Ethosuximide, Valproic Acid and Lamotrigine in Childhood Absence Epilepsy

Tracy A. Glauser, M.D., Avital Cnaan, Ph.D., Shlomo Shinnar, M.D., Ph.D., Deborah G. Hirtz, M.D., Dennis Dlugos, M.D., David Masur, Ph.D., Peggy O. Clark, M.S.N., Edmund V Capparelli, Pharm.D. and Peter C. Adamson, M.D. for the Childhood Absence Epilepsy Study Group.
The New England Journal of Medicine 362;9 March 2010 Constanza Aldasoro Sanchis 5V

OBJETIVO DEL ESTUDIO

Comparacin de los 3 frmacos principales en la actualidad para el tratamiento de la Epilepsia con ausencias de la infancia, a modo de establecer uno de ellos como tratamiento emprico inicial. Los tres frmacos a comparar sern:
Lamotrigina cido Valproico Etosuximida

Para la comparacin se realizo un estudio de doble ciego* en el que se evaluaron la eficacia, la tolerabilidad y los efectos neuropsicologicos de estos tres farmacos con el fin de establecer cual de ellos es el ms conveniente como tratamiento emprico inicial.

EPILEPSIA
Epilepsia:
Trastorno del SNC caracterizado por crisis epilpticas recurrentes y no provocadas por una causa inmediata (2 ms). Consideraremos que hay epilepsia cuando el paciente presente varias crisis recurrentes (dos o ms) o una crisis epilptica + factores predisponentes a nuevas crisis.

CRISIS MIOCLNICAS
Las crisis mioclnicas generalizadas se caracterizan por una sacudida bilateral, breve, de intensidad variable y consistente en una o varias contracciones musculares. Durante las crisis no suele afectarse el nivel de conciencia, aunque se puede observar una alteracin en la reactividad.

CRISIS DE AUSENCIA
La crisis de ausencia se define como la alteracin en la reactividad y la conciencia del paciente, en grado variable, que le puede llevar a interrumpir la tarea que estaba realizando

Estas crisis, a medio-largo plazo pueden provocar deterioro cognitivo, alteraciones psicosociales, retraso acadmico

Ausencias tpicas: Se caracterizan por un inicio y un final generalmente brusco. Presentan una duracin entre 5 y 30 segundos. EEG: Descarga de punta-onda generalizada, simtrica y sincrona, de mayor amplitud en regiones frontocentrales, a 3 Hz. Ausencia atpica: presentan un inicio y un final menos evidente. Los electros se registran a 2,5 Hz en vez de a 3.

EPILEPSIA CON AUSENCIAS DE LA INFANCIA/JUVENTUD

Inicio a los 6/10 aos. Componente gentico. Crisis de ausencia y crisis generalizadas tnicoclnicas. No existe deterioro neurolgico.

Pueden remitir en edad adulta

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO ACTUAL

Clsicos
fenitona, etosuximida y primidona.

de

generacin: fenobarbital,

Clsicos de 2 generacin: carbamazepina,

valproato y benzodiazepinas.

Nuevos: fosfenitona, gabapentina, levetiracetam,

lamotrigina, oxcabazepina, tiagabina y topiramato.

ETOSUXIMIDA
Mecanismo de accin Su eficacia sobre las ausencias se debe a la inhibicin de los canales de calcio de bajo umbral en el tlamo. Tambin tiene acciones gabargicas. Farmacocintica Biodisponibilidad: Cerca del 100%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: Cuatro horas. Tiempo en alcanzar la concentracin estable: En nios, siete das y en adultos,14 das. Concentraciones plasmticas teraputicas: De 300 a 700 mol/l. Unin a las protenas: Muy escasa. Vida media de eliminacin: De 50 a 60 horas (30 a 40 horas en nios). Metabolismo: Se metaboliza intensamente en el hgado por el citocromo P450.

