Вы находитесь на странице: 1из 9

ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА.

4’2019

© Лисяный Н.И., Гнедкова И.А., Бельская Л.Н., Паламарева Н.В., 2019

doi:10.37321/immunology.2019.04-01

УДК: 612.017.1:616.15-018: 616.831-1.006.007

РОЛЬ КЛЕТОК ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В РАЗВИТИИ


ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА
ЛИСЯНЫЙ Н.И., ГНЕДКОВА И.А., БЕЛЬСКАЯ Л.Н., ПАЛАМАРЕВА Н.В.,
ГУ « Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМНУ», 
Отдел нейроиммунологии

Опухоли головного мозга, составляющие стомами. Одной из причин такой ситуации, как
не более 8–10% общего количества опухолей считает ряд авторов, является недостаточное,
человека, имеют различное происхождение и а точнее, неполное понимание взаимодействия
степень анаплазии. Среди них на глиальные между опухолевыми клетками и иммунной си-
опухоли приходится примерно 80% всех опу- стемой, которая, по предположению большин-
холей головного мозга. В частности, глиомы IV ства онкоиммунологов, становится ключевым
степени анаплазии, или глиобластомы, име- модулятором опухолевого процесса и одним из
ют очень агрессивное течение, средняя выжи- основных факторов, определяющих рост и про-
ваемость больных глиобластомой составляет грессирование рака [12-14].
12,2–18,2 мес., и менее 5% пациентов живут Имеется большое количество доказательств
более 5 лет от времени установления диагноза того, что у пациентов со злокачественной гли-
[1, 2]. Напротив, глиомы с меньшей степенью омой, как и с другими злокачественными опу-
анаплазии (II–III степени), на которые приходит- холями человека, существует глубокая спец-
ся примерно одна треть всех глиом у взрослых, ифическая иммуносупрессия. Эта иммуносу-
обычно являются менее агрессивными опухо- прессия обусловлена, во-первых, избыточной
лями с очень вариабельным клиническим те- секрецией клетками глиомы растворимых
чением. Некоторые из них являются медленно факторов, таких как простагландин E2, ТФР-β,
растущими опухолями, тогда как другие быстро, индоламин-2,3-диоксигеназа (ИДО) и интер-
в течение нескольких лет, переходят в более лейкин (IL)-10, которые приводят к снижению
злокачественную форму или в глиобластому чувствительности Т-клеток к провоспалитель-
[2–4]. В последнюю классификацию опухолей ным сигналам и неэффективности презента-
центральной нервной системы, предложенную ции опухолевых антигенов иммунным клеткам
Всемирной организацией здравоохранения в [13-15]. Во-вторых, эти же медиаторы управля-
2016 г., включены генетические и молекулярные ют накоплением в опухоли иммуносупрессив-
данные о строении глиом, что позволило опти- ных иммунных клеток, таких как регуляторные
мизировать гистологическую диагностику, про- Т-клетки и миелоидные супрессорные клетки,
гнозировать в какой-то мере течение и исход нейтрофилы. В-третьих, среди различных кле-
болезни [3, 4]. Но, несмотря на усилия, направ- ток, входящих в состав опухолевого очага гли-
ленные на уточнение диагностики и прогнози- омы, возникают изменения, которые индуциру-
рования глиом, стандарты лечения больных со ют иммуносупрессию или тормозят иммунный
злокачественными опухолями мозга не изме- ответ. Так, клетки глиомы могут регулировать
нились за последние 10 лет и включают в себя экспрессию собственных антигенов, уменьшать
максимально безопасную резекцию опухоли с или изменять экспрессию антигенов главного
последующей лучевой или адъювантной хими- комплекса гистосовместимости (MHC) I типа
отерапией темозоломидом [6, 7]. До сих пор на мембране клеток, становится таким обра-
другие методы терапии, в частности иммуноте- зом «невидимыми» для иммунной системы [14],
рапевтические стратегии, при злокачественных а также повышать экспрессию регуляторов
глиомах были лишь частично успешными и не иммунной системы через контрольные точки
нашли пока широкого клинического примене- пролиферации и активации иммунных клеток,
ния в нейроонкологии, что связывают с силь- таких как PD-1 [15–19]. Помимо разных типов
ным иммунодепрессивным потенциалом этих лимфоцитов, важную роль в микроокружении
опухолей [8, 10]. Клинические исследования злокачественных глиом играют и другие иммун-
новых методик лечения, направленных на уси- ные клетки, которые относятся к врожденному,
ление цитотоксической иммунотерапии, акти- неспецифическому иммунитету, в частности –
вацию путей передачи сигналов [10] и блокиро- макрофаги, тромбоциты и нейтрофилы. Макро-
вание ангиогенеза [11], не смогли существенно фаги являются важными иммунными клетками
повысить выживаемость пациентов с глиобла- микроокружения в опухолевом очаге, где они

