LEUCEMIAS AGUDAS

Leucemias
Se producen por la

proliferacin descontrrolada de una sola clula descarriada.

En la clula que

ocurre esto tiende a convertirse en la clula predominante del tumor.

LEUCEMIAS AGUDAS Desorden maligno que se origina ya sea en stem cell hematopoytica ya sea de la linea linfonfoide ( L. linfoctica aguda ) o de la linea mieloide ( L. mieloctica aguda ). Se caracteriza por proliferacin y diferenciacin desordenadas de estas clulas progenitoras. La clula blstica se acumula en la M.O. y suprime la proliferacin y diferenciacin de las clulas normales. La deficiencia de estas clulas conduce a las manifestaciones ms importante de la enfermedad: anemia, infecciones y hemorragias . Menos frecuentes son por acumulacin de estas clulas en sitios diferentes a la M.O.

DATOS EPIDEMIOLOGICOS FRECUENCIA: 3.5 / 100,000 habitantes. 60 % del total de todas las leucemias son agudas. Es la neoplasia ms frecuente en los nios constituye aproximadamente 30 %. L.LA. y L.M.A. son casi iguales en incidencia global, pero LLA es ms frecuente en nios, cinco veces ms que la LMA. La LMA predomina en adultos. La incidencia de L.A. aumenta con la edad como en otros cnceres, excepto entre los 2 y 9 aos tiempo en que predomina LLA. De cada cuatro leucemias una es en nios. Ligero predominio sexo masculino: 1.3/1.0

ETIOLOGIA La causa de L.A. en humanos es desconocida. Es probable que ningn factor nico sea responsable. Varios factores pueden operar para producir la enfermedad.

a)Factores congnitos
b) Enfermedades hematolgicas predisponentes o relacionadas con el tratamiento ( S. mieloproliferativos, S. preleucmicos, HNP; uso de P32 , clorambucil en tto. c) Irradiacin: hay una relacin lineal con dosis entre 100 900 rads. La leucemia es usualmente aguda, aunque en S.M.P. est tambin aumentada.

ETIOLOGIA

d)Qumicos: benceno, tolueno, alkilantes ( incluyendo

nitroso ureas ), llevan primero a hipoplasia medular y/o pancitopenia conduciendo en algunas circunstancias a S. pre-leucmicos o diferentes sub-categoras de leucemias preferentemente L.M.A. Aunque menos convincente se ha implicado tambin al cloranfenicol, fenilbutazona como leucemognicos. Los alquilantes son marcadamente inmunosupresores y pueden conducir al crecimiento tumoral

e)Virus: etiologa viral demostrada en la Leucemia T del

adulto; el virus del Epstein Barr se ha encontrado en el genoma del Linfoma /leucemia de Burkit endmico.

FISIOPATOLOGIA

En las leucemias agudas el proceso maligno se desarrolla a partir de una nica clula ( origen unicntrico, expansin clonal ) y que la proliferacin suprime el crecimiento de progenitores hematopoyticos normales.
Hay una hematopoyesis ineficaz. La pancitopenia se debe a una deficiencia en la proliferacin, diferenciacin y maduracin de la stem cell normal debido a falla en la produccin de los estimuladores humorales o del microambiente o liberaciones de inhibidores de la clulas normales. La mayora de pacientes con LLA y algunos nios con LMA tienen la enfermedad restringida a un solo linaje, en otros es incierto o hbrido.

CUADRO CLNICO

Los sntomas iniciales tienen generalmente menos de 3 meses de duracin.

Las manifestaciones son dependientes de: *Pantitopenia: anemia, infecciones, hemorragia *Infiltracin de las clulas leucmicas en la M.O.( dolor seo, sensibilidad esternal, edema de articulaciones ) *Infiltracin de rganos ( hgado, bazo, ganglios ). *Manifestaciones menos comunes: hemorragia retiniana, hipertrofia de encas, masas extraganglionares en subcutneo, huesos, rbita, testculos, ovario. *Leucemia menngea presente en la LLA: 2 % al dx.. 70% evolucin; en la LMA: 20-40 % en nios y 5 % adultos en algn tiempo del curso de la enfermedad..

