УДК 612.017.1; 612.8.

015

Г.В. Идова, С.М. Давыдова, Е.М. Жукова

ПСИХОНЕЙРОИММУНОМОДУЛЯЦИЯ. ВАЖНАЯ РОЛЬ

ЦЕНТРАЛЬНЫХ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ

ГУ НИИ физиологии СО РАМН , Новосибирск

В данном обзоре рассмотрен вклад центральной серотонинергической (5-НТергической)
системы в иммуномодуляцию. Показано, что повышение активности 5-НТергической систе-
мы, достигнутое фармакологическими воздействиями на синтез, метаболизм и пост- или пре-
синпатические рецепторы, приводит к иммуносупрессии, эффект реализуется через гипота-
ламо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Психоэмоциональное напряжение при
иммобилизационном или социальном стрессах, при которых наблюдается изменение нейро-
химического паттерна мозга с преобладанием 5-НТергической системы, также сопровожда-
ются угнетением иммунного ответа. Отмечается сходство процессов клеточного перераспре-
деления субпопуляций Т-лимфоцитов (CD8+ и CD4+) при повышении или снижении
активности 5-НТергической системы, полученное фармакологическим путем или экспери-
ментальным моделированием подчиненного, депрессивно-подобного или агрессивного со-
стояния. Приведенные данные дают представление о возможных механизмах влияния
5-НТергической системы на иммунную функцию не только в физиологических условиях, но
и при различных стрессирующих воздействиях и психопатологиях, связанных с изменения-
ми ее активности.

Ключевые слова: психонейроиммуномодуляция, центральная серотонинергическая систе-

ма, 5-НТ1А рецепторы, психоэмоциональное состояние, иммунитет
Развитие многих психопатологий и психосома-
тических заболеваний в значительной мере опреде-
ляется и/или сопровождается нарушением меха-
низмов психонейроиммуномодуляции, что, прежде
всего, связано с изменением нейрохимической
картины мозга и функционирования центральных
нейромедиаторных систем. Пристальное внимание
в этой связи привлекает серотонин (5-НТ), важная
роль которого показана не только в реализации
когнитивных функций, включая обучение и память
[35], но и состояний, ассоциированных с дефици-
том внимания, наблюдаемых при шизофрении [10,
11, 26], расстройств депрессивного характера [10,
11, 34], а также в развитии психоэмоционально-
го напряжения, имеющего место при различных
стрессирующих воздействиях и формировании оп-
позитных типов поведения [2, 5, 13, 17, 23, 32]. Тем
более известно, что в этих условиях отмечается из-
менение иммунологической реактивности организ-
ма [3, 4, 9, 10, 11, 18, 23, 33].
Появление в настоящее время новых препа-
ратов, обладающих высокой избирательностью
воздействия на определенные этапы синтеза и
метаболизма 5-НТ и его рецепторы, привело к
широкому применению таких веществ в терапии
депрессии, тревожности и заболеваний, связан-
ных с посттравматическим стрессом. Вместе с
тем, многолетними исследованиями нашей ла-
боратории, проведенными на различных видах
и линиях животных, установлено, что 5-НТерги-
ческая система мозга является тормозной в про-
цессе иммуномодуляции [4, 6, 15]. Данные были
получены при использовании различных нейро-
физиологических методов и широкого фармако-
логического анализа с применением препаратов
избирательного действия. В последние годы этот
факт был подтвержден и другими исследователя-
ми не только на животных, но и на человеке [22,
24, 30]. Было установлено, что введение самого
амина, его предшественника 5-окситриптофана,
блокада обратного захвата 5-НТ сертралином и
CGP-6085A, блокада моноаминоксидазы, участ-
вующей в катаболизме 5-НТ, а также активация
постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепто-
ров вызывают однонаправленный эффект — сни-
жение гуморального и клеточного иммунитета на
различные антигены и митогены [4, 6, 15, 22, 30].
