ANTIMICROBIANOS I

05-03-12

Nuestra flora

Categoras de agentes antiinfecciosos

Sustancias que usan mecanismos inespecficos y daan estructuras de los agentes infecciosos y de sus huspedes: Desinfectantes (slo para material inerte) Antispticos (aplicables tpicamente en estructuras con alguna capacidad de defensa, como la epidermis) Sustancias que daan agentes infecciosos con especificidad, al unirse a componentes que no son compartidos por sus huspedes: Quimioterpicos y antibiticos

ANTISPTICOS
En 1848, Semmelweiss baj la mortalidad debida a sepsis puerperal de 18% a 1,3% mediante la obligacin de lavarse las manos con agua clorinada, estableciendo el concepto de antisepsia. Pocos aos despus (1860), Lister us antispticos en heridas y desinfectantes en material quirrgico.

 Alcoholes (etlico o isoproplico), entre 60 y 90% (preferible 70%). Clorhexidina (como gluconato, entre 2% y 4%). Yodo al 3% (en solucin acuosa o con alcohol, como la tintura de yodo). Yodforos al 7,5% a 10% (por ej. yodopovidona al 10%). Cloroxilenol entre 0.5% y 4%. Perxido de hidrgeno (agua oxigenada) 3%. Otros (en general menos recomendables)

Antispticos de uso corriente

Antispticos con yodo

Diversos agentes anti-infecciosos contienen halgenos, como cloro o yodo. Los compuestos con yodo tienen el espectro ms amplio entre los antispticos en uso corriente, inhibiendo bacterias (incluso esporas o micobacterias), hongos (incluso levaduras), virus y protozoarios. Siendo muy rpidos, pueden requerir hasta 2 minutos para ejercer el efecto (principalmente para liberar yodo); muerte de la mayora de las cepas en 30 seg., casi todas en 10 min.. Puede haber alergia al yodo. Los yodforos son menos irritantes que las soluciones alcohlicas de yodo, pero tienen menor efecto residual.

Perxido de hidrgeno
La accin anti.infecciosa es relativamente dbil pero libera oxgeno que burbujea y contrinuye mecnicamente a la remocin de restos tisulares. Disminuye mucho su efecto en bacterias u otros microorganismos que produzcan catalasa (como el Staphylococcus aureus). Su efecto disminuye en presencia de sangre o pus. El eefcto antisptico se logra con 3%, pero existen preparados con mayor concentracin. Con el tiempo disminuye la concentracin.

Antispticos con mercurio

En general son poco recomendables o directamente deberan ser evitados. Ej. relevante: tiomersal. Tienen elevada toxicidad, incluso por va tpica. La exposicin de la piel a bajos niveles de mercurio causa formacin de ampollas y dermatitis de contacto. La inhalacin o ingestin de bajos niveles de mercurio afecta el SNC (entumecimiento, alteracin del habla, sordera); niveles ms altos dan dao severo. El mercurio puede absorberse por la piel, resultando en niveles medibles de mercurio. Las embarazadas en contacto con mercurio pueden no manifestar efectos adversos y padecer dao en el feto: el mercurio es un potente teratgeno (paladar hendido, parlisis cerebral, otros efectos en SNC)

La yodopovidona parece til para reducir infecciones post-quirrgicas

Chundamala & Wright, Can J Surg. 2007; 50:473

La yodopovidona parece til para reducir infecciones post-quirrgicas

Chundamala & Wright, Can J Surg. 2007; 50:473

Mecanismo de microbicidas vaginales en desarrollo (contra HIV)

CAP=cellulose acetate phthalate

Recordar que en fase III el nonoxinol-9 aument la transmisin!!!

McCormack et al., BMJ 322:410, 2001

Cloruro de lapirio
Quality control of decontaminating agents.
Arancegui N, Cabanillas M, Martinez A, Funosas E, Maestri L, Hermida Lucena P. Faculty of Medicine, Faculty of Dentistry, National University of Rosario, Argentina.

The present study evaluates the efficiency of the following decontaminating agents for the multiresistant, locally circulating bacterium Pseudomonas aeruginosa: glutaraldehyde 2%--makes A and B-, glutaraldehydeformaldehyde; povidone-iodine-makes A, B and C-; sodium hypochloride; chloroxylenol--makes A and B-; and lapire chloride. The 9027 ATCC strain was used as a standard. A modification of the method of Kelsey and Sykes (1) was used to evaluate decontaminating efficiency. Highly satisfactory results were obtained with glutaraldehide 2% A and B, glutaraldehyde-formaldehyde and sodium hypochlorite. The results for povidone-iodine A, B and C were satisfactory but were unsatisfactory for chloroxylenol and lapirium chloride.

Cloruro de lapirio
Final report on the safety assessment of steapyrium chloride and lapyrium chloride Authors: Anonymous Source: J Am Coll Toxicol Vol:10, 1 (1991) pp 87-97 Abstract: Steapyrium Chloride and Lapyrium Chloride are quaternary ammonium salts used in cosmetic products as biocides or as antistatic agents. Eight of the combined 74 reported uses of the two ingredients are within the concentration range of 1 to 5 percent. The remaining reported uses are at concentrations below 1.0 percent. The oral LD50 of Steapyrium Chloride was estimated to be 8.2 g/kg. Subchronic studies in rats established a no-effect dose of 100 mg/kg. Substantial adverse effects were reported at 1010 mg/kg doses. Only a very slight dermal irritation (1.13/8.0) was produced on abraded or intact rabbit skin by 1.0 percent Steapyrium Chloride. One milliliter of a 50 percent Lapyrium Chloride solution produced slight to moderate erythema under occluded conditions. The dermal irritation was calculated to be 4.88/8.0. Formulations containing either 0.5 percent Steapyrium Chloride was minimally irritating to rabbit eyes. Steapyrium Chloride was nonmutagenic when tested in a Salmonella/microsome assay, both was minimally irritating to rabbit eyes. Steapyrium Chloride was nonmutagenic when tested in a Salmonella/microsome assay, both with and without activation. The irritation and sensitization potential of Steapyrium Chloride was evaluated in a repeat insult occluded patch test on 164 individuals. Only minimal transient irritation was produced in 10 subjects by 0.2 of Steapyrium Chloride. The test ingredient was applied to the skin on the occlusive bandage wrap. No allergic reactions were observed in the 148 individuals who completed the induction phase and were challenged 10 to 21 days post-exposure. Under the condition of this test, Steapyrium Chloride was neither an irritant nor a sensitizer. Steapyrium Chloride does not absorb light in the UVA or UVB range and, therefore, would not be expected to be a phototoxic agent.

SELECTIVIDAD
En 1906, Paul Ehrlich postul que algunas sustancias (que denomin quimioterpicos) tenan selectividad contra los microorganismos porque interactuaban con estructuras especficas en ellos, en tanto que otras sustancias como los antispticos carecan de tal selectividad.

ANTIBITICOS
En 1928, Fleming (que ya haba descubierto la lisozima), por azar identific que algo producido por un hongo, el Penicillium, era capaz de matar los estafilococos. Naci el concepto de antibitico. Actualmente es usual hablar de quimioantibiticos para unificar en una misma categora quimioterpicos y antibiticos.

Historia reciente del desarrollo de antibiticos

Wenzel RP NEJM 351:523, 2004

Algunos problemas mdicos

Efectos adversos (propios de cada uno, agrupables por clase). Cambios ecolgicos: Desarrollo de resistencia Cambios en la flora Uso inapropiado Usos problemticos (profilaxis, etc.) Otros

Infeccin nosocomial

Burke NEJM 348:651, 2003

Clostridium difficile

Kelly & LaMont NEJM 359:1932, 2008

BLANCOS DE ANTIMICROBIANOS
Pared celular Replicacin de cidos nucleicos Membrana celular

Transcripcin de cidos nucleicos

Antimetabolitos Sntesis proteica

Un mecanismo comn?
Varios ATB bactericidas (quinolonas, lactmicos y aminoglucsidos) comparten un mecanismo comn, posterior a sus respectivos blancos celulares primarios, que resulta en la muerte de las bacterias, Ese mecanismo no es compartido por ATB bacteriostticos (cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina, espectinomicina, rifamicina).
Kohanski et al., Cell 130:797. 2007

Participacin del ciclo de cidos tricarboxlicos e hidroxilo

Kohanski et al., Cell 130:797. 2007

Mecanismo propuesto
El esquema que sigue es el del comentarista de Cell analizando este paper.