LABORATORIO
SANGRE PERIFERICA
16 % de los pacientes carecen de blastos en S.P. al dx. En pequea proporcin hay pancitopenia sin leucocitos anormales ( leucemia aleucmica ). Los blastos se descubren con facilidad cuando los leucocitos son > 5000 pmc.

MEDULA OSEA
Dx. definitivo con aspirado M.O: > 25 % de blastos; aspirados secos debidos a fibrosis, necrosis o clulas enpaquetadas. La biopsia se requiere para identificar granulomas, focos linfomatosos, Ca metastsico. En 15 % de casos el grado de infiltracin puede ser moderado.

METODOLOGA DE ESTUDIO DE LAS CLULAS BLSTICAS

Morfologa optica convencional

Citoqumica ptica Microscopa electrnica de transmisin y de barrido Histoqumica Inmunofenotipo: Citometra de flujo

Citognetica

CARACTERISTICAS
Morfologa
Cuerpos de Auer

ALL
Ausente

ANLL
a menudo presente

Histoquimica
Mieloperoxidasas Sudan negro Cloroacetato esterasa Esterasas no especficas PAS Desoxinucleotidyl transferasa terminal negativa negativa negativa a menudo positiva a menudo positiva a men udo positiva

Raramente + variable
Positiva

positiva M4 positiva M4
mayora negativa

CLASIFICACION INMUNOLOGICA El inmunofenotipo es esencial para la evaluacin diagnstica. Los marcadores altamente sensibles son:

CD 19 para el linaje B

CD 7 para el linaje T CD 13 o CD 33 para las clulas mieloides CD 79 citoplasmtico es altamente especfico para el linaje B CD 3 citoplamtico es altamente especfico para el linaje T Una mieloperoxidasa citoplasmtica para las clulas mieloides
Usando este mtodo de anlisis uno puede hacer un diagnstico firme en el 99 % de los casos.

TRATAMIENTO
CONSIDERACIONES GENERALES

Criterios clnicos de remisin: *5 % de blastos en M.O. y 0 % en S.P. * Normalizacin del recuento en S.P. * Ausencia de datos fsicos atribuibles a afeccin extramedular Fases del tratamiento: * Induccin * Consolidacin * Tratamiento de sostn * Intensificacin tarda * Q.T y/o irradiacin local de santuarios como S.N.C.

TRATAMIEN TO HEMATOLOGICO DE SOSTEN De la anemia: transfusin de G.R De la plaquetopenia: transfusin de plaquetas De las infecciones: * Aislamiento invertido * Antibiticos orales no absorbibles * Antibiticos sistmicos: para bacterias, hongos y/o oportunistas Tratamiento quimioterpico especfico segn el tipo de leucemia

Sobrevida a los cinco aos: 78 %.

LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA

LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA: DEFINICION

LLA es una enfermedad neoplsica que resulta de mutacin somatica de una sola clula progenitora linfoide en una de los diferentes estados del desarrollo linfoide.

El inmunofenotipo de las clulas leucemicas en el momento del diagnstico refleja el nivel de diferenciacin alcanzado por el clon dominante.

INCIDENCIA DE LLA

Representa el 12 % de todas las leucemias en EE.UU 60 % de todos los casos ocurren en personas < de 20 aos. Representa el 80 % de las leucemias de los nios y el 20 % de los adultos. Es el ms comn de los dx. malignos debajo de la edad de los 15 aos explicando parte de todos los cnceres y el 76 % de todas las leucemias en este grupo.
DIAGNOSTICO Es esencial el estudio cuidadoso de la M.O. porque el 16 % de pacientes carecen de blastos en S.P. La morfologa de la S.P. puede diferir de la M.O Fibrosis o clulas empaquetadas pueden conducir a dificultades en el aspirado.

