ERRORES INNATOS EN EL METABOLISMO DEL NIO

Paulina Merino O. Internado de Pediatra Hospital Stero del Ro

Los procesos bioqumicos:

Constan de mltiples reacciones individuales Cada reaccin controlada por un gen Mutacin de un gen (mutacin puntual, sustitucin, delecin, insercin) altera una reaccin qumica primaria Gen: enzima, protena no enzimtica, promotores, entre otros

DEFINICIN
Enfermedad monognica Autosmica recesiva Incidencia 1/3000-5000 RN vivos Ms de 500 defectos diferentes Sospecha tarda por
amplio espectro de presentaciones y edad de presentacin variable

 Qu se produce?
Bloqueo en una va metablica
Acumulacin de sustratos proximales al defecto Deficiencia de productos distales al bloqueo Acumulacin de intermediarios inusuales que activan vas alternativas o inhiben secundariamente otras enzimas

CLASIFICACIN
Defectos tipo intoxicacin Defectos con tolerancia reducida al ayuno Defectos con metabolismo energtico alterado Defectos de molculas complejas Defectos de neurotransmisores

CLASIFICACIN
Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Defectos mitocondriales Trastornos del metabolismo de los aminocidos Trastornos de la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos Trstornos del metabolismo de los lpidos Enfermedades peroxisomales Tratornos del metabolismo de purinas y pirimidinas Defectos del metabolismo de los metales Enfermedades lisosomales Porfiria Alteraciones del metabolismo de la Bilirrubina Alteraciones del colgeno Alteraciones del metabolismo de las vitaminas

I. Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono

Glicogenosis
Depsito patolgico de glicgeno Hepatomegalia, hipoglicemia con acidosis, atrofia musc tronco Tto: restriccin de grasas

Galactosemias
Diarrea, vmitos, ictericia dp ingesta lcteos. Dp. bajo CI, ataxia, falla desarrollo sexual Tto: dieta sin lactosa

Trastornos del metabolismo de la fructosa

Alteracin sntesis de glucosa a partir de glicgeno e inhibicin de neoglucognesis Snt de hipoglicemia. Dp dism velocidad crecimiento, DHC Tto: dieta sin fructosa, sacarosa y sorbitol

II. Enfermedades mitocondriales Defectos del metabolismo del piruvato

Piruvato carboxilasa, piruvato deshidrogenasa

Ciclo de Krebs
Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa, succinato deshidrogenasa, fumarasa

Cadena respiratoria
Complejos I, II, III, IV, V, coenzima Q (Sd KearnSayre, Sd Pearson

Neuromuscular:
debilidad muscular, atrofia, hipotona, neuropata perifrica, ataxia y leucodistrofia

Heptica:
disfuncin o falla heptica

Cardaca:
miocardiopata hipertrfica, arritmias y muerte sbita

Renal:
tubulopata proximal, nefritis intersticial, Sd nefrtico, IR

GI:
vmitos intermitentes, diarrea acuosa, atrofia de vellosidades, pseudo obstruccin intestinal.

Endocrino:
enanismo, D Mellitus, hipotiroidismo, hipoPTH, diabestes inspida central, insuficiencia ACTH

Hematolgico:
Compromiso de cualquiera de las series

Piel:
Hiperpigmentacin moteada, hipertricosis, cabello seco, grueso y quebradizo

III.Trastornos del metabolismo de los aminocidos

Hiperfenilalaninemias Hiperleucinemias Acidurias orgnicas (AMM, AIV, AP) Alteraciones del ciclo de la urea Tirosinemia Homocisteinuria Hiperglicemia no cetsica Defecto del transporte de aminocidos Cistinosis

IV. Trastornos del metabolismo de los lpidos

Hipercolesterolemia familiar Abetalipoproteinemia Hipertrigliceridemia familiar Enfermedad de Wolman Sd de Smith-Lemli-Opitz (alt biosntesis
del colesterol)

