Вы находитесь на странице: 1из 14

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИДОТЫ
К НОВЫМ ПЕРОРАЛЬНЫМ АНТИКОАГУЛЯНТАМ
О.О. ШАХМАТОВА, к.м.н., НИИ Кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Профиль безопасности у новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) (рива-


роксабан, апиксабан, эдоксабан, дабигатран) лучше, чем у варфарина. Однако
риск больших (в т. ч. жизнеугрожающих) кровотечений составляет не менее
2,3—3,1% в год. В настоящее время на разных этапах изучения и клинического
внедрения находятся три специфических антидота к НОАК. Идаруцизумаб пред-
ставляет собой моноклональное антитело, немедленно и необратимо связываю-
щее дабигатран. Андексанет альфа представляет собой рекомбинантную моди-
фицированную молекулу Ха-фактора, который связывает и блокирует действие
пероральных и парентеральных ингибиторов Ха-фактора (ривароксабана, апик-
сабана, эдоксабана, фондапаринукса, гепаринов). В настоящее время уже про-
ходит исследование 3b фазы с участием андексанета, в конце 2016 г. — начале
2017 г. ожидается разрешение его применения в клинической практике. Цира-
парантаг представляет собой малую молекулу, нековалентно связывающуюся
как с ингибиторами Ха-фактора, так и с дабигатраном (т. е. являющуюся универ-
сальным антидотом). На данном этапе опубликованы многообещающие резуль-
таты исследования 1 фазы с участием арипазина. В статье рассмотрены практи-
ческие аспекты применения антидотов, тактика лечения жизнеугрожающих кро-
вотечений на фоне лечения НОАК.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антидот, кровотечение, новые антикоагулянты, праксбайнд, идаруцизумаб,


андексанет, аннекса, цирапарантаг, арипазин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан

течение последних шести лет на фар- сердий (ФП) и венозной тромбоэмболией дан-

В мацевтический рынок вышли четыре


препарата, существенно изменившие
представление о постоянной антикоагулянт-
ные препараты как минимум сопоставимы по
эффективности с варфарином и превосходят
его по безопасности (в первую очередь за счет
ной терапии. Новые антикоагулянты (НОАК) меньшей частоты внутричерепных кровоизли-
(дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдокса- яний) [2].
бан) значительно проще в использовании, по- Традиционно обсуждаемым специалистами
скольку не требуют титрации дозы и рутинно- узким местом НОАК являлось отсутствие спе-
го лабораторного контроля, значительно цифических антидотов. Это обстоятельство
меньше взаимодействуют с другими лекарст- несколько сдерживало энтузиазм и врачей, и
вами, продуктами питания, алкоголем [1]. У па- пациентов, зачастую предпочитавших при-
циентов с неклапанной фибрилляцией пред- вычный варфарин.

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1–2016 АТЕРОТРОМБОЗ 81


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

А ТАК ЛИ УЖ НЕОБХОДИМЫ тор) [3]. В исследовании ROCKET-AF 0,9% па-


АНТИДОТЫ К НОАК: PRO ET CONTRA циентов с большими кровотечениями на фо-
не ривароксабана получали PCC [4]. По дан-
Накопление постмаркетинговых данных об ным Дрезденского регистра применения НО-
использовании НОАК, а также дополнитель- АК в условиях реальной клинической практи-
ный анализ результатов клинических испыта- ки у пациентов с большими кровотечениями
ний показали, что даже в отсутствие специфи- PCC использовались в 18,2% случаев у получа-
ческих антидотов исходы больших кровотече- ющих дабигатран и в 9,1% случаев – у получа-
ний, возникших на фоне лечения НОАК, как ющих ривароксабан [8, 9].
минимум не хуже, чем у получающих варфа- Тем не менее пероральные антикоагулянты
рин пациентов, для которых существует воз- все еще лидируют в списке причин госпитали-
можность прервать действие антикоагулянта. зации и смерти из-за побочного действия ле-
Так, анализ данных всех основных исследова- карственных препаратов [10]. Хотя прием НО-
ний с участием дабигатрана показал, что в слу- АК характеризуется меньшей частотой боль-
чае развития кровотечений госпитализация ших и фатальных кровотечений, этот эффект
происходила в 57% случаев у получавших да- достигнут за счет практически двукратного
бигатран и в 56,5% случаев у получавших вар- снижения частоты внутричерепных кровоиз-
фарин пациентов; смертность через 30 дней лияний, тогда как частота других больших
от момента развития кровотечения составляла кровотечений (в т. ч. желудочно-кишечных)
9,1% у получавших дабигатран и 13% у полу- сопоставима с таковой при приеме варфари-
чавших варфарин (различия недостоверны) на [11, 12]. Более того, согласно метаанализу
[3]. В исследовании ROCKET-AF смерть от всех Ruff et al. [11] (включившему все четыре основ-
причин, произошедшая после кровотечения, ные исследования III фазы у пациентов с ФП),
была зарегистрирована у 20,4% пациентов, по- у пациентов, рандомизированных к приему
лучавших ривароксабан, и у 26,1% получавших высоких доз НОАК, частота желудочно-кишеч-
варфарин (различия также недостоверны) [4]. ных кровотечений выше, чем у принимающих
В качестве фармакологического метода варфарин (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01—1,55; р =
прекращения действия НОАК на сегодня экс- 0,043).
пертами рекомендуется введение активиро- Согласно Дрезденскому регистру частота
ванного протромбинового комплекса (aPCC), больших кровотечений у принимающих даби-
при его неэффективности — активированно- гатран пациентов достигает 2,3% в год [8], ри-
го рекомбинантного VII фактора (rVIIa) [5, 6]. вароксабан — 3,1% в год [9]. Абсолютное коли-
Хотя клинических исследований эффектив- чество пациентов, получающих НОАК, стреми-
ности и безопасности лечения кровотечений тельно растет, расширяются показания к их
этими препаратами у пациентов, получающих приему. Проводятся клинические испытания
НОАК, не проводилось, есть сообщения об ус- эффективности и безопасности применения
пешном применении aPCC в клинической НОАК в лечении венозных тромбозов редкой
практике без развития тромботических ос- локализации (церебральные вены, вены
ложнений [7]. В исследовании RE-LY 2,2% па- брюшной полости), поверхностных тромбо-
циентов с большими кровотечениями на фо- флебитов, гепарин-индуцированной тромбо-
не приема дабигатрана получали препараты цитопении, ОКС, цереброваскулярной болез-
факторов свертывания (в т. ч. аPPC и VIIa фак- ни, у детей, онкологических пациентов. Поэто-

