Farmacologa de Antivirales

Dr. Esteban Zavaleta HCB ACCP & ASHP

Virus
Los virus son parsitos intracelulares obligados que consisten en DNA o RNA con cubierta proteica llamada a capside

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 11th Ed. (2006)

Clasificacin
Virus DNA Poxvirus (viruela) Herpesvirus (varicella, herpes zoster, oral y genital) Adenovirus (conjuntivitis, dolor de garganta) Hepadnavirus (hepatitis B) Papillomavirus (verrugas) Virus RNA
Rubella virus (German measles) Rhabdovirus (rabia) Picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfros, hepatitis A) Arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa) Flavivirus (West Nile meningoencefalitis, fiebre amarilla, hepatitis C) Ortomixovirus (influenza) Paramixovirus (sarampion, paperas) Coronavirus (resfros, SARS) Retrovirus (HIV)

Replicacin

Replicacin

Transmisin
Va area: ej. virus de la influenza Va alimentos o agua: ej. Rotavirus Va sexual: ej. HIV Va vectores: ej. Virus de la fiebre amarilla

Posibles consecuencias para las clulas infectadas

Virology: Principles and Applications John B. Carter and Venetia A. Saunders 2007 John Wiley & Sons, Ltd

Antivirales
En el 2009, se cumplen 50 aos de que la sntesis de 5iodo-2-deoxiuridina (IDU), el primer antiviral con licencia para uso clnico fue reportada por Prusoff (1959). 50 aos despus de este reporte, existen aproximadamente 50 antivirales disponibles en el mercado, de los cuales 25 son para tratar HIV y los otros 25 para el tratamiento de HSV, CMV, HBV, HCV, o influenza. En 1955, Frank Horsfall Jr. escribi la mayor dificultad no ha sido encontrar sustancias que inhiban la reproduccin de virus sino descubrir sustancias que restrinjan la multiplicacin de virus en el ser humano sin causar al mismo tiempo dao al paciente

Antivirales
En 1972, Schabel y Montgomery presentaron 22 estudios clnicos favorables en la efectividad de IDU el tratamiento de queratitis herptica. En 1960 ara-A (Arabinosiladenina), derivado arabinosil nuclesido, se sintetiz por Lee et al; el cual se consider como un potente agente anti cncer (Cohen, 1960; Schabel, 1968). Posteriormente se mostr que era suficientemente no txico para ser administrado sistmicamente. Richard Whitley y sus colegas mostraron en 1976 que ara-A (vidarabina) en la terapia de VZV en pacientes inmunosuprimidos.

Antivirales
La selectividad de la accin anti viral del aciclovir, fue anunciada en la edicin de diciembre de 1977 de Proceedings of the US National Academy of Sciences (Elion et al.,1977), y su potencial antiviral fue documentado meses despus en marzo de 1978 en Nature. BVDU (descrito en 1979 en Proc. Natl. Acad. Sci. USA) De Clerq et al., 1979) y aciclovir fueron los primeros antivirales verdaderamente selectivos.

Antivirales
Infecciones por HSV Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Penciclovir (uso topico) Idoxuridina (uso topico) Trifluridina (uso topico) Vidarabina (ya no es utilizado) Infecciones por VZV
Aciclovir Valaciclovir Famciclovir Brivudina Ganciclovir Valganciclovir Foscanet Cidofovir Fomivirsen

Infecciones por CMV

Antivirales
Infecciones crnicas por HBV
Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)

Infecciones crnicas por HCV

Ribavirina + Interfern apegilado Infecciones por el virus de la Influenza Amantadina Rimantadina Zanamivir Oseltamivir

Farmacologa de agentes para infecciones por HSV y VZV

Aciclovir y Valaciclovir

E. De Clercq / Journal of Clinical Virology 30 (2004) 115133

Aciclovir
200:1 TK HSV>TK mamferos ACV-TP 41-100 veces ms en clulas infectadas Micofenolato de Mofetilo accin anti HSV al dGTP Mecanismos de resistencia Biodisponibilidad oral: 10 30%

Aciclovir
t1/2eliminacin plasmtica 2.5 horas, rango 1.5 6 h en pacientes con FR normal Eliminacin es por FG y ST principalmente Se distribuye ampliamente en los fluidos corporales, incluyendo fluido vesicular, humor acuoso y fluido cerebroespinal.