Причем, если сертралин при однократном приме-
нении подавляет гуморальный иммунный ответ
[15], то многократное его использование у чело-
века в качестве антидепрессанта приводит к сни-
жению продукции провоспалительных цитокинов
(ИНФ-γ и ФНО-α) Т-хелперами 1 типа (Тх1),
ассоциированных с клеточным иммунитетом, но
вызывает увеличение активности участвующих в
гуморальном ответе Тх2 типа, повышая в плазме
количество противовоспалительных цитокинов, в
частности ИЛ-10 [24].

БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №3 (121), 2006 г. 141

 Идова Г.В. Психонейроиммуномодуляция. важная роль центральных серотонинергических механизмов / с. 141-144
В настоящее время известно, что на иммуно-
компетентных клетках имеются рецепторы к 5-НТ,
что может объяснить влияние 5-НТ на активность
отдельных клеток — естественных киллеров, лим-
фоцитов и макрофагов [28], обнаруженное в систе-
ме ин витро, и что, по-видимому, является основой
его действия при выделении 5-НТ периферически-
ми нервными окончаниями [27]. Вместе с тем, для
процесса психонейроиммуномодуляции наиболее
важным представляется активность именно цент-
ральной 5-НТергической системы. В этом случае
происходит не локальное изменение функции од-
ной или нескольких клеток, а генерализованное
изменение иммунологической реактивности орга-
низма, что, главным образом, определяется пере-
распределением Т-лимфоцитов с различным фе-
нотипом и включением в защитное реагирование
и центральных, и периферических иммунокомпе-
тентных органов [3, 7]. Следует отметить, что из-
менение миграции лимфоидных клеток является
основополагающим механизмом модулирующего
влияния нейроэндокринной системы на иммун-
ную функцию [29].
Что же в настоящее время является доказатель-
ством участия 5-НТергической системы мозга в
нейроиммуномодуляции? Во-первых, это данные о
важной роли в иммуномодуляции ядер шва средне-
го мозга, содержащих основное скопление 5-НТер-
гических нейронов. Было показано, что их электро-
литическое выключение у разных видов животных
(крысы, кролики) приводит к значительному по-
вышению иммунной функции, что прямо противо-
положно характеру изменений иммунного ответа
в условиях стимуляции 5-НТергической системы
при фармакологических воздействиях [4]. В на-
стоящее время имеются сведения о том, что акти-
вация иммунной системы некоторыми антигенами
[4], а также при системном введением эндотоксина
[20] или опухолевых клеток [16] сопровождается
изменениями содержания 5-НТ и его метаболита
5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК) в опре-
деленных подкорковых структурах мозга, харак-
тер изменения которых зависит от фазы развития
процесса [4]. Подобный эффект наблюдается и при
введении некоторых цитокинов, рецепторы к кото-
рым обнаружены в ряде подкорковых структурах
мозга, имеющих отношение к 5-НТ системе (ядра
шва среднего мозга, гиппокамп, гипоталамус) [31].
Интересно, что активация 5-НТергической систе-
мы может изменять экспрессию мРНК ИЛ-1, на-
пример, в гиппокампе и гипоталамусе [21].
Во-вторых, в условиях психоэмоционального
напряжения, которое сопровождается повышени-
ем активности 5-НТергической системы в 5-НТ и
дофаминовых структурах мозга [2, 5, 12, 17, 32],
играющих важную роль в иммуномодуляции, на-
блюдается угнетение иммунологической реакции
142
[4, 23, 32]. Так, при стрессе, вызванном сильным
психоэмоциональным воздействием — иммоби-
лизацией мышей различных линий на спине, им-
мунный ответ значительно снижался у молодых
и старых животных [23]. При социальном стрессе
в экспериментальной модели парного сенсорного
контакта, который сопровождается выработкой
и закреплением субмиссивного и депрессивно-
подобного состояния с повышением активности
5-НТергической системы в таких подкорковых
образованиях, как гиппокамп, ядра шва среднего
мозга, прилежащее ядро, А9, гипоталамус также
наблюдалась иммуносупрессия [32]. При этом сле-
дует отметить, что угнетение иммуногенеза, полу-
ченное в условиях как иммобилизационного, так и
социального стресса, не проявлялось при сниже-
нии активности 5-НТергической системы — блока-
де синтеза 5-НТ введением п-хлорфенилаланина
[8], блокаде постсинаптических 5-НТ1А и 5-НТ2А
рецепторов [6] или активации 5-НТ1А рецепторов
пресинаптической локализации.
