CANCER DE VEJIGA

Epidemiologa
2 cncer ms comn del Ap. Urogenital Relacin H:M 2.7:1 Nuevos casos: 70% en hombres 30% en mujeres Edad promedio de Dx: 65 aos Al Dx: 75% en vejiga Smith s Urology 2008 25% metstasis

 6% de todos los tumores malignos 4 neoplasia ms prevalente en H 8 neoplasia ms prevalente en M

Se estima que en los Estados Unidos se gastan aproximadamente $3,5 mil millones cada ao en el tratamiento del cncer de vejiga.
Programa de Vigilancia, Epidemiologa y Resultados Finales (SEER) y el Centro Nacional de Estadsticas de Salud (National Center for Health Statistics)

12 Cncer ms frecuente en hombres 21 Cncer ms frecuente en mujeres 18 Cncer ms frecuente (total)

Dpto. de Epidemiologa y Estadstica del Cncer, INEN.

Estadsticas
9/10 personas son mayores de 55 aos Probabilidad de un hombre de padecerlo en la vida: 3.8% (mujeres 1.2%) Para el 2011: Se diagnosticarn: 69 250 casos nuevos (52 020 H, 17 230 M) Morirn 14 990 personas por cncer de vejiga (10 670 H, 4 320 M) Ms de 500 000 personas son sobrevivientes de CA de vejiga
American Cancer Society 2011

 En cerca del 50% de casos: CA in situ 35% CA invasivo limitado a la vejiga El resto: se propag a tejidos cercanos 4% se propag a reas distantes

American Cancer Society 2011

Factores de Riesgo
Gentico: Riesgo se duplica si pariente de 1 grado tiene tumor urotelial Tabaquismo en 50% casos en H, 31% en M (dosis dependiente, aumenta por exposc. ocupacional a qumicos) Causales: alfa-naftilamina y betanaftilamina en orina de fumadores. Exposicin ocupacional 15-35% en H, 1-6% en M (petrleo, colorantes, hule, curtiduras, imprentas) latencia prolongada

Factores de Riesgo
TUMORES DE CELULAS TRANSICIONALES: 1. Tinturas de anilinas y fucinas. 2. Nitrosaminas 3. Metabolitos del Triptofano 4. Tabaquismo 5. Medicamentos: Fenacetinas y Ciclofosfamidas 6. Infecciones Virales VPH y Oncovirus 7. Cafeina 8. Radioterapia Plvica 9. Sacarinas y Ciclamatos

TUMOR EPIDERMOIDE: 1. Esquistosomiasis. 2. Litiasis Vesical 3. Uso crnico de catteres vesicales 4. infecciones urinarias crnicas ADENOCARCINOMA DE VEJIGA: 1. Extrofia de Vejiga 2. Cafena 3. Esquistosomiasis 4. Cistitis Crnica 5. Derivaciones urinarias con uso de intestino

Mecanismos Genticos
Desconocidos Oncogen c Ha ras (p21) en cncer avanzado Prdida de material en:
q9 en todos los grados (quiz fenmeno temprano) P11, p17 genes supresores

Estructura de la Vejiga
La pared de la vejiga se conforma de varias capas: Clulas de transicin o uroteliales (3-7 capas) recubre el interior de los urteres, la vejiga y la uretra Memb. Basal: tej. Conectivo, glucoprotenas adhesivas, glucosaminoglucanos Lmina propia: tej. Conectivo laxo c/ algunas fibras de musc. Liso Muscularis propia (3 capas): interna y externa: fibras logitudinales, media: fibras circulares

Patogenia
Puede originarse de epitelio normal, hiperplsico o metaplsico Puede permanecer superficial o invasivo/metastsico Teora de invasin en 3 pasos: Clula tumoral se une a membrana basal (receptores de laminina aumentados en invasivos) Produccin de proteasas (ejm. Colagenasa IV) Facilitan las clulas secretoras de citocinas, factores autocrinos de movilidad (invasin/metstasis)

