UNIDAD IV AGENTES ANTIMICROBIANOS

Margarita Mara Vlez V.

GENERALIDADES
La caracterstica ms importante de los

frmacos anti infecciosos es su capacidad para actuar sobre clulas distintas de las del paciente.
Los antibacterianos comparten esta

caracterstica formando un tridente: frmaco- hospedero- Microorganismo puede ser descrito y analizado mediante parmetros: PK (farmacocinticas ) PD (farmacodinmicos)

FARMACODINAMICOS
PD: La farmacodinamia

Describe la compleja interrelacin que se establece entre el perfil farmacocintico del antimicrobiano y la susceptibilidad in vitro de la bacteria o el estudio de
lo que le sucede al organismo por la accin de un frmaco.
La curva concentracin-tiempo del antibacteriano

se determina en funcin de la CIM de la bacteria que es la concentracin del antimicrobiano a la cual se logra inhibir el crecimiento bacteriano.

MBC: concentracin bactericida mnima (CBM) Se

refiere a la concentracin al agente antibitico necesaria para producir una disminucin del tamao original del inoculo bacteriano en un porcentaje mayor o igual al 99.9%. Muchas veces el MIC es equivalente al MBC.

FARMACOCINETICA
PK: farmacocinticos:

La farmacocintica es la relacin que se establece entre el antimicrobiano y el paciente o lo que le sucede al frmaco por la accin del organismo e incluye los procesos desde la administracin del antibitico hasta su eliminacin (absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin) que, en su conjunto, determinan una curva concentracintiempo
Los parmetros farmacocinticos ms importantes

son la concentracin mxima (Cmx) o pico (peak)

La vida media del antimicrobiano en el plasma

(t1/2)

FARMACOCINETICA..

Los ndices PK/PD han permitido disear nuevas

clasificaciones que atienden mejor la relacin frmaco-hospedero-M.O originando dos categoras: a) Dependientes de la concentracin La eficacia depende de la concentracin del medicamento obtenida en el sitio de la infeccin. Ej. Aminoglicosidos (Kanamicina, Gentamicina, Netilmicina etc. y quinolonas (Ciprofloxacina, Norfloxacina, Levofloxacina Etc.)

FARMACOCINETICA..

b) Dependientes del tiempo:

Independientemente de la concentracin alcanzada en el sitio de la infeccin, lo importante es cuanto tiempo hay entre una y otra dosis dichas, concentraciones logran superar la MIC. EJ. Los betalactmicos (Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactmicos, y Carbapenems) En la practica mientras ms frecuente es la dosificacin de

 Antibiticos:

Compuestos antibacterianos sintetizados por M.O Sustancia o agente capaz de actuar sobre los M.O, ya sea inhibiendo su crecimiento o causando su muerte. Los antibiticos: pueden ser naturales o semi sintticos
Antimicrobiano:

Son sintetizados en el laboratorio.

ANTIBITICOS
Los antibiticos tienen un grado de eficacia

variable frente a

los diferentes M.O.

La actividad de un antibitico esta determinada por su:

Espectro antibacteriano:
Es el conjunto de agentes patgenos que son afectados por las concentraciones que el antibitico puede alcanzar en los sitios de infeccin sin causar toxicidad.

ANTIBITICOS
Antibiticos de amplio espectro

Cuando el agente acta sobre bacterias morfolgicamente diferentes se denomina de amplio espectro. Ej: la Tetraciclina y el Cloramfenicol Estos conllevan un mayor riesgo de inducir resistencia - Seleccionan las poblaciones menos sensibles del agente que est causando la infeccin. Fenmeno conocido como presin selectiva - Alterando la flora normal del paciente

ANTIBITICOS
Espectro reducido: Cuando el agente solo cobija un conjunto exclusivo de patgenos como cocos Gram positivos aerobios. Ej. Penicilina La aparicin de la resistencia nos ha obligado a valorar primero la sensibilidad antes de prescribir un producto, con el fin de asegurar su uso racional

CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS SEGN SU ACTIVIDAD

Mecanismo de accin de los antibiticos

La clasificacin se ha hecho en 5 grandes grupos de acuerdo a su estructura qumica y el mecanismo por el cual alteran la biologa de los microrganismos:
Inhibicin de la sntesis de la pared celular. Inhibicin de las funciones de la membrana

celular

Inhibicin de la sntesis de protenas. Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos

Infect.vol.12no.3BogotJuly/Sept.2008

1. INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Los agentes antimicrobianos que interfieren con la

sntesis de la pared celular, bloquean la sntesis de peptidoglicano y por lo tanto son activos contra bacterias en crecimiento.(fase logaritmica)

Ej beta lactmicos (penicilinas, cefalosporinas,

carbapenemes, monobactmicos, glucopeptidos (ej vancomicina, teicoplanina).

Los agentes antimicrobianos que interfieren con la

sntesis de la pared celular son bactericidas solo frente a microorganismos susceptibles.

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

www.agrovetmarket.com/TechnicalArticlesUI.asp...

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Beta-lactmicos Glucopptidos Nitroimidazoles Bacitracina Fosfomicina

BETA-LACTMICOS: PENICILINAS Aminopenicilinas Penicilinas naturales

Benzilpenicilina (G) Fenoximetilpen (V) Ampicilina Amoxicilina

Carboxipenicilinas Penicilinas R a
Carbenicilina Ticarcilina

penicilinasas Meticilina Nafcilina Isoxazolicas

Oxacilina Cloxacilina dicloxacilina

Ureidopenicilinas
Azlocilina Mezlocilina Piperacilina

BETA-LACTMICOS: CEFALOSPORINAS
1a generacin Cefalotina, cefalexina Cefazolina, cefadroxilo Cefradina 2a generacin Cefamandol cefaclor Cefuroxima Cefoxitin Cefotetan
3a Generacin
Cefotaxime Ceftriaxona Cefoperazona Ceftazidime Cefpodoxime

4a Generacin
Cefpirome Cefepime

OTROS:BETALACTAMICOS

Beta lactmico ms

Inhibidor de betalactamasas

Carbapenems

Amoxacilina +

Imipenem Meropenem Ertapenem Doripenem

Monobactams

cido clavulanico Ampicilina+ Sulbactam Piperacilina + Tazobactam Ticarcilina + cido clavulanico

Aztreonam

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

Ej. Los betalactamicos:

(Penicilinas, Cefalosporinas, carbapenemes,monobactamicos) En las bacterias Gram negativas los betalactamicos entran alas clulas por las porinas de la membrana externa. En las clulas susceptibles los beta lactamicos se unen a las protenas de unin de las penicilinas (PBPs) en la membrana bloqueando su funcin lo que da lugar a la lisis

INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR.

El grupo de los Glucopeptidos o

Glicopeptidos:
Formado por Vancomicina y Teicoplanina

bloquean los lugares de unin entre si de las subunidades de peptidoglicanos.

El tamao de las molculas de los

glucopeptidos les impide pasar por la pared de los bacilos gramnegativos, por lo que su accin se limita a las bacterias

INHIBICIN DE LAS FUNCIONES DE LA PARED CELULAR

Los nitroimidazoles, son antibacterianos

sintticos con actividad inicialmente antiparasitaria (protozoarios). Luego de su uso clnico en 1959, se descubrieron propiedades bactericidas ligadas a microorganismos anaerobios. 1. Protozoarios 2. Bacterias anaerobias. 3. Otras bacterias. Gardnerella vaginalis, Helicobacter pylori.

Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared celular. Beta lacta micos Mecanismos de accin..

