TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA POR VIRUS B

PREVALENCIA DE LA HEPATITIS B PUEDE ESTAR INFLUIDA POR LOS MOVIMIENTOS MIGRATORIOS

~2 million Asians

~930, 000 Europeans ~400,000 South Americans HBsAg Prevalence

>8% - High 2-8% - Intermediate
<2% - Low

~350,000 Africans

Immigration numbers summed by continent from 1996-2002

World Health Organization. Geographic Prevalence of HBsAg. Data from 1996 (unpublished). Available at: http://www.who.int/vaccines-surveillance/graphics/htmls/hepbprev.htm. Accessed: July 8, 2005. 2002 Yearbook of Immigration Statistics. Available at: http://uscis.gov/graphics/shared/aboutus/statistics/yearbook/2002.pdf. Accessed: July 8, 2005. Mahoney FJ. Clin Microbial Rev. 1999;12:351-366.

HEPATITIS B

1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA 2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

3. FARMACOS
4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

Geographical distribution of HBV genotypes (2)

F A,B,C,D A D D E F A D D

D
C C Ba F A,B,C,D Bj

Genotipo C evolucin ms severa.Riesgo de hepatocarcinoma Responden mejor al IFN genotipo A-BFung SK, Lok AS. Hepatology
2004; 40:790792.

R.E.V.E.A.L. HBV Study

INCIDENCIA ACUMULADA DE CIRROSIS EN RELACION CON LA CARGA VIRAL

.4 Baseline HBV DNA Level, copies/mL
1.0 x 106 n=627 1.0-9.9x105 n=344 1.0-9.9x104 n=649 300-9.9x103 n=1210 <300 n=944 37.1%

Cumulative incidence of liver cirrhosis

n=3,774

.3

23.0%

.2

.1

10.0% 6.3% 5.2%

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

P value for log-rank test, <0.001

Iloeje U, et al. DDW 2005. Poster #M925.

AOS DE SEGUIMIENTO

100.000 COP/ML Equivale 20.000 ui/ml

INCIDENCIA ACUMULADA DE HEPATOCARCINOMA EN FUNCIN DE DNAVHB

N:3653 1.000.000cop/ml
INCIDENCIA ACUMULADA

100.000

All participants >1.000.000

HBeAg (-)

100.000cop/ ml

100.000

HBeAg (-) with normal ALT

HBeAg (-) with normal ALT and no LC

Chen CJ et al. , JAMA 2006; 295: 65

VHB DNA
DNA puede persistir en personas con HBsAg negativo, HBcAc positivo, HBsAc positivo

Lok.Gastroenterology 2001;120:1828-1853

Criterios diagnsticos Hepatitis B crnica

1. HBsAg + > 6 meses 2. HBV DNA en suero >20.000 ui/ml
3. Elevacion de transaminasas de manera persistente o intermitente. 4. Biopsia hepatica mostrando hepatitis cronica con inflamacion severa o moderada

HEPATITIS CRONICA B.HBeAg positivo Criterios diagnsticos

HBsAg positivo

ALT > 2 V.N

VHB DNA> 20.000 UI/ML

HISTOLOGIA COMPATIBLE CON HEPATITIS CRONICA

Hepatitis crnica B. HBeAg negativo Criterios diagnsticos (Mutante pre-core)

HBsAg positivo
ALT elevada o normales, fluctuantes

DNA VHB > 2.000 ui/ml

HISTOLOGIA DE HEPATITIS CRONICA

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

HBeAg positivo
HBeAg HBeAc DNA<2000 ui/ml ALT normal

HBeAg negativo
1. DNA<200 ui/ml. 2. Normalizacin de ALT

Frenar evolucin a Cirrosis y Hepatocarcinoma

Pawlotsky et.al

x
Gastroenterology 2008;134:405-415

Definicin de respuesta a la terapia antiviral

1. 2. Respuesta bioqumica:
1. Descenso o normalizacin ALT

Respuesta virolgica:
1. 2. DNA VHB indetectable(PCR), Prdida de HBeAg.