USOS
APROBADOS Tratamiento de HSV Herpes Labial Herpes Zoster Encefalitis HSV HSV Neonatal HSV Mucocutnea en inmunocomprometidos Varicella-Zoster EN INVESTIGACIN Prevencin de reactivacin de HSV: En HIV Positivos Durante perodos de neutropenia en pacientes con leucemia aguda. En Trasplante de clulas progenitoras hematopoyticas.

Valaciclovir
Se transforma rpida y completamente en aciclovir luego de la administracin oral. Metabolismo de primer paso-hidrlisis Biodisponibilidad relativa de ACV hasta 70%

Usos Valaciclovir
Aprobados Tratamiento de Herpes Zoster en pacientes inmuno comprometidos Tratamiento de Herpes Genital de primer episodio. Tratamiento para supresin de Herpes Genital recurrente y reduccin de la transmisin heterosexual de Herpes Genital en pacientes inmuno comprometidos. Supresin de Herpes Genital en infectados con HIV. Tratamiento de Herpes Labial.

Aciclovir y Valaciclovir
Efectos adversos
Aciclovir, generalmente bien tolerado. Poca frecuencia: nauseas, diarrea, rash o dolor de cabeza. Dosis de Valaciclovir, asociado con confusin, alucinaciones, nefrotoxicidad. Aciclovir IV: IR y efectos en SNC; IR reversible en 5% pacientes. Neurotoxicidad en 1 a 4% pacientes. La Hemodialisis podra ser til en casos severos.

Interacciones Zidovudina + Aciclovir: somnolencia severa y letargo Ciclosporina + Aciclovir: riesgo de nefrotoxicidad Aciclovir aclaramiento renal de drogas que se eliminan por secrecin renal activa como Metrotexate

Penciclovir y Famciclovir

Penciclovir y Famciclovir
Mecanismo de accin y resistencia similar a ACV Similar en espectro de accin y potencia que el aciclovir en HSV y VZV Biodisponibilidad 65 a 77% tras la administracin oral de Famciclovir Se metaboliza por medio de deacetilacin de la cadena lateral y oxidacin del anillo de purina (intestino)
Alimentos retardan absorcin t1/2 de eliminacin plasmtica aprox. 2 h 90% de la droga es secretada sin cambios en orina Hemodilisis remueve eficientemente el penciclovir EA: dolor de cabeza, diarrea y nauseas. Urticaria, rash, alucinaciones (adultos mayores)

USOS
Aprobados para Penciclovir Tratamiento tpico para el Herpes Simple Labial (ampollas febriles) Aprobados para Famciclovir Manejo de Herpes Zoster Agudo Tx y supresin de episodios recurrentes de Herpes Genital de inmuno comprometidos. Tx de Herpes Simple Genital y Muco cutneo en pacientes con HIV

Idoxuridina (IDU)
Mecanismo: inhibe la sntesis de DNA, se incorpora al DNA tras ser fosforilado Uso aprobado en queratitis por HSV. RA: dolor, inflamacin y prurito en ojos o prpados

USOS
Aprobados Manifestaciones cutneas del herpes simple y del herpes zoster.

Trifluridine (TFT)
Inhibe irreversiblemente la Timidilato sintasa; y TFTTP es un inhibidor competitivo de TimidineTP, TFT se incorpora al DNA viral y celular. Tx de queratoconjuntivitis primaria y queratitis epitileal recurrente

USOS
Aprobados Tratamiento de queratoconjuntivitis y queratitis recurrente epitelial causada por HSV de tipo I y II

Brivudina

Brivudina
Ms noble que IDU y TFT en inhibir la replicacin de HSV-1 Su actividad se restringe a HSV-1 y VZV (De Clerq et al, 1980); pero inactivo contra HSV-2 Dosis y frecuencia recomendadas: 125 mg VO da por 7 dias