PBP (Penicillin Binding Proteins) Transpeptidasas: Inhibicin de la reaccin De transpectidacin y del entrecruzamiento del peptidoglicano.

www2.udec.cl/panorama/p457/p17.htm

2. Alteracin de la membrana citoplasmtica

La alteracin de la membrana bacteriana

lesiona procesos vitales, de manera irreversible para el microorganismo membrana citoplasmtica:

Agentes detergentes actan directamente en la

Desorganizndola Incrementando la permeabilidad Ocasionando ruptura de componentes

intracelulares

 Algunas molculas de

antibitico poseen un extremo liposoluble y otro hidrosoluble. Cuando esta molcula llega a la membrana se inserta entre la capa lipidica y la de protenas produciendo una recursos.cnice.mec.es/.../contenidos4.htm abertura entre estas capas ocasionando la ruptura de la membrana.
Otras sustancias

desacoplan la fosforilacin oxidativa con un estimulo transitorio del consumo de oxigeno.

www.blogfarmacia.net/ uso-de-antibioticos-en-g...

Alteracin de la membrana citoplasmtica

La polimixina B y la colistina

Actan activamente con la porcin fosfolipidica de las membranas bacterianas. Daptomicina: Se desconoce el mecanismo de accin. Es un lipo peptido derivado del Streptomyces roseosporus Se utiliza para tratar pacientes infectados por bacterias Gram positivas resistentes a la vancomicina

3. Antibiticos que inhiben la sntesis proteica

Que actan sobre la subunidad 30S del

ribosoma: Aminoglicsidos: ej. Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina Tetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina
Que actan sobre la unidad 50S del ribosoma:

Cloranfenicol Macrlidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina Lincosamidas: ej. Clindamicina

INHIBICIN DE LA SNTESIS PROTEICA

Antimicrobianos que se unen a la Subunidad Ribosomal 30S 1. Aminoglicosidos (bactericidas) Son la estreptomicina, kanamycina, gentamicina, tobramycina, amikacina, netilmicina and neomycina (tpica). a. Modo de accin Los aminoglicosidos se unen irreversiblemente al ribosoma 30S y detienen el complejo de iniciacin 30S (30S-mRNAtRNA) de manera que ya no puede ocurrir la iniciacin. Los aminoglicosidos tambin disminuyen la sntesis de

pathmicro.med.sc.edu/mayer/anti2.jpg

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas

b. Espectro de Actividad Es til en el tratamiento

de muchos gram-negativos y algunos grampositivos.

No es til en anaerobios (ya que se requiere del

oxgeno para la incorporacin del antibitico) o bacterias intracelulares.

c. Resistencia Es comn. d. Sinergia - Los aminoglicsidos sinergizan con los

antibiticos -lactmicos. El -lactamico inhibe la sntesis de la pared celular y por tanto incrementa la permeabilidad de los aminoglicsidos.

B. Antimicrobianos que se unen a la unidad ribosomal 50S

Chloramfenicol, lincomicina, clindamicina

(bacteriostticos)

Modo de accin - Estos antimicrobianos se unen al

ribosoma 50S e inhiben la actividad de la peptidil transferase.

b. Espectro de actividad. (1) Cloramfenicol - Amplio rango (2) Lincomicina y clindamicina Rango restringido c. Resistencia - Comn
Efectos Adversos El Cloramfenicol es txico (suprime a

la mdula sea) pero se usa en el tratamiento de la meningitis bacteriana.

 Antibiticos que actan al nivel de la fase de alargamiento de la

sntesis de protenas Tetraciclinas (bacteriostticos) tetraciclina, minociclina y doxiciclina.

a. Modo de accin Las tetraciclinas se unen reversibemente al ribosoma 30S e inhiben la unin del aminoacil-tRNA al sitio aceptor del ribosoma 70S. b. Espectro de actividad - Amplio espectro; til contra las bacterias intracelulares. c. Resistencia Es comn d. Efectos Adversos - Destruccin de la flora normal intestinal que resulta en incremento de infectiones secundarias; produce manchado y pathmicro.med.sc.edu/mayer/anti-3.jpg deapareamiento de la estructura del hueso y de los dientes

INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROTEINAS..