82 АТЕРОТРОМБОЗ 1–2016 СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

му абсолютное число пациентов с большими дот взаимодействует и со свободным, и с тром-


кровотечениями на фоне приема НОАК будет бин-связанным дабигатраном. Также идаруци-
со временем только увеличиваться. зумаб необратимо связывает активный мета-
Безусловно, НОАК характеризуются благо- болит дабигатрана — глюкуронид. Идаруцизу-
приятными с точки зрения безопасности тера- маб не оказывает тромбиноподобного дейст-
пии особенностями фармакокинетики: широ- вия, как можно было бы ожидать исходя из его
кое терапевтическое окно, предсказуемость структуры (имеет в составе регион, очень
эффекта и, самое главное, короткий период близкий по структуре каталитическому актив-
полувыведения. Зачастую прекращать дейст- ному центру тромбина). Препарат не связыва-
вие этих препаратов просто не требуется — ется с факторами свертывания V, VIII, XIII, фи-
достаточно пропустить следующий прием ле- бриногеном, фактором фон Виллебрандта,
карства. Однако в ряде клинических ситуаций, протеином С и протеаз-активируемым рецеп-
таких как тяжелое или некупируемое кровоте- тором (PAR-1); не влияет на свертывание кро-
чение, серьезная травма, потребность в экс- ви и функцию тромбоцитов [14, 15].
тренном хирургическом вмешательстве, пере- In vitro и in vivo идаруцизумаб моментально
дозировка препарата, насущной необходимос- и необратимо связывает дабигатран в соотно-
тью является быстрое, полное и безопасное шении 1:1 [16]. Использование инфузионных
(без развития тромботических осложнений) растворов, применяемых в интенсивной тера-
прекращение действия НОАК. пии кровотечений, не влияет на эффектив-
ность антидота (показано на животной моде-
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ли геморрагического шока) [17].
И ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА АНТИДОТОВ И сам антидот, и комплекс идаруцизумаб —
дабигатран выводятся почками. У пациентов с
В настоящее время разработаны и находятся сохранной почечной функцией время полу-
на разной стадии изучения и внедрения в жизни идаруцизумаба после внутривенного
клиническую практику три антидота к НОАК: введения составляет 45 мин и, соответственно,
1) специфический для дабигатрана препарат возрастает у пациентов с нарушенной почеч-
идаруцизумаб; ной функцией [15].
2) класс-специфический препарат, прекраща- В рамках клинического испытания 1 фазы
ющий действие ингибиторов Xa-фактора — 110 здоровых добровольцев 18—45 лет полу-
андексанет альфа; чали антидот или плацебо в соотношении 3:1.
3) универсальный антидот, связывающий не- Испытывались различные режимы дозирова-
фракционированный (НФГ) и низкомолеку- ния: инфузия в течение 1 ч в дозах от 20 мг до
лярный гепарины (НМГ), а также ингибиторы 8 г либо инфузия в течение 5 мин в дозах 1, 2
IIa и Xa факторов, — цирапарантаг. или 4 г. Каких-либо значимых побочных эф-
фектов выявлено не было [18].
Идаруцизумаб В следующем исследовании 47 здоровых
мужчин получали 220 мг дабигатрана 2 р/сут в
Идаруцизумаб представляет собой фраг- течение 4 дней, после чего им проводилась ин-
мент моноклонального антитела (Fab), связы- фузия идаруцизумаба или плацебо в соотно-
вающего дабигатран в 350 раз сильнее, чем да- шении 3:1. Антидот назначался в виде инфузии
бигатран связывается с тромбином [13]. Анти- в течение 5 мин в дозе 1, 2 или 4 г, либо в виде

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1–2016 АТЕРОТРОМБОЗ 83


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

2 инфузий 5 г + 2,5 г по 5 мин с интервалом в тренного прекращения действия антикоагулян-


1 ч. Действие антидота развивалось немедлен- та. Больные включаются в две когорты: 1) груп-
но и зависело от дозы. Тромбиновое время па А — пациенты с неконтролируемым или
(разбавленное) (dTT) восстанавливалось на жизнеугрожающим кровотечением, у которых
74% у получивших 1 г препарата, на 98% – у по- требуется прекратить действие дабигатрана;
лучивших 4 г и на 99% – у получивших инфу- 2) группа В — пациенты, которым должно
зию 5 г + 2,5 г. Терапия идаруцизумабом не со- быть выполнено экстренное хирургическое
провождалась развитием значимых побочных вмешательство, которое не может быть отло-
эффектов [13]. жено на 8 ч и более. Антидот вводится в виде
В еще одном двойном слепом плацебо-кон- 2 инфузий по 2,5 г в течение 5—10 мин с ин-
тролируемом исследовании приняли участие тервалом 15 мин. Такая доза антидота способ-
46 добровольцев обоих полов [19]. Здоровые на заблокировать дабигатран в концентрации,
лица получали дабигатран в дозе 220 мг зафиксированной у большинства пациентов,
2 р/сут, добровольцы с начальным и умерен- включенных в исследование RE-LY. Первичная
ным нарушением функции почек — 150 мг конечная точка — максимальная степень нейт-
2 р/сут в течение 4 дней. Идаруцизумаб вво- рализации действия дабигатрана, достигнутая
дился через 2 ч после последнего приема даби- в интервале времени от момента окончания
гатрана в дозах 1 г, 2,5 г, 5 г или 2,5 г 2 раза с первой инфузии до 4 ч после окончания вто-
интервалом в 1 ч в виде инфузии длительнос- рой инфузии, измеренная по таким показате-
тью 5 мин. Для трех последних режимов дози- лям, как dTT и экариновое время свертывания
рования было показано, что к моменту прекра- (ECT). В исследование планируется включить
щения инфузии антидота свободный дабигат- 300 пациентов.
ран полностью связывался, показатели сверты- В 2015 г. были опубликованы промежуточ-
вания нормализовывались. У получивших 1 г ные результаты исследования, оцененные у 90
идаруцизумаба через 2—4 ч развивалось час- пациентов (51 в группе А и 39 в группе В) [21].
тичное восстановление антикоагулянтного Исходно dTT и/или ECT было повышено у 81
эффекта дабигатрана. Введение антидота хо- пациента (что свидетельствует об активном
рошо переносилось. Назначение дабигатрана антикоагулянтном действии дабигатрана). В
через 24 ч после инфузии антидота позволяло течение первых 4 ч после введения антидота
достичь полного антикоагулянтного эффекта медиана максимальной нейтрализации дейст-
препарата. Повторное введение идаруцизума- вия дабигатрана составила 100%. Через 4, 12 и
ба через 60 дней было полностью эффективно 24 ч почти у 90% пациентов с исходно повы-
и безопасно. шенными значениями dTT и ECT уровень этих
В настоящее время продолжается проспек- показателей находился в пределах нормаль-
тивное открытое исследование III фазы, посвя- ных значений. Концентрация свободного да-
щенное изучению эффективности и безопас- бигатрана < 20 нг/мл (уровень, когда препарат
ности идаруцизумаба в неотложных ситуациях уже не оказывает антикоагулянтного дейст-
у пациентов, принимающих дабигатран вия) сразу после введения антидота была за-
(REVERS-AD) [20]. Широкие критерии включе- фиксирована у всех, кроме 1 пациента, через
ния охватывают разнообразные ситуации, ко- 24 ч — у 79% пациентов. Повышение уровня
торые могут встречаться в реальной клиничес- свободного дабигатрана обусловлено перехо-
кой практике и являться показаниями для экс- дом препарата из тканей в сосудистое русло.

