Вы находитесь на странице: 1из 938

КЛИНИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ
Под редакцией
акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

Учебник
для вузов

Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»


КУКЕС В ладим ир Григорьевич
Д октор м едицинских наук, проф ессор,
академ ик РА М Н , заслуж енны й деятель науки РФ ,
лауреат Государственной п рем ии СССР,
п р е м и и и м . Г.Ф. Л а н г а , з а в е д у ю щ и й к а ф е д р о й
клинической фармакологии и пропедевтики
внутренних болезней М М А им. И .М . Сеченова,
директор Института кл и н и ч ес к о й ф арм акол оги и
ФГУ «НЦ Э С М П » М инздрава РФ,
а в т о р 372 н а у ч н ы х работ, в т о м ч и с л е
16 м о н о г р а ф и й , с п р а в о ч н и к о в
и учебников.
КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
Под редакцией
акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

Издание третье,
переработанное и дополненное

У чебник для вузов

Рекомендовано УМО по медицинскому


и фармацевтическому образованию
вузов России в качестве учебника
для студентов медицинских вузов

Москва
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»
2006
УДК 615(075.8)
ББК 52.8я73
К49

Рецензенты
Зав. к аф ед р о й эк с п е р и м е н т а л ь н о й и к л и н и ч ес к о й ф а р м а к о ­
логии Дальневосточного государственного медицинского универ­
ситета, докт. мед. наук, проф. С.Ш. Сулейманов
Зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии РМ АПО,
докт. мед. наук, проф. В. А. Орлов

К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о л о г и я : Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. —


К49 3 -е и з д ., п е р е р а б . и д о п . — М . : Г Э О Т А Р - М е д и а , 2006. —
944 с. : ил.
13ВЫ 5-9704-0287-7
Третье издание учебника существенно переработано и дополнено новы­
ми сведениями с учетом последних достижений клинической фармакологии.
Даны современные представления о метаболизме лекарственных средств,
принципы диагностики и лечения нежелательных лекарственных реакций, рас­
крываются новые механизмы взаимодействия лекарственных средств. Пред­
ставлены основные клинико-фармакологические «технологии» эффектив­
ного и безопасного применения лекарственных средств. Включены новые
главы. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных средств
представлена с учетом современных представлений о механизме действия, а
также результатов многоцентровых контролируемых исследований. Изложе­
на клиническая фармакология новых групп лекарственных средств.
Предназначен для студентов медицинских вузов.
УДК 615(075.8)
ББК 52.8я73

Права на данное издание принадлеж ат издательской группе «ГЭОТАР-


Медиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде
части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного ра з­
решения правообладателей.

© Коллектив авторов, 2004


I8В N 5-9704-0287-7 © Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006
УШ ТШ Н изддлид

Под общей редакцией


Акад. Р А М Н , засл. деятеля науки РФ , зав. к аф едро й к л и н и ч е с ­
кой ф арм акологии и пропедевтики внутренних болезней М М А
им. И.М . Сеченова проф. В.Г. Кукеса

Научные редакторы
Докт. мед. наук, проф. каф едры ф а рм акологи и К Г М У А.З. Б а й -
чурина
Чл.-корр. РАМН, зав. кафедрой ф арм акологии М М А им. И.М . С е ­
ченова, проф. В .П . Ф и с е н к о

Авторский коллектив
Акад. РАМН, проф. Кукес В.Г., канд. мед. наук Прозорова В.К.,
канд. мед. наук Андреев Д.А., докт. фарм. наук Р аменская Г.В.,
канд. мед. наук Архипов В.В., канд. мед. наук Ребров В.Г.,
Ватутина А.М., канд. мед. наук Румянцев А.С.,
канд. мед. наук С ивков А.С.,
проф. Б л и н к о в И.Л.,
чл.-корр. РАМН,
проф. Верткин А.Л.,
проф. С идорова И.С.,
проф. Журавлева М.В., канд. мед. наук Синегуб И.Е.,
канд. мед. наук И г о н и н А.А., канд. мед. наук С м олярчук Е.А.,
канд. мед. наук Кучумов Р.С., проф. Стародубцев А.К.,
М аксим ов М.Л., проф. Страчунский Л.С.,
канд. мед. наук М арин Т.В., канд. мед. наук Сычев Д.А.,
проф. Мосолов С.Н., канд. мед. наук Топорова Е.А.,
чл.-корр. РАМН,
канд. мед. наук М очки н И.А.,
проф. Ф и с е н к о В.П.,
проф. Остроумова О.Д.,
акад. РАМ Н, проф. Хаитов Р.М.,
канд. мед. наук Павлова Л.И., проф. Ц ой А.Н.,
Петров И .Н ., проф. Ч ернов Ю .Н.,
проф. П и н еги н Б.В., докт. мед. наук Ш и х Е.В.
огдяшш
ПРЕДИСЛОВИЕ К ТРЕТЬЕМУ ИЗДАНИЮ. Кукес В .Г ........................................11
СПИСОК С О К Р А Щ Е Н И Й .............................................................................................13
Часть I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ............... 15
Глава 1. Клиническая фармакокинетика.
В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г. В. Раменская, М.Л. М аксимов........................................... 17
Основные фармакокинетические параметры.......................................................... 17
Метаболизм лекарственных средств..........................................................................40
Выведение лекарственных средств из орган и зм а.................................................. 61
Глава 2. Фармакодинамика. В.Г. Кукес, Р.С. Кучумов.............................................70
Молекулы-мишени лекарственных сред ств............................................................ 70
Характер, сила и длительность действия лекарственных средств..................... 76
Глава 3. Взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой.
В.Г. Кукес, Г.В. Раменская, Д.А. Андреев.......................................................................81
Глава 4. Побочные эффекты лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Л.С. Страчунский, Е.А. Смояярчук............................................................ 86
Глава 5. Взаимодействие лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Д.А. Андреев.............................................................................104
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств......................106
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств.....................115
Взаимодействие лекарственных средств с компонентами п и щ и .....................118
Взаимодействие лекарственных средств с компонентами
табачного д ы м а ............................................................................................................... 121
Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами...........................122
Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем......................................... 125
Факторы риска лекарственного взаимодействия..................................................126
Глава 6. Особенности клинической фармакологии у беременных,
кормящих матерей, новорождённых и пожилых. В.Г. Кукес, Д А . Сычев 129
Особенности клинической фармакологии у беременных и плода...................129
Особенности клинической фармакологии у лактирующих ж енщ ин.............. 142
Особенности клинической фармакологии у новорождённых.......................... 146
Особенности клинической фармакологии у пожилых людей........................... 151
Глава 7. Клиническая фармакогенетика. Д.А. Сычев............................................. 154
Глава 8. Фармакоэкономика. В.В. Архипов................................................................168
Глава 9. Клинические исследования лекарствен пых средств.
Доказательная медицина. Е.А Топорова, В.В. А рхипов........................................... 174
Глава 10. Основы рациональной фармакотерапии.
В.Г. Кукес, В.К. Прозорова, Д.А. Андреев.....................................................................186
Часть II. ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ................................ 203
Глава 11. Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов
Т.В. Марин, Л.И. П авлова.............................................................................................. 205
Стимуляторы альфа- и бета-адренорецепторов................................................... 205
Стимуляторы преимущественно альфа-адренорецепторов.............................. 210
Стимуляторы альфа-, бета-адренорецепторов
и дофаминовых рецепторов........................................................................................ 213
Лекарственные средства преимущественно миотропного д е й ств и я ..............215
Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов...........................217
Методы оценки эффективности и безопасности препаратов,
повышающих тонус сосудов....................................................................................... 218
Глава 12. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус.................219
К ласси ф икац ия............................................................................................................. 219
Агонисты центральных альфа2-адренорецепторов
и 1,-имидазолиновых рецепторов. Т.В. Марин, Л.И. П авлова...........................220
Ганглиоблокаторы.Г.Я. Марин, А.К. Стародубцев................................................ 229
Симпатолитики. Т.В. Марин, Л.И. Павлова ......................................................... 233
Альфа-адреноблокаторы Т.В. Марин, Д.А. Сычев................................................. 237
Бета-адреноблокаторы. В.Г. Кукес, А. С. Румянцев, Д.А. Сы чев....................... 243
Венозные вазодилататоры. Т.В. Марин, Л.И. Павлова.........................................257
Блокаторы медленных кальциевых каналов. В.Г. Кукес, Д.А. Сычев...............266
Вазодилататоры смешанного действия
(нитропруссид натрия). Т.В. Марин.......................................................................... 282
Артериальные вазодилататоры. Т.В. Марин, А.К. Стародубцев, Д.А. Сычев............284
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. ОД. Остроумова.............287
Антагонисты рецепторов ангиотензина II. ОД. Остроумова............................. 297
Принципы выбора лекарственных средств,
понижающих тонус сосудов. А. К. Стародубцев.....................................................300
Глава 13. Антиаритмические лекарственные средства.
А. К. Стародубцев, И.А. Мочкин, И.Н. Петров.........................................................312
К ласси ф и кация............................................................................................................. 313
Глава 14. Инотропные лекарственные средства. В.Г. Кукес, Л.И. Павлова 335
Сердечные гли козиды ..................................................................................................336
Агонисты бета,-адренорецепторов......................................................................... 345
Ингибиторы фосфодиэстеразы..................................................................................348
Препараты, повышающие чувствительность
сократительных белков к ионам кальция............................................................... 348
Глава 15. Мочегонные средства. В.Г. Кукес, Л.И. П авлова................................... 350
К ласси ф икация............................................................................................................. 350
Ингибиторы карбоангидразы................................................................................... 352
Осмотические диуретики............................................................................................ 356
Усиливающие выделение из организма преимущественно № +,
К+, СГ (петлевые диуретики).....................................................................................357
Усиливающие выделение из организма № +, СГ
(тиазиды и тиазидоподобные диуретики).............................................................. 359
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов
(антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)...........................361
Ипгибиюры почечных эпителиальных натриевых каналов
(непрямые антагонисты альдостсрона, калийсберегающиедиуретики) 363
Выбор диуретического средства................................................................................364
Контроль за эффективностью и безопасностью.................................................. 365
Глава 16. Лекарственные средства, влияющие
на бронхиальную проходимость. А.Н. Цой, В.В. Архипов......................................369
К л асси ф и кац и я ..............................................................................................................369
Стимуляторы адренорецепторов...............................................................................369
м-Холиноблокаторы..................................................................................................... 376
Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина).......................377
Алгоритм выбора бронхорасширяющих лекарственных средств.................... 383
Контроль за эффективностью и безопасностью.................................................. 383
Глава 17. Противовоспалительные антиастматические
лекарственные средства. А.Н. Цой, В.В. Архипов.....................................................386
Стабилизаторы мембран тучных клеток..................................................................386
Ингибиторы лейкотриенов......................................................................................... 389
Глава 18. Отхаркивающие и противокашлевые
лекарственные средства. А.Н. Цой, В.В. Архипов.....................................................392
Отхаркивающие средства............................................................................................ 392
Противокашлевые средства........................................................................................ 396
Глава 19. Антигистаминные средства. В.П. Фисенко, Р.С. Кучумов................... 398
К ласси ф икац ия..............................................................................................................399
Препараты I поколения................................................................................................401
Препараты II и III поколений....................................................................................404
Глава 20. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях
органов пищеварения. И.Л. Блинков, М.В. Журавлева, В.Г.Ребров...................... 406
Антацидные средства....................................................................................................406
Ингибиторы протонного насоса.............................................................................. 410
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов.............................................................. 413
Гастропротекторы.......................................................................................................... 417
м-Холиноблокаторы.....................................................................................................421
Противорвотные препараты.......................................................................................423
Ферментные препараты .............................................................................................. 427
Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства..............430
Ингибиторы протеаз................................................................................................... 435
Препараты, применяемые при д и а р ее .................................................................... 436
Слабительные средства............................................................................................... 438
П р о ки н ети ки ..................................................................................................................441
Препараты, применяемые при дисбактериозе к и ш еч н и ка............................. 443
Глава 21. Лекарственные средства, влияющие на систему
свёртывания крови. Е.В. Ших, И.А. М очкин........................................................... 445
Антикоагулянты прямого действия........................................................................ 445
Антикоагулянты непрямого действия......................................................................450
Прокоагулянты прямого дей ств и я ......................................................................... 454
Прокоагулянты непрямого д ей стви я..................................................................... 455
Фибринолитики — активаторы плазминогена..................................................... 457
Ингибиторы фибринолиза.......................................................................................... 461
Антиагреганты................................................................................................................464
Активаторы образования тромбопластина............................................................. 471
Препараты, применяемые при гемофилии
и недостатке факторов свёртывания........................................................................473
Глава 22. Гиполипидемические средства. А.С. Сивков...........................................475
К ласси ф икация............................................................................................................. 477
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)........................................................478
Никотиновая кислота.................................................................................................. 480
Производные фиброевой кислоты (фибраты)...................................................... 482
П робукол......................................................................................................................... 484
Глава 23. Витамины. Средства, активирующие
и корригирующие метаболизм. Препараты железа. Е.В. Ш их.............................486
Витаминные и коферментные препараты.............................................................. 486
Препараты, активирующие и корригирующие метаболизм..............................499
Антиоксиданты.............................................................................................................. 504
Препараты ж ел еза........................................................................................................ 508
Глава 24. Иммуномодуляторы. Р.М. Хаитов, Б.В. П инегин.................................. 520
Глава 25. Противовоспалительные лекарственные средства............................. 534
Нестероидные противовоспалительные средства.
В.К. Прозорова, А.Л. Верткин, Д.А. Сычев............................................................. 534
Парацетамол. Д.А. Сычев............................................................................................. 548
Базисные, медленно действующие противовоспалительные
лекарственные средства. В.К. Прозорова, И.Н. Петров.......................................551
Глава 26. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные
препараты. Л.С. Страчунский, А.С. Румянцев, В.К. Прозорова, А.А. Игонин ....569
Общие свойства антимикробных препаратов........................................................569
Антибактериальные препараты .................................................................................576
Бета-лактамные антибиотики....................................................................................576
Аминогликозиды........................................................................................................... 591
Хинолоны и фторхинолоны ....................................................................................... 601
Тетрациклины.................................................................................................................607
М акролиды...................................................................................................................... 608
Л ин козам иды ..................................................................................................................612
Гликопептиды.................................................................................................................615
Н олимиксины .................................................................................................................616
Хлорамфеникол..............................................................................................................617
Фузидовая кислота........................................................................................................ 618
Линезолид........................................................................................................................ 619
Рифампицин ...................................................................................................................619
Мупироцин...................................................................................................................... 620
Ф осф ом ицин...................................................................................................................620
Сульфаниламиды.......................................................................................................... 620
11итроимидазолы........................................................................................................... 624
Питрофураны..................................................................................................................625
Производные 8-оксихинолина...................................................................................627
Противогрибковые средства...................................................................................... 629
П о л н ен ы .......................................................................................................................... 630
Азолы ................................................................................................................................631
Аллиламины.................................................................................................................... 634
Прочие противогрибковые препараты ....................................................................634
Противовирусные препараты..................................................................................... 636
Противогерпетические препараты ........................................................................... 637
Противоцитомегаловирусные препараты .............................................................. 639
Противогриппозные препараты .....................................................>.......................... 639
Препараты с расширенным спектром активности.............................................. 640
Глава 27. Гормональные препараты............................................................................ 646
Стероидные половые гормоны. И.С. Сидорова,И.Е. Синегуб.............................646
Андрогены........................................................................................................................646
Анаболические стероидные препараты ...................................................................649
Антиандрогены...............................................................................................................650
Эстрогены. Гестагены (прогестины)........................................................................ 651
Антиэстрогены................................................................................................................ 657
Гормональные контрацептивы...................................................................................658
Гипогликемические лекарственные средства.
О.Д. Остроумова, А.М. Ват утина............................................................................. 662
Препараты и н су ли н а.................................................................................................... 662
Пероральные гипогликемические средства........................................................... 665
Контроль эффективности и безопасности гипогликемических препаратов675
Принципы выбора гипогликемических препаратов........................................... 676
Лекарственные средства, влияющие на функцию щитовидной железы.
О.Д. Остроумова, А.М. Ватутина..............................................................................677
Препараты гормонов щитовидной ж ел езы ............................................................ 677
Антитиреоидные ср едства.......................................................................................... 679
Глюкокортикоиды.......................................................................................................... 681
Глава 28. Психотропные лекарственные средства.
С.Н. Мосолов, А.Н. Ц ой.................................................................................................... 695
П сихолептики.................................................................................................................697
Антипсихотические препараты (нейролептики).................................................. 697
Анксиолитики (транквилизаторы)........................................................................... 720
Психоаналептики...........................................................................................................729
А нтидепрессанты...........................................................................................................729
Психостимуляторы ....................................................................................................... 750
Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы) 757
Нормотимики (тимоизолептики)............................................................................. 759
Снотворные средства.................................................................................................... 771
Глава 29. Лекарственные растения и клиническая фармакология.
В.Г. Ребров, Е.В. Ш их....................................................................................................... 779
П Р И Л О Ж Е Н И Я .............................................................................................................794
Таблица 1. Субстраты, ингибиторы и индукторы
изоферментов цитохрома Р450. В.Г. Кукес, Д.А.Сычев, Г.В. Раменская 794
Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Ю.Н. Чернов, Е.А. Смолярчук....................................................................800
Список лекарственных средств....................................................................................906
ЛИТЕРАТУРА ...................................................................................................................932
АЛФАВИТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ...................................................................................... 933
пидишш
к ткноп нздш

Ц е л ь ю о б у ч е н и я сту ден то в о с н о в а м к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о ­
гии, как писал Б.Е. Вотчал в 1960 г., является ф о рм и р ов ан и е «фар­
м акологического м ы ш л ен и я у постели больного». Уже более 20 лет
к л и н и ч е с к у ю ф а р м а к о л о г и ю п реп ода ю т в м е д и ц и н с к и х и ф а р м а ­
цевтических высших учебных заведениях как самостоятельную д и с ­
циплину.
П р е д с т а в л е н н ы й у ч еб н и к со д ерж и т све д е н и я , сп о со б ству ю щ и е
п роведению адекватной, э ф ф е к т и в н о й , безоп асн ой и в тоже время
и н ди ви д уализи рован н ой фарм акотерап и и .
В учебнике наш ли отраж ение ф у н д ам ен тал ьн ы е основы ф а р м а ­
кологии, изложенные в руководствах и м онограф иях М.Д. М аш к о в-
ского, К.М. Лакина, Д.А. Харкевича, С.Б. Серединина, П.В. Сергеева.
Третье издание учебника «Клиническая фармакология» имеет свои
особенности.
В первой части учебника «Общие вопросы к л и н и ч ес к о й ф а р м а ­
кологии» наряду с традиционными представлениями изложены новые
сведения о метаболизме лекарственны х средств, раскрыты во зм ож ­
ности использования знан ий их ф а р м ак о к и н ет и к и для о птимизации
фармакотерапии. П ере п и с ан ы главы «Ф арм акодинам ика», «П обоч­
ные эф фекты лекарственных средств». В главе «Побочные эффекты
лекарственных средств», помимо классификаций и характеристики ос­
лож нений фармакотерапии, представлена важная для врачей и н ф о р ­
м ация о диагностике и лечении нежелательных лекарственных реак­
ций. В главе «Взаимодействие лекарственных средств» рассмотрено
значение не только межлекарствеиного взаимодействия, но и взаимо­
действия лекарственных средств с пищ ей, алкоголем, ф и топреп ар а­
тами и компонентами табачного дыма. П о яви л и сь новые главы, о т ­
раж аю щ ие совр ем ен н ы е н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й фармакологии:
«Клиническая фармакогенетика», «Ф арм акоэкономика», «К ли н и ч ес­
кие исследования лекарственных средств. Доказательная медицина».
Значительно дополнена и переработана глава «Основы рациональной
ф армакотерапии».
12 Ф Клиническая фармакология

Во второй части учебника «Частная кли ни ческая фармакология»


обновлены все главы. Особое вн и м ан и е уделено сведениям д о к а з а ­
тельной м ед и ц и н ы о проведении ф а рм ако терап и и теми или и н ы м и
л екарственны ми средствами, а также контролю их эф ф екти вн ости и
безопасности. В связи с ростом заболеваемости вторичными и м м у н о­
деф ицитам и и возрастающей ролью иммунореабилитации нап и сан а
новая глава «Иммуномодуляторы». Ш и р о к о е применение лекарствен ­
ных растений как средств доп олн и тельн ой терапии определило в к л ю ­
чение в учебник ещё одной новой главы «Лекарственные растения и
кли ни ческая фармакология».
В подготовке этого издания п р и н и м ал и участие ведущие с п е ц и а ­
л и с т ы в о б л а с ти к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и . К о л л е к т и в автор ов
выражает и с к р е н н ю ю пр и зн ател ьн о сть д.м.н. п ро ф ессо ру каф едр ы
ф а рм акол о ги и К Г М У А.З. Б ай ч у р и н о й и д.м.н. зав. кафедрой ф а р ­
м а к о л о г и и М М А им И .М . С е ч е н о в а п р о ф е с с о р у В.П. Ф и с е н к о за
н а у ч н о е р е д а к т и р о в а н и е т р е т ь е г о и з д а н и я , д .м .н . зав. к а ф е д р о й
кл и н и ч ес к о й ф а р м а к о л о г и и ВГМА им. Н .Н . Б урденко проф ессору
Ю.Н. Чернову за участие в составлении п ри лож ен и я «Взаимодейст­
вие лекарственных средств». М ы благодарим студентов 5 и 6 курсов
факультета подготовки научно-педагогических кадров и лечебного ф а ­
культета М М А им. И. М. Сеченова за активное обсуждение глав «Взаи­
модействие лекарственных средств», «Инотропные лекарственные сред­
ства» и «Мочегонные средства».
Я надеюсь, что эта к нига не только будет способствовать п о в ы ш е ­
ни ю уровня подготовки студентов, но и станет настольной книгой
практикую щих врачей всех специальностей. Я буду благодарен всем
читателем, п р и сл авш и м свои замечания с целью дальнейшего совер­
ш ен ство ван и я учебника.
Академик РАМ Н,
профессор В.Г. Кукес
СПИСОК Ш Р Я Щ Ш Й

АИС — площадь под ф арм акокине­ Аг — антиген, антигены


тической кривой АДГ — антидиуретический гормон
С0 — начальная концентрация АКТГ — адренокортикотропный гор­
С1, С2, СЗ и т.д. — компоненты си с­ мон, кортикотропин
темы комплемента 1, 2, 3 и т.д. АЛТ — аланин аминотрансфераза
С О — к л астер д и ф ф е р е н ц и р о в к и А П Ф — а н г и о т е н з и н -п р е в р а щ а ю -
(от с1из1ег о / ДДегепНайоп) щий фермент
С1 — клиренс АСТ — аспартат аминотрансфераза
Стах — максимальная концентрация АТ — антитело, антитела
С55 — равновесная концентрация БАВ — биологически активное ве­
О нагр — нагрузочная доза щество, биологически активные
Р — биодоступность вещества
НЬА — лейкоцитарные Аг (главного в /в — внутривенно
комплекса гистосовместимости) в/м — внутримышечно
человека (от Иитап Iеикосу(е ап- ВИЧ — вирус иммунодефицита че­
И§епз) ловека
1§ — иммуноглобулин ВОЗ — Всемирная организация здра­
каЫ. — константа абсорбции воохранения
кс| — константа элиминации ГАМК — у-аминомасляная кислота
МК.5А — м етициллинрезистентны е ГМ Г-коэнзим А редуктаза — 3-гид-
штаммы 3 .аигеиз (от теИсПИп- рокси-3-метилглутарил-коэнзим
гез1з1ап1 3. аигеиз) А редуктаза
РК.5А — пен и ц и л л и н рези стен тн ы е ГМ К — гладкомышечные клетки
штаммы 3 .аигеиз (от ретс'НИп- ГЭБ — гем ато эн ц еф али чески й б а­
гез1з(аШ 3. аигеиз) рьер
Т |/2аЫ. — период полувсасывания Д Н К — дезоксирибонуклеиновая
Т тах — время н асту п л ен и я м а к с и ­ кислота
мальной концентрации ЕД — единица действия
V, — кажущийся объем распределе­ Ж К Т — желудочно-кишечный тракт
ния И Б С — иш емическая болезнь серд­
АВ — атриовентрикулярный (в отно­ ца
шении АВ-блокады и АВ-соеди- ИЛ — интерлейкин, интерлейкины
нения) И Ф Н — интерферон, интерфероны
14 ❖ Клиническая фармакология

К Щ С — кислотно-щ елочное состо­ ПД — потенциал действия


яние П И — протромбиновый индекс
ЛГ — л ю т е и н и зи р у ю щ и й горм он, ПОЛ — перекисное окислени е л и ­
лютропин пидов
ЛП — липопротеины П Ц Р — полимеразная цепная р еак­
Л П В П — липопротеины высокой ция
плотности Р Н К — рибонуклеиновая кислота
Л П Н П — липоп ротеи ны низкой СКВ — системная красная волчанка
плотности С П И Д — синдром приобретённого
Л П О Н П — л и п о п р о теи н ы очень иммунодефицита
низкой плотности ССС — сердечно-сосудистая система
Л С — лекарственное средство Т 2 — период полувыведения
Л Т — лейкотриены Т,/2 — период полувыведения препа­
МАО — моноаминоксидаза рата
М Н Н — международное непатенто­ ТГ — триглицериды
ванное название ТТГ — тиреотропный гормон, тиро-
М НО — международное норм ализо­ тропин
ванное отношение УЗИ — ультразвуковое и с сл ед о в а­
М П К — минимальная подавляющая ние
концентрация ФВД — функция внешнего дыхания
Н П В С — нестероидные противовос­ Ф С Г — фолликулостимулирую щ ий
палительные средства гормон, фоллитропин
О П Н — острая почечная недостаточ­ ХМ — хиломикроны
ность Х П Н — хроническая почечная н е ­
О П СС — общ ее п ериф ерическое достаточность
сопротивление сосудов ХС — холестерин
ОФВ, — объём форсированного вы ­ цАМФ — циклический аденозинмо-
доха за 1 сек ноф осф ат
О Ц К — объём циркулирующей крови цГМ Ф — циклический гуанозинмо-
п /к — подкожно ноф осф ат
П А БК — парааминобензойная к и с ­ Ц Н С — центральная нервная система
лота ЦОГ — циклооксигеназа
ПАСК — параам иносалициловая ЧСС — частота сердечных сокращ е­
кислота ний
П г — п ро стагл ан д и н , п р о стагл ан - ЭКГ — электрокардиограмма, элек­
дины трокардиография
ЧЛСТ4 I.---
ощм
40ПР0Ш
«Ш ИЧШ 10Й
Ф ЛМ ЛШ ОГИН
\(\т 1 КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основные фармакокинетические параметры


Ф а р м а к о к и н е т и к а — раздел кли ни ческой ф армакологии, изучаю­
щий пути введения, би отрансф орм ацию , связь с белками крови, р а с ­
пределение и выведение лекарственных средств (ЛС).
Один из основных показателей, определяющих фар м акол о ги чес­
кий эффект, — ко н центрация ЛС в области рецептора, однако в ус­
ловиях целостного ор ган и зм а установить её невозмож но. Э к с п е р и ­
ментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция
между к он ц ен трац и ей препарата в крови и его содержанием в других
биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).
П оэто м у для определения ф а р м ако ки н ет и ч е ски х параметров ЛС
изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие
представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из
организма, определяют содержание ЛС в плазме крови в течение д л и ­
тельного времени, используя методы ж и д ко стн ой или газожидкост­
ной хроматографии, рад и оим м у н ны й и и м м у н о ф е р м ен тн ы й а н а л и ­
зы, спектрофотометрический метод. Н а основании полученных данных
строят граф ик (ф армакокинетическую кривую), отмечая на оси абс­
цисс время исследования, а на оси ординат — к он ц ен тр ац и ю Л С в
плазме крови.
В связи со сложностью о п и сан и я деталей процесса распределения
Л С во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде
одной или нескольких и золированны х прон и цаем ой мембраной час­
тей (камер), в которых Л С распределяется. Этот вид моделирования
н а з ы в а ю т к а м е р н ы м . З а ц е н т р а л ь н у ю к ам ер у о б ы ч н о п р и н и м а ю т
кровь и хорош о к ровоснабж аем ы е органы (сердце, лёгкие, печень,
почки, э н д о к р и н н ы е железы), за пер и ф ер и ческу ю — менее и н т е н ­
с и в н о кр о в о с н а б ж а е м ы е о р г а н ы и т к а н и ( м ы ш ц ы , кожу, ж и р о вую
ткань). В этих камерах Л С распределяется с разной скоростью: бы ст­
рее — в центральной, медленнее — в периферической.
• К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предпо­
лагают, что после введения препарата его к о н ц ен тр ац и я убывает по
1 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

§
г?
I..
а» о
I"

Время
Рис. 1-1. И зм енение концентрации лекарственного средства в плазме крови
и в области рецептора.

м о н о э к с п о н ен ц и ал ь н о м у закону. В соответствии с законами л и н е й ­


ной ки н ети ки скорость и зм ен ен и я количества препарата в камере
п р о п о р ц и о н ал ь н а его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (Уа) — ги п отетически й объём
жидкости организма, необходимый для равномерного распределения
всего количества Л С (введённой дозы) в кон ц ен трац и и , аналогичной
таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внут­
ривенном введении объём распределения равен о тн о ш ен и ю дозы Л С
к его начальной ко н ц ен тр ац и и в крови.
• Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что
Л С активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом,
если Л С активно связывается, например, жировой тканью, его к о н ­
ц е н т р а ц и я в к р о в и м о ж е т п р а к т и ч е с к и м г н о в е н н о стать о ч е н ь
н изкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров,
превысив реальный объём жидкостей организма. П оэтом у этот п о ­
казатель и называют кажущимся объёмом распределения.
• Объём распределения зависит от различных факторов.
— Ф и зи к о -х и м и ч е ск и е свойства Л С (молекулярная масса, степень
ион и зац и и и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют
на его прохождение через мембраны.
— Ф изиологические факторы (возраст, пол, общее количество ж и ­
ровой ткан и в организме). Н ап р и м ер, у пожилых людей и н о в о ­
рождённых У а снижен.
Клиническая фармакокинетика ❖ 19

— П ато л о ги ч ески е со с т о я н и я , о со б ен н о з або л ев ан и я печени, п о ­


чек, сердечно-сосудистой системы (ССС).
М аксимальная концентрация (С тах) и время наступления мак­
симальной концентрации (Т тах). П ри поступлении Л С в системный
кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация посте­
п ен н о возрастает, достигая значения (С тах) в момент Т тах, а затем н а­
чинает снижаться.
• Если процесс абсорбции имеет л и н е й н ы й характер (скорость п р о ­
цесса прямо п р оп о рц и о н ал ь н а количеству Л С в системе), скорость
этого процесса характеризуется константой абсорбции (каЬх), и зм е­
р я е м о й в часах и р а с с ч и т ы в а е т с я через п е р и о д п о л у в с а с ы в а н и я
(Т]/ 2аь5) — время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы
препарата.
Биодоступность (Р) — часть дозы Л С (в %), достигшая системного
кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё ко ­
личество препарата достигает системного кровотока).
• Абсолютную биодоступность определяют соотнош ением значений
площади под кинетической кривой (агеа ипЛег сигуе, АЫС) при вне-
сосудистом и внутривенном введениях препарата.
р
л ПС ^ е с о с у диш ы й )
= ------ (при одинаковых ДОЗаХ),

р - ^ ^ < - в"есосУдистыи'>х ----- (при разных дозах),


^ /
Й й^ вне сосудистый)

где Р — биодоступность, А ПС — площадь под кинетической кривой,


/) — доза препарата.
— В рамках однокамерной модели при внутривенном введении п л о ­
щадь под к и н е т и ч е с к о й к р и в о й оп ределяется о т н о ш е н и е м н а ­
чальной кон ц ен трац и и в крови ( С ) к константе э л и м и н ац и и (ке)\
А Н С = С0/ к е1
— АЕ1С прямо п ро п о рц ио н ал ьн а однократной дозе Л С , введённой
внутривенно (в/в), и обратно пропорциональна общему клиренсу
препарата. О н а связана с величиной объёма распределения:
У, = Е>/ке Г А П С ,
где У,— объём распределения, ке1 — константа эл и м и н ац и и, О —
доза, А ПС — площадь под кинетической кривой.
• Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотнош е­
ние количества ЛС, поступившего в системное кровообращ ение при
20 Клиническая фармакология Часть I Глава 1

применении его в различных лекарственных формах или лекарствен­


ных препаратах, выпускаемых различны ми фирмами. Если ср а в н и ­
ваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная
• ф о рм а), но изготовлены р а з н ы м и п ро и зво ди тел ям и , их назы ваю т
дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэкви-
• валентности. Д ва лекарственных препарата биоэк вивалентны , если
они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элиминации (ке|) — процент сниж ения к о н ­
ц ентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю п р е­
парата, выводимую из организм а за единицу времени). Э л и м и н а ц и я
ск лады вается из пр о ц ессо в б и о т р а н с ф о р м а ц и и и э к с к р е ц и и . К о н ­
станта ско р о с ти э л и м и н а ц и и характеризует э л и м и н а ц и ю в рамках
однокамерной модели при л и н е й н о м характере процесса выведения.
П ериод полувыведения (Т 1/2) — время, необходимое для с н и ж е ­
ния к он ц ен тр ац и и препарата в крови на 50% в результате э л и м и н а ­
ции. В рамках л и н е й н о й модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:

Ти2 = 0,693/*„.
• П р ак ти ч ески за один Т 1/2из организм а выводится 50% Л С , за два
периода — 75%, за 3 периода — приблизительно 90% и т.д.
• Зависимость между Т 1/2 и ке1 важна для подбора режима д о з и р о в а ­
ния и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (С1) — объём плазм ы или крови, полностью освобож да­
ю щ и й с я от Л С в ед иницу времени. Этот показатель коли чествен н о
характеризует выведение препарата и выражается в м л /м и н или л /ч .
В рамках л и н е й н о й модели клиренс рассчитывают по формуле:

С1 = УН ■ке, = О ! А1ГС ,
где С/ — кл и р ен с, — объём распределения, Ке/ — константа с к о ­
рости э л и м и н а ц и и , Э — до за, А 1/С — п л о щ а д ь под к и н е т и ч е с к о й
кривой.
• Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного
клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения
ЛС). (Другие пути выведения или внепечёночны й метаболизм при
расчёте общего кли рен са обы чно не учитывают.)
— П еч ёно ч н ы й клиренс характеризует би отр ан сф о рм ац и ю ЛС в п е ­
чени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный
клиренс).
— П очечны й клиренс отражает выведение препарата с мочой. Н а ­
пример, почечный клиренс циметидина приблизительно состав­
Клиническая фармакокинетика 21

л я ет 600 м л / м и н , м е т а б о л и ч е с к и й — 200 м л / м и н , ж ё л ч н ы й —
10 м л /м и н , поэтому общ и й клиренс равен 810 м л /м и н .
• О сн о в н ы е ф и зи о ло ги ч еские факторы , определяю щ ие клиренс, —
ф у н к ц и о н а л ь н о е с о с т о я н и е о с н о в н ы х ф и з и о л о г и ч е с к и х си стем
о р г а н и з м а , объ ём п р и т е к а ю щ е й к р о в и и с к о р о с т ь к р о в о т о к а в
органе. П е ч ё н о ч н ы й к л и р е н с з а в и с и т от с к о р о с т и п е ч ё н о ч н о г о
кр о во т о к а или ф у н к ц и о н а л ь н о й сп осо б н о сти метаболизирующ их
ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболи-
зируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от с к о ­
рости его доставки к печени (т.е. от объёма притекаю щ ей крови и
скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной
недостаточности он снижен. К ли ренс же ф е н о ти а з и н о в зависит в
о сн о вн о м от активности м етаболи зи рую щ и х ф ер м ен тов, поэтому
при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы рез­
ко снижается, вследствие чего кон ц ен трац и я их в крови значитель­
но возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (С58) — к о н ц е н т ­
рация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между
приёмом очередных доз количество всасы ваю щ егося Л С равно ко ­
личеству элиминируемого [т.е. при стац и онарн ом ($1:еас1у Ла1е), или
равновесном, состоянии]. Т.е. если Л С вводят в постоянной дозе че­
рез ф и кс и р о в ан н ы е интервалы времени, продолжительность которых
меньше времени эл и м и н ац и и, его кон ц ен трац и я в крови возрастает,
а затем колеблется в пределах средней величины между макси м аль­
ными и м и н и м ал ьны м и значениями.
• П ри достиж ении С к проявляется в полном объёме кл инический э ф ­
фект ЛС. Чем меньше Т 1/2 ЛС, тем скорее достигается С^ и тем выра-
женнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2—
3 ч, и п ри н а з н а ч е н и и через каж ды е 6 ч его С 55 характеризуется
больш им разбросом значений. П оэтому для предупреждения и
у м ен ь ш ен и я колебаний С 85 в крови всё большее распростран ен и е
получают лекарствен н ы е ф о р м ы с зам ед лен н ы м высвобож дением
активного вещества.
• Н а практике Ск вещества м ож н о вычислить по его кон ц ен трац и и в
крови после однократного введения:
с 1,44■Р Р - Т и2

где Р — би одоступ н ость, /) — доза, Т {/2 — п ер и о д полувы вед ен и я,


У(/ — объём распределения, ! — интервал времени между приёмами.
2 2 О- Клиническая фармакология О- Часть I ❖ Глава 1

В к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п ар ам етр ы и с ­
пользуют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
• Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения н еобхо­
димой эф ф ек т и вн о й к о н ц ен тр ац и и Л С в крови, используют объём
распределения:
А №Р= ^ - с ,
где Б нагр— нагрузочная доза, Ув — объём распределения, С — к о н ц е н ­
трация ЛС в плазме крови.
• Для расчёта поддерживающ ей дозы, т.е. дозы, необходимой для п о д ­
держания нужной кон ц ен тр ац и и Л С в крови, используют значение
клиренса:
О
^ пода = С1- С ,
где А,0д ~ поддерживающая доза, С/ — общ ий клиренс, См — р а в н о ­
весная кон ц ен трац и я.
К ли н и ч еско е значение основных ф арм акокинетических парам ет­
ров приведено в табл. 1-1.

Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических пара­


метров
Фармакокинетический
Клиническое значение
параметр
1 2
Период полувыведения, Т 1/2 Служит для определения промежутка времени,
необходим ого для достиж ен ия р ав н о в есн о й
концентрации ЛС в крови (обычно 3 - 5 Т ).
Может использоваться для оценки выведения
ЛС, но менее точен и информативен, чем об­
щий клиренс

Объём распределения, Служит для подбора нагрузочной дозы

Клиренс, С1 Служит для подбора поддерживающей дозы,


информативнее для оценки выведения ЛС, чем
Т 1/2, зависит от ф ун кци онального состояния
органа выведения и скорости доставки Л С к
нему

Равновесная При равновесной концентрации развивается


концентрация, С.5 полный клинический эфф ект ЛС
К линическая ф а р м а к о к и н ет и к а ❖ 23

Окончание табл. 1-1


1 2
Время наступления м акси­ Служит для прогнозирования времени разви­
мальной концентрации, Т тах тия м аксимального фармакологического э ф ­
фекта ЛС

Биодоступность, Р Служит для подбора дозы Л С для внесосудис-


того (например, перорального) приёма

К о с н о в н ы м ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и м п р о ц е с с а м о тн о с я т в с а с ы ­
вание, метаболизм (б и о тр ан сф о р м ац и ю ), распределение и выведе­
ние ЛС.

Всасывание лекарственных средств


Всасывание (абсорбция) — процесс поступления Л С из места вве­
ден ия в кровеносную и /и л и лимфатическую систему. Всасывание за­
висит от пути введения, растворимости Л С в тканях в месте введения
и кровотока в этих тканях, л е к ар с тв ен н о й ф о р м ы и ф и з и к о - х и м и ­
ческих свойств ЛС.
От пути введения Л С зависят скорость развития, выраженность и
длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛС.
Выделяют энтеральные [через ж елу д о ч н о -ки ш ечн ы й тракт (Ж КТ)] и
парентеральные (минуя Ж К Т ) пути введения, всасывание при кото­
рых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введе­
нии Л С сразу и полностью попадает в общ ий кровоток).

Всасывание при пероральном введении


Н аиболее р а с п р о с т р а н ё н н ы й и д о с туп н ы й путь введения Л С —
через рот (пероральный).

М е х а н и з м ы всасы вания
П р и энтеральном введении всасывание реализуется посредством
пассивной ди ф ф узи и, активного транспорта, фильтрации через поры
и п и н о ц и т о з а (рис. 1-2). П р и всасы ван и и Л С об ы ч н о преобладает
один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и
ф и з и к о -х и м и ч е с к и х свойств ЛС. Так, в ротовой полости, желудке,
2 4 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I <>■ Глава 1

Внешнее пространство Мембрана Внутреннее прострам

Пассивная Переносчик
диффузия

Активный
транспорт

Фильтрация ф 0,7-1 мм
Пора

Пиноцитоз ф — — ф)

\ /

ф - молекула лекарственного вещества


Рис. 1-2. Механизмы всасывания лекарственных веществ при энтеральном
введении.

толстой и п р ям ой кишках, а также с поверхности кожи всасывание


происходит в о сновном путём пассивной ди ф ф у з и и и в меньш ей сте­
пени — фильтрации.
• Пассивная ди ф ф узи я — наиболее р аспростран ён н ы й механизм вса­
сы вания ЛС. Он не требует затрат энергии, количество всо савш е­
гося вещества прямо пр оп ор ц ион ал ьн о градиенту кон ц ен трац и и и
ко эф ф и ц и ен ту распределения в средах «липиды-вода». Ж и р ор аство­
римые Л С всасываются быстрее водорастворимых, между двумя ЛС
сходного химического состава отсутствует к о н ку рен ц и я за в с а с ы ­
вание. П ри всасывании Л С сначала п р о н и к ает в жидкость на п о ­
верхности клеточной мембраны, затем растворяется в её л и п и д н ом
слое и, н акон ец , п р о н и к а е т в водную фазу на внутренней с т о р о ­
не мембраны. Всасывание Л С зависит от его ф и з и к о -х и м и ч е с к и х
свойств, особенно степени и о н и зац и и в просвете ЖКТ. Д и ф ф у зи и
подвергаются электр о ли ты , н ах од ящ и еся в н е д и с с о ц и и р о в а н н о м
состоянии. Растворимость и степень и о н и зац и и Л С определяются
Клиническая фармакокинетика <0- 2 5

р Н содержимого желудка и ки ш еч ни к а. При сн и ж е н и и рН лучше


всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в м е ­
нее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасы­
вание слабых осн овани й и задерживает всасывание слабых кислот.
Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком
значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее иони­
зированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их
пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником
площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют з н а ­
чение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛС путём пассив­
ной д и ф ф у з и и хорошо всасываются не только в тон кой , но и то л ­
стой, и п рямой кишках, что служит основой для разработки многих
Л С с замедленным выделением действующего вещества, а также вве­
дения Л С ректальным путём.
• Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для п е­
рем ещ ени я Л С через клеточную мембрану, часто против градиента
концентрации. Этот механизм высокосп ец и ф и чен и характерен для
всасывания природных веществ (например, аминокислот, сахаров и
некоторых витаминов), а также имею щ их с ними структурное сход­
ство ЛС (например, метилдопы). Степень всасывания Л С зависит от
дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-пе-
реносчиков».
• Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасы­
ваться лишь Л С с молекулярной массой менее 100 Да, однако после­
дние исследования свидетельствуют о его большем значении.
• Пиноцитоз — всасывание, заключающееся в поглощении частиц ве­
щества клеточной м ем бран ой . Этот механизм не имеет большого
значения во всасывании ЛС.

Ф ак то р ы , в л и я ю щ и е на всасы вание
В с а с ы в а н и е Л С з а в и с и т от ф и з и к о - х и м и ч е с к и х с в о й с т в Л С и
л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы , с о с т о я н и я Ж К Т п ац и ен та , взаи м о д ей ствия
Л С с содержимым желудка и к и ш еч ни ка, параметров ф а р м а к о к и н е ­
ти ки ЛС.
• Ф и зи ко -х и м и ч е ски е свойства Л С и лекарственной формы:
— длительность расщ еп л ен и я таблетки или капсулы;
— время растворения в содержимом желудка и киш ечника;
— присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или
капсуле;
26 Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

— стабильность в ЖКТ;
— физико-химические свойства Л С (жирорастворимость, гидрофиль-
ность, р К а).
• Состояние Ж К Т пациента:
— рН содержимого ЖКТ;
— скорость оп орож н ен и я желудка;
— время прохождения ЛС по тонкой кишке;
— наличие заболеваний ЖКТ;
— интенсивность кровоснабж ения ЖКТ;
— активность ферментов.
• Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника:
— взаимодействие с другими ЛС;
— взаимодействие с пищей.
• Ф арм акоки н ети ческие характеристики препарата:
— метаболизм в стенке кишечника;
— метаболизм под д е й стви е м ки ш ечной микрофлоры.
Форма выпуска ЛС может определять его растворимость и дальней­
шее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ),
ранее считавшихся и н е р тн ы м и , также может изм ен и ть всасывание
препарата. Например, бентонит — ко м п о н ен т некоторых гранулиро­
ванных форм п араам и н осали ц иловой кислоты — может адсорбиро­
вать р и ф а м п и ц и н и ухудшать его всасывание при к ом бинированном
п р им енении.
С корость оп о ро ж н ен и я желудка определяет скорость попадания
ЛС в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛС. О бычно ЛС,
замедляющие оп о ро ж н ен и е желудка, способствуют сн и ж е н и ю с к о ­
рости всасывания больш инства ЛС. О д н ако всасывание некоторых
ЛС, например плохо растворимых или н еравном ерно всасывающих­
ся, может увеличиться при зам ед л ен и и о п о р о ж н е н и я желудка или
перистальтики тонкой кишки.
Ухудшение в са сы в а н и я н ек о т о р ы х Л С м ож ет быть результатом
си н др ом а недостаточности вса сы ва н и я (м аль аб со рб ц и и ), обуслов­
л ен н ы м наруш ением всасывания через слизистую оболочку тонкой
киш ки одного или нескольких питательных веществ с последующим
наруш ен и ем о б м ен н ы х п роцессов. В ы деляю т п ер в и ч н ы й (н а с л е д ­
ственно обусловленный) и втор ич н ы й (п р и обр етён н ы й ) си н дром ы
мальабсорбции. Влияние патологии Ж К Т на всасывание Л С п р и ве­
дено в табл. 1-2.
Клиническая фармакокинетика ❖ 27

Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний Ж К Т на


всасывание лекарственных средств
Заболевание, патоло­
Усиление всасывания Ослабление всасывания
гическое состояние
Ахлоргидрия А цетилсалициловая Ф еноксимсти пени­
кислота циллин, тетрациклин,
цианокобалам ин
П остгастрэктом и- Ц еф алексин, алкоголь, Этамбутол, этионамид,
ческий синдром леводопа, феноксиметил- фолиевая кислота, препа­
пенициллин раты железа, хинидин
Ц елиакия Ацетилсалициловая ки с­ Парацетамол, риф ампи-
лота, цефалексин, эрит­ цин
ромицин, этинилэстради-
ол, метилдопа, пропрано-
лол, изопреналин
Болезнь Крона, Э ритром ицин, пропра- Киш ечно-растворим ы е
стеноз превратника нолол лекарственные формы
ац етилсалици ловой к и с ­
лоты
Панкреатит, стеато- Ц ианокобаламин, фено-
рея и синдром маль- ксиметил пенициллин,
абсорбции дигоксин, ж ирораствори­
мые витамины

На всасывание Л С могут влиять другие ЛС, а также пищевые п р о ­


дукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).

Влияние л ек ар ствен н ы х средств


на всасы вание п и щ е в ы х веществ (нутр иентов)

М ногие Л С могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, ж и ­


ров, углеводов, витаминов, м и кро эл ем ен то в и др.), приводят при д л и ­
тельном п р и м ен ен и и к их деф и ц и ту (табл. 1-3).
Н екоторые Л С (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают вса­
с ы в ан и е углеводов. Б и гуан и д ы также усиливаю т ути л и за ц и ю глю ­
козы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и
снижаю т п овы ш ен н о е содержание инсулина у больных сахарным д и ­
абетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а - г л ю -
кози д азы к и ш е ч н и к а и с н и ж а е т ф е р м е н т а т и в н о е р а з л о ж ен и е д и -,
2 8 4- Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых ве­


ществ (нутриентов)

ЛС или группа ЛС Результат нарушения Механизм нарушения


всасывания нутриентов всасывания нутриентов
Антациды Д ефицит железа П о в ы ш е н и е рН содерж им ого
желудка приводит к ум еньш е­
нию превращ ения Ре2+ в Р е3+,
лучше всасывающегося в Ж К Т
Дефицит витамина В, П о в ы ш е н и е рН содерж им ого
желудка приводит к разруш е­
нию витамина В,
Цитостатики Дефицит белков, макро- Возникновение рвоты.
и микроэлементов П овреж дени е слизистой о б о ­
л очки к и ш е ч н и к а и си ндром
мальабсорбции
Ф енитоин, Дефицит витамина Э Нет данных
фенобарбитал Д ефицит витамина К
Д ефицит фолиевой
кислоты
Антибиотики Д ефицит витамина К Угнетение нормальной киш еч­
ной микрофлоры, синтезирую­
щей витамин К
И онообм енны е Дефицит витамина А А бсорбция витам инов на п о ­
смолы Дефицит витамина Э верхности
Д ефицит витамина Е
Дефицит витамина К
Д ефицит витамина В 12
Д еф ицит фолиевой
кислоты
Блокаторы Д ефицит железа П о в ы ш ен и е рН содерж им ого
Н 2-гистаминовых желудка приводит к уменьш е­
рецепторов нию превращ ения Р е2+ в Ре3+,
лучше всасывающегося в Ж К Т

олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая вса­


сывание глюкозы из ки ш е ч н и ка и послеобеденную гипергликемию.
Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крах­
мала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛС, уменьшающее всасывание жиров, например ор-
листат — сп ец и ф и ч еск и й ингибитор ж елудочно-киш ечных липаз. Он
Клиническая фармакокинетика ❖ 29

образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудоч­


н о й и п а н к р е а т и ч е с к о й л ипаз. И н а к т и в и р о в а н н ы й ф е р м ен т теряет
способность расщеплять ж и р ы п и щ и , поступающие в форм е т р и гл и ­
церидов (ТГ). Н ерасщ еп лён ны е ТГ не всасываются.

П е р о р а л ь н ы е системы доставки л екарственны х средств


с к о н тр о л и р уе м о й скоростью в ы св о бо ж д ен и я
Н екоторые Л С с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для п о д ­
держания устойчивой к о н ц ен трац и и в крови необходимо принимать
через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других
Л С (н а п р и м е р , и н д о м е т а ц и н а , к ар б ам а зеп и н а) ак т и вн о е вещество
быстро высвобождается в Ж К Т и, следовательно, быстро достигается
его высокая к о н ц ен трац и я в плазме, что может вызвать нежелатель­
ные лекарственные реакции. Основное реш ение этих проблем — р а з ­
работка лекарственных форм с замедленным высвобождением ак т и в ­
ного вещества.
• Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высво­
бождения Л С зависит от осмоса (рис. 1-3).

Вода

Отверстш
доставю
препарат!

>
эта
Рис. 1-3. Схематическое изображение типичной осмотической системы д о­
ставки препарата (в разрезе).
3 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I <0- Глава 1

— Основой системы служит п о лупроницаемая мембрана, окруж а­


ющая осмотически активную сердцевину ЛС. В каждой капсуле с
п р и м ен ен и ем лазерных технологий просверлено по одному о т­
верстию. После п опадания капсулы в Ж К Т вода из тонкой к и ш ­
ки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы,
растворяя Л С на его поверхности. Таким образом, внутри устрой­
ства создаётся стабильное осмотическое давление, вы талки ваю ­
щее через отверстие раствор Л С наружу. С корость доставки ЛС
г л авн ы м обр а зо м регулируется р а з м е р о м отверстия. С к о р о с т ь
в ы с в о б о ж д е н и я остаётся п о с т о я н н о й до п о л н о г о р а с т в о р е н и я
содержимого капсулы, а затем, по мере у м еньш ения к о н ц е н т р а ­
ции Л С в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту с и ­
стему начали ш и р о к о использовать в п р олонгированны х л е к а р ­
ственных формах индометацина, затем — (3-адреноблокаторов.
• Разработаны различные системы контролируемого высвобождения
ЛС. Их назначение следующее:
— поступление в организм оптимального количества ЛС;
—обеспечение хорош его кон троля п р и е м л е м о й для п ац и ен та л е ­
карственной терапии.
• Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональ­
ных ко н трацепти во в (п од ко ж н ы е и м п лан таты ), из которых н е о б ­
ходимое количество гормона высвобож дается с о тносительно п о ­
стоянной скоростью в течение нескольких лет.

Всасывание из полости рта и носа


Б уккальное и сублингвальное п р и м ен ен и е Л С способствуют его
быстрому всасыванию , при этом отсутствует э ф ф е к т «первого п р о ­
хождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой
киш ки). К недостаткам этих путей введения относят неп ри ятн ы й вкус
препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не
проглатывая. С ублингвально тр а д и ц и о н н о п ри м ен я ю т нитраты, од­
нако часто — и другие препараты, нап ри м ер каптоприл, пентазоцин.
При сублингвальном п р и м ен ен и и б у п р ено рф и н а и м о р ф и н а аналге-
зирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном п р и ­
ёме в той же дозе.
И н тран азальн о пр и м ен яю т некоторые пептиды, например десмо-
прессин, кальцитонин. Многие из них при этом пути введения всасы­
ваются лучше, если в состав препарата включены «промотеры», т.е.
Клиническая фармакокинетика ❖ 31

вещества, с п о с о б н ы е и з м е н я т ь сво й с тва сл и зи или ослаблять т е с ­


ные м еж к л е то ч н ы е к о н т а к т ы э п и т е л и я сл и зи с то й об о л о ч ки н о с о ­
вой полости.

Всасывание при введении в прямую кишку


Ректальный способ введения Л С может быть альтернативой парен­
теральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. Во
всасывании Л С из прямой к и ш к и могут п риним ать участие те же м е­
ханизмы, что и при всасывании из других отделов ЖКТ. Площадь вса­
сывающей поверхности при ректальном введении меньше, поэтому в
некоторых случаях абсорбция менее полная, чем при пероральном вве­
дении.
П р и ректальном п р и м е н е н и и Л С попадают в си стем н ы й к р о в о ­
ток, минуя печень (отсутствует э ф ф е к т «первого прохождения»), в
результате чего их биодоступность повышается (например, метопро-
лола, метоклопрамида, м орф ина). Л и п о ф и л ь н ы е Л С (например, бар­
битураты, б е н зо д и а зе п и н ы ), л егко п р о н и к а ю щ и е через клеточную
мембрану, хорошо и быстро всасываются при ректальном введении.
Введение тиопентала натрия или диазепама может быть использова­
но для быстрой анестезии (при невозможности внутривенных инфу-
зий) или купирования судорог.

