CANCERUL BRONHO PULMONAR

CC. PULMONAR este principala

cauza de deces prin cancer in lume,atat la barbati,cat si la femei. Comparativ cu inceputul secolului 20,cand cazurile de cc.pulmonar erau rare, in prezent,numarul de cazuri a crescut semnificativ odata cu productia de masa a tigarilor.

EPIDEMIOLOGIE

Inciden
Cancerul bronho-pulmonar este

una din cele mai frecvente boli maligne din lume i este in permanent cretere.

Incidena cancerului

pulmonar este 70 per 100.000 n Statele Unite.

EPIDEMIOLOGIE

n anii 80-90, n rile

dezvoltate cum sunt SUA i Canada, rata mortaliti a crescut de trei ori dar, n ultimii 5 ani se nregistreaz o scdere continu a acesteia.

EPIDEMIOLOGIE Ca

urmare a masurilor sustinute de combatere a fumatului , in ultimii 5 ani incidenta a inceput sa scada la barbati in tarile occidentale,in timp ce la femei si in tarile in curs de dezvoltare continua sa creasca alarmant.

Aproximativ 60% din pacientii

diagnosticati cu cancer pulmonar mor in mai putin de un an de la diagnostic si aproape 75% mor in cursul a doi ani de la diagnostic, situatie care nu s-a imbunatatit in ultimii 10 ani.

 Barbatii au un risc usor

mai mare- 1/12 de a dezvolta un cc.pulmonar comparativ cu femeile la care riscul este de 1/17. Cancerul pulmonar va ajunge la 12%din toate cazurile noi de cancer

Circa 87%din cancerele

pulmonare sunt determinate de produsele de tutun,fie prin fumatul direct,fie prin expunerea pasiva la fumat. Numarul de tigari fumate/zi si durata de timp de fumat pentru o persoana au un impact ca factori de risc pentru dezvoltarea cancerului pulmonar.

In 2007,in S.U.A. au fost

diagnosticate 213 000 de cazuri noi de cancer pulmonar. In acelasi an cancerul pulmonar este responsabil de 160 000 de decese in S.U.A. Boala cauzeaza mai multe decese decat cancerele colonului,sanului si prostatei impreuna.

Nu numai fumatorii activi se imbolnavesc si sunt ucisi de tutun ; si fumatul pasiv poate avea consecinte serioase asupra sanatatii , adesea fatale.

 BIOLOGIE MOLECULARA

Numeroase modificari genetice au

fost asociate cu cancerul pulmonar. Cea mai comuna dintre acestea include activarea sau supraexprimarea de oncogene de tipul myc in cancerul pulmonar microcelular si non-microcelular, precum si a oncogenelor K-ras in cancerul non-microcelular,in particular adenocarcinomul.

BIOLOGIE MOLECULARA

Inactivarea sau deletia p53 si a

genelor supresor tumorale de pe cromozomul 3p sunt modificarile intalnite la 50-pana la 90 % dintre pacientii cu cancer pulmonar microcelular. Anomaliile genetice la nivelul p53 si 3p au fost asociate cu 50-70% din cazurile de cancer pulmonar non-microcelular.

 Recent,au fost identificate

anomalii in mecanismele legate de

factorul de crestere epidermal(EGF),ceea ce reprezinta o tinta atractiva pentru terapia antineoplazica. Receptorul pentru factorul de crestere epidermal (EGFR) este frecvent supraexprimat in cancerul pulmonar non-microcelular.

Legarea ligandului la receptorul EGFR este cauza dimerizarii receptorului ,activandu-se tirozinkinaza de la nivelul domeniului intracelular al receptorului. Autofosforilarea receptorului declanseaza o cascada de evenimente intracelulare ce conduc la proliferarea celulara, inhibitia apoptozei, angiogeneza si invazia, rezultand cresterea tumorala si extensia procesului tumoral .

Inhibitia acestor

mecanisme legate de EGFR are ca efect apoptoza si regresia tumorala.