84 АТЕРОТРОМБОЗ 1–2016 СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Возможно, это явление потребует изучения люса или две последовательные инфузии по
целесообразности дополнительного введения 2,5 г препарата. Введение идаруцизумаба в слу-
идаруцизумаба. чае внутричерепного кровоизлияния на фоне
Что касается клинических исходов, то в лечения дабигатраном рекомендовано экспер-
группе А медиана времени достижения полно- тами Американского общества интенсивной
го гемостаза составила 11,4 ч. В группе В бла- терапии в неврологии и Американского обще-
годаря идаруцизумабу удалось избежать гемо- ства интенсивной терапии [22].
диализа у 1 пациента с передозировкой даби-
гатрана. Еще у 2 пациентов оперативное вме- Андексанет альфа
шательство не проводилось в связи с тяжестью
состояния. Из оставшихся 36 пациентов нор- Андексанет альфа (аннекса, AnXa, PRT064445)
мальный интраоперационный гемостаз был представляет собой молекулу каталитически
зафиксирован у 33, умеренно нарушенный — у неактивного модифицированного человечес-
1, слабо нарушенный — у 2. В первые 72 ч по- кого рекомбинантного Xa-фактора (рис. 1),
сле введения идаруцизумаба был зафиксиро- которая высокоаффинно связывает прямые
ван 1 тромботический эпизод у больного, ко- ингибиторы Xa-фактора, дозозависимо бло-
торому не была возобновлена терапия антико- кируя их действие [23]. Также андексанет аль-
агулянтами. фа блокирует способность непрямых инги-
В настоящее время идаруцизумаб одобрен биторов Ха-фактора (фондапаринукса и
для использования в клинической практике в НМГ) связываться с антитромбином III, тем
США и Европейском союзе как специфичес- самым нивелируя их антикоагулянтный эф-
кий препарат, нейтрализующий антикоагулянт- фект [24].
ное действие дабигатрана в случаях экстренно- Основные замены: 1) в положении 419 в ка-
го хирургического вмешательства / срочных талитическом центре аминокислота серин за-
процедур или в угрожающих жизни ситуациях менена на аланин, в связи с чем молекула утра-
и при неконтролируемом кровотечении. Реко- тила каталитическую активность и, соответст-
мендованный режим дозирования — два бо- венно, способность расщеплять протром-

РИСУНОК 1. Андексанет альфа: генно-инженерная версия


человеческого фактора Xa (адаптировано из [25])

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1–2016 АТЕРОТРОМБОЗ 85


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

бин; 2) удален участок, содержащий так назы- белками препарата, поскольку свободный ри-
ваемые GLA-домены, без которого модифици- вароксабан очень быстро связывается антидо-
рованный Ха-фактор не может связываться с том [23].
мембраной, встраиваться в протромбиназный В серии экспериментов с нанесением по-
комплекс и оказывать прокоагулянтное дейст- вреждений на хвост крыс или печень кролика
вие); 3) белок дополнительно модифицирован было показано, что у получающих риварокса-
для снижения иммуногенности. бан животных, которым вводился андексанет,
Поскольку андексанет альфа связывает так- степень кровопотери уменьшалась на 84—85%.
же ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), При использовании аналогичной схемы экс-
блокируя его активность, введение этого ан- перимента у крыс, получавших эноксапарин
тидота приводит к транзиторному повыше- или фондапаринукс, введение андексанета
нию уровня фрагментов протромбина 1.2, приводило к тому, что степень кровопотери
комплекса тромбин-антитромбин и D-диме- была сопоставима с таковой у животных, не
ра. Этот феномен в значительной степени получавших антикоагулянты. Снижение степе-
ослаблен у лиц, получающих ингибиторы ни кровопотери становилось достоверным
Ха-фактора, поскольку они конкурируют с уже через 10—15 мин после введения антидота
TFPI за молекулы андексанета [26]. Значи- [28—30]. Еще в одном эксперименте на кроли-
мость этого процесса до конца пока не ясна; ках андексанет сравнивался с неактивирован-
к настоящему времени нет каких-либо дан- ным концентратом протромбинового ком-
ных о развитии тромботических осложнений плекса (содержащим 4 фактора). В отличие от
у лиц, получавших андексанет. У животных, концентрата протромбина андексанет норма-
не получающих ингибиторы Ха-фактора, вве- лизовывал степень кровопотери и быстро сни-
дение андексанета не приводило к снижению жал степень анти-Ха активности в плазме [31].
степени кровопотери [23]. В исследовании 1 фазы андексанет в разных
В серии начальных экспериментов in vitro дозах или плацебо вводились 32 здоровым до-
(человеческая плазма) и in vivo (животные мо- бровольцам. Затем проводили забор плазмы и
дели) было показано, что андексанет быстро ex vivo добавляли в плазму ривароксабан в
и дозозависимо инактивирует ингибиторы концентрации, которая обычно бывает у паци-
Xa-фактора апиксабан, ривароксабан и бет- ентов, принимающих ривароксабан в лечеб-
риксабан, что было подтверждено коагулоги- ной дозе. Регистрировались дозозависимое
ческими тестами (включая тест генерации прекращение анти-Ха активности и восста-
тромбина) in vivo [27—30]. новление показателей теста генерации тром-
На животных моделях изучались фармако- бина [32].
кинетика препарата и его эффективность: по- Была проведена серия исследований (двой-
сле введения андексанета в режиме болюс 4 мг ных слепых плацебо-контролируемых) 2 фа-
с последующей инфузией 4 мг в течение 1 ч зы, выполненных по близкому дизайну для ри-
отмечались быстрое снижение концентрации вароксабана, апиксабана, эдоксабана и энокса-
свободного ривароксабана, временное повы- парина [33—36]. Здоровым молодым добро-
шение общей концентрации препарата (за вольцам назначались ингибиторы Xa-фактора
счет перераспределившегося из тканей лекар- в течение 6 дней, после чего участники иссле-
ства) с последующим ее снижением. Повыша- дования делились на несколько когорт, в каж-
лась в основном концентрация связанного с дой из которых вводилась возрастающая доза

