КЛИНИЧЕСКАЯ

ФАРМАКОЛОГИЯ
Под редакцией
акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

Учебник
для вузов

Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»

 КУКЕС В ладим ир Григорьевич
Д октор м едицинских наук, проф ессор,
академ ик РА М Н , заслуж енны й деятель науки РФ ,
лауреат Государственной п рем ии СССР,
п р е м и и и м . Г.Ф. Л а н г а , з а в е д у ю щ и й к а ф е д р о й
клинической фармакологии и пропедевтики
внутренних болезней М М А им. И .М . Сеченова,
директор Института кл и н и ч ес к о й ф арм акол оги и
ФГУ «НЦ Э С М П » М инздрава РФ,
а в т о р 372 н а у ч н ы х работ, в т о м ч и с л е
16 м о н о г р а ф и й , с п р а в о ч н и к о в
и учебников.
 КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ
Под редакцией
акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

Издание третье,
переработанное и дополненное

У чебник для вузов

Рекомендовано УМО по медицинскому

и фармацевтическому образованию
вузов России в качестве учебника
для студентов медицинских вузов

Москва
Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа»
2006
УДК 615(075.8)
ББК 52.8я73
К49

Рецензенты
Зав. к аф ед р о й эк с п е р и м е н т а л ь н о й и к л и н и ч ес к о й ф а р м а к о ­
логии Дальневосточного государственного медицинского универ­
ситета, докт. мед. наук, проф. С.Ш. Сулейманов
Зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии РМ АПО,
докт. мед. наук, проф. В. А. Орлов

К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о л о г и я : Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. —

К49 3 -е и з д ., п е р е р а б . и д о п . — М . : Г Э О Т А Р - М е д и а , 2006. —
944 с. : ил.
13ВЫ 5-9704-0287-7
Третье издание учебника существенно переработано и дополнено новы­
ми сведениями с учетом последних достижений клинической фармакологии.
Даны современные представления о метаболизме лекарственных средств,
принципы диагностики и лечения нежелательных лекарственных реакций, рас­
крываются новые механизмы взаимодействия лекарственных средств. Пред­
ставлены основные клинико-фармакологические «технологии» эффектив­
ного и безопасного применения лекарственных средств. Включены новые
главы. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных средств
представлена с учетом современных представлений о механизме действия, а
также результатов многоцентровых контролируемых исследований. Изложе­
на клиническая фармакология новых групп лекарственных средств.
Предназначен для студентов медицинских вузов.
УДК 615(075.8)
ББК 52.8я73

Права на данное издание принадлеж ат издательской группе «ГЭОТАР-

Медиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде
части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного ра з­
решения правообладателей.

© Коллектив авторов, 2004

I8В N 5-9704-0287-7 © Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006
УШ ТШ Н изддлид

Под общей редакцией

Акад. Р А М Н , засл. деятеля науки РФ , зав. к аф едро й к л и н и ч е с ­
кой ф арм акологии и пропедевтики внутренних болезней М М А
им. И.М . Сеченова проф. В.Г. Кукеса

Научные редакторы
Докт. мед. наук, проф. каф едры ф а рм акологи и К Г М У А.З. Б а й -
чурина
Чл.-корр. РАМН, зав. кафедрой ф арм акологии М М А им. И.М . С е ­
ченова, проф. В .П . Ф и с е н к о

Авторский коллектив
Акад. РАМН, проф. Кукес В.Г.,
канд. мед. наук Андреев Д.А.,
канд. мед. наук Архипов В.В.,
Ватутина А.М.,
проф. Б л и н к о в И.Л.,
проф. Верткин А.Л.,
проф. Журавлева М.В.,
канд. мед. наук И г о н и н А.А.,
канд. мед. наук Кучумов Р.С.,
М аксим ов М.Л.,
канд. мед. наук М арин Т.В.,
проф. Мосолов С.Н.,
канд. мед. наук М очки н И.А.,
проф. Остроумова О.Д.,
канд. мед. наук Павлова Л.И.,
Петров И .Н .,
проф. П и н еги н Б.В.,
канд. мед. наук Прозорова В.К.,
докт. фарм. наук Р аменская Г.В.,
канд. мед. наук Ребров В.Г.,
канд. мед. наук Румянцев А.С.,
канд. мед. наук С ивков А.С.,
чл.-корр. РАМН,
проф. С идорова И.С.,
канд. мед. наук Синегуб И.Е.,
канд. мед. наук С м олярчук Е.А.,
проф. Стародубцев А.К.,
проф. Страчунский Л.С.,
канд. мед. наук Сычев Д.А.,
канд. мед. наук Топорова Е.А.,
чл.-корр. РАМН,
проф. Ф и с е н к о В.П.,
акад. РАМ Н, проф. Хаитов Р.М.,
проф. Ц ой А.Н.,
проф. Ч ернов Ю .Н.,
докт. мед. наук Ш и х Е.В.
огдяшш
ПРЕДИСЛОВИЕ К ТРЕТЬЕМУ ИЗДАНИЮ. Кукес В .Г ........................................11
СПИСОК С О К Р А Щ Е Н И Й .............................................................................................13
Часть I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ............... 15
Глава 1. Клиническая фармакокинетика.
В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г. В. Раменская, М.Л. М аксимов........................................... 17
Основные фармакокинетические параметры.......................................................... 17
Метаболизм лекарственных средств..........................................................................40
Выведение лекарственных средств из орган и зм а.................................................. 61
Глава 2. Фармакодинамика. В.Г. Кукес, Р.С. Кучумов.............................................70
Молекулы-мишени лекарственных сред ств............................................................ 70
Характер, сила и длительность действия лекарственных средств..................... 76
Глава 3. Взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой.
В.Г. Кукес, Г.В. Раменская, Д.А. Андреев.......................................................................81
Глава 4. Побочные эффекты лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Л.С. Страчунский, Е.А. Смояярчук............................................................ 86
Глава 5. Взаимодействие лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Д.А. Андреев.............................................................................104
Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств......................106
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств.....................115
Взаимодействие лекарственных средств с компонентами п и щ и .....................118
Взаимодействие лекарственных средств с компонентами
табачного д ы м а ............................................................................................................... 121
Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами...........................122
Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем......................................... 125
Факторы риска лекарственного взаимодействия..................................................126
Глава 6. Особенности клинической фармакологии у беременных,
кормящих матерей, новорождённых и пожилых. В.Г. Кукес, Д А . Сычев 129
Особенности клинической фармакологии у беременных и плода...................129
Особенности клинической фармакологии у лактирующих ж енщ ин.............. 142
Особенности клинической фармакологии у новорождённых.......................... 146
Особенности клинической фармакологии у пожилых людей........................... 151
Глава 7. Клиническая фармакогенетика. Д.А. Сычев............................................. 154
Глава 8. Фармакоэкономика. В.В. Архипов................................................................168
Глава 9. Клинические исследования лекарствен пых средств.
Доказательная медицина. Е.А Топорова, В.В. А рхипов........................................... 174
Глава 10. Основы рациональной фармакотерапии.
В.Г. Кукес, В.К. Прозорова, Д.А. Андреев.....................................................................186
Часть II. ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ................................ 203
Глава 11. Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов
Т.В. Марин, Л.И. П авлова.............................................................................................. 205
Стимуляторы альфа- и бета-адренорецепторов................................................... 205
Стимуляторы преимущественно альфа-адренорецепторов.............................. 210
Стимуляторы альфа-, бета-адренорецепторов
и дофаминовых рецепторов........................................................................................ 213
Лекарственные средства преимущественно миотропного д е й ств и я ..............215
Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов...........................217
Методы оценки эффективности и безопасности препаратов,
повышающих тонус сосудов....................................................................................... 218
Глава 12. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус.................219
К ласси ф икац ия............................................................................................................. 219
Агонисты центральных альфа2-адренорецепторов
и 1,-имидазолиновых рецепторов. Т.В. Марин, Л.И. П авлова...........................220
Ганглиоблокаторы.Г.Я. Марин, А.К. Стародубцев................................................ 229
Симпатолитики. Т.В. Марин, Л.И. Павлова ......................................................... 233
Альфа-адреноблокаторы Т.В. Марин, Д.А. Сычев................................................. 237
Бета-адреноблокаторы. В.Г. Кукес, А. С. Румянцев, Д.А. Сы чев....................... 243
Венозные вазодилататоры. Т.В. Марин, Л.И. Павлова.........................................257
Блокаторы медленных кальциевых каналов. В.Г. Кукес, Д.А. Сычев...............266
Вазодилататоры смешанного действия
(нитропруссид натрия). Т.В. Марин.......................................................................... 282
Артериальные вазодилататоры. Т.В. Марин, А.К. Стародубцев, Д.А. Сычев............284
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. ОД. Остроумова.............287
Антагонисты рецепторов ангиотензина II. ОД. Остроумова............................. 297
Принципы выбора лекарственных средств,
понижающих тонус сосудов. А. К. Стародубцев.....................................................300
Глава 13. Антиаритмические лекарственные средства.
А. К. Стародубцев, И.А. Мочкин, И.Н. Петров.........................................................312
К ласси ф и кация............................................................................................................. 313
Глава 14. Инотропные лекарственные средства. В.Г. Кукес, Л.И. Павлова 335
Сердечные гли козиды ..................................................................................................336
Агонисты бета,-адренорецепторов......................................................................... 345
Ингибиторы фосфодиэстеразы..................................................................................348
Препараты, повышающие чувствительность
сократительных белков к ионам кальция............................................................... 348
Глава 15. Мочегонные средства. В.Г. Кукес, Л.И. П авлова................................... 350
К ласси ф икация............................................................................................................. 350
Ингибиторы карбоангидразы................................................................................... 352
Осмотические диуретики............................................................................................ 356
Усиливающие выделение из организма преимущественно № +,
К+, СГ (петлевые диуретики).....................................................................................357
Усиливающие выделение из организма № +, СГ
(тиазиды и тиазидоподобные диуретики).............................................................. 359
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов
(антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)...........................361
 Ипгибиюры почечных эпителиальных натриевых каналов
(непрямые антагонисты альдостсрона, калийсберегающиедиуретики) 363
Выбор диуретического средства................................................................................364
Контроль за эффективностью и безопасностью.................................................. 365
Глава 16. Лекарственные средства, влияющие
на бронхиальную проходимость. А.Н. Цой, В.В. Архипов......................................369
К л асси ф и кац и я ..............................................................................................................369
Стимуляторы адренорецепторов...............................................................................369
м-Холиноблокаторы..................................................................................................... 376
Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина).......................377
Алгоритм выбора бронхорасширяющих лекарственных средств.................... 383
Контроль за эффективностью и безопасностью.................................................. 383
Глава 17. Противовоспалительные антиастматические
лекарственные средства. А.Н. Цой, В.В. Архипов.....................................................386
Стабилизаторы мембран тучных клеток..................................................................386
Ингибиторы лейкотриенов......................................................................................... 389
Глава 18. Отхаркивающие и противокашлевые
лекарственные средства. А.Н. Цой, В.В. Архипов.....................................................392
Отхаркивающие средства............................................................................................ 392
Противокашлевые средства........................................................................................ 396
Глава 19. Антигистаминные средства. В.П. Фисенко, Р.С. Кучумов................... 398
К ласси ф икац ия..............................................................................................................399
Препараты I поколения................................................................................................401
Препараты II и III поколений....................................................................................404
Глава 20. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях
органов пищеварения. И.Л. Блинков, М.В. Журавлева, В.Г.Ребров...................... 406
Антацидные средства....................................................................................................406
Ингибиторы протонного насоса.............................................................................. 410
Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов.............................................................. 413
Гастропротекторы.......................................................................................................... 417
м-Холиноблокаторы.....................................................................................................421
Противорвотные препараты.......................................................................................423
Ферментные препараты .............................................................................................. 427
Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства..............430
Ингибиторы протеаз................................................................................................... 435
Препараты, применяемые при д и а р ее .................................................................... 436
Слабительные средства............................................................................................... 438
П р о ки н ети ки ..................................................................................................................441
Препараты, применяемые при дисбактериозе к и ш еч н и ка............................. 443
Глава 21. Лекарственные средства, влияющие на систему
свёртывания крови. Е.В. Ших, И.А. М очкин........................................................... 445
Антикоагулянты прямого действия........................................................................ 445
Антикоагулянты непрямого действия......................................................................450
Прокоагулянты прямого дей ств и я ......................................................................... 454
Прокоагулянты непрямого д ей стви я..................................................................... 455
Фибринолитики — активаторы плазминогена..................................................... 457
Ингибиторы фибринолиза.......................................................................................... 461
Антиагреганты................................................................................................................464
 Активаторы образования тромбопластина............................................................. 471
Препараты, применяемые при гемофилии
и недостатке факторов свёртывания........................................................................473
Глава 22. Гиполипидемические средства. А.С. Сивков...........................................475
К ласси ф икация............................................................................................................. 477
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)........................................................478
Никотиновая кислота.................................................................................................. 480
Производные фиброевой кислоты (фибраты)...................................................... 482
П робукол......................................................................................................................... 484
Глава 23. Витамины. Средства, активирующие
и корригирующие метаболизм. Препараты железа. Е.В. Ш их.............................486
Витаминные и коферментные препараты.............................................................. 486
Препараты, активирующие и корригирующие метаболизм..............................499
Антиоксиданты.............................................................................................................. 504
Препараты ж ел еза........................................................................................................ 508
Глава 24. Иммуномодуляторы. Р.М. Хаитов, Б.В. П инегин.................................. 520
Глава 25. Противовоспалительные лекарственные средства............................. 534
Нестероидные противовоспалительные средства.
В.К. Прозорова, А.Л. Верткин, Д.А. Сычев............................................................. 534
Парацетамол. Д.А. Сычев............................................................................................. 548
Базисные, медленно действующие противовоспалительные
лекарственные средства. В.К. Прозорова, И.Н. Петров.......................................551
Глава 26. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные
препараты. Л.С. Страчунский, А.С. Румянцев, В.К. Прозорова, А.А. Игонин ....569
Общие свойства антимикробных препаратов........................................................569
Антибактериальные препараты .................................................................................576
Бета-лактамные антибиотики....................................................................................576
Аминогликозиды........................................................................................................... 591
Хинолоны и фторхинолоны ....................................................................................... 601
Тетрациклины.................................................................................................................607
М акролиды...................................................................................................................... 608
Л ин козам иды ..................................................................................................................612
Гликопептиды.................................................................................................................615
Н олимиксины .................................................................................................................616
Хлорамфеникол..............................................................................................................617
Фузидовая кислота........................................................................................................ 618
Линезолид........................................................................................................................ 619
Рифампицин ...................................................................................................................619
Мупироцин...................................................................................................................... 620
Ф осф ом ицин...................................................................................................................620
Сульфаниламиды.......................................................................................................... 620
11итроимидазолы........................................................................................................... 624
Питрофураны..................................................................................................................625
Производные 8-оксихинолина...................................................................................627
Противогрибковые средства...................................................................................... 629
П о л н ен ы .......................................................................................................................... 630
Азолы ................................................................................................................................631
Аллиламины.................................................................................................................... 634
 Прочие противогрибковые препараты ....................................................................634
Противовирусные препараты..................................................................................... 636
Противогерпетические препараты ........................................................................... 637
Противоцитомегаловирусные препараты .............................................................. 639
Противогриппозные препараты .....................................................>.......................... 639
Препараты с расширенным спектром активности.............................................. 640
Глава 27. Гормональные препараты............................................................................ 646
Стероидные половые гормоны. И.С. Сидорова,И.Е. Синегуб.............................646
Андрогены........................................................................................................................646
Анаболические стероидные препараты ...................................................................649
Антиандрогены...............................................................................................................650
Эстрогены. Гестагены (прогестины)........................................................................ 651
Антиэстрогены................................................................................................................ 657
Гормональные контрацептивы...................................................................................658
Гипогликемические лекарственные средства.
О.Д. Остроумова, А.М. Ват утина............................................................................. 662
Препараты и н су ли н а.................................................................................................... 662
Пероральные гипогликемические средства........................................................... 665
Контроль эффективности и безопасности гипогликемических препаратов675
Принципы выбора гипогликемических препаратов........................................... 676
Лекарственные средства, влияющие на функцию щитовидной железы.
О.Д. Остроумова, А.М. Ватутина..............................................................................677
Препараты гормонов щитовидной ж ел езы ............................................................ 677
Антитиреоидные ср едства.......................................................................................... 679
Глюкокортикоиды.......................................................................................................... 681
Глава 28. Психотропные лекарственные средства.
С.Н. Мосолов, А.Н. Ц ой.................................................................................................... 695
П сихолептики.................................................................................................................697
Антипсихотические препараты (нейролептики).................................................. 697
Анксиолитики (транквилизаторы)........................................................................... 720
Психоаналептики...........................................................................................................729
А нтидепрессанты...........................................................................................................729
Психостимуляторы ....................................................................................................... 750
Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы) 757
Нормотимики (тимоизолептики)............................................................................. 759
Снотворные средства.................................................................................................... 771
Глава 29. Лекарственные растения и клиническая фармакология.
В.Г. Ребров, Е.В. Ш их....................................................................................................... 779
П Р И Л О Ж Е Н И Я .............................................................................................................794
Таблица 1. Субстраты, ингибиторы и индукторы
изоферментов цитохрома Р450. В.Г. Кукес, Д.А.Сычев, Г.В. Раменская 794
Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств.
В.Г. Кукес, Ю.Н. Чернов, Е.А. Смолярчук....................................................................800
Список лекарственных средств....................................................................................906
ЛИТЕРАТУРА ...................................................................................................................932
АЛФАВИТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ...................................................................................... 933
пидишш
к ткноп нздш

Ц е л ь ю о б у ч е н и я сту ден то в о с н о в а м к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о ­
гии, как писал Б.Е. Вотчал в 1960 г., является ф о рм и р ов ан и е «фар­
м акологического м ы ш л ен и я у постели больного». Уже более 20 лет
к л и н и ч е с к у ю ф а р м а к о л о г и ю п реп ода ю т в м е д и ц и н с к и х и ф а р м а ­
цевтических высших учебных заведениях как самостоятельную д и с ­
циплину.
П р е д с т а в л е н н ы й у ч еб н и к со д ерж и т све д е н и я , сп о со б ству ю щ и е
п роведению адекватной, э ф ф е к т и в н о й , безоп асн ой и в тоже время
и н ди ви д уализи рован н ой фарм акотерап и и .
В учебнике наш ли отраж ение ф у н д ам ен тал ьн ы е основы ф а р м а ­
кологии, изложенные в руководствах и м онограф иях М.Д. М аш к о в-
ского, К.М. Лакина, Д.А. Харкевича, С.Б. Серединина, П.В. Сергеева.
Третье издание учебника «Клиническая фармакология» имеет свои
особенности.
В первой части учебника «Общие вопросы к л и н и ч ес к о й ф а р м а ­
кологии» наряду с традиционными представлениями изложены новые
сведения о метаболизме лекарственны х средств, раскрыты во зм ож ­
ности использования знан ий их ф а р м ак о к и н ет и к и для о птимизации
фармакотерапии. П ере п и с ан ы главы «Ф арм акодинам ика», «П обоч­
ные эф фекты лекарственных средств». В главе «Побочные эффекты
лекарственных средств», помимо классификаций и характеристики ос­
лож нений фармакотерапии, представлена важная для врачей и н ф о р ­
м ация о диагностике и лечении нежелательных лекарственных реак­
ций. В главе «Взаимодействие лекарственных средств» рассмотрено
значение не только межлекарствеиного взаимодействия, но и взаимо­
действия лекарственных средств с пищ ей, алкоголем, ф и топреп ар а­
тами и компонентами табачного дыма. П о яви л и сь новые главы, о т ­
раж аю щ ие совр ем ен н ы е н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й фармакологии:
«Клиническая фармакогенетика», «Ф арм акоэкономика», «К ли н и ч ес­
кие исследования лекарственных средств. Доказательная медицина».
Значительно дополнена и переработана глава «Основы рациональной
ф армакотерапии».
12 Ф Клиническая фармакология

Во второй части учебника «Частная кли ни ческая фармакология»

обновлены все главы. Особое вн и м ан и е уделено сведениям д о к а з а ­
тельной м ед и ц и н ы о проведении ф а рм ако терап и и теми или и н ы м и
л екарственны ми средствами, а также контролю их эф ф екти вн ости и
безопасности. В связи с ростом заболеваемости вторичными и м м у н о­
деф ицитам и и возрастающей ролью иммунореабилитации нап и сан а
новая глава «Иммуномодуляторы». Ш и р о к о е применение лекарствен ­
ных растений как средств доп олн и тельн ой терапии определило в к л ю ­
чение в учебник ещё одной новой главы «Лекарственные растения и
кли ни ческая фармакология».
В подготовке этого издания п р и н и м ал и участие ведущие с п е ц и а ­
л и с т ы в о б л а с ти к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и . К о л л е к т и в автор ов
выражает и с к р е н н ю ю пр и зн ател ьн о сть д.м.н. п ро ф ессо ру каф едр ы
ф а рм акол о ги и К Г М У А.З. Б ай ч у р и н о й и д.м.н. зав. кафедрой ф а р ­
м а к о л о г и и М М А им И .М . С е ч е н о в а п р о ф е с с о р у В.П. Ф и с е н к о за
н а у ч н о е р е д а к т и р о в а н и е т р е т ь е г о и з д а н и я , д .м .н . зав. к а ф е д р о й
кл и н и ч ес к о й ф а р м а к о л о г и и ВГМА им. Н .Н . Б урденко проф ессору
Ю.Н. Чернову за участие в составлении п ри лож ен и я «Взаимодейст­
вие лекарственных средств». М ы благодарим студентов 5 и 6 курсов
факультета подготовки научно-педагогических кадров и лечебного ф а ­
культета М М А им. И. М. Сеченова за активное обсуждение глав «Взаи­
модействие лекарственных средств», «Инотропные лекарственные сред­
ства» и «Мочегонные средства».
Я надеюсь, что эта к нига не только будет способствовать п о в ы ш е ­
ни ю уровня подготовки студентов, но и станет настольной книгой
практикую щих врачей всех специальностей. Я буду благодарен всем
читателем, п р и сл авш и м свои замечания с целью дальнейшего совер­
ш ен ство ван и я учебника.
Академик РАМ Н,
профессор В.Г. Кукес
СПИСОК Ш Р Я Щ Ш Й
АИС — площадь под ф арм акокине­
тической кривой
С0 — начальная концентрация
С1, С2, СЗ и т.д. — компоненты си с­
темы комплемента 1, 2, 3 и т.д.
С О — к л астер д и ф ф е р е н ц и р о в к и
(от с1из1ег о / ДДегепНайоп)
С1 — клиренс
Стах — максимальная концентрация
С55 — равновесная концентрация
О нагр — нагрузочная доза
Р — биодоступность
НЬА — лейкоцитарные Аг (главного
комплекса гистосовместимости)
человека (от Иитап Iеикосу(е ап-
И§епз)
1§ — иммуноглобулин
каЫ. — константа абсорбции
кс| — константа элиминации
МК.5А — м етициллинрезистентны е
штаммы 3 .аигеиз (от теИсПИп-
гез1з1ап1 3. аигеиз)
РК.5А — пен и ц и л л и н рези стен тн ы е
штаммы 3 .аигеиз (от ретс'НИп-
гез1з(аШ 3. аигеиз)
Т |/2аЫ. — период полувсасывания
Т тах — время н асту п л ен и я м а к с и ­
мальной концентрации
V, — кажущийся объем распределе­
ния
АВ — атриовентрикулярный (в отно­
шении АВ-блокады и АВ-соеди-
нения)
Аг — антиген, антигены
АДГ — антидиуретический гормон
АКТГ — адренокортикотропный гор­
мон, кортикотропин
АЛТ — аланин аминотрансфераза
А П Ф — а н г и о т е н з и н -п р е в р а щ а ю -
щий фермент
АСТ — аспартат аминотрансфераза
АТ — антитело, антитела
БАВ — биологически активное ве­
щество, биологически активные
вещества
в /в — внутривенно
в/м — внутримышечно
ВИЧ — вирус иммунодефицита че­
ловека
ВОЗ — Всемирная организация здра­
воохранения
ГАМК — у-аминомасляная кислота
ГМ Г-коэнзим А редуктаза — 3-гид-
рокси-3-метилглутарил-коэнзим
А редуктаза
ГМ К — гладкомышечные клетки
ГЭБ — гем ато эн ц еф али чески й б а­
рьер
Д Н К — дезоксирибонуклеиновая
кислота
ЕД — единица действия
Ж К Т — желудочно-кишечный тракт
И Б С — иш емическая болезнь серд­
ца
ИЛ — интерлейкин, интерлейкины
И Ф Н — интерферон, интерфероны
14 ❖ Клиническая фармакология

К Щ С — кислотно-щ елочное состо­ ПД — потенциал действия

яние П И — протромбиновый индекс
ЛГ — л ю т е и н и зи р у ю щ и й горм он, ПОЛ — перекисное окислени е л и ­
лютропин пидов
ЛП — липопротеины П Ц Р — полимеразная цепная р еак­
Л П В П — липопротеины высокой ция
плотности Р Н К — рибонуклеиновая кислота
Л П Н П — липоп ротеи ны низкой СКВ — системная красная волчанка
плотности С П И Д — синдром приобретённого
Л П О Н П — л и п о п р о теи н ы очень иммунодефицита
низкой плотности ССС — сердечно-сосудистая система
Л С — лекарственное средство Т 2 — период полувыведения
Л Т — лейкотриены Т,/2 — период полувыведения препа­
МАО — моноаминоксидаза рата
М Н Н — международное непатенто­ ТГ — триглицериды
ванное название ТТГ — тиреотропный гормон, тиро-
М НО — международное норм ализо­ тропин
ванное отношение УЗИ — ультразвуковое и с сл ед о в а­
М П К — минимальная подавляющая ние
концентрация ФВД — функция внешнего дыхания
Н П В С — нестероидные противовос­ Ф С Г — фолликулостимулирую щ ий
палительные средства гормон, фоллитропин
О П Н — острая почечная недостаточ­ ХМ — хиломикроны
ность Х П Н — хроническая почечная н е ­
О П СС — общ ее п ериф ерическое достаточность
сопротивление сосудов ХС — холестерин
ОФВ, — объём форсированного вы ­ цАМФ — циклический аденозинмо-
доха за 1 сек ноф осф ат
О Ц К — объём циркулирующей крови цГМ Ф — циклический гуанозинмо-
п /к — подкожно ноф осф ат
П А БК — парааминобензойная к и с ­ Ц Н С — центральная нервная система
лота ЦОГ — циклооксигеназа
ПАСК — параам иносалициловая ЧСС — частота сердечных сокращ е­
кислота ний
П г — п ро стагл ан д и н , п р о стагл ан - ЭКГ — электрокардиограмма, элек­
дины трокардиография
ЧЛСТ4 I.---
ощм
40ПР0Ш
«Ш ИЧШ 10Й
Ф ЛМ ЛШ ОГИН
\(\т 1 КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основные фармакокинетические параметры

Ф а р м а к о к и н е т и к а — раздел кли ни ческой ф армакологии, изучаю­
щий пути введения, би отрансф орм ацию , связь с белками крови, р а с ­
пределение и выведение лекарственных средств (ЛС).
Один из основных показателей, определяющих фар м акол о ги чес­
кий эффект, — ко н центрация ЛС в области рецептора, однако в ус­
ловиях целостного ор ган и зм а установить её невозмож но. Э к с п е р и ­
ментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция
между к он ц ен трац и ей препарата в крови и его содержанием в других
биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1).
П оэто м у для определения ф а р м ако ки н ет и ч е ски х параметров ЛС
изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие
представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из
организма, определяют содержание ЛС в плазме крови в течение д л и ­
тельного времени, используя методы ж и д ко стн ой или газожидкост­
ной хроматографии, рад и оим м у н ны й и и м м у н о ф е р м ен тн ы й а н а л и ­
зы, спектрофотометрический метод. Н а основании полученных данных
строят граф ик (ф армакокинетическую кривую), отмечая на оси абс­
цисс время исследования, а на оси ординат — к он ц ен тр ац и ю Л С в
плазме крови.
В связи со сложностью о п и сан и я деталей процесса распределения
Л С во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде
одной или нескольких и золированны х прон и цаем ой мембраной час­
тей (камер), в которых Л С распределяется. Этот вид моделирования
н а з ы в а ю т к а м е р н ы м . З а ц е н т р а л ь н у ю к ам ер у о б ы ч н о п р и н и м а ю т
кровь и хорош о к ровоснабж аем ы е органы (сердце, лёгкие, печень,
почки, э н д о к р и н н ы е железы), за пер и ф ер и ческу ю — менее и н т е н ­
с и в н о кр о в о с н а б ж а е м ы е о р г а н ы и т к а н и ( м ы ш ц ы , кожу, ж и р о вую
ткань). В этих камерах Л С распределяется с разной скоростью: бы ст­
рее — в центральной, медленнее — в периферической.
• К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предпо­
лагают, что после введения препарата его к о н ц ен тр ац и я убывает по
1 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

§
г?
I..
а» о
I"

Время
Рис. 1-1. И зм енение концентрации лекарственного средства в плазме крови
и в области рецептора.

м о н о э к с п о н ен ц и ал ь н о м у закону. В соответствии с законами л и н е й ­

ной ки н ети ки скорость и зм ен ен и я количества препарата в камере
п р о п о р ц и о н ал ь н а его количеству в этой камере.
Кажущийся объём распределения (Уа) — ги п отетически й объём
жидкости организма, необходимый для равномерного распределения
всего количества Л С (введённой дозы) в кон ц ен трац и и , аналогичной
таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внут­
ривенном введении объём распределения равен о тн о ш ен и ю дозы Л С
к его начальной ко н ц ен тр ац и и в крови.
• Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что
Л С активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом,
если Л С активно связывается, например, жировой тканью, его к о н ­
ц е н т р а ц и я в к р о в и м о ж е т п р а к т и ч е с к и м г н о в е н н о стать о ч е н ь
н изкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров,
превысив реальный объём жидкостей организма. П оэтом у этот п о ­
казатель и называют кажущимся объёмом распределения.
• Объём распределения зависит от различных факторов.
— Ф и зи к о -х и м и ч е ск и е свойства Л С (молекулярная масса, степень
ион и зац и и и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют
на его прохождение через мембраны.
— Ф изиологические факторы (возраст, пол, общее количество ж и ­
ровой ткан и в организме). Н ап р и м ер, у пожилых людей и н о в о ­
рождённых У а снижен.
 Клиническая фармакокинетика ❖ 19

— П ато л о ги ч ески е со с т о я н и я , о со б ен н о з або л ев ан и я печени, п о ­

чек, сердечно-сосудистой системы (ССС).
М аксимальная концентрация (С тах) и время наступления мак­
симальной концентрации (Т тах). П ри поступлении Л С в системный
кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация посте­
п ен н о возрастает, достигая значения (С тах) в момент Т тах, а затем н а­
чинает снижаться.
• Если процесс абсорбции имеет л и н е й н ы й характер (скорость п р о ­
цесса прямо п р оп о рц и о н ал ь н а количеству Л С в системе), скорость
этого процесса характеризуется константой абсорбции (каЬх), и зм е­
р я е м о й в часах и р а с с ч и т ы в а е т с я через п е р и о д п о л у в с а с ы в а н и я
(Т]/ 2аь5) — время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы
препарата.
Биодоступность (Р) — часть дозы Л С (в %), достигшая системного
кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё ко ­
личество препарата достигает системного кровотока).
• Абсолютную биодоступность определяют соотнош ением значений
площади под кинетической кривой (агеа ипЛег сигуе, АЫС) при вне-
сосудистом и внутривенном введениях препарата.
р
л ПС ^ е с о с у диш ы й )
= ------ (при одинаковых ДОЗаХ),

р - ^ ^ < - в"есосУдистыи'>х ----- (при разных дозах),

^ /
Й й^ вне сосудистый)

где Р — биодоступность, А ПС — площадь под кинетической кривой,

/) — доза препарата.
— В рамках однокамерной модели при внутривенном введении п л о ­
щадь под к и н е т и ч е с к о й к р и в о й оп ределяется о т н о ш е н и е м н а ­
чальной кон ц ен трац и и в крови ( С ) к константе э л и м и н ац и и (ке)\
А Н С = С0/ к е1
— АЕ1С прямо п ро п о рц ио н ал ьн а однократной дозе Л С , введённой
внутривенно (в/в), и обратно пропорциональна общему клиренсу
препарата. О н а связана с величиной объёма распределения:
У, = Е>/ке Г А П С ,
где У,— объём распределения, ке1 — константа эл и м и н ац и и, О —
доза, А ПС — площадь под кинетической кривой.
• Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотнош е­
ние количества ЛС, поступившего в системное кровообращ ение при
20 Клиническая фармакология Часть I Глава 1

применении его в различных лекарственных формах или лекарствен­

ных препаратах, выпускаемых различны ми фирмами. Если ср а в н и ­
ваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная
• ф о рм а), но изготовлены р а з н ы м и п ро и зво ди тел ям и , их назы ваю т
дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэкви-
• валентности. Д ва лекарственных препарата биоэк вивалентны , если
они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Константа скорости элиминации (ке|) — процент сниж ения к о н ­
ц ентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю п р е­
парата, выводимую из организм а за единицу времени). Э л и м и н а ц и я
ск лады вается из пр о ц ессо в б и о т р а н с ф о р м а ц и и и э к с к р е ц и и . К о н ­
станта ско р о с ти э л и м и н а ц и и характеризует э л и м и н а ц и ю в рамках
однокамерной модели при л и н е й н о м характере процесса выведения.
П ериод полувыведения (Т 1/2) — время, необходимое для с н и ж е ­
ния к он ц ен тр ац и и препарата в крови на 50% в результате э л и м и н а ­
ции. В рамках л и н е й н о й модели Т 1/2 рассчитывают по формуле:

Ти2 = 0,693/*„.
• П р ак ти ч ески за один Т 1/2из организм а выводится 50% Л С , за два
периода — 75%, за 3 периода — приблизительно 90% и т.д.
• Зависимость между Т 1/2 и ке1 важна для подбора режима д о з и р о в а ­
ния и особенно для определения интервала между дозами.
Клиренс (С1) — объём плазм ы или крови, полностью освобож да­
ю щ и й с я от Л С в ед иницу времени. Этот показатель коли чествен н о
характеризует выведение препарата и выражается в м л /м и н или л /ч .
В рамках л и н е й н о й модели клиренс рассчитывают по формуле:

С1 = УН ■ке, = О ! А1ГС ,
где С/ — кл и р ен с, — объём распределения, Ке/ — константа с к о ­
рости э л и м и н а ц и и , Э — до за, А 1/С — п л о щ а д ь под к и н е т и ч е с к о й
кривой.
• Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного
клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения
ЛС). (Другие пути выведения или внепечёночны й метаболизм при
расчёте общего кли рен са обы чно не учитывают.)
— П еч ёно ч н ы й клиренс характеризует би отр ан сф о рм ац и ю ЛС в п е ­
чени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный
клиренс).
— П очечны й клиренс отражает выведение препарата с мочой. Н а ­
пример, почечный клиренс циметидина приблизительно состав­
 Клиническая фармакокинетика 21

л я ет 600 м л / м и н , м е т а б о л и ч е с к и й — 200 м л / м и н , ж ё л ч н ы й —
10 м л /м и н , поэтому общ и й клиренс равен 810 м л /м и н .
• О сн о в н ы е ф и зи о ло ги ч еские факторы , определяю щ ие клиренс, —
ф у н к ц и о н а л ь н о е с о с т о я н и е о с н о в н ы х ф и з и о л о г и ч е с к и х си стем
о р г а н и з м а , объ ём п р и т е к а ю щ е й к р о в и и с к о р о с т ь к р о в о т о к а в
органе. П е ч ё н о ч н ы й к л и р е н с з а в и с и т от с к о р о с т и п е ч ё н о ч н о г о
кр о во т о к а или ф у н к ц и о н а л ь н о й сп осо б н о сти метаболизирующ их
ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболи-
зируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от с к о ­
рости его доставки к печени (т.е. от объёма притекаю щ ей крови и
скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной
недостаточности он снижен. К ли ренс же ф е н о ти а з и н о в зависит в
о сн о вн о м от активности м етаболи зи рую щ и х ф ер м ен тов, поэтому
при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы рез­
ко снижается, вследствие чего кон ц ен трац и я их в крови значитель­
но возрастает.
Равновесная (или стационарная) концентрация (С58) — к о н ц е н т ­
рация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между
приёмом очередных доз количество всасы ваю щ егося Л С равно ко ­
личеству элиминируемого [т.е. при стац и онарн ом ($1:еас1у Ла1е), или
равновесном, состоянии]. Т.е. если Л С вводят в постоянной дозе че­
рез ф и кс и р о в ан н ы е интервалы времени, продолжительность которых
меньше времени эл и м и н ац и и, его кон ц ен трац и я в крови возрастает,
а затем колеблется в пределах средней величины между макси м аль­
ными и м и н и м ал ьны м и значениями.
• П ри достиж ении С к проявляется в полном объёме кл инический э ф ­
фект ЛС. Чем меньше Т 1/2 ЛС, тем скорее достигается С^ и тем выра-
женнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2—
3 ч, и п ри н а з н а ч е н и и через каж ды е 6 ч его С 55 характеризуется
больш им разбросом значений. П оэтому для предупреждения и
у м ен ь ш ен и я колебаний С 85 в крови всё большее распростран ен и е
получают лекарствен н ы е ф о р м ы с зам ед лен н ы м высвобож дением
активного вещества.
• Н а практике Ск вещества м ож н о вычислить по его кон ц ен трац и и в
крови после однократного введения:
с 1,44■Р Р - Т и2

где Р — би одоступ н ость, /) — доза, Т {/2 — п ер и о д полувы вед ен и я,

У(/ — объём распределения, ! — интервал времени между приёмами.
2 2 О- Клиническая фармакология О- Часть I ❖ Глава 1

В к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п ар ам етр ы и с ­
пользуют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов.
• Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения н еобхо­
димой эф ф ек т и вн о й к о н ц ен тр ац и и Л С в крови, используют объём
распределения:
А №Р= ^ - с ,
где Б нагр— нагрузочная доза, Ув — объём распределения, С — к о н ц е н ­
трация ЛС в плазме крови.
• Для расчёта поддерживающ ей дозы, т.е. дозы, необходимой для п о д ­
держания нужной кон ц ен тр ац и и Л С в крови, используют значение
клиренса:
О
^ пода = С1- С ,
где А,0д ~ поддерживающая доза, С/ — общ ий клиренс, См — р а в н о ­
весная кон ц ен трац и я.
К ли н и ч еско е значение основных ф арм акокинетических парам ет­
ров приведено в табл. 1-1.

Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических пара­

метров
Фармакокинетический
Клиническое значение
параметр
1 2
Период полувыведения, Т 1/2 Служит для определения промежутка времени,
необходим ого для достиж ен ия р ав н о в есн о й
концентрации ЛС в крови (обычно 3 - 5 Т ).
Может использоваться для оценки выведения
ЛС, но менее точен и информативен, чем об­
щий клиренс

Объём распределения, Служит для подбора нагрузочной дозы

Клиренс, С1 Служит для подбора поддерживающей дозы,

информативнее для оценки выведения ЛС, чем
Т 1/2, зависит от ф ун кци онального состояния
органа выведения и скорости доставки Л С к
нему

Равновесная При равновесной концентрации развивается

концентрация, С.5 полный клинический эфф ект ЛС
 К линическая ф а р м а к о к и н ет и к а ❖ 23

Окончание табл. 1-1

1 2
Время наступления м акси­ Служит для прогнозирования времени разви­
мальной концентрации, Т тах тия м аксимального фармакологического э ф ­
фекта ЛС

Биодоступность, Р Служит для подбора дозы Л С для внесосудис-

того (например, перорального) приёма

К о с н о в н ы м ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и м п р о ц е с с а м о тн о с я т в с а с ы ­
вание, метаболизм (б и о тр ан сф о р м ац и ю ), распределение и выведе­
ние ЛС.

Всасывание лекарственных средств

Всасывание (абсорбция) — процесс поступления Л С из места вве­
ден ия в кровеносную и /и л и лимфатическую систему. Всасывание за­
висит от пути введения, растворимости Л С в тканях в месте введения
и кровотока в этих тканях, л е к ар с тв ен н о й ф о р м ы и ф и з и к о - х и м и ­
ческих свойств ЛС.
От пути введения Л С зависят скорость развития, выраженность и
длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛС.
Выделяют энтеральные [через ж елу д о ч н о -ки ш ечн ы й тракт (Ж КТ)] и
парентеральные (минуя Ж К Т ) пути введения, всасывание при кото­
рых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введе­
нии Л С сразу и полностью попадает в общ ий кровоток).

Всасывание при пероральном введении

Н аиболее р а с п р о с т р а н ё н н ы й и д о с туп н ы й путь введения Л С —
через рот (пероральный).

М е х а н и з м ы всасы вания
П р и энтеральном введении всасывание реализуется посредством
пассивной ди ф ф узи и, активного транспорта, фильтрации через поры
и п и н о ц и т о з а (рис. 1-2). П р и всасы ван и и Л С об ы ч н о преобладает
один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и
ф и з и к о -х и м и ч е с к и х свойств ЛС. Так, в ротовой полости, желудке,
2 4 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I <>■ Глава 1

Внешнее пространство Мембрана Внутреннее прострам

Пассивная Переносчик
диффузия

Активный
транспорт

Фильтрация ф 0,7-1 мм
Пора

Пиноцитоз ф — — ф)

\ /

ф - молекула лекарственного вещества

Рис. 1-2. Механизмы всасывания лекарственных веществ при энтеральном
введении.

толстой и п р ям ой кишках, а также с поверхности кожи всасывание

происходит в о сновном путём пассивной ди ф ф у з и и и в меньш ей сте­
пени — фильтрации.
• Пассивная ди ф ф узи я — наиболее р аспростран ён н ы й механизм вса­
сы вания ЛС. Он не требует затрат энергии, количество всо савш е­
гося вещества прямо пр оп ор ц ион ал ьн о градиенту кон ц ен трац и и и
ко эф ф и ц и ен ту распределения в средах «липиды-вода». Ж и р ор аство­
римые Л С всасываются быстрее водорастворимых, между двумя ЛС
сходного химического состава отсутствует к о н ку рен ц и я за в с а с ы ­
вание. П ри всасывании Л С сначала п р о н и к ает в жидкость на п о ­
верхности клеточной мембраны, затем растворяется в её л и п и д н ом
слое и, н акон ец , п р о н и к а е т в водную фазу на внутренней с т о р о ­
не мембраны. Всасывание Л С зависит от его ф и з и к о -х и м и ч е с к и х
свойств, особенно степени и о н и зац и и в просвете ЖКТ. Д и ф ф у зи и
подвергаются электр о ли ты , н ах од ящ и еся в н е д и с с о ц и и р о в а н н о м
состоянии. Растворимость и степень и о н и зац и и Л С определяются
 Клиническая фармакокинетика <0- 2 5

р Н содержимого желудка и ки ш еч ни к а. При сн и ж е н и и рН лучше

всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в м е ­
нее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасы­
вание слабых осн овани й и задерживает всасывание слабых кислот.
Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком
значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее иони­
зированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их
пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником
площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют з н а ­
чение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛС путём пассив­
ной д и ф ф у з и и хорошо всасываются не только в тон кой , но и то л ­
стой, и п рямой кишках, что служит основой для разработки многих
Л С с замедленным выделением действующего вещества, а также вве­
дения Л С ректальным путём.
• Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для п е­
рем ещ ени я Л С через клеточную мембрану, часто против градиента
концентрации. Этот механизм высокосп ец и ф и чен и характерен для
всасывания природных веществ (например, аминокислот, сахаров и
некоторых витаминов), а также имею щ их с ними структурное сход­
ство ЛС (например, метилдопы). Степень всасывания Л С зависит от
дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-пе-
реносчиков».
• Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасы­
ваться лишь Л С с молекулярной массой менее 100 Да, однако после­
дние исследования свидетельствуют о его большем значении.
• Пиноцитоз — всасывание, заключающееся в поглощении частиц ве­
щества клеточной м ем бран ой . Этот механизм не имеет большого
значения во всасывании ЛС.

Ф ак то р ы , в л и я ю щ и е на всасы вание
В с а с ы в а н и е Л С з а в и с и т от ф и з и к о - х и м и ч е с к и х с в о й с т в Л С и
л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы , с о с т о я н и я Ж К Т п ац и ен та , взаи м о д ей ствия
Л С с содержимым желудка и к и ш еч ни ка, параметров ф а р м а к о к и н е ­
ти ки ЛС.
• Ф и зи ко -х и м и ч е ски е свойства Л С и лекарственной формы:
— длительность расщ еп л ен и я таблетки или капсулы;
— время растворения в содержимом желудка и киш ечника;
— присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или
капсуле;
26 Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

— стабильность в ЖКТ;
— физико-химические свойства Л С (жирорастворимость, гидрофиль-
ность, р К а).
• Состояние Ж К Т пациента:
— рН содержимого ЖКТ;
— скорость оп орож н ен и я желудка;
— время прохождения ЛС по тонкой кишке;
— наличие заболеваний ЖКТ;
— интенсивность кровоснабж ения ЖКТ;
— активность ферментов.
• Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника:
— взаимодействие с другими ЛС;
— взаимодействие с пищей.
• Ф арм акоки н ети ческие характеристики препарата:
— метаболизм в стенке кишечника;
— метаболизм под д е й стви е м ки ш ечной микрофлоры.
Форма выпуска ЛС может определять его растворимость и дальней­
шее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ),
ранее считавшихся и н е р тн ы м и , также может изм ен и ть всасывание
препарата. Например, бентонит — ко м п о н ен т некоторых гранулиро­
ванных форм п араам и н осали ц иловой кислоты — может адсорбиро­
вать р и ф а м п и ц и н и ухудшать его всасывание при к ом бинированном
п р им енении.
С корость оп о ро ж н ен и я желудка определяет скорость попадания
ЛС в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛС. О бычно ЛС,
замедляющие оп о ро ж н ен и е желудка, способствуют сн и ж е н и ю с к о ­
рости всасывания больш инства ЛС. О д н ако всасывание некоторых
ЛС, например плохо растворимых или н еравном ерно всасывающих­
ся, может увеличиться при зам ед л ен и и о п о р о ж н е н и я желудка или
перистальтики тонкой кишки.
Ухудшение в са сы в а н и я н ек о т о р ы х Л С м ож ет быть результатом
си н др ом а недостаточности вса сы ва н и я (м аль аб со рб ц и и ), обуслов­
л ен н ы м наруш ением всасывания через слизистую оболочку тонкой
киш ки одного или нескольких питательных веществ с последующим
наруш ен и ем о б м ен н ы х п роцессов. В ы деляю т п ер в и ч н ы й (н а с л е д ­
ственно обусловленный) и втор ич н ы й (п р и обр етён н ы й ) си н дром ы
мальабсорбции. Влияние патологии Ж К Т на всасывание Л С п р и ве­
дено в табл. 1-2.
 Клиническая фармакокинетика ❖ 27

Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний Ж К Т на

всасывание лекарственных средств
Заболевание, патоло­
Усиление всасывания
гическое состояние
Ахлоргидрия А цетилсалициловая
кислота
П остгастрэктом и- Ц еф алексин, алкоголь,
ческий синдром леводопа, феноксиметил-
пенициллин
Ц елиакия Ацетилсалициловая ки с­
лота, цефалексин, эрит­
ромицин, этинилэстради-
ол, метилдопа, пропрано-
лол, изопреналин
Болезнь Крона, Э ритром ицин, пропра-
стеноз превратника нолол
Панкреатит, стеато-
рея и синдром маль-
абсорбции
Ослабление всасывания
Ф еноксимсти пени­
циллин, тетрациклин,
цианокобалам ин
Этамбутол, этионамид,
фолиевая кислота, препа­
раты железа, хинидин
Парацетамол, риф ампи-
цин
Киш ечно-растворим ы е
лекарственные формы
ац етилсалици ловой к и с ­
лоты
Ц ианокобаламин, фено-
ксиметил пенициллин,
дигоксин, ж ирораствори­
мые витамины

На всасывание Л С могут влиять другие ЛС, а также пищевые п р о ­

дукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).

Влияние л ек ар ствен н ы х средств

на всасы вание п и щ е в ы х веществ (нутр иентов)

М ногие Л С могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, ж и ­

ров, углеводов, витаминов, м и кро эл ем ен то в и др.), приводят при д л и ­
тельном п р и м ен ен и и к их деф и ц и ту (табл. 1-3).
Н екоторые Л С (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают вса­
с ы в ан и е углеводов. Б и гуан и д ы также усиливаю т ути л и за ц и ю глю ­
козы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и
снижаю т п овы ш ен н о е содержание инсулина у больных сахарным д и ­
абетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а - г л ю -
кози д азы к и ш е ч н и к а и с н и ж а е т ф е р м е н т а т и в н о е р а з л о ж ен и е д и -,
2 8 4- Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых ве­

ществ (нутриентов)

ЛС или группа ЛС Результат нарушения Механизм нарушения

всасывания нутриентов всасывания нутриентов
Антациды Д ефицит железа П о в ы ш е н и е рН содерж им ого
желудка приводит к ум еньш е­
нию превращ ения Ре2+ в Р е3+,
лучше всасывающегося в Ж К Т
Дефицит витамина В, П о в ы ш е н и е рН содерж им ого
желудка приводит к разруш е­
нию витамина В,
Цитостатики Дефицит белков, макро- Возникновение рвоты.
и микроэлементов П овреж дени е слизистой о б о ­
л очки к и ш е ч н и к а и си ндром
мальабсорбции
Ф енитоин, Дефицит витамина Э Нет данных
фенобарбитал Д ефицит витамина К
Д ефицит фолиевой
кислоты
Антибиотики Д ефицит витамина К Угнетение нормальной киш еч­
ной микрофлоры, синтезирую­
щей витамин К
И онообм енны е Дефицит витамина А А бсорбция витам инов на п о ­
смолы Дефицит витамина Э верхности
Д ефицит витамина Е
Дефицит витамина К
Д ефицит витамина В 12
Д еф ицит фолиевой
кислоты
Блокаторы Д ефицит железа П о в ы ш ен и е рН содерж им ого
Н 2-гистаминовых желудка приводит к уменьш е­
рецепторов нию превращ ения Р е2+ в Ре3+,
лучше всасывающегося в Ж К Т

олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая вса­

сывание глюкозы из ки ш е ч н и ка и послеобеденную гипергликемию.
Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крах­
мала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается.
Существуют ЛС, уменьшающее всасывание жиров, например ор-
листат — сп ец и ф и ч еск и й ингибитор ж елудочно-киш ечных липаз. Он
 Клиническая фармакокинетика ❖ 29

образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудоч­

н о й и п а н к р е а т и ч е с к о й л ипаз. И н а к т и в и р о в а н н ы й ф е р м ен т теряет
способность расщеплять ж и р ы п и щ и , поступающие в форм е т р и гл и ­
церидов (ТГ). Н ерасщ еп лён ны е ТГ не всасываются.

П е р о р а л ь н ы е системы доставки л екарственны х средств

с к о н тр о л и р уе м о й скоростью в ы св о бо ж д ен и я
Н екоторые Л С с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для п о д ­
держания устойчивой к о н ц ен трац и и в крови необходимо принимать
через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других
Л С (н а п р и м е р , и н д о м е т а ц и н а , к ар б ам а зеп и н а) ак т и вн о е вещество
быстро высвобождается в Ж К Т и, следовательно, быстро достигается
его высокая к о н ц ен трац и я в плазме, что может вызвать нежелатель­
ные лекарственные реакции. Основное реш ение этих проблем — р а з ­
работка лекарственных форм с замедленным высвобождением ак т и в ­
ного вещества.
• Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высво­
бождения Л С зависит от осмоса (рис. 1-3).

Вода

Отверстш
доставю
препарат!

>
эта
Рис. 1-3. Схематическое изображение типичной осмотической системы д о­
ставки препарата (в разрезе).
3 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I <0- Глава 1

— Основой системы служит п о лупроницаемая мембрана, окруж а­

ющая осмотически активную сердцевину ЛС. В каждой капсуле с
п р и м ен ен и ем лазерных технологий просверлено по одному о т­
верстию. После п опадания капсулы в Ж К Т вода из тонкой к и ш ­
ки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы,
растворяя Л С на его поверхности. Таким образом, внутри устрой­
ства создаётся стабильное осмотическое давление, вы талки ваю ­
щее через отверстие раствор Л С наружу. С корость доставки ЛС
г л авн ы м обр а зо м регулируется р а з м е р о м отверстия. С к о р о с т ь
в ы с в о б о ж д е н и я остаётся п о с т о я н н о й до п о л н о г о р а с т в о р е н и я
содержимого капсулы, а затем, по мере у м еньш ения к о н ц е н т р а ­
ции Л С в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту с и ­
стему начали ш и р о к о использовать в п р олонгированны х л е к а р ­
ственных формах индометацина, затем — (3-адреноблокаторов.
• Разработаны различные системы контролируемого высвобождения
ЛС. Их назначение следующее:
— поступление в организм оптимального количества ЛС;
—обеспечение хорош его кон троля п р и е м л е м о й для п ац и ен та л е ­
карственной терапии.
• Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональ­
ных ко н трацепти во в (п од ко ж н ы е и м п лан таты ), из которых н е о б ­
ходимое количество гормона высвобож дается с о тносительно п о ­
стоянной скоростью в течение нескольких лет.

Всасывание из полости рта и носа

Б уккальное и сублингвальное п р и м ен ен и е Л С способствуют его
быстрому всасыванию , при этом отсутствует э ф ф е к т «первого п р о ­
хождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой
киш ки). К недостаткам этих путей введения относят неп ри ятн ы й вкус
препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не
проглатывая. С ублингвально тр а д и ц и о н н о п ри м ен я ю т нитраты, од­
нако часто — и другие препараты, нап ри м ер каптоприл, пентазоцин.
При сублингвальном п р и м ен ен и и б у п р ено рф и н а и м о р ф и н а аналге-
зирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном п р и ­
ёме в той же дозе.
И н тран азальн о пр и м ен яю т некоторые пептиды, например десмо-
прессин, кальцитонин. Многие из них при этом пути введения всасы­
ваются лучше, если в состав препарата включены «промотеры», т.е.
 Клиническая фармакокинетика ❖ 31

вещества, с п о с о б н ы е и з м е н я т ь сво й с тва сл и зи или ослаблять т е с ­

ные м еж к л е то ч н ы е к о н т а к т ы э п и т е л и я сл и зи с то й об о л о ч ки н о с о ­
вой полости.

Всасывание при введении в прямую кишку

Ректальный способ введения Л С может быть альтернативой парен­
теральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. Во
всасывании Л С из прямой к и ш к и могут п риним ать участие те же м е­
ханизмы, что и при всасывании из других отделов ЖКТ. Площадь вса­
сывающей поверхности при ректальном введении меньше, поэтому в
некоторых случаях абсорбция менее полная, чем при пероральном вве­
дении.
П р и ректальном п р и м е н е н и и Л С попадают в си стем н ы й к р о в о ­
ток, минуя печень (отсутствует э ф ф е к т «первого прохождения»), в
результате чего их биодоступность повышается (например, метопро-
лола, метоклопрамида, м орф ина). Л и п о ф и л ь н ы е Л С (например, бар­
битураты, б е н зо д и а зе п и н ы ), л егко п р о н и к а ю щ и е через клеточную
мембрану, хорошо и быстро всасываются при ректальном введении.
Введение тиопентала натрия или диазепама может быть использова­
но для быстрой анестезии (при невозможности внутривенных инфу-
зий) или купирования судорог.

Всасывание при ингаляционном введении

П ри и н гал яц и он н о м введении поступающие в лёгкие Л С ( н а п р и ­
мер, средства для и н гал яц и он н ого наркоза, (32-адреномиметики, и н ­
галяционны е гл ю кокорти кои ды ) всасываются быстро, главным об­
разом за счёт п а с с и в н о й д и ф ф у з и и . Ч е м м е н ь ш е р азм ер ч а ст и ц ы
аэрозоля, тем выше вероятность абсорбции ЛС. Частицы диаметром
более 20 мкм оседают в крупных бронхах, затем выделяются наружу
и проглатываются. Аэрозольные частицы диаметром 2 мкм могут д о ­
стичь мелких бронхов.

Всасывание при внутримы ш ечном введении

Л С назначают парентерально в следующих случаях:
• если они разрушаются в кислой среде желудка (например, препа­
раты бен зи л п ен и ци л л и на);
3 2 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть I ❖ Глава 1

• если они подвергаются активному метаболизму при первом п р о ­

хождении через печень (например, лидокаин);
• в случае невозможности обеспечения приверженности больного
к терапии (деменция и др.);
• для ускорения действия.
О с н о в н ы м ф а к то р о м , о п р ед ел яю щ и м скорость и полноту в с а с ы ­
вания Л С , служит р астворим ость его в воде при ф и зи о л о г и ч ес к и х
з н ач ен и ях рН (такие препараты бы стро растворяю тся в м е ж к л е т о ч ­
ной жидкости). Л и п о ф и л ь н о с т ь Л С способствует ди ф ф у з и и его в к а ­
пилляры. П л охо раствор и м ы е в воде Л С (н ап р и м ер , диазепам) или
растворим ы е в воде л и ш ь при н е ф и з и о л о ги ч е с к и х зн ач ен и ях рН ( н а ­
пример, ф е н и т о и н , хлордиазепоксид) имею т малую биодоступность
при в н у т р и м ы ш е ч н о м введен и и , вса сы ва н и е их п р оисходит очень
медленно, и его степень варьирует. П о эт о м у их более быстрое и н а ­
д ёж н о е д е й стви е р азви вается при п е р о р а л ь н о м или в н у тр и ве н н о м
применении.
С кор ость вса сы ва н и я Л С после вн у тр и м ы ш е ч н о й и н ъ е к ц и и з а ­
висит также от и н т е н с и в н о с т и к р о в о о б р ащ ен и я в месте и н ъекц ии .
Н а п р и м е р , в с а с ы в а н и е м о ж ет быть з а м е д л е н о при с е р д еч н о й н е ­
д о с тат о ч н о с ти или р е с п и р а т о р н о м д и с т р е с с -с и н д р о м е (н а п р и м е р ,
м о р ф и н в са сы в а етс я м ед л е н н е е п р и о ст р о м и н ф а р к т е м и о к а р д а ),
а л и д о к а и н бы стрее в с а с ы в а е т с я по сл е в в е д е н и я в д е л ь т о в и д н у ю
мышцу, чем в большую ягодичную м ы ш ц у или латеральную ш и р о ­
кую м ы ш ц у спины.

Всасывание при трансдермальном

и конъюнктивальном применении

Трансдермальны й путь введения приобрёл большее значение для

с и ст ем н о г о д е й с т в и я ЛС. В сас ы ван и е Л С п р ои сх оди т лучше л и б о
через тонкую кожу (например, за у ш ной рак ов и н ой ), либо через её
участки, не н ах о д я щ и еся под п о с т о я н н ы м воздействием ф а к то р о в
внешней среды. О бычно (но не всегда) Л С лучше всасываются через
повреждённую кожу.
• Основные преимущества трансдермального введения Л С по сравне­
н и ю с пероральным приёмом следующие:
— отсутствие эф ф ек т а «первого прохождения» через печень;
— отсутствие резких п о вы ш ен и я и сн и ж е н и я ко н центрации п р е п а ­
рата в плазме крови;
 Клиническая фармакокинетика ^ 33

— возможность быстрого прерывания поступления препарата в о р ­

ганизм;
— меньш ая индивидуальная вариабельность всасывания;
— большая длительность действия.
• В виде трансдермальных форм ЛС применяют как однократно (н а ­
пример, скополамин для профилактики и лечения морской болез­
ни, тош ноты в п ослеоперационном периоде), так и для д л и тель н о ­
го лечения (например, нитроглицерин, эстрадиол).
• Схематическое изображ ение ти п и ч н ой трансдермальной системы
доставки лекарственного вещества представлено на рис. 1-4.

Резервуар Внешняя
для препарата оболочка

Мембрана контроля скорости

высвобождения препарата

Защитная полоска
11

Рис. 1-4. Схематическое изображение типичной трансдермальной системы

доставки лекарственного вещества (в разрезе).

К о н ъ ю н к т и в а л ь н о е п р и м е н е н и е т р а д и ц и о н н о используется для
местного воздействия, однако через конъюнктиву могут проникать ЛС,
предназначенные и для системного действия. Разработаны лекарствен­
ные ф ор м ы препаратов для конъю нктивального применения с замед­
ленным высвобождением действующего вещества (например, пилокар­
пина).

Всасывание при альтернативных способах введения

В течение последних 10 лет исследуют возможность п ри м ен ен и я
моноклональных антител и ли посом для доставки Л С к месту их д е й ­
ствия. Л и п о со м ы представляют собой цельные сф ерические везику­
лы, ф о р м и р ую щ и еся при диспергировании в воде некоторых л и п и ­
дов, таких как ф о сф о л и п и д ы и холестерин (ХС). При гомогенизации
в водном растворе ф о с ф о л и п и д ы образуют е д и н и ч н ы е или м н о ж е ­
ственные кон ц ен три чески е двуслойные мембраны. Разработана, н а­
пример, л и п о с о м ал ь н а я ф о р м а ам ф о т е р и ц и н а В — а м ф о т е р и ц и н В
3 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1

л и п о с о м ал ь н ы й . Л и п о с о м ы п реп арата и м ею т о д и н а р н ы й би с лой с

активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного ком­
плекса с д и с теа р и л ф о с ф ат и д и л г л и ц ер и н о м . Л и п о с о м ы , находясь в
крови, могут оставаться интактными длительное время. При поп ада­
нии в ткани, в которых находятся очаги грибковой инфекции, л и п о с о ­
мы связываются с богатой эргостеринами мем браной клеточной стен ­
ки гриба, и происходит высвобождение активного вещества. Благодаря
интактности к клеткам человека и высокому аффинитету к клеточной
стенке гриба, липосомальная форм а ам ф о т е р и ц и н а В обладает м е н ь ­
шей токсичностью . Уже существует л и п о с о м а л ь н а я л ек а р с тв е н н а я
ф о рм а ам ф о т е р и ц и н а В (амбизом), в стадии разработки находятся
липосомны е формы доксорубицина и гентамицина.

Распределение лекарственны х
средств в о р г а н и з м е

Б ольш инство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни

ЛС п р о н и каю т только через эн дотели й к ап и л ля р ов и поэтому р а с ­
пределяются л иш ь в межклеточной жидкости, другие легко п ро н и ка­
ют через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему
организму. О сн овны м результатом процессов распределения с точки
зрения клинической фармакологии считают поступление Л С в место
своего действия (в биофазу), где оно связывается со с п е ц и ф и ч е с к и ­
ми активными центрами, о пределяю щ ими его эффект. Чтобы достичь
биофазы, небольш им молекулам Л С достаточно обладать гидрофиль-
ностью. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и
распределения в тканях — растворимость в жирах. Нерастворимые в
воде и жирах молекулы могут быть усвоены только в том случае, если
они способны проникать в клетку через поры клеточных мембран или
при участии транспортных систем.
С о дер ж ан и е Л С в той или и н ой тк а н и в п р о и зв о л ь н ы й м о м е н т
времени равно алгебраической сумме количества вещества, поступив­
шего из крови в ткань и из ткани в кровь.
• Количество ЛС, поступившего из крови в ткань, зависит от со отно ­
ш ен и я скоростей кровотока и ди ф ф у з и и ЛС. Если п о тен ц и ал ь н о
возможная скорость диф ф узии выше скорости кровотока, скорость
поступления препарата в ткань будет равна скорости потока крови
через неё. Таким образом, распределение зависит от того, какой из
 Клиническая фармакокинетика Ф 35

фактор о в о казы вается л и м и т и р у ю щ и м (клеточный транспорт или

п р и то к препарата с кровью) и определяется величиной ф ракц ии ЛС,
не свя зан н ой с белками крови.
— В месте де й стви я м о лекулы Л С могут включаться в различн ы е
ки н ети ч ески е процессы:
♦ связываться со с п е ц и ф и ч е с к и м и рецепторами, что и оп реде­
ляет к л и ни ч ески й э ф ф е к т данного препарата;
» с в я з ы в а т ь с я с н е с п е ц и ф и ч е с к и м и , н е а к т и в н ы м и у часткам и ,
о бы чно с белками тканей;
♦ оставаться в свободной растворённой форме;
♦ возвратиться в плазму крови в н еи зм ен ён н ом виде;
♦ подвергнуться би отран сф орм ац и и;
♦ выделяться в н е и зм ен ён н о м виде.
• При поступлении ЛС из клеток любые факторы, увеличивающие гра­
диент к о н ц ен тр ац и и между внутри- и внеклеточной средой, будут
ускорять сн и ж ен ие внутриклеточного уровня вещества, а факторы,
сн и ж а ю щ и е этот градиент, — приводить к накоп лен и ю препарата в
клетках.
— Если процесс распределения лимитирован мембранным транспор­
том, то связы вание с белками плазмы снижает интенсивность рас­
пределения, а связывание с внутриклеточными компонентами уве­
личивает её.
— Если же распределение л и м и ти р о ван о током крови, к о н ц ен тр а­
ция Л С в тканях будет бл и зка к его количеству в крови.
— В любом случае ум ен ьш ен и е концентрации свободной ф о р м ы ЛС
в плазме крови ниже её содержания в тканях приводит к изм ен е­
нию направления процесса распределения препарата, т.е. его по­
ступлению из тканей в кровь.
С остояние гемодинамики — определяю щий фактор в распре­
д е л е н и и ЛС. Н а р у ш е н и я г е м о д и н а м и к и могут с у щ ест в ен н о и з м е ­
н и ть к и н е т и к у р а с п р е д е л е н и я . Н а п р и м е р , при г е м о р р а г и ч е с к о м
шоке или засто й н о й сердечной недостаточности перф узия б о л ь ш и н ­
ства орган ов сн и ж е н а (к р о в о с н а б ж е н и е головного мозга и м и о к а р ­
да сн и ж ен о в м ен ьш ей степ ен и ), а замедление клубочковой ф и л ь т­
рации и п еч ён оч н о го к р о в о т о к а сни ж ает соответственно п о ч еч н ы й
и п е ч ё н о ч н ы й к л и р е н с . В результате к о н ц е н т р а ц и я Л С в п л азм е
крови, о с о б е н н о после в н у тр и в е н н о г о введен и я, будет быстро н а ­
растать, а дей стви е препарата (н ап ри м е р , ти о п ен т ал а натрия) — уд­
линяться.
3 6 ^ Клиническая фармакология ^ Часть I Ф Глава 1

Связывание с белками плазмы крови

После поступления в кровеносное русло или лимфатические п р о ­
токи Л С в той или иной степени связывается с белками плазмы к р о ­
ви, что оказы вает сущ ествен н ое вл и я н и е на его ф а р м а к о к и н е т и к у
и ф арм ако л о ги чески е эф ф ект ы , так как с в я зан н о е с белком Л С не
взаимодействует с рецепторами, ф ер м ен там и и не про н и кает через
мембраны.
Белки плазмы крови способны связывать различные вещества а к ­
тивными центрами (табл. 1-4). (Когда говорят о связывании ЛС с бел­
ками плазмы крови, имеют в виду суммарное связы ван и е со всеми
белками и ф о р м е н н ы м и элементами крови.) С корость и п рочность
связывания зависят от ко н ф орм ац ии и степени комплементарности
(соответствия) этих центров и молекул ЛС, а также от характера воз­
н и к а ю щ и х при взаи м одей ствии х и м и ч еск и х связей. По убы ван и ю
прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалент­
ная, ионная, водородная, ван-дер-ваальсова.
ЛС, как правило, одновременно образует несколько видов связей
с биологическими макромолекулами, при этом, например, ван-дер-
ваальсова связь стабилизирует ионную. К ати он ы первичных, вторич­
ных и третичных аминов формируют с ан и он ам и карбоновых кислот
как ионные, так и водородные связи; при взаимодействии ар ом ати ­
ческих групп белка и Л С гидрофобное взаимодействие дополняется
комплексообразованием с переносом заряда и т.д. Прочность к о м п ­
лекса, образованного несколькими центрами белка и ЛС, пред по л о ­
жительно выше просто суммы участвующих в комплексообразовании

Таблица 1-4. О сновные белки плазмы крови и форменные элементы, связы ­

вающиеся с ЛС
Белки, форменные ЛС
элементы крови
Альбумины Фенилбутазон, салицилаты, пенициллины, суль­
фаниламиды и др. (в основном слабые кислоты)
Липопротеины Хлорпромазин, имипрамин, хинидин, тетрацик-
лины и др. (в основном слабые основания)
Кислый а,-гликопротеин Дипиридамол, хинидин, имипрамин, пропрано-
лол, лидокаин, верапамил, празозин
у-Глобулины Кодеин, морфин и др.
Эритроциты Хинидин, хлорпромазин, имипрамин
 Клиническая фармакокинетика Ф 37

отдельных связей, что обусловлено их взаимовлиянием. Полная ком-

плементарность всех потенциальных центров связы вания Л С с б и о ­
м ак ро м олекуло й определяется их сп ец и ф и ч н о ст ью (например, при
взаимодействии антител с антигенами).
Взаимодействие между Л С и белком — обратимый процесс, п од­
ч и н я ю щ и й с я за к о н у д е й с т в и я масс. Э та р е а к ц и я п ротекает оч ен ь
быстро ( Т 1/2 приблизительно равен 20 мс) и не определяет скорость
удаления вещ ества из плазм ы крови. Л и ш ь н е с в я з а н н ы е вещ ества
могут д и ф ф у н д и р о в а т ь в т к а н и , поскольку ком п лекс б е л о к —Л С не
п р о н и к а е т через м ем бран у клетки. Р авновесие между св я з а н н о й и
свободной ф р а к ц и я м и Л С наступает при его распределении тогда,
когда вводимое количество препарата эквивалентно количеству вы ­
водимого. Проходя через печень, лёгкие, почки, мозг, Л С может с в я ­
зываться с белками. С теп е н ь д и с с о ц и а ц и и в этом случае не всегда
п р о п о р ц и о н а л ь н а количеству к о м п л е к с о в а л ь б у м и н —ЛС. П оэтом у
одни препараты накапливаю тся в тканях, а другие нет. Необходимо
учитывать, что Л С могут связы ваться с различны ми белками п л аз­
мы, и м е ю щ и м и н е с к о л ь к о участков с в я з ы в а н и я . Н а п р и м е р , в м о ­
лекуле альбумина обнаружено 10 мест свя зы ван и я с осн овани ям и с
малым сродством (поэтому связь непрочная) и ли ш ь 2 центра, облада­
ющих сильным сродством к кислым ЛС. Л П и кислый а,-гликопроте-
ин наиболее сильно связываются с основаниями (например, хиниди-
ном, хлорпромазином , и м и п р ам и н о м ).
Поск ольку достигается равновесие между свободной и связанной
ф р а к ц и я м и Л С , при вы ведени и из о рган и зм а свободного Л С п р о ­
исходит д и с с о ц и а ц и я ко м п л екса белок—Л С с высвобождением с в о ­
бодного ЛС. Обратимость процессов образования и разрушения
комплекса Л С —белок н еодин акова для различных классов ф а р м а к о ­
логических средств.
• В больш инстве случаев белок играет роль депо, регулирующего ба­
л а н с между с в я з а н н ы м п р еп ар а то м и его а к т и в н о й (свободной)
формой. Обратимость взаимодействия Л С с белком приводит к тому,
что каждая удалённая из ц и ркуляции молекула активного п реп ара­
та возмещается за счёт ди с со ц и ац и и комплекса Л С —белок. Это п о ­
л о ж ен и е п раво м о ч н о только для Л С , имею щ их оди н аковое с р о д ­
ство к белкам плазмы крови и ткани.
• Если сродство Л С к белкам и жирам ткани выше сродства к белкам
плазмы, ко н ц ен тр ац и я его в плазме низкая, а в тканях высокая.
— Например, тиопентал натрия связывается с белками плазмы на
75%, но после поступления в головной мозг или жировую ткань
3 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1

активнее связывается с жировой тканью, и его активная ф ра к ц и я

восполняется за счёт д и с с о ц и а ц и и с белками плазмы. П оэтом у
может наступить период, когда всё количество препарата н ахо­
дится в головном мозге или жировой ткани.
— Ряд тканевых структур активно связывает определённые химичес­
кие вещества, например ткань щ итовидной железы накапливает
соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины.
— При большем сродстве Л С к белкам тканей концентрация Л С в
них выше, чем в тканях. Например, многие противовоспалитель­
ные препараты (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое срод­
ство к белкам синовиальной жидкости, поэтому через 12 ч после
приёма они практически полностью накапливаются в ткани во с­
палённого сустава.
— Гентамицин, тобрамицин, ам п и ц и л ли н незначительно связы ва­
ются с б е л к а м и п л азм ы кр о ви и х о р о ш о п р о н и к а ю т в и н т е р ­
ст и ц и ал ь н у ю жидкость. Ц е ф а л о с п о р и н ы х ор о ш о свя зы ваю тся
с белк ам и и н т е р с т и ц и а л ь н о й ж и д к о сти , поэтому, н а п р и м е р , в
асцитической жидкости создаются высокие концентрации препа­
ратов.
Необходимо учитывать, что н асы щ ен и е белков крови в б о л ь ш и н ­
стве случаев происходит при концентрациях ЛС, достигаемых их п р и ­
ёмом в дозах, п р евы ш аю щ и х терап евт и ч е ск и е. О д н ако о н о мож ет
происходить при приёме те р ап евти ч еск и х доз ЛС. Н а п р и м е р , при
введении б е н зи л п ен и ци л л и на при тяжёлых септических состояниях
в дозе 50—100 млн ЕД /сут его кон ц ен трац и я в крови превышает п ре­
дел н асы щ ен и я белков.

Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками

• Обнаружены генотипические, а также возрастные особенности с в я ­
зывания отдельных Л С с белками крови, например уменьшение с в я ­
зывания Л С с альбуминами (в связи с невы соки м их содержанием)
у детей в возрасте до 3 мес и пожилых пациентов.
— Уменьшение количества связываю щих Л С белков плазмы на 10—
15% отмечают при старении. Характерно, что эти изм енения (н а ­
ряду со сн и ж е н и е м кровотока через э л и м и н и р у ю щ и е органы и
ухудшением ф у н к ц и й последних) приводят к замедлению выве­
ден ия ЛС, особенно при определяю щ ей роли органного к р о в о ­
тока, п овы ш ен и ю их концентрации в плазме и развитию побоч­
ного действия.
 Клиническая фармакокинетика Ф 39

• В ряде случаев связываю щ ая способность белков меняется при п р и ­

ёме пищ и с высоким содержанием жиров. Например, через 4 ч п о с ­
ле п риёма 50 г масла сп особн ость альбуминов связываться с суль­
ф ан илам ид ам и возрастает, и этот э ф ф ек т продолжается 6—7 ч.
• Н а связывание Л С белками влияют различные заболевания. Н а п р и ­
мер, при хронических заболеваниях почек и печени происходят ка­
ч ествен н ы е и ко л и че ств ен н ы е и зм ен ен и я альбуминов и глобули­
нов, что приводит к увеличению свободной ф р а кц и и Л С в плазме
крови. При нарушении ф у н к ц и й почек процент связывания с аль­
бум ином кислых Л С (н ап р и м ер, ф ен и то и н а, фенилбутазона, б а р ­
битуратов, салицилатов, сульфаниламидов) уменьшается. П о в ы ш е ­
н ие у р о в н я к и с л ы х о ^ - г л и к о п р о т е и н о в в кр о в и ( н а п р и м е р , при
заболеваниях почек, ревматоидном полиартрите, ф изических стрес­
сах, и н ф ар кте миокарда, болезни К р о н а и других воспалительных
заболеваниях) вызывает увеличение связы вания Л С (слабых о с н о ­
ваний) и соответственно с н и ж е н и е их э ф ф ек ти вн ости (например,
хлорпромазина, пропранолола) (табл. 1-5).

Таблица 1-5. И зм енение содержания белков в плазме крови при некоторых

патологических состояниях
Изменение содержания белков
Гипоальбуминемия
Патологические состояния
Ожоги, опухоли, хроническая сердечная н е­
достаточность, заболевания печени, неф ро­
тический синдром, сепсис, травмы, длитель­
ная иммобилизация, пожилой и старческий
возраст

П овыш ение содержания И нф аркт миокарда, трансплантация почки,

кислых а,-гли коп р отеи н ов
Гипергаммаглобулинемия
п о слеоп ер ац и он н ы й период, опухоли, б о­
л езн ь К р о н а, н есп ец и ф и ч е ск и й язвен н ы й
колит
Системные заболевания соединительной тка­
ни, хронические заболевания печени, хрони­
ческие инфекции, множественная миелома

• С н и ж е н и е св я з ы в а н и я х и н и д и н а (с 86 до 82%) отмечают при з а ­

с т о й н о й с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и , а п о в ы ш е н и е — при х р о ­
н и ч е с к о й л ё г о ч н о й н е д о ста то ч н о сти (с 84 до 93%) или в п о с л е ­
о п е р а ц и о н н о м периоде (с 78,5 до 87,5%). Последнее обусловлено,
п о-ви дим ом у, к о н ф о р м а ц и о н н ы м и и з м е н е н и я м и белков, п р и в о ­
4 0 ^ Клиническая фармакология О- Часть I О- Глава 1

д ящ и м и к увеличению количества доступных для хинидина центров

связывания.
Степень связы ван и я ЛС с белком изменяется при вытеснении из
связи с белком одного Л С другим.
К л и н и ч е с к и й э ф ф е к т Л С в н аи б о л ь ш е й степени коррелирует с
концентрацией в крови его свободной ф ракц ии . В результате с н и ж е ­
ния связи Л С с белками плазмы крови кон ц ен трац и я свободной ф р а к ­
ции повышается, поэтому в некоторых случаях уменьшают дозу или
кратность введения препарата. К о н к у р е н т н о е действие на степень
связывания Л С могут оказывать эндогенны е субстраты, к о н ц е н тр а ­
ция которых п овы ш ается при разл ич н ы х заболеван и ях (н ап р и м ер,
жирны е кислоты, билирубин).
• И зменение связывания Л С с белками плазмы крови имеет п р ак т и ­
ческое значение, если препарат связывается с ними более чем на
85%. Например, снижение количества связанной с белками ф р а к ­
ции препарата с 98 до 96% приводит к п овы ш ен и ю концентрации
его свободной ф ракц ии в крови в 2 раза и, соответственно, к усиле­
нию его фармакологического действия.

М е т а б о л и з м л е к а р с т в е н н ы х средств

Метаболизм, или биотрансф орм ация, — общее понятие, отраж а­

ющее химические изменения, которым подвергаются ЛС в ор ган и з­
ме. Обычно в результате биотрансф орм ации Л С снижается его раст­
воримость в жирах (липофильность) и повышается растворимость в
воде (гидрофильность), а также изменяется его ф армакологическая
активность.
• Некоторые ЛС выводятся почками в неизменённом виде (как прави­
ло, ЛС, представляющие собой «малые молекулы» или находящиеся
в и о н и зи р ован н ом состоянии при физиологических значениях рН).
Ф армакологически активные органические молекулы большинства
Л С л и п о ф и ль н ы и остаются н еи о н и зи р о ва н н ы м и при ф и з и о л о г и ­
ческих значениях рН. Эти Л С обычно связаны с белками плазмы,
плохо фильтруются в почечных клубочках и легко реабсорбируются в
почечных канальцах. В результате их метаболизма образуются гид­
рофильные соединения, экскретируемые почками.
• Изменение фармакологической активности Л С в результате метабо­
лизм а может проходить по следующим направлениям:
 Клиническая фармакокинетика 41

— фармакологически активное вещество превращается в н еакти в­

ное (это направление характерно для большинства ЛС);
— фармакологически активное вещество на первом этапе метабо­
ли зм а превращается в другое активное вещество (табл. 1-6), т.е.
образует активные метаболиты;

Таблица 1-6. ЛС, образующие активные метаболиты

мнн Активный метаболит
Аллопуринол Аллоксантин
А митриптилин Н ортриптилин
Ацетилсалициловая кислота Салициловая кислота
Верапамил Норверапамил
Диазепам Оксазепам
Дилтиазем Деацетилдилтиазем
И м ипрам ин Д езим ипрам ин
Кодеин М орфин
Л идокаин М оноэтилглицинксилидид
М иноксидил М иноксидила сульфат
М орфин М орф ин-6-глю куронид
П рокаинам ид Ы-ацсти л прокаинамид
Пропранолол 4-Гидроксипропранолол
Спиронолактон Канкренон
Ф енилбутазон О ксифенил бута зон
Хлорохин Гидроксихлорохин

— фармакологически неактивны е вещества (их называют п ролекар­

ствами) превращаются в организме в активные (табл. 1-7). Ц ел я ­
ми создания пролекарств служат улучшение их ф а р м а к о к и н е т и ­
ч еск и х п ар а м е тр о в (что п р и в о д и т к у с к о р е н и ю и у в е л и ч е н и ю
в с а с ы в а н и я ) и / и л и п о в ы ш е н и е и з б и р а т е л ь н о с т и их д е й с т в и я
Л С (что п о вы ш ает их э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность). Н а п р и ­
мер, эналаприл при приёме внутрь всасывается (60% дозы), гид­
ролизуется в печени под вл и яни ем карбоксиэстераз до а к т и в н о ­
го эналаприлата (сам эн алап ри лат при приёме внутрь всасывает­
ся л и ш ь на 10%).
4 2 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 1

Таблица 1-7. ЛС, являющиеся пролекарствами

мнн Активный метаболит
Азатиоприн М еркаптопурин
Хинаприл Квинаприлат
Ловастатин Гидроксикислотный метаболит
Озельтамивир Озельтамивира карбоксилат
Периндоприл П ериндоприлат
Преднизон П реднизолон
Примидон Фенобарбитал
Рамиприл Рамиприлат
Ф енацетин Ацетаминофен
Хлоралгидрат Трихлорэтанол
Ц иклоф осф ам ид 4- Кетоци клоф осфан
Эналаприл Э налаприлат

Лекарственные средства
с высоким и низким печёночным клиренсом
Метаболизм большинства Л С происходит в печени. Эти Л С под­
разделяют на Л С с высоким и н и зки м печёночным клиренсом.
• Д ля Л С с в ы с о к и м п е ч ё н о ч н ы м к л и р е н с о м х ар а к тер н а вы сок ая
степень и звлечен ия из крови, что обусловлено зн а ч и тел ьн о й а к ­
тивностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем
(табл. 1-8). Печёночный клиренс Л С этой группы определяется ве­
л и чи н ой и скоростью кровотока.
— При пероральном приёме Л С с высоким печёночным клиренсом
через систему воротной вены попадают в печень, где подвергаются
активному метаболизму (50—80% дозы) до поступления в си стем ­
ное кровообращение. Это явление известно как пресистемная эли­
минация, или эф ф ект первого прохождения. Поэтому биодоступ­
ность этих препаратов низка даже при полном всасывании в ЖКТ.
Эффект первого прохождения характерен, например, для хлорпро-
м ази н а, а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки слоты , верап ам и л а, г и д р а л а з и -
на, изопреналина, и м и п рам и н а, кортизона, лидокаина, м ор ф и-
 Клиническая фармакокинетика ❖ 43

Таблица 1-8. ЛС с высоким печёночным клиренсом

А митриптилин И м ипрам ин Налтрексон Скополамин

Верапамил И зопреналин Н еостигмина Тестостерон
Гидралазин И зосорбид метилсульфат Хлорпромазин
Д игидроэргота- динитрат Н ифедипин Цитарабин
мин Кетамин Н итроглицерин Эстрадиол
Дилтиазем М еркаптопурин П апаверина
Д оксорубицин Метопролол гидрохлорид
М орфин П ентоксиф иллин
Налоксон Пропранолол

на, метопролола, метилтестостерона, метоклопрамида, нортрип-

тилина, органических нитратов, пропранолола, резерпина. (С л е­
дует учитывать возм ож н ость н езначительного метаболизма ЛС,
например в просвете и стенке ки ш ечни ка, лёгких, плазме крови,
почках.)
• Л С с низким печёночным клиренсом. Их печёночный клиренс з а ­
висит от активности ферментов и степени связывания препаратов с
белками крови.
— При одинаковой ёмкости ферментных систем печёночный к л и ­
р ен с Л С , в бо л ь ш о й степ ен и с в я з а н н ы х с белк ам и (н ап р и м е р ,
ф ен итои на, хинидина, толбутамида), ниже, чем у связанных с бел ­
ками в незначительной степени (например, теофиллина, п араце­
тамола).
— Ёмкость ферментных систем не является постоянной величиной.
О н а, н а п р и м е р , м ож ет у м ен ь ш и т ь ся при у в ел и ч ен и и дозы Л С
(вследствие насыщения ферментов), что может привести к увели­
чен и ю его биодоступности.

Ф азы метаболизма лекарственных средств

Реакции метаболизма Л С могут быть отнесены к одной из двух к а ­
тегорий, обозначаемых как фазы метаболизма I и II (рис. 1-5) .
• Реакции I фазы — несинтетические реакции (табл. 1-9). При н е с и н ­
тетических реакциях происходит образование из Л С более гидро­
фильных соеди н ен и й вследствие п р и соед и нен ия или освобождения
активных ф у н к ц и о н ал ь н ы х групп (например, -О Н , -М Н 2, -5 Н ) , т.е.
происходит «взлом» молекулы Л С.
4 4 ❖ Клиническая ф а р м а к о л о ги я ❖ Часть 1 ❖ Глава 1

ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЭЛИМИНАЦИЯ

Рис. 1-5. Фазы метаболизма лекарственных средств (из Ка^гипз В., 1998).

Таблица 1-9. Реакции I фазы (КаГ2ип§ В., 1998, с дополнениями)

Класс реакции ЛС — субстраты
1 2
Ц итохром Р 4 5 0 -зав и си м о е окисление
Ароматическое П ропранолол, фенобарбитал, ф енитоин,
гидроксилирование фенилбутазон, амфетамин, варфарин, эс-
традиол, хлорпромазин, лидокаин
Алифатическое Х лор п ро п ам и д, ибуп ро ф ен , ф е н и л б у т а­
гидроксилирование зон, дигитоксин, тиопентал натрия
Э поксидация Карбамазепин
О кислительное М орф ин, эти л м ор ф и н , коф еин, теоф ил-
Ы -деалкилирование лин, кодеин, атропин , им и прам и н, изо-
преналин, фентанил
Окислительное Кодеин, фенацетин
О-деалкил ирование
14-окисление вторичных аминов Парацетамол, хлорпромазин, имипрамин,
морфин
М-окисление третичных аминов Н икотин
3-окисление Ц иметидин, хлорпромазин
Д езаминирование Диазепам, гистамин
Д егалогенизация Галотан, энфлуран
 К линическая ф а р м а к о к и н ет и к а ❖ 45

Окончание табл. 1-9

1 2
Д есульфирование Тиопентал натрия, тиоридазин
Ц итохром Р 4 5 0-н езави си м ое окисление
С участием Хлорпромазин, амитриптилин
ф лавинм онооксигеназы
С участием аминооксидаз Э пинеф рин
Д егидрогенация Этанол
В о сстановлени е
А зо-восстановление Сульфаниламиды
Н итро-восстановление Хлорамфеникол, клоназепам, нитразепам
Карбонильное восстановление Н алоксон, преднизолон
Гидролиз
Э ф ирны й гидролиз Ацетилсалициловая кислота, норэпинеф -
рин, кокаин, прокаинамид
Амидный гидролиз П р о к аи н ам и д , л и д о к а и н , и н д о м етац и н ,
пилокарпин, изониазид, фентанил

— Основные реакции I фазы — реакции окисления, из них наиболее

распространена реакция гидроксилирования (присоединение р а­
дикала -О Н ). Катализаторами этих реакций служат оксидазы со
см еш ан н о й функцией. Их субстратная сп ец и ф ич н о сть очень н и з ­
ка, поэтому они участвуют в окислении лекарственных веществ раз­
ли чн ой химической структуры.
— М енее распростран ен ы р екации восстановления и гидролиза.
• Реакции II фазы — синтетические реакции (табл. 1-10). Реакции II
фазы метаболизма, или синтетические реакции, представляют с о ­
бой со единение (конъю гацию ) Л С и /и л и его метаболитов с э н д о ­
генными веществами с образованием полярных, хорошо раствори­
мых в воде конъюгатов, легко выводимых почками или с жёлчью.
Для вступления в реакцию II фазы в молекуле должен содержаться
хи м и чески активны й радикал, к которому может присоединиться
кон ъю ги рую щ ая молекула. А к т и в н ы й радикал может присутство­
вать в молекуле Л С изн ачальн о (тогда реакция конъюгации может
осуществляться, минуя р еакци и I фазы), либо образоваться в р е а к ­
циях I фазы.
4 6 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1

Таблица 1-10. Реакции II фазы (Ка1гип§ В., 1998, с дополнениями)

Конъюги­
Тип Фермент Типы ЛС -
руемая
конъюгации эндогенная (трансфе- субстратов субстраты
раза)
субстанция
Глю курони- УДФ-глюку- У Д Ф -гл ю ку - Фенолы, сп и р­ М орфин, ди азе­
рование роновая ронилтранс- ты, ги д р о к с и - пам, дигитоксин,
кислота фераза лам ины , кар ­ дигоксин, пара­
(микросо- боксил кислоты, цетам ол, н ал о р -
мальная) сульфонамиды фин, сульф ани­
ламиды

А ц е т и л и р о - А цетил-КоА М-ацетил- Амины Сульфанилам и­

вание трансф ераза ды, изониазид,
(цитозоль­ клоназепам,
ная) д а п со н , п р о к а и -
намид

Конъюгация Глутатион Глутатион- Э поксиды , Этакриновая

с глутатио- 8 Н -8 -тр ан с- ареноксиды , кислота,
ном ф ераза(ци то­ гидроксила- парацетамол
зольная, мик- мины
росомальная)

М етилиро­ 8-аденозил- Трансмети- Катехоламины, Допамин,

вание метионин лазы (цито­ фенолы, ам и ­ эп и неф рин, ги с­
зольные) ны, гистамин тамин, норэпи-
нефрин, н и к о ти ­
новая кислота

Сульфати- Серная С ульф отран- Ариламины, Парацетамол,

рование кислота сф ераза ( ц и ­ ф енолы , кате­ морфин, изопре-
тозольная) холамины налин

Водная Вода Э п о кси д ги д - Ареноксиды, Карбамазепин

конъюгация ролаза (м ик- ал ке но кс иды,
росомальная, эпоксиды ж ир­
цитозольная) ных кислот

— Наиболее распространённые реакции II фазы — реакции глюкуро-

нирования, ацетилирования, м етилирования, сульфатиро-
вания, вод н о й к о н ъ ю г ац и и . Г л ю ку р о н и р о ван и ю подвергаются
соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные, карбо-
моильные, тиоловые, карбонильные группы и нитрогруппы, аце-
 Клиническая фармакокинетика <0* 4 7

ти ли рован и ю — метаболиты, содержащие нитрогруппу, сульфата -

рованию — соеди н ен и я с ф ен о льн о й структурой.
В результате реакций II ф азы ксенобиотики обы чно полностью ут­
рачивают биологическую активность, однако возможно образование
активных метаболитов и канцерогенов.
Метаболизм Л С может осуществляться в реакциях исклю читель­
но I или II фазы, о дн о в рем ен н о в обеих (одна часть Л С — в первой,
другах — во второй) либо последовательно в каждой.

Микросом альная система оксидаз

со смешанной функцией

М ногие ф ерм енты , участвующие в метаболизме Л С , р ас п о л о ж е­

ны на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени и
других т к а н ей . При ф р а к ц и о н н о м ц е н т р и ф у г и р о в а н и и клеточн ы х
г о м о г ен ат о в обр а зу ю тся м е л к и е гранулы, п р е д с т а в л я ю щ и е собой
обломки мембран эн доп лазм ати ческого ретикулума, — микросомы.
В гладком э н д о п л а з м а т и ч е с к о м ретикулуме содержатся ф ер м ен ты ,
о т в е т с т в е н н ы е за о к и с л и т е л ь н ы й м е т а б о л и з м Л С — о к с и д а з ы со
с м е ш а н н о й ф у н к ц и е й (м о н о о к с и г е н а з ы ) . К лю чевую роль в о к и с ­
л и т е л ь н о - в о с с т а н о в и т е л ь н о м п р о ц есс е и гр аю т два м и к р о с о м а л ь -
ных фермента.
• Флавопротеин Н А Д Ф -Н -ц и тохром Р450-редуктаза (НАДФ-цитохром
С-редуктаза) — акцептор О г
• Гемопротеин (цитохром Р450), в ы п о л н я ю щ и й ф у н кц и ю конечной
оксидазы. В действительности м икросом альная мембрана содержит
множество форм цитохрома Р450, число которых возрастает при п о ­
вторном введении ксенобиотиков. Преобладание цитохромов Р450
над редуктазой печени определяет процесс восстановления его гема
ли м и ти рую щ ей стадией в о ки сл ен и и Л С в печени.
Д ля м и к р осом ал ьн ого о к и сл ен и я Л С необходимо наличие ц и т о ­
хрома Р450, цитохрома Р450-редуктазы, Н А Д Ф -Н и молекулярного
кислорода. У п р ощ ён н ая схема оки сл и тел ьн ого ц и к л а представлена
на рис. 1-6. О к и с л е н н ы й (Р е3+) цитохром Р450 соединяется с Л С с
образованием би нарного комплекса. Н А Д Ф -Н служит донором э л е к ­
т р о н а для ф л а в о п р о т е и н р е д у к т а з ы , в свою о ч ер ед ь в о с с т а н а в л и ­
ваю щ ей о к и с л е н н ы й к о м п л е к с цитохром Р 4 5 0 - л е к а р с т в о . Второй
электрон переходит от Н А Д Ф -Н через флавопротеинредуктазу, во с­
стан ав л и в аю щ у ю м о л е к у л я р н ы й ки слород, и ф о рм ирует ко м п л е к с
48 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I ❖ Глава 1

НАДФ+ Н АД Ф • Н

Ф лавопротеин Ф лавопротеин
(восстановленны й) (окисленный)

КН—Ш Р -4 5 0 -Р е 2*

Рис. 1-6. Схема ф ункционирования системы оксидаз со смеш анной ф у н к ­

цией (из Ка1гипё В., 1998).

«активированный кислород»—цитохром Р450—субстрат, переносящ ий

«активированный» кислород на лекарственный субстрат с образова­
нием окисленного продукта.
 Клиническая фармакокинетика ❖ 49

Ц и т о х р о м Р450
Цитохром Р450 (СУР) представляет собой группу ферментов, осу­
ществляющих метаболизм Л С и других ксенобиотиков, а также уча­
ствую щ их в синтезе ст ер о и д н ы х гормонов, холестери н а, ж ёлчн ы х
кислот, простаноидов (тромбоксана А2, про стац икл и н а 12). Цитохром
Р450 является гемопротеином. В восстановленной форме он с в я з ы ­
вает м онооксид углерода с образованием комплекса с максимальным
поглощ ением света при длине волны 450 нм. В геме цитохрома Р450
железо связано с атомами азота четырёх лигандов (с образованием
п о рф и р и н о во го кольца), а также атомом азота гистидина и атомом
серы цистеина, входящими в состав полипептидной цепи белковой
части цитохрома Р450.
Наибольш ее количество цитохрома Р450 обнаружено в гепатоци-
тах. Его изоферменты найдены также в ки ш ечни ке, почках, лёгких,
надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важней­
шее свойство цитохрома Р450 — участие в биотрансформ ации п р ак ­
тически всех известных химических соединений, при этом основной
реакцией является гидроксилирование (включение одного атома к и с ­
лорода в субстрат, а второго — в воду, поэтому эти ферменты н азы ва­
ют моноокигеназами).
Цитохром Р450 имеет множество изоформ — изоферментов.
• П о классиф и кац и и 1ЧеЬег1( 1987) изоферменты цитохрома Р450 под­
р а з д е л я ю т по и д е н т и ч н о с т и а м и н о к и с л о т н о г о со с тава на 17 с е ­
мейств (идентичность более 40%), а последние — на 39 подсемейств
(идентичность более 55%). Семейства обозначают римскими ц и ф ­
рами, подсемейства — лати н ски м и буквами. Отдельные и зо ф ер м е н ­
ты обозначаю т следующим образом: арабская цифра, о б о з н а ч а ю ­
щая семейство, л а ти н с к а я буква, о б о зн ач аю щ ая подсемейство, и
арабская цифра, соответствующая изоферменту.
• И зоф ерм ен ты цитохрома Р450 различаются субстратной с п е ц и ф и ч ­
ностью и регуляторами их активности (ингибиторами и индуктора­
ми). В метаболизме ЛС п риним аю т участие изоферменты семейств
I, II и III, из них основные — IА1, 1А2, 2А6, 2В6, Ю 6 , 2С9, 2С19,
2Е1, ЗА4.
• Содержание различных и зоф ерментов цитохрома Р450 в печени ч е­
ловека и их участие в оки сл ен и и Л С различны (табл. 1-11).
— Р а з р а б о т а н ы м етоды ф е н о т и п и р о в а н и я , о с н о в а н н ы е на с у б ­
стратной специф ичности определённых изоферментов цито­
хрома Р450. Активность того или иного ф е р м ен та метаболизма
5 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-11. Содержание изоферментов цитохрома Р450 в печени человека

и их участие в окислении лекарственных препаратов ( Ь е ^ з и соавт., 1999)
Изофермент цитохрома Содержание в печени, Участие в окислении ЛС,
Р450 % %
СУР1А1 < 1 2,5
СУР1А2 13 8,2
СУР1В1 < 1 ?
СУР2А6 4 2,5
СУР2В6 < 1 3,4
СУР2С9 18 15,8
СУР2С19 1 8,3
СУ Р2Э6 2,5 18,8
СУР2Е1 7 4,1
СУРЗА4 28 34,1

П р и м е ч а н и е : (?) — данные не обнаружены.

определяют по фармакокинетике «маркёрного» субстрата измере­

нием к о н ц ен тр ац и й н еи зм ен ён н ого вещества и его метаболита в
сыворотке или плазме крови (табл. 1-12).

Таблица 1-12. ЛС , используемые в качестве «маркерных» субстратов для фе-

нотипирования некоторых изоферментов цитохрома Р450
Изофермент
ЛС Определяемый метаболит
цитохрома Р450
1 2 3
СУР2Э6 Декстрометорфан Декстрорф ан
СУР2С19 Омепразол 5-Гидроксиомепразол
СУР2В6 5-м еф енитоин N -деметил мефенитоин
СУР2Е1 Хлорзоксазон 6-Гидроксихлорзоксазон
СУР1А2 Ф енацетин О -дем етилф енацетин
А нтипирин 4-Гидроксиантипирин
Кофеин З-Деметилкофеин (параксантин)
СУР2С8 П аклитаксел 6-Гидроксипаклитаксел
СУР2А6 Кумарин 7-Гидроксикумарин
СУРЗА4 Дапсон Дапсон гидроксиламин
Тестостерон 6-Гидрокситестостерон
 Клиническая фармакокинетика -0> 51

Окончание табл. 1-12

1 2 3
Лидокаин М оноэтилглицинксилидид
Н ифедипин 2,6-Д им етил-4-(2-нитроф енол)-3,5-
пиридин карбоксилат
Э ритром ицин N -деметил эритром ицин
Кортизол 6(1-Гидроксил кортизол

— Л окализация генов, кодирующих соответствующий изофермент

цитохрома Р-450, участвующий в метаболизме ЛС, представлена
в табл. 1-13. Определение и зоф ерментов цитохрома Р450 путём
идентификации генов соответствующих изоферментов, осуществ­
ляемое с помощ ью полим еразной ц епной реакции (П Ц Р ), н азы ­
вают генотипированием изоферментов цитохрома Р450 (см. гла­
ву «К линическая фармакогенетика»).

Таблица 1-13. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участву­

ющих в метаболизме ЛС
И зофермент цитохрома Р450 Хромосома Локус
1А1 15 15ц22-ц24
1А2 15 15ц22—ч1ег
1В1 2 2 ц 2 2 -ц 2 2
2А6 19 19ч13.2
2В6 19 19я 13.2
2С8 10 10ц24.1
2С9 10 10ч24.1—24.3
2С18 10 Нет данных
2С19 10 10Ч2 4 .1—24.3
2Э6 22 22ч 13.1
2Е1 10 10ц24.3-ч1:ег
ЗА4 7 7ц22Л

Ферменты I и II фаз метаболизма Л С характеризуются генетичес­

ким полим орфизм ом (см. главу «Клиническая фармакогенетика»), а
также способностью к индукции и и н гиби рован и ю под действием ЛС
(см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
5 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1

Семейство ц и т о х р о м а Р450 СУР1

И зоф ерм енты семейства СУР1 участвуют в метаболизме к с е н о б и о ­
тиков [ЛС и полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) —
основных компонентов табачного дыма и продуктов сжигания органи­
ческого топлива]; эндогенные субстраты для них не обнаружены. Эти
изоферменты отличаются способностью индуцироваться под дей стви ­
ем ПАУ, в т.ч. д и о к с и н а и 2 ,3 , 7 , 8 - т е т р а х л о р д и б е н з о - р - д и о к с и н а
(Т С О Э ). Поэтому семейство СУР1 называют ПАУ-индуцибельным,
д и о к с и н - и н д у ц и б е л ь н ы м или Т С О Э - и н д у ц и б е л ь н ы м цитохромом.
В организме человека семейство СУР1 представлено подсемействами
1А и 1В. В подсемейство 1А входят изоферменты 1А1 и 1А2, в подсе­
мейство 1В — и зоф ерм ент 1В1.
• И зоф ерм ен т 1А1 (СУР1А1) обнаружен в осн овн ом в лёгких, в м е н ь ­
шей степени в л и м ф оц и тах и плаценте. СУР1А1 не участвует в м е­
таболизме Л С , однако в лёгких активно метаболизирует ПАУ, часть
которых, н а п р и м е р б е н з о п и р е н и н и т р о з а м и н ы , п ревращ ается в
канцерогенные вещества (процесс «биоактивации канцерогенов»).
Подобно другим цитохромам семейства СУР1, СУР1А1 и ндуциру­
ется ПАУ: последние, проникнув в клетку, соединяются с АЬ-рецеп-
тором (белком-регулятором тран ск ри п ц и и ), этот комплекс с учас­
тием белка АК.1ЧТ проникает в ядро и стимулирует экспрессию гена
СУР1А1, связы ваясь с его с п е ц и ф и ч е с к и м , д и о кси н -чув стви тел ь-
ным участком. Таким образом у курящих табак индукция СУР1А1
п р оисходит н аи более и н т е н с и в н о , что пр и во ди т к б и о а к т и в а ц и и
канцерогенов, это объясняет высокий ри ск развития рака лёгких у
курильщ иков.
• Изофермент 1А2 (СУР1А2) обнаружен в основном в печени. В отли­
чие от цитохрома СУР1А1, СУР1А2 метаболизирует не только ПАУ,
но и ряд Л С (см. П р и л ож ени е, табл. 1). В качестве «маркёрных суб­
стратов» для ф ен о ти п и р о в ан и я СУР1А2 используют фенацетин, к о ­
феи н и антипирин.
— Определение клиренса ко ф е и н а — важный диагностический тест
оц ен ки ф у н к ц и о н ал ь н о г о состоян ия печени (в связи с тем, что
основной метаболизирующ ий фермент к о ф е и н а — СУР1А2, тест
служит показателем его активности), однако он высоко чувстви­
телен л и ш ь при выраж енном поражении, например циррозе.
♦ П ац и ен т получает внутрь к оф еи н, меченый радиактивным и з о ­
топом углерода С 13, затем в течение 1 ч собирают выдыхаемый
пациентом воздух с последующим его анализом. П о с о о т н о ш е ­
 Клиническая фармакокинетика ❖ 53

нию в выдыхаемом воздухе С |30 2/ С 120 2 (измеряют с помощью

масс-спектроскопии) определяют клиренс кофеина.
♦ М о д и ф и к ац и я вы ш еизлож енного теста: методом жидкостной
в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й х р ом ато гр аф и и о п р ед ел яю т к о н ц е н т р а ­
цию кофеина и его метаболитов в плазме крови, моче и слюне,
взятых натощак. В этом случае в метаболизме кофеина участву­
ют также цитохромы СУРЗА4 и С У Р 2 0 6 .
♦ Н а результат теста влияю т курение (индукция СУР1А2), во з­
раст, применение Л С — ингибиторов или индукторов и зо ф ер ­
ментов цитохрома Р450.
- СУР1А2 — о с н о в н о й фермент, м е т а б о л и з и р у ю щ и й те о ф и л л и н
(рис. 1-7).

1,3-диметил мочевая кислота

СУР1А2/2Е1
т
о О
сн3ч
СУР1А2 N
/ ОН
//
N сД'м I
N

сн н Н
Теофиллин - 1 ,3-диметилксантин 1-метилксантин 1-метилмочевая кислота

СУР1А2
и

3-метилксантин

Рис. 1-7. Метаболизм теофиллина.

5 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРНА

О б щ ее с в о й с т в о и з о ф е р м е н т о в п о д с е м е й с т в а ц и т о х р о м а Р450
С У Р П А — сп о соб н ость к и н дукц и и под действием фенобарбитала,
поэтому второе название этого подсемейства — фенобарбитал-инду-
цибельный цитохром. Наиболее важную роль в метаболизме Л С иг­
рает изо ф ерм ент цитохрома Р450 2А6 (СУР2А6).
• И зоф ер м ен т 2А6 выявляют в основном в печени. Он участвует в м е­
таболизме немногих Л С и химических веществ, например в превра­
щении н икотина в кетинин, 7-гидроксилировании кумарина, цик-
л о ф о с ф а м и д а и и ф о с ф а м и д а , м е т а б о л и з м е р и т о н а в и р а (с м .
П ри лож ени е, табл. 1). СУР2А6 п ри н им ает участие в биоактивации
компонентов табачного ды ма нитрозаминов, обладающих к ан ц ер о ­
генным действием, способствует биоактивации сильных мутагенов
6-ам и но(х)ри зена и 2-амино-3-метилмидазо[4,5-Г]кванолина.

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРИС

Общее свойство цитохромов подсемейства С У Р И С — 4-гидрокси-

лазная активность по отн о ш ен и ю к противосудорожному препарату
м еф ен и то и н у , м а р к е р н о м у субстрату и з о ф е р м е н т о в п одс ем ей ства
С У Р И С , поэтому их второе название — м еф ен и то и н -4 -ги д р о к си л а -
за. Из изоф ерментов этого подсемейства наиболее важное значение
для м е т а б о л и з м а Л С и м е ю т и з о ф е р м е н т ы 2С9 (С У Р 2 С 9 ) и 2С19
(СУР2С19), для которых характерен генетический п олим орфизм (см.
главу «Клиническая фармакогенетика»).
• И зоф е рм ен т 2С9 обнаружен в о сновном в печени. Он метаболизи-
рует ряд Л С , в том числе м н о ги е нестероидны е п р о т и в о в о с п а л и ­
тельные средства (Н П В С ), ф е н и т о и н , варфарин (см. Прилож ение,
табл. 1).
• И зоф ерм ен т 2С19 также п ри н им ает участие в метаболизме Л С (см.
П ри лож ени е, табл. 1).

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУР1Ю

П одсем ей ство включает один и зо ф е р м е н т — 2 0 6 (С У Р 2 0 6 ). Он

локализован в основном в печени и метаболизирует п ри бли зи ­
тельно 20% известны х Л С , в т.ч. н е й р о л е п т и к и , ан ти д еп р есс ан ты ,
т р а н к в и л и з а т о р ы , (3-адреноблокаторы (см. П р и л о ж е н и е , табл. 1).
М ар кёр н ы е субстраты для ф е н о т и п и р о в а н и я цитохрома 2 0 6 — деб-
 Клиническая фармакокинетика ❖ 55

ризохин, д е кстр о м етор ф ан и спартеин. С У Р 2 Э 6 , в отличие от дру­

гих и зоф ер м е н то в цитохрома Р450, не имеет индукторов. С У Р 2 0 6
о бладает ген е т и ч е с к и м п о л и м о р ф и з м о м (см. главу « К л и н и ч е с к а я
ф а р м ако ген ет и ка» ).

Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРНЕ

Общее свойство изоферментов этого подсемейства — способность
к индукции под влиянием этанола, поэтому второе название подсе­
мейства — этанол-индуцибельны й цитохром. Наибольш ее значение
для метаболизма ЛС имеет изофермент2Е1 (СУР2Е1). В печени взрос­
лых он составляет 7% всех изоферментов цитохрома Р450.
• Субстратами СУР2Е1 служат некоторые ЛС (см. Приложение, табл. 1),
этанол, нитрозоамины, ароматические углеводороды типа бензола
и анилина, алифатические хлоруглеводороды. СУР2Е1, например,
катализирует гидроксилирование дапсона, Ы,- и Ы7-деметилирова-
ние коф еи на, дегалоген изац и ю хлорфторуглеводородов и средств
для и нгаляционного наркоза (например, галотана). М аркерны м суб­
стратом для СУР2Е1 служит хлорзоксазон.
• СУР2Е1 вместе с СУР1А2 катализирует превращение ацетаминофе-
на в М-ацетилбензохинонимин, обладающий сильным гепатотокси-
ческим действием.
• СУР2Е1 — важ нейш ий изоф ерм ент цитохрома Р450, окисляющий
ХС л и поп ротеи н ов низкой плотности (Л П Н П ).

Подсемейство ц и т о х р о м а Р -4 5 0 С У Р Ш А
Подсемейство цитохрома Р-450 С У Р Ш А включает четыре и зоф ер­
мента — ЗАЗ, ЗА4, ЗА5 и ЗА7, составляющих 30% всех изоферментов
цитохрома Р450 в печени и 70% — в стенке ЖКТ. В печени содержит­
ся преимущ ественно и зоф ерм ент ЗА4 (СУРЗА4), в стенках желудка и
ки ш еч н и ка —изоферменты ЗАЗ (СУРЗАЗ) и ЗА5 (СУРЗА5). И з о ф е р ­
мент ЗА7 (СУРЗА7) выявлен л и ш ь в печени плода. Наибольшее з н а ­
чение в метаболизме Л С имеет изоф ермент СУРЗА4.
• И з о ф е р м е н т ЗА4 метаболизирует при бл и зи тел ьн о 60% известных
Л С (см. П риложение, табл. 1), вт.ч. блокаторы медленных кальцие­
вых каналов, ан ти би оти ки -м акроли ды , некоторые противоаритми-
ческие препараты. СУРЗА4 катализирует реакцию 6-(3-гидроксили-
рования эндогенных стероидов, в т.ч. тестостерона, прогестерона и
к о р т и з о л а . М а р к ё р н ы е с у б стр а ты дл я о п р е д е л е н и я а к т и в н о с т и
56 Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

СУРЗА4 — д а п с о н , э р и т р о м и ц и н , н и ф е д и п и н , л и д о к а и н , т е с т о ­
стерон и кортизол.
- М етаболизм л и до каи н а происходит в гепатоцитах, где путём ок-
си д ати вн о го М -д еэти л и р о в ан и я СУРЗА4 образуется м о н о э т и л -
глицинксилидид. Определение активности СУРЗА4 по этому м е­
таболиту служит наиболее чувствительным и сп ец и ф ич н ы м т е с­
том, характеризую щ им ф у н к ц и о н а л ь н о е состоян ие печени при
её острых и хронических заболеваниях и сепсисе. При циррозе
печени к о н ц е н т р а ц и я м о н о э т и л г л и ц и н к с и л и д и д а коррелирует
с прогнозом заболевания.
- Существует внутривидовая вариабельность метаболизма ЛС с уча­
стием СУРЗА4, предположительно связанная с нарушением э к с ­
прессии факторов т р а н с к р и п ц и и гена СУРЗА4.

Р е а к ц и и II ф а з ы м е т а б о л и з м а

Г л ю к ур о н и р о в а н и е

Глюкуронирование — основная реакция II фазы метаболизма ЛС.

Глюкуронирование представляет собой конъюгацию субстрата с УДФ-
глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется надсемейством
У Д Ф -глю куронилтрансф ераз (И О Т ), вклю чаю щ им 2 семейства
(1ЮТ1 и ГЮТ2) и более 20 изоферментов. Глюкуронирование п р и ­
водит к увеличению полярности химических соединений, что облег­
чает их р а с т в о р и м о с т ь в воде и э л и м и н а ц и ю из о р ган и зм а. В о р ­
ганизме н о в о р о ж д ё н н ы х а к т и в н о с т ь У Д Ф - г л ю к у р о н и л т р а н с ф е р а з
низкая, но к 1 - 3 мес жи зн и он а такая же, как у взрослых.
• У Д Ф -глю курон и лтрансф еразы обнаружены в печени, ки ш ечни ке,
лёгких, головном мозге, почках, однако о сн о вн о й орган, где п р о ­
исходит глюкуронирование, — печень.
- И зоф е рм ен т УД Ф -глю куронилтрансферазы ГЮТ1А1, катали зи ­
рующий реакцию глю куронирования билирубина, содержится в
о сн о вн ом в печени.
- И з о ф е р м е н т ы ГЮТ1А6 и И С Т 1 А 9 , ответственные за глю куро­
нирован и е фенола, выявлены в печени и почках.
- И з о ф е р м е н т ы , входящ ие в состав сем ейств У Д Ф - г л ю к у р о н и л ­
т р а н с ф е р а з ы ч е л о в е к а , л о к а л и з а ц и я ген о в и м а р к ё р н ы е с у б ­
стр аты и з о ф е р м е н т о в дл я ф е н о т и п и р о в а н и я п р е д с т а в л е н ы в
табл. 1-14.
 Клиническая фармакокинетика ❖ 57

Таблица 1-14. Семейства УДФ -глкжуронилтрансферазы человека, локали­

зация генов и маркерные субстраты изоферментов
Локализация генов
Семейство Изофермент Маркёрный субстрат
хромосома локус
1)СТ1 1 1ц21-ц23 1ЮТ1А2Р —

Г1СТ1АЗ —

13СТ1А5 —

Г1СТ1А4 И мипрамин
и с т 1А 1 Билирубин
13СТ1А6 Ацетаминофен
Г1СТ1А8 Пропофол
УСТ2 4 4ц 13 130Т2В 11 —

13СТ2В4 Хенодеокси-
холевая кислота
Г1СТ2В9 —

11СТ2В7 М орфин
1ЮТ2В15 —

1)СТ2В 10 —

ГЮТ2В8 Андростендиол
Г1СТ2А обо­
нятельного
эпителия

П р и м е ч а н и е : (—) — сведения не обнаружены.

• Ф изиологическая роль УД Ф -глю куронилтрансфераз — глюкурони-

рование эндогенных соединений, например билирубина (что п ре­
пятствует н акоплению его свободной форм ы ), гормонов (тир окси ­
н а, т р и й о д т и р о н и н а , с т е р о и д н ы х г о р м о н о в ) , ж ё л ч н ы х ки сл о т,
ретиноидов.
• Примеры ЛС, подвергаемых глюкуронированию, представлены в табл.
1-15.
• Глюкуронированию подвергаются Л С — производны е следующих
химических групп (содержат ф ун кц и о н ал ь н ы е группы, я в л я ю щ и е ­
ся акцепторами для УДФ-глюкуроновой кислоты):
— фенолы (например, п ропофол, парацетамол, налоксон);
— спирты (например, хлорамф еникол, кодеин, оксазепам);
5 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-15. ЛС, подвергаемые глюкуронированию различными изоф ер­

ментами УДФ -глкж уронилтрансферазы
1ЮТ1А1 1ЮТ1А4 1ЮТ1А6 1ЮТ1А10 1ЮТ1А9 1ЮТ1В7
Бупренор- И м ипра- Фенол М икоф е- Фенол Клоф ибрат
фин мин П арацета­ нольная Вальпрое- Ф снопро-
А м итри п­ мол кислота вая ки с­ фен
тилин Буметанид лота Зом епирак
Х лорпро- Ибупрофен Н апроксен Д иф луни-
мазин Вальпрое- К етопро­ зал
Л ам отрид­ вая к и с­ фен Ф енопро-
жин лота Лабетолол фен
Д оксепин П ропрано- И бупрофен
Промета- лол К етоп ро­
зин Этинилэст- фен
Ц ипрогеп- радиол Оксазепам
тидин Дапсон М орф ин
Кетотифен М икофе-
нольная
кислота

— алифатические амины (например, ц и клоп и рокс, ламотриджин,

ам и тр и пти ли н );
— карбоновые кислоты (например, фенилбутазон);
— карбоксильные кислоты (например, напроксен, кетопрофен).
• В результате глюкуронирования образуются полярные, легко экскре-
тируемые, неактивны е метаболиты. Однако возможно образование
и активного метаболита, например м ор ф ин превращается в м о р ф и н -
6-глюкуронид, обладающий выраженным анальгетическим, но сл а­
бым рвотным действием. Глюкуронирование может привести к б и о ­
активации канцерогенов. К канцерогенны м глюкуронидам относят
Ы-глюкоуронид 4-а м и н о б и ф ен и л а, Ы-глюкуронид Ы-ацетилбензи-
дина, О-глю куронид 4-[(гидрокисметил) ни тро зо-ам и н о ]- 1-(3-пи-
ридил)-1-бутанона.

Ацетилирование
Ацетилирование эво л ю ц и о н н о относят к одним из ранних меха­
низмов адаптации. Этим путём происходит биотрансформ ация м н о ­
гих ЛС, бытовых и промыш ленных ядов. В ацетилировании участвуют
Ы-ацетилтрансфераза и ко ф ер м ен т А. И н тен си вн о сть ацетилирова-
ния в организме человека контролирую т (32-адренорецепторы, пан-
 Клиническая фармакокинетика ❖ 59

т о т е н о в а я к и с л о т а , п и р и д о к с и н , т и а м и н , л и п о е в а я ки сл о та; она
ге н е т и ч е с к и д е т е р м и н и р о в а н а . А ц е т и л и р о в а н и е за в и с и т такж е от
ф у н кц и о н ал ьного состояния печени и других органов, содержащих
М-ацетилтрансферазу. В ыделено два и зо ф е р м е н т а М -ац ети лтран с-
феразы — Ы -а ц ети л тр ан с ф ер аза 1 (ЫАТ1) и Ы -а ц ети л тр ан с ф ер аза
2 (1ЧАТ2).
• NАТ1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не облада­
ет генетическим полим орфизм ом.
• 1МАТ2 — основной фермент ацетилирования многих ЛС (табл. 1-16).
Ген ЫАТ2 локализован в хромосоме 8, локусе 8р23.1—р 2 1.3, харак­
терен генетический п олим орф и зм (см. главу «Клиническая ф а р м а­
когенетика»).

Таблица 1-16. ЛС, подвергаемые ацетилированию

Группа ЛС мнн
Сердечно-сосудистые средства П рокаинамид, гидралазин

Сульфаниламиды С ульфасалазин, сульфаметоксазол, суль-

фадиазин натрия, сульфацетамид
Ингибиторы синтеза стероидов Аминоглутетимид
Противотуберкулёзные И зониазид
препараты
Бензодиазепины Нитразепам
Другие препараты К офеин

Связь реакций I и II фаз метаболизма

Связь и взаимодействие реакций I и II фаз метаболизма дем о н ст­
рирует метаболизм парацетамола и изониазида.
• 80—90% парацетамола вступает в реакции глюкуронирования и суль-
ф атирования с образованием нетоксичных и легко выводимых п о ч ­
ками метаболитов. 10—17% дозы подвергается окислению СУР2Е1
и СУР1А2 с обр азо ван и ем И - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а (рис. 1-8).
П оследний соединяется с глутатионом с образованием н еакт и вн о ­
го соединения, выводимого почками. При увеличении дозы пара­
цетамола увеличивается количество образующегося М-ацетилбен-
з о х и н о н и м и н а , и (вследствие в о з н и к ш е г о д е ф и ц и т а глутатиона)
6 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Индукторы:
этанол,
изониазид,
фенобарбитал

Гпюкуронирование
Сульфатирование

Большие дозы
этанола

Рис. 1-8. Метаболизм парацетамола.

тормозится его д а л ь н ей ш и й метаболизм. В результате п р о я в л я е т­

ся г е п а т о т о к с и ч е с к о е д е й с т в и е Ы - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а : с о ­
е д и н я я с ь с н у к л е о ф и л ь н ы м и гр уп п ам и б е л к о в г е п а т о ц и т о в , он
вызывает н екроз п ечён очн ой ткани. П оэт о м у для лечения о тр а в ­
л е н и я парацетамолом э ф ф е к т и в н о п р и м ен ен и е в первые 10—12 ч
М -ац ети л ц и стеи н а, во сп о л н я ю щ е го запасы глутатиона в печени.
Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается при х р о н и ­
ческом злоупотреблении алкоголем, так как последний истощ ает
з ап асы глутатиона в п еч ен и , а также вы зы ва ет и н д у к ц и ю ц и т о ­
хрома СУР2Е1 (т.е увеличение о б р а зо в ан и я М -ац е ти л б ен зо х и н о -
нимина).
• 60—70% изониазида подвергается оки слен и ю с участием СУР2Е1 с
образованием нетоксичного и неактивного метаболита — и зонико-
ти н овой кислоты, легко вы в о ди м о й п о ч кам и . 30—40% препарата
подвергается ац ети ли р ован ию с о бразо в ан и ем ацетилизониазида.
Последний частично выводится почками, а частично подвергается
амидному гидролизу с образованием ацетилгидразина — вещества
с вы раж енны м гепатотоксичным действием.
 Клиническая фармакокинетика > 61

Роль кишечника в метаболизме ЛС

К и ш е ч н и к — второй (после печени) по значимости орган метабо­
ли зм а ЛС. В стенке к и ш е ч н и к а происходят реакции I и II фаз мета­
болизма. Метаболизм Л С в стенке к и ш еч ни к а может играть важную
роль в эф ф екте первого прохождения (пресистемного метаболизма),
например, ц и к ло сп ор ин а, н и ф ед и п и н а, мидазолама, верапамила.
• Из ферментов, участвующих в I фазе метаболизма, в стенке к и ш е ч ­
ника в основном присутствуют изоферменты цитохрома Р450, при
этом их содержание уменьшается от проксимальных отделов к и ш е ч ­
ника к дистальным. Наибольш ее количество этих изоферментов вы ­
явлено в верхушках во рси н о к слизистой оболочки тонкой киш ки и
м и н и м ал ьно е — в криптах. 70% всех изоферментов цитохрома Р450
к и ш е ч н и к а составляет СУРЗА4.
• Из ферментов II фазы метаболизма ЛС в стенке кишечника наиболее
4 изучены У Д Ф -глю куронилтрансф ераза и сульфотрансфераза. Их со­
д е р ж а н и е , как и и з о ф е р м е н т о в цитохрома Р450, у м ен ьш ается от
п роксимальны х отделов к и ш е ч н и к а к дистальным. Сульфатирова-
ние некоторых Л С (например, тербуталина, изопреналина) п р о и с ­
ходит в осн о вн ом в стенке киш ечника.

Выведение лекарственных
с р е д с т в из о р г а н и з м а

О с н о в н ы е пути в ы в е д е н и я Л С из о р г а н и з м а п р е д с т а в л е н ы в
табл. 1-17.