3.

Respuesta histolgica.
1. 2. Descenso en 2 puntos en el ndice de actividad No empeoramiento de la fibrosis

4.

Respuesta completa.

Definicin de respuesta a la terapia antiviral

1. No respondedor primario: - Nucles(t)idos: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 3 meses - Interferon: No haber conseguido un descenso de 1 log a los 6 meses 2. Recaedor virolgico: - DNA > de 1 log tras suprimir el tratamiento

2 determinaciones con
4 semanas de diferencia

HEPATITIS B

1. CRITERIOS DIAGNOSTICO HEPATITIS B CRONICA 2. OBJETIVO DEL TRATAMIENTO 3. FARMACOS 4. COMO Y CUANDO SE DEBEN DE UTILIZAR

Hepatitis B HBeAgalfa 2 a + PEG IFN IFN alfa-2 a vs PEG IFN alfa-2 -Mayor respuesta global
30 25

27

28

-Dosis: 180 mcg/sem

30

24*
25

RESPUESTA %

20 15 10 5 0
4,5mu/ml N=51

Respuesta: -prdida de HBeAg.

19
20 15

12 *

-DNAVHB<500 cop/ml. - ALT normal. Duracion tto 24 semanas

N=49
N=46 N=48

10

n.143
P=0.036

90mcg/S

180mcg/s

IFN alfa-2 a

PEG IFN alfa-2a

270McgI c/s

Respuesta global
PEG IFN
J.Viral Hepat 2003;10:298-305

INTERFERON FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA

Transaminasas altas VHB DNA bajo Genotipo: (como el abecedario)
A: 60% de respuesta B: 42% C: 32% D: 28%

Ventajas del Interferon

Duracin 48 semanas No resistencias Respuesta sostenida hasta 33%

El indice de prdida de HBsAg 3%-8%

TariK A. Clin Liver Dis 11(2007) 839-849

anlogo de los nuclesidos

Anlogo doxicitidina, actividad antiviral contra VHB VIH

LAMIVUDINA

No produce toxicidad mitocondrial

Durante el tratamiento los pacientes HCB presentan una recuperacion de los linfocitos T frente al VHB

LAMIVUDINA.2
Buena absorcin por via oral No se afecta por la ingesta de comida Difunde libremente en los tejidos Penetra a travs de la placenta y llega a la circulacin fetal , leche materna Eliminacin renal Ajuste de dosis segn la funcin renal INCONVENIENTE Aparicin de mutantes resistentes

Lamivudina HBeAg +. 48 semanas

60
% de pacientes con descenso en 2 puntos la actividad inflamatoria
56 52 52

Seroconversion 16-18%. 1 ao de tto.

50 40 30 20 10 0
Asia.Lai
Dienstag

25

23

23

placebo lamivudina

Shiff

Mejora histolgica 52 semanas

Lai CL N.EnglJ Med 1998 Jul9,339(2)61-8 Dienstag JL.et.al.N Engl J Med 1999 Oct 21:341(17)1256-63 Shiff ER J Hepatol 2003.Jun. 38(6):818-26

Lamivudina HBeAg -

60%

RECAIDA 90% al suprimir el tto

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR

Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

LAMIVUDINA HBeAg NO ES UN TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA ADECUADO PARA PACIENTES QUE PRECISEN UN TRATAMIENTO PROLONGADO

LOK .Hepatology febrero 2005

LAMIVUDINA. RESISTENCIAS HBeAg positivos

Respuesta a las 4 semanas:N :180
DNA VHB < 2000 UI/ml : prolongar el tratamiento con LAMIVUDINA sin peligro de resistencias DNA VHB > 2000 UI/ml: suspender LAMIVUDINA
83 % de mutaciones YMDD / 5 aos

