Farmacologia Cardiovascular

Frmacos usados na ICC Anti-arrtmicos Anti-anginosos

Fisiologia Cardiovascular - Reviso

- Caractersticas eletrofisiolgicas da funo cardaca - Contrao dos cardiomicitos - Consumo de oxignio pelos cardiomicitos - Fluxo sanguneo coronariano - Controle autnomo da funo cardaca

Fisiologia da funo cardaca

Caractersticas eletrofisiolgicas do msculo cardaco: -Ritmo intrnseco, espontneo, gerado no nodo SA (atividade de marcapasso)
- Ausncia de corrente rpida de Na+ nos nodos SA e AV corrente lenta de Ca2+ responsvel pelo desencadeamento do PA -Grande influxo de Ca2+ durante o plat do PA -- Longa durao do PA e perodo refratrio prolongado

- PA de uma clula de Purkinge

- PA de uma clula do nodo sinoatrial

- Conduo do impulso pelo corao versus contrao

Substncias que afetam a funo cardaca

Afetam diretamente as clulas miocrdicas: -Neurotransmissores autnomos -Agentes anti-arrtmicos -Glicosdios cardacos Afetam indiretamente a funo cardaca: -Alguns antianginosos -Maioria dos frmacos utilizados na insuficinica cardaca (ex. diurticos, inibidores da ECA) Ao direta e indireta:

-Antagonistas do clcio: ao direta sobre miocrdio; indireta relaxando arterolas

Neurotransmissores autonmicos

Neurotransmissores autonmicos
Sistema Nervoso Simptico

Principais efeitos sobre o corao:

-aumento da fora de contrao (efeito inotrpico positivo) -aumento da freqncia cardaca (efeito cronotrpico positivo) -aumento do automatismo -repolarizao e restaurao da funo aps despolarizao cardaca generalizada -reduo da eficincia cardaca (consumo de oxignio aumenta mais que o trabalho cardaco)

Efeitos 1

- Efeito do sistema nervoso simptico sobre o ritmo cardaco

Aumenta o potencial de marcapasso

Prolonga o PA

- Efeito do sistema nervoso simptico sobre a contrao cardaca.

Agonistas do receptor beta: usos teraputicos

-Dobutamina

Aumenta a contratilidade do miocrdio e o consumo de O2 (aumenta a irrigao coronariana) aumento do trabalho cardaco. Alm disso, facilita conduo no nodo AV.
Usos: Emergncias... - IC aguda ou refratria aos medicamentos orais

- Choque cardiognico
Via IV t1/2 2 min.

Beta-bloqueadores: usos teraputicos

-Profilaxia da angina pectoris (reduz trabalho cardaco, ou seja, relao fora de contrao/ demanda de oxignio). Combinado a vasodilatador. - Taquicardia sinusal: reduo da frequncia cardaca - Hipertenso arterial: diminuio do dbito cardaco; diminuio da secreo de renina (uso controverso) - ICC: doses baixas para proteger o corao contra estimulao simptica (controverso)

Antagonistas dos adrenoceptores beta

(Bisoprolol, carvedilol, metoprolol) Efeitos Indesejveis: Broncoespasmo Insuficincia cardaca congestiva Bradicardia, bloqueio AV Hipoglicemia no diabete melito Insuficincia arterial perifrica (D Raynaud) Fenmeno de rebote

Antagonistas dos adrenoceptores beta

Neurotransmissores autonmicos

Sistema Nervoso Parassimptico Principais efeitos sobre o corao: -Diminuio da frequncia cardaca e reduo da automaticidade -Inibio da conduo AV Efeitos M2

- Efeito do sistema nervoso autnomo sobre a frequncia cardaca

Parassimptico

Simptico

Parassimpatolticos: usos teraputicos

-Menor importncia -Bradicardia e bloqueio AV: Ipratrpio, para aumentar a frequncia cardaca e facilitar a conduo do impulso cardaco. No atravessa BHE; parcialmente absorvido.

- Parada cardaca decorrente da estimulao vagal secundria induo anestsica, lavagem gstrica ou endoscopia: Atropina. Atravessa a BHE.