Пониженная активность 5-НТергической сис-
темы у животных с агрессивным поведением, а
именно падение содержания основного метаболи-
та 5-НТ 5-ОИУК и отношения 5-ОИУК/5-НТ в
ядрах шва, А9 и хвостатом ядре, сопровождается
значительным повышением иммунного ответа
[2].
Обращает внимание сходство процессов кле-
точного перераспределения Т лимфоцитов при
активации 5-НТергической системы, достигнутой
фармакологическим путем или при формирова-
нии субмиссивного и депрессивно-подобного со-
стояний. В этом случае наблюдается снижение
числа СД8+ Т-лимфоцитов в селезенке и лимфа-
тических узлах и накопление их в костном мозге.
В условиях же снижения активности 5-НТергичес-
кой системы, вызывающих иммуностимуляцию, и
при фармакологических воздействиях и при пси-
хоэмоциональном напряжении (формировании
агрессивного типа поведения) в костном мозге об-
наруживается повышение числа СД4+ Т-хелперов
[3, 7]. Этот факт говорит о центральном механизме
перераспределения субпопуляций Т-клеток. Тем
более, установлено, что разрушение связи гипо-
таламус-гипофиз (перерезка ножки гипофиза) не
только предотвращает действие фармакологичес-
ких веществ, влияющих на 5-НТергическую систе-
му, на иммунный ответ [4], но и характерные для
них изменения соотношения СД8+ и СД4+ Т-кле-
ток в костном мозге.
Известно, что 5-НТ участвует в регуляции
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси
и контролирует активность кортикотропин-ри-
лизинг-фактор (КРФ) — содержащих нейронов
гипоталамуса и синтезирующих АКТГ клеток
гипофиза [19]. Обнаружены многочисленные
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №3 (121), 2006 г.
 Идова Г.В. Психонейроиммуномодуляция. важная роль центральных серотонинергических механизмов / с. 141-144
5-НТергические терминали из ядер шва среднего
мозга, идущие в гипоталамус, синаптическое вза-
имодействие между ними и КРФ-содержащими
нейронами паравентрикулярного ядра гипота-
ламуса, а также иннервация ядер шва среднего
мозга КРФ-иммунореактивными волокнами и
наличие КРФ рецепторов в 5-НТсодержащих
нейронах [25].
В связи с вышесказанным не удивительно, что
центральные механизмы супрессорного влияния
5-НТ на иммунную функцию реализуются через
АКТГ и надпочечники. Об этом убедительно гово-
рят данные о предотвращении иммуносупрессии
в условиях как адреналэктомии, так и введении
дексаметазона, синтетического глюкокортикосте-
роида, эффективно угнетающего продукцию КРФ,
АКТГ и кортикостеротидов. При применении де-
ксаметазона у животных, у которых была акти-
вирована 5-НТергическая система при введении
предшественника 5-окситриптофана [4], а также
формировании субмиссивного и депрессивно-по-
добного состояний [14] иммунная реакция не от-
личалась от контрольных животных — без введе-
ния препаратов и опыта поражений
Следует отметить, что доминирование 5-НТер-
гической системы с изменением функционально-
го состояния различных 5-НТ рецепторов в мозге
может быть получено не только при активации
5-НТергической системы, но и при изменении ак-
тивности других систем. Например, снижение ак-
тивности дофаминергической и ГАМКергической
систем приводит к однонаправленному влиянию
на иммунную функцию — иммунносупрессии [1,
4], что обусловлено процессом взаимодействия
этих систем с 5-НТергической и основано их тес-
ными анатомическими, биохимическими и функ-
циональными связями [4]. Это позволяет объяс-
нить изменение иммунологической реактивности
в условиях преобладания 5-НТергической системы
в мозге не только при активации самой системы, но
и при фармакологических воздействиях, изменя-
ющих баланс вышеуказанных нейромедиаторных
систем, а также в ситуациях, когда доминирование
активности 5-НТ в определенных подкорковых
структурах мозга является составляющей патоге-
неза некоторых форм нейропатологий и развития
различных состояний психоэмоционального на-
пряжения.
