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Instituto Nacional de Salud Pública

TRANSMISION DE SEÑALES.

Biol. Luz Edith Ochoa Sánchez


IB. Perla Tinoco Carrillo
QC. Miguel Ángel Ortiz Gil.
1.- ¿Qué es un receptor celular?

• Proteinas que reconocen y unen determinadas substancias en la


superficie celular.

E: espacio extracelular;
I: espacio intracelular;
P: membrana plasmática

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2.- ¿Qué es un dominio, hablando en términos
de una proteína?

• Son unidades estructurales


compactas, estables, dentro de una
proteina, formadas por segmentos
de una cadena peptidica que se
pliegan de forma independiente, con
una estructura y funcion distinguible
de otras regiones de la proteina y
estabilizadas por las mismas fuerzas
que la estructura terciaria.

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3.- ¿Cuáles son los tres dominios que tiene un
receptor tirosín-cinasa?

• Dominio extracelular de union al ligando.


• Dominio transmembrana.
• Dominio intracelular o citoplasmatico que contiene un dominio tirosina
quinasa.

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4.- ¿Cuáles son los únicos residuos de aminoácidos
que son fosforilables en un sistema eucariótico?

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5.- ¿Qué es un ligando?

• Molécula capaz de ser reconocida por otra provocando una respuesta


biológica

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6.- ¿Cuáles son las moléculas que intervienen en la vía de señalización que
parte del receptor al factor de crecimiento epidermal y pasa por las MAP
cinasas (MAPKs) para llevar la señal hasta el núcleo?

• Proteínas adaptadoras que pueden


reclutar a otras proteínas
transductoras, o factores, que tras
unirse al receptor son fosforilados por
éste, pasando de un estado inactivo a
otro activo.

• Mediante estos reclutamientos y/o


fosforilaciones se producen cambios
conformacionales y/o cambios en la
localización intracelular de estas
proteínas señalizadoras.
EGF- Ligando; EGFR (factor de crecimiento
• epidermico)- receptor; PA- proteinas
Las proteinas Shc, Scr.Grb2, RAS. adaptadoras; PT- proteinas transductoras.

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7.- ¿Qué son los dominios SH2 y SH3 que
pueden estar localizados en algunas
proteínas?
o Dominios SH2 y SH3 (de homología al
dominio 2 y 3 de la proteína Src).

o Src: proteinas derivadas del protooncogén


src, que activan a tirosina quinasas de
membrana o citoplasmáticas.

o Los dominios SH3 interaccionan con


secuencias específicas ricas en prolina

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• Función de los dominios SH2 es
interactuar con algunas proteínas
que se encuentran fosforiladas en
residuos tirosina, así su función
esta regulada por procesos
fosforilación-desfosforilación de
estos aminoácidos.

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• Por este motivo, un dominio SH2
puede interactuar con una
fosfotirosina adyacente en la
misma o en otra molécula.
• Cuando es sobre la misma
molécula contribuye al control de
su propia actividad enzimática.
• En otras ocasiones, la enzima con
el dominio SH2 interacciona a
través de dicho motivo con otras
proteínas previamente fosforiladas
en tirosina por otra cinasa.

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8.- ¿Qué es una molécula adaptadora? Identifícala en la vía de
señalización que encontraron en el punto 6, y digan cuál es
específicamente.

• Proteínas adaptadoras que • La proteína Grb7 (por growth


pueden reclutar a otras proteínas factor receptor-bound protein
transductoras. 7); y la proteína Shc (por SH2
• La proteína Grb2 (por growth domain-containing protein),
factor receptor-bound protein 2), que actúa como un sistema
envuelta en la activación de la auxiliar de señalización
proteína G monomérica Ras y la alternativo pudiendo sustituir a
vía de las proteínas quinasas elementos funcionales del
activadas por mitógenos propio receptor.
(MAPKs, por mitogen-activated
protein kinases).