Corao

Ao dos frmacos principalmente sobre: -Frequncia e ritmo cardaco anti-arrtmicos

-Contrao do miocrdio cardiotnicos

-Metabolismo e fluxo sanguneo insuficincia coronariana anti-anginosos

Ritmo cardaco
Arritmias So alteraes na formao e/ou propagao da excitao, que resultam em sequncia alterada da excitao atrial, ventricular ou da transmisso trio-ventricular. Origem: -SN Simptico: ps-despolarizao tardia atividade de marcapasso ectpico

-Leses no sistema de conduo: bloqueio cardaco em outras clulas: reentrada

fibrilao

arterial (FA): taquiarritmia atrial (300-500 batimentos/ min) de um modo completamente irregular e desorganizado (no h onda P);

despolarizao dos trios devido a reentrada sendo que a taxa atrial fica 200-350 batimentos/ min; (onda P em dente de serra) Fibrilao ventricular: contrao das fibras musculares ventriculares totalmente irregular devido a descarga muito rpida de mltiplos foci ectpicos (freq fatal). Taquicardia ventricular: um ritmo ventricular rpido mais provavelmente devido a reentrada nos ventrculos freq. de 100-220 batimentos/ min

Flutter atrial: h alterao da freq. de

Agentes antiarrtmicos
- Tratamento da arritmia normalmente realizada por meios fsicos (marcapasso, cardioverso eltrica)

-Frmacos anti-arrtmicos: divididos em diversas classes de acordo com seus efeitos eletrofisiolgicos
Classe Ia: bloqueio de canais de Na+ (dissociao intermediria) Classe Ib: Bloqueio de canais de Na+ (dissociao rpida) Classe Ic: Bloqueio dos canais de Na+ (dissociao lenta) Classe II: -bloqueadores Classe III: Bloqueio dos canais de K+ Classe IV:Bloqueio dos canais de Ca2+

-Agentes antiarrtmicos

Agentes antiarrtmicos: Efeitos no PA das clulas de conduo.

Agentes antiarrtmicos
- Frmacos no contemplados pela classificao de Vaughan Williams (1970)

Agentes antiarrtmicos
Classe I: bloqueiam canais de Na+ como fazem os anestsicos locais, atravs de sua ligao a stios da subunidade atividade estabilizadora da membrana (inibem a propagao do PA)

Bloqueio dos canais dependente do uso: se ligam mais fortemente a canais de Na+ em estado aberto ou refratrio e muito pouco em canais de Na+ em repouso quanto mais freqentemente os canais so ativados, maior o grau de bloqueio produzido.

Classe Ia: quinidina, procainamida, disopiramida Classe Ib: canais refratrios; lidocana

Classe Ic: associao/dissociao lenta; flecainida

Ia

Ib

Ic

Agentes antiarrtmicos
Classe II: -bloqueadores (propranolol, esmolol, sotalol)
A adrenalina pode causar arritmias, graas a seus efeitos sobre o potencial de marcapasso e sobre a corrente de entrada lenta de Ca2+ Uso dos antagonistas -adrenrgicos pode evitar arritmias ventriculares que ocorrem aps infarto do miocrdio (ao sobre nodo AV, aumentando perodo refratrio)

Agentes antiarrtmicos
Classe III: Bloqueadores dos canais de K+ (amiodarona)
-Mecanismo ainda no foi bem elucidado -Prolongam o PA cardaco por bloquear canais de K+ que atuam na repolarizao tardia, incluindo o retificador de sada (tardio) esse prolongamento do PA aumenta o perodo refratrio - Acmulo nos tecidos, meia-vida longa, alto contedo de iodo: muitos efeitos colaterais, utilizada por via IV em casos de emergncia.

Agentes antiarrtmicos
Classe IV: Bloqueio de canais de Ca2+ sensveis voltagem (canais de tipo L) verapamil - VO, meia vida plasmtica de 6 a 8 horas, metabolismo de primeira passagem -Diminuem a velocidade de conduo nos nodos AS e AV, onde a propagao do PA depende da corrente de entrada lenta de Ca2+ -Reduzem a fase de plat do potencial de ao e a fora de contrao; reduz a ps-despolarizao (suprime os batimentos ectpicos) -Usada para taquicardia supraventricular -Ineficaz em arritmias ventriculares.

