UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE CENTRO DE CINCIAS BIOLGICAS E DA SADE UNIDADE ACADMICA DE MEDICINA DISCIPLINA DE GENTICA MDICA

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Anemia Falciforme

Docente: Dra. Paula Frassinetti

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Discentes: Andrezza Medeiros Felipe Matheus Isabela Melo Kiara Kalline

Anemia Falciforme (AF)

Hemoglobinopatia

Cadeia anormal de hemoglobina (Hb S); Substituio de um nico aminocido da cadeia beta da hemoglobina.

Anemia hereditria

Doena gentica autossmica e recessiva.

Eritrcitos acelerada.
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em

forma

de

foice

Hemlise

Anemia Falciforme (AF)

Gene mutante: frica

Resistncia a um tipo de malria Perpetuao nesta populao.

Baixa tenso de oxignio Hemcias distorcidas Hemlise Anemia. Hemcias falciformes (Hb S)

< Flexibilidade Ocluses microvasculares;

Homozigotos crises com dor intensa, infartos sseos, lcera de perna, suscetibilidade aumentada infeces bacterianas.

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Epidemiologia

A mais comum das alteraes hematolgicas hereditrias conhecidas no homem.

Afeta principalmente a populao negra.

Brasil: prevalncia elevada, distribuio heterognea.

Estima-se que 4% da populao brasileira tenha o trao falciforme (heterozigose simples) e que 25000- 50000 pessoas tenham a doena em estado homozigtico (SS - anemia falciforme) ou na condio de heterozigotos compostos (betatalassemia doena falciforme). 4/14/12

Estrutura da Hemoglobina
Tetrmero de polipeptdios de globina

Um par de cadeias alfa-smile (alfa, zeta) e outro par de cadeias no-alfa (beta, gama, delta, psilon).

Hb A: 92% do total em adultos normais; Hb A2: 2,5%; Hb F: 50 a 85% em fetos e recm-nascidos ( rpido declnio aps o parto); 4/14/12 Hbs Gower I, Gower II e Portland: vida embrionria.

Gentica da Hemoglobina Humana

Produo controlada por dois grupos de genes estreitamente ligados
Genes das globinas alfa-smile

Cromossomo 16 Dois genes de globina alfa e um gene zeta.

Genes das globinas no-alfa

Cromossomo 11 Um gene psilon, genes gama da globina fetal e genes delta e beta da hemoglobina adulta.

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Gentica da Hemoglobina Humana

Trs exons + dois ntrons. * Cadeias de globina recmsintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si Tetrmeros de globina.

O tetrmero uma molcula altamente solvel, diferente das cadeias individuais de globina (precipitao).

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Gentica da Anemia Falciforme

O gene falciforme resulta de uma mutao pontual ;

Substituio do aminocido cido glutmico, na sexta posio da cadeia da beta-globina, pela valina;

alterao na segunda base do cdon que codifica o cido glutmico, ou seja, GAA para GUA

Hemoglobina S:

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A hemcea normal contm cerca de 95% de HbA A hemcea de pacientes

Sndromes Falciformes e Hapltipos

Mesma mutao gentica X Diversidade no grau das manifestaes clnicas. Possveis fatores:

Nveis de Hemoglobina Fetal (Hb F)

< 1% da Hb total em indivduos maiores de um ano; h casos onde os nveis se encontram bem mais elevados (fatores hereditrios); menor severidade da AF: molculas de Hb F no sofrem polimerizao, como ocorre nas molculas Hb S desoxigenada.

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Sndromes Falciformes e Hapltipos de outras hemoglobinopatias Coexistncia

hereditrias (ex: talassemias).

Diferentes hapltipos para a Hb S

O mecanismo pelo qual cada hapltipo influencia na severidade da doena permanece um mistrio; Experincias: cada um deles possui nveis diferentes de Hb F.

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Patognese Molecular
HbS desoxigenada Interao hidrofbica entre molculas de HbS POLIMERIZAO
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Distoro no formato das hemcias clulas rgidas Fenmeno vaso-oclusivo caracterstico da doena.

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Patognese Molecular

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Cintica da Polimerizao da HbS

DESOXIGENIZAO RPIDA
Polimerizao independente e granular No h alterao no formato da hemcia Ocorre polimerizao entre HbS

DESOXIGENIZAO LENTA OU PARCIAL

Ncleo e alinhamento de fibras Hemcia assume formato de foice

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Cintica da Polimerizao da HbS

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Densidade das Hemcias SS

Polimerizao causa leso membrana da clula Desidratao Clulas irreversivelmente falciformes: densas, distorcidas e rgidas Maior probabilidade de causar problemas clnicos

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Densidade das Hemcias SS

Desidratao co-transporte de K+/Clperda de K+ clcio-dependente (via de Gardos)