86 АТЕРОТРОМБОЗ 1–2016 СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

андексанета. Было продемонстрировано, что дения антидота отмечалась нормализация ге-


андексанет быстро блокирует анти-Ха актив- нерации тромбина.
ность в степени, зависящей от дозы антидота. Во всех исследованиях с участием добро-
Также отмечалось восстановление показателей вольцев не было зарегистрировано ни тром-
теста генерации тромбина, уменьшалась сте- ботических, ни каких-либо иных значимых
пень удлинения активированного времени побочных эффектов.
свертывания, протромбинового времени (ПВ). В настоящее время продолжается исследо-
Через 1—2 ч после введения болюса андекса- вание 3b-4 фазы ANNEXA-4, оценивающее эф-
нета анти-Ха активность частично восстанав- фективность и безопасность андексанета у па-
ливалась, что говорит о необходимости прове- циентов с острыми большими кровотечения-
дения дополнительной инфузии антидота. Ре- ми на фоне терапии ингибиторами Xa-факто-
зультаты исследований 2 фазы позволили оп- ра. В зависимости от результатов этого иссле-
ределиться с дозами антидота, эффективными дования ожидается одобрение препарата FDA
для каждого из ингибиторов Xa-фактора: для в конце 2016 — начале 2017 г.
подавления действия апиксабана требуется
меньшая доза андексанета, чем для риварокса- Цирапарантаг
бана и эдоксабана, поскольку концентрация
принимаемого дважды в день апиксабана в Цирапарантаг — водорастворимая молекула
плазме ниже. малого размера, исходно синтезированная в
В дальнейшем было выполнено 2 параллель- качестве антидота к гепарину. Связывается со
ных исследования 3 фазы с идентичным ди- своими мишенями за счет ионных и водород-
зайном (двойные слепые рандомизированные ных связей [38]. В дальнейшем выяснилось, что
плацебо-контролируемые), включавшие доб- этот препарат также взаимодействует с инги-
ровольцев 50—75 лет [37]. Каждое исследова- биторами Ха-фактора и дабигатраном [38]. В
ние состояло из 2 частей: в первой оценива- исследованиях с применением тромбоэласто-
лась эффективность введения болюса андекса- графии, на модели с нанесением повреждения
нета, во второй — болюса с последующей двух- на хвост крысы было показано, что цирапа-
часовой инфузией. В программе ANNEXA-А рантаг блокирует антикоагулянтное действие
участники получали апиксабан 5 мг 2 р./сут 3,5 всех перечисленных препаратов [39]. Антидот
дня, после чего на пике концентрации препа- не связывается с белками плазмы (в т. ч. с аль-
рата им вводился андексанет 400 мг или плаце- бумином). Кроме того, было показано, что
бо (во второй части исследования за болюсом препарат не взаимодействует с основными
следовала инфузия в дозе 4 мг/мин). В иссле- сердечно-сосудистыми, противоэпилептичес-
довании ANNEXA-R через 4 дня приема рива- кими и обезболивающими лекарственными
роксабана в дозе 20 мг/сут вводился антидот в средствами.
виде болюса 800 мг или болюса с последую- Точный механизм действия препарата требу-
щей инфузией (8 мг/мин). Было показано, что ет уточнения. На модели с повреждением пече-
введение болюса антидота быстро (в течение ни кролика введение цирапарантага приводило
2—5 мин) блокирует более 90% анти-Ха актив- к снижению степени кровопотери на 76%. Од-
ности антикоагулянтов, однако для сохране- нако при этом не регистрировалось каких-либо
ния устойчивого эффекта требовалась после- значимых изменений таких показателей, как
дующая инфузия андексанета. Также после вве- анти-Ха активность, активированное частичное

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1–2016 АТЕРОТРОМБОЗ 87


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

тромбопластиновое время (АЧТВ) или ПВ (в КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ


отличие от андексанета, введение которого ПРИМЕНЕНИЯ АНТИДОТОВ
сопровождалось сопоставимым снижением
степени кровопотери и значимыми измене- Показания к применению антидотов
ниями перечисленных коагулогических пока-
зателей) [41]. Поскольку антидоты к НОАК перестали быть
Еще в одной работе на животной модели бы- только экспериментальными молекулами, а
ло показано, что введение цирапарантага без один из них появился на рынке, возникла необ-
предшествующей антикоагулянтной терапии ходимость регламентировать их применение. В
приводит к снижению степени кровопотери на начале 2016 г. были опубликованы рекоменда-
23%. Кроме того, in vitro было показано, что ци- ции Международного общества специалистов
рапарантаг вызывает активацию тромбоцитов по тромбозу и гемостазу (ISTH), посвященные
[42]. Безусловно, выявленные протромботичес- применению антидотов к НОАК [44]. В табли-
кие феномены требуют уточнения в клиничес- це 1 перечислены потенциальные показания к
ких испытаниях. их введению согласно мнению экспертов ISTH.
К настоящему времени опубликованы ре-
зультаты одного исследования 1 фазы [43], вы- Лабораторный контроль
полненного на здоровых добровольцах (n =
80), которым вводился цирапарантаг или пла- Введение антидота без каких-либо предвари-
цебо в различных дозах (от 5 до 300 мг) как на тельных анализов является оправданным только
чистом фоне, так и после приема эдоксабана 60 у пациентов с жизнеугрожающими кровотече-
мг. Контролируемым показателем антикоагу- ниями (например, внутричерепными) или у тех
лянтного действия эдоксабана было время больных, которым показано экстренное хирур-
свертывания цельной крови. После приема гическое вмешательство в связи с жизнеугрожа-
эдоксабана время свертывания в среднем повы- ющим состоянием (например, по поводу разры-
шалось на 37%. После введения 1 болюса цира- ва аневризмы аорты). Во всех прочих ситуациях
парантага (в дозах от 100 до 300 мг) время свер- следует оценить, присутствует ли антикоагулянт
тывания снижалось и превышало исходный в крови в достаточном количестве, т. е. есть ли
уровень не более чем на 10%. У получавших пла- субстрат для антидота (табл. 2). Если антидот
цебо такое восстановление свертывания проис- введен, проведение коагулогических тестов в
ходило только через 12—15 ч. Снижение време- динамике позволяет оценить эффективность
ни свертывания происходило в течение 10 мин прекращения действия антикоагулянта [44].
и менее после введения антидота, действие ко-
торого сохранялось в течение суток. Введение Повторное введение антидота
цирапарантага также приводило к восстановле-
нию архитектоники тромба, оцениваемой по Каких-либо исследований, на которые мож-
данным электронной микроскопии. Каких-ли- но было бы ориентироваться при решении во-
бо значимых побочных эффектов введения ан- проса о повторном введении антидота к НОАК,
тидота выявлено не было. практически нет. Эксперты Американского об-
В настоящее время проводятся исследования щества интенсивной терапии в неврологии и
2 фазы на здоровых добровольцах, принимаю- Американского общества интенсивной терапии
щих различные ингибиторы Ха-фактора. рекомендуют в вопросах повторного введения

88 АТЕРОТРОМБОЗ 1–2016 СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ТАБЛИЦА. Показания к применению антидотов к НОАК (рекомендации ISTH)

Антидоты следует применять


• Жизнеугрожающие кровотечения: внутричерепное кровоизлияние, симптомная или быстронарастающая
эпидуральная гематома, неконтролируемое кровотечение
• Кровотечения в закрытых пространствах или жизненно важных органах: интраспинальные, интраокулярные,
перикардиальные, легочные, ретроперитонеальные, внутримышечные с развитием синдрома сдавления
• Продолжающиеся большие кровотечения, несмотря на местные мероприятия, проведенные для достижения гемо-
стаза, либо высокий риск рецидива кровотечения в связи с нарушенным выведением НОАК или их передозировкой
• Необходимость экстренного инвазивного вмешательства с высоким риском кровотечения,
которое не может быть отложено до момента выведения антикоагулянта
• Срочное хирургическое вмешательство или манипуляция с высоким риском перипроцедурального кровотечения:
нейрохирургические операции (на головном и спинном мозге), люмбальная пункция, кардиохирургическое
вмешательство, операция на сосудах (диссекция аорты, протезирование аорты в связи с разрывом аневризмы),
вмешательства на печени или иные оперативные вмешательства большого объема
Антидоты, возможно, следует применять
• Потребность в экстренной хирургической операции или вмешательстве у пациентов с острой почечной
недостаточностью
Антидоты не следует применять
• Плановая хирургия
• Желудочно-кишечные кровотечения, которые купируются местными манипуляциями
• Высокая концентрация антикоагулянтов, выраженная гипокоагуляция без клинических проявлений
в отсутствие кровотечения
• Потребность в экстренной хирургической операции или вмешательстве у пациентов
с острой почечной недостаточностью

антидота в случае внутричерепного кровоизли- следующую информацию: обстоятельства, при-


яния ориентироваться только на продолжаю- ведшие к кровотечению (спонтанное, травма,
щееся кровотечение, а не на какие-либо лабора- инвазивное вмешательство); тип, доза и время
торные показатели [22]. Для дабигатрана воз- последнего приема лекарств, влияющих на
можной альтернативой повторному введению свертывание крови (и взаимодействующих с
антидота в случае рефрактерного кровотечения ними); показания к приему антикоагулянтов
может быть гемодиализ. (для оценки риска тромботических осложне-
ний); сопутствующие заболевания (в первую
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ очередь — почек и печени), которые могут
С ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИМИ ИЛИ НЕКОН- влиять на метаболизм антикоагулянтов.
ТРОЛИРУЕМЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ При осмотре необходимо выявить источник
НА ФОНЕ ПРИЕМА НОАК [44—46] и интенсивность кровотечения, в случае отсут-
ствия видимого источника определить зоны
1. Обследование. Степень и глубина об- спонтанной или провоцируемой пальпацией
следования будут зависеть, разумеется, от со- болезненности, провести пальцевое ректаль-
стояния пациента. В идеале следует получить ное исследование. Следует оценить состояние

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1–2016 АТЕРОТРОМБОЗ 89


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ТАБЛИЦА. Показатели, которые следует оценить перед введением антидота [44—46]


