CATABOLISMO Y ANABOLISMO

El metabolismo es un conjunto de reacciones qumicas que tienen lugar en las clulas del cuerpo. El metabolismo transforma la energa que contienen los alimentos que ingerimos en el combustible que necesitamos para todo lo que hacemos, desde movernos hasta pensar o crecer. Protenas especficas del cuerpo controlan las reacciones qumicas del metabolismo, y todas esas reacciones qumicas estn coordinadas con otras funciones corporales. De hecho, en nuestros cuerpos tienen lugar miles de reacciones metablicas simultneamente, todas ellas reguladas por el organismo, que hacen posible que nuestras clulas estn sanas y funcionen correctamente.

Otro tipo de metabolismo es el de las plantas, las plantas verdes obtienen energa a partir de la luz solar. Las plantas utilizan esa energa y una molcula denominada clorofila (que les proporciona su color verde caracterstico) para fabricar azcares mediante el agua y el dixido de carbono. Este proceso se denomina fotosntesis.

stos complejos procesos interrelacionados son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estmulos, etc. El metabolismo se divide en dos procesos conjugados: catabolismo y anabolismo.

El anabolismo, o metabolismo constructivo, consiste en fabricar y almacenar: es la base del crecimiento de nuevas clulas, el mantenimiento de los tejidos corporales y la creacin de reservas de energa para uso futuro. Durante el anabolismo, molculas simples y de tamao reducido se modifican para construir molculas de hidratos de carbono, protenas y grasas ms complejas y de mayor tamao.

El catabolismo, o metabolismo destructivo, es el proceso mediante el cual se produce la energa necesaria para todas las actividades. En este proceso, las clulas descomponen molculas de gran tamao (mayoritariamente de hidratos de carbono y grasas) para obtener energa. La energa producida, aparte de ser el combustible necesario para los procesos anablicos, permite calentar el cuerpo, moverlo y contraer los msculos. Cuando se descomponen compuestos qumicos en sustancias ms simples, los productos de desecho liberados en el proceso son eliminados al exterior a travs de la piel, los riones, los pulmones y los intestinos.

Para lograr el crecimiento equilibrado un microorganismo requiere la integracin de un gran nmero de rutas metablicas interconectadas que participan en la generacin de energa y la de biosntesis. Las rutas de anabolismo y del catabolismo se llevan a cabo mediante una serie de enzimas y es a travs de ellas que se ejerce el control. Las vas enzimticas tienen que ver con la descomposicin de sustratos llevada a cabo por los microorganismos, esta actividad metablica global de la clula en crecimiento representa el funcionamiento de un gran nmero de rutas enzimticas interconectadas que necesitan un balance muy bueno para funcionar apropiadamente. El control de estas enzimas puede tomar dos formas bsicas: alteracin de la actividad enzimtica y alteracin en el nmero de molculas de la enzima.

Alteracin de la actividad enzimtica. 1. Control por sustrato. 2. Control alostrico. 3. Control por retroalimentacin. Simple. Secuencial. Mltiple. Concertado. Acumilativo. 4. Control integral mediante la carga energtica. Modificacin de la enzima. a) Modificacin irreversible. b) Modificacin reversible. B. alteracin en el nmero de molculas de la enzima. Control transcripcional. Control traduccional. Degradacin de la enzima.

El nivel de control ms simple se puede ejercer al cambiar la rapidez de reaccin de una enzima, por ejemplo, al modificar la concentracin del sustrato. Si sta es cercana menor que la de la enzima, la rapidez se relaciona con la concentracin del sustrato de acuerdo con la relacin de Michaelis-Menten. Las enzimas que catalizan una reaccin reversible y dependen de una cierta concentracin de sustrato para operar, a menudo no parecen tener sustrato suficiente cuando ste se calcula por clula. Sin embargo, en las clulas eucariticas, la compartimentalizacin permite a las enzimas asociarse espacialmente en las estructuras membranosas, que pueden dar concentraciones locales de sustrato muy altas. La misma puede ser enzimtica cierto para otros factores necesarios para la actividad como los iones metlicos, co-enzimas y pH.

La naturaleza sigmoidal de la curva que depende del sustrato (fig 8.2.2-1) indica que la unin de las primeras molculas de sustrato mejora la unin de las primeras molculas posteriores. En las enzimas heterotrpicas la inhibicin o estimulacin dara como resultado cambios en la Km o en la Vmax de la enzima.

