolismo de lpidos e hidratos de carbono. Aumentan la glucemia. -Efectos cardiovasculares: aumentan la velocidad y la fuerza de contraccin cardacas. Aumenta el volumen minuto. Sensibilizan al corazn al efecto de las catecolaminas. - Inhibicin de la secrecin de TSH.

ALTERACIONES DE LA FUNCION TIROIDEA

-Hiperfuncin tiroidea: excesiva produccin de calor, aumento de la actividad motora y aumento de la actividad del S.N. Simptico: rubor, piel caliente y hmeda, taquicardia, ansiedad, intolerancia al calor.
- Hipofuncin tiroidea: defectos del crecimiento y desarrollo, cara inexpresiva, piel fria y seca, intolerancia al frio, cierto deterioro mental, ...

ACCIONES FARMACOLOGICAS
1-Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo.

Estos efectos son ms obvios durante la infancia y la adolescencia temprana. El crecimiento corporal, el aumento lineal de los huesos largos y del esqueleto, la aparicin y desarrollo de los dientes son T3 dependientes. Tambin son responsables de la maduracin y el mantenimiento de la funcin de todos los tejidos orgnicos. Accin sinergstica: T3 y T4 estimulan los efectos de la hormona de crecimiento o somatotrofina (St) y de la somotomedina, que producen efectos sobre el crecimiento y desarrollo. La St activa la produccin de somatomedina en hgado y en otros tejidos, y estas a su vez estimulan el crecimiento en hueso, cartlagos y msculos.

1-Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo

La carencia de hormonas tiroideas afecta marcadamente el crecimiento corporal y el desarrollo, dependiendo de la edad en que se produce. Si la falta de hormonas tiroideas ocurre congnitamente se produce el CRETINISMO, caracterizado por enanismo y retardo mental, el paciente tiene una actividad muy disminuida, cara inexpresiva, indiferencia, macroglosia, bradicardia, hipotermia y escaso apetito.

2-Acciones especficas sobre el SNC

Las HT tienen efectos importantes sobre el crecimiento y maduracin del sistema nervioso central (sobre los axones neuronales y dendritas). La mielinizacin de los nervios depende la sntesis de mielina (estimulada por T3)

3- Efectos sobre la generacin de calor y termorregulacin.

Las HT incrementan el metabolismo basal y el consumo de O2, en corazn, riones, hgado y msculo estriado. La estimulacin de la ATPasa intracelular, producida por las HT puede producir calor. La estimulacin cardaca que producen las HT incrementan el consumo energtico.

4- Efectos metablicos:

Disminuyen la colesterolemia. Incrementan la absorcin de carbohidratos. Alteran la curva de tolerancia a la glucosa. Pueden inducir hiperglucemia (por administracin indiscriminada)

5- Acciones cardiovasculares.
Efectos Adrenrgicos: En hipertiroidismo: Taquicardia, temblores, ansiedad, angina de pecho, arritmias, aumento del volumen minuto, retraccin palpebral e hipertensin sistlica. 6- Efectos sobre la contractilidad: 7-Acciones Eritropoyeticas: Las HT estimulan la eritropoyesis

PREPARADOS DEL TIROIDES: - Tiroides U.S.P.: glndulas de animales desecadas. Contiene T3 y T4. Se administra por va oral. - Extracto de Tiroides: extracto purificado de la glndula. Se administra por va oral. - Levotiroxina sdica: T4 sinttica. Va oral o parenteral (i.v. coma mixedematoso). - Liotironina sdica: T3 sinttica. Ms potente que la T4 sinttica y ms rpida y breve. Administracin oral o parenteral. - Liotrix: mezcla de Levotiroxina y Liotironina sdicas en una proporcin 4:1.

HORMONAS TRH Y TSH Fines diagnsticos (diferenciacin del origen hipofisario o hipotalmico de un hipotiroidismo). - Tirotrofina: extracto de hipofisis bovina. - TRH sinttica: provoca la liberacin hipofisaria de TSH y Prolactina.

USOS TERAPEUTICOS
*Hipotiroidismo *Bocio Simple *Bocio Nodular *Cretinismo

Hipotiroidismo

Sndrome caracterizado por deficiencia en la secrecion de las HT. Se manifiesta por una disminucin de la funcion de organos y sistemas. Existe una degeneracion y atrofia de la glandula tiroides(mixedema)

Bocio simple(endemico) Hay deficiencia en el aporte alimenticio de yodo Se corrige con el agregado de yodo en la sal de la dieta. Bocio nodular Es frecuentemente productor de T3 y T4 y causa de hipertiroidismo. Cretinismo Hay ausencia congenita de HT por agenesia glandular,tiroides ectopicas no funcionantes o deficiencia de yodo durante el embarazo

EFECTOS ADVERSOS
*Aparato cardiovascular: Taquicardia Palpitaciones Arritmias *Sistema nervioso: Insomnio Estimulacion psiquica Nerviosismo Irritacion Temblores *Efectos metabolicos: Aumento del metabolismo basal Incremento en la produccin de calor Hiperglucemia Sudoracin aumentada Mayor resistencia al frio *Otros efectos: Moderada osteoporosis

INTERACCIONES ENTRE DROGAS

Potencian la toxicidad de los digitalicos Aumentan los efectos de los anticoagulantes Androgenos,salicilatos,GCC,y difenilhidantoina:pueden interferir con el transporte plasmatico de las HT,o su metabolismo.