Atat EGFR, cat si liganzii

sunt tintele terapiei moleculare antineoplazice

problema importanta in cancerul bronho-pulmonar este depistarea precoce,cand ,adesea acest cancer este asimptomatic. Nu exista un test screening de rutina pentru diagnosticarea precoce a acestei neoplazii,cancerul pulmonar fiind diagnosticat, cel mai frecvent,in stadii avansate.

MODALITI DE EXTINDERE Dup o perioada variabil de timp,

tumora primar crete n interiorul parenchimului pulmonar sau peretele bronsic, apoi intravazeaz in vasele sanguine i limfatice, invadand ganglionii limfatici regionali i,ulterior,determinand metastazarea.

 Tumora primar se poate extinde

local, invadnd structurile n vecintate, inclusiv pleura mediastinal , pericard , peretele toracic sau diafragm. Odat invadate vasele limfatice sau sanguine, extinderea metastatic la distan este aproape regula. Cele mai frecvente determinari secundare sunt: osoase, hepatice, cerebrale si suprarenaliene.

 n esutul pulmonar, drenajul limfatic

urmrete calea bronhoarterial, n noduli limfatici situai la originea acestor ramificri. Vasele limfatice fuzioneaz, drennd n nodulii limfatici situai n jurul bronhiilor lobare i segmentare. Din lobul inferior vasele limfatice dreneaz mai departe n mediastinul posterior i ,de aici, n nodulii subcarinali

Odat invadate vasele

limfatice sau sanguine, extinderea metastatic la distan este aproape regula. Cele mai frecvente determinari secundare sunt: osoase, hepatice, cerebrale si suprarenaliene.

 In momentul in care pacientii prezinta

simptomatologie,boala este,frecvent,extinsa.

Simptomatologia obisnuita a

cancerului pulmonar include tusea persistenta, hemoptizii probleme respiratorii pneumonia si infectiile respiratorii durerea toracica scaderea ponderala fatigabilitatea

 MANIFESTRILE CLINICE
Manifestri locoregionale

Tumorile care se dezvolta n cile aeriene largi produc simptome care sunt n corelaie cu mrimea tumorii Frecvent, pacienii se prezint cu o tuse permanent, stridor i wheesing. Odat cu creterea tumorii, apare hemoptizia, de cele mai multe ori, sub forma de striaii sangvinolente la inceput.

n tumorile situate apical, Sd. clasic Pancoast-Tobias (plexopatie brahial inferioar cu durere n umr ) si Sd. Horner pot deveni manifeste, fiind determinate de invazia locala a plexului brahial inferior (rdcinile nervilor T1 i C8), peretelui toracic i ganglionului stelat

Structurile adiacente

tumorii primare, cum sunt peretele toracic sau mediastinul, pot fi ulterior invadate direct, instalanduse durerea radicular.

Odata cu obstruarea

endobronsica i deteriorarea ventilaiei n anumite segmente sau lobi sau chiar unui ntreg plmn, se instaleaz insuficienta respiratorie ,progresiva.

 Odata cu creterea tumorii, cile

aeriene pot fi obstruate, rezultand atelectazie, pneumonie i, ocazional, abcese. Din aceste complicaii obstructive rezult adesea febr i semnele i simptomele unei infecii pulmonare Dac este afectat i suprafaa pleural, apare durerea pleuritic cu /fr formare de lichid pleural

In cadrul

invaziei mediastinale, tumora poate ingloba nervul frenic, vag sau recurent, rezultnd funcionarea anormal a organelor respective (diafragm, corzi vocale). Bolnavii se pot prezenta iniial cu simptomele paraliziei nervului recurent, inclusiv disfonie i disfagie cricofaringian.

Sindromul de vena cava

superioar este de obicei

determinat de adenopatia mediastinal care invadeaz aceast structur mai mult decat tumora primar nsai. Invadarea pericardului direct sau prin metastazare duce la aparitia pericarditei maligne, cu simptomele i semnele tamponadei cardice.