Mutacion YMDD : disminuye la respuesta a Adefovir o Entecavir

M-F Yuen Hepatology2007Vol 46 n 6

LAMIVUDINA INDICACIONES ESPECIALES

Lista de espera transplante heptico???
Portadores inactivos que van a ser sometidos a

tratamiento inmunosupresor.
Transmisin vertical en madres con carga viral

alta
Hepatitis fulminante

ADEFOVIR
Inhibicion competitiva de la sntesis de ADN por la polimerasa ADN y transcriptasa reversa Dosis 10 mg/da

EFICAZ : -Cepa salvaje

Vida media 5-7 horas Excrecion urinaria

-Mutante precore
-Mutantes resistentes lamivudina

Adefovir HBeAg+
10 mg N=171
Histologa
puntos knodell

30 mg N=173
59% 3 puntos 39 % 14 % 55 %

Placebo N=171
25 % Ninguno 6% 16 %

53 % 2 puntos 21 % 12 % 48 %

DNA Negativo HBeAg negativo ALT normales

Doble ciego Multicntrico N= 515 48 semans

Duracin de la respuesta: Media de 80 semanas de tratamiento.HBe seroconversion mantenida en 92%.

Marcellin P. N.Engl J Med 2003: 348:808-16

Adefovir HBeAg10 mg N=171

Histologa
puntos knodell

Placebo N=171
33 % Ninguno

64% 2 puntos 51 %

DNA Negativo

ALT normales

72 %

29 %

Doble ciego Multicntrico N= 184,, 48 semans Hadziyannis SJ.N.Engl.Jmed 2005:352:2673-2681

ADEFOVIR HBeAg 5 aos 65% DNA indetectable en suero .

71%

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR

Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

ENTECAVIR
Ms potente que lamivudina como inhibidor de replicacin viral Activo frente a cepas resistentes a lamivudina,emtricitabina clevudina o adefovir

Excrecion renal, ajustar dosis si aclaramiento de creatinina < 50 ml/min

Administracin va oral. Vida media 15 horas Gastroenterol hepatol.2007;30(5):285-93

ENTECAVIR EFECTOS SECUNDARIOS

Cefalea, tos, dolor, abdominal

Elevacin de transaminasas 17-27%

ENTECAVIR
Doble ciego 24 semanas N=169
Lamivudina Entecavir 100 mg/da 0.5 mg/da
DNA negativo 57,5% 83,7%

ENTECAVIR > LAMIVUDINA EN CONSEGUIR LA REDUCCIN DE LA REPLICACIN VIRAL A LOS 6 MESES DEL TTO CON UN PERFIL DE SEGURIDAD EXCELENTE

Lai CL .Gastroenterology 2002;123:1831-8

Entecavir v Lamivudina HBeAg (No inferioridad)

P<0.001

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

78 72 62 71

90 72

N= 638
Duracion del tto. 48 semanas

% de pacientes

Mejoria en fibrosis 36%-38%

mejoria ALT normal DNA<300 histologica copias

Entecavir.n=354 lamivudina.n=313

P:0,01

P:<0,045

C.Lai. N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074

Entecavir v Lamivudina HBeAg + (No inferioridad)

62 60 70 60 50 40 Mejoria IS 21 18 fibrosis 39%30 35% 20 10 0 mejoria ALT HBeAghistologica normal
95%IC2,6-17,2,p:0,009 P:0,02

80

72

68

67

HBeAg positivo N=709 48 semanas

36

Entecavir(n354)

p.0,45

DNA negativo
P:0.01

lamivudina(n355)

T.T.Chang.N.Engl.j.Med.2006. 354;10.1065-1074

Entecavir en pacientes resistentes a Lamivudina

Pacientes.286 HBeAg +/48S Respuesta histolgica Respuesta virolgica ALT normal Entecavir 1 mg 55% 21% 75% Lamivudina 100mg/dia 28% 1% 23%

Sherman Gastroenterology.2006:130.2039-2049

TASAS DE RESISTENCIA A LAMIVUDINA, ADEFOVIR Y ENTECAVIR

Mohanty SR et al. (2006) Treatment of chronic hepatitis B Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3: 446458 doi:10.1038/ncpgasthep0550