El modelo concertado predice que la unin de una molcula de sustrato convierte a al enzima (todas las subunidades) a una forma de alta afinidad, la cual puede unir ms rpidamente al sustrato. El efecto de los inhibidores o de los activadores en una enzima heterotrpica tambin se puede explicar con este modelo.

El modelo secuencial sugiere que hay dos estados conformacionales para las subunidades de la enzima. La unin del sustrato provoca un cambio en la conformacin de la subunidad en cuestin. Este cambio no altera significativamente la otra subunidad, pero aumenta o disminuye la afinidad de las subunidades por el sustrato. Nuevamente, un inhibidor o un activador puede encajar en el modelo.

El mtodo por el cual las enzimas reguladoras con comportamiento alostrico controlan varias vas en su forma ms simple, el que se conoce como retroinhibicin o inhibicin por producto final. Se ha encontrado que estas enzimas alostricas se localizan en o cerca del comienzo de una va enzimtica y que son inhibidas o estimuladas por el producto final de esa va. Muchos de estos tipos de control han sido investigados en la sntesis de aminocidos en E. coli y se pueden identificar en muchos sistemas.

Las enzimas por tanto el control metablico, puede ser afectado por ciertos metabolitos reguladores (efectores, modificadores o moduladores). Estos metabolitos pueden inhibir o activar la actividad enzimtica. Hay enzimas que no siguen la cintica de Michaelis-Menten. Cuando la velocidad de reaccin V se grafica contra la concentracin de sustrato, estas enzimas son complejos con mltiples componentes difciles de aislar, se trata de enzimas reguladoras conocidas como enzimas alostricas. De estas se pueden distinguir tres clases: 1) Homotrpicas: Aqu el sustrato puede actuar como efector sobre la rapidez de la reaccin enzimtica, por lo general, incrementndola. 2) Heterotrpicas: La inhibicin o estimulacin es causada por sustancias de origen natural que no sea el sustrato. 3) Mixtas: Algunas enzimas muestran ambas caractersticas.

Un ejemplo de este tipo de control se encuentra en la sntesis del aminocido isoleucina en la E. coli. Aqu , si se permite que se forme la isoleucina inhibir la actividad de la treonina desaminasa, la primera enzima en la cadena de la sntesis.

En ese caso, los productos de una ruta ramificada slo afectan a la enzima que acta desde el punto de ramificacin, y el punto de ramificacin intermedio afecta la va comn. Un ejemplo de esta forma de control es la sntesis de los aminocidos aromticos fenilalanina, tirosina y triptfano en Bacillus subtilis. La formacin de triptfano, fenilalanina y tirosina, inhibe las enzimas en el punto de ramificacin, lo cual provoca la formacin de cido corsmico. El exceso de cido corsmico, a su vez, inhibe las primeras enzimas de la secuencia que conduce a este cido.

En este caso las enzimas reguladoras en el punto de ramificacin de una va enzimtica, tienen sitios mltiples para efectores alostricos diferentes, de modo que la inhibicin completa se puede lograr slo cuando ambos efectores estn presentes. Un ejemplo es el efecto de la fenilalanina y la tirosina sobre la enzima que forma al cido frnico a partir del cido corsmico.

La caracterstica de este tipo de control es que la enzima en el comienzo de una ruta ramificada se presenta en ms de una forma, cada una de las cuales es inhibida por uno de los productos finales. Un ejemplo es el control de la lisina, metionina y la isoleucina en la E. coli con la enzima controlante, asparto cinasa, que se presenta en tres formas, las cuales son afectadas en forma separada por la lisina, historina e isoleucina.

Esto ocurre en algunas enzimas regulatorias donde los productos finales de la va son muy diferentes. La enzima tiene mltiples sitios alostricos en los que los efectores originan individualmente slo la inhibicin parcial. Se requieren cantidades saturantes de todos los efectores para completar la inhibicin. Un ejemplo de esta case de control es la enzima glutamina sinteasa, la cual participa en las vas que conducen a varios compuestos como la histidina, el triptfano y la glucosamina-6-P .