Brivudina
Parmetros farmacocinticos: Concentracin mx plasmtica: 1.7 mg/ml Tiempo para concentracin plasmtica mx: 1 h Volumen de distribucin: 75 L t1/2 de eliminacin plasmtica aprox. 16 horas. Efectos adversos Nause y otros efectos GI; dolor de cabeza Interacciones 5-FU ( niveles de 5-FU) Capecitabina

Brivudina vs Aciclovir

Brivudina

Farmacologa de agentes para Infecciones por CMV

Ganciclovir y Valganciclovir

Valganciclovir prodroga de ganciclovir

Biodisponibilidad oral GCV: 6 a 9% con alimentos Luego de la administracin oral de VGCV: 61% GCV

Ganciclovir y Valganciclovir
Mecanismo de accin: GCV inhibe la sntesis de DNA GCV-MP HSV-TK o fosfostransferasa codificada por UL 97 en la infeccin por CMV GCV-DP y GCV-TP se forman por enzimas celulares GCV-TP se incorpora al DNA Al menos 10 veces es la Conc. de GCV-TP en clulas infectadas que en las no infectadas t1/2 de eliminacin intracelular> 24 horas 90% de GCV se elimina intacto por secrecin renal por medio de FG y ST Efectos adversos: Mielosupresin principalmente
Neutropenia: 15 a 40% pacientes Trombocitopenia: 5 a 20% Tx Neutropenia con G-CSF (Filgrastim)

VGCV oral
Se asocia con dolor de cabeza y molestias GI + neutropenia

USOS DEL GANCICLOVIR

Aprobados Parenteral: Tx de retinitis CMV en inmuno comprometidos incluidos pacientes con SIDA. Profilaxis de infeccin por CMV en pacientes trasplantados. Oral: Alternativo a formulacin IV para mantenimiento de tx de retinitis de CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos pacientes con SIDA. Implante: Tx de retinitis por CMV En Investigacin En combinacin con Foscarnet en pacientes con recadas despus de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

USOS DEL VALGANCICLOVIR

Aprobados Tratamiento del CMV Retinitis en pacientes con SIDA Prevencin de enfermedad por CMV en pacientes de alto riesgo (trasplante de rin, corazn, rin/pncreas)

Cidofovir
Baja biodisponibilidad oral t1/2 de eliminacin aprox. 2.6 h Vd: 0.54 L/Kg; niveles bajos en CSF Se elimina va renal por medio de FG y ST Efectos adversos: Nefrotoxicidad principalmente (probenecid oral y rehidratacin reducen el riesgo)

Cidofovir
Disfuncin tubular proximal: proteinuria, azotemia, glicosuria, acidosis metablica, poco comn Sndrome de Fanconi Transportador anionico sensible a Probenecid media la captura de Cidofovir en clulas epiteliales del tbulo proximal. Dosis altas de probenecid bloquean el transporte tubular de cidofovir reduciendo el aclaramiento renal y nefrotoxicidad asociada.

Mecanismo de accin de Cidofovir

USOS
Aprobados Tratamiento de Retinitis por CMV en pacientes con SIDA

NOTA: Debe ser administrado junto con Probenecid

Foscarnet
MECANISMO DE ACCIN

Anlogo de Pirofosfato que acta como inhibidor no competitivo de muchas ADN y ARN polimerasas virales, as como con la transcriptasa reversa en HIV.

No requiere activacin por parte de la Timidina Kinasa.

En la mayora de los pacientes causa falla renal durante el tx.

FOSCARNET
t1/2: 3h Excrecin: Urinaria RA: >10%: - SNC: Fiebre (65%), Dolor de cabeza (26%) - GI: Nuseas (47%), Diarrea (30%), Vmito - Anemia (33%) - Renal: Funcin renal anormal/ disminucin de aclaramiento de creatinina (27%) INTERACCIONES Aumenta el efecto/Toxicidad: Ciprofloxacina (o otras FQs ). Junto con ciclosporina efecto sinrgico.

