Вы находитесь на странице: 1из 3

Тематический выпуск «Российский научный форум на Урале» 717

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДИПЕПТИДА


ГЛУТАМИЛ-ТРИПТОФАНА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ
АТРОФИЧЕСКОМ ГАСТРИТЕ

Савельев С. А., Петленко С. В., Дурнова А. О.1, Малинин В. В.

ЗАО «МБНПК Цитомед»; 1ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта»


СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Россия

Изучены гастропротекторные свойства дипептида глутамил-триптофана и его потен-


циальная эффективность при заболеваниях желудка, связанных с атрофическими измене-
ниями и метаплазией слизистой оболочки. Показана стимулирующая роль дипептида в от-
ношении сигнальных молекул, участвующих в регуляции секреции желудочно-кишечного
тракта, а также в дифференцировке и пролиферации клеток эпителия желудка. С другой
стороны, выработка молекул, ответственных за малигнизацию желудка, ингибировалась
глутамил-триптофаном. Показано также, что дипептид способен нормализовывать рН
желудка при гипоацидных состояних, возможно, за счет усиления экспрессии гастрина.
Полученные данные позволяют рассматривать глутамил-триптофан в качестве перспек-
тивного средства для лечения хронического атрофического гастрита.
Ключевые слова: хронический атрофический гастрит, глутамил-триптофан, дипептид,
гастропротекторная активность

В ряду различных патологических изме- Из них 80–90% составляют случаи АГ, ассоци-
нений слизистой оболочки желудка (СОЖ) ированного с инфекцией Helicobacter pylori.
атрофический гастрит (АГ) занимает особое Существующие методы лечения хрониче-
место, поскольку не только значительно ухуд- ского АГ ограничиваются эрадикацией и дие-
шает качество жизни больного, но и является тотерапией, а также стимулирующей и замести-
серьезным фактором риска развития карцино- тельной терапией, которая назначается с целью
мы желудка. Предраковый статус АГ обуслов- компенсации секреторной недостаточности.
лен прогрессирующим воспалительным про- По причине сложной нозологии и отсутствия
цессом в СОЖ, сопровождающимся кишечной адекватных методов лечения, актуальной
метаплазией, дисплазией и гиперпролифера- и приоритетной задачей современной фарма-
цией эпителия слизистой желудка [3] с одно- котерапии является разработка новых препа-
временным уменьшением числа железистых ратов для лечения хронического АГ и пред-
клеток и замещением их фиброзной тканью. упреждения развития рака желудка. Одним
При этом в результате гипосекреции соляной из перспективных направлений является ис-
кислоты и пепсиногена нарушается процесс пользование препаратов пептидной природы,
пищеварения и возникает целый спектр дис- регулирующих структурно-функциональную
пептических симптомов, ведущих к инвали- организацию эпителия желудка. Таким препа-
дизации (от чувства дискомфорта после при- ратом, в частности, может служить синтети-
ема пищи, отрыжки воздухом и метеоризма ческий дипептид глутамил-триптофан. Ранее,
до регулярных запоров сменяющихся диареей, на моделях индометацин-индуцированной
ухудшения общего состояния, потери массы язвы желудка и водного иммерсионного
тела, болевого синдрома и анемии вследствие стресса у крыс было показано гастропротек-
нарушения всасывания витамина В12). торное действие этого пептида, как при про-
Хроническим АГ страдают до трети всего филактической, так и при лечебной схеме при-
взрослого населения, причем риск развития ема препарата [2]. В основе терапевтической
данного заболевания возрастает экпоненци- эффективности глутамил-триптофана лежит
ально в зависимости от возраста и выявляет- его цитопротекторное, противовоспалитель-
ся в 70% случаев у пациентов старше 50 лет. ное, антиоксидантное и иммуномодулирую-
РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, том 8 (17), №3
718 Иммунофармакология