Defectos de la oxidacin de cidos grasos

Defectos de la oxidacin de cidos grasos Se afecta la produccin de energa Hipoglicemia no cetsica Acidosis, hiperamonemia, disfuncin heptica Miocardiopatas o miopatas desencadenadas por ayuno prolongado carnitina total y carnitina esterificada Acidos orgnicos normales en agudo

V. Enfermedades peroxisomales
GRUPO 1
( nro peroxisomas)

Sndrome de Zellweger Adrenoleucodistrofia neonatal Enfermedad de Refsum infantil

GRUPO 2
(peroxisomas N, pero enzimas )

GRUPO 3
(anormalidad estructural peroxisomas)

GRUPO 1 Zellweger (1/100000)

Dismorfias faciales, hipotona, hepatomegalia, RDSM, sordera, epilepsia, cataratas Tto: sintomtico, anticonvulsivantes, vti K, c. biliares

GRUPO 2 ADL ligada al X (1/20 a 50000)

Dficit rapidamente progresivo de fxs cerebrales, desmielinizacin progresiva y atrofia adrenal. Muerte < 10 aos Tto: c. Oleico, corticoides, dieta

VI. Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas

Enfermedad de Lesch Nyhan
Deficit hipoxantina guanina fosforibosil transferasa. Ocurre 1/100000 Cristalinuria y hematuria. Dp. Mov uniformes, atetosis, distonas, cond agresiva, disartria, automutilacin.

Deficiencia de adenosin deaminasa

Alteracin inmunidad celular y humoral Infecciones recurrentes (piel, resp, GI) Tto: TMO, terapia gnica

Aciduria orotica hereditaria

Anemia megaloblstica. RDSM, retraso crecimiento Tto: uridina 100-150 mg/kg/d

VII. Defectos de metabolismo de los metales

Enfermedades por defecto del transporte del cobre
Enfermedad

de Wilson Enfermedad de Menkes

Deficiencia del cofactor que contiene molibdeno Acrodermatitis enteroptica (zinc) Hipomagnesemia primaria

VIII.Enfermedades lisosomales (1)

Mucopolisacaridosis

Enfermedad Hurler Enfermedad Scheie Enfermedad Hurler Scheie Enfermedad Hunter ligada al X Enfermedad Sanfilippo A, B, C y D Enfermedad Morquio A yB Enfermedad Maroteaux-Lamy Enfermedad Sly

Mucopolisacaridosis Talla baja postnatal Fascies tosca Compromiso ocular Cadiopata Visceromegalia Compr sistema esqueltico y articular Alteracin piel y fanreos Compromiso neurolgico

VIII. Enfermedades lisosomales (2)

Glicoesfingolipidosis

Niemann Pick (A, B y C) Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Faber Enfermedad de Krabbe o leucodistrofia con clulas globoides. Leucodistrofia metacromtica Gangliosidosis

Mucolipidosis
Sialidosis (ML I) I-cell disease (ML II) Pseudo-Hurler (ML III) ML IV

Oligosacaridosis
Manosidosis Fucosidosis Aspartilglicosaminuria Deficiencia mltiple de sulfatasas

Esfingolipidosis neurodegenerativas Deterioro neurolgico rpido o lentamente progresivo Macrocefalia pesada Fascies tosca o disostosis mltiple Hepato y/o esplenomegalia Opacidades corneales y/o mancha rojo cereza

IX. Porfirias (alt biosntesis heme)

Porfiria heptica
DAR, nuseas, vmitos, polineuropata motora, convulsiones

Porfiria eritropoitica
Color rosado/caf orina, eritrodoncia, esplenomegalia

X. Errores del metabolismo de la Bilirrubina

Hiperbilirrubinemia no conjugada
Crigler-Najjar I y II, Gilbert

Hiperbilirrubinemia conjugada
Dubin-Johnson, Sd de Rotor

XI. Errores innatos del metabolismo del colgeno

Sd de Ehlers Danlos
Alt colgeno I, III y V Hiperextensibilidad piel, hipermovilidad articular, fragilidad 10 tipos, gralmente autosmica dominante

Osteognesis imperfecta
Alt colgeno I 5 tipos con diferente presentacin y pronstico, desde talla normal con poca o nula deformidad sea hasta talla baja con deformacin importante y letalidad. Escleras azules.