4
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

изменяют свой фенотип с М1-клеток, облада- стью, поскольку при многих типах рака опреде-
ющих противоопухолевой активностью, на М2- ляется повышенный уровень нейтрофилов при
макрофаги, которые усиливают рост опухолей. сниженном содержании лимфоцитов в пери-
Подавление макрофагальной инфильтрации ферической крови и это связывается с плохим
глиом тем или иным способом приводит в экс- прогнозом заболевания [33, 34].
перименте к увеличению выживаемости мышей У многих пациентов с распространенными
с глиобластомами [21,22]. Тромбоциты играют формами рака выявлено увеличенное количе-
центральную роль во взаимодействии тромбо- ство нейтрофилов в крови. Как опухоли индуци-
за и воспаления и являются звеном патогенеза руют нейтрофилез, окончательно неизвестно,
воспалительных заболеваний. Активация тром- предполагается, что синтез опухолевыми клет-
боцитов осуществляется растворимыми факто- ками гранулоцитарно-макрофагального коло-
рами, находящимися в циркуляции и имеющими ниестимулирующего фактора (GM-CSF), воз-
локальное и системное действие. Тромбоциты можно, является одним из механизмов стиму-
взаимодействуют с различными микробными ляции продукции нейтрофилов костным мозгом
патогенами; участвуют в разнообразных про- [35,36]. Кроме того, и другие цитокины, такие
цессах, включающих повреждение тканей и им- как IL-1 и IL-6, продуцируемые клетками опу-
мунный ответ [23]. Тромбоциты супрессируют холей, по-видимому, способствуют увеличению
апоптоз эндотелиальных клеток и способству- числа нейтрофилов в крови [37, 39]. Этот ней-
ют выживанию опухолевых клеток [24]. Факто- трофилез связан с плохим прогнозом при мно-
ры, продуцируемые тромбоцитами, модифи- гих типах рака, таких как рак легкого, меланома,
цируют функцию иммунокомпетентных клеток. почечная карцинома и др. [40- 42], что сформи-
Тромбоциты, взаимодействуя с дендритными ровало представление о том, что присутствие
клетками, повышают эндоцитоз и обработ- большого количества нейтрофилов в крови или
ку антигенов. Тромбоциты через рецептор Р2 в опухолевой ткани при злокачественных ново-
действуют на Т-клетки и повышают их диффе- образованиях может являться показателем он-
ренцировку в направлении провоспалительных костимуляции и прогрессирования роста опу-
Т-17 хелперов [25]. Такие факторы тромбоци- холей [43, 44].
тов как TGFβ и PDGF, препятствуют выживанию В дополнение к увеличенному количеству
NK, активируют NK62D-рецептор и экспрес- нейтрофилов в периферической крови отме-
сию NK PDGF-рецептора [26]. Тромбоциты об- чено повышение уровня в крови незрелых ми-
условливают метастазирование посредством елоидных клеток на ранних стадиях диффе-
продукции ростовых фактов и металлопротеаз ренцировки, что было выявлено в нескольких
на участках адгезии опухолевых клеток к эндо- типах опухолей [45-46], включая пациентов с
телию сосудов. Освобождение металлопротеаз терминальной стадией рака легкого, молочной
из α-гранул тромбоцитов разрушает компонен- железы и желудочно-кишечного тракта [47].
ты экстраклеточного матрикса, которые повы- Эти незрелые клетки костномозгового проис-
шают проницаемость сосудов, экстравазацию хождения представляют гетерогенную популя-
опухолевых клеток. Молекулы адгезии, раство- цию, фенотипически разделяясь на гранулоци-
римые факторы тромбоцитов и фибрин синер- тарные (G-MDSC) и моноцитарные (Mo-MDSC)
гично повышают способность раковых клеток подгруппы [47-50]. G-MDSCs имеют незрелую
проходить эндотелиальный барьер, проникать в морфологию нейтрофилов и фенотип CD33+/
паренхиму и создавать метастатическое пора- CD11b+/HLA-DRlo/-/CD15+ у людей [50]. Они
жение [26,27]. были обнаружены в периферической крови па-
В опухолевом очаге глиальных опухолей так- циентов с глиобластомой [46], множественной
же выявляются в большом количестве нейтро- миеломой, лимфомой Ходжкина [51], раком го-
филы, которые относятся к короткоживущим ловы и шеи [52].
миелоидным клеткам [28-30]. Эти клетки, кото- В зависимости от фенотипа, нейтрофилы
рые относятся к клеткам врожденного иммуни- можно подобно инфильтрирующим опухоль
тета, до недавнего времени считались просты- макрофагам классифицировать как Н1 или Н2
ми наблюдателями в строме опухоли, и их роль [39]. Клетки Н1 проявляют провоспалительную
в онкогенезе детально не исследовалась [32]. и противоопухолевую функции, и напротив,
Если нейтрофилы раньше в основном рассма- клетки Н2 обладают протуморогенной актив-
тривались как клетки первой линии защиты ор- ностью [38, 40]. Установлено, что опухольин-
ганизма преимущественно с антимикробными фильтрирующие нейтрофилы (ОН) отличаются
функциями, то теперь показано, что они играют от циркулирующих нейтрофилов, а также от
более значимую роль в регуляции иммунного G-MDSC в костном мозге и селезенке мышей
ответа и онкогенеза [33]. Нейтрофилы в крови [39, 40]. В подтверждение идеи о разных фено-
стали рассматриваться как клетки с опухоль- типах нейтрофилов проведены исследования в
стимулирующей, «протуморогенной» активно- эксперименте на моделях рака у мышей (кар-