Таким образом, в статье обобщены данные, сви-
детельствующие о важном вкладе 5-НТергической
системы в процесс психонейроиммуномодуляции.
Они дают представления о возможных механиз-
мах значительного изменения иммунологического
статуса организма в условиях психоэмоциональ-
ного напряжения, обусловленного нарушением
центрального 5-НТергических звена нейроимму-
номодуляции.
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №3 (121), 2006 г.
Работа выполнена при поддержке Рос-
сийского Фонда Фундаментальных Исследо-
ваний (грант № 04-04-48069).
PSYCHONEUROIMMUNOMODULATION.
AN IMPORTANT ROLE OF CENTRAL
SEROTONINERGIC MECHANISMS
G.V. Idova, C.M. Davydova, E.N. Zhukova
The present review considers the cinvolvement of
central serotoninergic (5-HTergic) system in immu-
nomodulation. An activation of the 5-HTergic system
by the help of pharmacological agents influencing the
synthesis, metabolism, post- and presynptic 5-HT re-
ceptors has been shown to result in immunosuppres-
sion that is realized via the hypothalamo-hypophysis-
adrenal system. Psychoemotional state induced by
immobilization or social stress which are accompanied
with alterations in neurochemical pattern of the brain
with prevailing activity of 5-HTergic system also de-
creases the immunological parameters. It is noted that
the increased or decreased 5-HTergic system activity
either using drugs or animal models of submissive,
depressive and aggressive states is characterized by
similar processes of T cell redistribution (CD8+ and
CD4+). Our data give a new insight not only in the
5-HTergic mechanisms of immunomodulation un-
der physiological conditions but also under different
stressful influences and psychopathologies, related to
changing activity of this system.
Литература
1. Альперина Е.Л. Центральный характер взаимо-
действия нейромедиаторных систем в иммуномоду-
ляции / Е.Л. Альперина, Г.В. Идова // Физиол. журн.
СССР. — 1990. — Т. 76. — № 4. — С. 374-376.
2. Влияние содержания серотонина и 5-оксиин-
долуксусной кислоты в структурах мозга на форми-
рование иммунного ответа у агрессивных мышей ли-
нии C57BL/6J / Л.В. Девойно, Е.Л. Альперина, Е.К.
Подгорная и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины.
— 2000. — № 10. — С. 399-401.
3. Влияние субмиссивного и агрессивного типов
поведения на изменение числа СД4+ и СД8+ Т-лим-
фоцитов костного мозга / Г.В. Идова, Т.А. Павина, Е.Л.
Альперина, Л.В. Девойно // Иммунология. — 2000.
— Т. №1. — С. 24-26.
4. Девойно Л.В. Нейромедиаторные системы в
психонейроиммуномодуляции / Л.В. Девойно, Р.Ю.
Ильюченок. — Новосибирск: ЦЭРИС, 1993. — 237 c.
5. Динамические изменения серотонинергической
и дофаминергической активности мозга в процессе
развития тревожной депрессии: экспериментальное
исследование / Д.Ф. Августинович, О.В. Алексеенко,
И.В. Бакштановская и др. // Усп. физиол. наук. — 2004.
— Т. 33. — №4. — С. 19-40.