Всасывание при ингаляционном введении


П ри и н гал яц и он н о м введении поступающие в лёгкие Л С ( н а п р и ­
мер, средства для и н гал яц и он н ого наркоза, (32-адреномиметики, и н ­
галяционны е гл ю кокорти кои ды ) всасываются быстро, главным об­
разом за счёт п а с с и в н о й д и ф ф у з и и . Ч е м м е н ь ш е р азм ер ч а ст и ц ы
аэрозоля, тем выше вероятность абсорбции ЛС. Частицы диаметром
более 20 мкм оседают в крупных бронхах, затем выделяются наружу
и проглатываются. Аэрозольные частицы диаметром 2 мкм могут д о ­
стичь мелких бронхов.

Всасывание при внутримы ш ечном введении


Л С назначают парентерально в следующих случаях:
• если они разрушаются в кислой среде желудка (например, препа­
раты бен зи л п ен и ци л л и на);
3 2 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть I ❖ Глава 1

• если они подвергаются активному метаболизму при первом п р о ­


хождении через печень (например, лидокаин);
• в случае невозможности обеспечения приверженности больного
к терапии (деменция и др.);
• для ускорения действия.
О с н о в н ы м ф а к то р о м , о п р ед ел яю щ и м скорость и полноту в с а с ы ­
вания Л С , служит р астворим ость его в воде при ф и зи о л о г и ч ес к и х
з н ач ен и ях рН (такие препараты бы стро растворяю тся в м е ж к л е т о ч ­
ной жидкости). Л и п о ф и л ь н о с т ь Л С способствует ди ф ф у з и и его в к а ­
пилляры. П л охо раствор и м ы е в воде Л С (н ап р и м ер , диазепам) или
растворим ы е в воде л и ш ь при н е ф и з и о л о ги ч е с к и х зн ач ен и ях рН ( н а ­
пример, ф е н и т о и н , хлордиазепоксид) имею т малую биодоступность
при в н у т р и м ы ш е ч н о м введен и и , вса сы ва н и е их п р оисходит очень
медленно, и его степень варьирует. П о эт о м у их более быстрое и н а ­
д ёж н о е д е й стви е р азви вается при п е р о р а л ь н о м или в н у тр и ве н н о м
применении.
С кор ость вса сы ва н и я Л С после вн у тр и м ы ш е ч н о й и н ъ е к ц и и з а ­
висит также от и н т е н с и в н о с т и к р о в о о б р ащ ен и я в месте и н ъекц ии .
Н а п р и м е р , в с а с ы в а н и е м о ж ет быть з а м е д л е н о при с е р д еч н о й н е ­
д о с тат о ч н о с ти или р е с п и р а т о р н о м д и с т р е с с -с и н д р о м е (н а п р и м е р ,
м о р ф и н в са сы в а етс я м ед л е н н е е п р и о ст р о м и н ф а р к т е м и о к а р д а ),
а л и д о к а и н бы стрее в с а с ы в а е т с я по сл е в в е д е н и я в д е л ь т о в и д н у ю
мышцу, чем в большую ягодичную м ы ш ц у или латеральную ш и р о ­
кую м ы ш ц у спины.

Всасывание при трансдермальном


и конъюнктивальном применении

Трансдермальны й путь введения приобрёл большее значение для


с и ст ем н о г о д е й с т в и я ЛС. В сас ы ван и е Л С п р ои сх оди т лучше л и б о
через тонкую кожу (например, за у ш ной рак ов и н ой ), либо через её
участки, не н ах о д я щ и еся под п о с т о я н н ы м воздействием ф а к то р о в
внешней среды. О бычно (но не всегда) Л С лучше всасываются через
повреждённую кожу.
• Основные преимущества трансдермального введения Л С по сравне­
н и ю с пероральным приёмом следующие:
— отсутствие эф ф ек т а «первого прохождения» через печень;
— отсутствие резких п о вы ш ен и я и сн и ж е н и я ко н центрации п р е п а ­
рата в плазме крови;
Клиническая фармакокинетика ^ 33

— возможность быстрого прерывания поступления препарата в о р ­


ганизм;
— меньш ая индивидуальная вариабельность всасывания;
— большая длительность действия.
• В виде трансдермальных форм ЛС применяют как однократно (н а ­
пример, скополамин для профилактики и лечения морской болез­
ни, тош ноты в п ослеоперационном периоде), так и для д л и тель н о ­
го лечения (например, нитроглицерин, эстрадиол).
• Схематическое изображ ение ти п и ч н ой трансдермальной системы
доставки лекарственного вещества представлено на рис. 1-4.

Резервуар Внешняя
для препарата оболочка

Мембрана контроля скорости


высвобождения препарата

Защитная полоска
11

Рис. 1-4. Схематическое изображение типичной трансдермальной системы


доставки лекарственного вещества (в разрезе).

К о н ъ ю н к т и в а л ь н о е п р и м е н е н и е т р а д и ц и о н н о используется для
местного воздействия, однако через конъюнктиву могут проникать ЛС,
предназначенные и для системного действия. Разработаны лекарствен­
ные ф ор м ы препаратов для конъю нктивального применения с замед­
ленным высвобождением действующего вещества (например, пилокар­
пина).

Всасывание при альтернативных способах введения


В течение последних 10 лет исследуют возможность п ри м ен ен и я
моноклональных антител и ли посом для доставки Л С к месту их д е й ­
ствия. Л и п о со м ы представляют собой цельные сф ерические везику­
лы, ф о р м и р ую щ и еся при диспергировании в воде некоторых л и п и ­
дов, таких как ф о сф о л и п и д ы и холестерин (ХС). При гомогенизации
в водном растворе ф о с ф о л и п и д ы образуют е д и н и ч н ы е или м н о ж е ­
ственные кон ц ен три чески е двуслойные мембраны. Разработана, н а­
пример, л и п о с о м ал ь н а я ф о р м а ам ф о т е р и ц и н а В — а м ф о т е р и ц и н В
3 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1

л и п о с о м ал ь н ы й . Л и п о с о м ы п реп арата и м ею т о д и н а р н ы й би с лой с


активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного ком­
плекса с д и с теа р и л ф о с ф ат и д и л г л и ц ер и н о м . Л и п о с о м ы , находясь в
крови, могут оставаться интактными длительное время. При поп ада­
нии в ткани, в которых находятся очаги грибковой инфекции, л и п о с о ­
мы связываются с богатой эргостеринами мем браной клеточной стен ­
ки гриба, и происходит высвобождение активного вещества. Благодаря
интактности к клеткам человека и высокому аффинитету к клеточной
стенке гриба, липосомальная форм а ам ф о т е р и ц и н а В обладает м е н ь ­
шей токсичностью . Уже существует л и п о с о м а л ь н а я л ек а р с тв е н н а я
ф о рм а ам ф о т е р и ц и н а В (амбизом), в стадии разработки находятся
липосомны е формы доксорубицина и гентамицина.

Распределение лекарственны х
средств в о р г а н и з м е

Б ольш инство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни


ЛС п р о н и каю т только через эн дотели й к ап и л ля р ов и поэтому р а с ­
пределяются л иш ь в межклеточной жидкости, другие легко п ро н и ка­
ют через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему
организму. О сн овны м результатом процессов распределения с точки
зрения клинической фармакологии считают поступление Л С в место
своего действия (в биофазу), где оно связывается со с п е ц и ф и ч е с к и ­
ми активными центрами, о пределяю щ ими его эффект. Чтобы достичь
биофазы, небольш им молекулам Л С достаточно обладать гидрофиль-
ностью. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и
распределения в тканях — растворимость в жирах. Нерастворимые в
воде и жирах молекулы могут быть усвоены только в том случае, если
они способны проникать в клетку через поры клеточных мембран или
при участии транспортных систем.
С о дер ж ан и е Л С в той или и н ой тк а н и в п р о и зв о л ь н ы й м о м е н т
времени равно алгебраической сумме количества вещества, поступив­
шего из крови в ткань и из ткани в кровь.
• Количество ЛС, поступившего из крови в ткань, зависит от со отно ­
ш ен и я скоростей кровотока и ди ф ф у з и и ЛС. Если п о тен ц и ал ь н о
возможная скорость диф ф узии выше скорости кровотока, скорость
поступления препарата в ткань будет равна скорости потока крови
через неё. Таким образом, распределение зависит от того, какой из
Клиническая фармакокинетика Ф 35

фактор о в о казы вается л и м и т и р у ю щ и м (клеточный транспорт или


п р и то к препарата с кровью) и определяется величиной ф ракц ии ЛС,
не свя зан н ой с белками крови.
— В месте де й стви я м о лекулы Л С могут включаться в различн ы е
ки н ети ч ески е процессы:
♦ связываться со с п е ц и ф и ч е с к и м и рецепторами, что и оп реде­
ляет к л и ни ч ески й э ф ф е к т данного препарата;
» с в я з ы в а т ь с я с н е с п е ц и ф и ч е с к и м и , н е а к т и в н ы м и у часткам и ,
о бы чно с белками тканей;
♦ оставаться в свободной растворённой форме;
♦ возвратиться в плазму крови в н еи зм ен ён н ом виде;
♦ подвергнуться би отран сф орм ац и и;
♦ выделяться в н е и зм ен ён н о м виде.
• При поступлении ЛС из клеток любые факторы, увеличивающие гра­
диент к о н ц ен тр ац и и между внутри- и внеклеточной средой, будут
ускорять сн и ж ен ие внутриклеточного уровня вещества, а факторы,
сн и ж а ю щ и е этот градиент, — приводить к накоп лен и ю препарата в
клетках.
— Если процесс распределения лимитирован мембранным транспор­
том, то связы вание с белками плазмы снижает интенсивность рас­
пределения, а связывание с внутриклеточными компонентами уве­
личивает её.
— Если же распределение л и м и ти р о ван о током крови, к о н ц ен тр а­
ция Л С в тканях будет бл и зка к его количеству в крови.
— В любом случае ум ен ьш ен и е концентрации свободной ф о р м ы ЛС
в плазме крови ниже её содержания в тканях приводит к изм ен е­
нию направления процесса распределения препарата, т.е. его по­
ступлению из тканей в кровь.
С остояние гемодинамики — определяю щий фактор в распре­
д е л е н и и ЛС. Н а р у ш е н и я г е м о д и н а м и к и могут с у щ ест в ен н о и з м е ­
н и ть к и н е т и к у р а с п р е д е л е н и я . Н а п р и м е р , при г е м о р р а г и ч е с к о м
шоке или засто й н о й сердечной недостаточности перф узия б о л ь ш и н ­
ства орган ов сн и ж е н а (к р о в о с н а б ж е н и е головного мозга и м и о к а р ­
да сн и ж ен о в м ен ьш ей степ ен и ), а замедление клубочковой ф и л ь т­
рации и п еч ён оч н о го к р о в о т о к а сни ж ает соответственно п о ч еч н ы й
и п е ч ё н о ч н ы й к л и р е н с . В результате к о н ц е н т р а ц и я Л С в п л азм е
крови, о с о б е н н о после в н у тр и в е н н о г о введен и я, будет быстро н а ­
растать, а дей стви е препарата (н ап ри м е р , ти о п ен т ал а натрия) — уд­
линяться.
3 6 ^ Клиническая фармакология ^ Часть I Ф Глава 1

Связывание с белками плазмы крови


После поступления в кровеносное русло или лимфатические п р о ­
токи Л С в той или иной степени связывается с белками плазмы к р о ­
ви, что оказы вает сущ ествен н ое вл и я н и е на его ф а р м а к о к и н е т и к у
и ф арм ако л о ги чески е эф ф ект ы , так как с в я зан н о е с белком Л С не
взаимодействует с рецепторами, ф ер м ен там и и не про н и кает через
мембраны.
Белки плазмы крови способны связывать различные вещества а к ­
тивными центрами (табл. 1-4). (Когда говорят о связывании ЛС с бел­
ками плазмы крови, имеют в виду суммарное связы ван и е со всеми
белками и ф о р м е н н ы м и элементами крови.) С корость и п рочность
связывания зависят от ко н ф орм ац ии и степени комплементарности
(соответствия) этих центров и молекул ЛС, а также от характера воз­
н и к а ю щ и х при взаи м одей ствии х и м и ч еск и х связей. По убы ван и ю
прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалент­
ная, ионная, водородная, ван-дер-ваальсова.
ЛС, как правило, одновременно образует несколько видов связей
с биологическими макромолекулами, при этом, например, ван-дер-
ваальсова связь стабилизирует ионную. К ати он ы первичных, вторич­
ных и третичных аминов формируют с ан и он ам и карбоновых кислот
как ионные, так и водородные связи; при взаимодействии ар ом ати ­
ческих групп белка и Л С гидрофобное взаимодействие дополняется
комплексообразованием с переносом заряда и т.д. Прочность к о м п ­
лекса, образованного несколькими центрами белка и ЛС, пред по л о ­
жительно выше просто суммы участвующих в комплексообразовании

Таблица 1-4. О сновные белки плазмы крови и форменные элементы, связы ­


вающиеся с ЛС
Белки, форменные ЛС
элементы крови
Альбумины Фенилбутазон, салицилаты, пенициллины, суль­
фаниламиды и др. (в основном слабые кислоты)
Липопротеины Хлорпромазин, имипрамин, хинидин, тетрацик-
лины и др. (в основном слабые основания)
Кислый а,-гликопротеин Дипиридамол, хинидин, имипрамин, пропрано-
лол, лидокаин, верапамил, празозин
у-Глобулины Кодеин, морфин и др.
Эритроциты Хинидин, хлорпромазин, имипрамин
Клиническая фармакокинетика Ф 37

отдельных связей, что обусловлено их взаимовлиянием. Полная ком-


плементарность всех потенциальных центров связы вания Л С с б и о ­
м ак ро м олекуло й определяется их сп ец и ф и ч н о ст ью (например, при
взаимодействии антител с антигенами).
Взаимодействие между Л С и белком — обратимый процесс, п од­
ч и н я ю щ и й с я за к о н у д е й с т в и я масс. Э та р е а к ц и я п ротекает оч ен ь
быстро ( Т 1/2 приблизительно равен 20 мс) и не определяет скорость
удаления вещ ества из плазм ы крови. Л и ш ь н е с в я з а н н ы е вещ ества
могут д и ф ф у н д и р о в а т ь в т к а н и , поскольку ком п лекс б е л о к —Л С не
п р о н и к а е т через м ем бран у клетки. Р авновесие между св я з а н н о й и
свободной ф р а к ц и я м и Л С наступает при его распределении тогда,
когда вводимое количество препарата эквивалентно количеству вы ­
водимого. Проходя через печень, лёгкие, почки, мозг, Л С может с в я ­
зываться с белками. С теп е н ь д и с с о ц и а ц и и в этом случае не всегда
п р о п о р ц и о н а л ь н а количеству к о м п л е к с о в а л ь б у м и н —ЛС. П оэтом у
одни препараты накапливаю тся в тканях, а другие нет. Необходимо
учитывать, что Л С могут связы ваться с различны ми белками п л аз­
мы, и м е ю щ и м и н е с к о л ь к о участков с в я з ы в а н и я . Н а п р и м е р , в м о ­
лекуле альбумина обнаружено 10 мест свя зы ван и я с осн овани ям и с
малым сродством (поэтому связь непрочная) и ли ш ь 2 центра, облада­
ющих сильным сродством к кислым ЛС. Л П и кислый а,-гликопроте-
ин наиболее сильно связываются с основаниями (например, хиниди-
ном, хлорпромазином , и м и п р ам и н о м ).
Поск ольку достигается равновесие между свободной и связанной
ф р а к ц и я м и Л С , при вы ведени и из о рган и зм а свободного Л С п р о ­
исходит д и с с о ц и а ц и я ко м п л екса белок—Л С с высвобождением с в о ­
бодного ЛС. Обратимость процессов образования и разрушения
комплекса Л С —белок н еодин акова для различных классов ф а р м а к о ­
логических средств.
• В больш инстве случаев белок играет роль депо, регулирующего ба­
л а н с между с в я з а н н ы м п р еп ар а то м и его а к т и в н о й (свободной)
формой. Обратимость взаимодействия Л С с белком приводит к тому,
что каждая удалённая из ц и ркуляции молекула активного п реп ара­
та возмещается за счёт ди с со ц и ац и и комплекса Л С —белок. Это п о ­
л о ж ен и е п раво м о ч н о только для Л С , имею щ их оди н аковое с р о д ­
ство к белкам плазмы крови и ткани.
• Если сродство Л С к белкам и жирам ткани выше сродства к белкам
плазмы, ко н ц ен тр ац и я его в плазме низкая, а в тканях высокая.
— Например, тиопентал натрия связывается с белками плазмы на
75%, но после поступления в головной мозг или жировую ткань
3 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1

активнее связывается с жировой тканью, и его активная ф ра к ц и я


восполняется за счёт д и с с о ц и а ц и и с белками плазмы. П оэтом у
может наступить период, когда всё количество препарата н ахо­
дится в головном мозге или жировой ткани.
— Ряд тканевых структур активно связывает определённые химичес­
кие вещества, например ткань щ итовидной железы накапливает
соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины.
— При большем сродстве Л С к белкам тканей концентрация Л С в
них выше, чем в тканях. Например, многие противовоспалитель­
ные препараты (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое срод­
ство к белкам синовиальной жидкости, поэтому через 12 ч после
приёма они практически полностью накапливаются в ткани во с­
палённого сустава.
— Гентамицин, тобрамицин, ам п и ц и л ли н незначительно связы ва­
ются с б е л к а м и п л азм ы кр о ви и х о р о ш о п р о н и к а ю т в и н т е р ­
ст и ц и ал ь н у ю жидкость. Ц е ф а л о с п о р и н ы х ор о ш о свя зы ваю тся
с белк ам и и н т е р с т и ц и а л ь н о й ж и д к о сти , поэтому, н а п р и м е р , в
асцитической жидкости создаются высокие концентрации препа­
ратов.
Необходимо учитывать, что н асы щ ен и е белков крови в б о л ь ш и н ­
стве случаев происходит при концентрациях ЛС, достигаемых их п р и ­
ёмом в дозах, п р евы ш аю щ и х терап евт и ч е ск и е. О д н ако о н о мож ет
происходить при приёме те р ап евти ч еск и х доз ЛС. Н а п р и м е р , при
введении б е н зи л п ен и ци л л и на при тяжёлых септических состояниях
в дозе 50—100 млн ЕД /сут его кон ц ен трац и я в крови превышает п ре­
дел н асы щ ен и я белков.

Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками


• Обнаружены генотипические, а также возрастные особенности с в я ­
зывания отдельных Л С с белками крови, например уменьшение с в я ­
зывания Л С с альбуминами (в связи с невы соки м их содержанием)
у детей в возрасте до 3 мес и пожилых пациентов.
— Уменьшение количества связываю щих Л С белков плазмы на 10—
15% отмечают при старении. Характерно, что эти изм енения (н а ­
ряду со сн и ж е н и е м кровотока через э л и м и н и р у ю щ и е органы и
ухудшением ф у н к ц и й последних) приводят к замедлению выве­
ден ия ЛС, особенно при определяю щ ей роли органного к р о в о ­
тока, п овы ш ен и ю их концентрации в плазме и развитию побоч­
ного действия.
Клиническая фармакокинетика Ф 39

• В ряде случаев связываю щ ая способность белков меняется при п р и ­


ёме пищ и с высоким содержанием жиров. Например, через 4 ч п о с ­
ле п риёма 50 г масла сп особн ость альбуминов связываться с суль­
ф ан илам ид ам и возрастает, и этот э ф ф ек т продолжается 6—7 ч.
• Н а связывание Л С белками влияют различные заболевания. Н а п р и ­
мер, при хронических заболеваниях почек и печени происходят ка­
ч ествен н ы е и ко л и че ств ен н ы е и зм ен ен и я альбуминов и глобули­
нов, что приводит к увеличению свободной ф р а кц и и Л С в плазме
крови. При нарушении ф у н к ц и й почек процент связывания с аль­
бум ином кислых Л С (н ап р и м ер, ф ен и то и н а, фенилбутазона, б а р ­
битуратов, салицилатов, сульфаниламидов) уменьшается. П о в ы ш е ­
н ие у р о в н я к и с л ы х о ^ - г л и к о п р о т е и н о в в кр о в и ( н а п р и м е р , при
заболеваниях почек, ревматоидном полиартрите, ф изических стрес­
сах, и н ф ар кте миокарда, болезни К р о н а и других воспалительных
заболеваниях) вызывает увеличение связы вания Л С (слабых о с н о ­
ваний) и соответственно с н и ж е н и е их э ф ф ек ти вн ости (например,
хлорпромазина, пропранолола) (табл. 1-5).

Таблица 1-5. И зм енение содержания белков в плазме крови при некоторых


патологических состояниях
Изменение содержания белков Патологические состояния
Гипоальбуминемия Ожоги, опухоли, хроническая сердечная н е­
достаточность, заболевания печени, неф ро­
тический синдром, сепсис, травмы, длитель­
ная иммобилизация, пожилой и старческий
возраст

П овыш ение содержания И нф аркт миокарда, трансплантация почки,


кислых а,-гли коп р отеи н ов п о слеоп ер ац и он н ы й период, опухоли, б о­
л езн ь К р о н а, н есп ец и ф и ч е ск и й язвен н ы й
колит
Гипергаммаглобулинемия Системные заболевания соединительной тка­
ни, хронические заболевания печени, хрони­
ческие инфекции, множественная миелома

• С н и ж е н и е св я з ы в а н и я х и н и д и н а (с 86 до 82%) отмечают при з а ­


с т о й н о й с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и , а п о в ы ш е н и е — при х р о ­
н и ч е с к о й л ё г о ч н о й н е д о ста то ч н о сти (с 84 до 93%) или в п о с л е ­
о п е р а ц и о н н о м периоде (с 78,5 до 87,5%). Последнее обусловлено,
п о-ви дим ом у, к о н ф о р м а ц и о н н ы м и и з м е н е н и я м и белков, п р и в о ­
4 0 ^ Клиническая фармакология О- Часть I О- Глава 1

д ящ и м и к увеличению количества доступных для хинидина центров


связывания.
Степень связы ван и я ЛС с белком изменяется при вытеснении из
связи с белком одного Л С другим.
К л и н и ч е с к и й э ф ф е к т Л С в н аи б о л ь ш е й степени коррелирует с
концентрацией в крови его свободной ф ракц ии . В результате с н и ж е ­
ния связи Л С с белками плазмы крови кон ц ен трац и я свободной ф р а к ­
ции повышается, поэтому в некоторых случаях уменьшают дозу или
кратность введения препарата. К о н к у р е н т н о е действие на степень
связывания Л С могут оказывать эндогенны е субстраты, к о н ц е н тр а ­
ция которых п овы ш ается при разл ич н ы х заболеван и ях (н ап р и м ер,
жирны е кислоты, билирубин).
• И зменение связывания Л С с белками плазмы крови имеет п р ак т и ­
ческое значение, если препарат связывается с ними более чем на
85%. Например, снижение количества связанной с белками ф р а к ­
ции препарата с 98 до 96% приводит к п овы ш ен и ю концентрации
его свободной ф ракц ии в крови в 2 раза и, соответственно, к усиле­
нию его фармакологического действия.

М е т а б о л и з м л е к а р с т в е н н ы х средств

Метаболизм, или биотрансф орм ация, — общее понятие, отраж а­


ющее химические изменения, которым подвергаются ЛС в ор ган и з­
ме. Обычно в результате биотрансф орм ации Л С снижается его раст­
воримость в жирах (липофильность) и повышается растворимость в
воде (гидрофильность), а также изменяется его ф армакологическая
активность.
• Некоторые ЛС выводятся почками в неизменённом виде (как прави­
ло, ЛС, представляющие собой «малые молекулы» или находящиеся
в и о н и зи р ован н ом состоянии при физиологических значениях рН).
Ф армакологически активные органические молекулы большинства
Л С л и п о ф и ль н ы и остаются н еи о н и зи р о ва н н ы м и при ф и з и о л о г и ­
ческих значениях рН. Эти Л С обычно связаны с белками плазмы,
плохо фильтруются в почечных клубочках и легко реабсорбируются в
почечных канальцах. В результате их метаболизма образуются гид­
рофильные соединения, экскретируемые почками.
• Изменение фармакологической активности Л С в результате метабо­
лизм а может проходить по следующим направлениям:
Клиническая фармакокинетика 41

— фармакологически активное вещество превращается в н еакти в­


ное (это направление характерно для большинства ЛС);
— фармакологически активное вещество на первом этапе метабо­
ли зм а превращается в другое активное вещество (табл. 1-6), т.е.
образует активные метаболиты;

Таблица 1-6. ЛС, образующие активные метаболиты


мнн Активный метаболит
Аллопуринол Аллоксантин
А митриптилин Н ортриптилин
Ацетилсалициловая кислота Салициловая кислота
Верапамил Норверапамил
Диазепам Оксазепам
Дилтиазем Деацетилдилтиазем
И м ипрам ин Д езим ипрам ин
Кодеин М орфин
Л идокаин М оноэтилглицинксилидид
М иноксидил М иноксидила сульфат
М орфин М орф ин-6-глю куронид
П рокаинам ид Ы-ацсти л прокаинамид
Пропранолол 4-Гидроксипропранолол
Спиронолактон Канкренон
Ф енилбутазон О ксифенил бута зон
Хлорохин Гидроксихлорохин

— фармакологически неактивны е вещества (их называют п ролекар­


ствами) превращаются в организме в активные (табл. 1-7). Ц ел я ­
ми создания пролекарств служат улучшение их ф а р м а к о к и н е т и ­
ч еск и х п ар а м е тр о в (что п р и в о д и т к у с к о р е н и ю и у в е л и ч е н и ю
в с а с ы в а н и я ) и / и л и п о в ы ш е н и е и з б и р а т е л ь н о с т и их д е й с т в и я
Л С (что п о вы ш ает их э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность). Н а п р и ­
мер, эналаприл при приёме внутрь всасывается (60% дозы), гид­
ролизуется в печени под вл и яни ем карбоксиэстераз до а к т и в н о ­
го эналаприлата (сам эн алап ри лат при приёме внутрь всасывает­
ся л и ш ь на 10%).
4 2 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 1

Таблица 1-7. ЛС, являющиеся пролекарствами


мнн Активный метаболит
Азатиоприн М еркаптопурин
Хинаприл Квинаприлат
Ловастатин Гидроксикислотный метаболит
Озельтамивир Озельтамивира карбоксилат
Периндоприл П ериндоприлат
Преднизон П реднизолон
Примидон Фенобарбитал
Рамиприл Рамиприлат
Ф енацетин Ацетаминофен
Хлоралгидрат Трихлорэтанол
Ц иклоф осф ам ид 4- Кетоци клоф осфан
Эналаприл Э налаприлат

Лекарственные средства
с высоким и низким печёночным клиренсом
Метаболизм большинства Л С происходит в печени. Эти Л С под­
разделяют на Л С с высоким и н и зки м печёночным клиренсом.
• Д ля Л С с в ы с о к и м п е ч ё н о ч н ы м к л и р е н с о м х ар а к тер н а вы сок ая
степень и звлечен ия из крови, что обусловлено зн а ч и тел ьн о й а к ­
тивностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем
(табл. 1-8). Печёночный клиренс Л С этой группы определяется ве­
л и чи н ой и скоростью кровотока.
— При пероральном приёме Л С с высоким печёночным клиренсом
через систему воротной вены попадают в печень, где подвергаются
активному метаболизму (50—80% дозы) до поступления в си стем ­
ное кровообращение. Это явление известно как пресистемная эли­
минация, или эф ф ект первого прохождения. Поэтому биодоступ­
ность этих препаратов низка даже при полном всасывании в ЖКТ.
Эффект первого прохождения характерен, например, для хлорпро-
м ази н а, а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки слоты , верап ам и л а, г и д р а л а з и -
на, изопреналина, и м и п рам и н а, кортизона, лидокаина, м ор ф и-
Клиническая фармакокинетика ❖ 43

Таблица 1-8. ЛС с высоким печёночным клиренсом

А митриптилин И м ипрам ин Налтрексон Скополамин


Верапамил И зопреналин Н еостигмина Тестостерон
Гидралазин И зосорбид метилсульфат Хлорпромазин
Д игидроэргота- динитрат Н ифедипин Цитарабин
мин Кетамин Н итроглицерин Эстрадиол
Дилтиазем М еркаптопурин П апаверина
Д оксорубицин Метопролол гидрохлорид
М орфин П ентоксиф иллин
Налоксон Пропранолол

на, метопролола, метилтестостерона, метоклопрамида, нортрип-


тилина, органических нитратов, пропранолола, резерпина. (С л е­
дует учитывать возм ож н ость н езначительного метаболизма ЛС,
например в просвете и стенке ки ш ечни ка, лёгких, плазме крови,
почках.)
• Л С с низким печёночным клиренсом. Их печёночный клиренс з а ­
висит от активности ферментов и степени связывания препаратов с
белками крови.
— При одинаковой ёмкости ферментных систем печёночный к л и ­
р ен с Л С , в бо л ь ш о й степ ен и с в я з а н н ы х с белк ам и (н ап р и м е р ,
ф ен итои на, хинидина, толбутамида), ниже, чем у связанных с бел ­
ками в незначительной степени (например, теофиллина, п араце­
тамола).
— Ёмкость ферментных систем не является постоянной величиной.
О н а, н а п р и м е р , м ож ет у м ен ь ш и т ь ся при у в ел и ч ен и и дозы Л С
(вследствие насыщения ферментов), что может привести к увели­
чен и ю его биодоступности.

Ф азы метаболизма лекарственных средств


Реакции метаболизма Л С могут быть отнесены к одной из двух к а ­
тегорий, обозначаемых как фазы метаболизма I и II (рис. 1-5) .
• Реакции I фазы — несинтетические реакции (табл. 1-9). При н е с и н ­
тетических реакциях происходит образование из Л С более гидро­
фильных соеди н ен и й вследствие п р и соед и нен ия или освобождения
активных ф у н к ц и о н ал ь н ы х групп (например, -О Н , -М Н 2, -5 Н ) , т.е.
происходит «взлом» молекулы Л С.
4 4 ❖ Клиническая ф а р м а к о л о ги я ❖ Часть 1 ❖ Глава 1

ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЭЛИМИНАЦИЯ

Рис. 1-5. Фазы метаболизма лекарственных средств (из Ка^гипз В., 1998).

Таблица 1-9. Реакции I фазы (КаГ2ип§ В., 1998, с дополнениями)


Класс реакции ЛС — субстраты
1 2
Ц итохром Р 4 5 0 -зав и си м о е окисление
Ароматическое П ропранолол, фенобарбитал, ф енитоин,
гидроксилирование фенилбутазон, амфетамин, варфарин, эс-
традиол, хлорпромазин, лидокаин
Алифатическое Х лор п ро п ам и д, ибуп ро ф ен , ф е н и л б у т а­
гидроксилирование зон, дигитоксин, тиопентал натрия
Э поксидация Карбамазепин
О кислительное М орф ин, эти л м ор ф и н , коф еин, теоф ил-
Ы -деалкилирование лин, кодеин, атропин , им и прам и н, изо-
преналин, фентанил
Окислительное Кодеин, фенацетин
О-деалкил ирование
14-окисление вторичных аминов Парацетамол, хлорпромазин, имипрамин,
морфин
М-окисление третичных аминов Н икотин
3-окисление Ц иметидин, хлорпромазин
Д езаминирование Диазепам, гистамин
Д егалогенизация Галотан, энфлуран
К линическая ф а р м а к о к и н ет и к а ❖ 45

Окончание табл. 1-9


1 2
Д есульфирование Тиопентал натрия, тиоридазин
Ц итохром Р 4 5 0-н езави си м ое окисление
С участием Хлорпромазин, амитриптилин
ф лавинм онооксигеназы
С участием аминооксидаз Э пинеф рин
Д егидрогенация Этанол
В о сстановлени е
А зо-восстановление Сульфаниламиды
Н итро-восстановление Хлорамфеникол, клоназепам, нитразепам
Карбонильное восстановление Н алоксон, преднизолон
Гидролиз
Э ф ирны й гидролиз Ацетилсалициловая кислота, норэпинеф -
рин, кокаин, прокаинамид
Амидный гидролиз П р о к аи н ам и д , л и д о к а и н , и н д о м етац и н ,
пилокарпин, изониазид, фентанил

— Основные реакции I фазы — реакции окисления, из них наиболее


распространена реакция гидроксилирования (присоединение р а­
дикала -О Н ). Катализаторами этих реакций служат оксидазы со
см еш ан н о й функцией. Их субстратная сп ец и ф ич н о сть очень н и з ­
ка, поэтому они участвуют в окислении лекарственных веществ раз­
ли чн ой химической структуры.
— М енее распростран ен ы р екации восстановления и гидролиза.
• Реакции II фазы — синтетические реакции (табл. 1-10). Реакции II
фазы метаболизма, или синтетические реакции, представляют с о ­
бой со единение (конъю гацию ) Л С и /и л и его метаболитов с э н д о ­
генными веществами с образованием полярных, хорошо раствори­
мых в воде конъюгатов, легко выводимых почками или с жёлчью.
Для вступления в реакцию II фазы в молекуле должен содержаться
хи м и чески активны й радикал, к которому может присоединиться
кон ъю ги рую щ ая молекула. А к т и в н ы й радикал может присутство­
вать в молекуле Л С изн ачальн о (тогда реакция конъюгации может
осуществляться, минуя р еакци и I фазы), либо образоваться в р е а к ­
циях I фазы.
4 6 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1

Таблица 1-10. Реакции II фазы (Ка1гип§ В., 1998, с дополнениями)


Конъюги­
Тип Фермент Типы ЛС -
руемая
конъюгации эндогенная (трансфе- субстратов субстраты
раза)
субстанция
Глю курони- УДФ-глюку- У Д Ф -гл ю ку - Фенолы, сп и р­ М орфин, ди азе­
рование роновая ронилтранс- ты, ги д р о к с и - пам, дигитоксин,
кислота фераза лам ины , кар ­ дигоксин, пара­
(микросо- боксил кислоты, цетам ол, н ал о р -
мальная) сульфонамиды фин, сульф ани­
ламиды

А ц е т и л и р о - А цетил-КоА М-ацетил- Амины Сульфанилам и­


вание трансф ераза ды, изониазид,
(цитозоль­ клоназепам,
ная) д а п со н , п р о к а и -
намид

Конъюгация Глутатион Глутатион- Э поксиды , Этакриновая


с глутатио- 8 Н -8 -тр ан с- ареноксиды , кислота,
ном ф ераза(ци то­ гидроксила- парацетамол
зольная, мик- мины
росомальная)

М етилиро­ 8-аденозил- Трансмети- Катехоламины, Допамин,


вание метионин лазы (цито­ фенолы, ам и ­ эп и неф рин, ги с­
зольные) ны, гистамин тамин, норэпи-
нефрин, н и к о ти ­
новая кислота

Сульфати- Серная С ульф отран- Ариламины, Парацетамол,


рование кислота сф ераза ( ц и ­ ф енолы , кате­ морфин, изопре-
тозольная) холамины налин

Водная Вода Э п о кси д ги д - Ареноксиды, Карбамазепин


конъюгация ролаза (м ик- ал ке но кс иды,
росомальная, эпоксиды ж ир­
цитозольная) ных кислот

— Наиболее распространённые реакции II фазы — реакции глюкуро-


нирования, ацетилирования, м етилирования, сульфатиро-
вания, вод н о й к о н ъ ю г ац и и . Г л ю ку р о н и р о ван и ю подвергаются
соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные, карбо-
моильные, тиоловые, карбонильные группы и нитрогруппы, аце-
Клиническая фармакокинетика <0* 4 7

ти ли рован и ю — метаболиты, содержащие нитрогруппу, сульфата -


рованию — соеди н ен и я с ф ен о льн о й структурой.
В результате реакций II ф азы ксенобиотики обы чно полностью ут­
рачивают биологическую активность, однако возможно образование
активных метаболитов и канцерогенов.
Метаболизм Л С может осуществляться в реакциях исклю читель­
но I или II фазы, о дн о в рем ен н о в обеих (одна часть Л С — в первой,
другах — во второй) либо последовательно в каждой.

Микросом альная система оксидаз


со смешанной функцией

М ногие ф ерм енты , участвующие в метаболизме Л С , р ас п о л о ж е­


ны на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени и
других т к а н ей . При ф р а к ц и о н н о м ц е н т р и ф у г и р о в а н и и клеточн ы х
г о м о г ен ат о в обр а зу ю тся м е л к и е гранулы, п р е д с т а в л я ю щ и е собой
обломки мембран эн доп лазм ати ческого ретикулума, — микросомы.
В гладком э н д о п л а з м а т и ч е с к о м ретикулуме содержатся ф ер м ен ты ,
о т в е т с т в е н н ы е за о к и с л и т е л ь н ы й м е т а б о л и з м Л С — о к с и д а з ы со
с м е ш а н н о й ф у н к ц и е й (м о н о о к с и г е н а з ы ) . К лю чевую роль в о к и с ­
л и т е л ь н о - в о с с т а н о в и т е л ь н о м п р о ц есс е и гр аю т два м и к р о с о м а л ь -
ных фермента.
• Флавопротеин Н А Д Ф -Н -ц и тохром Р450-редуктаза (НАДФ-цитохром
С-редуктаза) — акцептор О г
• Гемопротеин (цитохром Р450), в ы п о л н я ю щ и й ф у н кц и ю конечной
оксидазы. В действительности м икросом альная мембрана содержит
множество форм цитохрома Р450, число которых возрастает при п о ­
вторном введении ксенобиотиков. Преобладание цитохромов Р450
над редуктазой печени определяет процесс восстановления его гема
ли м и ти рую щ ей стадией в о ки сл ен и и Л С в печени.
Д ля м и к р осом ал ьн ого о к и сл ен и я Л С необходимо наличие ц и т о ­
хрома Р450, цитохрома Р450-редуктазы, Н А Д Ф -Н и молекулярного
кислорода. У п р ощ ён н ая схема оки сл и тел ьн ого ц и к л а представлена
на рис. 1-6. О к и с л е н н ы й (Р е3+) цитохром Р450 соединяется с Л С с
образованием би нарного комплекса. Н А Д Ф -Н служит донором э л е к ­
т р о н а для ф л а в о п р о т е и н р е д у к т а з ы , в свою о ч ер ед ь в о с с т а н а в л и ­
ваю щ ей о к и с л е н н ы й к о м п л е к с цитохром Р 4 5 0 - л е к а р с т в о . Второй
электрон переходит от Н А Д Ф -Н через флавопротеинредуктазу, во с­
стан ав л и в аю щ у ю м о л е к у л я р н ы й ки слород, и ф о рм ирует ко м п л е к с
48 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I ❖ Глава 1

НАДФ+ Н АД Ф • Н

Ф лавопротеин Ф лавопротеин
(восстановленны й) (окисленный)

КН—Ш Р -4 5 0 -Р е 2*

Рис. 1-6. Схема ф ункционирования системы оксидаз со смеш анной ф у н к ­


цией (из Ка1гипё В., 1998).

«активированный кислород»—цитохром Р450—субстрат, переносящ ий


«активированный» кислород на лекарственный субстрат с образова­
нием окисленного продукта.
Клиническая фармакокинетика ❖ 49

Ц и т о х р о м Р450
Цитохром Р450 (СУР) представляет собой группу ферментов, осу­
ществляющих метаболизм Л С и других ксенобиотиков, а также уча­
ствую щ их в синтезе ст ер о и д н ы х гормонов, холестери н а, ж ёлчн ы х
кислот, простаноидов (тромбоксана А2, про стац икл и н а 12). Цитохром
Р450 является гемопротеином. В восстановленной форме он с в я з ы ­
вает м онооксид углерода с образованием комплекса с максимальным
поглощ ением света при длине волны 450 нм. В геме цитохрома Р450
железо связано с атомами азота четырёх лигандов (с образованием
п о рф и р и н о во го кольца), а также атомом азота гистидина и атомом
серы цистеина, входящими в состав полипептидной цепи белковой
части цитохрома Р450.
Наибольш ее количество цитохрома Р450 обнаружено в гепатоци-
тах. Его изоферменты найдены также в ки ш ечни ке, почках, лёгких,
надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важней­
шее свойство цитохрома Р450 — участие в биотрансформ ации п р ак ­
тически всех известных химических соединений, при этом основной
реакцией является гидроксилирование (включение одного атома к и с ­
лорода в субстрат, а второго — в воду, поэтому эти ферменты н азы ва­
ют моноокигеназами).
Цитохром Р450 имеет множество изоформ — изоферментов.
• П о классиф и кац и и 1ЧеЬег1( 1987) изоферменты цитохрома Р450 под­
р а з д е л я ю т по и д е н т и ч н о с т и а м и н о к и с л о т н о г о со с тава на 17 с е ­
мейств (идентичность более 40%), а последние — на 39 подсемейств
(идентичность более 55%). Семейства обозначают римскими ц и ф ­
рами, подсемейства — лати н ски м и буквами. Отдельные и зо ф ер м е н ­
ты обозначаю т следующим образом: арабская цифра, о б о з н а ч а ю ­
щая семейство, л а ти н с к а я буква, о б о зн ач аю щ ая подсемейство, и
арабская цифра, соответствующая изоферменту.
• И зоф ерм ен ты цитохрома Р450 различаются субстратной с п е ц и ф и ч ­
ностью и регуляторами их активности (ингибиторами и индуктора­
ми). В метаболизме ЛС п риним аю т участие изоферменты семейств
I, II и III, из них основные — IА1, 1А2, 2А6, 2В6, Ю 6 , 2С9, 2С19,
2Е1, ЗА4.
• Содержание различных и зоф ерментов цитохрома Р450 в печени ч е­
ловека и их участие в оки сл ен и и Л С различны (табл. 1-11).
— Р а з р а б о т а н ы м етоды ф е н о т и п и р о в а н и я , о с н о в а н н ы е на с у б ­
стратной специф ичности определённых изоферментов цито­
хрома Р450. Активность того или иного ф е р м ен та метаболизма
5 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-11. Содержание изоферментов цитохрома Р450 в печени человека


и их участие в окислении лекарственных препаратов ( Ь е ^ з и соавт., 1999)
Изофермент цитохрома Содержание в печени, Участие в окислении ЛС,
Р450 % %
СУР1А1 < 1 2,5
СУР1А2 13 8,2
СУР1В1 < 1 ?
СУР2А6 4 2,5
СУР2В6 < 1 3,4
СУР2С9 18 15,8
СУР2С19 1 8,3
СУ Р2Э6 2,5 18,8
СУР2Е1 7 4,1
СУРЗА4 28 34,1

П р и м е ч а н и е : (?) — данные не обнаружены.

определяют по фармакокинетике «маркёрного» субстрата измере­


нием к о н ц ен тр ац и й н еи зм ен ён н ого вещества и его метаболита в
сыворотке или плазме крови (табл. 1-12).

Таблица 1-12. ЛС , используемые в качестве «маркерных» субстратов для фе-


нотипирования некоторых изоферментов цитохрома Р450
Изофермент
ЛС Определяемый метаболит
цитохрома Р450
1 2 3
СУР2Э6 Декстрометорфан Декстрорф ан
СУР2С19 Омепразол 5-Гидроксиомепразол
СУР2В6 5-м еф енитоин N -деметил мефенитоин
СУР2Е1 Хлорзоксазон 6-Гидроксихлорзоксазон
СУР1А2 Ф енацетин О -дем етилф енацетин
А нтипирин 4-Гидроксиантипирин
Кофеин З-Деметилкофеин (параксантин)
СУР2С8 П аклитаксел 6-Гидроксипаклитаксел
СУР2А6 Кумарин 7-Гидроксикумарин
СУРЗА4 Дапсон Дапсон гидроксиламин
Тестостерон 6-Гидрокситестостерон
Клиническая фармакокинетика -0> 51

Окончание табл. 1-12


1 2 3
Лидокаин М оноэтилглицинксилидид
Н ифедипин 2,6-Д им етил-4-(2-нитроф енол)-3,5-
пиридин карбоксилат
Э ритром ицин N -деметил эритром ицин
Кортизол 6(1-Гидроксил кортизол

— Л окализация генов, кодирующих соответствующий изофермент


цитохрома Р-450, участвующий в метаболизме ЛС, представлена
в табл. 1-13. Определение и зоф ерментов цитохрома Р450 путём
идентификации генов соответствующих изоферментов, осуществ­
ляемое с помощ ью полим еразной ц епной реакции (П Ц Р ), н азы ­
вают генотипированием изоферментов цитохрома Р450 (см. гла­
ву «К линическая фармакогенетика»).

Таблица 1-13. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участву­


ющих в метаболизме ЛС
И зофермент цитохрома Р450 Хромосома Локус
1А1 15 15ц22-ц24
1А2 15 15ц22—ч1ег
1В1 2 2 ц 2 2 -ц 2 2
2А6 19 19ч13.2
2В6 19 19я 13.2
2С8 10 10ц24.1
2С9 10 10ч24.1—24.3
2С18 10 Нет данных
2С19 10 10Ч2 4 .1—24.3
2Э6 22 22ч 13.1
2Е1 10 10ц24.3-ч1:ег
ЗА4 7 7ц22Л

Ферменты I и II фаз метаболизма Л С характеризуются генетичес­


ким полим орфизм ом (см. главу «Клиническая фармакогенетика»), а
также способностью к индукции и и н гиби рован и ю под действием ЛС
(см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
5 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1

Семейство ц и т о х р о м а Р450 СУР1


И зоф ерм енты семейства СУР1 участвуют в метаболизме к с е н о б и о ­
тиков [ЛС и полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) —
основных компонентов табачного дыма и продуктов сжигания органи­
ческого топлива]; эндогенные субстраты для них не обнаружены. Эти
изоферменты отличаются способностью индуцироваться под дей стви ­
ем ПАУ, в т.ч. д и о к с и н а и 2 ,3 , 7 , 8 - т е т р а х л о р д и б е н з о - р - д и о к с и н а
(Т С О Э ). Поэтому семейство СУР1 называют ПАУ-индуцибельным,
д и о к с и н - и н д у ц и б е л ь н ы м или Т С О Э - и н д у ц и б е л ь н ы м цитохромом.
В организме человека семейство СУР1 представлено подсемействами
1А и 1В. В подсемейство 1А входят изоферменты 1А1 и 1А2, в подсе­
мейство 1В — и зоф ерм ент 1В1.
• И зоф ерм ен т 1А1 (СУР1А1) обнаружен в осн овн ом в лёгких, в м е н ь ­
шей степени в л и м ф оц и тах и плаценте. СУР1А1 не участвует в м е­
таболизме Л С , однако в лёгких активно метаболизирует ПАУ, часть
которых, н а п р и м е р б е н з о п и р е н и н и т р о з а м и н ы , п ревращ ается в
канцерогенные вещества (процесс «биоактивации канцерогенов»).
Подобно другим цитохромам семейства СУР1, СУР1А1 и ндуциру­
ется ПАУ: последние, проникнув в клетку, соединяются с АЬ-рецеп-
тором (белком-регулятором тран ск ри п ц и и ), этот комплекс с учас­
тием белка АК.1ЧТ проникает в ядро и стимулирует экспрессию гена
СУР1А1, связы ваясь с его с п е ц и ф и ч е с к и м , д и о кси н -чув стви тел ь-
ным участком. Таким образом у курящих табак индукция СУР1А1
п р оисходит н аи более и н т е н с и в н о , что пр и во ди т к б и о а к т и в а ц и и
канцерогенов, это объясняет высокий ри ск развития рака лёгких у
курильщ иков.
• Изофермент 1А2 (СУР1А2) обнаружен в основном в печени. В отли­
чие от цитохрома СУР1А1, СУР1А2 метаболизирует не только ПАУ,
но и ряд Л С (см. П р и л ож ени е, табл. 1). В качестве «маркёрных суб­
стратов» для ф ен о ти п и р о в ан и я СУР1А2 используют фенацетин, к о ­
феи н и антипирин.
— Определение клиренса ко ф е и н а — важный диагностический тест
оц ен ки ф у н к ц и о н ал ь н о г о состоян ия печени (в связи с тем, что
основной метаболизирующ ий фермент к о ф е и н а — СУР1А2, тест
служит показателем его активности), однако он высоко чувстви­
телен л и ш ь при выраж енном поражении, например циррозе.
♦ П ац и ен т получает внутрь к оф еи н, меченый радиактивным и з о ­
топом углерода С 13, затем в течение 1 ч собирают выдыхаемый
пациентом воздух с последующим его анализом. П о с о о т н о ш е ­
Клиническая фармакокинетика ❖ 53

нию в выдыхаемом воздухе С |30 2/ С 120 2 (измеряют с помощью


масс-спектроскопии) определяют клиренс кофеина.
♦ М о д и ф и к ац и я вы ш еизлож енного теста: методом жидкостной
в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й х р ом ато гр аф и и о п р ед ел яю т к о н ц е н т р а ­
цию кофеина и его метаболитов в плазме крови, моче и слюне,
взятых натощак. В этом случае в метаболизме кофеина участву­
ют также цитохромы СУРЗА4 и С У Р 2 0 6 .
♦ Н а результат теста влияю т курение (индукция СУР1А2), во з­
раст, применение Л С — ингибиторов или индукторов и зо ф ер ­
ментов цитохрома Р450.
- СУР1А2 — о с н о в н о й фермент, м е т а б о л и з и р у ю щ и й те о ф и л л и н
(рис. 1-7).

1,3-диметил мочевая кислота

СУР1А2/2Е1
т
о О
сн3ч
СУР1А2 N
/ ОН
//
N сД'м I
N

сн н Н
Теофиллин - 1 ,3-диметилксантин 1-метилксантин 1-метилмочевая кислота

СУР1А2
и

3-метилксантин

Рис. 1-7. Метаболизм теофиллина.


5 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРНА

О б щ ее с в о й с т в о и з о ф е р м е н т о в п о д с е м е й с т в а ц и т о х р о м а Р450
С У Р П А — сп о соб н ость к и н дукц и и под действием фенобарбитала,
поэтому второе название этого подсемейства — фенобарбитал-инду-
цибельный цитохром. Наиболее важную роль в метаболизме Л С иг­
рает изо ф ерм ент цитохрома Р450 2А6 (СУР2А6).
• И зоф ер м ен т 2А6 выявляют в основном в печени. Он участвует в м е­
таболизме немногих Л С и химических веществ, например в превра­
щении н икотина в кетинин, 7-гидроксилировании кумарина, цик-
л о ф о с ф а м и д а и и ф о с ф а м и д а , м е т а б о л и з м е р и т о н а в и р а (с м .
П ри лож ени е, табл. 1). СУР2А6 п ри н им ает участие в биоактивации
компонентов табачного ды ма нитрозаминов, обладающих к ан ц ер о ­
генным действием, способствует биоактивации сильных мутагенов
6-ам и но(х)ри зена и 2-амино-3-метилмидазо[4,5-Г]кванолина.

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРИС

Общее свойство цитохромов подсемейства С У Р И С — 4-гидрокси-


лазная активность по отн о ш ен и ю к противосудорожному препарату
м еф ен и то и н у , м а р к е р н о м у субстрату и з о ф е р м е н т о в п одс ем ей ства
С У Р И С , поэтому их второе название — м еф ен и то и н -4 -ги д р о к си л а -
за. Из изоф ерментов этого подсемейства наиболее важное значение
для м е т а б о л и з м а Л С и м е ю т и з о ф е р м е н т ы 2С9 (С У Р 2 С 9 ) и 2С19
(СУР2С19), для которых характерен генетический п олим орфизм (см.
главу «Клиническая фармакогенетика»).
• И зоф е рм ен т 2С9 обнаружен в о сновном в печени. Он метаболизи-
рует ряд Л С , в том числе м н о ги е нестероидны е п р о т и в о в о с п а л и ­
тельные средства (Н П В С ), ф е н и т о и н , варфарин (см. Прилож ение,
табл. 1).
• И зоф ерм ен т 2С19 также п ри н им ает участие в метаболизме Л С (см.
П ри лож ени е, табл. 1).

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУР1Ю

П одсем ей ство включает один и зо ф е р м е н т — 2 0 6 (С У Р 2 0 6 ). Он


локализован в основном в печени и метаболизирует п ри бли зи ­
тельно 20% известны х Л С , в т.ч. н е й р о л е п т и к и , ан ти д еп р есс ан ты ,
т р а н к в и л и з а т о р ы , (3-адреноблокаторы (см. П р и л о ж е н и е , табл. 1).
М ар кёр н ы е субстраты для ф е н о т и п и р о в а н и я цитохрома 2 0 6 — деб-
Клиническая фармакокинетика ❖ 55

ризохин, д е кстр о м етор ф ан и спартеин. С У Р 2 Э 6 , в отличие от дру­


гих и зоф ер м е н то в цитохрома Р450, не имеет индукторов. С У Р 2 0 6
о бладает ген е т и ч е с к и м п о л и м о р ф и з м о м (см. главу « К л и н и ч е с к а я
ф а р м ако ген ет и ка» ).

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРНЕ


Общее свойство изоферментов этого подсемейства — способность
к индукции под влиянием этанола, поэтому второе название подсе­
мейства — этанол-индуцибельны й цитохром. Наибольш ее значение
для метаболизма ЛС имеет изофермент2Е1 (СУР2Е1). В печени взрос­
лых он составляет 7% всех изоферментов цитохрома Р450.
• Субстратами СУР2Е1 служат некоторые ЛС (см. Приложение, табл. 1),
этанол, нитрозоамины, ароматические углеводороды типа бензола
и анилина, алифатические хлоруглеводороды. СУР2Е1, например,
катализирует гидроксилирование дапсона, Ы,- и Ы7-деметилирова-
ние коф еи на, дегалоген изац и ю хлорфторуглеводородов и средств
для и нгаляционного наркоза (например, галотана). М аркерны м суб­
стратом для СУР2Е1 служит хлорзоксазон.
• СУР2Е1 вместе с СУР1А2 катализирует превращение ацетаминофе-
на в М-ацетилбензохинонимин, обладающий сильным гепатотокси-
ческим действием.
• СУР2Е1 — важ нейш ий изоф ерм ент цитохрома Р450, окисляющий
ХС л и поп ротеи н ов низкой плотности (Л П Н П ).