Kohanski et al., Cell 130:797. 2007

Un mecanismo comn?
El paso final comn fue la generacin de radicales hidroxilo, que daan varios blancos y producen la muerte de la bacteria. El hidroxilo fue generado por una reaccin parecida a la de Fenton (oxidacin de hierro ferroso a frrico por perxido). El primer paso comn parece ser la inhibicin del ciclo de cidos tricarboxlicos, con menor generacin de NADH. Wright GD. Cell 130:781. 2007

Visto en 2009

Wang & Zhan, Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53:1395-402

Siguieron apareciendo ejemplos

El estrs letal por antimicrobianos causa un disbalance redox no definido an que hace acumular superxido dentro de la bacteria (paso a). Despus de convertirse en H2O2 por las dismutasas (paso b), se generan radicales hidroxilo a partir de los niveles elevados de H2O2, va la reaccin de Fenton (paso c). Los radicales hidroxilo matan la bacteria (paso d). El H2O2 es normalmente descompuesto/ detoxificado por catalasas/peroxidasas (paso e). Las deficiencias que reducen la generacin de H2O2 (como en sodA y sodB) protegen a las bacterias, en tanto que la inhibicin de su detoxificacin (por ej de katG para norfloxacina o ahpC para ampicilina y kanamicina) aumenta la muerte bacteriana. Tanto un quelante del hierro (bipyridyl), que inhibe la reaccin de Fenton como las tioureas (un potente inactivador del radical hidroxilo)

RESISTENCIA
The History of Medicine 2000 B.C. Here, eat this root 1000 A.D. That root is heathen. Here, say this prayer. 1850 A.D. That prayer is superstition. Here, drink this potion. 1920 A.D. That potion is snake oil. Here, swallow this pill. 1945 A.D. That pill is ineffective. Here, take this penicillin. 1955 A.D. Oops....bugs mutated. Here, take this tetracycline. 1960-1999 39 more "oops"...Here, take this more powerful antibiotic. 2000 A.D. The bugs have won! Here, eat this root. Anonymous Tomado del Reporte sobre Enfermedades Infecciosas, OMS, 2000

Uso y resistencia

Hgberg et al., Trends Pharmacol Sci. 2010; 31:509-15

Principales bacterias involucradas

Hgberg et al., Trends Pharmacol Sci. 2010; 31:509-15

ENTEROCOCOS RESISTENTES A VANCOMICINA

El enterococo fue considerado por aos relativamente inocente Actualmente son importantes patgenos hospitalarios en inmunocomprometidos y UTI En un estudio en Toronto, 26% de los enterococos hospitalarios eran resistentes a vancomicina (47% de aumento entre 94 y 98!) Se requieren programas de control (NO alcanza con nuevas drogas, como quinipristina, linezolida, etc.)

CONSUMO COMUNITARIO DE ATB Y RESISTENCIA

M. Catarrhalis productora de -lactamasa en nios <6 aos en Finlandia

Neumococos resistentes a penicilina en nios <7 aos en Islandia

Austin et al. PNAS 96:1152, 1999.

Cuatro ejemplos actuales

Fischbach & Walsh, Science; 2009, 325:1089

Patgenos resistentes como problema de salud pblica

Hay tres clases relevantes de bacterias que son ya un problema bien identificado de salud pblica. Primero, Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) cause ~19.000 muertes anuales en EEUU. Adems de su mortalidad, genera gastos adicionales en el sistema de salud por US $3 a 4.000 millones anuales. Su creciente prevalencia aumenta la probabilidad del S. aureus resistente a vancomicina (VRSA), igualmente letal, pero de ms difcil tratamiento.

Patgenos resistentes como problema de salud pblica

En segundo lugar, bacterias Gram-negativas resistentes a mltiples drogas (MDR) y resistentes a todas las drogas (pandrug-resistant, PDR). Son menos prevalentes que MRSA pero generan infecciones intratatables. Incluyen Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, y Pseudomonas aeruginosa MDR o PDR, resistentes a penicilinas, cefalosporinas, carbapnems, monobactamos, quinolonas, aminoglucsidos, tetraciclina y polimixinas. Es poco probable encontrar antibiticos contra ellas, especialmente por membrana externa y bombas de eflujo. Por ltimo, Mycobacterium tuberculosis multi-resistente o extensamente resistente a drogas (MDR-TB XDR-TB), ya de alto riesgo en el mundo en desarrollo. MDR-TB requiere 2 aos de ATB, con serios efectos adversos; el XDR-TB es incluso ms difcil, frecuentemente fatal.

Desarrollo de resistencia en S. aureus

Chambers & De Leo, Nat Rev Microbiol. 2009; 7:629

Cmo se desarroll la resistencia en Staphylococcus aureus?

La onda 1 (Wave 1, indicada en flechas en la parte superior del grfico) empez poco despus de la introduccin de la penicilina en la prctica mdica, en los aos 40, y contina hasta el presente. La primera pandemia de cepas resistentes a antibiticos (por el linaje conocido como fago tipo 80/81, era resistente a penicilina y produca leucocidina de PantonValentine (PVL). La segunda onda (Wave 2) comenz casi inmediatamente despus de la introduccin de la meticilina en teraputica, con la aparicin de la primera cepa resistente a meticilina (MRSA), un clon arcaico que en el cromosoma del estafilococo contena la cassette mec I (SCCmecI, indicada en el grfico como MRSA-I). Esta onda se extendi hasta los aos 70, bajo la forma del clon ibrico (Iberian clone). La onda 3 (Wave 3) comenz entre mediados y fines de los 70, con la emergencia de nuevas cepas de MRSA que contenan los nuevos alotipos SCCmec (SCCmecII y SCCmecIII), que reresultaron en las cepas MRSA-II y MRSA-III del grfico, responsables de la actual pandemia global de MRSA en hospitales y centros de salud. El creciente uso de vancomicina para el tratamiento de las infecciones por MRSA condujo a la emergencia de cepas con sensibilidad intermedia a vancomicina (vancomycin-intermediate S. aureus, VISA). La onda 4 (Wave 4), empez a mediados/fines de los 90 y marca la emergencia de cepas de MRSA en la comunidad. Las cepas de MRSA de la comunidad (CA-MRSA) eran susceptibles a la mayora de los antibiticos NO-betalactmicos y no estaban relacionadas con las cepas hospitalarias, sino que contenan un alotipo nuevo (SCCmecIV), ms pequeo y mvil, (que result en las cepas MRSA-IV) y varios factores de virulencia, incluyendo PVL. Las cepas de S. aureus resistente a vancomicina (VRSA), fueron identificadas por primera vez en 2002, hasta ahora se han encontrado alrededor de 10 aislamientos, exclusivamente en centros asistenciales.

Las cassettes de resistencia en S. aureus

La mec II (SCCmecII) del cromosoma de S. aureus es ms abundante en hospitales y tambin codifica resistencia a macrlidos, lincosaminas, espectinomicina, tobramicina y estreptogramina B.

La cassette SCCmecIV est presente en las variantes ms frecuentes en la comunidad y slo codifica resistencia a meticilina.

Chambers & De Leo, Nat Rev Microbiol. 2009; 7:629

Genes de resistencia: Expresin in vivo

P denota fosforilacin del dominio de kinasa

Dougan. N Engl J Med. 2009; 360:83

De dnde salen los genes de resistencia?

Functional Characterization of the Antibiotic Resistance *, Reservoir in the Human Microflora Morten O. A. Sommer, *, , Gautam Dantas, George M. Church
To understand the process by which antibiotic resistance genes are acquired by human pathogens, we functionally characterized the resistance reservoir in the microbial flora of healthy individuals (n=2). Most of the resistance genes we identified using culture-independent sampling have not been previously identified and are evolutionarily distant from known resistance genes. By contrast, nearly half of the resistance genes we identified in cultured aerobic gut isolates (a small subset of the gut microbiome) are identical to resistance genes harbored by major pathogens. The immense diversity of resistance genes in the human microbiome could contribute to future emergence of antibiotic resistance in human pathogens.