OTROS TRATAMIENTOS
Telbivudina
Tenofovir

Emtricitabina (Emtriva)
+

Tenofovir

(Viread). Parecido Adefovir TRUVADA

DURACION DE LA RESPUESTA HBeAG +

Lamivudina 100 MG 48-52 S. Prdida de VHBDNA Adefovir 10 mg 48 S Entecavir 0,5 mg 48 S Telbivudina 600 mg 52 S

40-44% 17-32% <1 % 50-80%

21% 24% 0 90%

67% 22% 2% 60%

60% 26% 0% 80%

Prdida HBeAg Prdida HBsAg

Duracion de la respuesta

La seroconversin aumenta al prolongar el tratamiento ms del 40% con LMV+ADV o 3 aos con ETV.

DURACION DE LA RESPUESTA EN HBeAg Lamivudina 100 mg 48-52 S DNA NEGATIVO Adefovir 10 mg 48 S Entecavir 0,5 mg 48 S Telbivudina 600 52 S

60-73% 60-79%

51% 72% 64% 5%

90% 78% 70%

88% 74% 67%

ALT normal

Mejora 60-66% histolgica

Duracin de la respuesta

< 10%

HBeAg +
< 20.000 UI/ ml
ALT normal
< 2 V.N Tratamiento poco eficaz

> 20.000 UI/ ml

ALT
> 2 V.N +/- BIOPSIA

> 40 aos Antecedentes familiares CHC BIOPSIA OBSERVACIN

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd FIBROSIS

NO FIBROSIS

HEPATOLOGY, Lok 2007

HBeAg < 2.000 UI/ ml

ALT normal
< 2 V.N BIOPSIA

> 2.000 UI/ ml

ALT
> 2 V.N

FIBROSIS GRADO 1-2

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd

OBSERVACIN
HEPATOLOGY, Lok 2007

HBeAg < 2.000 UI/ ml

ALT normal
< 2 V.N BIOPSIA

> 2.000 UI/ ml

ALT
> 2 V.N

FIBROSIS GRADO 1-2

IFN, PEG IFN lamivudina ADV, Entecavir, Ltd

OBSERVACIN
HEPATOLOGY, Lok 2007

Cirrosis
DESCOMPENSADA COMPENSADA DNA LAMIVUDINA O ADEFOVIR

< 2.000 UI/ ml

> 2.000 UI/ ml

ALT
Normales ANLOGOS NUCLES(T)IDOS

REMITIR A CENTRO DE TRASPLANTE HEPTICO

Elevadas

OBSERVACIN

La mejor forma de evitar la aparicin de resistencias es la adecuada seleccin de los pacientes que pueden beneficiarse del tto.

GRACIAS POR SU ATENCION

potencia Barrera genetica lamivudina + baja

baja baja alta ???

Resistencias Alta>30%
2 aos

Telbivudina +++ Adefovir Entecavir Tenofovir +/+++ +++

Alta>10%
2 aos Intermedia 5-10% 2 aos

Baja 0-2% Baja. ??

Controles
VHB DNA: Basal,cada 3-6 meses ALT: Basal,cada 3-6 meses Hbe/Ag/HBeAc: Basal, cada 6 meses Fallo 1: Si despus de 3 meses< 1 log VHBDNA Subptimo:Si despus de 3 meses >1 log pero < 2-3 log.
Pawlotsky et. Al. Gastroenterology 2008

MANEJO DE LAS RESISTENCIAS

Prevencin Monitorizacin.
VHBDNA cada 3-6 meses durante el tto Confirmar resistencias con estudio genotpico Tratamiento: Lamivudina resist: Aadir Adefovir o tenofovir Stop Lamiv, cambiar trubada Stop Lamiv, Cambiar entecavir

MANEJO DE LAS RESISTENCIAS.2

Adefovir: Aadir Lamivudina
Stop e iniciar TRUBADA Cambiar o aadir Entecavir

Entecavir :Aadir Adefovir Aadir Tenofovir

RESISTENCIAS
70 60 66 55 40 25 11 01 1 AO 31 3AO 5 AO 11 28 IFN alfa LAMIVUDINA ADEFOVIR ENTECAVIR TELBIVUDINA 69

% de resistencias

50 40 30 32 20 10 0

HEPATOLOGY.Febrero 2007

Adefovir HBeAg+ / HBeAg -

Pacientes 185

Biopsia Hepatica ???

