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1. INTRODUO
A SNTESE ORGNICA UM PROCESSO UTILIZADO COMPLEXAS PARA A PREPARAR PARTIR DE MOLCULAS PRODUTOS
MLTIPLAS ETAPAS.
A PREPARAO DOS COMPOSTOS E A COMPREENSO DE SUAS PROPRIEDADES SO FUNDAMENTAIS NA: QUMICA QUMICA DE MATERIAIS FARMACOLOGIA AGROQUMICA BIOLOGIA MOLECULAR COMERCIAMENTE, A HABILIDADE DE SINTETIZAR COMPOSTOS EFICIENTEMENTE VITAL.
QUANDO A SNTESE ORGNICA DIRIGIDA AOS PRODUTOS NATURAIS CHAMADA: SNTESE DE PRODUTOS NATURAIS E QUANDO DIRIGIDA A MEDICAMENTOS: SNTESE DE FRMACOS. SNTESE DE FRMACOS: COMPREENDE O ESTUDO DE UMA SEQUNCIA PLANEJADA DE REAES ORGNICAS DE ALTO GRAU DE SELETIVIDADE, APLICADAS CONSECUTIVAMENTE SOBRE UMA SUBSTNCIA DE PARTIDA, DE FCIL OBTENO, DEFINIDA COMO MATRIA-PRIMA.
A METODOLOGIA EMPREGADA NA SNTESE DE MEDICAMENTOS PRECISA SER CAPAZ DE VIABILIZAR O ACESSO COM:
- O maior rendimento qumico possvel, na escala adequada de menor custo; - O composto deve ser terapeuticamente ativo; - O composto deve ter elevado grau de pureza; - O composto deve ser passvel de ser empregado, com segurana, na posologia prescrita, como medicamento.
2. PERSPECTIVAS HISTRICAS
O SER HUMANO UTILIZOU POR MUITOS ANOS PRODUTOS ORGNICOS SEM NADA SABER DO QUE OCORRIA A NVEL MOLECULAR.
A SNTESE DA URIA (1828) WHLER.
DEPOIS DA SNTESE DA URIA, INMERAS OUTRAS MOLCULAS FORAM PREPARADAS. cido actico (Kolbe, 1805) Glicose (E. Fischer, 1890) Alfa-terpinol (Perkin, 1904) Tropinona (Robinson, 1917) Hemina (H. Fischer, 1929) Equilenina (Bachmann, 1939) Cloridrato de Pirodoxima (Folkers, 1939) Quinina (Woodward e Doering, 1944)
C2 C H H
H O H C 3
H CO H C3 H O N H O
Eue i a qi n l n
Qi i a u n n
A GRANDE EVOLUO NA SNTESE ORGNICA OCORREU APS A SEGUNDA GUERRA MUNDIAL, A PARTIR DE 1950. 1950-1960 - Snteses Clssicas de Produtos Naturais - Alvos sintticos / A conquista dos objetivos - Mecanismos de reao (novos conhecimentos mecansticos);
1970-1980 - Estratgias sintticas utilizando mltiplas etapas com alta complexidade -Controle da estereoqumica -Obteno de substncias enantiomericamente puras.
1990s - Sntese de novos tipos de molculas (novos materiais) -Seletividade e reconhecimento molecular. -Estabelecer as funes destas novas molculas. 2000- Sntese de novas molculas de estrutura macromolecular; Diversidade estrutural; Sondas moleculares - Relao Estrutura-Atividade - Reconhecimento molecular - Qumica biolgica
EXEMPLOS RECENTES QUE ILUSTRAM AS TENDNCIAS ATUAIS: 1. Molculas pequenas atividade medicinal. com importante
C 2 OH HN 3 C 2 O H
-
C 2 OH N H H+ C 2O
id g t ic c o lu m o
id g t ic c o lu m o c n r a io a e te o fo m c n lm n r s in id e tr g o
H 2 OC
H
H C 2 O H
-
H
H
C 2 OH
H 2 OC
H
H
-
C 2 O H
HN 3
C G1 C -
HN 3
HN 3
C 2 O H
+
1 xm n sp te te 7 eo o n d q eC G1 o u C -
tr n as a o is n r c p r c lu r g n ta o e e to e la d g ta a n S C e lu m to o N
c is in eotr n p r d ib a s o te e g ta a n sc lu s lu m to a la nr oa d S C ev s s o N
2. Obteno de anlogos no naturais de substncias bioativas: obteno de novos materiais, buscando aumento da estabilidade cintica, contra enzimas especficas.
HO COOCH3 CH3 HO H3C OH
FATORES QUE SINERGETICAMENTE CONTRIBUIRAM PARA A REVOLUO EXPERIMENTADA PELA SNTESE ORGNICA A PARTIR DE 1950. - Desenvolvimento de novos mtodos sintticos. - Sntese cataltica assimtrica. - Sntese Total. - Anlise retrossinttica e estratgia. - Sntese qumica associada qumica biolgica.