Подсемейство ц и т о х р о м а Р -4 5 0 С У Р Ш А
Подсемейство цитохрома Р-450 С У Р Ш А включает четыре и зоф ер­
мента — ЗАЗ, ЗА4, ЗА5 и ЗА7, составляющих 30% всех изоферментов
цитохрома Р450 в печени и 70% — в стенке ЖКТ. В печени содержит­
ся преимущ ественно и зоф ерм ент ЗА4 (СУРЗА4), в стенках желудка и
ки ш еч н и ка —изоферменты ЗАЗ (СУРЗАЗ) и ЗА5 (СУРЗА5). И з о ф е р ­
мент ЗА7 (СУРЗА7) выявлен л и ш ь в печени плода. Наибольшее з н а ­
чение в метаболизме Л С имеет изоф ермент СУРЗА4.
• И з о ф е р м е н т ЗА4 метаболизирует при бл и зи тел ьн о 60% известных
Л С (см. П риложение, табл. 1), вт.ч. блокаторы медленных кальцие­
вых каналов, ан ти би оти ки -м акроли ды , некоторые противоаритми-
ческие препараты. СУРЗА4 катализирует реакцию 6-(3-гидроксили-
рования эндогенных стероидов, в т.ч. тестостерона, прогестерона и
к о р т и з о л а . М а р к ё р н ы е с у б стр а ты дл я о п р е д е л е н и я а к т и в н о с т и
56 Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

СУРЗА4 — д а п с о н , э р и т р о м и ц и н , н и ф е д и п и н , л и д о к а и н , т е с т о ­
стерон и кортизол.
- М етаболизм л и до каи н а происходит в гепатоцитах, где путём ок-
си д ати вн о го М -д еэти л и р о в ан и я СУРЗА4 образуется м о н о э т и л -
глицинксилидид. Определение активности СУРЗА4 по этому м е­
таболиту служит наиболее чувствительным и сп ец и ф ич н ы м т е с­
том, характеризую щ им ф у н к ц и о н а л ь н о е состоян ие печени при
её острых и хронических заболеваниях и сепсисе. При циррозе
печени к о н ц е н т р а ц и я м о н о э т и л г л и ц и н к с и л и д и д а коррелирует
с прогнозом заболевания.
- Существует внутривидовая вариабельность метаболизма ЛС с уча­
стием СУРЗА4, предположительно связанная с нарушением э к с ­
прессии факторов т р а н с к р и п ц и и гена СУРЗА4.

Р е а к ц и и II ф а з ы м е т а б о л и з м а

Г л ю к ур о н и р о в а н и е

Глюкуронирование — основная реакция II фазы метаболизма ЛС.


Глюкуронирование представляет собой конъюгацию субстрата с УДФ-
глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется надсемейством
У Д Ф -глю куронилтрансф ераз (И О Т ), вклю чаю щ им 2 семейства
(1ЮТ1 и ГЮТ2) и более 20 изоферментов. Глюкуронирование п р и ­
водит к увеличению полярности химических соединений, что облег­
чает их р а с т в о р и м о с т ь в воде и э л и м и н а ц и ю из о р ган и зм а. В о р ­
ганизме н о в о р о ж д ё н н ы х а к т и в н о с т ь У Д Ф - г л ю к у р о н и л т р а н с ф е р а з
низкая, но к 1 - 3 мес жи зн и он а такая же, как у взрослых.
• У Д Ф -глю курон и лтрансф еразы обнаружены в печени, ки ш ечни ке,
лёгких, головном мозге, почках, однако о сн о вн о й орган, где п р о ­
исходит глюкуронирование, — печень.
- И зоф е рм ен т УД Ф -глю куронилтрансферазы ГЮТ1А1, катали зи ­
рующий реакцию глю куронирования билирубина, содержится в
о сн о вн ом в печени.
- И з о ф е р м е н т ы ГЮТ1А6 и И С Т 1 А 9 , ответственные за глю куро­
нирован и е фенола, выявлены в печени и почках.
- И з о ф е р м е н т ы , входящ ие в состав сем ейств У Д Ф - г л ю к у р о н и л ­
т р а н с ф е р а з ы ч е л о в е к а , л о к а л и з а ц и я ген о в и м а р к ё р н ы е с у б ­
стр аты и з о ф е р м е н т о в дл я ф е н о т и п и р о в а н и я п р е д с т а в л е н ы в
табл. 1-14.
Клиническая фармакокинетика ❖ 57

Таблица 1-14. Семейства УДФ -глкжуронилтрансферазы человека, локали­


зация генов и маркерные субстраты изоферментов
Локализация генов
Семейство Изофермент Маркёрный субстрат
хромосома локус
1)СТ1 1 1ц21-ц23 1ЮТ1А2Р —

Г1СТ1АЗ —

13СТ1А5 —

Г1СТ1А4 И мипрамин
и с т 1А 1 Билирубин
13СТ1А6 Ацетаминофен
Г1СТ1А8 Пропофол
УСТ2 4 4ц 13 130Т2В 11 —

13СТ2В4 Хенодеокси-
холевая кислота
Г1СТ2В9 —

11СТ2В7 М орфин
1ЮТ2В15 —

1)СТ2В 10 —

ГЮТ2В8 Андростендиол
Г1СТ2А обо­
нятельного
эпителия

П р и м е ч а н и е : (—) — сведения не обнаружены.

• Ф изиологическая роль УД Ф -глю куронилтрансфераз — глюкурони-


рование эндогенных соединений, например билирубина (что п ре­
пятствует н акоплению его свободной форм ы ), гормонов (тир окси ­
н а, т р и й о д т и р о н и н а , с т е р о и д н ы х г о р м о н о в ) , ж ё л ч н ы х ки сл о т,
ретиноидов.
• Примеры ЛС, подвергаемых глюкуронированию, представлены в табл.
1-15.
• Глюкуронированию подвергаются Л С — производны е следующих
химических групп (содержат ф ун кц и о н ал ь н ы е группы, я в л я ю щ и е ­
ся акцепторами для УДФ-глюкуроновой кислоты):
— фенолы (например, п ропофол, парацетамол, налоксон);
— спирты (например, хлорамф еникол, кодеин, оксазепам);
5 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-15. ЛС, подвергаемые глюкуронированию различными изоф ер­


ментами УДФ -глкж уронилтрансферазы
1ЮТ1А1 1ЮТ1А4 1ЮТ1А6 1ЮТ1А10 1ЮТ1А9 1ЮТ1В7
Бупренор- И м ипра- Фенол М икоф е- Фенол Клоф ибрат
фин мин П арацета­ нольная Вальпрое- Ф снопро-
А м итри п­ мол кислота вая ки с­ фен
тилин Буметанид лота Зом епирак
Х лорпро- Ибупрофен Н апроксен Д иф луни-
мазин Вальпрое- К етопро­ зал
Л ам отрид­ вая к и с­ фен Ф енопро-
жин лота Лабетолол фен
Д оксепин П ропрано- И бупрофен
Промета- лол К етоп ро­
зин Этинилэст- фен
Ц ипрогеп- радиол Оксазепам
тидин Дапсон М орф ин
Кетотифен М икофе-
нольная
кислота

— алифатические амины (например, ц и клоп и рокс, ламотриджин,


ам и тр и пти ли н );
— карбоновые кислоты (например, фенилбутазон);
— карбоксильные кислоты (например, напроксен, кетопрофен).
• В результате глюкуронирования образуются полярные, легко экскре-
тируемые, неактивны е метаболиты. Однако возможно образование
и активного метаболита, например м ор ф ин превращается в м о р ф и н -
6-глюкуронид, обладающий выраженным анальгетическим, но сл а­
бым рвотным действием. Глюкуронирование может привести к б и о ­
активации канцерогенов. К канцерогенны м глюкуронидам относят
Ы-глюкоуронид 4-а м и н о б и ф ен и л а, Ы-глюкуронид Ы-ацетилбензи-
дина, О-глю куронид 4-[(гидрокисметил) ни тро зо-ам и н о ]- 1-(3-пи-
ридил)-1-бутанона.

Ацетилирование
Ацетилирование эво л ю ц и о н н о относят к одним из ранних меха­
низмов адаптации. Этим путём происходит биотрансформ ация м н о ­
гих ЛС, бытовых и промыш ленных ядов. В ацетилировании участвуют
Ы-ацетилтрансфераза и ко ф ер м ен т А. И н тен си вн о сть ацетилирова-
ния в организме человека контролирую т (32-адренорецепторы, пан-
Клиническая фармакокинетика ❖ 59

т о т е н о в а я к и с л о т а , п и р и д о к с и н , т и а м и н , л и п о е в а я ки сл о та; она
ге н е т и ч е с к и д е т е р м и н и р о в а н а . А ц е т и л и р о в а н и е за в и с и т такж е от
ф у н кц и о н ал ьного состояния печени и других органов, содержащих
М-ацетилтрансферазу. В ыделено два и зо ф е р м е н т а М -ац ети лтран с-
феразы — Ы -а ц ети л тр ан с ф ер аза 1 (ЫАТ1) и Ы -а ц ети л тр ан с ф ер аза
2 (1ЧАТ2).
• NАТ1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не облада­
ет генетическим полим орфизм ом.
• 1МАТ2 — основной фермент ацетилирования многих ЛС (табл. 1-16).
Ген ЫАТ2 локализован в хромосоме 8, локусе 8р23.1—р 2 1.3, харак­
терен генетический п олим орф и зм (см. главу «Клиническая ф а р м а­
когенетика»).

Таблица 1-16. ЛС, подвергаемые ацетилированию


Группа ЛС мнн
Сердечно-сосудистые средства П рокаинамид, гидралазин

Сульфаниламиды С ульфасалазин, сульфаметоксазол, суль-


фадиазин натрия, сульфацетамид
Ингибиторы синтеза стероидов Аминоглутетимид
Противотуберкулёзные И зониазид
препараты
Бензодиазепины Нитразепам
Другие препараты К офеин

Связь реакций I и II фаз метаболизма


Связь и взаимодействие реакций I и II фаз метаболизма дем о н ст­
рирует метаболизм парацетамола и изониазида.
• 80—90% парацетамола вступает в реакции глюкуронирования и суль-
ф атирования с образованием нетоксичных и легко выводимых п о ч ­
ками метаболитов. 10—17% дозы подвергается окислению СУР2Е1
и СУР1А2 с обр азо ван и ем И - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а (рис. 1-8).
П оследний соединяется с глутатионом с образованием н еакт и вн о ­
го соединения, выводимого почками. При увеличении дозы пара­
цетамола увеличивается количество образующегося М-ацетилбен-
з о х и н о н и м и н а , и (вследствие в о з н и к ш е г о д е ф и ц и т а глутатиона)
6 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Индукторы:
этанол,
изониазид,
фенобарбитал

Гпюкуронирование
Сульфатирование

Большие дозы
этанола

Рис. 1-8. Метаболизм парацетамола.

тормозится его д а л ь н ей ш и й метаболизм. В результате п р о я в л я е т­


ся г е п а т о т о к с и ч е с к о е д е й с т в и е Ы - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а : с о ­
е д и н я я с ь с н у к л е о ф и л ь н ы м и гр уп п ам и б е л к о в г е п а т о ц и т о в , он
вызывает н екроз п ечён очн ой ткани. П оэт о м у для лечения о тр а в ­
л е н и я парацетамолом э ф ф е к т и в н о п р и м ен ен и е в первые 10—12 ч
М -ац ети л ц и стеи н а, во сп о л н я ю щ е го запасы глутатиона в печени.
Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается при х р о н и ­
ческом злоупотреблении алкоголем, так как последний истощ ает
з ап асы глутатиона в п еч ен и , а также вы зы ва ет и н д у к ц и ю ц и т о ­
хрома СУР2Е1 (т.е увеличение о б р а зо в ан и я М -ац е ти л б ен зо х и н о -
нимина).
• 60—70% изониазида подвергается оки слен и ю с участием СУР2Е1 с
образованием нетоксичного и неактивного метаболита — и зонико-
ти н овой кислоты, легко вы в о ди м о й п о ч кам и . 30—40% препарата
подвергается ац ети ли р ован ию с о бразо в ан и ем ацетилизониазида.
Последний частично выводится почками, а частично подвергается
амидному гидролизу с образованием ацетилгидразина — вещества
с вы раж енны м гепатотоксичным действием.
Клиническая фармакокинетика > 61

Роль кишечника в метаболизме ЛС


К и ш е ч н и к — второй (после печени) по значимости орган метабо­
ли зм а ЛС. В стенке к и ш е ч н и к а происходят реакции I и II фаз мета­
болизма. Метаболизм Л С в стенке к и ш еч ни к а может играть важную
роль в эф ф екте первого прохождения (пресистемного метаболизма),
например, ц и к ло сп ор ин а, н и ф ед и п и н а, мидазолама, верапамила.
• Из ферментов, участвующих в I фазе метаболизма, в стенке к и ш е ч ­
ника в основном присутствуют изоферменты цитохрома Р450, при
этом их содержание уменьшается от проксимальных отделов к и ш е ч ­
ника к дистальным. Наибольш ее количество этих изоферментов вы ­
явлено в верхушках во рси н о к слизистой оболочки тонкой киш ки и
м и н и м ал ьно е — в криптах. 70% всех изоферментов цитохрома Р450
к и ш е ч н и к а составляет СУРЗА4.
• Из ферментов II фазы метаболизма ЛС в стенке кишечника наиболее
4 изучены У Д Ф -глю куронилтрансф ераза и сульфотрансфераза. Их со­
д е р ж а н и е , как и и з о ф е р м е н т о в цитохрома Р450, у м ен ьш ается от
п роксимальны х отделов к и ш е ч н и к а к дистальным. Сульфатирова-
ние некоторых Л С (например, тербуталина, изопреналина) п р о и с ­
ходит в осн о вн ом в стенке киш ечника.

Выведение лекарственных
с р е д с т в из о р г а н и з м а

О с н о в н ы е пути в ы в е д е н и я Л С из о р г а н и з м а п р е д с т а в л е н ы в
табл. 1-17.

Таблица 1-17. Основные пути выведения ЛС из организма


Пути выведения Механизмы выведения ЛС
1 2 3
С мочой Клубочковая фильтрация, Б ол ь ш и н с тв о ЛС в не с в я ­
активная канальцевая сек­ занной с белками форме
реция
С жёлчью Активный транспорт, пас­ Дигитоксин, пенициллины,
сивная диффузия, пиноци- т е т р а ц и к л и н ы , с т р е п т о м и ­
тоз цин, хинин, стрихнин, чет­
вертичные аммонивые со ­
единения
6 2 -О- Клиническая фармакология -О- Часть I -О- Глава 1

Окончание табл. 1-17


1 2 3
Через кишечник Пассивная диффузия, Доксициклин, ионизирован­
жёлчная секреция ные органические кислоты
без реабсорбции
Со слюной Пассивная диффузия, Пенициллины, сульфанил­
активный транспорт амиды, салицилаты, бензо-
диазепины, тиамин, этанол
Через лёгкие Пассивная диффузия Ингаляционные общие ан е­
стетики, йодиды, камфора,
этанол, эфирные масла
С потом Пассивная диффузия Некоторые сульфанилами­
ды, тиамин
С молоком Пассивная диффузия, А н тикоагул ян ты , а н т и б и о ­
активный транспорт тики, тиреостатики, литий,
карбамазепин

Выведение почками
Почки — основной орган экск р ец и и Л С и их метаболитов, посту­
пающих в мочу путём клубочковой фильтрации (пассивный процесс)
и канальцевой секреции (активный процесс).
• В результате фильтрации в первичную мочу попадают растворённые
в плазме крови вещества с молекулярной массой до 5000 Д, не с в я ­
занные с белками. Вещества с молекулярной массой выше 60 ООО Д
практически не фильтруются. В промежуточном диапазоне молеку­
лярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от свойств
вещества.
В результате активной секреции Л С поступают в просвет к а н а л ь ­
цев п ро ти в градиента к о н ц е н т р а ц и й , что требует затрат эн ер ги и
(табл. 1-18).
— Связывание с белками плазмы крови ионизированных слабых орга­
нических кислот или оснований незначительно влияет на скорость
их секреции.
Процесс реабсорбции происходит в дистальных отделах извитых
почечных канальцев, как правило, посредством простой д и ф ф узи и
по градиенту концентрации. Лучше реабсорбируются н еионизирован-
ные и х орош о рас твор и м ы е в ж и рах ЛС. К р о м е того, сущ ествуют
специф ические транспортные системы, пер ен о сящ и е обратно в кровь
Клиническая фармакокинетика ❖ 63

Таблица 1-18. ЛС, выделяемые путём активного транспорта в почечных ка­


нальцах
Слабые кислоты Слабые основания
Ацетазоламид, этакриновая кислота, Амитриптилин, имипрамин, амфе­
фуросемид, спиронолактон, гидро- тамин, гистамин, морфин, хинин,
хлоротиазид, ацетилсалициловая кис­ хинидин
лота, фенилбутазон, индометацин,
метотрексат, пенициллины, сульфанил­
амиды, фенобарбитал, хлорпропамид,
налидиксовая кислота, хлорпромазин

из ультрафильтрата аминокислоты, глюкозу, аскорбиновую и мочевую


кислоты и некоторые другие, в том числе и ЛС. Основная масса п о ­
л я р н ы х веществ, кроме и зотон и ческо го раствора натрия хлорида и
некоторых эндогенных со еди н ен и й , по мере абсорбции воды из ульт­
рафильтрата концентрируется и быстро выводится с мочой.
Итоговую скорость экскреции Л С и их метаболитов с мочой о п р е­
деляет баланс скоростей указанных выше трёх основных процессов.
Количественно скорость экскреции Л С оценивают почечным клирен­
сом, численно равным объёму плазмы крови (в литрах или миллилит­
рах), полностью освобождаемому от Л С в единицу времени.

Ф а к то р ы , в л и я ю щ и е на п оче чны й клиренс ЛС


• Степень ионизации ЛС. Как правило, почечный клиренс ионизиро­
ванных и п о л я р н ы х Л С вы ш е, чем л и п о ф и л ь н ы х , так как при п р о ­
чих равных условиях первые мен ьш е реабсорбируются и быстрее
вы водятся из организм а. Ж и р о р а с т в о р и м ы е вещества в зн а ч и т е л ь ­
ной степени подвергаются реабсорбции и имеют н и зки й почечный
кл и р ен с.
— Н еи о н и зир ован н ы е ли поф и льн ы е ф ормы ЛС, являющихся слабы­
ми о с н о в а н и я м и или к и с л о т а м и , д и ф ф у н д и р у ю т из п о ч еч н ы х
канальцев обратно в кровь, что обусловливает снижение их к о н ­
центрации в моче до величин, соответствующих содержанию не­
связанных их форм в плазме крови. Степень ионизации этих ЛС
определяется кислотностью мочи и объясняет зависимость их по­
чечного клиренса от её рН. Слабые органические основания [кон­
станта и он и зац и и ( р К а) 7 ,5 -1 0 ,0 ] лучше ионизируются, м едлен­
нее реабсорбируются и быстрее выводятся в кислой среде, а слабые
кислоты (р К а 3,0—7,5) — в нейтральной или щелочной среде.
6 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1

- Следовательно, изменение рН мочи в ту или другую сторону может


ускорить или замедлить выведение Л С (табл. 1-19).

Таблица 1-19. Зависимость скорости экскреции некоторых Л С от рН мочи


Скорость экскреции Скорость экскреции
выше в щелочной среде выше в кислой среде
Аминокислоты, ацетазоламид, стреп­ Имипрамин, хлорохин, кодеин, хи­
томицин, барбитураты, салицилаты, нин, хинидин, мексилетин, фенфлу-
сульфаниламиды, нитрофурантоин, рамин, морфин, амфетамин, прока­
налидиксовая кислота, фенилбутазон ин, прокаинамид

— Некоторые Л С способны изменять рН крови и мочи, что необхо­


димо учитывать при их совместном назначении. Например, а м ­
мония хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая к и с л о ­
та и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание
мочи происходит при использовании ацетазоламида, антацидов,
натрия гидрокарбоната, тиазидных диуретиков.
• Влияние ЛС на фильтрационно-реабсорбционную функцию почек и
конкуренция при взаимодействии с другим Л С за активный т р а н с ­
порт. В заим одей стви е Л С на стадии их в ы в е д е н и я из о р г а н и зм а
может привести к развитию побочных действий, как системных, так
и локализованны х непосредственно в экскретирую щ ем органе (см.
главу «Взаимодействие лекарственных средств»),
• Возраст больного. Так, количество Л С , акти вн о выделяемых каналь­
цами почек, у пациентов пожилого возраста меньше, чем у молодых.
У пожилых снижена также скорость клубочковой фильтрации ряда
препаратов, например п р о каи н ам и д а, п ен и ц и л л и н о в , метилдопы,
высокополярных сердечных гликозидов. У детей, особенно первого
года жизни, выведение ЛС почками также снижено по сравнению со
взрослыми. Эти особенности необходимо учитывать при выборе ЛС
и режима его дозирования.
• Ф у н кциональное состояние почек.
—П ри почечной недостаточности дозы многих Л С необходимо с н и ­
жать, что связан о со следую щ им и п р и ч и н а м и , п р и в о д я щ и м и к
усилению основного действия и /и л и побочных эффектов.
♦ Уменьшение клубочковой фильтрации, нарушение секреции и
реабсорбции приводят к замедлению выведения Л С и их мета­
болитов и повы ш ен и ю их кон ц ен трац и и в плазме крови (табл.
1- 20 , 1- 21 ).
Клиническая фармакокинетика ❖ 65

♦ П о в ы ш е н и е т о к с и ч н о с т и Л С и / и л и их м е т а б о л и т о в в св я зи
с наруш ением ф у н к ц и й основны х оганов и систем организма.

Таблица 1-20. Константы выведения ЛС из организма при нормальной ф ун­


кции почек и при анурии
Фракция
ЛС В норме При анурии внепочечного
выведения
За 1 ч
Бензилп еници ллин 1,4 0,03 0,02
Стрептомицин 0,27 0,01 0,04
Гентамицин 0,3 0,007 0,02
Тетрациклин 0,08 0,01 0,13
Прокаинамид* 0,21 0,007 0,03
Метилдопа* 0,17 0 0,18
Р иф ам пиц ин 0,25 0,25 1,00

со
Г
О
Изониазид** 0 ,2 - 0 ,5 0 ,6 - 0 ,5

о
За 1 сут
Д игоксин 0,45 0,15 0,33
Дигитоксин 0,1 0,07 0,7
Строфантин 1,2 0,3 0,25

*ЛС, образующие активные метаболиты.


**Наличие зависимости от скорости ацетилирования.

Т а б л и ц а 1 - 2 1 . Ф а р м а к о л о г и ч е с к и ак т и в н ы е метаболиты Л С , н а к а п л и ­
вающиеся в организме при почечной недостаточности, и их нежелательные
эфф екты
Нежелательные
ЛС Метаболит
лекарственные реакции
Аллопуринол О ксипуринол Кожная сыпь, угнетение ксан-
тиноксидазы
Метилдопа О-сульфатметилдофамин Артериальная гипотензия
Нитропруссид Тиоцианат Тканевая гипоксия, метаболи­
натрия ческий ацидоз
П рокаи нам ид 1Ч-ацетилновокаинамид Сердечные аритмии
С ул ьф анил ­ Ацетил ированные Снижение антибактериальной
амиды метаболиты активности, повы ш ение т о к ­
сичности препарата
66 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 1

♦ И зм ен ен и е метаболизма ЛС, приводящ ее к сн и ж ен ию с к о р о с­


ти их эл им инации.
♦ Уменьшение количества ЛС, связанного с белками плазмы к р о ­
ви, и соответственно увеличение свободной фракции.
—Д ля коррекции режима дозирования Л С при почечной недоста­
точности используют специальные номограммы. П о ним, исходя
из уровня креатинина в крови, массы тела и роста больного, о п ­
ределяют клиренс креатинина, я в л я ю щ и й ся показателем с к о р о ­
сти клубочковой ф ильтрации. П о к л и рен су кр еа ти н и н а м о ж н о
прогнозировать почечный клиренс Л С у конкретного пациента и
корректировать дозу.
— П о э т о м у при у м е н ь ш е н и и к л и р е н с а к р е а т и н и н а н е о б х о д и м о
снижение дозы ЛС, чтобы его С^ в крови больного с почечной недо­
статочностью была такой же, как при нормальных функциях почек.
— Выбор оптимального режима д о зи ро ван и я Л С при лечении р аз­
личных заболеваний у больных с почечной недостаточностью во
время проведения им гемодиализа или перитонеального диализа
представляет собой ещё одну сло ж н ую проблему. При диализе
выводится определённое количество препарата, что мен яет его
фармакокинетические параметры. Н ап ри м ер , Т 1/2 ац ети лсал иц и ­
ловой кислоты, равный при тяжёлой хронической почечной не­
достаточности (ХПН) 23 ч, снижается в результате диализа до 4 ч,
фенобарбитала — с 115 до 8 ч. Зная осн овн ы е ф и з и к о -х и м и ч е с ­
кие и фарм акоки н етически е свойства Л С , мож но прогнозировать
интенсивность его выведения при диализе. Л С с малой молеку­
л я р н о й м а с с о й (до 500 Д ) х о р о ш о п р о х о д я т через д и а л и з н у ю
мембрану, крупные молекулы, например гепарин (молекулярная
масса 6000—20000 Д), ванком ицин (молекулярная масса 3300 Д),
выводятся в незначительном количестве. К ЛС, интенсивно выво­
димым из организма при диализе, относят, например, аминогли-
козиды, пенициллины, некоторые сульфаниламиды, триметоприм,
цефалоспорины, салицилаты, теофиллин, изониазид, циметидин.

Экскрец ия с ж ёлчью

Многие полярные Л С с молекулярной массой не менее 300 Д м о ­


гут выводиться с жёлчью различными путями.
• Простая ди ф ф узи я через мембрану гепатоцитов. К он цен трац и я ЛС
в жёлчи при этом близка к его кон ц ен трац и и в плазме крови.
Клиническая фармакокинетика ❖ 67

• Выделение в жёлчь с п о м ощ ью активного транспорта, при этом важ­


ную роль играют глутатион-8-трансферазы.
• М ногие Л С в н еи зм ён н ом виде не экскретируются с жёлчью, но их
более п олярн ы е метаболиты, в частности конъюгаты, эф ф ек т и вн о
п р он и каю т из плазмы крови в жёлчь.
Высокая молекулярная масса ЛС и их связывание с белками п л а з ­
мы не затрудняют э к ск р ец и ю с жёлчью. Для больш инства ЛС это не
основной путь выведения. Тем не менее, преимущественное выведе­
ние некоторых Л С с жёлчью обеспечивает создание в ней высокой
к он центрации этих препаратов, что позволяет с успехом применять
их при и н ф екц и я х жёлчных путей (например, ам п и ц и л ли н ), а также
для воздействия на патогенную флору в просвете к и ш е ч н и ка (н а п р и ­
мер, фталилсульфатиазол, сульфагуанидин).
И з к и ш еч ни ке Л С и их метаболиты могут выделиться с калом (н ео ­
братимая экск рец и я ) или частично всасываться в кровь (например,
глюкурониды после декон ъю гац ии киш ечной м и к роф лорой ), а затем
повторно экскретироваться с жёлчью (п еч ён оч н о-ки ш еч н ая, или эн-
терогепатическая, ц и р куляц и я), что может привести к в о з н и к н о в е ­
нию пиков на кривой к о н ц е н т р а ц и я —время.

Выведение через лёгкие


Выведение Л С с выдыхаем ым воздухом через лёгкие зави си т от
ф и зи к о -х и м и ч еск и х свойств препарата, его растворимости в крови и
тканях, а также л ёгочной в ен т и л я ц и и и лёгочного кровотока. Этот
путь выведения является о сн о вн ы м только для некоторых ЛС, н а п р и ­
мер средств для и н гал яц и он н о го наркоза, йодидов, камфоры, э ф и р ­
ных масел, этанола. Через лёгкие выводится небольшое количество
этанола (около 90% окисляется в печени), однако содержание в вы ­
дыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет
большое практическое значение.

Выведение с грудным молоком


Этот путь э к с к р е ц и и не имеет сущ ествен н ого зн а ч ен и я с точки
з р ен и я ф а р м а к о к и н е т и к и Л С , одн ако его необходимо всегда иметь
в виду при н а з н а ч е н и и Л С к о р м я щ и м матерям. К о н ц е н т р а ц и я Л С
в молоке может быть равна или даже выше, чем в крови кормящ ей
(табл. 1-22).
68 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-22. Параметры выведения с грудным молоком некоторых ЛС


Отношение концентрации
Отношение концентрации ЛС в плазме новорождённого
ЛС ЛС в молоке к концентра­ к концентрации в плазме
ции в плазме кормящей кормящей

со
7
О
Фенилбутазон 0 , 2 - 0 ,4

7
Диазепам 0,1

о
Дигоксин 0,9 0,09
Соли лития 0 ,3 - 0 ,7 0 ,2 - 0 ,7
Метронидазол 0 ,6 - 1 ,4 0-0 ,1 5

К онцентрация ЛС и его метаболитов в грудном молоке, и, следова­


тельно, общее количество, поступающее в организм ребёнка, зависят от
физико-химических свойств ЛС, степени связывания его с белками кро­
ви, дозы, кратности и пути введения, режима кормления и других ф а к ­
торов. ЛС, в значительной степени связывающиеся с белками, остают­
ся в плазме крови кормящей, а имеющие сродство клипидам (например,
барбитураты) концентрируются в молоке. Концентрация теофиллина в
молоке равна 70% его содержания в плазме крови, хлорамфеникола —
50%, пенициллинов и цефалоспоринов — до 20%. Хорошо проникают
в м олоко э р и тр о м и ц и н , тетрац и кли н, и зо н и ази д, сульфаниламиды,
литий, мепробамат, ацетилсалициловая кислота, тербуталин. Следу­
ет также учитывать, что даже малые к о н ц ен тр ац и и Л С в молоке м о ­
гут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных детей.
Б ольш инство Л С при их поступлении в организм ребёнка с м о л о ­
ком матери о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о (и с к л ю ч а я ал л ерги зи р у ю щ ее
действие). Однако имеются препараты, при назначении которых н е­
обходимо прекратить грудное вскармливание, н ап р и м ер препараты
л ития, противоопухолевые препараты, и зо н и ази д , хло рам ф ен и ко л,
р а д и о а к ти в н ы е д и а гн о с т и ч е с к и е средства. Ж е н щ и н а м , к о р м я щ и м
грудью, следует также избегать контакта с инсектицидами, обладаю­
щ ими высокой жирорастворимостью и поступающ ими в значитель­
ных количествах в молоко.

Экскреция со слюной
Выведение Л С со сл ю н о й имеет з н а ч е н и е дл я о п ред ел ен и я его
ф а р м ако ки н ет и ч е ски х параметров, если к о н ц ен тр ац и я препарата в
слюне коррелирует с его концентрацией в крови (табл. 1-23).
Клиническая фармакокинетика ❖ 69

Таблица 1-23. Выведение лекарственных средств со слюной


Отношение концентрации в слюне
ЛС
к концентрации в крови
Парацетамол 1,4
Антипирин 0,92
Карбамазепин 0,26
Коф еин 0,55
Диазепам 0,029
Дигоксин 0,66
Изониазид 1,02
Лидокаин 1,78
Литий 2,85
Фенацетин 0,6
Фенобарбитал 0,32
П рокаи нам ид 3,5
Хинидин 0,5
Стрептомицин 0,15
Теофиллин 0,75
Толбутамид 0,012

Основной механизм экскреции Л С со слюной — пассивная д и ф ф у ­


зия. Скорость выведения зависит от липофильности и р К а препарата,
степени его связы вания с белками плазмы крови, а также от рН с л ю ­
ны. Значительная вариабельность скорости выведения резко о г р ан и ­
чивает возможности использования слюны для оц ен ки индивидуаль­
ных ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х п а р ам етр о в . П р а к т и ч е с к и это удаётся
осуществить ли ш ь для Л С с р К а около 7,0 (т.е. н еи о н и зи р ованн ы х при
физиологическом рН), так как для них зависимость скорости эк ск р е­
ции от рН слюны минимальна. Н априм ер, ан ти п и ри н используют для
о ц ен ки общ ей активности см еш анн ы х оксидаз печени.

Другие пути экскреции


Э кскр ец и я Л С с потом, слёзной жидкостью, вагинальным се кре­
том не имеют существенного практического значения. Усиление вы­
ведения препаратов с потом отмечают при выраженном потоотделе­
нии, п о вы ш ен и и тонуса си м патической нервной системы, внезапном
падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого Л С н е­
значительно и не имеет практического значения при оценке ф а р м а ­
кок и н ети ч ески х параметров.
ГШ Л 2 ФАРМАКОДИНАМИКА

Ф армакодинамика — раздел клинической фармакологии, изучаю­


щий механизмы действия, характер, силу и длительность ф армаколо­
гических эф ф ектов Л С у человека.
Большинство ЛС, связываясь с рецепторами или другими молеку­
лами-мишенями, образуют комплекс ЛС-рецептор, что приводит к ко ­
личественному изменению физиологических или биохимических про­
цессов в организме человека (оказывают прямое действие). ЛС в этом
случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным меди­
атором. Если условно принять эф ф ект медиатора, связывающегося с
рецептором, за единицу, ЛС можно подразделить на следующие группы.
• Агонисты — ЛС, связываю щиеся с рецепторами эндогенных м ед и а­
торов и вызывающие эффект, равный или превыш аю щ ий единицу.
(Все медиаторы — агонисты своих рецепторов.)
• Антагонисты — ЛС, связываю щиеся с рецепторами эндогенных м е ­
диаторов и вызывающие эффект, равный нулю.
• Частичные агонисты, или агонисты -антагонисты, — ЛС, связы ваю ­
щиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект
больше нуля, но меньше единицы.
• Суперантагонисты — ЛС, связываю щ иеся с рецепторами эн до ген ­
ных медиаторов и вызывающие «отрицательный» эффект, т.е. э ф ­
фект, противоположный «естественному».
Опосредованное действие — влияние Л С на метаболические п р о ­
цессы путём и зм енения активности ферментов.
Некоторые Л С не имеют своих молекул-миш еней, однако служат
субстратами ряда метаболических реакций. Эти Л С п р именяю т для
восполнения д е ф и ц и та необходимых организму субстратов (а м и н о ­
кислот, витаминов, ви там и н о-м и н еральн ы х комплексов, глюкозы и
т.д.). Это действие Л С называют субстратным.

Молекулы-мишени лекарственных средств


ЛС, связываясь с м олекулой-м иш енью (клеточной или внеклеточ­
ной), вызывает усиление, ослабление или стабилизацию ф и л о г е н е ­
Ф арм акодинам ика ❖ 71

тически детерминированных реакций организма. М олекулы-миш ени


Л С м ож но подразделить на следующие категории.
• Рецепторы.
— М ем б р ан н ы е (рецепторы I —III типов).
— Внутриклеточные (рецепторы IV типа).
• Н ер ецепторны е м о л ек ул ы -м и ш ен и цитоплазматической мембраны.
— Ц итоплазматические ионны е каналы.
— Н ес п ец и ф и ч ески е белки и ли пи ды цитоплазматической м ем бр а­
ны.
• И м м уноглобулиновые м олекулы -м иш ени.
• Ферменты.
• Н еорганические соединения (соляная кислота, металлы и др.).
• Чужеродные молекулы-миш ени (расположенные, например, на м и к ­
роорганизмах).
М о л ек ул ы -м и ш ен и обладают комплементарностью к эндогенным
медиаторам и соответствую щ и м Л С , закл ю ч аю щ ей ся в о п р е д е л ё н ­
ном п р о стра н стве н н о м р ас п о л о ж ен и и и он н ы х, гидроф обных, н у к ­
л е о ф и л ь н ы х или эл е к т р о ф и л ь н ы х ф у н к ц и о н а л ь н ы х групп. М н о гие
Л С (н ап р и м е р , а н т и г и с т а м и н н ы е препараты I п ок ол ен и я, т р и ц и к -
л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы ) могут св я з ы в ат ь ся с м о р ф о л о г и ч е с к и
близкими, но ф ун кц и он ально различаю щ имися м олекулам и-м и­
шенями.
Между Л С и молекулами-мишенями могут возникнуть ван-дер-ва-
альсовы, ги дро ф обн ы е, водородные, ио н н ы е и ковалентны е связи
(расположены в порядке их усиления).
• Ван-дер-ваальсовы связи (самые слабые) обусловлены дипольными
взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность вза­
имодействия Л С с молекулам и -м и ш ен ям и .
• Гидрофобные связи характерны для Л С стероидной структуры. Гид-
р оф о б н о сть стероидных горм он ов и л и п и д н о го бислоя п л а зм а т и ­
ческой м ем бран ы позволяет Л С легко п р он и кать через ц и то п л аз ­
матическую и внутриклеточные мембраны внутрь клетки и ядра к
своим рецепторам.
• Водородные связи образуются между атомами водорода и кислорода
соседних молекул.
— Условие образования водородных и ван-дер-ваальсовых связей —
■наличие комплементарности Л С и молекул-миш еней. Эти связи
, обы чно возникаю т между агонистом (или антагонистом) и р ец еп ­
тором.
7 2 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 2

• И о н н ы е связи во зн и каю т при достато ч но си л ь н ой п о л я р и з а ц и и ,


например между ионами металлов и остатками сильных кислот.
• Ковалентные связи необратимы (при образовании комплекса Л С -
рецептор). Антагонисты необратимого действия связываются с ре­
цепторами обычно ковалентно. Важное значение имеет обр азо ва­
ние к о о р д и н а ц и о н н ы х ковалентн ы х связей, их простой моделью
служат стабильные хелатные комплексы . О бразование к о в а л е н т­
ной связи обы чно «выключает» молекулу-миш ень, что имеет з н а ­
чение как для ф о р м и р о в а н и я с т о й к о го ф а р м а к о л о г и ч е с к о г о э ф ­
ф екта [например, ан ти агреган тн о го э ф ф е к т а ац ет и л с ал и ц и л о в о й
к и сл о ты , р а з в и в а ю щ е г о с я вследствие н е о б р а т и м о г о её с в я з ы в а ­
ния с ц и к л о о к с и ге н а зо й (Ц О Г 1) в тром бо ц и тах], так и для р а з ­
вития неж елательных л ек ар с тв ен н ы х р е а к ц и й (н ап р и м ер , ульце-
р о ген н ого д е й ств и я а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл о ты в результате её
необратимого связы вания с ЦОГ 1 в клетках слизистой оболочки
желудка).

Рецепторы

Рецепторы, представляют собой белковые макромолекулы, часто


соединённые с полисахаридами и остатками жирных кислот (н а п р и ­
мер, гл и к о п р о т еи н ы , л и п о п р о т е и н ы ). Л С связы вается с участком
рецептора «сайтом связывания» и вызывает и зм енения ко н ф о рм ац ии ,
приводящие к ф ун к ц и о н ал ьны м и зм енениям других отделов р ец еп ­
тора. Типичную схему вли яни я Л С на рецептор мож но представить в
виде следующих этапов.
1. С вязывание Л С с рецептором, располож ен н ы м на клеточной п о ­
верхности или внутриклеточно.
2. Образование комплекса Л С -р ец еп т о р и как следствие — и зм е­
нение к о н ф о рм а ц и и рецептора.
3. Передача «сигнала» от комплекса Л С -р ец еп т о р клетке через р а з ­
личные эф ф екторн ы е системы, многократно его усиливающие и и н ­
терпретирующие.
4. Клеточный ответ (первичный и вторичный).
Рецепторы Л С подразделяют на четыре типа. Рецепторы ти п о в I—
III входят в состав цитоплазматической мембраны (тип I — ионные
каналы, тип II — рецепторы, соп р яж ённ ы е с С -б е л к а м и , тип III —
тирозиновые протеи н ки н азы ), а тип IV представляет собой раство­
римые внутриклеточные рецепторы.
Ф арм аколинам ика 73

Рецепторы ти п а I представляют собой ионные каналы, имеющие уча­


стки связы вания с Л С или медиатором, и индуцируют открытие и о н ­
ного канала, образуемого рецептором.
—Т и п и чн ы й представитель рецепторов типа I — н-холинорецептор,
я в л я ю щ и й ся гликопротеином, состоящ им из пяти тр а н с м ем б р ан ­
ных п ол ипептидны х субъединиц четырёх типов: две субъедини­
цы о д н о т и п н ы ( а ), ти п ы каждой из трёх оставшихся различ н ы
(Р, у, 5). Эти субъединицы мож но представить в виде цилиндров,
про н и зы ваю щ и х мембрану и окружающих узкий канал. Каждый
тип субъединиц кодирует собственный ген. Участки связывания
ацетилхолина располож ены на внеклеточных «концах» а-су б ъ е-
ди ниц. При связы вании Л С с этими участками канал р ас ш и р я ет­
ся, облегчается его проходимость для Ыа+, что приводит к д е п о ­
л я р и з а ц и и мембраны.
— К рецепторам типа I относят также ГАМКд-рецепторы, г л и ц и н о ­
вые и глутаматные рецепторы.
Р е ц е п т о р ы ти п а II н аи бо л ее ш и р о к о представлены в организме.
С ними связывается больш инство нейромедиаторов, гормонов и ЛС.
К рецепторам типа II относят, например, вазопрессиновые, ангио-
т е н з и н о в ы е , а - и ^ -ад р е н е р г и ч е ск и е, м -х о л и н ерги ч ески е, о п и а т ­
ные, до ф ам и н о вы е , аденозиновые, гистаминовые рецепторы.
— Р е ц е п т о р этого типа представляет собой п ол и п е п т и д н у ю цепь,
И - к о н е ц которой располож ен внеклеточно, а С -к о н е ц — в ц и ­
топлазме. Цепь 7 раз п ронизы вает цитоплазматическую м ем б р а­
ну клетки (имеет 7 тр ансм ем б ран н ы х сегментов). С п ец и ф и ч н ость
рецептора зависит как от последовательности аминокислот, так
и от д л и н ы и со отн о ш ен и я «петель» цепи вне и внутри клетки.
— Рецепторы связаны с мембранными С -белками. С -б е л к и состоят
из трёх субъединиц: а , Р и у. В результате образования комплекса
Л С -р е ц е п т о р происходит акти вац и я С -б е л к о в , в свою очередь
с т и м у л и р у ю щ и х или и н г и б и р у ю щ и х р а з л и ч н ы е э ф ф е к т о р н ы е
си стем ы , н а п р и м е р аденилатциклазу, ф о с ф о л и п а з у С, и о н н ы е
каналы, ц Г М Ф -ф осф одиэстеразу.
Рецепторы типа III — рецепторы пептидных гормонов, регулирую­
щ и х рост, д и ф ф е р е н ц и р о в к у и р а з в и т и е ( н а п р и м е р , и н с у л и н а ),
фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста. С вязы ­
вание гормона с рецептором активирует тирозинкиназу, представля­
ющую собой внутриклеточную часть (домен) рецептора. Ц и то п л аз ­
м а т и ч е с к и м дом ен о м рецептора может служить гуан и л атц и кл аза,
74 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 2

катализирующая образование ц Г М Ф (например, рецепторов пред­


сердного натрийуретического пептида).
• Рецепторы типа IV — рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов,
ретиноидов и витамина О. Это внутриклеточные рецепторы, не свя­
занные с плазматической мембраной, обычно локализованные в ядре
клетки. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и уча­
сток, взаимодействующий со сп е ц и ф и ч е с к и м и последовательнос­
тями Д Н К , и регулирует тр а н с к р и п ц и ю определённых генов. В ц е­
лом через эти рецепторы опосредуется модиф икация биохимического
и функционального статуса, метаболических процессов клетки.
Сигналы с рецепторов на эф ф ек тор ы (исполнительные молекулы),
опосредующие ответ клетки на сигнал, передаются разными путями
в зависимости от типа рецептора.
• Рецепторы типа I — открытие ионных каналов, приводящее к д е п о ­
ляризации или гиперполяризации клеточной мембраны. Например,
связывание ацетилхолина с н-холинорецептором мышечного волок­
на прямо приводит к открытию натриевого канала и деполяризации
клеточной мембраны, что обуславливает сокращение мышцы.
• Рецепторы типа II.
—Аденилатциклазный путь [например, р-адренорецепторы, р е ц е п ­
торы тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гор­
мон а (АКТГ), паратгормона (в костной ткани), вазопрессина (в
почках), глюкагона (в жировой ткани)].
♦ Активация аденилатциклазы ( С 3-белок).
♦ И н гибирование аденилатциклазы ( С г белок).
— Ф о сф о и н ози ти д н ы й путь (например, о^-адренорецепторы, мус-
кариновые м,- и м 2-, серотониновые 5 - Н Т 2-, ангиотензиновые ре­
цепторы.
♦ «Классический» ф о с ф о и н о зи т и д н ы й путь.
♦ Ф о сф ои н ози ти д н ы й путь с активацией ф осф оли п азы Аг
— Влияние на проницаемость ионны х каналов или «обменников»
через С -б е л к и (например, кальциевые и калиевые каналы, н атр и ­
ево-водородный «обменник»).
• Рецепторы типа III — активация рецепторной тирозиновой проте-
и н ки н азы (рецептор инсулина) или рецепторной гуанилатциклазы
(рецептор предсердного натрийуретического пептида).
• Рецепторы типа IV — активация рецептора приводит к увеличению
сродства и связыванию определённых участков с Д Н К с последую­
щей м од иф и кац и ей активности соответствующих генов.
Ф арм аколинам ика Ф 75

К о с н о в н ы м в т о р и ч н ы м п о с р е д н и к а м о т н о с я т (ц А М Ф ) , и о н ы
кальция, и н ози т о л т р и ф о сф ат и диацилглицерол.

Нерецепторные м олекул ы -м иш ени


плазматической м ем браны
С нерецепторны ми м о л ек ул ам и -м и ш ен я м и плазматической м е м ­
браны связываются, например, средства для ингаляц и он н ого н ар к о ­
за. Препараты этого класса (например, галотан) несп еци ф ически с в я ­
зываются с белками (и он н ы м и каналами) и липидами плазматической
м ембраны нейронов Ц Н С , что приводит к наруш ению проводим ос­
ти каналов (например, натриевых) и препрятствует в о зн и кн о в ен и ю
п отен ц и ала действия. М о л е к у л а м и -м и ш е н я м и для м естн о ан естези ­
рую щ их п р еп ар ато в также служат н ер е ц е п т о р н ы е п л азм ати ч ес к и е
структуры — п о тен ц и ал -зави си м ы е натриевые каналы. В результате
связы ван и я с ними в аксонах и нейронах Ц Н С местные анестетики
препятствуют деп оляри зац и и мембраны и тем самым блокируют п р о ­
ведение импульса в чувствительных нервах (а в токсических дозах —
и в Ц Н С ).

И м муноглобулиновы е м олекул ы -м иш ени


(им м уноглобулиновы е рецепторы)
И м м уноглобулиновые рецепторы необходимы для адгезии клет­
ки с клеткой или клетки с антигеном (Аг). К рецепторам этого типа
относят и антитела (АТ). О сн о в н ы е представители иммуноглобули­
н ового ти п а (суперсем ей ства) р ецепторов: АТ (и м м у н о гл о бул и н ы ,
1§), Т - к л е т о ч н ы е р е ц е п т о р ы , г л и к о п р о т е и н ы М Н С I и II (Ма)ог
Ж зФ с о т р а Л Ъ й й у Сотр1ех, т.е. главный комплекс гистосовместимо­
сти), г л и к о п р о т е и н ы к л е т о ч н о й адгезии (н а п р и м е р , С 0 2 , С 0 4 и
С 0 8 ) , некоторые п о л ипептидны е цепи комплекса СОЗ, ас с о ц и и р о ­
ванного с Т -кл ето ч н ы м и рецепторами, Рс-рецепторы на лейкоцитах.

Ф ерм енты
Л С , св я з ы в а я с ь с ф е р м е н т а м и , и н г и б и р у ю т или акти ви р ую т их
обратимо или необратимо. Н априм ер, антихолинэстеразные средства
усиливаю т д е й ств и е ац ети лхо л и н а, блокируя ацетилхолинэстеразу,
и н г и б и то р ы кар б о ан ги д р азы — группа д и ур е ти к ов, у м ен ь ш аю щ и х
76 Клиническая фармакология Часть I Ф Глава 2

реабсорбцию И а + в проксимальных почечных канальцах, Н П В С и н ­


гибируют Ц О Г (ацети лсали ц иловая ки слота — необратимо), и н г и ­
биторы м о н о ам и н о о к си д азы (МАО) угнетают ф е р м ен т н еобратимо
или обратимо.

Неорганические соединения
Некоторые Л С нейтрализуют или связывают активные формы р аз­
личных неорганических соединений (например, антациды н ейтрали­
зуют избыток соляной кислоты желудочного сока, комплексоны, свя­
зываясь с металлами, образуют хи м и чески ин ертн ы е ко м п л ек сн ы е
соединения).

Чужеродные м олекулы -м иш ени


С влиянием на эти м о л е к у л ы -м и ш е н и связан ы механизмы д е й ­
ствия ан ти б ак тери ал ьн ы х , а н т и п р о т о зо й н ы х , а н ти гел ь м и н то зн ы х ,
противогрибковых и противовирусных ЛС. Н апример, р-лактамные
ан ти б и о ти к и , гликопептиды, и зо н и ази д о казы ва ю т бактер и ц и дн ое
действие, связываясь с белками клеточной стенки микроорганизм ов
и блокируя синтез её компонентов, п о л и м и к с и н ы нарушают целост­
ность цитоплазматической мембраны, аминогликозиды, тетрацикли-
ны, макролиды и левомицетин угнетают синтез белка бактериальных
клеток. М о л еку л ам и -м и ш ен ям и противогельминтных ЛС (например,
левамизола) служат н-холинорецепторы н ер вн о -м ы ш ечн ы х синапсов
гельминтов.

