ПОПУЛЯЦИОННОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ CЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ

СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА В ПЛАТФОРМЕ BIOUML

-
Киселев И.Н. , Шарипов Р.Н. , Мандрик Н.В.(2) , Колпаков Ф.А.(1,2)
(1) (2,3)

Институт вычислительных технологий СО РАН

(1)
(2)
ООО “БИОСОФТ.РУ”, г. Новосибирск
(3)
Новосибирский Государственный Университет, г. Новосибирск

В работе реализована комплексная модель сердечно-сосудистой системы человека,

созданная путем разбиения на части ряда существующих моделей и объединения
их с применением модульного подхода в платформе BioUML. Эта модель исполь-
зовалась как основа для генерации популяции виртуальных пациентов с помощью
алгоритма не основе метода Метрополиса. В качестве наблюдаемых показателей
использованы данные, собранные в НИИ ФФМ СО РАН. Модель доступна в соста-
ве BioUML по адресу
http://wiki.biouml.org/index.php/Моделирование_сердечно-
сосудистой_системы.
Ключевые слова: математическое моделирование, популяционное моделирование,
виртуальный пациент, виртуальна популяция, сердечнососудистая система челове-
ка

POPULATION-BASED MODELING OF THE HUMAN CARDIOVASCULAR

SYSTEM IN BIOUML PLATFORM
Kiselev I.N. (1), Sharipov R.N. (2,3), Mandrik N.V. (2), Kolpakov F.A.(1,2)
(1)
Institute of Computational Technologies SB RAS, Novosibirsk
(2)
ООО BIOSOFT.RU LLC, Novosibirsk
(3)
Novosibirsk State University, Novosibirsk

We have developed complex mathematical model of the human cardiovascular system by

decomposing existing models into parts and reassembling them utilizing modular ap-
proach in BioUML platform. This model was used as a base for generation of virtual pa-
tient population using method based on Metropolis algorithm. To generate population we
used data acquired at the Institute of Physiology and Basic Medicine SB RAS. The model
is available as a part of BioUML at
http://wiki.biouml.org/index.php/Modeling_cardiovascular_system.
Keywords: mathematical modeling, population-based modeling, virtual patient, virtual
population, human cardiovascular system

Введение. Цель данного проекта – разработка и реализация технологии виртуаль-

ного пациента, т.е. комплексной модульной модели человеческой физиологии учиты-
вающей индивидуальных особенностей заданного организма. Первым шагом является
моделирование сердечно-сосудистой системы (ССС) человека, как одной из наиболее
хорошо изученных систем человеческого организма.
Платформа BioUML. В качестве основы для данной работы мы использовали
отечественную платформу для математического моделирования биологических систем
– BioUML (biouml.org). Платформа распространяется бесплатно и доступна как отдель-
ное приложение и через веб-интерфейс. Она предоставляет инструменты для визуаль-

212 Труды XVI Всероссийской конференци DICR-2017, Новосибирск, 4-7 декабря 2017 года
ного создания и численных расчетов математических моделей различного типа (обык-
новенные дифференциальные уравнения, мгновенные события, стохастические процес-
сы, агентное моделирование, модульное моделирование). BioUML имеет модульную
структуру, что позволяет расширять платформу дополнительными программными мо-
дулями.
Модели ССС человека. Используя платформу BioUML мы реализовали суще-
ствующие модели CCC человека:
1. Модель [1] ССС человека, описывающая циркуляцию крови по большому и малому
кругам кровообращения как по набору связанных резервуаров. Сердце моделирует-
ся как насос, мгновенно переключающийся между систолой и диастолой.
2. Модель [2], описывающая водно-солевой баланс и работу почки. Данная модель
является развитием модели [3] и расширяет ее более детальными блоками ангио-
тензина и ренина (в соответствии с [4]), а также блоками моделирующими воздей-
ствие лекарственных препаратов (алискирен, лозартан, рамиприл, амлодипин и др.)
3. Одномерная модель сердечно-сосудистой системы человека [5], описывающая ток
крови по 55 крупнейшим сосудам артериального дерева с помощью уравнений в
частных производных.
Данные модели были декомпозированы на функциональные блоки, из которых
собрана новая комплексная модель ССС человека (рис. 1). Таким образом, эта модель
является развитием созданной нами ранее комплексной модели [6].

Рис. 1. Комплексная модель сердечно-сосудистой системы человека в BioUML. Модуль вклю-

чает блоки из [1], [2] и [5].