6. Значимость исходного эмоционального состо-
яния для иммуномодуляции в условиях активации и
143
 Идова Г.В. Психонейроиммуномодуляция. важная роль центральных серотонинергических механизмов / с. 141-144
блокады 5-НТ1А рецепторов / Г.В. Идова, С.М. Давы-
дова, М.А. Чейдо // Журн. высш. нервной деят. — 2005.
— Т. 4. — № 55. — С. 567-572.
7. Идова Г.В. Клеточные механизмы иммуномоду-
лирующего действия нейромедиаторных систем. Зна-
чение костного мозга / Г.В. Идова // Бюл. СО РАМН.
— 1994. — №4. — С. 52-56.
8. Идова Г.В. Иммунная реакция у мышей при пси-
хоэмоциональном напряжении в условиях снижения
синтеза серотонина в мозге / Г.В. Идова, М.А. Чейдо,
Л.В. Девойно // Докл. Акад. наук. — 2004. — Т. 1. —
№ 398. — С. 1-3.
9. Изменение субпопуляционного состава лимфо-
цитов иммунокомпетентных органов мышей под влия-
нием хронического социального стресса / М.В. Тендит-
ник, А.В. Шурлыгина, Е.В. Мельникова и др. // Росс.
физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2004. — Т. 90. —
№ 12. — С. 1522-1529.
10. Клиническая психонейроиммунология / В.Я.
Семке, Т.П. Ветлугина, Т.И. Невидимова и др. — Томск,
2003. — 300 с.
11. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология /
Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева, С.В. Макаров, Р.И.
Сепиашвили. — М., 2003. — 437 с.
12. Кудрявцева Н.Н. Агонистическое поведение: мо-
дель, эксперимент, перспективы / Н.Н. Кудрявцева //
Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова — 1999. — Т. 85.
— № 1. — С. 67-83.
13. Попова Н.К. Серотонин в генетически детерми-
нированных видах защитного поведения / Н.К. Попова
// Журн. высш. нервной деят. — 1997. — Т. 47. — №.2.
— С. 350-357.
14. Чейдо М.А. Влияние дексаметазона на иммун-
ный ответ у мышей с разными типами поведения / М.А.
Чейдо, Г.В. Идова // Бюл. эксперим. биол. и медицины.
— 2005. — №5. — C. 550-552.
15. Brain neuromediator systems in the immune re-
sponse control: pharmacological analysis of pre- and post-
synaptic mechanisms / L.V. Devoino, G.V. Idova, E.L.
Alperina, M.A. Cheido // Brain Res. — 1994. — Vol. 633.
— P. 267-274.
16. Catecholamine, indoleamine and corticosteroid
responses in mice bearing tumors / H.E. Chuluyan, R.M.
Wolcott, R. Chevenak, A.J. Dunn // Neuroimmunodula-
tion. — 2000. — Vol. 8. — № 3. — P. 107-113.
17. Chaouloff F. Serotonin, stress and corticoids /
F.Chaouloff // J. Psychopharmacol. — 2000. — Vol. 14.
— № 2. — P. 419-421.
18. Chronic psychosocial stress-induced down-regu-
lation of immunity depends upon individual factors / A.
Bartolomucci, P. Saerode, A. Panerai, et al. // J. Neuroim-
munology. — 2003. — Vol. 141. — P. 58-64.
19. Dinan T.G. Serotonin and the regulation of hypo-
thalamic-pituitary-adrenal axis function / T.G. Dinan //
Life sci. — 1996. — Vol. 58. — № 20. — P. 1683-1694.
20. Effect of bacterial endotoxin and interleukin-1
beta on hippocampal serotonergic neurotransmission, be-
havioral activity, and free corticosterone levels: an in vivo
microdialysis study / A.C. Linthorst, C. Flachskamm, P.
Muller-Preuss, et al. // J. Neurosci. — 1995. — Vol. 15.
— № 4. — Р. 2920-2934.