1. Dudas diagnosticas
2. Elevacion intermitente de ALT y viremia en pacientes presuntamente portadores inactivos

NO BIOPSIA -Condiciones claras de tratar

-Evaluar respuesta al tratamiento

Gastroenterol Hepatol.2006;29(supl 2):216:30

Hepatology. Vol 5 N2.2007

ADEFOVIR+LAMIVUDINA, EN PACIENTES RESISTENTES A LAMIVUDINA.42 S

Pacientes : 145 resistentes a Lamivudina.
Cirroticos:73% HBeAg - :86% Genotipo D Objetivo : Resistencia genotpica(rt181T/V,rtN236T) Virolgico breakthrough(> 1 log) Resistencia clnica al ADV (ALT)

RESULTADOS: 1.Pacientes 116 (80%) DNA negativo ALT normal : 67 (84%)

No resistencias
A los 4 aos de tto . Resistencias 4 % Gastroenterology 2007;133:1445-1451

TELBIVUDINA. HBeAg +
Anlogo de los nucleosidos Ms potente que Lamivudina en suprimir la replicacion viral Alto indice de resistencias cruzadas con la Lamivudina
1 AO DNATELBIVUDINA
ALT NORMAL

2 AO DNAALT NORMAL

1AO

2AO

HBeAg -

60% 77% 54% 67% 26% 34% 40% 75% 38% 61% 23% 29%

LAMIVUDINA

1.

Los resultados en pacientes HBeAg negativo son superponibles

Lai CL.Hepatology 2005:42(suppl)748A

ENTECAVIR en pacientes resistentes a la LAMIVUDINA y/o mutacion YMDD

282 Pacientes DNA detectable tras 24 semanas con Lamivudina 100mg
Lamivudina 100 Entecavir 1mg Entecavir 0,5 mg Entecavir 1 mg

Semana 14% 24 ADNALT 6% normal

14%

51%

79%

47%

59%

68%

TENOFOVIR(Viread)
Estructuralmente similar Adefovir Menos nefrotxico Dosis 300 mg/Adef 10 mg

TENOFOVIR(Viread)
Estructuralmente similar Adefovir Menos nefrotxico Dosis 300 mg/Adef 10 mg

TENOFOVIR(Viread)
Estructuralmente similar Adefovir Menos nefrotxico Dosis 300 mg/Adef 10 mg

Manifestaciones de la resistencia antiviral

TRATAMIENTO ANTIVIRAL
8

Brote Hepatitis Progresin virolgica Resistencia genotpica Progresin bioqumica

0 -1 0 1 2 3

Aos

ADN VHB (Log10 IU/mL) ALT (UI/L)

IFN alfa.Meta-anlisis HBeAg +

8% vs 2% negativizan HBsAg
40 35 30 25 20 15 10 5 0 VHB DNA indetectables
15 ensayos randomizados 837 pacientes 2 17 12 8* PLACEBO 37* 33*

33% vs 12% negativizan HBeAg

INTERFERON

HBeAg-

HBsAg -

Ann Intern Med 1993;119;312-23

INTERFERONES
INTERFERON STD.INTERFERON PEGILADO

1. EFECTO ANTIVIRAL y ANTIPROLIFERATIVO

2. EXAGERA LA RESPUESTA INMUNE CELULAR FRENTE A LOS HEPATOCITOS INFECTADOS CON VHB 3. PUEDE HABER ELEVACIN DE TRANSAMINASAS 4. EFECTOS SECUNDARIOS