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• La proteína Grb7 contiene un dominio SH2 y pertenece a una nueva
familia de proteínas adaptadoras de diversos receptores tirosina
quinasa.
• Esta proteína se asocia a los residuos de fosfotirosina del EGFR
activado y reconoce además las fosfotirosinas de los receptores
homólogos ErbB2/Neu, ErbB3 y ErbB4, y las de la proteína
adaptadora Shc fosforilada.
• Aunque las funciones de Grb7 aún no son muy bien conocidas, es
indudable que juega un papel muy importante en la transducción de
señales mediadas por los receptores ErbB.
• Así, es frecuente observar la sobreexpresión de esta proteína
adaptadora junto con la de algunos de estos receptores,
particularmente de ErbB2/Neu, en células de cáncer de mama.

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• Activación alternativa de
la vía de la MAPK. La
activación de la vía
Ras/MAPK se inicia por el
complejo Grb2/Sos que es
reclutado por el EGFR
transfosforilado (izquierda)
o por la proteína
adaptadora Shc fosforilada
previamente, bien por el
propio EGFR o por la
tirosina quinasa Src
(derecha). El resultado final
es la fosforilación de
múltiples factores de
transcripción en el núcleo.

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9.- ¿Qué tipo de molécula es Ras?

• Es una proteína G, específicamente es


una pequeña GTPasa, con actividad
reguladora GTP-hidrolasa, que alterna
dos conformaciones estructurales:
• Una forma activada, donde la proteína
RAS está unida al guanosín trifosfato
(GTP), llamada RAS-GTP.
• Otra forma inactivada, donde la
proteína RAS está unida al guanosín
difosfato (GDP), llamada RAS-GDP.

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10.- ¿Cómo se activa y desactiva Ras?

• Se activa por diferentes factores de • Se inactiva por proteínas


intercambio de nucleótidos de activadoras de GTPasas
guanina,GEF. (GAP, del inglés GTPase
• Como CDC25, SOS1 y SOS2, Activating Protein), las cuales
SDC25 en levaduras y en aumentan la capacidad de
mamíferos se conocen cuatro hidrolizar al GTP, por lo que la
subfamilias de factores de proteína RAS retorna a su
intercambio para Ras: SOS, Ras- forma inactiva unida al GDP
GRF, Ras-GRP y CN-RasGEF), las
(RAS-GDP), liberándose
cuales son activadas también por
señales mitógenas y de forma simultáneamente fosfato (Pi).
directa por la misma proteína RAS
por retroalimentación o feedback.

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11.- ¿Cuáles son las familias que integran a la Superfamilia de
Ras?

Familia Miembros Función


o Ras o 36 miembros, entre o Regulan redes de
ellos, Rap, R-Ras, Ral señalización,
y Rheb. crecimiento y
proliferación celular.
o Rho, Ras homologa o 20 miembros o Regularización de
identificados, RhoA, actina, regularización
Rac1 y Cdc 42 de exocitosis.
o Ran o Ran o Transporte
nucleoplásmico,
transporte de RNA y
proteínas, regula ciclo
mitótico y transporte
nuclear.

o Rab o 61 miembros o Regulación de


transporte vesicular y
tráfico de proteínas.
o Arf o Arf1, Sar1 o Formación de
cubiertas vesiculares,
interruptores
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12.- ¿Qué papel juega Ras en algunos tipos de cánceres?

• Las mutaciones en la familia de los


protooncogenes RAS, que comprende
H-RAS, N-RAS y K-RAS, son muy
frecuentes, encontrándose entre el 20
y el 30 % de todos los cánceres
humanos.

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Las mutaciones del gen ras pueden
producir este efecto activador. Los
oncogenes como el p210BCR-ABL o
del receptor celular erb-B del factor de
crecimiento, afectan a la vía de
transducció de RAS corriente arriba
(upstream), pues activan
constitutivamente la traducción de
RAS.

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• El gen supresor tumoral NF-1
codifica una RAS-GAP
(proteína activadora de
GTPasa). Esta mutación en
neurofibromatosis podría
significar que RAS tiene menor
tendencia a ser inactivado.
• Los oncogenes RAS pueden
ser activados por mutaciones
puntuales como las de la
reacción GTPasa que no
puede continuar la
estimulación de GAP, por lo
que aumenta la vida media de
la proteína RAS-GTP mutada
activada.

