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mrmariomoura@gmail.com
cedefar@ufc.br
Validar processos de fabricao no uma tarefa nova iniciada nos ltimos anos. Esta atividade sempre foi realizada na indstria farmacutica. A novidade introduzida nos ltimos tempos foi a exigncia por parte das autoridades sanitrias de realizar estas atividades de uma forma programada, com base cientfica e formalmente documentada
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A validao de um processo de fabricao vai alm da realizao de trs lotes de fabricao conforme as instrues escritas em um Protocolo de Validao e documentado no Relatorio de Validao. Validar assim no mais do que uma justificativa formal com objetivo de cumprir com a inspeo farmacutica. Conduz ao investimento de muito dinheiro com retorno muito pequeno. Validar assim no cumpre com o significado prprio da validao
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Segundo as BPF validao a obteno de provas, de que qualquer procedimento, processo, material, atividade ou sistema produz realmente o resultado previsto. Validar : Estabelecer evidncia documentada que prov um alto grau de segurana que um processo especfico produzir consistentemente um produto que atende suas especificaes e atributos de qualidade pr-determinados.
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O melhor enfoque das atividades de validao aquele que alm de cumprir com as normas marcadas pelas autoridades farmacuticas possa servir tambm para melhorar a qualidade dos produtos, obter processos mais robustos e melhorar os rendimentos dos processos. Ou seja, converter as validaes como parte do sistema de melhoria da qualidade da empresa. Desta forma os investimentos realizados nas atividades de validao tero um retorno na empresa.
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Mistura Misturador V
VELOCIDADE
TEMPERATURA
VELOCIDADE
CARGA
TAMANHO DO GRNULO
CARGA
TEMPO CARGA
QUANTIDADE DE LQUIDO
TEMPO DE ADIO
TEMPO
MALHA DO TAMIS
TEMPO
UNIFORMIDADE DE CONTEDO
VELOCIDADE COMPRESSORA
VELOCIDADE
GRANULAO
CALIBRAO
COMPRESSO
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PR-MIS TURA
SECAGEM
MIS TURA
VELOCIDADE
TEMPERATURA
VELOCIDADE
importante nas fases iniciais do desenvolvimento identificar quais destes parmetros so mais crticos para o processo e estabelecer as faixas de trabalho.
CARGA
TAMANHO DO GRNULO
CARGA
TEMPO CARGA
QUANTIDADE DE LQUIDO
TEMPO DE ADIO
TEMPO
MALHA DO TAMIS
TEMPO
UNIFORMIDADE DE CONTEDO
VELOCIDADE COMPRESSORA
VELOCIDADE
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ATIVIDADES DE VALIDAO EM FASES PRVIAS INDUSTRIAL O comportamento nunca exatamente o mesmo obtido no desenvolvimento. O incremento de escala, faz necessrio um ajuste, o que chamamos de otimizao do processo
Depois de realizar todas as etapas de desenvolvimento, o momento de transferir o processo para escala industrial
Nesta fase se devem fazer tantas anlises de acompanhamento como nos lotes de validao, a diferena que ainda se permitem pequenas alteraes no processo
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Anlise de Risco Protocolo de Validao Prerequisitos antes de realizar as atividades de validao Amostragem Critrios de Aceitao Implementao das atividades previstas no Protocolo de Validao Relatrio de Validao Revalidao e Verificao
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ANLISE DE RISCO
ETAPA DO PROCESSO CRTICO FATOR INFLUENTE INFLUE SOBRE Granulometria TEMPO DE AMASSADA Fluidez Densidades
GRANULAO
SIM
SIM
SIM
MISTURA FINAL
Homogeneidad QUANTIDADE DE GUA e de contedo TEMPERATURA DO Umidade PRODUTO residual Granulometria Fluidez Densidades MALHA DO TAMIS TEMPO DE MISTURA TIPO DE MISTURADOR Fluidez QUANTIDADE DE ESTEARATO DE MAGNSIO Densidades RECUPERAO DE COMPRIMIDOS Homogeneidad e de Contedo Uniformidade de pesos Homogeneidad e de contedo Dureza Velocidade de dissoluo
SIM
COMPRESSO
SIM
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O PROTOCOLO DE VALIDAO
Um Protocolo de Validao deve ser baseado em um boa anlise de risco. um documento que representa um compromisso que indica como se quer realizar a validao e o que ser considerado aceitvel Tem que ser aprovado antes da sua execuo um documento que deve servir como base para a execuo das atividades, por isso deve ser bem estruturado, claro e que associe as tarefas e responsabilidades sobre todas as atividades a serem realizadas. 16
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AMOSTRAGEM
O tipo e quantidade de amostras a tomar e analisar nos lotes de validao um tema de grande controversia. O CQ considera que so demasiadas, pois as atividades de validao trazem um aumento considervel de trabalho. A equipe de validao acha que so poucas, pois com os resultados obtidos tem que decidir se o processo est validado ou no e extrapolar os resultados obtidos em trs lotes, aos demais lotes de fabricao futuros
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AMOSTRAGEM
O nmero de amostras coletadas para realizar a validao do processo deve ser baseado na anlise de risco realizada, e de uma forma organizada englobar o estudo de todas as variveis possveis.