No es razonable esperar el uso y la produccin de ATP, el intermediario de alta energa, deban encontrarse balanceados dentro de la clula. En perodos cortos, el contenido de la clula de compuestos adenilados, AMP, ADP y ATO, se puede considerar constante. Por lo tanto, la cantidad de energa presente en la clula puede considerarse como la proporcin de ATP y ADP con respecto al total de compuestos adenilados, el ATP es el doble de ADP. Esta suma se conoce como la carga energtica:

la carga energtica tiene efecto sobre algunas enzimas y ste proviene de la funcin enzimtica en el uso o generacin del ATP, dos de estas enzimas son la fosfofructocinasa y la piruvato deshidrogenasa. La enzima fosfofructocinasa se sita en una etapa esencialmente irreversible de la gluclisis, la enzima es estimulada tanto por ADP como por AMP, e inhibida por ATP y nitrato. Por lo tanto, si la carga energtica dentro de la clula es baja, la fosfofructocinasa se activa y el flujo de carbono a travs de la gluclisis aumenta para producir ms ATP. La formacin de acetil CoA por la piruvato deshidrogenasa a partir de piruvato, el producto final de la gluclisis, tambin es esencialmente irreversible y, por lo tanto, controla la rapidez con la que funciona el ciclo de Krebs, as como la produccin de ATP e intermediarios biosintticos. La piruvato deshidrogenasa es inhibida por acetil CoA, NADH y ATP y activada AMP. Por lo tanto la enzima puede controlar el flujo de carbono a travs del ciclo de Krebs dependiendo de los niveles de NADH, ATP y acetil CoA.

Las enzimas pueden activarse o desactivarse por modificaciones ya sea reversibles o irreversibles, que a menudo son efectuadas por otras enzimas.

Algunas enzimas, en particular las enzimas digestivas, se sintetizan en una forma inactiva conocida como zimgeno. Esta forma se activa por la accin de una segunda enzima que rompe la molcula en un punto especfico. Un ejemplo de esta forma de control es el quimotripsingeno, la forma inactiva de la quimiotripsina, el quimotripsingeno se sintetiza en el pncreas y consiste en una sola cadena polipeptdica, reticulada por cinco enlaces disulfuro. Cuando el enlace peptdico que une a la arginina 15 y la isoleucina 16 se rompe por la accin de la tripsina, el quimiotripsingeno se convierte en la quimiotripsina totalmente activa. Quimotripsingeno (inactivo) Tripsina QUIMOTRIPSINA (activa)

Quimotripsina a -QUIMOTRIPSINA (activa)

La modificacin de las enzimas de formas inactivas a formas activas puede ser reversible. Por ejemplo, una fosforilasa que se encuentra en el msculo existe en dos formas: una activa y otra inactiva. La forma inactiva pasa a la forma activa por la fosforilacin de un residuo especfico de serina mediante una enzima fosforilasa cinasa especfica. Bajo diferentes condiciones, el grupo fosfato es removido de la enzima activa por una segunda enzima especfica, fosforilasa fosfatasa, para producir la enzima inactiva.

Se puede considerar un buen ejemplo, en el metabolismo del glucgeno, una forma de almacenamiento de glucosa, donde la sntesis y el rompimiento deben ser controlados y coordinados. En los animales, el metabolismo del glucgeno est bajo el control de hormonas en una serie compleja de reacciones que incluyen la modificacin reversible de las enzimas. Otra forma de modificacin reversible de la actividad enzimtica, se encuentra en la enzima glutamina sintetasa de E. Coli. La enzima puede ser adenilada (adicin del grupo adenina) por una enzima adenilil transferasa, la cual hace a la enzima ms susceptible al control por retroalimentacin por parte de la glutamina. Adems, la glutamina inhibe a una enzima deadenilante, y por lo tanto, un aumento de la glutamina permitir la formacin de ms enzimas susceptible, reduciendo as la formacin de glutamina.

Glucosa en sangre aprox. Constante. 80-120 mg/100 mL Regulada esencialmente por tres hormonas INSULINA GLUCAGON ADRENALINA

El anabolismo es la va constructiva del metabolismo, es decir, la ruta de sntesis de molculas complejas a partir de molculas sencillas. El anabolismo auttrofo se puede realizar mediante fotosntesis o quimiosntesis. La fotosntesis la pueden llevar a cabo las plantas, las algas, las cianobacterias y las bacterias fotosintticas, y la quimiosntesis slo cierto tipo de bacterias. Los organismos auttrofos no dependen de otros para vivir y, adems, posibilitan la vida a los dems organismos hetertrofos.

La fotosntesis es la conversin de energa luminosa en energa qumica estable. Esta energa qumica primero queda almacenada en la molcula de ATP que posteriormente la utilizar para sintetizar otras molculas orgnicas ms estables.