Таблица 1-17. Основные пути выведения ЛС из организма

Пути выведения Механизмы выведения ЛС
1 2 3
С мочой Клубочковая фильтрация, Б ол ь ш и н с тв о ЛС в не с в я ­
активная канальцевая сек­ занной с белками форме
реция
С жёлчью Активный транспорт, пас­ Дигитоксин, пенициллины,
сивная диффузия, пиноци- т е т р а ц и к л и н ы , с т р е п т о м и ­
тоз цин, хинин, стрихнин, чет­
вертичные аммонивые со ­
единения
6 2 -О- Клиническая фармакология -О- Часть I -О- Глава 1

Окончание табл. 1-17

1 2
Через кишечник Пассивная диффузия,
жёлчная секреция
без реабсорбции
Со слюной Пассивная диффузия,
активный транспорт
Через лёгкие Пассивная диффузия
С потом Пассивная диффузия
С молоком Пассивная диффузия,
активный транспорт
3
Доксициклин, ионизирован­
ные органические кислоты
Пенициллины, сульфанил­
амиды, салицилаты, бензо-
диазепины, тиамин, этанол
Ингаляционные общие ан е­
стетики, йодиды, камфора,
этанол, эфирные масла
Некоторые сульфанилами­
ды, тиамин
А н тикоагул ян ты , а н т и б и о ­
тики, тиреостатики, литий,
карбамазепин

Выведение почками
Почки — основной орган экск р ец и и Л С и их метаболитов, посту­
пающих в мочу путём клубочковой фильтрации (пассивный процесс)
и канальцевой секреции (активный процесс).
• В результате фильтрации в первичную мочу попадают растворённые
в плазме крови вещества с молекулярной массой до 5000 Д, не с в я ­
занные с белками. Вещества с молекулярной массой выше 60 ООО Д
практически не фильтруются. В промежуточном диапазоне молеку­
лярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от свойств
вещества.
В результате активной секреции Л С поступают в просвет к а н а л ь ­
цев п ро ти в градиента к о н ц е н т р а ц и й , что требует затрат эн ер ги и
(табл. 1-18).
— Связывание с белками плазмы крови ионизированных слабых орга­
нических кислот или оснований незначительно влияет на скорость
их секреции.
Процесс реабсорбции происходит в дистальных отделах извитых
почечных канальцев, как правило, посредством простой д и ф ф узи и
по градиенту концентрации. Лучше реабсорбируются н еионизирован-
ные и х орош о рас твор и м ы е в ж и рах ЛС. К р о м е того, сущ ествуют
специф ические транспортные системы, пер ен о сящ и е обратно в кровь
 Клиническая фармакокинетика ❖ 63

Таблица 1-18. ЛС, выделяемые путём активного транспорта в почечных ка­

нальцах
Слабые кислоты Слабые основания
Ацетазоламид, этакриновая кислота, Амитриптилин, имипрамин, амфе­
фуросемид, спиронолактон, гидро- тамин, гистамин, морфин, хинин,
хлоротиазид, ацетилсалициловая кис­ хинидин
лота, фенилбутазон, индометацин,
метотрексат, пенициллины, сульфанил­
амиды, фенобарбитал, хлорпропамид,
налидиксовая кислота, хлорпромазин

из ультрафильтрата аминокислоты, глюкозу, аскорбиновую и мочевую

кислоты и некоторые другие, в том числе и ЛС. Основная масса п о ­
л я р н ы х веществ, кроме и зотон и ческо го раствора натрия хлорида и
некоторых эндогенных со еди н ен и й , по мере абсорбции воды из ульт­
рафильтрата концентрируется и быстро выводится с мочой.
Итоговую скорость экскреции Л С и их метаболитов с мочой о п р е­
деляет баланс скоростей указанных выше трёх основных процессов.
Количественно скорость экскреции Л С оценивают почечным клирен­
сом, численно равным объёму плазмы крови (в литрах или миллилит­
рах), полностью освобождаемому от Л С в единицу времени.

Ф а к то р ы , в л и я ю щ и е на п оче чны й клиренс ЛС

• Степень ионизации ЛС. Как правило, почечный клиренс ионизиро­
ванных и п о л я р н ы х Л С вы ш е, чем л и п о ф и л ь н ы х , так как при п р о ­
чих равных условиях первые мен ьш е реабсорбируются и быстрее
вы водятся из организм а. Ж и р о р а с т в о р и м ы е вещества в зн а ч и т е л ь ­
ной степени подвергаются реабсорбции и имеют н и зки й почечный
кл и р ен с.
— Н еи о н и зир ован н ы е ли поф и льн ы е ф ормы ЛС, являющихся слабы­
ми о с н о в а н и я м и или к и с л о т а м и , д и ф ф у н д и р у ю т из п о ч еч н ы х
канальцев обратно в кровь, что обусловливает снижение их к о н ­
центрации в моче до величин, соответствующих содержанию не­
связанных их форм в плазме крови. Степень ионизации этих ЛС
определяется кислотностью мочи и объясняет зависимость их по­
чечного клиренса от её рН. Слабые органические основания [кон­
станта и он и зац и и ( р К а) 7 ,5 -1 0 ,0 ] лучше ионизируются, м едлен­
нее реабсорбируются и быстрее выводятся в кислой среде, а слабые
кислоты (р К а 3,0—7,5) — в нейтральной или щелочной среде.
6 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1

- Следовательно, изменение рН мочи в ту или другую сторону может

ускорить или замедлить выведение Л С (табл. 1-19).

Таблица 1-19. Зависимость скорости экскреции некоторых Л С от рН мочи

Скорость экскреции
выше в щелочной среде
Аминокислоты, ацетазоламид, стреп­
томицин, барбитураты, салицилаты,
сульфаниламиды, нитрофурантоин,
налидиксовая кислота, фенилбутазон
Скорость экскреции
выше в кислой среде
Имипрамин, хлорохин, кодеин, хи­
нин, хинидин, мексилетин, фенфлу-
рамин, морфин, амфетамин, прока­
ин, прокаинамид

— Некоторые Л С способны изменять рН крови и мочи, что необхо­

димо учитывать при их совместном назначении. Например, а м ­
мония хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая к и с л о ­
та и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание
мочи происходит при использовании ацетазоламида, антацидов,
натрия гидрокарбоната, тиазидных диуретиков.
• Влияние ЛС на фильтрационно-реабсорбционную функцию почек и
конкуренция при взаимодействии с другим Л С за активный т р а н с ­
порт. В заим одей стви е Л С на стадии их в ы в е д е н и я из о р г а н и зм а
может привести к развитию побочных действий, как системных, так
и локализованны х непосредственно в экскретирую щ ем органе (см.
главу «Взаимодействие лекарственных средств»),
• Возраст больного. Так, количество Л С , акти вн о выделяемых каналь­
цами почек, у пациентов пожилого возраста меньше, чем у молодых.
У пожилых снижена также скорость клубочковой фильтрации ряда
препаратов, например п р о каи н ам и д а, п ен и ц и л л и н о в , метилдопы,
высокополярных сердечных гликозидов. У детей, особенно первого
года жизни, выведение ЛС почками также снижено по сравнению со
взрослыми. Эти особенности необходимо учитывать при выборе ЛС
и режима его дозирования.
• Ф у н кциональное состояние почек.
—П ри почечной недостаточности дозы многих Л С необходимо с н и ­
жать, что связан о со следую щ им и п р и ч и н а м и , п р и в о д я щ и м и к
усилению основного действия и /и л и побочных эффектов.
♦ Уменьшение клубочковой фильтрации, нарушение секреции и
реабсорбции приводят к замедлению выведения Л С и их мета­
болитов и повы ш ен и ю их кон ц ен трац и и в плазме крови (табл.
1- 20 , 1- 21 ).
 Клиническая фармакокинетика ❖ 65

♦ П о в ы ш е н и е т о к с и ч н о с т и Л С и / и л и их м е т а б о л и т о в в св я зи
с наруш ением ф у н к ц и й основны х оганов и систем организма.

Таблица 1-20. Константы выведения ЛС из организма при нормальной ф ун­

кции почек и при анурии
Фракция
ЛС В норме При анурии внепочечного
выведения
За 1 ч
Бензилп еници ллин 1,4 0,03 0,02
Стрептомицин 0,27 0,01 0,04
Гентамицин 0,3 0,007 0,02
Тетрациклин 0,08 0,01 0,13
Прокаинамид* 0,21 0,007 0,03
Метилдопа* 0,17 0 0,18
Р иф ам пиц ин 0,25 0,25 1,00

со
Г
О
Изониазид** 0 ,2 - 0 ,5 0 ,6 - 0 ,5

о
За 1 сут
Д игоксин 0,45 0,15 0,33
Дигитоксин 0,1 0,07 0,7
Строфантин 1,2 0,3 0,25

*ЛС, образующие активные метаболиты.

**Наличие зависимости от скорости ацетилирования.

Т а б л и ц а 1 - 2 1 . Ф а р м а к о л о г и ч е с к и ак т и в н ы е метаболиты Л С , н а к а п л и ­
вающиеся в организме при почечной недостаточности, и их нежелательные
эфф екты
Нежелательные
ЛС Метаболит
лекарственные реакции
Аллопуринол О ксипуринол Кожная сыпь, угнетение ксан-
тиноксидазы
Метилдопа О-сульфатметилдофамин Артериальная гипотензия
Нитропруссид Тиоцианат Тканевая гипоксия, метаболи­
натрия ческий ацидоз
П рокаи нам ид 1Ч-ацетилновокаинамид Сердечные аритмии
С ул ьф анил ­ Ацетил ированные Снижение антибактериальной
амиды метаболиты активности, повы ш ение т о к ­
сичности препарата
66 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 1

♦ И зм ен ен и е метаболизма ЛС, приводящ ее к сн и ж ен ию с к о р о с­

ти их эл им инации.
♦ Уменьшение количества ЛС, связанного с белками плазмы к р о ­
ви, и соответственно увеличение свободной фракции.
—Д ля коррекции режима дозирования Л С при почечной недоста­
точности используют специальные номограммы. П о ним, исходя
из уровня креатинина в крови, массы тела и роста больного, о п ­
ределяют клиренс креатинина, я в л я ю щ и й ся показателем с к о р о ­
сти клубочковой ф ильтрации. П о к л и рен су кр еа ти н и н а м о ж н о
прогнозировать почечный клиренс Л С у конкретного пациента и
корректировать дозу.
— П о э т о м у при у м е н ь ш е н и и к л и р е н с а к р е а т и н и н а н е о б х о д и м о
снижение дозы ЛС, чтобы его С^ в крови больного с почечной недо­
статочностью была такой же, как при нормальных функциях почек.
— Выбор оптимального режима д о зи ро ван и я Л С при лечении р аз­
личных заболеваний у больных с почечной недостаточностью во
время проведения им гемодиализа или перитонеального диализа
представляет собой ещё одну сло ж н ую проблему. При диализе
выводится определённое количество препарата, что мен яет его
фармакокинетические параметры. Н ап ри м ер , Т 1/2 ац ети лсал иц и ­
ловой кислоты, равный при тяжёлой хронической почечной не­
достаточности (ХПН) 23 ч, снижается в результате диализа до 4 ч,
фенобарбитала — с 115 до 8 ч. Зная осн овн ы е ф и з и к о -х и м и ч е с ­
кие и фарм акоки н етически е свойства Л С , мож но прогнозировать
интенсивность его выведения при диализе. Л С с малой молеку­
л я р н о й м а с с о й (до 500 Д ) х о р о ш о п р о х о д я т через д и а л и з н у ю
мембрану, крупные молекулы, например гепарин (молекулярная
масса 6000—20000 Д), ванком ицин (молекулярная масса 3300 Д),
выводятся в незначительном количестве. К ЛС, интенсивно выво­
димым из организма при диализе, относят, например, аминогли-
козиды, пенициллины, некоторые сульфаниламиды, триметоприм,
цефалоспорины, салицилаты, теофиллин, изониазид, циметидин.

Экскрец ия с ж ёлчью

Многие полярные Л С с молекулярной массой не менее 300 Д м о ­

гут выводиться с жёлчью различными путями.
• Простая ди ф ф узи я через мембрану гепатоцитов. К он цен трац и я ЛС
в жёлчи при этом близка к его кон ц ен трац и и в плазме крови.
 Клиническая фармакокинетика ❖ 67

• Выделение в жёлчь с п о м ощ ью активного транспорта, при этом важ­

ную роль играют глутатион-8-трансферазы.
• М ногие Л С в н еи зм ён н ом виде не экскретируются с жёлчью, но их
более п олярн ы е метаболиты, в частности конъюгаты, эф ф ек т и вн о
п р он и каю т из плазмы крови в жёлчь.
Высокая молекулярная масса ЛС и их связывание с белками п л а з ­
мы не затрудняют э к ск р ец и ю с жёлчью. Для больш инства ЛС это не
основной путь выведения. Тем не менее, преимущественное выведе­
ние некоторых Л С с жёлчью обеспечивает создание в ней высокой
к он центрации этих препаратов, что позволяет с успехом применять
их при и н ф екц и я х жёлчных путей (например, ам п и ц и л ли н ), а также
для воздействия на патогенную флору в просвете к и ш е ч н и ка (н а п р и ­
мер, фталилсульфатиазол, сульфагуанидин).
И з к и ш еч ни ке Л С и их метаболиты могут выделиться с калом (н ео ­
братимая экск рец и я ) или частично всасываться в кровь (например,
глюкурониды после декон ъю гац ии киш ечной м и к роф лорой ), а затем
повторно экскретироваться с жёлчью (п еч ён оч н о-ки ш еч н ая, или эн-
терогепатическая, ц и р куляц и я), что может привести к в о з н и к н о в е ­
нию пиков на кривой к о н ц е н т р а ц и я —время.

Выведение через лёгкие

Выведение Л С с выдыхаем ым воздухом через лёгкие зави си т от
ф и зи к о -х и м и ч еск и х свойств препарата, его растворимости в крови и
тканях, а также л ёгочной в ен т и л я ц и и и лёгочного кровотока. Этот
путь выведения является о сн о вн ы м только для некоторых ЛС, н а п р и ­
мер средств для и н гал яц и он н о го наркоза, йодидов, камфоры, э ф и р ­
ных масел, этанола. Через лёгкие выводится небольшое количество
этанола (около 90% окисляется в печени), однако содержание в вы ­
дыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет
большое практическое значение.

Выведение с грудным молоком

Этот путь э к с к р е ц и и не имеет сущ ествен н ого зн а ч ен и я с точки
з р ен и я ф а р м а к о к и н е т и к и Л С , одн ако его необходимо всегда иметь
в виду при н а з н а ч е н и и Л С к о р м я щ и м матерям. К о н ц е н т р а ц и я Л С
в молоке может быть равна или даже выше, чем в крови кормящ ей
(табл. 1-22).
68 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1

Таблица 1-22. Параметры выведения с грудным молоком некоторых ЛС

Отношение концентрации
Отношение концентрации ЛС в плазме новорождённого
ЛС ЛС в молоке к концентра­ к концентрации в плазме
ции в плазме кормящей кормящей

со
7
О
Фенилбутазон 0 , 2 - 0 ,4

7
Диазепам 0,1

о
Дигоксин 0,9 0,09
Соли лития 0 ,3 - 0 ,7 0 ,2 - 0 ,7
Метронидазол 0 ,6 - 1 ,4 0-0 ,1 5

К онцентрация ЛС и его метаболитов в грудном молоке, и, следова­

тельно, общее количество, поступающее в организм ребёнка, зависят от
физико-химических свойств ЛС, степени связывания его с белками кро­
ви, дозы, кратности и пути введения, режима кормления и других ф а к ­
торов. ЛС, в значительной степени связывающиеся с белками, остают­
ся в плазме крови кормящей, а имеющие сродство клипидам (например,
барбитураты) концентрируются в молоке. Концентрация теофиллина в
молоке равна 70% его содержания в плазме крови, хлорамфеникола —
50%, пенициллинов и цефалоспоринов — до 20%. Хорошо проникают
в м олоко э р и тр о м и ц и н , тетрац и кли н, и зо н и ази д, сульфаниламиды,
литий, мепробамат, ацетилсалициловая кислота, тербуталин. Следу­
ет также учитывать, что даже малые к о н ц ен тр ац и и Л С в молоке м о ­
гут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных детей.
Б ольш инство Л С при их поступлении в организм ребёнка с м о л о ­
ком матери о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о (и с к л ю ч а я ал л ерги зи р у ю щ ее
действие). Однако имеются препараты, при назначении которых н е­
обходимо прекратить грудное вскармливание, н ап р и м ер препараты
л ития, противоопухолевые препараты, и зо н и ази д , хло рам ф ен и ко л,
р а д и о а к ти в н ы е д и а гн о с т и ч е с к и е средства. Ж е н щ и н а м , к о р м я щ и м
грудью, следует также избегать контакта с инсектицидами, обладаю­
щ ими высокой жирорастворимостью и поступающ ими в значитель­
ных количествах в молоко.

Экскреция со слюной
Выведение Л С со сл ю н о й имеет з н а ч е н и е дл я о п ред ел ен и я его
ф а р м ако ки н ет и ч е ски х параметров, если к о н ц ен тр ац и я препарата в
слюне коррелирует с его концентрацией в крови (табл. 1-23).
 Клиническая фармакокинетика ❖ 69

Таблица 1-23. Выведение лекарственных средств со слюной

Отношение концентрации в слюне
ЛС
к концентрации в крови
Парацетамол 1,4
Антипирин 0,92
Карбамазепин 0,26
Коф еин 0,55
Диазепам 0,029
Дигоксин 0,66
Изониазид 1,02
Лидокаин 1,78
Литий 2,85
Фенацетин 0,6
Фенобарбитал 0,32
П рокаи нам ид 3,5
Хинидин 0,5
Стрептомицин 0,15
Теофиллин 0,75
Толбутамид 0,012

Основной механизм экскреции Л С со слюной — пассивная д и ф ф у ­

зия. Скорость выведения зависит от липофильности и р К а препарата,
степени его связы вания с белками плазмы крови, а также от рН с л ю ­
ны. Значительная вариабельность скорости выведения резко о г р ан и ­
чивает возможности использования слюны для оц ен ки индивидуаль­
ных ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х п а р ам етр о в . П р а к т и ч е с к и это удаётся
осуществить ли ш ь для Л С с р К а около 7,0 (т.е. н еи о н и зи р ованн ы х при
физиологическом рН), так как для них зависимость скорости эк ск р е­
ции от рН слюны минимальна. Н априм ер, ан ти п и ри н используют для
о ц ен ки общ ей активности см еш анн ы х оксидаз печени.

Другие пути экскреции

Э кскр ец и я Л С с потом, слёзной жидкостью, вагинальным се кре­
том не имеют существенного практического значения. Усиление вы­
ведения препаратов с потом отмечают при выраженном потоотделе­
нии, п о вы ш ен и и тонуса си м патической нервной системы, внезапном
падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого Л С н е­
значительно и не имеет практического значения при оценке ф а р м а ­
кок и н ети ч ески х параметров.
ГШ Л 2 ФАРМАКОДИНАМИКА

Ф армакодинамика — раздел клинической фармакологии, изучаю­

щий механизмы действия, характер, силу и длительность ф армаколо­
гических эф ф ектов Л С у человека.
Большинство ЛС, связываясь с рецепторами или другими молеку­
лами-мишенями, образуют комплекс ЛС-рецептор, что приводит к ко ­
личественному изменению физиологических или биохимических про­
цессов в организме человека (оказывают прямое действие). ЛС в этом
случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным меди­
атором. Если условно принять эф ф ект медиатора, связывающегося с
рецептором, за единицу, ЛС можно подразделить на следующие группы.
• Агонисты — ЛС, связываю щиеся с рецепторами эндогенных м ед и а­
торов и вызывающие эффект, равный или превыш аю щ ий единицу.
(Все медиаторы — агонисты своих рецепторов.)
• Антагонисты — ЛС, связываю щиеся с рецепторами эндогенных м е ­
диаторов и вызывающие эффект, равный нулю.
• Частичные агонисты, или агонисты -антагонисты, — ЛС, связы ваю ­
щиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект
больше нуля, но меньше единицы.
• Суперантагонисты — ЛС, связываю щ иеся с рецепторами эн до ген ­
ных медиаторов и вызывающие «отрицательный» эффект, т.е. э ф ­
фект, противоположный «естественному».
Опосредованное действие — влияние Л С на метаболические п р о ­
цессы путём и зм енения активности ферментов.
Некоторые Л С не имеют своих молекул-миш еней, однако служат
субстратами ряда метаболических реакций. Эти Л С п р именяю т для
восполнения д е ф и ц и та необходимых организму субстратов (а м и н о ­
кислот, витаминов, ви там и н о-м и н еральн ы х комплексов, глюкозы и
т.д.). Это действие Л С называют субстратным.

Молекулы-мишени лекарственных средств

ЛС, связываясь с м олекулой-м иш енью (клеточной или внеклеточ­
ной), вызывает усиление, ослабление или стабилизацию ф и л о г е н е ­
 Ф арм акодинам ика ❖ 71

тически детерминированных реакций организма. М олекулы-миш ени

Л С м ож но подразделить на следующие категории.
• Рецепторы.
— М ем б р ан н ы е (рецепторы I —III типов).
— Внутриклеточные (рецепторы IV типа).
• Н ер ецепторны е м о л ек ул ы -м и ш ен и цитоплазматической мембраны.
— Ц итоплазматические ионны е каналы.
— Н ес п ец и ф и ч ески е белки и ли пи ды цитоплазматической м ем бр а­
ны.
• И м м уноглобулиновые м олекулы -м иш ени.
• Ферменты.
• Н еорганические соединения (соляная кислота, металлы и др.).
• Чужеродные молекулы-миш ени (расположенные, например, на м и к ­
роорганизмах).
М о л ек ул ы -м и ш ен и обладают комплементарностью к эндогенным
медиаторам и соответствую щ и м Л С , закл ю ч аю щ ей ся в о п р е д е л ё н ­
ном п р о стра н стве н н о м р ас п о л о ж ен и и и он н ы х, гидроф обных, н у к ­
л е о ф и л ь н ы х или эл е к т р о ф и л ь н ы х ф у н к ц и о н а л ь н ы х групп. М н о гие
Л С (н ап р и м е р , а н т и г и с т а м и н н ы е препараты I п ок ол ен и я, т р и ц и к -
л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы ) могут св я з ы в ат ь ся с м о р ф о л о г и ч е с к и
близкими, но ф ун кц и он ально различаю щ имися м олекулам и-м и­
шенями.
Между Л С и молекулами-мишенями могут возникнуть ван-дер-ва-
альсовы, ги дро ф обн ы е, водородные, ио н н ы е и ковалентны е связи
(расположены в порядке их усиления).
• Ван-дер-ваальсовы связи (самые слабые) обусловлены дипольными
взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность вза­
имодействия Л С с молекулам и -м и ш ен ям и .
• Гидрофобные связи характерны для Л С стероидной структуры. Гид-
р оф о б н о сть стероидных горм он ов и л и п и д н о го бислоя п л а зм а т и ­
ческой м ем бран ы позволяет Л С легко п р он и кать через ц и то п л аз ­
матическую и внутриклеточные мембраны внутрь клетки и ядра к
своим рецепторам.
• Водородные связи образуются между атомами водорода и кислорода
соседних молекул.
— Условие образования водородных и ван-дер-ваальсовых связей —
■наличие комплементарности Л С и молекул-миш еней. Эти связи
, обы чно возникаю т между агонистом (или антагонистом) и р ец еп ­
тором.
7 2 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 2

• И о н н ы е связи во зн и каю т при достато ч но си л ь н ой п о л я р и з а ц и и ,

например между ионами металлов и остатками сильных кислот.
• Ковалентные связи необратимы (при образовании комплекса Л С -
рецептор). Антагонисты необратимого действия связываются с ре­
цепторами обычно ковалентно. Важное значение имеет обр азо ва­
ние к о о р д и н а ц и о н н ы х ковалентн ы х связей, их простой моделью
служат стабильные хелатные комплексы . О бразование к о в а л е н т­
ной связи обы чно «выключает» молекулу-миш ень, что имеет з н а ­
чение как для ф о р м и р о в а н и я с т о й к о го ф а р м а к о л о г и ч е с к о г о э ф ­
ф екта [например, ан ти агреган тн о го э ф ф е к т а ац ет и л с ал и ц и л о в о й
к и сл о ты , р а з в и в а ю щ е г о с я вследствие н е о б р а т и м о г о её с в я з ы в а ­
ния с ц и к л о о к с и ге н а зо й (Ц О Г 1) в тром бо ц и тах], так и для р а з ­
вития неж елательных л ек ар с тв ен н ы х р е а к ц и й (н ап р и м ер , ульце-
р о ген н ого д е й ств и я а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл о ты в результате её
необратимого связы вания с ЦОГ 1 в клетках слизистой оболочки
желудка).

Рецепторы

Рецепторы, представляют собой белковые макромолекулы, часто

соединённые с полисахаридами и остатками жирных кислот (н а п р и ­
мер, гл и к о п р о т еи н ы , л и п о п р о т е и н ы ). Л С связы вается с участком
рецептора «сайтом связывания» и вызывает и зм енения ко н ф о рм ац ии ,
приводящие к ф ун к ц и о н ал ьны м и зм енениям других отделов р ец еп ­
тора. Типичную схему вли яни я Л С на рецептор мож но представить в
виде следующих этапов.
1. С вязывание Л С с рецептором, располож ен н ы м на клеточной п о ­
верхности или внутриклеточно.
2. Образование комплекса Л С -р ец еп т о р и как следствие — и зм е­
нение к о н ф о рм а ц и и рецептора.
3. Передача «сигнала» от комплекса Л С -р ец еп т о р клетке через р а з ­
личные эф ф екторн ы е системы, многократно его усиливающие и и н ­
терпретирующие.
4. Клеточный ответ (первичный и вторичный).
Рецепторы Л С подразделяют на четыре типа. Рецепторы ти п о в I—
III входят в состав цитоплазматической мембраны (тип I — ионные
каналы, тип II — рецепторы, соп р яж ённ ы е с С -б е л к а м и , тип III —
тирозиновые протеи н ки н азы ), а тип IV представляет собой раство­
римые внутриклеточные рецепторы.
 Ф арм аколинам ика 73

Рецепторы ти п а I представляют собой ионные каналы, имеющие уча­

стки связы вания с Л С или медиатором, и индуцируют открытие и о н ­
ного канала, образуемого рецептором.
—Т и п и чн ы й представитель рецепторов типа I — н-холинорецептор,
я в л я ю щ и й ся гликопротеином, состоящ им из пяти тр а н с м ем б р ан ­
ных п ол ипептидны х субъединиц четырёх типов: две субъедини­
цы о д н о т и п н ы ( а ), ти п ы каждой из трёх оставшихся различ н ы
(Р, у, 5). Эти субъединицы мож но представить в виде цилиндров,
про н и зы ваю щ и х мембрану и окружающих узкий канал. Каждый
тип субъединиц кодирует собственный ген. Участки связывания
ацетилхолина располож ены на внеклеточных «концах» а-су б ъ е-
ди ниц. При связы вании Л С с этими участками канал р ас ш и р я ет­
ся, облегчается его проходимость для Ыа+, что приводит к д е п о ­
л я р и з а ц и и мембраны.
— К рецепторам типа I относят также ГАМКд-рецепторы, г л и ц и н о ­
вые и глутаматные рецепторы.
Р е ц е п т о р ы ти п а II н аи бо л ее ш и р о к о представлены в организме.
С ними связывается больш инство нейромедиаторов, гормонов и ЛС.
К рецепторам типа II относят, например, вазопрессиновые, ангио-
т е н з и н о в ы е , а - и ^ -ад р е н е р г и ч е ск и е, м -х о л и н ерги ч ески е, о п и а т ­
ные, до ф ам и н о вы е , аденозиновые, гистаминовые рецепторы.
— Р е ц е п т о р этого типа представляет собой п ол и п е п т и д н у ю цепь,
И - к о н е ц которой располож ен внеклеточно, а С -к о н е ц — в ц и ­
топлазме. Цепь 7 раз п ронизы вает цитоплазматическую м ем б р а­
ну клетки (имеет 7 тр ансм ем б ран н ы х сегментов). С п ец и ф и ч н ость
рецептора зависит как от последовательности аминокислот, так
и от д л и н ы и со отн о ш ен и я «петель» цепи вне и внутри клетки.
— Рецепторы связаны с мембранными С -белками. С -б е л к и состоят
из трёх субъединиц: а , Р и у. В результате образования комплекса
Л С -р е ц е п т о р происходит акти вац и я С -б е л к о в , в свою очередь
с т и м у л и р у ю щ и х или и н г и б и р у ю щ и х р а з л и ч н ы е э ф ф е к т о р н ы е
си стем ы , н а п р и м е р аденилатциклазу, ф о с ф о л и п а з у С, и о н н ы е
каналы, ц Г М Ф -ф осф одиэстеразу.
Рецепторы типа III — рецепторы пептидных гормонов, регулирую­
щ и х рост, д и ф ф е р е н ц и р о в к у и р а з в и т и е ( н а п р и м е р , и н с у л и н а ),
фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста. С вязы ­
вание гормона с рецептором активирует тирозинкиназу, представля­
ющую собой внутриклеточную часть (домен) рецептора. Ц и то п л аз ­
м а т и ч е с к и м дом ен о м рецептора может служить гуан и л атц и кл аза,
74 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 2

катализирующая образование ц Г М Ф (например, рецепторов пред­

сердного натрийуретического пептида).
• Рецепторы типа IV — рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов,
ретиноидов и витамина О. Это внутриклеточные рецепторы, не свя­
занные с плазматической мембраной, обычно локализованные в ядре
клетки. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и уча­
сток, взаимодействующий со сп е ц и ф и ч е с к и м и последовательнос­
тями Д Н К , и регулирует тр а н с к р и п ц и ю определённых генов. В ц е­
лом через эти рецепторы опосредуется модиф икация биохимического
и функционального статуса, метаболических процессов клетки.
Сигналы с рецепторов на эф ф ек тор ы (исполнительные молекулы),
опосредующие ответ клетки на сигнал, передаются разными путями
в зависимости от типа рецептора.
• Рецепторы типа I — открытие ионных каналов, приводящее к д е п о ­
ляризации или гиперполяризации клеточной мембраны. Например,
связывание ацетилхолина с н-холинорецептором мышечного волок­
на прямо приводит к открытию натриевого канала и деполяризации
клеточной мембраны, что обуславливает сокращение мышцы.
• Рецепторы типа II.
—Аденилатциклазный путь [например, р-адренорецепторы, р е ц е п ­
торы тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гор­
мон а (АКТГ), паратгормона (в костной ткани), вазопрессина (в
почках), глюкагона (в жировой ткани)].
♦ Активация аденилатциклазы ( С 3-белок).
♦ И н гибирование аденилатциклазы ( С г белок).
— Ф о сф о и н ози ти д н ы й путь (например, о^-адренорецепторы, мус-
кариновые м,- и м 2-, серотониновые 5 - Н Т 2-, ангиотензиновые ре­
цепторы.
♦ «Классический» ф о с ф о и н о зи т и д н ы й путь.
♦ Ф о сф ои н ози ти д н ы й путь с активацией ф осф оли п азы Аг
— Влияние на проницаемость ионны х каналов или «обменников»
через С -б е л к и (например, кальциевые и калиевые каналы, н атр и ­
ево-водородный «обменник»).
• Рецепторы типа III — активация рецепторной тирозиновой проте-
и н ки н азы (рецептор инсулина) или рецепторной гуанилатциклазы
(рецептор предсердного натрийуретического пептида).
• Рецепторы типа IV — активация рецептора приводит к увеличению
сродства и связыванию определённых участков с Д Н К с последую­
щей м од иф и кац и ей активности соответствующих генов.
 Ф арм аколинам ика Ф 75

К о с н о в н ы м в т о р и ч н ы м п о с р е д н и к а м о т н о с я т (ц А М Ф ) , и о н ы
кальция, и н ози т о л т р и ф о сф ат и диацилглицерол.

Нерецепторные м олекул ы -м иш ени

плазматической м ем браны
С нерецепторны ми м о л ек ул ам и -м и ш ен я м и плазматической м е м ­
браны связываются, например, средства для ингаляц и он н ого н ар к о ­
за. Препараты этого класса (например, галотан) несп еци ф ически с в я ­
зываются с белками (и он н ы м и каналами) и липидами плазматической
м ембраны нейронов Ц Н С , что приводит к наруш ению проводим ос­
ти каналов (например, натриевых) и препрятствует в о зн и кн о в ен и ю
п отен ц и ала действия. М о л е к у л а м и -м и ш е н я м и для м естн о ан естези ­
рую щ их п р еп ар ато в также служат н ер е ц е п т о р н ы е п л азм ати ч ес к и е
структуры — п о тен ц и ал -зави си м ы е натриевые каналы. В результате
связы ван и я с ними в аксонах и нейронах Ц Н С местные анестетики
препятствуют деп оляри зац и и мембраны и тем самым блокируют п р о ­
ведение импульса в чувствительных нервах (а в токсических дозах —
и в Ц Н С ).

И м муноглобулиновы е м олекул ы -м иш ени

(им м уноглобулиновы е рецепторы)
И м м уноглобулиновые рецепторы необходимы для адгезии клет­
ки с клеткой или клетки с антигеном (Аг). К рецепторам этого типа
относят и антитела (АТ). О сн о в н ы е представители иммуноглобули­
н ового ти п а (суперсем ей ства) р ецепторов: АТ (и м м у н о гл о бул и н ы ,
1§), Т - к л е т о ч н ы е р е ц е п т о р ы , г л и к о п р о т е и н ы М Н С I и II (Ма)ог
Ж зФ с о т р а Л Ъ й й у Сотр1ех, т.е. главный комплекс гистосовместимо­
сти), г л и к о п р о т е и н ы к л е т о ч н о й адгезии (н а п р и м е р , С 0 2 , С 0 4 и
С 0 8 ) , некоторые п о л ипептидны е цепи комплекса СОЗ, ас с о ц и и р о ­
ванного с Т -кл ето ч н ы м и рецепторами, Рс-рецепторы на лейкоцитах.

Ф ерм енты
Л С , св я з ы в а я с ь с ф е р м е н т а м и , и н г и б и р у ю т или акти ви р ую т их
обратимо или необратимо. Н априм ер, антихолинэстеразные средства
усиливаю т д е й ств и е ац ети лхо л и н а, блокируя ацетилхолинэстеразу,
и н г и б и то р ы кар б о ан ги д р азы — группа д и ур е ти к ов, у м ен ь ш аю щ и х
76 Клиническая фармакология Часть I Ф Глава 2

реабсорбцию И а + в проксимальных почечных канальцах, Н П В С и н ­

гибируют Ц О Г (ацети лсали ц иловая ки слота — необратимо), и н г и ­
биторы м о н о ам и н о о к си д азы (МАО) угнетают ф е р м ен т н еобратимо
или обратимо.

Неорганические соединения
Некоторые Л С нейтрализуют или связывают активные формы р аз­
личных неорганических соединений (например, антациды н ейтрали­
зуют избыток соляной кислоты желудочного сока, комплексоны, свя­
зываясь с металлами, образуют хи м и чески ин ертн ы е ко м п л ек сн ы е
соединения).

Чужеродные м олекулы -м иш ени

С влиянием на эти м о л е к у л ы -м и ш е н и связан ы механизмы д е й ­
ствия ан ти б ак тери ал ьн ы х , а н т и п р о т о зо й н ы х , а н ти гел ь м и н то зн ы х ,
противогрибковых и противовирусных ЛС. Н апример, р-лактамные
ан ти б и о ти к и , гликопептиды, и зо н и ази д о казы ва ю т бактер и ц и дн ое
действие, связываясь с белками клеточной стенки микроорганизм ов
и блокируя синтез её компонентов, п о л и м и к с и н ы нарушают целост­
ность цитоплазматической мембраны, аминогликозиды, тетрацикли-
ны, макролиды и левомицетин угнетают синтез белка бактериальных
клеток. М о л еку л ам и -м и ш ен ям и противогельминтных ЛС (например,
левамизола) служат н-холинорецепторы н ер вн о -м ы ш ечн ы х синапсов
гельминтов.

Х а р ак те р , сила и д л и т е л ь н о с т ь
д е й с тв и я л е к а р с т в е н н ы х средств
Характер и сила взаимодействия Л С и м о лекулы -м иш ени п р о я в ­
ляется фармакологическим ответом, наиболее часто обусловленным
прямым действием препарата, реже — и зм ен ен и ем сопряж ённой с и ­
стемы, иногда — рефлекторным действием.
• Основное действие Л С — эффект, используемый в лечебных целях у
данного пациента. Другие ф армакологические эф ф екты р ассматри­
ваемого Л С второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают ф унк­
циональное нарушение, их рассматривают как нежелательные ле-
 Ф арм аколинам ика 77

карственные реакции (см. главу «Побочные эф фекты лекарственных

средств»). Один и тот же э ф ф е к т в одном случае считают основным,
а в другом — второстепенным.
Оказываемое Л С действие проявляется системно (генерализованно)
или м ес тн о (локальн о). М ес тн ы е э ф ф е к т ы вызывают, н ап р и м ер ,
мази, п р и сы п к и , таблетки, п ри м ен я ем ы е внутрь, но не всасываю ­
щиеся в ЖКТ. В больш инстве случаев при п р о н и к н о в ен и и Л С в б и о ­
л о г и ч е с к и е ж и д кости о р г а н и з м а п ро явл яется его системное д е й ­
ствие.
— С пособность многих Л С при монотерапии воздействовать на раз­
л и ч н ы е уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма
о дн оврем ен н о в нескольких ф у н кц и о н ал ьны х системах или орга­
нах объясняет п о л и м о рф и зм их фармакологического эффекта. С
другой стороны, многообразие ми ш ен ей взаимодействия на всех
уровнях регуляци и о б ъ я с н я е т о д и н а к о в ы е ф а р м а к о л о г и ч е с к и е
э ф ф е к т ы Л С с различн ы м и механизмами действия.
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним
комплекса, обозначают тер м и н о м аффинитет. Благодаря хаотичес­
кому дв и ж ен и ю молекул Л С оказывается вблизи определённого уча­
стка и при высоком аф ф инитете к рецепторам вызывает эф ф ек т даже
при н и зк о й к о н ц е н тр а ц и и . При увеличении к о н ц ен тр ац и и м о л е ­
кулы вступают в реакцию с а кт и вн ы м и центрами других р ец еп то­
ров, к которы м у них м ен ь ш и й аффинитет, возрастает количество
ф арм акологических эф ф ек тов, исчезает их селективность действия.
Н априм ер, Р ^ад р ен о б л о к ат о р ы в небольших дозах блокируют толь­
ко [3,-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на
все р-адренорецепторы. П оэтому при увеличении дозы одн оврем ен ­
н о с некоторы м усилением основного эф ф ек т а ЛС возрастает и к о ­
личество нежелательных л екарствен н ы х реакций.
— П ри п р о гн ози ро ван и и и о ц ен ке эф ф екти вн о сти действия Л С н е ­
обходимо учитывать со с то я н и е м о л е к у л -м и ш е н е й как в о с н о в ­
ной, так и в со п ряж ённ ой системе. Нередко преобладание н еж е­
л а т е л ь н ы х р е а к ц и й н ад к л и н и ч е с к и м э ф ф е к т о м о б у с л о в л е н о
наруш ением ф и зи ологи ческого баланса вследствие индивидуаль­
ных различий или характера заболевания.
— Более того, сами Л С могут изм енять количество активных м о л е ­
ку л -м и ш ен ей , влияя на скорость их синтеза или разрушения или
индуцируя различные модиф и кац и и миш еней под действием внут­
риклеточных факторов, что приводит к и зм ен ен и я м аф ф и н и тета
и о п ределяет одну из ф о р м л ек ар с твен н о г о взаимодействия.
7 8 Ф Клиническая фармакология ^ Часть I ❖ Глава 2

П о ф армакологическим эф ф ектам все Л С мож но подразделить на

оказывающие специф ическое и н есп еци ф ическое действие.
• П репараты , о казы ваю щ и е н е с п е ц и ф и ч е с к о е действие, вызываю т
ш иро ки й спектр ф арм ако л о ги чески х эф ф ек т о в , влияя на р аз л и ч ­
ные биохимические системы. К этой группе Л С относят в первую
очередь витамины, глюкозу, аминокислоты , макро- и м и к р о э л ем е н ­
ты, растительные адаптогены (например, препараты ж еньш еня, э л е­
утерококка). Эти Л С имеют ш ироки е п ок азан и я к п р и м е н е н и ю в
связи с отсутствием чётких границ, определяю щих их основной ф а р ­
макологический эффект.
• Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат
определённых систем, его действие рассматривают как специф ичес­
кое. К этой группе ЛС относят антагонисты и агонисты, например,
различных подтипов адрено-, холинорецепторов. Влияние этих п р е­
паратов на рецепторы проявляется независимо от того, в каких ор ­
ганах они р а с п о л о ж е н ы . Поэтому, н е с м о т р я н а с п е ц и ф и ч н о с т ь
действия этих средств, их фармакологическое действие будет раз­
нообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращ ен и е гладких м ы ш ц
бронхов, ЖКТ, увеличивает секр ец и ю сл ю н н ы х желёз, а атропин
оказывает противоположное действие.
— И збирательность (селективность) де й стви я проявляется, когда
Л С изменяют активность отдельных подтипов рецепторов, н а п р и ­
мер п р о п р а н о л о л блоки рует все {3-адренорецепторы, а а т ен о -
лол — селективно р,-адренорецепторы.
— Избирательность действия ЛС обусловлена способностью н а к а п ­
ливаться в эф ф екто рн ой ткани (что определяется ф и з и к о -х и м и ­
ческими свойствами препарата) и /и л и сродством к м олекуле-м и ­
шени.
— Избирательность действия проявляется в небольших дозах, при
их увеличении селекти вн о действую щ ие Л С обы чно вызываю т
ф арм акологический эффект, соответствующий специф ическому
действию препарата.
Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если
основная часть рецепторов взаимодействует с Л С. Это происходит лиш ь
при высоком аффинитете ЛС, молекула которого может иметь структу­
ру, сходную с естественным агонистом. Активность Л С в большинстве
случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации к о м ­
плекса с рецептором. При повторном введении Л С часто не все рецеп­
торы освобождаются от предыдущей дозы или происходит истощение
 Ф арм акодинам ика Ф 79

количества медиатора, поэтому повторный эф ф ект бывает слабее п е р ­

вого. Подобное состояние называют тахифилаксией.
При введении Л С возможны следующие реакции.
• Ожидаемый ф арм акологический ответ.
• Гиперреактивность — п о в ы ш е н н а я чувствительность организм а к
вводимому ЛС.
• Толерантность — сниж ен ие чувствительности к применяемому Л С
(например, при длительном приёме Р2-адреномиметиков).
• И д и о с и н к р а з и я — ин ди ви дуальн ая ч резм ерн ая чувствительность
(непереносимость) к дан ном у ЛС. О н а может быть обусловлена ге­
нетически отсутствием ферментов, метаболизирующих данное ЛС
(см. главу «К линическая фармакогенетика»).
• Тахифилаксия — быстро развивш аяся толерантность (например, к
нитратам при непрерывном применении).
После введения препарата выделяют латентный период действия,
время развития м ак си м ального действия, периоды удержания э ф ф е к ­
та и последействия.
• Длительность латентного периода действия Л С определяет его вы ­
бор, о соб ен н о при ургентных ситуациях. В одних случаях л ате н т­
ный период равен секундам (сублингвальная форм а н и троглиц ери ­
на), в других — д н я м и н ед ел ям ( с п и р о н о л а к т о н , ауротиопрол).
Д л и тел ь н о с ть л ате н т н о го п ери ода может зависеть от св я зы в ан и я
препарата с белками плазмы крови (например, ди ги токси на), н а ­
копления (например, гидроксихлорохина) в месте воздействия или
опосредованного действия (например, гипотензивный э ф ф ек т Р-ад-
реноблокаторов).
• Время развития м ак си м ал ь н о г о эф ф ек т а также определяет выбор
препарата при различных состоян иях (например, п ен и ц ил л и н ов),
а та к ж е его следует у ч и т ы в а т ь при п р и м е н е н и и н е к о т о р ы х Л С
(например, препараты и нсулина короткого действия назначают за
30 мин до еды).
• Время удержания эф ф е к т а — объективный фактор, определяю щий
кратность назн ачен и я и длительность приёма ЛС.
• П ери од последействия также следует учитывать при п р и м ен ен и и
некоторых Л С (например, снотворных длительного действия).
Б ы ст р о та н аст у п л е н и я э ф ф е к т а , его сила и п ро д о л ж и т ел ьн ос ть
зависят от следующих факторов.
• Скорость, способ введения и доза ЛС, вступающего во взаимодей­
ствие с р ец еп т о р о м (н а п р и м е р , вн утри вен ное струйное введение
80 Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 2

40 мг фуросемида вызывает более бы стрый и выраж енный диурети­

ческий эффект, чем введение 20 мг в/в или приём 40 мг внутрь).
• Состояние фун кц и он альны х систем, скорость и последовательность
включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При
сохранной ф у н к ц и о н ал ь н о й системе скорость развития ф а р м а к о ­
л о ги ч е ск о го э ф ф е к т а на ад екватн о е воздействи е о б ы ч н о бы вает
предсказуема. При чрезмерном или недостаточном воздействии, а
также при органических изменениях в системе может развиться н е­
желательный эффект. Так, при сильном болевом синдроме вслед­
ствие сниж ения АД нарушаются как всасывание ЛС, принимаемых
внутрь, так и реакции ф у н к ц и о н ал ь н ы х систем. Ф у н к ц и о н ал ьн о е
состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Важно
также, что некоторые Л С э ф ф ект и вн ы л иш ь при наличии патоло­
гических изм енений, например н ен аркотически е анальгетики с н и ­
жают л и ш ь повыш енную температуру, антидепрессанты оказывают
специф ическое действие л и ш ь при депрессии и т.д.
• Взаимодействие применяемых Л С (см. главу «Взаимодействие л е ­
карственных средств»).
Г 3 взаим освязь меж ду
11411141 * ФАРМАКОДИНАМИКОЙ
И ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ

Фармакологический эф ф ект Л С зависит от его дозы: чем она выше,

тем эф ф ект более выражен (до определённого предела). Однако зави­
симость не всегда прямо п р о п о рц ио н ал ьн ая и однозначная, п оско л ь­
ку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату ре­
цепторы оказывает лиш ь достигшая их часть ЛС. Это объясняет тесную
связь между ф а р м ак о д и н а м и к о й и ф а р м ак о к и н ет и к о й ЛС. Объяснить
в озн и к н ов ен и я различий в степени и характере терапевтического э ф ­
фекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к
индивидуализации и оп ти м и зац и и фармакотерапии, невозможно без
рассмотрения взаимосвязи ф а р м ак о к и н ет и к и и ф арм акоди нам и ки .
Рассмотрим простейш ие трансп ортн ы е пути Л С в организме. При
внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, поэтому вели­
ч и н а п ервичного э ф ф ек т а определяется кон ц ен трац и ей Л С в о блас­
ти чувствительны х к нему рецепторов. Если сод ерж ащ и й их орган
(органы), имеет хорошее кровоснабж ен и е, поступление Л С к месту
его действия происходит достаточно быстро, и кон ц ен тр ац и я Л С в
этой области будет п р о п о р ц и о н ал ь н а его кон ц ен трац и и в крови. О д­
н а к о м н о ги е Л С дос ти гаю т места дей стви я м ед л ен н о , поэтом у их
ко н ц ен трац и я в области рецепторов не соответствует их содержанию
в крови в начале и середине фазы распределения. П о с т е п е н н о это
со о т н о ш ен и е меняется, и к кон ц у фазы распределения достигается
равновесие к о н ц е н т р а ц и й Л С в плазме крови и месте л о к ал и зац и и
его действия. Считают, что в этот период содержание Л С в плазме
крови отражает его ф арм ако л о ги чески й эффект.
Связь между дозой и э ф ф е к т о м Л С определена единством его ф а р ­
м а к о к и н е т и к и и ф а р м ак о д и н а м и к и . К он ц е н тр ац и я Л С в плазме к р о ­
ви зависит от введённой дозы и определяется его ф а р м ако ки н ет и к ой
(всасыванием, распределением, б и о тр ан сф ор м ац и ей и экск рецией),
а последовательность биологических реакций характеризует ф а р м а ­
коди н ам ику ЛС.
При прогрессирую щем увеличении к о н ц ен трац и и Л С в крови вы ­
раженность фармакологического эффекта постепенно приближается к
максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достиж ение м а к ­
82 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I ❖ Глава 3

симального эф ф ек т а, ц елесооб разн о п роведен и е к о р р е л я ц и о н н о г о

анализа в период, когда существует корреляция между к о н ц е н т р а ц и ­
ей и выраженностью эффекта (от 20% до 80% максимального эффекта).
• М и ним альная терапевтическая ко н центрация Л С — величина к о н ­
центрации Л С в крови, вызываю щ ая эффект, равный 50% м а к с и ­
мального ( Е О 50).
• Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтичес­
кое окно) — интервал ко н ц ен тр ац и й от м и н и м а л ь н о й тер ап евти ­
ч еской до вы зы в а ю щ е й п о я в л е н и е первых п р и з н а к о в п о б о ч н о го
действия.
• Терапевтическая широта Л С — о тнош ение верхней границы тера­
п е в т и ч е с к о г о д и а п а з о н а к его н и ж н е й г р а н и ц е , п р о м еж у то ч н о е
значение терапевтического д и а п а зо н а — средняя терапевтическая
концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются п о ­
бочные эф ф екты и больше возможностей подобрать оптимальную
дозу ЛС (например, фуросемида, бен зилпенициллина).
• Терапевтический индекс — показатель, отраж аю щ и й о тн о ш ен и е
средней летальной дозы к средней терапевтической ( Ь О 50/ Е О 50). Чем
он выше, тем безопаснее ЛС.
После однократного приёма к о н ц ен тр ац и я Л С в крови нарастает,
достигает м аксимума, затем снижается. Когда к о н ц е н т р а ц и я Л С в
крови достигает терапевтического диапазона, развивается вы р аж ен ­
н ы й т е р а п е в т и ч е с к и й эф ф ект, с о х р а н я ю щ и й с я до у м е н ь ш е н и я её
ниже м и н и м а л ь н о й терап евти ч еско й . Таким образом , чем д ол ьш е
к о н ц ен тр ац и я поддерживается в пределах терапевтического д и а п а ­
зона, тем фармакологический э ф ф ек т продолжительнее. П ростейш ий
способ продления эф ф ек та Л С — увеличение дозы, однако возмож­
ности этого способа ограничены, так как если кон ц ен трац и я Л С пре­
высит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развить­
ся побочные эффекты.
Выраженность первичного эф ф ек т а Л С определяется также состо­
я н ием чувствительных к нему рецепторов. И н огда индивидуальные
различия в чувствительности рецепторов к Л С (например, р-адрено-
блокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапев­
тического ди апазо н а не имеют большого значения для индивидуаль­
ного подбора доз.
Другой фактор, нередко осложняющий выбор дозы для установле­
ния терапевтического ди апазон а, — образование активных метабо­
литов (см. главу «Клиническая фармакокинетика»), В таких случаях
необходимо определение и их кон ц ен трац и й в плазме крови. Однако
 Взаимосвязь между фармакодинамикой и ф арм акокинетикой <0* 8 3

эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного пре­

парата, что ослож няет проблему о ц ен ки границ терапевтического д и ­
апазона.
З н ан и е границ терапевтического диапазона и ф а р м ак о к и н ет и ч е с­
ких параметров Л С даёт возможность рассчитать режим дозирования,
обе сп еч и в аю щ и й поддерж ание средней к о н ц е н т р а ц и и Л С в преде­
лах терапевтического диапазона.
• Например, если у больного клиренс препарата значительно ниже,
чем средние значения в общ ей популяции, ему следует назначить
соответственно более низкую поддерживающую дозу во избежание
кумуляции.
• Если Т 1/2 сущ ественно короче, чем у пациентов из общей поп уля­
ции, для эф ф ект и вн о сти терапии Л С следует назначать через м е н ь ­
ший интервал времени.
• Если у больного нарушены ф у н кц и и почек, п р и м ен ен и е в терапев­
тической дозе препарата, выводимого с мочой полностью или боль­
шей частью в н е и зм ен ён н о м виде, может привести к кумуляции и
развитию токсического действия. Поэтому при сни ж ен ии клирен-
, са к р еати н ин а дозу такого Л С следует снизить до установления С^
Л С в крови, равной таковой у больного с нормальными ф ун кц и я м и
, почек. (Режим дозирования Л С при сн и ж ен ии клиренса к р еа ти н и ­
на разработан практически для всех Л С и приведён в справочной
литературе.)
• П ри заболевании печени корригируют дозу ЛС, подвергающегося
би о тр ан сф о р м ац и и в печени. Необходимо учитывать, что клиренс
Л С при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или уве­
личиваться. Однако степень и зм енений невозмож но расчитать или
предсказать по результатам обычных ф ун кц и он альны х проб. Уста­
новлено, что при значительном сн и ж ен и и печёночного кровотока
клиренс Л С уменьшается (приблизительно в 2—5 раз). Поэтому к о с ­
вен н ое о п ределение п еч ён о ч н ого кровотока позволяет п р е д п о л о ­
ж и т ь в о з м о ж н ы й характер и зм е н е н и я п ечён очн ого кл и рен са ЛС.
Однако наиболее достоверны о ц ен ка клинического эф ф екта Л С и
определение его кон ц ен тр ац и и в плазме крови.
• При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются
перфузия тканей, кровоток в печени, почках, что приводит к сн и ж е­
нию клиренса Л С и н ак о п л ен и ю его в организме. В то же время к о н ­
центрация Л С в артериальной крови в первые дни приёма остаётся
невысокой, но постепенно она повышается и может достичь т о к с и ­
ч ески х з н а ч е н и й . П о с к о л ь к у ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е м ногих
8 4 ❖ Клиническая фармакология Часть I <0* Глава 3

рецепторов вследствие гипоксии изменено, развитие фармакологи­

ческих эф ф ектов может быть непрогнозируемым.
• Особое вн им ание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при
болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного пре­
парата при боли уменьш ено и увеличен объём венозной крови во
внутренних органах, поступление Л С при пероральном п р и м е н е ­
нии в системный кровоток сн и ж е н о и, следовательно, э ф ф е к т от
н азначенной дозы может отсутствовать.
• При заболеваниях, сопровождаемых гипоальбуминемией, свя зы ва­
ние ЛС, особенно имеющ их кислые и нейтральные значения рН,
уменьшено, а концентрация свободной ф р а к ц и и повыш ена, п о это ­
му возрастает риск токсического действия. В связи с этим дозу Л С ,
связывающихся с белками в плазме крови на 85% и более, следует
уменьшить (см. главу «Клиническая фармакокинетика»).
О пределение гран и ц терапевтического д и а п а з о н а Л С и средних
знач ен и й ф а р м ако к и н ет и ч е ски х параметров даёт возможность р а с ­
считать режим дозирования, обеспечивающ ий поддержание средней
концентрации Л С в пределах терапевтического диапазона.
П ри многократном назначении Л С стационарная концентрация в
крови устанавливается через 5—7 Т, . К онтроль за стационарной к о н ­
центрацией Л С в крови у конкретного пациента — терапевтический
л екар ствен н ы й м он и тор и н г (ТЛМ). П ри знач ител ьн о м о ткл он ен и и
этой ко н центрации от терапевтических зн а ч ен и й производят и н д и ­
видуальную коррекцию режима дозирования препарата. П р и м енени е
ТЛМ особенно эффективно при назначении Л С с узким терапевтичес­
ким ди апазон ом (табл. 3-1).
Таким образом, задача ф а р м ак о к и н ет и к и и ф а р м ак о д и н а м и к и —
дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов

Таблица 3-1. Терапевтический диапазон ЛС

ЛС Терапевтический диапазон
1 2
Сердечно-сосудисты е средства
Дигитоксин 10—20 нг/мл
Дигоксин 0 , 8 - 2 нг/мл
Лидокаин 2—7 мкг/мл
Мексилетин 0,8—2 мкг/мл
Хинидин 3 - 6 мкг/мл
Взаимосвязь межлу фармаколинамикой и ф арм акокинетикой <0* 8 5

Окончание табл. 3-1

1 2
Средства, действующие на Ц Н С
Амитриптилин 100—250 нг/мл
Галоперидол 20—250 нг/мл
Диазепам 10—100 нг/мл
И мипрамин 100—250 нг/мл
Клоназепам 30—60 нг/мл
Оксазепам 1—2 мкг/мл
Мезокарб 100—400 нг/мл
Хлордиазепоксид 1—3 мкг/мл
Хлорпромазин 50—300 нг/мл
П ротивосудорож ные средства
Карбамазепин 5 - 1 0 мкг/мл
Фенитоин 10—20 мкг/мл
Фенобарбитал 10—40 мкг/мл
Этосуксимид 4 0 - 8 0 мкг/мл
Другие средства
Парацетамол 1-10 мкг/мл
Вальпроевая кислота 50-100 мкг/мл
Варфарин 1-10 мкг/мл
Индометацин 0,5—3 мкг/мл
Теофиллин 5 - 2 0 мкг/мл
Тол бутам ид 50-100 мкг/мл

(поддерж иваю щ им дозам и кратности приёма), способному обеспе­

чить быстрое достижение и длительное поддержание кон ц ен трац и и
Л С в пределах терапевтического диапазона.
 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СР ЕД СТ В

Определение побочного действия

лекарственных средств
Согласно определению Всемирной о рганизации здравоохранения
(ВОЗ), побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции)
— вредные, о п а с н ы е для о р г а н и зм а р е а к ц и и , р а з в и в а ю щ и е с я при
приёме ЛС в дозах, используемых у человека для п роф и лактики , д и ­
агностики и /и л и лечения заболеваний, а также для коррекции и м о ­
д и ф и к ац и и физиологических функций.
Д о п о л н е н н о е оп ред елен и е ВОЗ, учи ты ваю щ ее степень тяжести
неблагоприятных реакций на лекарственные препараты, а также реак­
ций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и, предположи­
тельно, неактивные эксципиенты (например, консерванты), следующее:
побочные реакции, или неблагоприятные лекарственные реакции, —
вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанно­
го с использованием лекарственного продукта, делающие продолжение
его приёма опасным и требующие профилактики или специфического
лечения, или изменения режима дозирования, или отмены препарата.
Термины «побочные (неблагоприятные) реакции» и «побочные (н е­
благоприятные) эффекты» взаимозаменяемы, однако слово «реакции»
используют для характеристики ответа пациента, а «эффекты — свойств
лекарственного препарата.
Токсические эффекты, в отличие от побочных, развиваются в ре­
зультате превыш ения дозы Л С и не возникаю т при обычных терапев­
ти ческих дозах, при этом степ ен ь их вы р а ж е н н о с т и д о з о з а в и с и м а
(например, головная боль при приёме блокаторов медленных каль­
циевых каналов).

Эпидемиология побочных эффектов

Степень риска развития побочных эф ф ек т о в при использовании
различных л екарствен н ы х препаратов вариабельна. Н априм ер, при
п р и м ен ен и и н и статина ри ск развития побочны х эф ф ектов п р а к т и ­
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств <0* 8 7

чески равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или ци-

тостатиков — очень велик.
Ежегодно увеличивается число людей, не п ереносящ их от одного
до нескольких ЛС. Побочны е эф ф екты возникают у 18—40% п а ц и е н ­
тов, п р и н и м а ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е п реп араты , но служат поводом
о бращ ения к врачу л и ш ь у 4—6% ( 0 , 3 - 5 % из них необходима госпи­
тализация, в т.ч. 3% — в отделение интен си вной терапии).
• Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от и н д и ­
видуальных особенностей пациента, его пола и возраста, тяжести
о сновного и сопутствующего заболеваний, ф арм акоди нам и чески х
и ф а р м ако ки н ет и ч е ски х характеристик ЛС, его дозы, дли тельн ос­
ти п ри м ен ен и я , пути введения, а также лекарственного взаимодей­
ствия.
• Одна из п ри ч ин увеличения количества побочных реакций — нер а­
ц иональное и н еобосн ован н ое применение Л С (лишь в 13-14% слу­
чаев оно оправданно, в 23% — сомнительно и в 63—64% — нецелесо­
образно).
• Росту осложнений фармакотерапии способствует также всё большее
р аспро стран ен и е самолечения.
П обочное действие Л С возникает при их п ри м ен ен и и как в амбу­
латорных, так и в стационарны х условиях.
• П ри амбулаторном лечении побочные реакции часто вызывают сер­
дечны е гликозиды, гормоны, антигипертензивные средства, а н т и ­
коагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, Н П В С . Наиболее
часто развиваются аллергические реакции; приём ац ети лсал иц и л о ­
вой кислоты (в т.ч. в качестве антиагреганта) у 8% пациентов м о ­
жет вызвать развитие язв и кровотечений из верхних отделов ЖКТ.
• П ри стац и онарн ом лечении побочные реакции на Л С отмечают у
17—30% больных (по данны м отечественной литературы). Побочные
э ф ф е к т ы в ы з ы в а ю т а н т и б и о т и к и (до 2 5 - 3 0 % всех п о б о ч н ы х
эффектов), анальгетики, психотропные средства, сердечные глико­
зиды, мочегонные и антидиабетические препараты, сульф ан и лам и ­
ды, препараты калия. Наиболее распространены поражения кожи (у
25%) и печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и
свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушения психики, содер­
ж а н и я электролитов, ан аф и лакти ч ески е реакции.
— Побочные эффекты ведут к летальным исходам у 0 ,2 4 -5 % боль­
ных, находящихся на стац и о н а рн о м лечении. И х п ричины — ж е ­
л удо ч н о -ки ш еч н ы е кровотечения и осл о ж н ени я пептических язв
88 <0* Клиническая фармакология ❖ Часть I <0* Глава 4

(при и сп о л ьзован и и гл ю кокорти кои дов, Н П В С , ан ти к о а гу л я н ­

тов), другие кровотечения (при п р и м ен ен и и цитостатиков), ап-
л астическая ан ем ия и агранулоцитоз (при н азн ач ен и и хлорам-
феникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых Н П В С ),
поражения печени (наиболее часто при п р и м ен ен и и противоту­
беркулёзных и п сихотропных препаратов, цитостатиков, тетра­
циклина), ан аф илактический ш ок (особенно при п р и м енении пе-
н ициллинов и новокаина), поражения п очек (при приёме Н П В С ,
аминогликозидов), снижение резистентности к и н ф екц и я м (при
назначении цитостатиков, глюкокортикоидов).
Особенно часто лекарственные осл ож н ени я развиваются в следу­
ющих группах риска:
• Пациенты с нарушениями фун кц и й печени и почек.
• Пациенты, одновременно п р и н и м аю щ и е несколько лекарственных
препаратов, а также препараты с низким терапевтическим индексом.
• Пациенты пожилого возраста. Увеличение частоты побочных реак­
ций связано с самолечением, о д н о в р ем ен н ы м приёмом большого
количества лекарственных препаратов (при п р и м ен ен и и 4 —5 п р е ­
паратов л екарствен н о е взаимодействие развивается у 4,5% п а ц и ­
ентов, 20 п р е п а р а т о в — у 4 0 —45%), в о з р а с т н ы м и и з м е н е н и я м и
функций органов и систем организма, уменьшением объёма распре­
д е л е н и я Л С , о с о б е н н о с т я м и ф а р м а к о д и н а м и к и Л С (н а п р и м е р ,
уменьшением чувствительности или плотности р-адренорецепторов).
Наиболее часто отмечают нарушения функций Ц Н С и ЖКТ, гемор­
рагические о с л о ж н е н и я . П о э т о м у б о л ь н ы м п о ж и л о го и ст а р ч е с ­
кого возраста необходимо снижение дозы Л С (иногда в 1,5—2 раза).
• Беременность. С особой осторожностью и тщательностью должна
подбираться л екар ствен н ая терапия (при необходимости) у б е р е­
менных, о собенно Л С , обладающих тератогенным действием (см.
главу «Особенности клинической ф арм акологии у беременных, к о р ­
мящих матерей, новорождённых и пожилых»).

Классификации побочных эффектов

Существует несколько кл асси ф и кац и й побочных эф ф ектов ЛС.
• П о прогнозируемости:
- Прогнозируемые — обусловленные фармакологическим д ей стви ­
ем ЛС. Они развиваются часто (составляют 80% всех побочных
р е а к ц и й ), д о з о з а в и с и м ы и и м ею т оп р ед ел ён н у ю к л и н и ч е с к у ю
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 89

картину (например, артериальная гипотензия при приёме (3-адре-

ноблокаторов, лекар ствен н ы й п ар ки н со н и зм при курсовом п р и ­
ёме хлорпромазина, артериальная гипертензия при приёме глю-
к о кор ти кои д ов).
— Непрогнозируемые — не связанные с фармакологическим действи­
ем ЛС. О н и не д о з о з а в и с и м ы , р а з в и в а ю тс я з н а ч и т е л ь н о реже
прогнозируемых, обы чно обусловлены наруш ен и ям и иммунной
системы и воздействием внеш них факторов среды и не имеют о п ­
ределённых клинических проявлений.
По характеру в о з н и к н о в ен и я — прямые и опосредованные.
По л окали зац и и проявлений — местные и системные.
П о течению:
— Острые ф о рм ы , развиваю щ иеся в течение первых 60 мин после
пр и ём а Л С (н ап ри м ер , ан а ф и л а к т и ч е с к и й шок, тяж ёлый б р о н ­
хоспазм, острая гемолитическая анемия, рвота).
— Подострые формы, развивающиеся через 1—24 ч после приёма ЛС
( н а п р и м е р , с ы в о р о т о ч н а я бо л езн ь , а л л е р г и ч е с к и е васкулиты ,
диарея).
— Латентные форм ы , возн и каю щ и е через 2 сут и более после п р и ­
ёма ЛС (н априм ер, ко ж н ы е вы с ы п ан и я, отсроченны е д и с к и н е -
зии ЖКТ, органотоксичность).
П о тяжести клинического течения:
— Лёгкая степень (например, кожный зуд, крапивница, извращение
вкуса), при которой отсутствует необходимость в отмене препара­
та; п о б о ч н ы е д е й с т в и я и с ч е з а ю т при с н и ж е н и и его д озы или
кр атковрем ен ном п р и м е н е н и и ан тигистам инны х препаратов.
— Средней степени тяжести (например, экзематозный дерматит, ток-
си ко-аллерги ческий миокардит, лихорадка, гипокалиемия) — не­
обходимы к о р р е к ц и я т е р ап и и , о тм ена п реп арата и проведение
сп ец и ф ич еско го лечения, нап ри м ер глю кокортикоидами (по 2 0 -
40 мг/сут в течение 4 —5 дней в стационарных условиях).
— Тяжёлая степень — состояния, представляющие угрозу для ж и з ­
ни или п р одл еваю щ ие нахож дение п ац и ен та в стац и онаре (н а ­
пример, ан аф и ла кти ч ески й шок, эк сф ол и а ти вн ы й дерматит). Н е ­
обходимы отмена препарата и лекарственная терапия осложнений
(например, назначение глю кокортикоидов, иммуномодуляторов,
ан ти ги ст ам и н н ы х препаратов).
К л и н и ч еск а я классиф и кац и я:
— Общие реакции (например, анафилактический шок, отёк Квинке,
геморрагический синдром).
9 0 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 4

- П о р а ж е н и я ко ж и и сл и зи с т ы х о б о л о ч е к ( н а п р и м е р , с и н д р о м
Лайелла).
— Поражение ор ган о вд ы х ан и я (например, бронхиальная астма, ал ­
лергический плеврит и п невм ония, отёк лёгких).
- Пораж ения сердца (например, наруш ения проводимости, т о к с и ­
ческий миокардит).
• Одна из наиболее р ас п ро с тран ён н ы х к л а с с и ф и к а ц и й , у ч и ты ваю ­
щая механизм и время развития, а также клинические особенности
побочных эффектов:
- Тип А — прогнозируемые эффекты.
♦ П ервично токсические реакции, или передозировка Л С (н а п р и ­
мер, развитие печёночной недостаточности при назначении в ы ­
соких доз парацетамола).
♦ Собственно побочные эф фекты (например, седативное действие
ан тигистам инны х препаратов).
♦ Вторичные эф фекты (например, диарея вследствие д и сбактер и ­
оза при приёме антибиотиков).
♦ Лекарственное взаимодействие (например, токсическое де й ст­
вие теоф и лли н а при его сочетании с эритром ицином).
— Тип В — непрогнозируемые эффекты.
♦ Индивидуальная непереносимость ЛС — нежелательный эффект,
вызванный их фармакологическим действием в терапевтичес­
ких или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при
приёме ацетилсалициловой кислоты).
♦ И д и о си нкр ази я (например, гемолитическая анемия у п а ц и е н ­
тов с деф и ц и том глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, вызванная
приёмом антиоксидантов).
♦ Гиперчувствительность, или аллергия (например, анаф илаксия
при приёме пенициллинов).
♦ Псевдоаллергические реакции — реакции, внешними проявле­
ниями сходные с аллергическими, однако не имеющие и м м ун ­
ного характера (например, при введении рентгеноконтрастных
веществ).
- Тип С — реакции при длительном применении ЛС (например, за­
висимость от бензодиазепиновых транквилизаторов, нефропатия
при приёме анальгина, вторичная надпочечниковая недостаточ­
ность при применении системных глюкокортикоидов).
— Тип О — отсроченные (отдалённые) эф ф екты (например, терато-
генность, канцерогенность).
— Тип Е — непредсказуемая неэф ф екти вн ость лечения.
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств <0* 9 1

Авторами предлож ена этиопатогенетическая к л асс и ф и к ац и я п о ­

бочного действия ЛС.
1. Токсические эффекты.
1.1. Абсолютное увеличение к о н ц ен тр ац и й ЛС в крови — при
их передозировке.
1.2. Относительное увеличение к о н ц ен тр ац и й Л С в крови.
♦ Вследствие генетически обусловленных изм енений ф а р ­
м ак о к и н е ти к и или ф ар м ак од и н ам и ки ЛС.
♦ Вследствие не о б у с л о в л е н н ы х ген ети ч ески и зм е н е н и й
ф а р м а к о к и н е т и к и (н а п р и м е р , при н а р у ш ен и я х ф у н к ц и й
печени, почек, щ ит о ви д н о й железы) и ф а р м а к о д и н а м и к и
(н ап р и м ер, при и зм ен ен и и чувствительности р-адреноре-
цепторов, свя зан н о м с длительным п р и м ен ен и ем и н гал я ­
ц и он н ы х (3-адреномиметиков) ЛС.
1.3. О тдалён н ы е э ф ф е к т ы без сущ ественного и зм ен ен и я к о н ­
ц ен траци и Л С (н ап ри м ер, тератогенное и канцерогенное д е й ­
ствия).
2. Э ф ф ек ты , обусловленные ф арм акологическим и свойствами ЛС.
2.1. П р я м ы е неблагоприятные ф арм акоди нам и чески е эф фекты
(например, ульцерогенный э ф ф ек т Н П В С и глюкокортикоидов,
ортостатические реакции на ганглиоблокаторы).
2.2. О п оср едованн ы е н еблагоп ри ятн ы е ф а р м ако д и н а м и че ск и е
эф ф екты .
♦ С у п ер и н ф ек ц и я и дисбактериоз (например, при п р и м е­
н ении антибактериальных средств).
♦ Б актериолиз (реакция Я р и ш а —Херксхаймера) при н азн а­
ч ен и и антибиотиков.
♦ С индром отмены (например, развитие тяжёлых гиперто­
нических кризов при резкой отмене клофелина).
♦ Л екарственная зависимость.
3. И с т и н н о аллергические реакции.
3.1. М едиаторный или реагиновый тип.
3.2. Ц и то то кси ч ески й тип.
3.3. И м м у н о к о м п л ек сн ы й тип.
3.4. Гиперчувствительность замедленного типа.
4. Псевдоаллергические реакции (например, обострение брон хи ­
альной астмы вследствие высвобож дения гистамина при применении
х о л и н о м и м ети ч еск и х средств).
9 2 <0* Клиническая фармакология <0* Часть 1 <0* Глава 4

5. И д и оси нк р ази я — генетически обусловленная, извращ ённая ре­

акция на первое введение ЛС.
6. Психогенные эф ф екты (например, головная боль, потливость).
7. Я трогенны е эф ф е к т ы (н ап ри м ер , при п о л ип р агм ази и , н е п р а ­
вильном введении лекарственных препаратов).

Токсические эффекты
П ередозировка Л С может быть связана с разными причинами.
• О дна из п р и ч и н аб со л ю тн о й п е р е д о з и р о в к и Л С — р е к о м е н д у е ­
мые дозы п реп аратов о р и е н т и р о в а н ы на ч ел о век а с м ас со й тела
60—70 кг, что не учитывают при их н азначении пациенту со з н а ч и ­
тельно меньшей массой. П роявления и н токси ка ц и и в этом случае
прямо связаны с ф армакологическими свойствами препарата.
• О со з н а н н о е п р и м ен ен и е больш и х доз Л С , н а п р и м е р п ар ен т ер и -
альное введение высоких доз б е н зи л п е н и ц и л л и н а (более 200 млн
ЕД/сут) при сепсисе.
— Р и ск развития токсических побочных эф ф ектов особенно высок
при введении препаратов с н и зк и м терапевтическим индексом,
например стрептомицина, канам ицина, варфарина, инсулина, ди-
гоксина, теофиллина, ф енитоина, карбамазепина.
• Генетически о бу сло в лен н ы е о с о б е н н о с т и ф а р м а к о к и н е т и к и ЛС.
В этом случае токси чески е э ф ф е к т ы могут развиться при п р и м е ­
н ен и и средних тер ап евтич ески х доз препаратов. Н ап р и м е р , р а з ­
ви ти е п с е в д о в о л ч а н о ч н о г о н е ф р и т а п ри п р и ё м е п р о к а и н а м и д а
или г и драл ази н а у п а ц и е н т о в с н и з к о й с к о р о с ть ю ац е т и л и р о в а -
ния. Генетические изменения, приводящие к п о вы ш ению к о н ц е н т ­
рации препаратов в плазме крови, м о ж н о выявить при изучении
активности изоф ерм ентов цитохромов Р450 в печени, ки ш е ч н и ке
и лёгких.
• Наличие сопутствующих заболеваний. Например, при заболеваниях
печени снижается интенсивность метаболизма препаратов (в част­
ности, противоаритмических), уменьшается содержание альбуми­
нов в крови и, соответственно, возрастает токсичность препаратов,
интенсивно связывающихся с белками плазмы крови; заболевания
почек способствуют замедлению выведения из организма ст р о ф ан ­
тина, коргликона.
• Увеличение абсорбции ЛС. Например, приём н и ф ед и п и н а на «пус­
той» желудок способствует быстрому всасыванию препарата и д о с ­
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 93

т и ж ен и ю п и к о во й к о н ц ен тр ац и и в плазме крови, что проявляется

головной болью и п о кр асн ени ем кожи.
Л екарственн ое взаимодействие (см. главу «Взаимодействие л е к а р ­
ственных средств»).
И з м е н е н и е чувствительности м ол еку л -м и ш ен ей к ЛС. Н априм ер,
п о вы ш ен и е чувствительности миокарда к адреналину при наркозе
фторотаном, приводящ ее к аритмиям.
С пециф ическая токсичность Л С в отношении того или иного органа
или одновременно нескольких органов и систем, например, дозоза­
висимая н еф ро-, ото-, нейротоксичность антибиотиков-аминогли-
козидов, тератогенность и канцерогенность.
— Тератогенность может проявляться угнетением репродуктивной
ф у н к ц и и , н ару ш ен и ям и эмбриогенеза, мед и кам енто зн о й фето-
патией и т.д. Выделяют хромосомны е, моногенные наследствен­
ные, п олигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. ЛС
вызываю т две последние ф о рм ы нарушений, составляющих п р и ­
бл и зител ьно 80% всей тератогенной патологии. Л екарственн ы е
препараты могут оказывать прямое эмбриотоксическое действие,
нарушать метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. Тератоген­
ное действие оказываю т антагонисты витаминов и аминокислот,
г о р м о н ы (а н д р о г е н ы , п р о г ест ер о н , АКТГ, г л ю к о к о р т и к о и д ы ) ,
ан тим итотические средства (колхицин), антибиотики (тетраци к­
лин, ст р еп том и ц и н ), противоопухолевые препараты (например,
м еркаптопурин), препараты йода, ф е н и л и н , хлорпромазин, б а р ­
битураты, алкалоиды с п о р ы н ь и . Воздействие тератогенны х ве­
ществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатии,
а на п о з д н и х стадиях р а з в и т и я — к р а н н е й ( г и с т о л о г и ч е с к о й
и ф у н к ц и о н а л ь н о й н е з р е л о с т и о р г а н о в , в ы з ы в а ю щ е й ги бель
плода) или поздней (пораж ение нормально заложенных и развив­
ш ихся о р ган о в) ф е т о п а т и и . С л е д о ва тел ь н о , п р и м е н е н и е т е р а ­
тогенны х вещ еств в первые 2 недели беременности п риводит к
преж девренном у её п реры ван ию , а в последующие сроки — к н а ­
руш ению развития внутренних органов.
— С ведения о кан ц ер оген н о м действии Л С противоречивы. Н а п р и ­
мер, считают, что п р и ё м и м м у н о д е п р е с с а н т о в п о в ы ш а е т р и с к
разви ти я л и м ф о м ы , са р к о м ы , рака кожи, губ. К Л С , с п о с о б с т ­
вующим развитию н ео п л азий , относят препараты, содержащие
радиоизотопы (например, фосф ора), цитостатики (ц и к л о ф о сф а-
мид) и др.
9 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4

— Результаты экспериментального изучения тератогенного и к а н ц е ­

рогенного действий ЛС у животных не позволяют точно оценить
риск их развития у человека.

Побочные эффекты, обусловленные

фармакологическими свойствами
лекарственных средств

Побочные эффекты Л С при применении в терапевтических дозах в

большинстве случаев обусловлены их ф арм акологи чески м и свойства­
ми. Н апример, трициклические антидепрессанты могут вызвать го­
ловную боль, тошноту, сухость во рту и нарушения зрения, цитостати­
ки вызывают нарушения кроветворения, атропин, п р и м ен яем ы й для
лечения брадикардии, вызывает сухость во рту, расш и рен и е зрачков,
повыш ение внутриглазного давления, замедление моторики к и ш е ч ­
ника, (3-адреноблокаторы — быструю утомляемость, сексуальную д и с ­
ф ункцию , бронхоспазм.
О сновные фармакологические эф ф ек ты препаратов могут вызвать
о п о ср ед о ван н ы е биологические реакц и и , н ап р и м ер , ди сбактери оз,
суперинф екцию , возникновение устойчивых ш таммов возбудителей,
бактериолиз, угнетение иммунных процессов.
• Дисбактериоз — количественное и качественное изменение состава
микрофлоры ЖКТ, вызванное применением антимикробных препа­
ратов. Восстановление состава ми кр о ф л о ры к и ш е ч н и к а иногда п р о ­
исходит после прекращ ения приёма препарата, вызвавшего его н а­
рушение, однако, возможно и стойкое наруш ение ф ун к ц и й Ж К Т
с наруш ениями белкового обмена, всасывания ионов кальция, ж е ­
леза, развитие г и п о ви там и н о за (о со бен н о ви там и н о в группы В).
• Суперинфекция — возникновение и интенсивное развитие условно-
патогенных микроорганизмов вследствие подавления жизнедеятель­
ности нормальной микрофлоры. Это осложнение могут вызвать, н а ­
п ри м ер, а н т и б и о т и к и или и м м у н о д е п р е с с а н т ы . С у п е р и н ф е к ц и и
могут быть эндогенными (обычно вызванные стаф и лококкам и , с и ­
негнойной и кишечной палочками, протеем) и экзогенны м и (обус­
ловленные вторичным и н ф и ц и р о в а н и е м новы м возбудителем или
устойчивым штаммом микроорганизмов, вызвавших первичное за­
болевание, например развитие кандидамикоза или аспергиллёза. При
суп еринф екции обычно поражается слизистая оболочка к и ш е ч н и ­
ка, реже развиваются висцеральные форм ы с атипичной к л и н и ч е с ­
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 95

кой картиной (например, кан д ид ам и ко з лёгких проявляется и н тер ­

стициальной пневмонией с затяжным течением, трудно диагности­
руемой рентгенологически).
• Б ак тери о ли з (реакция Я р и ш а - Х е р к с х а й м е р а ) может развиться при
п р и м ен ен и и бактерицидных антим икробны х препаратов в больших
дозах. К л и н и ч еск а я си м п том ати к а характеризуется быстрым ухуд­
ш ением общего состоян ия пациента или кратковременным нарас­
танием си м п том о в соответствующей патологии в связи с быстрым
распадом м и кроб ны х клеток (сальмонелл, спирохет, кишечной и с и ­
н егнойной палочек, протея) и высвобождением большого к о л и ч е­
ства эн дотокси н ов.
• Угнетение и м м унны х процессов, вызываемое антибактериальными
препаратами (например, л евом и ц ети но м ), зависит от их дозы, с п о ­
соба введения и длительности применения.
• С и ндром отмены, как правило, развивается при внезапном п р ек р а­
щ ен и и п риёма некоторых Л С , например, отмена хинидина может
привести к тяж ёлым ари тм и ям , ан ти ангинальны х препаратов — к
приступу стенокардии, антикоагулянтов — к тром боэмболическим
осл о ж н е н и я м .

Аллергические реакции
Аллергические реакции (составляют от 20 до 70% всех побочных
эф ф ек т о в) — и з м е н ё н н ы й и м м у н н ы й ответ, п р о я в л яю щ и й ся в р а з ­
витии с п е ц и ф и ч е с к о й гиперчувствительности организм а к аллерге­
нам в результате предшествовавшего контакта. Они, как правило, не
развиваются при первом приёме Л С (за исключением перекрёстных
аллергических реакций на Л С , которые п ациент принимал ранее).
Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные.
• Э кзогенн ы е аллергены делятся:
— П о пути п р о н и к н о в е н и я в организм — на контактные, и н г а л я ц и ­
онны е, ал и м ен тарн ы е, парентеральные.
— По происхождению — на бытовые (например, д о м аш н я я пыль),
эпидермальны е (например, эпидермис, пух, перхоть, шерсть д о ­
м аш н и х ж и в о тн ы х ), п ы льц евы е (пыльца деревьев, трав), х и м и ­
ческие вещества (например, косметические средства, красители,
раство р и тели ), Л С (н а п р и м е р , а н т и б и о т и к и , су л ь ф ан и л ам и д ы ,
вак ц и н ы , витамины ), п ищ евы е и бактериальные.
• Э н доген н ы е аллергены образуются в организме под воздействием
различны х факторов.
96 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4

Аллергические реакции имеют фазовое течение (периоды с е н с и ­

билизации, разреш ения и десенсибилизации).
• С ен си би ли зац ия развивается в течение нескольких дней (от м о м е н ­
та первичного попадания аллергена до ф о р м и р о в ан и я иммунной р е ­
акции) и сохраняется значительное время, длительность которого
о п р ед ел яю т п р и ро да аллергена, его доза, путь п р о н и к н о в е н и я в
организм, длительность воздействия, а также состояние иммунной
системы организма.
• Стадия разреш ения развивается либо на повторное попадание ал­
лергена, либо на аллерген, сохраняю щ и й ся в организме более 2 нед.
Она может быть немедленного (от нескольких секунд до 6 ч) и за­
медленного (в течение 24—48 ч) типа.
• При десенсибилизации реактивность о рганизм а может возвратить­
ся к исходному состоянию сп о н танн о при устранении воздействия
аллергена либо после курсов введения аллергена в микродозах.
Риск развития лекарственной аллергии п овы ш аю т полипрагмазия,
длительное п ри м ен ен и е Л С , наследственная предрасположенность,
а также сопутствующие заболевания (н ап ри м ер, бронхиальная а с т­
ма, поллиноз, грибковые поражения).
Аллергические реакции могут вызвать лю бы е Л С (п ол н оц ен н ы е
аллергены, н ап р и м ер вак ци н ы , сыворотки, ин сули н, или п р и о б р е ­
тающие антигенные свойства после связи с белками). Л С может стать
аллергеном в результате тр ансф о рм аци и при хранении, а также п о с ­
ле б и отран сф о р м ац и и (например, ви там и н ы группы В, ф е н о ти ази -
ны). Высокой ан ти ген н ой акт и вн о сть ю обладаю т Л С , содержащ ие
1ЧН2_-группы и С1_, св я з ан н ы е с б е н зо л ь н ы м ко л ьц о м (н а п р и м е р ,
прокаин, синтом ицин). Риск развития л екарственной аллергии при
пероральном приёме п реп арата ниже, чем при других путях введе­
ния, и максимален при внутривенном п р им енении.
В зависимости от механизмов, участвующих в реализации алл ер­
гических реакций, выделяют следующие их типы.
• Реакция ти п а I (реакции немедленного типа, атопические, а н а ф и ­
лактические). Н а Аг вырабатываются АТ (1§Е), вызывающие а к т и ­
вацию тучных клеток или базофилов. П ри п овторн ом п о п адан ии
аллергена в организм наступает стадия разреш ен и я, протекающ ая
в 3 фазы: и м м унологическая (образование к о м п л ек са аллергена с
ф и к с и р о в а н н ы м на базофилах и тучных клетках 1§Е и изм ен ен и е
свойств клеточных мем бран), б и о х и м и ч ес к ая (дегрануляция туч­
ных клеток и базоф илов с высвобож дением медиаторов аллергии,
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств -0- 97

главным образом, гистамина) и патофизиологическая (характеризует­

ся р а з в и т и е м к а к м е с т н ы х п а т о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в , н а п р и ­
мер в о с п а л е н и я , п о в ы ш е н и я п р о н и ц а е м о с т и сосудистых стен ок,
расстройств регионарного кровообращ ения, гипоксии, тром бо­
за м и к р о с о с у д о в , о т ё к а т к а н е й , та к и г е н е р а л и з о в а н н ы м и р а с ­
с т р о й с т в а м и ж и з н е д е я т е л ь н о с т и о р г а н и зм а ). П р и м е р ы р е а к ц и й
т и п а I — п о л л и н о зы , э к з о г е н н а я брон хи альн ая астма, а н а ф и л а к ­
т и ч е с к и й ш о к , к р а п и в н и ц а , дерматит. К этому же ти п у о т н о с я т
псевдоаллергические реакци и (развиваются без видимого периода
с е н с и б и л и з а ц и и после п о п ад а н и я в организм различных агентов,
в т.ч. ЛС).
— А н аф и л а к си я характеризируется развитием беспокойства, голо­
вокружения, резким падением артериального давления (АД), уду­
шьем, резки м и болями в животе, тош н отой и рвотой, н е п р о и з ­
вольны ми мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами,
потерей со зн ан и я при развитии анаф илактического шока.
— Атопия развивается при наследственной предрасположенности и
п р о я в л я е т с я б р о н х и а л ь н о й астм ой , к р а п и в н и ц е й , п о л л и н о з о м
(аллергическим ри н и том , обы чно развиваю щ имся на пыльцевые
ал л ер ген ы ), а н г и о н е в р о т и ч е с к и м отёком или детской эк зем о й
(развивается на пищевые аллергены).
—Л С с вы соким риском р азви ти я ан аф и л а к т и ч е с к о й или а н а ф и -
л а к т о и д н о й р еа кц и и и м ехан и зм ы их разви ти я представлены в
табл. 4-1.
• Реакция ти п а II (цитотоксическая). АТ (обычно 1§С или 1§М) н а ­
п р а в л е н ы п р о т и в Аг, н а х о д я щ и х с я на п о в ер х н о ст и со б с т в е н н ы х
клеток о рганизм а и являю щ и хся и зм ен ён н ы м и в результате п о вр еж ­
ден ия бактериями, вирусами, лекарственными препаратами, белко­
выми ко м п о н ен там и клеточной мембраны или неклеточными струк­
турами, например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков
почек, коллагена. Это п р и в о д и т к фагоцитозу, ак ти вац и и клеток-
к и л л е р о в и ли о п о с р е д о в а н н о м у с и с т е м о й к о м п л е м е н т а л и з и с у
клеток. П р и м е р ы кл и н и ч ес ки х п роявлен и й р еакций гиперчувстви­
тельности ти п а II — пораж ен и я крови (иммунные цитопении, н а ­
п ример «лекарственные» эр и тр о -, л е й к о -, тр ом бо ц и то п ен и и ), а л ­
л е р г и ч е с к и е или и н ф е к ц и о н н о - а л л е р г и ч е с к и е ф о р м ы н е ф р и т а ,
миокардита и т.д.
— К Л С , вы зы ва ю щ и м р еак ци и данного типа, о тн осят метилдопу,
хинидин, ф ен ац ети н , салицилаты, сульфаниламиды, цеф алоспо-
рины , п ен и ц ил л и н ы .
9 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 4

Таблица 4-1. Л С с высоким риском развития анафилактической или анафи-

лактоидной реакции и механизмы их развития
Механизм развития ЛС
1§Е-опосредованный П енициллины
Цефалоспорины
Альбумин
Адъюванты к лекарственным веществам
Бензодиазепины
Активация системы комплемента Рентгеноконтрастные вещества
Декстраны
Протамина сульфат
Гистаминолибераторный Декстраны
Рентгеноконтрастные вещества
Альбумин
Маннитол
Морфин
Полимиксин В
Тиопентал натрия
Протамина сульфат
Тубокурарина хлорид
Иные механизмы Белки плазмы крови
Местные анестетики (например, прокаин)
НПВС

— Цитотоксический тип реакции лежит в основе патогенеза л е к а р ­

ственной волчанки, разви ваю щ ей ся при п р и м е н е н и и п р о к а и н а -
мида, гидралазина, хл ор п р ом азин а, и зо н и ази д а , метилдопы, пе-
н и ц и л л ам и н а. К л и н и ч е с к и е п р о я в л ен и я (лихорадка, сн и ж е н и е
массы тела, пораж ение о п о р н о -д в и г а тел ь н о г о аппарата, лёгких
и плевры, почек, печени, сосудов, крови) развиваю тся обы чно
через 1 год после начала л еч ен и я п ер еч и сл ен н ы м и выше п р е ­
паратами и исчезают с а м о п р о и з в о л ь н о в течение 4 —6 нед после
отмены.
• Реакция типа III (иммунокомплексная) опосредована образованием
комплексов Аг с соответствующим АТ, имеющих критические разме­
ры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в к а п и л ­
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 99

лярах тканей организма, где активируют систему комплемента (о с о ­

бенно ф р а к ц и й СЗа, С4а и С5а) и вызывают повы ш ение п р о н и ц а е ­
мости сосудов и хем о т ак си с н е й т р о ф и л о в , что с о д н о в р е м е н н о й
активацией к и н и н о в о й системы, высвобож дением активных а м и ­
нов и п о в ы ш е н и е м агрегации тро м бо ц и тов пр и води т к развитию
системного васкулита с микротром бозам и, дерматита, альвеолита.
Клинические примеры болезней иммунных комплексов: сывороточ­
ная болезнь (после введения чужеродных белков или лекарственных
препаратов), системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит,
альвеолиты, ревм атоидны й артрит.
— К Л С, вы зы ваю щ и м этот тип реакции, относят Н П В С , ретинол,
изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.
• Р еакция ти п а IV (гиперчувствительность замедленного типа) пред­
ставляет клеточный и м м у н н ы й ответ. Она развивается на гаптены,
м и к р о б н ы е и л е к а р с т в е н н ы е ал л ер ген ы , и з м е н ё н н ы е клетки о р ­
г а н и з м а . ГЗТ п р о т е к а е т в н е с к о л ь к о фаз: в н а ч а л е п р о и с х о д и т
с е н с и б и л и з а ц и я о р г а н и зм а с о б р а зо в ан и ем больш ого количества
Т - л и м ф о ц и т о в ( э ф ф е к т о р о в и киллеров), через 2 4 - 4 8 ч разивает-
ся ф а за р а з р е ш е н и я , когда с е н с и б и л и з и р о в а н н ы е Т - л и м ф о ц и т ы
р ас п о зн аю т Аг и выделяю т л и м ф о к и н ы , что п ри во ди т к развитию
восп али тел ьн ой реакции. К л е т о ч н о -о п о с р е д о в а н н ы е р еакци и л е ­
жат в о сн ове к о р е п о д о б н о й сы п и и к о н т а к т н о г о ал лерги ческого
дерматита. Л ек ар с тв е н н ы е аллергические п обочн ы е эф ф е к т ы п р о ­
являю тся са м ы м и р а з н о о б р а з н ы м и ф о р м ам и дерм атопатологии —
от эри тем ы на месте введен и я препарата и ф и к с и р о в а н н о й л е к а р ­
ст в е н н о й сы п и до г е н е р а л и з о в а н н о й п ап у л ёзно й или в е з и к у л ё з ­
ной сы п и . Н а и б о л е е ч аст о р а з в и т и е этих с и н д р о м о в в ы з ы в а ю т
с у л ь ф а н и л а м и д ы , п р о т и в о с у д о р о ж н ы е средства, Н П В С , аллопу-
р и н о л , в а к ц и н ы и с ы в о р о т к и . В ы д е л я ю т о со б ы е ф о р м ы а л л е р ­
гических ко ж н ы х реа к ц и й , н а п р и м е р си н др ом Л ай ел л а и си н дром
С т и в е н с а —Д ж о н с о н а (тяж ёл ая ф о р м а эк с с у д а ти в н о й п о л и м о р ф ­
ной эритемы).
Частоту сен си би л и зац и и организм а к л екарственны м препаратам
значительно п овы ш аю т их высокие дозы, частая кратность п р и м ен е­
ния, разл ич н ы е добавки (эмульгаторы, растворители), и сп о л ьзо в а­
ние препаратов про л онги ро ванн ого действия. Ф акторы , предраспо­
лагаю щ ие к развитию аллергических реакций: переходный возраст,
беременность, менструации, кли м акс, воздействие солнечной радиа­
ции, эм о ц и о н ал ь н ы е стрессы. Д о казан а также генетическая предрас­
положенность, маркёрами лекарствен н о й аллергии служат Аг Н ЬА-
100 Клиническая фармакология Часть I Глава 4

В40, ОлЧ, а также гаплотипы А2В40 и АЗВ40 (например, у лиц с ф е н о ­

типом НЬА-ОлЛ, гаплотипом А2В17 п овы ш ен риск развития аллер­
гии на антибиотики, а наличие Н Ь А - Б 7 , гаплотипа А9В7 в фенотипе
ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной н еп ер ен о­
симости).
У 78—80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается в ы з ­
до р о в л е н и е м , а в 10—12% случаев о н а п р и н и м а е т хрон и ческое т е ­
чение в виде атопической брон хи альн ой астмы, рец и ди ви рую щ его
агранулоцитоза, лекарствен н ого гепатита и ин терсти ц и альн ого н е ­
фрита. В 0,005% случаев возможен летальный исход, наиболее ч а с ­
тые причины которого — анаф и лакти чески й шок, агранулоцитоз, ге­
моррагический энцефалит, миокардит, апластические анемии.

Псевдоаллергические реакции
Псевдоаллергические реакции к л и н и ч е с к и м и проявлениям и м о ­
гут иметь сходство с аллергическими, однако, их развитие не связано
с изм ен ен и ям и иммунной системы. В их патогенезе основное з н а ч е­
ние имеет высвобож дение тучными клетками гистамина, л и б е р и н а
и других м ед и ато р о в ал л ер ги и на ф о н е д е ф и ц и т а С1 к о м п о н е н т а
к о м п л ем е н т а. Л С , в ы з ы в а ю щ и е п с е в д о а л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и , —
йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, миорелаксанты (ту-
бокурарин), опиоиды, некоторые антибактериальные средства (ван-
комицин, п ол и м и кс и н В), десфероксамин.
В ы р а ж е н н о с т ь п с е в д о а л л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й з а в и с и т от д о з ы
ЛС. К л и н и ч еск и реакции могут проявляться в виде крапивницы , ги­
перемии и кожного зуда (в т.ч. на месте введения), головной боли,
сниж ения АД. Метилдопа, фен тол ам и н , препараты раувольфии м о ­
гут вызвать отёк и гиперемию слизистой оболочки носа, приём Н П В С
у пациентов с аспириновой триадой — бронхоспазм.

Идиосинкразия
Э то г е н е т и ч е с к и о б у с л о в л е н н а я и з в р а щ ё н н а я р е а к ц и я на о п ­
р е д е л ё н н ы й л е к а р с т в е н н ы й препарат, п р о я в л я ю щ а я с я п о в ы ш е н ­
ной ч увстви тельн остью к нему и с и л ь н ы м и / и л и дл и те л ь н ы м э ф ­
ф ектом и св я зан н ая с генетически д е т е р м и н и р о в а н н ы м и д е ф е к т а ­
ми ф е р м ен та ти вн ы х систем. П р и м е р о м таких р еа к ц и й может сл у ­
жить р азвитие г е м о л и т и ч е с к о й а н е м и и у п а ц и е н т о в с д е ф и ц и т о м
г л ю ко зо-6-ф осф атдеги д р огеназы , п р и н и м а ю щ и х сульф аниламиды ,
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 101

фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, или мет-

гем о гл о би н ем и и у больных с д е ф и ц и т о м метгемоглобин-редуктазы
при п риёме нитратов. К и д и о с и н к р а з и и м о ж н о отнести почечную
э к с к р е ц и ю пур и н ов при л е ч е н и и подагры у п ац и ен то в с д е ф и ц и т о м
г и п о к с а н т и н - г у а н и н - ф о с ф о р и б о к с и л - т р а н с ф е р а з ы и развитие п р и ­
ступа п еч ён о ч н о й п о р ф и р и и вследствие и н ду кц и и синтетазы а м и -
нолевулиновой кислоты барбитуратами. С наследственной н едоста­
точностью холинэстеразы сы воротки крови связано удлинение
действия д и т и л и н а до 2—3 ч.

Лекарственная зависимость
П од лекарственной зависимостью понимаю т психическое и (и н о г­
да) ф и з и ч е с к о е со с т о я н и е , х ар а к те р и з у ю щ е е с я п о в е д е н ч е с к и м и и
другими реакци ям и , которые всегда включают настоятельную потреб­
ность в п остоян н ом или периодическом приёме определённых Л С для
того, чтобы испытать его действие на психику или избежать н е п р и ­
ятны х симптомов, во зн и к аю щ и х без приёма этого ЛС. Л е к а р с т в е н ­
ная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Ха­
рактерно одновременное развитие толерантности.
• Синдром психической зависимости — состояние организма, харак­
теризующ ееся патогической потребностью в приёме какого-либо
психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений п си х и ­
ки или д и ском ф орта, возн и каю щ их при прекращ ен и и применения.
Этот синдром протекает без явлений абстиненции.
• С индром ф и зи ч еской зависимости — состояние, характеризующе­
еся развитием абстиненции при прекращении приёма Л С или после
введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС,
обладающ их н ар ко тич ески м эф фектом.

Диагностика побочных действий

лекарственных средств
Для д и агн ости ки побочного действия Л С предлагают следующее.
• Установление факта п риёма пациентом Л С (в т.ч. препаратов безре­
цептурного отпуска, фитопрепаратов).
• Установление связи между побочны м эф ф ектом и п р и м ен ен и ем ЛС
по следующим показателям.
— Время п р и ём а препарата и появления побочной реакции.
1 0 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4

— Соответствие типа побочной реакции фармакологическому д е й ­

ствию препарата.
— Частота п о явл ен и я дан н ого п обочного эф ф е к т а в п опуляции, в
т.ч. и от предполагаемого ЛС.
— К он ц е н тр ац и я подозреваемого Л С в плазме крови.
— Реакция на провокац и о н н ы е тесты с подозреваемым Л С (снача­
ла отмена ЛС, затем его повторное назначение).
— Реакция на кожные тесты (и н ф орм ати вн ы при реакциях н ем ед­
л ен н о го ти п а на п о л ип епти ды , н а п р и м е р а н т и л и м ф о ц и т а р н ы й
глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при п р и ­
менении низкомолекулярных веществ, нап ри м ер пенициллинов).
Положительный результат свидетельствует о наличии с п е ц и ф и ­
ческих 1§Е, отрицательный результат — либо об их отсутствии, либо
о н есп ециф ичности тестового реагента.
— Результаты контактного теста.
— Результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии
(иногда).
• Проведение диагностических тестов.
— Общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях
(например, активность трансам и н аз сыворотки крови при п о р а ­
ж ении печени).
— Биохимические и иммунологические маркёры активизации и м ­
м унобиологических путей.
♦ Определение концентрации общего гемолитического к о м ­
понента и антинуклеарных АТ при лекарственной волчанке.
♦ Определение метаболитов гистамина в моче при анафилаксии.
♦ Определение концентрации триптазы (маркёра активизации туч­
ных клеток). П овы ш ен и е содержания а - ф о р м ы свидетельствует
0 п о вы ш ен и и количества тучных клеток, а (3-формы — об их
активации при анафилактоидных и анафилактических реакциях.
Кровь для исследования рекомендовано брать в течение 1—2 ч
от начала ан аф илаксии. Н орм альны е показатели к о н ц е н т р а ­
ции триптазы — менее 1 мкг/л, повышение концентрации более
1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, более
5 мкг/л — о системной анафилаксии.
♦ Тест трансф ор м аци и лимфоцитов.
Следует отметить, что не существует тестов, способных одн о зн ач ­
но подтвердить или опровергнуть побочную реакцию на ЛС.
 П обочны е эф ф екты лекарственных средств 103

Лечение побочных эффектов

лекарственных средств
П р и развитии лекарственны х побочных реакций следует отменить
вызвавш ий их препарат или сн и зи ть его дозу, а также провести д е ­
се н с и би л и зац и ю и симптоматическую терапию.
С целью ум еньш ения ри ска развития побочного действия Л С сле­
дует учитывать следующее.
• П ри н ад леж н ость ЛС к ф арм акологической группе, что определяет
все возможные ф арм акологические эффекты.
• Возраст и ан тропом етрические характеристики пациента.
• Ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е органов и систем организм а, в л и я ю ­
щих на ф а рм ак од и н а м и ку и ф а р м ако ки н ет и к у ЛС.
• Наличие сопутствующих заболеваний.
• Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выве­
дения Л С п овы ш ен а), характер питания (у вегетарианцев скорость
б и отран сф ор м ац и и Л С снижена), вредные привычки (курение с п о ­
собствует ускорению метаболизма некоторых Л С).
 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ
ГШ А С Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ

Взаимодействие ЛС — изменение э ф ф ек т и вн о сти и безопасности

одного Л С при одновременном или последовательном его п р и м ен е­
нии с другим ЛС, к сен об и о ти кам и , п и щ е й , алкоголем и курением.
К линически значимы взаимодействия Л С, приводящ ие к изм енению
эф ф екти вн ости и /и л и безопасности фармакотерапии.
• На взаимодействии ЛС, п овы ш аю щ ем эф ф екти вн о сть и /и л и безо­
п асн о с ть ф а р м а к о т е р а п и и , о с н о в а н о р а ц и о н а л ь н о е к о м б и н и р о ­
вание ЛС. П р и м е р ы р ац и о н ал ь н ы х к о м б и н а ц и й Л С при веден ы в
табл. 5-1.

Таблица 5-1. Примеры рациональных комбинаций ЛС

Комбинация ЛС Результат взаимодействия Примечание
1 2 3
Комбинации ЛС, повышающие эффективность фармакотерапии
Ампициллин + Расширение широты Выпускают комбиниро­
оксациллин противомикробного ванный препарат ампи-
действия ц ил л ин+ оксациллин
(например, ампиокс)
Ингибитор АП Ф + Повышение эф ф ект и в ­ Выпускают комбиниро­
тиазидный диуретик ности антигипертензивной ванный препарат капто-
терапии прил+гидрохлоротиазид
(капозид)
Р-Адреноблокатор + Повышение эф ф ектив­
дигидропиридино- ности антигипертензивной
вый блокатор мед­ и антиангинальной
ленных кальциевых терапии
каналов
Ненаркотический Усиление и ускорение Комбинация ацетилсали­
анальгетик + наступления анальгетичес- циловой кислоты и ме-
прокинетик кого эффекта токлопрамида рекомен­
дована при приступах
мигрени
 Взаимодействие лекарственных средств 105

Окончание табл. 5-1

I 2 3
Железа сульфат + Усиление всасывания ж е­ Выпускают комбиниро­
аскорбиновая леза и повышение э ф ф е к ­ ванный препарат железа
кислота тивности терапии железо­ сульфат + аскорбиновая
дефицитной анемии кислота (например, фер-
роплекс)
Комбинации ЛС , повышающие безопасность фармакотерапии
Тиазидный диуре­ Предупреждение развития Выпускают ком биниро­
тик + калийсбере- гипокалиемии ванный препарат гидро-
гающий диуретик хлоротиазид + амилорид
(модуретик)
НП ВС + синтети­ Уменьшение риска ульце- Комбинированный пре­
ческий аналог рогенного действия НПВС парат артротек содержит
простагландина Е диклофенак натрия и ми-
зопростол
Леводопа + Уменьшение частоты и вы­ Выпускают к о м б и н и р о ­
ингибитор ДОФА- раженности нежелательных ванный леводопа + кар-
декарбоксилазы лекарственных реакций, бидопа (например, сине-
связанных с образованием мет)
дофамина в периферичес­
ких тканях (ортостатичес­
кая гипотензия, нарушения
сердечного ритма и др.)
(З-Адреномиметик + Уменьшение выраженности
верапамил тахикардии
Цитостатик + проти- Уменьшение тошноты Трописетрон улучшает
ворвотное средство и рвоты переносимость химиоте­
рапии

• Н ер а ц и о н а л ь н ы е к о м б и н а ц и и ЛС снижают эф ф ек ти вн о сть ф а р м а ­
котерапии. Н ап р и м е р , Н П В С сн иж аю т эф ф ек т и в н о сть и н г и б и т о ­
ров ан г и о тен зи н п р е в р ащ аю щ ег о ф ерм ен та (А П Ф ) при артериаль­
ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
• П отенциально опасные комбинации ЛС — взаимодействия ЛС,
п риводящ ие к сн и ж е н и ю безопасности фармакотерапии. Эти к о м ­
б и н ац и и могут привести к развитию тяжёлых нежелательных л е к а р ­
ственных р еакций, представляющ их угрозу для ж и зн и больного или
увеличивающ их расходы на их лечение (составляют 50% затрат на
терапию всех лекарственны х осложнений).
1 0 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

Различают ф арм ак о к и н ет и ч е ск о е и ф ар м ак о д и н а м и ч е ск о е в заи ­

модействие ЛС.
• Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о е взаимодействие — вл и я н и е одного Л С на
ф арм акокинетику другого. Результат взаимодействия — изменение
концентрации Л С в плазме крови и, следовательно, в области м о ­
лекул-м и ш ен ей .
• Ф а р м ак о д и н ам и ч е ск о е взаимодействие — в л и яни е одного Л С на
процесс возникновения и реализации ф армакологического э ф ф е к ­
та другого Л С (концентрация ЛС в плазме может не изменяться).

Фармакокинетическое
взаимодействие лекарственных средств
Ф арм акокинетическое взаимодействие Л С может происходить на
уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения.

Взаимодействие при всасывании

Этот вид взаимодействия Л С может приводить к уменьшению или
увеличению их всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие Л С при всасыва­
нии развивается при их одн о в р ем ен н о м приёме или при интервале
между приёмами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие
практически отсутствует), поэтому его м о ж н о избежать, если между
приёмами Л С делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при вса­
сывании особенно значимо для Л С с коротким Т ]/2 (менее 12 ч), а также
для ЛС, для развития фармакологических э ф ф екто в которых необхо­
димо быстрое достижение м аксимальной терапевтической к о н ц е н т ­
рации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгети­
ков), так как даже при незначительном то рм ож ен и и их всасывания
достигаются ли ш ь субтерапевтические ко н ц ен трац и и в крови и, сл е­
довательно, не развивается необходимый эффект. И зм ен ен и е всасы ­
вания практически не влияет на биодоступность Л С с Т 1/2 более 12 ч.
И з м е н е н и е всасы вания в Ж К Т одних Л С под действием других
происходит в результате образования хелатных соединений и к о м п ­
лексов, и зм ен ен и я р Н желудочного содержимого, влияния на н о р ­
мальную м и кроф лору ки ш ечни ка, повреждения слизистой оболочки
кишечника, изм енения моторной ф у н кц и и Ж К Т или содержания гли­
копротеина Р.
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 107

Образование ком плексов и хелатных соединений, не всасываю щ их­

ся в Ж К Т (например, при приёме активированного угля или анта-
цидов).
— Н азн ачен и е актвированного угля — неотъемлемый ком п он ен т те­
рапии отравлений Л С (барбитуратами, бензодиазепинам и и др.).
—С очетание ф торхи нолон ов (например, ц и п ро ф л ок сац и н а, левоф -
ло ксац и н а) с антацидами или сукральфатом снижает э ф ф е к т и в ­
ность а н т и б а к т е р и а л ь н о й т е р а п и и в результате о б р а з о в а н и я в
Ж К Т не всасывающихся хелатных со единений ф торхинолонов с
ионами магния, ал ю м и н и я, кальция или с сукральфатом.
— Тетрациклин образует в Ж К Т не всасывающиеся хелатные соеди­
н ения с и о н ам и ал ю м и н и я , кальция, цинка, магния, висмута или
железа, п о это м у его вса сы ва н и е ум ен ьш ается при со ч етан и и с
антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания,
сод ерж ащ и м и кальций, например м олочными продуктами, а при
сочетании с препаратами железа приводит к сн и ж е н и ю э ф ф е к ­
тивности как антибактериальной терапии, так и лечения ж е л е зо ­
д е ф и ц и т н о й анемии.
И з м е н е н и е р Н желудочного содержимого. П о ск о льку н еи о н и зи -
ро ван н ы е Л С всасываются в Ж К Т лучше и о н и зи ро ван н ы х , п о в ы ­
шение рН желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых
кислот (п о вы ш ае т их и о н и за ц и ю ) и улучшает всасывание слабых
осн ован и й .
— Антациды, блокаторы Н 2-гистаминовы х рецепторов, и н ги б и то ­
ры п ро то н н ого насоса то рм озя т всасывание слабых кислот, н а ­
пример кетоконазола и других противогрибковых препаратов —
п р ои зво дн ы х азола, н еп р я м ы х антикоагулянтов, а ц е т и л с а л и ц и ­
ло в о й к и с л о т ы , д и г о к с и н а , с у л ь ф а н и л а м и д о в , н и т р о ф у р а н о в ,
барбитуратов (п р а к т и ч е с к и по л но стью препятствую т разви ти ю
сн отворн ого действия).
— П о в ы ш е н и е рН желудочного содержимого (например, при п р и ­
ёме антацидов) приводит к увеличению всасывания Л С — слабых
оснований. Так, при бли зи тельн о на 25% увеличивается всасы ва­
ние глибутида (повыш ается вероятность развития гипогликемии),
ускоряется растворение оболочки ки ш еч н о -р аствор и м ы х табле­
ток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку).
И зм ен ен и е состояния н орм альной м и к р о ф л о р ы ЖКТ. Нормальная
м и к р о ф л о р а Ж К Т п р и н им ает активное участие во всасывании н е ­
которых Л С (например, ди гокси н а, эстрогенов), поэтому антибак-
1 0 8 ❖ Клиническая фармакология Часть I ❖ Глава 5

термальные ЛС, о со б ен н о ш и р о к о г о сп ек тр а дей стви я , п одавляя

нормальную м икрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛС.
— П ри приёме внутрь 10% дозы д и гок си н а метаболизируется до н е­
активных метаболитов представителем нормальной ми кр о ф л о ры
к и ш еч ни ка ЕиЬас1епит 1епШт. Сочетание препарата с э р и т р о м и ­
цином приводит к п овы ш ен и ю к о н ц ен тр ац и и первого в крови,
что может сопровождаться развитием нежелательных лекарствен ­
ных реакций вплоть до гликозидной интоксикации.
— При сочетании с антибиотиками ш ирокого спектра действия с н и ­
ж ается э ф ф е к т и в н о с т ь п е р о р а л ь н ы х к о н т р а ц е п т и в о в , т а к к а к
этин и л эстр ади ол (к о м п о н е н т к о м б и н и р о в а н н ы х гормональны х
контрацептивов) после всасывания в печени подвергается к о н ъ ­
югации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в киш ечник, где с
участием ферментов нормальной м и кр о ф л о ры гидролизуются до
этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. П од авл е­
ние нормальной микрофлоры к и ш е ч н и к а приводит к нарушению
к и ш е ч н о -п еч ён оч н ой рециркуляции этинилэстрадиола.
• П овреж дение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а торм озит всасы ва­
ние некоторых ЛС.
— Цитостатики (например, ци к лоф о сф ам и д, винкристин) могут уг­
нетать всасывание дигоксина и снижать его эффективность.
— Повреждение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а — причина нару­
ш ения всасывания препаратов железа, циан окобалам и на, ф о л и ­
евой кислоты при их сочетании, например, с полим икси нам и , тет-
р ац и кл и н а м и , н еомицином.
• И з м е н е н и е м о то рики Ж К Т может п р и во ди ть либо к ускорени ю ,
либо к замедлению всасывания ЛС.
— У величение ско р о с ти о п о р о ж н е н и я желудка при п риём е п ро-
к и н е т и к о в (н ап ри м ер, м ето кл о п р ам и да, д о м п и р и д о н а ) об ы ч н о
увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся Л С (н а ­
пример, этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, ц и к ­
л о с п о р и н а , проп ро н ал ола), п оскольку Л С быстрее поступает в
тонкую киш ку с большой поверхностью всасывания, что может
п ри вести к быстрому разви ти ю к а к те рап евт и ч е ск ого э ф ф е к т а
(например, аналгезирующего действия н ен аркотич ески х а н а л ь ­
гетиков, быстрее достигающих тонкой ки ш к и , где происходит их
всасывание), так и желательных лекарственных реакций. Однако
п р о ки н ети к и уменьш ают всасывание медленно всасывающихся
Л С (например, дигоксина, циметидина).
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 109

— П р и стимуляции с о к р а щ е н и й к и ш е ч н и к а (например, слабитель­

н ы ми средствами) всасывание и биодоступность многих Л С с н и ­
жается.
— П ри удлинении времени прохождения Л С по Ж К Т при приёме,
н ап ри м ер, ан ти холи н ерги чески х ЛС, н аркотических ан альгети ­
ков, б л о к а т о р о в Н , - г и с т а м и н о в ы х р е ц е п т о р о в , п р о и з в о д н ы х
ф е н ти аз и н а может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС
(например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следо­
ват ел ь н о , п о в ы с и т ь с я р и с к р а з в и т и я н е ж е л а т е л ь н ы х л е к а р с т ­
венных реакций. Кроме того, Л С , замедляю щие моторику ЖКТ,
способствуют более длительному контакту Л С с местнораздража­
ю щ и м д е й с т в и е м (н а п р и м е р , а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл о ты ) со
слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию их уль-
церогенного дейтсвия).
• Влияние на активность гл икопротеина Р. Гликопротеин Р представ­
ляет собой А Т Ф -зави си м ы й б елок-п ерен осчи к, л окал и зо ван ны й на
мембране клеток слизистой оболочки к и ш е ч н и к а и участвующий в
выведении из них некоторых Л С (его субстратов) в просвет к и ш е ч ­
ника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоци-
тов, в структурах гематоэнцеф алического барьера (ГЭБ), опухоле­
вых клетках и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р
при соч етан и и с его и н гиб и тор ам и может п овы ситься, что может
привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так,
хинидин — сильны й ингибитор гликопротеина Р, способствует п о ­
вы ш ению к о н ц ен тр ац и и его субстрата ди гок си н а и, соответствен­
но, п овы ш ает р и с к развития побочных эф ф е к т о в последнего при
к о м б и н и р о в а н н о м п р и м е н е н и и (вплоть до дигиталисной и н т о к с и ­
кац и и ). Субстраты и и н г и б и то р ы гл и к о п р о т еи н а Р представлены
в табл. 5-2.

Таблица 5-2. Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р

Субстраты гликопротеина Р
Винбластин Дом перидон Р иф ам пиц ин
Винкристин Ингибиторы Хинидин
Гидрокортизон ВИЧ-протеиназы Циклоспорин
Дексаметазон Колхицин Э ритромицин
Дигоксин Ловастатин Этопозид
Д оксорубицин Л операм ид
Ондансетрон
1 1 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

Окончание табл. 5-2

Ингибиторы гликопротеина Р
Верапамил Мидазолам Хинидин
Ингибиторы Тамоксифен Циклоспорин
ВИЧ-протеиназы
Кетоконазол

Взаимодействие при распределении

Распределение Л С зависит от степени кровоснабж ения органов и

тканей. П р и хронической сердечной н ед остаточности в результате
снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого д и у ­
ретика достигает точки приложения, и диуретический эф ф ек т о слаб­
ляется. П р и м е н е н и е Л С с п о л о ж и тель н ы м и н т о р о п н ы м действием
(например, сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучше­
нию кровоснабж ения почек и, следовательно, к усилению эф ф ек т а
петлевых диуретиков.
• Наибольш ее кли ни ческое знач ен и е имеет взаимодействие Л С на
уровне связи с белками плазмы крови. М ногие Л С имеют высокое
сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты свя зы ва­
ются с альбуминами, слабые основания — с а ,- к и с л ы м гл ико п р о­
теином). При поступлении в общ ий кровоток Л С с более высоким
сродством к белкам к ро ви с п о с о б н о в ы т есн и ть из связи с н и м и
другое ЛС, что приводит к увеличению к он ц ен тр ац и и в крови с в о ­
бодной ф р ак ц ии последнего, тем самым усиливая его ф а р м а к о л о ­
гическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм
взаимодействия клинически значим, если Л С характеризуется н е ­
большим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с бел­
ками плазмы более чем на 90%.
— Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его
вытеснение из связи с ни м и не приведёт к знач им о м у и з м е н е ­
нию концентрации в крови свободной ф р а к ц и и ЛС. При объёме
распределения, превыш аю щем 35 л, повы ш ен и е к он центрации в
крови активной ф р акц ии Л С не имеет клинического значения в
связи с перераспределением Л С в ткани.
— К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и н е­
большим объёмом распределения, относят, например, ф енитоин
(связь с бе л к о м 90%, объём р а с п р е д е л е н и я 35 л), тол б утам и д
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 111

(связь с белком 96%, объём распределения 10 л), варфарин (связь

с белком 99%, объём распределения 9 л). Н ап р и м ер, при вытес­
н е н и и из св я зи с б е л к а м и п л азм ы н е п р я м ы х а н ти к о а гу л я н то в
с у л ь ф ан и л ам и д ам и или ф ен ил б у тазо н о м увеличивается частота
развития кровотечений.

Взаимодействие при метаболизме

(би отран сф о рм ац и и )
Л С сп о со б н ы вызывать как п о в ы ш ен и е акти вн ости (индукцию )
ферментов метаболизма Л С , та к и её сни ж ен ие (ингибирование) (см.
П р и л о ж е н и е, табл.1).
• И н д у к ц и я ф ер м ен тов м етаболи зм а Л С — абсолютное увеличение
содерж ания и / и л и акти вн ости ферментов вследствие п р и м ен ен и я
как о г о -л и б о химического сое ди н ен и я, в т.ч. ЛС. И н д укц и и могут
подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты ц и ­
тохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил транс-
фераза). Л С , вызываю щ ие индукцию ферментов, л и п о ф и л ь н ы , ч а­
сто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как
правило, больш ой Т 1/2. И н тен си вн ость индукции ферментов мета­
болизма одним и тем же Л С у различных индивидуумов варьирует.
— О сновны е механизмы индукции следующие.
♦ Н епосредственное воздействие индуктора на регуляторную о б ­
ласть гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм
наиболее характерен для аутоиндукции, т.е. увеличения а к т и в ­
ности ф е р м ен та , м етаб о ли зи р ую щ е го к с е н о б и о ти к , под д е й ­
ствием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в от­
н о ш е н и и цитохромов подсемейства ИВ ф и т о н ц и д о м чесн о ка
диалил сульфидом, к ти п и ч н ы м аутоиндукторам относят б а р ­
битураты).
♦ С табилизация молекулы изоф ермента вследствие образования
ком плекса (например, индукция изоф ермента цитохрома Р450
2Е1 этанолом или кетон овы м и телами при голодании и сахар­
ном диабете).
♦ Взаимодействие молекулы индуктора со сп ец и ф и ч ески м и ре­
ц еп тор ам и , отн осящ и м и ся к классу белков-регуляторов транс­
крипции (индукция изоферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА4,2В6).
- В результате индукции ф ерм ен тов метаболизм Л С — субстратов
соответствую щих ф ерм ентов ускоряется, ф арм акологическая
1 1 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

акти вн ость, как правило, сн иж ается. В к л и н и ч е с к о й п р актике

наиболее ш ироко применяю т р и ф а м п и ц и н (индуктор и зо ф ер м е н ­
тов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты
(индукторы изоф ерм ентов цитохрома Р450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9,
2С19, ЗА4, ЗА5-7).
♦ Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение н е­
скольких недель, а р и ф а м п и ц и н а — быстро (выявляют через 2—
4 дня, наиболее выражена через 6—10 дней приёма). И ндукция
ферментов, вызванная р и ф а м п и ц и н о м и барбитуратами, может
п ри во д и т ь к с н и ж е н и ю ф а р м а к о л о г и ч е с к о й э ф ф е к т и в н о с т и
непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов,
кетоконазола, теоф и л ли н а, х и нидина, ди ги то кс и н а и верапа-
мила, поэтом у для получения необходимого действия в о з н и ­
кает необходимость в повыш ении доз перечисленных препара­
тов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов
метаболизма Л С, дозу сочетаемого с н им Л С следует снизить.
• И н ги би ровани е ферментов метаболизма Л С — угнетение ак т и в н о ­
сти ферментов метаболизма под действием Л С и ксенобиотиков.
— Основные механизмы ингибирования следующие.
♦ Связывание ЛС (например, циметидина, флуоксетина, омепра-
зола) с геном, регулирующим синтез определённых и зо ф ер м е н ­
тов цитохрома Р450.
♦ Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450 или угне­
тение взаимодействия ц итохрома Р450 с Н А Д Ф -Н -ц и т о х р о м
Р450 редуктазой (например, флавоноиды).
♦ Метаболическая конкуренция, т.е. ингибирование Л С с вы со­
ким сродством к определённым ферментам (верапамилом, ни -
федипином, исрадипином, хинидином) метаболизма Л С с б о ­
лее ни зки м сродством к этим же ферментам.
— Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к п о в ы ш е ­
нию кон ц ен трац и и в крови Л С — субстратов ферментов и увели­
чению их Т что может стать п р и ч и н о й развития нежелатель­
ных лекарственных реакций. И н ги би ро ван и е развивается быстрее
индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата).
Н а скорость и н г и б и р о в ан и я акти вн о сти ф е р м ен та влияют доза
ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует),
а также путь введения (при внутривенном введении взаимодей­
ствие развивается быстрее). Н ек отор ы е ингибиторы в больших
дозах угнетают ак ти вн ость о д н о в р е м е н н о н ескольки х и зоф о рм
 Взаимодействие лекарственных средств О- 113

ферментов метаболизма (н ап ри м ер, флуконазол в дозе 100 мг/сут

угнетает активность и зо ф ер м ен та цитохрома Р450 2С9, а в дозе
400 мг/сут — и и зо ф ер м ен та ЗА4).
♦ Ф торхинолоны (ципрофлоксацин и, в меньшей степени, н ор ф -
л о к сац и н ) ингибируют и зоф ерм ент цитохрома Р450 1А2 (о с н о в­
ной фермент, участвующий в метаболизме теофиллина), п о это ­
му при сочетании этих препаратов к о н ц ен тр ац и я теоф иллина
в крови п овы ш ается в 4 —5 раз, что приводит к усилению его
кардиотоксичности. П ри наличии в молекуле ф торхинолонов
ради калов в п о л о ж ен и я х N1 и С7, препятствую щ их с в я з ы в а ­
нию с цитохромом 1А2, взаимодействие не развивается, п о э т о ­
му к о м б и н и р о в а н н о е п р и м ен ен и е, например, л о м е ф л о к с а ц и -
на с препаратами т е о ф и л л и н а не противопоказано.
♦ С очетание вар ф ар и н а (субстрат изоф ермента цитохрома Р450
2С9) с су л ьф ан и л ам и д н ы м и препаратами (ингибиторами и зо ­
фермента цитохрома Р450 2С9) приводит к усилению антикоагу-
лянтного эф ф екта и п о вы ш ен и ю риска развития кровотечений.
♦ М ак р о л и д н ы е ан ти б и оти к и ингибируют изо ф ер м ент цитохро­
ма Р450 ЗА4. П о и н г и б и р у ю щ е й сп о со б н о сти их м о ж н о р а з ­
д е л и т ь на три группы (РегШ Р., 1992): с и л ь н ы е и н г и б и т о р ы
(э р и т р о м и ц и н ), у м ерен ны е ингибиторы (к л ар и тр о м и ц и н ), не
в л и яю щ и е на активность изофермента (азитромицин). При с о ­
четании препаратов первых двух групп с Л С — субстратами и з о ­
фермента цитохрома Р450 ЗА4 могут развиться нежелательные
л ек арствен н ы е реакции.
Л С могут также изменять величину печёночного кровотока, «ли-
митрующего» метаболизм Л С с высоким печёночны м клиренсом (см.
главу «Клиническая фармакокинетика»). ЛС, уменьш ающ ие величину
печёночного кровотока, угнетают метаболизм и, соответственно, уве­
л и ч и в а ю т б и о д о с т у п н о с т ь других преп аратов, х ар актери зую щ и хся
эф ф ек т о м «первого прохождения через печень». Н априм ер, (3-адре-
н о б л о к а т о р ы ( о с о б е н н о п р о п р а н о л о л ) вы зы ва ю т через н е с к о л ь к о
дней п р и м ен ен и я торм ож ение к ак собственного метаболизма, так и
метаболизма ли докаи н а, хлорпромазина, верапамила и других ЛС.