+ H20

Ca+ 2

K +

Ca+ 2 Ca+ 2

K+ Ca+ 2 + H20

Cl4/14/12

Interao das Hemcias Falciformes e o Endotlio Vascular Clulas falciformes densas,

distorcidas e rgidas
20x mais adesivas Apresentam vrios mecanismos de adeso

VCAM e ICAM Fosfatidilseri na

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Interao das Hemcias Falciformes e o Endotlio Consequncias: Vascular

Aprisionamento Tempo de trnsito do sangue na microcirculao Polimerizao da HbS Vaso-ocluso Infartos silenciosos - pequenas artrias penetrantes Estado pr-inflamatrio de clulas endoteliais vasocontrico

4/14/12Ativao

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Ocluso dos vasos sangneos

Padro de Herana na Anemia Falciforme

Heterozigoto Hb AS Trao falciforme Homozigoto Hb SS Anemia falciforme
As pessoas com trao falciforme no tm sintomas, porm aps um esforo exagerado podem apresentar crises de dor.

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Manifestaes Clnicas
Crises vaso-oclusivas

Obstruo dos vasos sanguneos pelas hemcias falciformes; Afeta qualquer tecido,especialmente ossos,trax e abdmen; Infartos e AVCs.

Crise aplsica e megaloblstica

Crises aplsicas: parada transitria da eritropoese; Deficincia de cido flico (hemlise crnica) depresso medular crise megaloblstica.

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Manifestaes Clnicas
Crise de sequestrao
Aprisionamento de eritrcitos, principalmente no bao; Sequestrao esplnica aguda: anemia, reticulocitose, bao hipersensvel e aumentado de volume; Quando aguda pode ocorrer tambm no fgado.

Crise hemoltica

Taxa aumentada de hemlise; Aumento da ictercia; Anemia crnica e exarcebaes da anemia.

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Manifestaes Clnicas
Episdio doloroso agudo

Dor aguda; Sndrome de dor debilitante crnica.

Problemas psicossociais

Importante na sade e integrao social dos pacientes com AF.

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Manifestaes Clnicas
Crescimento e desenvolvimento
Retardo do crescimento e da maturao sexual; Comprometimento do desenvolvimento devido ao processo hemoltico.

Infeces
Pacientes com AF tm maior predisposio a infeces devido ao comprometimento da funo esplnica, diminuio da capacidade de fagocitose e ao defeito na ativao da via alternativa do complemento; Causas de bacteremia: Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae e Escherichia coli; Pneumonia, meningite e osteomielite.

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Manifestaes Clnicas
Complicaes neurolgicas

Ataques isqumicos transitrios(AIT), acidente vascular cerebral(AVC), hemorragia cerebral, convulses e causas inexplicadas.

Complicaes pulmonares
Sndrome torcica aguda: dor torcica, febre, dispnia. Hipoxemia e Hipertenso Pulmonar.

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Manifestaes Clnicas
Complicaes Hepatobiliares

Hemlise crnica Clculo biliar pigmentado; Ictercia.

Complicaes Renais
Afetados mesmo nos portadores do Trao Falciforme Ocluso dos vasa recta = < fluxo sang. pra medula.

Complicaes Oculares

Ocluso das artrias retinianas, descolamento e hemorragia da retina...

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Manifestaes Clnicas
Complicaes sseas

Sndrome mo-p Infarto sseo Distrbios na marcha.

lcera da Perna

Geralmente bilateral Incidncia trs vezes maior nos indivduos do sexo masculino

Complicaes Cardacas

Baixo nvel de Hemoglobina Alto dbito cardaco aumento das cmaras

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Manifestaes Clnicas
Priapismo

Quase 2/3 dos falcmicos.

Gravidez
Incidncia aumentada de pielonefrite, infartos pulmonares, pneumonia, sndrome dolorosa aguda, hemorragia no ante-parto, prematuridade e morte fetal. Anemia megaloblstica responsiva a cido flico Comprometimento do fluxo sangneo placentrio Atraso do crescimento intrauterino, baixo peso ao nascimento, pr-eclmpsia e morte.

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Diagnstico

Deve ser considerado principalmente em pacientes de origem africana com achados clnicos sugestivos (anemia hemoltica).

Teste de Afoiamento utilizando agente redutor

No distingue AF e trao falciforme.

Eletroforese da hemoglobina
So separados diferentes tipos de Hb 4/14/12 formando uma srie de bandas distintamente pigmentadas em um

Diagnstico
Eletroforese da hemoglobina
Valores de referncia (adultos): Hb A 95%, Hb A2 2-3% e Hb F <1%.

Achados anormais:

Hb S em quantidades moderadas ou grandes Rastreamento Trao falciforme ou neonatal e o Doena precoce diagnstico Falciforme.

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Diagnstico
Testes de Solubilidade

Rpido teste de triagem ou um teste confirmatrio para Hb S Distinguem a Hb S, que no solvel, de outras Hbs, solveis.

Triagem universal de RN de todas as etnias

Distinguir Hb F, Hb S, Hb A e Hb C Triagem de sangue do cordo umbilical - focalizao isoeltrica - identificao das variantes da hemoglobina.