- Comprovao estrutural. - Preparao e obteno de substncias biologicamente ativas. - Preparao e obteno de anlogos sintticos de compostos biologicamente ativos. - Estudos fundamentais de natureza estrutural e topolgica. - Obteno de novos reagentes.
4. OBJETIVOS DA DISCIPLINA O OBJETIVO DA DISCIPLINA INTRODUZIR OS ALUNOS NA ARTE DA SNTESE ORGNICA. Os princpios ensinados neste curso so exatamente os mesmos que os qumicos do mundo inteiro usaram para sintetizar Medicamentos e Produtos Naturais Complexos.
4.1. COMO NS ABORDAREMOS A SNTESE ORGNICA? DE UMA FORMA IDEALIZADA NS DEVEMOS PARTIR DE UM COMPOSTO MUITO ACESSVEL E REALIZAR UMA SRIE DE TRANSFORMAES PLAUSVEIS DE UMA MANEIRA LGICA AT PREPARMOS A MOLCULA DESEJADA.
A B C D E F G H
Uma sntese total pode envolver 10, 20, 50 ou at mesmo 100 etapas. Imagine a dificuldade em se conseguir que todas tenham rendimentos semelhantes.
As reaes devem ser simples e todas etapas devem ter efetivamente altos rendimentos e por isto elas devem ser: SELETIVAS.
Isto somente ir ser alcanado se voc conhecer e entender os mecanismos das reaes.
HBr
Br
Br
O NR2
agente redutor
OH
O ou NR2
O NR2
agente redutor R
OH + R diastereoismeros
OH
agente redutor
OH +
OH
enantimeros
DA
No desenvolvimento de uma sntese, 3 fatores inter-relacionados esto envolvidos: (1) Construo do esqueleto carbnico: reaes de formao de ligao C-C. (2) Interconverso de grupos funcionais: colocar o(s) grupo(s) funcional(ais) desejado(s) no seu local adequado. (3) Seletividade: Quimiosseletividade, Regiosseletividade e Estereosseletividade.
DO
ESQUELETO
UTILIZAM-SE REAES QUE RESULTAM NA FORMAO DE UMA NOVA LIGAO CARBONO-CARBONO E ESTAS SO AS REAES MAIS IMPORTANTES NA QUMICA ORGNICA PORQUE PERMITEM CONSTRUIR ESTRUTURAS MAIS COMPLEXAS.
As principais reaes de construo do esqueleto carbnico so: Reaes com organometlicos (alilestananas, reagentes de Grignard e organopaldio) Reaes aldlicas e suas variantes Reaes radicalares Reaes de alquilao Reaes pericclicas (Reao de Diels-Alder) Adio nucleoflica de cianetos e acetildeos Reao de Wittig e suas variaes Outras reaes de construo carbnica menos clssicas (metstase de olefinas)
ex 1: reao de Grignard:
O Or M g B H O + 3 O H H C 3
HB Cr M + g 3
H C 3
DE
GRUPOS
COLOCAR O GRUPO FUNCIONAL DESEJADO NO SEU LOCAL ADEQUADO. ESTE ASPECTO NO PLANEJAMENTO DE UMA SNTESE ENVOLVE OS SEGUINTES TIPOS DE REAO:
R' R C R" H
Br2
R' R C R" Br
N2 + HH 2N
(O C2 H 2H C 2O H )
R2' C H R
H ( 2) -O H
C C
Hd / 2P
H H C C
OH CH
oxidao
O C
reduo
OH
CH2Br
PBr3
CH2OH
CONTROLE
DA
Quando existe a possibilidade da formao de mais de um estereoismero do produto, necessrio desenvolver ou empregar snteses que forneam somente o ismero desejado. Reaes estereosseletivas: so reaes que rendem predominantemente ou completamente um estereoismero quando dois ou mais podem ser gerados.
Exemplos:
H2/Pd
H C R
Alceno Cis
H C R'
R'
H OH
Nem sempre possvel controlar a sntese para gerar somente aquele enantimero desejado. Nestes casos a melhor soluo preparar uma mistura dos ismeros desejados para depois separ-los.
PORQUE PREPARAR SUBSTNCIAS ENANTIOMERICAMENTE PURAS? - A partir de 1990 o U.S. Food and Drug Administration (FDA) determinou que nos prximos anos a introduo de frmacos novos na teraputica seria na sua forma enantiomericamente pura. - Assim a sntese estereosseletiva ou uma separao eficiente de enantimeros puros representam uma rea de grande importncia econmica, medicinal e cientfica.
Exemplo:
frmaco
conhecido
como
CITALOPRAM,
cuja
caixa
com
28
NC O CH3 N CH3
Resoluo qumica
NC O CH3 N CH3
NC O CH3 N CH3
F Escitalopram (LEXAPRO)
F (R)-Citalopram
6. MECANISMOS ORGNICAS
DAS
REAES
A nossa representao simplificada oferece alguma informao sobre onde os eltrons esto cada ligao so 2 e-. as ligaes so polarizadas devido a diferena de eletronegatividade dos vrios tomos.