Interesarea

ganglionar sau invazia tumoral a mediastinului posterior, de obicei n tumorile din lobul inferior, pot produce obstruarea parial sau total a esofagului, rezultand disfagie i, prin extindere ulterioar, aparitia fistulei traheo-esofagiene.

 Retrograd, extinderea limfatic

poate invada suprafaa pleural, mai ales n tumorile situate periferic. Deasemenea, tumora primar se poate extinde local, invadnd structurile n vecintate, inclusiv pleura mediastinal ,peretele toracic sau diafragm.

In cadrul invaziei mediastinale,

tumora poate ingloba nervul frenic, vag sau recurent, rezultnd funcionarea anormal a organelor respective (diafragm, corzi vocale). Bolnavii se pot prezenta iniial cu simptomele paraliziei nervului recurent, inclusiv disfonie i disfagie cricofaringian.

Sindromul de vena cava

superioar este de obicei

determinat de adenopatia mediastinal care invadeaz aceast structur mai mult decat tumora primar nsai. Invadarea pericardului direct sau prin metastazare duce la aparitia pericarditei maligne, cu simptomele i semnele tamponadei cardice.

Interesarea ganglionar sau

invazia tumoral a mediastinului posterior, de obicei n tumorile din lobul inferior, pot produce obstruarea parial sau total a esofagului, rezultand disfagie i, prin extindere ulterioar, aparitia fistulei traheoesofagiene.

Manifestri la distan Aproape toi pacienii cu cancer

pulmonar n stadiul avansat, inoperabil, prezint : fatigabilitate si astenie fizic (80%) tuse, dispnee pierderea apetitului i scdere ponderal.

 In afara acestor simptome specifice

determinate de prezena tumorii sau adenopatiei locoregionale, durerea vag nespecific, n general implicnd hemitoracele ipsilateral, este frecvent la pacienii cu cancer pulmonar. Aceast durere este de origine visceral i nu are legtur cu invadarea structurilor din

Dei, cancerul pulmonar

poate metastaza n orice organ, cele mai frecvente locuri de extensie, evideniate i clinic, sunt : pleura, plmanul osul, creierul pericardul i ficatul Acuzele pacienilor cu metastaze sunt determinate de organul invadat.

Odata cu creterea tumorii, cile

aeriene pot fi obstruate, rezultand atelectazie, pneumonie i, ocazional, abcese. Din aceste complicaii obstructive rezult adesea febr i semnele i simptomele unei infecii pulmonare.
Dac este afectat i suprafaa

pleural, apare durerea pleuritic cu sau fr formare de lichid pleural.

Alte manifestri clinice.

Sindromul de anorexie-caexie,

starea general alterat i fatigabilitatea sunt cele mai comune manifestri. De asemena,exista o varietate de sindroamelor paraneoplazice asociate cu cancerul epitelial pulmonar si care fac obiectul unui alt capitol.

 Alte manifestrii clinice

Sindromul de anorexie-caexie, starea general alterat i fatigabilitatea sunt cele mai comune manifestri. De asemena,exista o varietate de sindroamelor paraneoplazice asociate cu cancerul epitelial pulmonar si care fac obiectul unui alt capitol.

Cand exista suspiciunea de cancer

pulmonar,explorarile necesare pentru diagnostic sunt: -radiografia pulmonara -tomografiacomputerizata -rezonanata magnetica nucleara si PET -scintigrafia osoasa se efectueaza pentru stabilirea extensiei reale a bolii.

Exista doua tipuri distincte de

cancer pulmonar: cancerul non-microcelular si cancerul microcelular. Tipul de cancer este important pentru stabilirea tratamentului. Cele mai multe cazuri sunt cele de cancer non-microcelular.