Science; 2009, 325:1128

La expresin in vivo se puede aprovechar

Las bacterias expresan algunos genes de virulencia slo durante la infeccin, y no in vitro. Algunas protenas de virulencia (adhesinas, toxinas y sistemas de secrecin slo se ven in vivo, tras identificar seales de un posible husped, por ej. el sistema Qse (por Quorum sensing) que reconoce adrenalina o noradrenalina, o seales de otras bacterias. Un estudio reciente dise un nuevo quimioterpico efectivo contra Salmonella typhimurium o Francisella tularensis en ratones pero no in vitro. El valo rosado representa la envoltura bacteriana y los crculos pequeos representan la posicin de protenas clave en Qse (QseC liga noradrenalina y el nuevo quimioterpico bloquea esa unin y sus consecuencias).

Un caso inusual?
Un empleado previamente sano del Hospital Universitario de Cleveland desarroll diarrea tras la administracin de clindamicina oral. El cultivo de heces encontr colonizacin con Enterococcus vancomicina-resistente. La conclusin fue que el uso de ATB aumenta el riesgo en trabajadores de la salud de infeccin o colonizacin con Clostridium difficile o Enterococcus resistentes a vancomicina.
Ray & Donskey, Am J Infect Control 31:54, 2003.

Cmo vemos los mdicos el problema de la Resistencia?

Se encuestaron 490 clnicos en 4 hospitales de Chicago en relacin a actitud y conocimiento sobre resistencia a ATB. 87% de los que respondieron (n=424) la perciban como un problema nacional muy importante, pero slo 55% en su hospital. Casi todos (97%) consideraban el uso excesivo de ATB como determinante, pero slo 60% apoyaba restricciones en el uso de ATB.
Wester et al., Arch Intern Med 162:2210, 2002.

Efecto del tratamiento con ATB sobre CIM en nios

Chung et al., BMJ on line 26-07-07

La RESISTENCIA como problema

Existen casos identificados de resistencia para todos los antimicrobianos en uso. Es inevitable que el uso de antimicrobianos induzca resistencia en la comunidad. El factor ms importante es la tasa total de uso de cada antimicrobiano en la comunidad, tanto en pacientes como en animales para consumo o domsticos.

A veces hay que pensar las consecuencias

Campaigns And Programs At-A-Glance Appropriate Antibiotic Use in Upper Respiratory Tract Infections Primary Audiences: Health care consumers, physicians, pharmacists Public Health Problem: There is rise in antibiotic-resistant microbes due to misuse of antibiotics. Research suggests the spread of antibiotic resistance can be slowed by appropriate antibiotic use by patients and physicians. Communication Goal: Develop messages to see overall decrease in antibiotic use. Launch Date for Campaign: Start: 1997 through End: 2005 If the Campaign launched in the past, are materials still current? Yes Best Time of Year to Promote Campaign: Late summer, early fall right before cold and influenza season Media Components Available: Educational/training videos Point of purchase products Professional Journals Educational materials (pamphlets, brochures, posters, detailing sheets) Internet Site Website Address: http://www.cdc.gov/antibioticresistance Are the materials posted on the website? Yes Key Partners: Internal: N/A External: Procter & Gamble, Kaiser Permanente, Aetna, PHF, APUA, Caremark, Bayer, WARN, Abbott Labs, TAP Pharmaceutical, Arkansas Foundation for Medical Care, BCBS, CMA Foundation, NJCE, Harvard Program, Roche, SmithKline Beecham, Trigon, Sinus & Allergy Health Partnership, Whitehall Robins Contact Information: Name: Barbara Govert Phone Number: 404-371-5381

RESISTENCIA
Parte del problema de resistencia de microorganismos a ATB es consecuencia del uso de ATB en animales para consumo (y otros usos en cadena alimenticia). El otro determinante es el uso con intencin teraputica en humanos. En algunos casos, parece ser el nico (ej.: MRSA, Mycobacterium tuberculosis multirresistente)

CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA
MORTALIDAD: las infecciones resistentes son ms frecuentemente mortales. MORBILIDAD: causan infecciones ms prolongadas, con mayor probabilidad de diseminarse a otros individuos. COSTO: requieren cuidados ms costosos, incluyendo drogas ms caras. SOLUCIONES LIMITADAS: hay escasas drogas en desarrollo.

Ejemplos seleccionados
TBC multirresistente detectada en trabajadores de la salud y poblacin general en Europa Oriental, frica y Asia. En el SE asitico, 98% de los casos de gonorrea son multirresistentes, contribuyendo a la diseminacin del SIDA. Hasta 60% de infecciones intrahospitalarias son por grmenes resistentes. Ejemplos crticos son enterococo resistente a vancomicina o estafilococo resistente a meticilina.

MECANISMOS DE RESISTENCIA
La droga no alcanza la concentracin apropiada en su sitio de accin (No llega al mismo, es degradada o es exportada a otro compartimiento). La droga no puede ejercer su efecto, pese a estar en la concentracin apropiada (no encuentra el blanco, o ste se ha modificado y no es reconocido, o la cantidad de blanco ha cambiado y la cantidad de droga es insuficiente).

Bronquiolitis en Remediar
6.0% 5.0% 4.0% 3.0% 2.0% 1.0% 0.0% 5.1% 2.6% 1.1% 1.3% 3.1%

bronquiolitis

Calculado sobre una muestra de 150.000 recetas enviadas a nivel central por los CAPS de todo el pas.

bronquitis obstructiv a

neumona

bronquitis aguda

asma bronquial

Distribucin geogrfica
7 6 5
4.2 4.4 4.1 3.9 4.0 3.7 3.2 3.0 3.2 2.7 2.3 6.6 6.2 5.7 5.4 5.1 5.1 5.3 5.4 6.2

Bonquiolitis (414)

Bonquitis Obstructiva (418)

4 3 2 1 0

2.7

1 .6

1 .7 1 .4 0.9 1 .2 1 .3 0.8

1 .8 1 .6 1 .2 1 .4

1 .6 1 .1

1 .8 1 .4 1 .3 0.9 0.8 0.4 0.5 0.8 0.2

0.4

1 .0

0.9 0.4

0.4

LA PAMPA

CAPITAL FEDERAL

TOTAL NACIONAL

TUCUMAN

MISIONES

BUENOS AIRES

SAN LUIS

SGO DEL ESTERO

TIERRA DEL FUEGO

MENDOZA

FORMOSA

CORDOBA

LA RIOJA

CATAMARCA

CHUBUT

SALTA

JUJUY

SAN JUAN

ENTRE RIOS

NEUQUEN

SANTA FE

Frecuencia de bronquiolitis y bronquitis obstructiva por provincia y total. Mayo-Julio 2003.

CORRIENTES

CHACO

RIO NEGRO

Medicamentos en bronquiolitis
SALBUTAM OL AM OXICILINA PARACETAM OL BETAM ETASONA IBUPROFENO ERITROM ICINA CEFALEXINA DEXAM ETASONA COTRIM OXAZOL (TM P - SM X) DIFENHIDRAM INA BUDESONIDE 0 1.8 0 .9 5 10 15 20 25 30 4 .3 4 .2 4 .1 3 .3 6 .6 5.8 17.1 2 5.1 2 3 .7

Porcentaje de prescripciones en una muestra de Remediar 2003. Datos de Dr. Ricardo Bernztein y Lic. Maurcio Monsalvo, Programa REMEDIAR

Tratamientos por Provincia

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0.0 1.3 8.0 20.7 8.7 13.2 21.6 11.1 71.4 60.5 56.0 Antibiticos Broncodilatadores 60.0 52.7 52.2 51.4 51.4 44.4 42.9 42.5 28.6 16.7 6.7 16.5 17.5 40.0 39.1 37.5 36.2 23.4 37.3 39.1 32.2 23.9 20.0 18.8 37.5 39.1 32.4 21.6 16.9 15.5 13.0 11.1 5.6 Corticides 55.6 52.8

BUENOS AIRES

CAPITAL FEDERAL

ENTRE R IO S

MISIONES

SAN LUIS

S DEL ESTERO

T DEL FUEGO

CORR IENTES

CATAMA RCA

Bronquiolitis. Prescripcin de medicamentos por provincia, en porcentaje.