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Critrios de Aceitao
Devem ser relacionados s especificaes que se desejam para o produto No tem sentido ser mais restrito
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Critrios de Aceitao
Tambm, no tem sentido ser mais restrito
Critrios de Aceitao
Isto no significa que o processo considerado validado se os 3 lotes de validao cumprem com as especificaes
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PROCESSO ESTVEL No significa que: no existe variao Variao pequena Dentro das especificaes Processo bom
PROCESSO INSTVEL
No significa que:
Variao grande Fora das especificaes Processo ruim
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Quando tanto causas comuns quanto causas especiais afetam as sadas processo instvel (magnitude da variao de um perodo de tempo para o prximo imprevisvel)
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Instvel
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Produtividade est num mximo e os custos num mnimo para o sistema atual.
O efeito de mudanas no processo podem ser medidas com maior velocidade e confiabilidade. Em um sistema instvel dificil separar mudanas do processo de causas especiais. Assim, mais difcil reconhecer quando uma mudana resulta em 10/07/2012 18:35:37 29 melhoria.
Seis Sigma
Um processo 3 - tem 3 desv padro entre o alvo e os limites de aceitao
Antes
Alvo
1 2 3
Especificao do cliente
Depois
Especificao do Cliente
1 3 6
30
1.33
1.66 2.0
4
5 6
60 ppm
1 ppm 2 ppb
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120 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
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Total RSD, %
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Para as caracterstica de produto e parmetros de processo que podem ser avaliados usando dados varveis, melhoria contnua significa otimizar as caracteristicas e parmetros em um valor alvo e reduzir a variao em torno do valor. Para os produtos e processos que s podem ser avaliados usando dados de atributo, melhoria continua no possvel at que as caractersticas sejam conformes.
Se os resultados de atributos no so igual a zero defeito, isto por definio um produto no conforme. Melhorias feitas nestas situaes so definidas como aes corretivas , no melhoria contnua.
Melhoria Continua deve ser implementada em processos que demonstrem estabilidade, capabilidade aceitvel e desempenho (performance) aceitvel.
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Limite Superior de Especificao = 125% Limite Inferior de Especificao = 75% Desvio Padro menor que 7.8% Tamanho da amostra de teste = 30 Nemhuma unidade em 30 est fora dos limites 75-125%
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Critrios de Aceitao
Considerando limites de especificao de 95 a 105%, se 3 lotes de validao tm como resultados para contedo mdio, respectivamente:
X LIE 3s
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0,35
0,33
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Critrios de Aceitao
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Algumas empresas designam pessoal especialmente para as atividades de validao Os lotes de validao so dirigidos pelo grupo de validao
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O melhor validar o processo tal qual se fabricar no futuro, com o pessoal normal e dirigido pelo Tcnico de Fabricao habitual. Assim os resultados coletados da variabilidade intrnsica que tem o processo, incluindo a variao devida ao pessoal.
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As atividades de validao devem ser realizadas conforme o protocolo, no entanto podem ocorrer desvio do protocolo. A equipe deve estar preparada para avaliar os desvios. Se o desvio se deve a uma influncia externa do processo, bastar eliminar o lote que sofreu o problema e decidir a realizao de novo lote. Deve-se explicar no relatrio porque esta deciso foi tomada. Isto no nenhum problema desde que tenha uma base slida.
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Outro caso so os problemas com origem no processo em si. Nestes casos, deve-se estudar as causas e buscar solues. Uma vez resolvidos os problemas pode-se voltar a validar o processo.
