ME TA BO LISMO

DE FÁRMACO S

Dra. Am paro Sosa S.

06/ 10/ 07
 Sitio de Acción Depósitos
“receptores” Tisulares
ligado libre ligado libre

Circulación
General
Absorción fármaco libre Excreción

fármaco ligado metabolitos

Biotransformación
 Metabol ismo -
Bi otra nsformaci ón
Transformaciones bioquímicas que sufren las sustancias,
tanto endógenas como exógenas (Xenobióticos) que pueden
hacerlas más activas, menos activas o inactivas con relación a
la droga madre. Se alteran, eliminan o crean nuevos grupos,
rompen enlaces esteres o amidas. Se forman así los
metabolitos, con la ayuda de una diversidad de enzimas. El fin
ultimo de este proceso es la eliminación del fármaco, después
de haber sido este, transformado en una molécula
hidrosoluble.

Lipófilicas hidro fìlic

as

Objetivo del metabolismo: transformar al fármaco en

molécula más hidrosoluble para que se elimine por la orina o
la bilis.
 Generalidades - Metabolismo
 Las moléculas de los fármacos son procesadas por enzimas desarrolladas
para enfrentar los compuesto naturales

 La variación individual es determinada genéticamente

 Pueden involucrarse varias rutas metabólicas

 Las acciones de los fármacos pueden aumentar o disminuir o no sufrir

cambios

 Puede que no termine la acción de los fármacos

 Puede tener lugar en cualquier sitio del organismo PERO el hígado es el

sitio primario

No es constante – puede variar por otros fármacos ⇒ interacciones

farmacológicas
 Metabolismo - Biotransformación

Absorción Metabolismo
Fase I Fase II

Eliminación,
Fármaco Metabolito acciones
inactivo Conjugación
o terapéuticas
Pro-droga Metabolito o tóxicas
activo

Metabolismo
Lipófilicas Hidrofìlicas
Sitios de Biotransformación
 Hígado
Barbitúricos

 Riñón
– AINES
– Diuréticos

Pulmón

Intestino

otros
 Metabolismo de fármacos
Hígado,
Tracto G.I.
Órganos Pulmón, piel
Riñón
Sangre
otros

Fármaco liposoluble Fármaco hidrosoluble BILIS

Riñón
Metabolitos (productos):
• Inactivos
• Diferente actividad o toxicidad

Inactivo activo
(Pro- droga)
 Resulta dos del
Metabolis mo de f ár macos
 Inactivos
 Menor actividad
 Mayor actividad
Metabolitos  Aparece actividad
(Pro-drogas)
 Aparece toxicidad
 Detoxifica
 Carcinógenos
 Fac tor es que afect an la
di st ribu ció n
tamb ié n a fe ctan el
me tab ol ismo
 - Propiedades fisicoquímicas del fármaco
 - Fijación de proteínas
 - Perfusión tisular
 - Presencia de otros fármacos
 - Fisiológicos: Senescencia, Embarazo
 - Patológicos: Obesidad, Desnutrición, Shock,
Hipoxemia aguda, Enfermedad renal,
CV, Hipertiroidismo
Factores que modifican el
metabolismo .-

(Patologias
hepáticas, otras)

(Interacciones
Farmacológicas)
Metabolismo de las drogas: 1er paso
(eliminación presistémica)
 Metabolismo de las drogas: 1er paso
(eliminacion presistémica)
El hígado EXTRAE (en algunos fármacos Se deben dar dosis
casos) y metaboliza algunos
fármacos que no pasan a la mucho mas elevadas
circulación sistémica

 Fármacos con ALTA extracción  Es impredecible su concentrac.,

hepática están MENOS cuando son administradas VO
disponibles a C.S. y tienen Cl
sistémico ALTO
 Alta variación individual
 Fármacos con baja extracción
tienen Cl sistémico BAJO