Grupo/ principais representantes Classe I quinidina (Ia), lidocana (Ib), flecainida (Ic)

Mecanismo de ao Bloqueio dos canais de Na+

Farmacocintica quinidina: VO lidocana: IV flecainida: VO

Contraindicaes Pacientes com outros distrbios cardacos alm da arritmia

Efeitos adversos

Interaes medicamentosas Aumentam toxicidade de glicosdeos

Ia: boca seca, constipao, reteno urinria; Ib: confuso mental, convulses Ic: insuf. cardaca, arritmias. broncoconstrio, insuf. cardaca, extremidades frias, fadiga e depresso, hipoglicemia. Bradicardia, pigmentao da pele (25%), obstipao, nuseas, cristais na crnea, efeitos GI, toxic. pulmonar. Disturbios TGI, vertigem, fraqueza, nervosismo, hipotenso ortosttica e cefalia.

Classe II (propranolol)

Betabloqueadores

VO, metabolismo de primeira passagem, ligao a prot. plasm.

ICC, bradicardia sinusal, asma, diabetes, gravidez, lactao, broncoespasmo. Gravidez, lactao. Outros distrbios cardacos, hipo ou hipertireoidismo.

reserpina, verapamil, hidrxido de alumnio, fenitona, fenobarbital e rifampicina, clorpromazina. Outros antiarrticos, digoxina, varfarina, sinvastatina, sildenafil, ciclosporina, quinolonas, antidepressivos. propranolol, flecainamida, antihipertensivos.

Classe III (amiodarona)

Bloqueio dos canais de K+

VO, absoro incompleta e irregular, atravessa BP e enc. no leite.

Classe IV (verapamil)

Bloqueio dos canais de Ca2+. Verapamil usado em taquicardias, fibrilao, angina e arritmias.

VO, metabolizao heptica.

hipotenso (causa vasodilatao), outros distrbios cardacos.

Agentes antiarrtmicos
Adenosina: produo endgena; importante mediador qumico, exerce efeitos sobre a respirao, m. cardaco, tecido de conduo cardaco, nervos aferentes e plaquetas

Receptor A1 do NAV est ligado aos canais de K+ach Adenosina hiperpolariza o tecido de conduo cardaco, diminuindo a velocidade de elevao do potencial de marcapasso Substitui o verapamil. Mais segura e efeito menos duradouro.

Corao

Ao dos frmacos principalmente sobre: -Frequncia e ritmo cardaco anti-arrtmicos

-Contrao do miocrdio cardiotnicos

-Metabolismo e fluxo sanguneo insuficincia coronariana anti-anginosos

Insuficincia cardaca congestiva

Incapacidade do corao em manter o dbito cardaco necessrio ao metabolismo

Causas: dificuldade no enchimento ventricular deficincia na funo contrtil dificuldade no esvaziamento da cavidade ventricular.

disfuno ventricular e da regulao neuro-humoral

cansao aos esforos reteno hdrica reduo da expectativa de vida

Mecanismos compensatrios ativados na ICC

Tais compensaes aumentam a ps-carga cardiaca e expandem o volume plasmtico, mantendo temporariamente o dbito cardaco. Porm, promovem a progresso da insuficincia miocrica, causando hipertrofia e fibrose. Portanto, tratamento da insuficincia congestiva envolve inibir os mecanismos compensatrios.

Substncias que aumentam a contratilidade do miocrdio

-Simpatomimticos/ Agonistas dos adrenoceptores 1 tratamento da insuficincia cardaca aguda

-Glucagon aumenta contratilidade do miocrdio por aumentar o AMPc

-Inibidores da fosfodiesterase III - inibem degradao de AMPc (amrinona, milrinona) -Glicosdios cardacos

Contrao cardaca
Maquinaria contrtil do miocrdio basicamente a mesma do m. voluntrio:
Ligao Ca2+ troponina C modificao da configurao do complexo de troponina ligao cruzada miosina actina contrao

- Muitos efeitos dos frmacos sobre a contratilidade cardaca podem ser explicados por suas aes sobre a [Ca2+] intracelular

Simpatomimticos: usos teraputicos -Dobutamina: agonista do receptor beta Dopamina

(<2 mg/Kg/min- Dopamingicos; 2-5 mg/Kg/min b cardaco e vv. 5-15 mg/Kg/min a vv.)

Aumenta a contratilidade do miocrdio e o consumo de O2 (aumenta a irrigao coronariana) aumento do trabalho cardaco. Alm disso, facilita conduo no nodo AV. Usos: Emergncias... - IC aguda ou refratria aos medicamentos orais - Choque cardiognico Via IV t1/2 2 min.

