Las gammapatas monoclonales: Mieloma Mltiple

Dra. Mara del Rosario Cooper Arias

Nombres alternativos
* Plasmacitoma maligno * Plasmacitoma del hueso * Mieloma de clulas plasmticas * Discrasia de clulas plasmticas * Enfermedad de Kahler * Sndrome de Bence- Jones * Mielomatosis

Definicin
Las gammapatas monoclonales representan un grupo diverso de trastornos caracterizados por la existencia de una clona de linfocitos o clulas plasmticas que tienen capacidad de producir una inmunoglobulina o un fragmento de la misma, usualmente IgG o IgA, que puede detectarse en sangre y/u orina en forma de una banda proteica llamada componente monoclonal.

Incidencia

Afecta ms a varones que a mujeres y se observa habitualmente en personas mayores de 40 aos. 1-2 pacientes c/100,000 habitantes por ao.

Fisiopatologa
La causa es una proliferacin progresiva no regulada de las clulas plasmticas que se acumulan en la MO, las cuales secretan inmunoglobulina (Ig) en exceso: IgG 57%, IgA 21%, IgD 1%, IgM, IgE, solo en raras ocasiones en el 18% de los casos de cadenas ligeras solas. La proliferacin del MM interfiere con la hematopoyesis y resulta por lo general en anemia. En algunas ocasiones: leucopenia y trombocitopenia.

Fisiopatologa
Las clulas del MM secretan ciertas sustancias estimuladoras de los osteoclastos e inhibidoras de los osteoblastos. En muchos casos: hipercalcemia. La expansin de las lesiones de MM pueden comprimir la mdula espinal: efectos neurolgicos. Alta tasa de infecciones en estos pacientes.

Fisiopatologa

Una quimioquina abundante en la MO es CXCL12, la cual contribuye probablemente al alojamiento y trfico de las clulas de mieloma en la MO, ya que estas clulas expresan CXCR4, el receptor de esta quimioquina. Actualmente se est caracterizando la maquinaria celular implicada en el trfico de las clulas de mieloma en la MO.

Etiologa
Se desconoce de manera cierta la etiologa del mieloma y la naturaleza del estmulo que desencadena la proliferacin plasmocitaria y correspondiente discrasia inmunoglobulinica. Algunos estudios subrayan la necesidad de evaluar los factores inmunogneticos y exposiciones ambientales, incluyendo radiaciones y productos qumicos (benceno, frmacos), as como la presencia de un estimulo antignico mantenido. Es posible que estas circunstancias acten produciendo una estimulacin antignica que alterara la funcin inmunorreguladora, en especial, a partir de cierta edad.

Plasmocitoma
Proliferacin localizada de clulas plasmticas que puede afectar al hueso (plasmocitoma seo solitario) o tejidos blandos (plasmocitoma extramedular). Griffiths seala cuatro formas: 1) Un solo foco esqueltico, 2) Varios focos, 3) Enfermedad general con compromiso medular generalizado y, 4) Sntomas de focos extraesquelticos.

Cuadro Clnico
El MM se define por una trada clsica:
1. Plasmocitosis sea superior al 10%. 2. Lesiones sea lticas (imgenes de disolucin del tejido seo).

3.

Componente M en suero, orina o ambos.

Cuadro clnico inicial

%

Dolor seo

65-70 30-40

Sndrome anmico

Prdida de peso
Infeccin Esplenomegalia Fiebre
* El dolor seo es signo cardinal .

25-30
10-15 3-6 2-4

Las fracturas patolgicas tambin son comunes.

Cuadro Clnico
Dolor seo: Sntoma ms frecuente, de carcter mecnico y localizado ms frecuentemente en columna y parrilla costal. Las lesiones seas son secundarias a la proliferacin de las clulas tumorales y a la estimulacin de los osteoclastos. Pueden aparecer complicaciones tanto agudas como crnicas de la hipercalcemia.

Cuadro Clnico
Susceptibilidad a las infecciones: Streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, klebsiella pneumoniae y escherichia coli, son los patgenos que afectan con mayor frecuencia. Debido a 3 causas: a.- Hipogammaglobulinemia difusa, relacionada con la disminucin de produccin y el aumento de destruccin de los anticuerpos normales. b.- Algunos enfermos desarrollan clulas circulantes reguladoras, en respuesta al propio mieloma, que pueden suprimir la sntesis de anticuerpos normales. c.- Alteraciones en las funciones del complemento.

Cuadro Clnico
Cerca del 25% de los pacientes desarrollan insuficiencia renal y ms de la mitad alguna alteracin renal, que se debe a mltiples causas: hipercalcemia, depsito renal de amiloide, hiperuricemia, infecciones de repeticin y la infiltracin ocasional por el propio mieloma.
Un tercio de los pacientes presenta anemia normoctica normocromica y tambin se aprecia prdida de peso en el 27% de los casos.

Clasificacin
Parmetros
Hemoglobina

Estadio I
> 10 g/L

Estadio III
< 8.5 g/dL

Calcio serico
Estructura sea Produccin de protena monoclonal

Normal
Normal Baja

Elevado
< de 3 lesiones lticas Elevada

Excrecin urinaria de Protena de Bence- Jones

< 4 g en 24 horas

> 12 g en 24 horas

* El Estadio II es una etapa intermedia.