MANIFESTACIONES CLINICAS
VISION GENERAL En nios los sntomas ms comunes en su presentacin no son especficos: fiebre, sangrado, dolor seo y adenopata. Persistencia inexplicable de cualquiera de ellos debe tenerse en consideracin como causa de malignidad. Hepato-espleno y linfoadenomegalia puede observarse hasta en un 50 % de los adultos en su presentacin.

Masa mediastinal en adolescentes acompaada de gran cuenta leucocitaria se presenta en la LLA tipo T y que puede confundirse con Linfoma de Hodgkin. Anormalidades en la sangre perifrica: la mayora de los nios se presentan con anemia y/o trombocitopenia, con una cuenta leucocitaria normal, aumentada y a veces deprimida con linfoblastos en la S.P.: aproximadamente 50 % de los nios tienen < 10,000 WBC y 20 % > 50,000 pmc. al momento del diagnstico.

ESTUDIOS CITOQUIMICOS
Anlisis de extendidos de sangre con coloraciones standards no son suficientes para distinguir una LLA y LMA. Coloraciones citoqumicas necesarias para distinguir las mieloides son: Mieloperoxidasas, Sudn negro y esterasas no especficas, incluyendo naftol acetato y naftol butyrato. Estos colorantes no reaccionan con los blastos linfoides; por contraste, el PAS reacciona con el 70 % de LLA, mientras fosfatasas cidas pueden demostrarse en alrededor del 70 % de los casos de fenotipo T. , sin embargo, ninguna coloracin reacciona exclusivamente con las clulas leucmicas linfoides

CLASIFICACION MORFOLOGICA LLA

L1
Citologa Tamao Celular Cromatina Forma del ncleo Nucleolos Cantidad de citoplasma Basofilia citoplasmtica Vacualizacin Morfologia pequeo homogenea redondo, regular pequeos escasa ligera rara

L1

L2
Citologa Tamao Celular Cromatina Forma del ncleo Nucleolos Cantidad de citoplasma Basofilia citoplasmtica Vacualizacin Morfologia grande, heterogeneo variable irregular prominentes variable variable rara

L2

L3
Citologa Morfologia

Tamao Celular grandes Cromatina homogenea Forma del ncleo regular, oval Nucleolos prominentes Cantidad de citoplasma abundante Basofilia citoplasmtica intensa Vacualizacin prominente ( cielo estrellado )

L3

CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE LA LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA

CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE NEOPLASIA LINFOBLASTICAS

En la clasificacin de la WHO para las neoplasias linfoblsticas las cuales pueden estar presentes como leucemias y/o linfomas se clasifica en dos categoras basado en su linaje: A. Leucemia / linfoma linfoblstica precursor de clulas B B. Leucemia / linfoma linfoblstica precursor de clulas T Estas pueden ser divididas ya sea como linfomas o leucemias. Clnicamente un caso es definido como linfoma si hay lesin en una masa y < de 25 % de blastos en M.O.; y como leucemia si hay > 25 % de blastos en la M.O. con o sin lesin en una masa.

HISTOQUIMICA E INMUNOFENOTIPO
Con las histoqumica los blastos muestran a menudo positividad grosera con la coloracin del PAS, variable con esterasas no especficas y negativa con el sudn negro y las peroxidasas. Con la citometra de flujo: los blastos son virtualmente siempre son positivos para desoxytransferasa terminal ( TdT ) y expresin variable de marcadores B para CD19, CD79a, CD22, CD20; tambin son positivos para CD10, CD24, el antgeno leucocitarios comn ( CD45 ) y el antgeno comn de la leucemia linfoblstica aguda CD 10 ( CALLA ). Marcadores para clulas T, tales como CD3 estn ausente.

CLASIFICACION INMUNOLOGICA DE LLA

La constelacin de antgenos identificados define el estado de diferenciacin.