Substncias que aumentam a contratilidade do miocrdio

-Inibidores da fosfodiesterase III
AMRINONA (Inanrinona) MILRINONA Inibe a fosfodiesterase III AMPc Inotropismo + vasodilatao

Adm. via parenteral

T 1/2 = 2 3 hs 1040 % excretados na urina

Efeitos colaterais: arritmias, nusea, vmito, trombocitopenia

PDE
5-AMP

Substncias que aumentam a contratilidade do miocrdio

Glicosdios cardacos = cardiotnicos = digitlicos: obtidos da dedaleira (Digitalis ssp.) Efeitos cardacos: -lentificao cardaca e reduo da velocidade de conduo atravs do nodo AV; -aumento da fora de contrao; -distrbios do ritmo: bloqueio da conduo AV aumento da atividade de marcapasso ectpico

Substncias que aumentam a contratilidade do miocrdio

Glicosdios cardacos: mecanismo de ao -Aumento da atividade vagal diminuem a velocidade de conduo AV. (eficincia do bombeamento do corao melhora pelo restabelecimento do enchimento vntricular) efeito sobre SNC. -Inibio da bomba Na+/K+ (ligam-se a um stio no lado extracelular da subunidade da Na+/K+ ATPase) Provoca despolarizao, predispondo a distrbios do ritmo cardaco. Bigeminismo se deve ao aumento da [Ca2+] pela perda de seletividade da bomba (aumento da ps-despolarizao)

- Glicosdios cardacos

- Glicosdios cardacos Mecanismo de ao

- Glicosdios cardacos Mecanismo de ao

Ao dos DIGITLICOS:

FC ; fc, fluxo

- Glicosdios cardacos Principais representantes

Biodisp. VO (%) Lig. a protena plasmtica (%) Metabolizao

(%)

DIGOXINA 75 20 - 40 < 20 2/3 urina 6,3 40 0,125 0,5

0,5 0,75 mg 8/8h 3 doses

DIGITOXINA > 90 > 90 > 80 Bile 0,6 168 0,07 0,1 0,3 mg/dia 3 dias 10 25 ng/mL

Excreo Vd (L/Kg) T 1/2 (h) Dose (mg/dia) Digitalizao rpida [ ] plasmtica

0,5 1,5 ng/mL

- Glicosdios cardacos

INTERAES MEDICAMENTOSAS:
Colestiramina - absoro anticidos - [ ] plasmtica propafenona, quinidina, verapamil - eliminao Tiroxina - eliminao eritromicina, omerprazol, tetraciclina - absoro captopril, diltiazem, nifedipina - eliminao antagonista b, verapamil, diltiazem - conduo, automaticidade e contratilidade diurticos espoliadores de potssio - ao digoxina

- Glicosdios cardacos

EFEITOS COLATERAIS:
Arritmias: foco ectpico atrial e ventricular distrbios da conduo distrbios visuais desorientao Tratamento: alucinao KCl, agitao e convulso ginecomastia lidocana, nusea e vmito Ac anti-digital diarria

- Glicosdios cardacos Efeitos teraputicos e txicos

Corao

Ao dos frmacos principalmente sobre: -Frequncia e ritmo cardaco anti-arrtmicos

-Contrao do miocrdio cardiotnicos

-Metabolismo e fluxo sanguneo insuficincia coronariana anti-anginosos

- Insuficincia coronariana

Sintoma primrio da cardiopatia isqumica a ANGINA:

Angina estvel (esforo) Angina instvel (repouso) Angina de Prinzmetal (primria)

Desequilbrio entre o consumo e oferta de oxignio na clula cardaca

Aterosclerose coronariana e suas conseqncias

Aterosclerose: depsitos ateromatosos nos vasos coronarianos Conseqncias:

-Angina: ocorre quando o suprimento de oxignio ao miocrdio insuficiente para atender s suas necessidades
-Infarto do miocrdio: ocorre aps bloqueio de uma artria coronariana por trombo; morte celular por necrose ou apoptose

Preveno da leso isqumica

-Tromboembolticos e antiplaquetrios para desobstruir a artria ocluda -Oxignio -Opiides para evitar a dor e reduzir a atividade simptica excessiva -Antagonistas -adrenrgicos -Inibidores da ECA

Diminuem o trabalho cardaco

Substncias antianginosas

-Nitratos orgnicos
-Antagonistas do clcio -Ativadores canais de K+

Vasodilatadores, melhoram a perfuso do miocrdio e reduzem suas demandas metablicas

- bloqueadores - reduzem a freqncia cardaca e, portanto, a demanda metablica

Substncias antianginosas
Nitratos orgnicos: trinitroglicerina
Aes: -relaxamento venoso reduo da presso venosa central (reduo da pr-carga) -doses mais altas: dilatao das artrias de resistncia e arterolas queda da presso arterial.