5
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

цинома легкого Льюиса и мезотелиома AB12), у лиферацию опухолевых клеток A459 [56, 57] и
которых нейтрофилы были обнаружены прежде их миграцию. Катепсин G представляет собой
всего на периферии опухолевого узла на ран- пептидазу из азурофильных гранул, которая
них стадиях развития опухоли. Эти ОН были бо- участвует в деградации фагоцитированных
лее цитотоксичны по отношению к опухолевым микроорганизмов и в ремоделировании бел-
клеткам и продуцировали более высокие уров- ков внеклеточного матрикса [59]. Кроме того,
ни фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), NO и катепсин G может стимулировать ангиогенез и
H2O2. Напротив, ОН на поздних стадиях разви- миграцию опухолевых клеток [60], а также по-
тия этих опухолей уже не имели таких свойств и вышает уровень сосудистого эндотелиального
проявляли протуморогенный фенотип [51, 53]. фактора роста (VEGF) для стимуляции ангиоге-
Эти результаты исследований свидетельствуют, неза [59].
что нейтрофилы, попадая в опухоль, со време- Матриксная металлопротеиназа MMP-9 —
нем становятся клетками, способными стиму- желатиназа, которая высвобождается из вто-
лировать рост опухолей [53]. Следовательно, ричных (специфических) гранул нейтрофилами.
ОН, полученные от мышей с растущими опухо- Выявлено, что MMP-9 обусловливает пролифе-
лями, могут иметь как противоопухолевый (Н1) рацию опухолей кожи человека (HPV-16), а так-
фенотип, так и протуморогенный (Н2) фенотип, же ингибирует апоптоз опухолевых клеток при
который способен поддерживать рост опухоли раке легкого. Другим важным эффектом MMP-9
и подавлять противоопухолевые иммунные ре- является способность поддерживать рост опу-
акции [38, 45]. холи путем усиления ангиогенеза [61].
Несмотря на эту классификацию ОН у мы- Аргиназа ARG1, выделенная из гранул ней-
шей, природа и функции ОН, находящихся в трофилов, способна разрушать внеклеточный
опухолях человека, остаются еще малоизучен- аргинин – незаменимую аминокислоту, необхо-
ными, но уже получены результаты, подтверж- димую для активации Т-клеток. Таким образом,
дающие такое деление ОН. Так, в исследова- дегрануляция нейтрофилов может проявлять
ниях биопсийного материала опухоли легкого иммуносупрессорный эффект в опухолях, ин-
человека ОН составляли 5-25% всех клеток в гибируя опухольинфильтрирующие Т-клетки та-
опухоли, которые проявляли себя как Н1 и Н2 ким же образом, как описано для G-MDSC [39].
клетки [54, 55]. Показано, что снижение уровня нейтрофилов в
На основании этих и других исследований крови у животных с опухолью увеличило число
предложена гипотеза, согласно которой три активированных CD8+ T-клеток, способствова-
субпопуляции нейтрофилов могут присутство- ло уменьшению размера опухолей и удлиняло
вать в крови при раке: нормальные нейтрофи- время жизни животных [39, 50].
лы высокой плотности, незрелые нейтрофилы Нейтрофилы могут также продуцировать ци-
низкой плотности (G-MDSC) и крупные зрелые токины или факторы роста, которые увеличива-
нейтрофилы низкой плотности. Эти типы клеток ют туморогенный потенциал раковых клеток [39,
обладают разной функцией: так, нейтрофилы с 52]. Это пока что установлено для двух цитоки-
высокой плотностью являются противоопухо- нов — Oncostatin-M [62] и фактора роста гепато-
левыми, а с низкой — клетками, способными цитов [63, 64]. При исследовании биопсийного
стимулировать рост опухоли [55]. Показано что материала опухоли легкого человека ОН пред-
их свойства могут изменяться под влиянием ставляли активированный фенотип (CD62Llo/
разных хемокинов и цитокинов, находящихся в CD54hi) с экспрессией отчетливого репертуа-
микроокружении опухоли [41, 55]. ра рецепторов хемокинов, которые включали
Предполагается, что в стимуляцию онкоге- CCR5, CCR7, CXCR3 и CXCR4 [48]. Кроме того,
неза включаются те же молекулы, которые ней- ОН продуцировали большее количество про-
трофилы используют для уничтожения микро- воспалительных факторов MCP-1, IL-8, MIP-1α
организмов и для модуляции воспаления [35, и IL-6, чем нейтрофилы крови. ОН также сти-
56]. Среди этих молекул следует выделить та- мулировали пролиферацию Т-клеток и выделе-
кие, как нейтрофильная эластаза (NE), катеп- ние интерферона-гамма (IFN-γ) [57]. На ранних
син, аргиназа-1 (ARG1), матриксная металло- стадиях развития опухоли ОН, по-видимому,
протеиназа-9 (MMP-9) и др.[57-59]. способны стимулировать противоопухолевые
NE представляет собой основной белок иммунные реакции, особенно Т-клеток [52], но
азурофильных гранул, который выделяется на поздних этапах роста опухоли ОН уже ста-
при клеточной дегрануляции нейтрофилов. NE новятся иммунодепрессивными клетками [53].
— сериновая протеаза с широким спектром Сегодня остается еще много невыясненных
субстратов. Помимо своей роли в воспалении вопросов, например, являются ли ОН в ранних
и уничтожении бактерий, NE проявляет различ- стадиях роста опухолей незрелыми нейтрофи-
ные протуморогенные эффекты как in vivo, так лами с противоопухолевыми свойствами; или
и in vitro, непосредственно стимулирует про- ОН — это зрелые нейтрофилы, которые меняют