VALPROATO
Mecanismo de accin El valproato potencia la inhibicin postsinptica mediada por el GABA. Inhibe las enzimas de degradacin del GABA y puede aumentar la sntesis de ste estimulando la glutamicodecarboxilasa. Tambin tiene un papel inhibidor de la transmisin excitatoria de ciertos aminocidos, entre ellos el glutmico. Reduce el umbral de conductancia del calcio y el potasio. Farmacocintica Biodisponibilidad: Cerca del 100%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De 13 minutos a dos horas (media de 1,5 horas). La comida ralentiza la absorcin, pero no disminuye la cantidad total. El tiempo de las formas retard est entre tres y ocho horas. Tiempo en alcanzar la concentracin estable: De dos a tres das. Concentraciones plasmticas teraputicas: De 50 a 100 g/ml. La eficacia no se correlaciona con los ttulos plasmticos, los cuales sufren una importante variacin diurna. Unin a las protenas: Del 85 al 95%. Vida media de eliminacin: De 4 a 12 horas. Metabolismo: Sufre una betaoxidacin seguida de una glucuronizacin en el hgado.

LAMOTRIGINA
Mecanismo de accin La lamotrigina presenta una importante inhibicin de las corrientes de sodio dependientes del voltaje. Parece que acta bloqueando neurotransmisores excitadores a travs de los receptores NMDA. Farmacocintica Biodisponibilidad: 100%. Tiempo en alcanzar el pico de dosis: De una a tres horas. Tiempo en alcanzar la concentracin estable: De 3 a 15 das. Concentraciones plasmticas teraputicas: De 4 a 60 mol/l. Unin a las protenas: 55%. Vida media de eliminacin: De 24 a 41 horas. Metabolismo: Metabolizada en el hgado.

Pautas actuales de tratamiento

Se debe comenzar con un frmaco tradicional. La monoterapia es efectiva en el 60-70% de los casos (sobre todo la monoterapia con Valproato). Si fracasa el frmaco tradicional, se debe sustituir por uno de segunda

METODO
Ensayo realizado en 32 sitios de los Estados Unidos. Criterios para eleccin de participantes:

Nios y nias de entre 2,5 y 13 aos de edad Deben haber sido diagnosticados de Epilepsia con ausencias, de acuerdo a la clasificacin de sndromes epilpticos de la Liga Internacional contra Epilepsia. Presentan ondas picudas simtricas, sincrnicas y bilaterales (2,7 a 5Hz) en un contexto de normalidad, con ataques observados electrogrficamente, de duracin mnima de 3 segundos, durante un EEG de 1 hora en vigilia. IMC<PERCENTIL 99 Hemograma normal y niveles normales de alaninaaminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina sricas. Las nias deban ser premenrquicas.

 Criterios para la exclusin de participantes:

Haber recibido medicacin anticonvulsivante en los 7 das previos al inicio del estudio Antecedentes de crisis afebriles, adems de las crisis de ausencia antecedentes de reacciones dermatolgicas severas ante cualquier medicacion, o antecedentes de enfermedades psiquitricas, autismo o cualquier condicion mdica significativa. El CONSENTIMIENTO INFORMADO se obtuvo de los padres o tutores.

MUESTRA:
MUESTRA INICIAL: 453 nios y nias de entre 2,5 a 13 aos de edad.
4% < 4 aos 53% 4 8 aos 41% 8 12 aos 2% 12 13 aos

MUESTRA FINAL: tras abandonos: 446

 Administracin randomizada de uno de los tres frmacos a cada uno de los nios, en una proporcin de 1:1:1 Evaluacin neuropsicolgica en los 7 primeros das tras el inicio del tratamiento o antes de ste. TEST UTILIZADO: CONNERS CONTINUOUS PERFORMANCE TEST:
Inteligencia verbal y no verbal Vocabulario Memoria Habilidad de aprendizaje Integracin motora-visual Funcin ejecutora Logros acadmicos

 Tambin se evalu el comportamiento y la calidad de vida Se fue incrementando la dosis cada 1-2 semanas hasta la semana 16-20, cuando se evaluaba el efecto del frmaco y la presencia de efectos colaterales. FALLO DEL TRATAMIENTO: fue considerado fallo del tratamiento la presencia de crisis clnicas o electromiogrficas en sujetos que estuviesen recibiendo las dosis mximas permitidas o toleradas. Tambin se consider fallo de tratamiento la aparicin de pancreatitis, aumento del IMC, una crisis generalizada tnico-clnica en cualquier momento o toxicidad. Aquellos sujetos que cumplan estos criterios de fallo de tratamiento, pasaban a otra fase en la que se les asignaba al azar uno de los otros dos frmacos y, en este caso, s se les deca cual estaban tomando.