El proceso se inicia cuando un fotn es absorbido por un electrn de una molcula especial (pigmento fotosinttico), quedando el electrn excitado con la energa del fotn. El electrn excitado ir pasando por una serie de molculas oxidadas aceptoras, que irn reducindose y convirtindose en dadoras y transfiriendo los electrones por una cadena transportadora de electrones. La energa liberada es aprovechada por la enzima ATP-sintetasa para formar ATP, y queda almacenada en sus enlaces ster-fosfricos.

Los fotosistemas son complejos proteicos asociados a los pigmentos fotosintticos. Se distinguen: la antena, constituida predominantemente por pigmentos fotosintticos que slo pueden captar energa luminosa y transmitirla a otros pigmentos, y el centro de reaccin, en el que se encuentran los pigmentos diana, que reciben la energa captada por los pigmentos antena y la ceden al primer aceptor de electrones, iniciando por tanto la cadena de reacciones qumicas.

Fase luminosa acclica: Intervienen los dos fotosistemas. El proceso se inicia con la llegada de los fotones al fotosistema II, lo que provoca la excitacin de la P680. Los electrones son captados por la feofitina, luego pasan a otros aceptores y, finalmente, a la plastoquinona (PQ). La clorofila P680 repondr sus electrones perdidos por la fotlisis del agua, que se realiza en la cara interna de la membrana del tilacoide. Los dos electrones liberados por cada molcula de agua hidrolizada son transferidos a la P680 (molcula diana) por el dador Z, y los dos H+ se acumulan en el interior del tilacoide. La PQ activada cede los electrones al citocromo b-f y capta dos H+ del estroma, transfirindolos tambin al interior del tilacoide.

El interior del tilacoide ir aumentando la [H+], lo que, segn la teora quimiosmtica de Mitchell, posibilita que las ATP sintetasas de la membrana puedan sintetizar ATP. El citocromo b-f que ha recibido los electrones de la PQ podr cederlos a la plastocianina (PC), que es el dador de electrones del fotosistema I. Cuando inciden dos fotones sobre el PSI, la clorofila P700 pierde dos electrones, que sern repuestos por la PC. Los electrones son captados por el aceptor A0, que se los cede a la ferredoxina, la cual, a su vez, los pasa a la enzima NADP+- reductasa, que junto con dos H+ del estroma reduce un NADP+ a NADPH (fotorreduccin del NADP+).

interviene nicamente el fotosistema I, creando un flujo o ciclo de electrones que en cada vuelta da lugar a la sntesis de ATP. Al no intervenir el fotosistema II no habr fotlisis del agua. Tampoco hay reduccin del NADP+, ni se desprende oxgeno. La finalidad de esta fase es obtener ATP, necesario para realizar la fase oscura, ya que no es suficiente el obtenido en la fase acclica.

se utiliza la energa (ATP) y el poder reductor (NADPH) obtenidos en la fase luminosa, para sintetizar materia orgnica a partir de inorgnica. Se dividen en:

se realiza en el estroma mediante el ciclo de Calvin, el cual produce una fijacin del CO2 y una reduccin del CO2 fijado, consumiendo ATP y NADPH de la fase luminosa, que puede bien seguir el ciclo o intervenir en otras rutas biosintticas. Por cada molcula de CO2 fijada se consumen tres ATP y dos NADPH.

a partir del NADPH y el ATP de la fase luminosa, los iones nitrato que se encuentran en el suelo se reducen a iones nitrito, y posteriormente a amoniaco.

a partir del NADPH y el ATP de la fase luminosa se reduce el ion sulfato a ion sulfito y luego a sulfuro de hidrgeno.

Los organismos que realizan el proceso de quimiosntesis generan materia orgnica a partir de la inorgnica, mucha de ella procedente de la descomposicin de la materia orgnica. Por tanto, cierran los ciclos biogeoqumicos y posibilitan la vida en el planeta.

En una primera fase, se obtiene ATP y poder reductor (NADH en las bacterias en lugar de NADPH como en las plantas), gracias a la oxidacin de sustancias inorgnicas, que constituye la fuente de energa para la fosforilacin oxidativa del ADP. Parte del ATP se emplea en provocar un transporte inverso en la cadena respiratoria de electrones para la obtencin de NADH. En una segunda fase, las vas metablicas seguidas coinciden con la fase oscura de la fotosntesis.

La glucolisis tiene lugar en el citoplasma celular. Consiste en una serie de diez reacciones, cada una catalizada por una enzima determinada, que permite transformar una molcula de glucosa en dos molculas de un compuesto de tres carbonos, el cido pirvico.