RIO NEGRO

CORDOBA

LA PA MPA

LA RIO JA

TUCUMA N

CHUBUT

SAN JUA N

MENDO ZA

SANTA FE

FORMOSA

SALTA

JUJUY

NEUQUEN

CHACO

SUPERFICIE CELULAR DE LAS BACTERIAS

Resistencia a ATB: mecanismos cinticos

Levy, SB. Sci Am. March 1998:46-53.

Reconocimiento e intercambio de material gentico en hongos

Transportadores de eflujo

Familias de transportadores de eflujo

Los transportadores de la familia ABC (por ATP-binding cassette) acoplan la exportacin de la droga a la hidrlisis de ATP, mientras que las bombas de eflujo de drogas o multidrogas de las otras familias (major facilitator superfamily, MFS, multidrug and toxic compound exporters, MATE, drug-metabolite transporters, que incluyen los transportadores MDR pequeos, SMR, y resistancenodulation-division, RND) toman energa de gradientes electroqumicos de H+ o Na+ a travs de la membrana plasmtica. Los mltiples componentes de los transportadores RND en Gram-negativos movilizan sustratos hacia el exterior, a travs de la membrana interna, y luego, de la externa. Tambin pueden exportar sustratos hacia afuera de la clula, directamente desde la cara externa de la membrana interna o desde el espacio periplsmico.

Nature Reviews Microbiology 3, 566572 (2005); doi:10.1038/nrmicro1 181 DO PHYSIOLOGICAL ROLES FOSTER PERSISTENCE OF DRUG/MULTIDRU G-EFFLUX TRANSPORTERS? A CASE STUDY

Figure 2 | Bacterial antiporters. Many different antiporters participate in the cycles of Na+ and H+ that support bacterial pH homeostasis, nutrient uptake, motility and ATP synthesis. Both Escherichia coli and Bacillus subtilis establish a proton motive force, PMF (Box 1) through respiration or the H+translocating F1F0-ATPase. The Na+/H+ antiporters establish a sodium-motive force (SMF), using part of the energy of the PMF. Each bacterium has multiple antiporters33, 43, 44. The multifunctional Tet(L) and MdfA transporters are especially important for pH homeostasis at alkaline pH, at which they significantly acidify the cytoplasm relative to the medium. The PMF is also used to energize solute transport, motility and ATP synthesis. Some solute transporters and one of the flagellar motors of B. subtilis are coupled to the influx of sodium ions, energized by the SMF80, 81.

Resistencia contra antimicticos: Estudio de casos

Objetivos del tratamiento antiretroviral

No hay consensos unnimes. En infeccin aguda, preservar y/o reconstituir funcin inmune anti-HIV. En estados avanzados, controlar replicacin viral para mejorar inmunidad NO especfica contra HIV (mejora sobrevida) (Thorner & Rosenberg, Drugs 63:1325, 2003). Recomendacin europea (Wit & Reiss, Curr Infect Dis Rep 5:349, 2003): tratar cuando CD4<200/mm3 o RNA plasmtico >100.000 copias/ml. Escandinavos: slo CD4 (Sandstrm et al., Scand J Infect Dis 35:155, 2003).

Resistencia a antiretrovirales

Tomado de Spitzer R. Advanced HIV discussion topics, 2003.

Penicilinas
Son un grupo de antibiticos betalactmicos con accin bactericida que interfieren la sntesis de la pared bacteriana. El prototipo es la bencilpenicilina (penicilina G), a partir de la cual se desarrollaron numerosas molculas para optimizar algunas de sus caractersticas

Estructura de la penicilina

La flecha indica el sitio de corte de las -lactamasas

Wenzel RP NEJM 351:523, 2004

Estructura y determinantes antignicos en penicilina

Gruchalla, & Pirmohamed, N Engl J Med 2006; 354:601

Mecanismo de accin de -lactmicos

Diversas PBP tienen funcin enzimtica, como la transpeptidacin. El -lactmico debe llegar hasta ellas e inhibirlas.

Farmacocintica del grupo

Biodisponibilidad oral variable (caractersticas distintas para las diversas drogas del grupo). Su distribucin incluye buena difusin en la mayora de los tejidos y lquidos corporales, salvo el SNC. No atraviesan la barrera hematoenceflica a menos que est alterada, por ejemplo en la inflamacin menngea. Su eliminacin es rpida, con corta vida media, fundamentalmente por excrecin urinaria (filtracin y especialmente secrecin tubular), alcanzando concentracin teraputica en orina.

Espectro de bencilpenicilina
Penicillin G es activa contra numerosos cocos Gram y Gram , aunque la tasa de resistencia est creciendo. La mayora de los estreptococos (pero no los enterococos) son muy susceptibles; sin embargo est creciendo sustancialmente la resistencia en S. viridans y S. pneumoniae, especialmente en nios (por ej. en guarderias). Muchos neumococos son resistentes a bencilpenicilina y a cefalosporinas de 3a generacin. El espectro antimicrobiano de bencilpenicilina es similar al de fenoximetilpenicilina contra micro-organismos + aerobios Gram . En cambio, bencilpenicilina es 5 a 10 veces ms activa contra Neisseria sp. sensible a penicilinas (salvo excepciones, los meningococos son muy sensibles a penicilina) y contra algunos anaerobios.
+

Espectro de bencilpenicilina (continuacin)

La mayora de las cepas de Corynebacterium diphtheriae son sensibles a penicillin G (aunque algunas son muy resistentes). some are highly resistant. Bacillus anthracis suele ser sensible, pero codifica una -lactamasa cromosmica y no se suele emplear. El Treponema pallidum es muy sensible. Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) tambin es sensible. Muchas leptospiras son moderadamente sensibles. La mayora de los anaerobios (incluyendo Clostridium sp.) son muy sensibles. La excepcin es Bacteroides fragilis, que es resistente a penicilinas y cefalosporinas por -lactamasa de amplio espectro. Actinomyces israelii, Streptobacillus moniliformis, Pasteurella multocida y L. monocytogenes son inhibidos por penicilina G. Ningn -lactmico es activo contra amebas, plasmodios, rickettsias, hongos o virus.

PBP2 y MRSA
Ensamblado del peptidoglicano en Staphylococcus aureus (en a, wild type, y en b, en MRSA)

Guignard et al., Cuu Opin Pharmacol 5:479, 2005.

Inhibidores de -lactamasas
cido clavulnico Sulbactam Tazobactam

Efectos adversos del grupo

Reacciones de hipersensibilidad El principal efecto adverso de las penicilinas es la hipersensibilidad, que puede causar erupcin (rash) y anafilaxia, pudiendo ser fatal. Las reacciones alrgicas a las penicilinas se producen en 1 a 10% de los individuos expuestos, aunque las reacciones anafilcticas son raras (<0,05% de los pacientes tratados). Los individuos con antecedentes atpicos (asma, eczema, etc.) tienen mayor riesgo de anafilaxia. Los pacientes con antecedentes de anafilaxia, urticaria o erupcin inmediatamente tras la administracin de penicilina tienen un sustancial riesgo de hacer reacciones de hipersensibilidad inmediata contra una penicilina y no deberan recibir una penicilina. Los pacientes alrgicos a una penicilina probablemente sean alrgicos a todas las penicilinas, ya que la alergia suele estar dirigida contra la estructura bsica comn a las penicilinas.