Tipos del cncer de vejiga

Carcinoma de clulas de transicin 90% (carcinoma urotelial) (Papilomas: 2% CA cel. Trans. 16% progresan a CA avanzado) Carcinoma de cl. No transicionales:
Carcinoma de clulas escamosas 6-8% Adenocarcinoma <2% Carcinoma mixto 4-6%

Cnceres Raros
Epiteliales Adenoma velloso Tumores carcinoides Carcinosarcomas Melanomas Metstasis (segn incidencia): Melanoma Linfoma Estmago Mamas Rin Pulmn No Epiteliales Feocromocitoma Linfomas Coriocarcinomas Tumores mesenquimatosos (hemangioma, sarcoma ostegeno, miosarcoma) Por extensin directa: CA Prstata CA cuello uterino CA recto

Cuadro Clnico
Hematuria (85-90%) ms intermitente que continua
Macrohematuria: 13-28% de pctes que inician con macrohem. tienen CA de vejiga Microhematuria: Incidencia de CA=7.5% en > 50 aos

Sntomas de irritacin vesical (+ en CIS difuso)

Polaquiuria Urgencia urinaria Disuria

Sntomas de obstruccin ureteral Sntomas de CA avanzado (por metstasis, raros):

Dolor en huesos Dolor en flancos (meta. Retroperitoneal) Baja de peso

Signos
CA suele ser superficial poco frec. Signos fsicos Tumores de gran volumen (pcte anestesiado palpacin bimanual):
Engrosamiento de pared vesical Masa palpable

Metstasis:
Hepatomegalia Linfadenopatas (supraclavicular, linfedema por linfadenopata plvica oclusiva)

Enfermedad heterognea Con frecuencia multifocal Evolucin clnica variable

Datos de Laboratorio
Exmenes de Rutina:
Hematuria Piuria (por infx concomitante) Azoemia (en oclusin ureteral) Anemia (prdida crnica, azoemia, sustitucin de mdula sea por meta.)

Citologa urinaria y citometra de flujo (Dx 80%):

(mejor si: irrigacin con solucin salina por catter o cistoscopio, uso de Ac monoclonales)

Clulas neoplsicas en orina CA superf. y de bajo grado no se Dx Seguimiento de reincidencias, rpta a tto

Marcadores Tumorales

Marcadores tumorales
MARCADORES ANTIGNICOS
Marcadores de grupo sanguneo Marcadores de superficie nuclear Marcadores tumorales especficos

ANLISIS DE PLOIDA MARCADORES GENTICOS MARCADORES DE RESPUESTA TERAPUTICA MISCELNEA

Protenas de matriz nuclear Factor de motilidad autocrina Factor de crecimiento epidrmico REVISTA PERUANA DE UROLOGA
2004;XIV:160-165 julio-diciembre

Antgenos de grupo sanguneo

Ag sanguneos ABH y Lewis: en la superficie de epitelios sanos, incluyendo clulas transicionales Prdida: en clulas en vas de indiferenciacin, clulas neoplsicas ABH y Le.b,y: 25% ausentes en el epitelio vesical normal Actualmente se usa: Le.x se expresa en todos los tejidos Sensibilidad: 80 - 90% Le.x + Citologa urinaria = Sensib. casi 100% Le.x en tejido resecado: correlaciona con recurrencia tumoral y respuesta a quimioterapia

Marcadores de actividad proliferativa

Ki67 y PCNA (proliferating cell nuclear antigen) Aumento de su expresin tisular = mayor proliferacin celular (mayor agresividad y capacidad metastsica) Evaluacin cuantitativa de su expresin: sensibilidad tumoral a la quimioterapia o radioterapia.

Marcadores especficos
T138 (dirigido contra una glicoprotena de superficie) En el endotelio y en tumores metastsicos. BTA (bladder tumor antigen) Detecta protenas de membrana basal degradadas por las enzimas tumorales en el proceso de invasin Mejor sensibilidad comparada con la citologa para enfermedad de leve y moderado grado 19A211 (dirigido contra una 38% de tumores de grado 1 sialoglicoprotena de superficie) 52% de tumores de grado 2 Elevado en tumores de bajo grado 70% de Tumores de grado 3. En 50% de tumores invasivos y en 60% 26% de tumores de estadio Ta de carcinoma in situ 76% de tumores de estadio T1 Hallazgo en la orina de pctes con examen citolgico y cistoscpico (-) Especificidad > 90%. M344 (en molculas de mucina intracitoplasmticas) No se expresa en el urotelio normal En 70% de tumores de bajo grado En 15% de tumores invasivos Su presencia indica pronstico favorable y poca probabilidad de progresin tumoral