 Solo una pequeña parte de lo  40-80mg VO = 1-2mg IV

absorbido pasa C.S.
propranolol
 Estómago y rectal profunda
FÀRMACOS CON METABOLITOS ACTIVOS
 Algunas drogas con metabolitos
activos o tóxicos

TÓXICOS

PRODROGAS
Metabolismo de las drogas:
toxicidad
Metabolismo de las drogas:
toxicidad
Paracetamol o acetaminofen

Quinonas
CICLO ENTEROHEPÁTICO

Fármaco Hígado

Bilis Formación de Bilis

ducto
Biotransformación;
Hidrólisis por la Producción de glucurónidos
Vesícula
β-glucuronidasa biliar

Circulación Portal
Intestino
 Metabolismo de Fármacos.
Excreciónbiliar y circulación enterohepática

Fármaco
s Activos o’ no.
Metabolito
s Conjugados o’
no

CIRCULACION VESICUL
ENTEROHEPATIC A BILIAR
A
REABSORCION
INTESTIN
O
Excreción Enzimas y
heces bacterias
 Excreción biliar y circulación
enterohepática en el Metabolismo FX

 Reservorio  Morfina
 Recirculación  Etinilestradiol
 20% del fármaco  Rifampicina
 Aumenta tiempo  Vecuronium
 Conjugados X
glucuroni.
Reacciones o Fases Enzimáticas

 Oxidación
Hígado
Citocromo p450
 Reducción
Hígado
 Conjugación
Hígado
 Hidrólisis
Plasma
Fases del Metabolismo de las drogas
 Metabolismo de fármacos

Fase I Fase II
Producto Droga
Oxidación  microsomal de fase I intacta
 citosol

Conjugación con:
con
Reducción
Ácido glucurónico
Ácido sulfúrico
Ácido acético
Hidrólisis
Glutation
 XE NOBIO TIC ME TABO LIZ IN G E NZ YME S
EN ZY MES
Phase 1 "oxygenases“
Cytochrome P450s (P450 or CYP)
Flavin-containing monooxygenases (FMO)
Epoxide hydrolases (mEH, sEH)
Phase 2 "transferases"
Sulfotransferases (SULT)
UDP-glucuronosyltransferases (UGT)
Glutathione-S-transferases (GST)
N-acetyltransferases (NAT)
Methyltransferases (MT)
Other enzymes
Alcohol dehydrogenases
Aldehyde dehydrogenases
REA CTI ON S
 
C and O oxidation, dealkylation,
others
N, S, and P oxidation
Hydrolysis of epoxides
Addition of sulfate
Addition of glucuronic acid
Addition of glutathione
Addition of acetyl group
Addition of methyl group
Reduction of alcohols
Reduction of aldehydes
 Reacciones FASE I del metabolismo de fármacos
Reacción FASE I Ejemplos
I.- Reacciones oxidativas
N-Desaquilación RNHCH3 RNH2 + CH2O Imipramina, diazepan, codeína, eritromicina
morfina, tamoxifeno, teofilina, cafeína
O-Desaquilación ROCH3 ROH + CH2O
Hidroxilación alifática OH Codeína, indometacina, dextrometorfan
Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital,
RCH2CH3 RCHCH3 meprobamato, ciclosporina, midazolan
Hidroxilación aromática R R R
Fenilhidantoina, fenobarbital, propanolol
fenilbutazona, etinilestradiol, anfetamina,
warfarina
O
OH
N-Oxidación RNH2 RNHOH Clorfeniramina, dapsona, meperidina
R1 R1
NH N OH Qunidina, acetaminofén
R2 R2
S-Oxidación R1 R1
S S O Cimetidina, clorpromazina, tioridazina,
R2 R2 omeprazol
OH O
Desaminación RCHCH3 R C CH3 R C CH3 + NH2 Diazepan, anfetamina
NH2 NH2
 Reacciones FASE I del metabolismo de fármacos
Reacción Ejemplos
II.- Reacciones de hidrólisis FASE I
O
Procaína, aspirina, clofibrato, meperidin
R1COR2 R1COOH + R2OH
enalapril, cocaína
O
R1CNR2 R1COOH + R2NH2 Lidocaina, procainamida, indometacina