Х а р ак те р , сила и д л и т е л ь н о с т ь
д е й с тв и я л е к а р с т в е н н ы х средств
Характер и сила взаимодействия Л С и м о лекулы -м иш ени п р о я в ­
ляется фармакологическим ответом, наиболее часто обусловленным
прямым действием препарата, реже — и зм ен ен и ем сопряж ённой с и ­
стемы, иногда — рефлекторным действием.
• Основное действие Л С — эффект, используемый в лечебных целях у
данного пациента. Другие ф армакологические эф ф екты р ассматри­
ваемого Л С второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают ф унк­
циональное нарушение, их рассматривают как нежелательные ле-
Ф арм аколинам ика 77

карственные реакции (см. главу «Побочные эф фекты лекарственных


средств»). Один и тот же э ф ф е к т в одном случае считают основным,
а в другом — второстепенным.
Оказываемое Л С действие проявляется системно (генерализованно)
или м ес тн о (локальн о). М ес тн ы е э ф ф е к т ы вызывают, н ап р и м ер ,
мази, п р и сы п к и , таблетки, п ри м ен я ем ы е внутрь, но не всасываю ­
щиеся в ЖКТ. В больш инстве случаев при п р о н и к н о в ен и и Л С в б и о ­
л о г и ч е с к и е ж и д кости о р г а н и з м а п ро явл яется его системное д е й ­
ствие.
— С пособность многих Л С при монотерапии воздействовать на раз­
л и ч н ы е уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма
о дн оврем ен н о в нескольких ф у н кц и о н ал ьны х системах или орга­
нах объясняет п о л и м о рф и зм их фармакологического эффекта. С
другой стороны, многообразие ми ш ен ей взаимодействия на всех
уровнях регуляци и о б ъ я с н я е т о д и н а к о в ы е ф а р м а к о л о г и ч е с к и е
э ф ф е к т ы Л С с различн ы м и механизмами действия.
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним
комплекса, обозначают тер м и н о м аффинитет. Благодаря хаотичес­
кому дв и ж ен и ю молекул Л С оказывается вблизи определённого уча­
стка и при высоком аф ф инитете к рецепторам вызывает эф ф ек т даже
при н и зк о й к о н ц е н тр а ц и и . При увеличении к о н ц ен тр ац и и м о л е ­
кулы вступают в реакцию с а кт и вн ы м и центрами других р ец еп то­
ров, к которы м у них м ен ь ш и й аффинитет, возрастает количество
ф арм акологических эф ф ек тов, исчезает их селективность действия.
Н априм ер, Р ^ад р ен о б л о к ат о р ы в небольших дозах блокируют толь­
ко [3,-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на
все р-адренорецепторы. П оэтому при увеличении дозы одн оврем ен ­
н о с некоторы м усилением основного эф ф ек т а ЛС возрастает и к о ­
личество нежелательных л екарствен н ы х реакций.
— П ри п р о гн ози ро ван и и и о ц ен ке эф ф екти вн о сти действия Л С н е ­
обходимо учитывать со с то я н и е м о л е к у л -м и ш е н е й как в о с н о в ­
ной, так и в со п ряж ённ ой системе. Нередко преобладание н еж е­
л а т е л ь н ы х р е а к ц и й н ад к л и н и ч е с к и м э ф ф е к т о м о б у с л о в л е н о
наруш ением ф и зи ологи ческого баланса вследствие индивидуаль­
ных различий или характера заболевания.
— Более того, сами Л С могут изм енять количество активных м о л е ­
ку л -м и ш ен ей , влияя на скорость их синтеза или разрушения или
индуцируя различные модиф и кац и и миш еней под действием внут­
риклеточных факторов, что приводит к и зм ен ен и я м аф ф и н и тета
и о п ределяет одну из ф о р м л ек ар с твен н о г о взаимодействия.
7 8 Ф Клиническая фармакология ^ Часть I ❖ Глава 2

П о ф армакологическим эф ф ектам все Л С мож но подразделить на


оказывающие специф ическое и н есп еци ф ическое действие.
• П репараты , о казы ваю щ и е н е с п е ц и ф и ч е с к о е действие, вызываю т
ш иро ки й спектр ф арм ако л о ги чески х эф ф ек т о в , влияя на р аз л и ч ­
ные биохимические системы. К этой группе Л С относят в первую
очередь витамины, глюкозу, аминокислоты , макро- и м и к р о э л ем е н ­
ты, растительные адаптогены (например, препараты ж еньш еня, э л е­
утерококка). Эти Л С имеют ш ироки е п ок азан и я к п р и м е н е н и ю в
связи с отсутствием чётких границ, определяю щих их основной ф а р ­
макологический эффект.
• Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат
определённых систем, его действие рассматривают как специф ичес­
кое. К этой группе ЛС относят антагонисты и агонисты, например,
различных подтипов адрено-, холинорецепторов. Влияние этих п р е­
паратов на рецепторы проявляется независимо от того, в каких ор ­
ганах они р а с п о л о ж е н ы . Поэтому, н е с м о т р я н а с п е ц и ф и ч н о с т ь
действия этих средств, их фармакологическое действие будет раз­
нообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращ ен и е гладких м ы ш ц
бронхов, ЖКТ, увеличивает секр ец и ю сл ю н н ы х желёз, а атропин
оказывает противоположное действие.
— И збирательность (селективность) де й стви я проявляется, когда
Л С изменяют активность отдельных подтипов рецепторов, н а п р и ­
мер п р о п р а н о л о л блоки рует все {3-адренорецепторы, а а т ен о -
лол — селективно р,-адренорецепторы.
— Избирательность действия ЛС обусловлена способностью н а к а п ­
ливаться в эф ф екто рн ой ткани (что определяется ф и з и к о -х и м и ­
ческими свойствами препарата) и /и л и сродством к м олекуле-м и ­
шени.
— Избирательность действия проявляется в небольших дозах, при
их увеличении селекти вн о действую щ ие Л С обы чно вызываю т
ф арм акологический эффект, соответствующий специф ическому
действию препарата.
Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если
основная часть рецепторов взаимодействует с Л С. Это происходит лиш ь
при высоком аффинитете ЛС, молекула которого может иметь структу­
ру, сходную с естественным агонистом. Активность Л С в большинстве
случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации к о м ­
плекса с рецептором. При повторном введении Л С часто не все рецеп­
торы освобождаются от предыдущей дозы или происходит истощение
Ф арм акодинам ика Ф 79

количества медиатора, поэтому повторный эф ф ект бывает слабее п е р ­


вого. Подобное состояние называют тахифилаксией.
При введении Л С возможны следующие реакции.
• Ожидаемый ф арм акологический ответ.
• Гиперреактивность — п о в ы ш е н н а я чувствительность организм а к
вводимому ЛС.
• Толерантность — сниж ен ие чувствительности к применяемому Л С
(например, при длительном приёме Р2-адреномиметиков).
• И д и о с и н к р а з и я — ин ди ви дуальн ая ч резм ерн ая чувствительность
(непереносимость) к дан ном у ЛС. О н а может быть обусловлена ге­
нетически отсутствием ферментов, метаболизирующих данное ЛС
(см. главу «К линическая фармакогенетика»).
• Тахифилаксия — быстро развивш аяся толерантность (например, к
нитратам при непрерывном применении).
После введения препарата выделяют латентный период действия,
время развития м ак си м ального действия, периоды удержания э ф ф е к ­
та и последействия.
• Длительность латентного периода действия Л С определяет его вы ­
бор, о соб ен н о при ургентных ситуациях. В одних случаях л ате н т­
ный период равен секундам (сублингвальная форм а н и троглиц ери ­
на), в других — д н я м и н ед ел ям ( с п и р о н о л а к т о н , ауротиопрол).
Д л и тел ь н о с ть л ате н т н о го п ери ода может зависеть от св я зы в ан и я
препарата с белками плазмы крови (например, ди ги токси на), н а ­
копления (например, гидроксихлорохина) в месте воздействия или
опосредованного действия (например, гипотензивный э ф ф ек т Р-ад-
реноблокаторов).
• Время развития м ак си м ал ь н о г о эф ф ек т а также определяет выбор
препарата при различных состоян иях (например, п ен и ц ил л и н ов),
а та к ж е его следует у ч и т ы в а т ь при п р и м е н е н и и н е к о т о р ы х Л С
(например, препараты и нсулина короткого действия назначают за
30 мин до еды).
• Время удержания эф ф е к т а — объективный фактор, определяю щий
кратность назн ачен и я и длительность приёма ЛС.
• П ери од последействия также следует учитывать при п р и м ен ен и и
некоторых Л С (например, снотворных длительного действия).
Б ы ст р о та н аст у п л е н и я э ф ф е к т а , его сила и п ро д о л ж и т ел ьн ос ть
зависят от следующих факторов.
• Скорость, способ введения и доза ЛС, вступающего во взаимодей­
ствие с р ец еп т о р о м (н а п р и м е р , вн утри вен ное струйное введение
80 Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 2

40 мг фуросемида вызывает более бы стрый и выраж енный диурети­


ческий эффект, чем введение 20 мг в/в или приём 40 мг внутрь).
• Состояние фун кц и он альны х систем, скорость и последовательность
включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При
сохранной ф у н к ц и о н ал ь н о й системе скорость развития ф а р м а к о ­
л о ги ч е ск о го э ф ф е к т а на ад екватн о е воздействи е о б ы ч н о бы вает
предсказуема. При чрезмерном или недостаточном воздействии, а
также при органических изменениях в системе может развиться н е­
желательный эффект. Так, при сильном болевом синдроме вслед­
ствие сниж ения АД нарушаются как всасывание ЛС, принимаемых
внутрь, так и реакции ф у н к ц и о н ал ь н ы х систем. Ф у н к ц и о н ал ьн о е
состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Важно
также, что некоторые Л С э ф ф ект и вн ы л иш ь при наличии патоло­
гических изм енений, например н ен аркотически е анальгетики с н и ­
жают л и ш ь повыш енную температуру, антидепрессанты оказывают
специф ическое действие л и ш ь при депрессии и т.д.
• Взаимодействие применяемых Л С (см. главу «Взаимодействие л е ­
карственных средств»).
Г 3 взаим освязь меж ду
11411141 * ФАРМАКОДИНАМИКОЙ
И ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ

Фармакологический эф ф ект Л С зависит от его дозы: чем она выше,


тем эф ф ект более выражен (до определённого предела). Однако зави­
симость не всегда прямо п р о п о рц ио н ал ьн ая и однозначная, п оско л ь­
ку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату ре­
цепторы оказывает лиш ь достигшая их часть ЛС. Это объясняет тесную
связь между ф а р м ак о д и н а м и к о й и ф а р м ак о к и н ет и к о й ЛС. Объяснить
в озн и к н ов ен и я различий в степени и характере терапевтического э ф ­
фекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к
индивидуализации и оп ти м и зац и и фармакотерапии, невозможно без
рассмотрения взаимосвязи ф а р м ак о к и н ет и к и и ф арм акоди нам и ки .
Рассмотрим простейш ие трансп ортн ы е пути Л С в организме. При
внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, поэтому вели­
ч и н а п ервичного э ф ф ек т а определяется кон ц ен трац и ей Л С в о блас­
ти чувствительны х к нему рецепторов. Если сод ерж ащ и й их орган
(органы), имеет хорошее кровоснабж ен и е, поступление Л С к месту
его действия происходит достаточно быстро, и кон ц ен тр ац и я Л С в
этой области будет п р о п о р ц и о н ал ь н а его кон ц ен трац и и в крови. О д­
н а к о м н о ги е Л С дос ти гаю т места дей стви я м ед л ен н о , поэтом у их
ко н ц ен трац и я в области рецепторов не соответствует их содержанию
в крови в начале и середине фазы распределения. П о с т е п е н н о это
со о т н о ш ен и е меняется, и к кон ц у фазы распределения достигается
равновесие к о н ц е н т р а ц и й Л С в плазме крови и месте л о к ал и зац и и
его действия. Считают, что в этот период содержание Л С в плазме
крови отражает его ф арм ако л о ги чески й эффект.
Связь между дозой и э ф ф е к т о м Л С определена единством его ф а р ­
м а к о к и н е т и к и и ф а р м ак о д и н а м и к и . К он ц е н тр ац и я Л С в плазме к р о ­
ви зависит от введённой дозы и определяется его ф а р м ако ки н ет и к ой
(всасыванием, распределением, б и о тр ан сф ор м ац и ей и экск рецией),
а последовательность биологических реакций характеризует ф а р м а ­
коди н ам ику ЛС.
При прогрессирую щем увеличении к о н ц ен трац и и Л С в крови вы ­
раженность фармакологического эффекта постепенно приближается к
максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достиж ение м а к ­
82 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I ❖ Глава 3

симального эф ф ек т а, ц елесооб разн о п роведен и е к о р р е л я ц и о н н о г о


анализа в период, когда существует корреляция между к о н ц е н т р а ц и ­
ей и выраженностью эффекта (от 20% до 80% максимального эффекта).
• М и ним альная терапевтическая ко н центрация Л С — величина к о н ­
центрации Л С в крови, вызываю щ ая эффект, равный 50% м а к с и ­
мального ( Е О 50).
• Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтичес­
кое окно) — интервал ко н ц ен тр ац и й от м и н и м а л ь н о й тер ап евти ­
ч еской до вы зы в а ю щ е й п о я в л е н и е первых п р и з н а к о в п о б о ч н о го
действия.
• Терапевтическая широта Л С — о тнош ение верхней границы тера­
п е в т и ч е с к о г о д и а п а з о н а к его н и ж н е й г р а н и ц е , п р о м еж у то ч н о е
значение терапевтического д и а п а зо н а — средняя терапевтическая
концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются п о ­
бочные эф ф екты и больше возможностей подобрать оптимальную
дозу ЛС (например, фуросемида, бен зилпенициллина).
• Терапевтический индекс — показатель, отраж аю щ и й о тн о ш ен и е
средней летальной дозы к средней терапевтической ( Ь О 50/ Е О 50). Чем
он выше, тем безопаснее ЛС.
После однократного приёма к о н ц ен тр ац и я Л С в крови нарастает,
достигает м аксимума, затем снижается. Когда к о н ц е н т р а ц и я Л С в
крови достигает терапевтического диапазона, развивается вы р аж ен ­
н ы й т е р а п е в т и ч е с к и й эф ф ект, с о х р а н я ю щ и й с я до у м е н ь ш е н и я её
ниже м и н и м а л ь н о й терап евти ч еско й . Таким образом , чем д ол ьш е
к о н ц ен тр ац и я поддерживается в пределах терапевтического д и а п а ­
зона, тем фармакологический э ф ф ек т продолжительнее. П ростейш ий
способ продления эф ф ек та Л С — увеличение дозы, однако возмож­
ности этого способа ограничены, так как если кон ц ен трац и я Л С пре­
высит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развить­
ся побочные эффекты.
Выраженность первичного эф ф ек т а Л С определяется также состо­
я н ием чувствительных к нему рецепторов. И н огда индивидуальные
различия в чувствительности рецепторов к Л С (например, р-адрено-
блокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапев­
тического ди апазо н а не имеют большого значения для индивидуаль­
ного подбора доз.
Другой фактор, нередко осложняющий выбор дозы для установле­
ния терапевтического ди апазон а, — образование активных метабо­
литов (см. главу «Клиническая фармакокинетика»), В таких случаях
необходимо определение и их кон ц ен трац и й в плазме крови. Однако
Взаимосвязь между фармакодинамикой и ф арм акокинетикой <0* 8 3

эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного пре­


парата, что ослож няет проблему о ц ен ки границ терапевтического д и ­
апазона.
З н ан и е границ терапевтического диапазона и ф а р м ак о к и н ет и ч е с­
ких параметров Л С даёт возможность рассчитать режим дозирования,
обе сп еч и в аю щ и й поддерж ание средней к о н ц е н т р а ц и и Л С в преде­
лах терапевтического диапазона.
• Например, если у больного клиренс препарата значительно ниже,
чем средние значения в общ ей популяции, ему следует назначить
соответственно более низкую поддерживающую дозу во избежание
кумуляции.
• Если Т 1/2 сущ ественно короче, чем у пациентов из общей поп уля­
ции, для эф ф ект и вн о сти терапии Л С следует назначать через м е н ь ­
ший интервал времени.
• Если у больного нарушены ф у н кц и и почек, п р и м ен ен и е в терапев­
тической дозе препарата, выводимого с мочой полностью или боль­
шей частью в н е и зм ен ён н о м виде, может привести к кумуляции и
развитию токсического действия. Поэтому при сни ж ен ии клирен-
, са к р еати н ин а дозу такого Л С следует снизить до установления С^
Л С в крови, равной таковой у больного с нормальными ф ун кц и я м и
, почек. (Режим дозирования Л С при сн и ж ен ии клиренса к р еа ти н и ­
на разработан практически для всех Л С и приведён в справочной
литературе.)
• П ри заболевании печени корригируют дозу ЛС, подвергающегося
би о тр ан сф о р м ац и и в печени. Необходимо учитывать, что клиренс
Л С при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или уве­
личиваться. Однако степень и зм енений невозмож но расчитать или
предсказать по результатам обычных ф ун кц и он альны х проб. Уста­
новлено, что при значительном сн и ж ен и и печёночного кровотока
клиренс Л С уменьшается (приблизительно в 2—5 раз). Поэтому к о с ­
вен н ое о п ределение п еч ён о ч н ого кровотока позволяет п р е д п о л о ­
ж и т ь в о з м о ж н ы й характер и зм е н е н и я п ечён очн ого кл и рен са ЛС.
Однако наиболее достоверны о ц ен ка клинического эф ф екта Л С и
определение его кон ц ен тр ац и и в плазме крови.
• При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются
перфузия тканей, кровоток в печени, почках, что приводит к сн и ж е­
нию клиренса Л С и н ак о п л ен и ю его в организме. В то же время к о н ­
центрация Л С в артериальной крови в первые дни приёма остаётся
невысокой, но постепенно она повышается и может достичь т о к с и ­
ч ески х з н а ч е н и й . П о с к о л ь к у ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е м ногих
8 4 ❖ Клиническая фармакология Часть I <0* Глава 3

рецепторов вследствие гипоксии изменено, развитие фармакологи­


ческих эф ф ектов может быть непрогнозируемым.
• Особое вн им ание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при
болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного пре­
парата при боли уменьш ено и увеличен объём венозной крови во
внутренних органах, поступление Л С при пероральном п р и м е н е ­
нии в системный кровоток сн и ж е н о и, следовательно, э ф ф е к т от
н азначенной дозы может отсутствовать.
• При заболеваниях, сопровождаемых гипоальбуминемией, свя зы ва­
ние ЛС, особенно имеющ их кислые и нейтральные значения рН,
уменьшено, а концентрация свободной ф р а к ц и и повыш ена, п о это ­
му возрастает риск токсического действия. В связи с этим дозу Л С ,
связывающихся с белками в плазме крови на 85% и более, следует
уменьшить (см. главу «Клиническая фармакокинетика»).
О пределение гран и ц терапевтического д и а п а з о н а Л С и средних
знач ен и й ф а р м ако к и н ет и ч е ски х параметров даёт возможность р а с ­
считать режим дозирования, обеспечивающ ий поддержание средней
концентрации Л С в пределах терапевтического диапазона.
П ри многократном назначении Л С стационарная концентрация в
крови устанавливается через 5—7 Т, . К онтроль за стационарной к о н ­
центрацией Л С в крови у конкретного пациента — терапевтический
л екар ствен н ы й м он и тор и н г (ТЛМ). П ри знач ител ьн о м о ткл он ен и и
этой ко н центрации от терапевтических зн а ч ен и й производят и н д и ­
видуальную коррекцию режима дозирования препарата. П р и м енени е
ТЛМ особенно эффективно при назначении Л С с узким терапевтичес­
ким ди апазон ом (табл. 3-1).
Таким образом, задача ф а р м ак о к и н ет и к и и ф а р м ак о д и н а м и к и —
дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов

Таблица 3-1. Терапевтический диапазон ЛС


ЛС Терапевтический диапазон
1 2
Сердечно-сосудисты е средства
Дигитоксин 10—20 нг/мл
Дигоксин 0 , 8 - 2 нг/мл
Лидокаин 2—7 мкг/мл
Мексилетин 0,8—2 мкг/мл
Хинидин 3 - 6 мкг/мл
Взаимосвязь межлу фармаколинамикой и ф арм акокинетикой <0* 8 5

Окончание табл. 3-1


1 2
Средства, действующие на Ц Н С
Амитриптилин 100—250 нг/мл
Галоперидол 20—250 нг/мл
Диазепам 10—100 нг/мл
И мипрамин 100—250 нг/мл
Клоназепам 30—60 нг/мл
Оксазепам 1—2 мкг/мл
Мезокарб 100—400 нг/мл
Хлордиазепоксид 1—3 мкг/мл
Хлорпромазин 50—300 нг/мл
П ротивосудорож ные средства
Карбамазепин 5 - 1 0 мкг/мл
Фенитоин 10—20 мкг/мл
Фенобарбитал 10—40 мкг/мл
Этосуксимид 4 0 - 8 0 мкг/мл
Другие средства
Парацетамол 1-10 мкг/мл
Вальпроевая кислота 50-100 мкг/мл
Варфарин 1-10 мкг/мл
Индометацин 0,5—3 мкг/мл
Теофиллин 5 - 2 0 мкг/мл
Тол бутам ид 50-100 мкг/мл

(поддерж иваю щ им дозам и кратности приёма), способному обеспе­


чить быстрое достижение и длительное поддержание кон ц ен трац и и
Л С в пределах терапевтического диапазона.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СР ЕД СТ В

Определение побочного действия


лекарственных средств
Согласно определению Всемирной о рганизации здравоохранения
(ВОЗ), побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции)
— вредные, о п а с н ы е для о р г а н и зм а р е а к ц и и , р а з в и в а ю щ и е с я при
приёме ЛС в дозах, используемых у человека для п роф и лактики , д и ­
агностики и /и л и лечения заболеваний, а также для коррекции и м о ­
д и ф и к ац и и физиологических функций.
Д о п о л н е н н о е оп ред елен и е ВОЗ, учи ты ваю щ ее степень тяжести
неблагоприятных реакций на лекарственные препараты, а также реак­
ций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и, предположи­
тельно, неактивные эксципиенты (например, консерванты), следующее:
побочные реакции, или неблагоприятные лекарственные реакции, —
вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанно­
го с использованием лекарственного продукта, делающие продолжение
его приёма опасным и требующие профилактики или специфического
лечения, или изменения режима дозирования, или отмены препарата.
Термины «побочные (неблагоприятные) реакции» и «побочные (н е­
благоприятные) эффекты» взаимозаменяемы, однако слово «реакции»
используют для характеристики ответа пациента, а «эффекты — свойств
лекарственного препарата.
Токсические эффекты, в отличие от побочных, развиваются в ре­
зультате превыш ения дозы Л С и не возникаю т при обычных терапев­
ти ческих дозах, при этом степ ен ь их вы р а ж е н н о с т и д о з о з а в и с и м а
(например, головная боль при приёме блокаторов медленных каль­
циевых каналов).

Эпидемиология побочных эффектов


Степень риска развития побочных эф ф ек т о в при использовании
различных л екарствен н ы х препаратов вариабельна. Н априм ер, при
п р и м ен ен и и н и статина ри ск развития побочны х эф ф ектов п р а к т и ­
П обочны е эф ф екты лекарственных средств <0* 8 7

чески равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или ци-


тостатиков — очень велик.
Ежегодно увеличивается число людей, не п ереносящ их от одного
до нескольких ЛС. Побочны е эф ф екты возникают у 18—40% п а ц и е н ­
тов, п р и н и м а ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е п реп араты , но служат поводом
о бращ ения к врачу л и ш ь у 4—6% ( 0 , 3 - 5 % из них необходима госпи­
тализация, в т.ч. 3% — в отделение интен си вной терапии).
• Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от и н д и ­
видуальных особенностей пациента, его пола и возраста, тяжести
о сновного и сопутствующего заболеваний, ф арм акоди нам и чески х
и ф а р м ако ки н ет и ч е ски х характеристик ЛС, его дозы, дли тельн ос­
ти п ри м ен ен и я , пути введения, а также лекарственного взаимодей­
ствия.
• Одна из п ри ч ин увеличения количества побочных реакций — нер а­
ц иональное и н еобосн ован н ое применение Л С (лишь в 13-14% слу­
чаев оно оправданно, в 23% — сомнительно и в 63—64% — нецелесо­
образно).
• Росту осложнений фармакотерапии способствует также всё большее
р аспро стран ен и е самолечения.
П обочное действие Л С возникает при их п ри м ен ен и и как в амбу­
латорных, так и в стационарны х условиях.
• П ри амбулаторном лечении побочные реакции часто вызывают сер­
дечны е гликозиды, гормоны, антигипертензивные средства, а н т и ­
коагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, Н П В С . Наиболее
часто развиваются аллергические реакции; приём ац ети лсал иц и л о ­
вой кислоты (в т.ч. в качестве антиагреганта) у 8% пациентов м о ­
жет вызвать развитие язв и кровотечений из верхних отделов ЖКТ.
• П ри стац и онарн ом лечении побочные реакции на Л С отмечают у
17—30% больных (по данны м отечественной литературы). Побочные
э ф ф е к т ы в ы з ы в а ю т а н т и б и о т и к и (до 2 5 - 3 0 % всех п о б о ч н ы х
эффектов), анальгетики, психотропные средства, сердечные глико­
зиды, мочегонные и антидиабетические препараты, сульф ан и лам и ­
ды, препараты калия. Наиболее распространены поражения кожи (у
25%) и печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и
свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушения психики, содер­
ж а н и я электролитов, ан аф и лакти ч ески е реакции.
— Побочные эффекты ведут к летальным исходам у 0 ,2 4 -5 % боль­
ных, находящихся на стац и о н а рн о м лечении. И х п ричины — ж е ­
л удо ч н о -ки ш еч н ы е кровотечения и осл о ж н ени я пептических язв
88 <0* Клиническая фармакология ❖ Часть I <0* Глава 4

(при и сп о л ьзован и и гл ю кокорти кои дов, Н П В С , ан ти к о а гу л я н ­


тов), другие кровотечения (при п р и м ен ен и и цитостатиков), ап-
л астическая ан ем ия и агранулоцитоз (при н азн ач ен и и хлорам-
феникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых Н П В С ),
поражения печени (наиболее часто при п р и м ен ен и и противоту­
беркулёзных и п сихотропных препаратов, цитостатиков, тетра­
циклина), ан аф илактический ш ок (особенно при п р и м енении пе-
н ициллинов и новокаина), поражения п очек (при приёме Н П В С ,
аминогликозидов), снижение резистентности к и н ф екц и я м (при
назначении цитостатиков, глюкокортикоидов).
Особенно часто лекарственные осл ож н ени я развиваются в следу­
ющих группах риска:
• Пациенты с нарушениями фун кц и й печени и почек.
• Пациенты, одновременно п р и н и м аю щ и е несколько лекарственных
препаратов, а также препараты с низким терапевтическим индексом.
• Пациенты пожилого возраста. Увеличение частоты побочных реак­
ций связано с самолечением, о д н о в р ем ен н ы м приёмом большого
количества лекарственных препаратов (при п р и м ен ен и и 4 —5 п р е ­
паратов л екарствен н о е взаимодействие развивается у 4,5% п а ц и ­
ентов, 20 п р е п а р а т о в — у 4 0 —45%), в о з р а с т н ы м и и з м е н е н и я м и
функций органов и систем организма, уменьшением объёма распре­
д е л е н и я Л С , о с о б е н н о с т я м и ф а р м а к о д и н а м и к и Л С (н а п р и м е р ,
уменьшением чувствительности или плотности р-адренорецепторов).
Наиболее часто отмечают нарушения функций Ц Н С и ЖКТ, гемор­
рагические о с л о ж н е н и я . П о э т о м у б о л ь н ы м п о ж и л о го и ст а р ч е с ­
кого возраста необходимо снижение дозы Л С (иногда в 1,5—2 раза).
• Беременность. С особой осторожностью и тщательностью должна
подбираться л екар ствен н ая терапия (при необходимости) у б е р е­
менных, о собенно Л С , обладающих тератогенным действием (см.
главу «Особенности клинической ф арм акологии у беременных, к о р ­
мящих матерей, новорождённых и пожилых»).

Классификации побочных эффектов


Существует несколько кл асси ф и кац и й побочных эф ф ектов ЛС.
• П о прогнозируемости:
- Прогнозируемые — обусловленные фармакологическим д ей стви ­
ем ЛС. Они развиваются часто (составляют 80% всех побочных
р е а к ц и й ), д о з о з а в и с и м ы и и м ею т оп р ед ел ён н у ю к л и н и ч е с к у ю
П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 89

картину (например, артериальная гипотензия при приёме (3-адре-


ноблокаторов, лекар ствен н ы й п ар ки н со н и зм при курсовом п р и ­
ёме хлорпромазина, артериальная гипертензия при приёме глю-
к о кор ти кои д ов).
— Непрогнозируемые — не связанные с фармакологическим действи­
ем ЛС. О н и не д о з о з а в и с и м ы , р а з в и в а ю тс я з н а ч и т е л ь н о реже
прогнозируемых, обы чно обусловлены наруш ен и ям и иммунной
системы и воздействием внеш них факторов среды и не имеют о п ­
ределённых клинических проявлений.
По характеру в о з н и к н о в ен и я — прямые и опосредованные.
По л окали зац и и проявлений — местные и системные.
П о течению:
— Острые ф о рм ы , развиваю щ иеся в течение первых 60 мин после
пр и ём а Л С (н ап ри м ер , ан а ф и л а к т и ч е с к и й шок, тяж ёлый б р о н ­
хоспазм, острая гемолитическая анемия, рвота).
— Подострые формы, развивающиеся через 1—24 ч после приёма ЛС
( н а п р и м е р , с ы в о р о т о ч н а я бо л езн ь , а л л е р г и ч е с к и е васкулиты ,
диарея).
— Латентные форм ы , возн и каю щ и е через 2 сут и более после п р и ­
ёма ЛС (н априм ер, ко ж н ы е вы с ы п ан и я, отсроченны е д и с к и н е -
зии ЖКТ, органотоксичность).
П о тяжести клинического течения:
— Лёгкая степень (например, кожный зуд, крапивница, извращение
вкуса), при которой отсутствует необходимость в отмене препара­
та; п о б о ч н ы е д е й с т в и я и с ч е з а ю т при с н и ж е н и и его д озы или
кр атковрем ен ном п р и м е н е н и и ан тигистам инны х препаратов.
— Средней степени тяжести (например, экзематозный дерматит, ток-
си ко-аллерги ческий миокардит, лихорадка, гипокалиемия) — не­
обходимы к о р р е к ц и я т е р ап и и , о тм ена п реп арата и проведение
сп ец и ф ич еско го лечения, нап ри м ер глю кокортикоидами (по 2 0 -
40 мг/сут в течение 4 —5 дней в стационарных условиях).
— Тяжёлая степень — состояния, представляющие угрозу для ж и з ­
ни или п р одл еваю щ ие нахож дение п ац и ен та в стац и онаре (н а ­
пример, ан аф и ла кти ч ески й шок, эк сф ол и а ти вн ы й дерматит). Н е ­
обходимы отмена препарата и лекарственная терапия осложнений
(например, назначение глю кокортикоидов, иммуномодуляторов,
ан ти ги ст ам и н н ы х препаратов).
К л и н и ч еск а я классиф и кац и я:
— Общие реакции (например, анафилактический шок, отёк Квинке,
геморрагический синдром).
9 0 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 4

- П о р а ж е н и я ко ж и и сл и зи с т ы х о б о л о ч е к ( н а п р и м е р , с и н д р о м
Лайелла).
— Поражение ор ган о вд ы х ан и я (например, бронхиальная астма, ал ­
лергический плеврит и п невм ония, отёк лёгких).
- Пораж ения сердца (например, наруш ения проводимости, т о к с и ­
ческий миокардит).
• Одна из наиболее р ас п ро с тран ён н ы х к л а с с и ф и к а ц и й , у ч и ты ваю ­
щая механизм и время развития, а также клинические особенности
побочных эффектов:
- Тип А — прогнозируемые эффекты.
♦ П ервично токсические реакции, или передозировка Л С (н а п р и ­
мер, развитие печёночной недостаточности при назначении в ы ­
соких доз парацетамола).
♦ Собственно побочные эф фекты (например, седативное действие
ан тигистам инны х препаратов).
♦ Вторичные эф фекты (например, диарея вследствие д и сбактер и ­
оза при приёме антибиотиков).
♦ Лекарственное взаимодействие (например, токсическое де й ст­
вие теоф и лли н а при его сочетании с эритром ицином).
— Тип В — непрогнозируемые эффекты.
♦ Индивидуальная непереносимость ЛС — нежелательный эффект,
вызванный их фармакологическим действием в терапевтичес­
ких или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при
приёме ацетилсалициловой кислоты).
♦ И д и о си нкр ази я (например, гемолитическая анемия у п а ц и е н ­
тов с деф и ц и том глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, вызванная
приёмом антиоксидантов).
♦ Гиперчувствительность, или аллергия (например, анаф илаксия
при приёме пенициллинов).
♦ Псевдоаллергические реакции — реакции, внешними проявле­
ниями сходные с аллергическими, однако не имеющие и м м ун ­
ного характера (например, при введении рентгеноконтрастных
веществ).
- Тип С — реакции при длительном применении ЛС (например, за­
висимость от бензодиазепиновых транквилизаторов, нефропатия
при приёме анальгина, вторичная надпочечниковая недостаточ­
ность при применении системных глюкокортикоидов).
— Тип О — отсроченные (отдалённые) эф ф екты (например, терато-
генность, канцерогенность).
— Тип Е — непредсказуемая неэф ф екти вн ость лечения.
П обочны е эф ф екты лекарственных средств <0* 9 1

Авторами предлож ена этиопатогенетическая к л асс и ф и к ац и я п о ­


бочного действия ЛС.
1. Токсические эффекты.
1.1. Абсолютное увеличение к о н ц ен тр ац и й ЛС в крови — при
их передозировке.
1.2. Относительное увеличение к о н ц ен тр ац и й Л С в крови.
♦ Вследствие генетически обусловленных изм енений ф а р ­
м ак о к и н е ти к и или ф ар м ак од и н ам и ки ЛС.
♦ Вследствие не о б у с л о в л е н н ы х ген ети ч ески и зм е н е н и й
ф а р м а к о к и н е т и к и (н а п р и м е р , при н а р у ш ен и я х ф у н к ц и й
печени, почек, щ ит о ви д н о й железы) и ф а р м а к о д и н а м и к и
(н ап р и м ер, при и зм ен ен и и чувствительности р-адреноре-
цепторов, свя зан н о м с длительным п р и м ен ен и ем и н гал я ­
ц и он н ы х (3-адреномиметиков) ЛС.
1.3. О тдалён н ы е э ф ф е к т ы без сущ ественного и зм ен ен и я к о н ­
ц ен траци и Л С (н ап ри м ер, тератогенное и канцерогенное д е й ­
ствия).
2. Э ф ф ек ты , обусловленные ф арм акологическим и свойствами ЛС.
2.1. П р я м ы е неблагоприятные ф арм акоди нам и чески е эф фекты
(например, ульцерогенный э ф ф ек т Н П В С и глюкокортикоидов,
ортостатические реакции на ганглиоблокаторы).
2.2. О п оср едованн ы е н еблагоп ри ятн ы е ф а р м ако д и н а м и че ск и е
эф ф екты .
♦ С у п ер и н ф ек ц и я и дисбактериоз (например, при п р и м е­
н ении антибактериальных средств).
♦ Б актериолиз (реакция Я р и ш а —Херксхаймера) при н азн а­
ч ен и и антибиотиков.
♦ С индром отмены (например, развитие тяжёлых гиперто­
нических кризов при резкой отмене клофелина).
♦ Л екарственная зависимость.
3. И с т и н н о аллергические реакции.
3.1. М едиаторный или реагиновый тип.
3.2. Ц и то то кси ч ески й тип.
3.3. И м м у н о к о м п л ек сн ы й тип.
3.4. Гиперчувствительность замедленного типа.
4. Псевдоаллергические реакции (например, обострение брон хи ­
альной астмы вследствие высвобож дения гистамина при применении
х о л и н о м и м ети ч еск и х средств).
9 2 <0* Клиническая фармакология <0* Часть 1 <0* Глава 4

5. И д и оси нк р ази я — генетически обусловленная, извращ ённая ре­


акция на первое введение ЛС.
6. Психогенные эф ф екты (например, головная боль, потливость).
7. Я трогенны е эф ф е к т ы (н ап ри м ер , при п о л ип р агм ази и , н е п р а ­
вильном введении лекарственных препаратов).

Токсические эффекты
П ередозировка Л С может быть связана с разными причинами.
• О дна из п р и ч и н аб со л ю тн о й п е р е д о з и р о в к и Л С — р е к о м е н д у е ­
мые дозы п реп аратов о р и е н т и р о в а н ы на ч ел о век а с м ас со й тела
60—70 кг, что не учитывают при их н азначении пациенту со з н а ч и ­
тельно меньшей массой. П роявления и н токси ка ц и и в этом случае
прямо связаны с ф армакологическими свойствами препарата.
• О со з н а н н о е п р и м ен ен и е больш и х доз Л С , н а п р и м е р п ар ен т ер и -
альное введение высоких доз б е н зи л п е н и ц и л л и н а (более 200 млн
ЕД/сут) при сепсисе.
— Р и ск развития токсических побочных эф ф ектов особенно высок
при введении препаратов с н и зк и м терапевтическим индексом,
например стрептомицина, канам ицина, варфарина, инсулина, ди-
гоксина, теофиллина, ф енитоина, карбамазепина.
• Генетически о бу сло в лен н ы е о с о б е н н о с т и ф а р м а к о к и н е т и к и ЛС.
В этом случае токси чески е э ф ф е к т ы могут развиться при п р и м е ­
н ен и и средних тер ап евтич ески х доз препаратов. Н ап р и м е р , р а з ­
ви ти е п с е в д о в о л ч а н о ч н о г о н е ф р и т а п ри п р и ё м е п р о к а и н а м и д а
или г и драл ази н а у п а ц и е н т о в с н и з к о й с к о р о с ть ю ац е т и л и р о в а -
ния. Генетические изменения, приводящие к п о вы ш ению к о н ц е н т ­
рации препаратов в плазме крови, м о ж н о выявить при изучении
активности изоф ерм ентов цитохромов Р450 в печени, ки ш е ч н и ке
и лёгких.
• Наличие сопутствующих заболеваний. Например, при заболеваниях
печени снижается интенсивность метаболизма препаратов (в част­
ности, противоаритмических), уменьшается содержание альбуми­
нов в крови и, соответственно, возрастает токсичность препаратов,
интенсивно связывающихся с белками плазмы крови; заболевания
почек способствуют замедлению выведения из организма ст р о ф ан ­
тина, коргликона.
• Увеличение абсорбции ЛС. Например, приём н и ф ед и п и н а на «пус­
той» желудок способствует быстрому всасыванию препарата и д о с ­
П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 93

т и ж ен и ю п и к о во й к о н ц ен тр ац и и в плазме крови, что проявляется


головной болью и п о кр асн ени ем кожи.
Л екарственн ое взаимодействие (см. главу «Взаимодействие л е к а р ­
ственных средств»).
И з м е н е н и е чувствительности м ол еку л -м и ш ен ей к ЛС. Н априм ер,
п о вы ш ен и е чувствительности миокарда к адреналину при наркозе
фторотаном, приводящ ее к аритмиям.
С пециф ическая токсичность Л С в отношении того или иного органа
или одновременно нескольких органов и систем, например, дозоза­
висимая н еф ро-, ото-, нейротоксичность антибиотиков-аминогли-
козидов, тератогенность и канцерогенность.
— Тератогенность может проявляться угнетением репродуктивной
ф у н к ц и и , н ару ш ен и ям и эмбриогенеза, мед и кам енто зн о й фето-
патией и т.д. Выделяют хромосомны е, моногенные наследствен­
ные, п олигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. ЛС
вызываю т две последние ф о рм ы нарушений, составляющих п р и ­
бл и зител ьно 80% всей тератогенной патологии. Л екарственн ы е
препараты могут оказывать прямое эмбриотоксическое действие,
нарушать метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. Тератоген­
ное действие оказываю т антагонисты витаминов и аминокислот,
г о р м о н ы (а н д р о г е н ы , п р о г ест ер о н , АКТГ, г л ю к о к о р т и к о и д ы ) ,
ан тим итотические средства (колхицин), антибиотики (тетраци к­
лин, ст р еп том и ц и н ), противоопухолевые препараты (например,
м еркаптопурин), препараты йода, ф е н и л и н , хлорпромазин, б а р ­
битураты, алкалоиды с п о р ы н ь и . Воздействие тератогенны х ве­
ществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатии,
а на п о з д н и х стадиях р а з в и т и я — к р а н н е й ( г и с т о л о г и ч е с к о й
и ф у н к ц и о н а л ь н о й н е з р е л о с т и о р г а н о в , в ы з ы в а ю щ е й ги бель
плода) или поздней (пораж ение нормально заложенных и развив­
ш ихся о р ган о в) ф е т о п а т и и . С л е д о ва тел ь н о , п р и м е н е н и е т е р а ­
тогенны х вещ еств в первые 2 недели беременности п риводит к
преж девренном у её п реры ван ию , а в последующие сроки — к н а ­
руш ению развития внутренних органов.
— С ведения о кан ц ер оген н о м действии Л С противоречивы. Н а п р и ­
мер, считают, что п р и ё м и м м у н о д е п р е с с а н т о в п о в ы ш а е т р и с к
разви ти я л и м ф о м ы , са р к о м ы , рака кожи, губ. К Л С , с п о с о б с т ­
вующим развитию н ео п л азий , относят препараты, содержащие
радиоизотопы (например, фосф ора), цитостатики (ц и к л о ф о сф а-
мид) и др.
9 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4

— Результаты экспериментального изучения тератогенного и к а н ц е ­


рогенного действий ЛС у животных не позволяют точно оценить
риск их развития у человека.

Побочные эффекты, обусловленные


фармакологическими свойствами
лекарственных средств

Побочные эффекты Л С при применении в терапевтических дозах в


большинстве случаев обусловлены их ф арм акологи чески м и свойства­
ми. Н апример, трициклические антидепрессанты могут вызвать го­
ловную боль, тошноту, сухость во рту и нарушения зрения, цитостати­
ки вызывают нарушения кроветворения, атропин, п р и м ен яем ы й для
лечения брадикардии, вызывает сухость во рту, расш и рен и е зрачков,
повыш ение внутриглазного давления, замедление моторики к и ш е ч ­
ника, (3-адреноблокаторы — быструю утомляемость, сексуальную д и с ­
ф ункцию , бронхоспазм.
О сновные фармакологические эф ф ек ты препаратов могут вызвать
о п о ср ед о ван н ы е биологические реакц и и , н ап р и м ер , ди сбактери оз,
суперинф екцию , возникновение устойчивых ш таммов возбудителей,
бактериолиз, угнетение иммунных процессов.
• Дисбактериоз — количественное и качественное изменение состава
микрофлоры ЖКТ, вызванное применением антимикробных препа­
ратов. Восстановление состава ми кр о ф л о ры к и ш е ч н и к а иногда п р о ­
исходит после прекращ ения приёма препарата, вызвавшего его н а­
рушение, однако, возможно и стойкое наруш ение ф ун к ц и й Ж К Т
с наруш ениями белкового обмена, всасывания ионов кальция, ж е ­
леза, развитие г и п о ви там и н о за (о со бен н о ви там и н о в группы В).
• Суперинфекция — возникновение и интенсивное развитие условно-
патогенных микроорганизмов вследствие подавления жизнедеятель­
ности нормальной микрофлоры. Это осложнение могут вызвать, н а ­
п ри м ер, а н т и б и о т и к и или и м м у н о д е п р е с с а н т ы . С у п е р и н ф е к ц и и
могут быть эндогенными (обычно вызванные стаф и лококкам и , с и ­
негнойной и кишечной палочками, протеем) и экзогенны м и (обус­
ловленные вторичным и н ф и ц и р о в а н и е м новы м возбудителем или
устойчивым штаммом микроорганизмов, вызвавших первичное за­
болевание, например развитие кандидамикоза или аспергиллёза. При
суп еринф екции обычно поражается слизистая оболочка к и ш е ч н и ­
ка, реже развиваются висцеральные форм ы с атипичной к л и н и ч е с ­
П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 95

кой картиной (например, кан д ид ам и ко з лёгких проявляется и н тер ­


стициальной пневмонией с затяжным течением, трудно диагности­
руемой рентгенологически).
• Б ак тери о ли з (реакция Я р и ш а - Х е р к с х а й м е р а ) может развиться при
п р и м ен ен и и бактерицидных антим икробны х препаратов в больших
дозах. К л и н и ч еск а я си м п том ати к а характеризуется быстрым ухуд­
ш ением общего состоян ия пациента или кратковременным нарас­
танием си м п том о в соответствующей патологии в связи с быстрым
распадом м и кроб ны х клеток (сальмонелл, спирохет, кишечной и с и ­
н егнойной палочек, протея) и высвобождением большого к о л и ч е­
ства эн дотокси н ов.
• Угнетение и м м унны х процессов, вызываемое антибактериальными
препаратами (например, л евом и ц ети но м ), зависит от их дозы, с п о ­
соба введения и длительности применения.
• С и ндром отмены, как правило, развивается при внезапном п р ек р а­
щ ен и и п риёма некоторых Л С , например, отмена хинидина может
привести к тяж ёлым ари тм и ям , ан ти ангинальны х препаратов — к
приступу стенокардии, антикоагулянтов — к тром боэмболическим
осл о ж н е н и я м .

Аллергические реакции
Аллергические реакции (составляют от 20 до 70% всех побочных
эф ф ек т о в) — и з м е н ё н н ы й и м м у н н ы й ответ, п р о я в л яю щ и й ся в р а з ­
витии с п е ц и ф и ч е с к о й гиперчувствительности организм а к аллерге­
нам в результате предшествовавшего контакта. Они, как правило, не
развиваются при первом приёме Л С (за исключением перекрёстных
аллергических реакций на Л С , которые п ациент принимал ранее).
Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные.
• Э кзогенн ы е аллергены делятся:
— П о пути п р о н и к н о в е н и я в организм — на контактные, и н г а л я ц и ­
онны е, ал и м ен тарн ы е, парентеральные.
— По происхождению — на бытовые (например, д о м аш н я я пыль),
эпидермальны е (например, эпидермис, пух, перхоть, шерсть д о ­
м аш н и х ж и в о тн ы х ), п ы льц евы е (пыльца деревьев, трав), х и м и ­
ческие вещества (например, косметические средства, красители,
раство р и тели ), Л С (н а п р и м е р , а н т и б и о т и к и , су л ь ф ан и л ам и д ы ,
вак ц и н ы , витамины ), п ищ евы е и бактериальные.
• Э н доген н ы е аллергены образуются в организме под воздействием
различны х факторов.
96 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4

Аллергические реакции имеют фазовое течение (периоды с е н с и ­


билизации, разреш ения и десенсибилизации).
• С ен си би ли зац ия развивается в течение нескольких дней (от м о м е н ­
та первичного попадания аллергена до ф о р м и р о в ан и я иммунной р е ­
акции) и сохраняется значительное время, длительность которого
о п р ед ел яю т п р и ро да аллергена, его доза, путь п р о н и к н о в е н и я в
организм, длительность воздействия, а также состояние иммунной
системы организма.
• Стадия разреш ения развивается либо на повторное попадание ал­
лергена, либо на аллерген, сохраняю щ и й ся в организме более 2 нед.
Она может быть немедленного (от нескольких секунд до 6 ч) и за­
медленного (в течение 24—48 ч) типа.
• При десенсибилизации реактивность о рганизм а может возвратить­
ся к исходному состоянию сп о н танн о при устранении воздействия
аллергена либо после курсов введения аллергена в микродозах.
Риск развития лекарственной аллергии п овы ш аю т полипрагмазия,
длительное п ри м ен ен и е Л С , наследственная предрасположенность,
а также сопутствующие заболевания (н ап ри м ер, бронхиальная а с т­
ма, поллиноз, грибковые поражения).
Аллергические реакции могут вызвать лю бы е Л С (п ол н оц ен н ы е
аллергены, н ап р и м ер вак ци н ы , сыворотки, ин сули н, или п р и о б р е ­
тающие антигенные свойства после связи с белками). Л С может стать
аллергеном в результате тр ансф о рм аци и при хранении, а также п о с ­
ле б и отран сф о р м ац и и (например, ви там и н ы группы В, ф е н о ти ази -
ны). Высокой ан ти ген н ой акт и вн о сть ю обладаю т Л С , содержащ ие
1ЧН2_-группы и С1_, св я з ан н ы е с б е н зо л ь н ы м ко л ьц о м (н а п р и м е р ,
прокаин, синтом ицин). Риск развития л екарственной аллергии при
пероральном приёме п реп арата ниже, чем при других путях введе­
ния, и максимален при внутривенном п р им енении.
В зависимости от механизмов, участвующих в реализации алл ер­
гических реакций, выделяют следующие их типы.
• Реакция ти п а I (реакции немедленного типа, атопические, а н а ф и ­
лактические). Н а Аг вырабатываются АТ (1§Е), вызывающие а к т и ­
вацию тучных клеток или базофилов. П ри п овторн ом п о п адан ии
аллергена в организм наступает стадия разреш ен и я, протекающ ая
в 3 фазы: и м м унологическая (образование к о м п л ек са аллергена с
ф и к с и р о в а н н ы м на базофилах и тучных клетках 1§Е и изм ен ен и е
свойств клеточных мем бран), б и о х и м и ч ес к ая (дегрануляция туч­
ных клеток и базоф илов с высвобож дением медиаторов аллергии,
П обочны е эф ф екты лекарственных средств -0- 97

главным образом, гистамина) и патофизиологическая (характеризует­


ся р а з в и т и е м к а к м е с т н ы х п а т о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в , н а п р и ­
мер в о с п а л е н и я , п о в ы ш е н и я п р о н и ц а е м о с т и сосудистых стен ок,
расстройств регионарного кровообращ ения, гипоксии, тром бо­
за м и к р о с о с у д о в , о т ё к а т к а н е й , та к и г е н е р а л и з о в а н н ы м и р а с ­
с т р о й с т в а м и ж и з н е д е я т е л ь н о с т и о р г а н и зм а ). П р и м е р ы р е а к ц и й
т и п а I — п о л л и н о зы , э к з о г е н н а я брон хи альн ая астма, а н а ф и л а к ­
т и ч е с к и й ш о к , к р а п и в н и ц а , дерматит. К этому же ти п у о т н о с я т
псевдоаллергические реакци и (развиваются без видимого периода
с е н с и б и л и з а ц и и после п о п ад а н и я в организм различных агентов,
в т.ч. ЛС).
— А н аф и л а к си я характеризируется развитием беспокойства, голо­
вокружения, резким падением артериального давления (АД), уду­
шьем, резки м и болями в животе, тош н отой и рвотой, н е п р о и з ­
вольны ми мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами,
потерей со зн ан и я при развитии анаф илактического шока.
— Атопия развивается при наследственной предрасположенности и
п р о я в л я е т с я б р о н х и а л ь н о й астм ой , к р а п и в н и ц е й , п о л л и н о з о м
(аллергическим ри н и том , обы чно развиваю щ имся на пыльцевые
ал л ер ген ы ), а н г и о н е в р о т и ч е с к и м отёком или детской эк зем о й
(развивается на пищевые аллергены).
—Л С с вы соким риском р азви ти я ан аф и л а к т и ч е с к о й или а н а ф и -
л а к т о и д н о й р еа кц и и и м ехан и зм ы их разви ти я представлены в
табл. 4-1.
• Реакция ти п а II (цитотоксическая). АТ (обычно 1§С или 1§М) н а ­
п р а в л е н ы п р о т и в Аг, н а х о д я щ и х с я на п о в ер х н о ст и со б с т в е н н ы х
клеток о рганизм а и являю щ и хся и зм ен ён н ы м и в результате п о вр еж ­
ден ия бактериями, вирусами, лекарственными препаратами, белко­
выми ко м п о н ен там и клеточной мембраны или неклеточными струк­
турами, например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков
почек, коллагена. Это п р и в о д и т к фагоцитозу, ак ти вац и и клеток-
к и л л е р о в и ли о п о с р е д о в а н н о м у с и с т е м о й к о м п л е м е н т а л и з и с у
клеток. П р и м е р ы кл и н и ч ес ки х п роявлен и й р еакций гиперчувстви­
тельности ти п а II — пораж ен и я крови (иммунные цитопении, н а ­
п ример «лекарственные» эр и тр о -, л е й к о -, тр ом бо ц и то п ен и и ), а л ­
л е р г и ч е с к и е или и н ф е к ц и о н н о - а л л е р г и ч е с к и е ф о р м ы н е ф р и т а ,
миокардита и т.д.
— К Л С , вы зы ва ю щ и м р еак ци и данного типа, о тн осят метилдопу,
хинидин, ф ен ац ети н , салицилаты, сульфаниламиды, цеф алоспо-
рины , п ен и ц ил л и н ы .
9 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 4

Таблица 4-1. Л С с высоким риском развития анафилактической или анафи-


лактоидной реакции и механизмы их развития
Механизм развития ЛС
1§Е-опосредованный П енициллины
Цефалоспорины
Альбумин
Адъюванты к лекарственным веществам
Бензодиазепины
Активация системы комплемента Рентгеноконтрастные вещества
Декстраны
Протамина сульфат
Гистаминолибераторный Декстраны
Рентгеноконтрастные вещества
Альбумин
Маннитол
Морфин
Полимиксин В
Тиопентал натрия
Протамина сульфат
Тубокурарина хлорид
Иные механизмы Белки плазмы крови
Местные анестетики (например, прокаин)
НПВС

— Цитотоксический тип реакции лежит в основе патогенеза л е к а р ­


ственной волчанки, разви ваю щ ей ся при п р и м е н е н и и п р о к а и н а -
мида, гидралазина, хл ор п р ом азин а, и зо н и ази д а , метилдопы, пе-
н и ц и л л ам и н а. К л и н и ч е с к и е п р о я в л ен и я (лихорадка, сн и ж е н и е
массы тела, пораж ение о п о р н о -д в и г а тел ь н о г о аппарата, лёгких
и плевры, почек, печени, сосудов, крови) развиваю тся обы чно
через 1 год после начала л еч ен и я п ер еч и сл ен н ы м и выше п р е ­
паратами и исчезают с а м о п р о и з в о л ь н о в течение 4 —6 нед после
отмены.
• Реакция типа III (иммунокомплексная) опосредована образованием
комплексов Аг с соответствующим АТ, имеющих критические разме­
ры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в к а п и л ­
П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 99

лярах тканей организма, где активируют систему комплемента (о с о ­


бенно ф р а к ц и й СЗа, С4а и С5а) и вызывают повы ш ение п р о н и ц а е ­
мости сосудов и хем о т ак си с н е й т р о ф и л о в , что с о д н о в р е м е н н о й
активацией к и н и н о в о й системы, высвобож дением активных а м и ­
нов и п о в ы ш е н и е м агрегации тро м бо ц и тов пр и води т к развитию
системного васкулита с микротром бозам и, дерматита, альвеолита.
Клинические примеры болезней иммунных комплексов: сывороточ­
ная болезнь (после введения чужеродных белков или лекарственных
препаратов), системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит,
альвеолиты, ревм атоидны й артрит.
— К Л С, вы зы ваю щ и м этот тип реакции, относят Н П В С , ретинол,
изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.
• Р еакция ти п а IV (гиперчувствительность замедленного типа) пред­
ставляет клеточный и м м у н н ы й ответ. Она развивается на гаптены,
м и к р о б н ы е и л е к а р с т в е н н ы е ал л ер ген ы , и з м е н ё н н ы е клетки о р ­
г а н и з м а . ГЗТ п р о т е к а е т в н е с к о л ь к о фаз: в н а ч а л е п р о и с х о д и т
с е н с и б и л и з а ц и я о р г а н и зм а с о б р а зо в ан и ем больш ого количества
Т - л и м ф о ц и т о в ( э ф ф е к т о р о в и киллеров), через 2 4 - 4 8 ч разивает-
ся ф а за р а з р е ш е н и я , когда с е н с и б и л и з и р о в а н н ы е Т - л и м ф о ц и т ы
р ас п о зн аю т Аг и выделяю т л и м ф о к и н ы , что п ри во ди т к развитию
восп али тел ьн ой реакции. К л е т о ч н о -о п о с р е д о в а н н ы е р еакци и л е ­
жат в о сн ове к о р е п о д о б н о й сы п и и к о н т а к т н о г о ал лерги ческого
дерматита. Л ек ар с тв е н н ы е аллергические п обочн ы е эф ф е к т ы п р о ­
являю тся са м ы м и р а з н о о б р а з н ы м и ф о р м ам и дерм атопатологии —
от эри тем ы на месте введен и я препарата и ф и к с и р о в а н н о й л е к а р ­
ст в е н н о й сы п и до г е н е р а л и з о в а н н о й п ап у л ёзно й или в е з и к у л ё з ­
ной сы п и . Н а и б о л е е ч аст о р а з в и т и е этих с и н д р о м о в в ы з ы в а ю т
с у л ь ф а н и л а м и д ы , п р о т и в о с у д о р о ж н ы е средства, Н П В С , аллопу-
р и н о л , в а к ц и н ы и с ы в о р о т к и . В ы д е л я ю т о со б ы е ф о р м ы а л л е р ­
гических ко ж н ы х реа к ц и й , н а п р и м е р си н др ом Л ай ел л а и си н дром
С т и в е н с а —Д ж о н с о н а (тяж ёл ая ф о р м а эк с с у д а ти в н о й п о л и м о р ф ­
ной эритемы).
Частоту сен си би л и зац и и организм а к л екарственны м препаратам
значительно п овы ш аю т их высокие дозы, частая кратность п р и м ен е­
ния, разл ич н ы е добавки (эмульгаторы, растворители), и сп о л ьзо в а­
ние препаратов про л онги ро ванн ого действия. Ф акторы , предраспо­
лагаю щ ие к развитию аллергических реакций: переходный возраст,
беременность, менструации, кли м акс, воздействие солнечной радиа­
ции, эм о ц и о н ал ь н ы е стрессы. Д о казан а также генетическая предрас­
положенность, маркёрами лекарствен н о й аллергии служат Аг Н ЬА-
100 Клиническая фармакология Часть I Глава 4

В40, ОлЧ, а также гаплотипы А2В40 и АЗВ40 (например, у лиц с ф е н о ­


типом НЬА-ОлЛ, гаплотипом А2В17 п овы ш ен риск развития аллер­
гии на антибиотики, а наличие Н Ь А - Б 7 , гаплотипа А9В7 в фенотипе
ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной н еп ер ен о­
симости).
У 78—80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается в ы з ­
до р о в л е н и е м , а в 10—12% случаев о н а п р и н и м а е т хрон и ческое т е ­
чение в виде атопической брон хи альн ой астмы, рец и ди ви рую щ его
агранулоцитоза, лекарствен н ого гепатита и ин терсти ц и альн ого н е ­
фрита. В 0,005% случаев возможен летальный исход, наиболее ч а с ­
тые причины которого — анаф и лакти чески й шок, агранулоцитоз, ге­
моррагический энцефалит, миокардит, апластические анемии.