Время последнего приема антикоагулянта и клиренс креатинина
• Пациенту с клиренсом креатинина > 60 мл/мин антидот вводить целесообразно в течение интервала времени, соот-
ветствующего 3—5 периодам полувыведения* НОАК (по мнению экспертов ISTH, этот период времени составляет 24 ч).
• У пациента с клиренсом креатинина < 30 мл/мин и продолжающимся кровотечением антидот
может быть введен и позднее.
Коагулогические показатели
Дабигатран Апиксабан Ривароксабан Эдоксабан
Специфические показатели коагулограммы, Разбавленное тром-
позволяющие оценить антикоагулянтный биновое время (dTT).
эффект НОАК (должны быть откалиброваны Этакриновое время Анти-Ха активность
для каждого препарата) свертывания (ECT)
Неспецифические показатели (результаты Удлиняет АЧТВ, тром- Практически Ривароксабан и эдоксабан
могут сильно зависеть от приборов биновое время (ТВ) не влияет удлиняют ПВ больше,
и реактивов, ориентироваться в большей степени, на ПВ и АЧТВ чем АЧТВ, не влияют на ТВ
на них можно лишь косвенно) чем ПВ. ТВ — самый
чувствительный пока-
затель. Нормальное Нормальные
ТВ — дабигатран базовые коа-
не действует; нормаль- гулогические
ное АЧТВ (чувствитель- показатели не
ный тест) — мало- исключают зна-
вероятно, что дабигатран чительного эф-
является причиной фекта пре-
кровотечения парата
Концентрация антикоагулянта в плазме
• При серьезном кровотечении антидот следует вводить при концентрации препарата > 50 нг/мл.
• Перед экстренным хирургическим вмешательством с высоким риском кровотечения антидот следует вводить
при концентрации препарата > 30 нг/мл.
• Важно знать время последнего приема НОАК (чтобы прогнозировать, будет ли концентрация лекарства
в дальнейшем расти или падать)

* Период полувыведения дабигатрана — 12—14 ч, ривароксабана — 5—9 ч (11—13 у пожилых), апиксабана — 12 ч, эдоксабана — 10—14 ч).

гемодинамики (ориентируясь на АД и ЧСС) и изменяющиеся под воздействием принимаемо-


неврологический статус. го пациентом НОАК), оценить показатели кис-
При поступлении необходимо выполнить: лотно-щелочного баланса и определить группу
клинический анализ крови (количество эрит- крови. Методами лучевой диагностики или эн-
роцитов и тромбоцитов, уровень гемоглобина), доскопии можно уточнить локализацию крово-
биохимический анализ крови (в первую оче- течения, степень распространения крови в тка-
редь — показатели функции почек и печени), ни и органы, а также использовать полученную
коагулогический анализ крови (по возможнос- информацию для планирования возможных
ти включить в него показатели, специфически операций или инвазивных вмешательств.

90 АТЕРОТРОМБОЗ 1–2016 СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

РИСУНОК 2. Алгоритм прекращения действия НОАК


возможности необходи-
в случае развития тяжелого кровотечения
мо замедлить всасыва-
ние или ускорить выве-
Время от приема последней дозы НОАК дение препарата. Пока-
зано, что прием 50 г ак-
Не > 3—5 периодов полу- > 36 ч (при почечной
тивированного угля сни-
выведения (примерно 36 ч) недостаточности > 48 ч) жает всасывание дабига-
трана (если был принят
Требуется немедленное нет Оценить активность НОАК в крови
прекращение действия (АЧТВ, ПВ, ТВ, для дабигатрана — dTT и ЕСТ, не более 2 ч назад) и
антикоагулянтов для остальных — анти-Ха активность;
концентрация НОАК в крови)
апиксабана (если был
да
принят не более 6 ч на-
Специфические агенты НОАК активны;
НОАК не активны зад). По мнению экспер-
для прекращения действия тяжелое кровотечение
в крови тов, активированный
антикоагулянтов продолжается

уголь может быть ис-


Не доступны. Активированный
пользован и для адсорб-
Доступен идаруцизумаб концентрат протромбинового Продолжать ции других НОАК (если
для дабигатрана. комплекса. общие
Андексанет, цирапарантаг — Активированный рекомбинант- мероприятия они были приняты не
в стадии испытаний ный фактор VII. Гемодиализ
для дабигатрана более 4 ч назад). Элими-
нацию дабигатрана мож-
но в значительной сте-
2. Общие мероприятия. По возможности пени увеличить путем проведения гемодиали-
осуществить местный гемостаз (лед, компрес- за. Если антикоагулянт был принят недавно
сия, тампонада, прошивание, коагуляция сосуда или подозревается передозировка НОАК, мо-
и пр.). Наладить мониторирование показателей жет быть проведено промывание желудка.
гемодинамики и степени кровопотери. Обеспе- Тяжелые кровотечения, в т. ч. требующие экс-
чить инотропную поддержку (кристаллоиды и тренного хирургического вмешательства, требу-
коллоиды, инотропы, вазопрессоры). Оценить ют прекращения действия антикоагулянтов.
необходимость переливания эритроцитарной Необходимо оценить показания к введению
массы, свежезамороженной плазмы, тромбоци- антидотов. В случае отсутствия специфических
тарной массы (особенно в случае сопутствую- антидотов может быть использован концент-
щей терапии антиагрегантами). Оценить необ- рат комплекса протромбина, предпочтитель-
ходимость переливания криопреципитата или но — активированный, в дозе 50 Ед/кг массы
концентрата фибриногена (особенно при сни- тела (суточная доза не должна превышать 200
жении уровня фибриногена < 1 г/л). При необ- Ед/кг массы тела). В качестве препарата второ-
ходимости использовать местно, перорально го выбора может быть использован активиро-
или внутривенно антифибринолитические ванный рекомбинантный фактор VII в дозе 90
препараты (десмопрессин, транексамовая кис- мкг/кг.
лота). При необходимости выполнить гемостаз
путем хирургического, эндоскопического или ЗАКЛЮЧЕНИЕ
иного инвазивного вмешательства.
3. Мероприятия в отношении НОАК Результаты клинических испытаний антидо-
(рис. 2). Антикоагулянты следует отменить. По тов к НОАК достаточно многообещающи: но-