Взаимодействие при выведении

Взаимодействие Л С при выведении может осуществляться вслед­
ствие и з м е н е н и я ско ро сти кл у б о ч к о во й ф и л ь т р а ц и и , к ан ал ь ц ев о й
секреции или канальцевой реабсорбции.
1 1 4 О- Клиническая фармакология О- Часть I О- Глава 5

• И зменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛС, с н и ­

жающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися
преимущ ественно путём пассивной фильтрации, приводит к п о в ы ­
ш ен и ю кон ц ен трац и и последних в крови и развитию нежелатель­
ных лекарственных реакций. Например, фуросемид повыш ает к о н ­
ц ентрацию аминогликозидны х ан ти би оти ков и повыш ает р и ск их
неф ротоксичности. А м и н о гл ик ози ды вследствие ум ен ь ш ен и я ко ­
личества ф у н к ц и о н и р у ю щ и х клубочков могут способствовать н а ­
коплению в организме других ЛС, нап ри м ер дигоксина. Д и го кси н
при сердечной недостаточности по мере достиж ения компенсации
кровообращ ения и увеличения скорости клубочковой фильтрации
с п о с о б е н у вел и ч и ть вы в еден и е ф у р о с е м и д а с со о т в е т с т в у ю щ и м
увеличением его диуретического действия.
• И зм ен ен и е канальцевой секреции. Н ек оторы е Л С активно секре-
тируются в п р ок си м ал ь н о й части кан альц а неф рона. К онкурируя
за акти вн ы й трансп орт при секрец и и в канальцах неф рона, одно
Л С снижает выведение и повыш ает содержание в организме друго­
го препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию к л и н и ч е с ­
ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин,
ингибируя канальцевую секр ец и ю д и г о к си н а, повы ш ает его к о н ­
центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции п о с­
леднего, а циклоспорин повышает ко н ц ен тр ац и ю в крови этопози-
да и увеличивает р и с к в о з н и к н о в е н и я его токси чески х э ф ф ек т о в
(гемато- и нейротоксичности).

Таблица 5-3. Взаимодействие ЛС на уровне канальцевой секреции

ЛС, канальцевая секреция
Ингибиторы канальцевой секреции
которых ингибируется
Фенилбутазон П енициллины
Сульфаниламиды Зидовудин
Ацетилсалициловая кислота Индометацин
Тиазидные диуретики
Индометацин
Верапамил Дигоксин
Амиодарон
Хинидин
Диуретики Соли лития
Ацетилсалициловая кислота Метотрексат
НПВС
 Взаимодействие лекарственных средств О- 115

• И з м е н е н и е канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются

л и ш ь н еи о н и зи р о в а н н ы е молекулы ЛС. В связи с тем, что на сте­
пень и он и зац и и вещества большое влияние оказывает кислотность
раствора, колебания р Н , вызываемые другими препаратами (н а п р и ­
мер, п о в ы ш е н и е рН натрия ги дрокарбон атом и сн и ж ен и е его ас­
корбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию
ЛС. Так, при кислой р еакции мочи возрастает выведение слабых ос­
н ований (например, м о р ф и н а , кодеина), а при щелочной — слабых
кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов,
салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения

Таблица 5-4. ЛС, канальцевая реабсорбция которых угнетается при измене­

ниях рН мочи
Снижение рН Повышение рН
Амфетамин Аминокислоты
И мип рам ин Барбитураты
Кодеин Налидиксовая кислота
М орф и н Нитрофурантоин
П рокаи н Салицилаты
Хинин Сульфаниламиды
Хлорохин Фенилбутазон

о тр а вл ен и й барбитуратами. П р и л е ч ен и и сул ь ф ан и л ам и д ам и для

пред упреж д ен и я развития их п обочн ы х э ф ф е к т о в р еко м ен д ова н о
щелочное питьё.

Фармакодинамическое
в з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х средств

В звисимости от конечного результата ф арм акоди нам и ческого вза­

имодействия Л С различают антагонизм и синергизм.
• Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящ ее к ослаблению или
у с т р а н е н и ю ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф ф е к т о в (отдельны х или всех)
одного или обоих ЛС.
— П р и м е р о м кли ни чески значим ого антагонистичного взаим одей­
ствия служит сниж ен ие Н П В С (вследствие торможения синтеза
вазо д ил ати ру ю щ и х п р о с та г л а н д и н о в в почках) э ф ф е к т и в н о с т и
ан т и ги п ер т ен зи вн ы х Л С (н ап р и м ер, и н гиб и торов А П Ф , д и у р е ­
тиков, (З-адреноблокаторов).
1 1 6 ❖ Клиническая фармакология О- Часть 1 О- Глава 5

• С инергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обесп е­

чивающее более сильны й ф а р м ак ол оги че ск и й эффект, чем у к аж ­
дого ЛС в отдельности.
— В результате синергичного ф а р м ак о д и н а м и ч е ск о г о взаи м од ей ­
ствия у с и л и в аю т ся о с н о в н ы е и / и л и п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы . Н а ­
п р и м ер , п р о п р а н о л о л и в ер а п ам и л о к а з ы в а ю т о т р и ц а т е л ь н ы е
и н отроп н ое и хронотропное действия, а также угнетают а т р и о ­
вентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих
препаратов ф арм акологи чески е э ф ф е к т ы усиливаются, что м о ­
ж ет быть п р и ч и н о й о с л о ж н е н и й те р а п и и . Г и п о гл и кем и ч еско е
действие инсулина может значительно усилиться пероральными
г и п о г л и к е м и ч е с к и м средствами — п р о и з в о д н ы м и с у л ь ф о н и л -
мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осто­
рожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии.
К о м би н и ро ван н ое применение теоф и л ли н а с агонистами Р2-ад-
рен о рец ептор о в оказы вает более си л ьно е б р о н х о р а сш и р я ю щ ее
действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом п о ­
вышается риск развития нарушений ритма сердца. И зменение к и ­
шечной м икроф лоры , вызываемое ан ти м и кр о б н ы м и средствами,
приводит к наруш ению синтеза ими ви там и н а К и, тем самым,
потенцирует эф ф ект антикоагулянтов непрямого действия.
— Различают следующие виды синергизма.
♦ Сенситизирующее действие — усиление ф армакологического
эф ф ек т а одного Л С другим Л С , самостоятельно не вы зы ваю ­
щим этого фармакологического эффекта.
♦ Аддитивное действие — фармакологическое действие к о м б и н а ­
ции Л С сильнее, чем действие одного из компонентов, но м е н ь ­
ше предполагаемого эф ф ект а их суммы.
♦ С уммация действия — э ф ф е к т к о м б и н а ц и и Л С равен сумме э ф ­
фектов каждого из компонентов.
♦ П отенцирование — результат ко м б и н ац и и Л С по вы р а ж ен н о с­
ти больше суммы эф ф ектов каждого компонента.
В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и с и н е р ­
гизм подразделяют на прямой и косвенны й (непрямой).
• П р я м о е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к о е в з аи м о д ей ств и е осущ ествляется,
когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические
молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), си ­
стемы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы.
— Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например
[3-адреноблокаторов и [3-адреномиметиков (н ап р и м ер , при п е ­
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 117

редозировке (3-адреноблокаторов п р и м е н я ю т (3,-адреномиметик

добутамин).
—Взаимодействие на уровне систем вторичных п о средников ( н а ­
пример, ц А М Ф , ц Г М Ф ). П р и м е р о м подобного взаимодействия
служит к о м б и н а ц и я т е о ф и л л и н а (то р м ози т акти вн ость ф о с ф о -
диэстеразы и повыш ает в гладкомышечных клетках бронхов с о ­
держание цАМ Ф) и (32-адрен ом и м ети ко в (вследствие активации
(32-а д р е н о р е ц е п т о р о в п о в ы ш а ю т ак т и в н о с т ь ад ен и л а т ц и к л а зы ,
что также приводит к увеличению содержания цАМ Ф), о казы ва­
ющая сильное бр онхорасш иряю щ ее действие.
—Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, с о в ­
местное п р и м е н е н и е ан ти д еп р есс ан то в — и н ги б и то р ов МАО с
си м п ато м и м ети к ам и (н априм ер, эф едри н ом ) приводит к р ез к о ­
му п о в ы ш е н и ю АД, так как первые п о вы ш аю т содержание но-
радреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его
выделение в синаптическую щель.
• К освенн ое (непрямое) ф арм ако д и нам и ческое взаимодействие реа­
лизуется в результате воздействия Л С на различные биосубстраты и
может происходить на уровне эф ф ек т о р н ы х клеток, органов и ф у н к ­
циональны х систем.
- В з а и м о д е й с т в и е на уровне эф ф екторн ы х клеток. Примером м о ­
жет служить взаимодействие (3-адреномиметиков (вызывают п о ­
вышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФ-
зависимых п ро теи н ки н аз и способствуют откры тию мембранных
медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных каль­
циевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. К о м б и ­
нацию препаратов этих групп при м ен яю т для купирования тахи­
кардии, в ы з в а н н о й п р и ё м о м (3-адреномиметиков. В результате
косв ен н ого ф а р м а к о д и н а м и ч е с к о г о взаимодействия ослаб ляет­
ся ан тибактериальная активность бактерицидных антибиотиков
(например, (3-лактамных, аминогликозидов) при их сочетании с
бактер и о с тат и ч ес ки м и а н т и б и о т и к а м и (н ап р и м е р , тетр ац и кл и -
нами, макролидами, л и н к о зам и д ам и ), так как первые активны в
о т н о ш е н и и бак тер и а ль н ы х кл ето к в стадии роста и д е л е н и я , а
вторые торм озят их рост и размножение.
— Взаимодействие на уровне эф ф ек тор н ы х органов. Следует избе­
гать п р и м ен ен и я Л С , о казы ваю щ их токсическое действие на один
и тот же орган (табл. 5-5).
— Взаимодействие на уровне эф ф ек то рн ы х ф ун кц и он альны х с и с ­
тем. П ри ф а р м ак отер ап и и артериальной гипертензии для повы-
1 1 8 0> Клиническая фармакология О- Часть I Глава 5

Таблица 5-5. Примеры ЛС, обладающих органотоксичностью

Гепатоток- Нефроток- Ототок- Гематоток­ Ульцероген-
сичность сичность сичность сичность ность
Алкоголь Аминогли- Амино- Производные Глюкокор-
Гризеофульвин козиды гликозиды пиразолона тикоиды
Фенитоин Фенил- Фуросемид Тиамазол НПВС
Изониазид бутазон Этакриновая Хлорамфе- Резерпин
Ингибиторы Гризео­ кислота никол
МАО фульвин Тиклопидин
Итраконазол Сульфанил­ Фенотиазины
Хлорам- амиды Цитостатики
феникол Фенацитин
Метотрексат Фуросемид
Меркапто- Цефало-
пурин спорины
Оксациллин
Парацетамол
Фенотиазины
Рифампицин
Тетрациклины
Фенацетин
Флуконазол
Хлоралгидрат

шения э ф ф ективности терапии пр и м ен яю т ком би наци и Л С с раз­

личны м и механизмами действия, например тиазидных диурети­
ков и ингибиторов АПФ.

В з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х средств
с компонентами пищи

К о м п о н ен ты пищ и могут и зм ен ять как фармакокинетику, т а к и

фарм акоди нам и ку ЛС.

Фармакокинетическое взаимодействие
При приёме лекарственных препаратов внутрь их взаимодействие
с к о м п о н е н т а м и п и щ и п р о и с х о д и т в о с н о в н о м на уровне в с а с ы ­
вания. Может возникать замедление, ускорение и нарушение всасы ­
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 119

вания л е к а р с т в е н н о г о п р е п а р а т а в к и ш е ч н и к е (табл. 5-6). Н а п р и ­

мер, п и щ а з а м е д л я е т р а з в и т и е а н а л г е з и р у ю щ е г о д е й ств и я н е н а р ­
к о ти ч ес к и х а н ал ь г ети к о в, э ф ф е к т о в бл о к а то р о в Н ,-г и с т а м и н о в ы х
рецепторов.

Таблица 5-6. Влияние пищи на всасывание некоторых ЛС из Ж КТ

Отсутствие
Увеличение Замедление Нарушение
влияния
Амитриптилин Дигоксин Ампициллин Метронидазол
Пропранолол Д иклофенак Дигоксин Нитразепам
Гидралазин Препараты калия Д оксициклин Преднизолон
Гризеофульвин Парацетамол Ибупрофен Теофиллин
Гидрохлоротиазид Сульфаниламиды Изониазид Хлорпропамид
Фенитоин Фенобарбитал А цетилсалицило­
Карбамазепин Фуросемид вая кислота
Неодикумарин Хинидин Канамицин
Диазепам Циметидин Хлорамфеникол
Спиронолактон Л и н ком и ц и н а
Нитрофурантоин гидрохлорид
Фуразолидон Р ифампицин
Хлорохин Тетрациклины
Хлорамбуцил
Циклосерин

• Влияние п и щ и на всасывание ЛС может быть связано с р азл и ч н ы ­

ми причинами.
— Влияние некоторых продуктов на рН содержимого желудка. Н а ­
пример, продукты, п о в ы ш а ю щ и е сек рец и ю со л я н о й кислоты в
желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие к оф еи н, и др.),
тормозят всасывание эр и т р о м и ц и н а и пен и ц ил л и н о в, а п о в ы ш а­
ющие рН (молоко и молочные продукты) — всасывание п р о и з ­
водных имидазола (клотримазола, кетоконазола и др.).
— Образование ком п он ен там и пищ и с Л С невсасывающихся хелат-
ных со е д и н ен и й и комплексов. Н ап р и м ер , продукты, сод ерж а­
щие кальций (молоко, сыры , мороженое, йогурты и др.), угнета­
ют всасывание тетр ац и кл и нов и ц и п роф локсац и н а.
— Преобладание животных жиров (способствуют всасыванию ли-
п оф и льны х Л С , н ап ри м ер теоф иллина) или углеводов (снижают
в сасы вание теофиллина).
1 2 0 0- Клиническая фармакология 0- Часть 1 0- Глава 5

• И з м е н е н и е м е т аб о л и з м а Л С . Так, ф л а в о н о и д ы со к а гр ей п ф р у т а
ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, поэтому при приёме
1 стакана сока клиренс н и ф ед и п и н а замедляется в 2 раза, что м о ­
жет привести к выраженной артериальной гипотензии и тахик ар­
дии. Индукторы изофермента цитохрома Р450 1А2 (например, брю с­
сельская капуста, хорошо прожаренное мясо) ускоряют метаболизм
теофиллина, поэтому при регулярном употреблении этих п р одук ­
тов его эф ф екти вн ость снижается.

Фармакодинамическое взаимодействие
Ф ар м ако ди н ам и ч еск ое взаимодействие Л С с пищ ей может быть
прямым и непрямым.
• Прямое взаимодействие на уровне сп ец и ф ически х м о л еку л -м и ш е­
ней развивается при лечении н еп р я м ы м и антикоагулянтами, д е й ­
ствие которых св я зан о с угн етени ем о б р а зо в ан и я ви та м и н а К, и
употреблении овощей, содержащих большое количество этого в и ­
там и н а (например, шпината, салата, капусты, редьки, репы, бр ю с­
сельской капусты, спаржи). В результате эф ф ективность непрямых
антикоагулянтов снижается. П римером взаимодействия на уровне
транспортных медиаторных систем может служить применение а н ­
тидепрессантов — ингибиторов МАО вместе с продуктами, содер­
жащ ими тирамин (сыр, соевый соус, копчённости, куриная печень,
кваш еная капуста, бананы, авокадо, изюм, п и во и др.) и с п о с о б ­
ствующими высвобождению из симпатических нервных о ко н ч ан и й
н ор ад рен ал и н а , н а к а п л и в а ю щ е г о с я в них в результате угнетения
активности МАО, что может привести к развитию г и п ер то н и ч ес­
кого криза.
• Н еп рям ое взаимодействие развивается, н ап р и м ер , при п отребле­
нии продуктов, содержащих большое количество поваренной соли
(колбасы, ветчины, мясны х и рыбных консервов, солёной и к о п ­
чёной рыбы и др.), и ан ти ги п ер тен зи вн ы х Л С и приводит к с н и ­
ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и последних. П родукты, содержащие калий
(например, сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут с п о ­
собствовать развитию г и п еркал и ем и и при п р и м е н е н и и с п и р о н о -
лактона, ингибиторов АПФ , антагонистов ангиотензиновых ре­
цепторов.
Р ек о м е н д ац и и по п р и м ен ен и ю некоторых Л С в зависимости от
приёма п и щ и представлены в табл. 5-7.
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 121

Таблица 5-7. Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости

от приёма пищи
Л С , которые следует принимать натощак
(за 1 ч до еды или через 3 ч после еды )
Ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пеницилли-
ны, сукральфат, тетрациклины
ЛС, которые следует принимать во время еды
Ацетилсалициловая кислота (длительно), НПВС (длительно), глюкокорти-
коиды, гризеофульвин, итраконазол
Л С , которые следует принимать до еды (за 30 мин)
Пероральные гипогликемические средства

Взаимодействие лекарственных средств

с компонентами табачного дыма
Р асп р о стран ён н ость курения в Р оссии одна из самых высоких в
мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского —
9,7% (Оганов РГ. и соавт., 1998). Табачный дым содержит более сот­
ни различных химических соединений, способных изменять ф а р м а ­
кокинетику и ф а рм акод и н а м и ку некоторых Л С , что необходимо учи­
тывать при проведении ф ар м акотерап и и у пациентов, курящих табак.
• Наибольш ее влияние на ф а р м ак о к и н ет и к у Л С оказывают п о л иц и к-
лические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма, я в ­
ля ю щ и еся индукторами и зоф ерментов цитохрома Р450 1А1 (в л ёг­
ких) и 1А2 (в печени). Ф ар м ако ки н ети ч еско е взаимодействие Л С с
ПАУ в печени проявляется ускорением метаболизма субстратов э т о ­
го изофермента, например теофиллина, кофеина, пропранолола, эс-
традиола, некоторых п сихотропны х препаратов (табл. 5-8) и сн и -

Таблица 5-8. Психотропные ЛС, метаболизм которых ускоряется ком понен­

тами табачного дыма
Нейролептики Антидепрессанты Транквилизаторы
Галоперидол И мип рам ин Алпразолам
Клозапин К лом ипрам ин Диазепам
Флуфеназин Лоразепам
Хлорпромазин
Хлопротиксен
1 2 2 О- Клиническая фармакология -Ф- Часть I О- Глава 5

жением их концентрации в крови и, соответственно, ослаблением

их действия.
• Из всех к о м п о н ен тов табачного ды м а наиболее значимое воздей­
ствие на фармакодинамику Л С оказывает никотин. Например, ги­
потензивный и антиангинальный эф ф екты (3-адреноблокаторов о с­
лабляются вследствие вы свобож дения стим уляции н и коти н ом
н -холи н орец еп торов мозгового слоя н ад п о ч е чн и ко в и вы с воб ож ­
дения адреналина.

Взаимодействие лекарственных средств

с фитопрепаратами
В заим одействие Л С с ф и т о п р е п а р а т а м и изучено недостаточно.
Однако врачу необходимо при проведении ф арм акотерап и и учиты­
вать вероятность применения пациентом и фитопрепаратов. В заим о­
действие Л С с фитопрепаратами может быть фарм ако ки н етич ески м
и ф армакодинамическим и развиваться на различных уровнях. П р и ­
меры к л и ни ч ески значимых взаимодействий Л С с препаратами л е­
карственных растений приведены в табл. 5-9.

Таблица 5-9. Примеры клинически значимых взаимодействий ЛС с л ек а р ­

ственными растениями
Лекарствен­
Тип и уровень Механизм Результат
ное растение
ЛС взаимодей­ взаимодей­ взаимодей­
или фито­
ствия ствия ствия
препарат
1 2 3 4 5
Зверобой про­ Теофиллин ФК ? Повышение
дырявленный концентра­
ции теофил-
лина в крови
Дигоксин Ф К на уровне Индукция гли- Снижение
всасывания копротеина-Р м аксималь­
ной концент­
рации дигок-
сина в крови
Пероральные ? Индукция Спонтанные
контрацеп­ СУРЗА4 межменстру-
тивы альные кро­
вотечения
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 123

Продолжение табл. 5-9

1 2 3 4 5
Ц иклоспорин ФК Индукция Снижение
СУРЗА4 концентрации
цик лоспо ри­
на в крови
Индинавир Ф К на уровне Индукция Снижение
всасывания гликопроте- концентрации
ина-Р индинавира
в крови
Непрямые ФК ? Снижение
антикоагу­ концентрации
лянты антикоагу­
лянта в крови
Амитрипти- ФК ? Снижение
лин концентрации
амитриптил-
лина в крови
Серталин ФД на уровне Угнетение «Серотони-
медиаторных МАО? новый» синд­
систем ром
Чеснок Непрямые ФК ? Геморраги­
антикоагу­ ческий синд­
лянты ром
Антиагре- ? ? Геморрагичес­
ганты кий синдром
Парацетамол ФК ? Снижение
концентрации
парацетамола
в крови
Хлорпропа- ? ? Гипоглике­
мид мия
Гинко Билоба А цетилсали­ ФД И нгибиров а­ Геморрагичес­
циловая кис­ ние ФАТ кий синдром
лота
Непрямые ФД И нгибирова­ Геморрагичес­
антикоагу­ ние ФАТ кий синдром,
лянты субдуральная
гематома,
субарахнои-
дальное кро­
воизлияние
1 2 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5

Окончание табл. 5-9

1 2 3 4 5
Тиазидные ? ? Повышение
диуретики АД
Женьшень Непрямые ? ? Ослабление
антикоагу­ антикоагу-
лянты лянтного
действия
Солодка голая Преднизолон ФК ? Снижение
клиренса
преднизолона
П одорожник Соли лития ФК ? Снижение
концентрации
лития в крови
Кава Бензодиазе- ФД ? Сопорозное
пины состояние
(единичный
случай)
Антиагре- ? ? Геморрагичес­
ганты кий синдром
Дягиль Непрямые ? ? Геморрагичес­
антикоагу­ кий синдром
лянты
Антиагре- ? ? Геморрагичес­
ганты кий синдром
Золотой Дигоксин ФК ? Повышение
корень концентрации
дигоксина
в крови
Аюрведческие Фенитоин ФК ? Снижение
сборы концентрации
фенитоина
в крови

П р и м е ч а н и я . Ф К — фармакокинетическое взаимодействие; ФД — фар-

макодинамическое взаимодействие; ФАТ — фактор активности тромбоци­
тов; (?) — сведения не обнаружены.

Следует также учитывать, что многие фи топреп араты , особенно

«таблетки для похудания», содержат слабительные лекарственные р а ­
стения (сенну, сабур, крушину, жостер), поэтому при их п ри м ен ен и и
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 125

вследствие усиления перистальтики к и ш е ч н и к а возможно у м ен ь ш е­

ние всасывания многих Л С , а следовательно — снижение э ф ф е к т и в ­
ности ф арм ако тер ап и и .

Взаимодействие лекарственных средств

с алкоголем
Взаимодействие Л С с алкоголем (спиртом этиловым) может п р и ­
вести к серьёзным нежелательным л екар ствен н ы м реакциям. А л к о ­
голь может вступать с Л С как в ф арм акоки н етич еское, так и в ф а р м а ­
ко ди н ам ич еское взаимодействие.
• Ф ар м ак о к и н ети ч ес к о е взаимодействие Л С с алкоголем осущ еств­
ляется, в о сн о вн ом , на уровне метаболизма. Возможно изменение
Л С метаболизма алкоголя и, наоборот, влияние алкоголя на мета­
болизм ЛС.
— О сновной путь биотрансформ ации алкоголя (70—80%) — о к и сл е­
ние в печени с участием алкогольдегидрогеназы до ацетальдеги-
да, п р евр ащ аю щ его ся затем под действием ацетальдегид д е г и д ­
рогеназы в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса (5—10%
алкоголя окисляется в печени с участием изоф ермента цитохро­
ма Р450 2Е1). Ряд Л С (н ап ри м ер, метронидазол, хлорамф еникол,
фуразолидон, ц еф ал о сп о р и н ы , клотримазол, кетоконазол) угне­
тает акти вн ость ацетальдегид дегидрогеназы, поэтому при п р и ­
ёме алкогольсодержащ их напитков у пациентов развивается « си н ­
дром ацетальдегида», п р о я в л я ю щ и й с я бурными вегетативными
р е а к ц и я м и (п о к р а с н е н и е м лица, чувством жара, ознобом, о щ у ­
щ ен и ем стесн ен и я в груди, затруднением ды хания, шумом в го­
лове, с е р д ц е б и е н и е м и т.д.). П р и п ро вед ен и и ф а р м а к о т е р а п и и
п ер еч и сл ен н ы м и Л С следует предупредить больного о недопус­
тимости п ри ём а нап и тков и лекарственных форм, содержащих ал ­
коголь, в течение всего периода л ечения и последующих 3 дней
после его о к о н ч ан и я. Н а развитии этого синдром а, вызванного
п р и ём ом дису льф и р ам а (тетурама), основан один из методов л е ­
ч ен и я алкоголизма.
— В лияние алкоголя на метаболизм Л С неоднозначно. При о д н о ­
кратном приёме в больш их дозах алкоголь вызывает н е с п е ц и ф и ­
ческое ингибирование и зоф ерментов цитохрома Р450, что, н а п р и ­
мер, приводит к п о в ы ш е н и ю к о н ц ен трац и и в крови варф ари н а и
126 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть I <0- Глава 5

усилению антикоагулянтного эффекта. Д лительное п ри м ен ен и е

алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450 (осо­
бенно 2Е1), что вызывает сниж ение С 55 в крови, например, вар-
фарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, ф ен итои на,
ослабление их эф ф ектов и необходимость п овы ш ен и я дозы ЛС.
С индукцией изоф ермента цитохрома Р-450 2Е1 связано усиле­
ние гепатотоксического действия парацетамола на фоне х р о н и ­
ческого употребления алкоголя, так как увеличивается образова­
ние геп атоток си ч н о го м етаб о ли та И - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а .
О днократные дозы алкоголя, вы зы ваю щ и е торможение метабо­
л и зм а ЛС, и режим его длительного потребления, вызывающего
индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют
в ш ироких пределах.
• Ф арм акодинам ическое взаимодействие. Наибольш ее клиническое
значение имеет усиление алкоголем угнетения Ц Н С , вызываемого
Л С (например, наркотическими анальгетиками, три ц и кли чески м и
антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинам и, блокатора-
ми Н ^ г и с т а м и н о в ы х рецепторов с седати вн ы м эф ф ект о м , гризо-
фульвином, кетотифеном, метоклопрамидом, нейролептиками,
противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует гипо­
тензивное действие клонидина, ниф еди п ин а, (3-адреноблокаторов,
нитратов), при сочетании пречисленных препаратов (особенно к л о ­
нидина) с алкоголем возможно развитие коллапса. Акололь п о тен ­
цирует также антиагрегантное действие ацетилсалициловой к и с л о ­
ты, т и к л о п и д и н а, клопидогрела, что мож ет п ри вести к развитию
геморрагических осложнений.

Факторы риска лекарственного взаимодействия

Основные факторы риска взаимодействия Л С — возраст п а ц и е н ­
та, сопутствую щ ие за б о л е в а н и я , п о л и п р а г м а з и я ( н е о б о с н о в а н н о е
н азначение больш ого количества Л С ), н еб о ль ш ая терапевтическая
широта применяемых ЛС.
• Возраст пациента. Взаимодействия Л С наиболее часто возникаю т у
пожилых и новорождённых, что связано с осо б ен н о стям и ф а р м а ­
ко к и н ети к и Л С в этих возрастных группах (несоверш енство п р о ­
цессов всасывания, метаболизма, распределения и выведения Л С у
новорождённых и возрастные изм енения ф у н кц и й ЖКТ, печени, п о ­
чек у пожилых).
 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 127

С опутствую щ ие заболевания могут повысить ри ск оп асн ы х взаи ­

модействий ЛС.
— При ряде заболеванияй (например, хронической сердечной н е­
д о стато ч ности , забо л ев ан и ях печени, почек, Ж К Т ) и зм еняется
ф а р м а к о к и н е т и к а Л С (н ап ри м ер, вследствие наруш ен и я к р о во ­
снабж ения органов и тканей, пораж ения слизистой оболочки к и ­
ш ечника, у м ен ь ш ен и я содерж ан ия белков плазмы крови, н ару­
ш ен и я ф у н к ц и й почек).
— При хронических заболеваниях (например, эпилепсии, сахарном
диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, ш и з о ф ­
рении, туберкулёзе) больные дл ительно п р и н и м а ю т ЛС, н а и б о ­
лее часто в ы з ы в а ю щ и е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е в з аи м о д ей ств и я
(например, индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма).
П о л и п р агм ази я повыш ает риск развития опасных взаимодействий
Л С , н ап р и м ер при одн овр ем ен н о м назначении варф арина (метабо-
л и зи р у ет ся и з о ф е р м е н т а м и ц и т о х р о м а Р450 1А2 и 2С9), ц и п р о -
ф л о к с а ц и н а (и н г и б и то р и зо ф е р м е н т а цитохрома Р450 1А2) и ци-
м е т и д и н а ( и н г и б и т о р и з о ф е р м е н т а ц и т о х р о м а Р450 2С9) р ез к о
усиливается действие в ар ф ар и н а, что может привести к тяж ёлым
геморрагическим о сл ож н ени ям .
Н еб ол ьш ая терапевтическая широта (узкий терапевтический д и а ­
пазон) ЛС повы ш ает р и ск развития опасного ф а р м а к о к и н е т и ч е с ­
кого взаимодействия. К Л С с узким терапевтическим диапазоном
относятся ан ти б и о ти ки -ам и н о гл и к о зи д ы , непрямые антикоагулян­
ты, сердечные гликозиды, противоэпилептические препараты, три-
ц и к л и ч е с к и е ан т и д е п р е с с а н т ы , соли л и т и я , н ек ото р ы е п р оти во -
а р и тм и ч е с к и е средства, т е о ф и л л и н (табл. 5-10). Д аж е небольш ое
п овы ш ен и е к о н ц ен тр ац и и в крови одного из Л С под действием дру ­
гого может привести к серьёзн ы м нежелательным л екар ствен н ы м
р еак ци ям вплоть до и н ток си к аци и . О собенно часто о ни возникают
при п р и м е н е н и и Л С с узким терапевтическим д и а п а зо н о м в вы с­
шей терап евтич еск ой дозе. Д ля п о в ы ш е н и я безоп асн ости ф а р м а ­
котерапии Л С с узким терапевтическим ди апазон ом необходим п о ­
стоян н ы й контроль их С 55.
Ф арм акогенетические факторы. Индивидуальные различия в ф а р ­
м а к о л о г и ч е с к о м ответе н а н е к о т о р ы е Л С могут бы ть с в я з а н ы с
ген ет и ч е ски о б у с л о в л е н н ы м и и з м е н е н и я м и ф а р м а к о к и н е т и к и и
ф а р м а к о д и н а м и к и (генетический п ол и м ор ф и зм ) (см. главу « К л и ­
н и ч еская ф ар м ак оген ети ка»). Н аи б о л ьш ее кл и н и ч ес к ое значение
128 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I Глава 5

Таблица 5 -1 0 . ЛС с узким терапевтическим диапазоном

Токсическая
ЛС Терапевтический диапазон
концентрация в крови
Вальпроевая кислота 50-100 мг/л Выше 100 мг/л
350-700 мкмоль/л Выше 700 мкмоль/л
Дигитоксин 10—25 мкг/л Выше 38 мкг/л
13—33 нмоль/л Выше 50 нмоль/л
Дигоксин Менее 2 мкг/л Выше 3 мкг/л
Менее 2,6 нмоль/л Выше 4 нмоль/л
Имипрамин 150-270 мкг/л ?
540—960 нмоль/л
Карбамазепин 5 - 1 0 мг/л Выше 12 мг/л
20—40 мкмоль/л Выше 50 мкмоль/л
Лития карбонат 0,5—1,0 ммоль/л Выше 1,5 ммоль/л
Прокаинамид 3 - 1 0 мг/л Выше 10 мг/л
10-35 мкмоль/л Выше 35 мкмоль/л
Теофиллин 7 - 2 0 мг/л Выше 20 мг/л
40—110 мкмоль/л Выше 110 мкмоль/л
Фенитоин 10-20 мг/л Выше 25 мг/л
40—80 мкмоль/л Выше 100 мкмоль/л
Фенобарбитал 10—30 мг/л Выше 35 мг/л
45—130 мкмоль/л Выше 150 мкмоль/л
Циклоспорин 60—240 мкг/л ?

П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены.

имеет генетический полим орф изм метаболизма ЛС. Носители «мед­

ленных» аллелей изоферментов цитохрома Р450 2 ^ 6 , 2С9, 2С19 я в ­
ляются «медленными метаболизаторами» Л С — субстратов соответ­
ствую щ их и зо ф ер м е н то в , при п р и м е н е н и и которы х у этих
пациентов высок риск в озн и к н ов ен и я нежелательных лекарствен ­
ных реакций взаимодействия с другими препаратами.
Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС,
учёт ф актор о в р и с к а оп асн ы х взаимодействий Л С при проведении
ф арм акотерапии, а также чётко отлаж енная система и н ф о р м и р о в а ­
ния о кли ни чески значимых взаимодействиях Л С позволяют п о в ы ­
сить эф ф ективность и безопасность проводимой фармакотерапии.
гшл с О СО БЕН Н О СТ И КЛ ИН И ЧЕСКО Й
ФАРМ АКОЛОГИИ
У БЕРЕМ ЕН Н Ы Х, К О Р М Я Щ И Х
МАТЕРЕЙ, Н О В О Р О Ж Д Ё Н Н Ы Х
И ПОЖ ИЛЫХ

Особенности клинической
фармакологии у беременных и плода
Ш и р о к о е исп ользован и е Л С при л ечении беременны х — о б ъ е к ­
тивная реальность, определяемая наблюдающ имся сниж ен ием уров­
ня здоровья ж е н щ и н детородного возраста и увеличением среднего
возраста первородящих. С лож ность проблемы безопасности п р и м е ­
нения Л С для лечения берем енны х во многом определяется тем, что
Л С могут воздействовать как на ф орм ирован и е и ф у н кц и он и р ован и е
половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс б е р ем ен н о ­
сти (о п л о д о т в о р е н и е , и м п л а н т а ц и я , э м б р и о г ен ез, фетогенез). Н е ­
смотря на то, что ни одно Л С не внедряют в кл и ни ку без э к с п е р и ­
ментальной о ц ен ки его тератогенности, не менее 5% всех врождённых
аномалий связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератоген­
ные эф ф ек т ы Л С у человека трудно предсказать на основании э к с п е ­
риментальны х данных, полученных на животных (например, в э к с ­
периментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена
талидомида). В настоящее время около 60—80% беременных п р и н и ­
мают Л С (п р о ти в о р в о тн ы е, ан ал ьгети ки , сн отв ор н ы е, седативные,
диуретики, ан ти би оти ки , антациды, антигистаминные, отхаркиваю­
щие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем б ер ем ен ­
ная п р и н и м а е т четы ре Л С , не сч и та я п о л и в и т а м и н о в и п р е п а р а ­
тов железа) не представляется возм ож ны м определить «виновника»
п о р о к о в р азви ти я . К р о м е того, вы я в л ен и е с е р ьё зн ы х о с л о ж н е н и й
ф а р м а к о т е р а п и и з атр у д н ен о н а л и ч и е м других в о з м о ж н ы х п р и ч и н
аномалий развития плода (н априм ер, вирусные и н ф е к ц и и , н еб лаго п ­
риятные факторы вн еш н ей среды, алкоголизм и др.).
Н а о сн о ва н и и результатов клинического п р и м ен ен и я и э к с п е р и ­
ментальны х и ссл ед ован и й по степени р и с к а для плода Л С п о д р а з­
деляют на категории от А (безопасные) до Б (противопоказанны е в
период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно п р о ­
ти во п о казан н ы е берем ен н ы м ) (табл. 6 - 1 ).
130 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 6

Таблица 6-1. Категории ЛС по степени риска для плода

Категория Характеристика
А Отсутствие риска для плода
В В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при
адекватных исследованиях у людей не выявлен, либо в экспери­
менте риск отсутствует при недостаточно изученном действии
в клинической практике
С Ожидаемый терапевтический эфф ект препарата может оправды­
вать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода
В Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидае­
мая польза от его применения для будущей матери может пре­
высить потенциальный риск для плода
Е Применение в период беременности не может быть оправдано,
риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей
матери
X Безусловно опасное для плода средство, причём отрицательное
воздействие его на плод превышает потенциальную пользу для
будущей матери

• Л С категории X и возможные последствия для плода при их п р и м е ­

нении представлены в табл. 6 - 2 .

Таблица 6-2. ЛС, абсолютно противопоказанные в период беременности (ка­

тегория X)
ЛС Последствия для плода
1 2
Андрогены В и рили зация , у короч ен и е к о неч ностей, а н о м ал и и
трахеи и пищевода, дефекты ССС
Диэтилстильбэстрол Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки,
полового члена, гипотрофия яичек
Стрептомицин Глухота
Дисульфирам Спонтанный аборт у беременной, расщепление конеч­
ностей, косолапость
Эрготамин Спонтанный аборт у беременной, возбуждение Ц Н С
Эстрогены Пороки сердца, феми низация плода мужского пола,
аномалии сосудов
Галотан Спонтанный аборт у беременной
 О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... ❖ 131

Окончание табл. 6-2

1 2
Йод131 Кретинизм, гипотиреоз
Метилтестостсрон Маскулинизация плода женского пола
Прогестины М а скул инизация плода женского пола, увеличение
клитора
Хинин Задержка психического развития, нарушения слуха,
глаукома, ан ом алии мочеполовой системы, смерть
плода
Талидомид Дефекты конечностей, пороки сердца, почек и Ж КТ
Триметадион Характерное лицо (У-образные брови и низко постав­
ленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка пси­
хического развития
Ретиноиды А номалии конечностей, черепно-л ицевы х отделов,
(изотретиноин, аномалии сердца и Ц Н С, мочеполовой системы, не­
ацитретин) доразвитие ушных раковин

• Л С , относим ы е к категории Э, оказывают необходимое терапевти­

ческое действие, но предпочтение в определённых ситуациях с л е ­
дует отдавать Л С с такими же ф арм акологическим и свойствами (но
не входящим в категорию О) и л и ш ь по ж и з н е н н ы м п оказаниям их
мож но назначить беременным (табл. 6-3).

Таблица 6-3. ЛС, обладающие тератогенным действием (категория О)

ЛС Последствия для плода
1 2
Антибиотики
Стрептомицин Нарушения слуха
Тетрациклины Изменение цвета зубов, гипоплазия зубной эмали
Психотропные средства
Препараты лития В р о ж д ё н н ы е з а б о л е в а н и я сердца, зоб, г и п о т о н и я
мышц, неонатальный цианоз
Диазепам Гипотермия, гипотония мышц, раздвоение и ан ом а­
лии конечностей
Имипрамин Нарушения функций органов дыхания, дефекты к о ­
нечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный
дистресс-синдром
1 3 2 ❖ Клиническая фармакология Часть I Глава 6

Продолжение табл. 6-3

1 2
Хлордиазепоксид Депрессия, нарушение сознания, синдром абстинен­
ции, гипервозбудимость
Мепробамат Пороки сердца, синдром абстиненции, пороки д и а ф ­
рагмы
Анальгетики
Ацетилсалициловая Неонатальное кровотечение, внутричерепное крово­
кислота течение у недоношенных, стойкая гипертензия лёгоч­
ной артерии
Индометацин Неонатальная гипертензия лёгочных артерий, нару­
шение сердечно-лёгочной адаптации, смерть плода
Антикоагулянты
Варфарин Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зритель­
ного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к
летальному исходу
Противосудорожные средства
Фенобарбитал Нарушения слуха, угнетение Ц Н С , анемия, тремор,
синдром отмены
Фенитоин Аномалии конечностей и лицевого отдела черепа, за­
держка умственного развития, врождённые заболева­
ния сердца, кровотечения
Вальпроевая кислота Расщелина позвоночника
Этосуксимид Монголоидная внешность, короткая шея, лиш ний со­
сок, задержка развития, дермоидная фистула
Антигипертензивные средства
Гидрохлоротиазид Холестаз, панкреатит
Резерпин Гиперемия слизистой оболочки носа, летаргия, гипо­
термия, брадикардия
Противомалярийные средства
Хлорохин Нарушения слуха
Противоопухолевые средства
Азатиоприн Аномалии лёгких, полидактилия, лицевой дисморфо-
генез
Бусульфан Задержка внутриутробного и послеродового развития,
помутнение роговицы
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 133

Окончание табл. 6-3

1 2
Хлорамбуцил Нарушения функций почек
Фторурацил С понтанный аборт у беременной, дефекты лицевого
отдела черепа
Колхицин Спонтанный аборт у беременной, трисомия 21 пары
хромосом
Меркаптопурин Спонтанный аборт у беременной, дефекты лицевого
отдела черепа
Метотрексат Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа,
спонтанный аборт у беременной, задержка послеро­
дового развития
Винкристин Маленький плод, неправильное положение плода
Антитиреоидные средства
Метимазол Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой час­
ти головы
Гипогликемические средства
Хлорпропамид Частые пороки развития, гипогликемия
Витамины
Витамин А в дозах Дефекты ССС, ушных раковин и др.
выше 10 ООО МЕ/сут

Во внутриутробном развитии выделяют следующие кри ти чески е

периоды, о тли чаю щ и еся п о вы ш ен н ой чувствительностью к р азл и ч ­
ным факторам внеш ней среды, в т.ч. и воздействию ЛС.
1. П ер и о д п ред и м п л ан тац и он н о го развития бластоцисты (1-ая нед
беременности). В этом периоде наблюдают м акси м альны й ри ск т о к ­
сического действия ЛС, проявляю щ егося чаще всего в гибели заро ­
д ы ш а до установления факта беременности.
2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8 -й нед берем ен ­
ности) — Л С может оказать эм бри отокси ческое и тератогенное д е й ­
ствия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3—6 нед
после зачатия. Тератогенного действия Л С в этот период практич ес­
ки не отмечается.
3. Период, н еп осредственно предшествующ ий родам, — ЛС, н а ­
значаемые ро ж енице, могут и зм енить течение родов и снизить адап­
тацию н оворож дённого к н о вы м условиям существования.
134 Клиническая фармакология Ф Часть 1 Ф Глава 6

Особенности фармакокинетики
лекарственных средств у беременных
• Особенности всасывания. Во время беременности сниж ены с о к р а ­
тительная и секреторная ф у н к ц и и желудка, что приводит к зам ед­
лен и ю всасы вани я плохо растворимых ЛС. В то же время в с а с ы ­
ваемость других Л С может п о вы ш ать ся в результате у вел и ч ен и я
врем ени их п р еб ы ван и я в к и ш е ч н и к е в связи с о сл аб лен ием его
моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у б ер ем ен ­
ных зависят от срока беременности, состояния С С С , Ж К Т и ф и з и ­
ко-химических свойств ЛС.
• Особенности распределения. Во время беременности вследствие уве­
личения объёма циркулирующей крови (О Ц К ), клубочковой ф и л ь ­
трации, активности печёночных ф ерментов могут измениться объём
распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и эл им инации.
—Увеличение объёма внеклеточной жидкости, О Ц К , почечного к р о ­
вотока и клубочковой ф и л ь тр ац и и , а такж е поступление Л С в
организм плода и амниотическую жидкость приводят к с н и ж е ­
нию концентрации некоторых Л С в крови беременных (по срав­
нению с небеременными).
— Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед
беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение с в я ­
зывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что
обусловлено сниж ением их количества, конкуренцией за с в я з ы ­
вание с белками между Л С и н ен ас ы щ е н н ы м и ж ирны ми ки с л о ­
тами, кон центрация которых во время беременности значитель­
но возрастает. С н иж ен и е степени связы вания с белками приводит
к тому, что к о н ц е н т р а ц и я свободной ф р а к ц и и Л С значительн о
повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза).
• Особенности метаболизма. Во в р е м я б е р е м е н н о с т и и з м е н я е т с я
акти вн ость многих печёночны х ф ер м ен тов, участвующих в м е т а ­
болизме Л С (эстрогены снижают, а прогестины п овыш аю т содер­
ж а н и е и з о ф е р м е н т а ц и т о х р о м а Р 450 ЗА4). П р и б е р е м е н н о с т и
с н и ж е н а а к т и в н о с т ь М -д ем ети лазы и г л ю к у р о н и л тр а н с ф е р а з ы ,
следствием чего считают, н а п р и м е р , у вел и ч ен и е Т к о ф е и н а (в
I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II — 12 ч и в III — 18 ч).
Н а и н тенсивность печёночного метаболизма влияет также увели­
чение соо т н о ш ен и я величины сердечного выброса и печёночного
кровотока.
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 135

• Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубоч­

ковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах.
В поздние сроки беременности скорость почечной эл и м и н ац и и су­
щ ественно зави си т от п о л ож ен и я тела. П атологически п р о т е к а ю ­
щая беременность вносит доп олн и тельн ы е изм ен ен и я в ф а р м а к о ­
кинетику ЛС.

Особенности фармакокинетики
лекарственных средств у плода
• Особенности всасывания. Л С , поступившие в амниотическую ж и д ­
кость, могут всосаться в Ж К Т плода, количество всосавшегося ЛС
будет з ави си ть от объёма п огло щ аем о й ам н и о т и ч ес ко й жидкости
(в конце беременности он равен 5—7 мл/ч). В связи с р анним п о я в ­
л ен и ем активности глюкуронил трансф ераз в слизистой оболочке
то н кой к и ш к и конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут
реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых Л С и
удлинению их действия на плод. Через кожу плода происходят аб­
сорбция и эк ск р ец и я водорастворимых ЛС.
• Особенности распределения.
— Гидрофильные Л С имеют больший объём распределения, а л и п о -
ф и л ь н ы е Л С н акап л и ваю тся в о сн овн о м в последний триместр
^ берем енности.
— ЛС в меньш ей степени связываются с белками плазмы крови, так
4 как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в к р о ­
ви беременной и новорождённого. Кроме того, сниж ение белко-
восвязывающей способности плазмы крови беременной (к о н к у ­
р ентные о т н о ш е н и я с эн д о ге н н ы м и субстратами — гормонами,
сво б о дн ы м и ж и р н ы м и кислотам и) может оказывать значитель-
ное влияние на распределение Л С в системе б ерем ен н ая—плод.
Э то ведёт к увел и ч ен и ю с о д ер ж а н и я свободн ой ф р а к ц и и Л С и
повы ш ает р и ск пораж ен и я плода, усугубляемый особенностями
его кровообращ ения. После прохождения через плаценту Л С п о ­
падают в пупочную вену, 6 8 - 8 0 % крови из которой проходит в
печень через воротную вену, а около 20—40% попадает через шунт
: (вен о зн ы й проток) в н и ж н ю ю полую вену и достигает сердца и
головного мозга, минуя печень.
• Особенности метаболизма. М етаболизм ЛС у плода протекает м ед­
л е н н е е , чем у взрослых. А к т и в н о с т ь ф е р м е н т о в , уч аствую щ и х в
1 3 6 Ф Клиническая фармакология Ф- Часть I Ф Глава 6

микросом альном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I т р и ­

местра, о д н а к о о ни более а к т и в н ы в о т н о ш е н и и эн д о ге н н ы х ве­
ществ. Органы биотрансформ ации к сенобиотиков у плода (в п о р я д ­
ке убывания значимости) — надпочечники, печень, поджелудочная
. железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые Л С
окисляются до эпоксидов, обусловливающих в большинстве случа­
ев тератогенное действие ЛС. К о н цен тр ац и я цитохрома Р450 в н ад­
почечниках выше, чем в печени. Разные и зоф ерменты цитохрома
Р450 приобретают ф у н кц и о н ал ь н у ю ак ти вн о сть неодновременно,
что служит п ри чин ой различающейся окислительной способности
в отн ош ен и и различных ЛС, отн осящ и хся иногда к одной группе
веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим пре­
в р а щ е н и я м р ан ьш е и быстрее ко ф еи н а. О б н ар у ж е н а у н и к ал ь н а я
способность тканей печени плода метилировать тео ф и л ли н , п р е ­
вращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные п р оц ес­
сы у плода отстают в ф у н к ц и о н а л ь н о й активности. П р ев ал и р о ва­
ние в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть
следствием гормональны х вл и я н и й во время беременности. Б и о ­
тр а н с ф о р м а ц и я Л С путём с в я з ы в а н и я с гл ю ку р он о во й к и сл ото й
ограничена, её де ф и ц и т частично компенсирует сульфатирование.
• Особенности выведения.
— Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена
плода и Л С — плацента, при этом важный фактор, о п ред ел яю ­
щий транспорт веществ через плаценту, — растворимость в жирах.
— Второй по значению экскреторный орган — почки. К концу бере­
менности моча содержит в 2—5 раз больше мочевины, к р еа ти н и ­
на и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Э к скрец и я
Л С почками плода зависит от развития процессов реабсорбции и
секреции в канальцах почек.
— И з ам ниотической жидкости Л С могут попасть в Ж К Т плода и
реабсорбироваться в кишечнике.

Особенности фармакодинамики
лекарственных средств у плода
В опрос о ч у встви тел ь н ости р е ц е п т о р о в о р г а н и з м а п лода к Л С
изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних
стадиях р азви ти я плода п о я вл яю тся рец еп то ры , чувствительные к
действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяется с к о ­
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 137

ростью т р а н с п л а ц е н т а р н о г о д в и ж е н и я Л С , с р о к о м б е р е м е н н о с т и ,
особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в п ла­
центе. С озревание рецепторов в органах плода происходит на разных
сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12—
24 нед ф ун кц и он и ру ю т (3-адренорецепторы, а а-адр енор ец еп то р ы ещё
н еактивны .

Частные вопросы применения

лекарственных средств у беременных
• А н ти м и к ро б н ы е средства. У плода повышен ри ск развития т о к с и ­
ческого действия антибиотиков. На поздних сроках беременности
т е трац и кл и ны в больших дозах (особенно при парентеральном вве­
д ен ии ) могут вызвать у плода острую жёлтую ди строф и ю печени, а
в небольш их дозах (к о н ц е н т р а ц и я в пупочных сосудах составляет
50—60% содерж ан ия в крови беременной) — о кр аш и в ан и е в ж ё л ­
тый цвет зубов ребёнка, их гипоплазию, а также замедленное р аз­
витие костного скелета.
— П ен и ц и л л и н ы (особенно полусинтетические) и ц еф алосп ори ны
также п р о н и каю т через плаценту, создавая в тканях плода т е р а­
певтическую ко н ц ен тр ац и ю (токсического действия на плод при
этом обы чно не оказывают). Способность п ен и ц ил л и н о в п р о н и ­
кать через п л ац ен тарн ы й барьер находится в обратной з а в и с и ­
мости от степени свя зы ван и я с белками плазмы.
— С тр еп то м и ци н быстро проходит через плаценту (кон ц ен трац ия
его в к р о ви у плода о к о л о 50% с о д е р ж а н и я в к ро ви б е р е м е н ­
н ой) и мож ет о казы вать н ей р о т о к с и ч е с к о е (в т.ч о то то кси ч ес-
кое) действие, вызывать различные наруш ения в строении ко с­
тей скелета.
— В последний триместр беременности не следует назначать суль­
ф ан и л ам и д ы (особенно длительного действия), так как они и н ­
тенси вн о связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин
и могут вызвать желтуху у новорождённых. Кроме того, сульфа­
н иламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую
а н е м и ю у детей с д е ф и ц и т о м г л ю к о зо - 6 -ф осф атдегидроген азы .
К о -тр и м ок сазо л может нарушить обмен ф олиевой кислоты как у
матери, так и у ребёнка.
-г М етронидазол и три м етоп ри м не пр и м ен яю т в I триместре бере-
1 м енности и з-за высокого ри ска эмбриотоксического действия.
1 3 8 Ф- Клиническая фармакология Часть 1 -Ф- Глава 6

— П ри беременности можно применять при необходимости следу­

ющие противомикробные ЛС:
♦ на 1 —3-м месяце — п ен и циллины , цеф алосп ори ны , л и н к о м и -
цин, фузидовая кислота;
♦ на 4 - 8 - м месяце — пен и ц ил л и н ы , ц еф алоспорины , л и н к о м и -
цин, ф узи д о в ая кислота, с у л ь ф а н и л а м и д ы , к о -т р и м о к с а з о л ,
нитрофураны, налидиксовая кислота;
♦ на последних неделях — пен и ц илли н ы , цефалоспорины, л и н -
комицин, фузидовая кислота.
• Н е н а р к о т и ч е с к и е ан альгети ки при н еобходим ости реком ен дую т
п ри м ен ять в малых дозах и кратковрем ен но. О тносительно б е зо ­
пасны м и считают парацетамол и малые дозы ац ети лсалиц и ловой
кислоты. П ри исп ользован и и Н П В С на поздних сроках б е р е м е н ­
ности вследствие угнетения синтеза простагландинов (Пг) и, соо т­
ветственно, ослабления родовой деятельности возможны о сл ож н е­
ния в виде п ер ен ош ен н о й беременности, кровотечений у плода и
беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с ф о р ­
м и р о в а н и е м л ё г о ч н о й г и п е р т е н з и и . П о с л е д н е е чащ е в ы з ы в а ю т
сильные Н П В С , например индометацин и д и к л о ф е н а к (табл. 6-4).
• Противорвотные ЛС. Тошнота и рвота в утренние часы возникают у
80% беременных. Эти симптомы появляются обы чно на 4-й неделе
беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12—14-й
неделе. О коло 20% беременных продолжают испытывать тошноту
и рвоту на всём протяжении беременности. О бычно необходимос­
ти в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же
рвота приводит к выраженной дегидратации, сн и ж ен ию массы тела,
развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безо­
паснее пр овед ен и е ф а р м а к о т е р а п и и . После и с к л ю ч ен и я о р г а н и ­
ческих заболеваний Ц Н С и Ж К Т назначаю т пиридоксин (50—
100 м г /с у т ), часто в со ч е т а н и и с п р о м е т а з и н о м (10—25 м г/су т),
метоклопрамидом (10 мг в /м или 5 мг в/в каждые 6 ч). М етоклопра-
мид назначаю т п р еи м ущ ествен н о при неукротим ой рвоте и, как
правило, л и ш ь на поздних сроках беременности.
• Н ейролептики и транквилизаторы. Х лорпромазин, в ряде случаев
п р и м ен яем ы й для лечения гестозов, п р оникает через плацентарный
барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% с о ­
держания в крови беременной), тератогенного действия не вы явле­
но, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать р е­
ти н о п а т и ю . П р и н а р у ш е н и я х с н а б е р е м е н н ы м м о ж н о н азн ач ать
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 139

Таблица 6-4. Побочное действие и применение противовоспалительных пре­

паратов при беременности
Возможные последствия
Препараты Применение
применения
Салицилаты Перенашивание беремен­ Можно назначить в дозах
ности, слабость родовой менее 3 г/сут, за 4 нед до
' ( деятельности, кровотече­ предполагаемых родов —
ния у беременной и плода, отмена препарата
нарушения дыхания у но­
ворождённых
Другие НПВС Перенашивание беремен­ Можно назначить м и н и ­
ности, слабость родовой мально э ф ф ектив ны е д о ­
деятельности, преждевре­ зы, за 2—4 нед до родов —
менное закрытие боталло- отмена препарата
ва протока, лёгочная ги­
пертензия, кровотечения
из Ж К Т и нарушение
функций почек у ново­
рождённых
Хлорохин Потеря слуха у новорож­ Не назначают
дённых
Препараты золота Не известны Назначают с осторожнос­
тью
Пеницилламин Поражения кожных по­ Не назначают
кровов у новорождённых
Иммунодепрессанты Эмбриотоксическое и те­ Не назначают
ратогенное действия,
внутриутробная задержка
развития, инфицирование
Глкжокортикоиды Расщепление нёба, недо­ Назначают в малых дозах
статочность надпочечни­
ков

диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях б е р ем ен ­

ности его не пр и м ен яю т (может вызвать угнетение дыхания у н о в о ­
рождённого).
• А н тигипертензивны е Л С назначают при п о вы ш ен и и диастол и ч ес­
кого АД выше 90 мм рт.ст. М ож но применять в малых дозах метил-
допу, некоторые [3-адреноблокаторы (пропранолол может у берем ен ­
ной п о в ы с и т ь тонус м ат к и , с н и з и т ь с е р д еч н ы й выброс, вызвать
1 4 0 Ф Клиническая фармакология Ф- Часть 1 Ф Глава 6

гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неи зм ен ён н ом виде ч е­

рез плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию,
гипербилирубинемию , снизить компенсаторную тахикардию в
о твет на г и п о к с и ю ) . В вед ен и е п а р е н т е р а л ь н о м а г н и я с у л ь ф а т а
беременной перед родами может привести к появлению у н о во р о ж ­
дё н н о го сн и ж е н и я тонуса скелетных м ы ш ц и вы раж енной з а т о р ­
моженности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцито-
пению, нарушения электролитного баланса.
• Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует п р и ­
м енять в первые 4 мес беременности и з-за ри ск а наруш ения р а з ­
вития сердца и кон еч н остей и возм ож н ости разви ти я п сев д о гер ­
маф родитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных
контрацептивов описывают синдромом У А С ТЕК Ь (вертебральные,
ан ал ь н ы е, к ар д и а л ь н ы е , тр ах еал ьны е, эз о ф а г а л ь н ы е , р е н а л ь н ы е
аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное д е й ­
ствие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, ги п о ­
плазии надпочечников, однако риск их побочного действия для плода
несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых си стем ­
ных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме.
• П репараты для наркоза, н аркотические анальгетики, снотворные
ЛС. Эфир, хлороформ, закись азота, п р о н и кая через плаценту, м о ­
гут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем
их не реком ендую т использовать для обе зб о л и в ан и я родов и при
кесаревом сечении. М орф и н , барбитураты, бензодиазепины также
быстро проходят через плац ен тарн ы й барьер, угнетают ды хатель­
ный центр плода (кон ц ен трац ия их в Ц Н С у плода выше, чем у бе­
ременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами
они могут вызвать синдром отмены у новорождённого.
• Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и р е к о м е н ­
дован для п р и м е н е н и я у беременной при необходимости. Н е п р я ­
мые ан ти коагулян ты п р о н и к аю т через плаценту в н е и з м е н ё н н о м
виде и могут вызвать кровои зли ян и я у плода даже при отсутствии
п роявлений геморрагического синдром а у беременной. В I т р и м е с ­
тре беременности непрямые антикоагулянты могут оказывают эм-
бриотоксическое и тератогенное действия (гипоплазия носа, у к о ­
рочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, ан ом али и
развития костей).
• Витамины и фитопрепараты.
— Гипо- и гипервитаминозы могут привести к наруш ениям р азви ­
тия плода. Недостаток витамина В 2 вызывает аномалии развития
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 141

конечностей, расщ епление твёрдого нёба, витамина А — р а с щ е п ­

ление твёрдого нёба и ан эн ц еф ал и ю , фолиевой кислоты — п о р о ­
ки развития С С С, органов зрения (микро- и анофтальмию, ката­
ракту); в и та м и н а С (так же, как и его избыток) — п рер ы ва н и е
беременности (ги п о ви там ин оз С также приводит к п о в ы ш ен и ю
проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания),
ви там и н а Е — нарушение развития эм б р и о н а и его гибель (у р о ­
д и в ш и х с я детей н аб лю д аю т а н о м а л и и мозга, глаз и скелетн ы х
костей).
— К лекарствен н ы м растениям, препараты которых не р ек о м ен д о ­
вано при м ен ять берем ен н ы м в связи с содержанием в них ал к а ­
л ои до в п и р р о л и з и д и н а , о бл ад аю щ и х те р ато ген н ы м дей стви ем ,
относят барбарис, ц и м и ц иф у гу обы кновенную , д ы м я н ку аптеч­
ную, м о ж ж е в е л ь н и к о б ы к н о в е н н ы й , л а м и н а р и ю морскую, п о ­
л ы н ь обы кновенную , мяту болотную.
• П ротивосудорож ные ЛС. Ф ен и т о и н в 10% случаев вызывает задерж ­
ку внутриутробного развития, различные наруш ения строения л и ­
ц евого ч е р е п а ( к о р о т к и й с е д л о в и д н ы й нос), а н о м а л и и се рдц а и
половых органов, отсутствие ногтей. П ри беременности п ред п оч ­
тение отдают более бе зоп ас н ы м препаратам (барбитуратам и бен-
зоди азеп и н ам ).
• Гипогликемические препараты. П ри бер ем ен н о сти предпочтение
о т д а ю т и н су л и н у. П р о и з в о д н ы е с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы б е з о п а с ­
нее бигуанидов. Их приём, однако, следует прекратить за 4 д н я до
предполагаемых родов во избеж ание развития у новорож дённого ги­
п о г л и к е м и и . П е р о р а л ь н ы е ги п о гл и к е м и ч е с к и е Л С у берем ен н ы х
применяют, если они были э ф ф е к т и в н ы до беременности, если ги­
п ергликем ия развилась при сахарном диабете, контролируемом р а ­
нее соблю дением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во
время беременности и контролируется соблюдением диеты.

Принципы фармакотерапии беременных

П р и н азн ач ен и и Л С б е р е м е н н ы м следует учитывать следующие
факторы .
• Ни одно Л С (даже для местного п р и м е н е н и я ) не следует считать
а б со л ю тн о б е з о п а с н ы м для плода, та к как п л а ц е н т а р н ы й барьер
п р о п у с к а е т б о л ь ш и н с т в о Л С с м о л е к у л я р н о й м а с со й до 1000 Д,
а в ряде случаев — и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза;
1 4 2 Ф- Клиническая фармакология О* Часть I Ф- Глава 6

п р он и цаем о сть плаценты возрастает до 32—35 нед беременности.

Стрессовые ситуации, гестозы могут повыш ать проницаемость п л а­
центы. При сахарном диабете, п р еэклам псии, артериальной гипер­
тензии на поздних сроках беременности происходит относительное
уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной сто­
роны, ограничивает поступление Л С к плоду, с другой, — снижает
их содержание в оттекаемой крови.
• Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потен­
циальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов.
• Ф ар м ако д и н ам и ч е ск и е эф ф ек т ы Л С у берем енны х и плода могут
существенно различаться.
• Некоторые Л С могут оказывать отсроченное неблагоприятное д е й ­
ствие на плод.
• И зм ен ен и я ф а р м ако ки н ет и к и ЛС у ж е н щ и н во время бер ем ен н о с­
ти определяю т необходимость проведен и я соответствующей к о р ­
рекции разовой дозы, кратности н азначения и пути введения.
• Длительность действия Л С у плода (в т.ч. и нежелательных э ф ф е к ­
тов) сущ ественно больше, чем у ж е н щ и н ы , что связано с н и зкой
скоростью их инактивации и выведения.
• На к онцентрацию Л С в организме плода влияют:
— режим дозирования ЛС — разовая доза, кратность приёма, путь
введения, длительность лечения;
— ф ункциональное состояние ЖКТ, С С С , печени, почек беремен­
ной и плода, плаценты;
— ф и зи ко-хи м и чески е свойства Л С — молекулярная масса, л и п о -
фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, р а с ­
пределение;
— особенности ф арм ако ки н етки Л С в организме плода.
% Ж е н щ и н а м детородного возраста без строгих показаний и н адёж ­
ной контрацепции не следует назначать Л С из категории X.

Особенности клинической фармакологии

у лактирующих женщин
Б ольш инство ЛС, принимаемых кормящ ей матерью, выделяются
с молоком (см. главу «К линическая фармакокинетика»). Часто при
п р и м ен ен и и ко р м я щ ей матерью Л С , о со б е н н о длительно, с узким
терапевтическим ди апазон о м , у детей могут развиться неж елатель­
 О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 143

ные лекарственны е р еакции (табл. 6-5). Ряд Л С (например, воздей ­

ствующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабж ения
молочной железы) могут уменьш ить или даже прекратить лактацию,
что, естественно, в больш инстве случаев также неблагоприятно.

Таблица 6-5. Побочные э ф ф екты Л С у ребёнка при приёме их кормящ ей

матерью
ЛС Побочные эффекты у ребёнка
1 2
Метронидазол Угнетение аппетита, рвота
Антациды, содержа­ Задержка развития
щие алюминий
Римантадин, Задержка мочи, тошнота, сыпь на коже
амантадин
Теофиллин Повышение возбудимости, тахикардия
Эстрогены Ф е м и н и за ц и я
Теобромин Тахикардия, повышение диуреза
Резерпин Набухание слизистой оболочки носа, нарушение д ы ­
хания, угнетение Ц Н С (сонливость, вялость)
Изониазид Развитие гиповитаминоза В,
Магния сульфат Диарея, мышечная слабость, вялость, угнетение д ы ­
хательного центра
Препараты сенны, Диарея, боли в животе спастического характера
коры крушины
Атропин Угнетение дыхания, сонливость
Циметидин Увеличение секреции пролактина, размеров молоч­
ной железы
Диазепам Угнетение Ц НС, дыхания, снижение массы тела
Хлорамфеникол Угнетение кроветворения, анемия, гипотрофия, д и с­
бактериоз
Тетрациклины Нарушения развития зубов, костной ткани, ди с ба к­
териоз
Непрямые антикоа­ Цефалогематома, повышение риска кровотечений
гулянты
Триметоприм Анемии, нарушения функций Ж К Т
Аминогликозиды Ототоксический эффект у детей с воспалением сли­
зистой оболочки Ж К Т
144 Клиническая фармакология Часть I Глава 6

Окончание табл. 6-5

1 2
Налидиксовая Нарушения функций печени, гемолитическая анемия
кислота
Сульфаниламиды П ов ы ш е ние риска билирубиновой энцеф алопатии,
метгемоглобинообразования (особенно у детей с де­
фицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)
Толбутамид, Гипогликемия, олигурия
хлорпропамид
Глюкокортикоиды Гипоплазия надпочечников, нарушение обмена ве­
ществ, повышение риска билирубиновой э н ц еф ал о­
патии
Противоопухолевые Угнетение кроветворения, нарушение функций ЖКТ,
средства повышение риска возникновения инфекции
Соли лития Цианоз, артериальная гипотензия, гипотермия
Алкалоиды спорыньи Понос, рвота, бледность кожи и слизистых оболочек,
судороги
Фенитоин Метгемоглобинемия
Фенобарбитал Сонливость
Этанол Угнетение ЦНС, дыхания, гипогликемия (возможны
судороги), снижение свёртываемости крови
Наркотические Угнетение дыхания
анальгетики
Индометацин Судорожный синдром
Салицилаты Кровоизлияния, нарушение дыхания, ацидоз
(длительно)

Переход Л С в молоко сопровождается связы ван и ем с белками и

ж и ро в ы м и каплями. О сн о в н ы е м ехан изм ы перехода Л С из плазмы
крови в молоко —диф фузия, п иноцитоз и апикальная секреция. Н е-
и о н и з и р о в а н н ы е молекулы, о с о б е н н о с н е б о л ь ш о й м о л екул я р н ой
массой (до 200 Д), легко переходят в молоко, а легко и о н и зи р у ю щ и ­
еся, прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи в
больш ей ст еп ен и , чем слабые ки с л о т ы , н а к а п л и в а ю т с я в м о л о ке,
имеющем более низкий р Н , чем плазма крови. Для уменьш ения п о ­
ступления Л С в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано
делать большой перерыв между приёмом Л С и кормлением грудью.
 О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 145

П оступаю щ ее в организм новорож дённого вместе с молоком к о ­

личество Л С составляет обы чно 1—2% дозы, п ри н ято й матерью. П о ­
э т о м у б о л ь ш и н с т в о из н и х о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о для р е б ё н к а
(нельзя исключить возможности сенсибилизирующ его действия ЛС).
Однако существуют ЛС, проти воп оказан н ы е для назначения к о р м я ­
щ им матерям, а при необходимости их назн ачен и я кормление гру­
дью следует прекратить (табл. 6 - 6 ).

Таблица 6-6. Лекарственная терапия кормящих женщин

Противопоказаны
(вызывают серьёз­
ные побочные
эффекты)
Соли золота, соли
лития, индомета-
цин, хл орам ф ени-
к ол , т е т р а ц и к л и -
ны, б о л ь ш и н с т в о
непрямых а н т и к о ­
агулянтов, й о д и ­
ды, эстрогены
(большие дозы),
противоопухоле­
вые препараты, ат­
ропин, эрготамин,
витамины А и О
(большие дозы)
Относительно противопо­
казаны (вызывают побоч­
ные эффекты, нет доста­
точной информации)
Салицилаты (большие
д о з ы ), а м и н о х и н о л и н ы ,
аминогликозиды , ко-три-
моксазол, этамбутол,
метронидазол (большие
дозы), изониазид, левами-
зол, сульфаниламиды,
налидиксовая кислота,
прокаинамид, хинидин,
клонидин, диуретики,
а н т и д е п р е с с а н т ы (в т.ч.
ингибиторы МАО), боль­
ш ие д о з ы б а р б и т у р а т о в ,
бензодиазепинов, галопе-
ридола, ф енотиазинов,
глю кокортикоидов, перо-
ральные противодиабети-
ческие препараты, антиги-
стам инны е препараты,
пероральные бронхорас­
ширяющие препараты,
теофиллин, эргометрин,
блокаторы Н 2-гистамино-
вых рецепторов, сульфаса-
лазин
Применение возможно (не
экскретируются в молоко
матери или не всасываются
в ЖКТ у плода)
Ибупрофсн, напрокссн,
парацетамол, салицилаты*,
противогрибковые ан ти­
биотики, цефалоспорины,
макролиды, метронидазол*,
пенициллины, линкомицин,
р и ф ам п и ц и н , нитрофуран-
тоин, дигоксин, гепарин,
гидралазин, метилдопа,
гуанетидин, бензодиазепи-
ны*, галоперидол*, феноти-
азины, барбитураты*, глю-
кокортикоиды*, эстрогены,
тироксин, инсулин, гестаге-
ны, антациды, противорвот-
ные препараты, бисакодил,
сенаде, каолины, ингаляци­
онные бронхорасширяющие
препараты, отхаркивающие
средства (в т.ч. йодсодержа­
щие), кодеин, кромоглици-
евая кислота, препараты ж е­
леза, витамины А*, О*, В и С

*В малых дозах.

• Следует также учитывать индивидуальную чувствительность н о в о ­

рождённых к тому или иному ЛС. Н апример, некоторые сульфани-
1 4 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 6

ламидные препараты выделяются с молоком в незначительных к о ­

личествах, но могут вызвать гемолитическую ан ем и ю у н о в о р о ж ­
дённы х с д еф и ц и то м глю козо- 6 -фосфатдегидрогеназы. Л С , посту­
паю щ ие в молоко в количествах, в которых они относительно
безопасны для новорождённого, при наруш ен и и ф ун кц и й печени
или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их
в молоке повышается. Например, при Х П Н у матери концентрация
о с н о в н о г о м ет аб о л и т а с т р е п т о м и ц и н а д и г и д р о с т р е п т о м и ц и н а в
грудном молоке возрастает в 25 раз.

Особенности клинической
фармакологии у новорождённых
Всасывание. На всасывание ЛС у новорож дённых оказывают вл и ­
яние физиологические факторы, различные патологические состоя­
ния, состояние кровоснабж ения тканей, путь введения ЛС.
• У новорождённых, особенно недонош енных, секреция соляной
к и сл о ты з н а ч и т е л ь н о с н и ж е н а , с к о р о с т ь о п о р о ж н е н и я ж елуд ка
обы чно замедлена. И н тенсивность перистальтики и, следователь­
но, скорость прохождения п ищ и по к и ш еч ни ку в большинстве слу­
чаев непредсказуема и л иш ь у незначительной части н оворож дён ­
н ы х з а в и с и т от х а р а к т е р а в с к а р м л и в а н и я . Всё в ы ш е с к а з а н н о е
обусловливает сущ ественные различия в степени и скорости вса­
сывания Л С у детей разного возраста. Так, например, у н о в о р о ж ­
дённы х до 15 дней ж изни отмечают задержку всасывания ф ен итои -
на, р и ф а м п и ц и н а , а м п и ц и л л и н а , ц е ф а л е к с и н а . В с а с ы в а н и е же
ди го кси н а и диазепама существенно не зависит от возраста. Б и о д о ­
ступность препаратов с вы соким п еч ён о ч н ы м клиренсом ( н а п р и ­
мер, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у
более взрослых детей, при этом отмечают больш ие индивидуаль­
ные отличия.
• При диарее нарушается всасывание ам п и ц и л ли н а, при стеаторее —
жирорастворимых витаминов. Всасывание Л С после введения внут­
р и м ы ш е ч н о (в /м ) з а в и с и т гл авн ы м о б р а зо м от к р о в о с н а б ж е н и я
м ы ш ц и наличия некоторых патологических состояний (например,
отёков), поэтому варьирует в ш ироких пределах.
• П ри трансдермальном назначении ЛС новорож дённы м следует у ч и ­
тывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. П о э т о ­
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... -Ф- 1 4 7

му, например, при необходимости местного назначения глюкокор-

тикоидов выбирают наименее токси чн ы й препарат. Борная к и с л о ­
та, входящая в состав многих присы пок, может всасываться через
кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых
других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные
покровы могут всасываться производные ан и л и н а (входящие в со ­
став красок на белье), вы зы ваю щ ие метгемоглобинемию.
Распределение. Различия в распределении Л С у детей разных воз­
растных групп зависят от относительного содержания воды (у недо­
н о ш е н н о г о р е б ё н к а — 8 6 % м ассы тела, у д о н о ш е н н о г о н о в о р о ж ­
дённого — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%), способности ЛС
связываться с белками и ткан евы м и рецепторами, состояния кр о во ­
обращ ени я, степени проницаемости гистогематических барьеров [н а­
пример, п роницаемость ГЭБ для большинства л и п о ф и ль н ы х Л С (н а р ­
котических анальгетиков, общ их и местных анестетиков, седативных
и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном
мозге н оворож дённых кон ц ен трац и я м о р ф и н а выше, чем у детей бо­
лее старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также с п о ­
собствуют более быстрому п р о н и к н о в ен и ю этих Л С в Ц Н С , в связи
с чем их почти не используют в анестезиологической практике у н о ­
ворождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их п рим еняю т в
меньш их дозах.
• При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще су­
щ ественно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых
препаратов увеличивается, а щелочных — снижается (влияние рН
на степень и он и зац и и слабых электролитов). Токсические э ф ф е к ­
ты а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и л о т ы у детей о тм е ч а ю т с я ч ащ е, чем у
взрослых, так как при с н и ж е н и и рН крови уменьш ается степень
и он и зац и и салицилатов, что ведёт к увеличению п р о н и к н о в ен и я их
через тканевые барьеры. П очечны й клиренс салицилатов увеличи­
вается при п о в ы ш ен и и рН мочи.
• У новор о ж дён н ы х объём внеклеточной жидкости составляет п р и ­
мерно 45% (у н ед о но ш ен н ы х — до 50%) массы тела, в то время как у
детей в возрасте 4—6 мес — 30%, 1 года — 25%; отмечают также её
и н т е н с и в н ы й суточный обм ен (у грудного р е б ё н к а о бм ен и вается
56% внеклеточной ж и д кости , у взрослого — л и ш ь 14%). Это с п о ­
собствует быстрому п р о н и к н о в е н и ю во внеклеточную жидкость гид­
роф ильны х Л С и столь же быстрому выведению их. В то же время у
н о в о р о ж д ё н н ы х с н и ж е н о к о л и честв о жира: п р и м е р н о 3% о б щ ей
массы тела у н ед онош енны х, 1 2 % — у д о н о ш ен н ы х детей (по ср ав­
1 4 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 6

нен и ю с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых

людей). Поскольку распределение Л С между внеклеточной ж и д к о ­
стью и ж ировым депо происходит в соответствии с их л и п о - и гид-
рофильностью, эти свойства Л С играют ведущую роль в распреде­
лен и и ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно
связы ваю щ и еся с белками, и н тен си в н о п р о н и к а ю т во внеклеточ­
ную ж и д ко сть , и их к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и с н и ж а етс я . П о э т о м у
иногда целесообразнее дозировать ЛС (н ап ри м ер , с у л ь ф ан и л ам и ­
ды, б е н зи л п ен и ц и л л и н , а м о к с и ц и л л и н ) из расчёта на в н екл ето ч ­
ную жидкость, а не на общую массу тела. П р и дегидратации или
ш оке объём вн еклеточной ж и д к о с т и с н и ж а етс я , а к о н ц е н т р а ц и я
водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с
чем возрастет вероятность развития побочных эффектов.
• Объём распределения многих Л С (дигоксина, противосудорожных,
седати вн ы х преп аратов, т р а н к в и л и з а т о р о в ) у детей вы ш е, ч ем у
взрослых. В ел и чи н а объёма р асп редел ен и я (в отличие от Т |/2) не
имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот п о к а ­
затель достигает значений взрослого быстрее, чем Т |/2.
Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по срав­
нению со взрослыми связывание Л С с белками плазмы крови м е н ь ­
ше (поэтому выше к о н ц ен тр ац и я свободной ф р а к ц и и Л С ), так как
у них меньш ее количество белков плазмы крови (в частности, аль­
б у м и н о в ), и м ею т ся к а ч е с т в е н н ы е р а з л и ч и я в с в я з ы в а ю щ е й с п о ­
собности белков, а также высокие к о н ц ен тр ац и и свободных жирных
кислот, б и л и р у б и н а и го рм о н о в (п о с т у п и в ш и х в ор ган и зм ещ ё во
внутриутробном периоде), конкурирующ их с Л С за связь с белками
п л азм ы . С о д е р ж а н и е а л ь б у м и н о в , их с в я з ы в а ю щ а я с п о с о б н о с т ь ,
а та к ж е о б щ е е к о л и ч е с т в о б е л к о в д о с т и г а ю т у р о в н я в з р о с л ы х к
концу 1-го года жизни. Наруш ение связы ван и я Л С с белками часто
отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, н е ф р о т и ­
ческим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищ ей,
а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами Л С также могут н а ­
рушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты
и большинство сульфаниламидов, активно связываю щихся с альбу­
м и н ам и плазмы, вытесняют билирубин. П ри п о в ы ш е н и и к о н ц е н т ­
рации н еко н ъ ю ги р о ван н о го б и л и р уби н а в плазме крови возн и кает
желтуха, би лирубин легко п р о н и к а е т через ГЭ Б (о с о бен н о на ф о ­
не ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь
б и л и р у би н а с белками п л азм ы вод ор аствор и м ы е п р о и зв о д н ы е в и ­
тамина К.
 О с о б е н н о с т и клинической фармакологии у беременных... 149

М ет аб о л и зм Л С
• У н оворож дённых р еа кц и и кон ъю гац и и и окислительные реакции
протекаю т до статочно ин тен си вно . Н ар уш ен и е процессов глюку-
р он и ро ван и я может возникать у детей с низкой кон ц ен трац и ей глю-
куронил трансферазы и у ри ди н ди ф осф ат дегидрогеназы, глюкуро-
новой кислоты. Так, хлорам ф ен и кол в терапевтических дозах может
вы з в ат ь с е р ь ё зн ы е т о к с и ч е с к и е э ф ф е к т ы в связи с н ар у ш ен и ем
конъю гации, недостаточным выведением почками и последующим
п о вы ш ен и ем к о н ц ен тр ац и и в плазме крови. Процессы конъюгации
могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, индоме-
тацин. В то же время скорость выведения парацетамола почти не
различается у н ово ро ж дён н ы х и взрослых, поскольку он главным
образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидрокси-
ли рован и е у н оворож дённых (особенно у недоношенных) протека­
ет замедленно, в связи с чем экск рец и я фенобарбитала, лидокаина,
ф е н и т о и н а и ди азеп ам а резко снижена. Так, Т |/2 диазепама умень­
шается с возрастом (38—120 ч у недонош енных, 22—46 ч у д о н о ш е н ­
ных н оворож дённых и 15—21 ч у детей в возрасте 1—2 лет). В связи с
этими о собенностями ф а р м ак о к и н ет и к и при назначении д и азеп а­
ма берем ен н ы м незадолго до родов у н оворож дённых отмечают з н а ­
чительное н акопление препарата и его метаболитов. И нтенсивность
э ф и р н о г о гидролиза также с н и ж е н а у новорож дённы х, поскольку
акти вн о сть эстераз з ав и си т от возраста. И м е н н о этим объ ясн яю т
угнетение ды хания и брадикардию у новорож дённы х при исп оль­
зован и и для обезболивания родов местной анестезии.
• П о м и м о обусловленных возрастом ф изиологических особенностей
метаболизма, существуют другие факторы, вл и яю щ и е на скорость
б и о тр ан сф о рм ац и и Л С у новорождённых. Длительное воздействие
некоторых Л С может вызвать индукцию ферментов печени. Н а п р и ­
мер, фенобарбитал используют для п овы ш ен и я активности глюку-
ронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. П о ­
к а з а н о , что п р и м е н е н и е ф е н о б а р б и т а л а у р о ж е н и ц , а т а к ж е у
новорож дённы х сразу после родов снижает частоту развития гипер­
би л и ру би н ем и и в п о зд н ем неон атал ьн о м периоде, повышает с к о ­
рость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов.
• С корость метаболизма Л С зависит также от их связывания с белка­
ми плазмы крови, н ап р и м ер слабое связывание ф е н и т о и н а п р и в о ­
дит к п о вы ш ен и ю скорости его метаболизма.
• Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает д о п о л н и ­
тельное воздействие н а б и о т р а н с ф о р м а ц и ю Л С и соответственно
1 5 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I <0- Глава 6

влияет на силу или даже ви д оизм ен яет их ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е

э ф ф е к т ы , что затрудняет р а ц и о н а л ь н у ю ф а р м а к о т е р а п и ю н о в о ­
р о ж д ён н ы х . Т больш инства Л С удлиняется в раннем детском
возрасте, что определяет необходимость сн и ж ен ия дозы или увели­
ч ен и я и н т е р в а л а между в в е д ен и я м и . М а к с и м а л ь н о е у в ел и ч ен и е
Т ЛС отмечено у н ед о н о ш ен н ы х н ово ро ж дён н ы х , затем он п о ­
степенно уменьшается, составляя через 1—2 мес 50% показателя у
взрослых.
Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых р аз­
вита недостаточно (на единицу поверхности тела величина клубоч­
ковой фильтрации составляет 3 0 -4 0 % , а канальцевой секреции — 17%
этого показателя у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, ха­
рактерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после
рождения, а секреторная фун кц и я канальцев — несколько позже. У
н о во р о ж д ён н ы х , о с о б е н н о н е д о н о ш е н н ы х , н ед о ста то ч н о разви ты
механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созрева­
ние механизмов активного тубулярного транспорта для слабых орга­
нических кислот и оснований. Существует связь между экскрец ией
электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции
этого процесса. П р и ч и н о й н и зко й к о н ц е н т р а ц и и мочи у н о в о р о ж ­
д ё н н ы х с ч и т а ю т не н е д о с т а т о к АДГ, а н и з к у ю ч у в с т в и т е л ь н о с т ь
рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и рен и н а в к р о ­
ви новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувстви­
тельности рецепторов к этим гормонам. О собенности выведения воды
и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при
проведении и н ф узи он н о й терапии и введении диуретиков. П р и м е ­
нение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть
ограничено, так как у новорождённых эк ск р ец и я снижена. Ре­
комендуют избегать введения И а + в первые 3 д н я жизни, а введение
К + допустимо лиш ь при нормальном ф у н к ц и о н и р о ван и и почек. Учи­
тывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуре­
тиков новорождённым показано, особенно при проведении и н ф у зи ­
онной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем
почек и недостаточное поступление Л С в п оч еч н ы е канальца, для
оказания диуретического эф ф е к т а дозу тиазидов приходится п о в ы ­
шать по сравнению с дозами у взрослых. Э ф ф е к т же фуросемида и
других петлевых диуретиков не связан с н ак о п л е н и е м п реп арата в
клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого
из-за сн и ж ен ной ф и льтрации и кан альц евой секрец и и Т, ф ур о с е­
мида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4—9 ч (у взрослых
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... ❖ 151

30—70 мин). Разная степень зрелости почечных ф ун кц и й — при чин а

различий в ф а р м ак о к и н ет и к е многих антибиотиков у д о н ош ен н ы х и
н ед о н о ш ен н ы х новорождённых.

Особенности клинической
ф армакологии у пожилых людей
Гериатрическая ф а рм акологи я — раздел клинической ф а р м ак о л о ­
гии, изучающий п р и н ц и п ы дози ро ван и я и особенности взаимодей­
ствия Л С у пациентов пожилого и старческого возрастов, а также пути
п о в ы ш е н и я устойчивости их о р г а н и зм а к неж елательному в о зд е й ­
ствию ЛС. Ф ар м ако те р ап и я п ациентов этой возрастной группы о с­
л о ж н ен а наличием нескольких заболеваний, а соответственно потреб­
лением разнообразных ЛС, повыш ением риска возникновения
нежелательных л екар ствен н ы х реакций (у пациентов старше 60 лет
их отмечают в 1,5 раза чаще, чем у молодых), изм ен ен и я ф а р м а к о к и ­
нетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В озник­
новение нежелательных лекарственных реакций может быть также с в я ­
зано с тем, что больной перепутал ЛС, принял л и ш н ю ю дозу и т.д.

Особенности фармакокинетики
лекарственных средств у пожилых людей
Всасывание. Для пожилых характерна прогрессирующая ги п о к и ­
незия желудка и ки ш ечни ка. С н и ж ен и е эвакуаторной ф у н кц и и ж е­
лудка приводит к более медленному поступлению Л С в тонкую к и ш ­
ку. Особое з н а ч е н и е это имеет при и сп о л ь з о в ан и и Л С с к о р о т к и м
Т |/2 и кислотонеустойчивых ЛС. С н иж ен и е скорости всасывания м о ­
жет быть обусловлено также а т р о ф и ч еск и м и и з м е н е н и я м и с л и з и с ­
той оболочки желудка и к и ш е ч н и к а , сн и ж е н и е м кровотока в ЖКТ.
У пожилых пациентов часто возникает ахлоргидрия, что может обус­
ловить уменьш ение растворимости некоторых Л С , например тетра-
циклинов, и опосредованно сн и зить их биодоступность.
Распределение.
• В п о ж и л о м возрасте н а 10—15% у м ен ьш ается коли чество белков
плазмы, связываю щ их ЛС. Этот факт наряду с ухудшением кр о во ­
сн абж ени я эли м и н и ру ю щ и х органов и наруш ением функций п о с­
ледних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это
1 5 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 6

имеет для Л С , выведение которых зависит прежде всего от с к о р о с­

ти их доставки к эл и м и н иру ю щ ем у органу. Это может привести к
увеличению концентрации Л С в плазме крови при назначении с т ан ­
дартных доз и развитию побочного действия.
• С н и ж ен и е скорости распредел ен и я б о л ь ш и н с т в а Л С происходит
вследствие ухудшения кровоснабж ен и я различных органов и т к а ­
ней из-за с клерозирования сосудов и уменьш ения сердечного вы б­
роса. П о н и ж е н и е количества и изм ен ен и е качественных характе­
ристик альбуминов снижают процент связывания препаратов с
белками. Н а характер распределения ЛС могут влиять накопление
жировой ткани, снижение м ы ш ечн ой массы, уменьшение содержа­
ния воды в тканях по сравнению с л и ц а м и среднего возраста.
М етаболизм. С ниж ение кровоснабж ения печени, её белковосин-
тезирующей и дези н то к с и к ац и о н н о й ф у н к ц и й обусловливает м е н ь ­
шую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых.
Выведение. Выделительная способность почек с возрастом ухуд­
шается. У пожилых норм альн ая к о н ц ен тр ац и я кр еа ти н и н а в крови
не всегда свидетельствует о сохранной выделительной функции п о ­
чек. Учитывая н еполноценность печёночного метаболизма и с н и ж е ­
ние выделительной ф у н кц и и почек, начальные дозы ЛС у пожилых
следует снижать на 30—50%.

Особенности фармакодинамики
лекарственных средств у пожилых людей
У п ациентов пожилого возраста возможно развитие трудно п р о ­
гнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого Л С
и даже парадоксальных реакций при п р и м ен ен и и , например, сердеч­
ных гликозидов, глю кокорти кои дов, нитратов, ад рен ом и м ети ков и
адреноблокаторов, некоторых антигипертензивны х препаратов,
анальгетиков, барбитуратов, бен зодиазепи н овы х транквилизаторов,
про ти во п ар ки н со н и ч ески х и противосудорож ны х препаратов. Э т о ­
му способствуют изменение плотности или чувствительности р е ц е п ­
торов, снижение ф изической активности, наруш ения функций ЖКТ,
гиповитаминозы, ухудшение кровоснабж ения тканей и т.д. В резуль­
тате барбитураты, нап ри м ер, часто вы зы ваю т наруш ение со зн ан и я
или парадоксальное возбуждение, н ейролептики — спутанность со ­
знания, нитраты и п р окаи н ам и д — более сильное, чем у пациентов
среднего возраста, сниж ение АД и возможное ухудшение мозгового
 О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 153

кровообращ ения, наркотические анальгетики — угнетение дыхатель­

ного и возбуждение рвотного центров.
Принципы фармакотерапии у пожилых людей.
Вопрос о назначении того или иного ЛС следует решать л иш ь после
всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого п а ц и ­
ента, руководствуясь при этом следующими принципам и.
• Н ео б х о д и м о учитывать п о в ы ш е н н у ю ч у вствительность пожилых
людей к Л С (особенно к сердечным гликозидам, антигипертензив-
ным средствам, транк вилизаторам, антидепрессантам), а также со ­
стояние психики больного и социальные факторы.
• Р е ж и м д о з и р о в а н и я Л С д о л ж е н б ы т ь ст р о го и н д и в и д у а л ь н ы м .
В начале л еч ен и я Л С назначаю т в дозах, приблизительно в 2 раза
ниже, чем для больных среднего возраста. Затем, постепенно п о ­
выш ая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По
достижении лечебного э ф ф ек т а дозу уменьш ают до поддерж иваю­
щей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пациентам средне­
го возраста).
• П о возможности следует избегать назначения внутрь жидких л е к а р ­
ственных ф ор м , так как и з-за сн и ж ен ия остроты зрения и тремора
рук пожилые больные испы ты ваю т затруднения при их д о з и р о в а ­
нии.
• В стационарны х условиях меди ц ин ском у персоналу следует уделять
особое вн им ание контролю за своевременны м приёмом н азн ач ен ­
ных Л С , поскольку больные могут забыть принять очередную дозу
препарата либо принять её повторно.
• П ри н азн ач ен и и н ескольки х Л С следует учитывать, что п ож илой
возраст — фактор ри ска опасных взаимодействий ЛС.
 КЛИНИЧЕСКАЯ
ГШ Л 7 Ф АРМ АКОГЕНЕТИКА

Ф арм акогенетика — раздел ф армакологии, изучающий роль гене­

тических факторов в ф о рм ирован и и ф армакологического ответа орга­
низма человека на ЛС. Предмет фармакогенетики — наследственные
различия, выражаю щиеся в определённом ф армакологическом отве­
те на ЛС. Ф арм акогенетика возникла на стыке фармакологии и гене­
тики. Роль наследственности в ф ор м и р о в ан и и индивидуального от­
вета на Л С бы ла и зв е с т н а д а в н о , о д н а к о п о н и м а н и е м е х а н и з м о в
вли яни я генетических ф а ктор о в на э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность
фармакотерапии стало возможным ли ш ь в связи с развитием м ет о ­
дов молекулярной биологии и реализацией международной пр ограм ­
мы «Геном человека». Л ю б ы е с п о н т а н н ы е и з м е н е н и я (м у тац и и ) в
генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах ф а р ­
макокинетики и /и л и ф арм ако д и нам и ки Л С , приводят к изм енению
фармакологического ответа. П о д о бн ы е мутации могут, передаваясь
из поколения в поколение, распространяться в популяции. С ущ ество­
вание в популяции различных аллельных вариантов одного и того же
гена называют генетическим п о л и м о р ф и зм о м , а гены, для которых
известен м н о ж е ств ен н ы й аллелизм, — п о л и м о р ф н ы м и маркёрами.
В последние два десятилетия методами П Ц Р стало возможно в ы я в ­
ление и диагностирование полим орфных маркёров у пациентов (ге-
н о т и п и р о в а н и е ) . М етоды г е н о т и п и р о в а н и я п о зв о л я ю т п р о г н о з и ­
ровать ф а р м а к о л о г и ч е с к и й ответ на Л С , след овател ьн о п о в ы си т ь
эф фективность и безопасность его п ри м ен ен и я , так как при вы явле­
нии соответствующего аллельного варианта необходима ко рр екц и я
режима дозирования препарата, пути введения или его замена. В н а­
стоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют гене­
тические м и кро ч и п ы , п озволяю щ и е выявлять одн о врем ен н о целые
серии мутантных аллелей, ответственных за и зм енение ф а р м а к о л о ­
гического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — о с ­
новн ая задача нового н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и —
фармакогеномики. В связи с тем, что отдельные полим орфные м а р ­
кёры одн ов рем ен н о ас со ц и и ро в ан ы как с и зм ен ен и ем ф а р м а к о к и ­
 Клиническая ф армакогенетика <0* 1 5 5

нетики и ф а р м ак о д и н а м и к и Л С , так и с рядом заболеваний (н а п р и ­

мер, он кологи чески м и , болезнью П арк ин сон а, атеросклерозом), фар-
макогенетические исследования способствуют более полному п о н и ­
манию их этиологии и патогенеза.

Генетические факторы,
влияющие на фармакокинетику
Генетические факторы оказывают влияние на все этапы ф а р м а к о ­
к и н е т и к и Л С . Н а и б о л ь ш е е к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е и м еет г е н е т и ­
ческий п о л и м о р ф и зм ф ерм ен тов метаболизма Л С , характерный для
ферментов как фазы I (н априм ер, изоферментов цитохрома Р450, д и ­
гидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы
II (14-ацетилтрансферазы, т и о п у р и н 8 -м ети л тр ан сф ер азы , эп о к си д
гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах
ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ф е р м е н ­
тов с и зм е н ё н н о й активностью. В результате скорость метаболизма
Л С уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости ме­
таболизма Л С в популяции населения выделяют следующие группы.
• Активные метаболизаторы — люди, у которых активность ф е р м е н ­
тов, участвующ их в м етаб оли зм е Л С , не и з м е н е н а (б о льш и нство
населения).
• «Медленные» метаболизаторы — носители мутаций гена того или
иного ф ерм ен та метаболизма ЛС, приводящ их либо к синтезу «де­
фектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекра­
щ ению его синтеза. Это приводит к кумуляции Л С в организме, по­
этому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.
• «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы — носители му­
таций гена того или иного ф е р м ен та метаболизма, п риводящ их к
синтезу ф ермента с высокой активностью, что приводит к более вы­
р аж ен н о м у сн и ж е н и ю к о н ц е н т р а ц и и Л С в крови. Следовательно,
для пациентов этой группы назначаемая доза Л С долж на быть выше
среднетерапевтической.
Р а с п р о ст р ан ён н о сть «медленных» и «быстрых» метаболизаторов
в зависимости от ферментов метаболизма ЛС представлена в табл. 7-1.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2 0 6
(СУР2Б6)
С У Р 2 Э 6 участвует в м е т а б о л и з м е н е й р о л е п т и к о в , а н т и д е п р е с ­
сантов, Р -ад р ен о б л о к ат о р о в и других Л С (см. главу «К л и н и ч еск а я
1 5 6 <0- Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 7

Таблица 7-1. Распространённость «медленных» и «быстрых» метаболизато-

ров в зависимости от ферментов метаболизма ЛС в различных популяциях
Фермент Популяция
Фенотип Частота, %
метаболизма (этническая группа)
1 2 3 4
СУР2Э6 «Медленные» Белое население США 6
метаболизаторы Афроамериканцы 2
Коренное население 1-4
Северной Америки
Арабы 1
Китайцы 0 ,7 -1
Европейцы 5-10
Словаки 4
Японцы 0
Ганийцы 0 - 7 ,1
Нигерийцы 0 - 8 ,1
Египтяне 1,4
Гренландцы 3,2%
Жители Гонконга 20
«Быстрые» Европейцы 10
метаболизаторы Испанцы 7
Скандинавы 1,5
СУР2С9 «Медленные» Белое население США 0,06
метаболизаторы Афроамериканцы 0,05
Китайцы 0,026
Европейцы 1 -3
СУР2С19 «Медленные» Белое население США 4
метаболизаторы Коренное население
Северной Америки 23
Европейцы 2-5
Азиатское население 15-20
Дигидропири­ «Медленные» Японцы 0,01
мидин дегидро­ метаболизаторы
геназа
14-ацетил «Медленные» Белое население США 60
трансфераза метаболизаторы Афроамериканцы 60
Коренное население 20
Северной Америки
 Клиническая фарм акогенетика <0* 1 5 7

Окончание табл. 7-1

1 2 3 4
Европейцы 5 0 - 5 8 ,6
Монголоиды 10-15
Эскимосы 10,5
Японцы 12
Китайцы 22
Индусы 59
Московская популяция 46
Египтяне 90
Тиопурин 5 - м е ­ «Медленные» Афроамериканцы 4,6
тил трансфераза метабол изаторы Европейцы 3,7

фармакокинетика»), С генетически обусловленной разной степенью

а к т и в н о сти этого и з о ф е р м е н т а с вя зан ы разл и ч и я в вы р а ж ен н о ст и
э ф ф е к т о в (как ж елательны х, так и п обочных) л екарс твен н ы х п р е ­
паратов.
• У «медленных» метаболизаторов по С У Р 2 Э 6 чаще развиваются п о ­
бочные эф ф ек т ы препаратов, метаболизируемых этим и зо ф ер м е н ­
том. Вследствие п о в ы ш е н и я к о н ц е н т р а ц и и м ет о п р о л о л а в крови
чащ е р а з в и в а е т с я б р о н х о с п а з м (и счезает к а р д и о с е л е к т и в н о с т ь ),
пропаф енона — проявляется ^-адреноблокирую щ ая активность
5-г и д р о к с и п р о п а ф ен о н а (промежуточного метаболита), кодеина —
ослабляется анальгетическое действие (уменьш ается образование
м о р ф и н а и з-за замедления О -д ем ети лирован и я кодеина), и м ипра-
м и н а — повыш ается вероятность развития артериальной ги п отен ­
зии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происхо­
дит накопление в крови активных метаболитов дезипрам ина и
н о ртриптилина, метаболизируемых путём 4-ги дрокси ли ровани я до
н еакти вн ы х метаболитов с участием С У Р 2Э 6). П оэтому «медлен­
ным» м е т аб о л и зато р а м по С У Р 2 Э 6 для пред упреж д ен и я н еж ел а­
тельных лекарственны х р еакций и и н токси кац и и , как правило, сл е­
дует назначать меньш ие дозы Л С — субстратов этого изофермента.
• Однако, если при участии С У Р 2 Э 6 образуются активные м етаболи ­
ты, у «м едлен н ы х» м е т а б о л и з а т о р о в по С У Р 2 Э 6 н еж ел ате л ь н ы е
л екарствен н ы е реакции, обусловленные этими метаболитами, воз­
н и к а ю т реж е, чем у «быстрых» м е т а б о л и з а т о р о в , н а п р и м е р при
д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и п р о к а и н а м и д а реже отмечаю т развитие
волчаночноподобного си н дро м а (уменьшение образования 1Ч-гид-
158 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 7

роксипрокаинамида, предположительно ответственного за это п о ­

бочное действие).
• «М едленные» метаболизаторы по С У Р 2 Э 6 явл я ю тся н оси телям и
мутантных аллелей гена этого изофермента. В результате мутаций
возм ож но п р ек р ащ ен и е синтеза и зо ф е р м е н т а или синтез д е ф е к т ­
ного изофермента со сниженной активностью. 95% «медленных» ме-
та бол и за то ро в по С У Р 2 Э 6 — н о си те л и трёх мутантных аллелей:
СУР2Э6*ЗА, С УР2Э 6М А, СУР2Э6*5 (табл. 7-2). Эти мутации н а­
следуются по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «мед­
ленных» метаболизаторов по С У Р 2Э 6 п о в ы ш е н а вероятность р а з ­
вития рака лёгких, что п р едполож ительно свя зан о с н аруш ен и ем
метаболизма никотина.

Таблица 7-2. Наиболее распространённые клинически значимые мутантные

аллели изоферментов цитохрома Р450
Изменение нуклео­ Изменение амино­
Мутантный Результат
тидной последова­ кислотной последо­
аллель мутации
тельности гена вательности белка
СУР2Э6*ЗА «Выпадение» адени- Отсутствие синтеза Отсутствие актив­
лового нуклеотида в белка ности цитохрома
2549-м положении 2Э6
СУР2Э6МА Замена цитидилово- Зам ена п р о л и н а на Снижение а к т и в ­
го нуклеотида н а т и - цистеин в 34-м п о ­ ности цитохрома
мидиловый в 100-м ложении 2Э6
положении
СУР2Э6*5 «Выпадение» гена Отсутствие синтеза Отсутствие актив­
белка ности цитохрома
2Э6
СУР2С9*2 Замена цитидилово- Замена аргинина на С н ижение ак ти в ­
го нуклеотида на ти- цистсин в 144-м по ­ ности цитохрома
мидиловый в 430-м ложении 2С9
положении
СУР2С9*3 З а м е н а а д е н и л о в о - Замена изолейцин а Сн иж ение ак ти в ­
го нуклеотида на ци- на л е й ц и н в 359-м ности цитохрома
тидиловый в 1075-м положении 2С9
положении
СУР2А6*2 З а м е н а т и м и д и л о - Зам ена л е й ц и н а на Сн иж ение ак ти в ­
вого нуклеотида на гистидин в 160-м по­ ности цитохрома
адениловыйв 1075-м ложении 2А6
положении
 Клиническая ф арм акогенетика <0* 1 5 9

• «Быстрые» метаболизаторы — носители мутантного аллеля, п р е д ­

ставляющего собой дубликацию гена цитохрома 2 0 6 . Мутации т а к ­
же наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» ме-
таболизаторов по С У Р 2 Э 6 при при м ен ен и и Л С — субстратов этого
и зоф ерм ента — отмечено сн и ж ен ие их терапевтической э ф ф е к т и в ­
ности, п оэто м у Л С им следует н азначать в дозах, п р ев ы ш аю щ и х
средние терапевтические.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2С9
(СУР2С9)
СУР2С9 участвует в метаболизме многих Н П В С , ф енитоина, пе-
роральных гипогликемических средств (производных сульфонилмо-
чевины), вар ф ари н а и других Л С (см. главу «Клиническая ф а р м а к о ­
кинетика»). При п р и м е н е н и и Л С — субстратов этого и зо ф ер м е н т а
ц и то х р о м а у «медленны х» м е т а б о л и з а т о р о в с н и ж е н к л и р е н с этих
препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные
лек ар с твен н ы е р еак ц и и , н ап р и м ер ги п огли кем и ю при п р и м ен ен и и
толб утам и д а и гл и п и зи д а, к р о в о и з л и я н и я при п ри ём е в ар ф ар и н а,
поэтому ЛС, о собенно с малой терапевтической широтой, им следу­
ет назначать в более низких дозах, например начальная доза в ар ф а­
рина у них равна 1,0—1,5 мг (рекомендуемая начальная доза 5—10 мг).
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С19
(СУР2С19)
СУР2С19 участвует в метаболизме и м и п р ам и н а, диазепама, бар­
битуратов, в ал ь п р о ево й ки сл о ты , п р о т и в о м а л я р и й н ы х п репаратов
(см. главу «К ли н и ческая фармакокинетика»). «Медленные» метабо­
лизаторы по СУР2С19 являются носителями более 10 мутантных ал ­
лелей. П р и м е н е н и е у этих л и ц Л С — субстратов СУР2С19 приводит к
более частому в о зн и кнов ен и е нежелательных лекарственных реакций
( о с о б е н н о п ри п р и м е н е н и и п р е п а р а т о в с мал о й т е р а п е в т и ч е с к о й
широтой) или резком у с н и ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и (н ап р и м ер , п р о ­
ти вом ал яр и й н ого препарата гидроксихлорохина, так как он п ревра­
щается в активную форму при участии СУР2С19.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2А6
(СУР2А6)
СУР2А6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например уча­
ствует в п р е в р а щ е н и и н и к о т и н а в к е т и н и н , 7 -г и д р о к с и л и р о в а н и и
ци кл о ф о сф ам и д а и и ф осф ам и д а, а также в метаболизме ритонавира
(см. главу « К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о к и н е т и к а » ) . «М едленны е» м е т а ­
болизаторы по СУР2А6 — носители мутантного алллеля СУР2А6*2.
1 6 0 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0- Глава 7

Гомозиготы по аллелю СУР2А6*2 не гидроксилируют кумарин, сл е­

довательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморра­
гические осложнения.
Генетический полиморфизм дигидропиримидин дигидрогеназы
(ДПДГ)
Физиологическая ф ун кц и я Д П Д Г — восстановление урацила и ти-
мидина до (3-аланина (т.е. первая реакция трёхэтапного метаболизма
этих соединений). Д П Д Г — осн овн ой фермент, метаболизирующий
фторурацил, ш ироко применяемы й в составе к ом б и ни ро ван ной хи­
миотерапии злокачественных новообразований. При низкой ак т и в ­
ности Д П Д Г (наследуется по аутосомно-рецессивному типу) увели­
чивается Т |/2 фторурацила с 8—2 2 мин (нормальны е значения) до 160
мин. Чем ниже активность ДПДГ, тем тяжелее побочны е э ф ф е к т ы
фторурацила (нейротоксичность, кардиотоксичность). Наиболее р ас­
пространённые мутации гена ДПДГ, ответственные за снижение а к ­
тивности этого фермента, — делеция в полож ении 165, замена гуани-
лового нуклеотида на адениловый в положении 14 и сочетание двух
этих мутаций. Повышенную чувствительность к фторурацилу выявля­
ют не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям
гена ДПДГ. Внедрение методов ф е н о т и п и р о в а н и я и генотипирова-
ния Д П Д Г в клиническую практику позволит повысить безопасность
химиотерапии фторурацилом.
Генетический полиморфизм бутирилхолинэстеразы (псевдохолин-
эстеразы)
Ф и з и о л о г и ч е с к а я ф у н к ц и я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з ы — ги др ол и з
ацетилхолина. Этот фермент катализирует гидролиз деполяризующего
миорелаксанта суксаметония хлорида. В начале 50-х годов прошлого
века п оявились сооб щ ени я о п о в ы ш е н н о й чувствительности к сук-
саметонию хлориду, обусловленной сн и ж ен ием активности бутирил­
холинэстеразы (такую бутирилхолинэстеразу называют также атип и ч ­
ной псевдохолинэстеразой), п роявляю щ ейся длительным (2 ч и более)
апноэ.
• Наиболее распространённая мутация, п ри водящ ая к синтезу бути­
рилхолинэстеразы со сн иж енной активностью, — замена в нуклео­
тидной последовательности в 209-м п ол ож ен и и аденилового н у к ­
л е о т и д а на г у ан и л о вы й . В результате с и н т е з и р у е т с я ф е р м ен т, у
которого в 70-м полож ении аспарагинат заменён на глицин (а ти ­
п и ч ная бути ри лхоли н эстераза 1 ). Гомозиготы по этой мутантной
аллели проявляют повыш енную чувствительность к суксаметонию.
 Клиническая ф арм акогенетика Ф 161

щ Вторая мутация, п р и в о д я щ а я к синтезу б у ти р и лх ол и н эстер азы с

р ез к о с н и ж е н н о й а к т и в н о с т ь ю , — «вставка» в 117-м п о л о ж е н и и
нуклеотидной последовательности. В результате синтезируется ф е р ­
мент («тихая» бутирилхолинэстераза) с «длиной», равной 2 2 % «дли­
ны» нормальной бутирилхолинэстеразы. Гомозиготы по этой мутан­
т н о й аллели такж е п р о я в л я ю т п о в ы ш е н н у ю ч увст ви тел ь н о сть к
суксаметонию .
• Третья мутация, приводящ ая к синтезу фермента со сн и ж ен ной а к ­
тивн остью , — замена в 243-м полож ении т р е о н и н а на метионин.
В результате с и н т е з и р у е т с я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з а , н а з ы в а е м а я
ф т о р-рези стен тн ой бутирилхолинэстеразой 1. Гомозиготы по этой
мутантной аллели также проявляю т повыш енную чувствительность
к суксаметонию , однако период ап н оэ у них короче (п ри бли зитель­
но 30 мин).
Частота гетерозигот и гомозигот по всем мутантным аллелям, о п ­
ределяющ им сни ж ен ную активность фермента, среди европейского
н аселения составляет 2—4% и 1:2500 соответственно. Ф е н о т и п и р о -
вание бутирилхолинэстеразы для определения её сн и ж ен н о й а к т и в ­
ности осуществляют с помощ ью «дибукаинового теста», о с н о в а н н о ­
го на торм ож ен и и активности ф ермента дибукаином в стандартных
условиях. Результат теста представляют в виде «дибукаинового числа»,
равного степени подавления фермента, выраженной в процентах. При
нормальной активности бутирилхолинэстеразы дибукаиновое число
равно 80%, у гомозигот по мутантным аллелям, определяю щим с н и ­
женную активность фермента, оно составляет 2 0 %, у гетерозигот по
этим аллелям — 60%. Таким образом, дибукаиновый тест позволяет
не только выявлять л и ц с п о вы ш ен н о й чувствительностью к сукса­
метонию, но и гетерозигот, что важно для п р о ф и л ак т и ки о с л о ж н е ­
ний при п р и м ен ен и и суксаметония у их потомства. Внедрение этого
метода в кл и ни к у позволит более точно выявлять л и ц с п о вы ш ен н ой
чувствительностью к суксаметонию и обеспечить высокую б езо п ас­
ность п р и м ен ен и я суксаметония хлорида.
Генетический полиморфизм параоксоназы (ароматической э с -
теразы)
П ар а о к со н аза — ф ер м ен т из группы арилэстераз. Название ф е р ­
мента определяется его способностью метаболизировать параоксон —
ан ти х о л и н эст ер аз н ы й препарат, п р и м е н я е м ы й местно для л еч ен и я
глаукомы. П ар ао ксон аза также участвует в эф и р н о м гидролизе ф ос-
форорганических соединений, карбаматов, эфиров уксусной кислоты.
С оеди н ен и я перечисленных классов ш ироко п р и м ен яю т в сельском
1 6 2 Ф Клиническая фармакология <0* Часть I “О* Глава 7

хозяйстве и промыш ленности, в качестве лекарственных препаратов,

а некоторые из них являются боевыми о тр а вл яю щ и м и веществами
(зарин, заман). Д оказан генетический п о л и м о р ф и зм параоксоназы.
Наиболее распростран ён н ая мутация, обусловливающая изм ен ен и е
активности фермента, — мутация, в результате которой в положении
192 глутамин заменён на аргинин (мутация ОЬМ192АК.О). Эта мута­
ция наследуется по ау то сом н о-р ец есси вн о м у типу. Носители мута­
ции параоксон азы ОЬМ 192А К О , о с о б е н н о гомозиготы, более чув­
ствительны к дей стви ю ф о с ф о р о р г а н и ч е с к и х соед и н ен и й . Эта
мутация наиболее распространена у я п он ц е в (41,4%), что обуслови­
ло большое количество жертв при при м ен ен и и зарина при террорис­
тическом акте в Токийском метро в марте 1995 г.
Генетический полиморфизм 1Ч-ацетилтрансферазы
1Ч-ацетилтрансфераза катализирует р еакцию ацетилирования ряда
ЛС, в т.ч. изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралази-
на. Выделено два изофермента Ы-ацетилтрансферазы: Ы-ацетилтран-
с ф е р а з а 1 (1ЧАТ1) и 1Ч -ацетилтрансф ераза 2 ^ А Т 2 ) . И з о ф е р м е н т
К А Т 1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает
генетическим полиморфизмом. О сновной фермент ацетилирова­
н и я — изофермент ЫАТ2.
• В 1960 г. были выявлены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы
изониазида: у первых Т |/2 изониазида равен 3 ч, у вторых — 1,5 ч. В
связи с более медленной би о трансф орм ацией препарата у «медлен­
ных» ацетиляторов чаще развиваю тся п ол и н еври ты , св я з ан н ы е с
торможением изониазидом превращ ения п и ри докси н а в активный
кофермент дипиридоксальфосфат, необходимый для синтеза м и е ­
лина. И ндивидуальная скорость ац е т и л и р о в а н и я сущ ественно не
влияет на режимы дозирования изониазида при ежедневном п р и ­
ёме, но может уменьшить эф ф екти вн ость терапии при его п р ер ы ­
вистом применении. «Медленные» ацетиляторы — гомозиготы по
«медленной» аллели N А Т 2 , а «быстрые» — гомо- либо гетерозиготы
по «быстрой» аллели ИАТ2.
• П о л и м о рф и зм ацетилирования характерен и для гидралазина, суль­
ф а н и л а м и д о в и многих других ЛС. П р и м е н е н и е п р о к а и н а м и д а и
гидралазина у «медленных» ацетиляторов чаще приводит к п о р аж е­
нию печени.
• Считают, что фенотип «быстрого» ацетилирования более распрост­
ранён среди светлоглазых и светловолосых людей. Известно около
15 мутантных аллелей гена 1ЧАТ2, все эти мутации наследуются по
 Клиническая ф арм акогенетика ❖ 163

а у т о с о м н о -р е ц е с с и в н о м у типу. Тип а ц е т и л и р о в а н и я о п р ед ел яю т
методами ф е н о - и ген оти п и р ован и я ЫАТ2. В качестве маркерных
субстратов ац етилирования ш и р о к о используют дапсон и сульф а­
д и м ези н .
— Отнош ение концентраций моноацетилдапсона и дапсона в плаз­
ме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характер­
но для «медленных», а более 0,35 — для «быстрых» ацетиляторов.
— Если в качестве маркерного субстрата используют сульфадиме­
зин, содержание его менее 25% принятой дозы в плазме через 6 ч
и менее 70% в моче, собранной через 5 - 6 ч после введения, с в и ­
детельствует о ф енотипе «медленного» ацетилирования.
Г енетический поли м орф изм тиопурин 8 -м е т и л т р а н с ф е р а зы
(ТРМ Т)
Т Р М Т — фермент, к ат ал и зи р у ю щ и й р еа к ц и ю 8 -м е т и л и р о в а н и я
п роизводных тиопурина, т.е. о сн о вн ого пути метаболизма ц и то ста­
тиков из группы ан тагони сто в пурина (м еркаптопурина, ти огуани-
на, азатиоприна). Активность Т Р М Т у людей различается: у 8 8 , 6 % —
высокая активность, у 11,1% — промежуточная и у 0,3% — очень н и з ­
кая или отсутствует. У п ац и е н т о в с н и зк о й ак т и в н о сть ю ф е р м е н та
п овы ш ен а чувствительность к перечисленным цитостатикам, п р о я в ­
ляю щ аяся оп асн ы м и для ж и зн и гематотоксическими (лейкопенией,
т р о м б о ц и т о п е н и е й , ан ем ией ) и гепатотоксическим и э ф ф ек т ам и . У
этих п ац и ен то в б и о т р ан сф о р м ац и я м ерк аптопурина происходит по
альтернативному пути, т.е. с образованием высокотоксичного 6 -тио-
гуанина нуклеотида. Его кон ц ен трац и я в плазме крови тем выше (сле­
довательно, нежелательные лекарственны е эф ф екты меркап то п у ри ­
на тем сильнее), чем ниже активность ТРМТ. С н и ж ен и е активности
Т Р М Т наследуется по а у т о с о м н о - р е ц е с с и в н о м у типу, у гом о зигот
н изкая активность, у гетерозигот промежуточная. Для обеспечения
безопасности проводимой химиотерапии перед назначением тиопу-
ринов следует определять активность Т Р М Т в эритроцитах пациента
( ф е н о т и п и р о в а н и е Т Р М Т ) или генотип п ац и ен та с п о м о щ ью П Ц Р
(генотипирование Т Р М Т ). Разработана коррекция дозировок м ер к ап ­
то п у р и н а в з ави си м о с ти от ак т и вн о сти Т Р М Т или генотипа этого
ф е р м е н т а (б е з о п а с н ы е дозы для п ац и ен то в с н и зк о й ак т и в н о с ть ю
Т Р М Т в 10—15 раз ниже среднетерапевтических).
Генетический полиморфизм гликопротеина-Р
Гликопротеин-Р представляет собой белок-переносчик, локал и зо­
ванный на мембране клеток ки ш еч н и ка и участвующий в выведении
1 6 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 Глава 7

из них в просвет к и ш е ч н и к а н екоторы х Л С (например, ди го кси н а,

верап ам и л а, ди л ти азем а, и н ги б и то р ов В И Ч -п р о т е а з ы , ко л х и ц и н а,
циклоспорина). И д ен ти ф и ц и р о в ан о н есколько мутаций в гене гли-
копротеина-Р, приводящих к и зм ен ен и ю ф а рм ако ки н ет и ки ЛС.
• Наиболее распространённы й мутантный аллель гена гликопротеи-
н а-Р — замена в нуклеотидной последовательности цитидилового
нуклеотида на тимидиловый в полож ении 3435, что приводит к с и н ­
тезу гликоп ротеи н а-Р со сн и ж е н н о й активностью. У гомозигот по
этой мутации создаются высокие к о н ц ен тр ац и и ди го кси н а в п л аз­
ме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные л е ­
карственные реакции на препарат. М утацию наследуют по аутосом-
н о - р е ц е с с и в н о м у типу. Р а с п р о с т р а н ё н н о с т ь г о м о з и г о т по эт о й
мутации в ев-ропейской п опуляции высока (24%). Внедрение в к л и ­
ническую п рактику ген о ти п и р о в ан и я г л и к о п р о т е и н а -Р п озв оли т
по вы си т ь э ф ф е к т и в н о с т ь и б е зо п а с н о с т ь т е р а п и и д и г о к с и н о м и
другими Л С — субстратами гликопротеина-Р.

Генетические факторы,
влияющие на фармакодинамику
И зм ен ен и я ф арм ако д и нам и ки Л С могут происходить вследствие
мутации генов белков — фармакологических м и ш ен ей для ЛС. П р и ­
мерами генетического п о л и м о р ф и зм а фармакологических м и ш ен ей
могут служить п олим орфизм гена [32-адренорецептора и полим орф изм
генов, ответственных за синтез ком понентов р ен и н -ан ги о те н зи н -ал ь -
достероновой системы, — А П Ф и ангиотензиногена.
Генетический полиморфизм [32-адренорецептора
Мутация гена [32-адренорецептора приводит к замене в а м и н о к и с ­
лотной последовательности рецептора в п ол о ж ен и и 16 арги н и н а на
глицин (мутация АКСПбОЬУ). У гомозигот по этой мутации в 5, а у
гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается б р о н ­
хорасширяющ ее действие агонистов [32-адренорецепторов короткого
действия (например, сальбутамола). Этот ф а к т связан с пр ед р асп о­
л ож ен н о стью у носителей д а н н о й мутации к с н и ж е н и ю плотности
(32-адрен о рец еп тор о в в бронхах при п р и м е н е н и и их к о р о тк о д е й с т­
вующих агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации
достигает в европейской популяции 40%, и лечение бронхообструк-
тивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную
проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действую­
 Клиническая ф арм акогенетика ❖ 165

щие агон и сты [32-а д р е н о р е ц е п т о р о в (сал м етеро л, ф о р м о т е р о л ), на

б р о н х о р а сш и р я ю щ ее действие которых носительство мутации гена
[}2-адренорецептора А К С 1 6 С Ь У не оказывает влияния.
Генетический полиморфизм А П Ф
П о л и м о р ф и з м гена А П Ф связан с включением (/пзегИоп) или от­
сутствием (Гк\еИ оп) 287-й пары нуклеотидных осн овани й и получил
название \/Т ) полиморфизма. Наибольш ая активность А П Ф в плазме
крови отмечена у л и ц с О Э -г е н о т и п о м , н аи меньш ая — с П-геноти-
пом, л и ц а с Ш - г е н о т и п о м зан и м аю т промежуточное положение. В
связи с этим у л и ц с 11-генотипом ингибиторы А П Ф вызывают н а и ­
больший ан ти ги п ер тен зи вн ы й эф ф е к т при п овы ш ен и и АД, вы зван ­
ном инфузией ан ги отен зи н а I, а также более значительное сниж ение
содерж ан ия а н г и о т е н з и н а II и альдостерона. И н ги би тор ы А П Ф не
оказывают н еф р о п р о т ек то р н о г о действия при недиабетических п о ­
ражениях почек у больных с Э О -г е н о т и п о м , но эф ф екти вн ы у б о л ь ­
ных с И -генотипом и Ш -г е н о т и п о м .
Н ед о стато ч н ость гл ю ко зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы
П р и ч и н о й и зм е н е н и я ф а р м а к о д и н а м и к и Л С могут быть такж е
мутации генов ферментов, в частности гл ю ко зо - 6 -фосфатдегидроге-
назы, ответственных за защиту от о кисления сульфгидрильных групп
белков клеточных мембран н екоторы м и ЛС. Ф изиологическая роль
этого ф ерм ен та заключается в том, что он служит катализатором п р е ­
вращ ения г л ю к озо - 6 -ф осф ата в ф осф оглю кон ат при участии к о -ф ер -
м ен т а Н А Д Ф , в о с с т а н а в л и в а ю щ е г о с я в Н А Д Ф Н . Н А Д Ф Н служит
дон ором электронов в реакци и превращ ения ок и слен н ого глутатио­
на в во сстан о вл ен н ы й под действием глутатион редуктазы. Восста­
н о вл ен н ы й глутатион — м о щ н ы й антиоксидант, з а щ и щ а ю щ и й б е л ­
к и к л е т о ч н ы х м е м б р а н от о к и с л е н и я . П р и н е д о с т а т о ч н о с т и
г л ю к о зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы уменьшается образование Н А Д Ф Н ,
и, как следствие, — в о с с т а н о в л е н н о г о глутатиона; что пр и во ди т к
гемолизу эритроцитов при п р и м ен ен и и Л С , обладающих о ки сли тель­
н ы м и свойствами (табл. 7-3).
Н а с л е д о в а н и е м у т а ц и й ген а г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы ,
обусловливающих её недостаточность, сцеплено с полом. Выделяют
две ф орм ы недостаточности ф ерм ен та — «негроидную» и «средизем­
номорскую».
• « Н егр ои д ная» ф о р м а характери зу ется у с к о р е н н ы м р азр у ш е н и е м
г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы , п о э т о м у п р о и с х о д и т ге м о л и з
л и ш ь «старых» эритроцитов (старше 55 дней). Острый гемолиз раз-
166 Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 7

Таблица 7-3. ЛС, вызывающие гемолиз эритроцитов при недостаточности

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
ЛС, вызывающие клинически выраженный гемолиз эритроцитов
Ацетанилид Сульфасалазин Хинидин
Дапсон Сульфаниламид Примахин
Фуразолидон Сульфацетамид Хиноцид
Фуралтадон Сульфаметоксипиридазин Налидиксовая кислота
Нитрофурантоин Стрептоцид
ЛС, вызывающие гемолиз эритроцитов при определённых условиях
Фенацетин Аскорбиновая кислота Унитиол
Антипирин Хлорохин Витамин К
Сульфадиазин Мепакрин Хлорамфеникол
Ацетилсалициловая Хинидин Нитраты
кислота

вивается л и ш ь при первом п р и м ен ен и и Л С и длится несколько дней.