Псевдоаллергические реакции
Псевдоаллергические реакции к л и н и ч е с к и м и проявлениям и м о ­
гут иметь сходство с аллергическими, однако, их развитие не связано
с изм ен ен и ям и иммунной системы. В их патогенезе основное з н а ч е­
ние имеет высвобож дение тучными клетками гистамина, л и б е р и н а
и других м ед и ато р о в ал л ер ги и на ф о н е д е ф и ц и т а С1 к о м п о н е н т а
к о м п л ем е н т а. Л С , в ы з ы в а ю щ и е п с е в д о а л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и , —
йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, миорелаксанты (ту-
бокурарин), опиоиды, некоторые антибактериальные средства (ван-
комицин, п ол и м и кс и н В), десфероксамин.
В ы р а ж е н н о с т ь п с е в д о а л л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й з а в и с и т от д о з ы
ЛС. К л и н и ч еск и реакции могут проявляться в виде крапивницы , ги­
перемии и кожного зуда (в т.ч. на месте введения), головной боли,
сниж ения АД. Метилдопа, фен тол ам и н , препараты раувольфии м о ­
гут вызвать отёк и гиперемию слизистой оболочки носа, приём Н П В С
у пациентов с аспириновой триадой — бронхоспазм.

Идиосинкразия
Э то г е н е т и ч е с к и о б у с л о в л е н н а я и з в р а щ ё н н а я р е а к ц и я на о п ­
р е д е л ё н н ы й л е к а р с т в е н н ы й препарат, п р о я в л я ю щ а я с я п о в ы ш е н ­
ной ч увстви тельн остью к нему и с и л ь н ы м и / и л и дл и те л ь н ы м э ф ­
ф ектом и св я зан н ая с генетически д е т е р м и н и р о в а н н ы м и д е ф е к т а ­
ми ф е р м ен та ти вн ы х систем. П р и м е р о м таких р еа к ц и й может сл у ­
жить р азвитие г е м о л и т и ч е с к о й а н е м и и у п а ц и е н т о в с д е ф и ц и т о м
г л ю ко зо-6-ф осф атдеги д р огеназы , п р и н и м а ю щ и х сульф аниламиды ,
П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 101

фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, или мет-


гем о гл о би н ем и и у больных с д е ф и ц и т о м метгемоглобин-редуктазы
при п риёме нитратов. К и д и о с и н к р а з и и м о ж н о отнести почечную
э к с к р е ц и ю пур и н ов при л е ч е н и и подагры у п ац и ен то в с д е ф и ц и т о м
г и п о к с а н т и н - г у а н и н - ф о с ф о р и б о к с и л - т р а н с ф е р а з ы и развитие п р и ­
ступа п еч ён о ч н о й п о р ф и р и и вследствие и н ду кц и и синтетазы а м и -
нолевулиновой кислоты барбитуратами. С наследственной н едоста­
точностью холинэстеразы сы воротки крови связано удлинение
действия д и т и л и н а до 2—3 ч.

Лекарственная зависимость
П од лекарственной зависимостью понимаю т психическое и (и н о г­
да) ф и з и ч е с к о е со с т о я н и е , х ар а к те р и з у ю щ е е с я п о в е д е н ч е с к и м и и
другими реакци ям и , которые всегда включают настоятельную потреб­
ность в п остоян н ом или периодическом приёме определённых Л С для
того, чтобы испытать его действие на психику или избежать н е п р и ­
ятны х симптомов, во зн и к аю щ и х без приёма этого ЛС. Л е к а р с т в е н ­
ная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Ха­
рактерно одновременное развитие толерантности.
• Синдром психической зависимости — состояние организма, харак­
теризующ ееся патогической потребностью в приёме какого-либо
психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений п си х и ­
ки или д и ском ф орта, возн и каю щ их при прекращ ен и и применения.
Этот синдром протекает без явлений абстиненции.
• С индром ф и зи ч еской зависимости — состояние, характеризующе­
еся развитием абстиненции при прекращении приёма Л С или после
введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС,
обладающ их н ар ко тич ески м эф фектом.

Диагностика побочных действий


лекарственных средств
Для д и агн ости ки побочного действия Л С предлагают следующее.
• Установление факта п риёма пациентом Л С (в т.ч. препаратов безре­
цептурного отпуска, фитопрепаратов).
• Установление связи между побочны м эф ф ектом и п р и м ен ен и ем ЛС
по следующим показателям.
— Время п р и ём а препарата и появления побочной реакции.
1 0 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4

— Соответствие типа побочной реакции фармакологическому д е й ­


ствию препарата.
— Частота п о явл ен и я дан н ого п обочного эф ф е к т а в п опуляции, в
т.ч. и от предполагаемого ЛС.
— К он ц е н тр ац и я подозреваемого Л С в плазме крови.
— Реакция на провокац и о н н ы е тесты с подозреваемым Л С (снача­
ла отмена ЛС, затем его повторное назначение).
— Реакция на кожные тесты (и н ф орм ати вн ы при реакциях н ем ед­
л ен н о го ти п а на п о л ип епти ды , н а п р и м е р а н т и л и м ф о ц и т а р н ы й
глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при п р и ­
менении низкомолекулярных веществ, нап ри м ер пенициллинов).
Положительный результат свидетельствует о наличии с п е ц и ф и ­
ческих 1§Е, отрицательный результат — либо об их отсутствии, либо
о н есп ециф ичности тестового реагента.
— Результаты контактного теста.
— Результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии
(иногда).
• Проведение диагностических тестов.
— Общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях
(например, активность трансам и н аз сыворотки крови при п о р а ­
ж ении печени).
— Биохимические и иммунологические маркёры активизации и м ­
м унобиологических путей.
♦ Определение концентрации общего гемолитического к о м ­
понента и антинуклеарных АТ при лекарственной волчанке.
♦ Определение метаболитов гистамина в моче при анафилаксии.
♦ Определение концентрации триптазы (маркёра активизации туч­
ных клеток). П овы ш ен и е содержания а - ф о р м ы свидетельствует
0 п о вы ш ен и и количества тучных клеток, а (3-формы — об их
активации при анафилактоидных и анафилактических реакциях.
Кровь для исследования рекомендовано брать в течение 1—2 ч
от начала ан аф илаксии. Н орм альны е показатели к о н ц е н т р а ­
ции триптазы — менее 1 мкг/л, повышение концентрации более
1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, более
5 мкг/л — о системной анафилаксии.
♦ Тест трансф ор м аци и лимфоцитов.
Следует отметить, что не существует тестов, способных одн о зн ач ­
но подтвердить или опровергнуть побочную реакцию на ЛС.
П обочны е эф ф екты лекарственных средств 103

Лечение побочных эффектов


лекарственных средств
П р и развитии лекарственны х побочных реакций следует отменить
вызвавш ий их препарат или сн и зи ть его дозу, а также провести д е ­
се н с и би л и зац и ю и симптоматическую терапию.
С целью ум еньш ения ри ска развития побочного действия Л С сле­
дует учитывать следующее.
• П ри н ад леж н ость ЛС к ф арм акологической группе, что определяет
все возможные ф арм акологические эффекты.
• Возраст и ан тропом етрические характеристики пациента.
• Ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е органов и систем организм а, в л и я ю ­
щих на ф а рм ак од и н а м и ку и ф а р м ако ки н ет и к у ЛС.
• Наличие сопутствующих заболеваний.
• Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выве­
дения Л С п овы ш ен а), характер питания (у вегетарианцев скорость
б и отран сф ор м ац и и Л С снижена), вредные привычки (курение с п о ­
собствует ускорению метаболизма некоторых Л С).
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
ГШ А С Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ

Взаимодействие ЛС — изменение э ф ф ек т и вн о сти и безопасности


одного Л С при одновременном или последовательном его п р и м ен е­
нии с другим ЛС, к сен об и о ти кам и , п и щ е й , алкоголем и курением.
К линически значимы взаимодействия Л С, приводящ ие к изм енению
эф ф екти вн ости и /и л и безопасности фармакотерапии.
• На взаимодействии ЛС, п овы ш аю щ ем эф ф екти вн о сть и /и л и безо­
п асн о с ть ф а р м а к о т е р а п и и , о с н о в а н о р а ц и о н а л ь н о е к о м б и н и р о ­
вание ЛС. П р и м е р ы р ац и о н ал ь н ы х к о м б и н а ц и й Л С при веден ы в
табл. 5-1.

Таблица 5-1. Примеры рациональных комбинаций ЛС


Комбинация ЛС Результат взаимодействия Примечание
1 2 3
Комбинации ЛС, повышающие эффективность фармакотерапии
Ампициллин + Расширение широты Выпускают комбиниро­
оксациллин противомикробного ванный препарат ампи-
действия ц ил л ин+ оксациллин
(например, ампиокс)
Ингибитор АП Ф + Повышение эф ф ект и в ­ Выпускают комбиниро­
тиазидный диуретик ности антигипертензивной ванный препарат капто-
терапии прил+гидрохлоротиазид
(капозид)
Р-Адреноблокатор + Повышение эф ф ектив­
дигидропиридино- ности антигипертензивной
вый блокатор мед­ и антиангинальной
ленных кальциевых терапии
каналов
Ненаркотический Усиление и ускорение Комбинация ацетилсали­
анальгетик + наступления анальгетичес- циловой кислоты и ме-
прокинетик кого эффекта токлопрамида рекомен­
дована при приступах
мигрени
Взаимодействие лекарственных средств 105

Окончание табл. 5-1


I 2 3
Железа сульфат + Усиление всасывания ж е­ Выпускают комбиниро­
аскорбиновая леза и повышение э ф ф е к ­ ванный препарат железа
кислота тивности терапии железо­ сульфат + аскорбиновая
дефицитной анемии кислота (например, фер-
роплекс)
Комбинации ЛС , повышающие безопасность фармакотерапии
Тиазидный диуре­ Предупреждение развития Выпускают ком биниро­
тик + калийсбере- гипокалиемии ванный препарат гидро-
гающий диуретик хлоротиазид + амилорид
(модуретик)
НП ВС + синтети­ Уменьшение риска ульце- Комбинированный пре­
ческий аналог рогенного действия НПВС парат артротек содержит
простагландина Е диклофенак натрия и ми-
зопростол
Леводопа + Уменьшение частоты и вы­ Выпускают к о м б и н и р о ­
ингибитор ДОФА- раженности нежелательных ванный леводопа + кар-
декарбоксилазы лекарственных реакций, бидопа (например, сине-
связанных с образованием мет)
дофамина в периферичес­
ких тканях (ортостатичес­
кая гипотензия, нарушения
сердечного ритма и др.)
(З-Адреномиметик + Уменьшение выраженности
верапамил тахикардии
Цитостатик + проти- Уменьшение тошноты Трописетрон улучшает
ворвотное средство и рвоты переносимость химиоте­
рапии

• Н ер а ц и о н а л ь н ы е к о м б и н а ц и и ЛС снижают эф ф ек ти вн о сть ф а р м а ­
котерапии. Н ап р и м е р , Н П В С сн иж аю т эф ф ек т и в н о сть и н г и б и т о ­
ров ан г и о тен зи н п р е в р ащ аю щ ег о ф ерм ен та (А П Ф ) при артериаль­
ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
• П отенциально опасные комбинации ЛС — взаимодействия ЛС,
п риводящ ие к сн и ж е н и ю безопасности фармакотерапии. Эти к о м ­
б и н ац и и могут привести к развитию тяжёлых нежелательных л е к а р ­
ственных р еакций, представляющ их угрозу для ж и зн и больного или
увеличивающ их расходы на их лечение (составляют 50% затрат на
терапию всех лекарственны х осложнений).
1 0 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

Различают ф арм ак о к и н ет и ч е ск о е и ф ар м ак о д и н а м и ч е ск о е в заи ­


модействие ЛС.
• Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о е взаимодействие — вл и я н и е одного Л С на
ф арм акокинетику другого. Результат взаимодействия — изменение
концентрации Л С в плазме крови и, следовательно, в области м о ­
лекул-м и ш ен ей .
• Ф а р м ак о д и н ам и ч е ск о е взаимодействие — в л и яни е одного Л С на
процесс возникновения и реализации ф армакологического э ф ф е к ­
та другого Л С (концентрация ЛС в плазме может не изменяться).

Фармакокинетическое
взаимодействие лекарственных средств
Ф арм акокинетическое взаимодействие Л С может происходить на
уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие при всасывании


Этот вид взаимодействия Л С может приводить к уменьшению или
увеличению их всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие Л С при всасыва­
нии развивается при их одн о в р ем ен н о м приёме или при интервале
между приёмами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие
практически отсутствует), поэтому его м о ж н о избежать, если между
приёмами Л С делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при вса­
сывании особенно значимо для Л С с коротким Т ]/2 (менее 12 ч), а также
для ЛС, для развития фармакологических э ф ф екто в которых необхо­
димо быстрое достижение м аксимальной терапевтической к о н ц е н т ­
рации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгети­
ков), так как даже при незначительном то рм ож ен и и их всасывания
достигаются ли ш ь субтерапевтические ко н ц ен трац и и в крови и, сл е­
довательно, не развивается необходимый эффект. И зм ен ен и е всасы ­
вания практически не влияет на биодоступность Л С с Т 1/2 более 12 ч.
И з м е н е н и е всасы вания в Ж К Т одних Л С под действием других
происходит в результате образования хелатных соединений и к о м п ­
лексов, и зм ен ен и я р Н желудочного содержимого, влияния на н о р ­
мальную м и кроф лору ки ш ечни ка, повреждения слизистой оболочки
кишечника, изм енения моторной ф у н кц и и Ж К Т или содержания гли­
копротеина Р.
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 107

Образование ком плексов и хелатных соединений, не всасываю щ их­


ся в Ж К Т (например, при приёме активированного угля или анта-
цидов).
— Н азн ачен и е актвированного угля — неотъемлемый ком п он ен т те­
рапии отравлений Л С (барбитуратами, бензодиазепинам и и др.).
—С очетание ф торхи нолон ов (например, ц и п ро ф л ок сац и н а, левоф -
ло ксац и н а) с антацидами или сукральфатом снижает э ф ф е к т и в ­
ность а н т и б а к т е р и а л ь н о й т е р а п и и в результате о б р а з о в а н и я в
Ж К Т не всасывающихся хелатных со единений ф торхинолонов с
ионами магния, ал ю м и н и я, кальция или с сукральфатом.
— Тетрациклин образует в Ж К Т не всасывающиеся хелатные соеди­
н ения с и о н ам и ал ю м и н и я , кальция, цинка, магния, висмута или
железа, п о это м у его вса сы ва н и е ум ен ьш ается при со ч етан и и с
антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания,
сод ерж ащ и м и кальций, например м олочными продуктами, а при
сочетании с препаратами железа приводит к сн и ж е н и ю э ф ф е к ­
тивности как антибактериальной терапии, так и лечения ж е л е зо ­
д е ф и ц и т н о й анемии.
И з м е н е н и е р Н желудочного содержимого. П о ск о льку н еи о н и зи -
ро ван н ы е Л С всасываются в Ж К Т лучше и о н и зи ро ван н ы х , п о в ы ­
шение рН желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых
кислот (п о вы ш ае т их и о н и за ц и ю ) и улучшает всасывание слабых
осн ован и й .
— Антациды, блокаторы Н 2-гистаминовы х рецепторов, и н ги б и то ­
ры п ро то н н ого насоса то рм озя т всасывание слабых кислот, н а ­
пример кетоконазола и других противогрибковых препаратов —
п р ои зво дн ы х азола, н еп р я м ы х антикоагулянтов, а ц е т и л с а л и ц и ­
ло в о й к и с л о т ы , д и г о к с и н а , с у л ь ф а н и л а м и д о в , н и т р о ф у р а н о в ,
барбитуратов (п р а к т и ч е с к и по л но стью препятствую т разви ти ю
сн отворн ого действия).
— П о в ы ш е н и е рН желудочного содержимого (например, при п р и ­
ёме антацидов) приводит к увеличению всасывания Л С — слабых
оснований. Так, при бли зи тельн о на 25% увеличивается всасы ва­
ние глибутида (повыш ается вероятность развития гипогликемии),
ускоряется растворение оболочки ки ш еч н о -р аствор и м ы х табле­
ток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку).
И зм ен ен и е состояния н орм альной м и к р о ф л о р ы ЖКТ. Нормальная
м и к р о ф л о р а Ж К Т п р и н им ает активное участие во всасывании н е ­
которых Л С (например, ди гокси н а, эстрогенов), поэтому антибак-
1 0 8 ❖ Клиническая фармакология Часть I ❖ Глава 5

термальные ЛС, о со б ен н о ш и р о к о г о сп ек тр а дей стви я , п одавляя


нормальную м икрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛС.
— П ри приёме внутрь 10% дозы д и гок си н а метаболизируется до н е­
активных метаболитов представителем нормальной ми кр о ф л о ры
к и ш еч ни ка ЕиЬас1епит 1епШт. Сочетание препарата с э р и т р о м и ­
цином приводит к п овы ш ен и ю к о н ц ен тр ац и и первого в крови,
что может сопровождаться развитием нежелательных лекарствен ­
ных реакций вплоть до гликозидной интоксикации.
— При сочетании с антибиотиками ш ирокого спектра действия с н и ­
ж ается э ф ф е к т и в н о с т ь п е р о р а л ь н ы х к о н т р а ц е п т и в о в , т а к к а к
этин и л эстр ади ол (к о м п о н е н т к о м б и н и р о в а н н ы х гормональны х
контрацептивов) после всасывания в печени подвергается к о н ъ ­
югации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в киш ечник, где с
участием ферментов нормальной м и кр о ф л о ры гидролизуются до
этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. П од авл е­
ние нормальной микрофлоры к и ш е ч н и к а приводит к нарушению
к и ш е ч н о -п еч ён оч н ой рециркуляции этинилэстрадиола.
• П овреж дение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а торм озит всасы ва­
ние некоторых ЛС.
— Цитостатики (например, ци к лоф о сф ам и д, винкристин) могут уг­
нетать всасывание дигоксина и снижать его эффективность.
— Повреждение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а — причина нару­
ш ения всасывания препаратов железа, циан окобалам и на, ф о л и ­
евой кислоты при их сочетании, например, с полим икси нам и , тет-
р ац и кл и н а м и , н еомицином.
• И з м е н е н и е м о то рики Ж К Т может п р и во ди ть либо к ускорени ю ,
либо к замедлению всасывания ЛС.
— У величение ско р о с ти о п о р о ж н е н и я желудка при п риём е п ро-
к и н е т и к о в (н ап ри м ер, м ето кл о п р ам и да, д о м п и р и д о н а ) об ы ч н о
увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся Л С (н а ­
пример, этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, ц и к ­
л о с п о р и н а , проп ро н ал ола), п оскольку Л С быстрее поступает в
тонкую киш ку с большой поверхностью всасывания, что может
п ри вести к быстрому разви ти ю к а к те рап евт и ч е ск ого э ф ф е к т а
(например, аналгезирующего действия н ен аркотич ески х а н а л ь ­
гетиков, быстрее достигающих тонкой ки ш к и , где происходит их
всасывание), так и желательных лекарственных реакций. Однако
п р о ки н ети к и уменьш ают всасывание медленно всасывающихся
Л С (например, дигоксина, циметидина).
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 109

— П р и стимуляции с о к р а щ е н и й к и ш е ч н и к а (например, слабитель­


н ы ми средствами) всасывание и биодоступность многих Л С с н и ­
жается.
— П ри удлинении времени прохождения Л С по Ж К Т при приёме,
н ап ри м ер, ан ти холи н ерги чески х ЛС, н аркотических ан альгети ­
ков, б л о к а т о р о в Н , - г и с т а м и н о в ы х р е ц е п т о р о в , п р о и з в о д н ы х
ф е н ти аз и н а может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС
(например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следо­
ват ел ь н о , п о в ы с и т ь с я р и с к р а з в и т и я н е ж е л а т е л ь н ы х л е к а р с т ­
венных реакций. Кроме того, Л С , замедляю щие моторику ЖКТ,
способствуют более длительному контакту Л С с местнораздража­
ю щ и м д е й с т в и е м (н а п р и м е р , а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл о ты ) со
слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию их уль-
церогенного дейтсвия).
• Влияние на активность гл икопротеина Р. Гликопротеин Р представ­
ляет собой А Т Ф -зави си м ы й б елок-п ерен осчи к, л окал и зо ван ны й на
мембране клеток слизистой оболочки к и ш е ч н и к а и участвующий в
выведении из них некоторых Л С (его субстратов) в просвет к и ш е ч ­
ника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоци-
тов, в структурах гематоэнцеф алического барьера (ГЭБ), опухоле­
вых клетках и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р
при соч етан и и с его и н гиб и тор ам и может п овы ситься, что может
привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так,
хинидин — сильны й ингибитор гликопротеина Р, способствует п о ­
вы ш ению к о н ц ен тр ац и и его субстрата ди гок си н а и, соответствен­
но, п овы ш ает р и с к развития побочных эф ф е к т о в последнего при
к о м б и н и р о в а н н о м п р и м е н е н и и (вплоть до дигиталисной и н т о к с и ­
кац и и ). Субстраты и и н г и б и то р ы гл и к о п р о т еи н а Р представлены
в табл. 5-2.

Таблица 5-2. Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р


Субстраты гликопротеина Р
Винбластин Дом перидон Р иф ам пиц ин
Винкристин Ингибиторы Хинидин
Гидрокортизон ВИЧ-протеиназы Циклоспорин
Дексаметазон Колхицин Э ритромицин
Дигоксин Ловастатин Этопозид
Д оксорубицин Л операм ид
Ондансетрон
1 1 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

Окончание табл. 5-2


Ингибиторы гликопротеина Р
Верапамил Мидазолам Хинидин
Ингибиторы Тамоксифен Циклоспорин
ВИЧ-протеиназы
Кетоконазол

Взаимодействие при распределении

Распределение Л С зависит от степени кровоснабж ения органов и


тканей. П р и хронической сердечной н ед остаточности в результате
снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого д и у ­
ретика достигает точки приложения, и диуретический эф ф ек т о слаб­
ляется. П р и м е н е н и е Л С с п о л о ж и тель н ы м и н т о р о п н ы м действием
(например, сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучше­
нию кровоснабж ения почек и, следовательно, к усилению эф ф ек т а
петлевых диуретиков.
• Наибольш ее кли ни ческое знач ен и е имеет взаимодействие Л С на
уровне связи с белками плазмы крови. М ногие Л С имеют высокое
сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты свя зы ва­
ются с альбуминами, слабые основания — с а ,- к и с л ы м гл ико п р о­
теином). При поступлении в общ ий кровоток Л С с более высоким
сродством к белкам к ро ви с п о с о б н о в ы т есн и ть из связи с н и м и
другое ЛС, что приводит к увеличению к он ц ен тр ац и и в крови с в о ­
бодной ф р ак ц ии последнего, тем самым усиливая его ф а р м а к о л о ­
гическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм
взаимодействия клинически значим, если Л С характеризуется н е ­
большим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с бел­
ками плазмы более чем на 90%.
— Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его
вытеснение из связи с ни м и не приведёт к знач им о м у и з м е н е ­
нию концентрации в крови свободной ф р а к ц и и ЛС. При объёме
распределения, превыш аю щем 35 л, повы ш ен и е к он центрации в
крови активной ф р акц ии Л С не имеет клинического значения в
связи с перераспределением Л С в ткани.
— К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и н е­
большим объёмом распределения, относят, например, ф енитоин
(связь с бе л к о м 90%, объём р а с п р е д е л е н и я 35 л), тол б утам и д
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 111

(связь с белком 96%, объём распределения 10 л), варфарин (связь


с белком 99%, объём распределения 9 л). Н ап р и м ер, при вытес­
н е н и и из св я зи с б е л к а м и п л азм ы н е п р я м ы х а н ти к о а гу л я н то в
с у л ь ф ан и л ам и д ам и или ф ен ил б у тазо н о м увеличивается частота
развития кровотечений.

Взаимодействие при метаболизме


(би отран сф о рм ац и и )
Л С сп о со б н ы вызывать как п о в ы ш ен и е акти вн ости (индукцию )
ферментов метаболизма Л С , та к и её сни ж ен ие (ингибирование) (см.
П р и л о ж е н и е, табл.1).
• И н д у к ц и я ф ер м ен тов м етаболи зм а Л С — абсолютное увеличение
содерж ания и / и л и акти вн ости ферментов вследствие п р и м ен ен и я
как о г о -л и б о химического сое ди н ен и я, в т.ч. ЛС. И н д укц и и могут
подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты ц и ­
тохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил транс-
фераза). Л С , вызываю щ ие индукцию ферментов, л и п о ф и л ь н ы , ч а­
сто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как
правило, больш ой Т 1/2. И н тен си вн ость индукции ферментов мета­
болизма одним и тем же Л С у различных индивидуумов варьирует.
— О сновны е механизмы индукции следующие.
♦ Н епосредственное воздействие индуктора на регуляторную о б ­
ласть гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм
наиболее характерен для аутоиндукции, т.е. увеличения а к т и в ­
ности ф е р м ен та , м етаб о ли зи р ую щ е го к с е н о б и о ти к , под д е й ­
ствием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в от­
н о ш е н и и цитохромов подсемейства ИВ ф и т о н ц и д о м чесн о ка
диалил сульфидом, к ти п и ч н ы м аутоиндукторам относят б а р ­
битураты).
♦ С табилизация молекулы изоф ермента вследствие образования
ком плекса (например, индукция изоф ермента цитохрома Р450
2Е1 этанолом или кетон овы м и телами при голодании и сахар­
ном диабете).
♦ Взаимодействие молекулы индуктора со сп ец и ф и ч ески м и ре­
ц еп тор ам и , отн осящ и м и ся к классу белков-регуляторов транс­
крипции (индукция изоферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА4,2В6).
- В результате индукции ф ерм ен тов метаболизм Л С — субстратов
соответствую щих ф ерм ентов ускоряется, ф арм акологическая
1 1 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

акти вн ость, как правило, сн иж ается. В к л и н и ч е с к о й п р актике


наиболее ш ироко применяю т р и ф а м п и ц и н (индуктор и зо ф ер м е н ­
тов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты
(индукторы изоф ерм ентов цитохрома Р450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9,
2С19, ЗА4, ЗА5-7).
♦ Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение н е­
скольких недель, а р и ф а м п и ц и н а — быстро (выявляют через 2—
4 дня, наиболее выражена через 6—10 дней приёма). И ндукция
ферментов, вызванная р и ф а м п и ц и н о м и барбитуратами, может
п ри во д и т ь к с н и ж е н и ю ф а р м а к о л о г и ч е с к о й э ф ф е к т и в н о с т и
непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов,
кетоконазола, теоф и л ли н а, х и нидина, ди ги то кс и н а и верапа-
мила, поэтом у для получения необходимого действия в о з н и ­
кает необходимость в повыш ении доз перечисленных препара­
тов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов
метаболизма Л С, дозу сочетаемого с н им Л С следует снизить.
• И н ги би ровани е ферментов метаболизма Л С — угнетение ак т и в н о ­
сти ферментов метаболизма под действием Л С и ксенобиотиков.
— Основные механизмы ингибирования следующие.
♦ Связывание ЛС (например, циметидина, флуоксетина, омепра-
зола) с геном, регулирующим синтез определённых и зо ф ер м е н ­
тов цитохрома Р450.
♦ Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450 или угне­
тение взаимодействия ц итохрома Р450 с Н А Д Ф -Н -ц и т о х р о м
Р450 редуктазой (например, флавоноиды).
♦ Метаболическая конкуренция, т.е. ингибирование Л С с вы со­
ким сродством к определённым ферментам (верапамилом, ни -
федипином, исрадипином, хинидином) метаболизма Л С с б о ­
лее ни зки м сродством к этим же ферментам.
— Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к п о в ы ш е ­
нию кон ц ен трац и и в крови Л С — субстратов ферментов и увели­
чению их Т что может стать п р и ч и н о й развития нежелатель­
ных лекарственных реакций. И н ги би ро ван и е развивается быстрее
индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата).
Н а скорость и н г и б и р о в ан и я акти вн о сти ф е р м ен та влияют доза
ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует),
а также путь введения (при внутривенном введении взаимодей­
ствие развивается быстрее). Н ек отор ы е ингибиторы в больших
дозах угнетают ак ти вн ость о д н о в р е м е н н о н ескольки х и зоф о рм
Взаимодействие лекарственных средств О- 113

ферментов метаболизма (н ап ри м ер, флуконазол в дозе 100 мг/сут


угнетает активность и зо ф ер м ен та цитохрома Р450 2С9, а в дозе
400 мг/сут — и и зо ф ер м ен та ЗА4).
♦ Ф торхинолоны (ципрофлоксацин и, в меньшей степени, н ор ф -
л о к сац и н ) ингибируют и зоф ерм ент цитохрома Р450 1А2 (о с н о в­
ной фермент, участвующий в метаболизме теофиллина), п о это ­
му при сочетании этих препаратов к о н ц ен тр ац и я теоф иллина
в крови п овы ш ается в 4 —5 раз, что приводит к усилению его
кардиотоксичности. П ри наличии в молекуле ф торхинолонов
ради калов в п о л о ж ен и я х N1 и С7, препятствую щ их с в я з ы в а ­
нию с цитохромом 1А2, взаимодействие не развивается, п о э т о ­
му к о м б и н и р о в а н н о е п р и м ен ен и е, например, л о м е ф л о к с а ц и -
на с препаратами т е о ф и л л и н а не противопоказано.
♦ С очетание вар ф ар и н а (субстрат изоф ермента цитохрома Р450
2С9) с су л ьф ан и л ам и д н ы м и препаратами (ингибиторами и зо ­
фермента цитохрома Р450 2С9) приводит к усилению антикоагу-
лянтного эф ф екта и п о вы ш ен и ю риска развития кровотечений.
♦ М ак р о л и д н ы е ан ти б и оти к и ингибируют изо ф ер м ент цитохро­
ма Р450 ЗА4. П о и н г и б и р у ю щ е й сп о со б н о сти их м о ж н о р а з ­
д е л и т ь на три группы (РегШ Р., 1992): с и л ь н ы е и н г и б и т о р ы
(э р и т р о м и ц и н ), у м ерен ны е ингибиторы (к л ар и тр о м и ц и н ), не
в л и яю щ и е на активность изофермента (азитромицин). При с о ­
четании препаратов первых двух групп с Л С — субстратами и з о ­
фермента цитохрома Р450 ЗА4 могут развиться нежелательные
л ек арствен н ы е реакции.
Л С могут также изменять величину печёночного кровотока, «ли-
митрующего» метаболизм Л С с высоким печёночны м клиренсом (см.
главу «Клиническая фармакокинетика»). ЛС, уменьш ающ ие величину
печёночного кровотока, угнетают метаболизм и, соответственно, уве­
л и ч и в а ю т б и о д о с т у п н о с т ь других преп аратов, х ар актери зую щ и хся
эф ф ек т о м «первого прохождения через печень». Н априм ер, (3-адре-
н о б л о к а т о р ы ( о с о б е н н о п р о п р а н о л о л ) вы зы ва ю т через н е с к о л ь к о
дней п р и м ен ен и я торм ож ение к ак собственного метаболизма, так и
метаболизма ли докаи н а, хлорпромазина, верапамила и других ЛС.

Взаимодействие при выведении


Взаимодействие Л С при выведении может осуществляться вслед­
ствие и з м е н е н и я ско ро сти кл у б о ч к о во й ф и л ь т р а ц и и , к ан ал ь ц ев о й
секреции или канальцевой реабсорбции.
1 1 4 О- Клиническая фармакология О- Часть I О- Глава 5

• И зменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛС, с н и ­


жающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися
преимущ ественно путём пассивной фильтрации, приводит к п о в ы ­
ш ен и ю кон ц ен трац и и последних в крови и развитию нежелатель­
ных лекарственных реакций. Например, фуросемид повыш ает к о н ­
ц ентрацию аминогликозидны х ан ти би оти ков и повыш ает р и ск их
неф ротоксичности. А м и н о гл ик ози ды вследствие ум ен ь ш ен и я ко ­
личества ф у н к ц и о н и р у ю щ и х клубочков могут способствовать н а ­
коплению в организме других ЛС, нап ри м ер дигоксина. Д и го кси н
при сердечной недостаточности по мере достиж ения компенсации
кровообращ ения и увеличения скорости клубочковой фильтрации
с п о с о б е н у вел и ч и ть вы в еден и е ф у р о с е м и д а с со о т в е т с т в у ю щ и м
увеличением его диуретического действия.
• И зм ен ен и е канальцевой секреции. Н ек оторы е Л С активно секре-
тируются в п р ок си м ал ь н о й части кан альц а неф рона. К онкурируя
за акти вн ы й трансп орт при секрец и и в канальцах неф рона, одно
Л С снижает выведение и повыш ает содержание в организме друго­
го препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию к л и н и ч е с ­
ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин,
ингибируя канальцевую секр ец и ю д и г о к си н а, повы ш ает его к о н ­
центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции п о с­
леднего, а циклоспорин повышает ко н ц ен тр ац и ю в крови этопози-
да и увеличивает р и с к в о з н и к н о в е н и я его токси чески х э ф ф ек т о в
(гемато- и нейротоксичности).

Таблица 5-3. Взаимодействие ЛС на уровне канальцевой секреции


ЛС, канальцевая секреция
Ингибиторы канальцевой секреции
которых ингибируется
Фенилбутазон П енициллины
Сульфаниламиды Зидовудин
Ацетилсалициловая кислота Индометацин
Тиазидные диуретики
Индометацин
Верапамил Дигоксин
Амиодарон
Хинидин
Диуретики Соли лития
Ацетилсалициловая кислота Метотрексат
НПВС
Взаимодействие лекарственных средств О- 115

• И з м е н е н и е канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются


л и ш ь н еи о н и зи р о в а н н ы е молекулы ЛС. В связи с тем, что на сте­
пень и он и зац и и вещества большое влияние оказывает кислотность
раствора, колебания р Н , вызываемые другими препаратами (н а п р и ­
мер, п о в ы ш е н и е рН натрия ги дрокарбон атом и сн и ж ен и е его ас­
корбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию
ЛС. Так, при кислой р еакции мочи возрастает выведение слабых ос­
н ований (например, м о р ф и н а , кодеина), а при щелочной — слабых
кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов,
салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения

Таблица 5-4. ЛС, канальцевая реабсорбция которых угнетается при измене­


ниях рН мочи
Снижение рН Повышение рН
Амфетамин Аминокислоты
И мип рам ин Барбитураты
Кодеин Налидиксовая кислота
М орф и н Нитрофурантоин
П рокаи н Салицилаты
Хинин Сульфаниламиды
Хлорохин Фенилбутазон

о тр а вл ен и й барбитуратами. П р и л е ч ен и и сул ь ф ан и л ам и д ам и для


пред упреж д ен и я развития их п обочн ы х э ф ф е к т о в р еко м ен д ова н о
щелочное питьё.

Фармакодинамическое
в з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х средств

В звисимости от конечного результата ф арм акоди нам и ческого вза­


имодействия Л С различают антагонизм и синергизм.
• Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящ ее к ослаблению или
у с т р а н е н и ю ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф ф е к т о в (отдельны х или всех)
одного или обоих ЛС.
— П р и м е р о м кли ни чески значим ого антагонистичного взаим одей­
ствия служит сниж ен ие Н П В С (вследствие торможения синтеза
вазо д ил ати ру ю щ и х п р о с та г л а н д и н о в в почках) э ф ф е к т и в н о с т и
ан т и ги п ер т ен зи вн ы х Л С (н ап р и м ер, и н гиб и торов А П Ф , д и у р е ­
тиков, (З-адреноблокаторов).
1 1 6 ❖ Клиническая фармакология О- Часть 1 О- Глава 5

• С инергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обесп е­


чивающее более сильны й ф а р м ак ол оги че ск и й эффект, чем у к аж ­
дого ЛС в отдельности.
— В результате синергичного ф а р м ак о д и н а м и ч е ск о г о взаи м од ей ­
ствия у с и л и в аю т ся о с н о в н ы е и / и л и п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы . Н а ­
п р и м ер , п р о п р а н о л о л и в ер а п ам и л о к а з ы в а ю т о т р и ц а т е л ь н ы е
и н отроп н ое и хронотропное действия, а также угнетают а т р и о ­
вентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих
препаратов ф арм акологи чески е э ф ф е к т ы усиливаются, что м о ­
ж ет быть п р и ч и н о й о с л о ж н е н и й те р а п и и . Г и п о гл и кем и ч еско е
действие инсулина может значительно усилиться пероральными
г и п о г л и к е м и ч е с к и м средствами — п р о и з в о д н ы м и с у л ь ф о н и л -
мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осто­
рожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии.
К о м би н и ро ван н ое применение теоф и л ли н а с агонистами Р2-ад-
рен о рец ептор о в оказы вает более си л ьно е б р о н х о р а сш и р я ю щ ее
действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом п о ­
вышается риск развития нарушений ритма сердца. И зменение к и ­
шечной м икроф лоры , вызываемое ан ти м и кр о б н ы м и средствами,
приводит к наруш ению синтеза ими ви там и н а К и, тем самым,
потенцирует эф ф ект антикоагулянтов непрямого действия.
— Различают следующие виды синергизма.
♦ Сенситизирующее действие — усиление ф армакологического
эф ф ек т а одного Л С другим Л С , самостоятельно не вы зы ваю ­
щим этого фармакологического эффекта.
♦ Аддитивное действие — фармакологическое действие к о м б и н а ­
ции Л С сильнее, чем действие одного из компонентов, но м е н ь ­
ше предполагаемого эф ф ект а их суммы.
♦ С уммация действия — э ф ф е к т к о м б и н а ц и и Л С равен сумме э ф ­
фектов каждого из компонентов.
♦ П отенцирование — результат ко м б и н ац и и Л С по вы р а ж ен н о с­
ти больше суммы эф ф ектов каждого компонента.
В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и с и н е р ­
гизм подразделяют на прямой и косвенны й (непрямой).
• П р я м о е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к о е в з аи м о д ей ств и е осущ ествляется,
когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические
молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), си ­
стемы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы.
— Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например
[3-адреноблокаторов и [3-адреномиметиков (н ап р и м ер , при п е ­
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 117

редозировке (3-адреноблокаторов п р и м е н я ю т (3,-адреномиметик


добутамин).
—Взаимодействие на уровне систем вторичных п о средников ( н а ­
пример, ц А М Ф , ц Г М Ф ). П р и м е р о м подобного взаимодействия
служит к о м б и н а ц и я т е о ф и л л и н а (то р м ози т акти вн ость ф о с ф о -
диэстеразы и повыш ает в гладкомышечных клетках бронхов с о ­
держание цАМ Ф) и (32-адрен ом и м ети ко в (вследствие активации
(32-а д р е н о р е ц е п т о р о в п о в ы ш а ю т ак т и в н о с т ь ад ен и л а т ц и к л а зы ,
что также приводит к увеличению содержания цАМ Ф), о казы ва­
ющая сильное бр онхорасш иряю щ ее действие.
—Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, с о в ­
местное п р и м е н е н и е ан ти д еп р есс ан то в — и н ги б и то р ов МАО с
си м п ато м и м ети к ам и (н априм ер, эф едри н ом ) приводит к р ез к о ­
му п о в ы ш е н и ю АД, так как первые п о вы ш аю т содержание но-
радреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его
выделение в синаптическую щель.
• К освенн ое (непрямое) ф арм ако д и нам и ческое взаимодействие реа­
лизуется в результате воздействия Л С на различные биосубстраты и
может происходить на уровне эф ф ек т о р н ы х клеток, органов и ф у н к ­
циональны х систем.
- В з а и м о д е й с т в и е на уровне эф ф екторн ы х клеток. Примером м о ­
жет служить взаимодействие (3-адреномиметиков (вызывают п о ­
вышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ-
зависимых п ро теи н ки н аз и способствуют откры тию мембранных
медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных каль­
циевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. К о м б и ­
нацию препаратов этих групп при м ен яю т для купирования тахи­
кардии, в ы з в а н н о й п р и ё м о м (3-адреномиметиков. В результате
косв ен н ого ф а р м а к о д и н а м и ч е с к о г о взаимодействия ослаб ляет­
ся ан тибактериальная активность бактерицидных антибиотиков
(например, (3-лактамных, аминогликозидов) при их сочетании с
бактер и о с тат и ч ес ки м и а н т и б и о т и к а м и (н ап р и м е р , тетр ац и кл и -
нами, макролидами, л и н к о зам и д ам и ), так как первые активны в
о т н о ш е н и и бак тер и а ль н ы х кл ето к в стадии роста и д е л е н и я , а
вторые торм озят их рост и размножение.
— Взаимодействие на уровне эф ф ек тор н ы х органов. Следует избе­
гать п р и м ен ен и я Л С , о казы ваю щ их токсическое действие на один
и тот же орган (табл. 5-5).
— Взаимодействие на уровне эф ф ек то рн ы х ф ун кц и он альны х с и с ­
тем. П ри ф а р м ак отер ап и и артериальной гипертензии для повы-
1 1 8 0> Клиническая фармакология О- Часть I Глава 5

Таблица 5-5. Примеры ЛС, обладающих органотоксичностью


Гепатоток- Нефроток- Ототок- Гематоток­ Ульцероген-
сичность сичность сичность сичность ность
Алкоголь Аминогли- Амино- Производные Глюкокор-
Гризеофульвин козиды гликозиды пиразолона тикоиды
Фенитоин Фенил- Фуросемид Тиамазол НПВС
Изониазид бутазон Этакриновая Хлорамфе- Резерпин
Ингибиторы Гризео­ кислота никол
МАО фульвин Тиклопидин
Итраконазол Сульфанил­ Фенотиазины
Хлорам- амиды Цитостатики
феникол Фенацитин
Метотрексат Фуросемид
Меркапто- Цефало-
пурин спорины
Оксациллин
Парацетамол
Фенотиазины
Рифампицин
Тетрациклины
Фенацетин
Флуконазол
Хлоралгидрат

шения э ф ф ективности терапии пр и м ен яю т ком би наци и Л С с раз­


личны м и механизмами действия, например тиазидных диурети­
ков и ингибиторов АПФ.

В з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х средств
с компонентами пищи

К о м п о н ен ты пищ и могут и зм ен ять как фармакокинетику, т а к и


фарм акоди нам и ку ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие
При приёме лекарственных препаратов внутрь их взаимодействие
с к о м п о н е н т а м и п и щ и п р о и с х о д и т в о с н о в н о м на уровне в с а с ы ­
вания. Может возникать замедление, ускорение и нарушение всасы ­
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 119

вания л е к а р с т в е н н о г о п р е п а р а т а в к и ш е ч н и к е (табл. 5-6). Н а п р и ­


мер, п и щ а з а м е д л я е т р а з в и т и е а н а л г е з и р у ю щ е г о д е й ств и я н е н а р ­
к о ти ч ес к и х а н ал ь г ети к о в, э ф ф е к т о в бл о к а то р о в Н ,-г и с т а м и н о в ы х
рецепторов.

Таблица 5-6. Влияние пищи на всасывание некоторых ЛС из Ж КТ


Отсутствие
Увеличение Замедление Нарушение
влияния
Амитриптилин Дигоксин Ампициллин Метронидазол
Пропранолол Д иклофенак Дигоксин Нитразепам
Гидралазин Препараты калия Д оксициклин Преднизолон
Гризеофульвин Парацетамол Ибупрофен Теофиллин
Гидрохлоротиазид Сульфаниламиды Изониазид Хлорпропамид
Фенитоин Фенобарбитал А цетилсалицило­
Карбамазепин Фуросемид вая кислота
Неодикумарин Хинидин Канамицин
Диазепам Циметидин Хлорамфеникол
Спиронолактон Л и н ком и ц и н а
Нитрофурантоин гидрохлорид
Фуразолидон Р ифампицин
Хлорохин Тетрациклины
Хлорамбуцил
Циклосерин

• Влияние п и щ и на всасывание ЛС может быть связано с р азл и ч н ы ­


ми причинами.
— Влияние некоторых продуктов на рН содержимого желудка. Н а ­
пример, продукты, п о в ы ш а ю щ и е сек рец и ю со л я н о й кислоты в
желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие к оф еи н, и др.),
тормозят всасывание эр и т р о м и ц и н а и пен и ц ил л и н о в, а п о в ы ш а­
ющие рН (молоко и молочные продукты) — всасывание п р о и з ­
водных имидазола (клотримазола, кетоконазола и др.).
— Образование ком п он ен там и пищ и с Л С невсасывающихся хелат-
ных со е д и н ен и й и комплексов. Н ап р и м ер , продукты, сод ерж а­
щие кальций (молоко, сыры , мороженое, йогурты и др.), угнета­
ют всасывание тетр ац и кл и нов и ц и п роф локсац и н а.
— Преобладание животных жиров (способствуют всасыванию ли-
п оф и льны х Л С , н ап ри м ер теоф иллина) или углеводов (снижают
в сасы вание теофиллина).
1 2 0 0- Клиническая фармакология 0- Часть 1 0- Глава 5

• И з м е н е н и е м е т аб о л и з м а Л С . Так, ф л а в о н о и д ы со к а гр ей п ф р у т а
ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, поэтому при приёме
1 стакана сока клиренс н и ф ед и п и н а замедляется в 2 раза, что м о ­
жет привести к выраженной артериальной гипотензии и тахик ар­
дии. Индукторы изофермента цитохрома Р450 1А2 (например, брю с­
сельская капуста, хорошо прожаренное мясо) ускоряют метаболизм
теофиллина, поэтому при регулярном употреблении этих п р одук ­
тов его эф ф екти вн ость снижается.

Фармакодинамическое взаимодействие
Ф ар м ако ди н ам и ч еск ое взаимодействие Л С с пищ ей может быть
прямым и непрямым.
• Прямое взаимодействие на уровне сп ец и ф ически х м о л еку л -м и ш е­
ней развивается при лечении н еп р я м ы м и антикоагулянтами, д е й ­
ствие которых св я зан о с угн етени ем о б р а зо в ан и я ви та м и н а К, и
употреблении овощей, содержащих большое количество этого в и ­
там и н а (например, шпината, салата, капусты, редьки, репы, бр ю с­
сельской капусты, спаржи). В результате эф ф ективность непрямых
антикоагулянтов снижается. П римером взаимодействия на уровне
транспортных медиаторных систем может служить применение а н ­
тидепрессантов — ингибиторов МАО вместе с продуктами, содер­
жащ ими тирамин (сыр, соевый соус, копчённости, куриная печень,
кваш еная капуста, бананы, авокадо, изюм, п и во и др.) и с п о с о б ­
ствующими высвобождению из симпатических нервных о ко н ч ан и й
н ор ад рен ал и н а , н а к а п л и в а ю щ е г о с я в них в результате угнетения
активности МАО, что может привести к развитию г и п ер то н и ч ес­
кого криза.
• Н еп рям ое взаимодействие развивается, н ап р и м ер , при п отребле­
нии продуктов, содержащих большое количество поваренной соли
(колбасы, ветчины, мясны х и рыбных консервов, солёной и к о п ­
чёной рыбы и др.), и ан ти ги п ер тен зи вн ы х Л С и приводит к с н и ­
ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и последних. П родукты, содержащие калий
(например, сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут с п о ­
собствовать развитию г и п еркал и ем и и при п р и м е н е н и и с п и р о н о -
лактона, ингибиторов АПФ , антагонистов ангиотензиновых ре­
цепторов.
Р ек о м е н д ац и и по п р и м ен ен и ю некоторых Л С в зависимости от
приёма п и щ и представлены в табл. 5-7.
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 121

Таблица 5-7. Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости


от приёма пищи
Л С , которые следует принимать натощак
(за 1 ч до еды или через 3 ч после еды )
Ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пеницилли-
ны, сукральфат, тетрациклины
ЛС, которые следует принимать во время еды
Ацетилсалициловая кислота (длительно), НПВС (длительно), глюкокорти-
коиды, гризеофульвин, итраконазол
Л С , которые следует принимать до еды (за 30 мин)
Пероральные гипогликемические средства

Взаимодействие лекарственных средств


с компонентами табачного дыма
Р асп р о стран ён н ость курения в Р оссии одна из самых высоких в
мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского —
9,7% (Оганов РГ. и соавт., 1998). Табачный дым содержит более сот­
ни различных химических соединений, способных изменять ф а р м а ­
кокинетику и ф а рм акод и н а м и ку некоторых Л С , что необходимо учи­
тывать при проведении ф ар м акотерап и и у пациентов, курящих табак.
• Наибольш ее влияние на ф а р м ак о к и н ет и к у Л С оказывают п о л иц и к-
лические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма, я в ­
ля ю щ и еся индукторами и зоф ерментов цитохрома Р450 1А1 (в л ёг­
ких) и 1А2 (в печени). Ф ар м ако ки н ети ч еско е взаимодействие Л С с
ПАУ в печени проявляется ускорением метаболизма субстратов э т о ­
го изофермента, например теофиллина, кофеина, пропранолола, эс-
традиола, некоторых п сихотропны х препаратов (табл. 5-8) и сн и -

Таблица 5-8. Психотропные ЛС, метаболизм которых ускоряется ком понен­


тами табачного дыма
Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы
Галоперидол И мип рам ин Алпразолам
Клозапин К лом ипрам ин Диазепам
Флуфеназин Лоразепам
Хлорпромазин
Хлопротиксен
1 2 2 О- Клиническая фармакология -Ф- Часть I О- Глава 5

жением их концентрации в крови и, соответственно, ослаблением


их действия.
• Из всех к о м п о н ен тов табачного ды м а наиболее значимое воздей­
ствие на фармакодинамику Л С оказывает никотин. Например, ги­
потензивный и антиангинальный эф ф екты (3-адреноблокаторов о с­
лабляются вследствие вы свобож дения стим уляции н и коти н ом
н -холи н орец еп торов мозгового слоя н ад п о ч е чн и ко в и вы с воб ож ­
дения адреналина.

Взаимодействие лекарственных средств


с фитопрепаратами
В заим одействие Л С с ф и т о п р е п а р а т а м и изучено недостаточно.
Однако врачу необходимо при проведении ф арм акотерап и и учиты­
вать вероятность применения пациентом и фитопрепаратов. В заим о­
действие Л С с фитопрепаратами может быть фарм ако ки н етич ески м
и ф армакодинамическим и развиваться на различных уровнях. П р и ­
меры к л и ни ч ески значимых взаимодействий Л С с препаратами л е­
карственных растений приведены в табл. 5-9.

Таблица 5-9. Примеры клинически значимых взаимодействий ЛС с л ек а р ­


ственными растениями
Лекарствен­
Тип и уровень Механизм Результат
ное растение
ЛС взаимодей­ взаимодей­ взаимодей­
или фито­
ствия ствия ствия
препарат
1 2 3 4 5
Зверобой про­ Теофиллин ФК ? Повышение
дырявленный концентра­
ции теофил-
лина в крови
Дигоксин Ф К на уровне Индукция гли- Снижение
всасывания копротеина-Р м аксималь­
ной концент­
рации дигок-
сина в крови
Пероральные ? Индукция Спонтанные
контрацеп­ СУРЗА4 межменстру-
тивы альные кро­
вотечения
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 123

Продолжение табл. 5-9


1 2 3 4 5
Ц иклоспорин ФК Индукция Снижение
СУРЗА4 концентрации
цик лоспо ри­
на в крови
Индинавир Ф К на уровне Индукция Снижение
всасывания гликопроте- концентрации
ина-Р индинавира
в крови
Непрямые ФК ? Снижение
антикоагу­ концентрации
лянты антикоагу­
лянта в крови
Амитрипти- ФК ? Снижение
лин концентрации
амитриптил-
лина в крови
Серталин ФД на уровне Угнетение «Серотони-
медиаторных МАО? новый» синд­
систем ром
Чеснок Непрямые ФК ? Геморраги­
антикоагу­ ческий синд­
лянты ром
Антиагре- ? ? Геморрагичес­
ганты кий синдром
Парацетамол ФК ? Снижение
концентрации
парацетамола
в крови
Хлорпропа- ? ? Гипоглике­
мид мия
Гинко Билоба А цетилсали­ ФД И нгибиров а­ Геморрагичес­
циловая кис­ ние ФАТ кий синдром
лота
Непрямые ФД И нгибирова­ Геморрагичес­
антикоагу­ ние ФАТ кий синдром,
лянты субдуральная
гематома,
субарахнои-
дальное кро­
воизлияние
1 2 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

Окончание табл. 5-9


1 2 3 4 5
Тиазидные ? ? Повышение
диуретики АД
Женьшень Непрямые ? ? Ослабление
антикоагу­ антикоагу-
лянты лянтного
действия
Солодка голая Преднизолон ФК ? Снижение
клиренса
преднизолона
П одорожник Соли лития ФК ? Снижение
концентрации
лития в крови
Кава Бензодиазе- ФД ? Сопорозное
пины состояние
(единичный
случай)
Антиагре- ? ? Геморрагичес­
ганты кий синдром
Дягиль Непрямые ? ? Геморрагичес­
антикоагу­ кий синдром
лянты
Антиагре- ? ? Геморрагичес­
ганты кий синдром
Золотой Дигоксин ФК ? Повышение
корень концентрации
дигоксина
в крови
Аюрведческие Фенитоин ФК ? Снижение
сборы концентрации
фенитоина
в крови

П р и м е ч а н и я . Ф К — фармакокинетическое взаимодействие; ФД — фар-


макодинамическое взаимодействие; ФАТ — фактор активности тромбоци­
тов; (?) — сведения не обнаружены.

Следует также учитывать, что многие фи топреп араты , особенно


«таблетки для похудания», содержат слабительные лекарственные р а ­
стения (сенну, сабур, крушину, жостер), поэтому при их п ри м ен ен и и
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 125

вследствие усиления перистальтики к и ш е ч н и к а возможно у м ен ь ш е­


ние всасывания многих Л С , а следовательно — снижение э ф ф е к т и в ­
ности ф арм ако тер ап и и .