1. LLA pro B( Precursor precoz ) : CD 19 y CD79 de membrana y CD22 citoplasmtico.

2. LLA comn : CD 10

3. Pre-B LLA ( Precursor tardo ) : CD20 de membrana y cadena pesada citoplasmatica.

4. LLA clulas maduras: CD19, CD20,CD22, CD25, sIg

40 % expresaran el antgeno CD34 y un 30 % coexpresan antgenos mieloides, ms comnmente CD13y CD33

SUBTIPOS DE LLA EN NIOS

ALTERACIONES CROMOSMICAS EN LAS LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA

Las alteraciones cromosmicas son comunes en las neoplasias linfoblasticas precursoras-B, se detectan en hasta en el 80 % de los casos. Las ms frecuentes son: CAMBIOS NUMRICOS

La hiperdiploida ( > 50 cromosomas ) es el trastorno

numrico ms frecuente, ( 50 % nios, 2 - 5 % adultos ) se observa exclusivamente en el fenotipo B ( LLA comn ) y es de buen pronstico, particularmente en aquellos con trisomias en los cromosomas 4, 10, 17 y 18.

La hipodiploidia ( < 45 ) infrecuente, se asocia con mal

pronstico.

TRANSLOCACIONES

Cromosoma Philadelphia, t (9;22 ) es de peor pronstico, se

observa en 2-3 % de LLA de nios y en 25 % del adulto, incrementa con la edad. Se asocian con el inmunofenotipo pro-B

t ( v; 11q23 ), est asociado con pero pronstico, vista en

infantes < 1 ao y adultos. Se asocia con el inmunofenotipo pro-B

t (12;21) es ms frecuente en la leucemia peditrica y se asocia

con buen pronstico junto con la hiperdiploidia. Se asocia con el inmunofenotipo pre-B

t ( 8;14 ), t (8;22 ) y t (8;2 ) se observa en L3

DIAGNOSTICO
El dx. y clasificacin de las leucemias est basado en estudios especializados que son realizados en las clulas del aspirado de la M.O. con o sin biopsia, y aspirado con o sin biopsia de otros tejidos comprometidos, tales como ganglios linfticos o piel. Adems del anlisis histolgico, porcin del material aspirado debe se enviado para citometra de flujo y evaluacin citogentica.
Es esencial hallar blastos en la M.O., S.P o en la biopsia tisular. Su morfologa vara pero es idntica en los precursores-B LLB/LLA y en los precursores-T LLB/LLA. En algunas circunstancias los blastos son tan primitivos que morfolgicamente son indistinguibles de los blastos de la leucemia mieloide aguda ( LMA ). Se distinguen de la LMA por su positividad para TdT y su falta de positividad para las mieloperoxidasas. LLA es el trmino preferido cuando la M.O. est infiltrada en > 25 % de linfoblastos con o sin lesiones de masa.

LLA-T
Constituyen el 15 al 25 % de las leucemias de infantes y adultos jvenes, predominancia 2/1 de varones, quienes se presentan con adenopata cervical, supraclavicular y axilar o con una masa mediastinal y una mayor cuenta leucocitaria Inmunofenotipo: usualmente expresan positividad para CD7 y CD3 que es considerado especfico de linaje; expresin variable para CD2, CD5, CD4, CD8. Estadios de diferenciacin: * Precoz o pro-T: CD2, CD7, CD38, CD3 citoplasmtico. * Timocito comn: CD1, CD3, CD4/CD8 * Timocito maduro: CD4 o CD8 La distinsin entre LLA-T y el Linfoma linfoblstico T resulta casi imposible si el linfoma se presenta desde su inicio leucemizado.

PRONOSTICO

ASOCIACION DE AGS. MIELOIDES EN LLA Antgenos mieloides asociados pueden expresarse sobre los linfoblastos tpicos. La frecuencia de estos antgenos asociados de la estirpe mieloide se expresan en el rango de 5 30% en nios y entre 10 50 % en adultos. Los ags. mieloides que se expresan son CD 13, CD15 y CD33. Esta asociacin carece de significado en los programas de tratamiento actual, pero pueden ser tiles en el monitoraje inmunolgico en pacientes con leucemia residual mnima.