ANLISIS DE PLOIDA
Anlisis de ADN en las clulas tumorales
Citometra Espectrografa

Tumores de alto grado tienden a ser aneuploides (>mortalidad) Peor pronstico: t. aneuploides > t. tetraploides > t. diploides

MARCADORES GENTICOS
Test FISH (fluorescente in situ hibridization) alteraciones en los cromosomas 1, 3, 5, 7, 9, 11 y 17: adicin o delecin Relacin directa: alteraciones genticas - recurrencia y progresin Rb y p53 clulas anmalas, proliferantes e inmortales H-ras (oncogn Harvey) y erb B-2: mayor recurrencia y progresin Otros: CD44, C-myc, mdm-2

MARCADORES DE RESPUESTA TERAPUTICA

Para evaluar: Efecto del tratamiento instaurado Posibilidad de recurrencia y progresin tumoral Factor beta de la gonadotrofina corinica humana 76% de pctes en estadio T3 y T4 tiene aumento Su presencia predice buena sensibilidad al tratamiento quimioterpico y gran resistencia a radioterapia Fibronectina Elevados niveles urinarios en CA de vejiga Impide una correcta unin de la vacuna BCG al urotelio MDR-1 (multiple drug resistance gene) actualmente en evaluacin: resistencia a la quimioterapia.

MISCELNEA
Protenas de matriz nuclear (NMP) Prot. del ncleo celular: dan infraestructura necesaria para la replicacin y transcripcin del DNA, procesamiento del ARN y la expresin gentica NMP22: sus niveles aumentan a medida que encontramos tumores ms agresivos Mejor que la citologa para detectar el cncer vesical BLCA-4, ms especfico que NMP22, en niveles muy bajos en la orina de pacientes sanos Factor de motilidad autocrina (AMF) Citoquina que estimula la motilidad de las clulas tumorales Se detecta en la orina En cncer de vejiga: altos niveles de AMF Asociados a mayor potencial de invasin tumoral Factor de crecimiento epidrmico Elevado en cncer de vejiga Posibles marcadores de recurrencia e invasividad tumoral

LOS MS UTILIZADOS
Citologa (S: 50-60%, E: 90%) Diagnstico precoz Requiere: Gran experiencia del anatomopatlogo Buena infraestructura laboratorial BTA (S: 68%, E: 71%) Alterado por sangre o infeccin en la orina. Es til para evaluar la recurrencia tumoral NMP (S: 68%, E: 68%) til para evaluar la progresin de la enfermedad, Alterado por sangre o infeccin en la orina FISH (S: 68%, E: 79%) Detecta marcadores genticos en la progresin de la enfermedad Actualmente en fase de perfeccionamiento No alterado por sangre o infeccin en la orina

Imgenes
Antes, bsicos para Dx:
Examen de Orina Citologa de Orina Cistoscopa - Biopsia (confirman Dx) Estudios de imagen (estadificacin tto):
Tomografa computarizada (TC) Resonancia magntica (RM) Urografa intravenosa (UIV) menos frec.

Manifestaciones sospechosas cistoscopia ambulatoria

Elsevier Radiol Clin N Am 45 (2007) 183-206

 La mayor parte de los tumores uroteliales se localizan en la base de la vejiga (el 80% en el momento del Dx inicial) Multifocales en 30-40% de los casos > 50% tiene un tamao < 2,5 cm Metstasis ganglionares 30% en los casos de invasin muscular profunda, 60% cuando existe invasin extravesical Metstasis a distancia son infrecuentes en el momento de presentacin (no se requieren pruebas de imagen especficas a menos que existan sntomas y signos clnicos pertinentes)