6
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

фенотип со временем при прогрессировании Установлена связь значения показателей


опухоли, что предполагают ряд исследователей в периферической крови и степени инфиль-
[41, 53]. трации нейтрофилами и лимфоцитами глиом.
Представленные выше краткие сведения Так, повышенный индекс Нф/Лф коррелиро-
подчеркивают двойной противоопухолевый и вал с увеличением инфильтрации глиобласто-
протуморогенный потенциал нейтрофилов и мы нейтрофилами и снижением инфильтрации
предполагают, что нейтрофилы могут быть ис- Т-клетками [66]. Также продемонстрировано,
пользованы для усиления различных противо- что при показателе воспалительного ответа Нф/
опухолевых реакций в организме. На развитие Лф <4 ремиссия у больных глиобластомой со-
опухоли оказывают влияние многие типы клеток ставляла 11 мес., тогда как при Нф/Лф — > 4-7,5
организма, в том числе ОН. Точная роль этих ОН мес. [67, 68].
до конца не установлена и ее предстоит еще Можно предположить, что иммунорегуля-
выяснить. В настоящее время широко изучают- торные опухолевые факторы, стимулирующие
ся разные способы привлечения их в опухоль и или подавляющие активность разных типов кле-
превращения этих Н1 нейтрофилов в противо- ток иммунной системы при злокачественных
опухолевые эффекторные клетки. Научиться опухолях (глиобластомах), вероятно, присут-
переворачивать «монеты» нейтрофилов на «вы- ствуют и при доброкачественных опухолях, но в
игрышную сторону», как считают E. Uribe-Querol значительно меньшем количестве, что диктует
и C. Rosales (2015) [65], а именно, заставить необходимость дальнейшего изучения природы
действовать их как противоопухолевые эффек- и механизма действия этих факторов.
торные клетки, является вызовом и задачей для Таким образом, изучение активности клеток
будущих исследований, что, возможно, позво- врожденного и приобретенного иммунитета
лит усовершенствовать существующие мето- при различных по природе и степени анапла-
ды лечения рака. В то же время для успешного зии опухолях человека, в том числе и головно-
решения этой задачи необходимы дальнейшие го мозга, выявило разнонаправленные изме-
исследования по всестороннему изучению со- нения звеньев иммунной системы, а именно
держания и роли нейтрофилов, как при злока- – повышенную продукцию клеток врожденного
чественных, так и доброкачественных опухолях иммунитета, которые, как отмечалось выше,
человека, в том числе различных по природе могут стимулировать рост опухолей и угнете-
и степени злокачественности опухолях мозга. ние образования клеток приобретенного им-
Важной задачей в этом плане является также мунитета, отвечающих за противоопухолевую
сопоставление нарушений в содержании ней- защиту организма. Установленные изменения в
трофилов с другими иммунными клетками, а различных звеньях иммунной системы зависят
именно лимфоцитами и тромбоцитами в крови, от гистогенеза и степени злокачественности
которые участвуют в формировании опухоле- опухолей, и указывают на дифференцирован-
вой иммуносупрессии и стимуляции роста, бы- ное применение иммунотропных препаратов
стром рецидивировании и метастазировании у онкологических пациентов, которые должны
опухолей [41, 65]. Так, известно, что тромбо- подавлять активность клеток врожденного им-
циты активно стимулируют рост опухоли, дис- мунитета и стимулировать реакции приобре-
семинацию и ангиогенез, а также супрессию тенного иммунитета.
иммунного ответа [23, 24]. Показано, что тром-
боцитоз свыше > 400×109/л сопровождалcя со- ЛИТЕРАТУРА
кращением периода ремиссии у больных раком
пищевода, тогда как содержание тромбоцитов 1. Зозуля Ю.А., Розуменко В.Д., Главацкий А.Я.
< 205×109/л сопровождалось 5-летней выжива- Современные возможности хирургическо-
емостью у этих больных [24]. го лечения глиом головного мозга //Глиомы
Смертность у больных раком с высокими головного мозга (современное состояние
значениями лейкоцитоза или тромбозом после проблемы и пути дальнейших поисков) /
химиотерапии составила 6,9 и 2,9% соответ- под ред. Ю.А. Зозули; Ин–т нейрохирургии
ственно, а совместно с лейкоцитозом и тром- им. А.П. Ромоданова АМН Украины. – Киев,
бозом — 20% [25]. Для клинической оценки 2007. – Гл.9. – С.307–382.
изменения количества этих клеток используют 2. Шамаев М.И., Носов А.Т., Малышева Т.А.
определение отношения абсолютных значений Современные представления о патомор-
тромбоцитов к нейтрофилам (Тр/Нф,) абсолют- фологии глиом головного мозга //Глиомы
ных значений тромбоцитов к лимфоцитам (Тр/ головного мозга (современное состояние
Лф) и процентного отношения нейтрофилов к проблемы и пути дальнейших поисков) /
лимфоцитам (Нф/Лф,) которые интегрально под ред. Ю.А. Зозули; Ин–т нейрохирургии
отображают изменения отдельных показателей им. А.П. Ромоданова АМН Украины. – Киев,
врожденного и приобретенного иммунитета. 2007. – Гл.6. – С.173–234.

7
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

3. Melin B.S., Barnholtz-Sloan J.S., Wrensch M.R. 14. Zagzag D., Salnikow K., Chiriboga L. et al.
et al. Genome-wide association study of glio- Downregulation of major histocompatibil-
ma subtypes identifies specific differences ity complex antigens in invading glioma cells:
in genetic susceptibility to glioblastoma and stealth invasion of the brain. – Lab. Invest. –
non-glioblastoma tumors. – Nat Genet. – 2005. – 85. – P. 328-341.
2017. – 49. – P.789-794. 15. Berghoff A.S., Kiesel B., Widhalm G. et al.
4. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G. et al.  Programmed death ligand 1 expression
The 2016 World Health Organization and tumor-infiltrating lymphocytes in glio-
Classification of tumors of Central Nervous blastoma. – Neuro Oncol. – 2015. – 17. – 
System: a summary. – Acta Neuropathol. – P. 1064-1075.
2016. – 131, № 6. – P.803-820. 16. Nduom E.K., Wei J., Yaghi N.K. et al. PD-L1
5. Зозуля Ю.А., Васильева И.Г., Главацкий А.Я., expression and prognostic impact in glio-
Розуменко В.Д., Лисяный Н.И., Гридина Н.Я. blastoma. – Neuro Oncol. – 2016. – 18. – 
Современные технологии консерватив- P. 195-205.
ного лечения глиом //Глиомы головного 17. Zeng J., See A.P., Phallen J. et al. Anti-PD-1
мозга (современное состояние пробле- blockade and stereotactic radiation produce
мы и пути дальнейших поисков) /под ред. long-term survival in mice with intracranial
Ю.А. Зозули; Ин-т нейрохирургии им. А.П. gliomas. – Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. –
Ромоданова АМН Украины. – Киев, 2007. – 2013. – 86. – P. 343-349.
Гл.10. – С.383-568. 18. Reardon D.A., Gokhale P.C., Klein S.R. et al.
6. Сірко А.Г., Романуха Д.М. Прогностичні Glioblastoma eradication following immune
фактори виживання пацієнтів з гліобласто- checkpoint blockade in an orthotopic, immu-
мами півкуль великого мозку // Укр. нейро- nocompetent model. – Cancer Immunol. Res.
хірург. журнал. – 2017. – № 4. – P. 31–37. – 2016. – 4. – P. 124-135.
7. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P. et al. Effects 19. Fecci P.E., Ochiai H., Mitchell D.A. et al.
of radiotherapy with concomitant and adjuvant Systemic CTLA-4 blockade ameliorates glio-
temozolomide versus radiotherapy alone on ma-induced changes to the CD4+ T cell com-
survival in glioblastoma in a randomised phase partment without affecting regulatory T-cell
III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC function. – Clin. Cancer. Res. – 2007. – 13. –
trial. – Lancet Oncol. – 2009. – 10, № 5. –  P. 2158-2167.
P. 459-466. 20. Vom Berg J., Vrohlings M., Haller S. et al.
8. Лисяный Н.И. Иммунология и иммунотера- Intratumoral IL-12 combined with CTLA-4
пия злокачественных опухолей головного blockade elicits T cell-mediated glioma re-
мозга. – Киев: Интерсервис, 2011. – 240 с. jection. – J. Exp. Med. – 2013. – 210. – 
P. 2803-2811.
9. Wang H., Xu T., Jiang Y. et al. The challenges
21. Wainwright D.A., Chang A.L., Dey M. et al.
and the promise of molecular targeted therapy
Durable therapeutic efficacy utilizing com-
in malignant gliomas. – Neoplasia. – 2015. –
binatorial blockade against IDO, CTLA-4,
17. – P. 239-255.
and PD-L1 in mice with brain tumors. – Clin.
10. Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S. Cancer. Res. – 2014. – 20. – P. 5290-5301.
et al. A randomized trial of bevacizumab for 22. Reardon D.A., Wen P.Y., Wucherpfennig K.W.,
newly diagnosed glioblastoma. – N. Engl. J.  Sampson J.H. Immunomodulation for glio-
Med. – 2014. – 370. – P. 699-708. blastoma. – Curr. Opin. Neurol. – 2017. – 
11. Ampie L., Woolf E.C., Dardis C. Immu­ 30. – P. 361-369.
notherapeutic advancements for glioblasto- 23. Li Z., Ya Yang F., Dunn S. et al. Platelets as
ma. – Front. Oncol. – 2015. – 5. – P. 12. immune mediators: Their role host defense
12. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balk­will F. responses and sepsis. Tromb. Res. – 2011. –
Cancer-related inflammation. – Nature. – 127, № 3. – P. 184-188.
2008. – 454. – P. 436-444. 24. Menter D.G., Tucker S.C., Kopez S. et al.
13. Лисяный Н.И. Изменение иммунных реак- Platelets and cancer: a casual or causual re-
ций при различных видах глиом //Глиомы lationship: revisited. – Cancer Metastasis Rev.
головного мозга (современное состояние – 2014. – 33, № 1. – P. 231-269.
проблемы и пути дальнейших поисков) / 25. Connoly G., Khorana A.A., Kuderer N.M. et al.
под ред. Ю.А. Зозули; Ин–т нейрохирургии Leukocytosis, trombosis and early mortality
им. А.П. Ромоданова АМН Украины. – Киев, in cancer patients initiating chemotherapy. –
2007. – Гл.7. – С.235-252. Tromb. Res. – 2010. – 126, № 2. – P. 113-118.