En la primera parte se necesita energa, que es suministrada por dos molculas de ATP, que servirn para fosforilar la glucosa y la fructosa. Al final de esta fase se obtienen, en la prctica dos molculas de PGAL, ya que la molcula de DHAP (dihidroxiacetona-fosfato), se transforma en PGAL. En la segunda fase, que afecta a las dos molculas de PGAL, se forman cuatro molculas de ATP y dos molculas de NADH. Se produce una ganancia neta de dos molculas de ATP. Al final del proceso la molcula de glucosa queda transformada en dos molculas de cido pirvico, es en estas molculas donde se encuentra en estos momentos la mayor parte de la energa contenida en la glucosa. La glucolisis se produce en la mayora de las clulas vivas, tanto en procariotas como en las eucariotas. En este gif animado, puedes ver los cambios sufridos por la molcula de glucosa hasta transformarse en dos molculas de cido pirvico.

La degradacin a glucosa disponible metablicamente (glc-6-P) precisa de la accin combinada de tres enzimas diferentes: 1) Glucgeno fosforilasa 2) Enzima desramificante del glucgeno 3) Fosfoglucomutasa

Cataliza la denominada escisin fosforoltica, que consiste en la salida secuencial de restos de glucosa desde el extremo no reductor, segn la reaccin: (glucosa)n + Pi <---------------> (glucosa)n-1 + glucosa-1P

Esta reaccin es muy ventajosa para la clula, en comparacin con una de hidrlisis. La enzima posee PLP como coenzima, que interviene en el mecanismo de catlisis.

La glucgeno fosforilasa no puede escidir los enlaces O-glicosdicos en a(1-6). La enzima desramificante del glucgeno posee dos actividades: a(1-4) glucosil transfersica que TRANSFIERE cada unidad de trisacrido al extremo no reductor, y a(1-6) glicosidsica que HIDROLIZA el resto de glucosa unido en a(1-6).

Se encarga de transformar la glucosa-1-P en glucosa-6P. Esta reaccin, perfectamente reversible, transcurre mediante un mecanismo en el que se origina glucosa1,6-bis-fosfato. glucosa-1-P <---------------> glucosa-6-P En el hgado existe otra enzima muy importante, la glucosa-6-fosfatasa, necesaria para que pueda cumplir su funcin de proveedor de glucosa a otros tejidos. glucosa-6-P + H2O ---------------> glucosa + Pi

es la ruta anablica por la que tiene lugar la sntesis de glucgeno (tambin llamado glicgeno) a partir de un precursor ms simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hgado, y en menor medida en el msculo, es activado por insulina en respuesta a los altos niveles de glucosa, que pueden ser (por ejemplo) posteriores a la ingesta de alimentos con carbohidratos. Se forma por la incorporacin repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-Glucosa a un partidor de glucgeno preexistente que consiste en la protena glucogenina, formada por 2 cadenas, que al autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octmero de glucosas. Para que la glucosa-6fosfato pueda unirse a la UDP requiere de la participacin de dos enzimas, la primera, fosfoglucomutasa, modifica la posicin del fosfato a glucosa-1-fosfato. La glucosa-1-fosfato es el precursor para la sntesis de glucgeno pero tambin es el producto de su degradacin. La sntesis de glucgeno requiere de aporte energtico. El dador de glucosa para la snteis de glucgeno es la UDP-glucosa donde el residuo glucosilo est activado para su transferencia, por su combinacin con un compuesto de alta energa como el UTP.

La Glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato mediante una reaccin irreversible catalizada por la glucoquinasa o hexoquinasa dependiendo del tejido en cuestin. glucosa + ATP glucosa-6-P + ADP Glucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato por la accin de la Fosfoglucomutasa, mediante la formacin obligada de un compuesto intermediario, glucosa-1,6-bifosfato. glucosa-6-P glucosa-1-P Glucosa-1-fosfato se convierte en UDP-glucosa por la accin de la UDP-glucosa pirofosforilasa (llamada tambin uridil transferasa). glucosa-1-P + UTP UDP-glucosa + PPi Las molculas de glucosa son acopladas en cadena por la glucgeno sintasa, este paso debe realizarse sobre un primer preexistente de glucogeno que contiene una pequea protena llamada glucogenina. Las ramificaciones son producidas por la enzima ramificadora del glucgeno, la cual transfiere un fragmento de 6 a 8 unidades del extremo no reductor y lo une a una glucosa por un enlace -1,6. Esto posibilita que ambas cadenas puedan continuar alargndose mediante uniones -1,4 de glucosas hasta poder producir nuevas ramificaciones.