П ри п р одо л ж ен ии п р и м е н е н и я Л С отм ечаю т л и ш ь хрон и чески й ,
слабо выраженный гемолиз.
• «Средиземноморская» ф орм а характеризуется наличием дефектной
г л ю к о зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы со с н и ж е н н о й активностью, п о ­
этому гемолизу подвергаются как «молодые», так и «старые» э р и т ­
роциты. П ри этой форме отмечают выраженный гемолиз, во зн и ка­
ющ ий при первом приёме Л С и продолжаю щ ийся в течение всего
периода применения.
Распространённость недостаточности гл ю к озо- 6 -фосфатдегидро-
геназы варьирует в различных популяциях (1 —15%), в европейской
отмечают крайне редко.

Изменение фармакологического эффекта

при наследственных заболеваниях
К задачам клинической фармакогенетики относят изучение и зм е­
н ений фармакологического ответа при наследственных заболевани­
ях (например, порфирии, врождённой метгемоглобинемии).
Изменение фармакологического ответа при порфирии
П о р ф и р и я — наследственные дефекты ферментов, участвующих
в биосинтезе тема. В результате п о в ы ш е н и я акти вн о сти синтетазы
5 -а м и н о л е в у л и н о в о й ки сл о ты п р о и сх о д и т и зб ы т о ч н а я п р одук ц и я
 Клиническая ф арм акогенетика Ф 167

5 -аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают эрит-

ропоэтическую, печёночную и смеш анные формы порфирий, на­
следуемых по аутосомно-доминантному типу. П ри обострении з а б о ­
левания развиваются резкие боли в животе, полиневропатии, п си хи ­
ческие наруш ен и я, судорожные припадки. Некоторые Л С способны
провоцировать обострение п о р ф и р и и (табл. 7-4), предположительно
вызывая повы ш ен и е активности синтетазы 5-аминолевулиновой к и с ­
лоты. П оэтому фарм акотерап и ю больных по рф и р и ей следует п р о в о ­
дить с особой осторожностью.

Таблица 7-4. ЛС, способные вызывать обострение порфирии

Антипирин Метилдопа Теофиллин
Барбитураты Метоклопрамид Триметадион
Гризеофульвин Налидиксовая кислота Фенилбутазон
Диазепам Нитразепам Фенитоин
Д иклофенак Панкурония бромид Фуросемид
Имипрамин Препараты спорыньи Хлорамфеникол
Изониазид Ранитидин Эстрогены
Карбамазепин Риф ам п и ц и н Этосуксимид
Кетопрофен Сульфаниламиды

Изменение фармакологического ответа при наследственной мет-

гемоглобинемии
П р и ч и н о й наследственной метгемоглобинемии может быть либо
ан ом али я молекулы гемоглобина (наследуется по ау т о со м н о -д о м и ­
нантному типу), либо сн и ж ен ие активности ди аф оразы I, участвую­
щей в о к и сл ен и и гемоглобина (наследуется по аутосомно-рецессив-
пому типу). В крови резко повышается содержание метгемоглобина.
П ри м е н е н и е , даже в терапевтических дозах, некоторых ЛС (н а п р и ­
мер, ф ен ац ети н а, сульфаниламидов) у таких больных может п ри вес­
ти к ещё большему увеличению содержания метгемоглобина и н ео б­
ходимости л е к а р с т в е н н о й т е р а п и и этого о с л о ж н е н и я (н а з н а ч е н и я
метиленового синего, аск о р б и н о в о й кислоты). Поэтому больн ы м с
н асл ед ствен н о й м е т г е м о г л о б и н е м и е й следует избегать н а з н а ч е н и я
ЛС , способных вызывать п о вы ш ен и е содержания метгемоглобина.
ГНОМ 8 ФАРМАКОЭКОНОМИКА

В последние годы в большинстве развитых стран отмечают увели ­

чение расходов на оказание м е д и ц и н с к о й п о м о щ и , в том числе на
лекар с твен н о е обеспечение. В целом м и р о в о й объём продаж Л С в
2000 г. составлял $207 млрд и имел тенденцию к 10% ежегодному ро ­
сту. Однако, по м н ен и ю ВОЗ (1998), ни одно государство не в состо­
я н и и обеспечить о п ти м а л ь н ы й уровень расходов на з д р ав о ох ран е­
ние. Поэтому во всех странах актуальны проблемы стоимости Л С и
выбора о п ти м альн о го препарата (по стоим ости и эф ф ек т и вн о сти ).
Участие п ракт и ч ес к и х врачей и учёных в р е ш е н и и эк о н о м и ч е с к и х
проблем, ст оящ и х перед си ст ем о й з д р а в о о х р а н е н и я , наиболее ус­
п еш н о реализуется в рамках ф ар м ак о э к о н о м и к и , которую мож но р ас­
сматривать и как часть эк о н о м и ки здравоохранения, и как д и с ц и п ­
л и н у в р ам к ах к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и . П о м н е н и ю а в т о р о в ,
ф а р м ако эко н ом и ку правом ерно считать разделом клинической ф а р ­
м а к о л о г и и , та к к а к э к о н о м и ч е с к а я о ц е н к а п р е п а р а т а — ч а с т н ы й
случай оценки ЛС.
Ф а р м а к о э к о н о м и к а — область исследования, оцениваю щ ая о с о ­
бен ности лю дей, к о м п а н и й и р ы н к а кас ате ль н о п р и м е н е н и я ф а р ­
м ац евти ческой п родукции, м ед и ц и н с к и х услуг, программ и а н а л и ­
зи р у ю щ а я с т о и м о с т ь (затраты ) и п о сл ед ств и я (результаты) этого
п р и м ен ен и я [определение предложено М еждународным обществом
ф а р м ак о эк о н о м и к и (1п1егпа1юпа1 8 о с 1е 1 у Гог РЬагтасоесоп оп п сз апб
О Щ сотез Кезеагсй, 18РОЯ, 1998)].
• Методы и процедуры, лежащие в основе ф арм ако экон о м и ч еско го
анализа, были разработаны в течение последних 50 лет и л ег и ти м и ­
зированы в ряде авторитетных руководств 18РОЯ. Статус ф а р м а к о ­
эк о н о м и к и в Р оссии определяю т докум енты М 3 РФ , Р оссийское
руководство по ф ар м акоэко н ом и ч еск и м исследованиям (Авксенть­
ева М.В., Воробьёв П.А., Герасимов В.Б. и др., М.: Н ь ю д и ам ед ,
2000), в 1999 г. образовано Российское общество ф а р м ак о эк о н о м и -
ческих исследований. Б ол ьш и нство методов ф ар м ак о эк о н о м и ч ес -
 Ф армакоэкономика ❖ 169

кого анализа универсально, их мож но применять для оценки э к о ­

номической эф ф екти вн о сти не только ЛС, но и другого лечебного,
диагностического или проф и л актич еско го метода.
• К он ечн ая цель ф а р м а к о э к о н о м и к и — повы ш ен и е эко н о м и ч еско й
э ф ф ек т и в н о сти системы здравоохранения в интересах всех участ­
ников р ы н к а м едицинских услуг.
Критерии фармакоэкономического исследования
В ф ар м ако эк о н о м и ч ес ко м исследовании выделяют два необходи­
мых критерия.
• С равнительны й характер (например, Л С с плацебо, несколько п р е­
паратов, реж имов дозирования).
• С равнительны й анализ пары показателей результата: вмешательства
(эф ф е кти вн о сть или безопасность лечения, влияние на п р одо л ж и ­
тельность или качество ж и з н и и т.д.) и стоимости вмешательства
(то есть стоимость л ечения — не единственная цель ф а р м а к о э к о ­
ном и ч еско го анализа).
Обычное (клиническое) исследование отличается от ф а р м а к о э к о ­
номического следующими признаками.
• В клиническом исследовании результат вмешательства — единствен­
ная анализируемая переменная (или переменные, если результатов
лечения несколько).
• Для к л и н и ч ес к и х и ссл ед ован и й , как правило, отбирают больных
со строго о п р еделённы м и си м п том ам и и тяжестью заболевания, из
исследования исключают детей, беременных, военнослужащих, л и ц
с тяжёлой сопутствующей патологией, страдающих алкоголизмом,
психическими заболеваниями, не способных чётко выполнять н а ­
значения врача и т.д., что позволяет обеспечить большую валидность
(правомерность) полученных в ходе исследования показателей, но
не относится ко всей поп уляц и и больных. Поэтому эти исследова­
ния нельзя использовать для ф арм ако экон о м и ч еско го анализа, то ч ­
ные результаты для которого мож но получить л и ш ь на «ском про­
метированных» группах.
Оценка затрат (стоимости лечения)
П ри о ц ен ки стоимости лечения в ф а р м ак оэко н о м и ч ес к ом а н а л и ­
зе п р и м ен яю т следующую к л асс и ф и к ац и ю затрат.
• М е д и ц и н с к и е затраты — расходы, н е п о ср е д ст в ен н о с в я з а н н ы е с
ок а з а н и е м м е д и ц и н с к о й п о м о щ и (н ап р и м е р , стоим ость ЛС, п р е ­
1 7 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 8

бывания пациента в стационаре). Эти затраты в свою очередь п од­

разделяют на следующие группы.
— Прямые — стоимость ЛС, исследований, консультаций, оплата
труда м ед и ц и н с ки х работников, н еп оср едствен н о участвующих
в лечении больного.
— Н епрямые — стоимость пребывания больного в стационаре, в т.ч.
расходы на м едицинский транспорт, питание, административные
расходы.
• Н ем еди ц и н ски е затраты — расходы больного или общества, н а п р я ­
мую не связан н ы е с лечением (оплата дней нетрудоспособности,
уход родственников, оплата услуг социальных служб и т.д.).
Иногда о ц ен ка затрат (особенно немедицинских) может быть з а ­
труднена, так как при подсчёте стоимости лечения любые услуги и
усилия лиц, при н им аю щ их участие в о казании помощ и больному, а
также затраты общества, государства или работодателя необходимо
вы р а ж ат ь в д е н е ж н о м э к в и в а л е н т е , что не всегда в о з м о ж н о ( н а ­
пример, стоимость ухода близких людей за больным или отдельную
стоимость некоторых процедур). В этих случаях используют п р и б л и ­
жённые формулы или эконом ические модели затрат. Поэтому в боль­
шинстве исследований учитывают л и ш ь м ед и ц и н с к и е затраты. Для
выделения затрат, оценка которых необходима в конкретном и ссл е­
довании, используют понятие «перспектива исследования». Выводы,
полученные в ходе исследования в одной стране, нельзя экстр ап ол и ­
ровать на другую страну.
Перспектива исследования
Существует четыре перспективы фармакоэкономического анализа.
• Пациент. Эту перспективу используют, когда п ациент должен п о л ­
ностью или частично п окры вать расходы на о казан и е м е д и ц и н с ­
кой п о м ощ и . В качестве затрат у чи ты ваю т л и ш ь затраты самого
больного.
• Л ечебное учреждение. Эту п ер сп екти ву п р и м е н я ю т при анализе
л ечения больного в условиях лечебного учреждения и оцен и ваю т
л и ш ь затраты последнего.
• Плательщик. Эту перспективу используют при анализе преимуществ
з аклю чения контрактов между страховой ко м п ан и ей , работодате­
лем или государством с одной стороны и л ечебны ми учреждениями
с другой, учитывают все расходы стороны, оплачивающ ей лечение,
диагностические или лечебные процедуры.
 Ф армакоэкономика ❖ 171

• С оциальная перспектива учитывает затраты и ф и н ан совы е интере­

сы общества в целом.
П р и м е р о м з н а ч е н и я п е р с п е к т и в ы для ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к о г о
анализа может служить исследование, проведённое в С Ш А в 1994 г.,
при котором оцен и вали преимущ ества профилактической в а к ц и н а ­
ции здоровых детей от р аспространённы х детских и н ф екц и й . С т о ч ­
ки зрения плательщика, эта мера п роф и лактики оказалась невыгод­
ной: каждый вложенный в программу вакци н ац и и доллар давал всего
$0,9 прибыли, так как лечение детских и н ф ек ц и й обы чно проводят в
дом аш ни х условиях и мед и ц ин ские расходы на него обычно о гр ан и ­
чены приобретением Н П В С . О дн ако с позиции социальной п ер сп е к­
тивы при учёте н ем еди ц и н ски х затрат (уход родственников, оплата
б о л ь н и ч н ы х л и с т о в и т.д.) п р еи м у щ ест ва, п олучаем ы е о б щ ес тво м
в целом, мож но оценить как $5,4 на каждый вложенный в в а к ц и н а ­
цию доллар.
Оценка клинических результатов
Наряду с затратами ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к и й анализ учитывает р а з ­
л и чн ы е кл инические параметры, от которых зависят эф ф екти вн ость
и безопасность лечения (например, степень сни ж ен ия АД при п р и ­
м ен ени и антигипертензивных средств, увеличение продолжительно­
сти ж и зн и благодаря лечебному или профилактическому вмешатель­
ству). Д л я з а б о л е в а н и й , п р и в о д я щ и х к и н в а л и д и з а ц и и , б о л ь ш е е
значение имеет сравнение её частоты в лечебной и контрольной груп­
пах. Для о ц ен ки лечения хронических заболеваний принято исп оль­
зовать показатель качества ж и зн и . Если лечение влияет как на п р о ­
должительность ж изни, так и на её качество, п рим еняю т специальный
показатель — приобретённые годы качественной жизни.
Виды фармакоэкономического анализа
Существует четыре вида ф арм ако э ко н о м и ч ес к о го анализа.
• Анализ м и н и м и за ц и и стоимости — наиболее простой метод, п р и ­
м ен яем ы й при сравнении р авн о эф ф е кти вн ы х ЛС (методов д и а гн о ­
стики, п р о ф и л ак т и ки и т.д.). О бы чно его используют в исследова­
ниях генерических препаратов с разной стоимостью, например при
п л ан и р о в ан и и закуп очной пол ити ки лечебного учреждения. Цель
этого вида ан ал и за — ср а в н е н и е стоим ости исследуемых Л С или
вмешательств для определения наиболее дешёвого. В качестве зат­
рат учитывают все затраты, связан н ы е с использованием препарата
(например, на покупку ш прицев, растворителей).
1 7 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 8

— И нтуитивно этот вид анализа использует каждый посетитель а п ­

теки при выборе препарата, выпускаемого разн ы м и фирмами.
—Для лечебного учреждения преимущества при этом виде анализа
им ею т Л С , с п ец и ал ь н о п р е д н а з н а ч е н н ы е для и с п о л ь з о в а н и я в
стационаре (сни ж ен и е стоим ости за счёт крупной р асф асовки ,
препараты, специально выпускаемые для инфузий, и т.д.).
• Анализ стоимость—эффективность предполагает, что сравниваемые
ЛС различаются как по стоимости, так и по эффективности. П о к а ­
зателем экон ом и ческой эф ф екти вн ости служит к о эф ф и ц и ен т сто­
и м о ст ь/эф ф ек ти вн о сть , вы ч и сляем ы й для каждого препарата или
вмешательства по формуле:
стоимость лечения (руб)
Коэффициент стоимость/эффективность=— ~1----------------------------- -—— •
эффективность лечения (руб)

— Предпочтение отдают ЛС, обладающему м и н и м альны м к о э ф ф и ­

циентом стоим ость/эф ф ективность. Н ап р и м ер , стоимость л е ч е ­
ния одного больного п н евмонией в стационаре при и сп ользова­
н ии ам п и ц и л ли н а составила 3581 руб, а ц еф триаксона — 4397 руб.
Э ф ф екти вн ость ам п и ц и л ли н а оценена как 45% (т.е. у 55% б о л ь ­
ных лечение оказалось н еэф ф екти вн ы м , и через 48 ч препарат был
з ам ен ён другим), э ф ф е к т и в н о с т ь ц е ф т р и а к с о н а — 69,2%. К о ­
эф ф и ц и ен ты стоим о сть/эф ф ек тив ность для ам п и ц и л ли н а и ц е ф ­
т р и а к с о н а р а в н ы 3 5 8 1 / 0 , 4 5 = 7 9 5 8 руб и 4 3 9 7 / 0 , 6 9 = 6 3 7 2 руб
соответственно. Следовательно, эко н ом и ч ески оправданнее п р и ­
менение более дорогого препарата.
• Анализ стоимость—преимущество предназначен для сравнения сто­
имости исследуемой лекарственной терапии и складывается из зат­
рат на л еч ен и е и его преимущ еств. Оба п оказателя (стоимость и
преимущество) выражают в денеж ном эквиваленте.
• Анализ стоим ость—польза (наиболее сл о ж н ы й и дорогостоящ и й )
применяют, когда наиболее важный показатель заболевания и /и л и
результата лечения — качество ж и зн и больного. Результаты вм е ш а­
тельства при этом виде анализа лечения выражают в качестве ж и з ­
ни или в количестве лет сохранённой качественной жизни (0,иаШу-
ас1)и51ес1 П/е уеагз, (}АЬУ). Э тот п о к а з а т е л ь п о зв о л я е т ср а в н и в а т ь
эф ф ективность отдельных вмешательств или сделать заключение о
том, что метод лечения в целом неп ри ем л ем о дорог для общества
или системы здравоохранения.
 Ф армакоэкономика 173

В каких случаях необходим фармакоэкономический анализ?

Наиболее часто ф а р м ак о э к о н о м и ч ес к и й анализ вы п олн яю т в сле­
дующих случаях:
• два Л С или метода л еч ен и я характеризую тся в ы с ок ой пользой и
высокой эф ф екти вн остью ;
• несколько Л С р ав н о э ф ф е к ти в н ы , но различаются стоимостью, или
препарат п р и м ен я ю т в различных дозах и /и л и используют разные
пути введения.
ГЛЛЛЛ О КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
мишл Ч Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ М ЕД И Ц И Н А

П р и п ри м ен ен и и Л С эф ф екти вн ость долж на превышать п о тен ц и ­

альную опасность развития побочных эф ф ек т о в (нежелательных р е­
акц и й ). « К л и н и ч е с к о е впечатление» об э ф ф е к т и в н о с т и преп ар ата
может быть л о ж н ы м , ч асти чн о вследствие субъективности врача и
больного, а также необъективности критериев оценки.
К л и н и ч е с к и е и ссл ед о ван и я Л С служат о с н о в о й д о к а за т е л ь н о й
фармакотерапии. К линическое исследование — любое исследование
Л С , п р о в о д и м о е для пол учен ия дока за тел ь ств его б е зо п ас н о сти и
эф ф екти вн ости с участием людей в качестве субъектов, н ап равл ен ­
ное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта,
нежелательных реакций, изучение ф ар м акоки н етики . Однако до на­
чала клинических испытаний потенциальное Л С проходит сложный
этап доклинических исследований.

Доклинические исследования

Независимо от источника получения исследование биологически

активного вещества (БАВ) заключается в определении его ф а р м а к о ­
д и н ам ик и , ф ар м ако ки н етик и , токсичности и безопасности.
Для определения активности и селективности действия вещ ест­
ва используют различные скри н и н говы е тесты, проводимые в ср ав­
нении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят
от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипер-
те н з и в н ы х Л С , д е й ству ю щ и х п р е д п о л о ж и т е л ь н о к а к а н та г о н и с ты
а - а д р е н о р е ц е п т о р о в сосудов, изучают т \Иго св я з ы в а н и е с этим и
р ец еп т о р ам и . Д алее изучают а н т и г и п е р т е н з и в н у ю ак т и в н о с ть с о ­
единения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии
на ж ивотных, а также во зм о ж н ы е п о боч н ы е эф ф екты . В результа­
те этих исследований может возникнуть необходимость химической
модиф и кац и и молекул вещества для достиж ения более желательных
фарм акоки н етически х или ф а рм ако д и н ам и чески х свойств.
 Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 175

Далее проводят токсикологическое исследование наиболее а к т и в ­

ных со еди н ен и й (определение острой, субхронической и хр он и ч ес­
кой то кси чн ости ), их к ан ц ер о ген н ы х свойств. Определение р е п р о ­
д у к т и в н о й т о к с и ч н о с т и п р о в о д я т в три ф а з ы : и з у ч е н и е о б щ е г о
влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; воз­
можных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эм б р и о то к си ч н о с­
ти, а также влияния на и м п л ан тац и ю и эмбриогенез; длительные ис­
сл ед о ван и я на п ери - и п о ст н а т а л ь н о е развитие. В озм ож н ости для
определения токси чески х свойств ЛС ограничены и дорогостоящи.
П ри этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в п о л ­
ной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные э ф ф е к ­
ты обычно выявляют л и ш ь на этапе клинических испытаний. В на­
стоящ ее время в качестве альтернативы эк сп ер и м ен тал ьн о й
до к л и н и ч еско й оценке безопасности и токсичности Л С на животных
иногда использую т культуры клеток (м и к р о с о м ы , гепатоциты или
образцы тканей).
З а к л ю ч и т е л ь н а я задача д о к л и н и ч е с к и х и ссл ед о в ан и й — выбор
способа производства исследуемого препарата (например, хим ичес­
кий синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом д о к л и ­
нической разработки Л С служит разработка лекарственной форм ы и
оц ен ка её стабильности, а также аналитических методов контроля.

Клинические исследования

В н аи б о л ь ш е й степени в л и я н и е к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и на
процесс создания новых Л С проявляется при проведении к л и н и ч е с ­
ких исследований. М ногие результаты ф армакологических исследо­
ваний на животных раньше автоматически переносили на человека.
Затем, когда всеми была осо зн ан а необходимость проведения иссле­
дований на человеке, кл и н и ч ес ки е испытания обы чно проводили на
п ац и ен тах без их согласия. И з в е с т н ы случаи про вед ен и я заведомо
опасных исследований над социально н езащ и щ ён н ы м и л ицам и (з ак ­
л ю ч ё н н ы м и , д у ш е в н о б о л ь н ы м и и т.д.). П о т р еб о в ал о сь дл и тельн ое
время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опыт­
ной» группы и группы с р а в н е н и я ) стал о б щ е п р и н я т ы м . Вероятно,
и м ен н о о ш и б ки в п л ан и р о ван и и исследований и анализе их резуль­
татов, а порой ф а л ь с и ф и к а ц и и последних стали п ри ч ин ой ряда гу­
м ан и т ар н ы х катастроф, с в я з а н н ы х с выпуском токсических п р е п а ­
ратов, нап ри м ер раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а
также талидомида (1961), которы й назначали в качестве противорвот-
176 ❖ Клиническая фармакология Часть 1 ❖ Глава 9

ного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не

знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело
к рождению более 10000 детей с ф око м ел и е й (врождённой а н о м а л и ­
ей нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для м е ­
ди ц и н ского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение а м е ­
р и к а н с к о й Р Э А (Ф е д е р а л ь н а я К о м и с с и я по п и щ е в ы м п родуктам
и л екарствен н ы м препаратам, Роос1 ап<3 Оги§ АёттШ гаИоп) для и с ­
п ользован и я при л еч ен и и л еп р ы , в н аст о я щ ее время проводят его
клинические испытания для терапии м нож ественной рефрактерной
миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регули­
рующей вопросы клинических испытаний, стала американская РОА,
предложившая в 1977 г. к о н ц еп ц и ю качественной клинической п р а к ­
тики ( Соой СИтса1 РгасИсе, ССР). В ажнейш им документом, опреде­
ляю щ и м права и обязанности участников кли ни чески х исследований,
явилась Х ельсинкская Декларация В сем ирной М ед и ц и н ско й А ссо­
циации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый
д о к у м е н т — Руководство по к а ч е с т в е н н о й к л и н и ч е с к о й п р ак т и к е
(1СН ОшбеПпез Гог С о о б СПшса1 РгасИсе, 1СН С С Р ) . П о л о ж е н и я
1СН С С Р согласуются с тр е б о ва н и я м и к п роведению к л и ни ч еск и х
и сп ы та н и й Л С в Р Ф и отражены в Ф ед ер альн ом Законе «О л е к а р ­
ственных средствах» (№ 86-Ф З от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000).
Другой оф и ц и ал ь н ы й документ, регламентирущий проведение к л и ­
нических испытаний в РФ, — отраслевой стандарт «Правила проведе­
ния качественных клинических испытаний в Российской Федерации».
• Согласно этим документам, под качественной клинической п р а к ­
тикой понимают «стандарт планирования, выполнения, м о н и т о р и н ­
га, аудита и документального о ф ор м лени я клинических испытаний,
а также обработки и представления их результатов; стандарт, к о то ­
рый служит для общества гарантией достоверности и точности п о ­
лученных дан ны х и представленных результатов, а также з а щ и щ ё н ­
ности прав, здоровья и ан он и м н ости субъектов исследования».
• В ы полнение принципов качественной к л и ни ч еско й практики о бес­
печивает соблюдение следующих осн о вн ы х условий: участие к в а ­
лиф иц и рован н ы х исследователей, распределение обязанностей
между участниками исследования, научный подход к планированию
исследования, регистрации дан ны х и анализу представляемых ре­
зультатов,
Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвер­
гается м н о г о ст о р о н н ем у кон тр ол ю со стороны заказч и к а и ссл ед о ­
вания, аудита, органов государственного контроля и независимого
 Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 177

этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в

соответствии с п р и н ц и п ам и Х ельсинкской Декларации.
П ри проведении кли ни чески х испытаний на людях исследователь
решает три осн овн ы е задачи:
1. Установить, насколько ф арм акологические эф ф екты , вы я вл ен ­
ные в эксперим ентах на животных, соответствуют данны м, которые
могут быть получены при использовании ЛС у человека;
2. Показать, что п р и м енение ЛС оказывает значительное терапев­
тическое действие;
3. Доказать, что новое Л С достаточно безопасно для применения
у людей.
Этические и правовые нормы клинических исследований. Гаран­
тии прав п ациентов и соблю дение этических норм — сложная п р о ­
блем а к л и н и ч ес к и х исп ы тан ий . Они р еглам енти рован ы вы ш е п е р е ­
ч и с л е н н ы м и д о к у м е н т а м и , гаран том со б л ю д е н и я прав п а ц и е н т о в
служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить
до начала клинических испытаний. О сновная задача Комитета — з а ­
щ ита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их б езо п асн ос­
ти. Э тический комитет рассматривает и н ф о рм аци ю о препарате, о ц е ­
н и вает структуру п р о т о к о л а к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й , со д ер ж а н и е
и н ф о р м и р о в а н н о г о согласия и биограф ии исследователей с п о сл е­
дующей о ц е н к о й п о тен ц и ал ь н ого ри ска для п ац и ен тов и соб лю де­
ния их гарантий и прав.
П ациент может участвовать в клинических и спы таниях только при
п олном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента
необходимо полностью п ро и н ф ор м и ро вать о возможных последстви­
ях его участия в конкретном кл и н и ч ес к о м испытании. Он п о д п и с ы ­
вает и н ф о р м и р о в а н н о е письм ен н ое согласие, где изложены цели и с­
следования, его п реимущ ества для пациента в случае его участия в
и сследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с иссле­
дуемым препаратом, о б есп еч ен и е испытуемого необходимой м е д и ­
ц и н ско й п ом ощ ью в случае их выявления в ходе испытания, и н ф о р ­
м а ц и я о с т р а х о в а н и и . В аж н а я с т о р о н а з а щ и т ы прав п а ц и е н т а —
соблю дение к о н ф и д ен ц и а л ь н о ст и .
Участники клинического исследования. Первое звено к л и н и ч е с ­
ких и сп ы тан ий — разработчик ЛС или сп он сор (обычно ф а р м а ц е в ­
тическая к о м п ан и я ), второе — меди ц ин ское учреждение, на базе к о ­
торого п роводят исп ы тан ие, третье — пациент. С вязую щ им звеном
между заказч ик о м и м ед и ц и н с к и м учреждением могут выступать к о н ­
тр актн о -и сследовател ьск и е орган и зац ии , берущие на себя задачи и
1 7 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 <0- Глава 9

обязанности сп он сор а и осущ ествляю щ и е к он тро л ь за д а н н ы м и с ­

следованием.
Проведение клинических исследований. Н а д ё ж н о с ть результатов
клинических испытаний полностью зависит от тщательности их пла­
н и ро ван и я, проведения и анализа. Любое к л и н и ч ес к о е и сп ы та н и е
следует проводить по строго определённому плану (протоколу и ссл е­
дования), идентичному для всех м ед и ц ин ских центров, п р и н и м а ю ­
щих в нём участие.
Протокол исследования включает оп и сан и е цели и дизайна иссле­
дования, критериев включения (и исключения) в испытание и о ц е н ­
ки эф фективности и безопасности проводимого лечения, методов л е ­
чения субъектов и сследован и я, а также методов и сроков о ц е н к и ,
регистрации и статистической обработки показателей эф ф е к т и в н о с ­
ти и безопасности.
• Цели и с п ы та н и я дол ж ны быть то ч н о с ф о р м у л и р о в а н ы . При и с ­
п ы та н и и л е к а р с т в е н н о г о препарата это об ы ч н о ответ на вопрос:
«Насколько эф ф екти вен д а н н ы й терапевтический подход при о п ­
ределённых условиях в сравнении с другими терапевтическими м е­
тодами или отсутствием терапии вообще?», а также оц ен ка к о э ф ­
ф и ц и ен та п о л ьз а/р и ск (по крайней мере, по регистрации частоты
побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, н а п р и ­
мер оп ред ел ен и е о п т и м а л ь н о г о р е ж и м а д о з и р о в а н и я препарата.
Н езависим о от цели необходимо чётко сформулировать, какой к о ­
нечный результат будет определён количественно.
>П равила 1СН С С Р не допускают использования материальных сти ­
мулов для привлечения больных к участию в исследовании (за ис­
ключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследова­
ни я ф а р м а к о к и н е т и к и или б и о э к в и в а л е н т н о с т и Л С ). Б о л ь н о й
должен соответствовать критериям исключения.
— Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных,
кормящ их грудью, больных с тяж ёлыми наруш ениями ф у н к ц и й
печени и почек, отягощ ённым аллергологическим анамнезом. Н е ­
допустимо включение в исследование недееспособных п а ц и е н ­
тов без согласия попечителей, а также военнослужащих, за к л ю ­
чённых.
- К линические испытания на несовершеннолетних пациентах п р о ­
водят л и ш ь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен
исключительно для лечения детских болезней или исследование
проводят для получения инф орм аци и об оптимальной дозировке
препарата для детей. Необходимы предварительные исследования
 Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 179

д а н н о г о Л С у взрослых или с о в е р ш е н н о л е т н и х с ан ал о ги ч н ы м
з аб о л е в а н и е м , результаты которых служат о сн о вой для п л а н и ­
р о в ан и я исследован и й у детей. При и сследовании ф а р м а к о к и ­
нетических параметров Л С следует п ом нить о том, что по мере
роста ф у н к ц и о н а л ь н ы е п оказатели детского о рган и зм а бы стро
м еняю тся.
— В исследование следует включать больных с чётко вер и ф и ц и р о ­
в ан н ы м д и а гн о з о м и исклю чать больных, не соответствую щ их
о пределённы м заранее критериям постановки диагноза.
— О бычно из исследования исключают пациентов с определённым
риском побочных реак ц и й , например больных бронхиальной ас­
тмой при испы тании новых (3-адреноблокаторов, язвенной болез­
нью — новых НПВС.
— С определённы ми проблемами сопряжено изучение действия ЛС
у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопут­
ствую щ их з а б о л ев ан и й , нуждаю щ ихся в ф а р м ак о т ер ап и и . При
этом может возникать взаимодействие лекар ствен н ы х п р е п а р а ­
тов. Следует учитывать, что побочные эф фекты у пожилых боль­
ных могут возникнуть раньш е и при п ри м ен ен и и меньш их доз,
чем у больных среднего возраста (например, л и ш ь после ш и р о ­
кого п р и м ен ен и я Н П В С б е н оксап р о ф ен а было обнаружено, что
он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относитель­
но безопасных для более молодых).
В протоколе исследования для каждой группы испытуемых д о л ж ­
ны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и с п о с о ­
бы введения, периоды л е ч е н и я , препараты, п р и м е н е н и е которых
р а з р е ш е н о (вклю чая н е отл о ж н у ю терапию ) или и скл ю ч ен о п р о ­
токолом.
В разделе протокола « О ц ен ка эф ф екти вн ости » необходимо п ер е­
числить критерии о ц ен ки эф ф екти вн о сти , методы и сроки регист­
рации её показателей. Н ап р и м е р , при и сп ы тан ии нового антиги-
пертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в
качестве критериев э ф ф ек т и в н о сти (помимо д и н ам и к и к л и н и ч е с ­
ких симптомов) используют 24-часовое м о н и то ри ро вани е АД, и з­
мерение систолического и диастолического давления в положении
больного лёжа и сидя, при этом эф ф ек т и в н ы м считают среднее д и ­
ас тол и ч еское давл ен и е в п о л о ж е н и и сидя менее 90 мм рт.ст. или
сн и ж ен ие этого показателя на 10 мм рт.ст. и более после окон чан и я
лечения по ср авнению с исходными цифрами.
180 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 9

• Б езопасность Л С о ц ен и ваю т в течение всего исследования путём

анализа ф и зикальны х данных, анамнеза, проведения ф у н к ц и о н ал ь ­
ных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения ф а р м а к о к и н е ­
тических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а т а к ­
же побочных эффектов. И н ф о р м а ц и ю о всех побочных реакциях,
отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуаль­
ную регистрационную карту и карту о побочном явлении. П о б о ч ­
ное явление — любое нежелательное изм енение состояния б ол ь н о ­
го, отличное от состояния перед началом леч ен и я, связанное или
не связанное с изучаемым препаратом или лю бы м другим препара­
том, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
• Статистическая обработка данных клинического исследования
необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей
совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназна­
ченные для решения этой статистической задачи методы называют
методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на о п ы т­
ную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандоми­
зации, длительность лечения, последовательности периодов лечения
и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследова­
ния. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты»
исследования. Цель слепого метода — устранение возможности вли­
яния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента
на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием
двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое
лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора,
влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний ис­
пользуют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить со б ­
ственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата,
отличить эффект ЛС от спонтанных ремиссий в течении заболевания
и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицатель­
ных заключений (например, равная эффективность исследуемого пре­
парата и плацебо может быть связана с п р и м ен ен и ем недостаточ­
но чувствительного метода о ц ен ки эф ф ект а или низкой дозой ЛС).
Индивидуальная регистрационная карта служит связующим и н ­
ф о р м а ц и о н н ы м з в е н о м меж ду и с с л е д о в а т е л е м и з а к а з ч и к о м и с ­
пы тан и я и вклю чает следующ ие о б я з а те л ь н ы е разделы: скрининг,
критерии вклю чения/исклю чения, повизитные блоки, назначение ис­
следуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия,
регистрация неж елательных л ек а р с т в е н н ы х р еа к ц и й и заверш ен и е
клинического исследования.
 Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 181

Фазы клинического исследования. К ли н и ч ески е исследования Л С

проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих л и ц ен зи и на их
проведение. С п ец и ал и сты , участвующие в к л и н и ч ес к и х и с п ы т а н и ­
ях, до л ж ны пройти спец и альн ую подготовку по правилам п роведе­
ния качественных клинических испытаний. Контроль за проведени­
ем и сп ы тан ий осуществляет Д епартамент государственного контроля
Л С и м ед и ц ин ск ой техники.
П оследовательность изучения Л С подразделяют на четыре фазы
(табл. 9-1).

Таблица 9-1. Фазы клинических исследований

Количество
Фаза Основные задачи
пациентов
I 20-50 Оценить токсичность и безопасность. Определить
параметры фармакокинетики
II 2 00-600 Установить эффективность. Определить оптималь­
ные режимы дозирования. Оценить безопасность
III 1000-4000 Подтвердить данные об эффективности и безопас­
ности. Провести сравнительное исследование с эта­
лонным препаратом
IV 2000-10 000 Уточнить особенности действия ЛС. Дополнитель­
и более но оценить эффективность и безопасность на боль­
шом к о л и ч ес тв е п а ц и ен т о в . Вы явить ранее н е ­
известные, особенно редкие побочные эффекты в
долгосрочных исследованиях

• Ф а з а I — н а ч а л ь н ы й этап к л и н и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й , п о и с к о ­
вый и особ ен н о тщ ательно контролируемый. О б ы ч но в этой фазе
п р и н и м аю т участие 20—50 здоровых добровольцев. Цель I фазы —
определение переносимости препарата, его безопасности при к р ат­
к о в р е м е н н о м п р и м е н е н и и , предполагаемой эф ф ек т и в н о сти , ф а р ­
м акологических эф ф екто в и ф а рм ако ки н ети ки , а также получение
и н ф о р м а ц и и о м ак си м ал ь н о й безопасной дозе. Исследуемое соеди­
нение назначают в низких дозах с постепенным их п о вы ш ен и ем до
п р о я вл ен и я п р и зн ак о в ток с и че ск ого действия. Начальную т о к с и ­
ческую дозу определяют в д о кл и н и ч еск и х исследованиях, у челове­
ка она составляет 1/ю эксперим ентальной. Производят обязатель­
ный м о н и то р и н г к о н ц ен тр ац и и препарата в крови с определением
безопасного диапазона, вы являю т неизвестные метаболиты. Р еги­
стрируют побочные действия, исследуют ф у н кц и он ал ьн о е состоя­
1 8 2 ❖ Клиническая фармакология О- Часть I ❖ Глава 9

ние органов, би охи м и ческие и гематологические показатели. До

начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное о б ­
следование добровольцев для и ск л ю ч ен и я острых и хронических
заб ол ев ан и й . При н е в о з м о ж н о с т и и с п ы т а н и я пр еп арата на з д о ­
ровых людях (например, цитотоксических препаратов, Л С против
С П И Д а) исследования проводят на больных.
• Фаза II — ключевая, так как полученные сведения определяют це­
лесообразность продолжения исследования нового Л С на большем
количестве больных. Цель её — доказательство клинической э ф ф е к ­
тивности Л С при испы тании на оп ределён н ой группе пациентов,
установление оптимального режима дози рован и я, дальнейшее изу­
чение безопасности препарата на большом количестве пациентов,
а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравниваю т э ф ­
фективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и
плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.
• Ф а з а III — п о л н о м а с ш т а б н ы е , р а с ш и р е н н ы е м н о г о ц е н т р о в ы е
к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я п р е п а р а т а в с р а в н е н и и с п л а ц е б о или
эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых и с ­
следований в разных странах по единому протоколу клинических
испытаний. Полученные сведения уточняют эф ф ективность л е к а р ­
ственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболева­
ний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также п о ­
казания к при м ен ен и ю и режим дозирования. При необходимости
изучают показатели ф арм ако ки н ети к и при различных патологичес­
ких состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завер­
ш ения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус
ЛС после прохождения регистрации (п роц есса последовательных
эк с п е р тн ы х и а д м и н и с т р а т и в н о -п р а в о в ы х де й стви й ) с з а н е с е н и ­
ем в Государственный реестр и п р и с в о е н и е м ему р е г и с т р а ц и о н ­
ного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы
рассматриваю тся Д еп ар т ам е н т о м Государственного контроля л е ­
карственных средств и м ед и ц ин ской техники и направляются для
экспертизы в сп ец и ал и зи ро в ан н ы е ком и ссии Ф а р м ак о л о г и ч е ск о ­
го и Ф арм ако п ей н о го комитетов. К о м и сси и могут рекомендовать
ф и р м е - и з г о т о в и т е л ю п р о в ед ен и е д о п о л н и т е л ь н ы х к л и н и ч е с к и х
исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических
п реп ар ато в). При п о л о ж и т е л ь н о й э к с п е р т н о й о ц е н к е п р е д с т а в ­
ленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регист­
рацию ЛС, после которой препарат поступает на ф арм ац евти ч ес­
кий рынок.
 Клинические исследования лекарственных средств... -О- 183

• Ф аза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы — уточ­

нение особенностей действия Л С , дополнительная оц ен ка его э ф ­
ф ективности и безопасности у большого количества пациентов. Рас­
ш иренны е пострегистрационны е клинические исследования
х ар актери зую тся ш и р о к и м п р и м е н е н и е м н ового л е к а р с т в е н н о г о
препарата в меди ц ин ской практике. Их назначение — выявить ра­
нее неизвестны е, о соб ен н о редкие побочны е эф ф екты . П ол у ч ен ­
ные д ан ны е могут послужить основанием для внесения соответству­
ющих изм ен ен и й в инструкцию по при м ен ен и ю препарата.

Доказательная медицина

Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной меди­

цины, или медицины, основанной на доказательствах (еуЮепсе-Ьазеб
те с Н с т е ), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное ис­
пользование лучших результатов клинических исследований для вы­
б о ра л е ч е н и я к о н к р е т н о г о больного. П о д о б н ы й подход п озво ляет
уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс п р и н я ­
тия решения для практических врачей, администрации лечебных уч­
реждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение.
К он ц еп ц и я доказательной медицины предлагает методы корректной
экстраполяции данных рандомизированных клинических исследова­
ний для реш ения практических вопросов, связанных с лечением к о н ­
кретного больного. При этом доказательная медицина — концепция
или метод п р и н ят и я реш ен и й , он а не претендует, чтобы её выводы
полностью определяли выбор Л С и другие аспекты лечебной работы.
Д о к а з а т е л ь н а я м е д и ц и н а п р и з в а н а р еш ат ь сл ед ую щ ие важ н ы е
вопросы:
• М ож но ли доверять результатам клинического исследования?
• Каковы эти результаты, насколько они важны?
• М ож н о ли использовать эти результаты для при н яти я реш ений при
лечении конкретны х больных?
Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, п о зв о ­
л я ю щ и м специалисту о ц енить качество любого клинического иссле­
дования и достоверность полученных данных, служит предложенная
в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических иссле­
дований. О бы чно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при
этом с возрастанием порядкового номера уровня качество к л и н и ч е с ­
кого и ссл ед о ван и я с н и ж а етс я, а результаты представляю тся менее
184 Клиническая фармакология -О- Часть I ❖ Глава 9

достоверными или им ею щ и м и л иш ь ориентировочное значение. Р е­

комендации из исследований различного уровня принято обозначать
латинскими буквами А, В, С, Э.
• Уровень I (А) — хорошо разработан н ы е, крупные, р а н д о м и з и р о ­
ванные, двой ны е слепые, п лац ебокон троли руем ы е исследования.
К этому же уровню доказательности принято относить данные, п о ­
лученные в результате мета-анализа нескольких р ан д о м и зи р о ва н ­
ных контролируемых исследований.
• Уровень II (В) — небольш ие р ан д о м и зи р о ва н н ы е и контролируе­
мые исследования (если статистически корректные результаты не
получены из-за малого количества больных, включённых в иссл е­
дование).
• Уровень III (С) — исследования «случай—контроль», или когорт-
ные исследования (иногда их относят к уровню II).
• Уровень IV (Э ) — сведения, содержащ иеся в отчётах экспертны х
групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).
«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки э ф ­
фективности нового Л С по результатам кли ни чески х исследований
могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конеч­
ные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых
сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере
в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения
или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изуча­
емый препарат или принимают известный препарат сравнения). Напри­
мер, при исследовании эффективности лечения и профилактики и ш е ­
мической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».
• П ерв и чн ы е — о сн о вн ы е показатели, с в я з а н н ы е с возможностью
увеличения продолжительности жизни больного. В клинических и с ­
следованиях к н им относят снижение общей смертности, см ертн о­
сти от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта м и ­
окарда и инсульта.
• Вторичные показатели — отражают улучшение качества жизни либо
вследствие сни ж ен ия заболеваемости, либо облегчения симптомов
заболевания (например, уменьш ение частоты приступов стен окар­
дии, увеличение толерантности к физической нагрузке).
• Третичные — показатели, связанные с возможностью п р о ф и л акт и ­
ки заболевания (например, у больных с И Б С — стабилизация АД,
нормализация содержания глюкозы в крови, снижение к он ц ен тр а­
ции общего ХС, Л П Н П и т.д.).
 Клинические исследования лекарственных средств... 185

Мета-анализ — метод поиска, оценки и объединения результатов

нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа
м ож но установить положительные или нежелательные эф фекты л е ­
ч ен и я , которые не могут быть выявлены в отдельных кл и ни ч еск и х
исследованиях. Необходимо, чтобы вк л ю ч ён н ы е в м ета-анализ и с­
следования были тщательно рандомизированы , их результаты опуб­
ли кован ы с подробным протоколом исследования, указанием крите­
р иев отбора и о ц е н к и , вы б ора к о н еч н ы х точек. Н а п р и м е р , в двух
м ета-анали зах установлено бл агоприятное действие л и до каи н а при
аритмии у больных с инф арктом миокарда, а в одном — увеличение
количества смертельных случаев, что является наиболее важным п о ­
казателем для оценки действия этого препарата.
Значение доказательной медицины в клинической практике. В н а ­
стоящее время ко н ц еп ц и ю доказательной м едицины ш ироко исп оль­
зуют при реш ен и и вопроса о выборе Л С в конкретных клинических
си ту ац и я х. С о в р е м е н н ы е р у к о в о д с т в а по к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е ,
предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказа­
тельности. Существует также международная К окрановская и н и ц и а ­
тива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все
накопленные в этой области сведения. При выборе ЛС наряду с реко­
м е н д а ц и я м и л е к а р с т в е н н о г о ф о р м у л я р а и сп о л ьзу ю т м е ж д у н а р о д ­
ные или национальные руководства по клинической практике, то есть
систематически разработанные документы, предназначенные для об­
легчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений
в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, п р о ­
ведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики да­
леко не всегда склонны применять национальные рекомендации в сво­
ей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает
критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение
ограничивает свободу кл и н и ч ес к о го мы ш лен и я. С другой стороны,
использование подобных руководств стимулировало отказ от р утин­
ных и недостаточно эф ф ект и вн ы х методов диагностики и лечения и
в конечном счёте повысило уровень м едицинской помощи больным.
В заключение следует отметить, что результаты современных к л и ­
нических исследований нельзя признать окончательными и абсолют­
но надёжными. Очевидно, что эвол ю ц и о н н ы е скачки в изучении н о ­
вых Л С п р о и с х о д и л и и будут п р ои сх о д и т ь, что п р и в о д и т и будет
п р и вод и т ь к п р и н ц и п и а л ь н о н о в ы м к л и н и к о - ф а р м а к о л о г и ч е с к и м
представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам
к изучению препаратов при проведении клинических испытаний.
Г Ш Я 10 ОСНОВЫ
РАЦИОНАЛЬНОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ

Ф арм акотерап и я — один из основны х методов консервативного

лечения. С о вр ем ен ная ф а р м ако терап и я представляет собой быстро
развивающееся направление клинической медицины и разрабатыва­
ет научную систему п р и м ен ен и я ЛС. Ф ар м ако те р ап и я базируется в
основном на клинической диагностике и кли ни ческой ф а р м а к о л о ­
гии. Научные при н ци п ы современной ф арм акотерап и и ф о рм ирую т­
ся на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии,
а также клинических дисциплин. Д и н а м и к а симптомов заболевания
в п р о ц есс е ф а р м а к о т е р а п и и м ож ет бы ть к р и т е р и е м к л и н и ч е с к о й
оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.

Основные принципы фармакотерапии

Ф арм акотерап и я долж на быть э ф ф е к т и в н о й , т.е. обеспечивать в
определённых клинических ситуациях успешное решение п оставлен­
ных задач лечения. Стратегические цели ф арм акотерап и и могут быть
разными: излечение (в традиционном п о н и м ан и и ), замедление р а з ­
вития или купирование обострения, п ро ф и л ак ти к а развития заболе­
вания (и его осложнений) или устранение тягостных или п рогности­
чески неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях
м ед и ц и н с к ая наука о п р ед ел и л а о с н о в н о й целью л еч ен и я бол ьн ы х
контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т.е. субъек­
тивно хорошем состоянии больного, ф и з и ч еск о й подвижности, от­
сутствии болей и д и с к о м ф о р т а , с п о с о б н о с т и обслуж и вать сам ого
себя, социальной активности).
Один из основных п р и н ци п о в современной фармакотерапии, п р о ­
водимой вы сокоакти вн ы м и, действую щ ими на различные ф у н кц и и
организма ЛС, — безопасность лечения.
• П р и н ц и п м и н и м и за ц и и ф арм ако т ер ап и и предполагает и сп о л ь з о ­
вание для дости ж ен ия лечебного эф ф е к т а м и н и м ал ь н ого к о л и ч е­
ства ЛС, т.е. ограничение фармакотерапии л и ш ь тем количеством
и такой длительностью при м ен ен и я ЛС, без которых лечение либо
 Основы рациональной ф арм акотерапии 187

невозмож но (недостаточно эф ф ек т и вн о ), либо требует применения

более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот п р и н ­
цип подразумевает отказ от необосн ован н ой полипрагмазии и п о ­
литерапии. В ыполнению этого п р и н ц и п а способствует верная о ц е н ­
ка в о з м о ж н о с т и ч а с т и ч н о й з а м е н ы ф а р м а к о т е р а п и и д р у г и м и
методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, ф и з и о ­
терапией и т.д.).
• П р и н ц и п рациональности предполагает оптимальное соотнош ение
эф ф ективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которо­
му обеспечивается максимально возможный терапевтический эф ф ект
при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При по­
казаниях к сочетанному п р и м ен ен и ю нескольких Л С п ринцип ра­
ц иональности предполагает проведение врачебной оценки сравн и ­
тельной значимости эффективности и безопасности для ограничения
количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные
противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диаг­
ноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и
нелекарственных способов лечения (например, деф и бр и л л яци я по по­
воду аритмии сердца после предварительного применения сердечных
гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, мо­
жет быть показанием к фармакотерапии для диагностики е х ^ а п Н Ь и з .
• П р и н ц и п э к о н о м н о й ф арм акотерап и и п рименяю т в случаях, когда
возм ож н ость эти о т р о п н о й или патогенетической терапии и с к л ю ­
чает (или сводит к минимуму) необходимость при м ен ен и я си м п т о ­
матических средств или ЛС, действующих на второстепенные зве­
нья патогенеза.
• Контролируемость ф арм акотерап и и предусматривает непрерывный
врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных
результатов п р и м е н е н и я ЛС. Это позволяет сво евр ем ен н о внести
коррективы в избранную тактику лечения (и зм ен ен и е дозы, пути
введения ЛС, замена м ал оэф ф ек ти вн ого и /и л и вызвавшего побоч­
ные эф ф екты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого п р и н ц и ­
па о сн о ва н о на исп ользован и и объективных критериев и методов
о ценки качества и степени терапевтического эф фекта, а также р а н ­
него выявления нежелательных и побочных действий ЛС.
• П ринцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда,
поэтом у р азр аб о тк а научны х п р е д п о с ы л о к к его утверж дению —
одна из главных задач к л и н и ч ес к о й ф армакологии. Практическое
осущ ествление п р и н ц и п а и н д и ви д уал изац и и ф а рм ако тер ап и и ха­
188 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 10

рактеризует высшую ступень владения методом фарм акотерап и и .

Оно зависит от к ва л и ф и к а ц и и специалиста, обеспечения его п о л ­
ной и достоверной ин ф о рм аци ей о действии Л С , а также наличия
современных методов контроля ф у н кц и о н ал ьного состояния о р га­
нов и систем, а также действия ЛС.

Виды фармакотерапии
Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:
1. Этиотропная (устранение причины заболевания).
2. П ат о ген ети ч ес к ая (в л и я ю щ а я н а м е х а н и з м р аз в и ти я з а б о л е ­
вания).
3. Заместительная (компенсация недостатка в организме ж и з н е н ­
но важных веществ).
4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или с и м ­
птомов заболевания).
5. Общеукрепляющ ая (восстановление наруш енных звеньев адап­
тационной системы организма).
6. Проф илактическая (предупреждение развития острого п р о ц е с ­
са или обострения хронического).
П ри остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этио-
тро п н ой или п атоген ети ч еско й ф а р м а к о т е р а п и и . П ри обо с тр ен и и
хронических з або л ев ан и й выбор вида ф а р м а к о т е р а п и и з ав и си т от
характера, тяжести и локализации патологического процесса, возра­
ста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в боль­
шинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.
Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с разви ти ­
ем п ринципов и технологий доказательной медицины (см. главу « К л и ­
нические исследования лекарственных средств. Д оказательная м ед и ­
цина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А)
способствуют внедрению в кли ни ческую п р ак тику новых техноло­
гий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления
тяжёлых и летальных осложнений (например, применение (Уадрено-
блокаторов и сп и рон олактон а при хронической сердечной недоста­
точности, ингаляционных глю кокортикоидов при бронхиальной ас­
тме, ингибиторов А П Ф при сахарном диабете и т.д.). Были расширены
также обоснованные доказательной медициной показания к длитель­
ному и даже п ож изненном у п р им енению ЛС.
С в я зь между к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и е й и ф а р м а к о т е р а п и е й
настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе
 Основы рациональной ф арм акотерапии 189

базируются на общих п ринципах, имеют общие цели и задачи, а и м е н ­

но: проведение эф ф ек т и в н о й , грамотной, безопасной, рациональной,
ин ди ви д у ал и зи ро ван н о й и э к о н о м н о й терапии. Различие состоит в
том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а к л и ­
ническая ф ар м ак ол оги я обеспечивает тактику и технологию д о с т и ­
ж ения этой цели.

Цели и задачи рациональной фармакотерапии

Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я кон кр етного больного включает
реш ение следующих задач:
• определение показаний к фармакотерапии и её цели;
• выбор ЛС или ко м б и наци и ЛС;
• выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС;
• определение индивидуальной дозы и режима д озирования ЛС;
• кор рек ц и я реж имов дози ро ван и я Л С в процессе лечения;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля ф а р м а к о ­
терапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показан и й и технологии отмены ЛС.
С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?
• Перед началом ф арм акотерап и и следует определить необходимость
её проведения.
— Если вмешательство в течение заболевания необходимо, п р еп а­
рат можно назначить при условии, что вероятность его тер ап ев­
тического э ф ф е к т а больше вероятности нежелательных послед­
ствий его п р им енения.
— Ф арм акотерап и я не показана, если заболевание не изменяет ка­
чества ж и зн и больного, прогнозируемый её исход не зависит от
п р и м ен ен и я Л С , а также если нелекарственные способы лечения
эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны
(например, необходимость экстрен н ой хирургической операции).
• П р и н ц и п р ац и ональности лежит в основе построения тактики ф а р ­
макотерапии в ко н кр етн о й кли ни ческой ситуации, анализ которой
по зв о ля ет о б о с н о в ать выбор н аи более адекватных Л С , их л е к а р ­
ственных ф о рм , доз и путей введения и (предположительно) д л и ­
тельности п р и м ен ен и я. Последняя зависит от предполагаемого те­
чения заболевания, фармакологического эф фекта, вероятности
ф о р м и р о в а н и я лекар ствен н ой зависимости.
190 Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 10

• Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от

её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом
лечении.
— Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в ос­
трой ситуации, как правило, одинаковы — ослабление тягостных
симптомов, купирование боли, сни ж ен ие температуры тела и т.д.
— При патогенетической терапии в зависимости от течения заболе­
ван и я (острое, п о д о с тр о е или х р о н и ч е с к о е ) задачи ф а р м а к о ­
те р ап и и могут с у щ е с т в е н н о р аз л и ч а ть ся и о п р ед ел ят ь р азн ы е
технологии применения ЛС. Так, задача фармакотерапии при ги­
пертоническом кризе — быстрое купирование его си м п том о в и
снижение вероятности развития осл о ж н ени й под контролем к л и ­
нических симптомов и сни ж ен ия АД до необходимых показате­
лей. П о эт о м у Л С или со ч ет ан и е Л С п р и м е н я ю т в техн ол оги и
«фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стой­
кой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое
с н и ж е н и е АД, и б л и ж а й ш е й целью п ато ге н е ти ч еск о й те р ап и и
будет устранение симптомов заболевания, а стратегической — п р о­
д л ен и е ж и з н и б о льн ого, о б е с п е ч е н и е к ач ества ж и з н и , у м е н ь ­
ш ение риска развития осложнений. Во время патогенетической
терапии используют различные технологии обеспечения и н д и ви ­
дуализированной фармакотерапии.

Этапы рациональной фармакотерапии

Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов.
• На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному за­
болеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и за­
дач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть за­
болевания, общие п р и н ц и п ы его лечения, возможные осложнения
предшествующей терапии. П р и н и м аю т во внимание прогноз забо­
л еван и я и осо б ен н о сти его п р о я в л ен и я у ко н к р ет н о г о больного.
Очень важно для эф ф ективности и безопасности фармакотерапии
определение степени ф у н к ц и о н а л ь н ы х наруш ен и й в организм е и
желаемого уровня их восстановления.
— Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее н о р ­
мальными показателями АД желательный э ф ф е к т — норм али за­
ция АД в течение 30—60 мин, а у больного со стабильной артери­
альной гипертензией — сниж ение АД до показателей, к которым
 Основы рациональной ф арм акотерапии ^ 191

он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёг­

ких может быть поставлена задача достижения необходимого д и ­
уретического действия (1 л мочи в течение 1 ч).
— При лечении заболеваний подострого и хронического течения ж е ­
лаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.
— Слож нее выбор параметров контроля при проведении терапии
«метаболического» типа. В этих случаях оценку действия Л С м о ж ­
но проводить оп осредованно с п рименением методик доказатель­
ной м едицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать э ф ­
ф ективность п р и м ен ен и я триметазидина при лечении И Б С , было
необходимо проведение многоцентрового проспективного иссле­
д о в а н и я и о ц е н и т ь ц е л е с о о б р а з н о с т ь его н а з н а ч е н и я , п о казав
сн и ж е н и е частоты о с л о ж н е н и й И Б С в группе исследования по
сравнению с контрольной группой.
— На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания
(синдрома) и степени ф у н кц и он ал ьны х наруш ений, определяют
о сн о вн ы е п ато ф и зи о л оги чески е звенья, предполагаемые м и ш е ­
ни и механизмы действия Л С , т.е. спектр необходимых ф арм ако -
ди н ам ич ески х эф ф ектов Л С у конкретного больного. Также о п ­
ределяют желательные (или необходимые) ф ар м ако ки н етич ески е
параметры Л С и необходимую лекарственную форму. Таким о б ­
разом, получают модель оптимального лекарственного п реп ар а­
та для конкретного больного.
Второй этап включает выбор ф армакологической группы или групп
Л С с учётом их механизма действия и фармакологических свойств.
Выбор к он кретного ЛС зависит от механизма его действия, би од о­
ступности, распределения в ткан ях и эл и м и н ац и и , а также наличия
необходимых лекарственны х форм.
Третий этап — выбор конкретного ЛС, определение его дозы, кр ат­
ности введения и методов контроля за его эф ф екти вн остью и б е зо ­
пасностью. В ы бранн ое Л С до л ж н о соответствовать « о п ти м а л ь н о ­
му» (или приближаться к нему).
Четвёртый этап — ко рр екц и я в проводимой ф арм акотерап и и вслед­
ствие её н еэф ф ек ти вн ости , появления новых симптомов или о сл о ж ­
нений заболевания или дости ж ен ия прогнозируемой стабилизации
кл и ни ч еско го состоян ия больного.
— При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным
м ех ан и зм ом дей стви я или к о м б и н а ц и и Л С . Следует п р о г н о з и ­
ровать и выявлять сн и ж е н и е эф ф екта некоторых Л С вследствие
192 Клиническая фармакология -О- Часть I -О- Глава 10

тахиф илаксии, индукции ф ерм ен тов печени, о бразования АТ к

Л С и т.д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны р а з ­
ли чн ы е реш ения, возможно к ратк овр ем ен но е прерывание п р и ­
менения препарата (например, нитратов при стенокардии н а п р я ­
ж ения), повы ш ен и е его дозы (например, клонидина), назначение
другого Л С или комбинации ЛС.
— При стабилизации состояния больного следует или отменить
ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При
отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, про-
тивосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, (1-адреноблокато-
ров, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов ги-
стаминовых Н 2-рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу
следует снижать постепенно.

Фармакологический анамнез

На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для

п ринятия реш ений имеет тщательно и целенаправленно собранный
ф арм ако л о ги чески й анамнез. П олученны е сведения п озволяю т и з ­
бежать о ш и б ок (иногда непоправимых) при наличии н еп ер е н о с и м о ­
сти ЛС, получить представление об эф ф ек т и вн о сти или н е э ф ф е к т и в ­
ности ранее п рим еняем ы х препаратов (а иногда о причине низкой
э ф ф е к т и в н о с т и или развивавш ихся неж елательных реакциях). Н а ­
пример, нежелательные лекарственные реакции, характерные для пе­
редозировки теоф иллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога),
при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем,
что больная тщ ательно разжёвывала таблетки и запивала их водой,
что изменило кинетику п ролонгированной форм ы препарата и п р и ­
вело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови.
Ф арм акологически й анамнез может оказать существенное в л и я ­
н ие на вы б ор п е р в и ч н о г о Л С или его н а ч а л ь н о й д о з ы , и з м е н и т ь
тактику лекарственной терапии. Н апример, отсутствие в прошлом э ф ­
фекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у боль­
ного с сахарным диабетом ти п а 2, позволяет предположить необхо­
димость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об
«ускользании» диуретического эф ф екта фуросемида при длительном
при м ен ен и и у больного с хронической сердечной недостаточностью
определяет ц ел есообразн ость д о п о л н и те л ь н о го н азн ач ен и я к а л и й -
сберегаю щего ди урети ка или п репаратов калия. Н е э ф ф е к т и в н о с т ь
 Основы рациональной ф арм акотерапии 193

и н гал яц и о н н ы х глю кокортикоидов у больного бронхиальной астмой

может быть следствием наруш ен и я техники проведения ингаляций.

Выбор лекарственного средства

и режима его дозирования
В последние годы лечение часто начинают с регламентированных
ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих р а с ­
п р о стр а н ён н ы х заболеваниях хорош о известны, их, к а к правило, и
назначают. П р е п а р а т п ер во го вы б ора вкл ю ч ён в г осу д арствен н ы й
перечень ж и з н е н н о важных средств, имеется в формуляре л е ч е б н о ­
го учреж дения и предлагается в утверждённых стандартных схемах
лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если о п ­
ределённый врачом «оптимальный» препарат приближается по ф ар-
м ак о ди н ам и ч ески м и ф а р м ако ки н ет и ч е ски м показателям к регламен­
тированному, последний может стать препаратом первого выбора.
3-й этап ф ар м ако терап и и сложен, возможны разные варианты р е­
ш ения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносим ость
или достоверное отсутствие э ф ф е к т а при п р и м ен ен и и р егл ам е н т и ­
р о ван н о го п реп арата вы б и раю т другой препарат, соответствую щий
«оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным п ре­
паратом, однако в кон кр етн о й кли ни ческой ситуации может в о з н и к ­
нуть необходимость в выборе нестандартного препарата.
После выбора препарата необходимо уточнить и н ф о р м а ц и ю о н а­
чале и времени развития м ак си м ального его действия, всех ф а р м а к о ­
логических эф ф ектах и обязательно соотнести р и с к развития н е ж е ­
лательных эф ф ек т о в с сопутствующими заболеваниями у конкретного
больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится о т к а ­
заться от п р и м ен ен и я вы бранного Л С. Н ап ри м ер , при наличии всех
п оказаний к п ри м ен ен и ю у больного нитратов, их не назначают при
сопутствующей глаукоме или п о вы ш ен и и внутричерепного давления.
Л ечение обы чн о начинаю т с регламентированной средней дозы и
р ек о м ен д о в а н н о г о реж и м а п р и ём а препарата (с учётом пути введе­
ния). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из
представления о его средней дозе, т.е. дозе, о бесп ечи ваю щ ей те р а ­
певтические к о н ц ен трац и и Л С в организме при избранном пути вве­
ден ия у больш и н ства больных. Индивидуальную дозу определяют как
отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Н е о б ­
ходимость в ум ен ьш ен и и дозы возникает в связи с возрастными и з ­
м е н е н и я м и , п ри наруш ен и и ф у н к ц и й органов, участвующих в э л и ­
1 9 4 -0* Клиническая фармакология -0* Часть I -0* Глава 10

м и н а ц и и Л С , наруш ении гомеостаза, и з м е н е н и и чувствительности

рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствитель­
ности и т.д.
• П репарат в дозах, превы ш аю щ их средние, назначаю т при с н и ж е ­
нии биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему б о л ь н о­
го, а также при м ен ен и и препаратов, ослабляющ их его эф ф екты (а н ­
тагонистов либо ускоряющих би о тр ан сф ор м ац и ю или выведение).
Индивидуальная доза Л С может существенно отличаться от у казан ­
ной в справочниках и руководствах. В процессе при м ен ен и я Л С дозу
корректируют.
С учётом предназначения и в зависимости от длительности д е й ­
ствия вводимого Л С определяют разовую, суточную, а иногда и кур­
совую дозу. Д озы ЛС, для которых характерна материальная или ф у н к ­
ц и о н ал ьн ая кум уляц ия, могут быть р а з л и ч н ы м и в начале л е ч е н и я
(начальная, насы щ аю щ ая доза) и при его п родолж ении (поддерж и­
вающая доза). Для подобных Л С (например, сердечных гликозидов,
амиодарона) разрабатывают различные схемы начального д ози ро ва­
н ия, предусматривающ ие разную скорость насту п лени я э ф ф е к т а в
зависимости от темпов насы щ ения. П ри определении разовой дозы
критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эф ф ект
в ожидаемые сроки действия Л С после его однократного введения.
Индивидуальный режим дозирования Л С следует разрабатывать в
соответствии с хронофармакологией, что повыш ает эф ф екти вн о сть
и безопасность фармакотерапии. Х ронофармакологической техноло­
гией, повыш аю щ ей эф ф екти вн ость ф арм акотерап и и служит превен­
т и в н а я х р о н о т е р а п и я , у ч и ты в а ю щ а я время н ач ал а м а к с и м а л ь н о г о
отклонения той или иной функции от нормальных значений и ф а р м а­
кокинетику соответствующих ЛС. Например, назначение эналаприла
больному с артериальной гипертензией за 3—4 ч до «обычного» м ак си ­
мального п о вы ш ен и я АД будет способствовать п овы ш ен и ю э ф ф е к ­
тивности гипотензивной терапии. Х роноф армакологический подход,
учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей
суточной дозы системных глю кокортикоидов в первой половине д н я
для снижение ри ска вторичной н ад п о ч е ч н и к о в о й недостаточности.
Режим дози рован и я Л С может быть стандартным, соответствую­
щ им и н стр укц и и к п р и м ен ен и ю . К о р р е к ц и ю р еж и м а д о з и р о в а н и я
проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответ­
ствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случа­
ях используют титрования дозы, т.е. медленное, ступенчатое п о в ы ­
шение индивидуальной переносим ой дозы при строгом объективном
 Основы рациональной ф арм акотерапии 195

контроле прогнозируемых нежелательных р еакци й и ф а р м ако д и н а -

мических эф ф ектов (например, подбор дозы (3-адреноблокатора при
х ронической сердечной недостаточности).

Понятие о фармакологическом тесте

Л екарственная проба, или ф арм ако л о ги чески й тест, — оц ен ка и н ­

дивидуальной реакции больного на первое п р и м енение ЛС. Это важ ­
ный тех но л оги ч ески й приём, используемый в ф ар м ако т ер ап и и для
индивидуализации лечения. Проведение пробы позволяет установить
степень и обратимость ф у н к ц и о н ал ь н ы х наруш ений, переносимость
выбранного лекарственного препарата и во многих случаях п ро гн о­
зировать кл и н и ч ес ки й эффект, а также определять режим д о з и р о в а­
н и я (о с о б е н н о при н а л и ч и и к о р р е л я ц и и между п ервы м э ф ф е к т о м
препарата и последующим его действием).
• Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е тесты п р и м е н я ю т в ф у н к ц и о н а л ь н о й д и а г ­
ностике, н ап р и м ер стресс-эхокардиографию с добутамином — для
вер и ф и к ац и и диагноза И Б С и исследования состояния ж и з н е с п о ­
собного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточ­
ностью, эхокардиографию с ни троглиц ерин овы м тестом — для вы ­
явл ен и я обратимости рестриктивной диастолической д и с ф у н к ц и и
левого желудочка; Э К Г с атропи н овой пробой — для д и ф ф е р е н ц и ­
альной ди агн ости ки брадикардии ф у н кц и о н ал ьно го или орган и чес­
кого происхождения; ф у н к ц и я внеш него ды хания (ФВД) с пробой
с р2-а д р ен о м и м е ти к о м — для вы явлен и я обратимости б ро н хи ал ь ­
ной обструкции.
• П р и м е н е н и е Л С в острой кл и ни ч еско й ситуации также мож но с ч и ­
тать ф арм ако л о ги ческо й п робой (врач оценивает эф ф екти вн ость и
безопасность ЛС). Н ап р и м е р , при внутривенном введении фуросе-
мида необходимо контро л и ро вать не только количество вы д ел ен ­
ной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной ар­
териальной гипотензии.
Проведение пробы включает динам ическое наблюдение за п о к а ­
з а т е л я м и , о т р а ж а ю щ и м и ф у н к ц и о н а л ь н о е с о с т о я н и е с и с т е м ы , на
которую влияет вы бран н ы й лекар ствен н ы й препарат. Исследование
сначала проводят в состоянии покоя до еды (мож но при фи зи ческой
или иной нагрузке), а затем — после приёма лекарственного п р е п а ­
рата. Длительность исследования определяют ф арм ако д и нам и чески е,
ф а р м ак о ки н ет и ч е ск и е свойства препарата и состояние пациента.
196 Клиническая фармакология Часть I Глава 10

Фарм акологический тест проводят с Л С , для которых характерны

э ф ф е к т «первой дозы» и / и л и з ави си м о сть между к о н ц е н т р а ц и е й в
крови и силой действия. Проба нерезультативна при при м ен ен и и Л С
с длительным латентным периодом развития эффекта.
П ри проведении ф армакологической пробы необходимо выбрать
объективные и доступные методы контроля, соответствующие зада­
чам исследования.

Контроль эффективности и безопасности

при проведении фармакотерапии
Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и о п ­
ределить периодичность их проведения при курсовой фармакотера­
пии, необходимо ответить на следующие вопросы.
• К аковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у д а н ­
ного больного?
• Каковы параметры, д и н а м и к а которых отражает эф ф ек ти вн о сть и
безопасность действия выбранного лекарственного препарата?
• Через какой период времени после п ри ём а препарата следует о ж и ­
дать и зм енений контролируемых параметров?
• Когда мож но ожидать максимального терапевтического эффекта?
• Когда может наступить стабилизация клинических показателей?
• Каковы критерии сни ж ен ия дозы или отмены лекарственного п р е­
парата в связи с полученным к л и ни ч ески м эф фектом?
• И зменение каких показателей может свидетельствовать об «усколь­
зании» эф ф екта проводимой терапии?
• Д и н а м и к а каких параметров отражает возможность возн и кно вен и я
побочных действий применяемого лекарственного препарата?
• Через какой период времени после п риёма лекарственного п р е п а ­
рата возможно развитие прогнозируемых побочных эф фектов и что
усугубляет их проявление?
Ответы на поставленные вопросы до л ж ны содержаться в про гр ам ­
ме проведения ф арм акотерап и и у каждого больного. Она включает
обязательные и факультативные методы исследования, определение
их периодичности и последовательности, алгоритма применения.
• В некоторых случаях проведение п о сто я н н о го контроля за и з м е ­
н е н и я м и о с н о в н ы х п оказателей на ф о н е л е к а р с т в е н н о й т е р ап и и
абсолю тно необходимо, и н е в о з м о ж н о с т ь его п р о вед ен и я мож ет
 Основы рациональной ф арм акотерапии 197

послужить п ро ти во п ок азан и ем к назначению Л С (например, про-

тивоаритмического препарата при сложных наруш ениях ритма сер­
д ц а при отсутствии методов Э К Г -м о н и то р и р о ван и я ).
• П ри проведении л екарствен н о й терапии хронических заболеваний,
даже если больной получает только профилактическую терапию и
находится в стадии р е м и с с и и , осмотр следует проводить не реже
одного раза в 3 мес.
• Особое в н и м а н и е уделяют р еж и м у д о з и р о в а н и я при пр овед ен и и
длительной терапии Л С с малой терапевтической широтой. Только
л екарс твен н ы й м о н и то р и н г позволяет избежать тяжёлых побочных
р еакций.
• К л и н и ч е с к и м и кр и тери я м и э ф ф е к т и в н о с т и препарата могут слу­
жить д и н а м и к а субъективных ощ ущ ений больного (например, боли,
зуда, жажды, качества сна, оды ш ки ) и объективных признаков за­
болевания. Определение объективных критериев желательно даже
при п р и м ен ен и и ЛС, э ф ф е к т которых оценивается преимущ ествен­
но субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). О с­
лабление какого-ли бо си м п том а заболевания может сопровождаться
увеличением ф у н кц и о н ал ь н ы х возможностей больного (например,
увеличением объёма дв и ж ен и й в п ораж ённом суставе после приёма
анальгетика, и зм енением поведения после п ри м ен ен и я антидепрес­
сантов), что может быть вы явлен о с помощ ью объективных тестов.

Пр иверженность больного лечению

П ри верж ен н ость больного лечению , или комплаентность (от англ.

со т р П а п с е — согласие), предполагает сознательное участие бол ьн о ­
го в подборе и самоконтроле фарм акотерап и и . О сновны е факторы,
н е б л а г о п р и я т н о в л и я ю щ и е на п р и в е р ж е н н о с т ь больного л е ч ен и ю ,
следующие:
• н еп о н и м ан и е больного д ан ны х врачом инструкций;
• ни зки й уровень образования больного;
• пожилой возраст;
• психические заболевания;
• сложная схема п риёма Л С;
• назн ачен и е одн о в р ем ен н о большого количества ЛС;
• отсутствие доверия больного к врачу;
• нерегулярное посещ ение врача;
• н еп о н и м ан и е больным тяжести своего состояния;
1 9 8 -V* Клиническая фармакология Часть I ❖ Глава 10

• наруш ения памяти;

• улучшение самочувствия больного (может преждевременно п р е ­
кратить лечение или изменить схему п риёма ЛС);
• развитие нежелательных лекарственных реакций;
• и скаж ённая ин ф ор м аци я о Л С , полученная в аптеке, от родствен­
ников, знакомых;
• плохое материальное положение больного.
Неудовлетворительная приверженность больного лечению (н а п р и ­
мер, самовольная отмена ЛС) может привести к нежелательным л е ­
карственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для ж изни о с ­
лож нений. Не менее опасно и сам овольное изм енение реж има
дозирования ЛС, а также самостоятельное включение в схему л еч е­
ния других препаратов.
Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность боль­
ного лечению?
• Отчётливо назвать ЛС.
• Доступно объяснить цели приёма ЛС.
• Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта.
• Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛС.
• И н ф ор м и ро вать о длительности лечения.
• О б ъ я с н и т ь, каки е н еж ел ательн ы е л е к а р с т в е н н ы е р еа к ц и и могут
развиться.
• Предупредить, если Л С влияет на ф и зи ч ескую и умственную а к ­
тивность.
• Указать на возможное взаимодействие Л С с алкоголем, пищей, ку­
рением.
— П ациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует
дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой
же категории больных мож но порекомендовать заблаговременно
поместить ЛС в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или
полиэтиленовые пакеты и т.д.) с указанным временем приёма.
Перспективными направлениями повыш ения приверженности
больных лечению служат разработка образовательных программ для
больных б р о н х и а л ь н о й астм ой , сах ар н ы м ди а б ет о м , я зв е н н о й б о ­
лезнью и другими заболеваниями. С ам о ко н тр ол ь за лечением с и с ­
п о л ь з о в а н и е м и н д и ви д у ал ьн ы х средств к о н т р о л я (п и кф л у о м е тр ы ,
глюкометры, аппараты контроля АД, Ч С С и др.) способствует свое­
временной сам окоррекц и и лечения и своевременному обращ ению к
 Основы рациональной ф арм акотерапии 199

врачу. А н али з п редставляем ы х больн ы м д н е в н и к о в контроля л е ч е ­

ния способствует повы ш ению качества индивидуализированной
терапии.

Фармакотерапия неотложных состояний

Особую сложность для врача представляет ф арм ако тер ап и я н е о ­
тложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксаль­
ных р еа к ц и й на вводимые л е к ар с тв ен н ы е препараты и п о в ы ш ен и е
риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях
врачу необходимы оперативность в выборе ЛС и применение его в адек­
ватных дозах с учётом во зм о ж н ы х л ек ар с твен н ы х взаимодействий.
• Выбор Л С и его дозы зависит от конкретной кли ни ческой ситуации
и д и н а м и к и основных ф ун кц и о н ал ь н ы х показателей больного. Так,
цель ф арм акотерап и и острого отёка лёгких — быстрое устранение
перегрузки левого желудочка; в зависимости от тяжести состояния
больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемо­
д и н а м и к и м о ж н о при м ен и ть Л С с различны ми ф ар м ак од и нам и чес-
к и м и э ф ф е к т а м и : Л С с п о л о ж и т е л ь н ы м и н о т р о п н ы м д ей стви ем ,
со с у д о р ас ш и р я ю щ и е средства, у м ен ь ш аю щ и е преднагрузку ( н и т ­
раты, эн ал ап р и л ), про ти во ар итм и ч ески е Л С , диуретики или к о м ­
би н ац и ю этих ЛС. В ыбранное Л С долж но быть водорастворимым,
иметь к ор отки й Т ]/2, выпускаться в ампулах.

Длительная фармакотерапия
При длительной ф арм ако тер ап и и и зм енение состояния больного
может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой
фармакотерапией. При её проведении возможно возн и кно вен и е сле­
дующих ситуаций.
• Увеличение к о н ц е н т р а ц и и Л С в крови вследствие и зм е н е н и я его
ф арм ако ки н ети ч ески х параметров и /и л и н ак оп л ен и я активных м е ­
таболитов. Это обусловливает усиление фармакологического э ф ф е к ­
та и п о вы ш ает вероятность развития побочного действия. В этом
случае следует снизить дозу Л С или отменить его.
• Восстановление наруш ений регуляции ф ун кц и й организма, усиле­
ние ком пенсаторны х реакци й , что может способствовать усилению
ф арм акологического эф ф е к т а при той же к о н ц ен трац и и Л С в к р о ­
ви. И в этом случае следует снизить дозу Л С или отменить его.
2 0 0 -V* Клиническая фармакология Часть I Глава 10

• Уменьшение кли ни ческой э ф ф ек т и в н о сти лекарствен н ого п р е п а ­

рата, связанное или со сниж ением его ко н ц ен трац и и в крови, или,
например, с уменьш ением чувствительности и / и л и плотности р е ­
цепторов (например, ослабление э ф ф е к т о в р-адреностимуляторов
при бронхиальной астме). Д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь причину «ускольза­
ния» эф ф ек та Л С и выбрать лечебную тактику можно л и ш ь после
определения его С 88 в крови: если она сниж ена, дозу следует п о в ы ­
сить, а если она соответствует терапевтической, необходима зам е­
на препарата на другой, им ею щ и й иной механизм действия.
В некоторых случаях возникает необходимость в проведении д л и ­
тельной (иногда п о ж и зн ен н о й) поддерживающей фармакотерапии.
• Е сли Л С служит средством з а м ес ти тел ь н о й те р ап и и (н а п р и м е р ,
препарат инсулина при сахарном диабете I типа).
• П ри ф орм ирован и и лекарственнозависимого течения заболевания
с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюко-
кортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы).
• П ри ко р р ек ц и и устойчивых ф у н к ц и о н а л ь н ы х н ару ш ен и й , с у щ е ­
ственно влияющих на качество ж и зн и больного и прогноз заболе­
вания (например, применение ингибиторов А П Ф при хронической
сердечной недостаточности).

Ошибки при оценке действия лекарственных средств

Ош ибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны
с тем, что врач не учитывает, что развиваю щ иеся изм енения состоя­
ния больного, ожидаемые от действия ЛС, не всегда являются след­
ствием его ф армакологического действия. Они могут быть вызваны
также следующими факторами:
• психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);
• эф ф ектом , вызванным другим ЛС (например, исчезновение ж е ­
лудочковых экстрасистол при применении антиангинального п р еп а­
рата, не обладающего противоаритмической активностью);
• самопроизвольным восстановлением наруш енной ф ун кц и и или
ослаблением п роявлений патологического проц есса вследствие н а ­
чавшегося выздоровления л и бо п р ек р ащ ен и я воздействия п атоген ­
ных факторов.
Адекватная о ц ен ка связи п ри зн аков улучшения состояния б о л ь ­
ного с дей стви ем Л С позволяет св о е в р ем е н н о о тм ен и ть ненуж ные
препараты или заменить их на более эф ф екти вн ы е.
 Основы рациональной ф арм акотерапии 201

Отмена лекарственных средств

Своеврем ен н ая отмена Л С — последний, очень важный этап ф а р ­
макотерапии. Возможны следующие обо сн ован и я к отмене Л С или
их ко м б и наци и .
• Д остиж ен и е цели ф арм ако терап и и , т.е. купирование патологичес­
кого процесса либо восстановление ф ун к ц и и , нарушение которой
служило осн овани ем для н азначения лекарственного препарата.
• Ослабление или исчезновение терапевтического эф ф екта, что м о ­
жет быть с вя зан о с о соб ен н о стя м и ф арм ако л оги ческо го действия
препарата или ф о р м и р о в ан и ем необратимых и зм ен ен и й в органах-
миш енях.
• Преобладание п роти воп оказан и й над п ок азан и ям и к п р и м ен ен и ю
Л С в результате развития патологического процесса или возраста­
ния степени риска опасных последствий действия препарата. (Ч ас­
тн ы й случай подобного о б о с н о ван и я — заверш ение курса приёма
препаратов с регламентированной курсовой дозой или дл и тельн о с­
тью при м ен ен и я.)
• П р оявл ен и е токсического или побочного действия ЛС, и скл ю ч аю ­
щее во зм ож н ость его зам ен ы на препарат ан алоги чного действия
(н ап ри м ер, дигиталисная и н то к си к а ц и я — абсолютное п р оти во п о ­
казание к п р и м ен ен и ю всех сердечных гликозидов).
Отмена Л С п ротивопоказана, если оно служит единственным ф а к ­
тором поддерж ания ж и з н е н н о важных ф у н к ц и й организм а или при
его о т м е н е в о з м о ж н а д е к о м п е н с а ц и я ф у н к ц и й , о б е с п е ч и в а ю щ и х
адаптацию больного к окруж аю щ ей среде.
При показаниях к отмене Л С и отсутствии к ней противопоказа­
ний врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом
изм енений в организме, им вызванных. Это положение касается в пер­
вую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на ней-
ромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокорти-
коидов во зм о ж н о развитие н ад по ч ечн и к овой недостаточности, при
внезапной отмене клонидина — тяжёлых гипертонических кризов).
Возможны следующие варианты отмены Л С в зависимости от ве­
роятности развития синдром а отмены.
• П р ек р ащ е н и е п ри м ен ен и я Л С — возможно для подавляющего боль­
ш инства препаратов при их кратковрем ен ном применении.
• П о ст еп ен н о е сн и ж ен ие суточной дозы. Д ли тельность этого этапа
зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных Л С
202 Клиническая фармакология Часть I Глава 10

функциональны х изм ен ен и й (например, п овы ш ен н о й чувствитель­

ности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетён­
ной фун кц и и коры надпочечников при длительном приёме глюко-
кортикоидов).
• Отмена Л С «под прикрытием» другого Л С , препятствующего р а з ­
витию нежелательных последствий отмены (например, отмена кло-
н идина на фоне р-адреноблокаторов или других антигипертензив-
ных препаратов).

Комбинированное применение
лекарственных средств
П оказан и ям и к комплексной фармакотерапии может служить либо
наличие у пациента двух и более разных патологических процессов,
при каждом из которы х н еоб хо ди м о л е к а р с т в е н н о е леч ен и е, л и б о
заболевание, при котором п оказана этиотроп ная, патогенетическая
и /и л и симптоматическая фармакотерапия.
Цели ком би ни рован ного п р и м ен ен и я Л С — усиление терапевти­
ческого эф ф ект а (при недостаточной эф ф ек т и в н о сти одного п р еп а­
рата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или
нежелательных эф ф ек тов либо нейтрализация нежелательного д е й ­
ствия основного препарата (см. главу «Взаимодействие л екар ствен ­
ных средств»).
К о м би н и р ован н о е применение Л С также проводят в соответствии
с в ы ш е п е р е ч и с л е н н ы м и о б щ и м и п р и н ц и п а м и ф а р м а к о т е р а п и и на
о с н о в а н и и результатов и зуч ени я м ех а н и зм о в взаи м од ей ств и я Л С ,
ан ал и за о со б ен н о сте й патогенеза заб о л ев ан и я и его п р о я в л е н и й у
конкретного больного, оценки степени ф у н кц и он ал ьны х нарушений,
наличия сопутствующих заболеваний, характера течения забол ева­
ния и других факторов.
ЧД(Т4> 11. —
ЧШ Ш
шмшмм
Ф Д М ЛШ ОГИЙ
Г Л П Ь П 11 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
МИНМ II П О В Ы Ш А Ю Щ И Е ТОНУС
СОСУДОВ

Л С , п о в ы ш а ю щ и е тонус сосудов, п о д р а зд е л я ю т н а сл ед у ю щ ие
группы.
1. Л С центрального действия.
• Психостимуляторы.
• Аналептики.
• Тонизирую щ ие препараты.
2. Л С, стимулирующ ие п ериферическую нервную систему.
• Стимуляторы а - и (3-адренорецепторов: э п и н е ф р и н , эф едрин,
д эф ед р и н .
• Стимуляторы преимущ ественно а-адренорецепторов: н о р э п и -
н еф р и н , ф е н и л э ф р и н , этафедрин, мидодрин.
• Стимуляторы дофаминовых, а - и (3-адренорецепторов: допамин.
3. Л С преимущ ественно м и отроп н ого действия: ангиотензинамид.
П реп араты центрального действия в д а н н о м разделе не рассм от­
рены , так к а к п о в ы ш е н и е тонуса сосудов не считают их о с н о в н ы м
ф а р м ак о л о г и ч е ск и м эф ф ектом .

СТИМУЛЯТОРЫ А Л ЬФ А- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Л о кал и за ц и я а - и [3-адренорецепторов и э ф ф ек ты , р аз в и в аю щ и е­
ся при их стимуляции, представлены в табл. 11-1.

Таблица 11-1. Локализация а - и Р-адренорецепторов и фармакодинамичес­

кие эффекты, развивающиеся при их стимуляции
Тип рецептора Локализация Эффекты при стимуляции
1 2 3
а-А др ен о- Бронхи Слабый бронхоспазм
рецептор Крупные артерии Спазм
Артериолы Спазм (особенно сосудов кожи, почек,
кишечника)
2 0 6 ^ Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 11

Окончание табл. 11-1

1 2 3
Венулы Спазм
Миометрий Сокращение
Радиальная Сокращение (мидриаз)
мышца радужки
ЖКТ Снижение моторики и тонуса
Мочевой пузырь Сокращение сфинктеров
Селезёнка Сокращение капсулы
Тучные клетки Высвобождение гистамина, медленно ре­
агирующей субстанции анафилаксии
Тромбоциты Повышение агрегации
(3,-Адрено- Миокард Положительные хроно-, ино-, батмо- и
рецептор дромотропные эффекты
Жировая ткань Липолиз
ЖКТ Снижение моторики и тонуса
Почки Повышение секреции ренина
(З-Адрено- Бронхи Расслабление
рецептор Артериолы Дилатация (особенно в скелетных м ы ш ­
цах, печени)
Скелетные Тремор, гликогенолиз
мышцы
Печень Гликогенолиз
Миометрий Расслабление
Поджелудочная Повышение секреции инсулина
железа
Тучные клетки Уменьшение высвобождения гистамина,
медленно реагирующей субстанции ана­
филаксии

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Э п и н е ф р и н (адреналин) оказывает прямое стимулирующее в л и я ­
ние на а - и Р-адренорецепторы. В ф и зиологических концентрациях
он расширяет артерии скелетных мыш ц, головного мозга, сердца (н е ­
знач ител ьн о ), что способствует ад ап таци и о р г а н и зм а к уси л ен н о й
физической и умственной деятельности. В более высоких к о н ц е н т ­
рациях эп и н еф р и н сужает артериолы и венулы кожи и органов б р ю ш ­
ной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное, п о ­
 Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 207

в ы ш ение систолического и диастолического АД и увеличение вен о з­

ного возврата к сердцу. При длительном и частом приёме э п и н е ф р и -
на во зм ож н о развитие то лерантн ости к нему; чувствительность р е ­
ц е п т о р о в в о с с т а н а в л и в а е т с я после о тм ен ы п р епарата. Э ф е д р и н и
дэф едри н вызывают стимуляцию а - и [3-адренорецепторов, действуя
о посредованно и вызывая вытеснение норадреналина из адренерги­
ческих нервных око н ч ан и й , то рм ож ение его обратного захвата, а т а к ­
же п о в ы ш а ю т ч у в с т в и т е л ь н о с т ь а д р е н о р е ц е п т о р о в к мед и ато рам .
Э ф едри н слабее, но длительнее э п и н е ф р и н а повы ш ает си столи чес­
кое АД. Д эф ед р и н менее активен, чем э п и н е ф р и н , но реже вызывает
побочны е эф фекты . П овторное введение больших доз эф едрина (40—
60 мг/сут в течение 3—4 дней) приводит к истощ ению запасов н о рад­
р е н а л и н а и р а з в и ти ю р ез и с т е н т н о с т и (т ах и ф и л ак си и ) к эфедрину.
В то же время даже при длительном п ри м ен ен и и эф едрина в дозе 10—
20 мг тахиф илаксия не развивается, так как запасы катехоламинов в
синапсах успевают восстановиться.
Вследствие стимуляции (3-адренорецепторов препараты этой груп­
пы вызывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-,
хроно-, дром о- и батмотропное действие, понижаю т тонус и ослаб­
л я ю т перистальтику ЖКТ, усиливают гликогенолиз в печени и др у­
гих тканях, уменьш ают секрец и ю инсулина, вызывают мидриаз, р ас­
слабляют миометрий, п о вы ш аю т тонус сф и нктер а мочевого пузыря.
П р и в н у тр и в е н н о м введении э п и н е ф р и н а в о зм о ж н о реф лек то рн ое
у м ен ьш ен и е Ч С С в связи с увеличением сердечного выброса. Э п и ­
н еф р и н и эф едрин оказывают слабое стимулирующее влияние на п р о ­
ведение импульсов в н е р в н о -м ы ш е ч н о м синапсе. Э ф ф ек ты э п и н е ф ­
р и н а и о с о б е н н о э ф е д р и н а н а Ц Н С варьируют от н е зн ач и тел ь н о й
пси х остим у ляц и и , п о в ы ш е н и я настроения, в о з н и к н о в е н и я б е с с о н ­
н и ц ы , эй ф о р и и до выраж енного беспокойства, психотических р е а к ­
ций, тремора (у больных п а р к и н с о н и з м о м также м ы ш еч н о й р и г и д ­
ности). Э п и н е ф р и н , эф ед р и н , тормозя высвобождение гистамина и
медленно реагирующей субстанции ан аф и ла кси и , ослабляют п р о я в ­
л ен и я аллергических реакций.

Фармакокинетика
Э п и н е ф р и н при п ер о р ал ь н о м п р и ём е по л но стью разрушается в
ЖКТ, при парентеральном введении метаболизируется в о кончаниях
си мпатических нервов, печени и других тканях под вли яни ем МАО
до неактивных субстанций (конъюгатов с серной кислотой, в меньшей
2 0 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 11

степ ен и — с глю куроновой). Э ф е д р и н и д э ф е д р и н хорош о в с а с ы ­

ваются из ЖКТ, особенно при приёме после еды, сравнительно ус­
тойчивы к действию МАО, медленно метаболизируются в печени и
выделяются преимущественно почками в н еи зм ен ён н ом виде. Выве­
дение эф едрина зависит от р Н мочи (при кислой реакции в течение
24 ч выводится до 90% дозы, при щ елочной — до 30%), частично э ф е д ­
рин выводится с грудным молоком. Т 1/2 эф е д р и н а составляет 3—6 ч
и зависит от дозы и рН мочи (при рН, равном 5,0, составляет 3 ч, при
6,0 — 6 ч). При курсовом н азначении э ф едри н а его ф а р м а к о к и н е т и ­
ческие параметры не меняются.
После подкожного или внутрим ы ш ечного введения э п и н е ф р и н а
бронхи расширяются через 3—10 мин, м ак симальное действие р азви ­
вается через 20 мин. П р и сублингвальном приёме действие н а ч и н а ­
ется через 5—10 мин и продолжается до 2 ч. При закапывании э п и ­
н е ф р и н а в к о н ъ ю н к т и в а л ь н ы й м е ш о к м и д р и а з в о з н и к а е т ч ер ез
несколько минут и продолжается несколько часов. При открытоуголь­
ной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение 1 ч.
Время начала действия, развития максимального эф ф екта и д л и ­
тельность действия эф едрина зависят от дозы и путей введения п р е ­
парата. Бронхолитическое действие после внутримышечного введения
наступает через 10—15 мин и продолжается до 3 ч; при пероральном
приёме действие начинается через 45—60 мин и продолжается до 5—
6 ч; продолжительность действия на сердце и сосуды также не п ре­
вышает 4ч. П ри внутривенном введении препарата длительность к а р ­
диальных и прессорных эф ф ектов составляет 1 ч.

Показания и режим дозирования

Э п и н е ф р и н п о казан при а н а ф и л а к т и ч е с к о м ш оке и других а л ­
лергических реакциях немедленного типа, гипогликемической коме
(как дополнительное средство при н еэф ф ек т и в н о сти глюкозы), для
удлинения действия местноанестезирую щ их веществ (добавление в
раствор анестетика э п и н еф р и н а) и ум ен ьш ен и я интенсивности к р о ­
вотечения (п ри м ен ени е тампонов, смоченных в растворе адренали­
на), при открытоугольной глаукоме.
Э п и н е ф р и н , эфедрин и дэф едри н п р и м ен я ю т также для к у п и ро ­
вания и п роф и лактики бронхообструкции, преимущ ественно аллер­
гического генеза (наиболее эф ф ек ти вен эп и н еф р и н ).
Наиболее часто употребляемый режим дозирования стимуляторов
а - и (3-адренорецепторов представлен в табл. 11-2.
 Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 209

Таблица 11-2. Режим дозирования стимуляторов а - и (3-адренорецепторов

Путь Разовая Кратность Высшая
мнн введения доза, мг назначения суточная доза
Адреналин В/в струйно и капельно 0 ,3 - 1 — 5 мг
И нгал яци онно 0,25 — —

Эфедрин В/в медленно 25 — —

В/м и п/к 25 -5 0 6—8 раз --
в сутки
Внутрь 25-50 — --

Дэфедрин Внутрь 30-60 2—3 раза --

в сутки

Противопоказания
Э п и н е ф р и н , эф едрин и д э ф ед р и н п ро ти во п ок азан ы при ар т ер и ­
альной гипертензии, вы раж ен н ом атеросклерозе сосудов мозга и се р ­
дца, И Б С , гипертиреозе, сахарном диабете, б ессо н н и ц е, г и п ер тро ­
ф и и предстательной железы. Однако при этих заболеваниях возможно
н азн ач ен и е э п и н е ф р и н а по ж и з н е н н ы м п о к а з а н и я м и под строгим
врачебным контролем. Б ол ьн ы е пожилого возраста имеют п о в ы ш е н ­
ную чувствительность к эфедрину. Э ф едр и н следует с о с т о р о ж н о с ­
тью назначать к о р м я щ и м матерям.

Побочное действие
П реп араты этой группы могут вызвать головокружение, п о к р а с ­
н е н и е кожи л и ц а , си л ь н ое с е р д ц еб и е н и е , тремор, н ар у ш ен и я сна,
затр уд н ен и е д ы х ан и я , п о тл и во сть, слабость, ари тм и и , п о в ы ш е н и е
АД, боли в области сердца. П о б о ч н ы е эф ф е к т ы эф едри н а и дэф ед -
ри н а слабее, чем э п и н еф р и н а. В то же время эф едри н , обладая з н а ­
чительно более вы раж ен н ы м вл и яни ем на Ц Н С , в большей степени
вызывает тревогу, б е сп о к о й ств о , бессонницу, возбуждение, т о ш н о ­
ту и рвоту, а у некоторых детей — парадоксальную сонливость. Э п и ­
неф р ин , эф едрин и дэф едри н могут вызывать задержку мочи у м у ж ­
чин, страдающих аденомой предстательной железы, а у больных
с а х а р н ы м д и а б е т о м — п о в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и гл ю ко зы в к р о ­
ви. Не рекомендуют внутриартериальное введение эп и н еф ри н а, так
как это м ож ет привести к резк ом у суж ению сосудов и н ар у ш ен и ю
2 1 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 11

троф и ки тканей. О п и сан ы также некрозы ткан ей при повторных п о д­

кожных введениях э п и н е ф р и н а в одно и то же место.

Лекарственное взаимодействие
Сочетание с а-адреноблокаторам и устраняет прессорное действие
препаратов этой группы. С о четание э п и н е ф р и н а с нитратами с н и ­
жает прессорный эф ф ек т эп и н еф ри н а. Общие анестетики, особенно
галотан и циклопропан, усиливают чувствительность миокарда к эп и -
неф рину и при сочетании с э п и н е ф р и н о м могут вызвать значитель­
ную тахикардию и нарушения ритма сердца. Э п и н е ф р и н (в меньшей
степени эфедрин и дэфедрин) ослабляет эф ф е к т гипогликемических
средств. Т р и ц и к л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы уси ли ваю т п р е с с о р н о е
действие препаратов. Эфедрин образует нерастворимые соединения
с с у л ь ф а н и л а м и д а м и , а м и д о п и р и н о м , п р е п а р а т а м и йода, отваром
корня солодки. При ком б и н и р ован н о м приёме эф едрина и э п и н е ф ­
рина длительность бронхолитического действия увеличивается. При
со вм ест н о м н а з н а ч е н и и п р еп ар а то в этой группы с и н г и б и т о р а м и
МАО и резерпином возможно резкое п о вы ш ен и е АД, а с (3-адрено-
блокаторами — уменьшение или полное устранение бронхолитичес­
кого действия. Эфедрин ослабляет действие наркотических, аналге-
зирующих и других средств, угнетающих Ц Н С .

СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕИ М УЩ ЕСТВЕН НО

А Л Ь Ф А АД РЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Н о р э п и н е ф р и н (норадреналин) — агонист а-ад р е н о ре ц еп тор ов и
слабый агонист (3,-адренорецепторов сердца. Его основное ф а р м а к о ­
логическое действие — п овы ш ен и е тонуса артериол с увеличением
общего периферического сопротивления сосудов (О П С С ) и АД, с н и ­
жением почечного и печёночного кровотока. В обы чно назначаемых
дозах н о р э п и н е ф р и н оказывает слабое вл и я н и е на (3,-адренорецеп-
торы сердца, увеличение его дозы для уси лен и я вл и я н и я на (3,-ад-
ренорецепторы ограничено вследствие развития ишемических и зм е­
н ений в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в дозах,
применяемых для повы ш ен и я АД, н о р э п и н е ф р и н не меняет или у ме­
 Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 211

р ен н о повы ш ает сократимость миокарда, не меняет или даже с н и ж а ­

ет Ч С С (рефлекторная р еак ци я в ответ на повы ш ен и е АД). Н о р эп и -
н еф р и н несколько сильнее э п и н е ф р и н а действует на Ц Н С , обмен ве­
ществ, гладком ы ш ечны е клетки (ГМК).
Ф е н и л э ф р и н , этафедрин и мидодрин преимущ ественно стим ули­
руют а - а д р е н о р е ц е п т о р ы ; на (3,-рецепторы сердца п р ак т и ч ес к и не
влияют. Ф е н и л э ф р и н и этафедрин также умеренно п овы ш аю т в ы б ­
рос норадрен али на из пресинаптических окончаний. Вызывая п о в ы ­
ш ен и е АД, они могут обусловить умеренную кратковременную р е ф ­
л е к т о р н у ю б р а д и к ар д и ю . П о силе д е й с т в и я ф е н и л э ф р и н уступает
э п и н е ф р и н у и норэпинефрину, но превосходит их по длительности.
Э тафедрин менее эф ф ек т и вен , чем ф е н и л эф р и н .

Фармакокинетика
Н о рэп и н еф р и н , ф е н и л эф р и н плохо абсорбируются из ЖКТ, поэто­
му их вводят только парентерально: н орэпинеф рин только в/в, ф е н и ­
лэф р и н в/в и п/к. Наим еньш ей длительностью действия обладает н о ­
р эпинеф рин. Его эф ф ект проявляется в первую минуту внутривенного
вливания и прекращается сразу после его окончания. В отличие от э п и ­
неф рина и норэпинефрина, фенилэфрин не имеет структуры катехола­
минов (содержит ли ш ь одну гидроксильную группу в ароматическом
кольце) и мало подвержен действию фермента катехол-О-метилтранс-
феразы (К О М Т ), участвующего в биотрансформации катехоламинов.
В связи с этим ф ен и л эф ри н более стоек и оказывает более длительное
действие. Длительность эф ф екта препарата при внутривенном введе­
нии составляет 20 мин, при подкожном — до 1 ч. Действие этафедрина
длительнее, чем фенилэф рина. Мидодрин в организме гидролизуется
в более акти вн ы й метаболит — деглимидодрин и уксусную кислоту.
Гидролиз протекает постепенно, и сосудосуживающее действие р а з ­
вивается медленнее и более равном ерно, чем при п ри м ен ен и и н о р э ­
п и н еф р и н а, ф е н и л э ф р и н а и этафедрина. Т 1/2 мидодрина равен 3—4 ч.
М идодрин и его метаболиты выводятся в осн о вн о м почками.

Показания и режим дозирования

Н о р э п и н е ф р и н , ф е н и л э ф р и н и в меньш ей степени этафедрин п р и ­
меняют при острой артериальной гипотензии при хирургических вме­
шательствах, посттравматическом, токсическом, и н ф ек ц и о н н о то к си ­
ческом и а н а ф и л а к т и ч е с к о м шоках, при артериальной гипотензии,
212 <Ф Клиническая фармакология <Ф Часть II <Ф Глава 11

вызванной передозировкой ганглиоблокаторов и других гипотензив­

ных средств, симпатэктомией, феохромоцитомэктомией, артериаль­
ной гипотензии при полиомиелите, спинальной анестезии, кардиоген-
ном шоке. В тяжёлых случаях, сопровождающихся вазоконстрикторной
реакцией периферических сосудов, введение а-адрености м уляторов
может увеличить постнагрузку, а также потребность миокарда в к и с ­
лороде, что крайне нежелательно, особенно при кардиогенном шоке.
Мидодрин показан при идиопатической или лекарственной ортоста­
тической гипотензии, коллапсе, демпинг-синдроме, вторичной артери­
альной гипотензии, связанной с инфекционными заболеваниями, и т.д.
Наиболее часто п ри м ен я ем ы й режим дози ро ван и я стимуляторов
а-адр енор ец еп тор ов представлен в табл. 11-3.

Таблица 11-3. Режим дозирования стимуляторов преимущественно а-ад ре-

норецепторов
Высшая
Путь Разовая Кратность
мнн суточная
введения доза назначения
доза
Н орэпинеф рин В/в капельно 8—12 мкг/мин. Поддерживающая доза —
2 - 4 мкг/мин
Фенилэфрин В/в или 1—5 мг 25 мг
в/в капельно
П /к , в/м 2—10 мг 50 мг
Внутрь 10-25 мг 2—3 раза в сутки 150 мг
Этафедрин В/в капельно 0,4 мг/мин Через 1—3 ч по
П /к, в/м 7—10 мг необходимости
Внутрь 5—10 мг 3 раза в сутки
Мидодрин В/в капельно, 5 мг 2 раза в сутки 30 мг
в/м
Внутрь 2,5—15 мг 2 раза в сутки

Противопоказания
Абсолютные противопоказания для применения норэпинефрина —
полная АВ-блокада, наркоз галотаном, циклопропаном, хлороформом
(высокий р и ск фи б ри лл яц и и желудочков), гиперчувствительность к
сульфитам (в состав препарата входит натрия метабисульфит в качестве
антиоксиданта). Относительные противопоказания для применения всех
а-адреностимуляторов — выраженный атеросклероз, гипертоническая
 Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ^ 213

болезнь, тиреотоксикоз, пожилой возраст, аденома предстательной же­

лезы с задержкой мочи, закрытоугольная глаукома (при этих заболева­
ниях а-адреностимуляторы назначают только по жизненным показа­
ниям). П р и гиповолемии а-адр е н о с ти м у л я то р ы назначают только в
экстренных случаях для временного поддержания коронарного и моз­
гового кровообращения до восстановления ОЦК; длительное примене­
ние их в условиях гиповолемии приводит к сильной периферической и
висцеральной вазокон стрикц и и , уменьш ению почечного кровотока,
диуреза, усилению гипоксии тканей, накоплению лактата, несмотря на
кажущуюся норм али зац ию АД. За исключением ж и зн ен н ы х п о каза­
ний, н о рэп и н еф ри н и ф е н и л эф р и н не показаны при тромбозе брыже­
ечных и других периферических артерий, так как их применение может
увеличить зону ишемии и некроза. С осторожностью следует п р и м е­
нять н о р э п и н е ф р и н у больных с выраженной гипоксией или гипер-
капнией из-за возможного появления аритмий. П р отивопоказан ие для
п р и м ен ен и я мидодрина — тяжёлая почечная недостаточность.

Побочное действие
П об очн ы е эф ф екты н о р э п и н е ф р и н а , ф е н и л э ф р и н а и этафедрина
кли ни чески проявляю тся некрозом тканей, аритм иям и, реже голов­
ной болью и н ар у ш ен и ям и дыхания. Эти симптомы чаще вызывает
н о р э п и н е ф р и н ; при н азн ач ен и и ф е н и л эф р и н а , этафедрина и ми до д­
ри н а они возн и к аю т значительно реже и менее выражены, однако при
п р и м е н е н и и в больших дозах эти препараты также могут вызывать
артериальную гипертензию, брадикардию, потливость, усиление п и ­
лом оторн ой реакции («гусиная кожа»), наруш ения мочеиспускания.

СТИМУЛЯТОРЫ А Л Ь Ф А , БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
И Д О Ф А М И Н О В Ы Х РЕЦЕПТОРОВ
* ■' / * г ’

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Д о п а м и н стим улирует д о ф а м и н о в ы е , а - и (З-адренорецепторы.
В малых дозах (0,5—2 м к г / к г / м и н ) д о п а м и н возбуждает п р е и м у щ е ­
ственно д о ф а м и н о в ы е рец еп торы , что при води т к р ас ш и р ен и ю с о ­
судов почек и киш ечника. В дозах 2 - 1 0 м к г / к г / м и н он стимулирует
также Р,-адренорецепторы сердца, вызывая повы ш ен и е сократимое-
2 1 4 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II О- Глава 11

ти миокарда, увеличение систолического и пульсового давления при

незначительном изм енении диастолического давления. К о р о н арн ы й
кровоток и потребность м и окард а в кислороде возрастают. В дозах
выше 10 м к г / к г / м и н допамин стимулирует и а-адр ен ор ец еп то р ы , что
приводит к увеличению О П С С , сужению почечных сосудов, умень­
ш ению ф р ак ц ии выброса у больных с хронической сердечной недо­
статочностью. Разделение доз по л о к ал и зац и и воздействия довольно
условно и зависит от чувствительности рецепторов, но последователь­
ность влияния допам ина на различные рецепторы сохраняется.

Фармакокинетика
Метаболизм допамина происходит в печени, почках, плазме крови
и характеризуется его превращ ением в неакти вн ы е соединения под
влиянием МАО и КОМТ. Около 24% вводимой дозы метаболизирует-
ся в норадреналин в нервных окончаниях. В неизменённом виде д о п а ­
мин выводится с почками л и ш ь в незначительном количестве. Д ей ст­
вие препарата прекращается через 10-15 мин после окончания введения.

Показания и режим дозирования

Д оп ам и н п ри м ен я ю т при артериальной гипотензии (при шоке р а з ­
л и ч н о й этиологии, сеп ти к оп и ем и и , оп ерац и и на откры том сердце,
печёночной и застойной сердечной недостаточности и т.д.).
П р еп ар ат вводят только в / в капельно. П еред началом и н ф у зи и
необходимо восстановить О Ц К . Д о п ам и н вводят под контролем о с ­
новных показателей гем одинам ики, от и зм ен ен и й которых зависят
скорость введения и общая доза. Н ач и н аю т введение с небольш ой
дозы (0,5—1 м к г / к г / м и н ) , через 2—5 мин при необходимости её п о ­
вышают. Если при введении препарата в дозе выше 10 м к г / к г / м и н
эф ф ект отсутствует, необходимо назначить пациенту более сильное
вазопрессорное средство. Введение д о п а м и н а прекращают постеп ен ­
но во избежание синдрома отмены.

Противопоказания
Д о ф а м и н п ротивопоказан при ти р еоток си ко зе и феохромоцито-
ме. С остор о ж н остью его н азн ач аю т при о к к л ю з и о н н ы х з аб о л ев а­
ниях сосудов, болезни Бюргера, Рейно и тяжёлых нарушениях ритма
сердца, з а к р ы т о у г о л ь н о й ф о р м е г л аук ом ы , ад е н о м е п р е д с т а т е л ь ­
ной железы, гиперчувствительности к бисульфитам.
 Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 215

Побочное действие
А н г и н о зн ы е приступы, сердц еб и ен и е, затруднения ды хан и я, б е с ­
п о ко й ств о , тремор, головная боль, то ш н ота, рвота. Б о л ьн ы е с п о ­
в ы ш е н н о й чувствительностью к эпинефрину, н о р э п и н е ф р и н у гипер-
ч увствительны и к допамину. Введение д о п а м и н а может привести к
н екр озам кож и, о со б ен н о при сопутствующем наруш ен и и п е р и ф е ­
р ического к р о в о о б р ащ ен и я и введении больш их доз препарата.

Лекарственное взаимодействие
При сочетании д о п а м и н а с а-адр е н о б л о к ато р а м и уменьшается или
предотвращается повышение О П С С . При сочетании с общими анес­
тетиками (например, галотаном, циклопропаном) возможно развитие
желудочковых аритмий. Алколоиды спорыньи, а также гуанетидин и
три ц и кл и чески е антидепрессанты обычно усиливают сосудосужива­
ющ ий э ф ф е к т препарата.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ПРЕИМУЩ ЕСТВЕННО МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты

А нгиотензинам ид — амид естественного прессорного вещ ест­

ва а н г и о т е н з и н а II. Он о к а з ы в а е т п рям о е м и о т р о п н о е де й ств и е и
вы з ы в а е т суж ен и е сосудов в н у тр е н н и х о рган ов и кож и (о с о б е н н о
п р е к а п и л л я р о в ). У больны х, п ер ен ё сш и х н е ф р э к т о м и ю , вазопрес-
с о р н о е д е й с т в и е в ы р а ж е н о с и л ь н е е. А н г и о т е н з и н а м и д п о в ы ш а е т
тонус Г М К к и ш е ч н и к а , ж ёлч н ого и мочевого пузырей, а также с о ­
кратимость м и ом етр и я. На к о р о н а р н ы й кровоток, к р ово о б ращ ен и е
в скелетны х м ы ш ц ах и тонус вен а н г и о т е н з и н а м и д сущ ественного
вл и я н и я не оказывает. А н г и о т е н з и н а м и д не влияет на миокард. Бра-
д и к а р д и я , в о з н и к а ю щ а я при введении препарата, — реф л е кто р н ая
р е а к ц и я на п о в ы ш е н и е АД. П р е п а р а т п о в ы ш а е т с е к р е ц и ю а д р е ­
н а л и н а и а л ь д о ст ер о н а в н а д п о ч е ч н и к а х . П о в ы р а ж е н н о с т и п р е с ­
сор н о го э ф ф е к т а а н г и о т е н з и н а м и д во много раз превосходит н ор -
эпинефрин.
2 1 6 <0- Клиническая фармакология Часть II Глава 11

Фармакокинетика
В организме ангиотензинамид подвергается быстрой ф ерментатив­
ной и нактивации ангиотензиназами крови и поэтому при одн о крат­
ном введении вызывает к р а т к о в р ем е н н ы й п р ессор н ы й э ф ф е к т (2—
3 м и н ), в связи с чем для п о д д ер ж ан и я ф и з и о л о г и ч е с к о г о уровн я
АД необходима постоянная инфузия препарата. Гипертензивный э ф ­
фект развивается через несколько минут после начала введения.

Показания и режим дозирования

А нгиотензинамид показан при шоке и связан н о м с ним в азо м о­
торном коллапсе, посттравм атическом , п о сл е о п е р а ц и о н н о м и т о к ­
сическом шоках; шоке при инфаркте миокарда, тромбоэмболии л ё ­
гочной артерии. П ри карди оген ном ш оке п репарат п ри м ен яю т
осторожно, так как возможно резкое повы ш ен и е ОПС С .
А н ги отен зи н ам и д вводят в /в капельно со скоростью, зави сящ ей
от АД. Начинаю т введение со скоростью 5 м к г /м и н и при необходи­
мости увеличивают до 60 м кг/м и н . В зависимости от состояния п а ­
циента после достижения систолического давления 90—100 мм рт.ст.
скорость инфузии уменьшают до 1—3 м кг/м и н . Длительность введе­
ния варьирует от нескольких часов до нескольких суток. Э ф ф ек т п р е­
парата сохраняется не более 5—10 мин после его отмены. Учитывая,
что при длительной инфузии возм ож но вы раж ен н о е сужение сосу­
дов почек, необходимо следить за их ф у н к ц и о н ал ь н ы м состоянием.

Противопоказания
Г и п о в о л е м и ч еск и й ш ок , п о в ы ш е н н а я ч у в ст в и тел ь н о сть к п р е ­
парату.

Побочное действие
Б радикардия (для коррекции при м ен яю т атропин).

Лекарственное взаимодействие
Папаверин и а-адреноб л о като р ы — антагонисты ангиотензинами-
да. При одновременном назначении с ганглиоблокаторами вазопрес-
сорное действие ангиотензинамида усиливается.
 Лекарственные срелства, повышающие тонус со суд о в -О- 2 1 7

Принципы выбора препаратов,

повышающих тонус сосудов
П реп араты д а н н о й группы п ри м ен яю т при ш оковых состояниях
р а з л и ч н о г о генеза, к о л л а п се, а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и и , а л л е р г и ­
ческих реакциях, сопровождающихся сн и ж ен ием АД. Выбор п р еп а­
ратов определяется в первую очередь нозологической формой забо­
л е в а н и я , с о с т о я н и е м о с н о в н ы х ф у н к ц и й сердц а, в ы р а ж е н н о с т ь ю
побочных эф ф ектов, наличием сопутствующих заболеваний и ф у н к ­
ци о н ал ьн ы м состоянием органов выведения.
Так, для лечен и я ш оковых состоян ий препараты выбора — стиму­
ляторы а -а д р е н о р е ц е п т о р о в ( н о р э п и н е ф р и н , ф е н и л э ф р и н , этафед-
р ин), д о п а м и н , ан ги о тен зи н ам и д . П р и м е н е н и е э п и н е ф р и н а с этой
целью возможно, но менее целесообразно, так как вследствие стиму­
л я ц и и (З-адренорецепторов он оказывает менее вы раж енное гипер-
те н зи вн о е и более сильное кардиостимулирую щ ее действие, в ы з ы ­
вая тахикардию, усиление сократимости и п о вы ш ен и е потребности
миокарда в кислороде, что особенно опасно при сопутствующей И БС .
Кроме того, э п и н е ф р и н с п о с о б е н обусловливать р азл и ч н ы е н ар у ­
ш е н и я ри тм а , о с о б е н н о у б о л ь н ы х с п о в ы ш е н н о й возбудимостью
миокарда.
П ри необходимости усиления возбудимости и автоматизма м и о ­
карда (например, при остановке сердца) препаратом выбора, н ао б о ­
рот, считают э п и н е ф р и н (внутрисердечно), однако следует помнить,
что он способен вызывать различные наруш ения ритма. Э п и н е ф р и н
повыш ает содержание глюкозы в крови, поэтому он противопоказан
больным, страдающим сахарным диабетом.
Препараты, п овы ш аю щ и е сосудистый тонус, следует с особой ос­
торож ностью применять у больных с кардиогенны м шоком, так как
вызываемое ими п ов ы ш ен и е О П С С увеличивает постнагрузку, ещё
больше снижает сердечный выброс и повышает потребность миокарда
в кислороде.
Препараты выбора для длительного лечения различных видов ар ­
те р и а л ь н ы х г и п о т е н з и й — м и д о д р и н и э т а ф е д р и н , о тл и ч а ю щ и е с я
значительно более длительным и более мягким гипертензивным д е й ­
ствием, чем другие стимуляторы а - и (3-адренорецепторов.
Для купирования аллергического отёка гортани, приступов б р о н ­
хиальной астмы, особенно если они вызваны бронхоспазмом и отёком
слизистой о болочки бронхов, наиболее целесообразно п ри м ен ен и е
э п и н е ф р и н а , э ф е д р и н а и д э ф е д р и н а , о дн о в р ем ен н о р ас ш и р я ю щ и х
2 1 8 ^ Клиническая фармакология <0- Часть II О- Глава 11

бр о н х и ( с т и м у л я ц и я р 2- а д р е н о р е ц е п т о р о в ) и с у ж а ю щ и х со с уды ,
уменьшая отёчность слизистой оболочки бронхов (стимуляция а - а д -
ренорецепторов). Необходимо учитывать, что наиболее эф ф екти вен ,
но оказывает самое короткое действие эп и н еф р и н .

Методы оценки эффективности и безопасности

препаратов, повышающих тонус сосудов
Д ля о ц ен к и э ф ф е к т и в н о с т и и бе зо п ас н о сти препаратов д а н н о й
группы наряду с результатами клинического обследования (характе­
ристики пульса, дыхания, состояние кожных покровов, проявление
расстройств м и к р оц и р кул яц и и и др.) необходимы регулярное и зм е­
рение АД, анализ всех параметров ЭКГ, наблюдение за показателями
центральной и пери ф ери ческой гем оди нам и ки (по дан ны м эхокар-
д и о г р а ф и и , р е о г р а ф и и ), к о н т р о л ь за р и т м о м с е р д ц а (по д а н н ы м
суточного м о н и т о р и р о в а н и я Э К Г ), к о н ц е н т р а ц и е й глюкозы и м о ­
лочной кислоты в плазме крови, выявление признаков затруднения
мочеиспускания, замедления перистальтики ЖКТ.
\ат 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА, П О Н И Ж А Ю Щ И Е
СОСУДИСТЫЙ ТОНУС

Л С , пон и ж аю щ и е сосудистый тонус, ш ироко п рим еняю т для л е ­

чения таких распространённы х заболеваний, как артериальная гипер­
т е н з и я , И Б С , х ро н и ч еская сердечная недостаточность, со с то я н и я ,
обусловленные сужением периферических сосудов и сосудов голов­
ного мозга. Представленная нами кл асси ф и кац и я препаратов, п о н и ­
ж аю щ их тонус сосудов, отражает характер их воздействия на различ­
ные уровни его регуляции.

Классификация
1. ЛС центрального действия
• Агонисты центральных а 2-адренорецепторов и 1,-имидазоли-
новых рецепторов.
2. ЛС, влияющие на периферическую нервную систему
• Ганглиоблокаторы.
• Симпатолитики.
• а - А д р ен о б л о к ато р ы (неселекти вн ы е а - а д р е н о б л о к ато р ы , се­
л ективные а ,-ад р е н о б л о к ато р ы ).
• (З-Адреноблокаторы (неселекти вн ы е р-адрен облокаторы , се­
л екти вн ы е р,-адреноблокаторы).
• а - и Р-адреноблокаторы.
3. ЛС миотропного действия (вазодилататоры)
• Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты,
с и н д н о н и м и н ы ).
• Вазодилататоры см еш ан н ого действия (нитропруссид натрия).
• Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов,
гидралазин).
• Б локаторы медленных кальциевых каналов (ф ен и лалки л ам и -
ны, дигидропиридины, бензотиазепины, диф енилпиперазины).
2 2 0 <0- Клиническая фармакология “0- Часть II <0- Глава 12

4. ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой

системы
• Ингибиторы АПФ.
• Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II.

АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ
а л ь ф а 2- а д р е н о р е ц е п т о р о в
И 1г И М И Д А З О Л И Н О В Ы Х РЕЦЕПТОРОВ

Гиперреактивность си м п ати ческой н ер вн ой системы служит од­

ним из основных механизмов п о вы ш ен и я АД и прогностически не­
благоприятным п ризнаком у больных с заболеваниями С С С , особен ­
но с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической
нервной системы проявляется п овы ш ением АД, тахикардией, увели­
ч ен и ем се р деч н о го вы броса, су ж ен и ем сосудов п о ч ек, з ад е р ж к о й
жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину.
С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагопри­
ятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на
ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (н ап р и ­
мер, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые
ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в
результате избирательного действия на вазомоторные центры продол­
говатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую п р ак т и ­
ку гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы — м ок со н и д и н , рилменидин.
По механизму действия препараты этой группы можно подразде­
лить на следующие подгруппы.
• Агонисты а 2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин).
• Агонисты а 2-адренорецепторов и I,- имидазолиновых рецепторов
(клонидин).
• Агонисты I,- имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа ре­
цепторов, р аспо л ож ен н ы х на п р еси н ап ти ч е ски х мембранах н е й р о ­
нов, — а 2-адренорецепторы и 1,-имидазолиновые рецепторы.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ^ 221

• а 2-Адренорецепторы располож ены преимущ ественно на нейронах

ядер одиночного пути {пискиз касШз зоШат), получающих по а ф ф е ­
рен тн ы м волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных
артерий. Стимуляция а 2-адренорецепторов специфическими агон и ­
стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается с н и ­
жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены
вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова­
того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными
симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе с п и н ­
ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге.
От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергичес-
кие волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч­
ников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. П о ­
м и м о ядер о д и н о ч н о г о тракта, н е й р о н ы вентролатеральны х ядер
соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра
служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив­
ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва.
• В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра­
нах н ей ро н ов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо­
дятся 1,-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксони-
ди н ом и р и л м ен и ди н о м сопровождается уменьш ением АД и ЧСС.
• Таким образом, действуя на различные участки продолговатого м о з ­
га, агон и сты а 2-а д р ен о р ец е п т о р о в и 1,-имидазолиновых р е ц е п т о ­
ров вызываю т о днотипны е сердечно-сосудистые эф ф екты , с в я з а н ­
ные с ослаблением п овы ш енной активности сим патической
нервной системы и п о вы ш ен и ем тонуса блуждающего нерва.
а 2- А д р е н о р е ц е п т о р ы и 1 ,-и м и д а з о л и н о в ы е р ец еп т о р ы и м ею тся
также на мембранах клеток других тканей и органов.
• С в о з б у ж д ен и ем п е р и ф е р и ч е с к и х а 2-а д р е н о р е ц е п т о р о в с в я з а н ы
некоторые побочные эф ф ек т ы (например, сухость во рту) метилдо-
пы, кл он ид и н а, гуанфацина.
• Д оп о л н и тел ьн ы е эф ф ект ы , связан н ы е со стимуляцией 1,-имидазо­
л и н о в ы х рец еп торов на клетках п очек (ум ен ьш ен и е реабсорбции
натрия), над поч ечн и ков (торможение высвобождения катехолами­
нов из хромаф финны х клеток), поджелудочной железы (увеличение
секреции ин сул и на в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани
(усиление л и п о л и з а ) и к а р о т и д н ы х клубочков (п р е д п о л о ж и т е л ь ­
но п о в ы ш е н и е их ч у в с т в и т е л ь н о с т и к с н и ж е н и ю АД и г и п о к -
с и и / г и п е р к а п н и и ) , — ж елательные э ф ф ек т ы , особ ен н о для п а ц и ­
ентов с артериальной гипертензией (табл. 12-1).
222 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II Ф Глава 12

Таблица 12-1. Сравнительная характеристика антигипертензивных препара­

тов центрального действия — агонистов а 2-адренорецепторов и агонистов
1,-имидазолиновых рецепторов (Р. Егп$Ъег§ег, 1998, с изменениями и допол­
нениями)
Моксонидин,
Показатель Клонидин
рилменидин
Селективность в отношении 0 +++
1,-имидазолиновых рецепторов
Антигипертензивная активность +++ ++ +
Длительность действия 0 +++
«Рикошетная» артериальная гипертензия 4" + + 0
Брадикардия +++ 0
Сердечный выброс ----- 0
Седативный эффект +++ +
Сухость во рту +++ +
Импотенция ++ 0
Почечная экскреция ионов натрия и воды ----- +
Секреция инсулина ----- ++
Чувствительность к инсулину — +++
Липолиз — ++
Дыхательные рефлексы — 0

П р и м е ч а н и я : 0 — отсутствие существенного э ф ф екта, (+) — слабый

эффект или усиление, (+ + ) — умеренный эфф ект или усиление, ( + + + ) —
сильный эффект или усиление, (—) — слабое уменьшение, (— ) — умерен­
ное уменьшение, (------ ) — выраженное уменьшение.

Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов

агонистов а 2-адренорецепторов и агонистов I ,-имидазолиновых рецеп­
торов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особен­
но при длительном п ри м ен ен и и на фоне артериальной гипертензии.

Основные фармакодинамические эффекты

агонистов центральных ос2-адренорецепторов
К лонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют а 2-адрено-
рецепторы, а метилдопа в Ц Н С превращается в активны й метаболит
а -м ети л н о р ад рен ал и н . Гуанфацин относят к наиболее селективным
агонистам а 2-адренорецепторов (селективность в 3—10 раз больше,
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 2 3

чем у к л о н и д и н а ) , о д н а к о к л о н и д и н о к аз ы в а ет более вы р а ж ен н о е
гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I ,-ими-
дазоли н овы е рецепторы.
П реп араты этой группы вызываю т следующие ф а р м а к о л о г и ч е с ­
кие эффекты.
• С н и ж ен и е АД вследствие у м ен ьш ен и я О П С С , частоты сердечных
с о кр а щ ен и й (Ч С С ) и сердечного выброса; уменьш ение содержания
катехоламинов в крови.
— С н и ж ен и ю АД после внутривенного введения клон иди н а и гуан-
ф а ц и н а может предшествовать кратковременное (в первые 5 —10
мин) его п о вы ш ен и е, связанное с непосредственной стим уляц и ­
ей а-а д р е н о р е ц е п т о р о в сосудов до п р о н и к н о в ен и я препаратов в
Ц Н С и п роявления гипотензивного действия, поэтому при н е о б ­
ходимости парентерального введения эти препараты реко м ен д о ­
вано вводить в /в капельно.
• П оддерж ание почечного кровотока при сн и ж е н н о м системном АД.
• Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной
гипертензией (при длительном применении).
• Задержка Ыа+и воды в организме.
• Седативное действие, сонливость, сухость во рту.
• П ри зак ап ы в а н и и в глаза кл он ид и н снижает внутриглазное да вл е­
ние в результате сн и ж е н и я секрец и и и улучшения оттока вн у три ­
глазной жидкости, что связан о с его местным адреномиметическим
и (частично) резорбтивным действием.

Основные фармакодинамические эффекты агонистов

центральных 1,-имидазолиновых рецепторов
М о к с о н и д и н и р и л м е н и д и н с т и м у л и р у ю т 1 ,- и м и д а з о л и н о в ы е
рецепторы н ей р он о в вентролатеральных ядер продолговатого мозга.
В результате подавления сим п ати ческого влияния сосудодвигатель­
ного цен тра ствола мозга агон и сты 1,-имидазолиновых рецепторов
снижаю т АД и уменьш аю т Ч С С. А нтигипертензивное действие мок-
со н и д и н а и р и л м ен и д и н а может быть частично связано и со стим у­
ляци ей ц ентральных а 2-адренорецепторов.
М о к с о н и д и н и р и л м ен и д и н обладают более высокой антигипер-
т е н з и в н о й акти вн о стью и лучше п ереносятся, чем агонисты а 2-ад-
р е н о р е ц е п т о р о в . К р о м е того, о н и в ы з ы в а ю т н е б о л ь ш о е п о в ы ш е ­
ние э к с к р е ц и и № + и воды п о ч кам и , усиливают э ф ф е к т ы и н су л и н а
2 2 4 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 12

и л и и о л и з , поэтому предпочтительнее для лечения артериальной

гипертензии у больных с ож ирением и /и л и сахарным диабетом
типа II.

Фармакокинетика

О сновны е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и агонистов центральных

а 2-адренорецепторов и ^ - и м и д о з о л и н о в ы х рецепторов представле­
ны в табл. 12-2.
• К лонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступ­
ностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с и н ­
дивидуальными различиями её всасывания.
• Начало гипотензивного действия клонидина, м о к с о н и д и н а и гуан-
ф а ц и н а коррелирует с достиж ением их м ак си м ал ь н о й к о н ц е н т р а ­
ции в крови. С тах клонидина, м о к с о н и д и н а и гуанфацина после пе-
рорального приёма наступает соответственно через 2,5—4,5, 0,5—3
и 1—4 ч. У метилдопы корреляции между ко н ц ен тр ац и ей в крови и
гипотензивным действием не отмечено, так как его оказывает л и ш ь
активный метаболит, образующийся в Ц Н С . К лонидин, метилдопа
и моксони дин незначительно связываются с белками плазмы к р о ­
ви, у гуанфацина связывание с белками равно 64—70% (40% с в я з ы ­
вается с эритроцитами).
• Все препараты подвергаются би о тран сф ор м ац и и, причём клонидин,
моксони дин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдо­
па — дополнительно в стенке к и ш е ч н и ка и Ц Н С . К лон и дин и гуан­
ф ацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты
метилдопы оказывают гипотензивное действие.
• П р еп ар аты этой группы выводятся п р е и м у щ е с т в е н н о п о ч к а м и в
н еи зм ен ён н ом виде или в виде метаболитов. Наибольш ий Т 1/2 и м е ­
ет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13—14 ч, пожилого
до 30 ч), что позволяет достичь достаточного гипотензивного дей-
. ствия при приёме препарата 1 раз в сутки. К ло н и д и н и метилдопа
имеют более короткий Т 1/2, поэтому их п р и н и м аю т несколько раз в
сутки. Несмотря на короткий Т 1/2 м о к с о н и д и н а и рилменидина, их
активная к он центрация в области рецепторов сохраняется дли тель­
ное время, поэтому стабильное гипотензивное действие развивает­
ся при приёме 1 раз в сутки (табл. 12-3). При Х П Н Т клонидина,
м о к с о н и д и н а и метилдопы увеличивается, поэтом у кратн ость их
приёма следует уменьшить или снизить разовую дозу. Уменьшение
 Лекарственные
Таблица 12-2. Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных сс2-адренорецепторов и ^-имида-
золиновых рецепторов
Биодос­ Связы­ Т 1/2 >4 Метаболизм Наличие
Основные активных
туп­ вание с
мнн пути локализа­
ность, белками, норма ХПН I фаза II фаза метаболи­
выведения ция
% % тов

средства, понижающие
Гуанфацин 80-100 64 -7 0 10-31 Не меня­ Почки (80%), Печень Аромати­ Конъюга­ Нет
ется Ж К Т (20%) (25-60%) ческое ция с глю-
окисление, куроновой
гидрокси- кислотой и
лирование сульфатом

Клонидин 75 20 5-19 25-4 2 Почки (65%), Печень Гидрокси- — Нет

Ж К Т (35%) (50%) лирование

сосудистый
Метилдопа 8-62 Менее 1,6-3 7-16 Почки (70%), д н е , Конъюга­ а -М е ти л -
20 Ж К Т (30%) печень, ция с суль­ норадрена-
стенка фатом, ме­ лин, а -м е-
киш еч­ тилирова­ тилдофа-

тонус
ника ние мин

Моксони- 88 7 2-3 Увеличе­ Почки (90%) Печень — — Не обнару­

дин ние жены

225
226 ^ Клиническая фармакология <0* Часть II ❖ Глава 12

Таблица 12-3. Основные временные характеристики развития эффекта аго­

нистов центральных а 2-адренорецепторов и ^-имидазолиновых рецепторов

Начало Время наступле­ Продолжи­

Путь введения эффекта, ния максималь­ тельность
мин ного эффекта действия,ч
Клонидин
Внутривенный 2-5 20 -2 5 мин 4
Внутримышечный 10 3 0 - 4 5 мин 6-8
Сублингвальный 30 2 0 - 2 5 мин 6-8
Внутрь (обычные таблетки) 30 -6 0 1-2 ч 6-8
Внутрь 30-60 1 -2 ч До 12
(таблетки пролонгированные)
Гуанфацин
Внутрь 30 1-4 ч 12-24
Метилдопа
Внутрь 30-60 1-2 ч 8-12
Моксонидин
Внутрь 30 3ч 24
Рилменидин
Внутрь 30 1,5-2 ч 24

почечного кли рен са гуанфацина у больных с различной степенью

Х П Н не сопровождается увеличением его к о н ц ен тр ац и и в крови,
так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и
необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает.

Показания к применению и режим дозирования

П р еп а р аты этой группы ранее ш и р о к о п р и м е н я л и для л е ч е н и я
артериальной гипертензии. Однако в связи с больш им количеством
побочных эф фектов, небольшой длительностью действия и н а л и ч и ­
ем синдрома отмены при приёме кл он и д и н а этот препарат в н астоя ­
щее время при м ен яю т л и ш ь для купирования гипертонических к р и ­
зов, а не для длительного л еч ен и я артери альн ой гипертензии. Д ля
длительного л ечения предпочтительнее назн ачен и е м о к с о н и д и н а и
ри лм ен и ди н а как более эф ф екти вн ы х препаратов с н аим еньш им к о ­
личеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 2 7

на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, поэтому их мож но с ч и ­

тать препаратами первого ряда для длительного лечения артериаль­
ной гипертензии у п ациентов с сахарным диабетом и ожирением.
К ло н и д и н п ри м ен яю т также при мигрени (особенно провоцируе­
мой приёмом шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической п р а к ­
тике для л ечения абсти н ен ц и и при отмене опиоидов, прекращ ении
употребления алкоголя, курения, а также при ш изо ф р ен ии . Иногда
кл о н ид и н назначают для обезболивания в п ослеоп ераци он н ом п ер и ­
оде и о н к о л о г и ч е с к и м бо л ь н ы м . В виде глазных капель к л о н и д и н
показан для сн и ж е н и я внутриглазного давления у больных с п ер ви ч ­
ной открытоугольной глаукомой. Наиболее часто п ри м ен яем ы й р е­
жим дози ро ван и я препаратов этой группы представлен в табл. 12-4.

Таблица 12-4. Режим дозирования агонистов центральных а 2-адренорецеп-

торов и 1,-имидазолиновых рецепторов
Изменение
Высшая режима
Путь Разовая Кратность
м н н суточная дозиро­
введения доза назначения
доза вания
при ХПН
Клонидин Внутрь 0 ,0 3 7 5 - 3—4 раза Снижение
0,3 мг в сутки 1,2-1,5 мг дозы
Таблетки 0,025 мг 2 раза
п р ол о н ги ­ в сутки
рованные
В/в 0,05— 3—4 раза
струйно и 0,015 мг в сутки
капельно,
в/м
Капли 1— 2 капли 2—4 раза -- —
в глаза 0,025% р-ра в сутки
Гуанфацин Внутрь 1—3 мг 1 раз в сут­ 3 мг Не
ки на ночь меняется
Метилдопа Внутрь 250 мг 2—4 раза 2-3 г Снижение
в сутки дозы
М оксони­ Внутрь 0 ,2 - 0 , 4 мг 1-2 раза 0,6 мг Снижение
дин в сутки дозы
Рилмени­ Внутрь 0 ,1 - 0 ,2 мг 1 -2 раза 0,2 мг Снижение
дин в сутки дозы
8*
2 2 8 <0- Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 12

Противопоказания
Все агонисты а 2-адренорецепторов п роти воп оказан ы при д е п р ес­
сии, А В -блокаде I I —III степ ен и , п о в ы ш е н н о й ч у вствительности к
ним. Метилдопа и гуанфацин такж пр о ти во п оказан ы при активных
заболеваниях печени, а гуанф ацин — при тяж ёлой почечной н ед о ­
статочности и беременности.
М о к с о н и д и н и р и л м е н и д и н п р о т и в о п о к а з а н ы при вы р а ж е н н о й
депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВ-
блокаде II—III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной
почечной недостаточности. Н е реком ендовано назначение п реп ар а­
тов при беременности и лактации.

Побочное действие
А го н и сты а 2-а д р е н о р е ц е п т о р о в часто в ы з ы в а ю т п о б о ч н ы е э ф ­
фекты, с вя зан н ы е со стим уляцией цен тральн ы х и п ери ф ери чески х
а 2-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой группы
побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели п р и ­
ёма), седативное действие, п роявляю щ ееся сонливостью, слабостью,
н а р у ш е н и я м и памяти, сн и ж е н и е м у мственной работоспособности,
д е п р е с с и е й (чащ е у п а ц и е н т о в п о ж и л о г о возраста); з а л о ж е н н о с т ь
носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме,
сексуальные расстройства.
• Метилдопа также стимулирует секрецию пролактина, что может п р о ­
являться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин.
К редким побочным эффектам препарата относят поражения пече­
ни, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса,
а также гемолитическую анемию, л ей ко п ен и ю и тромбоцитопению.
К лон и дин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепа-
тотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств.
• Серьёзной проблемой, возн и каю щ ей при лечен и и короткодейству­
ю щ ими препаратами кл о н ид и н а и в м еньш ей степени гуанфацином,
м о кс о н и д и н о м и метилдопой, считают си н дром отмены, разви ва­
ю щ ийся при внезапном прекращ ен и и п ри ём а препарата и к л и н и ­
чески характеризую щ ийся р езк и м п о в ы ш е н и е м АД, тахикардией,
потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие
с и н д р о м а отм ен ы с в я з а н о с с е к р е ц и е й бол ь ш о го коли чества к а ­
техоламинов и п о вы ш ен и ем чувствительности к ним рецепторов.
В этот период п овы ш ается со д ер ж ан ие катехоламинов в крови и
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0- 229

моче. К числу других п роявлен и й относится рвота без п о вы ш ен и я

АД. С и н д р ом отмены может развиться даже при пропуске приёма
очередной дозы клониди на, а также при резкой отмене препарата п ос­
ле его приёма в течение 2—3 нед (даже если он не оказывал необходи­
мого гипотензивного действия). При использовании пролонгирован­
ных таблеток к л о н и д и н а у больн ы х с м и грен ью си н дром отмены
развивается значительно реже и менее выражен. Для профилактики
синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует
снижать п остеп ен н о в течение 7—10 дней. П р и отмене к л о н ид и н а
возмож но о дновременное назначение резерп и н а или гуанетидина,
уменьш аю щ их запасы катехоламинов. Для купирования остро раз­
вившегося си н дро м а отм ены используют а-ад р е н о б л о к а то р ы ( н а ­
пример, ф ен толам и н ). Наиболее тяжёлая карти на синдром а о тм е­
ны м ож ет в о з н и к н у т ь при с о ч е т а н н о м н а з н а ч е н и и к л о н и д и н а с
р -а д р е н о б л о к а т о р а м и . П о в ы ш е н н о е с о д ер ж а н и е р е н и н а п л азм ы
считают ф актором ри ска в о з н и к н о в ен и я дан ного осложнения.
• М о к со н и д и н и ри лм ен и ди н обы чно хорошо переносятся б о л ь н ы ­
ми. М о к со н и д и н может вызвать сухость во рту (у 10,5% больных),
головную боль и слабость; другие побочные эф ф екты развиваются
очень редко (менее чем у 1%). Ри лм ен иди н в дозах 1 и 2 мг/сут м о ­
жет вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению
(2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%).
В дозе 1—2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия. М о к ­
сонидин и р и л м ен и ди н не наруш ают вн и м ан и я при вождении ав­
т о м аш и н ы и управлении механизмами, значительно реже, чем аго ­
нисты а 2-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства.
Внезапная о тм ена м о к с о н и д и н а и р и л м ен и д и н а не приводит к р а з ­
витию си н др ом а отмены.

Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие препаратов этой группы с другими Л С см. П р и ­
ло ж ен и е, табл. 2.

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
Различают ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, име-
х и н ) и средней п р одо л ж и тел ьн о сти действия (гексаметония б е н з о ­
сульфонат, азаметония бромид).
2 3 0 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II Глава 12

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Га нгл и об локаторы тормозят передачу нервного импульса с преган-
глионарных на постганглионарные во л о к н а си м патических и п а р а ­
сим патических нервов.
Ганглиоблокаторы блокируют также н -холинорецепторы каротид­
ных клубочков и мозгового слоя н ад п о ч е ч н и ко в. В больш их дозах
ганглиоблокаторы могут угнетать н -х о л и н о р е ц е п т о р ы н е р в н о - м ы ­
шечных синапсов и ЦНС.
Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных
ганглиев, ганглиоблокаторы усиливают или ослабляют фун кц и и о р ­
ганов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, п р ек р а­
щая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях,
ганглиоблокаторы способствуют значительному расш ирению мелких
артерий, артериовенозных анастомозов и п р екапиллярны х с ф и н к т е ­
ров, замедляю т кровоток до п о я в л ен и я престатических и зм е н е н и й
м и к ро ц и р ку л яц и и , что следует учитывать при н азначении п р еп ар а­
тов пациентам со склонностью к тромбозам. При применении ганг-
лиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В
связи с у гн етен и ем р е ф л е к т о р н ы х м е х а н и з м о в , п о д д е р ж и в а ю щ и х
постоянный уровень АД при и зм енениях полож ения тела, возможно
развитие ортостатического коллапса. Уменьшаются сердечный вы б­
рос и ударный объём сердца в основном за счёт сниж ения венозного
возврата крови к сердцу, вследствие ди л ат ац и и ём костн ы х сосудов
(уменьшение преднагрузки на сердце). В результате де п о н и ро ва н и я
крови в расш и рен н ы х брыжеечных сосудах и сосудах нижних к о н е ч ­
ностей понижается давление в малом круге кровообращ ения и п р а ­
вом желудочке, уменьш ается О Ц К . С н и ж е н и е О П С С обусловлено
расш ирением резистивных сосудов (снижение постнагрузки). В с в я ­
зи с у м ен ь ш ен и ем вен озн ого возврата, м и н у тн о го объёма крови и
О П С С снижается нагрузка на левый желудочек. Однако при з н а ч и ­
тельном сни ж ен ии АД возможно компенсаторное повыш ение тонуса
резистивны х сосудов и увеличение О П С С . П ри умеренном с н и ж е ­
нии АД Ч С С не меняется или отмечают тенденцию к брадикардии.
Однако при значительном сниж ении АД возможно развитие к о м п е н ­
саторной тахикардии, общей слабости, головокружения, сухости во
рту, расш ирения зрачков, инъекции сосудов склер.
Блокада н-холинорецепторов каротидных клубочков и мозгового
слоя надпочечников приводит к умен ьш ен и ю секреции адреналина
и ослаблению прессорных сосудистых реакций.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 3 1

Б л о к а д а п а р а с и м п а т и ч е с к и х ганглиев п р и в о д и т к у м е н ь ш е н и ю
секреции э к з о к р и н н ы х желёз, сн и ж е н и ю тонуса и перистальтики о р ­
ганов ЖКТ, мочевого пузыря и другим фармакологическим эффектам.
Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы повы­
шают чувствительность периферических адрено- и холинорецепторов.

Фармакокинетика
По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия
и ср едн ей п р о д о л ж и т е л ь н о с т и д е й с т в и я я в л я ю тся ч ет в е р т и ч н ы м и
ам м они евы м и со е ди н ен и ям и, плохо всасывающ имися в ЖКТ, плохо
п р о н и к а ю щ и м и через ГЭБ, но при парентеральном при м ен ен и и э ф ­
ф екти вн ы м и . В р ем е н н о е характеристики действия ганглиоблокато-
ров представлены в табл. 12-5.

Таблица 12-5. О с н о в н ы е в р ем ен н ы е хара кт ери с ти к и действия гангл ио -

блокаторов
Время наступ­
Начало Продолжи­
ления макси­
Путь введения действия, тельность
мального
мин действия
эффекта
Гигроний
Внутривенный (капельный) 2-3 5 - 1 0 мин 10—30 мин
Имехин
Внутривенный (капельный) 2-3 5—10 мин 4 - 2 0 мин
Азаметония бромид
Внутривенный 2-5 30—60 мин 2-4 ч
Внутримышечный 15-20 30 -6 0 мин 2-4 ч
Гексаметония бензосульфонат
Внутривенный 2-5 30-60 мин 3ч
Внутримышечный 15-20 30 -6 0 мин 3-4 ч
Внутрь 30-60 1-2 ч 3-4 ч

Показания к применению и режим дозирования

П р е п а р а т ы ко р о т к о г о д е й с т в и я п р и м е н я ю т главны м о б ра зо м в
а н е с т е з и о л о г и и для у п р а в л я е м о й г и п о т е н з и и и п р е д о т в р а щ е н и я
вегетативных реф лексов, св я з ан н ы х с оп ерац и ей (в частности, при
2 3 2 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II -4- Глава 12

проведении нейрохирургических операций). И н о гд а их используют

для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в ак уш ер ­
ской практике для лечения неф ропатии беременных, эклампсии.
Препараты средней продолжительности действия для д л и тель н о­
го л е ч е н и я артери ал ьн ой ги п ер тен зи и не при м ен яю т, так к а к о н и
вызывают много побочных эффектов. Для лечен и я гипертонических
кризов, отёка лёгких на ф о н е ги п ер то н и ч еск о го криза, э к л а м п с и и
в /в капельно вводят азаметония бромид или гексаметония бензосуль­
фонат. Этот путь введения позволяет титровать необходимую дозу (для
ганглиоблокаторов эф ф ект и вн ая доза варьирует).
Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия п ред­
ставлен в табл. 12-6.
Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжительно­
сти действия представлен в табл. 12-7.

Таблица 12-6. Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия

Управляемая гипотензия Однократное внут­
(внутривенное капельное введение) ривенное введение
мнн
начальная поддерживающая (длительностью не
доза доза менее 7 мин)
Гигроний 70-100 капель/мин 3 0 - 4 0 капель/мин 4 0 - 8 0 мг
0,1% р-ра 0,1% р-ра
Имехин 90—120 капель/мин 3 0 - 5 0 капель/мин 5 - 1 0 мг
0,01% р-ра 0,1% р-ра

Таблица 12-7. Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжитель­

ности действия
Высшая
Разовая Кратность
МНН Путь введения суточная доза,
доза, мг назначения
мг
Азаметония Внутривенный 15-150 2 - 3 раза 450
бромид капельный в день
Гексаметония Внутривенный 6-75 3 - 4 раза 300
бензосульфонат капельный в день

Побочное действие и противопоказания

При п рименении ганглиоблокаторов короткого действия и (п ар е н ­
терально) препаратов средней продолжительности действия возм ож ­
но развитие резко выраж енной артериальной гипотензии вплоть до
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 233

коллапса. Т и п и чн ое о сл о ж н е н и е при п р и м е н е н и и ганглиоблокато-

ров, связанное с угнетением сим патических ганглиев и наруш ением
ком п ен сато рн ы х реакций, — ортостатическая гипотензия.
В связи с тем, что ганглиоблокаторы одновременно блокируют не
только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их п р и ­
м е н е н и и в о з м о ж н ы с н и ж е н и е тонуса гладких м ы ш ц к и ш е ч н и к а и
развитие запоров, вздутия живота и, в тяжёлых случаях, ки ш е ч н о й
непроходимости. К роме того, возможны сухость во рту, наруш ение
акко м о дац и и , сни ж ен ие тонуса мочевого пузыря с задержкой мочи,
осо б ен н о у больных с наруш ен и ям и уродинамики.
Абсолю тное п р о т и в о п о к а з а н и е к п р и м е н е н и ю ган гл и о б л о к ато -
ров — феохромоцитома, так как блокада вегетативных ганглиев п о ­
вы ш ает чувствительность п е р и ф е р и ч е с к и х ад рен орец еп торов (о с о ­
бен но а , - адренорецепторов), в связи с чем прессорный э ф ф ек т ц и р ­
кулирующих катехоламинов может резко усилиться.
Ганглиоблокаторы п роти воп оказан ы при глаукоме, артериальной
гипотензии, шоке, вы раж енном церебральном и коронарном атеро­
склерозе, тромбозах, п ер ен е сён н о м в недавнем прош лом инфаркте
миокарда, и ш ем ическом инсульте (менее 2-месячной давности), т я ­
жёлой почечной или печёночной недостаточности, субарахноидаль-
ном к р о во и зли ян и и .
Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет
вследствие увеличения риска тром бообразования в связи с вы зы вае­
м ы м ими замедлением кровотока.

Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие ганглиоблокаторов с другими Л С — см. П р и л о ­
жение, табл. 2.

СИМПАТОЛИТИКИ
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты

Общее свойство Л С этой группы — уменьш ение запасов би о г ен ­

ных ам и н ов в окончаниях постганглионарных симпатических воло­
кон, что приводит к ослаблению или п рекращ ен и ю передачи нервного
импульса.
234 Клиническая фармакология Часть 11 ❖ Глава 12

• Резерп и н п р о н и к ает в п р еси н ап т и ч е ск и е о к о н ч а н и я постганглио-

нарных симпатических волокон, высвобождает из везикул н о р э п и ­
неф рин с одновременным нарушением его обратного транспорта и
усилением процесса и н ак ти ва ц и и МАО. К ром е п ери ф е ри че ско го
симпатолитического действия, резерпин нарушает деп о ни ро ван ие
норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге. Гуанети-
дин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний,
из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытеснен­
ного норадреналина на постсинаптические а-ад ре н ор е ц еп то ры на
начальных этапах фармакологического воздействия происходит крат­
ковременное (до нескольких часов) п овы ш ен и е АД, сменяю щ ееся
стойкой гипотензией. Гуанетидин обладает кратковременным ганг-
лиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на
Р-адренорецепторы сосудов, а также местноанестезирующим действи­
ем. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через Г З Б .
• Благодаря периферическому симпатолитическому действию резер­
пин и гуанетидин вызывают снижение систолического и ди астоли ­
ческого АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин превос­
х о д и т р е з е р п и н . С н и ж е н и е АД о б у с л о в л е н о у м е н ь ш е н и е м к а к
О П С С , так и сердечного выброса. При длительном приёме гуане-
т и д и н а в о з м о ж н о у м е н ь ш е н и е г и п о т е н з и в н о г о д е й ств и я за счёт
п остепенного восстановления сердечного выброса.
• Гуанетидин и в меньшей степени резерпин могут снижать к о р о н ар ­
ный, мозговой и почечный кр ово то к (р е зер п и н иногда вы зы вает
улучшение показателей почечной гемодинамики).
• Симпатолитики могут также тормозить внутрисердечную проводи­
мость и уменьшать ЧСС.
• В дозе, превыш аю щей 1,5 мг, резерпин оказывает н ей ролеп ти чес­
кое действие.
• Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к
преобладанию холинергических эф ф ектов, что проявляется п о в ы ­
ш ением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, с н и ­
ж ением внутриглазного давления, бронхоспазмом.

Фармакокинетика
О с н о в н ы е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и с и м п а т о л и т и к о в п р е д ­
ставлены в табл. 12-8.
Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, п о ­
этому их мож но применять внутрь. Биодоступность гуанетидина ва-
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 235

Таблица 12-8. Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков

Био- Свя­ ^1/2’ 4 Основ­
дос- зыва­ ной Наличие
Мета­
Препарат туп- ние с путь активных
болизм
ность, белка­ норма ХПН выведе­ метаболитов
% ми, % ния
Гуанети­ 3 - 5 0 0 96-190 До 360 Почки В пе­ Нет
дин (35%) чени
Резерпин 40 0-40 46 -1 6 8 87-323 ЖКТ В пе­ Метилрезер-
(62%), чени пат, тримето-
почки ксибензой-
(8%) ная кислота

р ьирует в ш и р о к и х пределах вследствие р аз л и ч н о й вы р а ж ен н о ст и

э ф ф е к т а первого прохождения. Оба препарата практически не с в я ­
зываются с белками плазмы крови, однако длительно фиксирую тся в
о к о н ч ан и ях симпатических нервов, поэтому имеют достаточно боль­
шой Т (при Х П Н в тер м и н ал ьн о й стадии может удлиняться почти
вдвое), поэтому гипотензивное действие может развиться при о д н о ­
кратном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени п р и б л и ­
зител ьно наполовину. Резерпин в о сновном выводится через Ж К Т в
н еи зм ен ён н о м виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через поч­
ки незначительное (8%, из них 1% в н еи зм ен ён н ом виде). Гуанети-
д и н экскретируется преимущ ественно почками (50% в неизменённом
виде). Гуанетидин не образует ак т и в н ы х м етаболи тов, а к т и в н о с т ь
метаболитов р езер п и н а незначительная.
Различия в быстроте н аступления ги п о тен зивн о го эф ф е к т а п р е­
паратов и его длительности в о сн о вн ом определяются путями их вве­
д е н и я (табл. 12-9).

Таблица 12-9. Основные временные характеристики развития эффекта сим­

патолитиков
Время наступ­
Начало ления макси­ Длительность
Путь введения
действия мального действия
эффекта
Резерпин
Внутрь До 3 - 4 дней 3 - 4 нед 2 - 4 нед
Гуанетидин
Внутрь 2 - 3 дня 7 дней 4 - 1 4 дней
236 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть II -0- Глава 12

После отмены р езер п и н а его г и п о тен зи в н ы й э ф ф е к т сох р а н я ет­

ся в течение 2—4 нед, гуанфацина — 7—14 дней.

Побочное действие
и противопоказания к применению

• Выраженную артериальную гипотензию особ ен н о часто отмечают

в первые недели л еч ен и я гуанетидином и оч ен ь редко при л е ч е ­
нии резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще).
Гуанетидин может вызвать развитие ортостатической гипотензии
вплоть до коллапса.
• Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки п о ­
лости носа, задержку и воды в организме.
• Другие побочные эф ф екты симпатолитиков связаны с преоблада­
нием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме,
что проявляется обильной саливацией, болями в околоуш ной ж е ­
лезе, тош нотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением
язвен н ой болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, брон хо­
спазмом, брадикардией, замедлением АВ-проводимости.
• Побочные э ф ф екты резерпина, связанные с его центральным д е й ­
ствием, — депрессия, экстрапирамидны е расстройства, повыш ение
аппетита, сниж ение либидо, сексуальные расстройства у мужчин,
нарушения менструального цикла.
• С импатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудис­
тых заболеваниях, особенно в стадии деком п ен сац и и , выраженном
атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращ ения, и н ­
фаркте миокарда, артериальной гипотензии, брадикардии, в ы р а ­
ж ен ном нефросклерозе с н аруш ениям и ф у н к ц и й почек, язвен н о й
болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш к и , (особенно для ре­
зерпина), ф еохром оц и том е (для гуанетидина). Не реком ен довано
назначение гуанетидина больным пожилого возраста с доброкаче­
ственно текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин п ротиво­
показан во время беременности.
В связи с непредсказуемостью п ервоначального гипотензивного
э ф ф ек т а (во зм о ж н о как крат к о вр ем е н н о е п о в ы ш е н и е АД в начале
леч ен и я , та к и развитие о ртостатической г и п о т е н з и и и коллапса),
больш и м количеством побочных эф ф екто в, а также недостаточной
эф ф екти вн о стью при приёме в средних терапевтических дозах (для
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 237

резерпина) и наличием более эф ф ек т и в н ы х ЛС, вызывающих м ен ь ­

шее количество п обоч н ы х э ф ф е к т о в при длительном п р и м е н е н и и ,
симпатолитики и к о м б и н и р о ва н н ы е препараты, в состав которых вхо­
д и т р е з е р п и н (н а п р и м е р , ад ел ьф ан эзи д р ек с , тр и рези д К, к ри сте-
пи н ), не реком ендованы для длительного лечения артериальной ги­
пертензии.

А Л Ь Ф А -А Д Р Е Н О Б Л О К А Т О Р Ы

а-А д р ен о б л о к ато р ы представляю т собой большую и н ео д н о ­

родную группу л ек а р с т в е н н ы х препаратов. И нтерес к ним заметно
о с л а б е л в 70-е годы, ко гда д л я л е ч е н и я а р т е р и а л ь н о й г и п е р т е н ­
з и и н ач ал и ш и р о к о и с п о л ь з о в а т ь т и а з и д н ы е д и у р е т и к и , (3-адре-
н о б л о к а т о р ы , б л о к а то р ы м едленны х к ал ь ц и е вы х к а н а л о в и и н г и ­
би торы А П Ф . В начале 90-х годов бы ло показано, что селекти вн ы е
а ,- а д р е н о б л о к а т о р ы дл и те л ь н о го дей стви я (в первую очередь д о к -
са зо з и н ) соп о ст ави м ы по ан т и г и п е р т е н зи в н о й эф ф е к т и в н о с т и , п е­
р е н о с и м о с т и и б е зо п асн ости с другими ан тигипертензивны ми пре­
п а р а т а м и . Б ы л о у с т а н о в л е н о , что а , - а д р е н о б л о к а т о р ы о б л а д а ю т
такж е д о п о л н и т е л ь н ы м и свойствам и, благодаря которы м о соб ен н о
п о к азан ы при лечении артериальной гипертензии у больных с д о б ­
р о к ач ес тве н н о й ги п ерп лази ей предстательной ж елезы , д и с л и п и д е -
м и я м и , сахарным диабетом, облитерирую щ им эндоартериитом, н а­
ру ш ен и ям и половой ф у н к ц и и у мужчин.

Классификация
а-А др ен о б ло к ато ры подразделяют на две основные группы:
• неселективные а , - и а 2-адреноблокаторы (фентоламин);
• селекти вн ы е а , - а д р е н о б л о к а т о р ы (п разо зи н , д о к с аз о зи н , теразо-
зин), в т.ч. преи м ущ ествен н о блокирую щ ие а 1А-адренорецепторы,
располож енны е в гладкой мускулатуре предстательной железы, ш е й ­
ки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфузозин и
тамсулозин).
— Кроме того, а-адреноб локирую щ и м и свойствами обладают н е к о ­
торые анти ги п ертен зи вн ы е препараты, не отн осящ и еся к группе
сс-адреноблокаторов, нап ри м ер а,-адр ен о б л ок и р ую щ ее действие
выявлено у (5-адреноблокатора карведилола.
2 3 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 12

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты

П ри л еч ен и и артери альн ой ги п ер тен зи и к л и н и ч е с к о е зн а ч ен и е

имеет блокада постсинаптических а,-адр енор ец еп тор ов, что п р еп я т­
ствует сосудосуживающему действию норадреналина, высвобождае­
мого из окон чан и й постганглионарных сим патических нервных во­
локон. Пресинаптические а 2-адренорецепторы участвуют в регуляции
в ы с в о б о ж д ен и я н о р а д р е н а л и н а из о к о н ч а н и й с и м п а т и ч е с к и х н е ­
рвных волокон по механизму отрицательной обратной связи. П о эт о ­
му при их блокаде увеличивается высвобождение медиатора, что н е­
желательно при артериальной гипертензии, так как высвобождаемый
норадреналин стимулирует (1-адренорецепторы в сердце, опосреду­
ющие положительные хроно- и и н о т р о п н ы й эф ф е к т ы катех ол ам и ­
нов. Таким образом, для пациентов с артериальной гипертензией б л о ­
када а 2-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна.
П ри введении селективных блокаторов а ,- а д р е н о р е ц е п т о р о в не
происходит повыш енного выделения норадреналина. Они вызывают
снижение АД, снижая артериальный и венозный тонус. У празозина
вен ор асш и р яю щ ее действие преобладает над р асш и р ен и ем артери-
ол. С ниж ение тонуса вен приводит к увеличению венозной сосудис­
той ёмкости, ум ен ьш ен и ю венозного возврата к сердцу и к р о в е н а ­
полнения лёгких. Вследствие сн и ж ен ия тонуса уменьшается О П С С .
Важное к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е и м ею т в н ес осу ди сты е э ф ф е к т ы
сс,-адреноблокаторов — влияние на обмен липидов и углеводов, аг­
регацию тромбоцитов, уродинамику и половую ф ун к ц и ю у мужчин.
• С е л е к т и в н ы е а - а д р е н о б л о к а т о р ы сн и ж а ю т со д ерж ан ие в крови
Л П Н П , ТГ и о дн овр ем ен н о повыш аю т ко н ц ен тр ац и ю антиатеро-
генных л и попротеинов высокой плотности (Л П В П ), особенно при
дислипидемиях.
• Препараты значительно повыш аю т чувствительность тканей к и н ­
сулину.
• а,-А дреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозят агрегацию
тромбоцитов, индуцированную адреналином, коллагеном и адено-
зин д и ф о сф атом .
• Блокада а,-ад р е н о р е ц еп то р о в в гладкой мускулатуре предстатель­
ной железы и шейке мочевого пузыря облегчает затруднённое м о ­
чеи сп у ска н и е при д о б р о к а ч е с т в е н н о й ги п е р п л а зи и пред статель­
ной железы. При нормальных показателях АД препараты улучшают
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 239

мочеиспускание, не оказы вая при этом существенного ги п отен зив­

ного действия.
• С елективные а,-ад ре н об л ок атор ы (в частности, доксазозин и пра-
зозин) улучшают половую ф у н к ц и ю при расстройствах эрекции.
• При длительном приёме д ок сазо зи н а отмечают обратное развитие
гипертроф ии левого желудочка у больных гипертонической б о л ез­
нью, при этом по э ф ф е к т и в н о с т и он с о п о с т а в и м с т и а з и д н ы м и
диуретиками, (5-адреноблокаторами, ингибиторами А П Ф и блока-
торами м едленны х кальциевы х каналов. О д н ако длительное п р и ­
м ен ени е д о к с азо зи н а при артериальной гип ертен зи и и может уве­
личить р и с к развития хронической сердечной недостаточности.

Фармакокинетика
О сновны е показатели ф арм акоки н етики а-адреноб локаторов
представлены в табл. 12-10.

Таблица 12-10. О сновны е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и а - а д р е н о б л о к а ­

торов
Био- Эффект Наличие
дос- первого Связь Основные Ме­ актив­
туп- про­ с бел­ ных
м н н Т* 1/2’ ч1 пути табо­
ность, хожде­ ками, выведения лизм метабо­
% ния % литов
Фентол- 5 — 54 0,3 (при вве­ Почки (70%), Пе­ —
амин дении в/в) Ж К Т (30%) чень
Д о к сазо ­ 6 0 - 7 0 + 98 22 ЖКТ (до 65%), П е ­ —
зин почки (10%) чень
Празо- 44-69 + 97 2 ,6 - 6 ,5 Ж К Т (90%), П е­ +
зин почки (10%) чень
Теразо- Более 90- 12 ЖКТ (75- П е­
зин 90 94 90%), почки чень
(10-25% )
Альфу- 45-53 — 90 8 ЖКТ, почки П е­ —
зозин чень
Тамсу- Около — 99 10-13 Почки Пе­ +
лозин 100 чень

П р и м е ч а н и е . (+) — наличие, (—) — отсутствие.

2 4 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 12

• Ф ен т о л а м и н при пер ор ал ьн ом приёме и м еет н и зк ую б и о д о сту п ­

ность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их
назначают внутрь.
• С п о с о б н о с т ь п реп аратов в з н а ч и т е л ь н о й ст еп ен и св я з ы в ат ь ся с
б е л к а м и п л а з м ы к р о в и следует у ч и т ы в а т ь п р и их н а з н а ч е н и и ,
например, пациентам с гипопротеинемией, циррозом печени.
• Б ольш инство а-адрено б л окатор ов подвергается биотрансформ ации
в печени и выводится почками и Ж К Т в осн о вн ом в виде н еакти в­
ных метаболитов, поэтому при наруш ении ф у н кц и й почек их дозы
можно не корригировать.
• Т 1/2 ф ентоламина и празозина короткий, действие непродолж итель­
ное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный
Т , и их мож но назначать 1—2 раза в сутки.
Основные временные характеристики действия а-а д р е н о б л о к а т о ­
ров зависят в основном от их параметров ф ар м акок и н ети ки и пред­
ставлены в табл. 12-11.

Таблица 12-11. Основные временные характеристики действия а - а д р е н о ­

блокаторов

Время наступ­
Продолжи­
Начало ления макси­
Путь введения тельность
действия мального
эффекта действия

Празозин
Внутрь 30—180 мин 2-4 ч 6-8 ч
Доксазозин
Внутрь 1-2 ч 2-6 ч 18-36 ч
Теразозин
Внутрь 5—10 мин 15—30 мин 12-24 ч
Альфузозин
Внутрь ? 3ч 8-12 ч
Тамсулозин
Внутрь ? 6-12 ч 22-24 ч

П р и м е ч а н и е : (?) — сведения не обнаружены.

 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 241

Показания к применению и режим дозирования

• С елективные с^-адреноблокаторы п рим еняю т для длительного л е ­
чения артериальной гипертензии. В связи с благоприятным в л и я ­
нием на метаболизм л и п и д о в и углеводов, агрегацию тромбоцитов,
мочеотделение и половую ф у н к ц и ю у мужчин доксазозин (особен ­
но его ретардная ф о рм а) и в м еньш ей степени другие а ,- а д р е н о -
блокаторы иногда предпочтительнее тиазидных диуретиков, (5-адре-
ноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов А П Ф
у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией пред­
стательной железы, наруш ениям и эрекции, сахарным диабетом, ате-
рогенной ди сли п и дем и ей , хроническими обструктивными забо л е­
ван и я м и лёгких, облитерирую щ им атеросклерозом сосудов нижних
конечностей, а также у злоупотребляющих табакокурением.
— П риём д оксазо зи н а начи н аю т с дозы 1 мг/сут. Затем дозу о б ы ч ­
ной ф о р м ы доксазози н а удваивают каждые 1—2 нед под ко н т р о ­
лем АД и доводят до 8—16 мг/сут.
— В м н огоцентровом контролируемом исследовании А ЬЬН А Т было
показано, что длительное п ри м ен ен и е д ок сазо зи н а у больных с
артериальной гипертензией достоверно повыш ает ри ск развития
хронической сердечной недостаточности на 104%, а общее число
сердечно-сосудистых осложнений — на 25%. Поэтому а,-адрен о-
блокаторы следует назначать лишь определённым категориям па­
циентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты име­
ют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС.
• Н еселекти вн ы е а-ад р е н о б л о к ато р ы п ри м ен я ю т л и ш ь для к у п и р о ­
вания и п ро ф и л ак ти ки гипертонических кризов при ф еохром оци-
томе, в т.ч. во время о п ер ац и и , при отмене клон иди н а или приёме
тирам и нсодерж ащ и х продуктов при лечении ингибиторами МАО.
• а,-А др ен об лок атор ы п р и м ен яю т также для лечения доброкачествен­
ной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от п о к а ­
зателей АД.
• Альфузозин и тамсулозин п р и м ен я ю т только для лечения д о б р о к а­
ч ественной гиперплазии предстательной железы (тамсулозин, н а ­
пример, в 20 раз сильнее блокирует а 1А-адренорецепторы, р ас п о л о ­
ж е н н ы е в г л а д к о й м у ск у ла ту р е п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е зы , ш е й к и
, мочевого пузыря и простатической части уретры, чем а )В-адрено-
рецепторы гладкой мускулатуры сосудов).
Режим дозирования а-адреноблокаторов представлен в табл. 12-12.
242 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 12

Таблица 12-12. Режим дозирования а-адреноблокаторов

мнн Терапевтические дозы Кратность приёма в сутки
Фентоламин 50—100 мг 3-4
Доксазозин 1—16 мг/сут 1
Празозин 1—20 мг/сут 2-3
Теразозин 1-20 мг/сут 1
Альфузозин 5—10 мг/сут 2
Тамсулозин 400 мг/сут 1

Побочное действие и противопоказания

При приёме а-адреноблокаторов могут развиться следующие п о ­
бочные эффекты.
• Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при п р и м е ­
нении фентоламина, празозина).
• Э ф ф е к т первой дозы (при приёме а,-адреноб локаторов), закл ю ч а­
ю щ ийся в резком сниж ен ии АД после первого приёма препарата.
Вероятность развития осложнения п о вы ш ена у пациентов п о ж и л о­
го возраста, больных с гипокалиемией, п р и н и м аю щ и х диуретики,
(5-адреноблокаторы, б л о като р ы м ед л ен н ы х к ал ь ц и е вы х каналов.
Поэтому лечение следует начинать с первой небольшой дозы (0,5 мг
п р аз о зи н а, 0,1 мг т е р аз о зи н а), п а ц и е н т после п р и ём а п р еп ар а та
должен лежать. П риём диуретиков следует прекратить за 2—3 дня
до начала лечения а,-адреноб л о катор о м и при необходимости п р о ­
должить не ранее чем через 2 - 3 дня. Р азвивш ую ся артериальную
гипотензию можно устранить введением н ор эп и н еф р и н а, ф е н и л э ф -
рина. При введении доксазозина, даже в дозе 8 мг в виде п р ол онги ­
рованной формы, эф ф екта первой дозы практически не отмечают.
(Следует п одч ер кн у ть, что д о к с а з о з и н реже вы зы вает п о б о ч н ы е
эффекты, чем празозин.)
• Ослабление эф ф екта при курсовом назн ачен и и препарата (особен­
но неселективных а-адр еноб л о катор ов и празозина). В этом случае
необходимо увеличение дозы или присоединение диуретиков. Д о к ­
сазозин не вызывает тахифилаксии.
• Чрезмерная вазодилатация, особенно при п р и м ен ен и и высоких доз
препаратов, и связанные с ней задержка жидкости в организме, п о ­
явление отёков (например, «напёрсточных»), головные боли, за л о ­
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 243

ж е н н о с ть носа, р еф л е к то р н ая ак ти вац и я си м п ати ческ ой н ервной

системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение п р и ­
ступов стенокардии.
• Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии.
П р а з о з и н и тер азо зи н могут вызвать уч ащ ен и е м о ч еи сп у с к ан и я.
Теразозин при курсовом назн ачен и и способен обусловить с н и ж е ­
ние гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбу­
минов, л ей ко п ен и ю .
а,-А д р ен об ло к атор ы пр оти воп о казан ы при выраженном с к л е р о ­
зе коронарны х сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (о с о ­
б е н н о н е с е л е к ти в н ы е), а о р тал ьн ом стенозе, откр ы то м боталловом
протоке, пороках сердца со сн и ж е н и е м диастолического наполнения
л ев о г о ж е л у д о ч к а ( о с о б е н н о п р а з о з и н ) , с и с т о л и ч е с к о й д и с ф у н к ­
ции левого желудочка, вы раж ен н о й гипотензии (среднем АД ниже
80 мм рт.ст.), ск л о н н о сти к ортостатическим р еакци ям (характерна
для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии).
Ф ен толам и н противопоказан при тяжёлом поражении почек, а до к-
сазозин — печени. Б еременность и период лактации — относитель­
ные п р о т и в о п о к а з а н и я для н а з н а ч е н и я п р а з о з и н а и д о к с а з о з и н а .
а-А др ен о б ло к ато ры не следует назначать пациентам с стенокардией
н а п р я ж е н и я без о д н о в р е м е н н о г о н азн ач ен и я (5-адреноблокаторов,
предупреждающ их в о зн и к н о в ен и е реф лекторной тахикардии.

Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие а-адреноблокаторов с препаратами других групп —
см. П р и л о ж е н и е, табл. 2.

БЕТА-АД РЕН О БЛ О КАТО РЫ

Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Ф арм акологически е э ф ф ек т ы (3-адреноблокаторов мож но по драз­
делить на обусловленные блокадой (3,-адренорецепторов, обусловлен­
ные блокадой Р2-адренорецепторов и не связанные с блокадой (3-ад-
рен орец епторов.
• С блокадой п р еи м ущ ествен н о (3,-адренорецепторов связаны к а р ­
диальные эф ф екты . П репараты связываются с (3,-адренорецепто-
244 -О- Клиническая фармакология -О- Часть И О- Глава 12

рами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адре­

налина, ослабляют стимулирующее действие 0 5 белка, связанного
с этими рецепторами, на аденилатциклазу. С н и ж е н и е активности
фермента приводит к уменьш ению синтеза ц А М Ф , что тормозит а к ­
тивацию цА М Ф -зависимых протеинкиназ, ф о сф ори ли рован и е м е м ­
бранных кальциевых каналов и уменьшает поступление С а2+ в кар-
д и о м и о ц и т ы . В результате т о р м о ж е н и я о б р а з о в а н и я к о м п л е к с а
С а2+-тропонин С и, соответственно, акти но -м и о зи н ового комплекса
уменьшается сила сердечных сокращ ен и й (отрицательное инотроп-
ное действие). Уменьшение содержания С а 2+ в клетках проводящей
системы сердца приводит к уменьш ению Ч С С (отрицательное хро-
н отроп н ое действие) и угнетению п р о в о д и м о сти (отрицательное
дромотропное действие), особенно в антеградном направлении че­
рез АВ-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрица­
тельное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриаль­
ного и АВ-узлов, предсердий, и, в меньш ей степени, желудочков.
— В результате у м ен ьш ен и я силы сердечных с о к р а щ е н и й и Ч С С
у меньш ается потребность м и окарда в кислороде, поэтом у п р е ­
параты этой группы п рим еняю т как антиангинальны е ЛС.
— Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты о б ­
ладают антиаритмическим действием.
— С ниж ен и е содержания С а 2+ вследствие блокады (3,-адренорецеп-
т о р ов в к л етка х ю к с т а г л о м е р у л я р н о г о а п п а р а т а (ЮГА) п о ч е к
сопровож дается угнетением се кр ец и и р е н и н а , а следовательно
уменьш ением образования ан ги о тен зи н а II, что наряду со с н и ­
жением сердечного выброса приводит к сн и ж е н и ю АД и о п реде­
ляет э ф ф е к т и в н о с ть (3-адреноблокаторов как ан ти ги п ер тен зи в-
ных Л С.
• Блокада (32-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также
вызывает сниж ение активности аденилатциклазы и замедление с и н ­
теза цАМ Ф , что приводит к п овы ш ен и ю тонуса гладких м ы ш ц б р о н ­
хов. П о в ы ш а е т с я такж е с о к р а т и т е л ь н а я а к т и в н о с т ь б е р е м е н н о й
матки (это может привести к преж девременным родам), Ж К Т (что
может проявляться спастическими болями в животе, рвотой, т о ш ­
нотой, поносами, значительно реже запорами). Сужение артериол
и венул вызывает п овы ш ен и е О П С С и может вызвать ослож нения
вплоть до развития синдрома Рейно.
• (З-Адреноблокаторы вызывают и зм ен ен и я показателей л и п и д н о го
и углеводного обмена.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 245

— Они то р м о зя т л и п о л и з , препятствую т п о в ы ш е н и ю содерж ан ия

свободных ж и рн ы х кислот в плазме крови; при этом возрастает
содерж ан ие ТГ, а к о н ц е н т р а ц и я общ его Х С не и зм ен яется, с о ­
держание ХС Л П В П снижается, ХС Л П Н П повышается, что п р и ­
водит к п о вы ш ен и ю к о эф ф и ц и е н т а атерогенности (табл. 12-13).

Таблица 12-13. Влияние различных (З-адреноблокаторов на липидный с о ­

став крови
Липиды и ЛП крови
МНН общие ТГ или ТГ общий ХС
ХС ЛПВП
ЛПОНП или ХС ЛПНП
Атенолол т 0 Т/о

Бетаксолол о/Т 0 Т/о

Бисопролол т 0 Т/о
Карведилол о/Т о/Т о/Т
Метопролол т 0 Т/о

Надолол т 0 Т/о
Пиндолол 0 0 Т/о/Т
Пропранолол т 0 Т
Соталол т 0 Т
Тимолол т 0 т
Целипролол о/Т о/Т о/Т

П р и м е ч а н и я . ТГ— триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопро-

теины вы сокой плотности; Л П Н П — л и п о п р о т е и н ы н и зкой плотности;
Л П О Н П — липопротеины очень низкой плотности; ( Т ) — снижение (умень­
шение); ( Т ) — увеличение (повышение); (0) — отсутствие существенного
эффекта; (Ф/О/Т) — данные литературы разноречивы.

— [З-Адреноблокаторы вызываю т активацию синтеза гликогена из

глюкозы в печени и угнетают гликогенолиз, что может привести
к развитию гипогликем ии, особенно на фоне приёма гипоглике-
мических ЛС у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады
Р2-адренорецепторов поджелудочной железы и торм ож ения ф и ­
зиологической секрец и и и н сул и н а препараты могут вызывать и
гипергликемию , однако у здоровых людей они обычно не в л и я ­
ют на ко н ц ен трац и ю глюкозы в крови. П ри неадекватной проти-
водиабетической терапии у некоторых больных приём (3-адрено-
блокаторов может привести к развитию серьёзных о сл ож н ени й
(ги п огли кем и ческо й или к етоацидотической комы).
246 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 12

Классификация

Р-Адреноблокаторы подразделяют на н еселективны е (н е и з б и р а ­

тельные), т.е. блокирующие (3,- и Р2-адренорецепторы (пропранолол,
пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные (и з б и ­
р ательн ы е), т.е. п р е и м у щ е с т в е н н о б л о к и р у ю щ и е Р ,-а д р е н о р е ц е п -
торы (талинолол, атенолол, метопролол). Ряд (3-адреноблокаторов
(например, пиндолол) обладает собственной (внутренней) адреноми-
метической активностью, проявляю щ ейся при низкой базальной а к ­
тивности симпатической нервной системы, а при повыш ении тонуса
симпатической нервной системы, например при физической нагруз­
ке, проявляется их (3-адреноблокирующее действие. Эти препараты в
отличие от других (3-адреноблокаторов в меньшей степени снижают
Ч С С и сократимость миокарда в покое, практически не влияют на
л и п и д н ы й обмен, у них слабее выражен синдром отмены. Выделяют
также (1-адреноблокаторы с д о п ол н и тел ьн ы м и вазодилатирующими
свойствами (например, неселективный (3-адреноблокатор пиндолол,
Р,-адреноблокаторы карведилол, небиволол, целипролол).
• С осудорасш иряющ ее действие может быть обусловлено одним из
следующих основных механизмов или их сочетанием:
— выраженной внутренней адреномиметической активностью в от­
н о ш е н и и Р2-адр ен ор ец епто р ов сосудов (н ап р и м ер, п индолол и
целипролол);
— сочетанием |3- и а-адр еноб л о кир ую щ ей активности (например,
карведилол);
— высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (н еб и ­
волол);
— прямым сосудорасш иряющ им действием.
К ласси ф икац ия (3-адреноблокаторов представлена в табл. 12-14.
Кардиоселективные Р-адреноблокаторы в отличие от неселектив­
ных в низких дозах мало влияют на ф изиологические реакции, о п о с ­
редуемые периферическими Р2-адренорецепторами (тонус бронхов и
артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, с о ­
кратительную активность беременной матки), поэтому их острожно
м о ж н о н азначать при сопутствую щих х ро н и ч еск и х о бструктивны х
заболеваниях лёгких, сахарном диабете, наруш ен и ях п е р и ф е р и ч е с ­
кого к р о в о о б р ащ ен и я (н ап р и м е р , при си н дро м е Рейно), б е р е м е н ­
ности (табл. 12-15). Они п р акт и ч ес ки не вы зы ваю т сужения со с у ­
дов скелетных м ы ш ц , поэтому при их п р и м е н е н и и реже отмечают
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 247

Таблица 12-14. Классификация Р-адреноблокаторов

Неселективные р-адреноблокаторы Кардиоселективные р-адреноблокаторы
без внут­ с внутренней с вазоди- без внут­ с внутренней с вазоди-
ренней адреномиме- латирую- ренней адреномиме- латирую-
адреноми- тической щими адреноми- тической щими
метической актив­ свойст­ метической актив­ свойст­
активности ностью вами активности ностью вами
Пропра- Бопиндолол Пиндолол Атенолол Ацебутол ол Карведи-
нолол Пиндолол Бисопролол лол
Надолол Метопро-
Соталол лол
Тимолол Эсмолол
Бетаксолол

Таблица 12-15. Сравнительная характеристика основных фармакодинами

ческих эффектов Р-ад эеноблокаторов
Мембрано-стабилизи-

физическую нагрузку
адреномиметическая

Антиаритмический
Реакция сердца на

АВ-проводимость
рующее действие
Селективность

Сократимость
Внутренняя

активность

миокарда

эффект
о п с с
м н н

ЧСС

3
1

Атено­ Есть Нет Нет 1 1 1 т 1 1 Выра­

лол или 0 жен
Мето- Есть Нет ? 4 Т 4 1 Выра­
пролол или 0 жен
Н адо­ Нет Умерен­ Нет т 1 Выра­
лол ная жен
Пин­ Нет Выра­ Слабая 0 1 1 1 1 Выра­
долол женная или 0 или 0 жен
Пропра- Нет Нет Умерен­ 1 1 Т 1 Выра­
нолол ная жен
Тали- Есть Слабая Слабая Т 1 Выра­
нолол жен
Тимо­ Нет Нет Нет 1 1 Т 1 1 Выра­
лол жен

П р и м е ч а н и е . ^ — снижает; Т — повышает; 0 — не влияет; (?) — сведения

не обнаружены.
2 4 8 <0- Клиническая фармакология -О Часть II ❖ Глава 12

п овы ш ен н ую утомляемость и м ы ш ечную слабость (ф и зи ческая р а ­

ботоспособность при их приёме может даже увеличиться, например
у больных с ги перкинетическим типом кровообращения).

Фармакокинетика
Особенности ф ар м ако ки н етик и различных (3-адреноблокаторов в
значительной мере определяет степень их растворимости в липидах
и воде. П о этому признаку различают 3 группы (3-адреноблокаторов:
ли по ф и льн ы е, гидрофильные, л и по - и гидрофильные.
• Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы (н ап ри м ер, бетаксолол, карве-
дилол, мето п р олол , п р о п ран ол ол, ти м олол) бы стро и п ол н о сть ю
(около 90%) всасываются в ЖКТ, легко п р о н и к аю т через ГЭБ (п о ­
этому часто вызывают такие побочные эф ф ек т ы , как бессонница,
общая слабость, сонливость, деп ресси я, к о ш м ар н ы е сн ови д ен и я,
галлюцинации). Б ольш инство препаратов подвергается б и о т р ан с­
формации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р450
2 0 6 , причём пресистемный метаболизм при первом прохождении
через печень составляет 65—80%. И з о ф е р м е н т 2 0 6 обладает гене­
ти ч еским п о л и м о р ф и зм о м , у гомозигот по «медленным» аллелям
этого изофермента отмечают более высокую максимальную к о н ц е н ­
трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам н ео б­
ходима к о р р е к ц и я реж и м а д о з и р о в а н и я (см. главу «К ли н и ч еск ая
фармакогенетика»). Необходимо учитывать, что л и поф и льн ы е (3-ад-
реноблокаторы, уменьшая печён очн ы й кровоток (например, п р о ­
пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный
метаболизм в печени, следовательно, их Т при длительном п р и ­
менении увеличивается. Например, при курсовом назначении про-
п р а н о л о л а его Т |/2 м ож ет у д л и н я т ь с я в 2—3 раза. Л и п о ф и л ь н ы е
(3-адреноблокаторы могут замедлять э л и м и н а ц и ю из крови других
Л С , м етаболизируем ы х в печен и , н а п р и м е р л и д о к а и н а , ги драла­
зина, теофиллина. Б и о тр ан сф о р м ац и я (3-адреноблокаторов с пре-
системным метаболизмом особенно сн и ж ен а при циррозе печени,
застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого в о з ­
раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в б о ­
лее н и з к о й дозе и к о н т р о л и р о в а т ь его к о н ц е н т р а ц и ю в п л азм е
крови. Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы в значительной степени
(пропранолол — на 8 0 -9 3 % ) связываются с белками плазмы к р о ­
ви; по сравнению с гидрофильными (3-адреноблокаторами их объём
распределения значительно больше.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0- 249

Гидрофильные (З-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол,

соталол) не полностью (на 30—70%) всасываются в Ж К Т и обычно
н езн ач и тел ь н о (0—20%) м етаболи зи рую тся в печени. В осн о вн ом
они выводятся почками в н еи зм ен ён н ом виде (40—70%) либо в виде
метаболитов. Препараты этой группы имеют больший Т |/2 (6—24 ч),
чем ли п о ф и ль н ы е. Т 1/2 гидрофильных препаратов увеличивается при
сн и ж е н и и скорости клубочковой фильтрации (например, при п о ­
чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом
следует у м ен ьш ить суточную дозу и кратность п р и ём а препарата.
Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80—
120 м л /м и н ) Т 1/2 атенолола равен 6 - 9 ч, а м аксимальная суточная
доза — 200 мг в 1—2 приёма, при у м еньш ении скорости клубочко­
вой фильтрации до 15—35 м л / м и н Т 1/2 атенолола удлиняется до 16—
27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при с к о р о с­
ти клубочковой фильтрации ниже 15 м л /м и н Т 1/2 превыш ает 27 ч,
и препарат назначают по 50 мг через день. При выраженной почеч­
н ой н ед о ста точ н о сти более б е зо п а с н о н а з н а ч е н и е л и п о ф и л ь н ы х
(3-адреноблокаторов, метаболизируемых в печени, но при этом сл е­
дует помнить, что некоторые из них (например, пропранолол) о б ­
разуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при по­
чечной недостаточности возмож на их кумуляция. В связи с тем, что
экскреция гидрофильных (3-адреноблокаторов мало зависит от ф у н к ­
ц и о н а л ь н о г о с о с т о я н и я п еч ен и и они не взаимодействую т с Л С ,
метаболизируемыми в печени, их назначение предпочтительнее при
её тяжёлых поражениях. К р ом е того, гидрофильные (3-адренобло-
каторы практически не п р о н и к аю т через ГЭБ и поэтому реже, чем
л и п о ф и л ь н ы е, вызывают побочные реакции со стороны Ц Н С , что
следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной
г и п ер тен зи и или И Б С у бол ьн ы х с п си хи ч ески м и заболеваниями.
(З -А др е н о бл о като ры , р а с т в о р и м ы е к а к в л и п и д а х , т а к и в воде
(например, бисопролол, пиндолол, целипролол), частично подвер­
гаются печёночному метаболизму (40—60%), остальная часть в ы в о ­
дится почками в н еи зм ен ён о м виде. Т |/2 обы чно находится в п р е ­
делах 3 - 1 2 ч. Б о л ь ш и н с т в о п р е п а р а т о в (б и с о п р о л о л , п и н до л о л,
ц ел и п р о л о л ) п р акт и ч ес ки не взаимодействует с Л С , м е т а б о л и з и ­
руемыми печенью, поэтому их мож но п рименять у больных с уме­
р ен н о й печёночной или почечной недостаточностью (при тяжёлых
наруш ениях ф ун к ц и й печени или почек дозу препаратов р ек о м ен ­
дуют уменьшать в 1,5—2 раза). Эсмолол — препарат ультракоротко­
го действия (оно полностью заканчивается в течение 30 мин после
2 5 0 -О- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 12

п рекращ ения внутривенной инфузии), он разрушается эстеразами

крови, поэтому имеет очень короткий Т ,/2. К ратковременность его
действия обусловливает его большую безопасность, чем длительно
действую щ их (3-адреноблокаторов, при п р и м е н е н и и у бол ьн ы х с
сердечной недостаточностью, а кардиоселективность — с х рон и чес­
кими обструктивными заболеваниями лёгких. Препарат мож но н а ­
значать при гипертонических кризах, осо б ен н о при преобладании
тонуса симпатической нервной системы.
Параметры ф а р м ак о к и н ет и к и (3-адреноблокаторов представлены
в табл. 12-16.

Таблица 12-16. Суточные дозы и фармакокинетические параметры (1-адре-

ноблокаторов
лэ

Выведе­
Н

ние, %
0ГО
3 О
О
о <и X

метаболиты
X X 5
>> X * &

Активные
X
0к3 сЗ н сЗ

с белкам
о СО

плазмы,
I т о

печень
V 2 СЗ X 2СЛ я
О о х
мнн

н сЗ О Гч| 0О
? я
>. О X ^
N .
С о
о 00 МЭ ^ о с
Атенолол 100 мг 46 -6 2 40 -5 0 6—9 5 10 90 Нет
Бетаксо- 20 мг 100 8 0 -9 0 15-20 50 85 15 Нет
лол
Бисо- 20 мг 80-90 85 10-12 30 50 50 7
пролол
Карве- 25 мг 100 25 6-10 9 8 -9 9 100 0 Есть
дилол
Мето- 150— 95-100 50 3-4 10 100 С Нет
пролол 300 мг
Надолол 80-240 мг 15-25 30 14-24 25 0 100 Нет
Пиндолол 7,5-22,5 мг 90-100 90 3-4 57 60 40 Нет
Пропра- 120- 95-100 30 2-5 93 100 0 Есть
нолол 400 мг
Соталол 80—320 мг 90-100 7-18 5 20 80 Нет
Талинолол 100—300 мг 70-75 65 10-14 60 40 60 Нет
Тимолол 15-45 мг 90-100 70 4-5 10 80 20 Нет
Цели- 200— 9 30-70 5-6 30 40 60 Есть
пролол 400 мг
Эсмолол 250— —
— 9 мин 55 0 100 Нет
500 мкг/кг

П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены.

 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 2 5 1

Показания к применению и режим дозирования

О сн овны е показан и я к применению.
• С тенокардия н ап ряж ен и я (препараты первого ряда при стабильной
стенокардии), острый и н ф ар кт миокарда.
— Возможные механизмы антиангинального действия — уменьш е­
ние потребности миокарда в кислороде за счёт уменьш ения ЧСС,
АД и сократимости миокарда; увеличение коронарного кровото­
ка вследствие уд л и н ен и я д и астол и ч еской перфузии в условиях
сн и ж ен и я ЧСС; улучшение коллатерального кровотока, перерас­
п р ед ел ен и е к р о в о т о к а в з о н ы и ш е м и и м и о кар д а; у м ен ь ш ен и е
микрососудистых повреждений миокарда; стабилизация кле­
точных и лизосом альны х мембран; торможение агрегации т р о м ­
боцитов.
• Артериальная гипертензия (о со бен н о при гиперкатехоламинемии
и п о вы ш ен и и тонуса симпатической нервной системы). Э ф ф е к т и в ­
ность лечения (при адекватном назначении достигает 70%) следует
оц ен и вать к концу 2—3-й недели п р и м е н е н и я препарата. (З-Адре-
ноблокаторы особенно показаны при сочетании артериальной ги­
пертензии со стенокардией н ап ряж ен и я, тахиаритмиями и после пе­
ренесённого острого и н ф аркта миокарда.
— Возможные механизмы антигипертензивного действия — у м ен ь­
ш ение сердечного выброса, торможение секреции ренина, у м ен ь­
шение высвобождения н орадреналина из о ко н ч ан и й постгангли-
он ар н ы х симпатических нервных волокон в результате блокады
пресинаптических (32-адренорецепторов (неселективные (3-адре-
н о б л о к а т о р ы ), у в е л и ч е н и е вы с в о б о ж д е н и я в азо д и л ати р ую щ и х
веществ (например, П г Е 2 и Пг12, оксида азота, предсердного н а­
трийуретического фактора), уменьш ение О П С С ((3-адреноблока-
торы с вазодилати рую щ и м и свойствами), угнетение сосудодви­
гательного центра (л и п о ф и л ьн ы е (3-адреноблокаторы).
• П р о ф и л ак ти к а желудочковых и предсердных аритмий.
• П ерви чн ая п р о ф и л акт и ка инсульта и И Б С у больных с артериаль­
ной гипертензией.
• П р о ф и л а к т и к а повторного и н ф арк та миокарда.
• П р о ф и л ак ти к а внезапной смерти у больных с синдромом врож дён­
ного удлинения интервала (2— Т.
• Х роническая сердечная недостаточность (карведилол, метопролол
и бисопролол).
252 Клиническая фармакология -О- Часть II О- Глава 12

— Чрезмерное повыш ение тонуса си м п ати ческо й нервной системы

при хронической сердечной недостаточности приводит к н ару­
ш ен и ю ф у н к ц и о н ал ь н о го состояния и гибели кардиомиоцитов,
ухудшению гемодинамики, уменьш ению плотности и а ф ф и н н о ­
сти {3,-адренорецепторов, тахик арди и , г и п ер тр о ф и и м и окарда,
ишемии миокарда, аритмиям. Д оказан о, что применение карве-
дилола, метопролола и бисопролола уменьшает смертность б о л ь ­
ных с хронической сердечной недостаточностью (карведилол на
35%, метопролол и бисопролол на 34%).
— Поскольку при острой сердечной недостаточности Р-адренобло­
каторы противопоказаны, лечение следует начинать при стабиль­
ном состоянии больного в течение 1—3 нед. Стабильность тече­
ния хронической сердечной недостаточности означает отсутствие
необходимости парентерального п р и м е н е н и я диуретиков, вазо-
дилататоров и /и л и инотропных препаратов, неизменность базис­
ной терапии на всём протяжении периода наблюдения, отсутствие
выраженных изм ен ен и й ф у н кц и й почек, печени, во д н о -эл ектр о­
литного баланса, отсутствие побочны х эф ф ек т о в базисных Л С ,
ремиссию сопутствующих заболеваний.
— Лечение Р-адреноблокаторами следует начинать после дости ж е­
ния максимального клинического э ф ф ек т а стандартной терапии
(при этом риск развития побочных э ф ф е к т о в (3-адреноблокато-
ров уменьшается). (В некоторых случаях осуществляют п о вто р­
ную госпитализацию больного для начала лечения р-адренобло-
каторами после периода амбулаторного наблюдения для оценки
стабильности его состояния.) Обычно в первый день назначают
5 мг метопролола или 3,125 мг карведилола, во 2-й дозу удваива­
ют, затем затем дозу увеличивают вдвое каждые 1 - 2 нед до к о ­
нечной суточной дозы метопролола 100—200 мг и карведилола 50
мг. После первичной оц ен ки толерантности к препаратам период
титрования продолжают в амбулаторных условиях (например, п о ­
степенное повыш ение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг могут п р о ­
водить в течение 6 мес).
• С и сте м н ы е забол ев ан и я с п о в ы ш е н и е м в л и я н и я с и м п ат и ч е ск о й
нервной системы (н ап ри м ер, ти реотокси коз, эсс ен ц и ал ьн ы й т р е ­
мор, алкогольная абстиненция).
Другие показания — расслаивающая аневризм а аорты, гипертро­
фическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная и н то к си к а­
ция, пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный сте­
ноз (тахисистолическая форма).
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 253

Побочное действие и противопоказания

• О сн ов н ы е побочны е э ф ф е к т ы р-адреноблокаторов представле­
ны в табл. 12-17. Следует отметить, что при п р и м ен ен и и кардиосе-
л е к т и в н ы х Р -ад р ен о б л о к ат о р о в частота и вы р а ж ен н ость п обочн ы х
э ф ф е к т о в значительно меньше, чем неселективных.

Таблица 12-17. Основные побочные эфекты р-адреноблокаторов

Органы Побочные Причина
и системы Примечания
эффекты возникновения
1 2 3 4
ССС Синусовая бради- Отрицательное Карведилол не
кардия ( Ч С С м е ­ хронотропное д е й ­ уменьшает ЧСС
нее 50 в минуту) ствие в покое
Усугубление п р и ­ Подавление авто­
знаков синдрома матизма синусово­
слабости с и н у с о ­ го узла и центров
вого узла автоматизма II по­
рядка
Ухудшение с и н о ­ Отрицательное За исключением
атриальной и АВ- дромотропное д е й ­ пиндолола
проводимости ствие
Усугубление х р о ­ Отрицательное Менее выражено у
ни ч ес ко й сердеч­ и н о т р о п н о е д е й ­ р,-адреноблокаторов
н о й н е д о с т а т о ч ­ ствие с вазодилатирующи-
ности ми свойствами
А ртериальная ги­ Отрицательное
потензия (систо­ инотропное дей ­
лическое АД ниже ствие, торможение
100 мм рт.ст.) секреции ренина
Учащение присту­ Сужение коронар­ Менее выражено
по в с п о н т а н н о й ных сосудов у селективных р,-ад-
стенокардии реноблокаторов или
р-адреноблокаторов
с вазодилатирующи-
ми свойствами
Усиление п р и зн а­ Сужение артериий То же
ков наруш ения
периферического
кровообращения
254 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II О Глава 12

Продолж ение табл. 1 2 -1 7

1 2 3 4
Синдром отмены Усиление р - а д р е - Менее выражен у
нергической ст и ­ препаратов с внут­
м у л я ц и и при с о ­ ренней симпатоми-
хранении б о л ь н ы ­ метической активно­
ми после о т м е н ы стью
п р е п а р а т а той же
степени ф и з и ч е с ­
кой а к т и в н о с т и ,
что и во время л е ­
чения
Дыхательная Бронхоспазм, Блокада р2-адре- Менее выражены у
система о б о с т р е н и е х р о ­ норецепторов селективных р,-адре-
нических обструк- бронхов ноблокаторов
т и в н ы х з аболева­
ний лёгких
П ищевари­ Снижение аппети­ Усиление м о т о р и ­ Отмечают редко
тельная та, тошнота, рвота, ки ЖКТ, централь­ (У 1%)
система боли в животе, ме­ ное действие
т е о р и з м , д и а р ея ,
реже запор

Э зофагит, о б о с т ­ Местное раздража­

рение язвенной ющее действие
болезни желудка и
двен адцати перст­
ной кишки
цнс Нарушения сна Блокада р^адрено- О тмечают реже при
(бессонница рецспторов голов­ применении гидро­
или сонливость, ного мозга фильных р-адрено-
кошмарные сн о ­ блокаторов
видения, галлюци­
нации), депрес­
сивные состояния,
головные боли,
головокружение
Парестезии, сла­ Окончательно не
бость, снижение выяснена
толерантности
к физическим на­
грузкам
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 5 5

П родолж ение табл. 1 2 -1 7

1 2 3 4
М о ч е в ы д е л и ­ Н а р у ш е н и е о п о ­ Расслабление м ы ­ Э ф ф е к т иногда и с ­
тельная и п о ­ рожнения мочево­ шцы, изгоняющей пользуют при л е ч е ­
ловая системы го пузыря мочу вследствие нии недержания мочи
б л о к а д ы р 2- а д р е -
норецепторов м о ­
чевого пузыря
Нарушение Окончательно Зависит от дозы
половой функции не выяснена и длительности
у мужчин терапии
Аллергичес­ Кожные проявл е­ О б ы ч н о по м е х а ­ С ледует о с т о р о ж н о
кие реакции ния, ан а ф и л а к т и ­ н и з м у г и п е р ч у в ­ назначать при аллер­
ческий шок ствительности н е ­ гических реакциях в
медленного типа анамнезе
Кожа и слизи­ Кератоконъю нк- Уменьшение Чаще при местном
стые оболочки тивит, б л е ф а р и т , секреции слёзных применении у п а ц и ­
светобоязнь желёз ентов, использующих
контактные линзы
Снижение Окончательно
чувствительности не выяснена
роговицы
Метаболичес­ Нарушение Торможение липо- Менее выражены
к и е н а р у ш е ­ л и п и д н о го сос та­ лиза и активности при применении се­
ния ва крови (гиперт­ фермента, расщеп­ лективных р ^ад р е-
ригл и ц е р и д е м и я , ляющего тригли­ ноблокаторов
уменьшение с о ­ цериды (триацилг-
держания ЛП В П ) лицеролипазы)
Гипогликемия Т о р м о ж е н и е гли- Следует осторожно
когенолиза и глю- назначать больным
конеогенеза сахарным диабетом,
п р и н и м аю щ и м п р е ­
параты инсулина или
другие гипогликеми-
ческие средства

Матка П овышение Блокада р2-адрено- Более предпочти­

сократительной рец еп т оро в матки тельно применение
а к ти в н о с ти бе р е­ и усиление влия­ селективных р (-адре-
менной матки ния о^-адреноре- ноблокаторов
цепторов
256 Ф- Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 12

Окончание табл. 12-17

1 2 3 4
Прочие Пигментация Окончательно Отмечают редко
ногтей, алопеция не выяснена

— С индром отмены развивается при резком п рекращ ении приёма

Р-адреноблокаторов (поэтому отм енять их следует постепенно,
о с о б е н н о при И Б С ) вследствие п о в ы ш е н и я ч у встви тел ьн ости
и/или плотности Р-адренорецепторов. Другой вероятной причиной
синдрома отмены может быть увеличение агрегации тромбоцитов
и а к т и в н о с т и г о р м о н о в щ и т о в и д н о й ж е л е зы . В н е з а п н о е п р е ­
к р а щ е н и е б л о к и р у ю щ ег о во здействи я п р о я в л я е т с я с и м п т о м о -
комплексом (тахикардия, п овы ш ение АД, ухудшение течения сте­
нокардии, иногда развитие острого и н ф ар кт а миокарда вплоть до
летальн ого исхода), обусловлен ны м п о в ы ш е н н о й акти вн о сть ю
симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно с к а ­
зывается на течении заболеваний ССС. К роме того, защитное д е й ­
ствие Р-адреноблокаторов позволяет бол ьн ы м И Б С переносить
более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой от­
мене препарата больные не успевают перестроиться (не о гр ан и ­
чивают в должной мере ф изическую нагрузку), и поэтому состо­
яние их существенно ухудшается.
• П ротивопоказания.
— Абсолютные — выраженная брадикардия в покое, синдром с л а ­
бости синусового узла, АВ-блокада II и III степеней (кроме па­
циентов с искусственным водителем ритма), кардиогенный ш ок,
отёк лёгких, бронхиальная астма и обструктивный бронхит (для
н еселекти вн ы х Р -адрен облокаторов), ар тер и ал ьн ая ги п отен зия
(систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.).
— Относительные — сахарный диабет (кроме латентных форм), я з ­
венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обост­
рения, нарушения периферического кровообращения, депрессив­
ные состояния, феохромоцитома, беременность и кормление грудью.
♦ При назначении р-адреноблокатора во время беременности сле­
дует соотнести степени его пользы и риска возможного о т р и ­
цательного влияния на плод (возможно наруш ение его р азви ­
ти я ). Н е к о т о р ы е р - а д р е н о б л о к а т о р ы ( н а п р и м е р , с о т а л о л ,
метопролол, пиндолол) при м ен яю т без серьёзных осложнений
у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий,
обструктивной ф о рм ы гипертроф ической кардиомиопатии.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 257

Лекарственное взаимодействие
Сочетание [3-адреноблокаторов с Л С, оказывающ ими отрицатель­
ное ино- и хронотропное действие, может привести к тяжёлым побоч­
ным реакциям. Так, комбинированное назначение (3-адреноблокаторов
с резерпином и гуанетидином возможно л иш ь при ежедневном вра­
чебном контроле. При сочетании Р-адреноблокаторов с клопидином
развиваются выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при
горизонтальном положении больных. Отмена клонидина в этом случае
может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением
выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выражен­
ным сужением сосудов вследствие стимуляции а-адренорец еп торов.
С очетанное назначение Р-адреноблокаторов с верапамилом, ам и -
одароном, сердечными гликозидами может привести к резкой бра-
дикардии и наруш ен и ям АВ-проводимости (необходим тщательный
контроль ЭКГ). Сочетание Р-адреноблокаторов с нитратами или ди-
г и др оп и р и ди н о вы м и блокаторами кальциевых каналов обосновано,
поскольку первые сн иж аю т потребность миокарда в кислороде, а о с ­
тальные, сн и ж ая тонус п ериф ерических и коронарны х сосудов, обес­
печиваю т гем од и нам и ческую разгрузку м и окарда и увеличение к о ­
р он арн ого кровотока (см. П ри лож ени е, табл. 2).

ВЕНОЗНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты

С осудорасш и ряю щ и й э ф ф е к т органических нитратов и молсидо-

м и н а связан с вы свобож ден и ем из исходной молекулы окида азота
( N 0 ) , нед остаточ н ы м о б р а зо в ан и ем или у ск ор ен н ы м разруш ением
которого мож ет быть обусловлен спазм к ор о н арн ы х и других сосу­
дов. О кси д азота вызывает а к т и вац и ю гуанилатциклазы и п о в ы ш е ­
ние содержания цГ М Ф , что приводит к расслаблению Г М К сосудов,
то рм ож ен и ю агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой с т е н ­
ке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая о б ­
р азование в стенках сосудов п р о ста ц и к л и н а, вен озн ы е вазо д ил ата­
торы улучшают процессы м и кр оц и рку л яц и и .
Ё м костн ы е и резистивные сосуды имеют разную чувствительность
к нитратам. М а к с и м а л ь н о возмож ное р ас ш и р ен и е вен и начальное
258 ^ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 12

расширение крупных артерий происходит уже при минимальны х к о н ­

ц ентрациях нитратов в крови (н ап р и м ер , после п риёма 0,1—0,2 мг
нитроглицерина сублингвально), а расш ирение артериол — при п р и ­
ёме более высоких доз ( 0 , 4 - 0 ,6 мг сублингвально). Степень влияния
нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы препарата, но и
от исходного тонуса.
Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано со
следующими механизмами.
• Вследствие расш ирения венозных сосудов венозные вазодилатато-
ры уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на серд­
це, что в конечном итоге приводит к у м ен ьш ен и ю нап олн ен и я л е­
вого желудочка в диастолу, по закону Ф р а н к а —Старлинга снижается
ударный объём сердца, что вызывает уменьш ение потребности м и ­
окарда в кислороде. При стенокардии это способствует восстанов­
л ен и ю баланса между потребностью миокарда в кислороде и его д о ­
ставкой. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке
малого круга кровообращ ения, что при м ен яю т при лечении острой
левожелудочковой недостаточности.
• Уменьшение диастолического н ап р яж ен и я миокарда, что косвенно
способствует улучшению коронарного кровообращ ен и я, особенно
субэндокардиальны х отделов миокарда, и сп ы ты ваю щ и х н а и б о л ь ­
шую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном
количестве. Немаловажную роль в увеличении коронарного к р о во ­
тока на ф он е нитратов и м олсидом ина играет их способность с н и ­
жать давление в системе коронарных вен.
• Непосредственное к оронарорасш иряю щ ее действие этих п р е п а р а ­
тов в дозах, используемых в клинической практике, выражено н е ­
значительно и, по-видимому, не имеет определяющего значения в
ф о рм ирован и и их антиангинального действия. В то же время у б о л ь ­
ных с резко увеличенным тонусом корон арн ы х артерий н и трогли ­
церин может способствовать его снижению . П р и приёме нитратов
и молсидом ина мелкие коронарны е артерии расширяются в боль­
шей степени, чем крупные, что о бъясняет крайне редкое развитие
синдром а обкрадывания.
• Увеличение коллатерального кровотока.
• Торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов.
У м еньш ение ударного объёма и, в м е н ь ш е й степени, сн и ж е н и е
тонуса артерий при приёме венозных вазодилататоров обусловлива­
ют реф лектор н у ю ак т и вац и ю с и м п ат и ч е ск о г о отдела вегетативной
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус Ф 259

н ер вн ой си стем ы , вы зы вая р е ф л е к т о р н у ю тах и к ар ди ю и усиление

со к р а ти м о ст и м и о кар д а, что сн и ж а е т их ан ти а н г и н ал ь н у ю э ф ф е к ­
тивность.
Другие эф ф е к т ы венозных вазодилататоров — расш ирение сосу­
дов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на
Г М К внутренних органов (бронхов, м о ч евы водящ и х путей, матки,
Ж К Т). М олсидомин ингибирует ранню ю фазу агрегации тр о м б о ц и ­
тов вследствие у м е н ь ш е н и я вы д ел ен и я (или синтеза) се р о т о н и н а ,
тром боксана и других ф актор о в агрегации.

Фармакокинетика
О сн ов н ы е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и венозных вазодилатато­
ров представлены в табл. 12-18.
• Н и тр о гл и ц ер и н и и зосорбида д и н и трат при сублингвальном п р и ­
ёме всасываются быстро и полностью. С тах в крови после приёма
под я зы к 0,3 мг н и тр огл иц ер ин а и 5 мг изосорбида динитрата н а­
ступает через 2—3 и 15—30 м и н соответственно и составляет около
1—1,5 и 10—20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь
н ев е л и к а и з-за и н т е н с и в н о г о метаболизма в стенке к и ш е ч н и к а и
печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные
ф о р м ы н и тро гл иц ерин а и изосорбида динитрата, из которых л е к а р ­
ствен н ое вещ ество попадает в си ст ем н ы й к ровоток, минуя ЖКТ.
И зосорбида м о н он и трат (метаболит изосорбида динитрата) не п од­
вергается пресистемной э л и м и н а ц и и , обладает высокой биодоступ­
ностью и применяется внутрь. М олсидомин хорошо всасывается из
ЖКТ, подвержен значительно меньшему эф ф екту первого прохож­
ден ия через печень и вследствие этого имеет большую биодоступ­
ность (60—70%) при пероральном приёме. В последние годы большое
р ас п р о с тр ан ен и е получили трансдер м ал ьн ы е ф о рм ы н и т р о г л и ц е ­
рина и и зосорбида динитрата, так как л екарственное вещество из
них в небольш их количествах и стабильно поступает в кровь, м и ­
нуя печень. П ри во з н и к н о в ен и и побочных явлений возможно б ы с ­
трое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают
влияние то л щ и н а слоя мази, кожи, подкож ной жировой клетчатки,
площадь и л о к а л и за ц и я места ап п л и к ац и и , состояние к р о в о с н а б ­
ж ения кожи, её влажность, ф у н к ц и о н ал ь н а я активность сальных и
потовых желёз, температура тела и окруж аю щ ей среды. Д л и т е л ь ­
ность д е й ств и я мази с н и т р о г л и ц е р и н о м р авн а 4 —8 ч. П л асты ри
( т р а н с д е р м а л ь н ы е т е р а п е в т и ч е с к и е си с т е м ы , Т Т 8 ), с о д ер ж а щ и е
260 Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 12

Таблица 12-18. Основные показатели ф армакокинетики венозных вазоди-

лататоров
Био- Эффект Основ­
Дос- первого Связь ные Метабо­ Активные
м нн туп- про­ с бел­ т 1/2 пути лизм метаболиты
ками,
ность, хожде­ выведе­
ния %
% ния
Нитрогли­ Печень, Изосорби-
церин кишечная да-5-м он о-
сублинг­ 100 — 60 1—3 мин Почки стенка, нитрат
вально кровь
внутрь 10
мазь 20
трансдер- 25-30
мально
Изосорбида + 30 П очки Печень Изосорби-
динитрат да-5-мон о-
сублинг­ 60 60 мин нитрат, изо-
вально сорбида-2
мононитрат
внутрь 22 4ч
Изосорбида 100 — 4 5ч Почки Печень, —

мононитрат
Молсидо- 60-70 + 0-10 1 -2 ч Почки Печень 3-морфоли-
мин но-сиднони-
мин, Ы-мор-
фолино-]Ч-
аминосин-
тонитрил

П р и м е ч а н и е . (+) — есть; (—) — нет.

нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель­

ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной п роф и лактики п р и ­
ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность
развития побочных действий) тр ансдерм альн ы х ф орм может з н а ­
чительно возрастать при наруш ен и и ц елостн ости кожных п о к р о ­
вов в месте аппликации.
• О сновны е метаболиты н и троглицерина (динитраты и м о н о н и т р а ­
ты) фармакологически малоактивны , выводятся главным образом
почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т ]/2 н и т р о ­
глицерина 1—1,4 мин, а его метаболитов — 3,5—4,5 ч. Т 1/2изосорби-
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус Ф- 261

да динитрата при приёме сублингвально — 1 ч , внутрь — 4 ч, изо-

сорбида м он он и трата — 5 ч, м о л си до м и на — 2 ч. Активные мета­
болиты изосорбида д и н и тр а та имею т бо л ьш и й Т [/2, чем исходное
вещество. М етаболизм ни троглиц ерин а в печени активируют б а р ­
битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при
приёме препаратов п рол он ги р ован н ого действия. Изосорбида м о­
нонитрат не образует активных метаболитов. М олсидомин в п ече­
ни превращается в активны й метаболит, неферментативным путём
преобразую щ ийся в нестойкое соединение, которое затем в крови
и тканях разлагается с выделением N 0 , а образующиеся вещества
экскретируются в о сн о вн ом почками.
• Очень вы сок ий клиренс н и тр огл и ц ер и н а и изосорбида ди н и тр ата
указывает на наличие вн е п е ч ё н о ч н о г о метаболизма. М етаболи зм
н и тр о г л и ц е р и н а , п о м и м о печен и , п р оисходит в эри троц и тах при
участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с в о с ­
становленны м гемоглобином, поэтому возможно замедление м ета­
болизма н и тр о г л и ц е р и н а у больных с ан ем и я м и , выраж енной ги­
поксией, что имеет особое значение при капельном п р и м ен ен и и и
и спользовании трансдермальных лекарственны х форм препарата.
Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель­
ность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19.

Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных ва­

зодилататоров
Время наступ­
Начало Продолжи­
ления макси­
мнн действия, тельность
мального
мин эффекта действия, ч

1 2 3 4
Нитроглицерин
Сублингвально 2-3 2—5 мин 0 ,2 - 0 ,5
Трансбуккально 2-3 3 0 - 6 0 мин 3-5
Внутрь 30-40 1-2 ч 4-5
Мазь 15-60 1-2 ч 3-8
Пластырь 60-120 2-10 ч до 24
Изосорбида динитрат
Пероральный аэрозоль 1-2 2—5 мин 1
Сублингвально 2 ,5 - 1 0 20—40 мин 1 -2
Внутрь 10-60 1-3 ч 2-6
262 <0- Клиническая фармакология Часть II Глава 12

Окончание табл. 12-19

1 2 3 4
Изосорбида мононитрат
Внутрь 20-50 2-3 ч 10-12
Таблетки-депо 20-50 2-3 ч 20-24
Молсидомин
Внутрь 20 30—60 мин 4-6

Показания и режим дозирования

Купирование и про ф и л актика приступов стабильной и нестабиль­

ной с т ен о к ар д и и , у стран ен и е к о р о н а р о с п а зм а . Гемодинамическая
разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности, управляе­
мая гипотензия при хирургических вмешательствах. Нитраты мож но
применять также при гипертензии в малом круге кровообращ ен и я,
печёночных и почечных коликах, проведении фун кц и он альны х тес­
тов по оценке состояния С С С и лёгких.
• Сублингвальные форм ы нитратов, сублингвальный аэрозоль изо-
сорбида динитрата используют прежде всего для купирования п р и ­
ступов стенокардии. П репарат рекомендуют принимать в п олож е­
нии сидя, так как приём в вертикальном полож ении, особенно после
п рекращ ения быстрой ходьбы, может привести к выраженному с н и ­
ж ен ию АД, а в положении лёжа — к ослаблению эффекта. Если п о с­
ледовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз а э р о ­
золя и зо с о р б и д а д и н и т р а т а для с у б л и н г в а л ь н о г о п р и м е н е н и я ) в
течение 15—20 мин не купировал приступ, необходимы и с к л ю ч е ­
ние и н ф ар кта миокарда и проведение соответствующих н ео тл о ж ­
ных мероприятий. Если нитраты п риним ать при температуре в о з­
духа выше 2 4 - 2 6 °С, все ф армакологические эф ф ек т ы усиливаются.
Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда
п риним аю т за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки.
• П р олонгированны е формы нитроглицерина, изосорбида динитрат
внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида
мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов
стенокардии (наименее эф ф ек ти вн ы д е п о -ф о р м ы нитроглицерина).
• Нитраты и молсидомин п рим еняю т также при комплексной тера­
пии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы А П Ф
антагонисты а н г и о те н з и н о в ы х рец еп торов п ро ти во п оказан ы .
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 263

— Н есмотря на н есо м нен ну ю эф ф ек ти вн о сть нитратов для п р о ф и ­

л ак ти к и и куп и рован и я приступов стенокардии, не доказан о их
благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие и н ф а р ­
кта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни). П о ­
этому необходим более критический подход к назначению нитра­
тов всем больным стенокардией нап ряж ен и я, даже если хорош ий
к л и н и ч е с к и й э ф ф е к т м о ж ет быть получен п р и ём о м Р -а д р е н о ­
блокаторов. С очетание нитратов и Р-адреноблокаторов обы чн о
о п р а в д а н о , так как, п о м и м о ад д и ти вн о го э ф ф е к т а , п о сл ед н и е
устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию.
Основные дозы венозных вазодилататоров приведены в табл. 12-20.

Таблица 12-20. Режим дозирования венозных вазодилататоров

МНН Путь введения Разовая доза Кратность назначения
1 2 3 4
Нитроглицерин Сублингвально 0 ,3 - 0 ,6 мг При необходимости
Внутрь 5—13 мг 1—3 раза в день
(таблетки-депо)
Трансбуккально 1-2 мг 1—3 раза в день
(депо)
Мазь 0,5—5 см (3—30 мг) 1—3 раза в день
Пластырь 2 5 - 5 0 мг 1 раз в день
В/в (капельно) 50-1 00 мкг/мин
Изосорбида Сублингвально 5—10 мг При необходимости
динитрат (таблетки)
Внутрь 10—30 мг 3—4 раза в день
Таблетки ретард 20 мг 2—3 раза в день
20 мг
Таблетки ретард 40—60 мг 2 раза в день
40—60 мг
Таблетки ретард 120 мг 1 раз в день
120 мг
Сублингвальный 1,25—3,75 мг При необходимости
аэрозоль
Мазь 100 мг 1 раз в день
Накожный спрей 30—60 мг 1 раз в день
В/в (капельно) 3—34 капли/м ин
0,01% р-ра
264 Клиническая фармакология Часть II Глава 12

Окончание табл. 12-20

1 2 3 4
Изосорбида Внутрь 10—40 мг 2 раза в день
мононитрат Капсулы ретард 40—100 мг 1 раз в день
Пентаэритритила Внутрь 60 мг 3 раза в день
тетранитрат Таблетки ретард 90—180 мг 1—2 раза в день
Молсидомин Внутрь 2—4 мг 2—3 раза в день

Побочное действие и проти воп оказан ия

Венозные вазодилататоры считают наиболее безопасными из и с­

пользуемых в настоящее время антиангинальных препаратов.
• Наиболее частый побочный э ф ф ек т — головная боль, однако обычно
после 3—5 дней постоянного приёма нитратов этот побочный э ф ­
ф ект перестаёт возникать. Выраженность головной боли прямо п р о­
порциональна дозе нитратов. Если при приёме нитроглицерина для
купирования приступа стенокардии развивается очень сильная го­
ловная боль, мож но вместо него применять капли Вотчала, содер­
жащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, п о в ы ­
ш а ю щ и й тонус вен г о л о в н о г о м о з г а и о с л а б л я ю щ и й п о б о ч н ы й
э ф ф е к т нитроглицерина.
• С н иж ен и е АД, более выраженное при приёме препаратов в п о л о ­
ж ен ии стоя.
• Р ефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что
может привести к п овы ш ен и ю потребности миокарда в кислороде
и уменьш ению его поступления, в результате чего может развиться
приступ стенокардии.
• М етгемоглобинемия и п овы ш ен и е внутриглазного давления, в ы я в ­
л ен н ы е в эксперим ентальных исследованиях, клинического з н а ч е­
н и я, по-видимому, не имеют, так к а к разви ваю тся при введении
более высоких доз.
• В некоторых случаях у больных с тяж ёлыми заболеваниями лёгких
нитраты могут вызвать ги п ок сем и ю вследствие расш и рен и я спаз-
м и рованн ы х сосудов малого круга кровообращ ен и я и перфузии не-
вентилируемых участков лёгких.
• Важный побочный э ф ф ек т нитратов — синдром отмены. Имеются
сообщ ения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 265

смерти пациентов через 1—2 д н я после прекращ ен и я п риёма н и тр а­

тов. О п и сан о ухудшение кл и ни ч еского течения стенокардии после
внезапной отмены п ролонги рованн ы х нитратов.
П р и н азначении мази или пластыря с нитроглицерином возможно
раздражение кожи.
У некоторых больных венозные вазодилататоры могут вызвать т о ш ­
ноту.
К о всем лекарственны м ф орм ам нитратов, особенно к пластырям,
может развиться полностью обратимая перекрёстная толерантность,
связанная предположительно с истощением сульфгидрильных групп
эндогенных соединений Г М К кровеносных сосудов. Так, уже п о с ­
ле первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе
15 мг 4 раза в день ан ти ан ги н ал ьн ы й э ф ф е к т препарата сущ ествен­
но снижается. С корость разви ти я толерантности варьирует от н е ­
скольких дней до 2—4 мес и более. Длительная терапия нитратами
приводит не только к сущ ественному ослаблению антиангинального
действия, но и его укорочению, причём развивается перекрёстная
толерантность к разным препаратам из класса нитратов. В н а и м е н ь ­
шей степени она проявляется при сублингвальном при м ен ен и и н и т ­
р о г л и ц е р и н а , с о х р а н я ю щ е г о свою а н т и а н г и н а л ь н у ю а к т и в н о с т ь
даж е при п р а к т и ч е с к и п о л н о й т о л е р а н т н о с т и к п е р о р а л ь н ы м и
трансдермальным ф орм ам нитратов. Наиболее быстрое развитие т о ­
лерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде п л а­
стырей, о бесп еч и ваю щ и х п о сто ян н у ю высокую к он ц ен тр ац и ю на
протяжении суток. Частое регулярное использование нитратов ус­
коряет развитие толерантности. После отмены нитратов п ро и сх о­
дит быстрое восстановление ан ти анги н альн ой эф ф ек т и вн о сти п р е­
паратов. С корость восстановления чувствительности к нитратам у
разных людей сущ ественно различается. Д л я п олного устранения
толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней.
Д ля п р о ф и л а к т и к и развития толерантности к нитратам цел есоо б­
разно прерывистое их назн ачен и е с сохранением в сутках 8—12-ча­
сового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, боль­
ным стенокардией н ап р я ж ен и я при во зн и кн о в ен и и приступов л и ш ь
в р ан н и е утренние часы или при первом выходе на улицу следует
назначать ретардированны е препараты перед сном или неп р ол о н -
гированные нитраты сразу после утреннего пробуждения. При н е ­
возможности использования этой схемы (например, класс 4 ст ен о ­
кардии н ап ряж ен и я с н о ч н ы м и приступами стенокардии покоя) или
при в о з н и к н о в е н и и т о л ер а н т н о сти к нитратам следует делать 2—
266 Клиническая фармакология Часть II Глава 12

3-дневные перерывы в их приёме, п ри н и м ая нитроглицерин для ку­

пирования приступа.
• П ри плохой переносим ости нитратов м о ж н о назначить молсидо-
мин, однако он может вызвать те же побочные эф ф екты , что и н и т ­
раты.
П ротивопок азан ия для п ри м ен ен и я венозных вазодилататоров —
выраженная артериальная гипотензия, п о вы ш ен н о е внутричерепное
давлен и е, в ы р а ж ен н ая а н е м и я , з ак ры то уго л ь н ая ф о р м а глаукомы,
гиповолемия.

Лекарственное взаим одействие

Атропин вызывает сухость во рту и сущ ественно снижает всасы ­

вание нитроглицерина. Алкоголь, тр и ц и кл и чески е антидепрессанты,
вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие н и т ­
ратов. Э ф ф екти вн ость нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин,
норадреналин.
П р и И Б С нитраты и молсидомин с успехом п р и м ен яю т в к о м п ­
л ексн о й терапии с р -адрен об локаторам и , блокаторами кальциевых
каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом достигается
устранение или уменьшение реф лекторной тахикардии, вызываемой
венозны ми вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих
комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия.
Однако п р и м ен ен и е таких ко м б и н а ц и й часто ограничено в связи с
возможностью значительного сн и ж ен и я АД. Нецелесообразно соче­
тание препаратов н и ф ед и п и н а коротого действия с венозными вазо­
дилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмерного с н и ж е ­
ния АД и суммации способности вызывать развитие реф лекторной
тахикардии. Эту комбинацию , однако, мож но назначить при сопут­
ствующей выраженной брадикардии, когда п ротивопоказано н а з н а ­
чение р-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема.

БЛОКАТОРЫ М ЕДЛЕННЫ Х КАЛЬЦИЕВЫ Х КАНАЛО В

Л С дан ной группы избирательно блокируют потенциалзависимые

к а л ь ц и е в ы е каналы . В ы д е л я ю т п о т е н ц и а л з а в и с и м ы е к а л ь ц и е в ы е
каналы Ь-, Р-, ТЧ- и К.-типов. К аналы Ь -ти п а (от 1оп§ 1а$Ипз — м ед­
л е н н ы е ) л о к а л и з о в а н ы на поверх н о сти ц и т о п л а з м а т и ч е с к о й м е м ­
браны кар д и ом и о ц и то в, кл еток синусового и АВ-узла п роводящ ей
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 267

системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. К аналы Т - т и п а

(от 1гапз 1епI — быстрые) располож ен ы на поверхности ц и то п л азм а­
тической мембраны клеток фетального миокарда, клеток синусового
узла, волокон П уркинье, ГМ К. Поступление С а 2+ в клетку для обес­
п еч ен и я с о к р а щ ен и я клеток миокарда, гладкой и скелетной муску­
латуры регулируется внеклеточным (вход С а 2+из внеклеточного п ро ­
странства в цитозоль через п отенциалзависисм ы е кальциевые каналы
в осн овн ом Ь-типа) и внутриклеточным (высвобождение С а2+ из сар-
коплазм атического ретикулума) кальциевыми циклами.

М е х а н и зм действия и основны е
ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты

Б локаторы медленных кальциевых каналов избирательно б л о к и ­

руют цитоплазматические потен ц и ал зави си м ы е кальциевые каналы
Ь-типа*. В результате снижается трансм ем б р ан н ы й кальциевый ток
в кардиомиоцитах, пейсмекерны х клетках и Г М К и развиваются сл е­
дую щ ие ф арм акологи чески е эф фекты .
• Уменьшение сократимости миокарда, Ч С С и скорости проведения
в предсердно-желудочковом узле (отрицательные ино-, хроно-, дро-
мо- и батмотропный эф фекты).
• Расслабление Г М К сосудов (в том числе коронарных).
—П ро и зво дн ы е ф е н и л ал к и л ам и н а и бензотиазепина оказывают вы ­
раж енное влияние на сердце, поэтому их иногда называют кар-
д и о с ел ек ти вн ы м и или бради карди чески м и . Их п р и м ен яю т т а к ­
же в качестве антиаритмических средств.
— П ро и зво дн ы е д и г и д р о п и р и д и н а практически не влияют на п о ­
т е н ц и ал зави си м ы е кальц иевы е каналы м и окарда и проводящ ей

*Первый и пока единственный блокатор кальциевых каналов Т-типа —

мибефрадил (позикор). В терапевтических дозах он преимущественно бло­
кирует каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных кле­
ток сосудистой стенки и клетках синусового и АВ-узла. Мибефрадил был
разрешён для лечения больных артериальной гипертензией и стенокардией
напряжения. Однако, вызывая ингибирование изоферментов цитохрома Р450
ЗА4 и 2Э6, он нарушал метаболизм многих ЛС (например, амиодарона, ц и к ­
лоспорина, эритромицина, флекаинида, ловастатина, симвастатина, мекси-
летина, пропафенона, хинидина, дигоксина, терфенадина), приводил к по­
в ы ш ен и ю к о н ц е н т р а ц и й этих препаратов до опасны х уровней. П оэтом у
практическое использование препарата было приостановлено.
268 Клиническая фармакология Часть II <0* Глава 12

системы сердца, а оказывают преимущ ественное действие на т о ­

нус Г М К сосудов («вазоселективные» блокаторы медленных к ал ь ­
циевых каналов). С равнительная характеристика действия бл о­
ка т о р о в м е д л е н н ы х к а л ь ц и е в ы х к а н а л о в на с е р д ц е и со су ды
представлена в табл. 12-21.

Таблица 12-21. Сравнительная характеристика действия блокаторов медлен­

ных кальциевых каналов на сердце и сосуды
Вера- Дилти- Нифе- Амло­ Исра- Нитрен-
Показатель
памил азем дипин дипин дипин дипин
ЧСС ГГ Г 0/Т 0 0 0

Функция синусового узла г г 0 0 Г 0

АВ-проводимость гг г 0 0 0 0

Сократимость миокарда гг г 0 0 0 0

Сердечный выброс + /- + /- Т Т Т т
Коронарный кровоток г Т /о ТТ т Т т
Расширение т т ТТ ТТ ТТ т
периферических сосудов
Потребность миокарда г г Г г Г г
в кислороде
Улучшение диастолической + + + + + +
функции миокарда

П р и м е ч а н и е . « Т » , « Т Т » — увеличение (усиление); « Г » , « Г Г » — уменьше­

ние (ослабление); «+» — наличие эффекта; «+/-» — непостоянный эффект;
«О» — отсутствие эффекта.

- П р о и з в о д н о е д и г и д р о п и р и д и н а II п о к о л е н и я н и м о д и п и н и з ­
бирательно р ас ш и р я ет артерии головного мозга, препарат п р и ­
м е н я ю т п р и и ш е м и ч е с к о м и г е м о р р а г и ч е с к о м инсультах. Д и -
ф е н и л п и п е р а з и н ы (н ап ри м ер , ц и н н а р и з и н ) также обладает
избирательностью в о тнош ении мозговых артерий, эф ф екти вн ы
для п роф и лактики приступов мигрени, лечения и проф илактики
заболеваний с наруш ением мозгового кровообращ ения.
• Н еф ропротективное действие. П роизводные ф е н и л ал ки л ам и н а уве­
личивают почечный кровоток у больных с неф ропатией (например,
при сахарном диабете или артериальной гипертензии) уменьшают
протеинурию. Н еф ропротективное действие при артериальной г и ­
п е р т е н з и и о к а з ы в а е т та к ж е а м л о д и п и н .
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус & 269

• В лияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. При

п р и м е н е н и и п р о и з в о д н ы х д и г и д р о п и р и д и н а в о зм о ж н о р азви ти е
гипергликемии, а производны е ф ен и л ал ки л ам и н а повы ш аю т толе­
рантность к глюкозе, что предположительно связано с увеличением
её поступления в гепатоциты и уменьш ением секреции глюкогона.
• Г и п о л и п и д е м и ч е с к о е дей стви е. П р о и з в о д н ы е ф е н и л а л к и л а м и н а
уменьш аю т содержание Л П Н П и Л П О Н П и повыш ают к он ц ен тр а­
ц и ю Л П В П (на 6 - 1 5 % ) в крови.
• Антиагрегантная активность, особенно выраженная у производных
д и ги д р о п и р и д и н а и предположительно связанная с угнетением с и н ­
теза тро м бо ксана А2 и стимуляцией образования в эндотелии про-
с т ац и к л и н а и оксида азота, обладающих антиагрегантными и сосу­
д о р а с ш и р я ю щ и м и свойствами.
• А нти атеросклероти ческое действие (вы явлено в эк с п е р и м е н т а л ь ­
ных условиях).

Классификация блокаторов
м едленны х кальциевых каналов

По химической структуре блокаторы медленных кальциевых к а ­

налов подразделяют на следующие группы.
• П р о и зво д н ы е ф е н и л а л к и л а м и н а (ф ен и л а л к и л ам и н ы ), или группа
верапамила.
• П р о и зво д н ы е бен зо ти азеп и н а (бензотиазепины), или группа ди л -
тиазема.
• П р о и з в о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а (д и ги д р о п и р и д и н ы ), или группа
н и ф ед и п и н а .
• П роизводны е д и ф е н и л п и п е р а з и н а (д и ф е н и л п и п е р а з и н ы ), или груп­
па ц и н н аризи н а.
В свою очередь в зависимости от особенностей ф а р м ак о к и н ет и к и
каждая из перечисленных групп представлена препаратами трёх по­
колений — I, II и III (табл. 12-22).
П р е д с т а в л е н н а я к л а с с и ф и к а ц и я о с н о в а н а на следующ их п р и н ­
ципах.
• Х имическая структура, оп ределяю щ ая особенности ф а р м а к о л о г и ­
ческих э ф ф е к т о в препаратов. Д и г и д р о п и р и д и н ы оказывают более
выраженное влияние на Г М К сосудов и практически не влияют на
миокард и проводящую систему сердца, фенилалкиламины, нап ро ­
тив, сильнее влияют на ф ун кц и и сердца, бензотиазепины занимают
2 7 0 0- Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12

Таблица 12-22. Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов

Ь-типа (Тоуока Т., 1Чау1ег \У.О., 1996, с дополнением)
II поколение
Па (пролон­ НЬ
Группа I поколение гированные (новые III поколение
лекарствен­ химические
ные формы) соединения)
Дигидропири­ Нифедипин Нифедипин Фелодипин Амлодипин
дин ы (таблетки И срадипин Лацидипин*
ретард) Н имодипин
Фелодипин Н итрендипин
(таблетки
ретард)
Бензотиазе- Дилтиазем Дилтиазем Клентиазем*
пины (таблетки
ретард)
Фенилалкил- Верапамил Верапамил Галлопамил*
амины (таблетки
ретард)
Д иф енилпи- Циннаризин* — — —
перазины*

* Отсутствует в оригинальной классификации.

промежуточное положение между ди ги дроп и ри ди н ам и и фенилал-

ки л ам и н ам и .
• Особенности ф арм ококи н ети ки . Препараты II поколения подраз­
деляют на две подгруппы — П а и ПЪ. Подгруппа Па включает п р о ­
л о н г и р о в а н н ы е л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы , ПЪ — п р еп ар а ты н о в о й
химической структуры. Препараты II п о ко л ен и я отличаются от п р е­
паратов I п о к о л е н и я более д л и т е л ь н ы м Т 1/2 ( 4 - 6 ч у п реп аратов
I поколения и 12—24 ч у препаратов II п околен и я), более плавным
нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным н а ­
чалом действия и временем развития максимального эффекта. П о ­
этому они не вызывают многих побочных эф фектов, свойственных
препаратам I поколения (прежде всего связанны х с рефлекторной
активацией симпатической нервной системы), и их можно п р и м е­
нять 1—2 раза в сутки.
• П реимущественное воздействие на определённые артерии. Из п р о­
изводных д и г и д р о п и р и д и н а II п о к о л е н и я н и м о д и п и н п р е и м у щ е ­
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 271

ствен н о действует на сосуды головного мозга, а ф е ло д и п и н — на

кор он арн ы е сосуды и п ер и ф ери чески е артерии.
• В качестве прототипа препаратов III п околен и я авторы к л а с с и ф и ­
кации предлагают амлодипин, отли чаю щ и й ся высокой биодоступ­
ностью (64%), незначительны ми различиями между максимальной
и м и н и м а л ь н о й к о н ц е н т р а ц и я м и в плазме крови и сверхдлитель-
ным действием (более 24 ч).
К ли н и ч еско е значение к л асс и ф и к ац и и состоит в том, что по п р и ­
надлежности лекарственного препарата к тому или иному п околению
о н а позволяет предсказать его потенциальные преимущества и воз­
м о ж н ы е недостатки, а также определить место новых препаратов ср е­
ди их химических аналогов (например, л ац и д и п и н следует отнести к
III поколению).

Ф армакокинетика

О сн ов н ы е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е параметры блокаторов м едлен­

ных кальциевых каналов представлены в табл. 12-23.
Ф ар м ако ки н ети ч ес ки е свойства больш инства блокаторов м ед л ен ­
ных кальциевых каналов сходны.
• П рактически все блокаторы медленных кальциевых каналов п р а к ­
тически полностью всасываются из ЖКТ. С корость всасывания з а ­
висит от л екарствен н ой формы. Так, н и ф ед и п и н быстрее всасыва­
ется из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой.
М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я н и ф е д и п и н а в плазме крови после
п ри ём а его в таблетках достигается через 0,5—2 ч, в капсулах — ч е ­
рез 20—60 мин. П ри п о в ы ш е н и и рН желудочного содержимого вса­
сывание препарата увеличивается.
• Н евы сокая биодоступность в связи с выраженным эф фектом п е р ­
вого п р о х о ж д е н и я через п е ч е н ь ( о с о б е н н о у в е р а п а м и л а , и с р а -
д и п и н а , ф е л о д и п и н а , н и м о д и п и н а ). П о эт о м у необходима особая
осторожность при п р и м ен ен и и этих препаратов у больных с нару­
ш е н и ям и ф у н к ц и й печени в связи с опасностью резкого усиления
их действия. Н и ф е д и п и н , ам лодипин, ни трен дип и н обладают з н а ­
чительно большей биодоступностью, так как подвержены менее вы ­
раж енному эф ф екту первого прохождения через печень.
• Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени
связываются с белками плазмы крови, что необходимо учитывать при
н азначении больным с гипопротеинемией. В этом случае возможно
 272
Таблица 12-23. Основные фармакокинетические параметры блокаторов медленных кальциевых каналов
Связыва­ Объём Время Терапевти­
Биодо­ ние с распре­ развития ческая кон­
мнн ступ­ белками деле­ Начало действия максималь­ центрация Выведение

Клиническая
ность, V 4 (путь введения)
плазмы ния, ного в крови,
% крови,% л/кг эффекта нг/мл
Верапамил 20-35 5-6 90 1,6-6,8 Менее 1,5 мин 3-5 мин (в/в); 80-400 Почки (70%),
(в/в); 2 - 2 ,5 ч ЖКТ (30%)
30 мин (внутрь) (внутрь)
90 Почки (70%),

фармакология
Верапамил 20-35 1,6-6,8 0,5—1 ч 2-5 ч
(пролонгированные ЖКТ (30%)
таблетки)
Дилтиазем 40-65 3-4 70-8 0 5,3 30-60 мин 1-2 ч 40-300 Почки (35%),
(внутрь) (внутрь) ЖКТ (65%)
Нифедипин 45-70 4 90 0 ,6 - 1 ,4 1—1,5 ч (внутрь), 2—2,5 ч 15-200 Почки (75—
15—20 мин (внутрь) 80%), ЖКТ

<0* Часть II
(под язык) (15-20%)
Нифедипин 45-70 90 0 ,6 - 1 ,4 1 - 2 ч (внутрь) 2-4 ч Почки (75—
(пролонгированные 80%), ЖКТ
лекарственные (15-20%)
формы)
Амлодипин 65 -9 0 30-50 90 21 1 ч (внутрь) 6-12 ч 4 ,2 -1 6 Почки (75—
80%), ЖКТ

Глава
(20-25%)
Фелодипин 15-20 11-16 99 6-18 1 ч (внутрь) 4—6 ч 5-4 0 Почки (70%),
ЖКТ (30%)

12
Исрадипин 15-25 8 95 4 20—60 мин 2-4 ч 5-10 Почки (60—
(внутрь) 65%), ЖКТ
(35-40%)
Нитрендипин 10-30 5-12 98 13,4 1 ч (внутрь) 3-4 ч 42 Почки (40%),
ЖКТ (60%)
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 7 3

значительное увеличение со д ер ж а н и я свободной ф р а к ц и и п р е п а ­

ратов в крови, а значит, возн и кает опасность появления побочных
эф фектов. Такж е необходимо осторожно назначать блокаторы мед­
лен н ы х кальциевых каналов с препаратами, которые обладают в ы ­
с о к и м с р о д с т в о м к б е л к а м п л а зм ы к р о в и ( л и д о к а и н , д и а з е п а м ,
д и зо п и р ам и д , д и гок си н , д и ги то кси н, непрямы е антикоагулянты и
др.), так как возможно конкурентное вытеснение этими препарата­
ми блокаторов медленных кальциевых каналов из связи с белками
плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания их свобод­
ной ф р а к ц и и , а значит, возникает опасность появления побочных
эф ф ек тов.
• Время д о сти ж ен ия Т тах в плазме крови, позволяющ ее предсказать
начало терапевтического действия лекарственного препарата, п о с ­
ле п ри ём а внутрь н аи м ен ь ш ее у н и ф е д и п и н а (20—40 мин) и н а и ­
б о л ь ш е е у а м л о д и п и н а (6 —12 ч). В св я зи с б ы с т р ы м р а з в и т и е м
эф ф ек т а и м ен н о н и ф ед и п и н служит препаратом выбора, когда, н а ­
пример, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентераль­
ному введению ЛС. С 55 ам л о д и п и н а в плазме крови достигается ч е­
рез 6—7 дней, а м ак си м ал ьны й ан тигипертензивны й э ф ф ек т — л и ш ь
через 4—8 нед после начала фармакотерапии. М аксим ал ьн ы й а н т и ­
ги п ертен зи вн ы й э ф ф е к т ретардных ф о р м верапамила, дилтиазем а
и н и ф е д и п и н а также развивается после нескольких недель приёма,
поэтом у дозу этих препаратов реко м ен довано повыш ать не ранее
чем через 2—4 нед н е п р е р ы в н о й терапии. С реднетерапевтические
к о н ц ен тр ац и и верапамила и н и ф е д и п и н а в плазме крови составля­
ют соответственно 25—100 и 15—100 нг/мл. Выраженность вл и яни й
блокаторов медленных кальциевых каналов на электрофизиологи-
ческие и гемодинамические показатели находится в прямой з а в и ­
симости от их к о н ц ен тр ац и и в плазме, относительно антиангиналь-
ного э ф ф ек т а подобной корреляции не обнаружено. П ри курсовом
л е ч е н и и , н а ч и н а я с 4—10-го п риёма очередной дозы верапамила,
увеличиваются его к о н ц ен тр ац и я в плазме крови и Т ]/2, что связано
с н асы щ ен и ем печёночных ферментов. Ф а р м ак о к и н ети к а н и ф е д и ­
пина при длительном приёме не меняется.
• Б локаторы медленных кальциевых каналов I поколения имеют к о ­
р отки й Т 1/2( 4 - 6 ч ) и н еб о ль ш ую д л и тель н о сть действия ( 6 - 8 ч),
п оэтом у их н азн ач аю т 3—4 раза в сутки. Т 1/2 и длительность д е й ­
ствия препаратов II п околен и я больше, в связи с чем их п рим еняю т
1—2 раза в сутки.
2 7 4 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II ❖ Глава 12

• Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов п роисхо­

дит в печени (и, возможно, в энтероцитах) при участии изофермента
цитохрома Р450 ЗА4, а верапамила — при участии также и з о ф е р ­
мента 1А2. Больш инство блокаторов медленных кальциевых к а н а ­
лов (кроме верапамила и дилтиазема) не образует активных мета­
болитов (табл. 12-24).

Таблица 12-24. Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов

Метаболи - Наличие Ингибитор Индуктор
МНН зирующий активного цитохрома цитохрома
изофермент метаболита Р450 Р450
Верапамил ЗА4 Норверапамил, ЗА4
1А2 деметил ированный
ЗА5 метаболит
Дилтиазем ЗА4 Деацетилдилтиазем ЗА4 —

1А2
Амлодипин ЗА4 — — —

Фелодипин ЗА4 — — —
Исрадипин ЗА4 — — —
Нифедипин ЗА4 — —
—
ЗА5
Нитрендипин ЗА4 _
— —

П р и м е ч а н и е : (—) — нет.