Oxidaciones extramicrosomales OTRAS Extra-

microsomales
•Alcohol dehidrogenasa (too CYP2E1) •R. Reduccion: warfarinaOH
•Aldehido dehidrogenasa (CYP2A6)
•Oxidacion de purinas •R Hidroliticas: enlaces ESTER y
•Monoamino-oxidasas (MAO) AMIDA
 Metabolismo de fármacos
 FASE I  FASE II

OXIDACIÓN-REDUCCION-HIDRÓLISIS CONJUGACIÓN 

Enzimas CYP450: de hidrogenación, TRANSFERASAS

hidroxilación, epoxidación, oxigenación,
dealquilación---------MICROSOMA
Flavin mono-oxigenasa,
Alcohol dehidrogenasa – CITOSOL
Aldehido dehidrogenasa
M A O --------------- MITOCONDRIA
Glucuronidacion: UDP-glucuronil-
Transferasa
Acilacion- acetil CoA
Metilacion-S-adenosi metionina
Sulfoconjugacion
AA conjugacion (glutation, glicina,ornitina)

Diamino oxidasa , Xantino oxidasa Citosol, microsoma

Esterasas, Amidasas-----PLASMA Hígado, riñón, apto. digestivo

 Reacciones de FASE II:
CONJUGACIONES

- OH, -SH, -COOH, -CONH con ácido glucurónico para dar

glucurónidos

- OH con sulfato para dar sulfatos

- NH2, -CONH2, aminoácidos, sulfonamidas con acetil

para dar derivados acetilados

- halo, -nitrate, epóxido, sulfato con glutatión para dar

conjugados con glutatión
 Reacciones de conjugación
FASE II
•CONJUGACIÓN 

TRANSFERASAS

•Glucuronidación: UDP- • Glucuronidación: UDP-

glucuronil-Transferasa glucuronil-Transferasa +

•Acilacion- acetil CoA • Compuesto alta energía:

Ac G.UDP
•Metilación-S-adenosi metionina
• Donado a átomo rico en
•Sulfoconjugación electrones: N, O, S

•AA conjugación (glutation, glicina,

ornitina)
Metabolismo de las drogas
Metabolismo del Diazepam
Metabolismo de fármacos
Metabolismo de las drogas: Las dos
fases (ASPIRINA)
 TPMT* NAT*

Enzimas del OTRAS

GST*
Metabolismo
fármacos
ST

Fase I CYP1B1 Fase II UGT*

CYP2A6* CYP1A1/2
CYP2B6 OTRAS ESTERASAS
HIDROLASA DE
CYP2C8/9* EPÓXIDO

DPYD*
CYP2C19*

CYP2D6*

CYP2ET CYP3A4/5
Metabolismo de fármacos
 Homogeneizado de tejido

Precipitado Sobrenadante
(desechos celulares) 9000- 12000 g x 30’

Sobrenadante Precipitado
105000g x 60’
(F. Mitocondrias)
Sobrenadante Precipitado Cent.
Gradiente
(F. Soluble citosol) (F. Microsomal) Densidad

R.E.L. R.E.R.
Esquema de Metabolismo
PREGUNTAS , COMENTARIOS
 SISTEMA
ENZIMÁTICO
DE
OXIDACIÓN MIXTA
 Oxidasas de Función Mixta
dependientes del Citocromo P450

FÁRMACO METABOLITO
=FÁRMACO+O
O2
Microsoma
NADPH NADP+

H+ AGUA
Metabolismo de las drogas: Oxidacion
Metabolismo de las drogas: Oxidacion
Metabolismo de las drogas: Oxidacion
CYP1A2 2C9 2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4
Metabolismo de las drogas: toxicidad
paraceta
mol
 Mecanismo de acción del citocromo P450 .
Hidroxilación de una droga liposoluble por acción del citocromo P450. El producto R ¾ OH
aumenta la solubilidad en agua, facilitando su excreción.
INTERACCIONES METABÓLICAS
Inductores e inhibidores enzimáticos. Las interacciones
farmacocinéticas (metabólicas) pueden darse entre los
medicamentos que son metabolizados por el mismo sistema
enzimático.