Взаимодействие лекарственных средств


с алкоголем
Взаимодействие Л С с алкоголем (спиртом этиловым) может п р и ­
вести к серьёзным нежелательным л екар ствен н ы м реакциям. А л к о ­
голь может вступать с Л С как в ф арм акоки н етич еское, так и в ф а р м а ­
ко ди н ам ич еское взаимодействие.
• Ф ар м ак о к и н ети ч ес к о е взаимодействие Л С с алкоголем осущ еств­
ляется, в о сн о вн ом , на уровне метаболизма. Возможно изменение
Л С метаболизма алкоголя и, наоборот, влияние алкоголя на мета­
болизм ЛС.
— О сновной путь биотрансформ ации алкоголя (70—80%) — о к и сл е­
ние в печени с участием алкогольдегидрогеназы до ацетальдеги-
да, п р евр ащ аю щ его ся затем под действием ацетальдегид д е г и д ­
рогеназы в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса (5—10%
алкоголя окисляется в печени с участием изоф ермента цитохро­
ма Р450 2Е1). Ряд Л С (н ап ри м ер, метронидазол, хлорамф еникол,
фуразолидон, ц еф ал о сп о р и н ы , клотримазол, кетоконазол) угне­
тает акти вн ость ацетальдегид дегидрогеназы, поэтому при п р и ­
ёме алкогольсодержащ их напитков у пациентов развивается « си н ­
дром ацетальдегида», п р о я в л я ю щ и й с я бурными вегетативными
р е а к ц и я м и (п о к р а с н е н и е м лица, чувством жара, ознобом, о щ у ­
щ ен и ем стесн ен и я в груди, затруднением ды хания, шумом в го­
лове, с е р д ц е б и е н и е м и т.д.). П р и п ро вед ен и и ф а р м а к о т е р а п и и
п ер еч и сл ен н ы м и Л С следует предупредить больного о недопус­
тимости п ри ём а нап и тков и лекарственных форм, содержащих ал ­
коголь, в течение всего периода л ечения и последующих 3 дней
после его о к о н ч ан и я. Н а развитии этого синдром а, вызванного
п р и ём ом дису льф и р ам а (тетурама), основан один из методов л е ­
ч ен и я алкоголизма.
— В лияние алкоголя на метаболизм Л С неоднозначно. При о д н о ­
кратном приёме в больш их дозах алкоголь вызывает н е с п е ц и ф и ­
ческое ингибирование и зоф ерментов цитохрома Р450, что, н а п р и ­
мер, приводит к п о в ы ш е н и ю к о н ц ен трац и и в крови варф ари н а и
126 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть I <0- Глава 5

усилению антикоагулянтного эффекта. Д лительное п ри м ен ен и е


алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450 (осо­
бенно 2Е1), что вызывает сниж ение С 55 в крови, например, вар-
фарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, ф ен итои на,
ослабление их эф ф ектов и необходимость п овы ш ен и я дозы ЛС.
С индукцией изоф ермента цитохрома Р-450 2Е1 связано усиле­
ние гепатотоксического действия парацетамола на фоне х р о н и ­
ческого употребления алкоголя, так как увеличивается образова­
ние геп атоток си ч н о го м етаб о ли та И - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а .
О днократные дозы алкоголя, вы зы ваю щ и е торможение метабо­
л и зм а ЛС, и режим его длительного потребления, вызывающего
индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют
в ш ироких пределах.
• Ф арм акодинам ическое взаимодействие. Наибольш ее клиническое
значение имеет усиление алкоголем угнетения Ц Н С , вызываемого
Л С (например, наркотическими анальгетиками, три ц и кли чески м и
антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинам и, блокатора-
ми Н ^ г и с т а м и н о в ы х рецепторов с седати вн ы м эф ф ект о м , гризо-
фульвином, кетотифеном, метоклопрамидом, нейролептиками,
противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует гипо­
тензивное действие клонидина, ниф еди п ин а, (3-адреноблокаторов,
нитратов), при сочетании пречисленных препаратов (особенно к л о ­
нидина) с алкоголем возможно развитие коллапса. Акололь п о тен ­
цирует также антиагрегантное действие ацетилсалициловой к и с л о ­
ты, т и к л о п и д и н а, клопидогрела, что мож ет п ри вести к развитию
геморрагических осложнений.

Факторы риска лекарственного взаимодействия


Основные факторы риска взаимодействия Л С — возраст п а ц и е н ­
та, сопутствую щ ие за б о л е в а н и я , п о л и п р а г м а з и я ( н е о б о с н о в а н н о е
н азначение больш ого количества Л С ), н еб о ль ш ая терапевтическая
широта применяемых ЛС.
• Возраст пациента. Взаимодействия Л С наиболее часто возникаю т у
пожилых и новорождённых, что связано с осо б ен н о стям и ф а р м а ­
ко к и н ети к и Л С в этих возрастных группах (несоверш енство п р о ­
цессов всасывания, метаболизма, распределения и выведения Л С у
новорождённых и возрастные изм енения ф у н кц и й ЖКТ, печени, п о ­
чек у пожилых).
Взаимодействие лекарственных средств ❖ 127

С опутствую щ ие заболевания могут повысить ри ск оп асн ы х взаи ­


модействий ЛС.
— При ряде заболеванияй (например, хронической сердечной н е­
д о стато ч ности , забо л ев ан и ях печени, почек, Ж К Т ) и зм еняется
ф а р м а к о к и н е т и к а Л С (н ап ри м ер, вследствие наруш ен и я к р о во ­
снабж ения органов и тканей, пораж ения слизистой оболочки к и ­
ш ечника, у м ен ь ш ен и я содерж ан ия белков плазмы крови, н ару­
ш ен и я ф у н к ц и й почек).
— При хронических заболеваниях (например, эпилепсии, сахарном
диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, ш и з о ф ­
рении, туберкулёзе) больные дл ительно п р и н и м а ю т ЛС, н а и б о ­
лее часто в ы з ы в а ю щ и е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е в з аи м о д ей ств и я
(например, индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма).
П о л и п р агм ази я повыш ает риск развития опасных взаимодействий
Л С , н ап р и м ер при одн овр ем ен н о м назначении варф арина (метабо-
л и зи р у ет ся и з о ф е р м е н т а м и ц и т о х р о м а Р450 1А2 и 2С9), ц и п р о -
ф л о к с а ц и н а (и н г и б и то р и зо ф е р м е н т а цитохрома Р450 1А2) и ци-
м е т и д и н а ( и н г и б и т о р и з о ф е р м е н т а ц и т о х р о м а Р450 2С9) р ез к о
усиливается действие в ар ф ар и н а, что может привести к тяж ёлым
геморрагическим о сл ож н ени ям .
Н еб ол ьш ая терапевтическая широта (узкий терапевтический д и а ­
пазон) ЛС повы ш ает р и ск развития опасного ф а р м а к о к и н е т и ч е с ­
кого взаимодействия. К Л С с узким терапевтическим диапазоном
относятся ан ти б и о ти ки -ам и н о гл и к о зи д ы , непрямые антикоагулян­
ты, сердечные гликозиды, противоэпилептические препараты, три-
ц и к л и ч е с к и е ан т и д е п р е с с а н т ы , соли л и т и я , н ек ото р ы е п р оти во -
а р и тм и ч е с к и е средства, т е о ф и л л и н (табл. 5-10). Д аж е небольш ое
п овы ш ен и е к о н ц ен тр ац и и в крови одного из Л С под действием дру ­
гого может привести к серьёзн ы м нежелательным л екар ствен н ы м
р еак ци ям вплоть до и н ток си к аци и . О собенно часто о ни возникают
при п р и м е н е н и и Л С с узким терапевтическим д и а п а зо н о м в вы с­
шей терап евтич еск ой дозе. Д ля п о в ы ш е н и я безоп асн ости ф а р м а ­
котерапии Л С с узким терапевтическим ди апазон ом необходим п о ­
стоян н ы й контроль их С 55.
Ф арм акогенетические факторы. Индивидуальные различия в ф а р ­
м а к о л о г и ч е с к о м ответе н а н е к о т о р ы е Л С могут бы ть с в я з а н ы с
ген ет и ч е ски о б у с л о в л е н н ы м и и з м е н е н и я м и ф а р м а к о к и н е т и к и и
ф а р м а к о д и н а м и к и (генетический п ол и м ор ф и зм ) (см. главу « К л и ­
н и ч еская ф ар м ак оген ети ка»). Н аи б о л ьш ее кл и н и ч ес к ое значение
128 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I Глава 5

Таблица 5 -1 0 . ЛС с узким терапевтическим диапазоном


Токсическая
ЛС Терапевтический диапазон
концентрация в крови
Вальпроевая кислота 50-100 мг/л Выше 100 мг/л
350-700 мкмоль/л Выше 700 мкмоль/л
Дигитоксин 10—25 мкг/л Выше 38 мкг/л
13—33 нмоль/л Выше 50 нмоль/л
Дигоксин Менее 2 мкг/л Выше 3 мкг/л
Менее 2,6 нмоль/л Выше 4 нмоль/л
Имипрамин 150-270 мкг/л ?
540—960 нмоль/л
Карбамазепин 5 - 1 0 мг/л Выше 12 мг/л
20—40 мкмоль/л Выше 50 мкмоль/л
Лития карбонат 0,5—1,0 ммоль/л Выше 1,5 ммоль/л
Прокаинамид 3 - 1 0 мг/л Выше 10 мг/л
10-35 мкмоль/л Выше 35 мкмоль/л
Теофиллин 7 - 2 0 мг/л Выше 20 мг/л
40—110 мкмоль/л Выше 110 мкмоль/л
Фенитоин 10-20 мг/л Выше 25 мг/л
40—80 мкмоль/л Выше 100 мкмоль/л
Фенобарбитал 10—30 мг/л Выше 35 мг/л
45—130 мкмоль/л Выше 150 мкмоль/л
Циклоспорин 60—240 мкг/л ?

П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены.

имеет генетический полим орф изм метаболизма ЛС. Носители «мед­


ленных» аллелей изоферментов цитохрома Р450 2 ^ 6 , 2С9, 2С19 я в ­
ляются «медленными метаболизаторами» Л С — субстратов соответ­
ствую щ их и зо ф ер м е н то в , при п р и м е н е н и и которы х у этих
пациентов высок риск в озн и к н ов ен и я нежелательных лекарствен ­
ных реакций взаимодействия с другими препаратами.
Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС,
учёт ф актор о в р и с к а оп асн ы х взаимодействий Л С при проведении
ф арм акотерапии, а также чётко отлаж енная система и н ф о р м и р о в а ­
ния о кли ни чески значимых взаимодействиях Л С позволяют п о в ы ­
сить эф ф ективность и безопасность проводимой фармакотерапии.
гшл с О СО БЕН Н О СТ И КЛ ИН И ЧЕСКО Й
ФАРМ АКОЛОГИИ
У БЕРЕМ ЕН Н Ы Х, К О Р М Я Щ И Х
МАТЕРЕЙ, Н О В О Р О Ж Д Ё Н Н Ы Х
И ПОЖ ИЛЫХ

Особенности клинической
фармакологии у беременных и плода
Ш и р о к о е исп ользован и е Л С при л ечении беременны х — о б ъ е к ­
тивная реальность, определяемая наблюдающ имся сниж ен ием уров­
ня здоровья ж е н щ и н детородного возраста и увеличением среднего
возраста первородящих. С лож ность проблемы безопасности п р и м е ­
нения Л С для лечения берем енны х во многом определяется тем, что
Л С могут воздействовать как на ф орм ирован и е и ф у н кц и он и р ован и е
половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс б е р ем ен н о ­
сти (о п л о д о т в о р е н и е , и м п л а н т а ц и я , э м б р и о г ен ез, фетогенез). Н е ­
смотря на то, что ни одно Л С не внедряют в кл и ни ку без э к с п е р и ­
ментальной о ц ен ки его тератогенности, не менее 5% всех врождённых
аномалий связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератоген­
ные эф ф ек т ы Л С у человека трудно предсказать на основании э к с п е ­
риментальны х данных, полученных на животных (например, в э к с ­
периментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена
талидомида). В настоящее время около 60—80% беременных п р и н и ­
мают Л С (п р о ти в о р в о тн ы е, ан ал ьгети ки , сн отв ор н ы е, седативные,
диуретики, ан ти би оти ки , антациды, антигистаминные, отхаркиваю­
щие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем б ер ем ен ­
ная п р и н и м а е т четы ре Л С , не сч и та я п о л и в и т а м и н о в и п р е п а р а ­
тов железа) не представляется возм ож ны м определить «виновника»
п о р о к о в р азви ти я . К р о м е того, вы я в л ен и е с е р ьё зн ы х о с л о ж н е н и й
ф а р м а к о т е р а п и и з атр у д н ен о н а л и ч и е м других в о з м о ж н ы х п р и ч и н
аномалий развития плода (н априм ер, вирусные и н ф е к ц и и , н еб лаго п ­
риятные факторы вн еш н ей среды, алкоголизм и др.).
Н а о сн о ва н и и результатов клинического п р и м ен ен и я и э к с п е р и ­
ментальны х и ссл ед ован и й по степени р и с к а для плода Л С п о д р а з­
деляют на категории от А (безопасные) до Б (противопоказанны е в
период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно п р о ­
ти во п о казан н ы е берем ен н ы м ) (табл. 6 - 1 ).
130 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 6

Таблица 6-1. Категории ЛС по степени риска для плода


Категория Характеристика
А Отсутствие риска для плода
В В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при
адекватных исследованиях у людей не выявлен, либо в экспери­
менте риск отсутствует при недостаточно изученном действии
в клинической практике
С Ожидаемый терапевтический эфф ект препарата может оправды­
вать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода
В Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидае­
мая польза от его применения для будущей матери может пре­
высить потенциальный риск для плода
Е Применение в период беременности не может быть оправдано,
риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей
матери
X Безусловно опасное для плода средство, причём отрицательное
воздействие его на плод превышает потенциальную пользу для
будущей матери

• Л С категории X и возможные последствия для плода при их п р и м е ­


нении представлены в табл. 6 - 2 .

Таблица 6-2. ЛС, абсолютно противопоказанные в период беременности (ка­


тегория X)
ЛС Последствия для плода
1 2
Андрогены В и рили зация , у короч ен и е к о неч ностей, а н о м ал и и
трахеи и пищевода, дефекты ССС
Диэтилстильбэстрол Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки,
полового члена, гипотрофия яичек
Стрептомицин Глухота
Дисульфирам Спонтанный аборт у беременной, расщепление конеч­
ностей, косолапость
Эрготамин Спонтанный аборт у беременной, возбуждение Ц Н С
Эстрогены Пороки сердца, феми низация плода мужского пола,
аномалии сосудов
Галотан Спонтанный аборт у беременной
О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... ❖ 131

Окончание табл. 6-2


1 2
Йод131 Кретинизм, гипотиреоз
Метилтестостсрон Маскулинизация плода женского пола
Прогестины М а скул инизация плода женского пола, увеличение
клитора
Хинин Задержка психического развития, нарушения слуха,
глаукома, ан ом алии мочеполовой системы, смерть
плода
Талидомид Дефекты конечностей, пороки сердца, почек и Ж КТ
Триметадион Характерное лицо (У-образные брови и низко постав­
ленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка пси­
хического развития
Ретиноиды А номалии конечностей, черепно-л ицевы х отделов,
(изотретиноин, аномалии сердца и Ц Н С, мочеполовой системы, не­
ацитретин) доразвитие ушных раковин

• Л С , относим ы е к категории Э, оказывают необходимое терапевти­


ческое действие, но предпочтение в определённых ситуациях с л е ­
дует отдавать Л С с такими же ф арм акологическим и свойствами (но
не входящим в категорию О) и л и ш ь по ж и з н е н н ы м п оказаниям их
мож но назначить беременным (табл. 6-3).

Таблица 6-3. ЛС, обладающие тератогенным действием (категория О)


ЛС Последствия для плода
1 2
Антибиотики
Стрептомицин Нарушения слуха
Тетрациклины Изменение цвета зубов, гипоплазия зубной эмали
Психотропные средства
Препараты лития В р о ж д ё н н ы е з а б о л е в а н и я сердца, зоб, г и п о т о н и я
мышц, неонатальный цианоз
Диазепам Гипотермия, гипотония мышц, раздвоение и ан ом а­
лии конечностей
Имипрамин Нарушения функций органов дыхания, дефекты к о ­
нечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный
дистресс-синдром
1 3 2 ❖ Клиническая фармакология Часть I Глава 6

Продолжение табл. 6-3


1 2
Хлордиазепоксид Депрессия, нарушение сознания, синдром абстинен­
ции, гипервозбудимость
Мепробамат Пороки сердца, синдром абстиненции, пороки д и а ф ­
рагмы
Анальгетики
Ацетилсалициловая Неонатальное кровотечение, внутричерепное крово­
кислота течение у недоношенных, стойкая гипертензия лёгоч­
ной артерии
Индометацин Неонатальная гипертензия лёгочных артерий, нару­
шение сердечно-лёгочной адаптации, смерть плода
Антикоагулянты
Варфарин Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зритель­
ного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к
летальному исходу
Противосудорожные средства
Фенобарбитал Нарушения слуха, угнетение Ц Н С , анемия, тремор,
синдром отмены
Фенитоин Аномалии конечностей и лицевого отдела черепа, за­
держка умственного развития, врождённые заболева­
ния сердца, кровотечения
Вальпроевая кислота Расщелина позвоночника
Этосуксимид Монголоидная внешность, короткая шея, лиш ний со­
сок, задержка развития, дермоидная фистула
Антигипертензивные средства
Гидрохлоротиазид Холестаз, панкреатит
Резерпин Гиперемия слизистой оболочки носа, летаргия, гипо­
термия, брадикардия
Противомалярийные средства
Хлорохин Нарушения слуха
Противоопухолевые средства
Азатиоприн Аномалии лёгких, полидактилия, лицевой дисморфо-
генез
Бусульфан Задержка внутриутробного и послеродового развития,
помутнение роговицы
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 133

Окончание табл. 6-3


1 2
Хлорамбуцил Нарушения функций почек
Фторурацил С понтанный аборт у беременной, дефекты лицевого
отдела черепа
Колхицин Спонтанный аборт у беременной, трисомия 21 пары
хромосом
Меркаптопурин Спонтанный аборт у беременной, дефекты лицевого
отдела черепа
Метотрексат Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа,
спонтанный аборт у беременной, задержка послеро­
дового развития
Винкристин Маленький плод, неправильное положение плода
Антитиреоидные средства
Метимазол Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой час­
ти головы
Гипогликемические средства
Хлорпропамид Частые пороки развития, гипогликемия
Витамины
Витамин А в дозах Дефекты ССС, ушных раковин и др.
выше 10 ООО МЕ/сут

Во внутриутробном развитии выделяют следующие кри ти чески е


периоды, о тли чаю щ и еся п о вы ш ен н ой чувствительностью к р азл и ч ­
ным факторам внеш ней среды, в т.ч. и воздействию ЛС.
1. П ер и о д п ред и м п л ан тац и он н о го развития бластоцисты (1-ая нед
беременности). В этом периоде наблюдают м акси м альны й ри ск т о к ­
сического действия ЛС, проявляю щ егося чаще всего в гибели заро ­
д ы ш а до установления факта беременности.
2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8 -й нед берем ен ­
ности) — Л С может оказать эм бри отокси ческое и тератогенное д е й ­
ствия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3—6 нед
после зачатия. Тератогенного действия Л С в этот период практич ес­
ки не отмечается.
3. Период, н еп осредственно предшествующ ий родам, — ЛС, н а ­
значаемые ро ж енице, могут и зм енить течение родов и снизить адап­
тацию н оворож дённого к н о вы м условиям существования.
134 Клиническая фармакология Ф Часть 1 Ф Глава 6

Особенности фармакокинетики
лекарственных средств у беременных
• Особенности всасывания. Во время беременности сниж ены с о к р а ­
тительная и секреторная ф у н к ц и и желудка, что приводит к зам ед­
лен и ю всасы вани я плохо растворимых ЛС. В то же время в с а с ы ­
ваемость других Л С может п о вы ш ать ся в результате у вел и ч ен и я
врем ени их п р еб ы ван и я в к и ш е ч н и к е в связи с о сл аб лен ием его
моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у б ер ем ен ­
ных зависят от срока беременности, состояния С С С , Ж К Т и ф и з и ­
ко-химических свойств ЛС.
• Особенности распределения. Во время беременности вследствие уве­
личения объёма циркулирующей крови (О Ц К ), клубочковой ф и л ь ­
трации, активности печёночных ф ерментов могут измениться объём
распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и эл им инации.
—Увеличение объёма внеклеточной жидкости, О Ц К , почечного к р о ­
вотока и клубочковой ф и л ь тр ац и и , а такж е поступление Л С в
организм плода и амниотическую жидкость приводят к с н и ж е ­
нию концентрации некоторых Л С в крови беременных (по срав­
нению с небеременными).
— Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед
беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение с в я ­
зывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что
обусловлено сниж ением их количества, конкуренцией за с в я з ы ­
вание с белками между Л С и н ен ас ы щ е н н ы м и ж ирны ми ки с л о ­
тами, кон центрация которых во время беременности значитель­
но возрастает. С н иж ен и е степени связы вания с белками приводит
к тому, что к о н ц е н т р а ц и я свободной ф р а к ц и и Л С значительн о
повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза).
• Особенности метаболизма. Во в р е м я б е р е м е н н о с т и и з м е н я е т с я
акти вн ость многих печёночны х ф ер м ен тов, участвующих в м е т а ­
болизме Л С (эстрогены снижают, а прогестины п овыш аю т содер­
ж а н и е и з о ф е р м е н т а ц и т о х р о м а Р 450 ЗА4). П р и б е р е м е н н о с т и
с н и ж е н а а к т и в н о с т ь М -д ем ети лазы и г л ю к у р о н и л тр а н с ф е р а з ы ,
следствием чего считают, н а п р и м е р , у вел и ч ен и е Т к о ф е и н а (в
I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II — 12 ч и в III — 18 ч).
Н а и н тенсивность печёночного метаболизма влияет также увели­
чение соо т н о ш ен и я величины сердечного выброса и печёночного
кровотока.
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 135

• Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубоч­


ковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах.
В поздние сроки беременности скорость почечной эл и м и н ац и и су­
щ ественно зави си т от п о л ож ен и я тела. П атологически п р о т е к а ю ­
щая беременность вносит доп олн и тельн ы е изм ен ен и я в ф а р м а к о ­
кинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики
лекарственных средств у плода
• Особенности всасывания. Л С , поступившие в амниотическую ж и д ­
кость, могут всосаться в Ж К Т плода, количество всосавшегося ЛС
будет з ави си ть от объёма п огло щ аем о й ам н и о т и ч ес ко й жидкости
(в конце беременности он равен 5—7 мл/ч). В связи с р анним п о я в ­
л ен и ем активности глюкуронил трансф ераз в слизистой оболочке
то н кой к и ш к и конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут
реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых Л С и
удлинению их действия на плод. Через кожу плода происходят аб­
сорбция и эк ск р ец и я водорастворимых ЛС.
• Особенности распределения.
— Гидрофильные Л С имеют больший объём распределения, а л и п о -
ф и л ь н ы е Л С н акап л и ваю тся в о сн овн о м в последний триместр
^ берем енности.
— ЛС в меньш ей степени связываются с белками плазмы крови, так
4 как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в к р о ­
ви беременной и новорождённого. Кроме того, сниж ение белко-
восвязывающей способности плазмы крови беременной (к о н к у ­
р ентные о т н о ш е н и я с эн д о ге н н ы м и субстратами — гормонами,
сво б о дн ы м и ж и р н ы м и кислотам и) может оказывать значитель-
ное влияние на распределение Л С в системе б ерем ен н ая—плод.
Э то ведёт к увел и ч ен и ю с о д ер ж а н и я свободн ой ф р а к ц и и Л С и
повы ш ает р и ск пораж ен и я плода, усугубляемый особенностями
его кровообращ ения. После прохождения через плаценту Л С п о ­
падают в пупочную вену, 6 8 - 8 0 % крови из которой проходит в
печень через воротную вену, а около 20—40% попадает через шунт
: (вен о зн ы й проток) в н и ж н ю ю полую вену и достигает сердца и
головного мозга, минуя печень.
• Особенности метаболизма. М етаболизм ЛС у плода протекает м ед­
л е н н е е , чем у взрослых. А к т и в н о с т ь ф е р м е н т о в , уч аствую щ и х в
1 3 6 Ф Клиническая фармакология Ф- Часть I Ф Глава 6

микросом альном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I т р и ­


местра, о д н а к о о ни более а к т и в н ы в о т н о ш е н и и эн д о ге н н ы х ве­
ществ. Органы биотрансформ ации к сенобиотиков у плода (в п о р я д ­
ке убывания значимости) — надпочечники, печень, поджелудочная
. железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые Л С
окисляются до эпоксидов, обусловливающих в большинстве случа­
ев тератогенное действие ЛС. К о н цен тр ац и я цитохрома Р450 в н ад­
почечниках выше, чем в печени. Разные и зоф ерменты цитохрома
Р450 приобретают ф у н кц и о н ал ь н у ю ак ти вн о сть неодновременно,
что служит п ри чин ой различающейся окислительной способности
в отн ош ен и и различных ЛС, отн осящ и хся иногда к одной группе
веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим пре­
в р а щ е н и я м р ан ьш е и быстрее ко ф еи н а. О б н ар у ж е н а у н и к ал ь н а я
способность тканей печени плода метилировать тео ф и л ли н , п р е ­
вращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные п р оц ес­
сы у плода отстают в ф у н к ц и о н а л ь н о й активности. П р ев ал и р о ва­
ние в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть
следствием гормональны х вл и я н и й во время беременности. Б и о ­
тр а н с ф о р м а ц и я Л С путём с в я з ы в а н и я с гл ю ку р он о во й к и сл ото й
ограничена, её де ф и ц и т частично компенсирует сульфатирование.
• Особенности выведения.
— Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена
плода и Л С — плацента, при этом важный фактор, о п ред ел яю ­
щий транспорт веществ через плаценту, — растворимость в жирах.
— Второй по значению экскреторный орган — почки. К концу бере­
менности моча содержит в 2—5 раз больше мочевины, к р еа ти н и ­
на и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Э к скрец и я
Л С почками плода зависит от развития процессов реабсорбции и
секреции в канальцах почек.
— И з ам ниотической жидкости Л С могут попасть в Ж К Т плода и
реабсорбироваться в кишечнике.

Особенности фармакодинамики
лекарственных средств у плода
В опрос о ч у встви тел ь н ости р е ц е п т о р о в о р г а н и з м а п лода к Л С
изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних
стадиях р азви ти я плода п о я вл яю тся рец еп то ры , чувствительные к
действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяется с к о ­
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 137

ростью т р а н с п л а ц е н т а р н о г о д в и ж е н и я Л С , с р о к о м б е р е м е н н о с т и ,
особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в п ла­
центе. С озревание рецепторов в органах плода происходит на разных
сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12—
24 нед ф ун кц и он и ру ю т (3-адренорецепторы, а а-адр енор ец еп то р ы ещё
н еактивны .

Частные вопросы применения


лекарственных средств у беременных
• А н ти м и к ро б н ы е средства. У плода повышен ри ск развития т о к с и ­
ческого действия антибиотиков. На поздних сроках беременности
т е трац и кл и ны в больших дозах (особенно при парентеральном вве­
д ен ии ) могут вызвать у плода острую жёлтую ди строф и ю печени, а
в небольш их дозах (к о н ц е н т р а ц и я в пупочных сосудах составляет
50—60% содерж ан ия в крови беременной) — о кр аш и в ан и е в ж ё л ­
тый цвет зубов ребёнка, их гипоплазию, а также замедленное р аз­
витие костного скелета.
— П ен и ц и л л и н ы (особенно полусинтетические) и ц еф алосп ори ны
также п р о н и каю т через плаценту, создавая в тканях плода т е р а­
певтическую ко н ц ен тр ац и ю (токсического действия на плод при
этом обы чно не оказывают). Способность п ен и ц ил л и н о в п р о н и ­
кать через п л ац ен тарн ы й барьер находится в обратной з а в и с и ­
мости от степени свя зы ван и я с белками плазмы.
— С тр еп то м и ци н быстро проходит через плаценту (кон ц ен трац ия
его в к р о ви у плода о к о л о 50% с о д е р ж а н и я в к ро ви б е р е м е н ­
н ой) и мож ет о казы вать н ей р о т о к с и ч е с к о е (в т.ч о то то кси ч ес-
кое) действие, вызывать различные наруш ения в строении ко с­
тей скелета.
— В последний триместр беременности не следует назначать суль­
ф ан и л ам и д ы (особенно длительного действия), так как они и н ­
тенси вн о связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин
и могут вызвать желтуху у новорождённых. Кроме того, сульфа­
н иламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую
а н е м и ю у детей с д е ф и ц и т о м г л ю к о зо - 6 -ф осф атдегидроген азы .
К о -тр и м ок сазо л может нарушить обмен ф олиевой кислоты как у
матери, так и у ребёнка.
-г М етронидазол и три м етоп ри м не пр и м ен яю т в I триместре бере-
1 м енности и з-за высокого ри ска эмбриотоксического действия.
1 3 8 Ф- Клиническая фармакология Часть 1 -Ф- Глава 6

— П ри беременности можно применять при необходимости следу­


ющие противомикробные ЛС:
♦ на 1 —3-м месяце — п ен и циллины , цеф алосп ори ны , л и н к о м и -
цин, фузидовая кислота;
♦ на 4 - 8 - м месяце — пен и ц ил л и н ы , ц еф алоспорины , л и н к о м и -
цин, ф узи д о в ая кислота, с у л ь ф а н и л а м и д ы , к о -т р и м о к с а з о л ,
нитрофураны, налидиксовая кислота;
♦ на последних неделях — пен и ц илли н ы , цефалоспорины, л и н -
комицин, фузидовая кислота.
• Н е н а р к о т и ч е с к и е ан альгети ки при н еобходим ости реком ен дую т
п ри м ен ять в малых дозах и кратковрем ен но. О тносительно б е зо ­
пасны м и считают парацетамол и малые дозы ац ети лсалиц и ловой
кислоты. П ри исп ользован и и Н П В С на поздних сроках б е р е м е н ­
ности вследствие угнетения синтеза простагландинов (Пг) и, соо т­
ветственно, ослабления родовой деятельности возможны о сл ож н е­
ния в виде п ер ен ош ен н о й беременности, кровотечений у плода и
беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с ф о р ­
м и р о в а н и е м л ё г о ч н о й г и п е р т е н з и и . П о с л е д н е е чащ е в ы з ы в а ю т
сильные Н П В С , например индометацин и д и к л о ф е н а к (табл. 6-4).
• Противорвотные ЛС. Тошнота и рвота в утренние часы возникают у
80% беременных. Эти симптомы появляются обы чно на 4-й неделе
беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12—14-й
неделе. О коло 20% беременных продолжают испытывать тошноту
и рвоту на всём протяжении беременности. О бычно необходимос­
ти в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же
рвота приводит к выраженной дегидратации, сн и ж ен ию массы тела,
развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безо­
паснее пр овед ен и е ф а р м а к о т е р а п и и . После и с к л ю ч ен и я о р г а н и ­
ческих заболеваний Ц Н С и Ж К Т назначаю т пиридоксин (50—
100 м г /с у т ), часто в со ч е т а н и и с п р о м е т а з и н о м (10—25 м г/су т),
метоклопрамидом (10 мг в /м или 5 мг в/в каждые 6 ч). М етоклопра-
мид назначаю т п р еи м ущ ествен н о при неукротим ой рвоте и, как
правило, л и ш ь на поздних сроках беременности.
• Н ейролептики и транквилизаторы. Х лорпромазин, в ряде случаев
п р и м ен яем ы й для лечения гестозов, п р оникает через плацентарный
барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% с о ­
держания в крови беременной), тератогенного действия не вы явле­
но, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать р е­
ти н о п а т и ю . П р и н а р у ш е н и я х с н а б е р е м е н н ы м м о ж н о н азн ач ать
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 139

Таблица 6-4. Побочное действие и применение противовоспалительных пре­


паратов при беременности
Возможные последствия
Препараты Применение
применения
Салицилаты Перенашивание беремен­ Можно назначить в дозах
ности, слабость родовой менее 3 г/сут, за 4 нед до
' ( деятельности, кровотече­ предполагаемых родов —
ния у беременной и плода, отмена препарата
нарушения дыхания у но­
ворождённых
Другие НПВС Перенашивание беремен­ Можно назначить м и н и ­
ности, слабость родовой мально э ф ф ектив ны е д о ­
деятельности, преждевре­ зы, за 2—4 нед до родов —
менное закрытие боталло- отмена препарата
ва протока, лёгочная ги­
пертензия, кровотечения
из Ж К Т и нарушение
функций почек у ново­
рождённых
Хлорохин Потеря слуха у новорож­ Не назначают
дённых
Препараты золота Не известны Назначают с осторожнос­
тью
Пеницилламин Поражения кожных по­ Не назначают
кровов у новорождённых
Иммунодепрессанты Эмбриотоксическое и те­ Не назначают
ратогенное действия,
внутриутробная задержка
развития, инфицирование
Глкжокортикоиды Расщепление нёба, недо­ Назначают в малых дозах
статочность надпочечни­
ков

диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях б е р ем ен ­


ности его не пр и м ен яю т (может вызвать угнетение дыхания у н о в о ­
рождённого).
• А н тигипертензивны е Л С назначают при п о вы ш ен и и диастол и ч ес­
кого АД выше 90 мм рт.ст. М ож но применять в малых дозах метил-
допу, некоторые [3-адреноблокаторы (пропранолол может у берем ен ­
ной п о в ы с и т ь тонус м ат к и , с н и з и т ь с е р д еч н ы й выброс, вызвать
1 4 0 Ф Клиническая фармакология Ф- Часть 1 Ф Глава 6

гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неи зм ен ён н ом виде ч е­


рез плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию,
гипербилирубинемию , снизить компенсаторную тахикардию в
о твет на г и п о к с и ю ) . В вед ен и е п а р е н т е р а л ь н о м а г н и я с у л ь ф а т а
беременной перед родами может привести к появлению у н о во р о ж ­
дё н н о го сн и ж е н и я тонуса скелетных м ы ш ц и вы раж енной з а т о р ­
моженности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцито-
пению, нарушения электролитного баланса.
• Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует п р и ­
м енять в первые 4 мес беременности и з-за ри ск а наруш ения р а з ­
вития сердца и кон еч н остей и возм ож н ости разви ти я п сев д о гер ­
маф родитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных
контрацептивов описывают синдромом У А С ТЕК Ь (вертебральные,
ан ал ь н ы е, к ар д и а л ь н ы е , тр ах еал ьны е, эз о ф а г а л ь н ы е , р е н а л ь н ы е
аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное д е й ­
ствие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, ги п о ­
плазии надпочечников, однако риск их побочного действия для плода
несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых си стем ­
ных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.
• П репараты для наркоза, н аркотические анальгетики, снотворные
ЛС. Эфир, хлороформ, закись азота, п р о н и кая через плаценту, м о ­
гут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем
их не реком ендую т использовать для обе зб о л и в ан и я родов и при
кесаревом сечении. М орф и н , барбитураты, бензодиазепины также
быстро проходят через плац ен тарн ы й барьер, угнетают ды хатель­
ный центр плода (кон ц ен трац ия их в Ц Н С у плода выше, чем у бе­
ременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами
они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.
• Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и р е к о м е н ­
дован для п р и м е н е н и я у беременной при необходимости. Н е п р я ­
мые ан ти коагулян ты п р о н и к аю т через плаценту в н е и з м е н ё н н о м
виде и могут вызвать кровои зли ян и я у плода даже при отсутствии
п роявлений геморрагического синдром а у беременной. В I т р и м е с ­
тре беременности непрямые антикоагулянты могут оказывают эм-
бриотоксическое и тератогенное действия (гипоплазия носа, у к о ­
рочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, ан ом али и
развития костей).
• Витамины и фитопрепараты.
— Гипо- и гипервитаминозы могут привести к наруш ениям р азви ­
тия плода. Недостаток витамина В 2 вызывает аномалии развития
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 141

конечностей, расщ епление твёрдого нёба, витамина А — р а с щ е п ­


ление твёрдого нёба и ан эн ц еф ал и ю , фолиевой кислоты — п о р о ­
ки развития С С С, органов зрения (микро- и анофтальмию, ката­
ракту); в и та м и н а С (так же, как и его избыток) — п рер ы ва н и е
беременности (ги п о ви там ин оз С также приводит к п о в ы ш ен и ю
проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания),
ви там и н а Е — нарушение развития эм б р и о н а и его гибель (у р о ­
д и в ш и х с я детей н аб лю д аю т а н о м а л и и мозга, глаз и скелетн ы х
костей).
— К лекарствен н ы м растениям, препараты которых не р ек о м ен д о ­
вано при м ен ять берем ен н ы м в связи с содержанием в них ал к а ­
л ои до в п и р р о л и з и д и н а , о бл ад аю щ и х те р ато ген н ы м дей стви ем ,
относят барбарис, ц и м и ц иф у гу обы кновенную , д ы м я н ку аптеч­
ную, м о ж ж е в е л ь н и к о б ы к н о в е н н ы й , л а м и н а р и ю морскую, п о ­
л ы н ь обы кновенную , мяту болотную.
• П ротивосудорож ные ЛС. Ф ен и т о и н в 10% случаев вызывает задерж ­
ку внутриутробного развития, различные наруш ения строения л и ­
ц евого ч е р е п а ( к о р о т к и й с е д л о в и д н ы й нос), а н о м а л и и се рдц а и
половых органов, отсутствие ногтей. П ри беременности п ред п оч ­
тение отдают более бе зоп ас н ы м препаратам (барбитуратам и бен-
зоди азеп и н ам ).
• Гипогликемические препараты. П ри бер ем ен н о сти предпочтение
о т д а ю т и н су л и н у. П р о и з в о д н ы е с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы б е з о п а с ­
нее бигуанидов. Их приём, однако, следует прекратить за 4 д н я до
предполагаемых родов во избеж ание развития у новорож дённого ги­
п о г л и к е м и и . П е р о р а л ь н ы е ги п о гл и к е м и ч е с к и е Л С у берем ен н ы х
применяют, если они были э ф ф е к т и в н ы до беременности, если ги­
п ергликем ия развилась при сахарном диабете, контролируемом р а ­
нее соблю дением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во
время беременности и контролируется соблюдением диеты.

Принципы фармакотерапии беременных


П р и н азн ач ен и и Л С б е р е м е н н ы м следует учитывать следующие
факторы .
• Ни одно Л С (даже для местного п р и м е н е н и я ) не следует считать
а б со л ю тн о б е з о п а с н ы м для плода, та к как п л а ц е н т а р н ы й барьер
п р о п у с к а е т б о л ь ш и н с т в о Л С с м о л е к у л я р н о й м а с со й до 1000 Д,
а в ряде случаев — и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза;
1 4 2 Ф- Клиническая фармакология О* Часть I Ф- Глава 6

п р он и цаем о сть плаценты возрастает до 32—35 нед беременности.


Стрессовые ситуации, гестозы могут повыш ать проницаемость п л а­
центы. При сахарном диабете, п р еэклам псии, артериальной гипер­
тензии на поздних сроках беременности происходит относительное
уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной сто­
роны, ограничивает поступление Л С к плоду, с другой, — снижает
их содержание в оттекаемой крови.
• Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потен­
циальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.
• Ф ар м ако д и н ам и ч е ск и е эф ф ек т ы Л С у берем енны х и плода могут
существенно различаться.
• Некоторые Л С могут оказывать отсроченное неблагоприятное д е й ­
ствие на плод.
• И зм ен ен и я ф а р м ако ки н ет и к и ЛС у ж е н щ и н во время бер ем ен н о с­
ти определяю т необходимость проведен и я соответствующей к о р ­
рекции разовой дозы, кратности н азначения и пути введения.
• Длительность действия Л С у плода (в т.ч. и нежелательных э ф ф е к ­
тов) сущ ественно больше, чем у ж е н щ и н ы , что связано с н и зкой
скоростью их инактивации и выведения.
• На к онцентрацию Л С в организме плода влияют:
— режим дозирования ЛС — разовая доза, кратность приёма, путь
введения, длительность лечения;
— ф ункциональное состояние ЖКТ, С С С , печени, почек беремен­
ной и плода, плаценты;
— ф и зи ко-хи м и чески е свойства Л С — молекулярная масса, л и п о -
фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, р а с ­
пределение;
— особенности ф арм ако ки н етки Л С в организме плода.
% Ж е н щ и н а м детородного возраста без строгих показаний и н адёж ­
ной контрацепции не следует назначать Л С из категории X.

Особенности клинической фармакологии


у лактирующих женщин
Б ольш инство ЛС, принимаемых кормящ ей матерью, выделяются
с молоком (см. главу «К линическая фармакокинетика»). Часто при
п р и м ен ен и и ко р м я щ ей матерью Л С , о со б е н н о длительно, с узким
терапевтическим ди апазон о м , у детей могут развиться неж елатель­
О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 143

ные лекарственны е р еакции (табл. 6-5). Ряд Л С (например, воздей ­


ствующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабж ения
молочной железы) могут уменьш ить или даже прекратить лактацию,
что, естественно, в больш инстве случаев также неблагоприятно.

Таблица 6-5. Побочные э ф ф екты Л С у ребёнка при приёме их кормящ ей


матерью
ЛС Побочные эффекты у ребёнка
1 2
Метронидазол Угнетение аппетита, рвота
Антациды, содержа­ Задержка развития
щие алюминий
Римантадин, Задержка мочи, тошнота, сыпь на коже
амантадин
Теофиллин Повышение возбудимости, тахикардия
Эстрогены Ф е м и н и за ц и я
Теобромин Тахикардия, повышение диуреза
Резерпин Набухание слизистой оболочки носа, нарушение д ы ­
хания, угнетение Ц Н С (сонливость, вялость)
Изониазид Развитие гиповитаминоза В,
Магния сульфат Диарея, мышечная слабость, вялость, угнетение д ы ­
хательного центра
Препараты сенны, Диарея, боли в животе спастического характера
коры крушины
Атропин Угнетение дыхания, сонливость
Циметидин Увеличение секреции пролактина, размеров молоч­
ной железы
Диазепам Угнетение Ц НС, дыхания, снижение массы тела
Хлорамфеникол Угнетение кроветворения, анемия, гипотрофия, д и с­
бактериоз
Тетрациклины Нарушения развития зубов, костной ткани, ди с ба к­
териоз
Непрямые антикоа­ Цефалогематома, повышение риска кровотечений
гулянты
Триметоприм Анемии, нарушения функций Ж К Т
Аминогликозиды Ототоксический эффект у детей с воспалением сли­
зистой оболочки Ж К Т
144 Клиническая фармакология Часть I Глава 6

Окончание табл. 6-5

1 2
Налидиксовая Нарушения функций печени, гемолитическая анемия
кислота
Сульфаниламиды П ов ы ш е ние риска билирубиновой энцеф алопатии,
метгемоглобинообразования (особенно у детей с де­
фицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)
Толбутамид, Гипогликемия, олигурия
хлорпропамид
Глюкокортикоиды Гипоплазия надпочечников, нарушение обмена ве­
ществ, повышение риска билирубиновой э н ц еф ал о­
патии
Противоопухолевые Угнетение кроветворения, нарушение функций ЖКТ,
средства повышение риска возникновения инфекции
Соли лития Цианоз, артериальная гипотензия, гипотермия
Алкалоиды спорыньи Понос, рвота, бледность кожи и слизистых оболочек,
судороги
Фенитоин Метгемоглобинемия
Фенобарбитал Сонливость
Этанол Угнетение ЦНС, дыхания, гипогликемия (возможны
судороги), снижение свёртываемости крови
Наркотические Угнетение дыхания
анальгетики
Индометацин Судорожный синдром
Салицилаты Кровоизлияния, нарушение дыхания, ацидоз
(длительно)

Переход Л С в молоко сопровождается связы ван и ем с белками и


ж и ро в ы м и каплями. О сн о в н ы е м ехан изм ы перехода Л С из плазмы
крови в молоко —диф фузия, п иноцитоз и апикальная секреция. Н е-
и о н и з и р о в а н н ы е молекулы, о с о б е н н о с н е б о л ь ш о й м о л екул я р н ой
массой (до 200 Д), легко переходят в молоко, а легко и о н и зи р у ю щ и ­
еся, прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи в
больш ей ст еп ен и , чем слабые ки с л о т ы , н а к а п л и в а ю т с я в м о л о ке,
имеющем более низкий р Н , чем плазма крови. Для уменьш ения п о ­
ступления Л С в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано
делать большой перерыв между приёмом Л С и кормлением грудью.
О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 145

П оступаю щ ее в организм новорож дённого вместе с молоком к о ­


личество Л С составляет обы чно 1—2% дозы, п ри н ято й матерью. П о ­
э т о м у б о л ь ш и н с т в о из н и х о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о для р е б ё н к а
(нельзя исключить возможности сенсибилизирующ его действия ЛС).
Однако существуют ЛС, проти воп оказан н ы е для назначения к о р м я ­
щ им матерям, а при необходимости их назн ачен и я кормление гру­
дью следует прекратить (табл. 6 - 6 ).

Таблица 6-6. Лекарственная терапия кормящих женщин


Противопоказаны Относительно противопо­ Применение возможно (не
(вызывают серьёз­ казаны (вызывают побоч­ экскретируются в молоко
ные побочные ные эффекты, нет доста­ матери или не всасываются
эффекты) точной информации) в ЖКТ у плода)
Соли золота, соли Салицилаты (большие Ибупрофсн, напрокссн,
лития, индомета- д о з ы ), а м и н о х и н о л и н ы , парацетамол, салицилаты*,
цин, хл орам ф ени- аминогликозиды , ко-три- противогрибковые ан ти­
к ол , т е т р а ц и к л и - моксазол, этамбутол, биотики, цефалоспорины,
ны, б о л ь ш и н с т в о метронидазол (большие макролиды, метронидазол*,
непрямых а н т и к о ­ дозы), изониазид, левами- пенициллины, линкомицин,
агулянтов, й о д и ­ зол, сульфаниламиды, р и ф ам п и ц и н , нитрофуран-
ды, эстрогены налидиксовая кислота, тоин, дигоксин, гепарин,
(большие дозы), прокаинамид, хинидин, гидралазин, метилдопа,
противоопухоле­ клонидин, диуретики, гуанетидин, бензодиазепи-
вые препараты, ат­ а н т и д е п р е с с а н т ы (в т.ч. ны*, галоперидол*, феноти-
ропин, эрготамин, ингибиторы МАО), боль­ азины, барбитураты*, глю-
витамины А и О ш ие д о з ы б а р б и т у р а т о в , кокортикоиды*, эстрогены,
(большие дозы) бензодиазепинов, галопе- тироксин, инсулин, гестаге-
ридола, ф енотиазинов, ны, антациды, противорвот-
глю кокортикоидов, перо- ные препараты, бисакодил,
ральные противодиабети- сенаде, каолины, ингаляци­
ческие препараты, антиги- онные бронхорасширяющие
стам инны е препараты, препараты, отхаркивающие
пероральные бронхорас­ средства (в т.ч. йодсодержа­
ширяющие препараты, щие), кодеин, кромоглици-
теофиллин, эргометрин, евая кислота, препараты ж е­
блокаторы Н 2-гистамино- леза, витамины А*, О*, В и С
вых рецепторов, сульфаса-
лазин

*В малых дозах.

• Следует также учитывать индивидуальную чувствительность н о в о ­


рождённых к тому или иному ЛС. Н апример, некоторые сульфани-
1 4 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 6

ламидные препараты выделяются с молоком в незначительных к о ­


личествах, но могут вызвать гемолитическую ан ем и ю у н о в о р о ж ­
дённы х с д еф и ц и то м глю козо- 6 -фосфатдегидрогеназы. Л С , посту­
паю щ ие в молоко в количествах, в которых они относительно
безопасны для новорождённого, при наруш ен и и ф ун кц и й печени
или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их
в молоке повышается. Например, при Х П Н у матери концентрация
о с н о в н о г о м ет аб о л и т а с т р е п т о м и ц и н а д и г и д р о с т р е п т о м и ц и н а в
грудном молоке возрастает в 25 раз.

Особенности клинической
фармакологии у новорождённых
Всасывание. На всасывание ЛС у новорож дённых оказывают вл и ­
яние физиологические факторы, различные патологические состоя­
ния, состояние кровоснабж ения тканей, путь введения ЛС.
• У новорождённых, особенно недонош енных, секреция соляной
к и сл о ты з н а ч и т е л ь н о с н и ж е н а , с к о р о с т ь о п о р о ж н е н и я ж елуд ка
обы чно замедлена. И н тенсивность перистальтики и, следователь­
но, скорость прохождения п ищ и по к и ш еч ни ку в большинстве слу­
чаев непредсказуема и л иш ь у незначительной части н оворож дён ­
н ы х з а в и с и т от х а р а к т е р а в с к а р м л и в а н и я . Всё в ы ш е с к а з а н н о е
обусловливает сущ ественные различия в степени и скорости вса­
сывания Л С у детей разного возраста. Так, например, у н о в о р о ж ­
дённы х до 15 дней ж изни отмечают задержку всасывания ф ен итои -
на, р и ф а м п и ц и н а , а м п и ц и л л и н а , ц е ф а л е к с и н а . В с а с ы в а н и е же
ди го кси н а и диазепама существенно не зависит от возраста. Б и о д о ­
ступность препаратов с вы соким п еч ён о ч н ы м клиренсом ( н а п р и ­
мер, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у
более взрослых детей, при этом отмечают больш ие индивидуаль­
ные отличия.
• При диарее нарушается всасывание ам п и ц и л ли н а, при стеаторее —
жирорастворимых витаминов. Всасывание Л С после введения внут­
р и м ы ш е ч н о (в /м ) з а в и с и т гл авн ы м о б р а зо м от к р о в о с н а б ж е н и я
м ы ш ц и наличия некоторых патологических состояний (например,
отёков), поэтому варьирует в ш ироких пределах.
• П ри трансдермальном назначении ЛС новорож дённы м следует у ч и ­
тывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. П о э т о ­
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... -Ф- 1 4 7

му, например, при необходимости местного назначения глюкокор-


тикоидов выбирают наименее токси чн ы й препарат. Борная к и с л о ­
та, входящая в состав многих присы пок, может всасываться через
кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых
других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные
покровы могут всасываться производные ан и л и н а (входящие в со ­
став красок на белье), вы зы ваю щ ие метгемоглобинемию.
Распределение. Различия в распределении Л С у детей разных воз­
растных групп зависят от относительного содержания воды (у недо­
н о ш е н н о г о р е б ё н к а — 8 6 % м ассы тела, у д о н о ш е н н о г о н о в о р о ж ­
дённого — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%), способности ЛС
связываться с белками и ткан евы м и рецепторами, состояния кр о во ­
обращ ени я, степени проницаемости гистогематических барьеров [н а­
пример, п роницаемость ГЭБ для большинства л и п о ф и ль н ы х Л С (н а р ­
котических анальгетиков, общ их и местных анестетиков, седативных
и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном
мозге н оворож дённых кон ц ен трац и я м о р ф и н а выше, чем у детей бо­
лее старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также с п о ­
собствуют более быстрому п р о н и к н о в ен и ю этих Л С в Ц Н С , в связи
с чем их почти не используют в анестезиологической практике у н о ­
ворождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их п рим еняю т в
меньш их дозах.
• При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще су­
щ ественно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых
препаратов увеличивается, а щелочных — снижается (влияние рН
на степень и он и зац и и слабых электролитов). Токсические э ф ф е к ­
ты а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и л о т ы у детей о тм е ч а ю т с я ч ащ е, чем у
взрослых, так как при с н и ж е н и и рН крови уменьш ается степень
и он и зац и и салицилатов, что ведёт к увеличению п р о н и к н о в ен и я их
через тканевые барьеры. П очечны й клиренс салицилатов увеличи­
вается при п о в ы ш ен и и рН мочи.
• У новор о ж дён н ы х объём внеклеточной жидкости составляет п р и ­
мерно 45% (у н ед о но ш ен н ы х — до 50%) массы тела, в то время как у
детей в возрасте 4—6 мес — 30%, 1 года — 25%; отмечают также её
и н т е н с и в н ы й суточный обм ен (у грудного р е б ё н к а о бм ен и вается
56% внеклеточной ж и д кости , у взрослого — л и ш ь 14%). Это с п о ­
собствует быстрому п р о н и к н о в е н и ю во внеклеточную жидкость гид­
роф ильны х Л С и столь же быстрому выведению их. В то же время у
н о в о р о ж д ё н н ы х с н и ж е н о к о л и честв о жира: п р и м е р н о 3% о б щ ей
массы тела у н ед онош енны х, 1 2 % — у д о н о ш ен н ы х детей (по ср ав­
1 4 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 6

нен и ю с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых


людей). Поскольку распределение Л С между внеклеточной ж и д к о ­
стью и ж ировым депо происходит в соответствии с их л и п о - и гид-
рофильностью, эти свойства Л С играют ведущую роль в распреде­
лен и и ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно
связы ваю щ и еся с белками, и н тен си в н о п р о н и к а ю т во внеклеточ­
ную ж и д ко сть , и их к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и с н и ж а етс я . П о э т о м у
иногда целесообразнее дозировать ЛС (н ап ри м ер , с у л ь ф ан и л ам и ­
ды, б е н зи л п ен и ц и л л и н , а м о к с и ц и л л и н ) из расчёта на в н екл ето ч ­
ную жидкость, а не на общую массу тела. П р и дегидратации или
ш оке объём вн еклеточной ж и д к о с т и с н и ж а етс я , а к о н ц е н т р а ц и я
водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с
чем возрастет вероятность развития побочных эффектов.
• Объём распределения многих Л С (дигоксина, противосудорожных,
седати вн ы х преп аратов, т р а н к в и л и з а т о р о в ) у детей вы ш е, ч ем у
взрослых. В ел и чи н а объёма р асп редел ен и я (в отличие от Т |/2) не
имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот п о к а ­
затель достигает значений взрослого быстрее, чем Т |/2.
Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по срав­
нению со взрослыми связывание Л С с белками плазмы крови м е н ь ­
ше (поэтому выше к о н ц ен тр ац и я свободной ф р а к ц и и Л С ), так как
у них меньш ее количество белков плазмы крови (в частности, аль­
б у м и н о в ), и м ею т ся к а ч е с т в е н н ы е р а з л и ч и я в с в я з ы в а ю щ е й с п о ­
собности белков, а также высокие к о н ц ен тр ац и и свободных жирных
кислот, б и л и р у б и н а и го рм о н о в (п о с т у п и в ш и х в ор ган и зм ещ ё во
внутриутробном периоде), конкурирующ их с Л С за связь с белками
п л азм ы . С о д е р ж а н и е а л ь б у м и н о в , их с в я з ы в а ю щ а я с п о с о б н о с т ь ,
а та к ж е о б щ е е к о л и ч е с т в о б е л к о в д о с т и г а ю т у р о в н я в з р о с л ы х к
концу 1-го года жизни. Наруш ение связы ван и я Л С с белками часто
отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, н е ф р о т и ­
ческим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищ ей,
а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами Л С также могут н а ­
рушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты
и большинство сульфаниламидов, активно связываю щихся с альбу­
м и н ам и плазмы, вытесняют билирубин. П ри п о в ы ш е н и и к о н ц е н т ­
рации н еко н ъ ю ги р о ван н о го б и л и р уби н а в плазме крови возн и кает
желтуха, би лирубин легко п р о н и к а е т через ГЭ Б (о с о бен н о на ф о ­
не ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь
б и л и р у би н а с белками п л азм ы вод ор аствор и м ы е п р о и зв о д н ы е в и ­
тамина К.
О с о б е н н о с т и клинической фармакологии у беременных... 149

М ет аб о л и зм Л С
• У н оворож дённых р еа кц и и кон ъю гац и и и окислительные реакции
протекаю т до статочно ин тен си вно . Н ар уш ен и е процессов глюку-
р он и ро ван и я может возникать у детей с низкой кон ц ен трац и ей глю-
куронил трансферазы и у ри ди н ди ф осф ат дегидрогеназы, глюкуро-
новой кислоты. Так, хлорам ф ен и кол в терапевтических дозах может
вы з в ат ь с е р ь ё зн ы е т о к с и ч е с к и е э ф ф е к т ы в связи с н ар у ш ен и ем
конъю гации, недостаточным выведением почками и последующим
п о вы ш ен и ем к о н ц ен тр ац и и в плазме крови. Процессы конъюгации
могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, индоме-
тацин. В то же время скорость выведения парацетамола почти не
различается у н ово ро ж дён н ы х и взрослых, поскольку он главным
образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидрокси-
ли рован и е у н оворож дённых (особенно у недоношенных) протека­
ет замедленно, в связи с чем экск рец и я фенобарбитала, лидокаина,
ф е н и т о и н а и ди азеп ам а резко снижена. Так, Т |/2 диазепама умень­
шается с возрастом (38—120 ч у недонош енных, 22—46 ч у д о н о ш е н ­
ных н оворож дённых и 15—21 ч у детей в возрасте 1—2 лет). В связи с
этими о собенностями ф а р м ак о к и н ет и к и при назначении д и азеп а­
ма берем ен н ы м незадолго до родов у н оворож дённых отмечают з н а ­
чительное н акопление препарата и его метаболитов. И нтенсивность
э ф и р н о г о гидролиза также с н и ж е н а у новорож дённы х, поскольку
акти вн о сть эстераз з ав и си т от возраста. И м е н н о этим объ ясн яю т
угнетение ды хания и брадикардию у новорож дённы х при исп оль­
зован и и для обезболивания родов местной анестезии.
• П о м и м о обусловленных возрастом ф изиологических особенностей
метаболизма, существуют другие факторы, вл и яю щ и е на скорость
б и о тр ан сф о рм ац и и Л С у новорождённых. Длительное воздействие
некоторых Л С может вызвать индукцию ферментов печени. Н а п р и ­
мер, фенобарбитал используют для п овы ш ен и я активности глюку-
ронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. П о ­
к а з а н о , что п р и м е н е н и е ф е н о б а р б и т а л а у р о ж е н и ц , а т а к ж е у
новорож дённы х сразу после родов снижает частоту развития гипер­
би л и ру би н ем и и в п о зд н ем неон атал ьн о м периоде, повышает с к о ­
рость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов.
• С корость метаболизма Л С зависит также от их связывания с белка­
ми плазмы крови, н ап р и м ер слабое связывание ф е н и т о и н а п р и в о ­
дит к п о вы ш ен и ю скорости его метаболизма.
• Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает д о п о л н и ­
тельное воздействие н а б и о т р а н с ф о р м а ц и ю Л С и соответственно
1 5 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I <0- Глава 6

влияет на силу или даже ви д оизм ен яет их ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е


э ф ф е к т ы , что затрудняет р а ц и о н а л ь н у ю ф а р м а к о т е р а п и ю н о в о ­
р о ж д ён н ы х . Т больш инства Л С удлиняется в раннем детском
возрасте, что определяет необходимость сн и ж ен ия дозы или увели­
ч ен и я и н т е р в а л а между в в е д ен и я м и . М а к с и м а л ь н о е у в ел и ч ен и е
Т ЛС отмечено у н ед о н о ш ен н ы х н ово ро ж дён н ы х , затем он п о ­
степенно уменьшается, составляя через 1—2 мес 50% показателя у
взрослых.
Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых р аз­
вита недостаточно (на единицу поверхности тела величина клубоч­
ковой фильтрации составляет 3 0 -4 0 % , а канальцевой секреции — 17%
этого показателя у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, ха­
рактерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после
рождения, а секреторная фун кц и я канальцев — несколько позже. У
н о во р о ж д ён н ы х , о с о б е н н о н е д о н о ш е н н ы х , н ед о ста то ч н о разви ты
механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созрева­
ние механизмов активного тубулярного транспорта для слабых орга­
нических кислот и оснований. Существует связь между экскрец ией
электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции
этого процесса. П р и ч и н о й н и зко й к о н ц е н т р а ц и и мочи у н о в о р о ж ­
д ё н н ы х с ч и т а ю т не н е д о с т а т о к АДГ, а н и з к у ю ч у в с т в и т е л ь н о с т ь
рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и рен и н а в к р о ­
ви новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувстви­
тельности рецепторов к этим гормонам. О собенности выведения воды
и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при
проведении и н ф узи он н о й терапии и введении диуретиков. П р и м е ­
нение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть
ограничено, так как у новорождённых эк ск р ец и я снижена. Ре­
комендуют избегать введения И а + в первые 3 д н я жизни, а введение
К + допустимо лиш ь при нормальном ф у н к ц и о н и р о ван и и почек. Учи­
тывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуре­
тиков новорождённым показано, особенно при проведении и н ф у зи ­
онной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем
почек и недостаточное поступление Л С в п оч еч н ы е канальца, для
оказания диуретического эф ф е к т а дозу тиазидов приходится п о в ы ­
шать по сравнению с дозами у взрослых. Э ф ф е к т же фуросемида и
других петлевых диуретиков не связан с н ак о п л е н и е м п реп арата в
клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого
из-за сн и ж ен ной ф и льтрации и кан альц евой секрец и и Т, ф ур о с е­
мида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4—9 ч (у взрослых
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... ❖ 151

30—70 мин). Разная степень зрелости почечных ф ун кц и й — при чин а


различий в ф а р м ак о к и н ет и к е многих антибиотиков у д о н ош ен н ы х и
н ед о н о ш ен н ы х новорождённых.