Показания и режим дозирования

Блокаторы медленных кальциевых каналов назначают при И Б С ,

артериальной гипертензии, гипертроф ической кардиом иопатии,
наруш ениях ритма сердца, мозгового и п ер и ф е р и ч е ск о г о к р о в о о б ­
ращ ения.
Применение при ишемической болезни сердца
Б локаторы медленных кальциевых кан алов относят к ан ти анги -
нальным препаратам, одноврем енно ум еньш аю щ им потребность
миокарда в кислороде и увеличивающим его доставку.
• М еханизмы уменьш ения потребности миокарда в кислороде следу­
ющие.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 7 5

— Все блокаторы медленных кальциевых каналов вызывают р а с ш и ­

рение п ер и ф е р и ч е ск и х артерий, что п риводит к значительному
у м ен ьш ен и ю постнагрузки на миокард.
— Производные ф енилалкиламина и бензатиазепина уменьшают с о ­
кратимость миокарда, что также снижает его потребность в к и с ­
лороде.
• М еханизмы увеличения доставки кислорода к миокарду следующие.
— П рои зводн ы е ди ги д р о п и р и д и н а расш и ряю т коронарные сосуды
и таким образом увеличивают коронарны й кровоток.
— П роизводные ф е н и л а л к и л а м и н а и бензотиазепина также р а с ш и ­
ряют кор о н арн ы е сосуды, но в меньш ей степени, чем д и г и д р о ­
п и р и ди н ы .
П ри И Б С бл аго п р и ятн ы также ан ти атеро ск лер оти ч ески й , гипо-
л и п и д ем и ч еск и й и антиагрегантный эф ф екты блокаторов медленных
кальциевых каналов.
В последние два десятилетия появились многочисленные данны е
о н еб л а го п р и я тн ы х эф ф ек т ах п ро и зво дн ы х д и г и д р о п и р и д и н а I п о ­
к о л е н и я при дл и тель н о м п р и м е н е н и и у больны х с И Б С . Так, п р е ­
п араты н и ф е д и п и н а ко р о тк о г о действия ухудшают течение н е с т а ­
бильной стенокардии, сердечной недостаточности. При приёме н и ­
ф е д и п и н а увеличивалась смертность больных в первые 2 нед после
и н ф а р к т а м и о к ар д а. В ы я в л е н о у вел и ч ен и е с м е р т н о с т и у бол ь н ы х
И Б С при приёме высоких доз н и ф е д и п и н а (более 60 мг/сут). В связи
с этим в Реком енд ац и ях по ведению больных со стабильной с т ен о ­
кардией (1999) А м е р и кан ско го колледжа кардиологов и А м е р и к а н ­
ской ассоц и ац ии сердца сказано: «В настоящее время у больных И Б С
рекомендуют избегать назн ачен и й короткодействующих ди гидропи-
ридинов (в частности н и ф ед и п и н а ), так как они потенциально с п о ­
собны повысить ри ск сердечно-сосудистых осложнений». Полагают,
что о с н о в н о й п р и ч и н о й ухудш ения п р о гн о за у больных, д л и т е л ь ­
но п р и н и м а ю щ и х ко р о тк о д е й с т в у ю щ и е н и ф е д и п и н ы , я вл я ется их
способность реф лекторно активировать симпатическую нервную
систему. П ри п р и м е н е н и и п ро л о н ги ро ва н н ы х лекар ствен н ы х ф о р м
н и ф е д и п и н а и д и г и д р о п и р и д и н о в II и III п о к о л е н и й у б о л ь н ы х
И Б С не было отмечено увеличения смертности.
Применение при стабильной стенокардии напряжения
М еждународные Р ек ом енд ац и и по ведению больных со стабиль­
ной с т е н о к а р д и е й (1999) А м е р и к а н с к о г о колледж а кард и о логов и
А м ери кан ской ассо ц и ац ии сердца чётко определяют место блокато-
2 7 6 ❖ Клиническая фармакология -О* Часть II -О* Глава 12

ров медленных кальциевых каналов в терапии больных со стабиль­

ной стенокардией:
• лечение больных со стабильной стенокардией начинают с п р е ­
паратов II и III поколений только при наличии проти воп оказан и й к
н азначению (3-адреноблокаторов; это полож ение отнесено к л е ч е б ­
н ым вмешательствам I класса, т.е. п о л е з н о с т ь /э ф ф е к т и в н о с т ь в м е­
шательства доказана или не вызывает со м н ени я у экспертов;
• препараты II и III поколений добавляют к (3-адреноблокаторам,
если м о н о те р ап и я п о сл ед н и м и не п р и в о д и т к ж елаем о м у эф ф екту
(положение также отнесено к лечебны м вмешательствам I класса);
• если (3-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные
реакции, их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов
II и III поколений (лечебные вмешательства I класса);
• н азначение п ро и зводн ы х ф е н и л а л к и л а м и н а и б е н зо т и а зе п и н а
II п о к о л ен и я в качестве средств первого ряда больным со стабиль­
ной стенокардией отнесено к лечебным вмешательствам На класса,
т.е. п о л езн ость/эф ф ек ти вн о сть вмешательства убедительно не д о к а ­
зана или м н е н и я эк сп е р то в н е о д н о з н а ч н ы , хотя больше д а н н ы х в
пользу п о л езн о с ти /эф ф ек ти вн о ст и .
Применение при вазоспастической стенокардии (вариантной с т е ­
нокардии, стенокардии Принцметала)
Д л я п р о ф и л а к т и к и п р и сту п о в с т е н о к а р д и и п р и м е н я ю т с я п р о ­
и зв о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а I, II и III п о к о л е н и й . Д и г и д р о п и р и -
д и н ы в больш ей степ ен и , чем другие бл о ка то р ы мед лен н ы х к а л ь ­
циевых каналов, устраняю т спазм к о р о н а р н ы х артерий и поэтом у
служат препарами выбора при этой ф орм е стенокардии. С ведения
о неблагоприятном действии короткодействующ их нифедипинов
на п р о г н о з б о л ь н ы х с в а з о с п а с т и ч е с к о й с т е н о к а р д и е й о тсутству­
ют, о д н а к о п р е д п о ч т и т е л ь н е е н а з н а ч е н и е д и г и д р о п и р и д и н о в II и
III поколений.
Применение при нестабильной стенокардии
Д и ги д р о п и р и д и н ы не назначают, так как они ухудшают прогноз
заболевания (увеличивается общая смертность, ри ск возникновения
инфаркта миокарда). В то же время «кардиоселективные» бло като­
ры м ед л ен н ы х к ал ь ц и е в ы х к а н а л о в (н а п р и м е р , в ер ап ам и л и д и л -
тиазем) обладают выраженным ан ти анги н ал ьн ы м эф ф ектом при н е­
стабильной стенокардии, не ухудшают прогноз заболевания и могут
быть рекомендованы при наличии п ро ти во п о казан и й к назначению
(3-адреноблокаторов.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 277

Применение при остром инфаркте миокарда

Н азн ач ен и е короткодействующ их н и ф ед и п и н о в в остром пер и о ­
де з а б о л е в а н и я п р и в о д и т к з н а ч и т е л ь н о м у у х у д ш е н и ю п р о г н о з а
заболевания. С ведения об эф ф ек т и в н о сти и безопасности дигидро-
п и ридинов II и III поколений при остром инфаркте миокарда отсут­
ствуют. В отличие от д и г и д р о п и р и д и н о в п ри м ен ен и е верапамила и
дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз, поэтому они
могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к н азн а­
ч ен и ю (3-адреноблокаторов.
Применение при артериальной гипертензии
С пособность блокаторов медленных кальциевых каналов расслаб­
л ять Г М К ст ен о к артерий и артериол и та к и м образом уменьш ать
О П С С служит осн овани ем для их п р и м ен ен и я при артериальной ги­
пертензии. Э ф ф е к т и в н о с т и препаратов способствуют и следующие
вызываваемые ими эффекты.
• Блокаторы медленных кальциевых каналов способствуют обратно­
му развитию гипертроф ии левого желудочка, служащей причиной
развития сердечной недостаточности, И Б С и аритмий.
• П роизводные ф енилалкилам ина оказывают нефропротективное
действие, что препятствует развитию нарушений функций почек при
артериальной гипертензии.
• П ро и зво дн ы е ф е н и л а л к и л а м и н а уменьш ают содержание в Л П Н П
и Л П О Н П и увеличивают содержание Л П В П плазмы крови, а т а к ­
же п овы ш аю т толерантность к глюкозе.
По гипотензивной активности блокаторы медленных кальциевых
каналов сопоставимы с другими осн о вн ы м и группами антигипертен-
зивных препаратов (диуретиками, (З-адреноблокаторами, и н ги б и то ­
рами А П Ф , блокаторами ан ги отен зи н овы х рецепторов). Его отлича­
ет дозозависимость, т.е. чем выше доза, тем сильнее гипотензивный
эффект. О дн ако и сследованиями последних лет было показано, что
при длительном п р и м ен ен и и короткодействующ их н и ф ед и п и н ов при
а р т е р и а л ь н о й г и п е р т е н з и и с е р д е ч н о -с о с у д и с т ы е о с л о ж н е н и я р а з ­
виваются чаще, чем при лечен и и ти ази дн ы м и диуретиками или и н ­
ги би торам и А П Ф . В то же врем я д о к а за н а вы сокая ан ти г и п ер т ен -
зивная э ф ф е к т и в н о с ть и безопасность п ри м ен ен и я препаратов II и
III поколений.
Согласно М еж дународным реком ендациям по лечению артериаль­
ной гипертензии ВОЗ (1999), препараты II и III поколений особенно
2 7 8 ❖ Клиническая фармакология -О* Часть II ❖ Глава 12

показаны в качестве базисной ан тигипертензивной терапии в следу­

ющих случаях.
• При изолированной систолической гипертензии у больных п о ж и ­
лого возраста, если диуретики противопоказаны, неэф ф ективны или
вызывают побочные реакции.
• После перенесённого и н ф аркта миокарда, если противопоказаны
(З-адреноблокаторы, следует назначать п ро л он ги р ова н н ы е ф ор м ы
верапамила или дилтиазема.
• При сопутствующей стенокардии, если п р о ти во п оказан ы (3-адре-
ноблокаторы.
• Б о л ьн ы м с ди а б ет и ч е ск о й н е ф р о п а т и е й , если и н гиб и то ры А П Ф
противопоказаны или вызывают серьёзные побочные реакции.
Препараты длительного действия (II и III поколений) можно п р и ­
менять как в качестве монотерапии, так и в ком би наци и с другими
ан ти ги п ертен зи вн ы м и средствами. Если м он о терап и я блокаторами
медленных кальциевых каналов не обеспечивает снижения АД ниже
140/90 мм рт.ст., рекомендовано их сочетание с ингибиторами А П Ф
или р-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с р-адре-
ноблокаторами мож но комбинировать л и ш ь производные ди ги д р о ­
п и ри ди н а (ко м б и н ац и и с верапамилом и дилтиазем ом считают н е ­
безопасными).
Применение при нарушениях ритма сердца
См. главу «Антиаритмические лекарственные средства».
Применение при гипертрофической кардиомиопатии
Основное нарушение фун кц и й сердца при гипертрофической к а р ­
ди о м иопатии — диастолическая д и с ф у н к ц и я левого желудочка, т.е.
нарушение наполнения левого желудочка в диастолу. Для улучшения
диастолической ф у н кц и и левого желудочка п р и м ен я ю т Л С с о т р и ­
цательным ин отр оп н ы м эф ф ектом — (3-адреноблокаторы и «кардио-
селективные» блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил
и дилтиазем). Терапевтический э ф ф е к т блокаторов медленных каль­
циевых каналов связан со следующими механизмами.
• Улучшение растяжимости миокарда в диастолу, что облегчает н а ­
полнение левого желудочка и приводит к сн и ж ен ию конечного д и ­
астолического давления в его полости.
• О с л а б л е н и е с о к р а т и м о с т и м и о к а р д а , что п р и в о д и т к у м е н ь ш е ­
нию систолического градиента давления между левым желудочком
и аортой.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 7 9

• А нтиаритмическое действие, поэтому блокаторы медленных каль­

циевых каналов эф ф екти вн ее Р-адреноблокаторов предотвращают
внезапную смерть у больных с гипертрофической кардиомиопати-
ей, обы чно вызванную н аруш ениям и ритма сердца.
Другие возможные п ок азан и я
П р о и з в о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а ( н и ф е д и п и н ) э ф ф е к т и в н ы при
первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Н и ф еди п и н и амло-
ди п и н также применяют для профилактики спазмов периферических
сосудов при синдроме Рейно. Верапамил показан для п рофилактики
приступов головных болей при мигрени. Н и м о д и п и н , избирательно
р а с ш и р я ю щ и й артерии головного мозга, исп ол ьзу ю т при л еч ен и и
иш емического и геморрагического инсультов. Б локаторы медленных
кальциевых каналов п р и м ен яю т и при ф ун кц и он альны х заболевани­
ях ЖКТ: н и ф ед и п и н и дилтиазем — при д и ф ф у зн ом спазме п и щ е в о ­
да, верапамил — при синдроме раздражённой толстой к и ш к и (если в
к л и ни ч еско й картине преобладает диарея).
Р еж и м дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов
приведён в табл. 12-25.

Таблица 12-25. Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых ка­

налов
Режим
Сред­ Крат­ Высшая Режим дозиро­ Режим
МНН, путь няя ность, суточ­ дозирова­ вания дозиро­
введения разовая раз в ная ния при при забо­ вания
доза, мг сутки доза, мг ХПН леваниях у пожилых
печени
1 2 3 4 5 6 7
Верапамил Снижение Снижение Снижение
Внутри­ 5-10 дозы дозы (су­ дозы
венный точная д о ­
Обычные 40-80 3-4 480 за внутрь
таблетки не более
Таблетки 120-240 2 480 120 мг)
ретард
Н ифедипин Не меня­ Снижение Снижение
Обычные 10-20 3-4 120 ется дозы дозы
таблетки
Таблетки 20-40 2 120
ретард
280 Клиническая фармакология ❖ Часть II -О- Глава 12

Окончание табл. 12-25

1 2 3 4 5 6 7
Исрадипин 2 ,5 - 5 2 10-20 Снижение Снижение Снижение
Внутрь дозы дозы дозы
Амлодипин 5 1 10 Не м е н я ­ Снижение Снижение
Внутрь ется дозы дозы
Фелодипин 5-10 1 10 Не м ен я ­ Снижение Снижение
Внутрь ется дозы дозы
Нитрендипин 2 0 - 4 0 1-2 40 Не м ен я ­ Снижение Снижение
Внутрь ется дозы дозы
Дилтиазем 30-120 3-4 360 Снижение Снижение Снижение
Внутрь дозы дозы дозы

Побочное действие и противопоказания

Сердечно-сосудистые побочные эф ф ек т ы «кардиоселективных» и

«вазоселективных» блокаторов медленных кальциевых каналов р аз­
личны.
• С ердечно-сосудистые побочные эф ф е к т ы п роизводных ф е н и л ал -
киламина, бензотиазепина и, особенно, ди ги дро п и р и ди н ов I п о к о ­
ления связаны с рефлекторной активацией симпатической нервной
системы на расширение сосудов.
— Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение кожи шеи
и лица.
— Наджелудочковые аритм ии, чаще всего мерцательная ари тм и я
предсердий.
— Учащение и / и л и или в о з н и к н о в ен и е приступов стенокардии у
больных со стенокардией н ап р я ж ен и я (дигидропиридины I п о ­
коления).
— Активация р ен и н -ан ги оте н зи н -ал ь достер он о вой системы (осо­
бенно ди ги дроп и ри ди н ы I поколения) и, как следствие, п оявле­
ние отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей.
• Сердечно-сосудистые побочные э ф ф е к т ы п роизводных ф ен илал-
киламина и бензотиазепина связаны с их отрицательными хроно-,
дромо- и и н о тр о п н ы м эффектами.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 8 1

— О трицательный хрон отроп н ы й эф ф ект проявляется брадикарди-

ей, асистолией, особенно у больных с синдром ом слабости си н у­
сового узла.
— Отрицательный батмотропный эф ф ект проявляется нарушением
проводимости вплоть до полной АВ-блокады. Угнетение АВ-про-
водимости н еб лагоп ри ятн о при пароксизме антидромной тахи­
кардии у больных с синдром ом В о л ь ф а - П а р к и н с о н а - У а й т а , так
как препараты ускоряют антероградное проведение по д о п о л н и ­
тельным путям и таким образом увеличивают частоту с о к р а щ е ­
ний желудочков.
— Отрицательный инотропный эф ф ект может привести к усугубле­
нию си м п том ов сердечной недостаточности.
• Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрез­
мерное сни ж ен ие АД. Ф ак то р ы риска развития артериальной ги п о ­
тензии — пожилой возраст, большая доза препарата, сублингваль­
ный приём, высокая температура в п о м ещ ен и и , приём препарата
после ф и зи ч еско й нагрузки, сочетание с другими гипотензивными
препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность.
Другие побочные эф ф ек т ы , развивающиеся (редко) при п р и м ен е­
нии всех блокаторов медленных кальциевых каналов.
• Со стороны Ц Н С — депрессия, сонливость, бессонница, п о в ы ш е н ­
ная усталость, парестезии.
• Со стороны Ж К Т — запор (чаще при при м ен ен и и верапамила), д и ­
арея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота.
• Аллергические реакции.
• Толерантность (при дли тельн ом применении).
• С индром отмены, который может возникнуть при резком прекра­
щ ении приёма н и ф е д и п и н а и п ро я вл яю щ и й ся ухудшением состоя­
ния больных И Б С (снижение толерантности к физической нагрузке,
п оявлен и е приступов стен о кард и и в покое). П оэтому при отмене
ни ф ед и п ин а его дозу следует снижать постепенно в течение 3 - 5 дней.
П репараты дли тельн ого действия си н др ом а отмены не вызывают.
О т н о с и тел ь н ы е и аб со л ю тн ы е п р о т и в о п о к а з а н и я к н азн ач ен и ю
блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12-26.

Лекарственное взаимодействие
С лож ные ф а р м ако ки н ети ч еск и е и фарм акоди нам и чески е взаи м о­
действия между блокаторами медленных кальциевых каналов и дру­
гими Л С представлены в П р и л о ж е н и и , табл. 2.
2 8 2 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II О Глава 12

Таблица 12-26. П р оти воп ок азан и я к назнач ению блокаторов медленных

кальциевых каналов
Противо­ Фенилалкиламины
Дигидропиридины
показания и бензотиазепины
Абсолютные Синдром слабости синусового Тяжёлый аортальный стеноз
узла Обструктивная форма г и п е р ­
АВ-блокады II и III степеней т р о ф и ч ес к о й к а рдиом иопа-
Выраженная дисфункция тии
левого желудочка Кардиогенный шок
Кардиогенный шок Артериальная гипотензия
Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже
(систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.)
90 мм рт.ст.)
Синдром Вольфа—П а р к и н с о ­
н а —Уайта с антероградны м
п р о в е д е н и е м по д о п о л н и ­
тельным путям (во время та­
хиаритмии)
О тноситель­ Дигиталисная интоксикация В ыраженная д и с ф у н к ц и я л е ­
ные Комбинация с р-адреноблока- вого желудочка
торами Нестабильная стенокардия
Комбинация с празозином, Острый инфаркт миокарда
нитратами, хинидином Комбинация с празозином,
Выраженная синусовая бради- нитратами, хинидином
кардия (ЧСС менее 50 в мин)
Тяжёлый запор

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ С М Е Ш А Н Н О Г О ДЕЙСТВИЯ
(НИ ТРО П РУССИ Д НАТРИЯ)

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Нитропруссид натрия — активный вазодилататор короткого д е й ­
ствия, расслабляет Г М К артерий и вен. Э ф ф е к т связан со п о в ы ш е ­
нием содержания в Г М К сосудов цГМ Ф. Р асш иряя артериальные и
венозные сосуды, нитропруссид натрия снижает О П С С и уменьшает
венозный возврат к сердцу. Вследствие сн и ж ен ия исходно п о в ы ш е н ­
ного О П С С препарат уменьшает постнагрузку, повышает э ф ф е к т и в ­
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 283

ность работы левого желудочка, увеличивает сердечный выброс. Умень­

ш ение О П С С приводит также к сн и ж е н и ю АД. Расш иряя п ер и ф е р и ­
ческие вены, препарат уменьш ает преднагрузку на сердце, что в ы з ы ­
вает улучшение внутрисердечной гемодинамики, сниж ение давления
в малом круге кровообращ ения. П р и м енени е нитропруссида натрия
может сопровождаться развитием реф лекторной тахикардии. У боль­
ных с артериальной гипертензией препарат не вызывает изменений
почечного кровотока и клубочковой ф и л ьтрац и и , секреция р ен и н а
увеличивается. П ри н ед о ста то ч н о сти к р о в о о б р а щ е н и я п оказатели
п о ч еч н ой г е м о д и н а м и к и улучш аю тся п р и м у щ е с т в е н н о вследствие
улучшения центральной гемодинамики. В связи с увеличением се р ­
дечного выброса и сниж ен ием давления в области устья полых вен у
бо л ь н ы х с з а с т о й н о й с е р д еч н о й н е д о ста то ч н о сть ю та х и к ар д и и не
возникает, а в некоторых случаях даже появляется брадикардия.

Фармакокинетика
Н и тр о п р у с си д натрия метаболизируется ф е р м е н та м и э р и т р о ц и ­
тов с в ы с в о б о ж д е н и е м ц и а н и д о в , п р е в р а щ а ю щ и х с я в т и о ц и а н а т
при участии ронидазы печени. Т ,/2 ти о ц и ан ата равен 84—156 ч, п о ­
этому при повторных инфузиях возможно его накопление, особенно
при наруш ениях ф у н кц и й почек. Тиоционат вызывает метаболичес­
кий ацидоз.
Нитропруссид натрия начинает действовать через 0,5—1 мин, м а к ­
си мальны й э ф ф е к т возникает через 5 мин после начала внутривен­
ного к апельного вливания; действие прекращ ается через 5—10 мин
после о кон ч ан и я инфузии.

Показания и режим дозирования

Н и троп русси д натрия п р и м е н я ю т для к у п и р о ван и я тяжёлых г и ­
пертонических кризов и для до стиж ения управляемой гипотензии во
время х и р у р ги ч е ск и х вм еш ател ьств. Н и т р о п р у с с и д н атри я вводят
в /в капельно в 5% растворе декстрозы (обычно 50 мг препарата ра­
створяют в 250—500 мл растворителя). При гипертонических кризах
препарат н ач и н аю т вводить со скоростью 0,25—0,5 м к г /к г /м и н . Ги­
п о тен з и в н ы й э ф ф е к т п р оявл яется в первые 30—60 с введения. При
необходимости дозу увеличивают до 8 м к г / к г / м и н так, чтобы си сто­
лическое АД не было ниже 9 0 - 1 0 0 мм рт.ст. Непрерывное введение
препарата мож но проводить в течение 12—24 ч.
284 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II -0* Глава 12

Побочное действие и противопоказания

Побочные действия при п ри м ен ен и и нитропруссида натрия с в я ­
заны с н ако п л ен и ем ци ан и дов или в ы р а ж ен н ы м сн и ж ен ием АД и,
следовательно, зависят от скорости введения препарата. П р и з н а к и
отравления тиоцианатом — слабость, дезориентация, судороги. При
резком сн и ж ен ии АД появляются холодный пот, м ы ш ечны е п о дёр­
гивания, тошнота, рвота, сердцебиение, тревога, спутанность со з н а ­
ния и сонливость.
Нитропруссид натрия противопоказан при гипертиреоидизме, т я ­
жёлых нарушениях ф у н кц и й почек и печени.

Лекарственное взаимодействие
Ганглиоблокаторы и средства для наркоза потенцируют гипотен­
зивный эф ф ект нитропруссида натрия. При ко м б и наци и с метилдо-
пой возникают повыш ение АД и брадикардия. Брадикардия отмеча­
ется также при соч етан и и н и тро п р усси д а натрия с д и г о к си н о м . С
особой осторожностью следует назначать п репарат больным, полу­
чающим антикоагулянты.

А РТЕРИ АЛ ЬНЫ Е ВАЗОД ИЛАТАТОРЫ

К ар териальны м вазодилататорам о тносят м и н о к си д и л , н и к о р ан -

дил и гидралазин.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Сосудорасширяющее действие м и н окси ди ла и никорандила* обус­
ловлено активацией калиевых каналов мембран Г М К артериол, что
приводит к гиперполяризации и уменьш ению поступления в клетки

* У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда

к повторным эпизодам ишемии. Этот эффект предположительно связан с ак­
тивацией АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана э ф ­
фективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокар­
дии, изучается возможность его применения у больных хронической сердеч­
ной недостаточностью. Препарат находится в процессе регистрации в России.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 8 5

С а2+. На тонус венозных сосудов препарат практически не влияет. П ри

лечении м и н ок си ди л ом и н и кор ан ди л ом , как и при назначении дру­
гих артериальных вазодилататоров, происходят рефлекторное увели­
чение Ч С С , усиление сократимости миокарда, возрастание ударного
и м и н у тн о го объёмов сердца. Р е ф л е к т о р н о п р о и сх о д и т а к т и в а ц и я
системы р ен и н -ан г и о те н зи н -ал ь д о ст ер о н , что обусловливает задер­
жку жидкости и № + в организме. Кроме того, м и н о кси ди л обладает
и п рям ы м анти ди урети ческим действием, увеличивая реабсорбцию
№ + в почечных канальцах. При местном п р и м е н е н и и м и н о к с и д и л
оказывает стимулирующ ее действие на рост волос при андрогенза-
висимом облысении.
Гидралазин вызывает длительное расслабление артериол и с н и ж е ­
ние О П С С вследствие угнетения ферментов, участвующих в т р а н с ­
порте и д е п о н и р о в а н и и АТФ. Он также влияет на углеводный обмен,
уменьшает потребление кислорода в Г М К артериол, взаимодейству­
ет с ак т и н о м и о з и н о м сосудов и снижает реактивность сосудов. Вслед­
ствие сн и ж е н и я О П С С п овы ш аю тся ударный объём сердца и ЧСС.
Улучшается кровоснабж ен и е мозга и почек, в меньшей степени р а с ­
ш иряю тся сосуды кожи и м ы ш ц. К ом п ен саторн ы е реакции на вазо-
д и латацию , о п о сред о ван н ы е си м п ати ческо й нервной системой, ог­
р а н и ч и в а ю т э ф ф е к т и в н о с т ь п р е п а р а т а , а т а к ж е м огут у х удш и ть
состояние больных с неко тор ы м и сопутствующими заболеваниями,
н ап р и м ер стенокардией.

Фармакокинетика
М и н о к си д и л хорошо всасывается из Ж К Т (95%). Гидралазин б ы ­
стро и хорош о всасывается при приёме внутрь, но в результате э ф ­
фекта первого прохождения его биодоступность равна 2 5 -5 5 % . М и ­
ноксидил практически не связывается с белками плазмы, гидралазин
связывается на 85%. П и к о в а я к о н ц ен тр ац и я м и н о к с и д и л а дос ти га­
ется в течение 30—60 мин, Т 1/2 составляет п римерно 4 ч, но его э ф ­
фект сохраняется в течение 24—48 ч вследствие н акоп л ен и я в орга­
н и зм е его а к т и в н ы х метаболитов. Д е й ст в и е п р еп ар а та н ач и н ает ся
через 30 м и н , гип отен зивн ы й э ф ф ек т наиболее выражен через 2—3 ч
и длится до 75 ч. (П ри местном п р и м ен ен и и м и н ок си ди л а для усиле­
ние роста волос э ф ф ек т разивается через 4 мес лечения.) Около 80%
м и н о к си д и л а выводится путём почечной экск рец ии (из них в н е и з ­
м ен ё н н о м виде около 10%, остальное — в виде глюкуронидов и дру ­
гих метаболитов), поэтому при наруш ении выделительной ф ун к ц и и
286 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II Ф Глава 12

почек не происходит кумуляции препарата в организме. П и к к о н ц е н ­

трации гидралазина в плазме крови отмечается через 3—5 ч, Т ,/2 ра­
вен 1—4 ч. 75—80% дозы гидралазина выводится почками, 15—25% —
ЖКТ. Параметры ф арм ако ки н етики и биологическая активность ги д­
ралазина во многом зависят от индивидуальной скорости ацетили-
рования. При приёме внутрь действие гидралазина начинается через
20—30 мин, достигает максимума через 1—2 ч и продолжается 3—8 ч.

Показания
Д лительной терапии артериальной ги п ертен зи и и сердечной н е­
достаточности препараты этой группы не применяют, что связано с
большим количеством побочных эф ф ектов и вызываемой ими а к т и ­
вацией с и м п а т и ч е с к о й н ер в н о й систем ы . Гидралазин мож ет быть
э ф ф ек т и в ен при экл ам п сии . В неб ольш о й дозе он входит в состав
некоторых ко м б и н и р о в а н н ы х ан ти ги п ер тен зи вн ы х препаратов ( н а ­
пример, адельфан-эзидрекса, трирезида К), однако ингибиторы А П Ф
и блокаторы кальциевых каналов более э ф ф е к т и в н ы и безопасны.
М иноксдил применяю т внутрь при тяжёлых формах артериальной
гипертензии, особ ен н о резистентных к к о м б и н и р о в а н н о й терапии
г и п о т е н з и в н ы м и средствами, н ар уж но — при а н д р о г е н з а в и с и м о м
облысении.

Побочное действие и противопоказания

М иноксидил вызывает тахикардию, задержку жидкости в орган и з­
ме, усугубление з а с т о й н о й сердеч н о й н е д о ста то ч н о сти , головную
боль, н асм орк, ги перем ию кож ны х покровов. К р ом е того, при его
п ри м енении возможны инверсия зубца Т на ЭКГ, увеличение содер­
ж ания креати н ин а в крови больных с Х П Н , развитие диспептичес-
ких явлений. После отмены препарата побочные реакции исчезают.
У больных стенокардией возможно учащение приступов. М и н о к с и ­
дил может вызывать гипертрихоз.
Гидралазин вызывает р еф ле ктор н ую тах и к арди ю , серд ц еб и е н и е
(особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки.
Возможны также приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита,
тошнота, рвота, ли м ф ад ен о п ати и . П ри и сп ол ьзован и и гидралазина
в больших дозах (200—400 мг), особенно у пац и ен то в с м едленны м
ацетилированием препарата, может развиться волчаночноподобны й
синдром. П ри длительном л ечении возмож но развитие резистентно­
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 287

сти к гидралазину. В связи с возможностью развития синдрома отм е­

ны гидралазин отм еняю т постепенно.
М и н о к с и д и л п роти воп о казан при феохромоцитоме, митральном
стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации,
о стром н а р у ш е н и и м о зго во го к р о в о о б р а щ е н и я , в остром периоде
и н ф а р к т а миокарда. С ост ор ож н ост ью его н азн ач аю т (в том числе
наружно) больным с вы раж ен н ы м атеросклерозом сосудов головно­
го мозга, сердца, Х П Н , застойной недостаточностью, И Б С , сахарным
диабетом, больным пожилого возраста.
Гидралазин п р о ти в о п о к аз ан при я зв ен н о й болезни желудка, п е ­
р и ф ерической невропатии, СКВ. С осторожностью следует его п р и ­
менять у больных стенокардией.

Лекарственное взаимодействие
Гипотензивное действие гидралазина усиливается при сочетании
с диуретиками, Р-адреноблокаторами и резерпином. Р-Адреноблока-
торы уменьш ают вызываемую препаратом рефлекторную тахикардию.

ИНГИБИТОРЫ
АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩ АЮ Щ ЕГО ФЕРМЕНТА
К этой группе о т н о с я т к а п т о п р и л , бен азе п р и л , эн а л а п р и л , ци-
лазаприл, п ериндоприл, хинаприл, рамиприл, л и зи н о п ри л, ф о з и н о -
прил, спираприл. Их ш и р о к о при м ен яю т при артериальной ги ­
пертен зи и и х рон и ческой сердечной недостаточности, поскольку в
патогенезе этих заболеваний важное значение имеет акти вац и я ре-
н и н -а н г и о т е н з и н -а л ь д о с т е р о н о в о й системы.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Р ен и н взаимодействует с а 2-гл о бул и н о м (а н г и о те н зи н о г ен о м ) с
образованием слабоактивного декапептида ан ги о тен зи н а I. П ослед­
н ий под влиянием А П Ф превращается в октапептид ангиотензин II.
Ангиотензин II оказывает выраж енное сосудосуживающее действие,
а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задерж­
ке в о р г а н и з м е , у в е л и ч е н и ю О Ц К и калийурезу. К р о м е того,
А П Ф усиливает р азруш ен ие б р а д и к и н и н а , участвует в б и ох и м и ч ес­
288 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II Глава 12

ких п ревращ ениях н ейропептидов (м е тэн к е ф а л и н а , нейротензина).

А П Ф содержится в крови (10%) и многих клетках, в частности, э н д о ­
телиальных, нервных (в том числе в головном мозге), к ар д и ом и о ци -
тах, эпителии почечных канальцев, клетках сем ен н ы х придатков и
др. (90%).
Сосудосуживающее действие ан ги отен зи н а II происходит вслед­
ствие прямого воздействия на рецепторы к ангиотензину, усиления
сек рец и и н о р ад р ен ал и н а из нервного о к о н ч а н и я и э н д о т ел и н а из
эндотелиальных клеток и увеличения входа в клетку С а 2+.
А нгиотензин II в миокарде активирует про тоо н коген ы и стим у ­
лирует гипертрофию и фиброз мыш ечных волокон, а также ак т и в и ­
рует синтез норадреналина. Аналогичные изм ен ен и я отмечают в Г М К
периферических сосудов, что приводит к их гипертрофии. С тепень
сродства различных ингибиторов А П Ф к ферменту, содержащемуся
в ткан ях и плазме, различается. П р е и м у щ е с т в а имею т препараты,
обладаю щ ие вы со ким сродством к обеим ф о р м а м А П Ф , о соб ен н о
к тканевой, так как и менно она ответственна за развитие органных
поражений.
И н г и б и т о р ы А П Ф вы зы ваю т п о в ы ш е н и е с о д е р ж а н и я в плазм е
кр ови р е н и н а и сн и ж е н и е к о н ц е н т р а ц и и а н г и о т е н з и н а II, а также
препятствуют разрушению брадикинина, уменьш аю т выделение аль-
достерона. В результате развиваются соответствую щие ф а р м а к о л о ­
гические эф фекты: исчезают вазопрессорное, антидиуретическое и
антинатрийуретическое действия ангиотензина II, усиливается сосу­
дорасш иряю щ ее и натрийуретическое действие брадикинина. И м е ­
ются данные, что ингибиторы А П Ф активируют простагландины со ­
судистой с т е н к и и с а м о с т о я т е л ь н о о к а з ы в а ю т в азо д и л ат и р у ю щ е е
действие. Препараты этой группы вызывают уменьш ение тонуса со ­
судов, главным образом артериол, вследствие чего снижаю тся АД,
О П С С и, соответственно, постнагрузка. С н и ж ен и е содержания аль-
достерона приводит к выделению из о р ган и зм а № + и задержке К +
(особенно при п ри м ен ен и и больших доз препаратов). В отличие от
многих других вазодилататоров ингибиторы А П Ф , как правило, не
вызывают рефлекторную тахикардию. О дн оврем ен н о происходит уве­
личение ко н центрации бр ади к и н и на (активный вазодилататор). В р е­
зультате сложного механизма сосудорасш иряю щ его действия и н г и ­
биторы А П Ф расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают
возврат крови к сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге к р о ­
вообращения. На фоне п р и м ен ен и я ингибиторов А П Ф у пациентов с
артериальной гипертензией и норм альн ы м и ф у н к ц и я м и почек п р а к ­
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 8 9

тически не изменяются или иногда увеличиваются почечный кро во ­

ток и клубочковая фильтрация.
О сн овны е ф а рм ако д и нам и ческ и е эф ф екты препаратов этой груп­
пы представлены в табл. 12-27.
Уменьшая образование анги отен зи н а II не только в плазме крови,
но также, например, в сердце, ингибиторы А П Ф препятствуют п р о ­
г р ес с и р о в а н и ю д и л ат ац и и левого ж елудочка и вы зы ваю т обратное
развитие гипертрофии его миокарда.
И н г и б и т о р ы А П Ф с п о с о б н ы у л уч ш ат ь с о с т о я н и е э н д о т е л и я ,
уменьшать агрегацию тром боцитов, подавлять многие аспекты ате-
рогенеза, т.е. препятствовать развитию иш ем и и миокарда.
Препараты этой группы благоприятно влияют на коронарный к р о ­
воток, увеличивая его объёмную скорость и уменьшая напряжение сте­
нок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, свя­
занное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением
содержания К + и М§2+ в крови, сниж ением содержания адреналина.
В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические ц ен ­
тры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на се р ­
дце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в с и м п а т и ­
ческих нервных о к о н ч а н и я х и вегетативных ганглиях, стимулирует
секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, введение и н ­
гибиторов А П Ф п риводит к у м е н ь ш е н и ю в л и я н и я сим п ати ческой
нервной системы на тонус сосудов.
И н ги би торы А П Ф не оказывают воздействия на мозговое к р о в о ­
о б р а щ е н и е . К р о в о т о к в сосудах м озга п о д д е р ж и в а е т с я на д о с т а ­
точном уровне и на ф он е сн и ж е н и я АД. Препараты этой группы не
влияют на обмен л ипидов, мочевой кислоты, предотвращают о т р и ­
цательное влияние диуретиков на электролитный баланс. И н г и б и то ­
ры А П Ф не вызывают подъёма АД и увеличения постнагрузки сразу
после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены.
И н г и б и т о р ы А П Ф облад аю т в ы р а ж е н н ы м н е ф р о п р о т е к т и в н ы м
действием, оказывая благоприятное воздействие на внутрипочечную
гемодинамику. При длительном п р и м ен ен и и они препятствуют во з­
действию факторов, вызываю щ их поражение почек — внутриклубоч-
ковую г и п е р т е н з и ю , т у б у л о и н т е р с т и ц и а л ь н ы й ф и б р о з ( а н г и о т е н ­
зин II обладает н еб ла го п ри я тн ы м и внутрипочечны ми гемодинами-
ч ескими эф ф ектам и , а также п р ол иф ер ати вн ы м и и п роф и броген ны -
ми эф ф е к т а м и ). Т о р м о ж е н и ю р азвития п о чечной недостаточности
способствует также вызываемое препаратами сн и ж ен ие системного
АД и уменьш ение протеинурии.
 290
Таблица 12-27. Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ
Дав- Сино- Кровоток
ление атри- За­
Сек­
в АВ- аль- Удар­ Со­ дер­ М о­ То­

Клиническая
То­ ко- ре­
лёгоч­ чсс про- ная ный кра­ моз­ по­ жка то­ нус
мнн АД ОПСС нус ро- ция
ной води- про­ объём ти - го­ чеч­ Ыа+ рика брон­
вен рени­
арте­ мость води­ крови мость нар- вой ный и ЖКТ хов
ный на
рии мость воды

Беназе- 1 1 1 1 0(Т) 0 0 1 0 0(40 0 0(Т) т 0(1) 0 0

фармакология
прил
Капто- 1 1 1 1 0(Т) 0 0 о (Т) 0 0 0 0(Т) т 0(1) 0 0
прил
Лизино- 1 1 1 1 о (Т) 0 0 0(Т) 0 0 0 0 (Т) т 0(1) 0 0
прил

-0* Часть II
П ери н - 1 1 1 1 0(Т) 0 0 о (Т) 0 0 0 0 (Т) т 0(1) 0 0
доприл
Рамиприл 1 1 1 1 0 (Т) 0 0 0 (Т) 0 0 0 0(Т) т 0(1) 0 0
Х и н а- 1 1 1 1 0(Т) 0 0 о (Т) 0 0 0(1) 0(Т) т 0(1) 0 0

-0* Глава 12
прил
Цилаза- 1 1 1 1 о (Т) 0 0 о (Т) 0 0 0 0 (Т) т 0(1) 0 0
прил
Энала- 1 1 1 1 0(Т) 0 0 0 (Т) 0 0 0(1) о (Т) т 0(1) 0 0
прил

П р и м е ч а н и е . Для прямого фармакологического эффекта: Т — повышение; 1 — снижение; 0 — отсутствие;

для рефлекторного действия — то же в скобках.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 9 1

К а к отмечено выше, торм о ж ен и е превращ ения ангиотензина I в

ангиотензин II сопровождается п о вы ш ен и ем кон ц ен трац и и р ен и н а
в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензина II при п р и ­
м ен ени и ингибиторов А П Ф всё-таки может происходить под в л и я ­
нием других ферментов, н ап ри м ер химазы. К тому же при п р и м ен е­
нии ингибиторов А П Ф происходит накопление в крови брадикинина,
что, п ом и м о благоприятных для пациентов эффектов, может с п о со б­
ствовать развитию и побочных эф ф екто в (например, появлению су­
хого кашля, ангионевротического отёка).
Существует группа Л С — ингибиторов вазопептидаз, по ф а р м а к о ­
л о г и ч е с к и м э ф ф е к т а м б л и з к а я к и н г и б и то р ам А П Ф . И н г и б и т о р ы
в азо п еп ти д аз (ом ап атри лат*) о д н о в р е м е н н о бл о к и р у ю т как А П Ф ,
так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разруш ении на-
трийуретических пептидов. Таким образом, Л С этой группы, угнета­
ют п р евр а щ ен и е ан г и о тен з и н а I в ан ги о тен зи н II, а также с п о с о б ­
ст ву ю т н а к о п л е н и ю н а т р и й у р е т и ч е с к и х п е п т и д о в , о б л а д а ю щ и х
вазодилатирующим и диуретическим действиями.

Классификация
О б щ епр и н ятой к л асс и ф и к ац и и ингибиторов А П Ф не существует.
П о н аличию в химической структуре активной группы (связы ваю ­
щейся с ферментом) препараты можно подразделить на:
• содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);
• содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкилдипепти-
ды (эн алапр и л , л и з и н о п р и л , р ам и п ри л , п ери н доп ри л, цилазаприл,
беназеприл, хинаприл, спираприл);
• содержащие ф осф ори льн ую группу (фозиноприл).

Фармакокинетика
По ф а р м ако ки н ет и ч е ски м свойствам ингибиторы А П Ф могут быть
разделены на две группы.
• И н ги би то ры А П Ф , я вл я ю щ и е с я акти вн ы м и веществами (к а п т о п ­
рил, л и зи н оп ри л).

* Омапатрилат применяют для длительной терапии артериальной гипертен­

зии. Рассматривается возможность применения препарата у больных с хрони­
ческой сердечной недостаточностью. Среди побочных эффектов наиболее час­
то отмечают ангионевротический отёк. Препарат в России не зарегистрирован.
292 ❖ Клиническая фармакология -0* Часть II ❖ Глава 12

• П редш ественники ингибиторов А П Ф (ф ози н оп ри л, все карбокси-

а л к и л д и п е п т и д ы , за и с к л ю ч е н и е м л и з и н о п р и л а ) . П р о л е к а р с т в а
превращаются в активную форму путём гидролиза эф ирн ой связи
при прохождении через слизистую оболочку Ж К Т и печень ( н а п р и ­
мер, эналаприл превращается в эналаприлат). Д ействие п р е п а р а ­
тов ^той группы развивается медленнее и длится дольше.
Каптоприл быстро всасывается из Ж К Т (при приёме во время еды
всасывание снижается примерно на 30—40%, поэтому препарат луч­
ше принимать за 1—1,5 ч до еды). Биодоступность препарата равна
60%. М аксим альная к он центрация каптоприла в крови достигается
через 1 ч после приёма. В организме он ( п р и м ер н о 50% дозы) метабо-
лизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных к о н ъ ­
югатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл.
Препарат м ож но применять, например, для купирования ги п ертон и ­
ческих кризов. Каптоприл имеет короткий Т ( 4 5 -1 2 0 мин). Т его
метаболитов равен 9—12 ч, поэтому необходимо принимать препарат
3—4 раза в сутки. К аптоприл выводится главным образом почками
( 7 5 - 9 5 % ) , при н ар у ш ен и и их ф у н к ц и й Т ,/2 увеличивается до 2 1 -
32 ч, поэтому необходима коррекция дозы. Препарат незначительно
(25—30%) связывается с белками плазмы крови, проникает через пла­
центарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в ж е н ­
ском молоке. Через ГЭБ каптоприл не проникает.
Карбоксиалкилдипептиды оказывают более длительное действие
(больший Т 1/2), поэтому их назначают 1—2 раза в сутки. Они в м е н ь ­
шей степени связываются с белками пищ и, следовательно, их можно
принимать независимо от приёма еды. Все кар б о кси ал ки л д и п еп ти ­
ды, за ислючением л и зи н оп ри ла, являются пролекарствами, п о это ­
му их необходимо с осторожностью применять при нарушении ф у н ­
к ц и й печени, а также они не могут быть и сп ол ьзован ы в качестве
средств ско р ой помощ и. О с н о в н о й путь э л и м и н а ц и и п рактич ески
всех ингибиторов А П Ф , а также их метаболитов — почечная эк с к р е ­
ция, следовательно, при почечной недостаточности, особенно у п о ­
жилых пациентов, дозы препаратов следует снижать.
С пираприл, ф озиноприл преимущ ественно инактивируются в пе­
чени и выводятся с жёлчью, поэтому их мож но назначать при нару­
ш ении ф ункций почек.
Э налаприл в печени превращается в активное вещество эн а л а п ­
рилат. Биодоступность эналаприла равна 40—60%, всасывание не за­
висит от п риёма пищ и. М ак с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в крови эна-
лаприлата достигается через 2—4 ч, Т превыш ает 11 ч. Эналаприл
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 293

не связывается с белками плазмы крови (связь с белками эн алап ри -

лата равна 6 0 -8 0 % ). Эналаприл выводится почками в основном в виде
активных метаболитов. П о р а ж е н и я печени или почек увеличивают
время начала и длительность действия препарата.
П ер и н д опри л быстро всасывается при приёме внутрь. Его биодо­
ступность равна 65—70%. С в я зы в ан и е с белками плазмы крови с о ­
ставляет до 30%. Приём п ищ и замедляет метаболизм периндоприла.
П репарат метаболизируется в печени с образованием активного пе-
р и н д о п р и л а т а . М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я метаб оли та в плазме
дости гается через 3—4 ч после п р и ём а препарата. П е р и н д о п р и л а т
выводится почками. П ри п о ч еч н о й недостаточности во избеж ание
н а к о п л е н и я активного метаболита в крови необходима ко рр екц и я
дозы препарата.
Биодоступность цилазаприла равна 45—57%. Всасывание не з а в и ­
сит от приёма п ищ и (можно при н им ать после еды). Связь с белками
плазмы крови незначительна (2 5 -3 0 % ). В печени цилазаприл мета­
болизируется в активную ф орм у (цилазаприлат), выводится п о ч к а ­
ми, в осн овн ом в виде активных метаболитов.
Л и зи н о п р и л отличают очень низкая л и поф и льн ость и отсутствие
метаболизма в печени. Биодоступность равна 30—50% и не зависит
от приёма пищи. П и к к о н ц ен тр ац и и в крови отмечают через 6 ч п о с ­
ле приёма препарата. Л и зи н о п р и л не связывается с белками плазмы
крови. Т |/2 составляет 12,5—30 ч (при наруш ении ф у н кц и й почек он
увеличивается до 50 ч). При наруш енных функциях почек необходи­
ма кор рекц и я дозы.
Б е н а з е п р и л в п ечени п р евр ащ ается в беназеприлат. Б и о д о с т у п ­
ность препарата равна 17%, Т,/2 — 11ч, выводится почками.
Х и н ап ри л быстро и н езависим о от п риёма п и щ и всасывается из
ЖКТ. В печени он подвергается гидролизу с образованием хи н ап ри -
лата. М а к с и м а л ь н у ю к о н ц е н т р а ц и ю метаболита в кр о ви отмечают
через 2 ч после перорального приёма. Выводится почками.
Р ам и п ри л всасывается из ЖКТ. П риём п ищ и не изменяет с к о р о с­
ти всасывания. В печени он превращается в рамиприлат. Биодоступ­
ность р а м и п р и л а равн а 28%, р а м и п р и л а т а — 40%. Т ,/2 метаболита
составляет 9 —18 ч. Р ам и п р и л и р ам и п ри л ат связываю тся (соответ­
ственно на 73 и 56%) с белками плазмы крови. Т |/2 равен 10—11 ч,
увели ч и вается при п о ч еч н о й н едостаточности. Пути вы ведени я —
почки (56%) и Ж К Т (38%).
О сн овны е временные характеристики действия ингибиторов А П Ф
представлены в табл. 12-28.
294 ❖ Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12

Таблица 12-28. Основные временные характеристики действия ингибито­

ров АПФ
Время развития
Начало максимального Продолжитель­
мнн
действия, ч эффекта, ч ность действия,ч
Каптоприл 0,5-1 1-3 4-6
Эналаприл 0,5-1 4-6 До 24
Рамиприл 1-2 3-6 24
Беназеприл 1-2 3-6 24
Лизиноприл 1 6 24
Моэксиприл 1-2 3-6 24
Периндоприл 1 3-6 24
Спираприл 0,5-1 3-6 24
Хинаприл 1 2-4 24
Цилазаприл 1-2 3-6 24

Показания и режим дозирования

Ингибиторы А П Ф назначают при артериальной гипертензии, о с о ­
бенно с высоким содержанием р ен и н а (почечные и вазоренальные
артериальные гипертензии). Однако отмечено выраженное гипотен­
зивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содер­
жанием р енина плазмы крови, так как при этом оно связано с п о в ы ­
шением содержания брадикинина в крови. При лечении артериальной
гипертензии ингибиторы А П Ф служат препаратами первого выбора
при наличии диабетической нефропатии, сердечной недостаточнос­
ти, и н ф ар кт а миокарда, д и с ф у н к ц и и левого желудочка. К аптоприл
п р и м е н я ю т дл я л е ч е н и я г и п е р т о н и ч е с к о г о кр и за. Т ерапи ю а р т е ­
риальной гипертензии начи н аю т с м и н и м ал ь н ы х доз (табл. 12-29),
постепенно повыш ая их до средних терапевтических. При недоста­
точном эф ф екте назначение м аксим альны х доз считают не целесо­
образным, предпочтительно применение к о м б и ни р ован но й терапии
(оптимально сочетание ингибиторов А П Ф с тиазидными диуретика­
ми или блокаторами медленных кальциевых каналов).
Р амиприл применяю т также для увеличения продолжительности
жизни больных с перенесённым и н ф арктом миокарда.
И н ги би то ры А П Ф — также один из осн о вн ы х классов п р е п а р а ­
тов, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточ-
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 295

Таблица 12-29. Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения артери­

альной гипертензии и хронической сердечной недостаточности
Хроническая сердечная
Артериальная гипертензия
недостаточность
мнн На­
Обычная ежедневная доза чальная Поддерживающая доза
доза,
мг
Каптоприл 12,5-50 мг 2 - 3 раза в сутки 6,25 До 50 мг 3 раза в сутки
Беназеприл 5 - 8 0 мг/сут в 1—2 приёма 2 5 - 2 0 мг 1 раз в сутки
Эналаприл 5 - 4 0 мг/сут в 1 -2 приёма 2,5 До 10 мг 2 раза в сутки
Цилазаприл 1,25—5 мг 1 раз в сутки 0,5 0 ,5 - 5 мг 1 раз в сутки
Периндоприл 4—16 мг 1 раз в сутки 2 2 - 8 мг 1 раз в сутки
Хинаприл 5—20 мг 1—2 раза в сутки 5 5—40 мг/сут в 1—2
приёма
Рамиприл 2,5—10 мг 1 раз в сутки 1,25 2,5—5 мг 1 раз в сутки
Л изиноприл 10—40 мг 1 раз в сутки 2,5 2 ,5 - 4 0 мг 1 раз в сутки
Фозиноприл 10—40 мг 1 раз в сутки 2 ,5 -5 До 40 мг/сут
Спираприл 6 - 1 2 мг 1 раз в сутки 3 До 12 мг/сут

ности (независимо от исходного уровня АД). Начальная доза препа­

ратов ниж е, чем при л е ч ен и и ар тер и ал ьн о й г и п ер тен зи и , затем её
постепенно п овы ш аю т до максимальной. Они не только уменьшают
выраженность кли ни чески х п роявлений заболевания, но и увеличи­
вают продолжительность жизни.
Рекомендуемые дозы и н гиб и торов А П Ф для лечен и я артериаль­
ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности п риве­
дены в табл. 12-29.
При наличии Х П Н дозу обы чно снижают (табл. 12-30).

Таблица 12-30. И з м е н е н и е реж им а д о з и р о в ан и я ингибиторов А П Ф при

хронической почечной недостаточности
МНН Изменение режима дозирования при ХПН
1 2
Каптоприл Снижение дозы
Эналаприл Снижение дозы
Рамиприл Снижение дозы
Лизиноприл Снижение дозы
296 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12

Окончание табл. 12-30

1 2
Беназеприл Не требуется
Периндоприл Снижение дозы
Спираприл Снижение дозы
Хинаприл Снижение дозы
Цилазаприл Снижение дозы
Фозиноприл Не требуется

Побочное действие и противопоказания

Ингибиторы А П Ф обычно хорошо переносятся. Побочные э ф ф е к ­
ты в осн о вн о м выражены незначительно и быстро исчезают: го л о­
вокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита.
Однако возможно развитие более тяжёлых побочных эффектов, о с о ­
бенно при п ри м ен ен и и максимальных доз препаратов.
• Со стороны С С С — артериальная гипотензия вплоть до коллапса
(чаще после приёма первой дозы), тахикардия на фоне сн и ж ен и я
АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих д и у ­
ретики).
• Вовлечение почек — появление или усиление нарушений функций
п о ч ек (о с о б ен н о при о д н о в р е м е н н о м п р и ём е ди ур ети ко в), чащ е
всего протеинурия.
• Со стороны органов дыхания (возникают редко) — сухой кашель,
бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. П оявление сухого
кашля связано с накоплением брадикинина. В этом случае п о к аза­
но назначение антагонистов рецепторов к ангиотензину II.
• Вовлечение печени, поджелудочной железы, Ж К Т — тошнота, б о ­
ли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, п о ­
теря аппетита (редко); при п р и м е н е н и и препаратов, м етаб оли зи ­
руемых в печен и , — п о в ы ш е н и е со д ер ж а н и я в крови ф е р м е н то в
печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, пе­
чёночная недостаточность.
• Дерматологические побочные эффекты — сыпь, фотосенсибилизация.
• Вовлечение нервной системы — тревожность, депрессия, наруш е­
ния сна, сниж ение слуха, нарушения зрения, невралгии, невр о п а­
тии, парестезии, тремор, головокружение.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ^ 297

• Аллергические реакции — к р ап и вн и ц а, к ож н ы й зуд, ангионевро-

тический отёк.
• Вовлечение электролитного обм ена — гиперкалиемия.
• Вовлечение системы крови (очень редко) — л ей ко п ен и я, агрануло-
цитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболевания­
ми), анемия.
И н ги би торы А П Ф противопоказаны при беременности, лактации,
в детско м возрасте, при вы р а ж ен н ы х н аруш ениях ф у н к ц и й почек,
гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном
гиперальдостеронизме, ан ги он евротическом отёке при лечении и н ­
гибиторами А П Ф в ан ам незе, ги п ер тр о ф и ч е ск о й кард и о м и о пати и .
С осторож ностью следует назначать препараты больным с н ар у ш е­
н и ям и ф у н кц и й печени и почек, находящимся на гемодиализе.

Лекарственное взаимодействие
О с н о в н ы е виды л е к а р с т в е н н о г о в з а и м о д е й с т в и я и н г и б и т о р о в
А П Ф приведены в П р и л о ж ени и , табл. 2.

А Н Т А Г О Н И С Т Ы Р Е Ц Е П Т О Р О В А Н Г И О Т Е Н З И Н А II

К этой группе препаратов о тносят лозартан, эпросартан, канде-

сартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
И д ен ти ф и ц и р о в ан о два основны х подтипа рецепторов ан ги отен ­
зина II — типа 1 и типа 2. Ф и зиологические эф ф ек т ы ангиотензина
II, реализующ иеся через стим уляцию рецепторов типа 1, — сужение
сосудов и повы ш ен и е АД, увеличение реабсорбции № + в почечных
канальцах, секр ец и и альдостерона, адреналина, рен и н а, рем о д ел и ­
ро ван и е сосудистой стенки и миокарда, ак т и вац и я си м п ат и ч е ско й
н ервной системы и др. И збирательная блокада рецепторов типа 1 не
только ослабляет тонус сосудов при артериальной гипертензии, но и
способствует регрессу гипертроф ии миокарда и улучшению ди а сто­
лической ф у н к ц и и сердца. Рецепторы типа 2 представлены в голов­
ном мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и
298 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12

яичниках, они участвуют, в частности, в сосудорасширяющ ем э ф ф е к ­

те, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза.

Классификация антагонистов
рецепторов типа 1 ангиотезина II
В клинической практике применяют селективные блокаторы р е­
цепторов ти п а 1 ан ги о тези н а II. Это н е п е п ти д н ы е с о е д и н ен и я, по
химической структуре подразделяемые на следующие основные груп­
пы: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кан-
десартан), небиф ениловые нететразоловые соединения (эпросартан),
небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические со­
единения (валсартан).

Фармакокинетика
Различают активные лекарственные препараты (эпросартан, вал ­
сар тан , и р б е с а р т а н , т е л м и с а р т а н ) и п р о л е к а р с т в а (к а н д е с а р т а н ).
Блокаторы рецепторов типа 1 и их активные метаболиты способны
блокировать рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или н е­
конкурентно (валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и а к ­
тивный метаболит лозартана ЕХР-3174). Некоторы е показатели ф а р ­
мак окин ети ки препаратов этой группы представлены в табл. 12-31.

Показания и режим дозирования

П репараты этой группы назначают при артериальной г и п ер тен ­
зии. Как и ингибиторы А П Ф , они особенно показаны при сочетании
артериальной гипертензии с диабетической нефропатией, сердечной
недостаточностью и инф арктом миокарда. Их также применяют для
лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы
А П Ф вызывают кашель.

Побочное действие и противопоказания

Б л о к ато р ы рец еп торов ти п а 1 очень редко вы зы ваю т п обо ч н ы е
эффекты. Все нижеперечисленные побочные эф ф екты отмечают лиш ь
в единичных случаях.
• Со стороны С С С — ортостатические реакции, сердцебиение.
• Со стороны Ж К Т — диарея, диспепсия, тошнота.
Таблица 12-31. Показатели фармакокинетики блокаторов рецепторов типа 1 ангиотензина II
Показатель Эпросартан Лозартан Валсартан Ирбесартан Кандесартан Телмисартан

Лекарственные
Пролекарство Нет Да (14%) Нет Нет Да Нет
(образование активного
метаболита)
Селективность, нМ 1,5 3,7 2,4 1,2-4,1 0,7-7,4 1,2
Блокада рецепторов К он ку­ Конку­ Н екон ку­ Н екон ку­ Неконку­ Н екон ку­
рентная рентная рентная рентная рентная рентная

средства, понижающие
Биодоступность, % 13 33 25 60 - 8 0 42 43
Влияние пиши Нет Мини­ До 40-50% Нет Нет Нет
на всасывание мальное

Достижение 1-2 1/3-4 1 -2 2 3-4 1-5

максимальной
концентрации в крови, ч

Т >/2’ 4 5-9 6-9 6-7 11-15 9-29 9-17

сосудистый
Связывание с белками 98 98,7-99,8 95 90 99,8 99
плазмы крови, %
Объём распределения, л 13 34/12 16-17 53-9 3 9,1 500
Взаимодействие Нет Да Нет Да Да Нет

тонус
с изоферментами
цитохрома Р450
Печёночная э к с к р е ц и я / 61/37 50/43 70/30 80/20 67/33 98/2
почечная экскреция, %

299
Лечебная доза, мг 600-800 50-100 80-160 150-300 8-16 40-80
300 Клиническая фармакология Часть 11 ❖ Глава 12

• Со стороны Ц Н С — головная боль, головокружение, астения, д е п ­

рессии, судороги.
• Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемогло­
бина.
• Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит.
• Аллергические реакции.
• Со стороны костн о-м ы ш ечн ой системы — миалгии, боли в спине,
артралгии.
• Гиперкалиемия, повыш ение алан и н ам и н отрансф еразы (АЛТ).
Препараты этой группы противопоказаны при беременности, ги-
перкалиемии, индивидуальной непереносим ости. Телмисартан т а к ­
же противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей.

Лекарственное взаимодействие
Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами
калия и калийсберегающими диуретиками.

ПРИ Н ЦИ ПЫ ВЫ БОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,

П О Н И Ж А Ю Щ И Х ТОНУС СОСУДОВ
Выбор наиболее эф ф ек ти вн ого и безопасного препарата или с о ­
четаний препаратов в основном определяют следующие факторы.
• Нозологическая форм а заболевания.
• Состояние основных фун кц и й миокарда.
• Наличие сопутствующих заболеваний.
• Частота возн и кно вен и я и выраженность побочных эффектов.
• Ф ункциональное состояние органов выведения и метаболизма.

Выбор препаратов при артериальной гипертензии

Лечение вторичной артериальной гипертензии заключается п р еж ­
де всего в терапии основного заболевания, ЛС с гипотензивным д е й ­
ствием применяю т для симптоматической терапии.
Тактика лечения эссенциальной артериальной гипертензии з а в и ­
сит от уровня АД и степени риска сердечно-сосудистых ослож нений
(табл. 12-32), при этом учитывают следующие факторы риска:
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0- 301

Таблица 12-32. Взаимосвязь между величиной АД, степенью риска с е р ­

дечно-сосудистых осложнений и стратегией лечения артериальной гипер­
тензии
Наличие хотя бы Наличие заболева­
одного фактора ния сердца и
Отсутствие факто­ риска(кроме са­ сосудов, поражения
ров риска, заболе­ харного диабета). органов-мишеней
АД, мм рт.ст. ваний сердца Отсутствие или сахарного
и сосудов или заболеваний диабета; наличие
поражения орга­ сердца и сосудов или отсутствие
нов-мишеней или поражения других факторов
органов-мишеней риска
Высокое Изменение образа Изменение образа М е д и к а м е н т о з н о е
нормальное жизни жизни лечение
(130-139/85-89)

1-я степень Низкая степень Умеренная сте­ Высокая степень

артериальной риска развития пень риска разви­ риска развития ос­
гипертензии осложнений. тия осложнений. ложнений.
(140-159/90-99) Изменение образа Изменение образа Медикаментозное
жизни (до 12 мес) жизни (до 6 мес) лечение
2-я степень Умеренная сте­ Высокая степень Очень высокая сте­
артериальной пень риска р а з в и ­ риска развития пень риска р а з в и ­
гипертензии тия осложнений. осложнений. тия осложнений.
( 1 6 0 —1 7 9 /1 0 0 — М едикаментозное Медикаментозное М едикаментозное
109) лечение лечение лечение
3-я степень Высокая степень Очень высокая Очень высокая сте­
артериальной риска развития степень риска раз­ пень риска р а з в и ­
гипертензии осложнений. вития осложне­ тия осложнений.
(более 160/110) М едикаментозное ний. Медикаментозное
лечение Медикаментозное лечение
лечение

• возраст (мужчины старше 55 лет, ж е н щ и н ы старше 65 лет);

• курение;
• содержание общего ХС (более 6,6 ммоль/л);
• сахарный диабет;
• преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний в
сем ей н ом анамнезе.
О сновная цель лечения — нормализация АД при отсутствии (или
незначительны х) неж елательных лекар ствен н ы х реакций. При н и з ­
к ой степени ри ска развития осл о ж н ени й лечение начинают с и зм е­
3 0 2 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 12

н ен и я образа ж и зн и больного и п и тан и я (что реко м ен до вано всем

больным с артериальной гипертензией н ез ав и си м о от её тяжести).
Необходимо по возможности устранить факторы риска. Если у бо л ь ­
ного с малой вероятностью развития осл о ж н ени й эти мероприятия
не приводят к нормализации АД в течение 6—12 мес, необходимо н а ­
значение ЛС. При наличии высокой степени риска развития о с л о ж ­
н е н и й ар тер и ал ьн о й ги п ертен зи и л ек а р с т в е н н у ю терап и ю следует
начать немедленно. Лечение начинаю т с н азн ач ен и я одного л е к а р ­
ственного препарата в м и нимальной суточной дозе (кроме больных с
тяжёлой артериальной гипертензией, а также неэф ф ективности пред­
шествующей терапии). В дальн ей ш ем одн овр ем ен н о следует д о б ав ­
лять не более одного нового ЛС. П р и м ен ен и е новых препаратов сл е­
дует начинать с низких доз, цель каждого очередного этапа лечения —
с н и ж е н и е уровня АД на 5 - 1 0 мм рт.ст. Если АД не сн и ж ается до
желаемого уровня, постепенно повышают дозу или присоединяют н о ­
вое ЛС. Н еэф ф екти вн ы е Л С и препараты, вызывающие нежелатель­
ные лекарственные реакции, следует отменить. На всех этапах л еч е­
ни я следует избегать водной нагрузки (н а з н а ч а ю т диету с н и з к и м
содержанием п оваренн ой соли, при необходимости — диуретики).
Первый приём антигипертензивных препаратов следует производить
сразу после пробуждения больного или после 4 ч утра (если больной
проснулся раньше). Е диных р е к о м е н д а ц и й о том, с каких и м ен н о
средств следует начинать лечение, не существует. Выбор Л С зависит
от возраста больного, пола и наличия сопутствующих заболеваний
(табл. 12-33), наиболее часто назначают диуретики, (3-адреноблока-
торы, ингибиторы А П Ф , а больным пожилого возраста — блокаторы
медленных кальциевых каналов. При тяжёлом течении артериальной
гипертензии и н еэф ф ек т и в н о сти м о н о терап и и п р и м ен я ю т следую­
щие ком би наци и ЛС:
• диуретик с (3-адреноблокатором;
• диуретик с ингибитором АПФ ;
• блокатор медленных кальциевых каналов (дигидропиридиново-
го ряда) с (3-адреноблокатором;
• блокатор медленных кальциевых каналов с ингибитором АП Ф ;
• а,-адреноб локатор с (3-адреноблокатором;
• блокатор медленных кальциевых каналов с диуретиком и (3-ад-
реноблокатор с ингибитором А П Ф (менее эффективны).
При гипертоническом кризе необходимо проведение неотложной
терапии, так как резкое п овы ш ен и е диастолического давления со ­
здаёт угрозу наруш ения мозгового кр овооб ращ ен и я. Л ечение этого
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 303

Таблица 12-33. Рекомендации ВОЗ (1999) при выборе ЛС для лечения арте­
риальной гипертензии
Установлен­ Возможные Противо­ Возможные
Группа ЛС ные показа­ противопока­
показания показания
ния зания
1 2 3 4 5
Диуретики Хроническая Сахарный Подагра Дислипидс-
сердечная диабет*, мия, почечная
недостаточ­ остсопороз недостаточ­
ность, п о ж и ­ ность
лой возраст,
изолирован­
ная с и с т о л и ­
ческая
артериальная
гипертензия
р-Адрено- Стенокардия, Хроническая Бронхиальная Дислипиде-
блокаторы перенесённый сердечная не­ астма, обст- мии, занятия
инфаркт м ио­ достаточность, руктивные бо­ спортом, за­
карда, тах и а­ беременность, лезни лёгких, болевания пе­
ритмии сахарный д и а­ нарушение риферических
бет**, миг­ внутрисердеч- сосудов, д е п ­
рень, пред­ ной проводи­ рессия, хро­
операционная мости ническая сер­
подготовка, д е чн ая н е д о ­
гипертиреоз статочность

Блокаторы Стенокардия, Заболевания Нарушение Хроническая

медленных пожилой периферичес­ п р о в о д и м о с ­ сердечная
кальциевых возраст, изо­ ких артерий, ти недостаточ­
каналов лированная мигрень, тахи­ ность
систоличес­ аритмии, ин­
кая артери­ фаркт мио­
альная гипер­ карда, артери­
тензия альная гипер­
тензия, выз­
ванная п р и ё ­
мом цефало-
споринов,
сахарный диа­
бет с протеи-
нурией
3 0 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 12

Окончание табл. 12-33

1 2 3 4 5
Ингибиторы Хроническая Почечная Беременность,
АП Ф сердечная не­ недостаточ­ гиперкалие-
достаточность, ность мия, двусто­
перенесённый ронний сте­
инфаркт мио­ ноз почечных
карда, сахар­ артерий
ный диабет,
нефропатия
а-Адрснобло- Д оброкачест­ Нарушение Ортостати­
каторы венная гипер­ толерантнос­ ческая
трофия пред­ ти к глюкозе артериальная
стательной гипотензия
железы
А нт агон и ст ы Н епереноси­ Х р о н и ч е с к а я Беременность,
рецепторов мость инги­ сердечная гиперкалие-
типа 2 ангио­ биторов АПФ недостаточ­ мия, двусто­
тензина II (кашель) ность ронний сте­
ноз почечных
артерий

* Диуретики в высоких дозах могут повысить инсулинорезистентность, од­

нако у больных сахарным диабетом приводят к снижению частоты заболева­
ний ССС.
** {З-Адреноблокаторы способны маскировать симптомы гипогликемии, усу­
гублять инсулинорезистентность, гиперлипидемию, однако эффективны для
вторичной профилактики у больных, перенёсших инфаркт миокарда.

состояние следует начинать с сублингвального приёма нитроглице­

рина (0,5 мг) или клофелина (0,1—0,2 мг), или каптоприла ( 2 5 - 5 0 мг),
или ни ф ед и п ин а ( 1 0 - 2 0 мг). Следует учитывать, что при сублингваль­
ном п р и м ен ен и и кл о ф ел и н , н и ф е д и п и н или каптоприл могут в ы з ­
вать резкое сн и ж ен ие АД и ухудшение мозгового кровообращ ения,
особенно у пожилых больных. П ри недостаточной э ф ф ек т и в н о сти
перечисленных Л С или необходимости быстрого снижения АД (н а ­
пример, при отёке лёгких или возн и кновен и и при гипертоническом
кризе приступа стенокардии) п р и м ен я ю т в /в нитропруссид натрия
(0,5—10 м к г / к г / м и н ) , н и тр о г л и ц е р и н (5—100 м к г / м и н ) или магния
сульфат ( 5 - 1 0 - 2 0 мл 25% р-ра медленно). Для уменьш ения О Ц К ча­
сто использую т петлевые д и у р е т и к и (н а п р и м е р , фуросемид). П р и
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 305

гипертоническом кризе, р азвививш емся на ф он е почечной недоста­

т о ч н о с т и , п р и м е н я ю т Л С , о д н о в р е м е н н о р а с ш и р я ю щ и е сосуды ,
у м е н ь ш а ю щ и е г и п е р в о л е м и ю и уси л и ваю щ и е п о ч е ч н ы й к ро во т о к
(гидралазин, метилдопу). П ри лечении больных с гипертоническим
кризом следует помнить, что быстрое сниж ение АД может п ро в о ц и ­
ровать разви ти е н ед о с т а т о ч н о с т и мозгового к р о в о о б р а щ е н и я или
другие опасные осложнения.

Выбор препаратов при стенокардии напряжения

О сн овны е задачи лечения стенокардии — купирование приступов

стенокардии, предупреждение приступов стенокардии и безболевых
эпизодов иш ем и и миокарда либо уменьш ение их частоты и в ы р а ж ен ­
ности, вторичная п р оф и л акти ка И Б С и улучшение прогноза жизни,
улучшение качества жизни.
• Для купирования приступов стенокардии п рим еняю т нитроглице­
рин (сублингвально), изосорбида динитрат (в виде спрея).
• Б о л ь ш и н с т в о л ек а р с т в е н н ы х ф о рм ан ти а н г и н а л ь н ы х препаратов
п р и м е н я ю т для предупреждения приступов стенокардии и б е зб о ­
левых эп и зо д о в и ш е м и и миокарда. Н ек о то р ы е препараты мож но
использовать как для п р о ф и л акт и ки приступов, так и лечения сте­
нокардии.
• Для вторичной п ро ф и л акти ки стенокардии и улучшения прогноза
з а б о л е в а н и я м о ж н о н а з н а ч и т ь (3-адреноблокаторы и, во зм о ж н о ,
верапамил. Д оказан н ы е сведения о роли нитратов во вторичной п ро­
филактике И Б С и значения их для прогноза ж изни отсутствуют. Н е ­
обходимо также по возможности устранить факторы, провоц и рую ­
щие приступы стенокардии, например гипоксемию, тиреотоксикоз,
анемию , и н ф е к ц и и , а также изменить образ ж изни (избегать э м о ­
циональны х и физических перегрузок, ограничить потребление ал­
коголя, курение). Д о п о л н и т е л ь н о н еобходимо воздействовать на
факторы ри ска И Б С (при артериальной гипертензии — стабилиза­
ция показателей АД, при о ж и ре н и и — сниж ение массы тела и к о р ­
рекция наруш ений л и пи д н ого и углеводного обменов).
• Д лительное лечение стенокардии предусматривает применение а ц е ­
т и л с а л и ц и л о в о й ки сл оты и (З-адреноблокаторов. Д о п о л н и т е л ь н о
(при н еэф ф ект и вн о сти или непереносим ости (3-адреноблокаторов)
мож но назначить п ро лонгированны е нитраты и /и л и блокаторы мед­
ленны х кальциевых каналов (табл. 12-34.)
306 О* Клиническая фармакология ❖ Часть II О* Глава 12

Таблица 12-34. Рекомендации по лечению стабильной стенокардии (Амери­

канский колледж кардиологов, Американская ассоциация сердца, 1999)
КЛАСС I. Полезность/эффективность вмешательства
доказана или не вызывает сомнения у экспертов
1. Ацетилсалициловая кислота при отсутствии противопоказаний (80—325 мг/сут).
2. При отсутствии противопоказаний лечение начинают с Р-адреноблокато­
ров как при наличии, так и при отсутствии инфаркта миокарда в анамнезе.
3. При наличии противопоказаний к назначению Р-адреноблокаторов лече­
ние начинают с блокаторов медленных кальциевых каналов или длитель­
но действующих нитратов.
4. Если терапия Р-адреноблокаторами недостаточно эффективна, допол ни­
тельно назначают блокаторы медленных кальциевых каналов или нитраты.
5. Если Р-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции,
их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов или нитратами.
6 . Нитроглицерин под язык или в виде спрея для купирования приступов
стенокардии.
7. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС Л П Н П
130 мг/дл и выше
КЛАСС II. Полезность/эффективность вмешательства
убедительно не доказана или мнения экспертов неоднозначны
Класс На. Больше данных в пользу полезности/эффективности.
1. Клопидогрел при наличии абсолютных противопоказаний к назначению
ацетилсалициловой кислоты.
2. Длительно действующие недигидропиридиновые блокаторы медленных
кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем) в качестве средств перво­
го ряда вместо Р-адреноблокаторов.
3. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС ЛП Н П
100-129 мг/дл.
Класс Пб. Данных, подтверждающих полезность/эффективность, недостаточно
Применение варфарина в дополнение к ацетилсалициловой кислоте
КЛАСС III. Вмешательство неэффективно или бесполезно
Дипиридамол

Выбор препаратов при безболевых

эпизодах ишемии миокарда
Тактика лечения зависит от результатов проб с физической нагруз­
к о й , с у т о ч н о г о м о н и т о р и р о в а н и я ЭКГ. П р и р е д к и х б е з б о л е в ы х
эпизодах иш ем и и миокарда и хорош ей п ерен осим ости ф и зи ч ески х
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 3 0 7

н агр у зо к р е к о м е н д о в а н ы у ст р а н е н и е о с н о в н ы х ф а к т о р о в р и с к а и
уменьш ение объёма ф и зи чески х нагрузок. При частых эпизодах, воз­
н и к а ю щ и х при средних и малых ф и зи ч еск и х нагрузках, назначаю т
а н т и а н г и н а л ь н ы е средства ( п р е д п о ч т и т е л ь н о (3-адреноблокаторы
пролонгированного действия) под контролем состояния больного до
и после фи зи ческой нагрузки.

Выбор препаратов при инфаркте миокарда

Неотложная п омощ ь при инфаркте миокарда направлена на уст­
ранение боли, восстановление коронарного кровотока, ограничение
р а з м е р о в о б л а с ти н е к р о з а , п р е д у п р е ж д е н и е р а н н и х о с л о ж н е н и й ,
прежде всего аритмий.
Такти ка о к а з а н и я п о м о щ и з ав и си т от врем ени, п р о ш е д ш его от
начала болевого приступа. Л ечен и е следует начинать с подачи к и с ­
лорода через носовые катетеры. Назначают нитроглицерин (сублин­
гвально), ац е т и л с а л и ц и л о в у ю кислоту (внутрь), а при со х р а н е н и и
болей — наркотически е анальгетики. П ри о б ш и рн о м инфаркте пе­
редней стенки желудочка, сопутствующей артериальной гипертензии,
х р о н и ч е с к о й сердечной н ед о ста то ч н о сти , п ро д о л ж а ю щ и х с я болях
или усилении признаков и ш ем и и миокарда применяю т н и троглиц е­
рин или изосорбида динитрат в/в. При наличии показаний проводят
ф и б р и н о л и ти ч ес к у ю терапию.
В первые сутки необходимо ограничение двигательной ак т и вн о с­
ти, введение препаратов гепарина, внутривенная инфузия н и трогли ­
церина в течение 2 4 - 4 8 ч (при отсутствии артериальной гипотензии
и /и л и наруш ений Ч С С ), внутривенное введение (3-адреноблокаторов
(если Ч С С не менее 50 в минуту, систолическое АД не ниже 100 мм рт.ст.,
отсутствуют п р изнаки АВ-блокады, отёка лёгких, бронхоспазма) под
контролем АД и Ч С С, н азначение ингибиторов А П Ф (при отсутствии
артериальной гипотензии). П р и наличии артериальной гипотензии
или ш ока п ри м ен яю т препараты с положительным и н отропны м д е й ­
ствием. Во время стац и онарн ого лечения необходим приём ацетил­
салициловой кислоты, (3-адреноблокатора, ингибитора АПФ.

Выбор препаратов при нестабильной стенокардии

Лечение зависит от тяжести состояния больного и наличия ф а к ­
торов риска развития и н ф ар кт а миокарда. Л ечение нестабильной сте­
нокардии проводят в условиях стационара. Быстродействую щ ие
308 0* Клиническая фармакология ❖ Часть II 0* Глава 12

лекарственные формы нитратов назначают сублингвально или в/в. При

болях, не купируемых нитратами в течение 20 мин, показано внутри­
венное введение наркотических анальгетиков. При отсутствии проти­
вопоказаний назначают (3-адреноблокаторы сначала в/в с последующим
переходом на приём поддерживающих доз внутрь (при высокой степе­
ни риска развития инфаркта миокарда) или сразу перорально. Ацетил­
салициловую кислоту предпочтительно комбинировать с препаратом
гепарина (под контролем частичного тромбопластинового времени).
Дополнительное назначение блокаторов медленных кальциевых к ана­
лов показано при ишемии, рефрактерной к лечению (3-адреноблока-
торами, а также больным с вариантной стенокардией, артериальной
гипертензией. П роведение тром болитической терапии не показано
пациентам без острого подъёма сегмента 8Т.
При стабильных показателях гемодинамики и отсутствии п р и зн а ­
ков ишемии миокарда в течение 24 ч можно перейти на н е и н тен с и в­
ную медикаментозную терапию — лекарственные препараты н азн а­
чают внутрь или трансдермально.

Выбор препаратов при хронической

сердечной недостаточности
С овременны й подход к терапии хронической сердечной недоста­
точности предполагает как мож но более раннее начало лечения. Толь­
ко применяя Л С до того, как сформировались тяжёлые и необрати­
мые изменения структуры сердечной м ы ш ц ы , мож но предотвратить
прогрессирование процесса. П оэто м у со вр ем ен н ы е руководства по
клинической практике (Руководство Американского кардиологичес­
кого колледжа и Американской ассоциации сердца, 2001) выделяют
группу больных, у которых хроническая сердечная недостаточность
отсутствует, но имеются факторы риска её развития: АГ, И Б С , сахар­
ный диабет, наследственные факторы — кардиомиопатии у близких
родственников. Другой группой, у которой необходимо проводить
вторичную п рофилактику хронической сердечной недостаточности,
являются больные со снижением насосной ф у н к ц и и сердца при от­
сутствии клинических признаков заболевания. Больные из этих групп
должны получать ингибиторы А П Ф и (3-адреноблокаторы, то есть ЛС,
у которых имеется доказанное профилактическое действие по о т н о ­
ш ению к хронической сердечной недостаточности. Кроме того, все
больные с хронической сердечной недостаточностью должны полу­
чать адекватное лечение основного заболевания.
 Лекарственные срелства, понижающие сосудистый тонус О* 3 0 9

О сн овны е задачи лечения хронической сердечной недостаточно­

сти — у м ен ьш ен и е смертности больных, уменьш ение количества и
тяжести приступов острой сердечной недостаточности, ослабление
к линических признаков заболевания. Наиболее эф ф ек ти вн о п р и м е ­
н е н и е и н г и б и т о р о в А П Ф , (3-адреноблокаторов и с п и р о н о л а к т о н а
(особенно их комбинация). Л ечение дигоксином уменьшает частоту
развития п ри зн аков деко м п ен сац и и , однако не доказано, что п р и в о ­
дит к увеличению продолжительности жизни больных, нитраты о с ­
лабляют симптомы заболевания, уменьшают частоту д екомпенсаций
и увеличивают продолжительность ж изни больных, однако по всем
этим показателям значительно уступают ингибиторам А П Ф и (3-ад-
реноблокаторам. Ещё менее эф ф ект и вн ы блокаторы рецепторов типа
2 анги отен зи н а II и амлодипин.
Р е к о м е н д а ц и и по вы бору Л С в з а в и с и м о с т и от ф у н к ц и о н а л ь ­
ного класса х ро н и ч еско й сердечной недостаточности приведены в
табл. 12-35.

Таблица 12-35. Рекомендации по выбору ЛС в зависимости от функциональ­

ного класса хронической сердечной недостаточности
Наличие клинических Функциональный
Группы ЛС
проявлений класс
Нет I Ингибиторы АПФ (А).
Р-Адреноблокаторы* (А)
Есть И -Ш а Ингибиторы АПФ (А).
Р-Адреноблокаторы* (А).
Диуретики (С).
Дигоксин** (А)
Есть + одышка в покое ш ь Диуретики (С).
в недавнем анамнезе Ингибиторы АПФ (А).
Есть + одышка в покое IV Спиронолактон (А).
Р-Адреноблокаторы* (А).
Дигоксин** (В)

П р и м е ч а н и я . (А) — р е к о м е н д а ц и и о с н о в а н ы на результатах р а н д о ­
м изированны х, контролируемых исследований; (В) — рекомендации о с ­
нов аны на результатах контролируем ы х, но не р а н д о м и з и р о в а н н ы х и с ­
следований; (С) — рек ом е н дац и и основаны на результатах кл инич ески х
наблюдений.
*Метопролол, бисопролол, карведилол (при хронической недостаточнос­
ти I класса показаны после перенесённого острого инфаркта миокарда).
**Не более 0,25 мг/сут.
3 1 0 0* Клиническая фармакология ❖ Часть 11 Глава 12

Д оказанная в клинических исследованиях эф ф ективность Л С при

хронической сердечной недостаточности представлена в табл. 12-36.

Таблица 12-36. Эффективность Л С при хронической сердечной недостаточ­

ности, доказанная в клинических исследованиях
Умень­
шение
Умень­ Умень­
коли­
ЛС Стартовая шение шение
Целевая доза чества
доза, мг симп­ смерт­
деком­
томов ности
пенса­
ций
Ингибиторы АПФ +++ _1_ +++
Каптоприл 6,25-12,5 50 мг 3 раза в день
Эналаприл 2 .5 - 5 10 мг 2 раза в день
Лизиноприл 2 .5 - 5 10—20 мг
Рамиприл 1,25-2,5 5 мг 2 раза в день
Р-Адреноблока- ++ Ч~+ + +++
торы
Карведилол 3,125-6,25 25 мг 2 раза в день
Метопролол 12,5 100 мг
Диуретики
Спиронолактон 12,5-25 25 мг ++ +++ +++*
Фуросемид 20 -4 0 +++
Бу метан ид 1-2 +++
Дигоксин 0,125 0,125 мг +++ +++ 0
Гидролазин/Изо- 25/10 100 м г 3 раза в д е н ь / ++ ++ ++
сорбида динитрат 40 мг 4 раза в день
Блокаторы рецеп­ ++ ++ +
торов типа 2
ангиотензина II
Лозартан 25 50 мг
Кандесартан 4 16 мг
Валсартан 80 160 мг
Амлодипин 2 ,5 - 5 5 мг ++ ++ 0

П р и м е ч а н и е . ( + + + ) — значительное; (+ + ) — умеренное; (+) — незна­

чительное; (0) — отсутствует; (?) — сведения не обнаружены.
"Лишь при функциональных классах III—IV.
 Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 3 1 1

Лечение при д е к о м п ен сац и и хронической сердечной недостаточ­

ности включает при м ен ен и е высоких доз петлевых диуретиков, а при
необходимости — гидролазина и препаратов с положительным инот-
ропным действием (допамина). Терапию следует проводить в стац и ­
онаре, а при наличии отёка лёгких и артериальной гипотензии — в
отделении интенсивной терапии. Больным с декомпенсацией х р о н и ­
ческой сердечной недостаточности не следует назначать (3-адреноб-
локаторы (если он не принимал их ранее), а ингибиторы А П Ф н а з н а ­
чают осторожно и после предварительной отмены диуретиков.
Выбор препаратов при отёке лёгких
Л еч ен и е п роводят в отд елен и и и н тен си в н о й терапии. Л ечебн ая
тактика включает ингаляции кислорода, лечение основного заболе­
вания. Всем больным показан о назначение фуросемида (в/в), м о р ­
ф и н а (в/в) и нитроглицерина.
 О АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ
I I 41« Л 14 Л ЕК АРСТ ВЕН Н Ы Е
СРЕДСТВА

По современным представлениям все наруш ения сердечного р и т ­

ма могут быть разделены на аритмии, свя зан н ы е с аномальным ав­
томатизмом (например, эктопические тахикардии), и аритмии, с в я ­
з а н н ы е с н а р у ш е н и я м и п р о в е д е н и я ( о д н о н а п р а в л е н н ы е б л о кады
и с в я з а н н ы е с ни м и ари тм и и по м ехан изм у ге-еп1гу). Существуют
также к о м б и н и р о в а н н ы е ар и тм и и (п ар аси стол и я). П оск о льку в о з ­
м о ж ности улучш ен и я п р о вод и м о сти в м и о к а р д е ф а р м а к о л о г и ч е с ­
ки м и средствами нед остаточн ы , при л е ч е н и и ар и тм и й всех ти п о в
используют средства, замедляющие проводимость и угнетающие ав­
томатизм.
Э л ектри ч еск и е свойства м и о к ар д и ал ь н ы х кл еток характеризует
потенциал действия (ПД). Последний определяется ф у н к ц и о н и р о ­
ванием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомио-
цитов строго оп ределённы е ионы с о п р ед ел ён н о й скоростью. При
этом и он н ы й канал может находиться в трёх состояниях: активации
(готовность пропускать ион), и нактивации (канал в данный момент
проводит ион и закрыт для приёма нового иона) и покоя (восстанов­
ление после о ко н ч ан и я проведения иона).
Характеристика ионных токов в различные фазы ПД.
• Фаза 0 — быстрая деполяризация клеточной мембраны, связанная
с быстрым входящим током ионов натрия через натриевые каналы.
• Ф аза 1 — короткий начальный период реполяризации, вызванный
в основном выходящим из клетки током ион ов калия.
• Фаза 2 — период медленной реполяризации, обусловленный в о с­
новном медленным движением ионов кальция внутрь клетки через
кальциевые каналы.
• Фаза 3 — период быстрой реполяризации, во время которой ионы
калия перемещаются из клетки.
• Фаза 4 — полная реполяризация, или потенциал покоя. Во время
этой фазы ионы калия поступают внутрь клетки, а ионы натрия и
кальция перемещаются из клетки.
 Антиаритмические лекарственные средства ❖ 313

П Д значительно отличается в различных отделах миокарда и п р о ­

водящей системе сердца, так как обусловлен разными и о н н ы м и п о ­
токами. В синусовом и АВ-узле амплитуда П Д обусловлена в о с н о в ­
ном вхождением кальция в клетку по медленным и о н н ы м каналам,
а в остальных отделах проводящ ей системы сердца и кардиом иоци-
тах — быстрым входящим током ионов натрия по натриевым каналам.

Классификация

Антиаритмические препараты подразделяют на 4 класса.

• I класс — мембраностабилизирую щ ие препараты (блокаторы б ы с ­
трых натриевых каналов).
— 1а — удлиняю щ ие реп о л яризац и ю (хинидин, прокаинамид, ай-
малин).
— 1Ь — укорачиваю щ ие р еп о л яр изац и ю (лидокаин, тримекаин, мек-
силетин).
— 1с — практически не влияю щ ие на реполяризацию (п ропаф енон,
м о рац и зи н, этацизин, аллапинин).
• II класс — (3-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопро-
лол, надолол).
• III класс — средства, у длиняю щ ие реполяризацию и действующие
на калиевые каналы (ам и одарон , соталол, бретилия тозилат, ни-
бентан).
• IV класс — блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил,
дилтиазем).
Н ек о то р ы е Л С не входят в представленную к л а с с и ф и к а ц и ю , но
обладают ан ти ар и тм и ч ески м и свойствами.
• м-Х олиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для
увеличения Ч С С при брадикардиях, особенно связанных с вегета­
тивной д и сф у н кц и ей синусового узла.
• С е р д е ч н ы е г л и к о з и д ы ( д и г о к с и н , с т р о ф а н т и н ) п р и м е н я ю т для
уменьш ения ЧСС.
• Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и пе-
рорального при м ен ен и я).
• Трифосаденин, аденозин.
• И н г и б и т о р ы А П Ф (к а п т о п р и л , эн ал ап ри л , р ам и п р и л , х и н ап р и л,
л и зи н о п р и л ) эф ф ек т и в н ы при желудочковых нарушениях ритма.
3 1 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 13

О сн о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е п ар ам етры ан ти а р и т м и ч еск и х
препаратов представлены в табл. 13-1, 13-2, 13-3.

Таблица 13-1. Основные фармакодинамические параметры антиаритмичес­

ких препаратов
Гемодинамические эффекты Арит-
удар­ Влияние моге-
МНН со­ нез,
ный на электрофизио-
крати­ АД о п с с
%
объём логические параметры
мость
крови
Хинидин Снижение фазы 0, уд­ 15,4
линение ПД, рефрак­
терного периода, Р—0,
0Д5, 0 - Г
Прокаинамид — ----- — ----- То же 9,1
Лидокаин 0 0 0 0 Снижение фазы 0, Редко
укорочение ПД
Мексилетин 0 0 0 0 Снижение фазы 0 7,6
Морацизин — — — — Уменьшение фазы 0 5,0
Этацизин Уменьшение фазы 0,
удлинение Г—0 и ()К5
Пропафенон + Угнетение синусового 10,0
узла, удлинение ()К5
и 0-Г
Р-Адрено- + Угнетение синусового 12,6
блокаторы узла, увеличение р е ф ­
рактерного периода,
уменьшение скорости
деполяризации
Амиодарон -0 ? ? Удлинение ПД, р еф ­ 8,0
рактерного периода,
0-Г
Верапамил — ----- — ------------ Укорочение фазы 2, уд­ Редко
линение фазы 4, ПД

П р и м е ч а н и е . (+) — умеренное положительное влияние; (0) — влияние

отсутствует; (—) — умеренное отрицательное влияние; (— ) — выраженное
отрицательное влияние; (-------) — очень сильное отрицательное влияние;
(?) — сведения не обнаружены.
 Антиаритмические лекарственные средства 315

Таблица 13-2. Клинико-фармакологические свойства антиаритмических пре­

паратов

Влияние на рефрактер­

Эффектив­
но-желудочкового узла
ный период предсерд­

ность при
аритмиях
(синусовый узел)
Влияние на ЧСС

комплекса ()К5
Интервал Р—К

д очковых
Интервал

желудоч­
наджелу-
Ширина

ковых
<2—т
МНН

гч

н“

Амиодарон Т 4' тт ТТ т тттт +++ +++ Не­

дели

Бретилия Т42 Т4 0 0 0 0 + 4ч
тозилат

Лидокаин Нет1 Нет 0 0 0 Нет6 +++ 1ч

Мексилетин Н ет1 Нет 0 0 0 Нет5 +++ 12 ч

Морацизин Нет Нет Т ТТ 0 Нет +++ 2 - 6 ч5

П рокаинам ид 4- Т43 Т43 ТТ ТТ + +++ 3-4 ч

П ропафенон 0 Т Т ттт 0 + +++ 7ч

Пропранолол 44 ТТ ТТ 0 0 + + 8ч

Хинидин Т4'~3 Т43 Т43 ТТ ТТ + +++ 6ч

Соталол 44 ТТ ТТ 0 ттт ++ + +++ 7ч

П р и м е ч а н и я . (Т) — увеличение, (4) — уменьшение, (0) — не влияет.

1 Может угнетать поражённый синусовый узел.
2 Начальная стимуляция высвобождающимся эндогенным норадреналином
с последующим угнетением.
2 Антихолинергический эффект и прямое депрессивное действие.
4 Особенности при синдроме Вольфа—П аркинсона—Уайта.
5 Т 1/2 активных метаболитов значительно больше.
6 Может быть эффективным при предсердных аритмиях, вызванных сердеч­
ными гликозидами.
316 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II -Ф- Глава 13

Таблица 13-3. Ф армакокинетические параметры антиаритмических п р е ­

паратов
Коли­ Терапевти­
чество ческая Связы­
Биодос­ Выве­
актив­ концентра­ вание
мнн туп­ Т1 1/2 дение
ных ме­ ция в плаз­ ность, с бел­
почками,
таболи­ ме крови, ками,
% %
тов мкг/мл %
Хинидин 3 2-5 70-90 4—6 ч 7 0 -9 5 25
Прокаинамид 1 4-10 7 5 -8 5 2-7 ч 15 40-60
Морацизин 14 — 38-50 0,7-4,1 ч 1-2 —
Этацизин — 0 ,5 - 0 ,2 40 2 ,0 -2 ,5 ч — —
Лидокаин 3 2-6 20-30 1-3 ч 50 5
Мексилетин 8 0 ,5 - 2 ,0 80 -9 0 5-12 ч 50 10
Фенитоин 0 10-18 70-96 10-40 ч 85-95 5-10
Пропафенон 1 — 20-40 4-5 ч 9 0 -9 5 20-40
Пропранолол 3 0,05-0,1 30-50 3—6 ч 93-99 Менее 90
Амиодарон 1 1-2,5 20 -8 0 10-90 дней 90 —
Соталол 0 — 80-100 7-15 0 80-90
Верапамил 12 100-300 34 4-7 90 80
нг/мл

Класс I - м е м б ран остаби ли зирую щ и е препараты

М ембраностабилизирующ ие препараты — основная группа Л С для
лечения наруш ений сердечного ритма. Первое описание антиарит-
мического эф ф екта хинина (предш ественника хинидина) п ри н адле­
жит Венкебаху (1875), хотя антиаритмические свойства хинина и зв е­
стны с середины XVIII века.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Больш инство Л С I класса уменьшает скорость нарастания ПД, не
влияет на потенциал покоя, удлиняет реф рактерны й период и подав­
ляет аномальную эктопическую активность. О сновной механизм д е й ­
ствия — селективное блокирование натриевых каналов. Это п р и в о ­
 Антиаритмические лекарственные средства ❖ 317

дит к с н и ж е н и ю м а к с и м а л ь н о й скорости де п оля р и зац и и и удли н е­

нию рефрактерного периода предсердий и желудочков, н ев о с п р и и м ­
чивости миокарда к экто пи ч еск и м водителям ритма или прерыванию
волны повторного входа возбуждения.
И сследования с прим енением техники ф иксации потенциала
позволили разделить ан ти аритм и чески е препараты I класса на д е й ­
ствующие пр еи м у щ ествен н о на акт и ви р о ван н ы е каналы (хинидин)
и и н активи рован ны е каналы (лидокаин, мексилетин). П р еп ар а­
ты первой п одгруп п ы у ве л и ч и в а ю т д л и т е л ь н о с т ь П Д , а второй —
уменьшают.
Препараты I класса разделяют также по скорости восстановления
чувствительности натриевых каналов. После введения л и д о к аи н а и
мексилетина происходит быстрое восстановление чувствительности
канала, поэтому они более эф ф ек т и в н ы при быстрых аритмиях (ж е­
лудочковой экстрасистол и и с коротким интервалом сцепления, ч ас­
тых пароксизмах желудочковой тахикардии или фибри лляц и и желу­
дочков), хи н и ди н оп одобн ы е препараты, наоборот, лучше применять
при медленных аритмиях.
Таким образом, несмотря на то, что все антиаритмические п р еп а­
раты I класса имеют п ри н ц и п и ал ь н о общ ий механизм действия (бло­
када бы стры х натриевых к а н а л о в ), о н и разл и ч а ю тся между собой
выраженностью влияния на П Д и реф рактерный период, что и лежит
в основе их подразделения на подклассы; Л С 1а класса умеренно уд­
л и н я ю т ПД и реф рактерный период, 1Ь класса не влияют на ПД или
укорачивают его, 1с класса не влияют на реф рактерный период и за­
медляют проведение.
Кроме того, препараты I класса могут уменьшать вход ионов кал ь ­
ция внутрь клетки и выход ионов калия из клетки (местноанестези­
рующие средства).
А нтихолинергическими свойствами обладают препараты 1а и н е­
которы е преп араты 1с класса. Эти э ф ф е к т ы наиболее вы р а ж ен ы у
хинидина, что следует учитывать при его н азначении больным с гла­
укомой или аденомой предстательной железы. Ваголитический э ф ­
фект отмечен также у этмозина, этацизина, аллапинина.
Х инидин оказывает также а , - и а 2-адреноблокирующ ее действие.
Б ол ьш и нство антиаритмических препаратов 1а класса также с н и ­
жает возбудимость миокарда вследствие сниж ения амплитуды П Д и
увеличения порогового потенциала, а также удлинения эф ф екти вн ого
рефрактерного периода (в предсердиях на 50%, в желудочках на 10%).
Наиболее вы раж ен н ы м действием обладает хинидин.
3 1 8 ❖ Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 13

Антиаритмические препараты 1а класса также угнетают п роводи­

мость вследствие удлинения ПД. Препараты 1Ь класса практически
не влияют на проводимость, так как не и зм ен я ю т ПД (а л и до каи н
укорачивает его). Препараты 1с класса оказы ваю т р азн о н ап р авл ен ­
ное действие на ПД и рефрактерный период; способность значитель­
но угнетать проводимость ограничивает их применение, так как воз­
можны тяжёлые аритмогенные реакции.
Таким образом, при нарушениях сердечного ритма на фоне зам ед­
ления проводимости предпочтительно прим енение препаратов
1Ь класса.
Многие антиаритмические препараты вызывают снижение со к р а ­
тимости, особенно при парентеральном введении или передозиров­
ке, а также у бо л ь н ы х с з а с т о й н о й с е р д е ч н о й н ед о ста то ч н ость ю .
К препаратам, значительно угнетающим сократимость, можно о тн е­
сти хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Л и д о ­
каин и большинство препаратов 1Ь класса практически не влияют на
сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сер­
дечной недостаточности опасно применять большинство препаратов
1а и 1с классов.
Несмотря на антихолинергические свойства, препараты 1а класса
могут уменьшать автоматизм за счёт сниж ения скорости медленной
диастолической деп о ляр и зац и и пейсмекерны х клеток. Таким о б р а­
зом, у препаратов 1а и 1с классов во вли яни и на синусовый узел соче­
таются прямое (угнетающее) и непрямое (ваголитическое) действия.
Следует отметить, что при исходной ди с ф у н кц и и синусового узла, как
правило, более ярко проявляется прямое (угнетающее) на него д е й ­
ствие. Больным с дисф ункцией синусового узла не следует назначать
мексилетин.
Препараты 1а класса увеличивают Ч С С вследствие ваголитичес-
кого действия, а также рефлекторного усиления симпатического вл и ­
я н и я в ответ на сни ж ен ие АД. О П С С может снижаться вследствие
прямого действия на Г М К сосудов (хинидин, прокаинамид) или з н а ­
чительно п о вы ш ать ся (п р о п а ф е н о н ). П р и п р и м е н е н и и н екоторы х
препаратов (например, прокаинамида, хинидина, этацизина, пропа-
фенона) возможно снижение систолического и диастолического д а в ­
ления, что связано как с уменьш ением О П С С , так и с прямым о три ­
цательным и н о т р о п н ы м действием. П рак ти ч еск и не влияют на АД
препараты 1Ъ класса.
Наиболее характерные и зм енения на Э К Г при назначении анти-
аритм ических препаратов I класса представлены в табл. 13-4. П ри
 Антиаритмические лекарственные средства ❖ 319

Таблица 13-4. Влияние некото рых антиаритмиков I класса на интервалы ЭКГ

Влияние Влияние Влияние Влияние
МНН на <2К5 на 0 - Т на 5 - Т
на Р-<2
Хинидин ++ ++ ++ —
П рокаинамид + +++ ++ —
Лидокаин 0 -0 — 0
Этацизин ++ + ++ 0 0

П р и м е ч а н и е . (+) — умеренное увеличение, удлинение; (+ + ) — выражен­

ное удлинение; ( + + + ) — чрезмерное удлинение; ( - ) — умеренное укороче­
ние, снижение; (— ) — выраженное укорочение.

п р и м е н е н и и ан ти а р и т м и ч еск и х препаратов 1а и 1с классов у к а з а н ­

ные и зм ен ен и я закон о м ер н ы ; допустимым считают удлинение (
на 25% и 0 —Т до 30% исходных значений (с учётом ЧСС).

Фармакокинетика
О с н о в н ы е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п арам етры а н т и а р и т м и ч е с к и х
препаратов представлены в табл. 13-3.
П р о к а и н а м и д образует метаболит М -ацетилновокаинамид, о б л а ­
даю щ ий вы раж енной п роти воаритм и ческой активностью и метабо-
лизируемый в 2—3 раза дольше прокаинамида.
У мексилетина выделено 8 метаболитов, 2 из них обладают анти-
ари тм и ческой активностью. Следует отметить, что мексилетин вы ­
деляется почками и реабсорбируется преимущ ественно при щ ел о ч ­
ной реакции мочи, а его метаболиты активно реабсорбируются при
любых значениях рН мочи.
Ряд препаратов (лидокаин, прокаи н ам и д, м о р ац и зи н , этацизин)
обладает низкой биодоступностью в связи с вы раж ен н ы м эф ф ектом
первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют
в основном парентерально, а доза морацизина и этацизина значительно
выше при приёме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая
биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина.
В н а и б о л ь ш е й степени свя зы ваю тся с белк ам и крови хи н и ди н ,
ф е н и т о и н и п роп аф ен он. Это необходимо учитывать при к о м б и н а ­
ции этих препаратов с другими Л С (например, хинидин может з н а ­
чительно повышать к он ц ен трац и ю ди ги токси на в плазме крови).
Л и д о к а и н имеет к о р о т к и й Т ]/2. Б о л ь ш и н с т в о п реп ар а то в н е о б ­
ходимо п р и н и м а т ь с и н тервалом 6 - 8 ч. П реп араты с больш и м Т 1/2
320 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II <> Глава 13

(например, мексилетин) при м ен яю т с более длительными и н терва­

лами. Созданы пролонгированные формы хи н и ди н а с Т 1/2 п р и б л и ­
зительно 10 ч; их можно назначать 2 раза в сутки.
П и щ а замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость н а ­
растания и максимальное значение концентрации хинидина в крови.
Многие препараты (например, п рокаинам ид) в большей степени
выделяются с мочой, чем с жёлчью, поэтому при Х П Н необходима
коррекция их дозы. При изм ен ен и и рН мочи значительно меняется
скорость выведения х и н и д и н а, я в л я ю щ е го с я осн о ва н и е м : при рН
ниже 6,0 средняя к о н ц е н т р а ц и я х и н и д и н а в суточной моче равн а
115,84 м кг/м л, при рН выше 7,5 — 13,8 мкг/мл.

Показания и режим дозирования

П репараты 1а класса мож но п р и м ен ять при наджелудочковых и
желудочковых ари тм и ях р азл и ч н ого генеза. О д н а к о они н аи более
эф ф екти вн ы при лечении наджелудочковых аритмий. Так, хинидин
купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных (даже при
большой длительности заболевания). А нтиаритмический эф ф ект хи­
нидина развивается, как правило, при п р и м ен ен и и насыщающих доз,
а нормальный ритм восстанавливается обычно не раньше чем на 2-е
сутки лечения. Поэтому для оказания неотложной помощи при п р и ­
ступе мерцательной аритмии более показано парентеральное введе­
ние других препаратов 1а класса (новокаинамида). При пароксизмаль­
ных тахикардиях применять эти препараты следует с осторожностью,
учитывая их холиноблокирующий эф ф ек т (в этих случаях можно их
сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая ак т и в ­
но сть о п ред ел яет также н еоб х оди м ость о с т о р о ж н о г о п р и м е н е н и я
препаратов 1а класса при л е ч ен и и больных с си н д р о м о м В о л ь ф а -
П а р к и н с о н а —Уайта. Следует приним ать во внимание отрицательный
ин о тр оп н ы й эф ф ект этих препаратов при лечении аритмий у боль­
ных с острым инфарктом миокарда.
П р еп ар аты 1Ъ класса н аиболее э ф ф е к т и в н ы при желудочковых
аритмиях. Лидокаин считают в ы с о к о э ф ф ек ти вн ы м и малотоксичным
препаратом, к тому же он пр актич ески не влияет на сократимость
миокарда и тонус сосудов. В связи с низкой биодоступностью и к о ­
ротким Т препарат необходимо вводить парентерально (часто в /в
капельно). Триметин практически по антиаритмической активности
не отличается от лидокаина, однако значительно хуже переносится.
Мексилетин и фенитоин отличаются от остальных препаратов 1Ь клас­
 Антиаритмические лекарственные средства ❖ 321

са тем, что их м о ж н о п р и м ен я ть как парентерально, так и внутрь,

однако они чаще, чем ли докаи н , вызывают побочные эффекты. При
желудочковой экстрасистолии, связанной с ин то кси каци ей сердеч­
ными гликозидами, препарат выбора — ф ен ито и н, п р и м ен ен и е о с ­
тальны х а н т и а р и т м и ч е с к и х п р е п а р а т о в до у стр ан ен и я с и м п т о м о в
и н то к си к а ц и и н еэф ф ек т и в н о и небезопасно.
П р е п а р а т ы 1с класса в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы при различны х видах
наруш ений сердечного ритма. Так, этацизин купирует желудочковую
экстрасистолию более чем у 70% больных, а эф ф екти вн ость других
препаратов этой группы может достигать 80—90%. Однако п реп ара­
ты 1с класса вызывают много побочных эф фектов, в том числе арит-
могенные реакции (часто). Несмотря на высокую антиаритмическую
эф ф ект и вн о сть , препараты 1с класса не предотвращают фатальных
желудочковых пароксизмальных тахиаритмий и не увеличивают п р о­
должительность жизни пациентов.
Режим дозирования антиаритмических Л С I класса представлены
в табл. 13-5.

Таблица 1 3 -5 . Реж им д о з и р о в а н и я антиаритмических лекарственных

средств I класса
Разовая доза, мг Суточная доза, мг Интервал между
мнн
средняя высшая средняя высшая приёмами, ч

Хинидин 0,2-0,4 0 ,4 - 0 , 6 1,6 4,0 6

Прокаинамид
внутрь 0,25 0,5 3,0 4,0 6
в/в 0 ,5 - 0 ,8 0,0 2,0 3,0 —
Аймалин в/в 50 50 150 200 —
Лидокаин
в/в 80 120 Постоянная
инфузия
со скоростью
1—1,5 м г/к г/м ин
в/м 300 400 6
Морацизин 100 200 300 600-1000 3-4
Этацизин 50 100 150 300 2-3
Мексилетин 200 200 400 1200 2-6
внутрь
П ропафенон 150 300 450 900 3
внутрь
322 ❖ Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 13

Побочные эффекты и противопоказания

Для препаратов 1а класса наиболее характерны д и сп еп ти ч ески е
расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение а п ­
петита (чаще при применении хинидина, реже — прокаинамида, мек-
силетина). Возможно развитие нейротоксического действия (голов­
ная боль, го л о в о к р у ж е н и е , м е л ь к а н и е «мушек» перед гл аза м и ), а
также аллергических реакций. Перед началом приёма хинидина сле­
дует провести пробу на переносимость в связи с возможностью и ди ­
осинкразии. Прокаинам ид может вызвать синдром, н ап о м и н аю щ и й
СКВ, и агранулоцитоз.
Побочные эф фекты препаратов 1Ь класса часто возникают в виде
головокружения, головной боли, редко — судорожного синдрома.
П о б о ч н ы е действия преп аратов 1с кл асса ан ал о г и ч н ы та к о вы м
препаратов классов 1а и 1Ь; часто развиваются аритмогенные реакции.
Противопоказания к назначению антиаритмических Л С I класса —
сердечная нед остаточ н ость Ц Б —III ст еп ен ей , кар д и о ге н н ы й ш ок,
коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанны е с и н т о к с и к а ­
цией сердечными гликозидами. А нтиаритмические препараты 1а и 1с
классов не назначают больным с наруш ением внутрижелудочковой
проводимости (<2К5 >0,12 с). Необходимо осторожно назначать эти
препараты при синдромах слабости синусового узла, В о л ь ф а - П а р ­
к и н со н а—Уайта. Препараты 1а класса не назначают больным с удли­
нённым интервалом (?—71 Поскольку большинство препаратов мета-
бол и зи р у е тся в п еч ен и , их не следует н а з н а ч а т ь при п е ч ё н о ч н о й
недостаточности.

Лекарственное взаимодействие
Следует избегать одновременного назн ачен и я антиаритмических
препаратов, относящ ихся к одному классу.
Комбинации препаратов 1а класса с (3-адреноблокаторами ш ироко
используются, особенно для купирования и профилактики мерцания
предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том
числе и у больных с синдромом Вольфа—П ар к ин со н а—Уайта. Э ф ф е к ­
тивны также комбинации р-адреноблокаторов с препаратами 1Ь класса.
П о тен ц и альн о о п асн ы м следует п ризнать сочетание х и н и д и н а с
амиодароном из-за о дн онаправленного действия на электрическую
активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мек-
силетина с амиодароном вы сокоэфф ективно.
 Антиаритмические лекарственные средства 323

Класс II - б е т а -а д р е н о б л о к а т о р ы
Р-Адреноблокаторы оказываю т антиаритмическое действие вслед­
ст ви е б л о к а д ы с о о т в е т с т в у ю щ и х р е ц е п т о р о в . Р - А д р е н о б л о к а т о -
ры вызывают отрицательные хроно-, батмо-, и н о - и дром отропный
э ф ф е к т ы . О н и угн етаю т а в т о м а т и з м с и н у с о в о г о узла, п о д а в л я ю т
эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соеди­
нении и (в меньш ей степени) в желудочках, снижают скорость п р о ­
ведения возбуждения, увеличивают соотнош ен и е между д л и те л ь н о ­
стью р е ф р а к т е р н о го периода и сердечного цикла. П реп араты этой
группы угнетают проведение импульсов через предсердно-желудоч­
ковое соединение и по пучку К ента преимущ ественно в антеградном
и в незначительной степени в ретроградном направлениях. Многие
(З-адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие,
но л и ш ь при достиж ении ко н ц ен трац и й в крови, во много раз п р е­
вы ш аю щ и х среднетерапевтические.
А нтиаритмическое действие Р-адреноблокаторов связано с и зм е­
нением фазы 4 ПД, особенно в п ейсмекерных клетках (пропранолол),
и торм ож ением выхода К +из кардиомиоцитов (соталол). Кроме того,
Р -ад р ен о бл о като ры могут б л о ки ро ва ть п отен ц и ал о зав и си м ы е м ед ­
ленны е кальциевые каналы.
А н ти а р и т м и ч еск и й э ф ф е к т препараты вызывают в меньш их д о ­
зах, чем ан ти ан ги н ал ь н ы й и гипотензивны й эффекты. Отмечено, что
антиаритмическое действие Р-адреноблокаторов при лечении м ер ц а­
тельной аритмии и синусовой тахикардии не возрастает при увели­
чении их дозы в 2 раза по ср авн ен и ю с первоначальной.
Н аиболее в ы р а ж ен н ы й ан ти а р и т м и ч е с к и й к л и н и ч ес к и й э ф ф е к т
отмечен при н азн ач ен и и Р -адреноблокаторов без внутренней адре-
н ом им етической активности. Учитывая отрицательные хроно-, и н о -
и др о м о тр о п н ы й э ф ф ек ты препаратов, при их сочетании с другими
ан ти аритм и чески м и Л С необходима особая осторожность.
В качестве антиаритмических средств Р-адреноблокаторы н а з н а ­
чают при синусовой тахикардии любого генеза (кроме тахикардии при
и н т о к с и к а ц и и сердечными гликозидами), п арокси зм альн ой надже-
л у д о ч к о во й т а х и к ар д и и , п а р о к с и з м а л ь н о й м ер ц а тел ь н о й а р и тм и и
(в ко м б и наци и с сердечными гликозидами), синдроме Вольфа—П а р ­
к и н с о н а —Уайта. П реп араты менее э ф ф е к т и в н ы при ж елудочковой
экстрасистолии. Однако при наличии желудочковых экстрасистол в
период восстановления после острого и н ф ар к т а миокарда р-адрено-
блокаторы могут предупредить внезапную смерть больного от нару­
324 Клиническая фармакология Часть И ❖ Глава 13

ш ения сердечного ритма. Таким образом, они значительно снижают

р иск смерти у больных после и н ф арк та миокарда.
Р-Адреноблокаторы — препараты выбора при аритмиях, п р о в о ц и ­
руемых ф и зи ч еск и м и нагрузками. Способность Р-адреноблокаторов
укорачивать интервал 0 —Г позволяет п ри м ен ять их при синдромах
удлинённого О—Т (врождённые синдромы Р о м ан о —Уорда и Э р вел а—
Л ан ге—Нильсена).

Класс III - и н г и б и т о р ы р е п о л я р и з а ц и и
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
А н ти ар и тм и ч ески е препараты III класса удли н яю т П Д и, как и
препараты I класса, увеличивают рефрактерный период в предсерди­
ях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти п р е­
параты оказываю т антиадренергическое и м ем бран остаб и л и зи р ую ­
щее действия. Эта группа препаратов включает амиодарон, соталол,
бретилия тозилат, нибентан.
• А м иодарон вызывает в ы р а ж ен н о е у м е н ь ш е н и е амплитуды П Д и
скорости сп о н та н н о й диастолической д е п о л я р и зац и и п ей см екер -
ных клеток. П р еп а р ат п р а к т и ч е с к и не вл и яет на скорость д е п о ­
л я р изац и и (фазу 0) других (н еп ей см екерн ы х) клеток, в осн о вн о м
только удлиняя продолжительность ПД и реф рактерны е периоды
предсердий и желудочков. При п остоян н ом п р и м ен ен и и м ем б р а­
ностабилизирующ ий эф ф ект препарата менее выражен. Выявлено
также влияние больших доз ам и одарон а на быстрые натриевые и
медленные кальциевые каналы. Важной особенностью амиодарона
считают его анти анги н альн ы й эффект, с вя зан н ы й с н ек он ку рен т­
ной блокадой а - и (3-адренорецепторов. Ещё одна особенность а м и ­
одарона — его влияние на обмен тиреоидных гормонов. Препарат
ингибирует превращение тетрайодтиронина в трийодтиронин (бло­
када тироксин дейодиназы) и препятствует захвату этих гормонов
кардиомиоцитами и гепатоцитами. Всё это ослабляет стимулирую­
щее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев
недостаток трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и т и ­
реотоксикозу. При пероральном приёме амиодарон практически не
влияет на центральную гем о д и нам и ку и сократительную с п о с о б ­
ность миокарда, хотя вследствие развивш ейся брадикардии и с н и ­
 Антиаритмические лекарственные средства 325

жения О П С С возможно увеличение минутного объёма. При п а р е н ­

теральном введении, напротив, возможен умеренны й отрицатель­
ный и н о тр о п н ы й эффект.
• Соталол обладает вы р аж ен н ы м (3-адренеблокирующим действием,
однако, в отличие от исти н н ы х {3-адреноблокаторов, удлиняет ПД
кардиомиоцитов. П оэтом у он вызывает как угнетение предсердно-
ж е л у д о ч к о в о й п р о в о д и м о с т и и с н и ж е н и е Ч С С (х ар актерн ы для
(3-адреноблокаторов), так и удли н ен и е реф рактерны х периодов в
предсердиях, желудочках, проводящ ей системе (характерны для ан-
т и ари тм и ч ески х препаратов III класса). Соталол подобно (3-адре-
ноблокаторам оказывает выраженное антиангинальное действие, а
также умеренно угнетает сократимость миокарда.
• Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренерги-
ческое действие и удлиняет ПД кар д и о м и оци тов (прежде всего в
желудочках). А нтиадренергические эф ф ек ты препарата связаны с
уменьш ением выделения н орадреналина из пресинаптических н е­
рвных о ко н ч ан и й и таким образом влияния нейромедиатора на ад-
ренорецепторы.

Фармакокинетика
Ф а р м а к о к и н е т и к а а м и о д а р о н а мож ет быть пред ставлен а двумя
фазами: фазой распределения и выведения препарата из крови и ф а ­
зой распределения и выведения из жировой ткани, в которой он м о ­
жет накапливаться. В первой фазе возможно как сравнительно б ы ст­
рое н акопление препарата (3—10 дней), так и сравнительно быстрое
его выведение. Однако полное антиаритмическое действие препарата
регистрируют обычно через 2—3 нед даже при при м ен ен и и нагрузоч­
ных доз. П репарат медленно выводится из организма; Т 1/2 равен 30—
110 сут (в среднем около 50 сут). Учитывая, что амиодарон в з н а ч и ­
т е л ь н о й с т е п е н и н а к а п л и в а е т с я в ж и р о в ы х т к а н я х , нет с т р о г о й
корреляции между его ко н ц ен тр ац и ей в плазме крови и антиаритми-
ческим эф ф ектом. Амиодарон связывается с белками крови более чем
на 95%, что следует учитывать при его к о м б и н а ц и и с другими Л С,
интенсивно связываю щимися с белками плазмы крови, например хи-
нидином, ди гокси н ом , п рокаинамидом. Амиодарон в основном вы ­
водится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается
в организме, а при и н то к си к а ц и и им гемосорбция малоэф фективна.
В отличие от амиодарона, соталол не метаболизируется в печени,
не связы вается с белками и п реи м у щ ествен н о выводится почками.
3 2 6 ❖ Клиническая фармакология Часть II 5>- Глава 13

Поэтому при передозировке возможно применение гемодиализа. При

Х П Н необходимо значительное сни ж ен ие дозы и кратности н а з н а ­
чения соталола (при клиренсе к р еати н ин а 10—30 м л / м и н каждую п о с ­
ледующую дозу назначают через 36—48 ч).
Показатели ф ар м ак оки н етики амиодарона и соталола приведены
в табл. 13-6.

Таблица 13-6. Фармакокинетические показатели антиаритмических п ре­

паратов III класса
Показатель Амиодарон Соталол
Биодоступность, % 40-45 90-100
Связь с белками, % 97-99 0
Объём распределения, л/кг 66 1,5-2,5
Активные метаболиты Есть Нет
Почечный клиренс, % 0 80-90

Т 1/2’ 4 30 дней 15

Показания и режим дозирования

Учитывая, что амиодарон удлиняет р еф р ак те р н ы й период п р е д ­
сердий и желудочков, его применяют при наджелудочковых и желу­
дочковых аритмиях. Д оказана высокая эф ф екти вн ость препарата для
п р оф и л ак тики приступов п арокси зм альн ой мерцательной аритмии.
Амиодарон применяю т также как эф ф екти вн ое средство для п р о ф и ­
лактики и лечения пароксизмальны х аритмий при синдроме п р е ж ­
девременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа—П а р к и н ­
с о н а —Уайта, К л е р к а —Л е в и —К р и с т е с к о ) . О с н о в н о е п о к а з а н и е к
применению амиодарона — п р оф и л акти к а желудочковых тахиарит­
мий у больных с высоким риском внезапной смерти. В связи с анти-
ан гинальной активностью и отсутствием сущ ественного неб лаго п ­
р и я т н о г о в л и я н и я на с о к р а т и м о с т ь м и о к а р д а а м и о д а р о н ш и р о к о
используют при лечении И Б С , о собенно при сопутствующих нару­
ш ен и ях сердечного ритма или сердечной недостаточности. У боль­
ных с аритмиями в стадии восстановления после инфаркта миокарда
амиодарон может предотвратить внезапную смерть от нарушения сер­
дечного ритма. Н асы щ аю щ и е дозы ам и одарон а обычно составляют
6 0 0 -8 0 0 мг/сут (редко до 1200 мг/сут) в течение 3—5 дней, затем дозу
препарата постепенно снижают. Обычная поддерживающая доза 200—
 Антиаритмические лекарственные средства 327

400 мг/сут. Учитывая выраженную способность препарата к кумуля­

ции, как правило, назначают прерывистую схему приёма, например
в течение 5 дней в неделю или через день.
Соталол также эф ф екти вен при наджелудочковых аритмиях. В с в я ­
зи с более в ы р а ж ен н о й , чем у ам и о д ар о н а, (З-адреноблокирующей
активностью соталол п р и м ен я ю т у больных с сопутствующей ар те­
риальной гипертензией и И Б С . Соталол вводят в вену струйно по 1—
1,5 м г /к г (не более 2 мг/кг) и внутрь по 100-600 мг/сут.
Бретилия тозилат в настоящ ее время не находит ш ир око го п р и ­
м ен е н и я и з-за о тн о си тел ьн о вы сокой частоты побочных эф ф ек т о в
(чаще всего выраженного сн и ж е н и я АД). В основном препарат п р и ­
м еняю т при опасных для жи зн и желудочковых аритмиях для преме-
д и к а ц и и перед д е ф и б р и л л я ц и е й или при н е э ф ф е к т и в н о с т и других
анти аритм и чески х препаратов.

Побочные эффекты и противопоказания

В остром лекар ствен н о м тесте препараты III класса могут в ы з ­
вать у г н е т е н и е а в т о м а т и з м а с и н у с о в о г о узла и А В -п р о в о д и м о с т и
вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала ()—Т иногда раз­
виваются тяжёлые ар и тм оген ны е реакции (п ар о кси зм ы желудочко­
вой тахикардии типа «пируэт»).
При длительном лечении амиодароном побочные эф ф екты связа­
ны с н акоп л ен и ем препарата в различных органах и тканях или с п о ­
с т е п е н н ы м ф о р м и р о в а н и е м м ес тн ы х ау т о и м м у н н ы х р е а к ц и й ( о к ­
р а ш и в а н и е р ого ви ц , г и п е р п и г м е н т а ц и я кож и , очаговый лёго ч н ы й
фиброз). Наиболее серьёзны о сл о ж н ени я со стороны лёгких, в о з н и ­
каю щ ие у 2—7% больных (при приёме в течение 1 года или более —
у 10—15%). Препарат может спровоцировать развитие как гипер-, так
и гипотиреоза (обычно у больных с наруш ением ф у н кц и й щ итовид­
н ой железы). Следует отметить, что при приёме в низких дозах он
сравнительно редко вызывает серьёзные побочные реакции.
П обочные эф ф ек ты соталола такие же, как у других (3-адренобло-
каторов, нап ри м ер брадикардия, астенический синдром, одышка, п о ­
вы ш енная утомляемость.
П р о т и в о п о к аза н и я к н азн ачен и ю антиаритмических Л С III к л ас­
са — х р о н и ч е с к а я с е р д е ч н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь П Б —III с т е п е н е й ,
карди оген ны й шок, коллапс, АВ-блокады II—III степеней, аритмии,
связанны е с и н то кси ка ц и ей сердечными гликозидами, синдром сл а­
бости с и н у с о в о г о узла. Н а з н а ч е н и е а м и о д а р о н а при у д л и н ё н н о м
328 Клиническая фармакология Часть II -О* Глава 13

ин тервале 0 —Т мож ет п р и вест и к н е б л а г о п р и я т н ы м п о с л е д с т в и ­

ям. Н еп р е д с к а зу е м о с т ь и з м е н е н и я ф у н к ц и й щ и т о в и д н о й ж е л е зы
при приёме ам и о д а р о н а о г р а н и ч и в а е т его п р и м е н е н и е у больн ы х
с к л и н и ч е с к и з н а ч и м о й п ато л о ги ей щ и т о в и д н о й железы. П р о т и ­
вопоказания для приёма соталола те же, что и для других (3-адрено­
блокаторов.

Лекарственное взаимодействие
Амиодарон может значительно повышать ко н ц ен трац и ю сердеч­
ных гликозидов и некоторых других препаратов в плазме крови, п о ­
этому назначать его больным, п р и н и м аю щ и м сердечные гликозиды,
хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.
Соталол не конкурирует с другими препаратами за связь с белком.
Все препараты III класса при назначении одновременно с блока-
торами кальциевых каналов или (3-адреноблокаторами могут вызвать
АВ-блокаду и угнетение сократимости.

Класс IV - б л о к а т о р ы
медленных кальциевых каналов
И з большой группы препаратов, блокирующ их медленные к ал ь ­
циевые каналы, при аритмиях обы чно п ри м ен яю т верапамил, реже
дилтиазем. Эти ЛС угнетают автоматизм синусового узла и АВ-про-
водимость, так как спонтанная диастолическая деполяризация к л е ­
ток синусового узла и п роводим ость по верхней и средней частям
предсердно-желудочкового узла обусловлены в основном д в и ж е н и ­
ем ионов кальция. При патологических состояниях, когда угнетает­
ся натриевый ток (иш емии), кальциевый ток может стать ведущим и
в других клетках миокарда.