Efectos adversos del grupo

Reacciones de hipersensibilidad (continuacin) Los pacientes con reacciones con antecedentes de hipersensibilidad a penicilinas pueden tener tambin reaccin con cefalosporinas u otros betalactmicos. En principio no deberan recibir estos antibiticos (el menos riesgoso es el aztreonam, que puede ser empleado, con precaucin). Si es imprescindible administrar penicilina u otro -lactmico a un paciente con hipersensibilidad inmediata a penicilinas, se requiere obtener asesoramiento especializado con respecto al testeo de hipersensibilidad. Los pacientes con antecedentes de erupcin menor (por ej. erupcin no confluente, no prurtica, restringida a una pequea rea del cuerpo) o una erupcin que aparece ms de 72 h despus de la administracin probablemente NO son alrgicos a penicilinas. En caso de infecciones serias no debera privrselos de penicilinas, aunque debera considerarse la posibilidad de reacciones alrgicas. Otros -lactmicos, incluyendo cefalosporinas, pueden ser usados en ellos.

Otros efectos adversos del grupo

Un efecto txico raro pero serio de las penicilinas es la encefalopata debida a irritacin cerebral, con convulsiones u otras manifestaciones. Se puede producir al administrar dosis excesivamente grandes o en pacientes con insuficiencia renal severa. Las penicilinas NO deben ser administradas por va intratecal por el riesgo de encefalopata, que puede ser fatal. Otro problema generado por las dosis muy altas de penicilinas o su empleo en pacientes con insuficiencia renal es la acumulacin de electrolitos, ya que la mayora de las penicilinas inyectables son sales de sodio o de potasio. La terapia con penicilinas orales produce frecuentemente diarrea, especialmente con penicilinas de espectro ampliado. Tambin pueden producir colitis asociada a antibiticos.

Algunas formas clnicas de alergia a penicilinas

Erupcin (rash) mculopapilar por flucloxacilina Urticaria por alergia a ampicilina

Gruchalla, & Pirmohamed, N Engl J Med 2006; 354:601

Las formas usuales de alergia a quimioantibiticos

Gruchalla, & Pirmohamed, N Engl J Med 2006; 354:601

Cefalosporinas
Las cefalosporinas son antibiticos de amplio espectro, empleados particularmente en:
septicemia, neumona, meningitis, Infecciones del tracto biliar, peritonitis, e infecciones del tracto urinario.

La farmacologa de las cefalosporinas es esencialmente similar a la de las penicilinas, incluyendo que salvo excepciones su excrecin es principalmente renal. Las cefalosporinas ingresan poco al SNC (salvo inflamacin menngea; una de las ms apropiadas para infeccin en SNC es la cefotaxime.

Cefalosporinas
Primera generacin: excelente actividad contra Gram-positivos y modesta contra Gram-negativos. Ej.: cefalotina (casi en desuso) y cefalexina. Segunda generacin: algo ms de actividad contra Gram-negativos, algunas incluso contra anaerobios. Ej.: cefuroxima, cefoxitina (casi en desuso). Tercera generacin: activos contra Grampositivos y muy activos contra enterobacterias (Gram-negativos), incluyendo algunos muy activos contra P. aeruginosa. Ej.: cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima. Cuarta generacin: espectro similar a tercera generacin, con mayor estabilidad a hidrlisis por -lactamasas inducibles. Ej.: cefepima (escaso uso).

Efectos adversos
Principal : hipersensibilidad. De 0,5 a 6,5% de los pacientes alrgicos a penicilina tambin lo son a cefalosporinas. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad inmediata a penicilina NO deberan recibir una cefalosporina; si fuera imprescindible (falta de alternativas), el riesgo es menor con cefixima, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, o cefuroxima. En cambio es alto (y NO pueden ser usadas) con cefaclor, cefadroxilo, cefalexina y cefradina.

Otros efectos adversos

Disbacteriosis (particularmente colitis, con las de mayor espectro de segunda y tercera generacin). Potenciacin del dao renal con otras drogas: especialmente relevante, porque dependen de rin para su eliminacin. Hepatitis e ictericia colesttica Depresin medular (muy rara) Alteracin de hemostasia (especialmente las de tercera generacin en dosis alta)

Aminoglucsidos
Es una familia amplia de ATB, algunos se emplean por va sistmica (por ej. gentamicina y estreptomicina) y otros slo en forma local (por ej. neomicina), por su toxicidad

Mecanismo de aminoglucsidos

Espectro til
Actan especialmente sobre bacilos Gram-negativos aerobios (kanamicina y estreptomicina con limitaciones: no se pueden usar contra Serratia o P. aeruginosa). Carecen de actividad contra anaerobios. Contra la mayora de los Gram-positivos tienen actividad limitada y NO deberan ser usado s como monoterapia. Contra enterococos, estreptococos y estafilococos, se potencian in vitro en combinacin con agentes que impiden la sntesis de la pared (como -lactmicos o vancomicina), aunque no es claro hasta qu punto tambin lo hacen in vivo.

Tetraciclinas
Es un grupo de antibiticos de amplio espectro, cuyo valor est limitado por la cantidad de efectos adversos que producen y por la elevada tasa de resistencia. En general el espectro del grupo es compartido entre sus miembros y es indistinto (desde ese punto de vista) elegir una u otra (aunque la minociclina tiene mayor actividad contra Neisseria meningitidis, no es usualmente aprovechable). En cambio hay diferencias relevantes en farmacocintica. Todava son de utilidad en varias infecciones.

Cules?
Son el tratamiento de eleccin para infecciones por clamidias (tracoma, psitacosis, salpingitis, uretritis y linfogranuloma venereo), rickettsias (incluyendo fiebre Q), brucellas (doxiciclina con estreptomicina o rifampicina), y la espiroqueta Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme). Tambin son usadas en infecciones respiratorias y genitales por micoplasmas, en acn, en enfermedad periodontal destructiva (refractaria), en exacerbaciones de bronquitis crnica (por su actividad contra Haemophilus influenzae) y en la leptospirosis (cuando hay hipersensibilidad a penicilina, como alternativa a eritromicina). A veces son empleadas contra Staphylococcus aureus meticilino-resistente (MRSA).

Infecciones orales
En adultos, las tetraciclinas pueden ser efectivas contra anaerobios orales pero el desarrollo de resistencia (especialmente en estreptococos orales) ha reduceido su utilidad en el tratamiento de infecciones orales agudas. Todava son tiles en el tratamiento de las formas refractarias (destructivas) de enfermedad periodontal. Suele emplearse la doxiciclina, que tiene mayor duracin de accin que la tetraciclina o la oxitetraciclina y por eso se administra una vez por da. Adems parece tener mayor actividad contra anaerobios que la mayora de las otras tetraciclinas.

Mecanismo de tetraciclinas

Efectos adversos
Nuseas, vmitos y diarrea (a veces, colitis asociada a antibiticos), Disfagia e irritacin esofgica. Depsito en hueso y dientes, con pigmentacin dentaria. Ms raramente: hepatotoxicidad (administrar con cuidado disfuncin heptica o que reciben otras sustancias hepatotxicas), pancreatitis, discrasias sanguneas, fotosensibilidad (especialmente con demeclociclina) y reacciones de hipersensibilidad (erupcin, dermatitis exfoliativa, sndrome de StevensJohnson, urticaria, angioedema, anafilaxia, pericarditis). La presencia de cefalea y alteraciones visuales puede indicar hipertensin intracraneana benigna (suspender el tratamiento), incluso en nios pequeos.

 No deben administrarse en menores de 12 aos, ni en embarazadas ni en mujeres durante la lactancia. El depsito en hueso y dientes puede causar pigmentacin y, a veces, hipoplasia dental. En general (salvo doxiciclina y minociclina) pueden empeorar la insuficiencia renal por lo que NO deberan ser administradas a pacientes con enfermedad renal. Tampoco deben ser administradas en pacientes con porfiria.

Contraindicaciones

Macrlidos y derivados
Es un grupo con varios integrantes (eritromicina, azitromicina, claritromicina, otros) y derivados (telitromicina, otros) con superposicin importante en el espectro y diferencias en farmacocintica, efectos adversos e interacciones. Todos son inhibidores de la sntesis ribosomal de protenas.