Datos anamnsticos
Antecedentes de muertes neonatales o muertes sin causa clara (SMS) Antecedentes de cuadros similares en el paciente o en la familia Consanguinidad de los padres Intervalo libre de sntomas Ausencia de causa que explique los sntomas

Formas de presentacin
Sntomas agudos en perodo neonatal Sntomas agudos y recurrentes de inicio ms tardo Sntomas crnicos y progresivos Sntomas especficos y permanentes de EIM

1. Sntomas agudos en perodo neonatal

Rechazo alimentario, vmitos explosivos, progresivo compromiso de conciencia, letargia, convulsiones. Compromiso HDN y muerte. 20% sepsis en RNT En jarabe de arce, acidurias orgnicas, alt del ciclo de la urea, galactosemia.

2. Sntomas agudos y recurrentes de inicio ms tardo (1/3 pac)

Perodo libre de sntomas: 6m-adulto joven Cada episodio puede derivar en mejorara espontnea o muerte inexplicada Intercrisis est asintomtico En jarabe de arce, acidurias orgnicas, alt del ciclo de la urea, galactosemia, def oxidacin de cidos grasos.

Crisis:
Coma con hiperamonemia o hipoglicemia, signos focales (AVE, HIC, HG cerebelosa),signos extrapiramidales, ataxia. Alt del comportamiento Disfuncin heptica Anorexia, vmitos recurrentes, mal incremento ponderal, RDSM Deshidratacin inexplicada, alt hematolgicas

3. Sntomas crnicos y progresivos

Generalmente snt previos inadvertidos. GI: anorexia, vmitos, retraso crecimiento, infecciones frecuentes
Acidurias orgnicas, alt ciclo urea, enf mitocondriales,intol prot lisinrica

Neuro: RDSM, convulsiones, alt centrales o perifricas

PKU, Acidurias orgnicas, alt ciclo urea, citrulinemia, def PDH, alt Krebs, alt neoglucognesis.

Musculares: hipotona, debilidad muscular, disminucin masa magra

Acidurias orgnicas, alt ciclo urea, alt cadena respiratoria

4. Sntomas especficos y permanentes de EIM

Cardiomiopata: def oxidacin de cidos
grasos, enf de Pompe, acidurias orgnicas

Dismorfias faciales:mucopolisacaridosis,
sialidosis

Luxacin del cristalino, AVE: Hcy Hiperqueratosis: tirosinemias

MANIFESTACIONES CLNICAS
Encefalopata aguda Hiperamonemia Acidosis metablica Hipoglicemia Ictericia y disfuncin heptica Olores caractersticos Rasgos dismrficos Hallazgos de enfermedad por depsito

Encefalopata aguda
Efecto txico de metabolitos acumulados sobre el SNC. Hallazgos iniciales: letargia y rechazo alimentario.
Acidemias orgnicas: AMM, AIV, AP Defectos del ciclo de la urea Enfermedad orina olor a jarabe de arce Hiperglicemia no cetsica Defectos de cofactor molibdeno

Otros signos de disfuncin del SNC:

Convulsiones Alteracin

del tono muscular Edema cerebral Hemorragia intracraneana

Apnea o distress respiratorio

Apnea

de origen central Taquipnea secundaria a acidosis metablica (acidemias orgnicas)

Vmitos

Forma de presentacin de:

Defectos

del ciclo de la urea Acidemias orgnicas y enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD) Hiperglicinemia no cetsica Deficiencia de cofactor molibdeno Defectos de la oxidacin de cidos grasos Acidosis lctica primaria

Hiperamonemia
RN > 110 umol/L; Nios > 80 umol/L Cundo medir?
vmitos inexplicados, letargia u otra evidencia de encefalopata.