щее действие на СОЖ [1, 2]. В частности, про- при малигнизации желудка), хромогранина
филактический прием глутамил-триптофана А (маркер опухолей нейроэндокринного про-
per os снижал уровень конечного продукта исхождения), транскрипционного фактора
перекисного окисления липидов малоново- CXCL12 (участвует в процессах клеточной
го диальдегида в сыворотке крови на 140% дифференцировки и пролиферации) и гомео-
и повышал активность фермента эндоген- боксного белка CDX2 (маркер кишечной мета-
ной антиоксидантной системы супероксид- плазии желудка).
дисмутазы в 1,6 раза [2]. Однако оставалось Результаты проведенных исследований сви-
не выясненным эффективен ли препарат при детельствуют о гастропротекторном действии
заболеваниях желудка, характеризующихся глутамил-триптофана. В частности, значение
гипоацидными состояниями и если да, то ка- рН СОЖ крыс после моделирования у них
кие механизмы могли бы лежать в основе его острого рефлюксного гастрита, поднявшееся
действия. С этой целью был проведен ряд экс- с 2,13±0,12 (норма) до 3,74±0,25, было скоррек-
периментов по изучению влияния глутамил- тировано терапией глутамил-триптофаном
триптофана на функциональную активность в дозе 100 мкг/кг до уровня 2,83±0,25 (р≤0,05).
СОЖ, а также на экспрессию ряда сигнальных Этот эффект имеет большое клиническое значе-
молекул, продуцируемых клетками ЖКТ. ние при лечении АГ, поскольку одним из глав-
Для выявления воздействия глутамил- ных симптомов при данном заболевании явля-
триптофана на секрецию соляной кислоты ется гипосекреция соляной кислоты.
клетками СОЖ был проведен in vivo экспери- Эксперименты in vitro на культурах био-
мент на модели острого рефлюксного гастри- птатов СОЖ выявили регуляторные эффек-
та у крыс. С этой целью животным в течение ты глутамил-триптофана, стабилизирующие
14 дней внутрижелудочно вводили консерви- функциональную активность клеток, пре-
рованную желчь крупного рогатого скота в дозе пятствуя развитию атрофических изменений
10 мл/кг. Затем в течение следующих 14 дней и метаплазии СОЖ. Наибольшую эффектив-
осуществляли пероральное введение глутамил- ность при этом имел дипептид в дозе 20 мкг/ мл
триптофана в дозе 10 и 100 мкг/кг по лечебной на 3 пассаже, что проявлялось в стимуляции
схеме. На 29 сутки от начала моделирования секреции гастрина в 2 и 1,5 раза в группе АГ
гастрита животных подвергали эвтаназии, же- и АГ + метаплазия соответственно, увеличение
лудок извлекали и измеряли рН СОЖ. экспрессии хромогранина А в 1,6 раз в группе
Для подтверждения гастропротектор- АГ, кисспептина в 2 и 2,8 раз в группе АГ и АГ +
ных свойств глутамил-триптофана при хро- метаплазия соответственно, а также CXCL12
ническом АГ разной степени тяжести был в 2 раза в группе АГ по сравнению со здоровым
проведен in vitro эксперимент на клеточных эпителием. При этом площадь экспрессии CDX2
культурах, полученных из биоптатов СОЖ уменьшалась в 1,8 раз относительно контроля
здорового человека и пациентов с АГ с на- в группе АГ + метаплазия, что свидетельствует
личием или отсутствием метаплазии. Клет- об антиметапластическом действии глутамил-
ки культивировались в культуральной среде, триптофана. Возможно также, что найден-
содержащей 87,5% DMEM, 10% эмбриональ- ный нами положительный эффект дипептида
ной бычьей сыворотки, 1,5% НЕРЕS, 1% PES, в отношении рН желудка в модели острого
L-глутамин и 4500 мг/л D-глюкозы. Пассиро- рефлюксного гастрита объясняется стиму-
вание производилось через 3 дня, когда куль- лирующим действием глутамил-триптофана
тура достигала состояние монослоя. Куль- на секрецию гастрина, ответственного за вы-
тивирование проводилось до 7 пассажа. При работку соляной кислоты. Интересно, что ди-
этом на 3 и 7 пассаже клетки были рассеяны пептид проявляет свои эффекты только на сли-
на планшет, и было произведено имуноцито- зистой желудка с атрофией и/или метаплазией,
химическое окрашивание в сочетании с кон- не воздействуя на здоровые клетки в культуре
фокальной микроскопией. Исследовали влия- нормальной СОЖ. Это свидетельствует об из-
ние глутамил-триптофана (0,2; 2 и 20 мкг/мл) бирательном биорегуляторном характере дей-
на уровень экспрессии гастрина (стимулятор ствия препарата.
секреции соляной кислоты), серотонина (ре- Важной особенностью данного экспери-
гулятор моторики и секреции в ЖКТ), кис- мента были выявленные эффекты глутамил-
спептина (ингибитор пролиферации клеток триптофана в дозе 20 мкг/мл на 7 пассаже
РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, том 8 (17), №3
Тематический выпуск «Российский научный форум на Урале» 719