 Tiene un espectro antibacteriano muy similar al de la penicilina (pero no idntico), por lo que suele ser la alternativa preferida en pacientes con infecciones sensibles pero alrgicos a penicilina. Tambin es activa contra clamidias y micoplasmas. Sus indicaciones incluyen infecciones respiratorias, coqueluche, enfermedad de los legionarios y enteritis por Campylobacter. Es activa muchos estafilococos resistentes a penicilina, aunque est aumentando la resistencia concomitante a penicilina y eritromicina. Su actividad contra Haemophilus influenzae es muy escasa. En algunos pacientes causa nuseas, vmitos y diarrea en forma dosis-dependiente. Si la infeccin no es muy grave, se pueden emplear dosis relativamente bajas (por ej. 250 mg 4 veces al da), pero si se sospecha una infeccin ms grave (por ej. neumona por Legionella) se requieren dosis ms altas.

Eritromicina

Para no usar abusivamente

El cetlido telitromicina es un derivado de la eritromicina, con espectro similar al de los macrlidos ms el agregado de ser activo contra Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y a eritromicina. La telitromicina SLO debera ser usada para tratar faringitis y tonsillitis, sinusitis, neumona adquirida en la comunidad y exacerbaciones de bronquitis crnica por estreptococos -hemolticos resistentes a -lactmicos y a otros macrlidos, o en pacientes en que el tratamiento convencional estuviera contraindicado.

Algoritmo para manejo de alergias a ATB

Gruchalla, & Pirmohamed, N Engl J Med 2006; 354:601

Qu propone el algoritmo?
Las reacciones no inmunes son ms comunes que las inmunes El tratamiento de las inmunes depende de si el paciente tiene antecedentes de reaccin de tipo inmediato por IgE (como anafilaxis) o de tipo retardado (mediadas por anticuerpos, complejos inmunes o clulas T). El testeo cutneo se emplea para buscar IgE alergeno-especficas. Un resultado negativo NO excluye la presencia de IgE, aunque en el caso de penicilina la readministracin a pacientes con prueba cutnea negativa tiene un riesgo de reaccin inmediata mnimo. Reacciones severas incluyen citopenias, enfermedad por complejos circulantes, sndrome de hipersensibilidad, erupcin ampollar y participacin de rganos extracutneos (por ej. hgado). Las opciones de tratamiento dependen del tipo y severidad del cuadro, pero en todos los casos se requiere educacin y comunicacin con el paciente y con el mdico a cargo, centrada en la naturaleza del diagnstico final, para asegurar el xito del tratamiento y la prevencin de una recurrencia.

Sulfonamidas
Es una familia de quimioterpicos cuya uso ha disminuido mucho, reemplazados por otras drogas ms eficaces y seguras

Sulfonamidas
Mecanismo comn: inhibicin de la sntesis de folato en diversos microorganismos. Entre las sulfonamidas fcilmente absorbibles (con efecto sistmico), las nicas relevantes son el sulfametoxazol (bajo la forma de cotrimoxazol) y la sulfadiazina, y a veces, la sulfisoxazol. Hay varias no absorbibles, empleadas en preparados de uso local

Mecanismo de sulfas: son antimetabolitos, por su similitud estructural con PABA

Las sulfonamidas tienen sinergismo con los inhibidores de la DHFR

El inhibidor de DHFR usualmente empleado es la trimetoprima, que por su farmacocintica se suele combinar con una sulfa, el sulfametoxazol, en una asociacin fija (5:1) conocida como cotrimoxazol.

Recomendaciones de uso de cotrimoxazol

Cotrimoxazol debera estar limitado a su papel de droga de eleccin en la neumona por Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii); tambin est indicado en toxoplasmosis y nocardiasis. Slo debera ser considerado para exacerbaciones agudas de bronquitis crnica cuando haya buenas evidencias bacteriolgicas de sensibilidad a cotrimoxazol y buenas razones para preferirlo a otro antimicrobiano solo. Lo mismo se aplica a otitis media aguda en nios.

Metabolismo oxidativo de sulfametoxazol in vivo

Farrell et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306:229

Hipersensibilidad a SMX estudiada in vitro

Proliferacin de linfocitos de pacientes con hipersensibilidad a SMX y de conejos sensibilizados con SMX-NO (1 mg kg1), cultivados con SMX, SMX hidroxilamina o SMX-NO h. La proliferacin se midi por incorporacin de [3H]timidina. * indica diferencia significativa (<0,05).

Farrell et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306:229

La respuesta es contra protena haptenizada

a. Proliferacin de linfocitos como en la figura anterior, en presencia o ausencia de glutatin (para inactivar los radicales). b y c muestran la presencia del hapteno en la superficie celular (haptenation), por citometra de flujo, tras incubar con SMXhidroxilamina en presencia o ausencia de glutatin; las lneas punteadas corresponden al control negativo (clulas incubadas slo con el anticuerpo secundario)

Farrell et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306:229

Modelo de produccin de hipersensibilidad

Farrell et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003; 306:229

4 aos despus se complet

La activacin (pasaje de SMX a N4-hidroxilamina) puede ser mediada por CYP2C9, CYP2C8 y mieloperoxidasa (MPO). Las clulas dendrticas slo tienen cantidades apreciables de CYP1B1 y MPO

Sanderson et al., J Immunol 2007; 178:5533

Tanto en ratones como en humanos

El circuito de activacin de clulas T requiere clulas dendrticas y expresin de CD40, tanto en ratones (paneles A y B) como en humanos (C): comparacin de un paciente HIV+ con hipersensibilidad y 4 pacientes HIV + expuestos pero tolerantes.

Sanderson et al., J Immunol 2007; 178:5533

Quinolonas
Es una familia numerosa

Mecanismo de quinolonas

PROBLEMAS EN EL USO DE MEDICAMENTOS

Medicamentos en la Seguridad Social

Modelos contrapuestos: Todo lo licenciado por la autoridad sanitaria debe ser cubierto por la seguridad social, vs. Debe separarse lo licenciado (autorizado a vender) de lo cubierto por la seguridad social. Por diversos motivos, en muchos pases desarrollados y en Argentina, tiende a predominar la segunda opcin (que CONAMED comparte).

Veamos algunos ejemplos...

Cervellino et al., Pan Am J Public Health 13:203, 2003

Cervellino et al., ibidem.

Comenzaremos con las drogas antibacterianas...

Hay mltiples bacterias, numerosos antibiticos y las combinaciones son por ende abundantes. Cmo elegir el ATB apropiado?

Para tomar una decisin, un clnico o un generalista debera

Tomar en cuenta dos factores principales: El paciente y sus caractersticas, y El agente infeccioso causante (haya sido identificado o slo considerado posible causa). El segundo elemento incluye variables epidepiolgicas no fcilmente extrapolables de un pas o institucin a otro/a.

Variables del paciente

Antecedentes de alergia, Funcin renal y heptica, Susceptibilidad a la infeccin (por ej., es un inmunocomprometido?) Capacidad de tolerar drogas por va oral, Severidad de la enfermedad, Origen tnico y edad, Si estaba recibiendo medicacin, y En caso de ser mujer, si est embarazada, amamantando o recibiendo anticonceptivos orales.

En resumen,
El organismo causante (conocido o supuesto) y su perfil de sensibilidad antibacteriana, junto con los factores del husped, sugiere uno o varios antibacterianos. La decisin final depende de sus propiedades microbiolgicas, farmacolgicas y perfil de efectos adversos.

Un ejemplo (BNF, 2007)

Una paciente con infeccin urinaria que tiene un embarazo reciente y nuseas, nos obliga a elegir un tratamiento antibacteriano. La bacteria es resistente a ampicilina, pero sensible a nitrofurantona (causa nuseas), gentamicina (requiere va parenteral y es preferible evitarla durante el embarazo), tetraciclina (causa discolaracin dental, entre otras cosas), trimetoprima (inhibe el uso de folatos, con riesgo terico de teratognesis) y cefalexina. Los antibacterianos ms seguros en embarazo son las penicilinas y cefalosporinas. Por lo tanto, se debera indicar cefalexina en esta paciente.