8
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

26. Mitrungno A., Tormoen G.W., Kuhn P., 38. Fridlender Z.G., Albelda S. M. Tumor-
McCarty O.J.T. The protrombotic activity of associated neutrophils: friend or foe? –
cancer cells in the circulation. – Blood Rev. – Carcinogenesis. – 2012. – 33, № 5. – P. 949-
2016. – 30, № 1. – P. 11-19. 955.
27. Jang P., Ren Ya., Lan Y. et al. Phagocytosis 39. Fridlender Z.G., Sun J., Kim S. et al.
of platelets enchances endothelial cell sur- Polarization of tumor-associated neutrophil
vival under serum deprivation. – Exp. Biol. phenotype by TGF-β: ‘N1’ versus ‘N2’ TAN. –
Med (Maywood). – 2015. – 240, № 7. –  Cancer Cell. – 2009. – 16, № 3. – P. 183-194.
P. 876-883. 40. Galdiero M.R., Garlanda C., Jaillon S. et al.
28. Glass R., Synowitz M. CNS macrophages Tumor associated macrophages and neutro-
and peripheral myeloid cells in braintumours. phils in tumor progression. – J. Cell. Physiol.
– Acta Neuropathol. – 2014. – 128, № 3. –  – 2013. – 228, № 7. – P. 1404-1412.
P. 347-362. 41. Sionov R.V., Fridlender Z.G., Granot Z.
29. Pyonteck S.M., Akkari L., Schuhmacher A.J. The multifaceted roles neutrophils play in
et al. CSF-1R inhibition altersmacrophage the tumor microenvironment. – Cancer
polarization and blocks glioma progression. Microenvironment. – 2014. – 8, № 3. – 125-
– Nat Med. – 2013. – 19, № 10. – P.  1264- 128.
1272. 42. Lechner M.G., Liebertz D.J., Epstein A.L.
30. Quail D.F., Joyce J.A. The Microenvironmental Characterization of cytokine-induced my-
Landscape of Brain Tumors. – Cancer Cell. – eloid-derived suppressor cells from normal
2017. – 31, № 3. – P. 326-341. human peripheral blood mononuclear cells.
31. Лисяный Н.И. Лисяный А.А. Нейтрофилы – J. Immunol. – 2010. – 185, № 4. – P. 2273-
и Онкогенез.—Клиническая онкология 2284.
–2018.-№1,- с. 3-11 43. Atzpodien J., Reitz M. Peripheral blood neu-
32. Mantovani A., Cassatella M.A., Costantini trophils as independent immunologic predic-
C., Jaillon S. Neutrophils in theactivation and tor of response and long-term survival upon
regulation of innate and adaptive immunity. immunotherapy in metastatic renal-cell car-
– Nat. Rev. Immunol. – 2011. – 11, № 8. –  cinoma. – Cancer Biother. Radiopharm. – 
P. 519–531. 2008. – 23, № 1. – P. 129-134.
33. Shen M., Hu P., Donskov F. et al. Tumor- 44. Bellocq A., Antoine M., Flahault A. et al.
associated neutrophils as a new prognostic Neutrophil alveolitis in bronchioloalveolar car-
factor in cancer: a systematic review and me- cinoma: induction by tumor-derived interleu-
ta-analysis. – PLoS One. – 2014. – 9, № 6. – kin-8 and relation to clinical outcome. – Am. J.
e98259. Pathol. – 1998. – 152, № 1. P. 83-92.
34. Templeton A.J., McNamara M.G., Šeruga B. et 45. Brandau S., Dumitru C.A., Lang S. Protumor
al. Prognostic role of neutrophil-to-lympho- and antitumor functions of neutrophil granulo-
cyte ratio in solid tumors: a systematic review cytes. – Semin. Immunopathol. – 2013. – 35,
and meta-analysis. – J. Natl. Cancer. Inst. – № 2. – P. 163-176.
2014. – 106, 6. – dju124. doi:10.1093/jnci/ 46. Almand B., Clark J.I., Nikitina E. et al.
dju124. PMID: 24875653. Increased production of immature myeloid
35. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология cells in cancer patients: a mechanism of im-
злокачественного роста. – Киев: Наук. дум- munosuppression in cancer. – J. Immunol. –
ка, 2005. – 591 с. 2001. – 166, № 1. – P. 678-689.
36. Wislez M., Rabbe N., Marchal J. et al. 47. Peranzoni E., Zilio S., Marigo I. et al. Myeloid-
Hepatocyte growth factor production by derived suppressor cell heterogeneity and
neutrophils infiltrating bronchioloalveolar subset definition. – Curr. Opin. Immunol. –
subtype pulmonary adenocarcinoma: role 2010. – 22, № 2. – P. 238-244.
in tumor progression and death. – Cancer 48. Raber P.L., Thevenot P., Sierra R. et al.
Research. – 2003. – 63, № 6. – P. 1405-  Subpopulations of myeloid-derived suppres-
1412. sor cells impair T cell responses through inde-
37. Schmidt H., Bastholt L., Geertsen P. et al. pendent nitric oxide-related pathways. – Int. J.
Elevated neutrophil and monocyte counts Cancer. – 2014. – 134, № 12. – P. 2853–2864.
in peripheral blood are associated with poor 49. Youn J.-I., Nagaraj S., Collazo M., Gabrilovich
survival in patients with metastatic melano- D.I. Subsets of myeloid-derived suppressor
ma: a prognostic model. – British J Cancer. –  cells in tumor-bearing mice. – J. Immunol. –
2005. – 93, 3. – P. 273-278. 2008. – 181, № 8. – P. 5791–5802.