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Em geral se diz que a validao deve ser realizada com 3 lotes de fabricao!!!!!!!! De onde vem esta idia??? Uma resposta simptica pode ser:
Se 1 lote sai bom acaso Se 2 lotes saem bons coincidncia Se 3 lotes saem bons VALIDAO
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ENTO, QUANTOS LOTES SO NECESSRIOS PARA VALIDAO?? Os lotes necessrios para obter um alto grau de segurana de que o processo cumprir os parmetros de qualidade estabelecidos. 3 lotes so suficientes quando se comprova que no h um alto grau de variabilidade nos resultados. Alguns lotes mais quando a variabilidade dos resultados entre os lotes alta , mesmo que os resultados estejam dentro dos limites.
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O RELATRIO DE VALIDAO
O Relatrio de Validao o documento onde so registradas as concluses da validao realizada. As concluses so baseadas em dados de origem A rastreabilidade entre os resumos de dados anexados, os dados de origem, as amostras e as indicaes do protocolo devem ser mantidas.
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O RELATRIO DE VALIDAO
A validao no uma coisa perfeita. Por estar baseada em atividades reais, acontecero desvios que devero ser registrados no relatrio. Havero casos onde se validar o processo e se faro recomendaes a realizar para dar mais segurana ao mesmo. Depois de realizar estas recomendaes pode ser necessrio realizar uma verificao do mesmo. Um processo considerado validado quando aprovado pelas pessoas responsveis da empresa que foram designadas para este compromisso no Plano Mestre de Validao
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REVALIDAO E VERIFICAO
Quando necessrio revalidar?
Periodicamente Controle de Alteraes
Controle de Anlise de Tendncia Na abordagem de Controle de Alteraes, cada vez que se propem uma mudana no processo se avalia a necessidade de uma nova validao parcial ou total do processo. Pode acontecer que um processo no tenha tido mudanas relevantes e que o acmulo de pequenas alteraes leve o processo a perder robustez. Com o sistema de Controle de Alteraes no se poderia detectar este problema.
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REVALIDAO E VERIFICAO
O sistema de Controle de Alterao deve ser complementado com um sistema de Anlise de Tendncias dos lotes fabricados anualmente, ou com um sistema de verificao. Por verificao se entende a validao realizada com um lote de validao, e tem sua utilidade em poder comprovar se os resultados do lote utilizado na verificao so do mesmo tipo que os encontrados na validao. Se comprovamos na verificao que o processo continua com a mesma robustez, no necessrio revalidar o mesmo. A Verificao tem que ser programada no tempo, realizar com um protocolo e document-la em um relatrio.
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mrmariomoura@gmail.com
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DESIGN OF EXPERIMENT
Projeto de Experimentos
A) Planejando uma estratgia experimental No desenvolvimento de uma formulao, produto ou processo farmacutico (ou outro), as respostas raramente so conhecidas desde o incio. Nossa experincia passada, teoria cientfica e os contedos de literatura cientfica e tcnica podem ser muito teis, mas ainda assim precisaremos fazer experincias para obter respostas ou para confirmar o que j acreditamos ser o caso.
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Quality by Design
Abordagem Atual
Qualidade garantida por teste e inspeo Submisso intensiva de dados informaes desconectadas, sem viso global. Especificaes baseadas em historico de lote Processos engessados
Abordagem QbD
Qualidade embutida no produto e processo por projeto-baseado no conhecimento cientfico Submisso rica, mostrando conhecimento do produto e entendimento do processo Especificaes baseadas na performance do produto Processos flexveis com margem de qualidade (espace design), permitindo melhoria contnua. Foco na Robustez Entendendo e controlando
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Em termos de codificao dos nveis operacionais, o nvel normal codificado como zero. Nada mais simples. No entanto, poderiamos querer saber o que acontece se o processo de granulao se extende por 1 minuto, ou se adicionado mais lquido aglutinante. As autoridades tambm solicitam isto como parte da validao (Pior Caso). Se o estudo do processo mostrou que certos fatores afetam o produto semiacabado e final, pode ser necessrio testar o efeito destes fatores na escala de produo.
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5 lotes de validao para um processo simples, otimizado e validado na escala piloto poderia ser considerado por alguns um numero excessivo. Uma abordagem alternativa poderia ser preparar dois lotes com o processo padro. O protocolo ento declararia se o Lote 1 for satisfatrio, o prximo lote deveria desafiar a formulao e o processo usando a condio de pior caso selecionada na base dos resultados do estudo do processo. Se todos os lotes so satisfatrios, o processo considerado validado.
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A validade desta abordagem se apoia na existncia de dados completos e confiveis obtidos no estgio de processo piloto.
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