Показания и режим дозирования

Верапамил и (в меньшей степени) дилтиазем применяют при л е ­
чении наджелудочковых наруш ений сердечного ритма (экстрасисто-
лии, мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии).
Верапамил более чем в 85% случаев купирует приступ п ар о к си з­
мальной наджелудочковой тахикардии, а после купирования его м ож ­
но применять для профилактики приступов.
 Антиаритмические лекарственные средства 329

При синдроме В ольф а—П а р к и н с о н а —Уайта и сопутствующих п а ­

роксизмальны х наджелудочковых тахикардиях препараты этого к л а с ­
са п р и м е н я ю т только при о р то д р о м н ы х тахикарди ях (когда волн а
возбуждения проходит по предсердно-желудочковому соединению в
о б ы чн ом н а п р а в л е н и и , при н ал и ч и и н еу ш и р ен н ы х к о м п л ек со в на
ЭКГ). При мерцательной аритмии верапамил редко купирует п ар о ­
ксизмы тахикардии, но может снижать ЧСС.
Д ля купирования приступа наджелудочковой тахикардии верапа­
мил обы чно вводят в дозе 5—10 мг (редко 20 мг) в изотоническом ра­
створе натрия хлорида в/в медленно. В неотложной ситуации вера­
п а м и л м о ж н о ввести в вен у и без р а з в е д е н и я в и з о т о н и ч е с к о м
растворе натрия хлорида, однако при этом чаще возникают такие ос­
л о ж н ен и я , как острая артериальная гипотензия.
Внутрь верапамил назначают до 300 мг в сутки.

Побочные эффекты и противопоказания

П р и п р и м ен ен и и ан ти аритм и ч еск и х препаратов IV класса могут
развиться синоатриальная или АВ-блокада и замедление п роводим о­
сти в к а к о м - л и б о отделе п р о во д ящ ей си стем ы предсердий. С леду ­
ет соблюдать особую осторож ность при сочетании препаратов этой
группы с Р -а д р ен о б л о к ат о р ам и , а также у больных с а н т и д р о м н ы ­
ми наджелудочковыми тахикардиями при синдроме В о л ь ф а - П а р к и н ­
с о н а —Уайта.
О сн ов н ы е п р о ти воп о казан и я — вы раж енная брадикардия, с и н д ­
ром слабости синусового узла, тяжёлая сердечная недостаточность.
В с в я з и с в о з м о ж н ы м у с и л е н и е м т а х и к а р д и и следует с о б л ю д а т ь
о с т о р о ж н о с т ь п ри н а з н а ч е н и и п р е п а р а т о в б о л ь н ы м с с и н д р о м о м
В ольф а—П а р к и н с о н а —Уайта и антидромной пароксизмальной тахи­
кардией или мерцательной аритмией (когда волна возбуждения п р о ­
водится по предсердно-желудочковому соединению в ретроградном
н ап равл ен и и ).

Выбор антиаритм ического препарата

Выбор антиаритмического препарата остаётся трудной и до сих пор

до к о н ц а не р е ш ё н н о й задачей. В ряде случаев в о зн и к ает н ео б х о ­
димость в к о м б и н и р о в а н и и ан ти аритм и чески х Л С различных к л а с ­
сов (табл. 13-7).
330 ❖ Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 13

Таблица 13-7. Эффективность и безопасность комбинированного назначе­

ния антиаритмических препаратов
Класс 1а 1Ъ 1с II III IV
1а 0 + — ++ — +
1Ъ + 0 — ++ + ?
1с — ? — —
?
II + + + 0 — +
III — + — — — —

IV + ? ? + — +

П р и м е ч а н и е . (+ + ) — комбинация высокоэффективна; (+) — комбинация

эффективна; (0) — комбинация неэффективна; (—) — комбинация потенци­
ально опасна; (?) — комбинация недостаточно изучена.

С нашей точки зрения, можно предложить несколько п р и н ц и п и ­

альных подходов к выбору антиаритмического препарата.
1. Выбор препарата с учётом его максимальной эф фективности при
дан ной форме аритмии. При некоторых формах аритмий отдельные
препараты э ф ф е к т и в н ы более чем у 80% больных (средняя э ф ф е к ­
тивность антиаритмических препаратов обы чно не превышает 50%);
• при пароксизмальной наджелудочковой АВ-тахикардии — вера-
памил или трифосаденин;
• при желудочковой экстрасистолии — препараты класса 1с;
• при идиопатической п ар ок си зм ал ь н ой желудочковой тах ик ар ­
дии (без органических пораж ений сердца), проявляю щ ей ся при Э К Г
в виде блокады правой ветви пучка Гиса и резкого отклонения эл ект­
рической оси влево — верапамил.
Некоторые препараты также достаточно эф ф екти вн ы (например,
хи нидин при купировании м ерцания предсердий), однако их э ф ф е к ­
тивность ниже, чем у приведённых выше.
2. Выбор препарата на основе патогенеза аритмии. В 1990 г. р аб о ­
чей группой по аритмиям Европейского общества кардиологов была
предложена схема выбора антиаритмического препарата, получившая
название «С ицилианский гамбит» (табл. 13-8).
Н ед о с т а т о к п р е д с т а в л е н н о й схемы — часто н е в о з м о ж н о то ч н о
выделить патогенетический механизм аритмии.
3. Выбор препарата н а основе этиологии аритмии и сопутствующей
патологии. Существует большое к о л и честв о н озологи ч ески х ф о р м
заболеваний, сопровождающихся аритм иями, при лечении которых
эффективен один препарат (или одна и та же группа препаратов). Этот
 Антиаритмические лекарственные средства 331

Таблица 1 3 -8 . Выбор а н ти а р и тм и ч ес к о г о препарата с учётом п а т о г е н е ­

тических и патофизиологических особенностей аритмий («Сицилианский
гамбит»)
Вид аритмии Механизм Уязвимый параметр Группа препаратов
1 2 3 4
Автоматизм
Эктопическая Аномальный Фаза 4 деполяриза­ Блокаторы
предсердная автоматизм ции (уменьшение) быстрых н а т р и е ­
тахикардия вых каналов
Ускоренные идио- Фаза 4 деполяриза­ Блокаторы
вентрикулярные ции (уменьшение) быстрых н а т р и е ­
ритмы вых каналов
Триггерная активность
Желудочковая Ранние постде­ Продолжитель­ Р-Адреномимети-
тахикардия поляризации ность ПД ки, холиноблока-
типа «пируэт» (укорочение) торы, блокаторы
медленных к а л ь ­
циевых каналов
Р а н н и е п о с т д е п о ­ Р-Адреноблока-
л я р и з а ц и и ( п о д а в ­ торы
ление)
Желудочковые Задержанные «Перегрузка» серд­ Блокаторы мед­
а р и т м и и , в ы з в а н ­ п о с т д е п о л я р и ­ ца ионами кальция ленны х каль ц и е­
н ы е с е р д е ч н ы м и зации (разгрузить) вых каналов
гликозидами
Задержанные пост­ Блокаторы быст­
деполяризации (по­ рых натриевых
давление) каналов
Аритмии, связанные с повторным входом возбуждения ( г е - е п 1 г у )
Трепетание пред­ Проводимость Блокаторы бы ст­
сердий тип I и возбудимость рых натриевых
(подавление) каналов (кроме
класса 1Ъ)
Тахикардия с ц и р ­ Проводимость Блокаторы быст­
куляцией возбуж­ и возбудимость рых натриевых
дения при синдроме (подавление) каналов (кроме
В о л ь ф а —П а р к и н ­ класса 1Ъ)
с о н а-У ай т а
М он ом орф н а я Проводимость Амиодарон
желудочковая и возбудимость
тахикардия (подавление)
332 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 13

Окончание табл. 13-7

1 2 3 4
Т реп е та н и е п р е д ­ Рефрактерный пе­ Блокаторы мед­
сердий тип II риод (удлинение) ленных к а л ь ц и е­
вых каналов
Мерцание Рефрактерный пе­ Блокаторы мед­
предсердий риод (удлинение) ленных к а л ь ц и е ­
вых каналов
Циркуляция воз­ Р е ф р а к т е р н ы й п е ­ Амиодарон,
буждения при син­ риод (удлинение) соталол
дроме Вольфа Пар­
кинсона—Уайта
Поли- и мономор- Рефрактерный пе­ Антиаритмичес-
фная (устойчивая) риод (удлинение) кие ЛС класса 1а
желудочковая та­
хикардия
Фибрилляция Р е ф р а к т е р н ы й п е ­ Бретилия тозилат
желудочков риод (удлинение)
Аритмии, связанные с обратным входом возбуждения
(зависимые от кальциевых каналов)
Реципрокная Проводимость Блокаторы м ед­
п р е д се р д н о -ж е л у ­ и возбудимость ленных к а л ь ц и е ­
дочковая тахикар­ вых каналов
дия (синдром
Вольф а - П а р к и н ­
сона-Уайта)
Ж елудочковая т а ­ Проводимость Блокаторы м ед­
хикардия, чувстви­ и возбудимость ленных к а л ь ц и е­
тельная к верапа- вых каналов
милу
Тахикардия с цир­ Проводимость Блокаторы мед­
куляцией возбуж­ и возбудимость ленных к а л ь ц и е­
дения при синдроме вых каналов
В ольф а-П аркин­
сона—Уайта

препарат одновременно оказывает антиаритмическое действие и

уменьшает (устраняет) п роявлен и я осн овн о го заболевания. Н а п р и ­
мер, при И Б С с сопутствующими экстрасистолией и тахикардией или
экстрасистолией и артериальной г и п ертен зи ей п реп аратом выбора
может быть |3-адреноблокатор.
 Антиаритмические лекарственные средства -О* 3 3 3

И н о гда выбор ан тиаритм ического препарата идёт от противного,

с учётом п роти воп оказан и й к назначению другого. Например, р-ад-
реноблокаторы пр о ти во п оказан ы пациентам с наджелудочковой эк-
страсистолией и сопутствующей бронхиальной астмой, а верапамил
в этом случае мож но считать препаратом выбора.
Н еоб ходи м о учитывать, что ан ти а р и тм и ч ески м и ари тм оген ны м
эф ф ект ам и обладают и Л С других групп (табл. 13-9, 13-10).

Таблица 13-9. Антиаритмические эффекты ЛС

Группа препаратов или МНН Эффекты
Сердечные гликозиды Бра ди ка рди я при м ерцан ии п р е д с е р ­
дий
Купирование пароксизмальной надже­
лудочковой тахикардии
Трифосаденин Купирование пароксизмальной надже­
лудочковой тахикардии
Соли лития Блокада синусового узла
Купирование пароксизмальной надже­
лудочковой тахикардии
Трициклические антидепрессанты Блокада быстрых натриевых каналов в
высоких дозах
Магния сульфат Купирование желудочковых тахикардий
типа «пируэт», реже — наджелудочко-
вых тахикардий

Таблица 13-10. Аритмогенные эффекты Л С

Группа препаратов
Эффекты Механизм
или МНН
1 2 3
|3-Адреномиметики Э к с т р а с и с т о л и я , п а р о к с и з ­ Повышение автоматиз­
м а л ь н а я т а х и к а р д и я , ф и б ­ ма
рилляция предсердий, желу­
дочков

Атропин Способствует развитию тахи­ ?

кардии с о б р а т н ы м входом
возбуждения

Холиномиметики Мерцание предсердий Подавление ак т и в н о с ­

ти синусового узла
3 3 4 Ф- Клиническая фармакология Ф- Часть II Ф- Глава 13

Окончание табл. 13-10

1 2 3
Клонидин Подавление синусового узла 9
Резерпин Подавление синусового узла Воздействие на центры
регуляции
Диуретики Желудочковые аритмии, та­ Ускорение спонтанной
хикардии типа «пируэт», ги- д и а ст о л и че ск о й д е п о ­
покалиемия и магниемия ляризации
Соли лития Синусовая брадикардия, Блокада кальциевых
аритмия каналов
Трициклические а н ­ Экстрасистолии, тахикардия Блокада натриевых ка­
тидепрессанты налов, удлинение (1 - Т
Нейролептики Внутрижелудочковые блока­ Удлинение (2-Т , выве­
ды , т а х и к а р д и и т и п а « п и ­ д е н и е и о н о в к а л и я и
руэт» магния, блокада бы ст ­
рых натриевых каналов
Леводопа Мерцание предсердий, желу­ ?
дочковая экстрасистолия
Антихолинэстераз- Брадикардия, нарушение ав­ ?
ные препараты т оматизм а синусового узла
вплоть до остановки
Галотан, энфлуран, Экстрасистолии, тахикардии Х о л и н о м и м е т и ч е с к и й
курареподобные пре­ эффект, прямое карди-
параты отоксическое действие
Натрия оксибат Брадиаритмии Спазм коронарных с о ­
судов

П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены.

ГШ Л
111* 1**1
и1-г
ИНОТРОПНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА

С ократительная ф у н кц и я миокарда — один из основных ф а к т о ­

ров, опред ел яю щ и х состоян ие к ро воо б р ащ ен и я. В к о н еч н о м итоге
сокращ ение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов
кальция с а к т и н -тр о п о н и н -тр о п о м и о зи н о в ы м комплексом. Усиление
сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением с к о ­
рости н ар ас тан и я к о н ц е н т р а ц и и и он о в кал ь ц и я в кард и о м и о ци тах
или п овы ш ением чувствительности к нему сократительных белков.
П о в ы ш е н и е ко л и чества в н утр и кл еточн ого к а л ь ц и я мож ет быть
обусловлено следующими факторами (рис. 14-1).
• Угнетение активности № +, К +-АТФазы. № +, К +-АТФаза — о с н о в ­
ная точка прилож ения действия сердечных гликозидов.

Добутамин
Допамин
№+
I © Ыа+
А

©
Дигоксин

АЦ ©
АТФ ------------------- ► цАМФ — ► ПК к+
О ©
Мипринон ----- ► ФДЭ -----

АМФ

©
Левосимендан

Рис. 14-1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным

эффектом. АЦ — аденилатциклаза, П К — протеинкиназа, Ф Д Э — фосфоди-
эстераза, СР — саркоплазматический ретикулум.
336 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 14

• П овыш ение содержания циклического аденозинмоноф осфата

(цАМ Ф ) в кардиомиоцитах [при стимуляции Р,-адренорецепторов
(добутамин, д о п а м и н ), то р м о ж ен и и активности фосф од иэстер азы
(амринон)].
• П овы ш ен и е чувствительности сократительных белков к ардиом ио-
цитов к ионам кальция (левосимендан).

Сердечные гликозиды
Сердечные гликозиды п р и м ен я ю т при сердечной недостаточнос­
ти вследствие сочетания у них трёх основны х ф арм ако д и нам и чески х
эф фектов: о три ц ательн ого хронотропного, н ейромодулирую щ его и
положительного инотропного. За более чем 200-летний период п р и ­
м е н е н и я интерес к этой группе препаратов угасал и снова в о з р о ж ­
дался. До настоящ его времени некоторые аспекты их клинического
и спользования до к он ц а не изучены.

Классификация
Т р а д и ц и о н н о сердеч н ы е гл ико зи ды п одр а зд ел яю т на п о л я р н ы е
(гидрофильные) и неп ол яр н ы е (липофильные). П о л яр н ы е сердечные
гликозиды хорош о растворяю тся в воде, плохо — в липидах, н е д о ­
статочно всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками
п лазм ы крови, п р акт и ч ес ки не подвергаются б и о т р а н с ф о р м а ц и и и
выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся
стро ф ан тин , коргликон. П о мере с н и ж е н и я полярности гликозиды
становятся более л и п о ф и л ь н ы м и , п овы ш ается абсорбция в ЖКТ, в
большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергают­
ся п е ч ё н о ч н о й б и о т р а н с ф о р м а ц и и . П о с т е п е н и л и п о ф и л ь н о с т и в
п о р я д к е её н а р а с т а н и я сердеч н ы е г л и ко зи ды м о ж н о р аспредел и ть
следую щ им образом: л а н а т о з и д Ц < д и г о к с и н < м ет и л д и го к си н <
дигитоксин. В к ли ни ческой практике сохраняют своё значение д и ­
гоксин, л ан ато зи д Ц и с т р о ф ан т и н . Д и г и т о к с и н п р и м ен я ю т редко
в связи с больш им Т 1/2, а ф а рм ако д и нам и чески е эф фекты корглико-
на наименее выражены. П р и м е н е н и е стр о ф ан т и н а ограничено ст а ­
ц и о н а р н ы м и условиям и. М е т и л д и г о к с и н отличается от д и г о к с и н а
лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на о с ­
н о вн ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е параметры, поэтом у препарат п р а к ­
тически не применяют.
 Инотропные лекарственные средства 337

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Сердечные гликозиды угнетают N а +)К +-АТФазу (натриевый насос)
кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме
ионов натрия, что вызывает п о вы ш ен и е содержания ионов кальция
и стимуляцию взаимодействия нитей акти на и миозина.
Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов —
полож ительны й инотро п н ы й , отрицательные д р ом отро п н ы й и хро-
н отропны й эффекты. Положительное батмотропное действие прояв­
ляется при введении препаратов в субтоксических и токсических д о ­
зах (связано с повышением в клетке содержания С а2+ и снижением К +).
• П оложительное инотропное действие сердечных гликозидов п ро ­
является увеличением силы и скорости сокращ ен и я миокарда. В ре­
зультате усиления сократимости увеличиваются ударный и минут­
н ы й объёмы. С н и ж е н и е к о н е ч н о г о с и с т о л и ч е с к о г о и к о н еч н о го
диастолического объёма сердца наряду с п овы ш ением тонуса кар­
д и о м и о ц и т о в приводит к у м е н ь ш е н и ю размеров сердца и с н и ж е ­
н и ю потребности миокарда в кислороде.
• Отрицательное дром отропное действие сердечных гликозидов про­
является повыш ением рефрактерности предсердно-желудочкового
узла, поэтому эти препараты п р и м ен я ю т при пароксизмах супра-
вентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистоличес-
кой форме ф и б ри лл яц и и предсердий сердечные гликозиды способ­
ствуют сн и ж е н и ю частоты желудочковых с о к р а щ е н и й , удлиняют
диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная
гемодинамика. У больных с наруш ением предсердно-желудочковой
проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейш ее её
ухудшение вплоть до АВ-блокады и появлен и я приступов Морга-
н ь и —А дам са—Стокса. При си н дро м е В о л ь ф а—П а р к и н с о н а —Уайта
сердечные гликозиды , замедляя А В -п ро во д и м ость , способствуют
проведению импульсов в обход АВ-узла и тем самым провоцируют
развитие пароксизмальной тахикардии.
• Отрицательное х ронотропное действие сердечных гликозидов ха­
рактеризуется с н и ж е н и е м Ч С С главным образом вследствие с н и ­
ж е н и я автоматизма синусового узла. П о вы ш ая тонус блуждающего
нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и кароти дн о­
го синуса при п овы ш ен и и сердечного выброса), сердечные глико­
зиды сн и ж аю т давлен и е в устье полых вен и правом предсердии,
что п р и в о д и т к у с т р а н е н и ю р е ф л е к с а Б е й н б р и д ж а , у с т р а н я ю т
338 -О* Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 14

рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ

на увеличение сердечного выброса.
В последние годы большое значение придают нейромодулирующему
действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже
в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной сис­
темы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование
№ +, К +-АТФазы в клетках эп и тели я поч еч н ы х к ан ал ьц ев п ри во ди т
к у м ен ьш ен и ю реабсорбции № +, при этом поступление Ыа+ к д и с ­
тальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается.

Фармакокинетика
Всасывание дигоксина в Ж К Т в значительной степени зависит от
активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Б и о ­
трансформация сердечных гликозидов в печени определяется их п о ­
лярностью — чем выше липофильность, тем активнее они подвергают­
ся метаболизму (табл. 14-1). Биодоступность дигоксина равна 50—80%,
л а н а т о з и д а Ц — 15—45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы кр о­
ви обладают н и зк оп о л я рн ы е препараты, н аи м ен ь ш и м — полярные.
Д ля сердечных гликозидов характерен большой объём р аспреде­
л ения (например, у д и го к си н а он равен 7 л /к г), т.е. они н ак ап л и в а­
ются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах).
Сердечные гликозиды плохо п р о н и к аю т в жировую ткань. П оэтому
для п ац и ен то в с о ж и р е н и е м дозу пр еп арата следует рассчитывать,
исходя из идеальной, а не реальной массы тела. П р и б ли зи тел ьно у
10% пациентов возможен ки ш е ч н ы й метаболизм ди гокси н а под в л и ­
я н и е м м и к р о ф л о р ы к и ш е ч н и к а , что может быть п р и ч и н о й н и зк о й
кон ц ен трац и и препарата в плазме крови.

Таблица 14-1. Основные фармакокинетические параметры сердечных гли­

козидов
Действие
Связывание Абсорб­
МНН V 4 начало максимум
с белками, % ция, %
эффекта эффекта, ч
Дигоксин
в/в 30-40 20-40 5—30 мин 1-4
внутрь 30-40 20-40 30-80 1,5-3 ч 4-6
Ланатозид Ц 28-36 20-25 20-60 1,5-3 ч 4-6
Строфантин 20-24 40 <5 5 - 1 0 мин 1 ,5-3
 Инотропные лекарственные средства Ф 339

Показания и режим дозирования

П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю сердеч н ы х г л и к о з и д о в — с е р д еч н ая
н ед о стато ч н о сть и м е р ц а те л ь н а я а р и т м и я /т р е п е т а н и е предсердий.
В некоторых случаях сердечные гликозиды п р и м ен я ю т для п р о ф и ­
лакти ки реципрокной узловой предсердно-желудочковой тахикардии.
Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление н о ­
вых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику
п р и н ц и п о в терапии, осн ованн ой на доказательной медицине, о с н о ­
вательно изм енили ф арм акотерапию сердечными гликозидами.
• Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной
аритмией. Создание ингибиторов А П Ф изм енило подходы к тер а­
пии, позволяя эф ф екти вн о лечить пациентов с синусовым ритмом
в тяжёлом состоянии без н азначения сердечных гликозидов. О сто­
рожность в отнош ении сердечных гликозидов определяли и резуль­
таты клинических испытаний препаратов с положительным инот-
р оп н ы м действием. При сердечной недостаточности с мерцательной
аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препарата­
ми выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного пла-
цебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не о к а ­
зывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя
си м п т о м ы сердечной н ед оста то ч н о сти , д и г о к с и н сохраняет своё
значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом,
например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря
на п р и м е н е н и е адекватных доз и н ги б и тор ов А П Ф , диу р ети ков и
р-адреноблокаторов. В настоящее время Р-адреноблокаторы н а ч и ­
нают ш и р о к о использовать при м ерц ательной аритмии и сердеч­
н ой н ед о ста точ н о сти (сочетаю т д и г о к с и н с н е б о л ь ш и м и дозам и
метопролола, карведилола или бисопролола с их последующим п о ­
степенным увеличением, затем по мере сн и ж ен и я Ч С С дозу д и г о к ­
сина уменьшают вплоть до полной отмены препарата).
Д л я более быстрого д о с ти ж е н и я С 55 предусмотрен реж им нагру­
зочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на
поддерж иваю щ ую дозу. П о п р и н ц и п а м к л и н и ч ес ко й ф арм акологии
д и г и т а л и з а ц и я я в л я л а сь о б я з а т е л ь н ы м эт ап о м л е ч е н и я сердечной
недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют ред­
ко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чув­
ствительности пациента к препарату. К ром е того, новые подходы к
терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, и н гиби то­
ров А П Ф , антагонистов рецепторов типа 2 анги отен зи н а II, добута-
3 4 0 Ф Клиническая фармакология -О* Часть II <0* Глава 14

мина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без

н асы щ ен и я его сердечными гликозидами. Также необходимо учиты­
вать наличие различных факторов риска гликозидной и н ток си каци и
при сердечной недостаточности (наруш ение электролитного р а в н о ­
весия, приём препаратов, повы ш аю щ и х содержание сердечных гли-
козидов в плазме крови, и др.)- Д и ги тал и за ц и ю иногда используют
при тахисистолической форме м ер ц а н и я /тр еп е тан и я предсердий при
отсутствии выраженных п ри зн аков сердечной недостаточности. Н а ­
грузочную дозу д и го к си н а мож но рассчитать по формуле:
тт . [ П ,0 л I к г ) х ( и д е а л ь н а я м асса т е л а )х (1,5 м к г / л)\
Нагрузочная ооза —--------------------------------------------------------------------- >
^ 0,65
где 7,0 л / к г — объём распределения дигоксина;
идеальная масса тела — рассчитывают по номограмме для б ол ь ­
ных с ож ирением (при кахексии учитывают реальную массу тела);
1,5 м к г /л — те р ап евт и ч е ск ая к о н ц е н т р а ц и я препарата в плазме
крови;
0,65 — биодоступность дигоксина.
Нагрузочную дозу д и го к си н а при внутривенном введении рассчи ­
тывают по этой же формуле, но без показателя биодоступности.
Дигитализацию с применением нагрузочной дозы называют быстрой.
Режим до зи р о ван и я ланатозида Ц детально не разработан, так как
препарат назначают реже, чем дигоксин.
Нагрузочную дозу стр оф антина не рассчитывают, его п рим еняю т
кратковрем ен но.
Поддерж иваю щ ая доза д и го кси н а равна 0,0625—0,5 мг/сут в з а в и ­
симости от возраста п ац и ен та, ф у н к ц и о н а л ь н о г о со стоян ия почек,
Ч С С , сопутствующей терапии, индивидуальной переносимости п р е ­
парата. Д л я расчёта п о д д е р ж и в а ю щ е й дозы сн ач ал а вы с ч и т ы ваю т
клиренс дигоксина:
С Iд и го кси н а 1,02 X ( ^ I к р е а т и н и н а ) "1” 57 М Л /М 1 1 Н ,

где С1 дигоксина — клиренс дигоксина;

1,02 х(С1А/,еатинина) — почечный клиренс ди гокси н а, рассчитанный с
учётом кли рен са креатинина;
57 м л /м и н — печёночный клиренс дигоксина.
П ри сердечной недостаточности эта форм ула приним ает следую­
щ ий вид (с учётом сн и ж е н н о й почечной и печёночной перфузии):
С 1дигоксина = 0,88 х ( С 1 креат инина) + 23 м л/м ин,
Полученное значение в м л /м и н переводят в л/сут.
 Инотропные лекарственные средства 341

Клиренс кр еати н ин а может быть рассчитан по формуле К о к р о ф ­

т а —Гаул та:
_ (140 - возраст) х (масса тела в кг)
креатинина / Т/> \ . . «л
(К онцент рация креатинина в плазме) X 72
Д ля женщин полученное значение умножают на 0,85.
Таким образом, можно рассчитать поддерживающую дозу дигоксина:
(С*1 ^х (С ^х т
П оддерж ивающ ая доза = дцг--т -——— ------- ,

где С П1Ш
ЗМЫ— желаемая к о н ц е н т р а ц и я д и г о к с и н а в плазме крови
0 - 2 мкг/л);
т — интервал дози рован и я (1 раз в сутки);
Р — биодоступность (0,65).
В настоящее время лечение ди гокси н о м сразу начинают с поддер­
живаю щ ей дозы, при этом С 55достигается за 4 —6 Т 1/2 (медленная д и ­
гитализация).
Терапевтический лекарственный мониторинг
Определение к он центрации д и го к си н а в плазме крови — стандарт­
ный метод мон и тори ровани я эф ф екти вн о сти и безопасности п р еп а­
рата. Терапевтический диапазон равен 1—2 н г/м л (1—2 мкг/л). В с в я ­
зи с тем, что о сн о вн ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к т ы препарата
д о зо зави си м ы , согласно о сн о во п о л агаю щ и м п р и н ц и п а м к л и н и ч е с ­
кой ф армакологии, обычной пр актико й ведения пациента с сердеч­
н ой н едостаточн остью явл я л о с ь н а з н а ч е н и е м а к с и м а л ь н о п е р е н о ­
симых доз для получения н аи бо л ь ш его терапевтического эф ф екта.
О дн ако с п о явл ен и ем в результате к л и н и ч ес ки х исследований сле­
дую щ и х новы х ф актов этот п р и н ц и п был и зм е н ё н по следую щ им
причинам :
• терапевтическая и токсическая к о н ц ен тр ац и и ди го кси н а в плаз­
ме крови часто «перекрываются»;
• отмена ди го кси н а приводит к усугублению сердечной недоста­
точности, что, однако, не связано с предшествующей отменой к о н ­
центрацией препарата в плазме крови;
• нейромодулирующее действие ди го кси н а (сниж ение содержания
р е н и н а и н о рад рен ал и н а в крови) проявляется уже при н и зкой его
ко н ц ен трац и и в плазме (1 —1,5 н г/м л), причём при её п овы ш ении этот
эф ф ек т не нарастает;
• наиболее высокая смертность среди пациентов с сердечной н е ­
до стато ч ностью и синусовы м р и тм о м отм еч ен а п р и к о н ц е н т р а ц и и
ди гок си н а в плазме крови выше 2 нг/мл.
342 -О* Клиническая фармакология -О* Часть II -О* Глава 14

Таким образом, в настоящее время основная тенденция в к л и н и ­

ческом п р и м е н е н и и сердечных гликози дов — отказ от н а з н а ч е н и я
м акси м ал ьно переносимых доз.

Противопоказания
Абсолютное п р оти воп о казан и е к п р и м е н е н и ю сердечных г л и к о ­
зидов — гл ико зи дн ая и н то к с и к а ц и я . О тн о си тел ь н ы е п р о т и в о п о к а ­
зания — синдром слабости синусового узла и АВ-блокада I—II степени
(опасность усугубления д и с ф у н к ц и и синусового узла и дальнейшего
замедления проводимости по предсердно-желудочковому узлу), ж е ­
лудочковые наруш ения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с
синдромом В ольф а—П а р к и н с о н а —Уайта, синусовая брадикардия.
Н ецелесообразно п р и м ен ен и е сердечных гликозидов при сердеч­
ной недостаточности без наруш ения систолической ф ун кц и и левого
желудочка (ги п ер тр о ф и ч еско й кар д и ом и опати и , аортальном с т е н о ­
зе, ми тральн ом стенозе с синусовы м ритмом, к о н с т р и к т и в н о м п е ­
рикардите).

Побочные эффекты
Гликозидная и н то кси кац и я развивается у 10—20% пациентов, п р и ­
нимаю щ их эти ЛС, что обусловлено малой ш иротой терапевтическо­
го д е й с т в и я сердеч н ы х г л и к о з и д о в (т о к с и ч е с к и е дозы п р еп ар а то в
превыш аю т о п тимальны е терапевтические не более чем в 1,8—2 раза).
Сердечные гликозиды обладают вы раж енной способностью к куму­
л я ц и и ; и н д и в и д у а л ь н а я т о л е р а н т н о с т ь к сердеч н ы м г л и к о з и д а м у
больных колеблется в очень ш и р о к и х пределах (м и н и м ал ь н ая при
тяжёлой форме сердечной недостаточности).
И н т о к с и к а ц и и сердечны м и гликозидами способствуют пожилой
возраст, п о зд н и е стадии х р о н и ч е с к о й сер деч н ой н едостаточности,
выраженная дилатация отделов сердца, и н ф а р к т миокарда в острой
ф азе, в ы р а ж е н н а я и ш е м и я м и о к а р д а , в о с п а л и т е л ь н ы е п о р а ж е н и я
миокарда, гипоксия любой этиологии, ги п окалием и я и гипомагние-
м и я , г и п е р к а л ь ц и е м и я , н ар у ш е н и е ф у н к ц и й щ и т о в и д н о й железы,
п о в ы ш е н н а я акти вн о сть с и м п ат и ч е ск о й систем ы , дыхательная н е ­
достаточность, почечная и печёночная недостаточности, наруш ения
к и с л о т н о -щ е л о ч н о г о с о с т о я н и я ( К Щ С ) , ги п о п р о т е и н е м и я , эл ек т -
р ои м п ул ьс н а я д е ф и б р и л л я ц и я , ген етич ески й п о л и м о р ф и зм г л и к о ­
протеина Р.
 Инотропные лекарственные средства 343

Проявления дигиталисной интоксикации

• Н ару ш ен и я ф ун к ц и й сердца — желудочковая экстрасистолия (час­
то бигем иния, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая
тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, тр е ­
петание и мерцание предсердий, АВ-блокада.
• Д и сп е п т и ч е с к и е я вл ен и я — а н о р ек с и я, то ш н о та (обы чно первые
п ризнаки ин токси каци и ), рвота, диарея, боли в животе.
• Н аруш ен и я зрения — изм енение цветового восприятия (о кр а ш и ва­
ние предметов в ж ё л т о -з ел ён ы й цвет), м елькание «мушек» перед
глазами, сни ж ен ие остроты зрения, восприятие предметов в у м ен ь­
ш ен н о м или увеличенном виде.
• Неврологические симптомы — нарушения сна, головная боль, го­
ловокружение, невриты, радикулиты, парестезии.
• Другие симптомы — тром боцитопеническая пурпура, носовые к ро ­
вотечения, петехии.
При подозрении на и н ток си к ац и ю сердечными гликозидами п о ­
казаны о тм ена препарата, регистрация ЭКГ, определение содерж а­
н и я К + и д и г о к с и н а в п л а з м е к р о ви . В к а ч е с т в е а н т и а р и т м и ч е с -
ких препаратов наиболее п о к азан ы препараты группы 1Ъ (л и докаин
или м ек си л е ти н ), так как о ни не влияю т на внутрисердечную п р о ­
водимость. А н ти а р и т м и ч еск и е препараты вводят в /в , что п о з в о л я ­
ет бы стро подобрать эф ф е к т и в н у ю дозу. П ри п о к азан и я х к терапии
н а д ж ел у д о ч к о в ы х н а р у ш е н и й р и т м а м о ж н о п р и м е н я т ь (3-адрено-
блокаторы или блокаторы м едленны х кальциевых каналов (лишь под
к о н т р о л е м п р е д с е р д н о - ж е л у д о ч к о в о й п р о в о д и м о с т и ). П р и в ы р а ­
ж е н н о й б р а д и к а р д и и , А В -б ло ка д е вводят м - х о л и н о б л о к а т о р ы (не
р е к о м е н д о в а н о введение (3-адреностимуляторов ввиду возможного
усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). П ри п о л ­
ной АВ-блокаде с приступами М о рган ьи —Адамса—Стокса может в о з­
н и к н у т ь н ео б х о д и м о ст ь во в р е м е н н о й э л е к т р о к а р д и о с т и м у л я ц и и .
П ри сопутствующей гипокалиемии э ф ф ек т и в н а внутривенная инфу-
зия калия хлорида (1 —1,5 г на 0,1 л изотонического раствора гл ю к о­
зы и 4 ЕД инсулина; при необходимости суточную дозу калия хло­
рида п о в ы ш а ю т до 6—8 г). Н а з н а ч е н и е солей калия п оказан о даже
п р и н о р м а л ь н о м с о д ер ж а н и и К + в крови при н а л и ч и и у б ол ь н о го
аритмии (при АВ-блокаде I—II степени препараты калия следует вво­
дить с осторожностью, так к а к они угнетают проводимость). Н а и б о ­
лее эф ф ек т и в н ы й , но дорогостоящ и й метод лечения — введение АТ
к дигоксину (купирует аритмии в течение 3 0 - 6 0 мин). Э ф ф екти вн ость
3 4 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 14

традиционны х антидотов (ЭДТА, унитиола) при и н то кси кац и и с е р ­

дечными гликозидами с позиций доказательной медицины не изучена.

Оценка эффективности и безопасности

При оценке эф ф екти вн о сти сердечных гликозидов следует р азде­
лять стабильную и деко м п ен си ро ванн ую сердечную недостаточность.
При д е ко м п ен сац и и ф арм акотерап и я предусматривает ко м п л ексн ы й
подход, заклю чаю щ и йся в изм ен ен и и реж и м а дозирования (или н а ­
значении) всех осн овн ы х групп препаратов (диуретиков, и н г и б и то ­
ров А П Ф , антагонистов рецепторов ан ги о тен зи н а II, нитратов). Н а ­
значение сердечных гликозидов — составная часть подобной тактики.
Результаты л еч ен и я зависят от рац и он ального п ри м ен ен и я всех п е­
речисленных препаратов, нап ри м ер для ум ен ьш ен и я Ч С С при м е р ­
цательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы д и у р е­
тиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости
миокарда л и ш ь п ри м ен ен и ем сердечных гликозидов, так как о д н о ­
временно больной п р и н им ает препараты, влияю щ ие на пред- и пост­
нагрузку на сердце, что приводит к и зм ен ен и ю силы сердечных с о ­
к р ащ ен и й . П о эт о м у о ц е н к а э ф ф е к т и в н о с т и сердечных гл икози до в
при деком п ен сац и и отражает результаты п р и м ен ен и я всего комплекса
лечебных м ероп ри яти й (при условии, что кон ц ен трац и я ди го кси н а в
плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При
стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердеч­
ные гликозиды д оп олн и тельн о к при м ен яем ой схеме лечения, д и н а ­
м ика одышки, толерантности к ф и зи ческой нагрузке, Ч С С отражает
действие л и ш ь сердечны х гл ик ози до в (при н е и з м е н ё н н о м реж и м е
дозирования остальных лекарственны х препаратов).
О ценка безопасности заключается в проведении мероприятий по
предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации.
Гликозидная интоксикация — исторически сложившийся термин, от­
ражающий совокупность нежелательных клинико-лабораторных пока­
зателей, развивающуюся при приёме сердечных гликозидов. Возможно
появление признаков интоксикации и до развития клинического э ф ­
фекта препаратов. (Ранее это называли непереносимостью сердечных
гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включают в
гликозидную интоксикацию.) Основные меры предупреждения гли­
козидной ин токси каци и — анамнез (выявление признаков и н то к си ­
кации), контроль пульса, Ч С С , Э К Г (возникающие при лечении с е р ­
дечны м и гликозидами «корытообразная» депрессия 5Т, укорочение
 Инотропные лекарственные средства Ф 345

()—Т, изменения Т не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме

крови; изолированно от других признаков их не следует расценивать
как признаки н асы щ ен и я сердечными гликозидами или проявления
интоксикации), содержания калия в крови, функционального состоя­
ния почек (содержания креатинина и азота мочевины в крови), содер­
жания дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, всту­
пающих в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.

Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие дигоксина с другими ЛС см. Приложение, табл. 2.
Имеет особое значение фармакодинамическое взаимодействие д и г о к ­
си н а с антиаритмическими ЛС (за исключением препаратов класса 1Ъ).

Агонисты бета^адренорецепторов
К этой группе Л С относят добутамин, доп ам и н, э п и н е ф р и н и н о ­
р э п и н е ф р и н . П р е п а р а т ы этой груп п ы о к а з ы в а ю т п о л о ж и т е л ь н о е
инотропное (следствие стимуляции (3,-адренорецепторов сердца), а
также сосудосуж иваю щ ее дей стви е (зави си т от в л и я н и я на другие
рецепторы и применяемой дозы). Кардиальные и экстракардиальные
эф ф екты агонистов (^-адренорецепторов приведены в табл. 14-2.

Таблица 14-2. Кардиальные и экстракардиальные эффекты основных агони­

стов р,-адренорецепторов
Норэпине­
Показатели Добутамин Допамин Эпинефрин
фрин
Влияние на рецепторы Р,, Р2 О,, П 2, а , Р, Р, р,> р 2, «
Инотропный эффект ++ ++ + ++
Расширение сосудов + + + (в низ­ — +
ких дозах)
Сужение сосудов + + (в высо­ ++ + (в высо­
ких дозах) ких дозах)
Аритмогенный эффект + /+ + —/ + (в высо­ + +++
ких дозах)
Применение при сер­ ++ + + —
дечной недостаточности

П р и м е ч а н и е . (+) — умеренный эффект; (+) — выраженный эффект; (—)

отсутствие эффекта, не применяют.
346 Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 14

Добутамин
Д обутамин — синтетический адреномиметик, состоящ ий из двух
изомеров. С тимуляция (3-адренорецепторов связана с (+ )-и з о м е р о м ,
а -а д р е н о р е ц е п т о р о в — с (—)-и зо м ер о м [а -ад р ен ер ги ч е ск и е э ф ф е к ­
ты не проявляются, так как (+ )-и з о м е р блокирует а -ад р е н о р е ц еп то -
ры]. При внутривенном введении добутамин дозозависимо увеличи­
вает сердечный выброс вследствие усиления сократимости миокарда,
а также сн и ж е н и я пред- и постнагрузки. В средних дозах препарат
п рактически не влияет на АД. Препарат снижает сопротивление с о ­
судов малого круга кровообращ ения. В связи с коротким Т |/2 добута­
м и н следует вводить в виде и н ф у зи и. Д ей стви е добутам и на о с л а б ­
л я е т с я при л е ч е н и и (3-адреноблокаторам и ( в о з м о ж н о п р о я в л е н и е
скрытого а-адренер гич еск ого действия, приводящ его к сужению пе­
риферических сосудов и п овы ш ен и ю АД). При блокаде а - а д р е н о р е ­
цепторов эф фекты , связан н ы е со стимуляцией (3,- и (32-адренорецеп-
торов (тахикардия и р ас ш и р е н и е п е р и ф е р и ч е с к и х сосудов), могут
усилиться. П ри длительном (более 3 сут) непрерывном введении д о ­
бутамина к нему развивается толерантность.
Показания — острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточ­
ность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургичес­
ком вмешательстве, передозировке (3-адреноблокаторов. Острый ф а р ­
макологический тест с добутамином используют при диагностике ИБС.
Противопоказание — п о вы ш ен н ая чувствительность к препарату.
Побочные эффекты — аритмии, ангинозны е боли.
Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови.
Добутамин не совместим с щ елочным и растворами.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т 1/2 добутамина равен 2—
4 мин. П р еп а р ат вводят в / в со ско ро стью 2,5—20 м к г / к г / м и н (при
необходимости до 40 м к г /к г /м и н ) . Устойчивая концентрация в плаз­
ме достигается в течен ие 1 0 -1 5 мин. П р и введен и и препарата н е ­
обходим контроль АД, Ч С С , ЭКГ. П р и необходимости про и зво дят
катетеризацию лёгоч н ой артерии с п р ям ы м изм ерен и ем гемодина-
мических показателей.

Допамин
Ф арм ако ди н ам ич ески е эф ф екты д о п а м и н а связаны со поэтапной
стимуляцией д оф ам и н овы х и 0 2-рецепторов (скорость введения
менее 2 м к г /к г /м и н ), (3- ( 2 - 1 0 м к г /к г /м и н ) и а-адренорецепторов (бо­
 Инотропные лекарственные средства 347

лее 10 м кг/кг/м и н ). Стимуляция доф аминовых рецепторов приводит

к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового
кровотока, О П С С при этом снижается. В дозах выше 15 м к г /к г /м и н
(иногда при 5 м к г /к г /м и н ) доп ам и н действует как норадреналин; д л и ­
тельное введение допамина, даже с оптимальной скоростью, п ри во ­
дит к постепенному накоп лен и ю норадреналина и, соответственно,
возрастанию Ч С С и О П С С .
Показания — артериальная гипотензия при кардиогенном и се п ­
тическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недо­
статочность (О П Н ).
Побочные эффекты — аритмии, ангинозны е боли.
Противопоказания — ф е о х ро м оц и том а, желудочковые н ар у ш е­
ния ритма.
Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови.
Уменьшение О П С С при введении низких доз д о п а м и н а огран и чива­
ет его п р и м ен ен и е у больных с аортальным стенозом, ги п ер тр о ф и ­
ческой кардиомиопатией.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т д о п а м и н а равен 2 мин.
Н ач альн ая скорость введения препарата р авн а 0,5—1 м к г / к г / м и н ,
затем её повыш ают до достиж ения желаемых показателей АД. Дозу
препарата титруют в зависимости от АД, Ч С С и диуреза. Если п р еп а­
рат вводят для увеличения диуреза, максимальная скорость введения
равна 2—2,5 м к г /к г /м и н . Для н орм ал и зац и и показателей гемодина­
мики препарат обы чно вводят со скоростью 5—10 м к г / к г / м и н . При
введении более высоких доз почечный кровоток уменьшается и су­
живаются периферические сосуды. В дозах выше 15 м к г / к г / м и н или
при длительном введении со скоростью 5—10 м к г / к г / м и н препарат
вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Рекомендовано введение допами­
на в минимально эффективных дозах (например, при 6—7 мкг/кг/мин
вызывает наибольшее увеличение почечного кровотока).

Эпинефрин
П о л о ж и т ел ьн ы е хроно- и и н о т р о п н ы е эф ф е к т ы э п и н е ф р и н а не
наш ли п р и м е н е н и я в к л и н и ч е с к о й практике. О с н о в н о е п ок азан и е
к п р и м е н е н и ю э п и н е ф р и н а — н ео б х оди м о сть суж ен и я п е р и ф е р и ­
ческих сосудов. Э п и н е ф р и н используют при остановке сердца, а н а ­
ф и л а к т и ч е с к и х р е а к ц и я х дл я п о в ы ш е н и я АД, у м е н ь ш е н и я отёка
сл и зи сты х обол о ч ек и к у п и р о в а н и я брон хоспазм а. П е р е д о з и р о в к а
(3-адреноблокаторов не служит п о казан и ем к п ри м ен ен и ю э п и н е ф -
348 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 14

рина, так как в этом случае он примущ ественно будет действовать на

ос-адренорецепторы и резко повышать АД.
Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, в о з ­
буждение, ан ги н о зн ы е боли.
Противопоказания — беременность.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т э п и н е ф р и н а равен
2 мин. Препарат вводят п /к , в/м, в /в и эндотрахеально в дозе 0 ,5—1
мг, при необходимости введение повто ряю т каждые 3 - 5 мин. П р и
п ри м ен ен и и препарата необходим контроль Ч С С , АД, ЭКГ.

Норэпинефрин
Это э ф ф е к т и в н ы й сосудосуживающий препарат, оказывает слабое
влияние на сократимость миокарда. П реим ущ ественное влияние на
ос-адренорецепторы может привести к умен ьш ен и ю мезентериального
и почечного кровотока, вплоть до развития О П Н . При введении п р е ­
парата возможно уменьш ение Ч С С вследствие стимуляции каротид­
ных барорецепторов.
П оказания — се п ти че ск и й ш ок, кард и оген ны й ш о к (при н е э ф ­
ф ективности других ин отроп н ы х препаратов).
Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, во з­
буждение.
Противопоказания — беременность.
Фармакокинетика и режим дозирования. Т |/2 равен 3 мин. Н о р э ­
п и н еф р и н вводят со скоростью 8—12 м к г /м и н в вену. И н ф узи ю п р е­
парата производят в центральные вены и з-за опасности развития н е ­
крозов поверхностных тканей при длительном введении.

Ингибиторы фосфодиэстеразы
Эта группа включает амринон, м и л р и н о н и э н окси м о н . В Р Ф п р е ­
параты не зарегистрированы.

Препараты, повышающие чувствительность

сократительных белков к ионам кальция
К д а н н о й группе о тн о ся т л е в о си м ен д ан . П р еп а р ат связы вается
с тр о п о н и н о м С в присутствии С а 2+, при этом происходит стаби л и ­
з а ц и я структуры т р о п о н и н а С, у д л и н я етс я время в з а и м о д е й с т в и я
 Инотропные лекарственные средства Ф 349

акти на и м и о зин а, образуются новые места для связи сократитель­

ных белков, сократимость карди ом и оци та повышается. Важно отм е­
тить, что препарат не увеличивает входа С а2+ в клетки, поэтому риск
развития ари тм и й не увеличивается. Чувствительность к а р д и о м и о ­
цита к С а2+увеличивается л и ш ь при п о в ы ш е н н о м содержании их в
клетке. В больших дозах этот препарат может угнетать фосфодиэсте-
разу. К роме того, л евосим ендан способствует о ткры ти ю АТФ -зави-
симых калиевых каналов п е р и ф е р и ч е ск и х сосудов, что при води т к
их расширению.
Л евоси м ен дан вводят в/в при д е к о м п е н с а ц и и х ронической с е р ­
дечной недостаточности и сердечной недостаточности при инфаркте
миокарда.
 МОЧЕГОННЫЕ
ГИЛЛА 1Е СРЕД СТВА

В ш и р о к о м см ы сле м о ч е г о н н ы м и ср едствам и (д и ур ети ч ески м и

сред ст вам и , д и у р е т и к а м и ) н а з ы в а ю т Л С , у в е л и ч и в а ю щ и е ди у рез,
однако значим ы й м очегон н ы й эф ф ект проявляется л и ш ь при у м ен ь ­
ш ен и и реабсорции Ыа+. С о б ст вен н о ди урети ки увеличивают в ы в е­
дение Ыа+, влияя на ф у н к ц и ю клеток почечных канальцев или и зм е­
няя состав первичной мочи.
И ст о р и я л е ч е н и я отёчн ого си н д р о м а н а ч и н ает ся с п р и м е н е н и я
п реп ар а то в н а п е р с т я н к и (1785). У вели чен и е диуреза, в ы зы в а ем о е
препаратами ртути, послужило о бо с н о ван и ем для и сп ол ьзо ван и я в
XIX веке каломели как мочегонного средства. В начале XX века в ка­
честве диуретиков п р и м ен я л и п роизводные к санти нов (теофиллин,
к о ф е и н ) и мочевину. В н е д р е н и е п е р в о й группы а н т и б а к т е р и а л ь ­
ных препаратов — сульфаниламидов — послужило началом создания
п р а к т и ч е с к и всех с о в р е м е н н ы х д и у р е т и к о в . П р и п р и ём е с у л ь ф а ­
ниламидов развивался ацидоз. Изучение этого эф ф ек т а позволило це­
л е н а п р а в л е н н о с и н т е з и р о в а т ь п ер вы й д и у р е т и к — а ц ет азо л а м и д .
В результате химической м о д и ф и к а ц и и молекулы бен зи лсульф ан и -
ламида были си н тези ро ваны тиазидные, а затем петлевые ди ур ети ­
ков. В 60—70-е годы в кли ни ческой практике начали применять п р я ­
мые и непрямы е антагонисты альдостерона.

Классификация
Д и ур ети ч ески е Л С р азделяю т по м ехан изм у действия, ско ро сти
наступления и дли тельн ости м очегон н ого э ф ф ек та, силе действия,
в л и я н и ю на К Щ С . П о м е х а н и з м у д е й с т в и я в ы д ел я ю т сл ед у ю щ ие
группы диуретиков:
• ингибиторы карбоангидразы;
• осмотические диуретики;
• усиливающие выделение из организма преимущественно Ыа+, К +,
С1_ (петлевые диуретики);
• усиливающие выделение из организм а К а +,С1~ (тиазиды и тиа-
зидоподобные диуретики);
 Мочегонные средства Ф 351

• антагонисты минералокортикоидных рецепторов;

• ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (н е ­
п рям ы е антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).
Л о кал и зац ия действия диуретиков представлена на рис. 15-1.

Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 — ингибиторы карбоангид-

разы; 2 — осмотические диуретики; 3 — петлевые диуретики; 4 — тиазидные
и тиазидоподобные диуретики; 5 — калийсберегающие диуретики.

Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию ос­

новных ионов приведено в табл. 15-1.

Таблица 15-1. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию

основных ионов
Клубоч­ Почеч­ Экскреция ионов
ковая ный
Диуретики
фильт­ крово­ к + Са+ М§++ С1~ н с о 3-
рация ток
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Ингибиторы карбо- Умень­ Не вли­ т тт т ТТ
ангидразы шают яют
352 Ф Клиническая фармакология Часть II Глава 15

Окончание табл. 15-1

1 2 лг-т- 3 4*, 5; 6<'с 7 /,<• 8,;. 9нес
Осмотические Увели- Увели­ ТТ т т тт ТТ Т
чивают чивают
Петлевые Увели­ Увели­ ТТТ тт т тт ТТТ
чивают чивают*
Тиазиды и тиазидо- Не вли­ Не вли­ тт тт т тт тт
подобные яют или яют
ум ень­
шают
Непрямые антаго­ Не вли­ Не вли­ т т т 1 т
нисты альдостерона яют яют
Прямые антагонисты Не вли­ Не вли­ т 1 <-> 1 т <г^>
альдостерона яют яют

П р и м е ч а н и я . Т — увеличение экскреции; I — уменьшение экскреции;

— экскреция не меняется.
*Иногда.
**Вследствие ингибирования карбоангидразы.

Ингибиторы карбоангидразы
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты

К этой группе относится ацетазоламид, бл ок и р у ю щ и й кар б оан -

гидразу в просвете неф рона и в цитозоле эпителиальных клеток п р о ­
к си м альн ы х извитых почечны х канальцев. В этом отделе н е ф р о н а
реабсорбция № + происходит пассивно, а также активно в обмен на
и оны водорода, что связано с обменом бикарбонатов. П р о ф и л ь тр о­
вавш иеся би ка р б о н ат ы в просвете н е ф р о н а вместе с Н + образуют
угольную кислоту, под влиянием карбоангидразы распадающуюся на
воду и углекислый газ. Последний п роникает в клетки эпителия, где
карбоангидраза катализирует обратную реакцию, при этом б и к а р б о ­
наты секретируются кровь, а Н + активно переносятся в просвет н е­
ф р о н а в обмен на К а +. П овы ш ается осмотическое давление в клетке,
вследствие этого происходит реабсорбция воды. И з проксимальной
части в петлю Генле поступает л иш ь 25—30% первичного фильтрата.
В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение б и ­
 Мочегонные средства Ф- 353

карбонатов и Ыа+, рН мочи сдвигается — повышается (до 8). Снижение

образования Н + уменьшает активность транспорта № +- Н +, поэтому
реабсорбция снижается, уменьш ается осмотический градиент и
соответствен© ди ф ф у зи я воды и С1~. Увеличение ко н центрации Ыа+
и С1~ в фильтрате приводит к увеличению дистальной реабсорбции
этих ионов. Увеличение реабсор б ц ии натрия в дистальных к а н а л ь ­
цах способствует активной экск рец и и К +. Несмотря на прекращ ение
реабсорбции бикарбонатов, благодаря н езависим ы м от карбоангид-
разы механизмам 60—70% Н С 0 3~ реабсорбируется в дистальных от­
делах. Э кскреция М ё2+ и С а2+ не меняется, а фосфатов увеличивается.
А ц ет азо л а м и д подавляет об р а зов ан и е внутриглазной и с п и н н о ­
мозговой ж и д ко сте й , а такж е обладает п р оти во с у д о р о ж н о й а к т и в ­
ностью.

Фармакокинетика
Параметры ф арм акоки н етики ацетазоламида представлены в
табл. 15-2.

Таблица 15-2. О сновные ф арм акокинетические показатели диуретиков

Связыва­ Абсор­ Био­
Экскретирую щ ий
МНН Т 1/2’ ч ние с бел­ бция, доступ­
орган
ками, % % ность, %
1 2 3 4 5 6
Ацетазоламид 10-15 П о ч ки (100%) 9 0 -9 5 90 95
М ан ни то л 0 ,5 -2 П о ч ки (100%) 0 0
М очевина 1 -2 П о ч ки 0 0
Ф уросем ид 1 -1 ,5 П о ч ки (85% ), 9 0 -9 7 2 5 -9 0 6 4 -8 2
Ж К Т (15%)
Э такриновая 1 -3 ,5 П о ч ки (65—70%), 9 0 -9 7 9 0 -1 0 0 100
кислота Ж К Т (3 0 -3 5 % )
Гидрохлоро- 5 -1 5 П о ч ки (100%) 64 6 0 -8 0 71
тиазид
Хлорталидон 3 0 -5 0 П о ч ки (65%), 75 6 0 -7 0 64
Ж К Т (35%)
И ндапам ид 10-22 П о ч ки в виде 7 0 -8 0 100 ?
метаболита (70%)
и в неизменённом
виде (7% ), Ж К Т
354 Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 15

Окончание табл. 15-2

1 2 3 4 5 6
С п ир он ол а к- 1 -2 (ка н - П о ч ки в виде 90 90 90
тон ренон — метаболита (90%)
10-24 ) и в неизменённом
виде (10%), Ж К Т
Триамтерен 1 ,5 -4 П о ч ки в виде 5 0 -7 0 30-70% 3 3 -7 2
метаболита (90%),
Ж К Т (10%)

П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены.

Показания и режим дозирования

Ацетазоламид как диуретик в качестве монотерапии не п р и м е н я ­
ют. При сердечной недостаточности его мож но сочетать с петлевыми
диуретиками для увеличения диуреза (метод последовательной б л о ­
кады нефрона, см. ниже) или коррекции метаболического гипохло-
ремического алкалоза. Препарат при м ен яю т также при глаукоме. Как
вспомогательное средство его назначают при эпилепсии. Ацетазола­
мид эф ф екти вен для п р о ф и л ак т и ки острой высотной болезни (р аз­
виваю щ ийся при приёме препарата ацидоз приводит к восстановле­
нию чувствительности дыхательного центра к гипоксии).
Режим дозирования ацетазоламида приведён в табл. 15-3.

Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретиков

Средняя доза, г Время до Д л и­
достиже­ тель­
Путь Начало
МНН суточ­ ния мак­ ность
введения разовая действия
ная симально­ дей­
го эффекта ствия
1 2 3 4 5 6 7
Ацетазоламид Внутрь 0 ,2 5 -0 ,5 0,5 1 -1 ,5 ч 2 -4 ч 6 -1 2 ч
В н утр и ­ 0,25 0,5 2 - 5 мин 10-15 мин 4 -5 ч
венный
Ф уросемид Внутрь 0 ,0 4 -0 ,2 4 до 0,5 30—60 мин 1 -2 ч 6—8 ч
В н утр и ­ 0 ,0 2 -0 ,0 8 до 1,0 5—10 мин Д о 30 мин 2 -4 ч
венный
Э такриновая Внутрь 0,05-0,2 0 ,2 -0 ,4 20—40 мин 1 -2 ч 6—8 ч
кислота В н утр и ­ 0,05 0,2 5—10 мин 15-30 мин 2 -3 ч
венны й
 Мочегонные средства 355

Окончание табл. 15-3

1 2 3 4 5 6 7
Гидрохлоро- Внутрь 0 ,0 2 5 - 0 ,2 до 0,1 2ч 4ч 6-12 ч
тиазид
Индапамид Внутрь 0 ,0 2 - 0 ,4 0,02- 1 -3 4-6 ч 8-24 ч
0,06 ( 3 - 5 ч*)
Хлорталидон Внутрь 0 ,0 2 5 - 0 ,2 0,025— 2ч 2-4 ч 48-72 ч
0,4
Триамтерен Внутрь 0,025-0,1 до 0,3 2-4 ч 2-4 ч 7-9 ч
Спироно- Внутрь 0,025-0,1 до 0,4 2—3-й день 4-5-й день 2—3 дня
лактон после
отмены
Маннитол Внутри­ 1-1,5 на до 10- 30- 4-8 ч
венный 1 кг м ас­ 140— 20 мин**, 60 мин****
сы тела 180 1—3 ч***
Мочевина Внутри­ 0,5—1 на ДО 15- 30- 3-10 ч
венный 1 кг мас­ 140— 25 мин** 60 мин****
сы тела 160

*При тяжёлой сердечной недостаточности.

♦♦Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.
*** Диуретическое действие.
♦♦♦♦Снижение внутриглазного давления.

Побочные эффекты и противопоказания

П ри ц и р р о зе п еч ен и вы з ы в а е м о е а ц е т а з о л а м и д о м у м е н ь ш е н и е
выведения Ы Н 4+ может привести к развитию энцеф алопатии. Другие
побочные эф ф ек т ы представлены в табл. 15-4.
П репарат п ротивопоказан при тяжёлом течении хронических об-
структивных болезней лёгких.

Таблица 15-4. Побочные эффекты диуретиков

Группа диуретиков Побочное действие
1 2
Ингибиторы Парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипо-
карбоангидразы калиемия, гиперурикемия, лихорадка, кожная сыпь,
угнетение костномозгового кроветворения, почечная
колика вследствие образования камней (редко)
Осмотические Флебиты (мочевина)
3 5 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II О* Глава 15

Окончание табл. 15-4

1 2
Тиазиды Гипокалиемия, гиперурикемия, диспептические явле­
и тиазидоподобные ния, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь,
фотосенсибилизация, парестезии, слабость, тромбо-
цитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некро­
тический васкулит (редко)
Петлевые Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический
алкалоз, гиперурикем ия, д и спеп тич еские явления,
кожная сыпь, острая гиповолемия (при введении в
вену), ототоксичность (при введении в вену или п р и ­
ёме больших доз)
Прямые антагонисты Гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушения
альдостерона менструального цикла, тошнота, рвота, диарея, гаст­
рит, язва желудка
Непрямые антаго­ Гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, ме-
нисты альдостерона галобластная анемия, интестициальный нефрит

Осмотические д иуретики
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
О см оти ч ески е диуретики (м а н н и т о л, м о ч еви н а) п о вы ш аю т о с ­
мотическое давление крови, увеличивают почечный кровоток, п о вы ­
шают осмолярность первичной мочи, уменьшают реабсорбцию воды
и таким образом повышают диурез.

Фармакокинетика
Параметры ф ар м акоки н етки см. табл. 15-2. П репараты не всасы ­
ваются в ЖКТ, поэтому их вводят только в/в.

Показания и режим дозирования

Осмотические диуретики применяю т для уменьш ения отёка м о з ­
га, при остром приступе глаукомы. О днократно их мож но вводить при
О П Н вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоу-
рической фазы в неолигоурическую.
Режим дози рован и я см. табл. 15-3.
 Мочегонные средства Ф 357

Побочные эффекты и противопоказания

П об очн ы е эф ф екты см. табл. 15-4. При сердечной недостаточно­
сти начальное увеличение О Ц К может привести к л ево ж ел у до ч ко во й
недостаточности (вплоть до развития отёка лёгких).

Усиливающие выделение
из организма преимущественно
№ +, К+, С1 (петлевые диуретики)
К дан ной группе относят фуросемид и этакриновую кислоту, д е й ­
ствующие в восходящем отделе петли Генле.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию С1~ (а следователь­
но Ыа+ и К +) в восходящей части петли Генле, в результате снижается
р е а б с о р б ц и я воды. Э та группа д и у р е т и к о в вы зы вает в ы р а ж е н н ы й
н а т р и й у р е з (до 25% п р о ф и л ь т р о в а н н о г о № +). П р и в ы р а ж е н н о м
ди у р е ти ч еск о м дей стви и п роисходит з н ач ител ьн ая потеря К +и Н +.
Препараты также вызывают усиление выведения М§2+и С а 2+ (меха­
ни зм неизвестен).
Ф у р о с е м и д н е з н а ч и т е л ь н о угнетает карбоангидразу, что с в я з а ­
но с н ал и ч ием в молекуле с у л ь ф ан и л ам и д н о й группы. Этот э ф ф е к т
н аблю дается при н а з н а ч е н и и то л ь ко в больш и х дозах и п р о я в л я ­
ется п о в ы ш е н и е м э к с к р е ц и и б и к а р б о н а т о в . О д н а к о к л и н и ч е с к и
з н а ч и м ы е и зм е н е н и я К Щ С кр ови фор м ир ую тся под влиянием п о ­
вы ш е н н о й э к с к р е ц и и и о н ов водорода с развитием м ет аб о л и ч ес к о ­
го алкалоза.
Ф у р о с е м и д (в больш их дозах) н езн ач и тел ь н о угнетает к а р б о а н ­
гидразу, ч то п р о я в л я е т с я п о в ы ш е н и е м э к с к р е ц и и б и к а р б о н а т о в .
Однако к л и ни ч ески значим ы е и зм енения К Щ С крови связаны с п о ­
вы ш ен н о й эк ск р ец и е й Н + с развитием метаболического алкалоза.
При назн ачен и и диуретиков этой группы отмечают усиление п о ­
чечного кровотока, перераспределение крови в пользу коркового слоя
почек. Этот э ф ф е к т о б ъ я с н я ю т ак ти вац и ей к а л л и к р е и н к и н и н о в о й
системы и, возможно, п о вы ш ен и ем синтеза Пг; последнее косвенно
подтверждается сн и ж е н и е м диуретического эф ф ект а при сочетанном
358 Клиническая фармакология О Часть II О Глава 15

п р и м е н е н и и ф у р о с е м и д а и Н П В С , т о р м о з я щ и х си н те з Пг. Ф у р о -
семид эф ф е к т и в е н при с н и ж е н и и к л убочковой ф и л ьтрац и и (ниж е
30 мл/мин).
П ри дли тельн ом п р и м е н е н и и петлевых диуретиков повыш ается
концентрация в плазме крови мочевой кислоты.
Ф у р о се м и д н еп о с р е д с т в е н н о сн и ж а е т тонус вен (о с о б ен н о при
внутривенном введении). Этот эф ф ект развивается раньше, чем ди у ­
ретический, и связан с увеличением синтеза предсердного натрийу-
ретического фактора.
Ф уросем и д практически не влияет на рН мочи, его м очегон н ое
действие не зависит от К Щ С организма.

Фармакокинетика
Э ф ф ективность петлевого диуретика зависит от многих факторов,
ряд из них обусловлен ф арм ако ки н ети ч ески м и особенностями п р е ­
паратов (табл. 15-2). Приём пищ и замедляет, но не уменьшает всасы ­
вания препарата в ЖКТ, поэтому для ускорения действия его следует
п риним ать натощак. Существуют значительные различия во всасы ­
вании (и, следовательно, в м очегон н ом эф ф ект е) генерических л е ­
карственных форм фуросемида. К оротки й Т 1/2 петлевых диуретиков
предполагает дробны й приём их суточной дозы, однако приём ди у ­
ретиков в вечернее время суток обычно нецелесообразен, поэтому их
назначают 1 раз в день. При тяжёлом течении сердечной недостаточ­
ности с усилением симптомов в ночное время возможно назначение
1/3 суточной дозы днём.
Препараты в значительной степени связываются с белками плаз­
мы крови, поэтому они секретируются в проксимальных канальцах.
П ри п очечной н ед остаточности н а к о п л е н и е о р ган и ч ески х кислот,
конкурирующих за места секреции с петлевыми диуретиками, с н и ­
жает мочегонный эф ф ект последних.

Показания и режим дозирования

Петлевые ди ур ети ки п о к а з а н ы при ар т ер и ал ьн о й г и п ер тен зи и ,
гипертоническом кризе, острой и хронической сердечной недоста­
точности, отёчном синдроме при циррозе печени, при гиперкальци-
емии, гиперкалиемии, острой и хронической почечной недостаточ­
ности, острых интоксикациях для форси р ован н о го диуреза.
Режим дозирования представлен в табл. 15-3.
 Мочегонные средства 359

Побочные эффекты

Побочные эффекты петлевых диуретиков представлены в табл. 15-4.

Н е с п е ц и ф и ч е с к и е п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы (к о ж н а я сыпь, зуд, д и а р ея )
р аз в и в а ю т с я редко. В ы з ы в а е м ы е п е т л е в ы м и д и у р е т и к а м и п о б о ч ­
ные э ф ф е к т ы о б ы ч н о оп ределяю тся не дозой препарата, а в е л и ч и ­
ной и ско ро стью м о ч егон н о го эф ф екта. При н азн ач ен и и петлевых
д иуретиков в озм о ж н ы неж елательные и зм ен ен и я в о д н о -э л е к т р о л и т ­
ного баланса, что о со б ен н о важ н о учитывать при л еч ен и и за б о л е ­
ван и й , соп р ово ж даю щ и хся застоем в малом и / и л и большом круге
к р о в о о б р а щ е н и я , патогенез которы х не вполне ясен и з-за с л о ж н о ­
сти п роведения д и ф ф е р е н ц и а л ь н о г о ди агн о за или неотлож ности с и ­
ту ации. Н а п р и м е р , введен и е д и у р е т и к а при в ы р а ж е н н о й о д ы ш к е
вследствие н е р а с п о з н а н н о г о эк с с у д а т и в н о г о или к о н с т р и к т и в н о -
го пер и кард и та может привести к резкой артериальной гипотензии.
В н ач ал е д и у р е т и ч е с к о й т е р а п и и н е о б х о д и м о о ц е н и т ь о с н о в н ы е
ф а к то р ы , в л и я ю щ и е на эф ф е к т и в н о с т ь и безопасность л еч ен и я ( с о ­
д е р ж ан и е в плазм е крови кал и я , натрия, кр еа ти н и н а , альбумина, н а ­
л и чи е ж и д ко сти в пл евр ал ьн о й или п ери кар д и ал ьн о й полости, м е с т ­
ные п р и ч и н ы з а с т о й н ы х я в л е н и й ( н а п р и м е р , т р о м б о ф л е б и т при
отёке ног).

Противопоказания

Ф у ро сем и д п р о ти во п о к азан при аллергии на сул ьф ан и л ам и д ны е

п реп араты . П етл евы е д и у р е т к и п р о т и в о п о к а з а н ы при анурии при
О П Н (при отсутствии э ф ф е к т а на тест-дозу п реп арата), г и п о н а т -
р и ем и и . Следует учитывать, что г и п о н а т р и е м и я м ож ет быть сл е д ­
ствием г и п ервол ем и и или п р и ё м а ди урети ков (в последнем случае
ей о бы чн о сопутствуют ги п о х л о р е м и ч е ск и й алкалоз и ги п о к ал и е -
ми я ), что не служит п р о т и в о п о к а з а н и е м для п р и м е н е н и я петлевых
д и у ре ти ко в.

Усиливающие выделение из организма Ма+,С1~

(тиазиды и тиазидоподобные диуретики)
К этой группе о т н о с я т с я ги д р о х л о р о т и а з и д , х л о р тал и д о н , и н -
дапамид.
3 6 0 О Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 15

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Общий механизм действия ЛС этой группы — блокада реабсорб­
ции Ыа+ и С1_ в дистальных извитых канальцах, где происходит актив­
ная реабсорбция этих ионов, а К + и Н + секретируются по электрохи­
ми ч еско м у градиенту. В этой части н е ф р о н а происходит акти вн ы й
обмен С а2+.
Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных д и у ­
ретиков составляют су л ьф ан и л ам и д ная группа и б е н зо тиади ази н о -
вое кольцо. Тиазиды — аналоги бензотиадиазина, молекулярное стро ­
ен и е ти а з и д о п о д о б н ы х д и у р е т и к о в представляет собой разл ич н ы е
гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды
вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Ыа+реабсорбирова-
но в проксимальных извитых канальцах. Угнетая реабсорбцию Ыа+ и
увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они п р и ­
водят к выраженному повышению секреции К +. Тиазидные диуретики
также в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэто­
му увеличивают выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные д и ­
уретики повышают выведение М§2+ и уменьшают экскрецию С а2+. При
длительном применении они повышают содержание мочевой ки сло­
ты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный
эф ф ект препаратов данной группы уменьшается при снижении с к о ­
рости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях менее
20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответствен­
но, их э ф ф е к т и в н о с ть уменьш аю тся при щ ел очн ой реакции мочи.
Тиазиды оказывают прямое расслабляющ ее действие на гладкие
мы ш ц ы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию, ги-
перхолестеринемию и гипертриглицеридемию.

Фармакокинетика
Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона
в проксимальном канальце. Параметры фармакокинетики см. табл. 15-2.

Показания и режим дозирования

П оказан и я к п р и м ен ен и ю этой группы препаратов — артериаль­
ная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, к ал ь ц и е­
вый нефролитиаз, несахарный диабет.
Режим дозирования см. табл. 15-3.
 Мочегонные средства 361

Противопоказания
К группе п о вы ш ен н о го ри ска развития нежелательных лекарствен­
ных реакций относят больных, п ри н и м аю щ и х антиаритмические п р е ­
параты I и III классов и сердечные гликозиды (вызываемая гипока-
л и ем и я может вызвать развитие тяжёлых нарушений ритма).

Побочные эффекты
П о б о чн ы е эф ф е к т ы препаратов см. табл. 15-4 (наиболее оп асн ы
и зм ен ен и я вод н о -эл ек тр о л и тн ого баланса).

Антагонисты м ине рал о кор тикои дны х

рецепторов (антагонисты альдостерона,
калийсберегающие диуретики)
Представитель этой группы диуретиков — спиронолактон.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
П репараты этой группы действуют в области собирательных к а ­
нальцев, где происходит раздельный транспорт воды и ионов. Регу­
л я ц и ю реабсорбции воды осуществляет антидиуретический гормон,
К а + — альдостерон. Вход № + в клетку вызывает деполяризацию м е м ­
браны, создаёт электрохим ически й градиент, по которому К + и Н +
пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. О с ­
новное содержание К + в моче (40—80 мэкв/сут) регулируется и м ен н о
п роц ессом секрец и и в собирательных трубочках К +,Ыа+-АТФ-азой.
И о н ы хлора поступают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно.
В этом отделе н е ф р о н а п р о и сх о д и т о с н о в н а я к о н ц е н т р а ц и я мочи
вследствие пассивной реабсорбции воды.
В клетке эп ителия н еф р о н а альдостерон связывается с м инерало-
ко р ти ко и д н ы м и рецепторами, образовавш ийся комплекс взаим одей­
ствует с Д Н К , в результате происходит синтез альдостерон-стимули-
р о в а н н ы х белк ов, а к т и в и р у ю щ и х н атр и евы е к а н а л ы , в результате
н ач и н ается ак т и в н а я р е а б с о р б ц и я Ма+, э л е к т р о х и м и ч е ск и й т р а н с ­
м е м б р а н н ы й град иен т у в е л и ч и в а е т с я , и К + и Н + с е к р ети р у ю т ся в
просвет нефрона. Антагонисты альдостерона вызывают блокаду аль-
362 Клиническая фармакология Часть II О Глава 15

достеро н о вы х рецепторов, что п р и в о д и т к у м е н ь ш е н и ю р е а б с о р б ­

ции Ма+ и секреции К +, М§2+и С а2+. В ы раж енность диуретического
э ф ф е к т а зависит от содерж ания альдостерона. С п и р о н о л ак т о н в ы ­
зывает также угнетение а л ь д о с т ер о н -ст и м у л и р о в ан н о го ф и б р о за в
миокарде.

Фармакокинетика
Действие спиронолактона обусловлено акти вн ы м метаболитом —
к а н р е н о н о м . С п и р о н о л а к т о н п р и м е н я ю т внутрь. Он п р а к т и ч е с к и
полностью метаболизируется при первом прохождении с о бр а зов а­
н ием к а н р е н о н а , о п р ед ел яю щ его дей стви е препарата. О ст ав ш ая ся
часть дозы подвергается энтерогепатической циркуляции. П ар ам ет­
ры фарм акоки н етки см. табл. 15-2.

Показания и режим дозирования

С п и р о н о л а к т о н , п р ед л о ж ен н ы й как ди у р ети к, не в ы з ы в а ю щ и й
гипокалиемию, для лечения артериальной гипертензии и сердечной
недостаточности, менее эф фективен, чем тиазиды и петлевые д и ур е­
тики. Длительное время препарат ш ироко п р именяли при сердечной
недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако ш ирокое
внедрение в клиническую практику ингибиторов А П Ф , также о к а ­
зывающих калийсберегающее действие, ограничило применение с п и ­
ронолактона. Однако в конце 90-х годов прошлого века было показано,
что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) увеличивает про­
должительность жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. С п и ­
р он ол акто н считают препаратом выбора при п ер ви ч н ом гипераль-
достеронизме и циррозе печени с о тёчно-асцитическим синдромом.
Режим дозирования см. табл. 15-3.

Противопоказания
С п иронолактон противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность
развития гиперкалиемии возрастает при ко м б и наци и сп и р о н о л ак то ­
на с ингибиторами АПФ.

Побочные эффекты
См. табл. 15-4.
 Мочегонные средства 363

Ингибиторы почечных
эпителиальных натриевых каналов
(непрямые антагонисты альдостерона,
калийсберегающие диуретики)
Эта группа диуретиков включает триамтерен.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Триамтерен блокирует натриевые каналы в дистальной части д и с ­
тальн ы х кан ал ь ц ев и со б и р ате л ь н ы х трубочках и у м ен ьш ает р е а б ­
сорбц ию Ыа+, вследствие чего уменьшается поступление в просвет
н е ф р о н а К + и Н +. Триамтерен уменьшает также э к ск р ец и ю М §2+ и
С а 2+. Д ействие триамтерена не зависит от содержания альдостерона
в плазме крови.

Фармакокинетика
В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с
о бразованием активного метаболита гидрокситриамтерена, в ы в о д и ­
мого п оч кам и (см. табл. 15-2).

Показание и режим дозирования

Триамтерен назначают, в о с н о в н о м , в со четании с петлевыми и
ти ази дн ы м и диуретиками для предупреждения гипокалиемии.
Режим дози р ован и я см. табл. 15-3.

Побочные эффекты
См. табл. 15-4.

Противопоказания
Триамтерен проти воп оказан при гиперкалиемии. Вероятность р а з ­
вития гиперкалиемии возрастает при к ом б и наци и спи ро н о л актон а с
и нгибиторам и АПФ .
364 О- Клиническая фармакология О- Часть II Ф Глава 15

Выбор диуретического средства

При артериальной гипертензии наиболее эф ф ек т и в н ы тиазиды и
тиазидоподобные диуретики, несмотря на то, что они вызывают м е ­
нее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками.
П реим ущ ество тиазидов и тиазидоподобных диуретиков заключает­
ся, в частности, в более длительном действии и прямом сосудорас­
ш и р я ю щ е м эф ф екте. П ри артери альн ой г и п е р т е н з и и все п р е п а р а ­
ты этой группы р ав н о э ф ф е к ти в н ы . И н д а п а м и д в меньш ей степени
повыш ает содержание ТГ и ХС в крови. Петлевые диуретики о б ы ч ­
но н а з н а ч а ю т при соп утствую щ ей се р деч н о й или поч еч н ой н е д о ­
статочности.
При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит
от вы раж енности застойных явлений. В начальны х стадиях заболе­
вания показаны тиазидные диуретики. Их мочегонное действие воз­
растает п ро п ор ц и о н ал ьн о увеличению дозы в небольшом диапазоне
(например, гидрохлоротиазид п рим еняю т в дозах 12,5-100 мг/сут),
поэтому их называю т диуретиками с «низким потолком действия».
Петлевые диуретики дополнительно назначают при н еэ ф ф е к т и в н о с ­
ти тиазидных. При тяжёлом течении сердечной недостаточности л е ­
чение начи н аю т с назначения фуросемида или этакриновой к и с л о ­
ты. Д и у р е т и к и служ ат п р е п а р а т а м и с и м п т о м а т и ч е с к о й т е р а п и и ,
поэтому р еж им их дозирования определяется п роявлениям и сердеч­
ной недостаточности (например, их мож но при м ен ять через день или
2 раза в неделю). В некоторых случаях больному следует приним ать
тиазидный диуретик ежедневно и доп олн и тельн о — петлевой, н а п р и ­
мер, 1 раз в неделю. П етлевые ди у рети ки э ф ф е к т и в н ы в ш и р о к о м
диапазоне доз (фуросемид мож но назначать в дозах 2 0 -10 00 мг/сут),
поэтому их называют диуретиками с «высоким потолком действия».
П ри острой сердечной недостаточности пр и м ен яю т только петле­
вые д и у р е т и к и в/в. В этом случае о д ы ш к а о сл аб л я е тся через 10—
15 мин, мочегонны й эф ф ект развивается через 30—40 мин. При н е­
эф ф екти вн о сти препарат вводят повторно (обычно в д войной дозе).
При лечении деко м п ен сац и и сердечной недостаточности выделя­
ют этапы акти вн ой диуретической (для п о вы ш ен и я диуреза) и п о д­
держивающей диуретической (для сохранения достигнутого водного
баланса) терапии. П р и наличии оды ш ки в покое или при м и н и м а л ь ­
ной ф и зи ч еской нагрузке активны й этап, как правило, начи н аю т с
внутривенного введения петлевых диуретиков. Д о за препарата зав и ­
сит от предшествующего приёма диуретиков, ф у н кц и он ал ьно го с о ­
 Мочегонные средства 365

стояния почек и величины систолического давления. Кратность н а ­

з н а ч е н и я оп ред еляю т в е л и ч и н а ди уреза и д и н а м и к а к л и н и ч ес к о г о
состоян ия после введения первой дозы препарата. При умеренно т я ­
жёлом состо ян ии больного возможно назначение препарата внутрь.
Н а этапе п о д д ер ж и в аю щ ей те р ап и и дозу ди у р ети ков сн и ж а ю т под
контролем д и н а м и к и массы тела. С п ир он ол акто н показан всем боль­
ным с тяж ёлым течением сердечной недостаточности. Его назн ач е­
ние реком ен довано при д е к о м п ен сац и и сердечной недостаточности,
даже при отсутствии в ы р а ж ен н о го отёчного си н дро м а (при у м е н ь ­
ш ении сердечного выброса нарушаются фун кц и и печени, в том ч и с ­
ле распад альдостерона). При сердечной недостаточности умеренной
тяжести сп и ронолактон мож но назначить для коррекции гипокалие-
мии при приёме тиазидных и петлевых диуретиков, когда доза и н г и ­
биторов А П Ф недостаточна или они противопоказаны.
При циррозе печени препарат выбора — спиронолактон, так как
осн овн ы е факторы патогенеза асцита при этом заболевании — п о в ы ­
ш енное гидростатическое давление в портальной системе, сниж ение
о н коти ческого давления плазмы крови, активация системы р е н и н -
а н г и о т е н з и н —альдостерон вследствие сн и ж е н и я О Ц К и нарушение
метаболизма альдостерона в печени. Д ействие препарата начинается
через 3—5 дней, и м ен н о с этим интервалом титруют дозу препарата.
П р и н е э ф ф е к т и в н о с т и с п и р о н о л а к т о н а д о п о л н и т е л ь н о н азн ач аю т
петлевые ди урети ки (м о н о т ер ап и я ф уросем и дом э ф ф е к т и в н а л и ш ь
у 50% больных).

Контроль за эффективностью и безопасностью

Артериальная гипертензия
При мон отерап и и артериальной гипертензии тиазидами ги п отен ­
з и в н ы й э ф ф е к т развивается медленно, иногда в течение 2—3 мес, что
у ч и ты ва ю т при т и т р о в а н и и дозы . П р и д о б а в л е н и и ти ази до в к уже
п роводим ой терапии возм ож но развитие чрезмерного г и п о тен зив н о ­
го э ф ф ек т а уже в первые д н и приёма, поэтому о бы чно лечение н а ч и ­
наю т с м и н и м а л ь н ы х доз. П р и увели чен и и дозы выш е средн етер а­
п евтической р и ск развития о сн овн ы х побочных эф ф ек т о в тиазидов
возрастает в большей степени, чем ожидаемый допол н и тел ьн ы й ги ­
п о тен зи вн ы й эффект. Гипокалиемия — дозозависим ы й эффект, о бы ч ­
но развивается в течение первого м есяца терапии, но может и позже,
3 6 6 О- Клиническая фармакология О- Часть 11 О- Глава 15

поэтому необходим периодический (1 раз в 3—4 мес) контроль за со ­

стоянием больного.

Декомпенсация сердечной недостаточности

Задача лечения на этапе активной диуретической терапии — в ы ­
ведение избыточного количества ж и д ко сти для облегчения с о с т о я ­
ния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации с о ­
стояния больного задача л ечения — поддерж ание эуволемического
состояния. И сч езн о вени е отёчного с и н д р о м а не служит критерием
для перехода от первого ко второму этапу из-за наличия «скрытых»
отёков. Критерием считают достижение у больного той же массы тела,
что была до развития декоменсации.
Э фф ективность терапии контролируют по и зм енению проявлений
сердечной недостаточности и подтверждают измерением массы тела
больного. Н а этом этапе уменьшение массы тела должно составлять
0,5—1,5 кг/сут (при более высоких значениях возможно развитие п о ­
бочных эф ф ектов). К он тр ол ь за количеством выделенной мочи —
менее точный показатель, так как не учитываются образование э н ­
догенной воды, количество жидкости, поступившей в организм, в том
числе с пищей, потеря жидкости при ды хании (обычно 300—400 мл,
при частоте дыхания более 26 в минуту значение удваивается).
Безопасность терапии оцениваю т по д и н а м и к е АД и Ч С С (в п о л о ­
жении лежа и стоя). С н иж ен и е систолического давления более чем
на 15 мм рт.ст. и повыш ение Ч С С на 15 в минуту считают п ризнаком
гиповолемии.
Содержание К +, креатинина и мочевины в плазме крови при д е ­
ко м п е н с а ц и и сердечной недостаточности следует определять через
каждые 3—4 дня. П ри избыточном темпе диуретической терапии О Ц К
сн и ж ается и реабсор б ц ия азота м о ч еви н ы возрастает, р азвивается
преренальная азотемия. Для диагностики этого состояния рассчиты­
вают соотношение содержания азота мочевины и креатинина (в мг/дл).
При гиповолемии этот показатель выше 20, что служит первым и н а и ­
более точным п ризнаком чрезмерного темпа диуреза. При тяжёлом
состоянии больного умеренное (двукратное) повыш ение азота м оч е­
вины допустимо при условии стабильности АД, однако при д а л ь н ей ­
шем увеличении этого показателя необходимо уменьшить и н тен си в­
ность диуретической терапии. Часто при д е к о м п ен сац и и сердечной
недостаточности отмечаются п овы ш ение содержания азота м оч еви ­
ны и креатинина в крови при поступлении в стационар. Это может
 Мочегонные средства О- 367

быть о ш и б о ч н о расценено как проявление собственно почечной п а­

тологии, в то время как эти и зм ен ен и я связаны с уменьш ением сер­
дечного выброса и почечного кровотока почек (ложная гиповолемия),
п риводящ им к компенсаторному п овы ш ен и ю реабсорбции азота м о ­
чевины для увеличения о см о л я рн о сти плазмы крови. При адекват­
ной терапии (в том числе д и у ре ти к ам и ) происходит н орм ал и зац и я
этих показателей.
При акти вн ой ди урети ческой терапии во зм ож н о развитие «ран ­
ней рефрактерности» (обычно у больных в тяжёлом состоянии). Это
состояние проявляется быстрым ослаблением мочегонного эф ф екта
и связано с уменьш ением почечного кровотока, вызванным приёмом
высоких доз диуретиков и / и л и вазодилататоров, что в сочетании со
сниж ен ием осмолярности плазмы крови вследствие потери № + п р и ­
водит к активации р е н и н —ан г и о тен з и н —альдостероновой системы и
п о вы ш ен и ю секреции антидиуретического гормона. В результате ре­
абсорбция Ыа+ увеличивается, диурез уменьшается. Рефрактерность
мож но преодолеть путём увеличения дозы диуретика или сочетания
его с диуретиком другого класса (обычно сочетания петлевого д и у ­
ретика с тиазидны м , сп и ро н о л акто н о м и /и л и ацетазоламидом). « П о ­
здняя рефрактерность» развивается на этапе поддерживающей тер а­
п и и и с в я з а н а с г и п е р т р о ф и е й кл ето к д и с т а л ь н ы х к а н а л ь ц е в под
вли яни ем альдостерона и, следовательно, увеличением реабсорбции
№ +. Л ечение «поздней рефрактерности» такое же, как «ранней». На
любом этапе лечен и я наруш ение режима малосолевой диеты, гипо-
натриемия и гипокалиемия, п р и м ен ен и е Н П В С уменьш ают э ф ф е к ­
тивность диуретиков.

Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени

Задача п р и м ен ен и я диуретиков — уменьш ение массы тела на 0,5—
1,5 кг в сутки (при наличии периферических отёков — до 2 кг в сутки).
Другим важ ным показателем эф ф ект и вн о сти лечения служит умень­
ш ение окружности талии (свидетельствует об уменьш ении асцита).
Во время лечения определяют содержание К + в плазме крови для
своевременного выявления гиперкалиемии как наиболее частого п о ­
бочного эф ф ек т а спиронолактона. Гипонатриемия чаще развивается
при приёме петлевых диуретиков; при её появлении следует на время
о т м е н и т ь препарат. Следует такж е с в о е в р е м е н н о д и а гн о с т и р о в а т ь
п р е р е н а л ь н у ю а з о т е м и ю . В к а ж д о м случае н е о б х о д и м о в з в е с и т ь
пользу от агрессивного и сп ол ьзо ван и я диуретиков и ри ск о сл ож н е­
3 6 8 О- Клиническая фармакология О- Часть II Глава 15

ний (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Э н ­

цефалопатия — нередкое осложнение гиповолемии с потенциальным
риском развития коматозного состояния, поэтому необходим к о н т ­
роль за содержанием мочевины и кре|атинина в крови.

Принципы заместительной терапии

при гипокалиемии
Контроль за содержанием К + в плазме крови — обязательный к о м ­
п о н ен т о ц ен ки безоп асн ости диу рети ч еско й терапии. В организм е
больш ая часть К + (98%) содерж ится в н у тр и кл ет о чн о , п о этом у его
концентрация в плазме не служит точным показателем его запасов в
организме. Э кспериментально показано, что каждый 1 м м ол/л с н и ­
жения концентрации К +в плазме крови (например, с 5 до 4 м м о л /л )
соответствует дефициту в 100—200 м экв К +, а при сниж ен ии его к о н ­
ц ентрации с 3 до 2 м м о л /л д е ф и ц и т составляет уже 200—400 мэкв.
Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для
восполнения его недостатка: мэкв = м г/м о л ек ул яр ная масса (39). Так
в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв
калия, в калия и магния аспарагинате — 1—1,5 м экв (в 100 г кураги —
25 мэкв). Р е к о м е н д о в а н о при зам ести тел ь н ой терап и и не вводить
более 100—150 м экв калия в сутки, а скорость внутривенной инфу-
зии не долж на превышать 40 м экв/ч. Заместительную терапию п р е ­
паратами калия проводят при бессимптомном уменьш ении его к о н ­
центрации в крови ниже 3,5 мг%, симптоматической гипокалиемии
любой степени тяжести, к он центрации калия в крови ниже 4,0 мг% у
больных, п р и н и м аю щ и х ди гокси н , гдю кокортикоиды, а н т и а р и т м и ­
ческие препараты (особенно I и III кдассов), при таких сопутствую­
щих заболеваниях, к а к сахарный диабет, ц и р ро з печени, сердечная
недостаточность.
ГЛПЬП 1П Л ЕК АРС ТВЕН Н Ы Е
1 |Ь СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е
НА Б Р О Н Х И А Л Ь Н У Ю
ПРОХОДИМОСТЬ

Классификация
Б р он хо расш и ряю щ и е Л С по механизму действия подразделяют на
следующие группы.
• Стимуляторы адренорецепторов:
— а - и Р-адреностимуляторы — э п и н е ф р и н , эф едрин (см. главу «Ле­
карственные средства, п о вы ш аю щ и е тонус сосудов»);
— р,-и р2-адреностимуляторы (неселективные) — изопреналин, ор-
ц и п р ен ал и н ;
— р 2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фе-
нотерол, тербуталин) и дл и тельн о го (ф о р м о теро л , салметерол)
действия.
• м-Х олиноблокаторы:
— четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тро-
вентол).
• И н ги би торы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин.

Стимуляторы адренорецепторов
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Б р о н х о р асш и р яю щ и й э ф ф е к т Л С этой группы реализуется через
стимуляцию Р2-адренорецепторов, что приводит к активации адени-
л а т ц и к л а з ы , увел и ч ен и ю о б р а з о в а н и я ц А М Ф , с т и м у л я ц и и работы
к а л ь ц и е в о г о насоса. В результате сн и ж а е тс я к о н ц е н т р а ц и я С а 2+ в
Г М К , и расслабляются м ы ш ц ы бронхов.
• Препараты нового п о ко л ен и я Р2-адреностимуляторов длительного
действия. Салметерол взаимодействует не только с активным цент­
ром Р2-адренорецептора, но и с п р и м ы к аю щ и м к нему участком, что
3 7 0 О- Клиническая фармакология О- Часть II Ф Глава 16

расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие к и с ­

лородного радикала в молекуле препарата придаёт ей гибкость (п о ­
добно шарниру) и способствует п ри со ед и н ен и ю или освобождению
от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и д л и ­
тельного контакта Л С с (32-адренорецептором и уменьшить к оли че­
ство побочных реакций.
• В молекуле формотерола, в отличие от гидрофильных (32-адренос-
тимуляторов короткого действия, один фрагмент гидрофильный, а
другой — л и п о ф и л ь н ы й , что объясняет быстрое начало и большую
длительность действия.
(32-А д р е н о с т и м у л я т о р ы в ы з ы в а ю т р а с с л а б л е н и е гладких м ы ш ц
бронхов всех калибров, п о вы ш аю т секр ец и ю ион ов хлора и воды в
бронхиальный просвет, увеличивают мукрц и лиарн ы й транспорт, п о ­
да вл яю т б р о н х о с п а с т и ч е с к и е э ф ф е к т ы а ц е т и л х о л и н а , г и с т а м и н а ,
простагланди н ов, се р о то н и н а , л ей ко тр г енов, а также и н гиби рую т
высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции А из
тучных клеток и фактора хемотаксиса нейтрофилов, снижают содер­
жание эози ноф и льн ого катионного белкг| в жидкости бронхоальвео­
лярного лаважа.
• П о эф ф екти вн ости бронхорасширяющ е о эф ф ек т а |32-адреностиму-
ляторы мож но располож ить в сл е д у ю т ем порядке: формотерол >
салметерол > изопреналин > сальбутам эл.
• П о с п о с о б н о с т и |32-а д р е н о с т и м у л я т о р ов б л о к и р о в а т ь т р а н с п о р т
белков через эндотелиальные клетки и тем самым препятствовать
развитию отёка лёгких препарты мож но расположить в следующей
послед о вательн ости: салм етерол > ф о р м о т е р о л > сальбутамол >
Р2-адреностимуляторы короткого дейст вия.
Р2-Адреностимуляторы также повыша о т сократимость м ы ш ц ди-
аф рагмы при п ер еутом л ен и и, оказы ваю т п ол о ж и те ль н ое х р о н о- и
инотропное действие на сердце, повыша ют потребность миокарда в
кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость
миокарда, расш иряю т коронарные артер л и .
• Избирательность Р2-адреностимулирую щ его действия препаратов
определяется со о тнош ен и ем доз, в которых они оказывают б р о н ­
х о р ас ш и р я ю щ ее и к ар д и ости м ул и ру ю щ ее действия: у (32-а др ен о -
стимуляторов короткого действия оно равно 1:3—1:5 и более, а д л и ­
тельного действия — во много раз меньше (табл. 16-1).
При ингаляции дозированных аэрозо/ ей и сухих порош ков (32-ад-
реностимуляторов через различные п ри способления (например, тур-
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... 371

Таблица 16-1. Селективность действия (3-адреностимуляторов

Р г Р г Рз- Селективное пъ действия
мнн Адреноре- Адреноре- Адреноре- на адрено эецепторы
цепторы цепторы цепторы* Р 2/ Р , Р 2/ Р з
Изопреналин** 1 1 1 1 1
Сальбутамол 0,0004 0,55 0,002 1375 275
Фенотерол 0,005 0,6 0,02 120 30
Формотерол 0,05 20 0,065 400 305
Салметерол 0,0001 8,5 0,009 85000 945

Примечания.
■"Обнаружены в жировой ткани, их стимуляция сопровождается липолити-
ческим действием.
■"■"Активность принята за 1.

бу халеры , д и с к х а л е р ы ) б р о н х о р а с ш и р я ю щ и й э ф ф е к т п р е п а р а т о в
(особенно короткого действия) развивается быстро (табл. 16-2).

Таблица 16-2. Время развития бронхорасширяющего эффекта ингаляцион­

ных р2-адреностимуляторов
МНН Доза, мг Брохорасширяющий эффект
начало, максимальный длитель­
мин эффект, мин ность, ч
Препараты короткого действия
О рципреналин 0,75 Менее 4 30 2-3
Сальбутамол* 0,1 Менее 4 30 4-6
Фенотерол 0,2 Менее 4 45 5-6
Препараты длительного действия
Формотерол 0,012 Более 6 2 8-10
Салметерол 0,05 5-10 2-4 12

■"Порошок для ингаляций 0,2 и 0,4 мг/доза (ингалятор дозированный, цик-

лохалер).

Длительность б р о н х о ра сш и р я ю щ его действия препарата зависит

не только от его химической структуры (например, молекула салме-
терола содержит более длинную , чем у сальбутамола, боковую цепочку
из метиленовых групп и атома кислорода, что определяет его более
высокую л и поф и льн ость), но и от пути его введения.
372 О- Клиническая фармакология Часть II Глава 16

Фармакокинетика
Всасывание при пероральном приёме. Наиболее полно всасывают­
ся и зо п р е н а л и н , салметерол и сальбутамол (80—85%), ф о рм отер ол
(65%), в меньш ей степени — тербуталин (25—80%).
Связь с белками плазмы крови препаратов незначительная, н а п р и ­
мер у о р ц и п р ен ал и н а она равна 10%, у тербуталина — 14—25%. И с ­
ключение составляет формотерол, 61—65% дозы которого связы вает­
ся с белками плазмы крови (из них 53% — с альбуминами).
Биодоступность изопреналина н изкая (менее 10%), так как он б ы ­
стро и полностью метаболизируется в ки ш ечной стенке и печени под
воздействием ферментов К О М Т и МАО (эф ф е к т первого прохожде­
ния). У формотерола, сальбутамола и тербуталина при пероральном
приёме она составляет 30—50%, у о р ц и п р е н а л и н а и тербуталина —
несколько больше.
• При ингаляции [3-адреностимуляторов больной, как правило, п р о ­
глатывает 85—95% дозы препаратов, и они, как и при приёме внутрь,
подвергаются преси стем н ом у метаболизму. Н ап р и м е р , после и н ­
галяции тербуталина до еды биодоступность равна 10-15% , после
еды — 6 -1 0 % .
Пик концентрации в крови тербуталина при пероральном п р и м е ­
н ении достигается через 1—4 ч, формотерола — через 0,5—1 ч.
• Отсутствует зависимость между кон ц ен трац и ей препаратов в крови
и д л и те л ь н о ст ь ю их б р о н х о р а с ш и р я ю щ е г о дей стви я . Н а п р и м е р ,
период полувыведения после внутривенного болюсного введения
сальбутамола равен 15 мин, а длительность бронхорасш иряю щ его
действия — более 3 ч (при этом препарат в плазме крови не опреде­
ляется). П р и д л и тель н ом п еро р ал ь н ом п риёме сальбутамола или
тербуталина 2 раза в сутки в лекарственны х формах с медленным
высвобождением вещества бронхорасш иряю щ ее действие п р о я в л я ­
ется при их низких концентрациях в плазме крови.
Скорость и характер метаболизма (32-адреностимуляторов зависят
от способа введения.
• П ри внутривенном введении 5 0 -6 0 % изоп ренали н а, сальбутамола
и т е р б у т а л и н а в ы в о д и тся в н е и з м е н ё н н о м виде, при п е р о р а л ь ­
ном — в основном в виде метаболитов.
♦ О сн о в н ы е метаболиты и зо п р е н а л и н а [3 -м еток с и и зо п рен ал и н
(14%) и конъюгированный сульфат (30%)] и сальбутамола [конъ­
югированные сульфаты (42%), из них основной — эфирный суль­
фат сальбутамола] выводятся с мочой (30%) и жёлчью (1%).
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... 373

• Салметерол при пероральном приёме в дозе 1 мг выводится в о с­

н о вн ом в виде метаболитов в течение 72 ч с жёлчью (60%) и мочой
( 20 - 21 %).
• М етаболиты форм отерола (ф ен ольн ы е и алифатические О-глюку-
рониды) быстро выводятся с мочой (76%) и жёлчью (33%). Почечный
клиренс препарата составляет 150 м л /м и н .
• Н е к о т о р ы е метаболи ты [3-адреностимуляторов обладаю т ф а р м а ­
к о л о г и ч е с к о й ак т и в н о с т ь ю , н а п р и м е р 3 -м е т о к с и и з о п р е н а л и н —
(3-адреноблокирующей, э ф и р н ы й сульфат сальбутамола — (3-адре-
н ости м ули рую щ ей .
Т ]/2 [3-адреностимуляторов представлен в табл. 16-3.

Таблица 16-3. Период полувыведения (З-адреностимуляторов

Сальбутамол
МНН Изопре- Орцип- Фено- Тербута- Формо­
и его актив­
налин ный метаболит реналин терол лин терол
т1 1/2 2 мин 5ч 6ч 7ч 2-5 ч 2-3 ч

Микрокинетика р2-адреностимуляторов
П о д м и к р о к и н е т и к о й п о н и м а ю т о со б ен н ости м еханизмов в з а и ­
модействия ЛС с молекулами-миш енями. Длительность действия
Р2-адреностимуляторов зависит от размера молекулы и её хи м и ч ес­
ких свойств.
• М олекула сальбутамола н ебольш ой длины (11 ангстрем) и ги дро ­
ф ильна, поэтому он легко растворяется в жидкости, покрываю щ ей
эпителий бронхов, быстро (в течение нескольких минут) св я зы в а­
ется с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из с в я ­
зи с ними. Это объясняет быстрое начало и небольшую (4—6 ч) д л и ­
тельность действия препарата.
• Ф ормотерол обладает гидрофильностью и умеренной л и п о ф и л ь н о -
стью. Д е й с т в и е п р е п а р а т а н а ч и н а е т с я в п ервы е м инуты (т.е. как
сальбутамола), что позволяет применять его для купирования п р и ­
ступов бронхиальной астмы. Однако в связи с л и поф ильны м и свой ­
ствами п р еп ар а т п р о н и к а е т в более глубокий г и д р о ф о б н ы й слой
клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно вза­
имодействует с рецептором. Это объясняет большую (до 12 ч) д л и ­
тельность действия формотерола, причём, чем выше концентрация
препарата в области рецепторов (соответственно количество «депо­
нированных» молекул), тем более длительное действие он оказывает.
374 Ф Клиническая фармакология Часть II -О* Глава 16

• Молекула салметерола дл и н н ая (25 ангстрем), её л и поф и льн ость в

10 тыс раз больше, чем у сальбутамола. Поэтому салметерол п ракти­
чески не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыха­
тельных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с
чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) н а­
чинается приблизительно через 30 мин после ингаляции Активный
центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое
и неконкурентное связывание), что и определяет большую (более 12 ч)
длительность действия, пр и ч ём не зави ся щ у ю от дозы препарата.
(32-Адреностимуляторы могут иметь свойства полных (фенотерол
и ф орм отерол) или частичных (сальбутамол и салметерол) а г о н и с ­
тов, однако это не влияет на клиническую эф ф екти вн ость этих п р е ­
паратов.

Показания к применению и режим дозирования

(З-Адреностимуляторы п рименяю т при бронхиальной астме (п р е­
параты короткого действия — для купирования обострений, а длитель­
ного действия — для профилактики приступов удушья, особенно н о ч ­
ных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с
нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в каче­
стве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сер­
дечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволе-
мической форме септического шока со снижением сердечного выброса
и высоким О П С С ), при длительном спазме сосудов головного мозга,
угрозе преждевременных родов или с а м оп р ои звол ь н ого вы ки д ы ш а.
Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2.

Побочное действие и противопоказания

Наиболее распространённые побочные эф ф екты препаратов этой
группы — тахикардия, тремор, головные боли. Частота в о з н и к н о в е­
ния и и н тен си вно сть п обочного действия эф ф е к т о в зависят от с е ­
лективности действия препаратов на рецепторы, дозы и способа вве­
дения. После ингаляции терапевтических доз {32-адреностимуляторов
побочны е э ф ф е к т ы м и н и м а л ь н ы , при п р и м е н е н и и неселекти вн ы х
Р,- и Р2-адреностимуляторов наиболее часто развиваются тахикардия
и тремор (у 30%), реже — аритмии, гипокалием ия, учащение присту­
пов стенокардии. П ри приёме Р2-адреностимуляторов возможно п о ­
вышение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в к р о ­
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... -О- 3 7 5

ви. П ри тяжёлом течении бронхиальной астмы [32-адреностимулято-

ры могут вызывать резкое сн и ж ен ие парциального давления к и с л о ­
рода в крови (в результате наруш ения соо тнош ен и я в е н т и л я ц и я /п е р ­
фузия). При п р и м е н е н и и [32-адрен ости м у л ято ро в иногда возм ож н о
развитие то ш н о ты , рвоты, запора, деструкции мерцательного э п и т е ­
лия слизистой оболочки бронхов
П ри дл и те л ь н о м п р и м е н е н и и (3-адреностимуляторов к ним р а з ­
вивается р е з и с те н т н о с ть , после п ер ер ы ва в п р и ём е п р еп ар а то в их
бр о н хо р асш и р я ю щ ее действие восстанавливается.
• С н и ж ен и е эф ф екти вн ости (3-адреностимуляторов и, как следствие,
ухудшение бронхиальной проходимости связаны с десенситизаци-
ей (32-адр ен ор ец еп то р ов и у м ен ь ш ен и ем их плотности вследствие
длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдром а
«рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. Толеран­
тность к препаратам чаще развивается при и н гал яц и о н н о м пути вве­
дения. С и н д ро м «рикошета» вызван блокадой (32-адренорецепторов
бронхов продуктами метаболизма и наруш ением дренажной ф у н к ­
ц ии б р о н х и ал ь н о г о дер ева и з - з а р азви ти я с и н д р о м а « з а м ы к а н и я
лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может п р и ­
водить к развитию «немого лёгкого» вследствие закупорки бр он х и ­
ального дерева вязким секретом.
Абсолютное п ро ти во п о к азан и е к п р и м е н е н и ю (3-адреностимуля-
торов — п овы ш ен н ая чувствительность к препарату, относительные
п ро ти во п о казан и я — артериальная гипертензия, стенокардия, гипер-
тиреоз, тахиаритмии.

Лекарственное взаимодействие
С очетание (3-адреностимуляторов с м -холиноблокаторами или те-
оф и л л и н о м усиливает и удлиняет их бронхорасш иряю щ ее действие.
Глю кокортикоиды п о в ы ш а ю т чувствительность рецепторов к (3-ад-
реностимуляторам.

Выбор препарата
[З-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных а э р о ­
з о ля х и в виде сухого п о р о ш к а для и н г а л я ц и й служат с р е д ст в о м
в ы б о р а дл я к у п и р о в а н и я п р и с т у п о в б р о н х и а л ь н о й ас тм ы л ю б о й
формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтитель­
нее п р и м ен ен и е (32-адреностимуляторов длительного действия, в том
376 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 16

числе и препаратов с зам ед лен н ы м вы свобож дением сальбутамола.

Больным с сопутствующими заболеваниями С С С рекомендовано н а ­
значение селективных Р2-адреностимуляторов.
П ри парентеральном введении (32-адреностимуляторы оказывают
влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой сте­
п ен и бронхиальной обструкции, особ ен н о соп ровож даю щ ейся зат­
руднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных пу­
тей и набуханием слизистой оболочки бронхов.
Для купирования тяжёлых приступов э ф ф е к т и в н а ингаляция р а­
створа сальбутамола ( 2 , 5 - 5 мг) с помощ ью небулайзеров.

м-Холиноблокаторы
Из-за множества системных побочных эффектов атропина в насто­
ящее время в качестве бронхорасш иряющ их препаратов используют
его четвертичные производные, неселективные блокаторы м 2- и м 3-
холинорецепторов — ипратропия бромид и тровентол. Препараты вы ­
пускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляции.

Основные фармакодинамические
эффекты и фармакокинетика
П о бронхорасширяющ ему действию и пратропия бромид в 10 раз
сильнее атропина. После о д н о к р а тн о й и н г а л я ц и и 80 мкг (2 вдоха)
тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие н а ч и ­
нается через 20—40 мин, достигает м ак сим ум а через 60 м ин и п р о ­
должается в течение 5—6 ч.
В отличие от атропина, в дозах, оказываю щ их брон хорасш и ряю ­
щее действие, эти препараты не прон и каю т в Ц Н С , в меньшей сте­
пени тормозят секрецию слюнных желёз, не оказывают влияния на
двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не и зм е­
няют АД и Ч С С. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующ им,
ан тигистам инны м и антисеротониновы м свойствами.
П ри концентрации препарата в крови ниже 10 н г/м л не выявлено
значительных изменений Ч С С , в то время как бронхорасширяющ ее
действие отмечено при к о н ц ен трац и и 3 нг/мл.
Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и т р о в ен ­
тола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокиру-
ющие эф фекты не развиваются.
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... 377

Фармакокинетика ипратропия бромида

• После однократной и н гал яц и и (2 вдоха по 20 мкг) максимальную
ко н ц ен тр ац и ю препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем
после приёма внутрь) отмечают через 0,5—2 ч, при внутривенном,
вн утри м ы ш ечн ом и пероральном п ри м ен ен и и в дозе 10 мг — через
5, 15 и 80 м ин соответственно.
• Объём распределения при введении в той же дозе в / в составляет
50 л, перорально — 83 л, биодоступность — 90% и 6% соответственно.
• Т,/2 ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч.
• И п р а т р о п и я б р о м и д подвергается б и о т р а н с ф о р м а ц и и в печ ен и ,
1/2 дозы выводится с жёлчью в течение 24 ч, метаболиты и н еб о л ь ­
шая часть н еи з м ен ён н о г о вещества экскретируются также п о ч к а ­
ми. Препарат не секретируется с молоком.

Показания к применению и режим дозирования

П о к а за н и я м и к п р и м ен ен и ю м-холиноблокаторов являются хро­
н и ч ески й обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Режим д о ­
з ирования —2—4 вдоха аэрозоля ипратропия бромида (40—80 мкг) или
тровентола (8 0 - 1 6 0 мкг) 3 - 4 раза в сутки. Для купирования присту­
па бронхиальной астмы раствор ипратропия бромида для ингаляций
мож но вдыхать через небулайзер.

Побочное действие и противопоказания

П о б о чн ы е действия ипратропия бромида и тровентола — сухость
во рту, редко дип лоп и я. П р о т и в о п о к аза н и я к назн ачен и ю — з а к р ы ­
тоугольная глаукома. Следует соблюдать осторожность при н аз н ач е­
нии больным, страдающим гиперплазией предстательной железы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы
(производные метилксантина)
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
М етилксантины вызывают увеличение концентрации ц и к л и ­
ческих нуклеотидов в м и о ф и б р и л л а х вследствие блокады ф е р м е н ­
тов ф осф одиэстеразы типов III, IV и V в Г М К бронхов. Ц и кл и чески й
378 <?■ Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 16

3,5-АМ Ф (цАМ Ф) стимулирует работу кальциевого насоса, сн и ж ает­

ся к он центрация внутриклеточного С а 2+ и, как следствие, р азви ва­
ется бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят в ы с­
вобождение медиаторов во спаления из тучных клеток, м он о ц и то в,
э о з и н о ф и л о в и н ей тро ф и ло в (содержат ф о с ф од и эсте р азу типа IV),
то р м о зя т агр егац и ю т р о м б о ц и т о в (со дер ж ат ф о с ф о д и э с т е р а з у т и ­
пов III и IV).
Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А,, А2, Р,),
устраняя вы зы ва ем ы е а д е н о зи н о м с о к р а щ е н и е Г М К ды хательн ы х
путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, т о р ­
м о ж е н и е в ы с в о б о ж д е н и я к а т е х о л а м и н о в из н е р в н ы х о к о н ч а н и й .
В опытах т уИго установлено, что эф фекты аденозина препарат уст­
раняет уже в концентрации 10—30 мкг/мл.
Т ео ф и л л и н вы зы ва ет ш и р о к и й сп ек т р ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф ­
фектов.
• Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия б р о н ­
хоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения в ы с ­
вобож дения медиаторов а н а ф и л а к ти ч еск и х р еа к ц и й , стим уляции
мукоцилиарного клиренса.
• Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного
кровотока и сниж ения канальцевой реабсорбщии № +.
• Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расш и рен и ем
коронарных сосудов.
• Увеличение силы и частоты сердечных с о к р а щ е н и й , с в я зан н о е с
рефлекторной реакцией на снижение О П С С и прямой стим у ляц и ­
ей миокарда.
• С ниж ение давления в малом круге кровообращ ения вследствие р а с ­
ш и р е н и я артериол и венул и у м ен ь ш ен и е л ёгочн ого сосудистого
сопротивления.
• Возбуждение дыхательного центра, п о вы ш ен и е сократимости д ы ­
хательных мышц, особенно диафрагмы.
• Усиление вентиляции лёгких в условиях гипо 1<алиемии и при р а с ­
стройствах дыхания по типу Ч е й н а —Стокса.
• Расш ирение внепечёночных жёлчных путей.
• В связи с тем, что препарат одновременно р асш иряет сосуды боль­
ш ого круга к р о в о о б р а щ е н и я и в о збу ж дает сю судодвигательный
центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... ❖ 379

Фармакокинетика
Теоф иллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парен те­
ральное п ри м ен ен и е. П о и ски веществ, п о вы ш аю щ и х его р аство ри ­
мость, привели к созданию а м и н о ф и л л и н а, содержащего теоф и лли н
(80%) и э т и л е н д и а м и н (20%). Б о л ьш ое р а с п р о с тр ан ен и е получили
также п еро р ал ь н ы е п р о л о н г и р о в а н н ы е препараты тео ф и л ли н а, н а­
п ример теопэк, теотард, сп о ф и л л и н ретард.
При приёме внутрь а м и н о ф и л л и н хорошо всасывается, его к о н ­
ц ен траци я в плазме крови зави си т от дозы и ф ун к ц и о н ал ь н о г о со­
стояния печени (табл. 16-4).

Таблица 16-4. Концентрация теофиллина в крови в зависимости от дозы а м и ­

нофиллина и пути введения
Время С тах в кро-
г
Препарат Путь введения Доза, г достижения ви, мкг/мл
Т тах в крови
г
Ам ин оф иллин Внутрь 0,3 1-1,5 ч 4-5
В/в 0,3 15 мин 7
Ректально 0,5 4ч 2,5
(суппозитории)

Т еоф иллин — слабое осн ован и е, быстро распределяется в п е р и ­

ф е р и ч е с к и х тканях. М ет аб о л и з м т е о ф и л л и н а имеет зн а ч и т ел ьн у ю
и н д и в и д у а л ь н у ю в а р и а б ел ь н о сть . 85—90% до зы м етаб о ли зи ру ется
в печени при участии ф ерм ен тов микросом ального окисления (и з о ­
ф ерм ен т цитохрома Р 450 — 1А2) и ксантиноксидаз. 65% введённой д о ­
зы т е о ф и л л л и н а связывается с белками плазмы крови; при циррозе
печени этот показатель равен 29—37%. П очкам и выводится 90% д о ­
зы в виде метаболитов и 10% в н еи зм ен ён н о м состоянии. О сновны е
м ет а б о л и т ы т е о ф и л л и н а — 1,3 -д и м е т и л м о ч е в а я ки с л о т а (44,3% ),
3 - м е т и л к с а н т и н (12,9%) и 1 -м е ти л м о ч евая ки с л о т а (24%). В п р о ­
цессе дем етилирования образуется 3-метилксантин, в процессе о к и с ­
л е н и я — мочевая кислота. Из метаболитов ф а р м ак ол оги че ск ой а к ­
ти вн о с ть ю обладает 3 -м е т и л к с а н т и н (30—50% э ф ф е к т и в н о с т и т е о ­
ф и л л и на). П ри печ ён оч н ой и почечной недостаточности возм ож на
ку м у л я ц и я т е о ф и л л и н а в о р г а н и зм е . О б щ и й к л и р е н с п р е п а р а т а у
взрослых, не курящих табак, составляет 0,65 м л / к г /м и н , у детей 4 —
17 лет — 1,4 м л / к г /м и н , 1 - 4 лет — 1,7 м л / к г / м и н (табл. 16-5).
3 8 0 Ф Клиническая фармакология Часть 11 Глава 16

Таблица 16-5. Ф акторы , влияющие на период полувыведения теофиллина

Факторы, влияющие на метаболизм теофиллина Т* 1/2’ ч1
Здоровые некурящ ие 4—16 (в среднем 8,7)
Ц ирроз печени и сердечная недостаточность 2 0 -3 0
В акцинация Б Ц Ж и противогриппозной Удлинение
вакциной, Иегрех 1оз(ег, пневм ония, лёгочное
сердце, пища, богатая белками и витаминами
Табакокурение 4,4
Коф еинсодержащ ие н а п и тки , продукты Укорочение
Гипертиреоз Укорочение
Приём теофиллина в утренние часы С т а х через
г
2ч
Приём теофиллина в вечерние часы С т а х через
г
6ч

К о н цен тр ац и я теоф иллина в мокроте и слюне соответствует к о н ­

центрации его свободной ф р ак ц ии в плазме крови. Объём распреде­
л ен и я составляет 0,5 л / к г (0,3—0,7 л /к г), он увеличивается при ц и р ­
розе печени, а также у пациентов пожилого возраста.
Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия.
О п ти м альн ы й терапевтический э ф ф е к т (п ро ти в о восп ал и тел ь н ы й и
б р о н х о р а с ш и р я ю щ и й ) достигается при к о н ц е н т р а ц и и п р еп арата в
сыворотке крови в пределах 5—20 мкг/мл. При повы ш ен и и к о н ц е н т ­
рации теоф и лли н а на 1 м к г/м л наблюдается увеличение объёма ф о р ­
сированного выдоха за 1 с ( О Ф В ^ на 2,5% по о тн о ш ен и ю к исходно­
му. При введении 1 м г/к г теоф иллина его ко н центрация в сыворотке
крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл п о вы ш ает­
ся вероятность развития побочных эффектов.
Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в
крови плода в такой же ко н ц ен тр ац и и , что и в крови беременной;
препарат про н и кает в грудное молоко. В слюне кон ц ен трац и я т е о ­
ф и л л и на составляет 50—70% содержания его в плазме крови.
П р и ё м в о д н о - с п и р т о в ы х р а с т в о р о в а м и н о ф и л л и н а внутрь п о ­
вы ш ает всасы ваем о сть т е о ф и л л и н а , при этом к о н ц е н т р а ц и я его в
сыворотке крови и терапевтический э ф ф ек т близки к таковым при
вн утри вен ном введении. И з ректальных суп п озитори ев те о ф и л л и н
всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном
введении ам и н о ф и л л и н а ко н центрация те оф и л ли н а в крови с н и ж а ­
ется до 5 м к г /л к концу 1 ч, через 7 ч п репарат в крови отсутству­
ет. При приёме п ро лонгированны х препаратов те о ф и л ли н а в сыво-
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... 381

ротке крови его о б н а р у ж и ваю т через 2 ч, С тах отм ечаю т в течение

4—8 ч, а через 12 ч к о н ц е н т р а ц и я т е о ф и л л и н а со ставл яет 20—30%
мак си м ал ь н о й .

Показания к прим енению и режим дозирования

П о ка зан и я к п р и м ен ен и ю те о ф и л л и н а — бронхиальная астма, хро­

нический обструктивный бронхит, лёгочная гипертензия, расстрой ­
ства ды хания (синдром Ч е й н а —Стокса), мигрень, нарушения м о зго ­
вого кровообращ ения.
• А м и н о ф и л л и н (в/в) — преп ар ат выбора для ку п и р ован и я острой
тяжёлой бронхиальной обструкции.
— Если больной не п р и н им ал препарат теофиллина, ам и н о ф и л л и н
вводят в ударных (5,6 м г / к г в течение 30 ми н ) и п оддерж иваю ­
щих (0,9 м г /к г в течение 3,5 ч) дозах в /в капельно.
— Если больной п р и н им ал препарат теофиллина, дозу ам и н о ф и л -
л и н а следует снизить на 50% и более.
• Пероральные пр ол онги р ованн ы е препараты те о ф и л ли н а (таблетки
или капсулы, содержащие м и крокап сули рованы й теоф и лли н в д о ­
зах 100, 200 и 300 мг) — средства выбора для лечен и я больных с н о ч ­
ными приступами бронхиальной обструкции, а также для дли тель­
ного л еч ен и я тяж ёлой обструкции дыхательных путей и лёгочной
гипертензии.
— При хронической обструкции дыхательных путей лечение н а ч и ­
нают с малых доз, п остеп ен н о их п овы ш ая (при отсутствии п о ­
бочных эф ф ектов) до дости ж ен ия желаемого результата. Н а п р и ­
мер, в 1—3-й д н и л еч ен и я н азн ач аю т 2 0 0 -4 0 0 мг/сут, на 4 —6-й
дни — 4 0 0 - 6 0 0 мг/сут, на 7 - 9 - й дни — 6 0 0 -8 0 0 мг/сут и выше (не
более 1000—1200 мкг/сут).
♦ При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке к р о ­
ви определяю т через 4 ч после очередного приёма (при усло­
вии, что режим д о зи р о в ан и я не изм еняли в течение 3 п р ед ш е­
ствующих дней).

П обочное действие и п р отивоп оказан ия

Побочное действие. Характер и выраженность побочных и т о к с и ­

ческих э ф ф ек т о в те оф и л ли н а зависят от его кон ц ен трац и и в плазме
крови. П р и к о н ц е н т р а ц и и 15—20 м к г / м л п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы тео-
382 Клиническая фармакология Часть И Ф Глава 16

ф и л л и н а подобны таковы м кофеина: преходящ ая тошнота, сердце­

биение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти
эффекты чаще развиваются на ранних стадиях при м ен ен и я теофил-
лина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При
ко н ц ен трац и и 2 0 - 3 5 м к г/м л развиваю тся вы раж енная тахикардия,
тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной бол ез­
ни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки (вследствие усиления ж е ­
лудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, голов­
ная боль, тош нота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны
или самого р во т н ого цен тра и м естн ого р азд р а ж аю щ его де й стви я
на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При к о н ­
центрациях выше 35 мкг/м л развиваются симптомы гипоксии мозга,
заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная н е ­
достаточность.
П р от и в о п о к аза н и я — выраженная артериальная гипотензия, па­
роксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, о с ­
трый и н ф аркт миокарда, распространённы й атеросклероз, судорож­
ные припадки в анамнезе.

Лекарственное взаим одействие

Теофиллин ф армацевтически несовместим с солями кальция,

алкалоидами и дибазолом; инактивирует бе н зи л п ен и ц и л л и н а н атр и ­
евую соль; с ам и д о п и р и н о м , ан ес тези н о м , д и ф е н г и д р а м и н о м , н и ­
к о т и н о в о й и а с к о р б и н о в о й к и с л о т а м и образует г и г р о с к о п и ч н ы е
соединения.
Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о е взаи м одей ствие особенна ) выражено при
сочетании теоф и лли н а с ингибиторами и индукторами микросомаль
ного окисления (см. Приложение, табл. 2).
Ф т о р х и н о л о н ы у д л и н я ю т Т 1/2 т е о ф и л л и н а : цип р о ф л о к с а ц и н >
норф локсацин > оф л о ксац ин > спарф локсацин.
И зопреналин при парентеральном введении увел ичивает систем-
ный клиренс тео ф и л ли н а, а он в свою очередь уве. тичивает общ ий
клиренс препаратов лития. П ри сочетании тео ф и л ди н а и пиридок
сина содержание последнего в крови снижается.
Теоф иллин потенцирует действие ди у рети ко в (увеличивает клу­
бочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию № +),
потенцирует б р о н х ор асш и р яю щ ее действие (З-адре^остимуляторов.
Эфедрин повышает токсичность теофиллина.
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... О- 383

Алгоритм в ы б о р а б р о н х о р а с ш и р я ю щ и х
лекарственных средств
• Для к у п и р о в ан и я редких приступов бр он хо спазм а любого генеза
о б ы ч н о н а з н а ч а ю т и н г а л я ц и и (З-адреностимуляторов к о р о т к о г о
действия.
• Для ку п и ро ван и я и п р о ф и л а к т и к и приступов бронхоспазма п р и ­
м ен я ю т к о м б и н и р о в а н н ы е б р о н х о р а сш и р я ю щ и е препараты в и н ­
галяциях, н а п р и м е р и п р а т р о п и я бр о м и д + ф е н о тер ол (беродуал,
беродуал Н), фенотерол + кромоглициевая кислота (дитек). Б р о н ­
х орасш иряю щ ее действие беродуала после однократной ингаляции
начинается через 15 мин, достигает максимума через 1—2 ч и п р о ­
должается 6 ч (дитека — до 5—6 ч).
• При учащении приступов (1—2 в неделю) или появлении ночных п р и ­
ступов удушья, даже редких (1—2 раза в месяц), назначают Р2-адре-
ностимуляторы длительного действия или пролонгированные пре­
параты теофиллина. В дальнейшем [32-адреностимуляторы короткого
действия применяют лиш ь для купирования приступов удушья при
любой тяжести бронхиальной астмы, а [32-адреностимуляторы д л и ­
тельного действия и препараты теофиллина (в виде монотерапии, а
чаще в сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоида-
ми, кромоглициевой кислотой) — для профилактического лечения.
• Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астма­
тического статуса Р2-адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол),
ипратропия бромид + фенотерол примеряю т через небулайзеры.
• Внутривенно ам и н о ф и л л и н м о ж н о п рименять для купирования т я ­
жёлых и затянувшихся приступов удушья (астматического статуса).
• м -Х о ли н о б лок а то р или его к о м б и н а ц и я с Р2-адреностимулятором
(например, и пратропия бром ид + фенотерол) в виде ингаляций из
дозирующ его баллончика или в виде раствора через небулайзер чаще
п р и м е н я ю т при хр о н и ч еско м обструктивном бронхите. При этом
заболевании во зм ож н о также п р и м ен ен и е Р2-адреностимуляторов
длительного действия и препаратов теофиллина.