Modalidad de uso
La duracin del tratamiento, la dosis y la va de administracin dependen de: Sitio de la infeccin, Tipo de infeccin, Severidad de la infeccin, y Respuesta que se va obteniendo

Polticas de uso de antibacterianos

Numerosas instituciones en pases desarrollados, y cantidad creciente de instituciones en Argentina, tienen polticas explcitas de uso de antibacterianos. Las polticas locales frecuentemente limitan los antibacterianos que pueden ser usados, logrando una razonable cobertura con reduccin de resistencia y menor gasto. Tpicamente, una poltica local indica un rango de drogas de uso general (por cualquier profesional) en tanto que permite el uso de otras drogas slo con el asesoramiento/supervisin del microbilogo o mdico responsable del control de enfermedades infecciosas.

Obviedades...
Consideraciones elementales ANTES de empezar: Las infecciones virales NO deben ser tratadas con antibacterianos. Se deben tomar muestras para cultivo y estudio de sensibilidad (el uso de antibacterianos a ciegas en un paciente con fiebre usualmente genera dificultades adicionales para establecer el diagnstico). Antes de tener la confirmacin bacteriolgica, es de gran ayuda el conocimiento de los organismos prevalentes y su sensibilidad actual. La dosis, va de administracin y duracin del tratamiento tienen mltiples determinantes.
Contina

Obviedades...Dosis
Los principales determinantes para la dosis son: Edad, Peso, Funcin heptica, Funcin renal, y Severidad de la infeccin. La prescripcin de dosis estndar en infecciones serias puede ser insuficiente. Es importante prescribir la dosis apropiada para la condicin del paciente. Adems, una dosis insuficiente aumenta la probabilidad de resistencia. Hay que evitar dosis excesivas, especialmente si el rango teraputico es estrecho (por ej., aminoglucsidos) y puede ser necesario monitorear el nivel plasmtico (inusual en Argentina).

Obviedades...Va de administracin
La va frecuentemente depende de la severidad de la infeccin. Infecciones que comprometen la vida requieren va I.V. Los antibacterianos que tienen buena biodisponibilidad oral pueden ser administrados por boca, incluso en algunas infecciones serias. La va parenteral es apropiada cuando no se puede usar la va oral (por ej., vmitos) o la biodisponibilidad es inadecuada. Siempre que sea posible, habra que evitar las inyecciones intramusculares en nios, porque son dolorosas.

Obviedades... Duracin
La duracin del tratamiento depende de la naturaleza de la infeccin y de la respuesta que se obtiene. No se debera prolongar indebidamente la duracin del tratamiento,porque promueve la aparicin de resistencia, produce efectos adversos y aumenta los costos. Sin embargo, algunas infecciones, como tuberculosis u osteomielitis crnica requieren tratamiento por tiempos prolongados. A la inversa, a veces el tratamiento puede ser muy breve, por ejemplo, una dosis nica de un antibacteriano apropiado puede ser suficiente para curar una infeccin urinaria NO complicada.

Impacto de los ATB

Optimismo mdico (humano?)

In 1941, Skinner and Keefer vividly chronicled an astonishing 82 percent mortality among 122 consecutive patients who had been treated for Staphylococcus aureus bacteremia in the preantibiotic era. Of the 41 patients older than 50 years of age, only 1 (2 percent) survived. Imagine the elation a few years later over the availability of penicillin, the prototype of a new therapeutic class of drugs. In the next few decades, well-intentioned academic leaders predicted the demise of bacterial infections.
En 1941, Skinner y Keefer hicieron la vvida crnica de una sorprendente mortalidad del 82% en 122 pacientes consecutivos que presentaban bacteriemia por Staphylococcus aureus y haban sido tratados en la era preantibitica. De los 41 pacientes de ms de 50 aos, slo 1 (2%) sobrevivi. Imagnense el jbilo despertado unos pocos aos ms tarde por la disponibilidad de la penicilina, el prototipo de una nueva clase de drogas teraputicas. En las dcadas siguientes, lderes acadmicos bien intencionados predijeron la defuncin de las infecciones bacterianas.
Wenzel RP NEJM 351:523, 2004

Mediadores de anafilaxia

Burks AW. NEJM 358:79, 2008

Aminoglucsidos inhalatorios
Se emplea tobramicina en fibrosis qustica para prevenir o reducir la infeccin por Pseudomonas aeruginosa. No se absorbe, tiene importante efecto postantibitico (permite espaciar las dosis) y su gusto es soportable. Para reducir la aparicin de ersistencia, se usa en ciclos de 4 semanas, separadas por 4 semanas de descanso (revierte la resistencia). Problema: broncoespasmo por irritacin (por pH, osmolaridad y conservante)

Cintica de penicilina en prematuros

Correlacin entre clearance de penicilina y peso corporal en prematuros <32 semanas)

Porcentaje del tiempo que la concentracin permanece por encinma de MIC, en 3 niveles de dosis, para diferentes MIC.

Muller et al., Antimicrob Agents Chemother 23-07-2007

Qu se busca con el tratamiento anti-infeccioso?

Alcanzar en el sitio de infeccin una concentracin suficiente de la droga, durante una cantidad adecuada de tiempo, como para asegurar la erradicacin del micro-organismo y optimizar el resultado clnico.

Variables
En forma aislada, ni la actividad microbiolgica ni la farmacocintica de la droga pueden describir adecuadamente la compleja interaccin entre el agente infeccioso, el paciente y el medicamento utilizado. El modelo que mejor describe el efecto de una droga se basa en la modalidad en que mata los microbios y en la persistencia de los efectos anti-microbianos despus de que la concentracin plasmtica ha cado por debajo de la concentracin inhibitoria mnima (CIM) para ese micro-organismo. Esta ltima propiedad es conocida como efecto postantibitico.

Sin embargo,
Aunque el modelo es explicativo del efecto de la droga, no es suficiente para predecir cmo se emplean los anti-infecciosos. Tambin son relevantes variables adicionales, relativas a limitaciones prcticas de cada droga en particular, y del agente infeccioso o tipo de enfermedad). Algunos ejemplos ilustran esta variedad

 Efecto tiempo-dependiente (se produce mientras la concentracin es superior al mnimo necesario). Ejemplo: ATB betalactmicos, que tiene una persistencia de su efecto prcticamente nula. Efecto concentracin-dependiente (depende de la exposicin total a la droga, expresado por el AUC). Ejemplo: drogas con importante persistencia de su efecto, como los aminoglucsidos, o azitromicina y claritromicina entre los macrlidos.

Tipos de efecto

Barreras

 El uso de ATB en los ltimos aos se analiza con modelamiento cintico-dinmico (incorpora/predice modalidad de uso preferible de acuerdo a cmo acta y cul es su cintica). En algunas infecciones hay datos clnicos que validan la utilidad de este enfoque. Uno de los ejemplos ms estudiados son las infecciones respiratorias bajas, que constituyen una de las condiciones ms frecuentemente tratadas con antimicrobianos. Veamos algunos casos

Eleccin por predicciones

Infeccin respiratoria
-lactmicos
En el caso de betalactmicos, el mejor predictor de actividad es el tiempo en el que la concentracin srica excede la Concentracin Inhibitoria Mnima (MIC), frecuentemente expresado como porcentaje del tiempo de tratamiento. En pacientes inmunocompetentes, alcanza que el T>MIC sea de 30 a 40% para lograr curacin clnica. Este umbral es alcanzado por la amoxicilina para Streptococcus pneumoniae sensible a penicilina, y por amoxicilina-clavulnico o ceftriaxona para S. pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.
B. Fantin, Med Mal Infect. 2006;36:599.

Infeccin respiratoria
Macrlidos
En el caso de muchos macrlidos, el mejor predictor de actividad es el T>MIC y para azitromicina o telitromicina, por el AUC/MIC (tambin es un valor de tiempo y se suele expresar como porcentaje del tiempo total). Como grupo, los macrlidos logran valores suficientes slo contra cepas susceptibles de S. pneumoniae y M. catarrhalis. Para telitromicina, un valor de AUC/MIC>25%, necesario para erradicacin bacteriana, se alcanza en ms del 99% de los pacientes con S. pneumoniae y M. catarrhalis, y en ms del 90% de los pacientes con H. influenzae.
B. Fantin, Med Mal Infect. 2006;36:599.

