VI CONGRESO DE LA ACLO CONTROVERSIAS EN CNCER DE PRSTATA

Situacin actual del tto sistmico del cncer de prstata avanzado tras progresin al bloqueo andrognico
Dr. ngel Rodrguez Snchez
LEN ,16 y 17 Junio 2006

Presentacin al diagnstico
TUMOR LOCALIZADO

75%

T1: Tumor NO palpable T2: PALPABLE. Confinado al rgano

15% 10%
TUMOR AVANZADO M1a: Metstasis ganglionares M1b: Metstasis seas M1c: Metstasis viscerales TUMOR LOCALMENTE AVANZADO T3: Afectacin extracapsular T4: Invasin de rganos contiguos N1: Afectacin ganglionar regional

Historia Natural
LOCALIZADO 30%

LOCALMENTE AVANZADO
60%

DEBUT 10%

ENFERMEDAD AVANZADA
Hormono-dependencia
Niveles fisiolgicos de TESTOSTERONA
Castracin mdica Antiandrgenos

Androg-independencia
Niveles castracin de TESTOSTERONA
Bloqueo adrenal Corticoides Otros HT

Hormonorresistencia
Niveles castracin de TESTOSTERONA
QUIMIOTERAPIA ENSAYO CLINICO

QUIMIOTERAPIA? Resp: 85% ILP: 18-24 m Resp: 30% ILP: 3-4 m Resp: ? ILP: ?

1 ESTUDIO FASE III CON QT

Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points.
Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al.

1996 Jun;14(6):1756-64.

N = 161
Hormonresistentes Y dolor

MITOXANTRONE 12 mg/m2 c/3s + PREDNISONA 10 mg/dia PREDNISONA 10 mg al da

PD

OBJETIVO PRIMARIO: PALIACION DE DOLOR

CONCLUSIONES

MP aporta mayor paliacin de sntomas que P sola, en algunos pacientes afectados de un cncer de prstata hormonorrefractario y sintomtico. MP es mas eficiente que P sola en este marco.

2 ESTUDIO FASE III CON QT

Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone-refractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study.
Kantoff PW, Halabi S, Conaway M, Picus J, et al.

1999 Aug;17(8):2506-13

N = 242 H-RESISTENTES tras retirada AA y una 2 manipulacin

MITOXANTRONE 14 mg/m2 c/3s + HIDROCORTISONA 30-0-10 HIDROCORTISONA 30-0-10

OBJETIVO PRIMARIO: SUPERVIVENCIA GLOBAL

CONCLUSIONES
MH retrasa el tiempo al fracaso y la progresin de la enfermedad vs H.

MH aporta un discreto beneficio en el control del dolor frente a H

No se constat una mejora en la SG.

RESULTADO
El uso de quimioterapia en pacientes con cncer de prstata hormono-refractario aporta un beneficio sintomtico mayor que los corticoides. Aunque no mejora la supervivencia, si alarga el tiempo libre de progresin y la calidad de vida, al menos en un estudio (NIV. EVIDENCIA 1B)

MP fue aprobado por la F.D.A. para el tratamiento del cncer de prstata hormonorresistente y sintomtico.

SWOG 9916

Docetaxel and Estramustine versus Mitoxantrone and Prednisone in Men with Androgen Independent Prostate Cancer: Results of Southwest Oncology Group Intergroup Protocol 99-16
Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, Burch PA, Berry D, Moinpour C, Kohli M, Benson MC, Small EJ, Raghavan D, Crawford ED.
2004 Oct 7;351(15):1513-20

SWOG 9916
CRITERIOS INCLUSION

Cncer de Prstata avanzado (D1 o D2) en progresin a una terapia ablativa andrognica y a la retirada del antiandrgeno. CRITERIOS DE PROGRESIN:

Progresin de una lesin medible Progresin de una lesin no medible Progresin bioqumica (18%)

Permitida RDT o QT previa salvo estroncio, taxanos, estramustina o mitoxantrone.