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1–2016 АТЕРОТРОМБОЗ 91


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

вые агенты эффективно и безопасно прекра- же, что у пациентов с высоким риском тромбо-
щают действие антикоагулянтов. Один из эмболических осложнений введение антидота
них — идаруцизумаб — уже одобрен для при- непосредственно перед плановым хирургичес-
менения в клинической практике. Важным ким вмешательством вместо отмены антикоа-
практическим соображением по поводу лече- гулянта за 48 ч позволит сократить период без
ния новыми антидотами является необходи- антикоагулянтной защиты и снизить риск
мость выработки каждой клиникой четкого ал- тромботических осложнений.
горитма отбора пациентов для введения препа- Важно понимать, что антидоты к НОАК вряд
ратов, поскольку на данном этапе они доста- ли принципиально улучшат прогноз у пациен-
точно дороги (сейчас идаруцизумаб в США тов с серьезными заболеваниями, являющими-
стоит порядка 3500 долл. за 1 дозу). ся причиной кровотечений (разрывом анев-
Безусловно, этим препаратам предстоит еще ризмы аорты, септическим шоком и проч.). Но
долгий путь клинических испытаний для уточ- в целом профиль безопасности НОАК они, бе-
нений показаний к применению (в т. ч. повтор- зусловно, улучшат. Доступность этих препара-
ному). Перспективным представляется иссле- тов, возможно, позволит чаще назначать НОАК
дование применения антидотов у пациентов, пациентам с высоким риском как тромбоэмбо-
переносящих на фоне лечения НОАК ишеми- лических, так и геморрагических осложнений,
ческий инсульт, с тем, чтобы сделать возмож- которым ранее антикоагулянты не назнача-
ным проведение тромболизиса. Возможно так- лись вовсе.

ИСТОЧНИКИ 7. Masotti L, Lorenzini G, Seravalle C et al. Management


of new oral anticoagulants related life threatening or
1. Weitz JI. Anticoagulation therapy in 2015: where we major bleedings in real life: a brief report. J Thromb
are and where we are going. J Thromb Thrombolysis, Thrombolysis, 2015, 39(4): 427-433.
2015, 39: 264-272. 8. Beyer-Westendorf J, Ebertz F, FЪrster K et al.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison Effectiveness and safety of dabiga- tran therapy in
of the ef_cacy and safety of new oral anticoagulants daily-care patients with atrial fibrillation. Results from
with warfarin in patients with atrial _brillation: a the Dresden NOAC Registry. Thromb Haemost, 2015,
meta-analysis of randomised tri- als. Lancet, 2014, 383: 113(6): 1247-1257.
955-962. 9. Beyer-Westendorf J, FЪrster K, Pannach S et al. Rates,
3. Majeed A, Hwang HG, Connolly SJ et al. Management management, and outcome of rivaroxaban bleeding in
and outcomes of major bleeding dur- ing treatment daily care: results from the Dresden NOAC registry.
with dabigatran or warfarin. Circulation, 2013, 128: Blood, 2014, 124(6): 955-962.
2325-2332. 10. Budnitz DS, Lovegrove MC, Shehab N, Richards CL.
4. Piccini JP, Garg J, Patel MR et al. Management of major Emergency hospitalizations for adverse drug events in
bleeding events in patients treated with rivaroxaban older Americans. N Eng J Med, 2011, 365: 2002-2012.
vs. warfarin: results from the ROCKET AF trial. Eur 11. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison
Heart J, 2014, 35: 1873-1880. of the efficacy and safety of new oral anticoagulants
5. Kaatz S, Kouides PA, Garcia DA et al. Guidance on the with warfarin in patients with atrial fibrillation: a
emergent reversal of oral thrombin and factor Xa meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2014,
inhibitors. Am J Hematol, 2012, 87: S141-S145. 383(9921): 955-962.
6. Miesbach W, Seifried E. New direct oral anticoagu- 12. Van der Hulle T, Kooiman J, Den Exter PL et al.
lants- current therapeutic options and treatment rec- Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as
ommendations for bleeding complications. Thromb compared with vitamin K antagonists in the treat-
Haemost, 2012, 108: 625-632. ment of acute symptomatic venous thromboem-

92 АТЕРОТРОМБОЗ 1–2016 СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

bolism: a systematic review and meta-analysis. J recombinant antidote (r-antidote, PRT064445).