Inductores enzimáticos: aceleran el metabolismo de

medicamentos que se administran simultáneamente y reducen su
eficacia . Ej de medicamentos inductores enz.: rifampicina,
rifabutina, efarivenz, neviparina, la mayoria de antiepilépticos
(fenobarbital, carbamacepina, fenitoína) y el producto natural,
hierba de San Juan .

Inhibidores enzimáticos: éstos frenan el metabolismo de otros

medicamentos que se administren simultáneamente, ocasionan el
que se acumulen en sangre y aumentan el riesgo de efectos
adversos asociados a la dosis.
Ej.: ritonavir (medicamento anti HIV ,inhibidor de la
proteasa), la mayoría de los macrólidos (eritromicina), antifúngicos
que contengan azoles (ketoconazol), cimetidina, diltiazem y
verapamilo.
 Consecuencias derivadas de las
interacciones farmacológicas

RIESGO DE INTOXICACIONES:
por asociación con fármacos que son metabolizados por el
CYP3A4 en los que se produce por antagonismo
competitivo, un descenso en su aclaramiento. Ej.
benzodiazepinas, estatinas, antihistamínicos, inmuno-
supresores, antiasmáticos, opioides, anticonvulsivantes,
anticoagulantes, calcioantagonistas.

RIESGO DE FRACASOS TERAPÉUTICOS:

por asociación con fármacos inductores del CYP3A4 como
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina y rifampicin
Inhibidores e Inductores de las
Enzimas Microsomales
INHIBIDORES: Cimetidina
Prolongan la acción de los fármacos o inhiben la acción de
aquellos biotransformados a agentes activos (pro-drogas)

INDUCTORES: Barbitúricos, carbamazepina

Acortan la acción de los fármacos o aumentan los efectos
de aquellos biotransformados a agentes activos

BLOQUEANTES QUE ACTÚAN SOBRE ENZIMAS NO

MICROSOMALES (IMAO, agentes anticolinesterásicos)
 Inhibición enzimática
Sustrato: CYP-450 Metabolitos
Fármaco que sufre 3A4 hidrofílicos rápidamente
metabolismo 2C9 excretados a través
“lipofílico” 2D6 del riñón
1A2
Metabolismo

Inhibidor: Potencial
Agente que interfiere Concentraciones para provocar
en la capacidad séricas
efectos adversos
del enzima para
metabolizar
el sustrato
Metabolismo de las drogas: Interaccion

Se Desarrolla TOLERANCIA
 Metabolismo de fármacos
CYP-450
CYPH +COPinkpico
absorcion450nm
Inhibidores e inductores
Complejo octahedral controlan
pentahex Farmacos inhib Comp:
Superfamilia. quinidina
Inhib no- Comp:
Familia  40% AA ketoconazol
Subfamilia 55% Regulacion de Expresion
transcrpcion
74 familias Farmacos
geneticas:CYP1,CYP2,cyp3 Hormanas
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, Ambientales
CYP1A2
Inductores: fenobarbital,
Endogenas: carbamazepina,
esteroides retinoides, fumar, carnes ahumadas,
eicosanoides, ac. alcohol
Grasos, hidro Inhibidores: Disulfiran,
eritromicina, claritro, cloranfenicol,
peroxidos, cimetidina, ketoconazol, Jugo
Radicales Libres, toronja.
epoxidos interm
Inducción Metabólica de Fármacos

 Etanol Benzopireno
 Rifampicina 3-metilcolantreno
 carbamacepina Hidrocarburos
aromáticos policiclic