-aumento do fluxo coronariano vasodilatao coronariana; dilatao dos vasos colaterais

-diminuio do trabalho cardaco (reduo da pr-carga e ps-carga) aumento da taxa de relaxamento do m. cardaco

Substncias antianginosas - Nitratos orgnicos

Efeito de 1. Passagem ( biodisponibilidade) Metabolismo heptico importante (exceto mononitrato)

Nitratos orgnicos: Mecanismo de ao

Nitratos orgnicos: Aes farmacolgicas

- Nitratos orgnicos ao nos vasos coronarianos colaterais

Nitratos orgnicos: Efeitos indesejveis

cefalia pulstil rubor, tontura, palpitao hipotenso ortosttica erupes, distrbios TGI (V.O.)

Tolerncia (adm c/ intervalo de 8-12h)

(esgotamento de radicais sulfidrila?)

Interao medicamentosa c/ inibidores de PDE5 (GMPc) sildenafil (Viagra), tadalafil (Cialis), vardenafil (Levitra) hipotenso grave

Substncias antianginosas
Ativadores dos canais de K+: nicorandil -Ativa canal KATP -Doador de NO -Dilatador tanto arterial quanto venoso

Antagonistas dos adrenoceptores : importantes na profilaxia da angina -Reduzem o consumo de oxignio do corao -Efeitos sobre vasos coronarianos so de menor importncia

Substncias antianginosas
Antagonistas do Ca2+: bloqueiam a entrada celular do Ca2+ atravs dos canais -Mais importantes: atuam sobre canais do tipo L e so divididos em trs classes: - Fenilalquilaminas (verapamil) - Dihidropiridinas (nifedipina, amlopidina) - Benzotiazepinas (diltiazem)

Substncias antianginosas
Antagonistas do Ca2+: mecanismo de ao -As trs classes ligam-se subunidade 1 do canal de Ca2+ do tipo L, porm em stios distintos

Impedem indiretamente a difuso de Ca2+ atravs do poro no canal aberto

-Dependncia do uso: bloqueiam com mais eficcia as clulas nas quais os canais de Ca2+ so mais ativos -Aes bloqueadoras dependem da voltagem, com bloqueio mais acentuado quando a membrana est despolarizada

Antagonistas do clcio: aes anti-arrtmica e vasodilatadora

Aes Farmacolgicas dos antagonistas de Canal de Ca2+

Nifedipina

Verapamil

Substncias antianginosas
Antagonistas do Ca2+: efeitos farmacolgicos

-m. cardaco: efeito inotrpico negativo (inibio da corrente de entrada lenta durante o plat do PA);
podem causar bloqueio AV e lentificao cardaca (efeito compensado pela ativao simptica secundria sua atividade vasodilatadora) -m. liso vascular: dilatao arterial/arteriolar generalizada, reduzindo a presso arterial, enquanto afetam acentuadamente as veias

Antagonistas do clcio: mecanismo de ao

Msculo cardaco

Msculo liso vascular

Antagonistas do clcio: efeitos farmacolgicos

Farmacocintica: Ef. 1 Passagem 70-98% lig prot Adm repetida: biodisponibilidade e t1/2 (saturao met. heptico)

Nicardipina: +seletiva para coronrias Bepridil: Angina refratria

Antagonistas do clcio

Usos teraputicos:
Angina de Prinzmetal dilatao coronariana Angina de esforo Angina instvel Antiarrtmico (verapamil) Antihipertensivo (diidropiridinas)

Efeitos Indesejveis:
vasodilatao excessiva tontura, hipotenso, cefalia rubor, disestesias taquicardia reflexa pode agravar isquemia Verapamil contra-indicado com beta-bloqueador