Thromb Haemost, 2014, 12(3): 320-328. Circulation, 2010, 122: A12420.
13. Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Safety, tolerabili- 25. Слайды к докладу Mark Crowther на научной сес-
ty, and ef_cacy of idarucizumab for the reversal of the сии Американского общества сердца 2014 г.
anticoagulant effect of dabigatran in healthy male vol- ANNEXA™-A: A Phase 3 Randomized, Double-Blind,
unteers: a randomised, placebo-controlled, double- Placebo-Controlled Trial, Demonstrating Reversal of
blind phase 1 trial. Lancet, 2015, 386: 680-690. Apixaban-Induced Anticoagulation in Older Subjects
14. Schiele F, van Ryn J, Canada K et al. A speci_c antidote by Andexanet alfa (PRT064445), a Universal Antidote
for dabigatran: functional and structural characteriza- for Factor Xa (fXa) Inhibitors. http://my.american-
tion. Blood, 2014, 121(18): 3554-3562. heart.org/idc/groups/ahamah-
15. Becker RC. The biochemistry, enzymology and phar- public/@wcm/@sop/@scon/documents/download-
macology of non-vitamin K anticoagulant drug rever- able/ucm_469639.pdf.
sal agents and antidotes. J Thromb Thrombolysis, 2016, 26. Crowther M, Crowther MA. Antidotes for novel oral
41: 273-278. anticoagu- lants: current status and future potential.
16. Honickel M, Treutler S, van Ryn J et al. Reversal of Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015, 35: 1736-1745.
dabigatran anticoagulation ex vivo: Porcine study 27. Shah N, Rattu MA. Reversal agents for anticoagulants:
comparing prothrombin complex concentrates and focus on andexanet alfa. Am Student Res J, 2014, 1: 16-
idarucizumab. J Thromb Haemost, 2015, 113(4): 671- 28.
909. 28. Hollenbach S, Lu G, Deguzman F et al. Bolus adminis-
17.Grottke O, Zentai C, van Ryn J et al. Binding of tration of PRT064445, a recombinant factor Xa
dabigatran to its specific antidote, idarucizumab, is inhibitor antidote, reverses blood loss and PD markers
not influenced by infusion solutions used during in a rat model following enoxaparin-induced antico-
resuscitation in a porcine hemorrhagic shock agulation. Presented at the European Society of
model: 6AP3_6 (абстракт). Eur J Anaesthesiology, Cardiology Congress, Munich, Germany, August 25-29,
2014, 31: 97. 2012.
18. Glund S, Moschetti V, Norris S et al. A randomised 29. Lu G, DeGuzman F, Lakhotia S et al. Recombinant
study in healthy volunteers to investigate the safety, antidote for reversal of anticoagulation by factor Xa
tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a inhibitors. Blood, 2008, 112: 983.
specific antidote to dabigatran. Thromb Haemost, 30. Pine P, Hollenbach S, Tan S et al. Andexanet alfa
2015, 113: 943-951. reverses edoxaban-induced anticoagulation in a rabbit
19. Glund S, Stangier J, Schmohl M et al. Idarucizumab, a liver laceration model of acute bleeding. Presented at
specific antidote for dabigatran: immediate, complete the European Society of Cardiology Congress, London,
and sustained reversal of dabigatran induced anticoag- August 29—September 2, 2015.
ulation in elderly and renally impaired subjects. Blood, 31. Hollenbach S, Lu G, Tan S et al. PRT064445 but not
2014, 124: 344 (abstract). rfVIIa or PCC reverses rivaroxaban induced anticoagu-
20. Pollack CV Jr, Reilly PA, Bernstein R et al. Design and lation as measured by reduction in blood loss in a rab-
rationale for RE-VERSE AD: a phase 3 study of idaru- bit liver laceration model. Presented at the 54th annu-
cizumab, a speci_c reversal agent for dabigatran. al meeting of the American Society of Hematology,
Thromb Haemost, 2015, 114: 198-205. Atlanta, December 8—11, 2012.
21. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J et al. 32. Crowther MA, Kitt M, McClure M et al. Randomized,
Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med, double- blind, placebo-controlled single ascending
2015, 373: 511-520. dose pharmacokinetic and pharmacodynamic study of
22. Frontera JA, Lewin III JJ, Rabinstein AA et al. Guideline PRT064445, a universal antidote for faxtor Xa
for Reversal of Antithrombotics in Intracranial inhibitors (abstract). Arterioscler Thromb Vasc Biol,
Hemorrhage. Neurocrit Care, 2016, 24(1): 6-46. 2013, 33: A10.
23. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ et al. A speci_c 33. Crowther M, Lu G, Conley PB et al. Reversal of factor
antidote for reversal of anticoagulation by direct and Xa inhibitors-induced anticoagulation in healthy sub-
indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nat Med, jects by andexanet alfa. Crit Care Med, 2014, 42(12):
2013, 19: 446-451. A1469.
24. Lu G, DeGuzman FR, Hollenbach SJ et al. Reversal of 34. Crowther MA, Levy G, Lu G et al. A phase 2 random-
low molecular weight heparin and fondaparinux by a ized, double-blind, placebocontrolled trial demonstrat-

СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ 1–2016 АТЕРОТРОМБОЗ 93


АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ing reversal of edoxaban-induced anticoagulation in 40.Bakhru S, Laulicht B, Jiang X et al. Reversal of


healthy subjects by andexanet alfa (PRT064445), a uni- anticoagulant-induced bleeding in external and
versal antidote for factor Xa (fXa) inhibitors. Presented internal bleeding models by PER977, a small mol-
at the 56th annual meeting of the American Society of ecule anticoagulant antidote. Circulation, 130:
Hematology, San Francisco, December 6—9, 2014. A19361.
35. Crowther MA, Mathur V, Kitt M et al. A phase 2 ran- 41. Hollenbach S, Lu G, DeGuzman F et al. Abstract
domized, double-blind, placebo-controlled trial 14657: andexanet-alfa and PER977 (Arapazine) cor-
demonstrating reversal of rivaroxaban-induced antico- rect blood loss in a rabbit liver laceration model —
agulation in healthy subjects by andexanet alfa only andexanet reverses markers of fXa-mediated
(PRT064445), an antidote for FXa inhibitors. Presented anticoagulation. Circulation, 2014, 130(Suppl 2):
at the 55th annual meeting of the American Society of A14657.
Hematology, New Orleans, December 7—10, 2013. 42. G Lu, J Kotha, JM Cardenas et al. In Vitro
36. Crowther MA, Kittl E, Lorenz T et al. A phase 2 ran- Characterization of Andexanet Alfa (PRT064445), a
domized, double-blind, placebo-controlled trial of Specific fXa Inhibitor Antidote versus Aripazine
PRT064445, a novel, universal antidote for direct and (PER977), a Non-specific Reversal Agent.
indirect factor Xa inhibitors. J Thromb Haemost, 2013, Circulation, 2014, 130: A18218.
11(Suppl 2): OC 20.1. 43. Ansell JE, Bakhru S, Laulicht BE et al. Use of PER977
37. Siegal DM, Curnutte JT, Connolly SJ et al. Andexanet to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N
Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity. N Eng J Med, 2014, 339: 2141-2142.
Engl J Med, 2015, 373: 2413-2424. 44. Levy JH, Ageno W, Chan NC, Crowther M, Verhamme
38. Laulicht B, Bakhru S, Jiang X et al. Antidote for new P, Weitz JI for the Subcommittee on Control of
oral anticoagulants: mechanism of action and binding Anticoagulation. When and how to use antidotes for
speci_city of PER977. Presented at the 24th congress the reversal of direct oral anticoagulants: guidance
of the international society on thrombosis and from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 2016,
haemostasis, Amsterdam, June 29 — July 4, 2013. 14: 623-627.
Abstract (http://www.eventure- online.com/even- 45. Sartori MT, Prandoni P. How to effectively manage the
ture/publicAbstractView.do?id=226718&congress event of bleeding complications when using anticoag-
Id=6839). ulants. Expert Rev Hematol, 2016, 9(1): 37-50.
39. Bakhru S, Laulicht B, Jiang X et al. PER977: a synthet- 46. Abo-Salem E, Becker RC. Reversal of novel oral anti-
ic small molecule which reverses over-dosage and coagulants. Current Opinion in Pharmacology, 2016,
bleeding by the new oral anticoagulants. Circulation, 27: 86-91.
128: A18809.

94 АТЕРОТРОМБОЗ 1–2016 СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