Благодаря модульной (блочной) структуре такая модель может быть сравнительно

легко пересобрана, так, например, артериальная система может быть смоделирована
либо системой ОДУ, либо уравнениями в частных производных просто заменой соот-
ветствующего блока на другой. Блоки этой модели имеют разное характерное время
(доли секунды для сокращений сердца) и минуты для регуляции водно-солевого балан-

Труды XVI Всероссийской конференци DICR-2017, Новосибирск, 4-7 декабря 2017 года 213
са и гормональной системы и разный математический аппарат. Численные расчеты для
нее производятся с помощью агентной симуляции в платформе BioUML. Для каждого
из блоков (или для группы однотипных блоков, в зависимости от выбора пользователя)
расчеты происходят с помощью отдельного численного решателя. Расчеты координи-
руются специальной подпрограммой – планировщиком.
Генерация виртуальных популяций. В рамках данной работы, мы разработали
программный модуль для платформы BioUML. Модуль использует модифицированный
алгоритм Метрополиса сходный с описанным в [7].
1. Выбираются параметры модели, значения которых будут определяться алгорит-
мом.
2. Выбираются переменные модели, для которых собраны экспериментальные
данные или известно распределение.
3. Для каждого параметра из первой группы устанавливается начальное значение
𝑥0 и величина шага d.
4. Выполняется шаг алгоритма. Каждому параметру присваивается новое значение,
вычисляемое как случайная величина 𝑥𝑖+1 с распределением, зависящим от
предыдущего значения 𝑄(𝑥|𝑥𝑖 ). В нашем случае это нормальное распределение
со средним 𝑥𝑖 и дисперсией 𝑑 2 : 𝑥𝑖+1 = 𝑥𝑖 + 𝑒, где 𝑒 выбирается из нормального
распределения 𝑁(0, 𝑑2 ). Полученные значения параметров устанавливаются в
модель, после чего запускаются численные расчеты до достижения моделью
устойчивого состояния. Полученные значения всех переменных модели в новом
состоянии описывают полученного виртуального пациента. Значения наблюда-
емых параметров (см. п.2) данного пациента обозначим через 𝑀(𝑥).
5. Для созданного пациента вычисляется логарифм максимального правдоподобия
принадлежности его наблюдаемых параметров распределению, наблюдаемому в
экспериментальных данных 𝑝(𝑀(𝑥)).
𝑝(𝑀(𝑥))
6. Виртуальный пациент добавляется в популяцию, если > 𝑢,
𝑝(𝑀(𝑥∗))
где u принадлежит равномерному распределению 𝑈(0,1), x* - предыдущий па-
циент, добавленный в популяцию. В противном случае пациент отвергается.
Шаги 4-6 выполняются до тех пор, пока не будет создана популяция требуемого
размера.
Для избегания корреляции между последовательно сгенерированными пациента-
ми, в популяцию попадает каждый k-й пациент, прошедший проверку на шаге 7. Кроме
того первый m сгенерированных пациентов не попадают в популяцию чтобы избежать
влияния выбранного начального значения параметров. Для того чтобы сгенерированная
популяция была более разнообразной и покрывала большую область возможных значе-
ний параметров, шаги 3-6 повторяется s раз. Числа k, m и s являются параметрами ме-
тода. Величины шага подбираются таким образом, чтобы процент принятия пациентов
в популяцию был в интервале 60-80% [7].
Для работы алгоритма необходимо оценивать плотность распределения наблюда-
емых показателей 𝑝(𝑥). Для этого мы использовали ядерную оценку плотности с по-
мощью ядра Епанечникова.

214 Труды XVI Всероссийской конференци DICR-2017, Новосибирск, 4-7 декабря 2017 года
 Весь алгоритм доступен пользователю как один из методов анализа математиче-
ских моделей в платформе BioUML (рис. 2). Пользователь выбирает модель и таблицу с
экспериментальными данными из репозитория BioUML, параметры численного реша-
теля и параметры алгоритма для генерации популяции. Результат работы анализа – таб-
лица, содержащая значения параметров и рассчитанные значения наблюдаемых показа-
телей виртуальных пациентов.

Рис. 2. Интерфейс запуска популяционного моделирования в BioUML.

Результаты. Для создания виртуальной популяции, нами были использованы

клинические и физиологические данные для 686 пациентов, собранные в Институте
Физиологии и Фундаментальной медицины СО РАН [8]. В качестве наблюдаемых по-
казателей использовался минутный объем 𝐶𝑂 и периферическая сопротивляемость 𝑅,
рассчитываемая по формуле
𝑀𝐴𝑃 𝑃𝑆 + 2𝑃𝐷
𝑅 = 60 , 𝑀𝐴𝑃 = ,
𝐶𝑂 3
где 𝑃𝑆 - систолическое давление, 𝑃𝐷 - диастолическое давление, 𝑀𝐴𝑃 - среднее артери-
альное давление. Параметры модели, характеризующие виртуального пациента: объем
артерий большого круга, объем левого желудочка, ненапряженная проводимость ка-
пилляров большого круга, ненапряженная проводимость артерий большого круга,
ненапряженный объем артерий большого круга, ненапряженный объем левого желу-
дочка, ненапряженный объем вен большого круга, упругость артерий большого круга,
упругость левого желудочка, упругость вен большого круга.
Для численных расчетов использовался упрощенный вариант комплексной моде-
ли не включающий блок артериального дерева. Были созданы пять цепочек (s=5) по
1010 пациентов каждая, при этом первые десять (m=100) и каждый пятый из оставших-
ся (k = 5) отбрасывались. Окончательная популяция содержит 1000 виртуальных паци-
ентов. Совместные распределения наблюдаемых параметров реальной и созданной
виртуальной популяций представлены на рис. 3. Численные характеристики представ-
лены в таблице 1: среднее, среднее квадратическое отклонение 𝜎 и ковариация cov.
Можно заключить, что средние значения, стандартные отклонения и ковариация пара-
метров в виртуальной популяции достаточно хорошо соответствует исходной.