FACTORES PRONOSTICOS Edad: 1-9 aos es de mejor pronstico, seguida de los 10-15 aos. < 1 ao pronstico ms desfavorable. No. inicial de leucocitos: por encima 50,000 pmc. mayor riesgo. Citogentica: Favorable: hiperdiploida, t(12;21) Desfavorable: hipodiploida, t ( 9;22 ) Rapidez de la respuesta al tratamiento inicial es un importante factor pronstico.

PRONOSTICO
La edad al diagnstico y los hallazgos citogenticos / genticos parecen ser los ms fuertes predictores de sobrevida. As:
El resultado es menos favorable en infantes < de 1 aos y en adultos, y ms favorable en nios. En adultos, el precursor B-LLA est asociado con anormalidades de peor pronstico: t( 9;22 ) y la sobrevida es mucho peor que en los nios; otros factores de peor pronstico incluyen hipodiplodia.

Nios mayores tienen hiperdiploidia y t( 12;21 ), las cuales confieren mejor pronstico con larga sobrevida en el 80 a 95% de los casos.
La expresin de antgenos mieloides no parece ser factores pronsticos independientes en la LLA. En general el factor pronstico para estos pacientes parece ser peor que para los adultos con T-LLA/LBL

ESTRATIFICACION DE LOS GRUPOS DE RIESGO

Caractersticas clnicas y laboratoriales que se usan en la estratificacin del riesgo: * * * * * Cuenta inicial de WBC Edad Citogentica y ploida Sub tipo inmunolgico Rapidez de la citoreduccin

Estratificacin del riesgo: La LLA es usualmente primero categorizada por el inmunofenotipo e incluye el linaje: B-cell precoz, B-cell maduro y linaje T-cell Precursores de T- cell LLA y B- cell LLA maduras histricamente han sido asociada con peor pronstico. Pacientes con este tipo de LLA son tratados de acuerdo con diferentes protocolos.

GRUPOS DE RIESGO
El linaje B-cell precoz es el sub grupo ms comn y dentro de este linaje ha sido identificados los siguientes cuatro grupos de riesgo con los diferentes resultados: Riesgo bajo.- Nios con edad favorable, cuenta leucocitaria baja y cambios citogenticos favorables como: hiperdiploidia, trisoma 4, 10, 17 con sobrevida de cuatro aos aun libre de enfermedad en aproximadamente el 90 % de los casos. Riesgo estandar.- Pacientes con edad favorable, cuenta leucocitaria baja pero sin cambios citogenticos favorables. Sobrevida a los cuatro aos : 82 % Alto riesgo.- Pacientes > de 10 aos o con cambios citogenticos no favorables. Sobrevida a los cuatro aos: 73 %

Muy alto riesgo.- Aquellos con marcas citogenticas de extrema hipoploidia, t ( 9; 22 ), t( 4;11 ) y/o falla en alcanzar la remisin al final de la terapia de induccin. Sobrevida: 46 %

GRUPOS DE RIESGO

Con los tratamientos actuales diferenciados segn grupo de riesgo, algunos de los factores mencionados han perdido su valor pronstico, otros se mantienen. As, aun con los tratamientos intensivos, los factores individuales ms desfavorables y que predicen un riesgo de recidivas precoces en ms del 50 % de los casos son:

*Leucocitosis > 200,000 pmc. en cualquier edad o

> 100,000 en mayores de 10 aos. *M.O. con > 20 % de blastos al da 14 del tto. *Los menores de 12 meses de edad. *Los que presentan traslocaciones: t ( 4;11 ) t ( 9;22 ) Estos pacientes son candidatos a regmenes de intensificacin y TMO.