Особенности клинической
ф армакологии у пожилых людей
Гериатрическая ф а рм акологи я — раздел клинической ф а р м ак о л о ­
гии, изучающий п р и н ц и п ы дози ро ван и я и особенности взаимодей­
ствия Л С у пациентов пожилого и старческого возрастов, а также пути
п о в ы ш е н и я устойчивости их о р г а н и зм а к неж елательному в о зд е й ­
ствию ЛС. Ф ар м ако те р ап и я п ациентов этой возрастной группы о с­
л о ж н ен а наличием нескольких заболеваний, а соответственно потреб­
лением разнообразных ЛС, повыш ением риска возникновения
нежелательных л екар ствен н ы х реакций (у пациентов старше 60 лет
их отмечают в 1,5 раза чаще, чем у молодых), изм ен ен и я ф а р м а к о к и ­
нетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В озник­
новение нежелательных лекарственных реакций может быть также с в я ­
зано с тем, что больной перепутал ЛС, принял л и ш н ю ю дозу и т.д.

Особенности фармакокинетики
лекарственных средств у пожилых людей
Всасывание. Для пожилых характерна прогрессирующая ги п о к и ­
незия желудка и ки ш ечни ка. С н и ж ен и е эвакуаторной ф у н кц и и ж е­
лудка приводит к более медленному поступлению Л С в тонкую к и ш ­
ку. Особое з н а ч е н и е это имеет при и сп о л ь з о в ан и и Л С с к о р о т к и м
Т |/2 и кислотонеустойчивых ЛС. С н иж ен и е скорости всасывания м о ­
жет быть обусловлено также а т р о ф и ч еск и м и и з м е н е н и я м и с л и з и с ­
той оболочки желудка и к и ш е ч н и к а , сн и ж е н и е м кровотока в ЖКТ.
У пожилых пациентов часто возникает ахлоргидрия, что может обус­
ловить уменьш ение растворимости некоторых Л С , например тетра-
циклинов, и опосредованно сн и зить их биодоступность.
Распределение.
• В п о ж и л о м возрасте н а 10—15% у м ен ьш ается коли чество белков
плазмы, связываю щ их ЛС. Этот факт наряду с ухудшением кр о во ­
сн абж ени я эли м и н и ру ю щ и х органов и наруш ением функций п о с­
ледних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это
1 5 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 6

имеет для Л С , выведение которых зависит прежде всего от с к о р о с­


ти их доставки к эл и м и н иру ю щ ем у органу. Это может привести к
увеличению концентрации Л С в плазме крови при назначении с т ан ­
дартных доз и развитию побочного действия.
• С н и ж ен и е скорости распредел ен и я б о л ь ш и н с т в а Л С происходит
вследствие ухудшения кровоснабж ен и я различных органов и т к а ­
ней из-за с клерозирования сосудов и уменьш ения сердечного вы б­
роса. П о н и ж е н и е количества и изм ен ен и е качественных характе­
ристик альбуминов снижают процент связывания препаратов с
белками. Н а характер распределения ЛС могут влиять накопление
жировой ткани, снижение м ы ш ечн ой массы, уменьшение содержа­
ния воды в тканях по сравнению с л и ц а м и среднего возраста.
М етаболизм. С ниж ение кровоснабж ения печени, её белковосин-
тезирующей и дези н то к с и к ац и о н н о й ф у н к ц и й обусловливает м е н ь ­
шую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых.
Выведение. Выделительная способность почек с возрастом ухуд­
шается. У пожилых норм альн ая к о н ц ен тр ац и я кр еа ти н и н а в крови
не всегда свидетельствует о сохранной выделительной функции п о ­
чек. Учитывая н еполноценность печёночного метаболизма и с н и ж е ­
ние выделительной ф у н кц и и почек, начальные дозы ЛС у пожилых
следует снижать на 30—50%.

Особенности фармакодинамики
лекарственных средств у пожилых людей
У п ациентов пожилого возраста возможно развитие трудно п р о ­
гнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого Л С
и даже парадоксальных реакций при п р и м ен ен и и , например, сердеч­
ных гликозидов, глю кокорти кои дов, нитратов, ад рен ом и м ети ков и
адреноблокаторов, некоторых антигипертензивны х препаратов,
анальгетиков, барбитуратов, бен зодиазепи н овы х транквилизаторов,
про ти во п ар ки н со н и ч ески х и противосудорож ны х препаратов. Э т о ­
му способствуют изменение плотности или чувствительности р е ц е п ­
торов, снижение ф изической активности, наруш ения функций ЖКТ,
гиповитаминозы, ухудшение кровоснабж ения тканей и т.д. В резуль­
тате барбитураты, нап ри м ер, часто вы зы ваю т наруш ение со зн ан и я
или парадоксальное возбуждение, н ейролептики — спутанность со ­
знания, нитраты и п р окаи н ам и д — более сильное, чем у пациентов
среднего возраста, сниж ение АД и возможное ухудшение мозгового
О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 153

кровообращ ения, наркотические анальгетики — угнетение дыхатель­


ного и возбуждение рвотного центров.
Принципы фармакотерапии у пожилых людей.
Вопрос о назначении того или иного ЛС следует решать л иш ь после
всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого п а ц и ­
ента, руководствуясь при этом следующими принципам и.
• Н ео б х о д и м о учитывать п о в ы ш е н н у ю ч у вствительность пожилых
людей к Л С (особенно к сердечным гликозидам, антигипертензив-
ным средствам, транк вилизаторам, антидепрессантам), а также со ­
стояние психики больного и социальные факторы.
• Р е ж и м д о з и р о в а н и я Л С д о л ж е н б ы т ь ст р о го и н д и в и д у а л ь н ы м .
В начале л еч ен и я Л С назначаю т в дозах, приблизительно в 2 раза
ниже, чем для больных среднего возраста. Затем, постепенно п о ­
выш ая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По
достижении лечебного э ф ф ек т а дозу уменьш ают до поддерж иваю­
щей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пациентам средне­
го возраста).
• П о возможности следует избегать назначения внутрь жидких л е к а р ­
ственных ф ор м , так как и з-за сн и ж ен ия остроты зрения и тремора
рук пожилые больные испы ты ваю т затруднения при их д о з и р о в а ­
нии.
• В стационарны х условиях меди ц ин ском у персоналу следует уделять
особое вн им ание контролю за своевременны м приёмом н азн ач ен ­
ных Л С , поскольку больные могут забыть принять очередную дозу
препарата либо принять её повторно.
• П ри н азн ач ен и и н ескольки х Л С следует учитывать, что п ож илой
возраст — фактор ри ска опасных взаимодействий ЛС.
КЛИНИЧЕСКАЯ
ГШ Л 7 Ф АРМ АКОГЕНЕТИКА

Ф арм акогенетика — раздел ф армакологии, изучающий роль гене­


тических факторов в ф о рм ирован и и ф армакологического ответа орга­
низма человека на ЛС. Предмет фармакогенетики — наследственные
различия, выражаю щиеся в определённом ф армакологическом отве­
те на ЛС. Ф арм акогенетика возникла на стыке фармакологии и гене­
тики. Роль наследственности в ф ор м и р о в ан и и индивидуального от­
вета на Л С бы ла и зв е с т н а д а в н о , о д н а к о п о н и м а н и е м е х а н и з м о в
вли яни я генетических ф а ктор о в на э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность
фармакотерапии стало возможным ли ш ь в связи с развитием м ет о ­
дов молекулярной биологии и реализацией международной пр ограм ­
мы «Геном человека». Л ю б ы е с п о н т а н н ы е и з м е н е н и я (м у тац и и ) в
генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах ф а р ­
макокинетики и /и л и ф арм ако д и нам и ки Л С , приводят к изм енению
фармакологического ответа. П о д о бн ы е мутации могут, передаваясь
из поколения в поколение, распространяться в популяции. С ущ ество­
вание в популяции различных аллельных вариантов одного и того же
гена называют генетическим п о л и м о р ф и зм о м , а гены, для которых
известен м н о ж е ств ен н ы й аллелизм, — п о л и м о р ф н ы м и маркёрами.
В последние два десятилетия методами П Ц Р стало возможно в ы я в ­
ление и диагностирование полим орфных маркёров у пациентов (ге-
н о т и п и р о в а н и е ) . М етоды г е н о т и п и р о в а н и я п о зв о л я ю т п р о г н о з и ­
ровать ф а р м а к о л о г и ч е с к и й ответ на Л С , след овател ьн о п о в ы си т ь
эф фективность и безопасность его п ри м ен ен и я , так как при вы явле­
нии соответствующего аллельного варианта необходима ко рр екц и я
режима дозирования препарата, пути введения или его замена. В н а­
стоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют гене­
тические м и кро ч и п ы , п озволяю щ и е выявлять одн о врем ен н о целые
серии мутантных аллелей, ответственных за и зм енение ф а р м а к о л о ­
гического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — о с ­
новн ая задача нового н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и —
фармакогеномики. В связи с тем, что отдельные полим орфные м а р ­
кёры одн ов рем ен н о ас со ц и и ро в ан ы как с и зм ен ен и ем ф а р м а к о к и ­
Клиническая ф армакогенетика <0* 1 5 5

нетики и ф а р м ак о д и н а м и к и Л С , так и с рядом заболеваний (н а п р и ­


мер, он кологи чески м и , болезнью П арк ин сон а, атеросклерозом), фар-
макогенетические исследования способствуют более полному п о н и ­
манию их этиологии и патогенеза.

Генетические факторы,
влияющие на фармакокинетику
Генетические факторы оказывают влияние на все этапы ф а р м а к о ­
к и н е т и к и Л С . Н а и б о л ь ш е е к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е и м еет г е н е т и ­
ческий п о л и м о р ф и зм ф ерм ен тов метаболизма Л С , характерный для
ферментов как фазы I (н априм ер, изоферментов цитохрома Р450, д и ­
гидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы
II (14-ацетилтрансферазы, т и о п у р и н 8 -м ети л тр ан сф ер азы , эп о к си д
гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах
ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ф е р м е н ­
тов с и зм е н ё н н о й активностью. В результате скорость метаболизма
Л С уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости ме­
таболизма Л С в популяции населения выделяют следующие группы.
• Активные метаболизаторы — люди, у которых активность ф е р м е н ­
тов, участвующ их в м етаб оли зм е Л С , не и з м е н е н а (б о льш и нство
населения).
• «Медленные» метаболизаторы — носители мутаций гена того или
иного ф ерм ен та метаболизма ЛС, приводящ их либо к синтезу «де­
фектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекра­
щ ению его синтеза. Это приводит к кумуляции Л С в организме, по­
этому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.
• «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы — носители му­
таций гена того или иного ф е р м ен та метаболизма, п риводящ их к
синтезу ф ермента с высокой активностью, что приводит к более вы­
р аж ен н о м у сн и ж е н и ю к о н ц е н т р а ц и и Л С в крови. Следовательно,
для пациентов этой группы назначаемая доза Л С долж на быть выше
среднетерапевтической.
Р а с п р о ст р ан ён н о сть «медленных» и «быстрых» метаболизаторов
в зависимости от ферментов метаболизма ЛС представлена в табл. 7-1.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2 0 6
(СУР2Б6)
С У Р 2 Э 6 участвует в м е т а б о л и з м е н е й р о л е п т и к о в , а н т и д е п р е с ­
сантов, Р -ад р ен о б л о к ат о р о в и других Л С (см. главу «К л и н и ч еск а я
1 5 6 <0- Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 7

Таблица 7-1. Распространённость «медленных» и «быстрых» метаболизато-


ров в зависимости от ферментов метаболизма ЛС в различных популяциях
Фермент Популяция
Фенотип Частота, %
метаболизма (этническая группа)
1 2 3 4
СУР2Э6 «Медленные» Белое население США 6
метаболизаторы Афроамериканцы 2
Коренное население 1-4
Северной Америки
Арабы 1
Китайцы 0 ,7 -1
Европейцы 5-10
Словаки 4
Японцы 0
Ганийцы 0 - 7 ,1
Нигерийцы 0 - 8 ,1
Египтяне 1,4
Гренландцы 3,2%
Жители Гонконга 20
«Быстрые» Европейцы 10
метаболизаторы Испанцы 7
Скандинавы 1,5
СУР2С9 «Медленные» Белое население США 0,06
метаболизаторы Афроамериканцы 0,05
Китайцы 0,026
Европейцы 1 -3
СУР2С19 «Медленные» Белое население США 4
метаболизаторы Коренное население
Северной Америки 23
Европейцы 2-5
Азиатское население 15-20
Дигидропири­ «Медленные» Японцы 0,01
мидин дегидро­ метаболизаторы
геназа
14-ацетил «Медленные» Белое население США 60
трансфераза метаболизаторы Афроамериканцы 60
Коренное население 20
Северной Америки
Клиническая фарм акогенетика <0* 1 5 7

Окончание табл. 7-1


1 2 3 4
Европейцы 5 0 - 5 8 ,6
Монголоиды 10-15
Эскимосы 10,5
Японцы 12
Китайцы 22
Индусы 59
Московская популяция 46
Египтяне 90
Тиопурин 5 - м е ­ «Медленные» Афроамериканцы 4,6
тил трансфераза метабол изаторы Европейцы 3,7

фармакокинетика»), С генетически обусловленной разной степенью


а к т и в н о сти этого и з о ф е р м е н т а с вя зан ы разл и ч и я в вы р а ж ен н о ст и
э ф ф е к т о в (как ж елательны х, так и п обочных) л екарс твен н ы х п р е ­
паратов.
• У «медленных» метаболизаторов по С У Р 2 Э 6 чаще развиваются п о ­
бочные эф ф ек т ы препаратов, метаболизируемых этим и зо ф ер м е н ­
том. Вследствие п о в ы ш е н и я к о н ц е н т р а ц и и м ет о п р о л о л а в крови
чащ е р а з в и в а е т с я б р о н х о с п а з м (и счезает к а р д и о с е л е к т и в н о с т ь ),
пропаф енона — проявляется ^-адреноблокирую щ ая активность
5-г и д р о к с и п р о п а ф ен о н а (промежуточного метаболита), кодеина —
ослабляется анальгетическое действие (уменьш ается образование
м о р ф и н а и з-за замедления О -д ем ети лирован и я кодеина), и м ипра-
м и н а — повыш ается вероятность развития артериальной ги п отен ­
зии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происхо­
дит накопление в крови активных метаболитов дезипрам ина и
н о ртриптилина, метаболизируемых путём 4-ги дрокси ли ровани я до
н еакти вн ы х метаболитов с участием С У Р 2Э 6). П оэтому «медлен­
ным» м е т аб о л и зато р а м по С У Р 2 Э 6 для пред упреж д ен и я н еж ел а­
тельных лекарственны х р еакций и и н токси кац и и , как правило, сл е­
дует назначать меньш ие дозы Л С — субстратов этого изофермента.
• Однако, если при участии С У Р 2 Э 6 образуются активные м етаболи ­
ты, у «м едлен н ы х» м е т а б о л и з а т о р о в по С У Р 2 Э 6 н еж ел ате л ь н ы е
л екарствен н ы е реакции, обусловленные этими метаболитами, воз­
н и к а ю т реж е, чем у «быстрых» м е т а б о л и з а т о р о в , н а п р и м е р при
д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и п р о к а и н а м и д а реже отмечаю т развитие
волчаночноподобного си н дро м а (уменьшение образования 1Ч-гид-
158 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 7

роксипрокаинамида, предположительно ответственного за это п о ­


бочное действие).
• «М едленные» метаболизаторы по С У Р 2 Э 6 явл я ю тся н оси телям и
мутантных аллелей гена этого изофермента. В результате мутаций
возм ож но п р ек р ащ ен и е синтеза и зо ф е р м е н т а или синтез д е ф е к т ­
ного изофермента со сниженной активностью. 95% «медленных» ме-
та бол и за то ро в по С У Р 2 Э 6 — н о си те л и трёх мутантных аллелей:
СУР2Э6*ЗА, С УР2Э 6М А, СУР2Э6*5 (табл. 7-2). Эти мутации н а­
следуются по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «мед­
ленных» метаболизаторов по С У Р 2Э 6 п о в ы ш е н а вероятность р а з ­
вития рака лёгких, что п р едполож ительно свя зан о с н аруш ен и ем
метаболизма никотина.

Таблица 7-2. Наиболее распространённые клинически значимые мутантные


аллели изоферментов цитохрома Р450
Изменение нуклео­ Изменение амино­
Мутантный Результат
тидной последова­ кислотной последо­
аллель мутации
тельности гена вательности белка
СУР2Э6*ЗА «Выпадение» адени- Отсутствие синтеза Отсутствие актив­
лового нуклеотида в белка ности цитохрома
2549-м положении 2Э6
СУР2Э6МА Замена цитидилово- Зам ена п р о л и н а на Снижение а к т и в ­
го нуклеотида н а т и - цистеин в 34-м п о ­ ности цитохрома
мидиловый в 100-м ложении 2Э6
положении
СУР2Э6*5 «Выпадение» гена Отсутствие синтеза Отсутствие актив­
белка ности цитохрома
2Э6
СУР2С9*2 Замена цитидилово- Замена аргинина на С н ижение ак ти в ­
го нуклеотида на ти- цистсин в 144-м по ­ ности цитохрома
мидиловый в 430-м ложении 2С9
положении
СУР2С9*3 З а м е н а а д е н и л о в о - Замена изолейцин а Сн иж ение ак ти в ­
го нуклеотида на ци- на л е й ц и н в 359-м ности цитохрома
тидиловый в 1075-м положении 2С9
положении
СУР2А6*2 З а м е н а т и м и д и л о - Зам ена л е й ц и н а на Сн иж ение ак ти в ­
вого нуклеотида на гистидин в 160-м по­ ности цитохрома
адениловыйв 1075-м ложении 2А6
положении
Клиническая ф арм акогенетика <0* 1 5 9

• «Быстрые» метаболизаторы — носители мутантного аллеля, п р е д ­


ставляющего собой дубликацию гена цитохрома 2 0 6 . Мутации т а к ­
же наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» ме-
таболизаторов по С У Р 2 Э 6 при при м ен ен и и Л С — субстратов этого
и зоф ерм ента — отмечено сн и ж ен ие их терапевтической э ф ф е к т и в ­
ности, п оэто м у Л С им следует н азначать в дозах, п р ев ы ш аю щ и х
средние терапевтические.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2С9
(СУР2С9)
СУР2С9 участвует в метаболизме многих Н П В С , ф енитоина, пе-
роральных гипогликемических средств (производных сульфонилмо-
чевины), вар ф ари н а и других Л С (см. главу «Клиническая ф а р м а к о ­
кинетика»). При п р и м е н е н и и Л С — субстратов этого и зо ф ер м е н т а
ц и то х р о м а у «медленны х» м е т а б о л и з а т о р о в с н и ж е н к л и р е н с этих
препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные
лек ар с твен н ы е р еак ц и и , н ап р и м ер ги п огли кем и ю при п р и м ен ен и и
толб утам и д а и гл и п и зи д а, к р о в о и з л и я н и я при п ри ём е в ар ф ар и н а,
поэтому ЛС, о собенно с малой терапевтической широтой, им следу­
ет назначать в более низких дозах, например начальная доза в ар ф а­
рина у них равна 1,0—1,5 мг (рекомендуемая начальная доза 5—10 мг).
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С19
(СУР2С19)
СУР2С19 участвует в метаболизме и м и п р ам и н а, диазепама, бар­
битуратов, в ал ь п р о ево й ки сл о ты , п р о т и в о м а л я р и й н ы х п репаратов
(см. главу «К ли н и ческая фармакокинетика»). «Медленные» метабо­
лизаторы по СУР2С19 являются носителями более 10 мутантных ал ­
лелей. П р и м е н е н и е у этих л и ц Л С — субстратов СУР2С19 приводит к
более частому в о зн и кнов ен и е нежелательных лекарственных реакций
( о с о б е н н о п ри п р и м е н е н и и п р е п а р а т о в с мал о й т е р а п е в т и ч е с к о й
широтой) или резком у с н и ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и (н ап р и м ер , п р о ­
ти вом ал яр и й н ого препарата гидроксихлорохина, так как он п ревра­
щается в активную форму при участии СУР2С19.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2А6
(СУР2А6)
СУР2А6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например уча­
ствует в п р е в р а щ е н и и н и к о т и н а в к е т и н и н , 7 -г и д р о к с и л и р о в а н и и
ци кл о ф о сф ам и д а и и ф осф ам и д а, а также в метаболизме ритонавира
(см. главу « К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о к и н е т и к а » ) . «М едленны е» м е т а ­
болизаторы по СУР2А6 — носители мутантного алллеля СУР2А6*2.
1 6 0 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0- Глава 7

Гомозиготы по аллелю СУР2А6*2 не гидроксилируют кумарин, сл е­


довательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморра­
гические осложнения.
Генетический полиморфизм дигидропиримидин дигидрогеназы
(ДПДГ)
Физиологическая ф ун кц и я Д П Д Г — восстановление урацила и ти-
мидина до (3-аланина (т.е. первая реакция трёхэтапного метаболизма
этих соединений). Д П Д Г — осн овн ой фермент, метаболизирующий
фторурацил, ш ироко применяемы й в составе к ом б и ни ро ван ной хи­
миотерапии злокачественных новообразований. При низкой ак т и в ­
ности Д П Д Г (наследуется по аутосомно-рецессивному типу) увели­
чивается Т |/2 фторурацила с 8—2 2 мин (нормальны е значения) до 160
мин. Чем ниже активность ДПДГ, тем тяжелее побочны е э ф ф е к т ы
фторурацила (нейротоксичность, кардиотоксичность). Наиболее р ас­
пространённые мутации гена ДПДГ, ответственные за снижение а к ­
тивности этого фермента, — делеция в полож ении 165, замена гуани-
лового нуклеотида на адениловый в положении 14 и сочетание двух
этих мутаций. Повышенную чувствительность к фторурацилу выявля­
ют не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям
гена ДПДГ. Внедрение методов ф е н о т и п и р о в а н и я и генотипирова-
ния Д П Д Г в клиническую практику позволит повысить безопасность
химиотерапии фторурацилом.
Генетический полиморфизм бутирилхолинэстеразы (псевдохолин-
эстеразы)
Ф и з и о л о г и ч е с к а я ф у н к ц и я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з ы — ги др ол и з
ацетилхолина. Этот фермент катализирует гидролиз деполяризующего
миорелаксанта суксаметония хлорида. В начале 50-х годов прошлого
века п оявились сооб щ ени я о п о в ы ш е н н о й чувствительности к сук-
саметонию хлориду, обусловленной сн и ж ен ием активности бутирил­
холинэстеразы (такую бутирилхолинэстеразу называют также атип и ч ­
ной псевдохолинэстеразой), п роявляю щ ейся длительным (2 ч и более)
апноэ.
• Наиболее распространённая мутация, п ри водящ ая к синтезу бути­
рилхолинэстеразы со сн иж енной активностью, — замена в нуклео­
тидной последовательности в 209-м п ол ож ен и и аденилового н у к ­
л е о т и д а на г у ан и л о вы й . В результате с и н т е з и р у е т с я ф е р м ен т, у
которого в 70-м полож ении аспарагинат заменён на глицин (а ти ­
п и ч ная бути ри лхоли н эстераза 1 ). Гомозиготы по этой мутантной
аллели проявляют повыш енную чувствительность к суксаметонию.
Клиническая ф арм акогенетика Ф 161

щ Вторая мутация, п р и в о д я щ а я к синтезу б у ти р и лх ол и н эстер азы с


р ез к о с н и ж е н н о й а к т и в н о с т ь ю , — «вставка» в 117-м п о л о ж е н и и
нуклеотидной последовательности. В результате синтезируется ф е р ­
мент («тихая» бутирилхолинэстераза) с «длиной», равной 2 2 % «дли­
ны» нормальной бутирилхолинэстеразы. Гомозиготы по этой мутан­
т н о й аллели такж е п р о я в л я ю т п о в ы ш е н н у ю ч увст ви тел ь н о сть к
суксаметонию .
• Третья мутация, приводящ ая к синтезу фермента со сн и ж ен ной а к ­
тивн остью , — замена в 243-м полож ении т р е о н и н а на метионин.
В результате с и н т е з и р у е т с я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з а , н а з ы в а е м а я
ф т о р-рези стен тн ой бутирилхолинэстеразой 1. Гомозиготы по этой
мутантной аллели также проявляю т повыш енную чувствительность
к суксаметонию , однако период ап н оэ у них короче (п ри бли зитель­
но 30 мин).
Частота гетерозигот и гомозигот по всем мутантным аллелям, о п ­
ределяющ им сни ж ен ную активность фермента, среди европейского
н аселения составляет 2—4% и 1:2500 соответственно. Ф е н о т и п и р о -
вание бутирилхолинэстеразы для определения её сн и ж ен н о й а к т и в ­
ности осуществляют с помощ ью «дибукаинового теста», о с н о в а н н о ­
го на торм ож ен и и активности ф ермента дибукаином в стандартных
условиях. Результат теста представляют в виде «дибукаинового числа»,
равного степени подавления фермента, выраженной в процентах. При
нормальной активности бутирилхолинэстеразы дибукаиновое число
равно 80%, у гомозигот по мутантным аллелям, определяю щим с н и ­
женную активность фермента, оно составляет 2 0 %, у гетерозигот по
этим аллелям — 60%. Таким образом, дибукаиновый тест позволяет
не только выявлять л и ц с п о вы ш ен н о й чувствительностью к сукса­
метонию, но и гетерозигот, что важно для п р о ф и л ак т и ки о с л о ж н е ­
ний при п р и м ен ен и и суксаметония у их потомства. Внедрение этого
метода в кл и ни к у позволит более точно выявлять л и ц с п о вы ш ен н ой
чувствительностью к суксаметонию и обеспечить высокую б езо п ас­
ность п р и м ен ен и я суксаметония хлорида.
Генетический полиморфизм параоксоназы (ароматической э с -
теразы)
П ар а о к со н аза — ф ер м ен т из группы арилэстераз. Название ф е р ­
мента определяется его способностью метаболизировать параоксон —
ан ти х о л и н эст ер аз н ы й препарат, п р и м е н я е м ы й местно для л еч ен и я
глаукомы. П ар ао ксон аза также участвует в эф и р н о м гидролизе ф ос-
форорганических соединений, карбаматов, эфиров уксусной кислоты.
С оеди н ен и я перечисленных классов ш ироко п р и м ен яю т в сельском
1 6 2 Ф Клиническая фармакология <0* Часть I “О* Глава 7

хозяйстве и промыш ленности, в качестве лекарственных препаратов,


а некоторые из них являются боевыми о тр а вл яю щ и м и веществами
(зарин, заман). Д оказан генетический п о л и м о р ф и зм параоксоназы.
Наиболее распростран ён н ая мутация, обусловливающая изм ен ен и е
активности фермента, — мутация, в результате которой в положении
192 глутамин заменён на аргинин (мутация ОЬМ192АК.О). Эта мута­
ция наследуется по ау то сом н о-р ец есси вн о м у типу. Носители мута­
ции параоксон азы ОЬМ 192А К О , о с о б е н н о гомозиготы, более чув­
ствительны к дей стви ю ф о с ф о р о р г а н и ч е с к и х соед и н ен и й . Эта
мутация наиболее распространена у я п он ц е в (41,4%), что обуслови­
ло большое количество жертв при при м ен ен и и зарина при террорис­
тическом акте в Токийском метро в марте 1995 г.
Генетический полиморфизм 1Ч-ацетилтрансферазы
1Ч-ацетилтрансфераза катализирует р еакцию ацетилирования ряда
ЛС, в т.ч. изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралази-
на. Выделено два изофермента Ы-ацетилтрансферазы: Ы-ацетилтран-
с ф е р а з а 1 (1ЧАТ1) и 1Ч -ацетилтрансф ераза 2 ^ А Т 2 ) . И з о ф е р м е н т
К А Т 1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает
генетическим полиморфизмом. О сновной фермент ацетилирова­
н и я — изофермент ЫАТ2.
• В 1960 г. были выявлены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы
изониазида: у первых Т |/2 изониазида равен 3 ч, у вторых — 1,5 ч. В
связи с более медленной би о трансф орм ацией препарата у «медлен­
ных» ацетиляторов чаще развиваю тся п ол и н еври ты , св я з ан н ы е с
торможением изониазидом превращ ения п и ри докси н а в активный
кофермент дипиридоксальфосфат, необходимый для синтеза м и е ­
лина. И ндивидуальная скорость ац е т и л и р о в а н и я сущ ественно не
влияет на режимы дозирования изониазида при ежедневном п р и ­
ёме, но может уменьшить эф ф екти вн ость терапии при его п р ер ы ­
вистом применении. «Медленные» ацетиляторы — гомозиготы по
«медленной» аллели N А Т 2 , а «быстрые» — гомо- либо гетерозиготы
по «быстрой» аллели ИАТ2.
• П о л и м о рф и зм ацетилирования характерен и для гидралазина, суль­
ф а н и л а м и д о в и многих других ЛС. П р и м е н е н и е п р о к а и н а м и д а и
гидралазина у «медленных» ацетиляторов чаще приводит к п о р аж е­
нию печени.
• Считают, что фенотип «быстрого» ацетилирования более распрост­
ранён среди светлоглазых и светловолосых людей. Известно около
15 мутантных аллелей гена 1ЧАТ2, все эти мутации наследуются по
Клиническая ф арм акогенетика ❖ 163

а у т о с о м н о -р е ц е с с и в н о м у типу. Тип а ц е т и л и р о в а н и я о п р ед ел яю т
методами ф е н о - и ген оти п и р ован и я ЫАТ2. В качестве маркерных
субстратов ац етилирования ш и р о к о используют дапсон и сульф а­
д и м ези н .
— Отнош ение концентраций моноацетилдапсона и дапсона в плаз­
ме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характер­
но для «медленных», а более 0,35 — для «быстрых» ацетиляторов.
— Если в качестве маркерного субстрата используют сульфадиме­
зин, содержание его менее 25% принятой дозы в плазме через 6 ч
и менее 70% в моче, собранной через 5 - 6 ч после введения, с в и ­
детельствует о ф енотипе «медленного» ацетилирования.
Г енетический поли м орф изм тиопурин 8 -м е т и л т р а н с ф е р а зы
(ТРМ Т)
Т Р М Т — фермент, к ат ал и зи р у ю щ и й р еа к ц и ю 8 -м е т и л и р о в а н и я
п роизводных тиопурина, т.е. о сн о вн ого пути метаболизма ц и то ста­
тиков из группы ан тагони сто в пурина (м еркаптопурина, ти огуани-
на, азатиоприна). Активность Т Р М Т у людей различается: у 8 8 , 6 % —
высокая активность, у 11,1% — промежуточная и у 0,3% — очень н и з ­
кая или отсутствует. У п ац и е н т о в с н и зк о й ак т и в н о сть ю ф е р м е н та
п овы ш ен а чувствительность к перечисленным цитостатикам, п р о я в ­
ляю щ аяся оп асн ы м и для ж и зн и гематотоксическими (лейкопенией,
т р о м б о ц и т о п е н и е й , ан ем ией ) и гепатотоксическим и э ф ф ек т ам и . У
этих п ац и ен то в б и о т р ан сф о р м ац и я м ерк аптопурина происходит по
альтернативному пути, т.е. с образованием высокотоксичного 6 -тио-
гуанина нуклеотида. Его кон ц ен трац и я в плазме крови тем выше (сле­
довательно, нежелательные лекарственны е эф ф екты меркап то п у ри ­
на тем сильнее), чем ниже активность ТРМТ. С н и ж ен и е активности
Т Р М Т наследуется по а у т о с о м н о - р е ц е с с и в н о м у типу, у гом о зигот
н изкая активность, у гетерозигот промежуточная. Для обеспечения
безопасности проводимой химиотерапии перед назначением тиопу-
ринов следует определять активность Т Р М Т в эритроцитах пациента
( ф е н о т и п и р о в а н и е Т Р М Т ) или генотип п ац и ен та с п о м о щ ью П Ц Р
(генотипирование Т Р М Т ). Разработана коррекция дозировок м ер к ап ­
то п у р и н а в з ави си м о с ти от ак т и вн о сти Т Р М Т или генотипа этого
ф е р м е н т а (б е з о п а с н ы е дозы для п ац и ен то в с н и зк о й ак т и в н о с ть ю
Т Р М Т в 10—15 раз ниже среднетерапевтических).
Генетический полиморфизм гликопротеина-Р
Гликопротеин-Р представляет собой белок-переносчик, локал и зо­
ванный на мембране клеток ки ш еч н и ка и участвующий в выведении
1 6 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 Глава 7

из них в просвет к и ш е ч н и к а н екоторы х Л С (например, ди го кси н а,


верап ам и л а, ди л ти азем а, и н ги б и то р ов В И Ч -п р о т е а з ы , ко л х и ц и н а,
циклоспорина). И д ен ти ф и ц и р о в ан о н есколько мутаций в гене гли-
копротеина-Р, приводящих к и зм ен ен и ю ф а рм ако ки н ет и ки ЛС.
• Наиболее распространённы й мутантный аллель гена гликопротеи-
н а-Р — замена в нуклеотидной последовательности цитидилового
нуклеотида на тимидиловый в полож ении 3435, что приводит к с и н ­
тезу гликоп ротеи н а-Р со сн и ж е н н о й активностью. У гомозигот по
этой мутации создаются высокие к о н ц ен тр ац и и ди го кси н а в п л аз­
ме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные л е ­
карственные реакции на препарат. М утацию наследуют по аутосом-
н о - р е ц е с с и в н о м у типу. Р а с п р о с т р а н ё н н о с т ь г о м о з и г о т по эт о й
мутации в ев-ропейской п опуляции высока (24%). Внедрение в к л и ­
ническую п рактику ген о ти п и р о в ан и я г л и к о п р о т е и н а -Р п озв оли т
по вы си т ь э ф ф е к т и в н о с т ь и б е зо п а с н о с т ь т е р а п и и д и г о к с и н о м и
другими Л С — субстратами гликопротеина-Р.

Генетические факторы,
влияющие на фармакодинамику
И зм ен ен и я ф арм ако д и нам и ки Л С могут происходить вследствие
мутации генов белков — фармакологических м и ш ен ей для ЛС. П р и ­
мерами генетического п о л и м о р ф и зм а фармакологических м и ш ен ей
могут служить п олим орфизм гена [32-адренорецептора и полим орф изм
генов, ответственных за синтез ком понентов р ен и н -ан ги о те н зи н -ал ь -
достероновой системы, — А П Ф и ангиотензиногена.
Генетический полиморфизм [32-адренорецептора
Мутация гена [32-адренорецептора приводит к замене в а м и н о к и с ­
лотной последовательности рецептора в п ол о ж ен и и 16 арги н и н а на
глицин (мутация АКСПбОЬУ). У гомозигот по этой мутации в 5, а у
гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается б р о н ­
хорасширяющ ее действие агонистов [32-адренорецепторов короткого
действия (например, сальбутамола). Этот ф а к т связан с пр ед р асп о­
л ож ен н о стью у носителей д а н н о й мутации к с н и ж е н и ю плотности
(32-адрен о рец еп тор о в в бронхах при п р и м е н е н и и их к о р о тк о д е й с т­
вующих агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации
достигает в европейской популяции 40%, и лечение бронхообструк-
тивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную
проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действую­
Клиническая ф арм акогенетика ❖ 165

щие агон и сты [32-а д р е н о р е ц е п т о р о в (сал м етеро л, ф о р м о т е р о л ), на


б р о н х о р а сш и р я ю щ ее действие которых носительство мутации гена
[}2-адренорецептора А К С 1 6 С Ь У не оказывает влияния.
Генетический полиморфизм А П Ф
П о л и м о р ф и з м гена А П Ф связан с включением (/пзегИоп) или от­
сутствием (Гк\еИ оп) 287-й пары нуклеотидных осн овани й и получил
название \/Т ) полиморфизма. Наибольш ая активность А П Ф в плазме
крови отмечена у л и ц с О Э -г е н о т и п о м , н аи меньш ая — с П-геноти-
пом, л и ц а с Ш - г е н о т и п о м зан и м аю т промежуточное положение. В
связи с этим у л и ц с 11-генотипом ингибиторы А П Ф вызывают н а и ­
больший ан ти ги п ер тен зи вн ы й эф ф е к т при п овы ш ен и и АД, вы зван ­
ном инфузией ан ги отен зи н а I, а также более значительное сниж ение
содерж ан ия а н г и о т е н з и н а II и альдостерона. И н ги би тор ы А П Ф не
оказывают н еф р о п р о т ек то р н о г о действия при недиабетических п о ­
ражениях почек у больных с Э О -г е н о т и п о м , но эф ф екти вн ы у б о л ь ­
ных с И -генотипом и Ш -г е н о т и п о м .
Н ед о стато ч н ость гл ю ко зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы
П р и ч и н о й и зм е н е н и я ф а р м а к о д и н а м и к и Л С могут быть такж е
мутации генов ферментов, в частности гл ю ко зо - 6 -фосфатдегидроге-
назы, ответственных за защиту от о кисления сульфгидрильных групп
белков клеточных мембран н екоторы м и ЛС. Ф изиологическая роль
этого ф ерм ен та заключается в том, что он служит катализатором п р е ­
вращ ения г л ю к озо - 6 -ф осф ата в ф осф оглю кон ат при участии к о -ф ер -
м ен т а Н А Д Ф , в о с с т а н а в л и в а ю щ е г о с я в Н А Д Ф Н . Н А Д Ф Н служит
дон ором электронов в реакци и превращ ения ок и слен н ого глутатио­
на в во сстан о вл ен н ы й под действием глутатион редуктазы. Восста­
н о вл ен н ы й глутатион — м о щ н ы й антиоксидант, з а щ и щ а ю щ и й б е л ­
к и к л е т о ч н ы х м е м б р а н от о к и с л е н и я . П р и н е д о с т а т о ч н о с т и
г л ю к о зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы уменьшается образование Н А Д Ф Н ,
и, как следствие, — в о с с т а н о в л е н н о г о глутатиона; что пр и во ди т к
гемолизу эритроцитов при п р и м ен ен и и Л С , обладающих о ки сли тель­
н ы м и свойствами (табл. 7-3).
Н а с л е д о в а н и е м у т а ц и й ген а г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы ,
обусловливающих её недостаточность, сцеплено с полом. Выделяют
две ф орм ы недостаточности ф ерм ен та — «негроидную» и «средизем­
номорскую».
• « Н егр ои д ная» ф о р м а характери зу ется у с к о р е н н ы м р азр у ш е н и е м
г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы , п о э т о м у п р о и с х о д и т ге м о л и з
л и ш ь «старых» эритроцитов (старше 55 дней). Острый гемолиз раз-
166 Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 7

Таблица 7-3. ЛС, вызывающие гемолиз эритроцитов при недостаточности


глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
ЛС, вызывающие клинически выраженный гемолиз эритроцитов
Ацетанилид Сульфасалазин Хинидин
Дапсон Сульфаниламид Примахин
Фуразолидон Сульфацетамид Хиноцид
Фуралтадон Сульфаметоксипиридазин Налидиксовая кислота
Нитрофурантоин Стрептоцид
ЛС, вызывающие гемолиз эритроцитов при определённых условиях
Фенацетин Аскорбиновая кислота Унитиол
Антипирин Хлорохин Витамин К
Сульфадиазин Мепакрин Хлорамфеникол
Ацетилсалициловая Хинидин Нитраты
кислота

вивается л и ш ь при первом п р и м ен ен и и Л С и длится несколько дней.


П ри п р одо л ж ен ии п р и м е н е н и я Л С отм ечаю т л и ш ь хрон и чески й ,
слабо выраженный гемолиз.
• «Средиземноморская» ф орм а характеризуется наличием дефектной
г л ю к о зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы со с н и ж е н н о й активностью, п о ­
этому гемолизу подвергаются как «молодые», так и «старые» э р и т ­
роциты. П ри этой форме отмечают выраженный гемолиз, во зн и ка­
ющ ий при первом приёме Л С и продолжаю щ ийся в течение всего
периода применения.
Распространённость недостаточности гл ю к озо- 6 -фосфатдегидро-
геназы варьирует в различных популяциях (1 —15%), в европейской
отмечают крайне редко.

Изменение фармакологического эффекта


при наследственных заболеваниях
К задачам клинической фармакогенетики относят изучение и зм е­
н ений фармакологического ответа при наследственных заболевани­
ях (например, порфирии, врождённой метгемоглобинемии).
Изменение фармакологического ответа при порфирии
П о р ф и р и я — наследственные дефекты ферментов, участвующих
в биосинтезе тема. В результате п о в ы ш е н и я акти вн о сти синтетазы
5 -а м и н о л е в у л и н о в о й ки сл о ты п р о и сх о д и т и зб ы т о ч н а я п р одук ц и я
Клиническая ф арм акогенетика Ф 167

5 -аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают эрит-


ропоэтическую, печёночную и смеш анные формы порфирий, на­
следуемых по аутосомно-доминантному типу. П ри обострении з а б о ­
левания развиваются резкие боли в животе, полиневропатии, п си хи ­
ческие наруш ен и я, судорожные припадки. Некоторые Л С способны
провоцировать обострение п о р ф и р и и (табл. 7-4), предположительно
вызывая повы ш ен и е активности синтетазы 5-аминолевулиновой к и с ­
лоты. П оэтому фарм акотерап и ю больных по рф и р и ей следует п р о в о ­
дить с особой осторожностью.

Таблица 7-4. ЛС, способные вызывать обострение порфирии


Антипирин Метилдопа Теофиллин
Барбитураты Метоклопрамид Триметадион
Гризеофульвин Налидиксовая кислота Фенилбутазон
Диазепам Нитразепам Фенитоин
Д иклофенак Панкурония бромид Фуросемид
Имипрамин Препараты спорыньи Хлорамфеникол
Изониазид Ранитидин Эстрогены
Карбамазепин Риф ам п и ц и н Этосуксимид
Кетопрофен Сульфаниламиды

Изменение фармакологического ответа при наследственной мет-


гемоглобинемии
П р и ч и н о й наследственной метгемоглобинемии может быть либо
ан ом али я молекулы гемоглобина (наследуется по ау т о со м н о -д о м и ­
нантному типу), либо сн и ж ен ие активности ди аф оразы I, участвую­
щей в о к и сл ен и и гемоглобина (наследуется по аутосомно-рецессив-
пому типу). В крови резко повышается содержание метгемоглобина.
П ри м е н е н и е , даже в терапевтических дозах, некоторых ЛС (н а п р и ­
мер, ф ен ац ети н а, сульфаниламидов) у таких больных может п ри вес­
ти к ещё большему увеличению содержания метгемоглобина и н ео б­
ходимости л е к а р с т в е н н о й т е р а п и и этого о с л о ж н е н и я (н а з н а ч е н и я
метиленового синего, аск о р б и н о в о й кислоты). Поэтому больн ы м с
н асл ед ствен н о й м е т г е м о г л о б и н е м и е й следует избегать н а з н а ч е н и я
ЛС , способных вызывать п о вы ш ен и е содержания метгемоглобина.
ГНОМ 8 ФАРМАКОЭКОНОМИКА

В последние годы в большинстве развитых стран отмечают увели ­


чение расходов на оказание м е д и ц и н с к о й п о м о щ и , в том числе на
лекар с твен н о е обеспечение. В целом м и р о в о й объём продаж Л С в
2000 г. составлял $207 млрд и имел тенденцию к 10% ежегодному ро ­
сту. Однако, по м н ен и ю ВОЗ (1998), ни одно государство не в состо­
я н и и обеспечить о п ти м а л ь н ы й уровень расходов на з д р ав о ох ран е­
ние. Поэтому во всех странах актуальны проблемы стоимости Л С и
выбора о п ти м альн о го препарата (по стоим ости и эф ф ек т и вн о сти ).
Участие п ракт и ч ес к и х врачей и учёных в р е ш е н и и эк о н о м и ч е с к и х
проблем, ст оящ и х перед си ст ем о й з д р а в о о х р а н е н и я , наиболее ус­
п еш н о реализуется в рамках ф ар м ак о э к о н о м и к и , которую мож но р ас­
сматривать и как часть эк о н о м и ки здравоохранения, и как д и с ц и п ­
л и н у в р ам к ах к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и . П о м н е н и ю а в т о р о в ,
ф а р м ако эко н ом и ку правом ерно считать разделом клинической ф а р ­
м а к о л о г и и , та к к а к э к о н о м и ч е с к а я о ц е н к а п р е п а р а т а — ч а с т н ы й
случай оценки ЛС.
Ф а р м а к о э к о н о м и к а — область исследования, оцениваю щ ая о с о ­
бен ности лю дей, к о м п а н и й и р ы н к а кас ате ль н о п р и м е н е н и я ф а р ­
м ац евти ческой п родукции, м ед и ц и н с к и х услуг, программ и а н а л и ­
зи р у ю щ а я с т о и м о с т ь (затраты ) и п о сл ед ств и я (результаты) этого
п р и м ен ен и я [определение предложено М еждународным обществом
ф а р м ак о эк о н о м и к и (1п1егпа1юпа1 8 о с 1е 1 у Гог РЬагтасоесоп оп п сз апб
О Щ сотез Кезеагсй, 18РОЯ, 1998)].
• Методы и процедуры, лежащие в основе ф арм ако экон о м и ч еско го
анализа, были разработаны в течение последних 50 лет и л ег и ти м и ­
зированы в ряде авторитетных руководств 18РОЯ. Статус ф а р м а к о ­
эк о н о м и к и в Р оссии определяю т докум енты М 3 РФ , Р оссийское
руководство по ф ар м акоэко н ом и ч еск и м исследованиям (Авксенть­
ева М.В., Воробьёв П.А., Герасимов В.Б. и др., М.: Н ь ю д и ам ед ,
2000), в 1999 г. образовано Российское общество ф а р м ак о эк о н о м и -
ческих исследований. Б ол ьш и нство методов ф ар м ак о эк о н о м и ч ес -
Ф армакоэкономика ❖ 169

кого анализа универсально, их мож но применять для оценки э к о ­


номической эф ф екти вн о сти не только ЛС, но и другого лечебного,
диагностического или проф и л актич еско го метода.
• К он ечн ая цель ф а р м а к о э к о н о м и к и — повы ш ен и е эко н о м и ч еско й
э ф ф ек т и в н о сти системы здравоохранения в интересах всех участ­
ников р ы н к а м едицинских услуг.
Критерии фармакоэкономического исследования
В ф ар м ако эк о н о м и ч ес ко м исследовании выделяют два необходи­
мых критерия.
• С равнительны й характер (например, Л С с плацебо, несколько п р е­
паратов, реж имов дозирования).
• С равнительны й анализ пары показателей результата: вмешательства
(эф ф е кти вн о сть или безопасность лечения, влияние на п р одо л ж и ­
тельность или качество ж и з н и и т.д.) и стоимости вмешательства
(то есть стоимость л ечения — не единственная цель ф а р м а к о э к о ­
ном и ч еско го анализа).
Обычное (клиническое) исследование отличается от ф а р м а к о э к о ­
номического следующими признаками.
• В клиническом исследовании результат вмешательства — единствен­
ная анализируемая переменная (или переменные, если результатов
лечения несколько).
• Для к л и н и ч ес к и х и ссл ед ован и й , как правило, отбирают больных
со строго о п р еделённы м и си м п том ам и и тяжестью заболевания, из
исследования исключают детей, беременных, военнослужащих, л и ц
с тяжёлой сопутствующей патологией, страдающих алкоголизмом,
психическими заболеваниями, не способных чётко выполнять н а ­
значения врача и т.д., что позволяет обеспечить большую валидность
(правомерность) полученных в ходе исследования показателей, но
не относится ко всей поп уляц и и больных. Поэтому эти исследова­
ния нельзя использовать для ф арм ако экон о м и ч еско го анализа, то ч ­
ные результаты для которого мож но получить л и ш ь на «ском про­
метированных» группах.
Оценка затрат (стоимости лечения)
П ри о ц ен ки стоимости лечения в ф а р м ак оэко н о м и ч ес к ом а н а л и ­
зе п р и м ен яю т следующую к л асс и ф и к ац и ю затрат.
• М е д и ц и н с к и е затраты — расходы, н е п о ср е д ст в ен н о с в я з а н н ы е с
ок а з а н и е м м е д и ц и н с к о й п о м о щ и (н ап р и м е р , стоим ость ЛС, п р е ­
1 7 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 8

бывания пациента в стационаре). Эти затраты в свою очередь п од­


разделяют на следующие группы.
— Прямые — стоимость ЛС, исследований, консультаций, оплата
труда м ед и ц и н с ки х работников, н еп оср едствен н о участвующих
в лечении больного.
— Н епрямые — стоимость пребывания больного в стационаре, в т.ч.
расходы на м едицинский транспорт, питание, административные
расходы.
• Н ем еди ц и н ски е затраты — расходы больного или общества, н а п р я ­
мую не связан н ы е с лечением (оплата дней нетрудоспособности,
уход родственников, оплата услуг социальных служб и т.д.).
Иногда о ц ен ка затрат (особенно немедицинских) может быть з а ­
труднена, так как при подсчёте стоимости лечения любые услуги и
усилия лиц, при н им аю щ их участие в о казании помощ и больному, а
также затраты общества, государства или работодателя необходимо
вы р а ж ат ь в д е н е ж н о м э к в и в а л е н т е , что не всегда в о з м о ж н о ( н а ­
пример, стоимость ухода близких людей за больным или отдельную
стоимость некоторых процедур). В этих случаях используют п р и б л и ­
жённые формулы или эконом ические модели затрат. Поэтому в боль­
шинстве исследований учитывают л и ш ь м ед и ц и н с к и е затраты. Для
выделения затрат, оценка которых необходима в конкретном и ссл е­
довании, используют понятие «перспектива исследования». Выводы,
полученные в ходе исследования в одной стране, нельзя экстр ап ол и ­
ровать на другую страну.
Перспектива исследования
Существует четыре перспективы фармакоэкономического анализа.
• Пациент. Эту перспективу используют, когда п ациент должен п о л ­
ностью или частично п окры вать расходы на о казан и е м е д и ц и н с ­
кой п о м ощ и . В качестве затрат у чи ты ваю т л и ш ь затраты самого
больного.
• Л ечебное учреждение. Эту п ер сп екти ву п р и м е н я ю т при анализе
л ечения больного в условиях лечебного учреждения и оцен и ваю т
л и ш ь затраты последнего.
• Плательщик. Эту перспективу используют при анализе преимуществ
з аклю чения контрактов между страховой ко м п ан и ей , работодате­
лем или государством с одной стороны и л ечебны ми учреждениями
с другой, учитывают все расходы стороны, оплачивающ ей лечение,
диагностические или лечебные процедуры.
Ф армакоэкономика ❖ 171

• С оциальная перспектива учитывает затраты и ф и н ан совы е интере­


сы общества в целом.
П р и м е р о м з н а ч е н и я п е р с п е к т и в ы для ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к о г о
анализа может служить исследование, проведённое в С Ш А в 1994 г.,
при котором оцен и вали преимущ ества профилактической в а к ц и н а ­
ции здоровых детей от р аспространённы х детских и н ф екц и й . С т о ч ­
ки зрения плательщика, эта мера п роф и лактики оказалась невыгод­
ной: каждый вложенный в программу вакци н ац и и доллар давал всего
$0,9 прибыли, так как лечение детских и н ф ек ц и й обы чно проводят в
дом аш ни х условиях и мед и ц ин ские расходы на него обычно о гр ан и ­
чены приобретением Н П В С . О дн ако с позиции социальной п ер сп е к­
тивы при учёте н ем еди ц и н ски х затрат (уход родственников, оплата
б о л ь н и ч н ы х л и с т о в и т.д.) п р еи м у щ ест ва, п олучаем ы е о б щ ес тво м
в целом, мож но оценить как $5,4 на каждый вложенный в в а к ц и н а ­
цию доллар.
Оценка клинических результатов
Наряду с затратами ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к и й анализ учитывает р а з ­
л и чн ы е кл инические параметры, от которых зависят эф ф екти вн ость
и безопасность лечения (например, степень сни ж ен ия АД при п р и ­
м ен ени и антигипертензивных средств, увеличение продолжительно­
сти ж и зн и благодаря лечебному или профилактическому вмешатель­
ству). Д л я з а б о л е в а н и й , п р и в о д я щ и х к и н в а л и д и з а ц и и , б о л ь ш е е
значение имеет сравнение её частоты в лечебной и контрольной груп­
пах. Для о ц ен ки лечения хронических заболеваний принято исп оль­
зовать показатель качества ж и зн и . Если лечение влияет как на п р о ­
должительность ж изни, так и на её качество, п рим еняю т специальный
показатель — приобретённые годы качественной жизни.
Виды фармакоэкономического анализа
Существует четыре вида ф арм ако э ко н о м и ч ес к о го анализа.
• Анализ м и н и м и за ц и и стоимости — наиболее простой метод, п р и ­
м ен яем ы й при сравнении р авн о эф ф е кти вн ы х ЛС (методов д и а гн о ­
стики, п р о ф и л ак т и ки и т.д.). О бы чно его используют в исследова­
ниях генерических препаратов с разной стоимостью, например при
п л ан и р о в ан и и закуп очной пол ити ки лечебного учреждения. Цель
этого вида ан ал и за — ср а в н е н и е стоим ости исследуемых Л С или
вмешательств для определения наиболее дешёвого. В качестве зат­
рат учитывают все затраты, связан н ы е с использованием препарата
(например, на покупку ш прицев, растворителей).
1 7 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 8

— И нтуитивно этот вид анализа использует каждый посетитель а п ­


теки при выборе препарата, выпускаемого разн ы м и фирмами.
—Для лечебного учреждения преимущества при этом виде анализа
им ею т Л С , с п ец и ал ь н о п р е д н а з н а ч е н н ы е для и с п о л ь з о в а н и я в
стационаре (сни ж ен и е стоим ости за счёт крупной р асф асовки ,
препараты, специально выпускаемые для инфузий, и т.д.).
• Анализ стоимость—эффективность предполагает, что сравниваемые
ЛС различаются как по стоимости, так и по эффективности. П о к а ­
зателем экон ом и ческой эф ф екти вн ости служит к о эф ф и ц и ен т сто­
и м о ст ь/эф ф ек ти вн о сть , вы ч и сляем ы й для каждого препарата или
вмешательства по формуле:
стоимость лечения (руб)
Коэффициент стоимость/эффективность=— ~1----------------------------- -—— •
эффективность лечения (руб)

— Предпочтение отдают ЛС, обладающему м и н и м альны м к о э ф ф и ­


циентом стоим ость/эф ф ективность. Н ап р и м ер , стоимость л е ч е ­
ния одного больного п н евмонией в стационаре при и сп ользова­
н ии ам п и ц и л ли н а составила 3581 руб, а ц еф триаксона — 4397 руб.
Э ф ф екти вн ость ам п и ц и л ли н а оценена как 45% (т.е. у 55% б о л ь ­
ных лечение оказалось н еэф ф екти вн ы м , и через 48 ч препарат был
з ам ен ён другим), э ф ф е к т и в н о с т ь ц е ф т р и а к с о н а — 69,2%. К о ­
эф ф и ц и ен ты стоим о сть/эф ф ек тив ность для ам п и ц и л ли н а и ц е ф ­
т р и а к с о н а р а в н ы 3 5 8 1 / 0 , 4 5 = 7 9 5 8 руб и 4 3 9 7 / 0 , 6 9 = 6 3 7 2 руб
соответственно. Следовательно, эко н ом и ч ески оправданнее п р и ­
менение более дорогого препарата.
• Анализ стоимость—преимущество предназначен для сравнения сто­
имости исследуемой лекарственной терапии и складывается из зат­
рат на л еч ен и е и его преимущ еств. Оба п оказателя (стоимость и
преимущество) выражают в денеж ном эквиваленте.
• Анализ стоим ость—польза (наиболее сл о ж н ы й и дорогостоящ и й )
применяют, когда наиболее важный показатель заболевания и /и л и
результата лечения — качество ж и зн и больного. Результаты вм е ш а­
тельства при этом виде анализа лечения выражают в качестве ж и з ­
ни или в количестве лет сохранённой качественной жизни (0,иаШу-
ас1)и51ес1 П/е уеагз, (}АЬУ). Э тот п о к а з а т е л ь п о зв о л я е т ср а в н и в а т ь
эф ф ективность отдельных вмешательств или сделать заключение о
том, что метод лечения в целом неп ри ем л ем о дорог для общества
или системы здравоохранения.
Ф армакоэкономика 173

В каких случаях необходим фармакоэкономический анализ?