El ciclo de Krebs (conocido tambin como ciclo de los cidos tricarboxlicos o ciclo del cido ctrico) es un ciclo metablico de importancia fundamental en todas las clulas que utilizan oxgeno durante el proceso de respiracin celular. En estos organismos aerbicos, el ciclo de Krebs es el anillo de conjuncin de las rutas metablicas responsables de la degradacin y desasimilacin de los carbohidratos, las grasas y las protenas en anhdrido carbnico y agua, con la formacin de energa qumica.

El ciclo de Krebs es una ruta metablica anfiblica, ya que participa tanto en procesos catablicos como anablicos. Este ciclo proporciona muchos precursores para la produccin de algunos aminocidos, como por ejemplo el cetoglutarato y el oxalacetato, as como otras molculas fundamentales para la clula.

La transferencia de electrones en la cadena de transporte de electrones es energticamente favorable porque el NADH es un poderoso donador de electrones y el Oxgeno molecular es un potente aceptor de electrones. De hecho el flujo neto de electrones desde el NADH hasta el Oxgeno resulta en la sntesis de ATP. La fosforilacin oxidativa es una serie de eventos qumicos que llevan a la sntesis de ATP:

ADP + Pi sntesis del ATP fosforilacin del ADP

El evento vital se lleva a cabo en la membrana plasmtica bacteriana, en la membrana interna mitocondrial y en los tilacoides de los cloroplastos. En la dcada de los 30s: Belitzer y Tsivakoba encontraron que el proceso de la fosforilacin de ADP en los tejidos animales estaba asociado a la respiracin o consumo de O2. Mas adelante se describi que la respiracin se lleva a cabo en las mitocondrias. H. Krebs encontr el ciclo de los cidos tricarboxlicos en el cual el piruvato se transforma en Ac-CoA que a su vez interviene en la reduccin de NAD y en la posterior generacin del succinato.

Como ha sucedido muchas veces a los largo de la historia de la investigacin cientfica, dos investigadores reportaron simultneamente un evento bioqumico. En 1937, Kalkar en Dinamarca y Belitzer en la antigua URSS, encontraron una correlacin muy interesante entre la desaparicin del Pi y la respiracin. Estudiaron el efecto de la adicin de Pi (HPO34) a homogenados de tejidos de mamferos; el experimento lo realizaron en presencia y ausencia de 02 o en presencia de cianuro (CN-). Reportaron que a medida que se consuma el 02 el Pi desapareca del medio de reaccin y que cuando agregaban a un inhibidor del consumo de 02, CN- e este caso, el proceso no se llevaba a cabo. Posteriormente se verific que la sntesis de ATP es una reaccin endergonica, en la cual la respiracin o consumo de 02 acopladas a la fosforilacin del ADP, genera energa.

En los seres vivos la oxidacin de molculas orgnicas tiene como resultado el movimiento de protones (H+) del interior de la matriz mitocondrial al espacio intermembranal en mitocondrias y cloroplastos o bien al citoplasma en las bacterias. La cadena de transporte de electrones y la fosforilacin oxidativa estuvieron separadas conceptualmente por mucho tiempo. Las observaciones de la formacin del ATP hacan pensar a los investigadores en buscaba un intermediario fosforilado de la reacin. Hasta que en 1961 Peter Mitchell propuso la hiptesis quimiosmtica en la cual propuso que el intermediario energtico necesario para la formacin del ATP (o fosforilacin del ADP), era una diferencia en la concentracin de protones a travs de la membrana. Gracias a estas observaciones Mitchell recibi en premio Nobel de Qumica en 1978. Muri al final de la dcada de los 80s.

El ciclo de la urea comienza en el interior de las mitocondrias de los hepatocitos.

Reacciones: 1. El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amonaco libre intramitocondrial. El amonaco producido en las mitocondrias, se utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiracin celular), para producir carbamoil-fosfato. Reaccin dependiente de ATP y catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I. Enzima alostrica y modulada (+) por el N-acetilglutamato. 2. El carbamoil-fosfato cede su grupo carbamoilo a la ornitina, para formar citrulina y liberar Pi. Reaccin catalizada por la ornitina transcarbamoilasa. La citrulina se libera al citoplasma.

3. El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la mitocondria por transaminacin y posteriormente exportado al citosol) se condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Reaccin catalizada por la argininosuccinato sintetasa citoplasmtica. Enzima que necesita ATP y produce como intermediario de la reaccin citrulil-AMP. 4. El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, para formar arginina libre y fumarato. 5. El fumarato ingresa en el ciclo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el citoplasma, por la arginasa citoplasmtica para formar urea y ornitina. 6. La ornitina puede ser transportada a la mitocondria para iniciar otra vuelta del ciclo de la urea.