Se observa principalmente en:

Defectos

del ciclo de la urea Acidemias orgnicas Hiperamonemia transitoria neonatal Trastornos asociados a disfuncin heptica Sepsis Infeccin generalizada por herpes simple Asfixia perinatal

Acidosis Metablica
Acidosis metablica con anion gap aumentado. Se presenta caractersticamente en:
Acidemias

orgnicas: AMM, AP, AIV Defectos de la cadena respiratoria. Defectos de la oxidacin de cidos grasos Glicogenosis Defectos de la neoglucognesis

Otras causas: sepsis, hipoxia tisular, deshidratacin, intoxicaciones

Hipoglicemia
Se observa en:
Glicogenosis Defectos

de neoglucognesis Defectos de la oxidacin de cidos grasos (hipoglicemia no cetsica Galactosemia Intolerancia hereditaria a la fructosa Defectos de la cetognesis

Ictericia y disfuncin heptica

Hiperbilirrubinemia de predominio directo. Se observa en:
Galactosemia Tirosinemia hereditaria Dficit de 1 antitripsina Hemocromatosis neonatal Sndrome de Zellweger. Niemann Pick tipo C Glicogenosis tipo IV

Olores caractersticos
Fenilcetonuria Ratn o humedad Jarabe de arce (miel Enfermedada de la orina de palma o azcar con olor a jarabe de arce quemada) Pies sudados Acidemia isovalrica y acidemia glutrica tipo II Dficit mltiple de Orina de gato carboxilasas Tirosinemia tipo I Repollo cocido o mantequilla rancia Trimetilaminuria Pescado descompuesto

Rasgos dismrficos
Alteraciones metablicas in tero Ejemplos:
Sndrome de Zellweger y adrenoleucodistrofia neonatal : hipotona, epicanto, manchas de Brushfield, fontanelas amplias, pliegues simianos y quistes renales. Acidemia glutrica tipo II: frente amplia, hipertelorismo, orejas de implantacin baja, defectos de la pared abdominal, hipospadias y nefromegalia. Deficiencia de PDH: rasgos semejantes al sndrome alcohlico fetal. Sndrome Smith-Lemli-Opitz: facie dismrfica, paladar hendido, cardiopata congnita, hipospadias, polidactilia y sindactilia.

Hallazgos de enfermedad por depsito Hepatoesplenomegalia Mixedema Hernias Alteraciones seas

Exmenes de laboratorio bsicos en un nio en que se sospecha EIM

Hemograma Examen de orina Gases en sangre ELP Glicemia Amonio plasmtico

Sustancias reductoras en orina Cetonuria Aminocidos en plasma y orina cidos orgnicos en orina Lactato plasmtico

SEGUNDA LNEA

TERCERA LNEA
Ensayos enzimticos en fibroblastos de piel o clulas sanguneas Anlisis de mutacin de DNA Ensayos de metabolitos especiales

cidos orgnicos en orina Aminocidos en orina cido rico en plasma Aminocidos en plasma Carnitina en plasma y perfil de acilcarnitina Biotinidasa Test de screening de galactosemia Aminocidos en LCR

Tratamiento
Correccin del balance metablico
Acumulacin de sustrato Favorecer bloqueo metablico Estimular vas alternativas Detoxificacin de metabolitos txicos Bloquear produccin de sustrato (ej, c oleico)

Correccin desbalance secundario

(aporte de micronutrientes)

Hiperamonemia
Debe iniciarse hemodilisis o hemofiltracin en forma precoz cuando existe hiperamonemia severa (>500umol/L) o rpida elevacin de la concentracin. Administrar arginina, benzoato de sodio y fenilbutirato de sodio. Los 2 ltimos se conjugan a glicina y glutamina respectivamente, excretndose los productos y creando una va alternativa para la excrecin de nitrgeno.

Seguimiento
Mdico Nutricional Bioqumico Psicolgico Neurolgico

GRACIAS