TRATAMIENTO * Induccin:Prednisona-Oncovin-Daunorrubina o L-asparaginasa. Remisin nios: 95 98 % ; adultos 80-85 % * Intensificacin: agentes multiples. *Profilaxis SNC. : irradiacin craneal, MTX.- Citarabina * Mantenimiento: Mercaptopurina-Metotrexate x 2 aos * Trasplante alognico nios y jvenes < 30 aos despus de la primera recaida sobrevida de 40- 64 %. a largo plazo. Adultos despus de la 1ra. remisin: 40-60 % * Trasplante autlogo ha tenido resultados variables: ms all de la 1ra. recada, solo alcanz resultados: 18-46 % * Complicaciones: Mielosupresin, infeccin por oportunistas. Esterilidad

RESULTADOS
Actualmente 95 a 98 % de nios alcanzan remisin completa con el tto. de induccin a las 4-5 semanas.

Alrededor del 85 % se mantienen durante 5 aos en la situacin alcanzada despus de recibir quimioterapia de consolidacin y mantenimiento durante 2 aos y aprox. 95 % de ellos curarn.
Con el mismo esquema de tto. para LLA-B se usa en adultos, obtenindose una cura del 50 %, incluyendo aquellos con leucemia inicial del SNC . Una pequeo porcentaje 3 % recidivan tardamente y un 2 % tienen segundas neoplasias entre los 3 y 20 aos

LLA

LEUCEMIA NO LINFOCITICA AGUDA

CARACTERISTICAS Las manifestaciones clnicas y morfologicas son diversas. Se producen anormalidades tanto cualitativas como cuantitativasm de las diversas lineas mieloides. A diferencia de las ALL pueden estar precedidas por una fase pre-leucmica.

CLASIFICACION
Se hace en base de criterios morfolgicas, citoqumicos, citogenticos fundamentalmente.

SUBTIPOS * M0, mnima diferenciacin mieloide * M1, M2 representan leucemias mieloides inmaduras y maduras respectivamente. Cuerpos de Auer estn presente. * M3, leucemia promieloctica, contienen grandes granulos azurfilos. Hay cuerpos de Auer. Es caracterstica t ( 15;17 ) Se presenta CID en 80 %. * M4 y M5, mielomonoctica y monoctica respectivamente. Es comn la organomegalia, adenomegalia, hiperplasia gingival, compromiso SNC, infiltracin de tejidos blandos. En M4A hay eosinofilia acentuada.

SUBTIPOS
* M6, eritroleucemia. Explica < del 5%,. Se caracteriza por hiperplasia eritroide, dyseritropoyesis, clulas nucleadas en S.P. PAS fuertemente positivo de los eritroblastos. Disfuncin inmunolgica: Coombs +, F.R.+, ANA +, hipergammaglobulinemia * M7, leucemia megacariottica aguda, se caracteriza por pancitopenia, aspirados secos, fibrosis, osteoesclerosis. Las clulas leucemicas son mieloperoxidasas negativas. OTRAS ANLL Leucemia eosinoflica y Leucemia basoflica

LMA

Bastones de AUER

LMA

GRUPOS DE RIESGO
Riesgo standard Edad: 1-9 aos, sexo femenino Cuenta leucocitaria: < 20,000. Inmunofenotipo: cALLa positivo. ( CD10 ) Citogentica: hiperdiploidia Respuesta M.O. al da14: < 5 % de blastos Alto riesgo Edad: menos de 1 ao, Cuenta leucocitaria > 50,000 Inmunofenotipo: pre- B, T , cALLa negativo Citogentica: hipodiploidia, t (9;22) , t(4;11) Respuesta M.O. al da 14: > 20 % de blastos

TRATAMIENTO
Induccin: Citarabina-Daunorrubicina (+ tioguanina ) Consolidacin: el mismo regimen usado en induccin

Mantenimiento: citarabina + tioguanina a bajas dosis

Intensificacin: citarabina-daunorrubicina a altas dosis. Con Q.T. se ha logrado sobrevida de hasta 50 % en pacientes jvenes. En pacientes > 60 aos resultados pobres. Transplante alognico: se ha logrado sobrevida 45-70 % en pacientes < 30 aos en 1ra. RC.. Tambin se est usando autotransplante medular