Труды XVI Всероссийской конференци DICR-2017, Новосибирск, 4-7 декабря 2017 года 215
Рис. 3. Плотность совместного распределения минутного объема CO и периферической сопро-
тивляемости R в исходной популяции (слева) и созданной виртуальной популяции (справа).

Таблица 1. Распределение параметров реальной и виртуальной популяций.

Популяция Размер CO, CO, TPR, TPR, cov(CO, R)
среднее 𝝈 среднее 𝝈
Реальная 686 4912.24 306.44 0.01975 0.00235 -0.1905

Виртуальная 1000 4977.12 356.75 0.01976 0.0024 -0.2630

Заключение. Нами был реализован в виде программного модуля для платформы

BioUML алгоритм генерации виртуальной популяции на основе данных реальной по-
пуляции. Алгоритм был опробован путем генерации виртуальной популяции с помо-
щью комплексной модели сердечно-сосудистой системы человека. В качестве реальной
популяции использовались клинические и физиологические данные, собранные в Ин-
ституте Физиологии и Фундаментальной медицины для 686 человек. Созданная ком-
плексная модель ССС человека, составляющие ее блоки, а также алгоритм генерации
виртуальной популяции доступен как часть свободно распространяющейся платформы
BioUML по адресу http://wiki.biouml.org/index.php/Моделирование_сердечно-
сосудистой_системы.

Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 16-01-00779A).

ЛИТЕРАТУРА
[1] Прошин А.П., Солодянников Ю.В. Математическое моделирование системы кровообраще-
ния и его практические применения // Автоматика и телемеханика. 2006. Т. 2. С. 174-188.
[2] Hallow K.M., Lo A., Beh J., Rodrigo M., Ermakov S., Friedman S., et al. A model-based approach
to investigating the pathophysiological mechanisms of hypertension and response to antihyperten-
sive therapies: Extending the Guyton model. Am J Physiol Reg Integr Comp Physiol. 2014. V.
306 № 9. PP. R647-62.
[3] Karaaslan F., Denizhan Y., Kayserilioglu A., Ozcan Gulcur H. Long-term mathematical model
involving renal sympathetic nerve activity, arterial pressure, and sodium excretion // Annals of Bi-
omedical Engineering. 2005. V. 33. № 11. PP. 1607-1630.

216 Труды XVI Всероссийской конференци DICR-2017, Новосибирск, 4-7 декабря 2017 года
[4] Lo A., Beh J., de Leon H., Hallow K.M., Ramakrishna R., Rodrigo M., Sarkar A., Sarangapani R.,
Georgieva A. Using a systems biology approach to explore hypotheses underlying clinical diver-
sity of the renin angiotensin system and the response to antihypertensive therapies. Clinical Trial
Simulations, AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series. 2011. V. 1. 618 p.
[5] N. Ivanova, A.L. Markel, A.M. Blokhin. Circulatory System and Arterial Hypertension:
Experimental Investigation, Mathematical and Computer Simulation. Series: Human
Anatomy and Physiology. Editors: Nova Science Publishers INC, 2012.
[6] Киселев И.Н., Семисалов Б.В., Бибердорф Э.А., Шарипов Р.Н., Блохин А.М., Колпаков Ф.А.
Модульное моделирование сердечно-сосудистой системы человека // Математическая био-
логия и Биоинформатика. 2012. Т.7. № 2. С. 703-736.
[7] Pruett W.A., Husband L.D., Husband G., Dakhlalla M., Bellamy K., Coleman T.G., Hester R.L. A
population Model of Integrative Cardiovascular physiology // PLOS One. 2013. V. 8 № 9.
[8] Мельников В.Н., Комлягина Т.Г., Речкина С.Ю., Лазарева И.Ф., Суворова И.Ю., Кривощеков
С.Г. Показатели эластичности артерий и гемодинамики у здоровых и больных людей: база
данных, зарегистрирована в Реестре баз данных Федеральной службы по интеллектуальной
собственности 9 июня 2012 г. № 2012620540.

Труды XVI Всероссийской конференци DICR-2017, Новосибирск, 4-7 декабря 2017 года 217