Diagnsticos difceis: estudos familiares, testes baseados em DNA ou uma nova anlise eletrofortica da hemoglobina aos 4/14/12 4 meses de idade. 3 ou

Diagnstico
Diagnstico Pr-natal
Eficcia limitada dos tratamentos atualmente disponveis para a AF importncia do diagnstico pr-natal.

Triagem diagnstica na gravidez:

apenas a mulher testada; se o resultado for negativo, o parceiro no testado; se ambos so heterozigotos, oferecido o aconselhamento gentico e o diagnstico pr-natal.

Familiarizar o casal com os vrios

aspectos da doena e deixar por

4/14/12 deles a deciso de levar uma conta

Diagnstico
Diagnstico Pr-natal
PCR para a amplificao de seqncias de DNA da betaglobina

Diagnstico Pr-implantao

Freqentemente realizado em clulas obtidas de bipsia das vilosidades corinicas (BVC) entre a 8 e 10 semanas de gravidez;

pode PCR em ser realizada em um estgio mais precoce da gravidez que embries no estgio de mrula (8 clulas) - seguro e a amniocentese, contudo necessita de um AF prole. confivel - casais com risco de transmitir profissional experiente

alm de ocasionar um risco significativo de perda fetal.

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Teste do Pezinho
Teste de triagem neonatal para distrbios metablicos. Primeira semana de vida. Eletroforese em gel de agarose com o sangue obtido por uma puno no calcanhar e colocado em papel de filtro.
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Tratamento
Sem tratamento definitivo Hidroxiuria
- droga mais utilizada; Hb F e nveis de NO; leuccitos e reticulcitos aderentes ao endotlio; NO guanilato estilo do subttulo mestre Clique para editar o ciclase GMPc Hb F

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Tratamento
Riscos do uso de hidroxiuria

depresso da medula ssea e infeces; reduo de glbulos brancos e plaquetas sanguneas; causar hemorragias e infeces graves em falcmicos submetidos a altas doses;

Dvidas sobre aes mutagnicas ou carcinognicas a longo Teraputica alternativa. prazo.

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Tratamento
Transplante de medula ssea

Realizado em poucos pacientes Maior taxa de sucesso em crianas.

Medidas para minimizar os efeitos da doena na crise

Transfuso Analgesia com opiides AINES Vasodilatadores Antibiticos.

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Aconselhamento gentico
Problema de sade pblica: doena hereditria de maior prevalncia no pas; Oferecido por hospitais universitrios, alguns hospitais pblicos e centros de referncia para doao de sangue; Carter assistencial;

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Aconselhamento gentico
Aspectos discutidos

risco gentico tratamento disponvel e sua eficincia grau de sofrimento imposto pela doena importncia do diagnstico precoce, etc.;

Levar em considerao a receptividade dos indivduos; 4/14/12

Investigao do trao falciforme em doadores de sangue

Desde 1976; Benefcio duplo: doador e receptor; Sangue com hemoglobina AS incompatvel em determinados casos clnicos; Abre espao para educao de portadores de trao falciforme.
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Programa Anemia Falciforme (PAF)

Alm da crescente difuso do aconselhamento gentico, o governo federal empenhou-se tambm em polticas nacionais educativas; Criado em 1996; Educao para a gentica: produo e difuso de material educativo

Anemia Falciforme: Um Problema Nosso (ANVISA);

Manual de Doenas Mais Importantes por Razes tnicas, 4/14/12Populao Brasileira Afrodescendente. na

Referncias bibliogrficas

BANDEIRA, F.M.G. C et al. Importncia dos programas de triagem para o gene da hemoglobina S. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, So Jos do Rio Preto, SP, v.29, n.2, p.179-184, abr./jun.2007. DI NUZZO, D.V. P; FONSECA, S.F. Anemia Falciforme e infeces. Jornal de Pediatria, v.80, n.5, p.347-354, 2004. THOMPSON MW, McINNES RR, WILLARD 4/14/12 HF: Thompson & Thompson Gentica

Referncias bibliogrficas

GUIMARES, Slvia T.L.; COELHO, Gabriela O. A importncia do aconselhamento gentico na anemia falciforme. Cincia & Sade Coletiva, 15(Supl. 1):1733-1740, 2010. Disponvel em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S141381232010000700085&lang=pt. Acesso em 18 de outubro de 2011. NAOUM, P. C.; NAOUM, F. A.; NAOUM, P. F. Diagnstico Laboratorial das Doenas das Clulas Falciformes. Disponvel em: http://www.hemoglobinopatias.com.br/dfalciforme/diagnostico.htm. Acesso em 24 de outubro de 2011. Teste do Pezinho. Albert Einstein, Sociedade Beneficente Israelita Brasileira. Disponvel em: http://www.einstein.br/espaco-saude/gravidez-ebebe/Paginas/teste-do-pezinho.aspx. Acesso em 24 de outrubro de 2011.
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Obrigado!

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