9
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

50. Raychaudhuri B., Rayman P., Huang P. et al. 61. Acuff H.B., Carter K.J., Fingleton B. et al.
Myeloid derived suppressor cell infiltration of Matrix metalloproteinase-9 from bone mar-
murine and human gliomas is associated with row-derived cells contributes to survival but
reduction of tumor infiltrating lymphocytes. – not growth of tumor cells in the lung microen-
J. Neuro-Oncol. – 2015. – 122. – P. 293-301. vironment. – Cancer Research. – 2006. – 66,
51. Gallamini A., Di Raimondo F., La Nasa G. et al. № 1. – P. 259-266.
Standard therapies versus novel therapies in 62. Cross A., Edwards S.W., Bucknall R.C., Moots
Hodgkin lymphoma. – Immunology Letters. – R.J. Secretion of oncostatin M by neutrophils
2013. – 155, № 1-2. – P. 56-59. in rheumatoid arthritis. – Arthritis Rheum. –
52. Trellakis S., Bruderek K., Hütte J. et al. 2004. – 50, № 5. – P. 1430-1436.
Granulocytic myeloid-derived suppressor 63. Grenier A., Chollet-Martin S., Crestani B. et al.
cells are cryosensitive and their frequency Presence of a mobilizable intracellular pool of
does not correlate with serum concentrations hepatocyte growth factor in human polymor-
of colony-stimulating factors in head and neck phonuclear neutrophils. – Blood. – 2002. –
cancer. – Innate Immun. – 2013. – 19, № 3. – 99, № 8. – P. 2997-3004.
P. 328-336. 64. Matsushima A., Ogura H., Koh T. et al.
53. Mishalian I., Bayuh R., Levy L. et al. Tumor- Hepatocyte growth factor in polymorphonu-
associated neutrophils (TAN) develop pro- clear leukocytes is increased in patients with
tumorigenic properties during tumor progres- systemic inflammatory response syndrome. –
sion. – Cancer Immunol. Immunother. – 2013. J. Trauma. – 2004. – 56, № 2. – P. 259-264.
– 62, № 11. – P. 1745-1756. 65. Uribe-Querol E., Rosales C. Neutrophils in
54. Eruslanov E.B., Bhojnagarwala P.S., Quatro­ Cancer: Two Sides of the Same Coin. – J.
moni J.G. et al. Tumor-associated neutrophils Immunol. Res. – 2015. – 2015. – Article ID
stimulate T cell responses in early-stage hu- 983698, 21 p. doi:10.1155/2015/983698.
man lung cancer. – J. Clin. Investigation. – 66. Han S., Liu Y, Li Q. et al. Pre-treatment neu-
2014. – 124, № 12. – P. 5466-5480. trophil to lymphocyte ratio is associated with
55. Sagiv J.Y., Michaeli J., Assi S. et al. Phenotypic neutrophil and T cell infiltration and predicts
diversity and plasticity in circulating neutrophil clinical outcome in in patients with glioblas-
subpopulations in cancer. – Cell Reports. – toma. – BMC Cancer. – 2015. – 15. – P. 617.
2015. – 10, № 4. – P. 562-573. 67. Anezova R., Ryskeldiev N., Doskaliev A. et al.
56. Houghton A.M., Rzymkiewicz D.M., Ji H. et al. Assosiation of preoperative levels of selected
Neutrophil elastase-mediated degradation of blood inflammatory markers with prognosis in
IRS-1 accelerates lung tumor growth. – Nature gliomas. – Onco Targets Ther. – 2016. – 9. – 
Medicine. – 2010. – 16, № 2. – P. 219-223. P. 611-617.
57. Wada Y., Yoshida K., Tsutani Y. et al. Neutrophil 68. Bambury R.M., Teo M.Y., Power D.C. et al.
elastase induces cell proliferation and migra- The association of pre-treatment neutro-
tion by the release of TGF-α, PDGF and VEGF phil to lymphocyte ratio with overall survival
in esophageal cell lines. – Oncology Reports. in patients with glioblastoma multoforme. – 
– 2007. – 17, № 1. – P. 161-167. J. Neurooncol. – 2013. – 114. – P. 149-154.
58. Segal A.W. How neutrophils kill microbes. –
Annu. Rev. Immunol. – 2005. – 23. – P.  197- РЕЗЮМЕ
223.
РОЛЬ КЛЕТОК ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА
59. Morimoto-Kamata R., Mizoguchi S.-I., Ichisugi В РАЗВИТИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
T., Yui S. Cathepsin G induces cell aggrega- ГОЛОВНОГО МОЗГА
tion of human breast cancer MCF-7 cells via Лисяный Н.И., Гнедкова И.А., Бельская Л.Н.,
a 2-step mechanism: Catalytic site-indepen- Паламарева Н.В.,
dent binding to the cell surface and enzymatic ГУ « Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова 
activity-dependent induction of the cell aggre- НАМНУ», Отдел нейроиммунологии
gation. – Mediators Inflamm. – 2012. – 2012. В представленном обзоре приведены данные об
– 456462. doi: 10.1155/2012/456462. изменении активности клеток врожденного и приоб-
60. Yui S., Osawa Y., Ichisugi T., Morimoto- ретенного иммунитета, а именно лейкоцитов, ней-
Kamata R. Neutrophil cathepsin G, but not трофилов, тромбоцитов и лимфоцитов при различ-
elastase, induces aggregation of MCF-7 ных злокачественных опухолях человека, в том числе
mammary carcinoma cells by a protease ac- и опухолях головного мозга. Показано, что на фоне
tivity-dependent cell-oriented mechanism. иммуносупресии специфического иммунитета, осо-
Mediators Inflamm. – 2014. – 2014. – 971409. бенно реакций противоопухолевой направленности,
doi: 10.1155/2014/971409. которые вызываются такими факторами как про-