Evitar drogas nefrotxicas (Anfotericina B, Aminoglucsidos), para disminuir riesgo renal con Foscarnet.
Con Inhibidores de Proteasa se ha visto asociado con aumento de riesgo de falla renal

USOS
Aprobados Tx de infecciones por Herpes Virus cuando hay resistencia al Aciclovir (HSV, VZV) o resistencia al Ganciclovir (CMV). Tx de retinitis por CMV en personas con SIDA En investigacin Otras infecciones por CMV en personas con intolerancia al Ganciclovir. Puede darse junto con Ganciclovir en pacientes con recadas despus de monoterapia con cualquiera de las dos drogas.

FOMIVIRSEN

Utilizado en el Tx de Retinitis por CMV en pacientes inmunocomprometidos incluidos los que tienen SIDA. Es un oligonucletido con uniones de fosforotionaro (resistentes a la degradacin por parte de nucleasas) y contienen la secuencia: 5'-GCG TTT GCT CTT CTT CTT GCG-3'

Mecanismo
Oligonucletido que bloquea la translacin del ARNm viral ya que se une a un segmento codificador en una regin especfica del gen del CMV.

Es la primer droga antisense aprobada por FDA (1998), previene que se produzcan la protena IE2, la cual es esencial en la produccin de la infeccin por CMV.

FOMIVIRSEN
RA: Uveitis en 25% de los pacientes. 5-20% pacientes: Visin borrosa, cataratas, cambios de color en la visin, aumento de presin intraocular, fotofobia, problemas de retina. INTERACCIONES No se recomienda el uso en pacientes que han utilizado recientemente IV, Intravitreal Cidofovir debido a que aumenta el riesgo de inflamacin ocular.

Farmacologa de agentes para infecciones por Influenza

ADAMANTANOS
Activas con virus de influenza A.

Mecanismo de accin: unin a M2 y bloqueo de los canales inicos. Impide el desnudamiento (no permite la disminucin del pH en el interior de la partcula viral contenida en endosoma (funcin controlada por M2), que es esencial para inducir cambios conformacionales en la HA para permitir la fusin de membranas (envoltura viral-membrana del endosoma) y liberacin de ribonucleoprotena al citoplasma.

Mechanism of Action of and Development of Resistance to M2 Inhibitors

Hayden F. N Engl J Med 2006;354:785-788

AMANTADINA
Buena absorcin Biodisponibilidad: 86-90% Unin a protenas: Func Renal normal ~ 67%; Hemodilisis ~ 59% Vida media de eliminacin: Func Renal normal 16 6h, Enfermedad renal de ltimo estado Metabolismo: No apreciable. Excrecin: Orina (80-90% sin cambios) por filtracin glomerular y secrecin tubular. INTERACCIONES: Aumentan el efecto: a nivel de SNC los anticolinrgicos. HTC, Trimetroprim.

USOS
Aprobados: Profilaxis y Tratamiento de infeccin por influenza tipo A. Tx de Parkinson
Altera dopamina, propiedades como anticolinrgico, pero ms importante es el bloqueo de receptores NMDA.

Tx para sntomas extrapiramidales inducidos por drogas.

RIMANTADINA
Vida media de eliminacin: 25,4h Metabolismo: Heptico Excrecin: Orina (<25% sin cambios) INTERACCIONES:

Aumentan el efecto: Cimetidina Disminuyen el efecto: Acetaminofn.

USOS
Aprobados: Profilaxis (adultos y nios mayores de un ao) y tratamiento por infeccin viral Influenza tipo A.

Inhibidores de Neuraminidasa
Todos los virus de la gripe presentan en su superficie dos glicoprotenas: una hemaglutinina y una neuraminidasa, que son los antgenos que definen un tipo particular de virus de la gripe.

Sin la accin de la neuraminidasa, la infeccin viral quedara limitada a una sola replicacin del virus, insuficiente para causar la enfermedad de la gripe.

Mecanismo: Inhibe el Virus de Influenza A y B alterando la agregacin y liberacin de la partcula viral.