HISTOLOGIE
Tipuri histologice de cancer

pulmonar Cancerul pulmonar non-microcelular( 80-85%din carcinoamele pulmonare) include mai multe tipuri histologice care prezinta anumite aspecte biologice,clinice si terapeutice similare:

HISTOLOGIE I.Carcinom scuamocelular (50%) -epidermoid -cu celule fusiforme II.Adenocarcinom ( 15% ) : -papilar -acinar -mucinos -bronhiolo-alveolar

HISTOLOGIE III. Cu celule mari ( anaplazic ) -cu celule mari -cu celule mici -cu celule clare IV.Adenoscuamos

 STADIALIZAREA TNM

Categoria T-Tumora primar

TX Celule maligne pozitive; fara leziune vizibila

T1:

<3cm,inconjurata de plaman sau pleura viscerala,fara extensie la bronsia lobara principala la bronhoscopie
T2: >3cm ,sau intereseaza bronhia principala la >2cm de carena,sau invadeaza pleura viscerala,sau se asociaza cu atelectazie partiala sau pneumonita obstructiva care se extinde in regiunea hilara ,dar nu intereseaza intregul plaman

 T3: Tumora,indiferent de

dimensiuni,care invadeaza direct peretele toracic,diafragmul,pericardul parietal,pleura mediastinala,sau tumora in bronhia principala la <2cm de carena, sau atelectazia totala sau pneumonita asociata a intregului plaman T4 :tumora indiferent de dimensiune care invadeaza una din urmatoarele structuri: mediastin,cord,vase mari,trahee,esofag,corp vertebral,carena;pleurezia maligna;noduli multipli in acelasi lob.

 Categoria N

Nx:ganglionii regionali nu pot fi apreciati N0 :fara adenopatie regionala N1: adenopatie peribronsica si/sau hilara ipsilaterala N2 :adenopatie mediastinala si/sau subcarinara ipsilaterala. Invadarea nodulilor supraclaviculari. N3 :adenopatie mediastinala sau hilara controlaterala,adenopatie scalenica sau supraclaviculara homolaterala sau controlaterala.

Categoria M

Mx: prezenta metastazelor la

distanta nu poate fi determinata Mo: Fara metastaze la distanta M1: Metastaze la distanta

Clasificarea stadiala Stadiul: I T1-2, N0, M0 II T1-2, N1, M0 IIIA T3, N0,N1, M0 T1-3,N2,M0 IIIB Orice T, N3, M0 T4 ,Orice N,M0 IV Orice T,orice N, M1

 Stadializarea clinica defineste

operabilitatea,stabileste tipul de tratament combinat si estimeaza prognosticul. Se considera boal avansat -stadiul III i IV nerezecabil. Se estimeaz c la pacienii cu cancer pulmonar avansat cei mai importani factori de prognostic sunt : statusul de performan scderea ponderal i tratamentele anterioare.

TRATAMENTUL CANCERUL PULMONAR NON-MICROCELULAR Stadiul I Lobectomia este tratamentul de prima linie cu rate de curabilitate intre 60-80%. La pacientii cu contraindicatii medicale pentru interventia chirurgicala,dar cu o functie pulmonara adecvata,radioterapia in doze mari se coreleaza cu 20% curabilitate.

 Pacientii cu boala - T2N0( st.IB) nu au

o evolutie la fel de buna ca cei cu T1N0(IA). La acestia,studiile au demonstrat un beneficiu semnificativ in ceea ce priveste supravietuirea, dupa chimoterapia adjuvanta. Se folosesc combinatii de citostatice in care baza o reprezinta sarurile de platina.

 Stadiul II Rezectia chirurgicala este

tratamentul standard in acest stadiu. Chiar in situatia T3N0, la pacientii cu invazia peretelui toracic, rezectia coastelor invadate si a plamanului afectat este optiunea principala.

Radioterapia postoperatorie

este adesea indicata, ratele de supravietuire ajungand la 50%. Asocierea chimioterapiei adjuvante a crescut supravietuirea globala la 5 ani .

 Boala local avansata-Stadiul IIIA i

IIIB Tratamentul in aceste stadii este una dintre cele mai controversate probleme in cancerul pulmonar. In stadiul IIIA tratamentul este directionat in asigurarea controlului local al bolii ( chirurgie sau radioterapie), dar vizeaza si micrometastazele (chimioterapia).