Epóxidos daña DNA

Proteina soluble
(RECEPTOR)
Aumentan actividad de: carcinogénico
oxidasa microsomal
Y conjugacion
Trascripción de CYP1A1
Metabolismo de fármacos:
Interacción Farmacológica
Metabolismo de fármacos:
Interacción Farmacológica
 Inhibición enzimática
(↑ Cmax, ↑ Cmin, ↑ AUC, ↓ Cl

3,0 ss2
C max

2,4
CMT
Concentración sérica

ss1
C max
1,8

1,2

Inhibidor enzimático
0,6

0,0
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41
Tiempo (días)
Metabolismo Fármacos: Inhibición

Tolbutamida + sulfafenazol
 MEDICAMENTOS METABOLIZADOS POR EL
CYP P450
1 A2 2 B6 2 C19 2 C9 2 D6 3A

CLOZAPINA BUPROPION AMITRIPTILINA CELECOXIB AMITRIPTILINA ALPRAZOLAM

CICLOBENZAPRINA CICLOFOSFAMIDA CITALOPRAM DICLOFENAC CARVEDILOL BUSPIRONA
FLUVOXAMINA IFOSFAMIDA CLOMIPRAMINA FLURBIPROFENO CLOMIPRAMINA BLOQUEANTES
HALOPERIDOL DIAZEPAM IBUPROFENO CODEINA CANALES CALCIO
IMIPRAMINA IMIPRAMINA LOSARTAN DESIPRAMINA CARBAMAZEPINA
MEXILETINA LANSOPRAZOL NAPROXEN DEXTROMETORFANO CICLOSPORINA
OLANZAPINA NELFINAVIR FENITOINA FLUOXETINA EFAVIRENZ
TEOFILINA OMEPRAZOL PIROXICAM METOPROLOL HALOPERIDOL
ZOLMITRIPTAN FENITOINA TOLBUTAMIDA NORTRIPTILINA INHIBIDORES
PANTOPRAZOL WARFARINA ONDANDETRON PROTEASA HIV
OXICODONA ESTATINAS
PAROXETINA MIDAZOLAM
RISPERIDONA NEVIRAPINA
TIMOLOL TACROLIMUS
TRIAZOLAM
ZOLPIDEN

INHIBIDORES

CIMETIDINA TIOTEPA CIMETIDINA AMIODARONA AMIODARONA AMIODARONA

CIPROFLOXACINA FELBAMATO FLUCONAZOL CLORFENIRAMINA DILTIAZEM
FLUVOXAMINA FLUOXETINA FLUOXETINA FLUOXETINA VERAPAMIL
LEVOFLOXACINA FLUVOXAMINA FLUVASTATINA HALOPERIDOL JUGO DE
ISONIAZIDA METRONIDAZOL INDINAVIR GRAFFEFRUIT
KETOCONAZOL PAROXETINA PAROXETINA INHIBIDORES
LANSOPRAZOL ZAFIRLUKAST RITONAVIR PROTEASA HIV
OMEPRAZOL TERBIMAFINA ITRACONZAZOL
TICLOPIDINA TICLOPIDINA KETOCONAZOL
ANTIBIOTICOS
MACROLIDOS
NAFEZODONA
INDUCTORES

CARBAMAZEPINA FENOBARBITAL CARBAMAZEPINA FENOBARBITAL CARBAMAZEPINA

COMIDA ASADA A LA FENITOINA RIFAMPICINA RIFAMPICINA EFAVIRENZ
PARRILLA RIFAMPICINA NEVIRAPINA
RIFAMPICINA RIFAMPICINA
TABACO RITONAVIR
ST. JHON´S WORT
 FU TU RO S DE LA MEDI CI NA
PER SONALI ZADA

TERAPIA FARMACOGENÓMICA

Terapia individualizada que entre algunos tópicos

considerará, las deficienciencias y/o alteraciones
actividades enzimáticas y otros aspectos metabólicos
de cada paciente.

Ver siguiente lámina

“The Right Dose of
The Right Drug for
The Right Indication for
The Right Patient at
The Right Time”