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Introduo Aspectos qumicos e biolgicos dos metalofrmacos Exemplos do papel dos ligantes em Qumica Inorgnica Medicinal
3000 a.C.: Egpcios usavam cobre para esterilizar gua 2500 a.C : Imperadores chineses usavam ouro em vrias de preparaes. 400 a.C : Hipocrates usava mercrio em preparaes. ~1600 : Paracelsus pioneiro do uso de minerais em medicina usando sais de antimnio, arsnio e magnsio Incio do Metais comeam a causar ter notoriedade na medicina sculo Robert Koch - K[Au(CN)2] usado no tratamento da tuberculose XX : Paul Erlich - Salvarsan para o tratamento da sfilis
H2N As HO As NH2 OH
B. Rosenberg, L. Van Camp, J.E. Trosko, V.H. Mansour, Platinum compounds: A new class of potent antitumor agents, Nature (1969) 222, 385386.
Qumica Inorgnica
Elementos essenciais
macronutrientes - Na, K, Mg, Ca, S, P, Cl, Si e Fe micronutrientes - V, Cr, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Mo, I e Se
Agentes quelantes
Inibidores de enzimas
Figura 1. Representao esquemtica dos principais campos de estudo da Qumica Inorgnica Medicinal.
Z. Guo, P.J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. (1999) 38, 1512.
5
Capacidade de sofrer reaes de oxirreduo Tipos de decaimento (transio isomrica - , decaimetos , , +, e captura de eltron EC)
6
Constantes de ionizao
Carter da ligao
L
L L
cido-base de Pearson
M L
L L
Receptor Locais de ao
ligado livre
Excreo
Figura 2. Representao esquemtica das interrelaes entre absoro, distribuio, ligao, metabolismo e excreo de um frmaco e sua concentrao em seu local de ao.
GOODMAN & GILMAN- As Bases Farmacolgicas da Teraputica, ed. 10, McGraw-Hill, New York, 2001. ISBN 0-07-1354697, pg. 3.
Lipofilicidade (Log P)
Figura 3. Influncia do pH na distribuio de um cido fraco entre o e suco gstrico o plasma, separados por uma barreira lipdica.
GOODMAN & GILMAN- As Bases Farmacolgicas da Teraputica, ed. 10, McGraw-Hill, New York, 2001. ISBN 0-07135469-7, pg. 4.
Limitar efeitos colaterais de ons metlicos Inibir metaloenzimas Transportar ou sequestar ons metlicos Oferecer proteo de tecidos contra ons metlicos Facilitar a incorporao de metais desejados no organismo Estabilizar estados de oxidao Contribuir para inrcia dos compostos de coordenao Apresentar sinergismo com o metal
T. Storr, K.H. Thompson , C. Orvig. Chem. Soc. Rev. (2006) 35, 434.
10
Agentes diagnsticos
Elementos essenciais (raios-X e ressonncia magntica)
Agentes quelantes
Inibidores de enzimas
Agentes teraputicos
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Intoxicao aguda Pb e Hg
HO
Transportadores de ferro
Siderforos bactrias e fungos Transferrinas
O HO O H NH OH
O NH
O O O O
OH
O H NH
O HO OH
Doena de Alzheimer
Enterobactina
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H2N
O
O N HO O NH O NH N OH H3C O
OH
HO
SH HS
O S O
SH SH
Desferroxamina
N OH
HO
O
OH O OH O N N
HO
OH
HO
HO O O OH
OH
O OH
H3C
N CH3
14
O OH
H3C
N CH3
log3 = 2737
pFe = -log[Fe] = 19,4 M
HO O HO O H NH OH
pFe = 27,9
O NH O O H NH H O O O OH
pFe = 30,9
pFe = 29,4
O HO OH
pFe = 27,2
Enterobactina
O O OH O OH O H3C N R'
-glucosidase Enzima
- glicose
HO
H3C
HO HO
Mn+
H3C N
R' N
O M O n
R'
Figura 7. Reaes envolvendo a liberao do stio de coordenao e a quelao de metais a partir de derivados glicosilados de 3-hidroxi-piridin-4-onas.
H. Schugar, D.E. Green, M.L. Bowen, L.E. Scott, T. Storr, K. Bhmerle, F. Thomas, D.D. Allen, P.R. Lockman, M. Merkel, K.H. Thompson, C. Orvig, Angew. Chem. Int. Ed. (2007) 46, 1716. 17
Agentes quelantes
Inibidores de enzimas
Agentes teraputicos
Radiofrmacos diagnsticos
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19
Composto de coordenao
Grupo de ligao
Regras: ser facilmente obtido alta estabilidade in vivo Alf alta afinidade pelo alvo receptor Ao ser metabolizado no levar a formao de derivados txicos
(1)
(2)
TC
H3C NH S N
H3C
CH3
PET
N CH3 NH S
N
64
N Cu
64Cu-ASTM
Imagem PET do colo tero
BaSO4
Contraste em ressonncia magntica com alta afinidade pela soro albumina humana
(1)
(1) C, Orvig, M.J. Abrams, Chem. Rev. (1999) 99, 2201. (2) J,P. Holland, R. Ferdani, C.J. Anderson, J.S. Lewis, PET Clin. (2009) 449.