10
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

стагландин E2, ТФР-β, индоламин-2,3-диоксигеназа числі і пухлинах головного мозку. Показано, що на


(ИДО) и интерлейкин (IL)-10, что приводит к сниже- тлі імуносупресії специфічного імунітету, особливо
нию чувствительности Т-клеток к провоспалитель- реакцій протипухлинної спрямованості, які виклика-
ным сигналам и неэффективности презентации опу- ються такими факторами як простагландин E2, ТФР-β,
холевых антигенов иммунным клеткам, происходит індоламін-2,3-диоксигеназа (ІДО) і інтерлейкін (IL)-
активация и поляризация клеток врожденного имму- 10, що призводить до зниження чутливості Т-клітин
нитета, а именно нейтрофилов, макрофагов и тром- до прозапальних сигналів і неефективності презен-
боцитов. Макрофаги являются важными иммунными тації пухлинних антигенів імунним клітинам, відбу-
клетками микроокружения; в опухолевом очаге они вається активація і поляризація клітин вродженого
изменяют свой фенотип с М1-клеток, обладающих імунітету, а саме нейтрофілів, макрофагів і тромбо-
противоопухолевой активностью, на М2, которые цитів. Макрофаги є важливими імунними клітинами
усиливают рост опухолей. Освобождение металло- мікрооточення в пухлинному вогнищі змінюють свій
протеаз из α-гранул тромбоцитов разрушает ком- фенотип з М1-клітин, що володіють протипухлинною
поненты экстраклеточного матрикса, повышает спо- активністю, на М2, які посилюють ріст пухлин. Звіль-
собность раковых клеток проходить эндотелиальный нення металопротеаз з α-гранул тромбоцитів руйнує
барьер, проникать в паренхиму и создавать метаста- компоненти екстраклітинного матриксу підвищує
тическое поражение ткани. здатність ракових клітин проходити ендотеліальний
Нейтрофилы раньше в основном рассматрива- бар’єр, проникати в паренхіму і створювати метаста-
лись как клетки первой линии защиты организма тичне ураження тканини.
преимущественно с антимикробными функциями, а Нейтрофіли раніше в основному розглядалися як
теперь они рассматриваются как клетки с опухоль- клітини першої лінії захисту організму переважно з
стимулирующей, «протуморогенной» активностью, антимікробними функціями, а тепер вони розгляда-
поскольку при многих типах рака определяется по- ються як клітини з пухлиностимулюючою, «протумо-
вышенный уровень нейтрофилов при сниженном со- рогенною» активністю, оскільки при багатьох типах
держании лимфоцитов в периферической крови и это раку визначається підвищений рівень нейтрофілів
связывается с плохим прогнозом заболевания. В об- при зниженому вмісті лімфоцитів в периферичній
зоре анализируется гипотеза, согласно которой суще- крові і це пов’язується з поганим прогнозом захворю-
ствует три субпопуляции нейтрофилов при раке: нор- вання. В огляді аналізується гіпотеза, згідно з якою іс-
мальные нейтрофилы высокой плотности, незрелые нує три субпопуляції нейтрофілів при раку: нормаль-
нейтрофилы низкой плотности (G-MDSC) и крупные ні нейтрофіли високої щільності, незрілі нейтрофіли
зрелые нейтрофилы низкой плотности. Эти типы кле- низької щільності (G-MDSC) і великі зрілі нейтрофіли
ток обладают разной функцией, так, нейтрофилы с вы- низької щільності. Ці типи клітин мають різні функції:
сокой плотностью являются противоопухолевыми, а с так, нейтрофіли з високою щільністю є протипухлин-
низкой — клетками, способными стимулировать рост ними, а з низькою – клітинами, здатними стимулюва-
опухоли. Нейтрофилы реализуют свою активность ти ріст пухлини. Нейтрофіли реалізують свою актив-
посредством таких молекул как нейтрофильная эла- ність за допомогою таких молекул як нейтрофільна
стаза (NE), катепсин, аргиназа-1 (ARG1), матриксная еластаза (NE), катепсини, аргіназа 1 (ARG1), матрик-
металлопротеиназа-9 (MMP-9). Разнонаправленные сна металлопротеїназа-9 (MMP-9). Різнонаправлені
изменения в звеньях иммунной системы зависят от зміни в ланках імунної системи залежать від гістоге-
гистогенеза и степени злокачественности опухолей незу і ступеня злоякісності пухлин і вказують на дифе-
и указывают на дифференцированное применение ренційоване застосування імунотропних препаратів
иммунотропных препаратов у онкологических пациен- у онкологічних пацієнтів, одні повинні пригнічувати
тов, одни должны подавлять активность клеток врож- активність клітин вродженого імунітету, інші – стиму-
денного иммунитета, другие стимулировать реакции лювати реакції набутого імунітету.
приобретенного иммунитета. Ключові слова: пухлини головного мозку, вро-
Ключевые слова: опухоли головного мозга, джений і набутий імунітет, нейтрофіли, лімфоцити,
врожденный и приобретенный иммунитет, нейтрофи- тромбоцити.
лы, лимфоциты, тромбоциты.
SUMMARY
РЕЗЮМЕ
ROLE OF CELLS OF INNATE IMMUNITY IN THE
РОЛЬ КЛІТИН ВРОДЖЕНОГО ІМУНІТЕТУ У DEVELOPMENT OF MALIGNANT TUMORS OF THE
РОЗВИТКУ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН ГОЛОВНОГО BRAIN
МОЗКУ Lisianiy N.I., Gnedkova I.A., Belska L.N., Palamaryova N.V.
Лісяний М. І., Гнєдкова І.О., Бєльська. Л.М., GU “Institute of Neurosurgery acad. A.P. Romodanov NAMSU», 
Паламарьова Н.В. Department of Neuroimmunology
ДУ «Інститут нейрохірургії ім. акад. А.П. Ромоданова 
НАМНУ», Відділ нейроімунології This review presents data on changes in the activity
of cells of innate and acquired immunity, namely leuko-
У представленому огляді наведені дані про зміну cytes, neutrophils, platelets and lymphocytes in various
активності клітин вродженого і набутого імунітету, а malignant human tumors, including brain tumors. It was
саме лейкоцитів, нейтрофілів, тромбоцитів і лімфо- shown that against the background of immunosuppres-
цитів при різних злоякісних пухлинах людини, в тому sion of specific immunity, especially antitumor reactions,