Cistoscopia
Lesiones puramente papilares o signos de carcinoma in situ, no se recomienda la TC (Estadificacin clnica es inexacta en el 25-50% de los pacientes con cnceres infiltrantes) Ssil, de alto grado o incluye otros signos de afectacin del msculo, se recomienda TC de abdomen y pelvis (para confirmar Dx y estadificacin antes de RTUTV)

Reseccin Transuretral de Tumor Vesical

Si RTUTV identifica una enfermedad infiltrante muscular en la vejiga:
Evaluacin del sistema colector de las vas superiores Exploracin con anestesia Estadificacin completa mediante radiografa de trax y estudio de imagen transversal del abdomen y la pelvis

Gammagrafa sea cuando fosfatasa alcalina elevada o el pcte presente sntomas

Factores pronsticos
Los ms importantes:
Profundidad de invasin de la pared vesical Grado de diferenciacin

La supervivencia se correlaciona estrechamente con el estadio Supervivencia a los 5 aos:

55 - 80% en CA de vejiga limitados a la lmina propia (cistectoma) 40% en invasin muscular 20% en invasin perivesical 6% en enfermedad metastsica

Estadificacin
70-80% son tumores vesicales superficiales Estadio Ta, Tis o T1 en su mayor parte son bien diferenciados y pueden curarse a menudo. El sistema de estadificacin ms habitual: TNM - American Joint Committee on Cancer (AJCC)

 Una estadificacin exacta es fundamental para definir la planificacin preoperatoria y el pronstico. La estadificacin clnica del cncer de vejiga est determinada por la profundidad de invasin de la pared vesical Se lleva a cabo mediante:
Exploracin cistoscpica con biopsia Exploracin con anestesia para evaluar
Tamao y movilidad de masas palpables Grado de engrosamiento de la pared de la vejiga Presencia de extensin extravesical o invasin de los rganos adyacentes

Estadificacin TNM de CA de vejiga

T TX T0 Ta Tis Tumor primario No puede evaluarse el tumor primario Ausencia de signos de tumor primario Carcinoma papilar no invasivo Carcinoma in situ

T1 El tumor invade tejido conjuntivo subepitelial T2 Tumor invade msculo pT2a Tumor invade msculo superficial pT2b Tumor invade msculo profundo

T3

Tumor invade el tejido perivesical pT3a Tumor invade microscpicamente el tejido perivesical pT3b Tumor invade macroscpicamente el tejido perivesical Tumor invade: prstata, tero, vagina, pared de la pelvis o pared abdominal T4a Tumor invade prstata, tero o vagina T4b Tumor invade pared de pelvis o pared abdominal

T4

Se aade: Sufijo m a la categora T para indicar lesiones mltiples. Sufijo is a cualquier T para indicar CA in situ asociado

N Ganglios linfticos regionales NXNo pueden evaluarse los ganglios linfticos regionales N0Ausencia de metstasis ganglionares regionales N1Metstasis en un nico ganglio linftico <2 cm en su dimetro mayor N2Metstasis en un nico ganglio linftico 2-5 cm dimetro mayor, o mltiples ganglios linfticos, mayor N3Metstasis en un ganglio linftico, >5 cm en su dimetro mayor M MX M0 M1 Metstasis a distancia No pueden evaluarse las metstasis a distancia Ausencia de metstasis a distancia Metstasis a distancia

en su <5 cm en su dimetro

Agrupacin de estadios en el cncer de vejiga

Estadio Oa Ta, N0, M0 Estadio Ois Tis, N0, M0 Estadio I T1, N0, M0 Estadio II T2a, N0, M0 T2b, N0, M0 Estadio III T3a, N0, M0 T3b, N0, M0 T4a, N0, M0 Estadio IV T4b, N0, M0 Cualquier T, N1, M0 Cualquier T, N2, M0 Cualquier T, N3, M0 Cualquier T, cualquier N, M1

Supervivencia del cncer de vejiga segn el estadio

National Cancer Database. Comission on cancer, American College of Surgeons, Chicago, IL.