 DOSIS MXIMAS PERMITIDAS:

ETOSUXIMIDA: 60mg/kg/dia LAMOTRIGINA: 12mg/kg/dia VALPROATO: 60mg/kg/dia

Anlisis estadstico
RESULTADO PRIMARIO:
No fallo de tratamiento a la semana 16 o 20 en nios de edad igual o superior a 4 aos de edad. Evidencia de disfuncin de la atencin en la semana 16-20 o en visitas anteriores si el tratamiento haba sido suspendido (siempre y cuando el tratamiento hubiese sido suspendido tras 1 mes de la primera visita y no debido a efectos adversos intolerables)

RESULTADO SECUNDARIO

INDICE DE CONFIANZA = 0,60 60% TEST DE REFERENCIA: TEST DE CONNERS

RESULTADOS

Significancia estadstica?

 Lamotrigina: mayor tasa de fallo de tratamiento, siendo la Etosuximida y el Valproato los frmacos que mostraron mayor tasa de xito (53 y 58% respectivamente) Las dos principales causas de fallo fueron el no control de las crisis (24%) y los efectos adversos intolerables (22%) La mayoria de nios que presentaron crisis permanentes se encontraban dentro del grupo de LAMOTRIGINA

 Hubo RETIRADA DE TRATAMIENTO por crisis generalizadas tnico-clnicas:

3 casos en ETOSUXIMIDA 4 casos en VALPROATO 1 caso en LAMOTRIGINA

Casos que requirieron hospitalizacin:

4 casos en ETOSUXIMIDA 2 casos en VALPROATO 2 casos en LAMOTRIGINA.

Razones para hospitalizacin incluyeron: crisis generalizadas tnico-clnicas, mayor duracin de episodios de ausencia, aparicin de trastornos psiquitricos, salmonella, Neumona, diarrea vmitos y rash cutneo severo.

DISCUSIN

 Se observ que la etosuximida y el valproato fueron significantemente ms efectivos en el control de las crisis sin muchos efectos adversos intolerables (RESULTADO PRIMARIO) La ETOSUXIMIDA demostr tener un efecto negativo significantemente menor en cuanto a deficits de atencin que el valproato, Se observ, sin embargo, que la mayoria de efectos secundarios ocurran en el grupo de la etosuximida o valproato, pero stos fueron poco trascentes y no requirieron la retirada del tratamiento.

 En otros estudios, que no fueron de doble ciego, se haba establecido que era la LAMOTRIGINA la que mostraba mayor eficacia, lo cual est en discordancia con lo observado en este estudio. En este estudio, hubo menor efectividad contra las crisis, siendo esto detectado por la persistencia de dichas crisis tras la semana 1620 en el grupo de Lamotrigina.

 A CORTO PLAZO, tambin se observ que era el VALPROATO el que mayor tasa de alteracin en la concentracin presentaba. Sin embargo, segn el ndice de confianza (60%) se estableci que, por muy exitoso que fuese el tratamiento, persista cierto dficit de atencin, as como cierto nmero de crisis persistentes, considerndose como elemento esencial dentro del sndrome (estos frmacos no producen la curacin del sndrome)

CONCLUSIN
Se establece la ETOSUXIMIDA como monoterapia emprica inicial en la epilepsia infantil con ausencias.

OPININ PERSONAL
Dado que el estudio se bas en los efectos a corto plazo, seria conveniente comenzar un estudio de cohortes con los casos ya iniciados para establecer acontecimientos a largo plazo de todos los frmacos estudiados. El ndice de confianza, en este caso de 60%, convendra intentar aumentarlo, mediante una muestra mayor, mayor tiempo de estudio. Sera pertinente a su vez, ampliar los criterios en la eleccin de casos para la muestra, a modo de aceptar ms variables a estudio.

MUCHAS GRACIAS