HIPERTIROIDISMO
Se caracteriza por un conjunto de signos y sntomas que aparecen como consecuencia de un aumento de los valores sanguineos de tiroxina y tryodotironina libres. Causas. -95% son la enfermedad de Basedow y de Plumier. -Otras: hipersecrecion de tirotrofina por adenoma hipofisiario o metastasis de un carcinoma tiroideo.

FARMACOS ANTITIROIDEOS
Drogas Antitiroideas: bloquean la biosntesis de HT. Segn al sitio donde actuan: Derivados de la tiourea -------- Tionamida ---------Metimazol ---------Carbimazol *Yoduros y Compuestos Iodados------Ipodato Sodico *Yodo Radioactivo-------Yodo 131 *Inhibidores Anionicos-------perclorato) --------pertecnato --------difluofosfato --------carbonato de litio

INHIBIDORES DE LA CAPTACIN DE IODUROS Iones como tiocianato, perclorato y nitrato pueden bloquear la capacidad del tiroides para concentrar los ioduros.

TIONAMIDAS

Farmacodinamia: disminuyen la sntesis de las HT Farmacocintica: Metimazol(prototipo). Se absorbe completamente por V.O.,se acumula fcilmente en la tiroides. Vida media:6 hs. Metabolismo:parcial Eliminacin:renal,leche materna(no se debe amamantar). RAM: Comunes: prurito Erupcion maculopapular Fiebre Leucopenia Rara/:fiebre Hepatitis Purpuras Alopecias Artralgias

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE TIROXINA (Tioureilenos) Bloquean la accin de la peroxidasa, impidiendo la yodinizacin de la tiroglobulina. Compiten por el iodo activo e inactivan la peroxidasa. Cuando se administran continan secretndose hormonas tiroideas ya formadas, pero esta secrecin va disminuyendo al ir agotndose las reservas. Esto conduce a un aumento de TSH que originar una hiperplasia tiroidea con aumento de vascularizacin a nivel de la glndula, aumento en la captacin de ioduros y el individuo se vuelve mixedematoso. En este grupo se incluyen: - Tiouracilo: Hoy da es poco utilizado por producir agranulocitosis y alergia. - Propiltiouracilo: Produce alergias y discrasias sanguneas pero con mucha menor frecuencia. - Metiltiouracilo: Mayor tendencia a producir fenmenos alrgicos. - Metimazol: Ms potente (5-10 mg, 3 v/d) y con un periodo de accin ms prolongado. - Carbimazol: derivado del metimazol (es en lo que ste se convierte en el organismo). Todos estos frmacos se absorben bien por va oral. Son metabolizados y excretados con rapidez, lo cual implica una vida media corta (aprox. 1.5 horas) y una administracin a cortos intervalos. Distribucin desigual por el organismo, concentrndose ms en algunos rganos como el tiroides. Indicaciones: preparacin de ciruga tiroidea, tratamiento crnico del hipertiroidismo y tratamiento de la crisis tirotxica.

IODUROS

IODUROS(solucion de lugol-5% de yodo+10% de ioduro de potasio) Farmacodinamia: Concentraciones elevadas de yoduros,influyen en el metabolismo del Yodo en la tiroides:1)puede limitar su propio transporte, 2)inhibe la biosintesi hormonal, 3)impide la liberacin de HT (este es el ef. Clinico mas importante). RAM: rinorrea Gusto metalico Fiebre medicamentosa Reacciones alergicas Usos terapeuticos: en hipertiroidismo:en el preoperatorio inmediato para la tiroidectoma en crisis tirotoxica:junto con drogas tirotoxicas y propanolol.

YODUROS La administracin de ioduros a dosis elevadas disminuye la actividad funcional del tiroides: Fenmeno de Wolff-Chaikoff. Indicaciones: Enf. de Graves (autoimnune) y en la preparacin de la ciruga del tiroides (administrando dosis altas 10-15 das antes va a producir una vasoconstriccin intensa de la glndula).

YODO RADIOACTIVO

El yodo 131 es el unico utilizado en el tratamiento del hipertiroidismo. Se administra oralmente como solucion de ioduro de sodio

YODO RADIACTIVO (131I) Emite radiaciones beta y gamma y tiene una vida media de 8 das. Se administra generalmente por via oral y el organismo lo maneja como el iodo normal y as es acumulado en el tiroides donde: - Las radiaciones beta ejercen un efecto destructor sobre el tejido glandular. Con este fn se administran 15-30 mCi. - Las radiaciones gamma sirven para fines diagnsticos de las enfermedades tiroideas. Para esto se administran 30 Ci.

Contraindicado durante la gestacin. Se emplea en personas mayores de 30 aos o en jvenes en los que exista una contraindicacin para la ciruga. La principal complicacin de este tipo de tratamiento es la aparicin posterior de un hipotiroidismo.

TERAPEUTICA ADICIONAL Debido al efecto sensibilizador a las catecolaminas que origina el exceso de hormonas tiroideas, a los pacientes hipertiroideos se les suele administrar Propranolol u otros -bloqueantes como tratamiento complementario. El Propranolol no inhibe la funcin tiroidea pero es til para la supresin temporal de los signos y sntomas de la tirotoxicosis mientras se espera el efecto de los frmacos antitiroideos.