50S: Macrlidos 30S y 50S: Aminoglicsidos 30S (iniciacin):

Tetraciclinas

AMINOGLICOSIDOS:

Estreptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Tobramicina

Amikacina Netilmicina Espectinomicina Sisomicina Dibekacina

OTROS INHIBIDORES DE LA SNTESIS DE PROTENAS

Macrlidos
Eritromicina Claritromicina Azlidos: Azitromicina

Estreptograminas
Quinupristin-

dalfopristin
Tetraciciclinas
Tetra, doxi, minocic.

Lincosamidas
Clindamicina Lincomicina

Glicilciclinas:

Tigeciclina
Oxazolidinonas
Linezolid Eperezolid

Fenicol

Cloranfenicol

Macrlidos

(bacteriostticos)
Eritromicina a. Modo de accin

Los macrlidos inhiben la translocacin. b. Espectro de actividad - Bacterias Gram-positivas, Mycoplasma, Legionella

www.portalesmedicos.com/.../ aminoglucosidos6.jpg Macrlidos del grupo de la eritromicina bloquean el proceso de traslocacin del peptidil-ARNt en el ribosoma

4.INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y/O EL METABOLISMO DE LOS CIDOS NUCLEICOS

Las

fluoroquinolonas (eje. cido nalidxico, ciprofloxacina, levofloxacina y gemifloxacina) interfieren con la sntesis de ADN bloqueando la enzima ADN girasa. rifampicina se une a la ARN polimerasa ADN dependiente lo que bloquea la sntesis de ARN y resulta en la muerte de la clula.

La

QUINOLONAS
Viejas
Acido Nalidxico Ciprofloxacina Norfloxacina Ofloxacina Pefloxacina Enoxacina

Nuevas
Levofloxacina Esparfloxacina Tosufloxacina Trovafloxacina Grepafloxacina Moxifloxacina Clinafloxacina

Inhibidores de la Funcin y Sntesis del DNA (bactericidas)

Quinolonas cido nalidxico, ciprofloxacina, cido oxolnico a.Modo de accin Estos antimicrobianos se unen a la subunidad A de la DNA gyrase (topoisomerase), la cual previene el superenrollamiento del DNA, por lo tanto resulta una inhibicin de la sntesis del DNA. a. Espectro de actividad Cocos Grampositivos e infecciones del tracto urinario

www.dfarmacia.com/.../ 4v20n1113023352fig02.jpg

5. Antimetabolitos
Terapia Combinada

1. Aditiva: el resultado es igual a la suma de los resultados obtenidos separadamente. Ej 0.5 (a) + 0.5 (b) = 1. 2. Indiferencia: No hay ningn efecto. Ej: A+B = A o B. 3. Sinergismo: se potencia la accin de los antibiticos. A+B = > 0.5 4. Antagonismo: disminuye o anula la accin del antibitico = < 0.5

Beta-lactmicos
Las diferencias existentes en el anillo y en las

cadenas laterales de la estructura bsica influyen en las propiedades farmacolgicas, la actividad y el espectro.
Estructura

similar a la porcin D-ala-D-ala terminal del glicopptido: se unen a la enzima transpeptidasa y a la PBPs. *Estimulan autolisinas: Bactericidas.

Se describen tres mecanismos de resistencias

bacteriana a los betalactmicos: Incapacidad para penetrar en el lugar de accin

Beta-lactmicos

Espectro antibacteriano: *Penicilinas: G(+). *Cefalosporinas: G(+) y G(-). *Monobactams: G(-). *Carbapenems: G(+), G(-) y anaerobios.

ClasificacinengeneracionesSegnactividad antimicrobiana
Primera: Especialmente tiles en gram (+). Segunda: Variable en Gram (+) y mayor en Gram (-). Tercera: Actividad en ambos, mayor en Gram (-). Cuarta: Actividad en ambos incluyendo Pseudomonas aeruginosa.

GLUCOPEPTIDOS
Se unen a la fraccin terminal D-ala-D-ala del

peptidoglicano: inhibe los dos ltimos pasos de su sntesis: Bactericida. *Unicamente para Gram (+), especialmente en alrgicos o resistentes a -Lactmicos.