Clasificacin de Jewett-Marshall (1952)

0 In situ (mucosa) A invade la lmina propia. B1 invade la muscular superficial B2 invade la muscular profunda. C invade la grasa perivesical. D1 metstasis ganglionares por debajo de la bifurcacin de la aorta. D2 metstasis ganglionares por encima de la bifurcacin de la aorta o viscerales
53% casos la clasif. clnica dada es menor a la real
Fundamentos de Oncologa / Cncer de vejiga

Tomografa computarizada
Indicada en:
Pacientes con hematuria y sospecha de CA. CA de vejiga de alto grado con sospecha de invasin muscular

TC con contraste: para detectar metstasis; inadecuadas para detectar y estadificar lesiones uroteliales locales. Puede mostrar diversos patrones de crecimiento:
Papilar Ssil Infiltrante Mixto Intraepitelial plano

Urografa por TC (UTC)

Para evaluar todo el sistema urinario y diagnosticar posibles causas de hematuria (litiasis, otras etiologas benignas, lesiones parenquimatosas renales y neoplasias uroteliales) Si hay tumor urotelial: evaluacin detallada de todo el sistema urinario (descartar enfermedad multifocal) Comparado con la urografa excretora tradicional:
Requiere menor tiempo de exploracin Tiene mayor exactitud para detectar lesiones uroteliales Permite una evaluacin ms detallada del parnquima renal y los tejidos perirrenales Valora mejor los sistemas colectores obstruidos

Resonancia magntica
Muchas ventajas con respecto a otras tcnicas:
Elevado contraste intrnseco tisular Posibilidad de estudio multiplanar directo Disponibilidad de un medio de contraste no nefrotxico y de excrecin renal

Tanto la TC como la RM son ms precisas en la estadificacin de una enfermedad ms avanzada Es la tcnica de eleccin en la evaluacin de la afectacin de rganos y estructuras adyacentes, (prstata en hombres, tero y vagina en mujeres y paredes laterales de pelvis o pared abdominal)

 Desventajas:
Deteccin deficiente de calcificaciones y aire (limita su capacidad de evaluar a los pacientes con hematuria) Resolucin espacial inferior en comparacin con la TC (limita su capacidad de detectar lesiones pequeas y sutiles)

Urografa intravenosa
Un tumor vesical puede identificarse como:
Defecto de replecin pediculado y radiolcido que se proyecta hacia la luz Irregularidad focal de la pared de la vejiga

60% de los tumores vesicales conocidos pudieron detectarse en una UIV

Ecografa
Cncer de vejiga aparece como:
Masa inmvil intraluminal Zona focal de engrosamiento de la pared vesical

La deteccin ecogrfica de tumores vesicales depende del tamao y la localizacin de la neoplasia Difciles de detectar
<0,5 cm de tamao Localizados en el cuello o la cpula de la vejiga

Exactitud diagnstica se aproxima al 95% en los tumores:

>0,5 cm de tamao Situados en las paredes posterior o laterales de la vejiga

El edema, los cogulos intravesicales y la calcificacin del tumor pueden condicionar la sobreestadificacin de los tumores

Tratamiento

Smith s Urology 2008

Quimioterapia Intravesical
Tumor reincidir en la mayora de CA superficial Inyecciones de inmunoteraputicos o quimioteraputicos intravesicales Tto 6-8 sem Toxicidad local es comn, sistmica es rara (poca absorcin)

Quimioterapia Intravesical
Agentes ms comunes:
Mitomicina C (inh sntesis de ADN) Tiotepa (alquilante) Doxorrubicina (intercalante) BCG (cepa atenuada M. bovis mx desconocido) Frmaco ms eficaz en CIS

Ciruga
Reseccin transuretral o vaporizacin laser (tto inicial en todo CA de vejiga) Cistectoma parcial (T1-T3) Cistectoma radical

Radioterapia
500 7000 cGy Dosis fraccionadas, en 5-8 sem Reincidencia local es comn: 33-68%

Quimioterapia
Frmaco individual ms activo: Cisplatino (rpta 30% de casos) Otros:
Metotrexate Vinblastina Doxorrubicina MVAC (meto, vin, doxo, cis) CMV (cis, meto, vin) CISCA (cis, meto, ciclofosfamida)

Tiempo medio de esperanza de vida: 1 ao Indice de supervivencia sostenida: 20-25%