PS 0-2. Permitido PS3 si la tipificacin era por dolor

Adecuadas funciones orgnicas

SWOG 9916
Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 c/ 21 das Estramustine 280 mg/8h D1-5 N = 620
10.99 01.03
Premedicacion: Dexametasone 20 mg/8h x 2 das vo

Se aadi warfarina 2 mg vo y AAS 325 mg desde 01.03

Se permiti 70 mg/m2 de Docetaxel si no tox 3-4 en 1 ciclo

Poder estadistico del 80% para detectar un 33% de diferencias

Mitoxantrone 12 mg/m2 IV c/21 days Prednisona 5 mg vo/12h continuo

Se permiti 14 mg/m2 de Mitoxantrone si no TOX 3-4 en 1 c

OBJ. 1: Supervivencia Global

SWOG 9916

DE es MEJOR que MP: Mejora un 20% la supervivencia global Aumenta un 27% la SLP Incrementa las R.O. y las del PSA

DE es PEOR que MP: Produce mas tox. cardiovascular y mas sangrado Es hematolgicamente mucho ms txico Produce un 20% de toxicidad GI grave

TAX 327
Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer

Ian F. Tannock, M.D., Ph.D., Ronald de Wit, M.D., William R. Berry, M.D., Jozsef Horti, M.D., Anna Pluzanska, M.D., Kim N. Chi, M.D., Stephane Oudard, M.D., Christine Thodore, M.D., Nicholas D. James, M.D., Ph.D., Ingela Turesson, M.D., Ph.D., Mark A. Rosenthal, M.D., Ph.D., and Mario A. Eisenberger, M.D., for the TAX 327 Investigators
2004;351:1502-12.

TAX 327
CRITERIOS DE INCLUSION

Cncer de prstata avanzado y en progresin a una terapia hormonal andrgeno-ablativa, con retirada del AA.
CRITERIOS DE PROGRESION:

Progresin clnica en enfermedad no medible (paciente sintomtico) Progresin radiolgica Progresin bioqumica

PS > 60%

No se permiti QT o uso de radioistopos previos salvo estramustina

Adecuadas funciones orgnicas

TAX 327
Docetaxel 75 mg/m2 IV c/ 21 das Prednisona 5 mg/12 horas
Premedicacion: Dexametasone 8 mg tres dosis

N = 1003
10.99 01.03 Poder estadistico del 90% para detectar un 30% de diferencias

Docetaxel 30 mg/m2 IV semanal x 5s/6s Prednisona 5 mg/12 horas

Premedicacion: Dexametasone 8 mg una dosis

Mitoxantrone 12 mg/m2 IV c/21 days Prednisona 5 mg vo/12h continuo

Tratamiento durante 30 semanas Se permiti mantener el anlogo; no el antiandrgeno

OBJ. 1: S. GLOBAL

OBJETIVO SECUNDARIO Respuesta al dolor (PPI) Respuestas objetivas y del PSA QOL (FACT-P)

TAX 327

DP cada 3 semanas es seguro y mejor que MP porque:

Reduce el riesgo de muerte un 24% Produce mayor tasa de R.O. y reduccin del PSA

Mejora la calidad de vida

DP cada 3 semanas mejora la supervivencia del cncer de prstata hormono-resistente

TAX 327
Relacin entre control del dolor y QOL con PSA y supervivencia Existe relacin entre control del dolor y mejora de la QOL y respuesta PSA El control del dolor es un predictor independiente de supervivencia
D. R. Berthold, et al. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24, No. 18S (June 20 Supplement), 2006: 4516

TAX 327

La combinacin de DOCETAXEL trisemanal con estramustina o prednisona mejora la SG y reduce la probabilidad de morir por cncer de prstata en un 20-24%. (EVIDENCIA 1A) La QT en el cncer de prstata ya no solo es paliativa, sino que modifica la historia natural de la enfermedad (RECOMENDACIN B).

COMPARATIVO
SWOG 99-16 50% 27% 18 m. 2 m. 0.80(.01) TAX 327 45.4% 32% 18.9 m. 2.5 m. 0.76(.009)

Docetaxel PSA % respuesta Mitoxantrone PSA % respuesta

Docetaxel SV global Mejora en SV Hazard Ratio vs M+P Valor de p

0.01

0.009

ESTRAMUSTINA Y DEXAMETASONA

No est claro si Estramustina aade eficacia significativa a Docetaxel lo que si aade es toxicidad gastrointestinal y cardiovascular. Para definir claramente la regla de la Estramustina requerira un ensayo randomizado comparando Docetaxel y Estramustina (n:1000). Imposible de realizar. La contribucin de Dexametasona es desconocida sabiendo que tiene actividad antitumoral.