La lipognesis es la reaccin bioqumica por la cual son sintetizados los cidos grasos y esterificados o unidos con el glicerol para formar triglicridos o grasas de reserva. La sntesis de cidos grasos de cadenas largas o lipognesis se realiza por medio de dos sistemas enzimticos situados en el citoplasma celular: La acetil-CoA carboxilasa: Esta va convierte la acetil-CoA a palmitato, requiriendo para ello NADPH, ATP, ion manganeso, Biotina, cido pantoteico y bicarbonato como cofactores. Este sistema es imprescindible para la conversin de Acetil-CoA a Malonil-CoA. Va de la cido-graso-sintetasa: Es un complejo multienzimtico de una sola cadena polipeptdica con siete actividades enzimticas separadas, que cataliza la unin de palmitato a partir de una molcula de Acetil-CoA y siete de Malonil-CoA.

La Lipognesis se regula en el paso de Acetil-CoA carboxilasa por modificadores alostricos, modificacin covalente e induccin y represin de la sntesis enzimtica. El citrato activa la enzima; la acil-CoA de cadena larga inhibe su actividad. A corto plazo, la insulina activa la Acetil-CoA carboxilasa por desfosforilacin y a largo plazo por induccin de sntesis. El glucagn y la adrenalina tienen acciones opuestas a al insulina. El alargamiento de la cadena de los cidos grasos tiene lugar en el retculo endoplsmico, catalizada por el sistema enzimtico de la elongasa microsmica.

La glucosa es practicamente el nico combustible utilizado por el cerebro humano, excepto durante el ayuno prolongado. El cerebro carece de almacenamiento de combustible y, por consiguiente, requiere un suministro continuo de glucosa, que entra con facilidad en todo momento. El cerebro consume unos 120 g de glucosa al da (equivale a unas 420 kcal). En estado de reposo el cerebro utiliza el 60% de la glucosa total consumida por el organismo entero. Las medidas de resonancia magntica nuclear han demostrado que la concentracin de glucosa en el cerebro es aproximadamente 1 mM cuando el nivel en plasma es de 4.7 mM (84.7 mg/dl), un valor normal (fig. ). Cuando el nivel de glucosa se aproxima a la Km de la hexoquinasa (~ 50M), la glicolisis se hace ms lenta.

Este peligroso momento se da cuando el nivel de glucosa en sangre disminuye hasta 2.2 mM (39.6 mg/dl). Durante el ayuno prolongado, los cuerpos cetnicos (acetoacetato y 3-hidroxibutirato), sintetizados en el hgado, reemplazan en parte a la glucosa como combustibles cerebrales. El acetoacetato se activa mediante la transferencia de CoA procedente de succinilCoA y as se convierte en acetoacetil-CoA, que entra en el ciclo del cido ctrico (fig. ). Los cidos grasos no sirven como combustibles cerebral porque estn unidos a la albmina en el plasma, y en consecuencia , no pueden atravesar la barrera hematoenceflica. En el fondo, los cuerpos cetnicos son equivalentes a cidos grasos transportables.

Los principales combustibles del msculo son: glucosa, cidos grasos y cuerpos cetnicos. El msculo difiere del cerebro en que posee un gran almacenamiento de glucgeno (1200 kcal). De hecho las partes del glucgeno corporal estn almacenadas en el msculo (tabla ). Este glucgeno se convierte fcilmente en glucosa-6-fosfato para su utilizacin por las clulas musculares. El msculo, como el cerebro carece de glucosa-6-fosfatasa, y de este modo no puede liberar glucosa. Ms bin, el msculo retiene la glucosa, el mejor combustible para su proceso de actividad. En el msculo esqueltico en contraccin activa, la velocidad de la glicolisis excede, con mucho, a la del ciclo del cido ctrico. La mayor parte del piruvato formado en estas condiciones se reduce a lactato, que fluye hacia el hgado, donde se convierte en glucosa.

Estos intercambios, conocidos como ciclo de Cori, trasladan parte de la carga metablica del msculo al hgado. Adems en el msculo activo, se forma gran cantidad de alanina por transaminacin de piruvato (piruvato + glutamato alanina + -cetoglutarato). En el hgado, la alanina, como el lactato, puede reconvertirse en glucosa. La conducta metablica del msculo en reposo es completamente distinta. En el msculo en reposo, el combustible principal son los cidos grasos. Los cuerpos cetnicos sirven tambin de combustible para el msculo cardiaco. De hecho, el msculo del corazn consume con preferencia acetato en vez de glucosa.