Mechanism of Action of Neuraminidase Inhibitors

Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

ZANAMIVIR
Absorcin: Inhalacin:4-17% Unin a Protenas: Plama: <10% Vida media de eliminacin: 2,5-5,1h Metabolismo: Ninguno Excrecin: Orina y heces

Interacciones: Disminuye el efecto teraputico de la vacuna viva atenuada del virus de influenza

USOS
Aprobados Tx de enfermedad aguda no complicada debido a virus de la influenza A y B. Profilaxis contra virus influenza A y B

OSETALMIVIR
Buena absorcin Biodisponibilidad: 75% como osetalmivir carboxilato. Unin a protenas: Osetalmivir carboxilato (3%), Osetalmivir (42%) Vida media de eliminacin: Osetalmivir (1-3h), Osetalmivir carboxilato (6-10h) Metabolismo: Heptico (90%) Excrecin: Orina (+90%) a Osetalmivir carboxilato, heces Interacciones: Disminuye el efecto de la vacuna del virus de influenza

USOS
Aprobados
Tratamiento de enfermedad aguda no complicada debido a influenza A y B en nios mayores de un ao y en adultos que han manifestado sntomas por ms de dos das. Profilaxis contra virus influenza A y B en nios mayores de un ao y adultos. Se ha convertido en el tratamiento de eleccin en: Gripe aviar Gripe por influenza A H1N1

Direrectrices nacionales para prescripcin y despacho de oseltamivir

El tratamiento se administrar solamente a: Los casos sospechosos, probables o confirmar que, por su condicin clnica de severidad, califican como IRAG. El tratamiento se debe iniciar en el momento y en el lugar de captacin del paciente Los casos sospechoso, probables o confirmados que pertenecen a un grupo de alto riesgo de sufrir complicaciones por influenza.
Mujeres embarazadas con o sin factores de riesgo asociados Personas de cualquier edad que presentan algunas de las siguientes enfermedades crnicas
Enfermedades pulmonares, incluida el asma Insuficiencia cardiaca congestiva clase 2 o cardiopatas congnitas Enfermedades renales, hepticas o hematolgicas con imunosupresin Pacientes con HIV o inmunosuprimidos Obesidad mrbida Enfermedades metablicas en nios DM descompensada en cualquier edad.

Dosis de Oseltamivir
Neumonas severas (incluye embarazadas obesas)
Dosis inicial de carga: 300 mg STAT Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das

Neumonas en paciente obeso (IMC>30) (incluye embarazadas obesas)

Dosis inicial de carga: 300 mg STAT Dosis de mantenimiento: 150 mg bid por 10 das

Neumonas leves y moderadas

Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das

Neumonas en embarazadas no obesas

Dosis de mantenimiento: 75 mg bid por 10 das

Pacientes sospechosos con factores de riesgo

75 mg bid por 5 das

Profilaxis
La profilaxis con antivirales se dar solo en casos muy calificados y previa valoracin mdica y epidemiolgica: Contactos cercanos de casos confirmados que pertenecen a un grupo de alto riego Trabajadores de salud que no utilizaron el equipo adecuado y estuvieron en contacto con un caso confirmado o probable.

Farmacologa de agentes para infecciones por HBV y HCB

Interfern a-PEG y Rivabirina

Interfern descubierto en 1957 por Isaacs y Lindenmann Rivabirina descrita inicialmente por Sidwell et al. en 1976 Actualmente la terapia estndar contra HCV se basa en la combinacin de Interfern aPEG y Rivabirina (Manns et al. 2007)

Interferones
Potentes citoquinas
Antiviral Inmunomodulacin antiproliferacin

EA:
Pseudoinfluenza Dosis limitante: mielosupresin con agranulocitosis y trombocitopenia; neurotoxicidad

PEG
Enlentece la absorcin Disminuye el aclaramiento Concentraciones sricas mayores y mas prologadas

Tratamiento contra HBV

Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecabir Telvibudina Clevudina Tenofovir disoproxil fumarato (TDF)