CONTROVERSIAS

Cuando se debe empezar el tratamiento? Cundo se debe parar el tratamiento? Es til el tratamiento secuencial? Es til el tratamiento intermitente? Igual tratamiento en ancianos? Es til la QT de 2 lnea?

CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TTO?

Es un dilema cuando la QT debera ser empezada. Decisiones complicadas por la falta de reclutamiento para un estudio de tto hormonal 2 vs QT. No ensayos han sealado el ptimo tiempo de la QT.

CUANDO SE DEBE EMPEZAR EL TTO?

Apropiado en CPHR metastsico asintomtico y sintomtico. Metastsis asintomticas individualizado. Andrgeno dependiente o independiente con slo elevacin del PSA con no evidencia clnica de metastsis probablemente no indicado. Nomogramas y tiempo de doblaje del PSA pueden ser tiles en disear ensayos clnicos y predecir SV en CPHR metastsico.

CUANDO SE DEBE PARAR EL TTO?

La ptima duracin de la QT es desconocida. SWOG 9916 : 12 ciclos. TAX 327: 30 semanas. Ambos la decisin fue arbitraria. Poca informacin en drug holidays

ES TIL EL TTO SECUENCIAL?

Realizados pocos y pequeos fases II para definir este asunto. Docetaxel funciona tras Mitoxantrone. Mitoxantrone funciona peor tras Docetaxel. Mejores drogas son necesitadas.

ANCIANOS

TAX 327 > 75 aos mismo beneficio con docetaxel que jvenes. > riesgo de neutropenia. Gran precaucin-estricto control hematolgicofactores de crecimiento si necesitados. Todas las opciones de tratamiento deben ser consideradas en ancianos con CPHR.

ANCIANOS

El TAX 327 muestra que docetaxel semanal es activo en CPHR como evidenci por descenso del PSA en un nmero significativo de pts y mejor la calidad de vida. Docetaxel semanal puede tener una regla en el tratamiento del anciano con un pobre PS quien no puede tolerar las altas dosis en el regimen de tres semanas.

ES TIL LA QT DE 2 LNEA?

Drogas como Navelbine, Ciclofosfamida oral con discutida eficacia. Reutilizacin de Docetaxel como 2 linea. Actuales fase III con Satraplatino y epotilonas.

FASES III EN MARCHA EN CPHR

GRUPO CALGB EORTC SWOG NCIC ASCENT 2 M.D.A 2 LNEA SPARC CONTROL DP DP DP DP DP DP EXPERIM. DP+BEVAZ. DP+OBLIM. DP+ATRASE DP+OGX DP+ VIT.D DP+ESTRON. OBJET. 1 SV GLOBAL SV GLOBAL SV GLOBAL SV GLOBAL SV GLOBAL SV GLOBAL TTP

P+PLACEB SATRAPL+P

CONCLUSIONES

Ahora hay una evidencia definitiva de un beneficio en la SV con QT en CPHR. Docetaxel con Prednisona puede ser considerado como ESTANDAR en CPHR. Docetaxel es una referencia para subsecuentes ensayos (en combinacin con agentes dianas, hormonas, 2 lneas y en el marco de la adyuvancia y neoady.). Los urlogos deben saber que ellos no perderan pts por colaborar.

1 CONTROVERSIA
TAXOTERE-PREDNISONA EN CPHR TRAS BAC
CREES QUE ESTA PRCTICA ES ADECUADA? DEFIENDE EL SI: DR. EDUARDO PUJOL DEFIENDE EL NO: DRA. BLANCA HERNANDO

2 CONTROVERSIA
TAXOTERE-PREDNISONA CREES QUE LA PROGRESIN BQ DEBE SER, POR SI MISMA, UN CRITERIO DE TTO CON ESTE ESQUEMA? DEFIENDE EL SI: DR. DAVID GUTIERREZ DEFIENDE EL NO: DR. ENRIQUE LASTRA