Diagnstico. Exmenes Auxiliares

Determinacin de los niveles sricos de inmunoglobulinas y protena de Bence- Jones Electroforesis de protenas sricas Aspirado de MO Radiografa de trax y abdomen: existencia de lesiones lticas o de osteopenia difusa Gammagrafa sea de los huesos afectados Serie seo- metastsica.

International Myeloma Working Group ha considerado como requisitos para denir un mieloma mltiple sintomtico lo siguiente:

Protena de Bence- Jones

Los depsitos de los fragmentos de anticuerpos en los riones u otros rganos pueden ocasionar amiloidosis; son las denominadas protenas de Bence Jones. Son cadenas ligeras kapa o Lambda, que se eliminan por orina. Se presentan en el 50-80% de los pacientes con mieloma.

Cilndros tubulares de rin de mieloma. Suelen ser rgidos, con aspecto "quebradizo". Con el tricrmico pueden verse rojos o de tonos verde (Tricrmico de Gomori, X400).

Diagnstico diferencial
Mieloma Mltiple Amiloidosis primaria Leucemia linfoctica crnica (LLC) Macroglobulinemia de Waldenstrm

Tratamiento
1. 2. 3. 4. 5. 6. Radioterapia: Paliativa/ Curativa Qimioterapia: Prednisona, Metalfan, etc. 2-Interferon Azitromicina Transplante MO Talidomida

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Definicin
Etiologa

Es una gammapata monoclonal que se caracteriza por la presencia en el suero de niveles elevados de IgM. Desconocida. Es ms comn entre los 60-70 aos de edad. Corresponde aproximadamente al 2% de todas las enfermedades malignas hematolgicas.

Frecuencia

Macroglobulinemia de Waldenstrm

Macroglobulinemia de Waldenstrm
Mdula sea Est infiltrada por linfocitos y clulas plasmticas.

SME

Se presentan menos lesiones seas, comparativamente con el mieloma mltiple.

Caractersticas de presentacin en 227 pacientes.

Sntomas Debilidad y fatiga Hemorragia Prdida de peso Sntomas neurolgicos Problemas visuales Fenmeno de Raynaud Frecuencia 44 44 23 11 8 3
Wintrobe 1999.

Hallazgos fsicos en 267 pacientes

Examen fsico Frecuencia

Hepatomegalia Esplenomegalia Adenomegalia Anormalidades neurolgicas Prpura

38 37 30 17 15
Wintrobe 1999.

Wintrobe 1999.

Sndrome de hiperviscocidad serica.

Frecuencia
Coagulacin Hemodinmica Retina Alteraciones neurolgicas

Se presenta en 2/3 de los pacientes. Ditesis hemorrgica. Hipervolemia Insuficiencia cardiaca. Hemorragia, papiledema visin borrosa. Confusin, estupor, coma.

Tratamiento
Quimioterapia Plasmafresis

Clorambucil Ciclofosfamida.

Mediana de sobrevida Buena respuesta: 4 aos. Mala respuesta :< 2 aos.

AMILOIDOSIS PRIMARIA

CARACTERISTICAS
Amiloide: sustancia amorfa bajo el microscopio de luz. Se colorea rosa con H-E, metacromati camente con el cristal violeta o metil violeta. Con el rojode congo produce birrefringencia verde-manzana con la luz polarizada. Tiene una estructura fibrilar. Por microscopia electrnica revela que el amiloide consiste de agregados de fibras rgidas, lineales. El amiloide es insoluble y resistente a la digestin proteoltica y su depsito destruye y reemplaza al tejido normal.

PATOGENIA Amiloidosis primaria ( AL ) y Amiloidosis secundaria ( AA ) puede presentarse con una variedad de sntomas y signos: Proteinuria masiva Edema Hepato-esplenomegalia Insuficiencia cardiaca inexplicable S. Tunel del carpo

AMILOIDOSIS SECUNDARIA

Llamada tambin Amiloidosis reactiva o AA, puede

ocurrir en una variedad de condiciones inflamatorias crnicas, tales como AR, bronquiectasias, osteomielitis.

La inflamacin conduce a la produccin heptica

incrementada de reactante de fase aguda, el amiloide srico A el cual es degradado por los macrfagos en pequeos fragmentos de amiloide A que se depositan en los tejidos .

El diagnstico de amiloide AA tiene que ser confir

mado con biopsia tisular

AMILOIDOSIS PRIMARIA

Se debe al depsito tisular de fragmentos de cadenas ligera monoclonales.

La nica enfermedad que puede estar relacionada con la enfermedad es el Mieloma Mltiple como el clon de clulas plasmticas responsables de la produccin excesiva de cadenas ligeras que sufren transformacin maligna. Los dos desordenes pueden ocurrir juntos. Amiloidosis primaria debe ser considerada en dx. diferencial de todo paciente mayor de 40 aos q tiene proteinuria masiva o S. nefrtico.

DIAGNOSTICO
El procedimiento dx. inicial para Amiloidosis AL debe ser biopsia de M.O. Porque ayuda a identificar a pacientes con M.M. Es positiva para el amiloide solo en 30 %. Biopsia de la grasa subcutnea es de valor.

Si biopsia de M.O. y grasa subcutnea es negativa debe realizarse biopsia rectal, positiva en ms del 70 %. Si en estos tejidos son normales, debe obtenerse muestra del rgano comprometido.

CELULAS PLASMATICAS MONOCLONALES EN AMILOIDOSIS PRIMARIA