Espectro antibacteriano:

Toxicidad: Nefrotxicos y sndrome del hombre

rojo.

RESISTENCIA:

Sntesis de protenas de membrana sin capacidad de unin a estos antibiticos. Modificacin en el sitio d-ala d-ala por d-ala d-lactato.

Polimixinas

Son antibiticos polipptidos (Polimixina B y la Colistina que es Polimixina E) se comportan como detergentes que desorganizan la parte externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmticas, debido a la alteracin de los sistemas de transporte activo y la barrera de permeabilidad selectiva, que determinan la prdida de los componentes citoplasmticos y la posterior destruccin de la bacteria. ESPECTRO: bacterias gramnegativas RESISTENCIA: Falta de penetracin.

MACROLIDOS

Se unen al rRNA en la subunidad 50S de los ribosomas: Inhibiendo la elongacin de la protena o la translocacin del ribosoma: Bacteriosttico y Bactericida (Gram (+)). Espectro antibacteriano:

*Fundamentalmente contra Gram (+) y atpicos.

Toxicidad: Intolerancia gastrointestinal. RESISTENCIA

1. 2. 3. 4.

Disminucin de la permeabilidad Modificacin del ribosoma bacteriano Mutacin cromosmica del lugar de fijacin a la unidad 50S Expulsin activa del macrlido al exterior, mediante una bomba de la membrana bacteriana

LINCOSAMIDAS
Se unen a la subunidad 50S del ribosoma

bacteriano e inhiben la formacin de cadena peptdica.

RESISTENCIA: similares a los macrlidos ESPECTRO: Anaerobios gram. (+) y (-)

TETRACICLINAS

Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas: Distorsionando el sitio A para impedir el acople del aminoacil-tRNA al al sitio aceptor en el complejo ribosmico y, de esta manera impiden la adicin de nuevos aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento: Bacteriosttico. Espectro antibacteriano: *Especialmente contra bacterias intracelulares. Toxicidad: Decoloracin de los dientes en formacin, fototoxicidad y nauseas.

MECANISMOS DE RESISTENCIA: Inactivacin enzimtica Acumulacin intracelular disminuida. Interferencia de unin.

AMINOGLUCOSIDOS
Se unen a la subunidad 30S de los ribosomas:

Impidiendo acoplamiento con la unidad 50S: Bactericidas

Espectro antibacterianos:

*Fundamentalmente contra Gram (-). *Accin sinrgica con -Lactmicos en Gram (+ y -).
Toxicidad: Nefrotxico y ototxico.

RESISTENCIA Inactivacin enzimtica. Fallo en la penetracin. Alteracin de unin al ribosoma

CLORANFENICOL
Es bacteriosttico, que inhibe la sintesis proteica.

Se fija a la unidad 50S impidiendo la transpeptidacin entre los aa de la cadena peptdica.

RESISTENCIA

Esta mediada por la produccin de una enzima cloranfenicol-acetiltransferasa, que cataliza la adhesion de grupos a la molcula del antibitico.
ESPECTRO: bacterias aerobias y anaerobias

grampositivas y gramnegativas.

RIFAMPICINA
MECANISMO DE ACCION:
Se une a la ARN polimerasa dependiente de ADN

inhibe el inicio de la sntesis del ARN.

RESISTENCIA:
Mutacin en el gen cromosmico que codifica la

subunidad beta del ARN polimerasa

ESPECTRO: Gram. y aerobios

Trimetoprim sulfa

Al ser anlogos del PABA, esencial para la sntesis del ac. Flico en las bacterias, actan por inhibicin competitiva con el PABA por la enzima dihidropteroatosintetasa, Inhibiendo la produccin tetradihidroflico, cofactor
en la sntesis de purinas y pirimidinas. Espectro antibacteriano:

Amplio: Gram (+ y -), especialmente urinarios. Toxicidad: Neutropenia y brotes cutneos.

RESISTENCIA

Aumento de la selectividad enzimtica Vas metablicas alternativas Sntesis de enzimas inactivadoras