Voc precisa saber onde os eltrons esto na molcula e porque eles favorecem certas posies.
A polarizao pode ocorrer nas ligaes duplas (ligao ) tal qual nas ligaes simples (ligao ).
Voc precisa saber onde os eltrons esto na molcula e porque eles favorecem certas posies. A polarizao das molculas de uma maneira simplificada explica para onde os eltrons sero atrados. As reaes orgnicas resultam de uma redistribuio dos eltrons. Normalmente isto envolve a formao de uma ligao via o movimento de eltrons a partir de um tomo rico em eltrons (- ou -) para um tomo deficiente em eltrons (+ ou +). O doador de eltrons o NUCLEFILO e o aceptor o ELETRFILO.
6.1 NUCLEFILOS Devem ter um orbital de alta energia totalmente ocupado (HOMO ou Highest Occupied Molecular Orbital).
6.2 ELETRFILOS Pode ser neutro ou positivamente carregado deve ter um orbital vazio para aceitar os eltrons (LUMO ou Lowest Unoccupied Molecular Orbital).
6.3 A NOTAO DE FLECHAS CURVAS - As reaes representam o fluxo de eltrons. - Os eltrons sempre migram a partir de grupo doadores de eltrons ou tomos eletronegativos.
- Como ns representamos o movimento dos eltrons? a) Usando setas curvas. b) As setas curvas sempre representam o movimento de 2e-.
Os eltrons (portanto as flechas) sempre se movem de uma rea de alta densidade eletrnica para uma de baixa densidade (baixa eletronegatividade). As setas representam formao e quebra das ligaes. Sempre desenhar as flechas de modo que mostrem de uma maneira clara de onde vieram e para onde vo os eltrons. Ento se voc forma uma ligao nova a flecha deve ficar entre os dois tomos para indicar que os eltrons so compartilhados por ambos.
Como ns somente movemos eltrons carga deve ser a mesma em todas as etapas do mecanismo. As cargas no podem ser criadas ou destrudas.
OBSERVAES IMPORTANTES
Erros que no sero admitidos: Nmero de eltrons permitidos na camada de valncia para B, N, C, O. Um mximo de 8 (oito) eltrons, nenhum mais ser aceito mesmo num estado de transio ou intermedirio.
Nunca desenhe flechas curvas vindo de carga (+). Nunca desenhe encontrando. flechas curvas se
DE
GRUPOS
Uma boa parte de uma sntese utilizado neste tipo de atividade. Exemplo:
Ce O M 2 H O PC2 C2 CC ,H l 8 1 % OH
Ce O M 2
a) IGF dos cidos carboxlicos e derivados Compostos orgnicos com o mais alto nvel de oxidao: cidos carboxlicos steres e lactonas Amidas e lactamas Cloreto de cidos.
O R ster OR'
O
R O N3 H
O R NH 2
Cl
cloreto de cido
H2O SO l2 C ou PC5 l HO 2
amida
HO 2 H /R H 'O
+
O R O
O R' R
O OH
HO 2
R C N nitrila
anidrido
cido carboxlico
O R H
Ni Raney
+
HS(CH2)2SH/H
S H
S H
N R
R' H R' = alquil, aril (imina) R' = NMe 2 (hidrazona) R' = OH (oxima)
c) IGF dos lcoois e seus derivados Compostos orgnicos com o menor nvel de oxidao: lcoois Aminas Tiis Dissulfetos teres Haletos de alquila
H O
S2 P Oul C C l o 5
RB r
H B r
RO H
H O
RC l
RO H
R la 'O s S, e C 2b ( s o. m s. et i ) i l l . ,
RO' S O R 2
N u
RN u
+S R 'O 3
SO 2 Cl + CH2 O H CH2 Cl
Cl
Cl
Cl
INTERCONVERSO ENTRE OS TRS NVEIS DE OXIDAO a, b, c. OXIDAO: Normalmente emprega agentes oxidantes como por exemplo: Sais de Crmio, DMSO ativado, MnO2, etc.
O lcool primrio R OH
PCC ou PDC
CrO3/H+
O R OH
aldedo OH
PCC ou PDC
c. carboxlico
O R1 R2
lcool secundrio
R1
R2
cetona
orxo c c oc i a d bi l
a l d d e o
o i l lr r cp i o m o
O
Ll 4 i H A
O H
O R '
steres
RH ' O
O
LH il 4 A
Aa m is d
R N H 2
R N H 2
Nls R N ir ti a H 2 aia m n
LH il 4 A
1 . IA eD L q BH
A l2 R + N HO / H
2
RN C ni ir tl a
b am tr R at p u i ee a x r a
R H aeo l d d
DE
HO
OH
BH 3, NaOH/H2O 2
lcool
hidroborao
Diol
O 3 ozonlise RCO3H
O
"Work-up redutivo"
percido
Epxido
aldedos e cetonas