Наиболее часто ф а р м ак о э к о н о м и ч ес к и й анализ вы п олн яю т в сле­
дующих случаях:
• два Л С или метода л еч ен и я характеризую тся в ы с ок ой пользой и
высокой эф ф екти вн остью ;
• несколько Л С р ав н о э ф ф е к ти в н ы , но различаются стоимостью, или
препарат п р и м ен я ю т в различных дозах и /и л и используют разные
пути введения.
ГЛЛЛЛ О КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
мишл Ч Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ М ЕД И Ц И Н А

П р и п ри м ен ен и и Л С эф ф екти вн ость долж на превышать п о тен ц и ­


альную опасность развития побочных эф ф ек т о в (нежелательных р е­
акц и й ). « К л и н и ч е с к о е впечатление» об э ф ф е к т и в н о с т и преп ар ата
может быть л о ж н ы м , ч асти чн о вследствие субъективности врача и
больного, а также необъективности критериев оценки.
К л и н и ч е с к и е и ссл ед о ван и я Л С служат о с н о в о й д о к а за т е л ь н о й
фармакотерапии. К линическое исследование — любое исследование
Л С , п р о в о д и м о е для пол учен ия дока за тел ь ств его б е зо п ас н о сти и
эф ф екти вн ости с участием людей в качестве субъектов, н ап равл ен ­
ное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта,
нежелательных реакций, изучение ф ар м акоки н етики . Однако до на­
чала клинических испытаний потенциальное Л С проходит сложный
этап доклинических исследований.

Доклинические исследования

Независимо от источника получения исследование биологически


активного вещества (БАВ) заключается в определении его ф а р м а к о ­
д и н ам ик и , ф ар м ако ки н етик и , токсичности и безопасности.
Для определения активности и селективности действия вещ ест­
ва используют различные скри н и н говы е тесты, проводимые в ср ав­
нении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят
от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипер-
те н з и в н ы х Л С , д е й ству ю щ и х п р е д п о л о ж и т е л ь н о к а к а н та г о н и с ты
а - а д р е н о р е ц е п т о р о в сосудов, изучают т \Иго св я з ы в а н и е с этим и
р ец еп т о р ам и . Д алее изучают а н т и г и п е р т е н з и в н у ю ак т и в н о с ть с о ­
единения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии
на ж ивотных, а также во зм о ж н ы е п о боч н ы е эф ф екты . В результа­
те этих исследований может возникнуть необходимость химической
модиф и кац и и молекул вещества для достиж ения более желательных
фарм акоки н етически х или ф а рм ако д и н ам и чески х свойств.
Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 175

Далее проводят токсикологическое исследование наиболее а к т и в ­


ных со еди н ен и й (определение острой, субхронической и хр он и ч ес­
кой то кси чн ости ), их к ан ц ер о ген н ы х свойств. Определение р е п р о ­
д у к т и в н о й т о к с и ч н о с т и п р о в о д я т в три ф а з ы : и з у ч е н и е о б щ е г о
влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; воз­
можных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эм б р и о то к си ч н о с­
ти, а также влияния на и м п л ан тац и ю и эмбриогенез; длительные ис­
сл ед о ван и я на п ери - и п о ст н а т а л ь н о е развитие. В озм ож н ости для
определения токси чески х свойств ЛС ограничены и дорогостоящи.
П ри этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в п о л ­
ной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные э ф ф е к ­
ты обычно выявляют л и ш ь на этапе клинических испытаний. В на­
стоящ ее время в качестве альтернативы эк сп ер и м ен тал ьн о й
до к л и н и ч еско й оценке безопасности и токсичности Л С на животных
иногда использую т культуры клеток (м и к р о с о м ы , гепатоциты или
образцы тканей).
З а к л ю ч и т е л ь н а я задача д о к л и н и ч е с к и х и ссл ед о в ан и й — выбор
способа производства исследуемого препарата (например, хим ичес­
кий синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом д о к л и ­
нической разработки Л С служит разработка лекарственной форм ы и
оц ен ка её стабильности, а также аналитических методов контроля.

Клинические исследования

В н аи б о л ь ш е й степени в л и я н и е к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и на
процесс создания новых Л С проявляется при проведении к л и н и ч е с ­
ких исследований. М ногие результаты ф армакологических исследо­
ваний на животных раньше автоматически переносили на человека.
Затем, когда всеми была осо зн ан а необходимость проведения иссле­
дований на человеке, кл и н и ч ес ки е испытания обы чно проводили на
п ац и ен тах без их согласия. И з в е с т н ы случаи про вед ен и я заведомо
опасных исследований над социально н езащ и щ ён н ы м и л ицам и (з ак ­
л ю ч ё н н ы м и , д у ш е в н о б о л ь н ы м и и т.д.). П о т р еб о в ал о сь дл и тельн ое
время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опыт­
ной» группы и группы с р а в н е н и я ) стал о б щ е п р и н я т ы м . Вероятно,
и м ен н о о ш и б ки в п л ан и р о ван и и исследований и анализе их резуль­
татов, а порой ф а л ь с и ф и к а ц и и последних стали п ри ч ин ой ряда гу­
м ан и т ар н ы х катастроф, с в я з а н н ы х с выпуском токсических п р е п а ­
ратов, нап ри м ер раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а
также талидомида (1961), которы й назначали в качестве противорвот-
176 ❖ Клиническая фармакология Часть 1 ❖ Глава 9

ного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не


знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело
к рождению более 10000 детей с ф око м ел и е й (врождённой а н о м а л и ­
ей нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для м е ­
ди ц и н ского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение а м е ­
р и к а н с к о й Р Э А (Ф е д е р а л ь н а я К о м и с с и я по п и щ е в ы м п родуктам
и л екарствен н ы м препаратам, Роос1 ап<3 Оги§ АёттШ гаИоп) для и с ­
п ользован и я при л еч ен и и л еп р ы , в н аст о я щ ее время проводят его
клинические испытания для терапии м нож ественной рефрактерной
миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регули­
рующей вопросы клинических испытаний, стала американская РОА,
предложившая в 1977 г. к о н ц еп ц и ю качественной клинической п р а к ­
тики ( Соой СИтса1 РгасИсе, ССР). В ажнейш им документом, опреде­
ляю щ и м права и обязанности участников кли ни чески х исследований,
явилась Х ельсинкская Декларация В сем ирной М ед и ц и н ско й А ссо­
циации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый
д о к у м е н т — Руководство по к а ч е с т в е н н о й к л и н и ч е с к о й п р ак т и к е
(1СН ОшбеПпез Гог С о о б СПшса1 РгасИсе, 1СН С С Р ) . П о л о ж е н и я
1СН С С Р согласуются с тр е б о ва н и я м и к п роведению к л и ни ч еск и х
и сп ы та н и й Л С в Р Ф и отражены в Ф ед ер альн ом Законе «О л е к а р ­
ственных средствах» (№ 86-Ф З от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000).
Другой оф и ц и ал ь н ы й документ, регламентирущий проведение к л и ­
нических испытаний в РФ, — отраслевой стандарт «Правила проведе­
ния качественных клинических испытаний в Российской Федерации».
• Согласно этим документам, под качественной клинической п р а к ­
тикой понимают «стандарт планирования, выполнения, м о н и т о р и н ­
га, аудита и документального о ф ор м лени я клинических испытаний,
а также обработки и представления их результатов; стандарт, к о то ­
рый служит для общества гарантией достоверности и точности п о ­
лученных дан ны х и представленных результатов, а также з а щ и щ ё н ­
ности прав, здоровья и ан он и м н ости субъектов исследования».
• В ы полнение принципов качественной к л и ни ч еско й практики о бес­
печивает соблюдение следующих осн о вн ы х условий: участие к в а ­
лиф иц и рован н ы х исследователей, распределение обязанностей
между участниками исследования, научный подход к планированию
исследования, регистрации дан ны х и анализу представляемых ре­
зультатов,
Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвер­
гается м н о г о ст о р о н н ем у кон тр ол ю со стороны заказч и к а и ссл ед о ­
вания, аудита, органов государственного контроля и независимого
Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 177

этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в


соответствии с п р и н ц и п ам и Х ельсинкской Декларации.
П ри проведении кли ни чески х испытаний на людях исследователь
решает три осн овн ы е задачи:
1. Установить, насколько ф арм акологические эф ф екты , вы я вл ен ­
ные в эксперим ентах на животных, соответствуют данны м, которые
могут быть получены при использовании ЛС у человека;
2. Показать, что п р и м енение ЛС оказывает значительное терапев­
тическое действие;
3. Доказать, что новое Л С достаточно безопасно для применения
у людей.
Этические и правовые нормы клинических исследований. Гаран­
тии прав п ациентов и соблю дение этических норм — сложная п р о ­
блем а к л и н и ч ес к и х исп ы тан ий . Они р еглам енти рован ы вы ш е п е р е ­
ч и с л е н н ы м и д о к у м е н т а м и , гаран том со б л ю д е н и я прав п а ц и е н т о в
служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить
до начала клинических испытаний. О сновная задача Комитета — з а ­
щ ита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их б езо п асн ос­
ти. Э тический комитет рассматривает и н ф о рм аци ю о препарате, о ц е ­
н и вает структуру п р о т о к о л а к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й , со д ер ж а н и е
и н ф о р м и р о в а н н о г о согласия и биограф ии исследователей с п о сл е­
дующей о ц е н к о й п о тен ц и ал ь н ого ри ска для п ац и ен тов и соб лю де­
ния их гарантий и прав.
П ациент может участвовать в клинических и спы таниях только при
п олном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента
необходимо полностью п ро и н ф ор м и ро вать о возможных последстви­
ях его участия в конкретном кл и н и ч ес к о м испытании. Он п о д п и с ы ­
вает и н ф о р м и р о в а н н о е письм ен н ое согласие, где изложены цели и с­
следования, его п реимущ ества для пациента в случае его участия в
и сследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с иссле­
дуемым препаратом, о б есп еч ен и е испытуемого необходимой м е д и ­
ц и н ско й п ом ощ ью в случае их выявления в ходе испытания, и н ф о р ­
м а ц и я о с т р а х о в а н и и . В аж н а я с т о р о н а з а щ и т ы прав п а ц и е н т а —
соблю дение к о н ф и д ен ц и а л ь н о ст и .
Участники клинического исследования. Первое звено к л и н и ч е с ­
ких и сп ы тан ий — разработчик ЛС или сп он сор (обычно ф а р м а ц е в ­
тическая к о м п ан и я ), второе — меди ц ин ское учреждение, на базе к о ­
торого п роводят исп ы тан ие, третье — пациент. С вязую щ им звеном
между заказч ик о м и м ед и ц и н с к и м учреждением могут выступать к о н ­
тр актн о -и сследовател ьск и е орган и зац ии , берущие на себя задачи и
1 7 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 <0- Глава 9

обязанности сп он сор а и осущ ествляю щ и е к он тро л ь за д а н н ы м и с ­


следованием.
Проведение клинических исследований. Н а д ё ж н о с ть результатов
клинических испытаний полностью зависит от тщательности их пла­
н и ро ван и я, проведения и анализа. Любое к л и н и ч ес к о е и сп ы та н и е
следует проводить по строго определённому плану (протоколу и ссл е­
дования), идентичному для всех м ед и ц ин ских центров, п р и н и м а ю ­
щих в нём участие.
Протокол исследования включает оп и сан и е цели и дизайна иссле­
дования, критериев включения (и исключения) в испытание и о ц е н ­
ки эф фективности и безопасности проводимого лечения, методов л е ­
чения субъектов и сследован и я, а также методов и сроков о ц е н к и ,
регистрации и статистической обработки показателей эф ф е к т и в н о с ­
ти и безопасности.
• Цели и с п ы та н и я дол ж ны быть то ч н о с ф о р м у л и р о в а н ы . При и с ­
п ы та н и и л е к а р с т в е н н о г о препарата это об ы ч н о ответ на вопрос:
«Насколько эф ф екти вен д а н н ы й терапевтический подход при о п ­
ределённых условиях в сравнении с другими терапевтическими м е­
тодами или отсутствием терапии вообще?», а также оц ен ка к о э ф ­
ф и ц и ен та п о л ьз а/р и ск (по крайней мере, по регистрации частоты
побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, н а п р и ­
мер оп ред ел ен и е о п т и м а л ь н о г о р е ж и м а д о з и р о в а н и я препарата.
Н езависим о от цели необходимо чётко сформулировать, какой к о ­
нечный результат будет определён количественно.
>П равила 1СН С С Р не допускают использования материальных сти ­
мулов для привлечения больных к участию в исследовании (за ис­
ключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследова­
ни я ф а р м а к о к и н е т и к и или б и о э к в и в а л е н т н о с т и Л С ). Б о л ь н о й
должен соответствовать критериям исключения.
— Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных,
кормящ их грудью, больных с тяж ёлыми наруш ениями ф у н к ц и й
печени и почек, отягощ ённым аллергологическим анамнезом. Н е ­
допустимо включение в исследование недееспособных п а ц и е н ­
тов без согласия попечителей, а также военнослужащих, за к л ю ­
чённых.
- К линические испытания на несовершеннолетних пациентах п р о ­
водят л и ш ь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен
исключительно для лечения детских болезней или исследование
проводят для получения инф орм аци и об оптимальной дозировке
препарата для детей. Необходимы предварительные исследования
Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 179

д а н н о г о Л С у взрослых или с о в е р ш е н н о л е т н и х с ан ал о ги ч н ы м
з аб о л е в а н и е м , результаты которых служат о сн о вой для п л а н и ­
р о в ан и я исследован и й у детей. При и сследовании ф а р м а к о к и ­
нетических параметров Л С следует п ом нить о том, что по мере
роста ф у н к ц и о н а л ь н ы е п оказатели детского о рган и зм а бы стро
м еняю тся.
— В исследование следует включать больных с чётко вер и ф и ц и р о ­
в ан н ы м д и а гн о з о м и исклю чать больных, не соответствую щ их
о пределённы м заранее критериям постановки диагноза.
— О бычно из исследования исключают пациентов с определённым
риском побочных реак ц и й , например больных бронхиальной ас­
тмой при испы тании новых (3-адреноблокаторов, язвенной болез­
нью — новых НПВС.
— С определённы ми проблемами сопряжено изучение действия ЛС
у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопут­
ствую щ их з а б о л ев ан и й , нуждаю щ ихся в ф а р м ак о т ер ап и и . При
этом может возникать взаимодействие лекар ствен н ы х п р е п а р а ­
тов. Следует учитывать, что побочные эф фекты у пожилых боль­
ных могут возникнуть раньш е и при п ри м ен ен и и меньш их доз,
чем у больных среднего возраста (например, л и ш ь после ш и р о ­
кого п р и м ен ен и я Н П В С б е н оксап р о ф ен а было обнаружено, что
он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относитель­
но безопасных для более молодых).
В протоколе исследования для каждой группы испытуемых д о л ж ­
ны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и с п о с о ­
бы введения, периоды л е ч е н и я , препараты, п р и м е н е н и е которых
р а з р е ш е н о (вклю чая н е отл о ж н у ю терапию ) или и скл ю ч ен о п р о ­
токолом.
В разделе протокола « О ц ен ка эф ф екти вн ости » необходимо п ер е­
числить критерии о ц ен ки эф ф екти вн о сти , методы и сроки регист­
рации её показателей. Н ап р и м е р , при и сп ы тан ии нового антиги-
пертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в
качестве критериев э ф ф ек т и в н о сти (помимо д и н ам и к и к л и н и ч е с ­
ких симптомов) используют 24-часовое м о н и то ри ро вани е АД, и з­
мерение систолического и диастолического давления в положении
больного лёжа и сидя, при этом эф ф ек т и в н ы м считают среднее д и ­
ас тол и ч еское давл ен и е в п о л о ж е н и и сидя менее 90 мм рт.ст. или
сн и ж ен ие этого показателя на 10 мм рт.ст. и более после окон чан и я
лечения по ср авнению с исходными цифрами.
180 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 9

• Б езопасность Л С о ц ен и ваю т в течение всего исследования путём


анализа ф и зикальны х данных, анамнеза, проведения ф у н к ц и о н ал ь ­
ных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения ф а р м а к о к и н е ­
тических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а т а к ­
же побочных эффектов. И н ф о р м а ц и ю о всех побочных реакциях,
отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуаль­
ную регистрационную карту и карту о побочном явлении. П о б о ч ­
ное явление — любое нежелательное изм енение состояния б ол ь н о ­
го, отличное от состояния перед началом леч ен и я, связанное или
не связанное с изучаемым препаратом или лю бы м другим препара­
том, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
• Статистическая обработка данных клинического исследования
необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей
совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназна­
ченные для решения этой статистической задачи методы называют
методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на о п ы т­
ную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандоми­
зации, длительность лечения, последовательности периодов лечения
и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследова­
ния. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты»
исследования. Цель слепого метода — устранение возможности вли­
яния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента
на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием
двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое
лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора,
влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний ис­
пользуют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить со б ­
ственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата,
отличить эффект ЛС от спонтанных ремиссий в течении заболевания
и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицатель­
ных заключений (например, равная эффективность исследуемого пре­
парата и плацебо может быть связана с п р и м ен ен и ем недостаточ­
но чувствительного метода о ц ен ки эф ф ект а или низкой дозой ЛС).
Индивидуальная регистрационная карта служит связующим и н ­
ф о р м а ц и о н н ы м з в е н о м меж ду и с с л е д о в а т е л е м и з а к а з ч и к о м и с ­
пы тан и я и вклю чает следующ ие о б я з а те л ь н ы е разделы: скрининг,
критерии вклю чения/исклю чения, повизитные блоки, назначение ис­
следуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия,
регистрация неж елательных л ек а р с т в е н н ы х р еа к ц и й и заверш ен и е
клинического исследования.
Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 181

Фазы клинического исследования. К ли н и ч ески е исследования Л С


проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих л и ц ен зи и на их
проведение. С п ец и ал и сты , участвующие в к л и н и ч ес к и х и с п ы т а н и ­
ях, до л ж ны пройти спец и альн ую подготовку по правилам п роведе­
ния качественных клинических испытаний. Контроль за проведени­
ем и сп ы тан ий осуществляет Д епартамент государственного контроля
Л С и м ед и ц ин ск ой техники.
П оследовательность изучения Л С подразделяют на четыре фазы
(табл. 9-1).

Таблица 9-1. Фазы клинических исследований


Количество
Фаза Основные задачи
пациентов
I 20-50 Оценить токсичность и безопасность. Определить
параметры фармакокинетики
II 2 00-600 Установить эффективность. Определить оптималь­
ные режимы дозирования. Оценить безопасность
III 1000-4000 Подтвердить данные об эффективности и безопас­
ности. Провести сравнительное исследование с эта­
лонным препаратом
IV 2000-10 000 Уточнить особенности действия ЛС. Дополнитель­
и более но оценить эффективность и безопасность на боль­
шом к о л и ч ес тв е п а ц и ен т о в . Вы явить ранее н е ­
известные, особенно редкие побочные эффекты в
долгосрочных исследованиях

• Ф а з а I — н а ч а л ь н ы й этап к л и н и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й , п о и с к о ­
вый и особ ен н о тщ ательно контролируемый. О б ы ч но в этой фазе
п р и н и м аю т участие 20—50 здоровых добровольцев. Цель I фазы —
определение переносимости препарата, его безопасности при к р ат­
к о в р е м е н н о м п р и м е н е н и и , предполагаемой эф ф ек т и в н о сти , ф а р ­
м акологических эф ф екто в и ф а рм ако ки н ети ки , а также получение
и н ф о р м а ц и и о м ак си м ал ь н о й безопасной дозе. Исследуемое соеди­
нение назначают в низких дозах с постепенным их п о вы ш ен и ем до
п р о я вл ен и я п р и зн ак о в ток с и че ск ого действия. Начальную т о к с и ­
ческую дозу определяют в д о кл и н и ч еск и х исследованиях, у челове­
ка она составляет 1/ю эксперим ентальной. Производят обязатель­
ный м о н и то р и н г к о н ц ен тр ац и и препарата в крови с определением
безопасного диапазона, вы являю т неизвестные метаболиты. Р еги­
стрируют побочные действия, исследуют ф у н кц и он ал ьн о е состоя­
1 8 2 ❖ Клиническая фармакология О- Часть I ❖ Глава 9

ние органов, би охи м и ческие и гематологические показатели. До


начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное о б ­
следование добровольцев для и ск л ю ч ен и я острых и хронических
заб ол ев ан и й . При н е в о з м о ж н о с т и и с п ы т а н и я пр еп арата на з д о ­
ровых людях (например, цитотоксических препаратов, Л С против
С П И Д а) исследования проводят на больных.
• Фаза II — ключевая, так как полученные сведения определяют це­
лесообразность продолжения исследования нового Л С на большем
количестве больных. Цель её — доказательство клинической э ф ф е к ­
тивности Л С при испы тании на оп ределён н ой группе пациентов,
установление оптимального режима дози рован и я, дальнейшее изу­
чение безопасности препарата на большом количестве пациентов,
а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравниваю т э ф ­
фективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и
плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.
• Ф а з а III — п о л н о м а с ш т а б н ы е , р а с ш и р е н н ы е м н о г о ц е н т р о в ы е
к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я п р е п а р а т а в с р а в н е н и и с п л а ц е б о или
эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых и с ­
следований в разных странах по единому протоколу клинических
испытаний. Полученные сведения уточняют эф ф ективность л е к а р ­
ственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболева­
ний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также п о ­
казания к при м ен ен и ю и режим дозирования. При необходимости
изучают показатели ф арм ако ки н ети к и при различных патологичес­
ких состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завер­
ш ения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус
ЛС после прохождения регистрации (п роц есса последовательных
эк с п е р тн ы х и а д м и н и с т р а т и в н о -п р а в о в ы х де й стви й ) с з а н е с е н и ­
ем в Государственный реестр и п р и с в о е н и е м ему р е г и с т р а ц и о н ­
ного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы
рассматриваю тся Д еп ар т ам е н т о м Государственного контроля л е ­
карственных средств и м ед и ц ин ской техники и направляются для
экспертизы в сп ец и ал и зи ро в ан н ы е ком и ссии Ф а р м ак о л о г и ч е ск о ­
го и Ф арм ако п ей н о го комитетов. К о м и сси и могут рекомендовать
ф и р м е - и з г о т о в и т е л ю п р о в ед ен и е д о п о л н и т е л ь н ы х к л и н и ч е с к и х
исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических
п реп ар ато в). При п о л о ж и т е л ь н о й э к с п е р т н о й о ц е н к е п р е д с т а в ­
ленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регист­
рацию ЛС, после которой препарат поступает на ф арм ац евти ч ес­
кий рынок.
Клинические исследования лекарственных средств... -О- 183

• Ф аза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы — уточ­


нение особенностей действия Л С , дополнительная оц ен ка его э ф ­
ф ективности и безопасности у большого количества пациентов. Рас­
ш иренны е пострегистрационны е клинические исследования
х ар актери зую тся ш и р о к и м п р и м е н е н и е м н ового л е к а р с т в е н н о г о
препарата в меди ц ин ской практике. Их назначение — выявить ра­
нее неизвестны е, о соб ен н о редкие побочны е эф ф екты . П ол у ч ен ­
ные д ан ны е могут послужить основанием для внесения соответству­
ющих изм ен ен и й в инструкцию по при м ен ен и ю препарата.

Доказательная медицина

Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной меди­


цины, или медицины, основанной на доказательствах (еуЮепсе-Ьазеб
те с Н с т е ), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное ис­
пользование лучших результатов клинических исследований для вы­
б о ра л е ч е н и я к о н к р е т н о г о больного. П о д о б н ы й подход п озво ляет
уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс п р и н я ­
тия решения для практических врачей, администрации лечебных уч­
реждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение.
К он ц еп ц и я доказательной медицины предлагает методы корректной
экстраполяции данных рандомизированных клинических исследова­
ний для реш ения практических вопросов, связанных с лечением к о н ­
кретного больного. При этом доказательная медицина — концепция
или метод п р и н ят и я реш ен и й , он а не претендует, чтобы её выводы
полностью определяли выбор Л С и другие аспекты лечебной работы.
Д о к а з а т е л ь н а я м е д и ц и н а п р и з в а н а р еш ат ь сл ед ую щ ие важ н ы е
вопросы:
• М ож но ли доверять результатам клинического исследования?
• Каковы эти результаты, насколько они важны?
• М ож н о ли использовать эти результаты для при н яти я реш ений при
лечении конкретны х больных?
Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, п о зв о ­
л я ю щ и м специалисту о ц енить качество любого клинического иссле­
дования и достоверность полученных данных, служит предложенная
в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических иссле­
дований. О бы чно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при
этом с возрастанием порядкового номера уровня качество к л и н и ч е с ­
кого и ссл ед о ван и я с н и ж а етс я, а результаты представляю тся менее
184 Клиническая фармакология -О- Часть I ❖ Глава 9

достоверными или им ею щ и м и л иш ь ориентировочное значение. Р е­


комендации из исследований различного уровня принято обозначать
латинскими буквами А, В, С, Э.
• Уровень I (А) — хорошо разработан н ы е, крупные, р а н д о м и з и р о ­
ванные, двой ны е слепые, п лац ебокон троли руем ы е исследования.
К этому же уровню доказательности принято относить данные, п о ­
лученные в результате мета-анализа нескольких р ан д о м и зи р о ва н ­
ных контролируемых исследований.
• Уровень II (В) — небольш ие р ан д о м и зи р о ва н н ы е и контролируе­
мые исследования (если статистически корректные результаты не
получены из-за малого количества больных, включённых в иссл е­
дование).
• Уровень III (С) — исследования «случай—контроль», или когорт-
ные исследования (иногда их относят к уровню II).
• Уровень IV (Э ) — сведения, содержащ иеся в отчётах экспертны х
групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).
«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки э ф ­
фективности нового Л С по результатам кли ни чески х исследований
могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конеч­
ные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых
сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере
в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения
или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изуча­
емый препарат или принимают известный препарат сравнения). Напри­
мер, при исследовании эффективности лечения и профилактики и ш е ­
мической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».
• П ерв и чн ы е — о сн о вн ы е показатели, с в я з а н н ы е с возможностью
увеличения продолжительности жизни больного. В клинических и с ­
следованиях к н им относят снижение общей смертности, см ертн о­
сти от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта м и ­
окарда и инсульта.
• Вторичные показатели — отражают улучшение качества жизни либо
вследствие сни ж ен ия заболеваемости, либо облегчения симптомов
заболевания (например, уменьш ение частоты приступов стен окар­
дии, увеличение толерантности к физической нагрузке).
• Третичные — показатели, связанные с возможностью п р о ф и л акт и ­
ки заболевания (например, у больных с И Б С — стабилизация АД,
нормализация содержания глюкозы в крови, снижение к он ц ен тр а­
ции общего ХС, Л П Н П и т.д.).
Клинические исследования лекарственных средств... 185

Мета-анализ — метод поиска, оценки и объединения результатов


нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа
м ож но установить положительные или нежелательные эф фекты л е ­
ч ен и я , которые не могут быть выявлены в отдельных кл и ни ч еск и х
исследованиях. Необходимо, чтобы вк л ю ч ён н ы е в м ета-анализ и с­
следования были тщательно рандомизированы , их результаты опуб­
ли кован ы с подробным протоколом исследования, указанием крите­
р иев отбора и о ц е н к и , вы б ора к о н еч н ы х точек. Н а п р и м е р , в двух
м ета-анали зах установлено бл агоприятное действие л и до каи н а при
аритмии у больных с инф арктом миокарда, а в одном — увеличение
количества смертельных случаев, что является наиболее важным п о ­
казателем для оценки действия этого препарата.
Значение доказательной медицины в клинической практике. В н а ­
стоящее время ко н ц еп ц и ю доказательной м едицины ш ироко исп оль­
зуют при реш ен и и вопроса о выборе Л С в конкретных клинических
си ту ац и я х. С о в р е м е н н ы е р у к о в о д с т в а по к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е ,
предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказа­
тельности. Существует также международная К окрановская и н и ц и а ­
тива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все
накопленные в этой области сведения. При выборе ЛС наряду с реко­
м е н д а ц и я м и л е к а р с т в е н н о г о ф о р м у л я р а и сп о л ьзу ю т м е ж д у н а р о д ­
ные или национальные руководства по клинической практике, то есть
систематически разработанные документы, предназначенные для об­
легчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений
в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, п р о ­
ведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики да­
леко не всегда склонны применять национальные рекомендации в сво­
ей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает
критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение
ограничивает свободу кл и н и ч ес к о го мы ш лен и я. С другой стороны,
использование подобных руководств стимулировало отказ от р утин­
ных и недостаточно эф ф ект и вн ы х методов диагностики и лечения и
в конечном счёте повысило уровень м едицинской помощи больным.
В заключение следует отметить, что результаты современных к л и ­
нических исследований нельзя признать окончательными и абсолют­
но надёжными. Очевидно, что эвол ю ц и о н н ы е скачки в изучении н о ­
вых Л С п р о и с х о д и л и и будут п р ои сх о д и т ь, что п р и в о д и т и будет
п р и вод и т ь к п р и н ц и п и а л ь н о н о в ы м к л и н и к о - ф а р м а к о л о г и ч е с к и м
представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам
к изучению препаратов при проведении клинических испытаний.
Г Ш Я 10 ОСНОВЫ
РАЦИОНАЛЬНОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ

Ф арм акотерап и я — один из основны х методов консервативного


лечения. С о вр ем ен ная ф а р м ако терап и я представляет собой быстро
развивающееся направление клинической медицины и разрабатыва­
ет научную систему п р и м ен ен и я ЛС. Ф ар м ако те р ап и я базируется в
основном на клинической диагностике и кли ни ческой ф а р м а к о л о ­
гии. Научные при н ци п ы современной ф арм акотерап и и ф о рм ирую т­
ся на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии,
а также клинических дисциплин. Д и н а м и к а симптомов заболевания
в п р о ц есс е ф а р м а к о т е р а п и и м ож ет бы ть к р и т е р и е м к л и н и ч е с к о й
оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Основные принципы фармакотерапии


Ф арм акотерап и я долж на быть э ф ф е к т и в н о й , т.е. обеспечивать в
определённых клинических ситуациях успешное решение п оставлен­
ных задач лечения. Стратегические цели ф арм акотерап и и могут быть
разными: излечение (в традиционном п о н и м ан и и ), замедление р а з ­
вития или купирование обострения, п ро ф и л ак ти к а развития заболе­
вания (и его осложнений) или устранение тягостных или п рогности­
чески неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях
м ед и ц и н с к ая наука о п р ед ел и л а о с н о в н о й целью л еч ен и я бол ьн ы х
контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т.е. субъек­
тивно хорошем состоянии больного, ф и з и ч еск о й подвижности, от­
сутствии болей и д и с к о м ф о р т а , с п о с о б н о с т и обслуж и вать сам ого
себя, социальной активности).
Один из основных п р и н ци п о в современной фармакотерапии, п р о ­
водимой вы сокоакти вн ы м и, действую щ ими на различные ф у н кц и и
организма ЛС, — безопасность лечения.
• П р и н ц и п м и н и м и за ц и и ф арм ако т ер ап и и предполагает и сп о л ь з о ­
вание для дости ж ен ия лечебного эф ф е к т а м и н и м ал ь н ого к о л и ч е­
ства ЛС, т.е. ограничение фармакотерапии л и ш ь тем количеством
и такой длительностью при м ен ен и я ЛС, без которых лечение либо
Основы рациональной ф арм акотерапии 187

невозмож но (недостаточно эф ф ек т и вн о ), либо требует применения


более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот п р и н ­
цип подразумевает отказ от необосн ован н ой полипрагмазии и п о ­
литерапии. В ыполнению этого п р и н ц и п а способствует верная о ц е н ­
ка в о з м о ж н о с т и ч а с т и ч н о й з а м е н ы ф а р м а к о т е р а п и и д р у г и м и
методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, ф и з и о ­
терапией и т.д.).
• П р и н ц и п рациональности предполагает оптимальное соотнош ение
эф ф ективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которо­
му обеспечивается максимально возможный терапевтический эф ф ект
при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При по­
казаниях к сочетанному п р и м ен ен и ю нескольких Л С п ринцип ра­
ц иональности предполагает проведение врачебной оценки сравн и ­
тельной значимости эффективности и безопасности для ограничения
количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные
противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диаг­
ноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и
нелекарственных способов лечения (например, деф и бр и л л яци я по по­
воду аритмии сердца после предварительного применения сердечных
гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, мо­
жет быть показанием к фармакотерапии для диагностики е х ^ а п Н Ь и з .
• П р и н ц и п э к о н о м н о й ф арм акотерап и и п рименяю т в случаях, когда
возм ож н ость эти о т р о п н о й или патогенетической терапии и с к л ю ­
чает (или сводит к минимуму) необходимость при м ен ен и я си м п т о ­
матических средств или ЛС, действующих на второстепенные зве­
нья патогенеза.
• Контролируемость ф арм акотерап и и предусматривает непрерывный
врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных
результатов п р и м е н е н и я ЛС. Это позволяет сво евр ем ен н о внести
коррективы в избранную тактику лечения (и зм ен ен и е дозы, пути
введения ЛС, замена м ал оэф ф ек ти вн ого и /и л и вызвавшего побоч­
ные эф ф екты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого п р и н ц и ­
па о сн о ва н о на исп ользован и и объективных критериев и методов
о ценки качества и степени терапевтического эф фекта, а также р а н ­
него выявления нежелательных и побочных действий ЛС.
• П ринцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда,
поэтом у р азр аб о тк а научны х п р е д п о с ы л о к к его утверж дению —
одна из главных задач к л и н и ч ес к о й ф армакологии. Практическое
осущ ествление п р и н ц и п а и н д и ви д уал изац и и ф а рм ако тер ап и и ха­
188 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 10

рактеризует высшую ступень владения методом фарм акотерап и и .


Оно зависит от к ва л и ф и к а ц и и специалиста, обеспечения его п о л ­
ной и достоверной ин ф о рм аци ей о действии Л С , а также наличия
современных методов контроля ф у н кц и о н ал ьного состояния о р га­
нов и систем, а также действия ЛС.

Виды фармакотерапии
Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:
1. Этиотропная (устранение причины заболевания).
2. П ат о ген ети ч ес к ая (в л и я ю щ а я н а м е х а н и з м р аз в и ти я з а б о л е ­
вания).
3. Заместительная (компенсация недостатка в организме ж и з н е н ­
но важных веществ).
4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или с и м ­
птомов заболевания).
5. Общеукрепляющ ая (восстановление наруш енных звеньев адап­
тационной системы организма).
6. Проф илактическая (предупреждение развития острого п р о ц е с ­
са или обострения хронического).
П ри остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этио-
тро п н ой или п атоген ети ч еско й ф а р м а к о т е р а п и и . П ри обо с тр ен и и
хронических з або л ев ан и й выбор вида ф а р м а к о т е р а п и и з ав и си т от
характера, тяжести и локализации патологического процесса, возра­
ста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в боль­
шинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.
Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с разви ти ­
ем п ринципов и технологий доказательной медицины (см. главу « К л и ­
нические исследования лекарственных средств. Д оказательная м ед и ­
цина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А)
способствуют внедрению в кли ни ческую п р ак тику новых техноло­
гий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления
тяжёлых и летальных осложнений (например, применение (Уадрено-
блокаторов и сп и рон олактон а при хронической сердечной недоста­
точности, ингаляционных глю кокортикоидов при бронхиальной ас­
тме, ингибиторов А П Ф при сахарном диабете и т.д.). Были расширены
также обоснованные доказательной медициной показания к длитель­
ному и даже п ож изненном у п р им енению ЛС.
С в я зь между к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и е й и ф а р м а к о т е р а п и е й
настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе
Основы рациональной ф арм акотерапии 189

базируются на общих п ринципах, имеют общие цели и задачи, а и м е н ­


но: проведение эф ф ек т и в н о й , грамотной, безопасной, рациональной,
ин ди ви д у ал и зи ро ван н о й и э к о н о м н о й терапии. Различие состоит в
том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а к л и ­
ническая ф ар м ак ол оги я обеспечивает тактику и технологию д о с т и ­
ж ения этой цели.

Цели и задачи рациональной фармакотерапии


Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я кон кр етного больного включает
реш ение следующих задач:
• определение показаний к фармакотерапии и её цели;
• выбор ЛС или ко м б и наци и ЛС;
• выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС;
• определение индивидуальной дозы и режима д озирования ЛС;
• кор рек ц и я реж имов дози ро ван и я Л С в процессе лечения;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля ф а р м а к о ­
терапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показан и й и технологии отмены ЛС.
С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?
• Перед началом ф арм акотерап и и следует определить необходимость
её проведения.
— Если вмешательство в течение заболевания необходимо, п р еп а­
рат можно назначить при условии, что вероятность его тер ап ев­
тического э ф ф е к т а больше вероятности нежелательных послед­
ствий его п р им енения.
— Ф арм акотерап и я не показана, если заболевание не изменяет ка­
чества ж и зн и больного, прогнозируемый её исход не зависит от
п р и м ен ен и я Л С , а также если нелекарственные способы лечения
эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны
(например, необходимость экстрен н ой хирургической операции).
• П р и н ц и п р ац и ональности лежит в основе построения тактики ф а р ­
макотерапии в ко н кр етн о й кли ни ческой ситуации, анализ которой
по зв о ля ет о б о с н о в ать выбор н аи более адекватных Л С , их л е к а р ­
ственных ф о рм , доз и путей введения и (предположительно) д л и ­
тельности п р и м ен ен и я. Последняя зависит от предполагаемого те­
чения заболевания, фармакологического эф фекта, вероятности
ф о р м и р о в а н и я лекар ствен н ой зависимости.
190 Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 10

• Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от


её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом
лечении.
— Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в ос­
трой ситуации, как правило, одинаковы — ослабление тягостных
симптомов, купирование боли, сни ж ен ие температуры тела и т.д.
— При патогенетической терапии в зависимости от течения заболе­
ван и я (острое, п о д о с тр о е или х р о н и ч е с к о е ) задачи ф а р м а к о ­
те р ап и и могут с у щ е с т в е н н о р аз л и ч а ть ся и о п р ед ел ят ь р азн ы е
технологии применения ЛС. Так, задача фармакотерапии при ги­
пертоническом кризе — быстрое купирование его си м п том о в и
снижение вероятности развития осл о ж н ени й под контролем к л и ­
нических симптомов и сни ж ен ия АД до необходимых показате­
лей. П о эт о м у Л С или со ч ет ан и е Л С п р и м е н я ю т в техн ол оги и
«фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стой­
кой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое
с н и ж е н и е АД, и б л и ж а й ш е й целью п ато ге н е ти ч еск о й те р ап и и
будет устранение симптомов заболевания, а стратегической — п р о­
д л ен и е ж и з н и б о льн ого, о б е с п е ч е н и е к ач ества ж и з н и , у м е н ь ­
ш ение риска развития осложнений. Во время патогенетической
терапии используют различные технологии обеспечения и н д и ви ­
дуализированной фармакотерапии.

Этапы рациональной фармакотерапии


Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов.
• На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному за­
болеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и за­
дач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть за­
болевания, общие п р и н ц и п ы его лечения, возможные осложнения
предшествующей терапии. П р и н и м аю т во внимание прогноз забо­
л еван и я и осо б ен н о сти его п р о я в л ен и я у ко н к р ет н о г о больного.
Очень важно для эф ф ективности и безопасности фармакотерапии
определение степени ф у н к ц и о н а л ь н ы х наруш ен и й в организм е и
желаемого уровня их восстановления.
— Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее н о р ­
мальными показателями АД желательный э ф ф е к т — норм али за­
ция АД в течение 30—60 мин, а у больного со стабильной артери­
альной гипертензией — сниж ение АД до показателей, к которым
Основы рациональной ф арм акотерапии ^ 191

он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёг­


ких может быть поставлена задача достижения необходимого д и ­
уретического действия (1 л мочи в течение 1 ч).
— При лечении заболеваний подострого и хронического течения ж е ­
лаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.
— Слож нее выбор параметров контроля при проведении терапии
«метаболического» типа. В этих случаях оценку действия Л С м о ж ­
но проводить оп осредованно с п рименением методик доказатель­
ной м едицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать э ф ­
ф ективность п р и м ен ен и я триметазидина при лечении И Б С , было
необходимо проведение многоцентрового проспективного иссле­
д о в а н и я и о ц е н и т ь ц е л е с о о б р а з н о с т ь его н а з н а ч е н и я , п о казав
сн и ж е н и е частоты о с л о ж н е н и й И Б С в группе исследования по
сравнению с контрольной группой.
— На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания
(синдрома) и степени ф у н кц и он ал ьны х наруш ений, определяют
о сн о вн ы е п ато ф и зи о л оги чески е звенья, предполагаемые м и ш е ­
ни и механизмы действия Л С , т.е. спектр необходимых ф арм ако -
ди н ам ич ески х эф ф ектов Л С у конкретного больного. Также о п ­
ределяют желательные (или необходимые) ф ар м ако ки н етич ески е
параметры Л С и необходимую лекарственную форму. Таким о б ­
разом, получают модель оптимального лекарственного п реп ар а­
та для конкретного больного.
Второй этап включает выбор ф армакологической группы или групп
Л С с учётом их механизма действия и фармакологических свойств.
Выбор к он кретного ЛС зависит от механизма его действия, би од о­
ступности, распределения в ткан ях и эл и м и н ац и и , а также наличия
необходимых лекарственны х форм.
Третий этап — выбор конкретного ЛС, определение его дозы, кр ат­
ности введения и методов контроля за его эф ф екти вн остью и б е зо ­
пасностью. В ы бранн ое Л С до л ж н о соответствовать « о п ти м а л ь н о ­
му» (или приближаться к нему).
Четвёртый этап — ко рр екц и я в проводимой ф арм акотерап и и вслед­
ствие её н еэф ф ек ти вн ости , появления новых симптомов или о сл о ж ­
нений заболевания или дости ж ен ия прогнозируемой стабилизации
кл и ни ч еско го состоян ия больного.
— При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным
м ех ан и зм ом дей стви я или к о м б и н а ц и и Л С . Следует п р о г н о з и ­
ровать и выявлять сн и ж е н и е эф ф екта некоторых Л С вследствие
192 Клиническая фармакология -О- Часть I -О- Глава 10

тахиф илаксии, индукции ф ерм ен тов печени, о бразования АТ к


Л С и т.д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны р а з ­
ли чн ы е реш ения, возможно к ратк овр ем ен но е прерывание п р и ­
менения препарата (например, нитратов при стенокардии н а п р я ­
ж ения), повы ш ен и е его дозы (например, клонидина), назначение
другого Л С или комбинации ЛС.
— При стабилизации состояния больного следует или отменить
ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При
отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, про-
тивосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, (1-адреноблокато-
ров, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов ги-
стаминовых Н 2-рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу
следует снижать постепенно.

Фармакологический анамнез

На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для


п ринятия реш ений имеет тщательно и целенаправленно собранный
ф арм ако л о ги чески й анамнез. П олученны е сведения п озволяю т и з ­
бежать о ш и б ок (иногда непоправимых) при наличии н еп ер е н о с и м о ­
сти ЛС, получить представление об эф ф ек т и вн о сти или н е э ф ф е к т и в ­
ности ранее п рим еняем ы х препаратов (а иногда о причине низкой
э ф ф е к т и в н о с т и или развивавш ихся неж елательных реакциях). Н а ­
пример, нежелательные лекарственные реакции, характерные для пе­
редозировки теоф иллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога),
при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем,
что больная тщ ательно разжёвывала таблетки и запивала их водой,
что изменило кинетику п ролонгированной форм ы препарата и п р и ­
вело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови.
Ф арм акологически й анамнез может оказать существенное в л и я ­
н ие на вы б ор п е р в и ч н о г о Л С или его н а ч а л ь н о й д о з ы , и з м е н и т ь
тактику лекарственной терапии. Н апример, отсутствие в прошлом э ф ­
фекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у боль­
ного с сахарным диабетом ти п а 2, позволяет предположить необхо­
димость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об
«ускользании» диуретического эф ф екта фуросемида при длительном
при м ен ен и и у больного с хронической сердечной недостаточностью
определяет ц ел есообразн ость д о п о л н и те л ь н о го н азн ач ен и я к а л и й -
сберегаю щего ди урети ка или п репаратов калия. Н е э ф ф е к т и в н о с т ь
Основы рациональной ф арм акотерапии 193

и н гал яц и о н н ы х глю кокортикоидов у больного бронхиальной астмой


может быть следствием наруш ен и я техники проведения ингаляций.

Выбор лекарственного средства


и режима его дозирования
В последние годы лечение часто начинают с регламентированных
ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих р а с ­
п р о стр а н ён н ы х заболеваниях хорош о известны, их, к а к правило, и
назначают. П р е п а р а т п ер во го вы б ора вкл ю ч ён в г осу д арствен н ы й
перечень ж и з н е н н о важных средств, имеется в формуляре л е ч е б н о ­
го учреж дения и предлагается в утверждённых стандартных схемах
лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если о п ­
ределённый врачом «оптимальный» препарат приближается по ф ар-
м ак о ди н ам и ч ески м и ф а р м ако ки н ет и ч е ски м показателям к регламен­
тированному, последний может стать препаратом первого выбора.
3-й этап ф ар м ако терап и и сложен, возможны разные варианты р е­
ш ения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносим ость
или достоверное отсутствие э ф ф е к т а при п р и м ен ен и и р егл ам е н т и ­
р о ван н о го п реп арата вы б и раю т другой препарат, соответствую щий
«оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным п ре­
паратом, однако в кон кр етн о й кли ни ческой ситуации может в о з н и к ­
нуть необходимость в выборе нестандартного препарата.
После выбора препарата необходимо уточнить и н ф о р м а ц и ю о н а­
чале и времени развития м ак си м ального его действия, всех ф а р м а к о ­
логических эф ф ектах и обязательно соотнести р и с к развития н е ж е ­
лательных эф ф ек т о в с сопутствующими заболеваниями у конкретного
больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится о т к а ­
заться от п р и м ен ен и я вы бранного Л С. Н ап ри м ер , при наличии всех
п оказаний к п ри м ен ен и ю у больного нитратов, их не назначают при
сопутствующей глаукоме или п о вы ш ен и и внутричерепного давления.
Л ечение обы чн о начинаю т с регламентированной средней дозы и
р ек о м ен д о в а н н о г о реж и м а п р и ём а препарата (с учётом пути введе­
ния). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из
представления о его средней дозе, т.е. дозе, о бесп ечи ваю щ ей те р а ­
певтические к о н ц ен трац и и Л С в организме при избранном пути вве­
ден ия у больш и н ства больных. Индивидуальную дозу определяют как
отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Н е о б ­
ходимость в ум ен ьш ен и и дозы возникает в связи с возрастными и з ­
м е н е н и я м и , п ри наруш ен и и ф у н к ц и й органов, участвующих в э л и ­
1 9 4 -0* Клиническая фармакология -0* Часть I -0* Глава 10

м и н а ц и и Л С , наруш ении гомеостаза, и з м е н е н и и чувствительности


рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствитель­
ности и т.д.
• П репарат в дозах, превы ш аю щ их средние, назначаю т при с н и ж е ­
нии биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему б о л ь н о­
го, а также при м ен ен и и препаратов, ослабляющ их его эф ф екты (а н ­
тагонистов либо ускоряющих би о тр ан сф ор м ац и ю или выведение).
Индивидуальная доза Л С может существенно отличаться от у казан ­