в группе АГ + метаплазия: увеличение экс- ротонин, а также стимуляции экспрессии


прессии гастрина и CXCL12 и уменьшение транскрипционного фактора CXCL12, хро-
экспрессии CDX2, а также в группе нормаль- могранина А, кисспептина и подавлении экс-
ного эпителия: увеличение экспрессии серо- прессии CDX2.
тонина, хромогранина А и кисспептина. Этот Полученные данные по гастропротектор-
эффект имеет большое биологическое и при- ному действию глутамил-триптофана в сово-
кладное значение, поскольку стареющие купности с доказанным отсутствием токсич-
культуры менее чувствительны к сигналам, ности и возможностью перорального приема
метаболические процессы в них замедленны позволяют рассматривать данное вещество
и экспрессии веществ находятся на низком в качестве перспективного средства для лече-
уровне. Стимуляция синтеза гормонов или ния хронического атрофического гастрита.
маркеров клеточной дифференцировки го-
ворит о положительном действии дипептида СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
на клеточное старение.
Таким образом, глутамил-триптофан спо- 1. Клиническая фармакология тимогена. Под ред.
В. С. Смирнов. СПб: ФАРМиндекс 2004, 172 с.
собствует уменьшению атрофических, де- 2. Саватеева-Любимова Т.Н., Сивак К. В., Мали-
структивных и метапластических изменений нин В. В. Экспериментальная и клиническая
СОЖ, в том числе посредством стимуляции фармакология 2012, 75 (2), 17-21.
функциональной активности эндокринных 3. Sipponen P., Graham D. Y. Scand J Gastroenterol.
клеток СОЖ, продуцирующих гастрин и се- 2007, 42 (1), 2–10.

PROSPECTS FOR THE USE OF DIPEPTIDE


GLUTAMYL-TRYPTOPHAN IN CHRONIC ATROPHIC GASTRITIS
Savelyev S. A., Petlenko S. V., Durnova A. O.1, Malinin V. V.
Medical-Biological Research-Industrial Complex CYTOMED; 1Research Institute of Obstetrics
and Gynecology behalf DO Ott “RAMS, St. Petersburg, Russia

Gastroprotective activity of dipeptide glutamyl-tryptophan along with its potential efficacy in gastro-
intestinal disorders, associated with atrophic and metaplastic changes in gastric mucosa were investigated.
It was shown that expressions of signal molecules responsible for secretory functions of the gastrointes-
tinal tract, gastric cell proliferation and differentiation were stimulated, whereas expressions of signal
molecules involved in malignization processes were suppressed by glutamyl-tryptophan. It was found that
investigated dipeptide caused nolmalisation of pH in stomach with acid deficiency most likely by means
of stimulation of gastrin expression. The results strongly suggest glutamyl-tryptophan as a promising drug
for the treatment of chronic atrophic gastritis.

Key words: chronic atrophic gastritis, glutamyl-tryptophan, dipeptide, gastroprotective


activity

РОССИЙСКИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2014, том 8 (17), №3