Los triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo constituyen un enorme depsito de combustible metablico. En un hombre de 70 kg el contenido energtico ed de 135,000 kcal. El tejido adiposo est especializado en la esterificacin de los cidos grasos y en su liberacin de los TAG. En el hombre. el hgado es el principal centro de sntesis de cidos grasos, mientras que el principal trabajo biosinttico del tejido adiposo consiste en activar estos cidos grasos y transferir los acetilCoA resultantes al glicerol. El glicerol-3-fosfato, un intermediario clave en esta biosntesis, procede de la reduccin de la dihidroxiacetona fosfato, formada a partir de glucosa en la va glucoltica. Las clulas adiposas son incapaces de fosforilar el glicerol endgeno, poeque carecen de quinasa. As pues, las clulas adiposas necesitan glucosa para sintetizar triacilgliceroles.

Las lipasas hidrolizan los TAG a cidos grasos y glicerol. La liberacin del primer cido graso de un TAG, la etapa limitante de velocidad catalizada por una lipasa sensible a hormonas, que se fosforila reversiblemente (enzima activada por adrenalina, noradrenalina, glucagn, etc. e inhibida por la insulina). El AMP cclico acta como mensajero celular. Los TAG de las clulas adiposas estn continuamente hidrolizndose y resintetizndose. El glicerol liberado en la hidrlisis fluye hacia el hgado. La mayora de los cidos grasos formados en la hidrlisis, si el glicerol-3fosfato abunda, se reesterifican. Por el contrario, si el glicerol-3-fosfato escasea por falta de glucosa, los cidos grasos se liberan al plasma. De este modo, el nivel de glucosa en las clulas adiposas es el principal factor determinante de la liberacin de cidos grasos a la sangre.

La actividad metablica del hgado es esencial para suministrar combustible al cerebro, msculo y otros rganos perifricos. La mayora de los compuestos absorbidos por el intestino pasan a travs del hgado, lo que permite regular el nivel de muchos metabolitos de la sangre. El hgado puede retener grandes cantidades de glucosa y convertirla en glucgeno (pueden almacenarse hasta 400 kcal). El hgado puede liberar glucosa en sangre, por degradacin del glucgeno almacenado y por realizacin de gluconeognesis. Los precursores principales de la glucosa son: lactato y alanina del msculo, el glicerol del tejido adiposo y los a.a. glucognicos de la dieta.

El hgado juega tambin un papel central en la regulacin del metabolismo lipdico. Cuando los combustibles son abundantes, el hgado esterifica los cidos grasos o los que l sintetiza, y luego los secreta a la sangre en forma de lipoprotena de muy baja densidad (VLDL). Esta lipoprotena es la fuente principal de los cidos grasos utilizados por el tejido adiposo para sintetizar TAG. Sin embargo, en estado de ayuno, el hgado convierte los cidos grasos en cuerpos cetnicos. Cmo escoge la clula heptica entre estas 2 vas antagnicas? La seleccin depende de que los cidos grasos entren o no en la matriz mitocondrial. Recordemos que los cidos grasos de cadena larga atraviesan la membrana mitocondrial interna solamente si estn esterificados con carnitina. La carnitina aciltransferasa I es inhibida por el malonil-CoA, el intermediario limitante en la sntesis de cidos grasos. As, cuando abunda el malonil-CoA, se evita que los cidos grasos de cadena larga puedan entrar en la matriz mitocondrial, impidindo la -oxidacin y formacin de cuerpos cetnicos.

En cambio, los cidos grasos son exportados al tejido adiposo para que se incorporen a los TAG. Por el contrario, cuando el combustible escasea, el nivel de malonil-CoA desciende. En estas condiciones, los cidos grasos liberados en el tejido adiposo entran en la matriz mitocondrial para convertirse en cuerpos cetnicos. El hgado prefiere como combustible, para satisfacer sus necesidades energticas, cetocidos derivados de la degradacin de a.a. antes que glucosa. El objetivo principal de la glucolisis heptica es formar precursores para la biosntesis. Adems, el hgado no puede utilizar acetoacetato como combustible porque carece de la transferasa capaz de activarlo. As, el hgado renuncia a los combustibles que debe exportar al msculo y cerebro; realmente el hgado es un rgano altruista.