Infeccin respiratoria
Fluoroquinolonas
En el caso de las fluoroquinolonas, tanto el pico/MIC y el AUC/MIC son predictores de eficacia clnica y bacteriolgica. Los valores de AUC/MIC requeridos dependen del patgeno y de la severidad de la infeccin, variando de 48 a 125. Ese umbral se alcanza, entre los patgenos respiratorios, para S. pneumoniae: los cocientes AUC/MIC90 de levofloxacina y moxifloxacina son 96 y 192, respectivamente. La presencia de una mutacin en parC aumenta el riesgo de mutaciones adicionales y falla del tratamiento.
B. Fantin, Med Mal Infect. 2006;36:599.

Recomendaciones (BNF, 2007)

Orofaringe, nariz y odo Pericoronitis

Metronidazol o amoxicilina
Slo se requieren antibacterianos en presencia de manifestaciones sistmicas de infeccin o trismus o salivacin persistente, pese al tratamiento local. Tratar durante 3 das o hasta que desaparezcan los sntomas. Gingivitis ulcerativa necrosante aguda

Metronidazol o amoxicilina
Slo se requieren antibacterianos en presencia de manifestaciones sistmicas de infeccin; tratar durante 3 das.

Recomendaciones (BNF, 2007)

Absceso periodontal o periapical

Amoxicilina o metronidazol
Slo se requieren antibacterianos en presencia de enfermedad severa con celulitis o con manifestaciones sistmicas de infeccin; tratar durante 5 das. Periodontitis Metronidazol o doxiciclina

Se requieren antibacterianos si hay enfermedad severa o el cuadro no responde al tratamiento local.

Recomendaciones (BNF, 2007)

Infecciones de garganta Fenoximetilpenicilina (o eritromicina si es alrgico). La mayora de las infecciones de garganta son causadas por virus y muchas no requieren tratamiento antibitico. Considerar el uso de antibacterianos si hay antecedentes de enfermedad valvular cardaca, si hay marcado compromiso sistmico, si aparece celulitis alrededor de las amgdalas o si existe un riesgo aumentado de infeccin aguda (por ej. un inmunocomprometido o diabtico). Prescribir antibacterianos para faringitis por estreptococos -hemolticos, tratar durante 10 das. Evitar amoxicilina si se sospecha mononucleosis. Si la infeccin es severa, terapia inicial con benzilpenicilina, seguida de tratamiento oral con fenoximetilpenicilina o amoxicilina

Recomendaciones (BNF, 2007)

Sinusitis Amoxicilina o doxiciclina o eritromicina

Usualmente los antibacterianos deberan ser usados slo si hay sntomas persistentes y secrecin purulenta que dura al menos 7 das o si hay sntomas severos; tratar durante 7 das

Recomendaciones (BNF, 2007)

Otitis externa Flucloxacilina (o eritromicina si es alrgico a penicilina). Considerar antibacterianos sistmicos si hay celulitis que se disemina o el paciente manifiesta compromiso sistmico. Usar ciprofloxacina (o un aminoglucsido) si se sospecha pseudomonas. Hay varios preparados tpicos. Otitis media Amoxicilina (o eritromicina, si es alrgico a penicilina). Muchas de estas infecciones son virales. La mayora de los casos no complicados desaparecen sin tratamiento antibacteriano. En nios sin manifestaciones sistmicas se debe empezar el tratamiento antibacteriano si no ha habido mejora a las 72 h (antes en inmunocomprometidos, en nios de menos de 2 aos o si el cuadro se deteriora). Tratar durante 5 das (ms si est severamente enfermo. En infecciones severas, terapia inicial parenteral. Considerar co-amoxiclav o ceftriaxone si no mejora en 2448 h

Recomendaciones... SNC
Meningitis: terapia inicial a ciegas Transferir con urgencia el paciente al hospital. Si existe meningitis bacteriana y especialmente si se sospecha meningococo, el mdico debera administrar benzilpenicilina antes de la transferencia al hospital; una alternativa, si hay alergia a la penicilina, puede ser la cefotaxima; se puede usar cloranfenicol si hay antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata a penicilina o a cefalosporinas Considerar agregar tratamiento con dexametasona (particularmente si se sospecha meningitis por pneumococo en adultos), comenzando antes o junto con la primera dosis de antibacterianos; evitar la dexametasona en shock sptico, enfermedad por meningococo, en inmunocomprometidos o en meningitis que aparece post-ciruga

Recomendaciones... SNC
Meningitis causada por meningococos Benzilpenicilina (penicilina G) o cefotaxima. Tratar al menos por 5 das; reemplazar por cloranfenicol si hay antecedentes de anafilaxia por penicilina o cefalosporinas. Para eliminar la portacin nasofarngea, administrar rifampicina durante 2 das Meningitis causada por pneumococos Cefotaxima. Tratar durante 10 a 14 das; reemplazar por benzilpenicilina si el organismo es sensible a penicilina; si es altamente resistente a penicilina y cefalosporinas, agregar vancomicina y si es necesario, rifampicina. Considerar agregar tratamiento con dexametasona, comenzando antes o junto con la primera dosis de antibacterianos (requiere evaluacin cuidadosa, porque puede reducir el ingreso de vancomicina en el lquido cefalorraqudeo)

Recomendaciones... SNC
Meningitis causada por Haemophilus influenzae Cefotaxima Tratar al menos por 10 das; reemplazar por cloranfenicol si hay antecedentes de anafilaxia a penicilina o a cefalosporinas o si el organismo es resistente a cefotaxima. Considerar agregar tratamiento con dexametasona, empezando antes o con la primera dosis de antibacterianos. Para H. influenzae tipo b, administrar rifampicina durante 4 das antes del alta

Meningitis causada por Listeria

Amoxicilina + gentamicina Tratar durante 10 a 14 das

Oftalma neonatal

Varias causas (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, otras). El gonococo es la ms grave y aparece 5 a 14 d despus de nacer. Profilaxis!

Profilaxis
Adems de prevenir y tratar la infeccin materna, se recomienda hacer profilaxis en el recin nacido con: Solucin acuosa de nitrato de plata al 1% (en uso amplio pero decreciente), Ungento de eritromicina (0,5%) o tetraciclina (1%). En evaluacin, yodopovidona (solucin 2,5% o betanidina 2,5%) Hay intentos (riesgosos) para no utilizarla.

Recomendacin para tratamiento de gonococcia (CDC, 2007)

Regmenes recomendados Ceftriaxona 125 mg IM en una dosis nica O Cefixime 400 mg por va oral en una dosis nica (comprimido de 400 mg o suspensin, que viene de 200 mg/5ml) MS TRATAMIENTO PARA CLAMIDIAS (si no se puede excluir la infeccin por clamidias) * Estos regmenes estn recomendados para todos los pacientes adultos y adolescentes, independientemente de viajes o comportamiento sexual. Regmenes alternativos Espectinomicina 2 g en una nica dosis intramuscular (IM) O Regmenes con cefalosporinas en dosis mica Spectinomycin is currently not available in the United States. Ni en Argentina

En el tratamiento hay que involucrar a los contactos

Obviamente NO es fcil

OJO! que la tabla sigue..

Continuacin de la tabla anterior

Thurman et al., Obstet Gynecol. 2008; 111:1417

Hay escasos antibiticos en desarrollo

La estrategia ms usual hoy es buscar anlogos de los pptidos antimicrobianos endgenos

Pptidos antimicrobianos
Molculas efectoras de la inmunidad innata. En general, lisan microorganismos por interaccin especfica con biomembranas. Otras funciones: regulan inflamacin (blanco: epitelio y leucocitos). En humanos: defensinas, catelicidinas e histatinas.
Koczulla & Bals, Drugs 2003; 63:389-406.

Funciones de Pptidos Antimicrobianos

(Bals, Respir Res. 2000; 1:141.)

META-ANLISIS: Efecto de probiticos sobre diarrea por ATB (DSouza et al. BMJ 324:1361,2002)