144
21. Gemma C. Serotoninergic activation stimulates
the pituitary-adrenal axis and alters interleukin-1 mRNA
expression in rat brain / C. Gemma, L. Imeri, M.R. Opp
// Psychoneuroendocrinology. — 2003. — Vol. 28. — № 7.
— P. 875 -884.
22. Hennig J. 5-HT agonist-induced changes in periph-
eral immune cells in healthy volunteers: The impact of per-
sonality / J. Hennig, H. Becher, P. Netker // Behav. Brain
Res. — 1996. — Vol. 73. — P. 359-363.
23. Idova G.V. Modulation of the immune response by
changing neuromediator systems activity under stress /
G.V. Idova, M.A. Cheido, L.V. Devoino // Int. J. Immuno-
pharmac. — 1997. — Vol. 19. — № 9/10. — P. 535-540.
24. Kenis G. Effects of antidepressants on the produc-
tion of cytokines / G. Kenis, M. Maes // Int. J. Neuropsy-
chopharmacology. — 2002. — Vol. 5. — № 4. — P. 401-412.
25. Kirby L.G. Effects of cortocotropin-releasing factor
on neuronal activity in the serotoninergic dorsal raphe nu-
cleus / L.G. Kirby, K.G. Rice, R.J. Valentino // Neuropsy-
chopharmacology. — 2002 — Vol. 22. — № 2 — P. 148-162.
26. Meltzer H.Y. The role serotonin in antipsychotic
drug action / H.Y. Meltzer // Neuropsychopharmacology.
— 1999. — Vol. 21. — P. 106S-115S.
27. Mosner R. Role of serotonin in the immune system
and in neuroimmune interaction / R. Mosner, K-P. Lesch
// Brain Behav. and Immunity. — 1998. — Vol. 12. —
P. 249-271.
28. Opposite effects of serotonin and interferon-alpha
on the membrane potential and function of human natural
killer cells / T. Olach, I. Ocsovski, Y. Mandi, et al. // In
vitro Cell Dev. Biol. Anim. — 2005. — Vol. 41. — № 5-6.
— P. 165-170.
29. Ottaway C.A. The influence of neuroenocrine path-
ways on lymphocyte migration / C.A. Ottaway, A.J. Hus-
band // Immunol. Today. — 1994. — Vol. 15. — № 11. —
P. 511-517.
30. Pellegrino T.C. Role of central 5-HT2 receptors in
fluoxetine-induced decreases in T lymphocyte activity /
T.C. Pellegrino, B.M. Bayer // Brain Behav. Imm. — 2002.
— Vol. 16. — P. 87-103.
31. Peripheral interleukin-6 administration increases
extracellular concentrations of serotonin and the evoked
release of serotonin in the rat striatum / J. Zang, L. Terre-
ni, M.G. DeSimoni, A.J. Dunn // Neurochem. Int. — 2001.
— Vol. 38. — № 4. — Р. 303-308.
32. Regional changes of brain serotonin and its me-
tabolite 5-hydroxyindolacetic acid and development of
immunosuppression in submissive mice / L. Devoino, E.
Alperina, E. Podgognaya, et al. // Intern. J. Neuroscience.
— 2004. — Vol. 114. — P. 1049- 1062.
33. Reiche E.M. Stress, depression, the immune system,
and cancer / E.M. Reiche, S.O. Nunes, H.K. Morimoto //
Lancet. Oncol. — 2004. — Vol. 5. — № 10. — P. 617-625.
34. Schiepers O.J. Cytokines and major depression /
O.J. Schiepers, M.C. Wichers, M. Maes // Prog. Neuro-
psychopharmacol. Biol. Psychiatry. — 2005. — Vol. 29.
— № 2. — P. 201-217.
35. Williams G.V. The physiological role of 5-HT2A
receptors in working memory / G.V. Williams, S.G. Rao,
P.S. Goldman-Rakic // J. Neurosci. — 2002. — Vol. 22. —
P. 2843-2854.
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, №3 (121), 2006 г.