11
ІМУНОЛОГІЯ ТА АЛЕРГОЛОГІЯ: НАУКА І ПРАКТИКА. 4’2019

which are caused by factors such as prostaglandin E2, termined with a reduced content of lymphocytes in the
TGF-β, indolamine-2,3-dioxigenase (IDO) and interleu- peripheral blood and this is associated with a poor prog-
kin (IL) -10, which leads to a decrease the sensitivity of nosis of the disease. The review analyzes the hypoth-
T cells to pro-inflammatory signals and the ineffective- esis that there are three subpopulations of neutrophils
ness of the presentation of tumor antigens to immune in cancer: normal high density neutrophils, immature
cells, activation and polarization of innate immunity cells, low density neutrophils (G-MDSC) and large mature low
namely neutrophils, macrophages and platelets, occurs. density neutrophils. These types of cells have different
Macrophages are important immune cells of the micro- functions, for example, neutrophils with high density are
environment in a tumor site that change their pheno- antitumor, and with low density - cells that can stimulate
type from M1 cells with antitumor activity to M2, which tumor growth. ]. Neutrophils realize their activity through
enhance tumor growth. The release of metalloprothea- molecules such as neutrophilic elastase (NE), cathepsin,
sis from platelet α-granules destroys the components of arginase 1 (ARG1), matrix metalloproteinase-9 (MMP-
the extracellular matrix, increases the ability of cancer 9). Multidirectional changes in the parts of the immune
cells to pass through the endothelial barrier, penetrate system depend on the histogenesis and degree of malig-
the parenchyma and create metastatic tissue damage. nancy of the tumors and indicate differentiated use im-
Previously, neutrophils were mainly considered as cells munotropic drugs in cancer patients, some should sup-
of the body’s first line of defense, mainly with antimicro- press the activity of innate immunity cells, others stimu-
bial functions, but now they are regarded as cells with late the acquired immune response.
tumor-stimulating, “protumorogenic” activity, since in Key words: brain tumors, innate and acquired im-
many types of cancer an increased level of neutron is de- munity, neutrophils, lymphocytes, platelets.

AВТОPСЬКA ДОВІДКА:

yy Лісяний Микола Іванович yy Лисяный Николай Иванович yy Lysіаniy Mykola Ivanovych


начальник відділу нейроімунології ДУ начальник отдела нейроиммунологии ГУ Head of Neuroimmunology Department, State
«Інститут нейрохірургії НАМНУ», член-кор. «Институт нейрохирургии НАМНУ», член- Institution «Institute of Neurosurgery NAMSU»,
НАМНУ, професор. корр. НАМНУ, профессор. Corr- Member NAMNU, Professor
моб. телефон: +38 067-595-34-36 моб. телефон: +38 067-595-34-36 Mob. tel.: +38 067-595-34-36
E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com

yy Бєльська Людмила Миколаївна yy Бельськая Людмила Николаевна yy Belskaya Lyudmila Nikolaevna


старший науковий співробітник відділу не- старший научный сотрудник отдела нейро- Senior Researcher, Department of Neuroim-
йроімунології ДУ «Інститут нейрохірургії НА- иммунологии ГУ «Институт нейрохирургии munology, Institute of Neurosurgery NAMSU,
МНУ», кандидат біологічних наук. НАМНУ», кандидат биологических наук. Candidate of Biological Sciences
Моб. Тел.: +38 050-590-88-61 Моб. Тел.: +38 050-590-88-61 Mob. tel.: +38 050-590-88-61
E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com

yy Гнідкова Ірина Олександрівна yy Гнідкова Ирина Александровна yy Gnіdkova Irina Oleksandrіvna


старший науковий співробітник відділу не- старший научный сотрудник кафедры ней- Senior Researcher, Department of Neuroim-
йроімунології ДУ «Інститут нейрохірургії НА- роиммунологии ДУ «Институт нейрохирур- munology, Institute of Neurosurgery NAMSU,
МНУ», кандидат медичних наук. гии НАМНУ», кандидат медичних наук. Candidate of Biological Sciences.
Моб. Тел.: +38 050-590-88-61 Моб. Тел.: +38 050-590-88-61 Mob. tel.: +38 050-590-88-61
E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com

yy Паламарьова Настя yy Паламарьова Настя yy Palamaryova Nastya


Володимирівна Владимировна Vladimirovna
молодший науковий співробітник відділу младший научный сотрудник отдела нейро- Junior Research Fellow, Department of Neu-
нейроімунології ДУ «Інститут нейрохірургії иммунологии ГУ «Институт нейрохирургии roimmunology, Institute of Neurosurgery,
НАМНУ». НАМНУ», NAMSU,
моб. тел.: +38 063-842-53-86 моб. тел.: +38 063-842-53-86 mob. tel.: +38 063-842-53-86
E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com E-mail: nimun.neuro@gmail.com

12

Оценить