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13.- ¿Qué es un GEF? Identifícalo en la vía de señalización del
punto 6 y digan cual es específicamente.

• Intercambiador de nucleótido de guanina o proteína


intercambiadora de guanina (GEF, guanine nucleotide exchange
factor).

• Los GEF son uno de los grupos de enzimas que regulan la


oscilación entre el estado inactivo y el activo de las GTPasas,
promoviendo el intercambio de GDP por GTP, encendiendo el
interruptor y activando a la GTPasa.

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• La enzima Rab permanece inactiva mientras se mantenga unida al
GDP en el citoplasma. El contacto con un GEF unido a la
membrana cataliza la remoción del GDP y lo reemplaza por GTP,
activando al Ras. Ello permite la interacción del Ras con las
vesículas transportadoras, y otras cascadas de reacciones
pertenecientes al tráfico de proteínas

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¿Qué tipo de enzimas son Raf, MEK y ERK?
• Se refiere a una cascada de proteína quinasas, los elementos centrales
de esta vía son una familia de proteína-serina/treonina quinasas
denominadas quinasas MAP que se activan en respuesta a diversos
factores de crecimiento y a otras moléculas señal.

• La activación de ERK tiene lugar a través de dos proteínas quinasas


anteriores que están asociadas a receptores de factores de crecimiento
mediante una proteína de unión a GTP denominada Ras.

• La activación de Ras provoca la activación de la proteína serina/treonina


quinasa Raf, la cual fosforila y activa una segunda proteína quinasa
denominada MEK(de MAP quinasa/ERK quinasa).

• MEK es una proteína quinasa con especificidad doble que activa a


miembros de la familia ERK fosforilando tanto residuos de treonina como
de tirosina separados por un aminoácido.
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15.- ¿A qué moléculas activan las ERK1/2?

• Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs, G Protein Coupled Receptors)

• Todos los GPCRs una vez activados por su ligando interaccionan con proteínas heterotriméricas
recambiadoras de nucleótidos de guanina (o proteínas G).

• En muchos caso estos efectos se ejercen a través del control de las cinasas reguladas por
señales extracelulares (o ERK1/2, extracellular signal-regulated kinases), enzimas
pertenecientes a la familia de la proteinas cinasas activadas por mitógeno (MAPK, mitogen-
activated protein kinases).

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16.- ¿A qué niveles puede regularse la vía de las MAPKs?

• Están implicadas las proteín fosfatasas, que actúan como reguladores


negativos de MAPKs.

• Una de estas proteínas es Msg5, una fosfatasa de especificidad dual


(DSP) capaz de defosforilar residuos de treonina y tirosina presentes en
el dominio de activación de las MAPKs.

• Msg5 se produce como dos isoformas debido a comienzos de traducción


alternativos y regula la actividad de varias MAPKs.

• DSP está principalmente implicada en el mantenimiento de un bajo nivel


de activación basal de Slt2, MAPK.

• Msg5 actúa modulando negativamente a la MAPK Fus3, tanto en


condiciones de crecimiento vegetativo como tras la estimulación de la
ruta de apareamiento.
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17.- ¿Cuál es el papel de las fosfatasas en la vía de transducción
de señales? Da dos ejemplos de éstas.

• Las fosfatasas eliminan grupos fosforilos.

3. Eliminan residuos de tirosina en el receptor de EGF.

5. Eliminan residuos de serina y treonina y tirosina en las


proteínas quinasas que participan en la cascada de
señalización.

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18.- ¿En qué otros eventos celulares aparte de crecimiento y
proliferación celular están implicadas las MAPKs?

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BIBLIOGRAFIA:

• http://es.wikipedia.org/wiki/Factor_intercambiador_de_nucle%C3%B3tido_de_guanina
• http://www.cbm.uam.es/cmurga/presentaciones/Achiloeches.pdf
• http://books.google.com.mx/books?id=HRr4MNH2YssC&pg=PA398&lpg=PA398&dq=el+papel+de+las+fo
• http://www.nature.com/nrm/journal/v3/n9/images/nrm908-i2.gif

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