 Totusi,chiar daca este posibila o rezectie

completa,rata de curabilitate este dezamagitoare. Radioterapia postoperatorie s-a dovedit benefica in ceea ce priveste scaderea ratei de recidive in cazul carcinomului scuamo-celular,fara a prelungi supravietuirea. Chimioterapia adjuvanta creste ,insa, semnificativ supravietuirea la 5 ani,conferind si un status de performanta bun pacientilor .

 Stadiul IIIA (N2) si stadiul IIIB fara

efuziune pleurala- sunt n general considerate nerezecabile. In aceste situatii asocierea chimioterapie plus radioterapie este optiunea terapeutica care a demonstrat o imbunatatire a supravietuirii.

Combinatiile citostatice utilizate pot fi:

Etoposid+Cisplatin,

Carboplatin+Paclitaxel, Docetaxel+Cisplatin

 Chimio-radioterapia concomitent.

Utilizarea simultan a chimioterapiei i a radioterapiei a fost bazat pe considerente similare : chimioterapia vizeaza boala sistemic, in timp ce radioterapia- boala locoregionala. Abordarea concomitent asigur beneficiul teoretic n creterea controlului loco-regional prin interaciunea direct a celor doua modaliti terapeutice.

 Stadiul IV-Chimioterapia poate

prelungi supravietuirea ,scopul tratamentului fiind ameliorarea simptomatologiei i imbunatatirea,chiar modesta, a duratei de viaa. Ocazional, cnd apar metastaze solitare (de exemplu cerebrale), tumora primar i determinarea metastatic pot fi tratate radical (chirurgical + radioterapie).

 Principalii factori predictivi ai

raspunsului la chimioterapie sunt statusul de performanta si extensia bolii. Cei cu status de performanta de la 2 la 4 tolereaza prost terapia,avand un beneficiu foarte scazut. Factorii de prognostic favorabil includ: sexul feminin, valoare normala a LDHului seric,lipsa scaderii ponderale,absenta metastazelor osoase,hepatice.

 Combinatiile citostatice utilizate: Cisplatin +Vinorelbine,

Cisplatin/Carboplatin +Gemcitabine, Cisplatin /Carboplatin+Docetaxel. La aceste combinatii se poate asocia terapia antiangiogenetica,bazata pe constatarea neovascularizatiei prezenta in tesutul tumoral.

 Inhibitorii de tirozin-kinaza
Gefitinib-indicat in NSCLC avansat care

prezinta evolutie dupa chimioterapie-ca linia a treia de tratament.

Erlotinib-folosit ca unic agent in

NSCLC st.IIIB/IV in linia a doua/a treia de terapie.Studiile clinice care au urmarit eficienta acestui tratament arata un beneficiu evident in ceea ce priveste rata de raspuns (supravietuire,calitatea vietii)

 Cancerul pulmonar microcelular(SCLC)

difera de NSCLC. In primul rand,el are o istorie naturala si o evolutie clinica mult mai rapida,cu dezvoltarea rapida de metastaze si deces. Netratat,durata medie de supravietuire pentru pacientii cu boala localizata este de12-15 saptamani,iar in cazul celor cu boala avansata durata este de 6-9

 Este o forma sensibila la

chimioterapie si radioterapie,cu rate de raspuns intre 75-90%. In ciuda acestei rate inalte de raspuns supravietuirea medie in boala limitata este de 14 luni,in timp ce in stadiile avansate supravietuirea nu depaseste 7-9 luni.

Chimioterapia si

radioterapia loco-regionala la care se adauga iradierea profilactica la nivel cerebral este tratamentul cc.pulmonar microcelular in stadiul limitat.

 Chimioterapia si radioterapia

paleative se indica in stadiile avansate in functie de statusul de performanta si factorii de prognostic ai pacientului. In cazul pacientilor casectici,cu pleurezie si status de performanta intre 2 si 4 tratamentul este numai simptomatic.

Dupa

toate investitiile uriase facute in cercetare si in terapia cancerului bronho-pulmonar, OMS a ajuns la concluzia ca singura rezolvare,in cea mai mare masura, a problemei cancerului pulmonar o reprezinta profilaxia !