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Agentes diagnsticos
Elementos essenciais (raios-X e ressonncia magntica)
Agentes quelantes
Inibidores de enzimas
Agentes teraputicos
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Propriedades nicas e ajustveis de metais demonstrado seu potencial como inibidores de enzimas
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ATP Enzima
ADP
O P
OH NH
O NH
Figura 10. Reao de fosforilao de um cadeia lateral tirosina via protena quinase.
NH2 N O
-
H N
N
H N
O P O O
-
O O P O O
-
P
-
N O
HO OH
N
N H N
O NH
estaurosporina Inibidor
ligante
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H O N O O
H N O HO O
H N O HO N O
H N O
N Ru O C
N Ru O C
N Ru O C
N O
N Ru
3 nM
10 nM
0,3 nM
80 nM
Figura 11. Valores da concentrao para inibir 50% da atividade da enzima GSK-3 dos complexos de rutnio(II).
Figura 12. Imagem demonstrado a interaes intermoleculares do complexo de rutnio(II) com o stio ativo da enzima GSK-3.
H. Bregman, G.S, Willians, E. Meggers, Synthesis (2005) 9, 1521.
25
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CH3
O CH3
S Au P CH3
O H3C O H3C O
CH3 CH3 O
27
10 mM
10 mM
10 mM
10 mM
Figura 14. Comparao entre o efeito inibitrio de H2Ac4Me, H2Ac4MeAuCl (2), HAuCl4 e auranofina sobre a atividade da tioredoxina redutase (parte superior) e sobre linhagens de tumores slidos (MCF-7,HCT-116) e leucemias (Jurkat, HL60) (parte inferior).
J.A. Lessa, E.M. Souza-Fagundes, I.M.C. Mendes, J.G. Da Silva, H. Beraldo J. Inorg. Biochem. 2011.
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Agentes quelantes
Inibidores de enzimas
Agentes teraputicos
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Dcada de 70
Cl Pt Cl
NH3 NH3
Cncer testicular
90% expectativa de cura
Morte
Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-390639-020-8. Nadine Kirsten Summa, Thermodynamische und kinetische Untersuchung von Biotransformations reaktionen medizinisch relevanter einund mehrkerniger Pt(II) Komplexe, Erlangen, Nrnberg, Univ., Diss., 2006.
30
[Cl-] =104 mM
[Cl-] =] 4 mM [Cl- = 4 mM
cisplatina
cis-(NH3)2Pt(OH2)nCl2-n
31
32
O
-
HN O S CH3
NH
+
NH O HN O HS O
Resduo de metionina
H3N
glutationa
SH
Resduo de cistina
H3N Pt H3N
2+
OH2 OH2
S O
-
H2 N O
-
NH3 Pt S CH3
2+
H2O
Pt
NH3
NH3
NH3
O
-
OH O
OH
O O H2N HN N N
O N N
N O Pt
N NH2 Pt H3N
2+
2+
H3N
NH3
NH3
Figura 18. Modo de coordenao do cisplatina com guanina e adenosina ( esquerda) e modos de coordenao do cisplatina com o DNA ( direita).
Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-334 90639-020-8.
Grupo espectador
Grupo abandonador
H3N Pt O Cl Cl
O O O O
NH3
H3N Pt O
NH3
H2N Pt O
NH2
cisplatina
Figura 19. Comparao entre a relao estrutura atividade para os trs geraes de compostos de platina(II).
Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-390639-020-8. Nadine Kirsten Summa, Thermodynamische und kinetische Untersuchung von Biotransformations reaktionen medizinisch relevanter einund mehrkerniger Pt(II) Komplexe, Erlangen, Nrnberg, Univ., Diss., 2006.
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Uma
mudana
no
paradigma
sobre
utilizao
de
metalofrmacos passa por uma mudana na forma com que vemos as interaes frmacos: alvos biolgicos
Estratgias
utilizadas
podem
no
e
desenvolvimento
devem ser
dos
frmacos
no
convencionais
encorajadas
biomolculas
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C. Orvig, M.J. Abrams, Chem. Rev. (1999) 99, 2201. GOODMAN & GILMAN- As Bases Farmacolgicas da Teraputica, ed. 10, McGraw-Hill, New York, 2001. ISBN 0-07-135469-7. Z. Guo, P.J. Sadler, Angew. Chem. Int. Ed. (1999) 38, 1512. T. Storr, K.H. Thompson , C. Orvig. Chem. Soc. Rev. (2006) 35, 434. Bioinorganic Chemistry: A Short Course. Rosette M. Roat-Malone; Wiley, New York, 2002;. ISBN: 047115976X. K.L. Hass, K.J. Franz, Chem. Rev. (2009), 109, 4921. M.A. Santos, S.M. Marques, S. Chaves, Coord. Chem. Rev. (2011), doi:10.1016/j.ccr.2011.08.008. J,P. Holland, R. Ferdani, C.J. Anderson, J.S. Lewis, PET Clin. (2009) 449. H. Bregman, G.S, Willians, E. Meggers, Synthesis (2005) 9, 1521. Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, B. Lippert, Wiley-VCH, Weinheim, 1999. ISBN: 978-3-90639-020-8. Nadine Kirsten Summa, Thermodynamische und kinetische Untersuchung von Biotransformations reaktionen medizinisch relevanter einund mehrkerniger Pt(II) Komplexe, Erlangen, Nrnberg, Univ., Diss., 2006. P.C.A. Bruijnincx, P.J. Sadler, Curr. Opin. Chem. Biol. (2008) 12,197
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Obrigado!
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