Контроль за эффективностью и безопасностью

1. О ц ен к а д и н а м и к и кли ни ческого состояния: купирование п р и ­
ступа удушья, начало и длительность улучшения фун кц и и в н е ш н е ­
го д ы х а н и я , о т х о ж д е н и е м о к р о т ы , у м е н ь ш е н и е о д ы ш к и ; д а н н ы е
3 8 4 Ф Клиническая фармакология О- Часть II ❖ Глава 16

ф и з и к ал ь н о г о обследования больны х и лёгоч н ы х ф у н к ц и о н ал ь н ы х

тестов после однократного и длительного п ри м ен ен и я ЛС.
2. К оррекция режима дозирования теоф и л ли н а по его к о н ц ен тр а­
ции в сыворотке крови. Для длительного эф ф ек т и вн о го и безо п асн о­
го лечен и я п репарат назн ачаю т в суточной дозе, необходимой для
создания С85 в пределах 5—15 мкг/мл.
3. Для п р а в и л ь н о г о выбора б р о н х о р а с ш и р я ю щ е г о п р еп ар а та и
о ц е н к и его э ф ф е к т и в н о с т и п р ово д ят ф а р м а к о л о г и ч е с к у ю пробу с
(32-адреностимулятором (для определения характера и степени обр а­
тимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и д о с ­
тупный метод — оценка и зм енения ОФВ, до и после однократной и н ­
галяции Р2-адреностимулятора.
• Увеличение ОФВ, более чем на 12% свидетельствует о положитель­
ном брон хорасш и ряю щ ем действии препарата и наличии о б р а ти ­
мого к о м п о н е н т а (спазма гладких м ы ш ц бронхов) бро н х и ал ьн о й
обструкции.
• Увеличение ОФВ, на 20% и более — показате ль полной обратимое
ти бронхиальной обструкции.
• Чрезмерное увеличение ОФВ! (на 30% и более]) свидетельствует о вы ­
раженной гиперреактивности бронхов и необходимости назначения
препаратов с противовоспалительным механизмом действия (инга­
ляционных глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокро
мила) или же увеличения дозы ин галяц и он н ы х глюкокортикоидов,
И зм ен ен и е ОФВ, менее чем на 12% — пока затель необратимости
обструкции, причиной которой могут быть ог ёк слизистой оболоч-
ки бронхов, наличие в просвете бронхиально го дерева вязкой мок-
роты или наличие деструктивных изменений бронхолёгочной сис-
темы. В этом случае также необходимо измен ить тактику терапии и
назначить п р о ти вовосп ал ител ьн ы е (чаще и н г а л я ц и о н н ы е глю ко-
кортикоиды), муколитические средства.
4. Для более детальной оценки э ф ф ек т и в н о :ти бронхорасширяю-
щих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмогра-
фию тела, т.е. измерение и запись изм енений объёма части органа,
органа или всего тела), позволяющ ую дополн ттельно оценить вен-
ти ляционную ф ункцию лёгких.
5. При длительном лечении брон хорасш и рй ю щ и м и препаратами
также необходимо проводить ди н ам ически й контроль ФВД с и сп о л ь ­
зо ван и ем лёгочных ф у н к ц и о н а л ь н ы х тестов с ф а р м а к о л о г и ч е с к о й
пробой на любой (3 -адреностимулятор или м холиноблокатор
 Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... -О* 3 8 5

• Увеличение ОФВ, с п ри ближ ением к должному ОФВ, и сниж ение

о брати м о сти о бс тр у кц и и (по приросту О Ф В ,) свидетельствуют о
положительном эф ф екте лечения.
• При обратной д и н ам и к е ОФ В , или отсутствии реакции на л е к а р ­
ственную пробу с Р2-адреностимулятором (необратимость обструк­
ции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, ре­
шают вопрос о назначении или увеличении дозы ингаляц и он н ого
гл ю кокор ти кои да, кром огли ци евой кислоты, недокромила, Р2-ад-
реностимулятора длительного действия или теофиллина).
• О ц ен ка эф ф екти вн о сти м-холиноблокаторов у больных хроничес­
ким обструктивным бронхитом затруднительна, так как у этих б о л ь ­
ных чаще выявляют необратимость обструкции дыхательных путей
при низких значениях ОФВ,. П оэтому необходимо длительное (м н о ­
голетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с д и н ам ич ески м
контролем за величиной ОФВ, и проведением фармакологической
пробы с Р2-адреностимулятором. Улучшение клинического течения,
появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к п р о­
грессирующ ему сн и ж е н и ю О Ф В , (не более 40 мл/год) сви д етель­
ствуют о п ол ож и тельн ом эф ф е к т е препаратов. То же самое о т н о ­
сится и к дл и те л ь н о м у п р и м е н е н и ю препаратов т е о ф и л л и н а или
Р2-адреностимуляторов длительного действия.
6 . Метод пикфлоуметрии даёт возможность больному ежедневно
(утром и вечером) сам остоятельн о контролировать (и записывать в
дневнике) п и к о вы й обьём ф о рси р ован н ого выдоха — показатель, т е с­
но коррелирую щ ий с величиной ОФВ,. П о сто янн ы й контроль за этим
показателем помогает о ц енивать состояние и оптимизировать ф а р ­
макотерапию .
7. П араллельно исследованию ФВД в лечебном учреждении н е о б ­
ходимо проводить контроль за состоянием С С С, концентрацией глю­
козы, калия и ТГ в крови.
Г Л Ш 17 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хрони­

ческое персистирующее воспаление дыхательных путей, в патогене­
зе которого участвуют тучные клетки, эо з и н о ф и л ы и Т-лимфоциты.
С этих позиций ЛС, блокирующие определённые звенья процесса вос­
паления (глюкокортикоиды, стабилизаторы мембран тучных клеток,
ингибиторы лейкотриенов), нашли широкое применение в лечении и
профилактике бронхиальной астмы. Глюкокортикоиды (внутрь, паран-
терально или ингаляц и он н о) п р и м ен я ю т (по показан и ям ) при всех
стадиях бронхообструктивного синдрома. Клиническая фармакология
глюкокортикоидов представлена в главе «Гормональные препараты».

С т а б и л и з а т о р ы м е м б р а н т у ч н ы х клеток
В эту группу вкл ю ч ен ы к р о м о г л и ц и е в а я кислрта, н е д о к р о м и л ,
кетотифен.

М е х а н и з м д ейств ия и о с н о в н ы е
ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты

Препараты этой группы не оказы ваю т прямого расслабляющ его

действия на Г М К бронхов. Они подавляют высвобождение гистами­
на из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в
дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока
ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит
к повы ш ен и ю внутриклеточного содержания цАМ|Ф, сниж ению с о ­
кратимости миофибрилл.
Недокромил препятствует высвобождению гисцамина, л ейкотри-
ена С 4, П г Э 2 и других биологических активных веществ не только из
тучных к леток, но и из э о з и н о ф и л о в , н ейтроф иД ов, м а к р о ф а г о в ,
тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих в воспалительной реакции
бронхов. Кетотифен также блокирует Н (-рецепторы гистамина.
 Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... -О* 3 8 7

П р еп а р аты этой группы предупреждают развитие как самой а л ­

лергической реакции немедленного типа, обусловленной выделени­
ем медиаторов ан а ф и л а к с и и в результате контакта с е н с и б и л и з и р о ­
ван н ой тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней
иммунологической реакции. Поскольку ф армакологический эф ф ект
Л С этой группы проявляется до взаимодействия Аг с АТ, их назн ач а­
ют с п роф и лактической целью.
К ро м огл и ц и ев ая кислота оказы вает п роф и лактическое действие
при астматической триаде и бронхоспазме, вы званном ф и зи ч еско й
нагрузкой, что, по-видимому, обусловлено п о вы ш ен и ем устойчиво­
сти тучных клеток к н еи м м ун ологи чески м факторам дегрануляции.
П р и длительном п р и м ен ен и и препараты уменьш ают ги п ерреакти в­
ность бронхов, улучшают ФВД, уменьшают интенсивность и частоту
приступов удушья. Н ед о кр ом и л обладает более выраженной п р о ти ­
вовоспалительной активностью, чем кромоглициевая кислота (в 4 —
10 раз), а также эф ф екти вн ее предупреждает бронхоспастические ре­
акц и и , вызываемые разл и ч н ы м и химическими агентами, холодным
воздухом и др. К р ом о гл и ц и ев ая кислота более э ф ф е к т и в н а у б о л ь ­
ных молодого возраста без деструктивных изм енений в лёгких. Кето-
тифен оказывает также и седативное действие.

Фармакокинетика

К р о м о г л и ц и ев ая ки слота п рак тич ески н ераствори м а в липидах,

поэтому, в отли чи е от к е т о т и ф е н а , плохо всасывается при приёме
внутрь (менее 0,5—2%). В осн овн о м её пр и м ен яю т путём ингаляции
порош ка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер
приблизительно 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол.
О стальная часть проглатывается и в н еи зм ен ён н о м виде выводится
через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается б и о тр ан с­
форм ац и и и выводится в течение суток, в основном почками. После
о дн ократн ой и н галяции к ром оглициевой кислоты (20 мг) пик к о н ­
центрации в крови обнаруживаю т через 15 мин. В течение часа к о н ­
центрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ингаляции 40 мг к о н ­
ц ентрация в крови составляет 225 пг/м л через 15 мин и 20 п г/мл через
1 ч; через 2 ч препарат в крови не определяется. Т |/2 препарата равен
80 мин. Выраженность з ащ и тн о го э ф ф ек т а кромоглициевой к и с л о ­
ты при п ри м ен ен и и за 1 мин или за 1 ч до п ровокац и он н ого введения
а л л ер ген а п р и м е р н о о д и н а к о в а ; д е й стви е продо л ж ается до 4 —6 ч.
М ак с и м ал ьн ы й э ф ф е к т отмечают в первые 2 ч после ингаляции.
3 8 8 4* Клиническая фармакология Ф Часть II <> Глава 17

При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных

путей всасывается 5% дозы, доп олн и тельн о абсорбируется 2—3% п р е ­
парата, поступ и вш его в ЖКТ, б и од оступ н о сть равн а 6—9%. После
внутривенного введения препарата в дозе 4 мг максимальная к о н ц е н ­
трация в сыворотке составляет 3 пг/мл, сохраняется в течение 20 мин,
а затем э к с п о н е н ц и а л ь н о снижается; через 8 ч она составляет 10%
максимальной. Т (/2равен 54 мин при внутривенном введении, 138 мин
при ингаляции и 20 ч при приёме внутрь. Н едокромил связывается с
белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и в ы ­
водится из организма в неизменённом виде почками (64%) и с ж ё л ­
чью (30%) в течение 96 ч.
Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном п р и ­
менении; терапевтическую концентрацию в крови определяют в тече­
ние 10—12 ч после приёма. Препарат подвергается процессам дем ети ­
лирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно
в равных соотнош ениях выводятся с мочой и жёлчью. После о д н о ­
кратного назначения бронхорасширяющ его действия не оказывает.

Показания и режим д озирования

П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю — б р о н х и а л ь н а я астма (а то п и че ская
форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги­
ческий ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и ал­
лергические заболевания Ж К Т (внутрь).
Д ля п р о ф и л а к т и к и приступов удушья у больн ы х с ато пи ч еской
формой бронхиальной астмы, про ф и л актики бронхоспастических ре­
акций, вызываемых, например, химическими, газообразными вещ е­
ствами, пылью, холодным воздухом, рекомендуют длительное регу­
лярное введение кромоглициевой кислоты в дозе 20—40 мг 4 раза в
сут в виде порош ка через дози р о ван н ы й ингалятор (капсулы для сп и н -
халера содержат 20 мг препарата) или в д ози рован н ы х аэрозолях, а
также в качестве альтернативного варианта — недокромила в д о з и ­
рованных аэрозолях. После сн и ж е н и я частоты приступов р е к о м е н ­
довано уменьшение кратности приёма препаратов. Кетотифен н азн а­
чают внутрь по 1 мг 2 раза в сутки.

П о б о ч н ы е эффекты и п р о т и в о п о к а з а н и я к н а з н а ч е н и ю

П обочные эф фекты препаратов незначительны. В редких случаях

(менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и
трахеи, сухость во рту, охриплость голоса, о собенно на фоне местных
 Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... -О* 389

и н ф е к ц и о н н ы х процессов. В начале лечения иногда возникаю т к а ­

ш е л ь и к р а т к о в р е м е н н ы й б р о н х о с п а з м (п о с л е и н г а л я ц и и сухого
порошка). К аш ель купируют приёмом стакана воды сразу после и н ­
галяции, а при повторяю щ емся бронхоспазме п оказана предваритель­
ная (за 15—20 м и н ) и н г а л я ц и я {3-адреностимуляторов. К ето т и ф ен
может вызвать сонливость, сухость во рту, сни ж ен ие секреции б р о н ­
хиальных желёз.
П р е п а р а т ы п р о т и в о п о к а з а н ы при и н д и в и д у а л ь н о й н е п е р е н о ­
с и м о с ти , в I тр и м е с т р е б е р е м е н н о с т и ; к р о м о г л и ц и е в а я ки сл о та и
недокромил — при астматическом статусе; кетотифен следует с осто­
рожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей к о н ­
центрации вним ания.

Лекарственное взаим одействие

К ромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное

действие при предварительном купировании бронхоспазма адрено-
миметиками. К етотифен усиливает седативный э ф ф е к т препаратов,
угнетающих Ц Н С .

И нги б и то ры лейкотриенов

Л ей котр и е н ы (ЛТ) — БАВ, синтезируемые из арахидоновой к и с ­

лоты под действием 5-ли п оокси ген азы (5-ЛО) в нейтрофилах, м о н о ­
цитах, макрофагах, тучных клетках. И д ен ти ф и ц и ро ван ы следующие
ЛТ: ЛТА4, Л Т В 4, Л Т С 4, Л Т Э 4 и Л Т Е 4. В процессе синтеза ЛТ сначала
образуется ЛТА4, из него — Л Т В 4 и Л Т С 4. Л Т С 4 быстро выделяется во
внеклеточную среду, где под вл и я н и е м глутамилтрансфераз образу­
ется Л Т Э 4, из которого под вл и яни ем аминопептидаз или карбокси-
пептидаз — Л Т Е 4. Л Т Е 4 в значительном количестве выводится из орга­
низма почками или с жёлчью. П р евращ ен и е Л Т С 4 в Л Т Э 4 происходит
в течение 3—5 мин, поэтому в первые 15 мин Л Т 0 4 является о с н о в ­
ным ЛТ, та к как образование Л Т Е 4 — более медленный процесс. ЛТ
могут служить причиной развития бронхоспазма. Л Т вызывают отёк
слизистой оболочки дыхательных путей, изм енение секреции слизи,
ин ф и льтрац и ю стенок бронхов и пролиф ерац и ю ГМК, увеличивают
проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эф фекты . П о э т о ­
му большое вн и м ан и е уделяют Л С , угнетающим образование ЛТ или
блокирую щ им их рецепторы.
390 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 17

К л а с с и ф и к а ц и я п р е п а р а то в ,
у г н е т а ю щ и х д е й с тв и е л е й к о т р и е н о в

1. Тормозящие синтез Л Т (ингибиторы 5-ЛО) — зилеутон (в Р Ф

не зарегистрирован).
2. Антагонисты рецепторов ЛТ: зафирлукаст, монтелукаст.

О сновны е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты

В немногочисленных исследованиях выявлена эф ф ективность

препаратов у больных бронхиальной астмой, связанная с их с п о со б ­
ностью блокировать бронхоспазм (табл. 17-1).

Таблица 17-1. Эффективность ингибиторов Л Т при различных видах б рон­

хоспазма
Зафир­ М онте­ Зилеу­
Вид бронхоспазма
лукаст лукаст тон
Л Т 4-инд уцированны й бронхоспазм + + ?

Б ронхоспастический ответ на провокацию

аллергенами
ранний + +
поздний + +

Астма ф изической нагрузки + + 7

Бронхиальная гиперреактивность ? + +

Холодовая астма + ? +

А спириновая астма ? + +

Х роническая бронхиальная астма + + 7

^ _ 1

П р и м е ч а н и е . (+ ) — эффективен; (—) — неэффективен; (?) — сведения не

обнаружены.

Ф армакокинетика

З а ф и р л у к а с т хорош о всасывается после п р и е м а внутрь. П р и ё м

с пищ ей снижает биодоступность на 40%. П и к кон ц ен трац и и в к р о ­
ви достигается через 3 ч, затем она снижается в виде двуфазной к р и ­
вой. Более 99 % препарата связывается с белками Плазмы крови. П р е ­
парат полностью метаболизируется в печени и выводится в основном
 Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... -О* 391

с жёлчью и частично с мочой. Т (/2 составляет приблизительно 10 ч.

Экскретируется с молоком ко рм ящ их женщин.

Показания и режим дозирования

Препараты показаны при бронхиальной астме. Зафирлукаст н а ­

значают по 20 мг 2 раза в сутки, монтелукаст — по 10 мг 1 раз в сутки.

П обочны е эффекты и п р оти воп оказан и я

П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы — головная боль, д и с п е п ти ч еск и е я в л е н и я ,

к р а т к о в р е м е н н о е п о в ы ш е н и е ак т и в н о с т и т р а н с а м и н а з в с ы в о р о т ­
ке крови.
П ротивопоказание к назначению — индивидуальная непрено-
симость.

Лекарственное взаимодействие

С очетание зафирлукаста с э р и т р о м и ц и н о м и т е о ф и л л и н о м п р и ­
водит к с н и ж е н и ю к о н ц ен трац и и зафирлукаста в плазме крови на 40
и 30% соответственно, а с ацетилсалициловой кислотой может п р и ­
вести к п о в ы ш ен и ю его к о н ц ен трац и и на 45%. Сочетание заф и р л у ­
каста с вар ф ар и н о м п риводит к увеличению протромбинового вр е­
мени на 35% в связи с и н гиб и ро ван и ем зафирлукастом изоф ермента
цитохрома Р450 2С9 в печени.
[УШ Л И 1 0 ОТХАРКИВАЮЩИЕ
Н Н Н Ш 1Ь и ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА

О т х а р к и в а ю щ и е средства
Образование бронхиального секрета — одно из обязательных ус-
ловий нормального ф ун кц и о н и р о ван и я бронхиальг ого дерева. Б рон-
хиальный секрет сложен по составу, является прс дуктом секрец и и
бронхиальных желёз, транссудации ком п он ен тов плазмы, метаболиз-
ма подвижных клеток и вегетирующих микроорган тзмов, обмена лё-
точного сурфактанта. По ф и зи к о -х и м и ч еск о й стру жтуре бронхиаль­
н ы й секрет представляет собой м н о г о к о м п о н е н т ный к о л л о и д н ы й
раствор, состоящий из двух фаз — растворимой и нерастворимой. В
растворимой фазе содержатся электролиты, сыворо очные ком п он ен -
ты, локально секретируемые белки, БАВ, фермент ы и их ингибито-
ры. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярну ю структуру и об-
разуется преи м ущ ествен н о вследствие м естно синтезируем ы х
м акромолекулярных гликопротеиновых ко м п л ексо в муцинов.
В аж н е й ш и й механизм, о б е с п е ч и в а ю щ и й с а н а ц и ю ды хательных
путей, — мукоцилиарный транспорт. Скорость прс движения слизи у
здорового человека колеблется от 4 до 20 м м /м и н .
Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность
реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают
н еобходимого д р е н и р о в а н и я , в о зн и к ает к аш ель, ф и з и о л о г и ч ес к ая
роль которого состоит в оч и щ ени и дыхательных пугтей от инородных
веществ, попавш их извне или образованны х эндс генно. При нару-
ш ении бронхиального дренирования кашель станов ится важным ком-
понентом защитной реакции, в этом случае показа но назначение от-
харкивающих средств.

К л а с с и ф и к а ц и я , м е х а н и з м д ей с тв и я ,
основны е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты
ЛС, усиливающие выделение мокроты, подразделяют на следую­
щие группы.
• Собственно отхаркивающие ЛС.
Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства 393

— Отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты т е р ­

м о п си са, истода, алтея, со л о д к и , и п е к а к у а н ы , натрия бензоат,
терпингидрат, л и к о р и н , э ф и р н ы е масла, н ап ри м ер терпеновое,
эвкалиптовое и тимоловое). Л С этой группы при приёме внутрь
оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы с л и ­
зистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного
центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции
бронхиальных желёз. Д ействие этих препаратов непродолж итель­
но, а п овы ш ение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случа­
ев рвоту, поэтому необходимы частые приёмы этих Л С (каждые
2—4 ч). Действующее начало отхаркивающих средств раститель­
ного происхождения — алкалоиды и сапонины. Л С этой группы
способствуют р азж иж ению слизи из-за увеличения транссудации
п л азм ы , у с и л е н и ю м о т о р н о й ф у н к ц и и бр он хо в и п о в ы ш е н и ю
а к т и в н о с т и м ер ц а тел ь н о го эп и те л и я . Э ф и р н ы е масла в малых
дозах вы зы ваю т ги п ерем и ю слизистой оболочки бронхов и п о ­
выш ение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах — су­
жение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьш ение с е к ­
реции слизи.
—Отхаркивающие средства резорбтивного действия (натрия йодид,
калия йодид, ам м они я хлорид, натрия гидрокарбонат) увели чи ­
вают бронхиальную секрецию , вызывают разжижение бронхиаль­
ного секрета и тем самым облегчают откаш ливание. Й о д со д е р ­
ж ащ ие препараты также стимулируют расщ епление белков (через
20—30 мин после п риёма калия йодида йод обнаруживают в с е к ­
рете бронхиальных желёз). П о б о чн ы е действия калия йодида —
о щ ущ ение заложенности носа, насморк, слезотечение.
М уколитические (секретолитические) препараты.
— П ротеолитические ф ерм ен ты (трипсин, химотрипсин, химопсин,
рибонуклеаза) разруш ают пептидные связи гликопротеидов,
уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Э ф ф е к ­
тивны при затруднении откашливания слизистой и гнойной м о к ­
роты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они
могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма.
— Производное цистеина ацетилцистеин расщепляет дисульфидные
связи между м укопротеиновы м и комплексами слизи и тем самым
сниж ает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а т а к ­
же синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. П ри исп ользова­
н ии в виде аэрозоля (по 3—5 мл 20% раствора 2—3 раза в сутки)
3 9 4 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 18

оказывает сильное и быстрое действие. О дн ако у тяжёлых ослаб­

л ен н ы х больных, не сп особ н ы х ак т и в н о о ткаш л и вать мокроту,
применение ацетилцистеина может привести к её н акоп л ен и ю в
просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточно­
сти. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и
п о зи ц и о н н ы й дренаж.
— К препаратам нового поколения относят мукорегуляторы, п р о и з ­
водные алкалоида визицина, — бромгексин и амброксол. Отхар­
кивающее действие у ам броксола (метаболит бромгексина) в ы ­
раж ено сильнее, чем у бром гексина. В ажная особен н ость этих
препаратов, особ ен н о амброксола, — сп о соб н о сть увеличивать
содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования р а с ­
пада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных
п н е в м о ц и т а х II типа. П р е п а р а т ы п о в ы ш а ю т м у к о ц и л и а р н ы й
тр а н с п о рт (оп осредованн о, вследствие увеличения содерж ания
сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соо т­
нош ение серозного и слизистого к о м п о н ен то в мокроты. Б р о м ­
гексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются
вы раж ен н ом у эф ф екту п ресистем ной э л и м и н ац и и . Бромгексин
накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначитель­
ном количестве в сердечной и мыш ечной тканях. После би отран ­
сф о рм ац и и он превращается в амброксол, из которого в печени
образуются неактивные метаболиты.

Показания и режим дозирования

П о к а з а н и я — острые и х р о н и ч е с к и е з а б о л е в а н и я ды хательн ы х
путей, с оп р ово ж д а ю щ и ес я выделением в я з к о й мокроты (острый и
хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэкта-
ти ческая болезнь), лечение и п р о ф и л а к т и к а респи рато рн ого д и с т ­
р есс-си н дром а у недонош енных детей и новорождённых.
Бромгексин назначают по 4 —8 мг 3 раза в сутки в зависимости от
возраста и массы тела больного, амброксол — по 15—30 мг 2—3 раза в
сутки. П ри перо рал ьн о м приёме а м б р о к со л а действие развивается
через 30 мин и продолжается 6—12 ч. П ри тяжёлых состояниях муко-
литики вводят парентерально.
Для л еч ен и я си н д р о м а дыхательной недостаточности у н е д о н о ­
ш ен н ы х детей и н о в о р о ж д ён н ы х а м б р о к со л н азн ач аю т только в / в
или в/м.
 Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства Ф- 395

Побочные эффекты и противопоказания

П о б о ч н о е дей стви е — д и с п е п т и ч е с к и е я в л е н и я , ал л ер ги ч еск и е
реакции. При внутривенном введении могут обусловить артери аль­
ную гипотензию (редко), озноб с п овы ш ением температуры тела.
П р о т и в о п о к а з а н и е — и н д и в и д у ал ьн ая н е п ер е н о с и м о сть , I т р и ­
местр беременности.

Выбор препаратов, контроль

за их эффективностью и безопасностью
Следует отметить, что |32-адреностимуляторы и теофиллин также
усиливают мукоц и л иар н ы й клиренс вследствие расш и рен и я бронхов,
снятия спазма Г М К бронхов, уменьш ения отёка слизистой оболочки.
При проведении ф арм акотерап и и отхаркивающ ими препаратами
стабильный кл и н и ч ес к и й э ф ф е к т развивается на 2 - 4 - й день лечения
(в зависимости от характера и тяжести течения заболевания). У боль­
ных с острым бронхоспастическим синдромом э ф ф е к т и в н о назн ач е­
ние Р2-адреностимуляторов, т е о ф и л л и н а в сочетании с ацетилцисте-
ином или отхаркивающ ими средствами. Необходимо учитывать, что
иногда у больных с х р о н и ч еск и м и обструктивны ми забол еван и ям и
лёгких после первого дня л ечения отхаркивающ ими средствами воз­
никает п о вы ш ен и е адгезии и вязкости мокроты, что предполож итель­
но обусловлено отделением мокроты, накоп и вш ей ся в бронхах и с о ­
держащ ей большое количество детрита, воспалительных элементов,
белков и т.д. В последующие д н и (обычно к 4-му дн ю лечения) к о л и ­
чество м окроты увеличивается, её реологические свойства у лучш а­
ются. С таб и ли зац и ю клинического э ф ф ек т а отмечают на 6—8-е сут­
ки лечения (например, показатели адгезии у больных х роническим и
обструктивны ми забол еван и ям и лёгких при п ри м ен ен и и бромгекси-
на снижаю тся на 46,5%, калия йодида — на 38,7%, бром гексина в с о ­
четании с х и м отри п си н ом — н а 48,4%, х и м отрипсина — на 30%. П р и
д и ф ф у зн о м пораж ен и и бронхов, значительных изменениях ф и з и к о ­
химических свойств мокроты и сн и ж ен ии мукоцилиарного тр а н с п о р ­
та н ео б х о д и м о со ч ет ан и е о т х а р к и в а ю щ и х средств и б р о м ге к с и н а ;
ц е л е с о о б р а з н о также со ч ет ан и е п р о тео л и ти ч ес к и х ф е р м е н т о в или
ац ети лц и стеи н а и бромгексина.
У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным
синдромами Р2-адреностимуляторы, теофиллин лучше сочетать с ам-
броксол о м , бр ом гекси н о м или ацетилцистеином. При хронических
396 Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 18

обструктивны х заболеваниях лёгких, о с о б е н н о при р ес тр и к ти вн о й

дыхательной недостаточности, (32-адреностим уляторы н е э ф ф е к т и в ­
ны. Ц ел ес о о б р а зн о со четание гл ю к о к о р т и к о и д о в , отх ар ки ваю щ и х
препаратов первой трупы и ласольвана.
Резкое сни ж ен ие вязкости и адгезии и значительное увеличение
количества выделяемой м окроты иногда обусловливают ухудшение
общего состояния, усиление кашля, появление одышки. При р а з в и ­
тии этих симптомов следует отменить отхаркивающие препараты или
уменьшить кратность их п риёма и дозу; назначить м-хо л и н обл ока-
торы (тровентол, ипратропия бромид).
Если ч а с т ы й и д л и т е л ь н ы й к а ш е л ь ухудш ает с о с т о я н и е б о л ь ­
ных, отхаркиваю щ ие средства сочетают с п р о ти в о к а ш л ев ы м и п р е ­
паратами.

Противокашлевые средства
Противокашлевые препараты подразделяют на следующие группы
• Препараты центрального действия.
— Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, этилмор-
ф ин, морф ин ) оказывают прямое угнетающее действие на каш -
левой центр в продолговатом мозге. О н и облада ют аналгезирую-
щ им действием, угнетают дыхательный центр, При длительном
п р и м ен ен и и к ним развивается ф и зи ч еская зав 4СИМОСТЬ.
— Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин) оказы-
вают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое деи
ствия, не вызывают угнетения ды хан и я, торм ож ен и я м оторики
ки ш ечни ка, привы кания и лекарственной зависимости.
• Противокаш левые препараты п ер и ф е р и ч е ск о г о действия ( н а п р и ­
мер, п рен ок сд и ази н ). П р е н о к с д и а з и н оказы вает анестезирующ ее
д ей стви е н а слизистую обо л о ч ку д ы хательн ы х п утей и н е з н а ч и -
тельные бр о н х о р а сш и р я ю щ ее и п роти вовосп алительн ое действия.
Н ен ар ко ти ч ески е противокаш левы е препараты обы чно н аз н ач а­
ют до еды 1—3 раза в сутки при сильном продуктивном кашле. У боль­
ных с сухим каш лем при остром бронхите, п о п а д а н и и и н о р о д н ы х
ч астиц в дыхательные пути п р и м ен ен и е п рен о к сд и ази н а, глауцина
недостаточно эф фективно. В этих случаях оправдано назначение ко ­
д е и н а или эт и л м о р ф и н а на ночь (в течение 2—3 суток). При п л еври ­
 Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства Ф 397

те, застойных явлениях в малом круге кровообращ ения во з н и к н о в е ­

ние каш ля мож ет усугубить течение основного заболевания, в этих
случаях показано применение кодеина.
П р и м е н е н и е проти вокаш л евы х препаратов в сочетании с отхар­
к и в аю щ и м и показано, если частый и длительный кашель ухудшает
состояние больных. Если во зн и кн ов ен и е сильного кашля не связано
с бронхолёгочными заболеваниями, показаны как ненаркотические,
та к и н ар ко ти ч ески е п р о ти во ка ш л евы е средства (в зависимости от
тяжести синдрома).
 АНТИГИСТАМИННЫЕ
Г Ш А 14 СРЕДСТВА

Известно, что стимуляция гистаминовых Н ,-р ец еп то ро в приводит

к п о вы ш ению тонуса Г М К и проницаемости сосудистой стенки, п о ­
явлению зуда, замедлению АВ-проводимости, бронхоспазму, тахикар­
дии и т.д. Локализация рецепторов в организме человека и эф ф екты
их стимуляции представлены в табл. 19-1.

Таблица 19-1. Л о к ал и з ац и я гистаминовых Н ,-р е ц е п т о р о в и э ф ф е к т ы их

стимуляции
Локализация
Опосредуемый гистамином эффект
рецептора
Сердце П о л о ж и т е л ь н ы й и н о т р о п н ы й эффект, ухудшение
предсердно-желудочковой проводимости, тахикар­
дия, увеличение коронарного кровотока
ЦНС Седативный эффект, повышение АД, рвота централь­
ного происхождения
Гипофиз Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, ЛГ
Крупные артерии Повышение тонуса
Мелкие артерии Снижение тонуса
Бронхи Сужение (сокращение ГМК)
Желудок (ГМК) Сокращение
Мочевой пузырь Сокращение
Подвздошная кишка Сокращение
Поджелудочная П ов ы ш е ние секреции панкреатического п о л и п е п ­
железа тида

Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопическо­

го синдрома. При 1§Е-опосредуемых аллергических реакциях п р о и с­
ходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются
следующие основные эф фекты.
• В крупных сосудах, к и ш еч ни ке и бронхах (особенно бронхиолах)
активация гистаминовых ^ - р е ц е п т о р о в п р и води т к со к р а щ е н и ю
 Антигистаминные средства ^ 399

ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция сл и ­

зи и р а з в и в а е т с я отёк. Б о л ь н ы е б р о н х и а л ь н о й астм о й в 100 раз
чувствительнее к гистамину, чем здоровые л и ц а (гистаминовый п р о ­
во к а ц и о н н ы й тест).
• В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н ,-р е ц еп -
торов приводит к вазодилатации.

Классификация
Существует несколько к л а с с и ф и к а ц и й ан ти ги стам и н н ы х п р е п а ­
ратов (блокаторов гистаминовых Н ^ р ец еп то р о в ).
• П о одной из наиболее рап ростран ён н ы х кл ассиф и кац и й ан ти ги с­
таминны е препараты подразделяют на препараты I (дифенгидрамин,
прометазин, клемастин, хлороп ирам и н , хифенадин, мебгидролин,
б и к а р ф е н ) и II (ц е т и р и з и н , л ор атади н , эб асти н , ц и п р о геп тад и н ,
азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден) поколений. П р е ­
параты I п о ко л ен и я н азы ваю т также седативными (по осн овн ом у
побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов II п о ­
коления. В настоящее время выделяют и III поколение препаратов
(ф ексо ф ен ад и н , дезлоратадин) — п р и н ц и п и ал ь н о новые средства,
я в л я ю щ и е с я а к т и в н ы м и метаболитами, обладаю щ ие высокой ан-
ти ги стам и н н о й активностью, не оказываю щ ие седативного и х арак­
терного для препаратов II п о ко л ен и я кардиотоксического действия.
• По химическому строению антигистаминные препараты подразделя­
ют на этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные аль-
факарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Б о л ь ш и н с т в о ан ти ги ст ам и н н ы х препаратов обладает рядом с п е ­
ц и ф и ч е с к и х ф а р м а к о л о г и ч е с к и х свойств, характеризую щ их их как
отдельную группу, — противозудным, противоотёчным, анти спасти ­
ч ески м , а н т и х о л и н ер г и ч еск и м , ан ти с ер о то н и н о в ы м , седативным и
м ес т н о а н е с т е з и р у ю щ и м ; п р еп араты также препятствую т разви ти ю
бронхоспазма, вызванного гистамином.
Сравнительная ан ти ги стам и н н ая активность препаратов приведе­
на в табл. 19-2.
400 0- Клиническая фармакология 0- Часть II О- Глава 19

Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных препаратов

по степени блокады гистаминовых ^ - р е ц е п т о р о в
МНН Степень блокады гистаминовых Н^рецепторов
Дифенгидрамин +
Прометазин ++
Хлоропирамин +++
Клемастин, хифенадин ++++
Цетиризин, лоратадин ++++ +
Акривастин, эбастин ++++++

Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов

ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин,
связанный с рецептором, а блокируют л и ш ь несвязанные или осво ­
бож даем ы е р ец еп т о р ы . С о о т в е т с т в е н н о б л о к а т о р ы г и ста м и н о в ы х
Н ^ р е ц е п т о р о в наиболее эф ф ек ти вн ы для предупреждения аллерги­
ческих реакций немедленного типа, а при р азвивш ейся реакции п р е­
дупреждают выброс новых порций гистамина. С вязывание п р еп ара­
тов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов
прямо п роп орц ион альн о концентрации препарата в области р е ц е п ­
торов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики
аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают р е а к ­
цию Г М К бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное ги ­
стамином расш ирение мелких сосудов с увеличением их п р о н и ц а е ­
мости, уменьшают зуд), а их приём при р азвивш ейся аллергической
реакции менее эффективен.

Ф арм акоки не ти ка
Имею тся п р и н ц и п и ал ь н ы е различия в ф а р м а к о к и н е т и к е п р е п а ­
ратов I и II поколений.
Больш инство антигистаминны х препаратов I поколения хорошо
всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 мин,
максимальная выраженность э ф ф ек т а развивается черёз 1—2 ч; д л и ­
тельность действия 4—12 ч. Препараты хорошо проникаю т через ге-
м а т о э н ц е ф а л и ч е с к и й и п л а ц е н т а р н ы й б арьер ы , в м о л о к о матери.
П р он и кн овен и е антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ
приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев
выступает в качестве сущ ественного недостатка и ограничивает их
 Антигистаминные средства ^ 401

п р и м е н е н и е . Б о л ь ш и н с т в о а н т и г и с т а м и н н ы х п р еп ар а то в м е т аб о -
лизируется в печени (70—90% дозы). М етаболиты выделяются в т е ­
чение 24 ч.
А н ти гистам инны е препараты II поколения отличаются з начитель­
но меньшей ли п оф и ль н о стью и поэтому не прон и каю т через ГЭБ и
не вызывают седативного эф фекта.
Молекулы д и ф е н г и д р а м и н а ионизируются при ф и зиологических
значениях рН и активно н е с п е ц и ф и ч н о взаимодействуют с с ы в о р о ­
точ н ы м ал ьбум и н о м . П р е п а р а т взаимодействует с г и с т а м и н о в ы м и
р е ц е п т о р а м и в р а з л и ч н ы х т к а н я х , п оэто м у вы зы ва ет в ы р а ж е н н ы е
побочные эф ф екты . В плазме крови п и к к о н ц ен трац и и препарата,
определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг, равен
7 5 - 9 0 нг/л. Т )/2 составляет 7 ч.
П и к кон ц ен трац и и кл ем асти н а достигается через 3—5 ч после од­
нократного перорального п риёма в дозе 2 мг. Т 1/2 равен 4—6 ч.
М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я ц е т и р и з и н а в крови (0,3 м к г / м л )
достигается через 30—60 мин после его приёма в дозе 10 мг. Препарат
прочно связывается белками плазмы крови. Почечный клиренс п р е­
парата равен 30 м г /м и н , Т 1/2 составляет около 9 ч.
П и к к о н ц ен трац и и акри васти н а в плазме крови достигается через
1,4—2 ч после приёма. П р и б л и з и те л ь н о 65% дозы в н е и з м е н ё н н о м
виде выделяется почками. Т 1/2 равен 1,5—1,7 ч.
Л ор атади н хорош о всасывается из Ж К Т и уже через 15 м ин его
мож но определить в плазме крови. П и щ а не оказывает вл и я н и я на
его всасывание. Т 1/2 составляет 24 ч.

Препараты I поколения
Препараты этой группы имеют следующие особенности действия.
• Седативное действие. Б о л ьш и н с тво препаратов I поколения легко
растворяется в липидах, хорош о п р оникает через ГЭБ и связы вает­
ся с гистаминовы ми Н ,-рец еп тор ам и головного мозга. Седативный
э ф ф е к т пред по л о ж ител ьно связан также с блокадой центральных
серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варь­
ирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и п с и ­
хотро п н ы м и средствами. Ряд препаратов этой группы (например,
докси лам и н) пр и м ен яю т как снотворные. И ногда при приёме п р е ­
паратов развивается п си хо м ото р но е возбуждение (чаще при п р и ­
м ен ени и средних терапевтических доз у детей и токсических у взрос­
402 ^ Клиническая фармакология 0- Часть II ^ Глава 19

лых). В связи с седативным эф ф екто м приём препаратов п р оти во­

показан при вы полнении работ, требующих внимания. Все п р е п а ­
раты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных
ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов
МАО и алкоголя.
• А н к с и о л и т и ч е с к о е действие (у г и д р о к с и з и н а ) п р еп о л о ж и те л ь н о
связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга.
• Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецеп-
торов, наиболее характерно для эт ан о ла м и н о в и этилендиаминов.
При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение м о ­
чеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неал ­
лергическом рините это действие повыш ает эф ф ективность п р еп а­
ратов. Однако вследствие повы ш ения вязкости мокроты препараты
могут усилить брон хообструкц и ю , что о п а с н о при брон хи альн ой
астме. Вследствие блокады м -хо л и н ор ец еп то ро в возможно р а з в и ­
тие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме пред­
стательной железы.
• Противорвотное и противоукачивающ ее действия предположи­
тельно также связан ы с ц ен тр альн о й м -х о л и н о б л о к и р у ю щ е й а к ­
ти вн о с ть ю . Д и ф е н г и д р а м и н , п р о м е т а з и н , м е к л о з и н п р и м е н я ю т
для предотвращения синдром а укачивания, при болезни Меньера.
• П р о т и в о п а р к и н с о н и ч е с к а я активность (у отдельных препаратов)
также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов.
• Противокашлевое действие наиболее характерно для диф енгидра-
мина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолгова­
того мозга.
• Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептади-
на, поэтому препарат п рименяю т при мигреНи.
• а ,- А д р е н о б л о к и р у ю щ а я акти вн ость, п р и в о д я щ а я к р а с ш и р е н и ю
сосудов и преходящему сн и ж ен ию АД, особенно характерна для п р е ­
паратов фенотиазинового ряда.
• М е с тн о ан ест ез и р у ю щ е е д е й ств и е (у б о л ь ш и н с т в а препратов). У
д и ф ен ги драм и н а и прометазина эта активность сильнее, чем у п р о ­
каина.
• Толерантность. Ослабление эф ф ек т а при длительном приёме обус­
ловливает необходимость чередования разных препаратов каждые
2—3 нед.
 Антигистаминные средства Ф 403

Ф армакодинамика
А н т и г и с т а м и н н ы е преп араты I п о к о л е н и я не вл и яю т на синтез
гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных кле­
ток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасши­
ряющее действие. Основной их эф ф ект — предупреждение выброса
гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют п р о ­
филактически перед предполагаемым контактом пациента с аллерге­
ном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на С С С ,
при быстром внутривенном введении могут вызвать снижение АД.
Препараты назначают в первую очередь для проф илактики и л е ­
чения аллергических ринита (эф ф е к ти в н ы у 80% больных), к о н ъ ю н ­
ктивита, зуда и кр ап и вн и ц ы , дерматитов, ангионевротического отё­
ка, некоторых типов экземы, ан аф и лакти ческого шока, при отёках,
вызванных переохлаждением. Их применяю т в сочетании с адрено-
стимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина
и фенотиазина применяют для предупреждения тошноты, рвоты и го­
ловокружения, вызываемых резкими д в и ж ен и ям и , при болезни Ме-
ньера, в по стн арко зн о м периоде утренней рвоты у беременных и при
лучевой болезни. В связи с противозудным, местноанестезирующ им
и аналгезирующим действиями препараты п р именяю т также местно.
Не реком ен дован длительны й приём анти ги стам и н н ы х п р еп ар а­
тов I п околен и я в связи с возмож ным развитием гиперчувствитель­
ности и ф о то сен си б и ли зи ру ю щ и м действием.

Побочные эффекты и противопоказания

П обочны е э ф ф ек ты см. табл. 19-3.
Таблица 19-3. П обочны е э ф ф е к т ы ан тигистам инны х препаратов I п о к о ­
ления
Побочные эффекты Возможный механизм развития
От седативного до снотворного действия Угнетение Ц НС
Гипертермия, судороги Возбуждение Ц НС
Нарушение зрения и мочеиспускания, м-Холиноблокирующее действие
сухость слизистых оболочек, сгущение
мокроты
Тошнота, рвота Антиадренергическое действие
Диарея, запоры Антисеротониновое действие
404 ^ Клиническая фармакология *>■ Часть II ❖ Глава 19

При приёме больших доз препаратов этой группы возможно воз­

н икн овен и е возбуждения и судорог (особенно у детей). П ри р азви ­
тии этих осложнений барбитураты противопоказаны.

Лекарственное взаимодействие
Препараты потенцирую т эф ф е к т ы нар котич ески х анальгетиков,
этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут уси ­
лить действие стимуляторов Ц Н С . При длительном применении они
могут снизить эф ф екти вн ость ЛС, метаболизируемых в печени, н а ­
пример глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Анти-
г и с т а м и н н ы е п р еп араты при со ч е т а н и и с а н т и х о л и н е р г и ч е с к и м и
средствами могут резко усилить эф ф ек т ы последних. И н ги би торы
МАО усиливают эф ф ект антигистаминных ЛС. Некоторые п реп ара­
ты I поколения потенцируют действие э п и н е ф р и н а и н о р эп и н е ф р и -
на на ССС.

Препараты II и III поколений

Препараты этих групп имеют следующие особенности действия.
• Высокая с п е ц и ф и ч н о с т ь и сродство к г и с т а м и н о в ы м ^ - р е ц е п ­
торам при отсутствии в л и я н и я на се р о т о н и н о в ы е и м -х о л и н о р е -
цепторы.
• Быстрое начало кли ни ческого э ф ф ек т а (через 30—60 мин) и д л и ­
тельное действие (24—48 ч). Препараты в значительной степени с в я ­
зываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна куму­
л яци я Л С и / и л и метаболита) и м ед лен н о выводятся из организма.
• П рак ти ч еск и отсутствие седативного д е й ств и я (при приёме п р е ­
паратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развива­
ю щаяся в некоторых случаях, редко служит п ри чин ой отмены п р е ­
парата.
• Толерантность при длительном п ри м ен ен и и не развивается.
• Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы
сердца, что приводит к у дл и н ен и ю интервала 0 —Т и наруш ению
ритма сердца (желудочковая тахикардия «пируэт»!). Риск развития
этого побочного эф ф екта увеличивается при сочетании антигиста­
ми н н ы х средств и ингибиторов изо ф ер м ента цитрхрома Р450 ЗА4
(см. Приложение, табл. 1), нап ри м ер противогрибковых ЛС (кето-
 Антигистаминные средства Ф- 405

кон азол и и трак оназол), м акроли дов (эр и т р о м и ц и н , кл ар и тр о м и -

ци н , но не а з и т р о м и ц и н , так как последний не угнетает и з о ф е р ­
мен т), ан т и д е п р е с с а н т о в (ф л у о кс ети н , сертралин и п ар о к се ти н ),
при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с вы р а­
ж е н н ы м и наруш ен и ям и ф у н к ц и й печени.
В табл. 19-4 представлена сравнительная характеристика антиги-
стаминных препаратов II поколения.

Таблица 19-4. Сравнительная характеристика антигистаминных препаратов

II поколения
Фексо- Лората- Цетири-
Показатель фе надин дин Эбастин
зин
Длительность действия, ч 24 24 24 48
Время наступления эффекта, ч 1 0,5 1 1
Количество приёмов в день 1 1 1 1
Седативное действие Нет Нет Редко Нет
Усиление действия алкоголя Нет Нет Да Нет
Удлинение ()—Т при сочетании Нет Нет Нет Да
с ингибиторами изофермента ЗА4
Увеличение массы тела Нет Нет Нет Нет
П рименение у детей Старше Старше Старше Старше
12 лет 2 лет 2 лет 12 лет
Применение у беременных Воз­ Воз­ Не реко­ Нельзя
можно можно м ендо­
вано
Необходимость снижения дозы Нет Нет Нет Нет
у пожилых людей
Необходимость снижения дозы Да Нет Да Да
при почечной недостаточности
Необходимость снижения дозы Нет Нет Нет Противо­
при нарушении функций печени показан
1711Ш) 9П ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПННИ! IV СРЕДСТВА, П Р И М Е Н Я Е М Ы Е
ПРИ З А Б О Л Е В А Н И Я Х
ОРГАНОВ ПИЩ ЕВАРЕНИЯ

Антацидные средства
Антацидные (апН — против, асШит — кислота) средства — Л С ,
снижающие кислотность желудочного содержимого путём н ей тр али ­
зации соляной кислоты. Согласно выражению Б.Е. Вотчала, «щёло­
чи подметают желудок».
П р и м ен я ю т следующие антацидные препараты: алгелдрат + маг­
ния гидроксид, алюминия фосфат, кальция карбонат + магния кар­
бонат, сималдрат, гидроталцит и др. Ранее в качестве антацидов ш и ­
роко использовали натрия гидрокарбонат и кальция карбонат.
К антацидам предъявляют следующие требования:
• быстрое развитие эф ф екта для купирования боли, изжоги, д и с ­
ко м ф о р т а в области желудка, сп азм а п р и в р а т н и к а , н о р м а л и за ц и и
моторики желудка и прекращ ен и я поступления соляной кислоты в
начальные отделы двенадцатиперстной киш ки;
• большая кислотная (буферная) ёмкость;
• способность поддерживать рН желудочного содержимого на з н а ­
чениях 4 , 0 - 5 , 0 (концентрация Н + при этом снижается на 2—3 п ор я д­
ка, что достаточно для существенного подавления протеолитической
активности желудочного сока);
• безопасность;
• экономическая доступность;
• хорошие органолептические свойства.
Э ф ф екти вн о сть антацидных препаратов оцениваю т по количеству
миллиэквивалентов соляной кислоты, нейтрализуемы х «стандартной»
дозой препарата. Обычно это 1 г твёрдой и 5 мл жид <ой лекарствен-
ной формы, способной поддерживать содержимое >|селудка при рН
3,5—5 в течение 15—30 мин. Следует учитывать, что высокие значе-
ния кислотности желудочного сока сами по себе не служат показа-
нием к п рименению антацидных средств. П ри их вь боре необходи-
мо учитывать, что большинство антацидов не влияет на количество и
кислотность выделяемого желудочного сока.
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <>■ 4 0 7

Р азл и ч аю т си стем н ы е (всасы ваю тся в Ж К Т ) и н еси стем н ы е (не

всасываются в Ж К Т ) ан та ц и д н ы е ЛС. А нтацидные препараты п о д ­
разделяют также на а н и о н н ы е (натрия гидрокарбонат, кальция к а р ­
бонат) и кати онн ы е (гели гидроксидов алю миния и магния). К роме
того, выделяют антациды нейтрализую щ ие и н ейтрализую щ е-обво-
л аки ваю щ е-адсо рби р ую щ и е (например, алгелдрат, алгелдрат + маг­
ния гидроксид, алю м и н и я фосфат).

Системные антацидные средства

К этой группе о тн о с я т натри я ги д р о кар б о н ат и натрия цитрат.
Препараты быстро вступают в реакцию и нейтрализуют соляную к и с ­
лоту желудка, что приводит к умен ьш ен и ю активности пепсина и ус­
транен ию прямого раздражающего действия на слизистую оболочку
желудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и . Они хорош о растворимы в
воде, быстро всасываются и при частом при м ен ен и и приводят к р а з ­
витию н е к о м п е н с и р о в а н н о г о метаб оли ч еского алкалоза, о со б ен н о
б ы стр о р а з в и в а ю щ е г о с я при н а р у ш е н и и в ы д ел и тел ь н о й ф у н к ц и и
почек. П о вы ш ен н ая экск рец и я бикарбоната натрия приводит к о щ е ­
л а ч и в а н и ю м о ч и , что может сп особствовать разви ти ю ф о с ф ат н о го
н ефролитиаза. В связи с си стем н ы м действием натрия ги дрокарбо­
нат в качестве антацидного средства п рим еняю т только для э к ст р ен ­
ного купирования изжоги.

Несистемные антацидные средства

Эта группа включает кальция карбонат, магния оксид, магния к а р ­
бонат, алгелдрат, кальция ф о сф ат и др.
П репараты этой группы нерастворимы в воде, в незначительной
степени всасываются из Ж К Т и не вызывают и зм енений К Щ С . Э ф ­
ф е к т ы н е с и с т е м н ы х а н т а ц и д н ы х средств разви ваю тся м ед л ен н ее,
чем си стем н ы х , одн ако они п родолж аю тся дольше. Д ей стви е п р е ­
паратов дл и тся от 40 м и н до 3—4 ч, поэтому при гастритах или я з ­
венной болезни желудка их назначают не менее 6 раз в сутки через
1—1,5 ч после еды или перед п о явл ен и ем «голодных» болей. Для о п ­
ти м аль н о го н а з н а ч е н и я ан та ц и д н о г о препарата следует учитывать,
что 1 г а л ю м и н и я гидрохлорида сни ж ает кисл отн о сть 250 мл 0,1 н
раствора НС1 до значений р Н = 4 ,0 , 1 г магния оксида — 432 мл 0,1 н
раствора НС1 до р Н = 3 ,5 , 1 г натрия гидрокарбоната — 400 мл 0,1 н
408 <>■ Клиническая фармакология <>■ Часть II <0* Глава 20

раствора НС1 до р Н = 5 —6, 1 г магния карбоната — 200 мл 0,1 н раство­

ра НС1 до р Н = 4 —5.
Гель гидроокиси алю м иния, как и другие гели, обладает вяж ущ и ­
ми, адсорбирующими и смягчаю щ ими свойствами, образует з а щ и т ­
ное покры тие на я зв ен н о й поверхности, мож ет адсорбировать п о ­
в р е ж д а ю щ и е с у б с т а н ц и и ( н а п р и м е р , т о к с и н ы , газы, б а к т е р и и ) .
Важное свойство антацидов, содержащих алю м и н и й , — способность
адсорбировать жёлчные соли, попадающие в просвет желудка путём
рефлюкса из двенадцатиперстной кишки.
Антацидная активность препаратов представлеш в табл. 20-1.

Таблица 20-1. Сравнительная антацидная активность лека} ютвенных средств

Антикисл эт- Содержание
Ингредиенты в 5 мл ная акти 3- натрия,
ность* мг
Алюминия карбонат эквивалентен 400 мг 12 2,9
алюминия гидрохлорида
225 мг алюминия гидрохлорида — —
200 мг магния гидрохлорида 9 1,4
500 мг алюминия гидрохлорида — —
300 мг магния гидрохлорида 27,2 0,8
400 мг алюминия гидрохлорида — —
400 мг магния гидрохлорида — —
40 мг циметинона 24,5 1,14
225 мг алюминия гидрохлорида — —
200 мг магния гидрохлорида — —
250 мг кальция карбоната 18,5 1,2
500 мг кальция карбоната 11 0,0005
320 мг алюминия гидрохлорида 10 Менее 2,3
600 мг алюминия гидрохлорида с симетиконом 16 Менее 2,5

*Антикислотную активность ЛС измеряют в его количес гве (г), необходи-

мом для нейтрализации 50 ммоль ионов водорода.

Показания
Лечение и п р о ф и л акти ка обострений я зв е н н о й болезни желудка
и двенадцатиперстной к и ш к и , лечение пептических язв пищевода,
р еф лю кс-эзофагитов, гастритов с п овы ш ен н о й желудочной с е к р ец и ­
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <0* 4 0 9

ей, си м п т о м ати ч ес к и х язв (желудка, двен ад ц а ти п ер ст н о й к и ш к и и

других отделов Ж К Т ); п ро ф и л акти ка ж елудочно-киш ечных кровоте­
чений при длительном л ечении, например, Н П В С , глю кокортикои-
дами; устранение си н др о м о в гипертонуса п р и в р ат н и к а при резком
п о в ы ш е н и и желудочной с е к р е ц и и , п р о ф и л а к т и к а стрессорных язв
при и нтенсивной терапии.

Побочные эффекты и противопоказания

П р еп ар аты кальция и ал ю м и н и я вызываю т запор, соли м агния
могут оказать послабляющее действие. При приёме кальция к а р б о ­
ната м ож ет развиться г и п е р к а л ь ц и е м и я . При п ри ём е больш их доз
антацидов и высоком содержании кальция в пище возможно р азви ­
тие «молочно-щ елочного синдрома» (сочетание гиперкальциемии и
почечной недостаточности с при зн акам и алкалоза), п р оявл яю щ его ­
ся слабостью, тош н отой , рвотой, головной болью, увеличением с о ­
д ерж ания в сыворотке крови кальция, креатинина. В острой форме
этот синдром может развиться через неделю после лечения раство­
р и м ы м и ан та ц и д н ы м и препаратами. М ногие ан тац и д н ы е п р е п а р а ­
ты содержат и о н ы натрия и при сердечной или почечной недоста­
точности могут вызвать появление отёков. П ри приёме препаратов,
с о д ерж а щ и х а л ю м и н и й , во з м о ж н о развитие э н ц е ф а л о п а т и и . А л ю ­
м и н и я г и д р о о к и с ь (н о не а л ю м и н и я ф о с ф а т ) м о ж ет с в я з ы в а т ь в
к и ш е ч н и к е и оны фтора, что служит одним из факторов развития ос-
теопороза.
Антациды противопоказаны при выраженных нарушениях ф у н к ­
ц и й почек, п овыш енной чувствительности к компонентам препарата.

Лекарственное взаимодействие
А нтацидные средства улучшают всасывание в желудке слабых о с ­
н о в ан и й (например, пропранолола, триметоприма, хлорпромазина)
и ухудшают — слабых к и с л о т (н а п р и м е р , с у л ь ф а н и л а м и д о в , б а р ­
битуратов). Антацидные средства замедляют также всасывание п р е­
паратов ж елеза, Н П В С , б л о к а то р о в ги ста м и н о в ы х Н 2-ре ц е п то ро в,
3 -адрен о б ло като ро в, т е тр ац и к л и н а , изон и ази да, ф е н и т о и н а , ф т о р ­
сод ерж ащ и х ЛС. О щ е л а ч и в а н и е мочи может привести к у м е н ь ш е ­
н и ю ак т и в н о с т и н екоторы х а н т и б и о т и к о в в м оч евы во д я щ и х путях
(см. также главу «Взаимодействие лекарственных средств» и П р и л о ­
ж ение, табл. 2).
410 ^ Клиническая фармакология *>■ Часть II ❖ Глава 20

Ингибиторы протонного насоса

Каталитическая субъединица п р о то н н о го насоса Н +, К +-АТФ аза
участвует в заключительной стадии секреции соляной кислоты в па­
риетальных клетках желудка.
И н ги би торы протонного насоса (н ап р и м ер , омепразол, л а н с о п -
разол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) сп ец и ф и ч ес к и угн е­
тают этот фермент. Больш инство препаратов является пролекарства­
ми, приобретающими фармакологическую активность в париетальной
клетке. Эти Л С — слабые основания, накапливаются во внутрикле­
точных канальцах париетальных клеток, связываю т Н + и претер п е­
вают значительные внутримолекулярные перестройки, превращаясь
в конечном итоге в собственно ингибитор, необратимо взаим одей­
ствующий с 8 Н -группам и белка на апикальной мембране клетки. При
с в я з ы в а н и и двух молекул и н г и б и т о р а с о д н о й м о л еку л ой Н +, К +-
АТФазы образуется необ рати м ы й «блок» и се к р е ц и я кислоты в о с ­
станавливается лиш ь после поступления в клетку новых молекул ф е р ­
мента. Л а н с о п р а з о л в отл и ч и е от о м е п р а з о л а блоки рует ф е р м е н т
обратимо, активность Н +,К +-АТФазы может быть восстановлена кл е­
точным глутатионом.
Для проявления активности ингибиторов протонного насоса н е­
обходимы следующие условия:
• н и зк и е з н а ч е н и я рН в се к р е т о р н ы х к а н а л ь ц а х п ар и ет ел ьн ы х
клеток;
• локализация Н +, К +-АТФазы в мембране канальцев, отделённых
от нейтральной цитоплазмы клеток;
• достижение необходимой концентрации протонированного и н ­
гибитора в кислотных канальцах;
• химическое превращение пролекарства в сульфенамид, и н г и б и ­
рующий Н +, К +-АТФазу.
Восстановление активности Н +, К +-АТФазы происходит по мере
синтеза новых молекул фермента, и длительность действия п реп ара­
та зависит от скорости обновления ферм ен та (50% молекул Н +, К +-
АТФазы обновляется у человека в течение 30—48 ч).
Особенности действия ингибитора протонного насоса следующие:
• он превращается в ингибитор л и ш ь в кислой среде;
• миш ени действия ингибитора — 5Н -гр уп п ы прбтонного насоса,
расположенные в лю минальном пространстве желудка.
После приёма внутрь антисекреторный э ф ф е к т ицгибиторов п р о ­
тонного насоса развивается в течение 1 ч и достигает максимума че­
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <0* 4 1 1

рез 2 ч. П ри курсовом л ечении п о стоя н н ы й э ф ф ек т развивается ч е ­

рез 4 дн я, затем он не усиливается. После ежедневного приёма в дозе
20 мг в течение 7 дней омепразол угнетает секрецию соляной ки с л о ­
ты более чем на 95%, восстановление секреции происходит через 4—
5 дней после отмены препарата. Омепразол не угнетает секрецию п е п ­
сина в той же степени, что соляной кислоты. Пантопразол, в отличие
от о м е п р а зо л а и л а н с о п р а з о л а , более устойчив в ки сл о й среде и в
меньш ей степени взаимодействует с системой цитохрома Р450.

Фармакокинетика
Препараты этой группы относительно неустойчивы в кислой сре­
де, поэтом у их выпускают в виде капсул, таблеток, п окрытых о б о ­
ло ч ко й, или порош ка для приготовления раствора для инфузий.
М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и о м е п р а з о л а при п р и ём е
в виде капсул достигается через 0,5 ч. Значения максимальной к о н ­
ц е н т р а ц и и и п л о щ а д ь под к р и в о й « к о н ц е н т р а ц и я —время» у в е л и ­
чиваю тся при п о в ы ш е н и и дозы и после повторны х приёмов о м е ­
празола, что связано с п овы ш ен и ем его биодоступности вследствие
антисекреторной активности. С корость всасывания и метаболизм и н ­
гибиторов п ро тон н ой помпы варьируют (вследствие генетического
п о л и м о р ф и зм а СУР2С19). Б и о тр ан сф о р м ац и я омепразола п рои схо­
дит при участии и зоф ерментов СУР2С19 и СУРЗА4 цитохрома Р450.
В связи с эф ф ек т о м первого прохождения через печень биодоступ­
ность препарата невысокая и возрастает при увеличении дозы (40,3%
п р и п р и ём е 10 мг, 58,2% — 40 мг, 96,9% — 90 мг), что п р е д п о л о ­
ж и т ел ьн о с в я з а н о с н а с ы щ е н и е м ф е р м ен тов первой ступени м е т а ­
б о л и з м а или улучш ением в сасы вани я вследствие а н ти с ек р ет о р н о й
акти вн ости .
Нет необходимости в ум ен ьш ен и и дозы ингибиторов протонного
насоса при наруш ении ф у н к ц и й почек, печени или у пациентов п о ­
жилого возраста.
Омепразол практически полностью подвергается б и о т ран сф ор м а­
ц и и с образованием неактивны х омепразола сульфона, омепразола
сульф ида, г и д р о к с и о м е п р а з о л а (п и к к о н ц е н т р а ц и и м етаб о ли то в в
плазме крови достигается через 2 ч). Препарат быстро эли м и н ирует­
ся, Т ]/2 составляет 0,5—1,5 ч.
Следует отметить, что для ингибиторов протонного насоса х арак­
терна ф у н к ц и о н ал ь н а я кумуляция, т.е. накопление антисекреторно-
го эффекта.
412 ❖ Клиническая ф а р м а к о л о г и я Часть II Ф Глава 20

Показания и режим дозирования

О сновные показания — язвенная болезнь желудка и дв енадцати­
перстной к и ш к и в стадии обострения, симптоматические, в т.ч. сте­
р оидны е, язвы желудка, х р о н и ч е с к и й гастрит, при необходимости
э р ад и к ац и и НеПсоЬас1ег ру1оп (в составе к о м б и н и р о в а н н ы х схем),
рефлюкс-эзофагит, синдром Золли нгера—Эллисона.
При обострении язвенной болезни двенадцатиперстной к и ш к и и
желудка омепразол назначают в дозе 20—40 мг/сут (у 90% больных
происходит заж и в л ен и е я з в е н н о г о д е ф е к т а в течен ие 4 нед и 30—
40 дней соответственно). Для проф илактики рецидива язвенной б о ­
лезни омепразол применяют в дозе 20 мг (лансопразол — по 30 мг)
3 раза в неделю в течение 4 нед. При синдроме Золлингера—Э л л и со ­
на омепразол сначала назначают по 60 мг 1 раз в сутки, по п о к а з а н и ­
ям дозу мож но повысить до 120 мг в сутки. При назначении омепра-
зола в суточной дозе, п ревы ш аю щ ей 80 мг, его следует п ри н и м ать
2 раза в сутки. Курс лечения обычно равен 2—8 нед.

Побочное действие
Препараты этой группы могут вызвать тошноту, диарею, головную
боль, головокружение, кожную сыпь, редко импотенцию , ги н еком а­
стию, симптомы приступа подагры, слабость, онем ени е пальцев, н а­
сморк. При очень длительном непрерывном п р и м ен ен и и и н гиби то­
ров п р о то н н о г о насоса п р е д п о л о ж и т е л ь н о в о з м о ж н о у м е н ь ш е н и е
синтеза защитного гексозаминсодержащего м у ц и н а в желудке.

Лекарственное взаимодействие
Омепразол замедляет эл и м и н ац и ю ЛС, метаболизируемых в пече­
ни в результате микросомального окисления с участием и зо ф ер м ен ­
тов цитохрома Р450 СУР2С19, СУРЗА4 (например, диазепама, ф е н и -
тоина, н еп р ям ы х антикоагулянтов). О м е п р азол на 10% у м еньш ает
клиренс теофиллина. Ингибиторы протонного насоса замедляют вса­
сы в ан и е Л С , о тн осящ и х ся к слабым ки сл о там , и ускоряют в с а с ы ­
вание оснований. Сукральфат снижает биодоступность омепразола
на 30%, поэтому принимать эти препараты следует с интервалом 30—
40 мин. Антациды замедляют и уменьшают всасывание ингибиторов
протонного насоса, поэтому их следует назначать за 1 ч до или через
1—2 ч после приёма лансопразола.
 Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... 413

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов

К блокаторам гистаминовых Н 2-рецепторов относят циметидин,
ранитидин, ф ам оти дин , низатидин. По химической структуре эти ЛС
отличаются от гистамина «утяжелённой» ароматической частью или
изменением алифатических радикалов. Основу молекулы циметиди-
на составляет и м и дазо л ь н ы й гетероцикл, другие вещества я в л я ю т ­
ся п р о и з в о д н ы м и ф у р а н а ( р а н и т и д и н ) или т и а з о л а ( ф а м о т и д и н ,
низатидин).

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Блокаторы гистаминовых Н 2-рецепторов сп ец и ф и ч ески к о н к у р и ­
руют с гистамином за Н 2-рецепторы и п рактически не оказывают вл и ­
ян ия на э ф ф е к т ы , оп осред ован н ы е стимуляцией гистаминовых Н ^
рецепторов. Главный эф ф е к т Л С этой группы — сниж ение базальной,
ночной и стим улированной (например, гистамином, гастрином, ко­
феи ном , приёмом пищ и) секреции соляной кислоты в желудке. Э ф ­
ф е к т п р е п а р а т о в д о з о з а в и с и м , в б о л ь ш и х дозах они п р а к т и ч е с к и
полностью угнетают секр ец и ю соляной кислоты. Циметидин в дозе
400 мг и н ги б и р у ет с е к р е ц и ю с о л я н о й к и сл о ты на 83—97%, в дозе
200 мг — на 70% (для сравнения: 1 мл 0,1% раствора атропина суль­
фата угнетает секрецию соляной кислоты на 33,4%, 1 мл 0,1% раствора
метацина — на 30,2%). Препараты этой группы, как правило, не о к а ­
зывают существенного влияния на моторику желудка. Циметидин бо­
лее эф ф екти вен при язв ен н о й болезни двенадцатиперстной ки ш ки,
чем желудка. При язве пилороантральной области желудка ц и м ет и ­
дин целесообразно назначать при наличии повы ш ен н ой секреции, а
при язве тела желудка — при нормальной кислотообразующей ф у н к ­
ции. При язве желудка, развивш ейся на фоне ги стам и нореф рактер­
ной ахлоргидрии, циметидин не показан.
При повторных введениях толерантность не развивается, однако
у некоторых больных язвен н ой болезнью желудка возможна р е ф р а к ­
терность к действию препаратов этой группы. Курсовое применение
блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов может вызвать повыш ение
синтеза П г Е 2 в слизистой оболочке желудка и двен ад цати п ерстно й
к и ш к и , что уси л и вает их ц и т о п р о т е к т и в н о е дей стви е. П р е п а р а т ы
могут у м ен ь ш ать си н тез п е п с и н а (на 30—90%), но п р ак т и ч ес к и не
влияют на секрецию бикарбонатов и слизи.
414 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II О- Глава 20

Циметидин в дозе 400 мг ингибирует секрецию соляной кислоты

на 8 3 -9 7 % , в дозе 200 мг — на 70% (для сравнения: 1 и 2 мл 0,1%
раствора атропина угнетают секрецию соляной к 4слоты на 33,4 и 59%
соответственно). Длительность антисекреторног о действия равна 6 —
8 ч. Циметидин также угнетает моторику желуд <а, ослабляет сокра-
щ ен и я его антрального отдела. Ц и м е т и д и н бо^ее э ф ф е к т и в е н при
язвенной болезни двенадцатиперстной ки ш к и , ч^м желудка. При язве
желудка, развившейся на фоне гистаминорефрак гернои ахлоргидрии,
циметидин не показан. Циметидин тормозит мг кросомальное оки с-
ление, подавляя активность изоферментов цитокрома Р450 СУР1А2,
СУР2С9, С У Р 2 0 6 , СУРЗА4, и, следовательно, щожет замедлять м е ­
таболизм многих эндогенных и экзогенных вещ ?ств.
Р анитидин и особенно фамотидин обладают б олее избирательным
действием на гистаминовые Н 2-рецепторы слиз истой оболочки же-
лудка, не влияют на процессы м икросом ального окисления в пече
ни. Они оказывают цитопротекторное действие, улучшая защ итные
свойства слизи.

Фармакокинетика
Основные фармакокинетические параметры ^локаторов гистами-
новых Н 2-рецепторов представлены в табл. 20-2

Таблица 20-2. Фармакокинетические параметры блохаторов гистаминовых

Н 2-рецепторов
Параметр Циметидин Ран11ТИДИН Фамотидин
Средняя разовая доза, мг 400 50 40
Связывание с белком, % 15-26 20 15-22
С гпах’, нг/мл 1200-1800 1180 96
'
Биодоступность, % 70 50 40
/

Т 1/2’ 4 1,9 1,6 3,7

Общий клиренс, л/ч 80 40 1

Выведение с мочой 80 70 72
в неизменённом виде, %
Эффективная концентрация, 400-800 90 -165 13
нг/мл
Время сохранения эффективной 4 8 12
концентрации, ч
 Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... 415

Б л о к а т о р ы г и ста м и н о в ы х Н 2-р е ц е п т о р о в подвергаю тся ч а с т и ч ­

ной б и о т р а н с ф о р м а ц и и в печени, больш ая часть дозы, особ ен н о при
в н у т р и в е н н о м введен и и , вы води тся п оч к ам и в н е и з м е н ё н н о м в и ­
де. Следует отметить, что при приёме ц и м ет и д и н а после еды кривая
к о н ц е н т р а ц и я —время п р и о б р е т а е т д в у г о р б ы й х арактер. П ри н а ­
руш ении ф у н к ц и й почек и печени, а также у пац и ен тов п ож илого
возраста о б щ и й кл и р ен с бл о като ро в ги стам и но в ы х Н 2-р е ц е п т о р о в
с н и ж а е т с я . В п оч ках п р о и с х о д и т не то л ь к о ф и л ь т р а ц и я п р е п а р а ­
та, но и его акти вн ая канальцевая секреция. Блокаторы г и с т а м и н о ­
вых Н 2-р е ц е п т о р о в п р о н и к а ю т через ГЭБ и в к о н ц е н тр а ц и и , д о с т а ­
т о ч н о й для о к а з а н и я ф а р м а к о л о г и ч е с к о г о д е й с т в и я , — в грудное
м олоко.
Необходимо учитывать, что длительное применение Л С этой груп­
пы обусловливает п о с то я н н о высокую активность гистидин д е к а р ­
боксилазы, что приводит к н ако п л ен и ю гистамина в слизистой о б о ­
лочке желудка. В начальном периоде лечения это вызывает усиление
р е п а р а т и в н ы х п р о ц есс о в; при д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и п р еп ара та
вследствие чрезмерного н акоп л ен и я гистамина начинают развивать­
ся ди строф и ческие процессы с образованием эрозий. В случае б ы ст­
рой отм ены блокаторов гистаминовы х Н 2-рецептор ов нередко р а з ­
вивается синдром «рикошета».

Показания и режим дозирования

П о к а з а н и я — х р о н и ч е с к и й гастрит, дуоденит, я зв е н н а я болезнь
двенадцатиперстной к и ш к и , синдром Зо лли нгера—Э ллисона, с и м п ­
томатические язвы желудка и двенадцатиперстной ки ш ки, стероид­
ные язвы, реф лю кс-эзофагит, анастомозит.
Б локаторы гистаминовых Н 2-рецепторов в терапевтических дозах
при лечении язвен н ой болезни р авн оэ ф ф ек ти вн ы . При их назн ач е­
нии болевой синдром у больш инства больных исчезает в течение 1 —
10 сут, эн до ско п ич еск и подтверждаемое заживление происходит че­
рез 4 нед у 6 0 - 8 0 % больных, через 6 нед у 8 0 -9 2 % . Лечебный э ф ф ек т
препаратов развивается медленнее при язвах больших размеров, на
фоне п р и м ен ен и я ацетилсалициловой кислоты или других Н П В С , а
также у больных, злоупотребляющ их табакокурением. П р о ф и л а к т и ­
чески, нап ри м ер в вес ен н е-о с ен н и й период, Н 2-блокаторы п р и м е н я ­
ют в средних терапевтических дозах 1 —2 раза в сутки.
Режим до зи р о ван и я представлен в табл. 20-3.
416 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II <0- Глава 20

Таблица 20-3. Режим дозирования блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов

Пути Терапевтические дозы Кратность
МНН введения назначения
разовая, г суточная, г
Циметидин Внутрь 0,2-0,4 2 4 раза в сутки и на
ночь
В/м 0,2 2 2—4 раза в сутки
В/в 0,2 2 2 - 4 раза в сутки
В/в капельно 0 ,0 7 5 - 1,5 2—3 раза в сутки
0,1 в час
Ранитидин Внутрь 0,15-0,3 0 ,3 - 0 ,9 1—2 раза в сутки
В/м, в/в (1 приём на ночь),
при парентеральном
введении 1 - 2 раза в
сутки, по показани­
ям — по 0,05-0,1 г
каждые 6—8 ч
Фамотидин Внутрь 0 ,0 2 - 0 ,0 4 0 ,04-0,48 По 0,02 г 2 раза в
сутки, 0,04 г на ночь,
по показаниям — по
0,02—0,04 г 4 раза
в сутки

Побочные эффекты и противопоказания

Побочны е действия — головная боль, чувство усталости, с о н л и ­
вость, тош нота, рвота, ди арея, миалгия, кож н ая сыпь. При п р и м е ­
н е н и и ци м етид и н а и р ан и ти д и н а возм о ж н о п овы ш ен и е активности
тр ансам и н аз, содерж ания к р е а т и н и н а в сы воротке крови. При д л и ­
тельном п р и м ен ен и и ц и м етид и н а (более 6 нед) возможны развитие
ней тро - и п а н ц и т о п е н и и , ау то и м м у н н о й гем о л и ти ч еско й ан ем и и ,
сни ж ен ие синтеза гонадотропина, появление г и п ер п р о ла кти н ем и и ,
и м п о т е н ц и и , г и н е к о м а с т и и , галактореи , бр а д и к ар д и и , а р т е р и а л ь ­
ной гипотензии, к и ш еч но й н еп роходи м ости и ди ареи , психических
расстройств, дерматитов, аллергии, п о р а ж е н и й н е р в н о -м ы ш е ч н о й
системы, парестезии, депрессии. П р и бы стром внутривенном в в е ­
ден и и препараты могут вызвать н ар уш ен и я ритма сердца.
П ротивопок азан ия — беременность, лактац ия, выраженные нару­
ш ен и я ф у н кц и й печени и почек.
 Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... 417

Лекарственное взаимодействие
При н азн ач ен и и в сочетании с другими Л С необходимо учитывать,
что цим етид и н и (значительно реже) ран и ти д ин угнетают в печени
активность изоферментов цитохрома Р-450 СУР1А2, СУР2С9, СУР2Э6,
СУРЗА4, что мож ет п р и вести к п о в ы ш е н и ю к о н ц е н т р а ц и и в к р о ­
ви м н оги х Л С (н а п р и м е р , т е о ф и л л и н а , э р и т р о м и ц и н а ) , о с о б е н н о
п о д в ер гаю щ и х ся в ы р а ж е н н о м у э ф ф е к т у первого прохож дения ч е ­
рез печень (например пропранолола, верапамила, морацизина, про-
п аф ен он а).
Курение сн и ж ает э ф ф е к т и в н о с т ь ранитидина. Ранитидин п о в ы ­
шает кон ц ен трац и ю в крови и увеличивает Т 1/2 метопролола с 4,4 до
6,5 ч. Ранитидин и фам оти д ин уменьш ают всасывание итраконазола
и кетоконазола. Антациды, сукральфат замедляют всасывание р а н и ­
т и д и н а и ф а м о т и д и н а (интервал между п ри ём ам и этих препаратов
должен составлять не менее 1 —2 ч).
При сочетании ф а м о ти д ин а с ЛС, угнетающими кроветворение в
костном мозге, увеличивается р и ск развития нейтропении.

Гастропротекторы
К гастропротекторам о тн о ся т ЛС, п о вы ш аю щ и е резистентность
слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной киш ки к воздей­
ствию агр есси вн ы х ф актор ов. Гастропротективное действие может
быть осущ ествлено путём или акти вац и и естественных механизмов
защиты слизистой оболочки, или образования дополнительного з а ­
щ итного барьера в области эрозии или язвы.
Ф арм акологические механизмы защиты слизистой оболочки сле­
дующие:
• повы ш ение устойчивости клеток желудка и двенадцатиперстной
к и ш к и к в о з д е й с тв и ю аг р е с с и в н ы х ф а к т о р о в (и с т и н н а я ц и т о п р о ­
текц ия);
• п о вы ш ен и е секреции слизи и повы ш ение её устойчивости к к и с ­
л о т н о -п е п т и ч е с к о й агрессии;
• с т и м у л я ц и я се к р е ц и и клеткам и слизистой оболочки б и к а р б о ­
натов;
• п о в ы ш ен и е устойчивости кап и лляров к неблагоприятным воз­
действиям и н о р м ал и зац ия м и к р оц и р кул яц и и в слизистой оболочке
желудка и двенадцатиперстной киш ки;
14 - 967
418 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 20

• стимуляции регенерации клеток слизистой оболочки желудка и

двенадцатиперстной кишки;
• механическая защита дефектов слизистой оболочки.
Выделяют 5 групп гастропротекторов.
• П лён коо б р азу ю щ и е — препараты к ол лои д н о го висмута (висмута
три кал ия ди цитрат), сукральфат.
• Адсорбирующие и обволакивающие — сималдрат.
• Цитопротективные — мизопростол.
• Стимуляторы регенерации — метилурацил, пентоксил, этаден, ме-
тандиенон, нандролон, калия оротат, препараты, содержащие АТФ,
биогенные стимуляторы (алоэ, сок каланхоэ, маточное м олочко,
прополис), масло облепихи круш иновидной, масло ш ип овни ка к о­
ричного, препараты корней девясила высокого, солкосерил, гаст-
рофарм и др.
• Стимуляторы образования слизи — препараты корня солодки го­
лой, сок капусты белокочанной и др.
Препараты коллоидного висмута в кислой среде желудка образу­
ют гликопротеин-висмутовый комплекс, кон ц ен тр и р у ю щ и й ся пре­
имущественно в области эрозий и язв. Образуется защитный барьер,
препятствующий обратной д и ф ф у зи и Н +, что ускоряет заживление
поражений. Препараты висмута слабо влияют на агрессивные ф а к ­
торы язвообразования, но предупреждают поражения слизистой о б о ­
лочки желудка химическими раздражителями (например, этанолом,
уксусной кислотой). При применении препаратов коллоидного ви с­
мута на 50% повышается синтез П г Е 2 в слизистой оболочке желудка
или двенадцатиперстной кишки. П ри лечении язвенной болезни ж е ­
лудка и двенадцатиперстной киш ки важное значение имеет также уг­
нетающее действие препаратов висмута на НеИсоЬас1ег ру1оп.
Биодоступность препаратов висмута очень низкая. При курсовом
лечении к о н ц ен тр ац и я висмута в плазме крови достигает 50 м к г /л
п р и бл и зи тел ьн о через 1 мес. При этом к о н ц е н т р а ц и я п реп арата в
желудочном соке составляет 100 мг/л. В сосавш ийся висмут к о н ц е н ­
трируется в почках и выделяется с мочой. Н евсосавш аяся часть дозы
выводится ки ш еч ни ко м в виде сульфида. Т, равен 4—5 сут. При п р и ­
ёме препаратов иногда возможно появление головной боли, голово­
кружения, диареи. При концентрации в крови, равной 100 мкг/л, м о ­
жет развиться висмутовая энцефалопатия.
Препараты висмута ухудшают всасывание тетрациклинов, пр еп а­
ратов железа, кальция. Не рекомендовано сочетание висмута субса-
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <0- 419

ли ци л ата с ан ти ко агул ян там и , проти воп од агр и чески м и средствами

и антидиабетическими препаратами.
С у к р ал ь ф ат — ком п лексн ы й сульфатированный дисахарид, содер­
ж ащ и й ал ю м и н и й . Биодоступность сукральфата низкая (п р и б л и з и ­
тельно 2%), т.е. при приёме внутрь он практически не всасывается. В
кислой среде желудка сукральфат полимеризуется; при его реакции с
кислотой расходуется гидроксид алюминия. Образовавш ийся п о л и ­
анион образует прочные связи с положительно заряж ен н ы м и рад и ­
калами белков слизистой обо л о ч ки желудка и двенадцатиперстной
ки ш к и , о собенно в области эрозий и язв (ко н ц ен тр ац ия препарата в
5—7 раз выше, чем в н еп о раж ён н ы х участках слизистой оболочки).
Защ и тн ы й слой в желудке сохраняется до 8 ч, в двенадцатиперстной
киш ке — до 4 ч.
Сукральфат не обладает вы раж енны м и антацидны ми свойствами,
но приблизительно на 30% тормозит пептическую активность желу­
дочного сока. Он адсорбирует жёлчные кислоты, пепсин и повышает
синтез Пг. П репарат тормозит всасывание тетрациклинов, ф е н и т о и ­
на, ди ги токси на, циметидина.
П о б о чн ы е эф ф екты развиваются редко, препарат может вызвать
наруш ения стула, сухость во рту, неприятные ощ ущ ения в желудке,
тошноту, покраснение и зуд кожи.
С укральф ат не р еком ендован для п р и м ен ен и я беременным, при
нарушении ф ун кц и й почек и детям до 4 лет.
М и зо п ро сто л представляет собой синтетический аналог ПгЕ,. И з ­
вестно, что простагландины (н ап ри м ер, П г С , ПгА, Пг12) в желудке
тормозят секрецию соляной кислоты и снижаю т пептическую а к т и в ­
ность желудочного сока, уменьш ают сосудистую проницаемость, н о р ­
мализуют м и кр о ц и р ку л яц и ю , увеличивают секрецию слизи и б и к а р ­
бонатов. Гастропротективные свойства П г связаны с их способностью
предупреждать поражения слизистой оболочки желудка при воздей­
ствии агрессивных факторов, например Н П В С , этанола, ги п ертон и ­
ческого раствора натрия хлорида.
М изопростол связывается с рецепторами Пг париетальных клеток,
угнетает базальную, стимулированную и ночную секрецию. Э ф ф ек т
препарата развивается через 30 мин после приёма внутрь и п родол­
жается не менее 3 ч. В дозе 50 мкг препарат оказывает кор отковр е­
м енное действие, в дозе 200 мкг — более сильное и длительное. М а к ­
с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и дости гается через 1 2 мин после
приёма. 90% дозы связы вается с белками плазмы крови. Т 1/2 равен
20—40 мин. Препарат не кумулируется и выводится почками в о сн о в ­
420 ^ Клиническая фармакология <0- Часть 11 <0- Глава 20

ном в виде метаболитов. Побочные эф ф ек т ы — диарея, боли в ж и в о ­

те, нарушения менструального цикла, при приёме во время берем ен ­
ности — угроза её прерывания.
Метилурацил — аналог п ирим идиновы х осн овани й , стимулирует
синтез белка, ускоряет регенерацию клеток, способствует более б ы с ­
трому заживлению язв, ожогов.
Метандиенон и нандролон — анаболические гормоны, стимулиру­
ют синтез белка, уменьшают выведение мочевины, ионов калия, серы,
ф осф ора, вызываю т п овы ш ен и е аппетита, увеличение массы тела,
ускоряют заживление язв, ран, ожогов. Препараты показаны для л е ­
чения истощённых больных язвенной болезнью желудка и д вен ад ца­
типерстной кишки.
Солкосерил относится к биогенным стимуляторам. Он представ­
ляет собой небелковый экстракт крови телят, ускоряет регенерацию
тканей при язвен н ы х поражениях, ожогах, отморожениях, п р ол еж ­
нях и т.д.
Алоэ, сок каланхоэ, маточное молочко, прополис также относят к
биогенным стимуляторам.
М а с л о облепихи крушиновидной, масло ш иповника коричного со ­
держат большое количество каротинов, каротиноидов, витаминов С,
Е, фолиевой кислоты и др. Масло облепихи обладает антиоксидант-
ным действием.
Корни девясила высокого содержат эф ирн о е масло, кристалличес­
кая часть которого (геленин) состоит из смеси лактонов алантолак-
тона, его изо- и дигидроаналогов и алантоновой кислоты. Препарат
корней девясила (алантон) стимулирует процессы регенерации т к а ­
ней, в том числе и язвенных поверхностей.
Корень солодки голой содержит большое количество БАВ (н а п р и ­
мер, ликурацид, глицирризиновую кислоту, обладающую противовос­
палительными свойствами, ликвиритон, ликвиритозид, оказывающие
спазмолитическое действие, эф и р н ы е масла, слизи).

Показания

Препараты этой группы п рим еняю т для проф илактики и лечения

эрозий и язв желудка и дв ен адцатиперстной к и ш к и , при реф лю кс-
эзофагите, гастрите, ассоциированном с НеИсоЬас1егру1оп (п реп ара­
ты висмута). Сукральфат показан также при гиперфосфатемии боль­
ным с уремией, находящимся на гемодиализе.
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 421

Противопоказания
Гастропротекторы противопоказаны при беременности, выражен­
ных нарушениях функций почек, п овышенной чувствительности к пре­
паратам. Мизопростол противопоказан при беременности, лактации,
нарушениях ф у н кц и й печени, п о вы ш ен н ой чувствительности к Пг.

Побочные эффекты
При п р и м енении всех гастропротекторов возможны головная боль,
тош нота, рвота, нарушения стула. Редко отмечают аллергические р е­
акц и и в виде ко ж н о й сы п и и зуда. При п р и м е н е н и и ми зопр астол а
иногда наблюдают меноррагии, метроррагии.

м -Х о л и н о б л о ка то р ы
При заб о л ев ан и ях орган ов п и щ е в а р е н и я п р и м е н я ю т п р еп ар аты
красавки (настойку белладонны, экстракт белладонны сухой), к о м ­
би н и р о в а н н ы е препараты красавки (например, бекарбон, белласте-
зин , беллалгин), препараты п ри р одн ы х и си н тети чески х веществ с
м -х о л и н о бл ок и ру ю щ и м и свойствами (атропин, платифиллин, гиос-
ц иамин, ги осц и н а бутилбромид, метоциния йодид, пирензепин).

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
П репараты этой группы блокируют м -холинорецепторы , в резуль­
тате с н и ж а ю т сек ретор н ую ф у н к ц и ю п и щ е в ар и те л ь н ы х и б р о н х и ­
альных желёз, тонус и перистальтические д в и ж ен и я гладких м ы ш ц
пищевода, желудка и к и ш е ч н и к а , мочевого пузыря, оказывают б р о н ­
х о р ас ш и р я ю щ е е действие, увели чи ваю т Ч С С , улучшают п редсерд­
н о-ж ел у д о ч к о ву ю п ро во д и м о сть , вы зы ваю т р а с ш и р е н и е зрачков и
паралич акком одации. Они сн иж аю т базальную и ночную секрецию
желудочного сока, а также стимулированную секрецию (но в м е н ь ­
ш ей степени). Уменьшая количество и общую кислотность желудоч­
ного сока (особенно при преобладании холинергической регуляции
секрец и и), о н и угнетают выработку муцина, сн иж аю т возможность
травматизации слизистой оболочки ЖКТ.
При передозировке препаратов развиваются психическое возбуж­
дение, галлю цинации, судороги, паралич дыхательного центра, р а с ­
4 2 2 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 20

ш ирение зрачков (мидриаз), паралич акко м о дац и и глаз, повы ш ение

внутриглазного давления. В токсических дозах о ни блокируют также
н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и скелетной мускулатуре.
А тропин обладает с и л ь н ы м м -х о л и н о б л о к и р у ю щ и м д ей стви ем ,
проникает через ГЭБ. При введении в вену максимальный эф фект раз­
вивается через 2—4 мин, при приёме внутрь — через 30 мин. С белками
плазмы связывается приблизительно 18% дозы. Препарат метаболи-
зируется в печени, частично выводится почками в неизменённом виде.
П и рен зеп и н — представитель подгруппы сп ец и ф и ч ес ки х б л о к а ­
торов м ,-х о л и н о р е ц е п т о р о в . Он и з б и р а т е л ь н о угнетает с е к р е ц и ю
солян ой кислоты и п еп си н о г ен а и л и ш ь н езн ач и тел ь н о блокирует
м-холинорецепторы слюнных желёз, сердца, гладких м ы ш ц глаза и
других органов. Препарат имеет большее сродство к м,-холинорецеп-
торам в нервных сплетениях желудка, чем в обкладочных клетках и
гладких мышцах, поэтому оказывает преимущ ественно антисекретор-
ное, а не спазмолитическое действие. П и р ен зеп и ^ на 50% снижает
базальную секр ец и ю желудка при приёме внутрь и на 80—90% при
в н у тр и ве н н о м введении. П ри приёме внутрь вса сывается 20—50%
дозы, максимальную концентрацию в крови (50 п^/мл) регистриру­
ют через 2 ч. Препарат легко связывается с белками плазмы крови,
незначительно метаболизируется в печени с образованием н еакти в­
ных метаболитов, выводится в основном почкамг . Т 1/2 равен 11 ч.
П ирензепин стимулирует заживление язв желудка, его применяют по
5 0 -1 5 0 мг/сут в течение 3—4 нед. Препарат п римен яют также при га­
стрите, дуодените, синдроме Зо лли нгера—Эллисона.
М е т о ц и н и я йодид — четвертичное азотистое соединение, п р а к ­
тически не проникает через ГЭБ, в меньш ей степени, чем атропин,
увеличивает ЧСС.
Платифиллин по действию близок к атропину, но менее эффективен.

Фармакокинетика
Показатели ф арм ако ки н ети ки м-холиноблокатбров приведены в
табл. 20-4.

Показания
м -Х о л и н о б л о к а то р ы п о казан ы при острых и хронических язвах
желудка и двен адцати п ерстной к и ш к и , осо б ен н о с сопутствующим
пилороспазм ом.
 Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 423

Таблица 20-4. Показатели фармакокинетики м-холиноблокаторов

Связыва­ С тах
Экскреция
М Н Н Т1 1/2»
ч ние с (про­ Метаболизм
белками порция) почками

Атропин 13-38 50% 1 В печени 50% в неизме­

(частично) нённом виде

Скополамин 7,6 10% 1,5 В печени 50% в неизме­

(частично) ненном виде

П ирензепин 10,8 60% 1,5-2 В печени (не­ 75% в неизме­

значительно) нённом виде

Побочные эффекты и противопоказания

П об очн ы е действия — сухость во рту, мидриаз, тахикардия, нару­

ш е н и я ак к о м о д а ц и и глаз и м о ч еи сп ускан и я, атони я желудка и к и ­
ш ечника. П ри введении в больш их дозах возможно развитие д в и га­
тельных и психических расстройств.
П р о ти в о п о к аза н и я — глаукома, гипертроф ия предстательной
железы.

Противорвотные препараты
Рвота может возникать р еф лекторн о (обычно связана с патологи­
ей органов п и щ е в а р е н и я ), в результате и н т о к с и к а ц и и (в том числе
л екарствен н ы м и препаратами), а также при заболеваниях и п ораж е­
ниях Ц Н С .
П ротиворвотны е средства угнетают рвотный центр (или триггер­
ную зону рвотного центра), т.е. оказывают центральное действие. Их
м о ж но разделить на следующие группы.
• Препараты, блокирую щ ие серотониновы е рецепторы (гранисетрон,
о ндансетрон, трописетрон).
• П репараты , блокирую щ ие д о ф ам и н о в ы е рецепторы (домперидон,
м етоклопрам ид, сульпирид).
• Препараты, блокирующ ие д о ф ам и н о в ы е рецепторы и холинорецеп-
торы (тиэтилперазин).
424 Ф Клиническая фармакология Ф Часть 11 Глава 20

Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы

Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5 - Н Т 3-рецеп-
торы в ЦНС. Препарат устраняет рвоту, индуцируемую цитостатичес-
кими препаратами, при лучевой терапии и в послеоперационном п е­
риоде. При приёме внутрь биодоступность препарата достигает 60%,
м а к с и м а л ь н у ю к о н ц е н т р а ц и ю в к р о в и р е г и с т р и р у ю т через 1,5 ч;
с белками плазмы крови связывается до 70—76% дозы. Т 1/2 при п а ­
рентеральном введении равен 3 ч. Метаболиты выделяются почками.
Препарат противопоказан при п овы ш ен н ой к нему чувствительнос­
ти и в I триместре беременности.
Трописетрон, как и ондансетрон, — кон курен тн ы й антагонист се-
р о т о н и н о в ы х 5 Н Т 3-р е ц е п т о р о в в п е р и ф е р и ч е с к и х тканях и Ц Н С .
Препарат п р и м ен я ю т в о сн о вн о м при тош н о те и рвоте, вызванной
химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами. Тропи
сетрон в течение 20 мин практически полностью (95%) всасывается
при приёме внутрь (С тах в крови отмечают через 3 ч), связывается с
белками плазмы крови (70%), подвергается в печ гни гидроксилиро-
ванию с последующей конъюгацией с глутатионс |М, выводится пре-
имущ ествен н о почками в виде н еакти вн ы х мета эолитов. П репарат
оказы вает дл и тельн ое (до 24 ч) действие. П р и п р и м е н е н и и может
вызвать головную боль, боли в животе, головокружение. П р о т и в о п о ­
казан при гиперчувствительности.
Гранисетрон — высокоселективный антагонис)' 5 Н Т ч-рецепторов.

Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы

П р е п а р а т ы этой группы бл о к и р у ю т д о ф а м и ь овые р ец еп т о р ы в
три ггер н ой зо н е рвотного центра. М етоклопрам ид, д о м п е р и д о н и
сульпирид иногда устраняют тош н оту и рвоту, вызванную ап о м ор -
фи н ом , мо рф ин о м , но н еэф ф екти вн ы при рвоте, обусловленной п р и ­
ё м о м ц и тостати ко в. О н и т о р м о з я т вы работку г астр и н а в ответ на
приём м ясной пищи, оказывают сосудорасширяющее действие, улуч­
шают кровоток в органах брю ш н ой полости, усиливают репаратив-
ные процессы. Сульпирид оказывает также умеренное антисерото-
ниновое действие.
М етоклопрамид и сульпирид в большей степе зи снижают двига-
тельную активность пищевода, ускоряют оп орож н ен и е желудка, п о ­
вышают тонус пищеводно-желудочного сфинктера, повыш ают п ер и ­
стальти ку д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и . М е т о к л о п р а м и д у ск о р я е т
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 425

продвиж ение п и щ и по то н к о й к и ш к е, не усиливает значительно её

перистальтику и не вызывает диарею. Холиномиметические э ф ф е к ­
ты м етоклопрамида и сульпирида ограничены п роксимальны м отде­
лом к и ш еч ни ка, устраняются холиноблокаторами.
М е т о к л о п р а м и д уси л и вает де й ств и е эт а н о л а на Ц Н С , с е д а т и в ­
ный эф ф е к т снотворных средств, повышает эф ф екти вн ость терапии
блокаторами гистаминовых Н 2-рецепторов. В связи с быстрой эваку­
ацией содержимого желудка он улучшает всасывание ац ети лсал и ц и ­
ловой кислоты, парацетамола, диазепама, этанола, леводопы, тетра­
ц и кли н а, ам п и ц и л ли н а. П р еп ар ат замедляет всасывание д и го к си н а
и ц и м е т и д и н а вследствие с т и м у л я ц и и п ер и ст ал ьт и к и к и ш е ч н и к а .
Н ей р о л еп т и к и , особ ен н о производны е ф е н о ти аз и н а и бутирофено-
на, п овы ш аю т ри ск развития экстрап и рам и дны х расстройств.
П ри п р и м е н е н и и д о м п е р и д о н а могут разви ться сухость во рту,
приступ ки ш ечной коли ки, запор. П ри приёме препаратов этой груп­
пы возможны эк стр ап и р ам и д ны е расстройства (у детей и при п о в ы ­
ш енной проницаемости ГЭБ), аллергические реакции, головная боль,
галакторея (вследствие стим уляции секреции пролактина).

Препараты, блокирующ ие
дофаминовые рецепторы и холинорецепторы

Т и эти л п ер ази н блокирует также адрено- и м -х о л и н о р е ц е п т о р ы ,

но связывает доф ам и н овы е рецепторы в нигростриарных путях, о д ­
нако, в отличие от н е й р о л е п т и к о в , не имеет а н ти п си х о т и ч е ск и х и
каталептогенных свойств. Не показан больным с п овы ш ен н ой чувст­
вительностью к препарату, с н а р у ш е н н ы м и ф у н к ц и я м и почек, при
глаукоме, гипертензии, угнетении Ц Н С , паркинсонизм е. Может вы ­
зывать головную боль, головокружение, судорожные подёргивания,
тахикардию.
Препарат угнетает хеморецепторы триггерной зоны рвотного ц е н ­
тра и сам рвотны й центр. В отличие от нейролептиков он не о к а з ы ­
вает антипсихотического действия и не вызывает экстрапирамидны х
н ар уш ений.
Т и эти л п ер ази н п р о ти в о п о к аз ан при угнетении Ц Н С , п а р к и н с о ­
низме, глаукоме, н а р у ш ен и и ф у н к ц и й почек, артери альн ой г и п е р ­
тензии, б е р ем ен н о ст и , п о в ы ш е н н о й к нему чувствительности. Все
перечисленные препараты п ро ти во п ок азан ы в I триместре б ер ем ен ­
ности.
426 Клиническая фармакология Часть II Глава 20

Показания и режим дозирования

П р о т и в о р в о т н ы е препараты п р и м е н я ю т для си м п т о м а т и ч е с к о й
терапии тошноты и рвоты. Препараты, блокирую щ ие серотониновые
рецепторы, применяю т в основном при тош ноте и рвоте, вызванной
хи м и отерап евти чески м и п ротивоопухолевым и средствами, а также
при тошноте и рвоте в послеоперационном периоде.
П р е п а р а ты , б л о к и р у ю щ и е д о ф а м и н о в ы е р е ц е п т о р ы , п р и м е н я ­
ют при тошноте, рвоте, развивш ейся, например, на фоне токсемии,
лучевой терапии, нарушений диеты, п риём а Л С , а также при э н д о ­
скоп и и , п осл еоп ера ц и о н ой атонии к и ш е ч н и к а , ги п о к и н е ти ч еско м
о п о р о ж н е н и и желудка, р е ф л ю к с - э з о ф а г и т е , д и с к и н е з и и ж ёлчн ы х
путей, метеоризме, икоте, в составе ком п лексн ой терапии язвенной
болезни.
Т и эти л п ер ази н , м еток л о п р ам и д, сульп ири д реком ендую т также
при тошноте, рвоте центрального генеза, вы званной, например, вес­
тибулярны ми нарушениями.
Режимы дози р о ван и я противорвотных препаратов представлены
в табл. 20-5.

Таблица 20-5. Режим дозирования противорвотных препаратов

Лекарственные Дозы
МНН формы Кратность
разовая суточная
1 2 3 4 5
Тиэтилперазин Таблетки, суппо­ 0,0065 г, 0,0 0 6 5 - 1—3 раза в сутки
зитории, раствор 1 мл ОД 195 г, внутрь; в/м, в/в
для введения в/в, 1 мл однократно
п/к, в/м

Сульпирид Таблетки, капсу­ 0,05-0,1 г 0 ,3 - 1 ,6 г В 3 приёма

лы, раствор для
приёма внутрь
и инъекций

Метоклопра­ Таблетки, раствор 5 - 2 0 мг 2 0 - 6 9 мг 3 - 4 раза в сутки

мид для приёма внутрь
и введения в/м,
в/в

Домперидон Таблетки, 0,01-0,02 г 0,08 г 3—4 раза в сутки

суспензия
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ^ 427

Окончание табл. 2 0 - 5
1 2 3 4 5
Гранисетрон Таблетки, раствор 0,001 г, 3 мл 0,002 - 2—3 раза в сутки
для внутривенно­ (0,003 г) 0,009 г
го введения
Трописетрон Таблетки, раствор 5—10 мг внутрь, 1—2 раза в сутки
для внутривенно­ от 2 мг в/в капельно
го введения

Ондансетрон Таблетки, сироп, 4—8 мг 2 раза в сутки

суппозитории,
раствор для внут­
ривенного введе­
ния

Лекарственное взаимодействие
М етокло п р ам и д улучшает всасывание ацетилсалициловой к и с л о ­
ты, парацетамола, этанола, тетрац и кли на, леводопы, ам п и ц и л ли н а;
ухудшает аб сор бц и ю д и г о к с и н а . При приёме м ет о к л о п р а м и д а в о з ­
м ож но п о те н ц и р о в а н и е экс т р а п и р а м и д н ы х э ф ф е к т о в производны х
ф е н о ти ази н а и бутирофенона.

Ф ерм ентны е препараты

Н а р у ш е н и я п и щ е в а р е н и я и вса сы ва н и я п и щ и (д и с п е п т и ч е с к и й
синдром, синдром м альабсорбции) характеризуются н ар у ш ен и ­
ем ф у н к ц и й желудка, т о н к о й к и ш к и , п еч ен и или п о дж ел у до ч н о й
железы. О с н о в н ы е к л и н и ч е с к и е п р о я вл ен и я д и с п е п с и и — о щ у щ е ­
ние боли и тяж ести в животе, о тр ы ж ка, вздутие и урчание в ж ивоте,
а си н д р о м а м ал ьаб со р бц и и — ди арея, п р еи м у щ ест вен н о о с м о т и ч е с ­
кая, стеаторея, св я зан н ая с у м е н ь ш е н и е м секрец и и жёлчи или со ка
п одж елудочной железы, с н и ж е н и е массы тела, белковая и в и т а м и н ­
ная недостаточность, о б е зв о ж и в ан и е, д е ф и ц и т ионов.
Ф ерм ен тн ы е препараты применяют, к а к правило, с заместитель­
ной целью в достаточной дозе (в низких дозах они м а л о э ф ф е к т и в ­
ны) и длительно. Л ечение ф е р м е н т н ы м и препаратам не исключает
назначения Л С других групп.
428 Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 20

Препараты, содержащие ферменты

слизистой оболочки желудка
П е п с и н — препарат, со д ер ж а щ и й п ро теол и ти ч ес ки е ф ерм ен ты .
Его получают из слизистой оболочки желудка свиней. Бетаин + п е п ­
син (выпускают в виде таблеток а ц и д и н - п е п с и н ) содержит 1 часть
пепсина и 4 части бетаина. В желудке бетаин подвергается гидролизу
с выделением свободной соляной кислоты.
П епсидил — экстракт слизистой оболочки желудка свиней.
Абомин получают из слизистой оболочки желудка телят и ягнят
молочного возраста, содержит сумму протеолитических ферментов.

Препараты, содержащие ферменты г!оджелудочной

железы (или аналогичные ферментам)
Ф ерм ентны е ЛС этой группы содержат в сво ем составе п и щ ева-
рительные ферменты поджелудочной железы (та бл. 2 0 - 6 ).
К этой группе препаратов относят п ан к реати ^ (содержит трипсин,
амилазу, липазу), оразу (содерж ит амилазу, пр этеазу, мальтазу, л и -

Таблица 20-6. Пищеварительные ферменты поджелудочной железы

Фермент Мишень действия
Амилаза а-1,4-гликозидные связи крахмала, гликогена
Липаза Триглицериды (образование 2-м оноглицеридов и жир-
ных кислот)
Фосфолипаза А. Фосфатидилхолин (образование лизофосфатидилхоли
на и жирных кислот)
Карбоксилэстераза Э фиры холестерина и ж и рорастворим ы х витаминов,
три- и димоноглицериды
Т рипсин’ Внутренние связи белков (осно вные аминокислоты)
Химотрипсин* Внутренние связи белков (ароматические аминокисло­
ты, лейцин, глутамин, метиониа)
Эластаза* Внутренние связи белков (нейтр альные аминокислоты)
Карбоксипепти- Наружные связи белков, включа я ароматические и ней-
дазы А и В* тральные алиф атические (А) и основные (В) ам ино-
кислоты

*Ферменты секретируются поджелудочной железой в неактивной форме и

активируются в двенадцатиперстной кишке.
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... 429

пазу), с о л и з и м ( л и п о л и т и ч е с к и й ф е р м е н т из культуры РетсИИит

зоШит), сомилазу (содержит солизим, амилазу), нигедазу (экстракт
с е м я н ч е р н у ш к и д о м а с с к о й ) , п а н з и н о р м ф о р т е (холевую к и с л о ­
ту, панкреатин, пепсин, ам и н оки слоты , соляную кислоту), п а н к р еа­
тин + ко м п о н ен ты жёлчи + ге мицелл юл азу.
Все ф е р м е н т н ы е Л С р азличаю тся по акти вн о сти ф ер м ен то в, их
составу и существуют в разных лекарственны х формах (табл. 20-7).
В одних случаях это о д н о с л о й н ы е таблетки, растворимые только в
киш ечнике, в других — двухслойные, например панзинорм. Н аруж ­
ный слой его растворяется в желудке, содержит экстракт слизистой
оболочки желудка и ам и н о ки сл оты , а вторая кислотоустойчивая о б о ­
л о ч к а растворяется в к и ш е ч н и к е , содержит п ан кр еати н и экстракт
жёлчи крупного рогатого скота.

Таблица 20-7. Состав ферментных препаратов

Название препарата Набор ферментов и их активность
Абомин Сумма протеолитических ферментов (в 0,2 г 50000 ЕД)
Ацидин-пспсин Пепсин, ацидин, выделяющий НС1
Дигестал 200 мг панкреатина, 50 мг гемицеллюлазы, 25 мг экст­
ракта жёлчи
Мезим форте 4200 ЕД амилазы, 3500 ЕД липазы, 250 ЕД протеаз
Ораза Амилаза, мальтаза, протеаза, липаза
Панзинорм форте 6000 МЕ липазы , 450 МЕ трипсина, 1500 МЕ химо-
трипсина, 7500 МЕ амилазы, аминокислоты, хлорис­
товодородная кислота
П анкреатин Протеаза, амилаза, липаза
Фестал По 10 ЕД липазы и амилазы, 17 ЕД протеазы, 25 мг ком ­
понентов жёлчи, 50 мг гемицеллюлазы

Все препараты ф ерментов различаются по составу, ф ерм ен тати в­

ной активности к ом понентов и лекарственной форме. В одних слу­
чаях о н и п р ед ста вл я ю т со б о й о д н о с л о й н ы е к и ш е ч н о р а с т в о р и м ы е
таблетки, в других — дв у сл о й н ы е таблетки (н ап р и м е р , п а н з и н о р м
форте). Н ару ж н ы й слой п а н з и н о р м а форте, р аство ряю щ и йся в ж е ­
лудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка крупного р о ­
гатого скота и ам и н оки слоты , а кислотоустойчивое ядро, рассасы ва­
ющееся в ки ш еч ни ке, включает панкреатин и экстракт жёлчи.
Наряду с ф ерм ентам и поджелудочной железы и желудка в к о м б и ­
н и р ован н ы й ф ерм ен тн ы й препарат (например, фестал) часто вкл ю ­
430 Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 20

чают и гемицеллюлазу, способствующую расщ еп лен и ю растительных

оболочек, что снижает вы раж енность п р о ц есс о в брож ения, у м е н ь ­
шает газообразование в кишечнике.

Желчегонные, гепатопротективные,
холелитолитические средства
Препараты этой группы влияют на образование жёлчи и её выход
из жёлчных протоков, оказывают защитное действие на гепатоциты
и препятствуют развитию холелитиаза.

Желчегонные средства
Выделяют Л С, стимулирующие образование жёлчи (холеретики),
ЛС, способствующие выведению жёлчи (холекинетики), и миотроп-
ные спазмолитики.

Холеретики
Э ф ф ект холеретиков связан с реф лекторными реакциями со с л и ­
зистой оболочки преимущ ественно тонкой к и ш к и при воздействии
жёлчных кислот или веществ, содержащих эф ирны е масла. К холере-
тикам относят препараты, содержащие жёлчные кислоты, синтетичес­
кие препараты, ЛС растительного происхождения, минеральные воды.
• К холеретикам, содержащим жёлчные кислоты, относят аллохол,
лиобил, холензим, панзинорм форте, фестал.
—Аллохол в своём составе содержит жёлчь, экстракты чеснока и к р а ­
пивы, уголь ак т и в и р о в ан н ы й . П р е п а р а т вызывает сти м у ля ц и ю
секреторной функции печени и ки ш еч ни ка, усиление перисталь­
тики желудка и к и ш е ч н и ка , а также действует на пато л о ги ч ес­
кую м и к р о ф л о р у т о л с т о й к и ш к и . П р и м е н е н и е п р е п а р а т а не
показано при острых заболеваниях печени, жедтухе или и н д и в и ­
дуальной непереносимости.
— Лиобил содержит 0,2 г л и о ф и зи р о в а н н о й бычь й жёлчи. К ом п о
ненты жёлчи стимулируют образование и отток жёлчи, секрецию
сока поджелудочной железой, моторику кишечника.
— Холензим содержит 0,1 г жёлчи, по 0,1 г п орош ка поджелудочной
ж елезы и сл и зи сты х о б о л о ч ек т о н к и х кишок: убой н ого скота.
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 431

В связи с наличием в препарате ф ерментов тр и п си н а и амилазы

он также стимулирует процессы пищеварения.
Синтетические холеретики — гимекромон, осалмид, гидроксиме-
ти л н и ко ти н ам и д, цикловалон и др.
— Г и м екром он возбуждает рецепторы слизистой оболочки к и ш е ч ­
н и ка и рефлекторно усиливает секрецию жёлчи. Препарат п о в ы ­
шает осмотический градиент между жёлчью и кровью, что при во­
дит к увеличению ф ильтрации в жёлчные канальцы электролитов
и воды, сн и ж е н и ю содержания холатов и тем самым препятству­
ет о бр азо в ан и ю камней. Он оказывает также миотропное с п а з ­
молитическое действие на ж елчевыводящ ие пути и их с ф и н к т е ­
ры, но не влияет на моторику жёлчного пузыря и протоков, Г М К
сосудов и ки ш еч н и ка. Г и м екр ом о н быстро всасывается, н е з н а ­
чительно связывается с белками крови, подвергается б и о т р ан с­
ф о р м а ц и и в печени, выводится преимущ ественно киш ечником.
Препарат применяют при дискинезиях жёлчного пузыря и желче­
выводящих путей, холециститах, неосложнённой желчнокаменной
болезни, гепатитах, сопровождающихся холестазом. П р о т и в о п о ­
казан при гиперчувствительности к нему, обострении язв ен н о й
болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки, нарушении свёр ­
тываемости крови. Г и м екр ом о н может вызвать диарею, боли в
животе, головную боль, наруш ение свёртываемости крови.
Х о л ер ет и к и р асти тел ь н ого п р о и сх о ж д ен и я — алоэ д р е во ви д н о е ,
барбарис о б ы к н о в ен н ы й , валериана лекарственная, ду ш и ц а о б ы к ­
новенная, зверобой п роды рявлен н ы й , календула лекарственная, ку­
курузные рыльца, ш и п о в н и к к о р и ч н ы й и многие другие, а также
ф лам ин , флакум ин, кон ваф лави н , берберина бисульфат и др.
— Ф л а м и н — сухой кон ц ен трат бессмертника, содержащий сумму
флавоноидов. Препарат оказывает выраженное желчегонное д е й ­
ствие.
— Кукурузные рыльца (столбики с рыльцами, собранные в период
созревания початков кукурузы) содержат ситостерол, стигмасте-
рол, ж и р н ы е масла, э ф и р н о е масло, с а п о н и н ы и другие а к т и в ­
ные вещества. При п р и м ен ен и и содержащих кукурузные рыльца
препаратов увеличивается секреция жёлчи, уменьшается её в я з­
кость и отно си тел ьн ая плотность, снижается содержание в ней
билирубина.
— Берберина бисульфат (содержит берберин — алкалоид барбариса
о б ы к н о в е н н о г о ) явл яется п р о и зв о д н ы м и зо хи н о л и н а. П о м и м о
432 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 20

гипотензивного, обладает выраженным желчегонным действием.

Его назначают при хроническом гепатите, холецистите. Ж е л ч е ­
го н н ы м э ф ф е к т о м обладает также н а с т о й к а листьев барбари са
амурского.
• М инеральны е воды (например, Ессентуки № 17 и 4, Ижевская, Н а-
фтуся, С м и р н о вск ая , С лавян о вская, Н арзан кисловодский, М и р ­
городская, М осковская, С о ч и н ск ая , Ростовская, С моленская) о б ­
ладают холеретической активностью.

Холекинетики

Их действие свя зан о с п о в ы ш е н и е м тон уса жёлчного пузыря и

снижением тонуса жёлчных путей и сф и н кт ер а Одди. Больш инство
холекинетиков обладает также холесекреторной и п р оти вово с п ал и ­
тельной активностью и п р оти во во с п ал и т ел ьн ы м эф ф екто м . К ним
относятся следующие группы препаратов.
• П реп араты растительного п р ои схо ж д ен и я , н а п р и м е р бе р б ер и н а
бисульфат.
• Синтетические препараты — осалмид, гидроксиметилникотинамид,
фен ип ентол.
— Осалмид стимулирует образование и выделение жёлчи, ум ен ьш а­
ет её вязкость, о казы вает с п а з м о л и т и ч е с к о е действие на Г М К
жёлчных протоков и сфинктеров, обладает гипохолестеринеми-
ческой активностью.
— Гидроксим етилникотинамид усиливает образование и выделение
жёлчи. Кроме того он оказывает противомикробное действие, что
связано с отщ еплением в ки ш ечни ке при его метаболизме ф о р ­
мальдегида. Н и к о т и н а м и д о п ределяет ви там и н ну ю акти вн ость
препарата.
— Фенипентол оказывает преимущественно холеретическое де й ст­
вие. Он возбуждает р ец еп т о р ы с л и зи с то й обол о ч ки к и ш е ч н и ­
ка и р е ф л е к т о р н о стим улирует с е к р е ц и ю ж ёлч и , н о рм ал и зу ет
содержание в ней ХС и жёлчных кислот. К роме того, препарат
по вы ш ает осмотическую ф и л ь тр ац и ю воды и электроли тов в
жёлчные протоки, препятствует образованию жёлчных и холес­
териновых кам ней, стимулирует моторику желудка и к и ш е ч н и ­
ка. П ротивопоказан при острых заболеваниях печени, жёлчного
пузыря, а также механической желтухе.
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... Ф 433

М иотропны е спазмолитики

П ап авер и н , дротаверин, бен ц и кл ан , п и н авери я бромид, тримебу-

тин угнетают активность фосф од иэстеразы , а также блокируют аде-
н о зи н о в ы е рецепторы. В результате развивается сп азм ол и ти ч еск ое
действие.
Б е н ц и к л а н , п о м и м о в л и я н и я на Г М К внутренних органов, о к а ­
зывает умеренны е сосудорасш иряю щ ее и седативное действия, а т а к ­
же обладает аместноанестезирующ ей активностью. П репарат быстро
и п о л н о с т ь ю всасы вается из Ж К Т, м а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в
плазме крови достигается в течение 3 ч после однократного приёма.
Т 1/2 составляет 6 ч, препарат выводится п реимущ ественно почками
(97%) в виде неактивных метаболитов. Б ен ц и клан может вызвать го­
ловокружение, головную боль, возбуждение, сухость во рту, т о ш н о ­
ту, анорексию , диарею, тахикардию.
П и н авер и я бромид оказывает спазмолитическое действие на Г М К
к и ш е ч н и к а и желчевыводящ их путей. При его приёме возможны дис-
пептические наруш ения.
Для быстрого куп и рован и я боли при д и с ки н е зи я х ж е лч евы во д я­
щих путей п р и м ен я ю т также нитраты, однако в связи с вли яни ем на
С С С их не назначают для длительного курсового лечения.

Гепатопротективны е средства

В эту группу включены Л С , п овы ш аю щ ие устойчивость гепатоци-

тов к неблагоприятному воздействию различных факторов и усили­
вающие их детоксицирую щ ие функции.
К ним относят ингибиторы перикисного окисления липидов,
*

э с с е н ц и а л ь н ы е ф о с ф о л и п и д ы и п р еп ар а ты р а с т и т е л ь н о г о п р о и с ­
хождения.
• И н г и б и то р п ер еки сно го о к и с л е н и я ли пи дов (ПО Л ) — тиоктовая
кислота, явл я ю щ аяся коф ерм ен том окислительного декарбоксили-
р ован и я п и р о ви н о гр а д н о й кислоты и а-к е т о к и с л о т , нормализует
эн ер гети чески й , углеводный и л и п и д н ы й обм ены , регулирует м е ­
таболизм ХС. П ри курсовом л ечении препарат улучшает ф у н к ц и и
печени, сни ж ает повреждающее действие токсических экзогенных
и эн доген н ы х веществ. Т иоктовая кислота быстро всасывается из
к и ш е ч н и к а , п и к к о н ц е н т р а ц и и в крови определяют через 50 мин.
Биодоступность при бли зи тельн о равна 30%, в печени препарат п о д ­
434 4- Клиническая фармакология 4- Часть 11 -О- Глава 20

вергается о ки сл ен и ю и конъю гации, выводится преимущ ественно

почками в виде неактивных метаболитов (80—90%). Т 1/2 равен 20—
50 мин, общ и й клиренс — 10—15 м л /м и н . П р и приёме препарата
могут развиться гипогликемия, аллергически^ реакции, он н есо в ­
местим с растворами Рингера и глюкозы. П ри передозировке во з­
можно появление головной боли, тош ноты, рвоты.
• Э ссен ци ал ьн ы е ф о с ф о л и п и д ы содержатся в эссенциале форте Н.
Ф о с ф о л и п и д ы (д и гл и ц ер и н овы е ф о с ф о л и п и д ы х о л и н ф о с ф о р н о й
кислоты, линолевая, линоленовая и другие н ен асы щ енн ы е жирные
кислоты) при курсовом л еч ен и и н ормализую т метаболизм и п р о ­
цессы микроц и ркуляц и и в печени, улучшают её детоксицирующую
фун кц и ю , а также оказывают нормализую щ ее влияние на л и п и д ­
ный состав крови.
• К гепатопротекторам растительного происхождения относят гепа-
тофальк планта, силибинин.
— Гепатофальк планта содержит сухой экстракт плодов растороп-
ши пятнистой, травы чистотела большого и куркумы яванской.
Препарат стабилизирует мембраны гепатоцнтов, обладает анти-
оксидантной активностью, ингибирует проц ессы ПОЛ и препят-
ствует п р о н и кн о в ен и ю в клетку ряда гепатот оксических веществ.
П ом и м о этого, он повыш ает синтез белка в печени, обладает п р о­
тивовоспалительной и антибактериальной активностью.
— С и ли б и н и н взаимодействует в печени со свободными радикала­
ми, прерывает процесс ПОЛ, препятствует разрушению клеточ­
ных структур. В гепатоцитах он стимулирует синтез структурных
и функциональны х белков, стабилизирует клеточные мембраны,
ускоряет регенерацию клеток. С и л и б и н и н плохо всасывается в
ЖКТ, подвергается к и ш е ч н о-п еч ён о ч н о й циркуляции, метаболи-
зируется в печени путём конъюгации, выводится преимущ ествен­
но с жёлчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Т 2 препарата ра­
вен 6 ч. П р о т и в о п о к а з а н при г и п е р ч у в с т в и т е л ь н о с т и к его
компонентам. П р и приёме препарата возможно развитие диареи.

Х ол е л и тол и ти че ски е средства

Холестерин растворяется в жёлчи под влияни ем желчных кислот.

При секрец и и в жёлчь холестерина в чрезм ерны х количествах или
нарушении секреции жёлчных солей (или при сочетании этих нару­
ш ений) возможно осаждение кристаллов холестерина с образовани-
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 435

ем холестериновых камней. Холелелитолитической активностью при

дли тельн ом курсовом п р и м е н е н и и обладают хенодезоксихолевая и
урсодезоксихолевая кислоты, и м ею щ и е м о д и ф и ц и р о в ан н у ю струк­
туру жёлчны х кислот. Эти препараты увеличивают гидроф ильность
жёлчи, препятствуют кри сталли зац и и и выпадению в осадок холес­
т е р и н а и способствую т р а с т в о р е н и ю холестери н овы х кам ней. П о ­
скольку воспалительные процессы в жёлчном пузыре способствуют
к р и с т а л л и з а ц и и х о л ест ер и н а и н а р у ш е н и ю м и н е р а л ь н о г о состава
жёлчи, п р и м ен ен и е п р о ти вом и кр об н ы х средств в этих случаях слу­
жит п ро ф и л ак ти к ой холелитиаза.
Х е н о д е з о к с и х о л е в а я и у р с о д е з о к с и х о л е в а я к и с л о т ы у г н е та ю т
З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазу, что приводит к ум ен ь­
ш ению синтеза холестерина и сн и ж е н и ю его содержания в жёлчи, что
предупреждает в ы п ад ен и е его в осадок, а также мож ет привести к
растворению небольших холестериновых камней. Хенодезоксихоле-
вую кислоту п р и н им аю т по 20 м г /к г в сутки (в 3 приёма после еды),
при этом возможно уменьш ение диаметра конкремента на 0,5—1 мм
в месяц.
Для проведения холелитолитической терапии необходимо, чтобы
камни в жёлчном пузыре были только холестериновыми и с д и а м е т ­
ром не более 2 см, сохранена сократительная ф у н к ц и я жёлчного пу­
з ы р я и к а м н и з а н и м а л и не более 30% его о б ъ ё м а, о тсутствовал и
п ро ти во п ок азан и я (например, активные гепатиты и цирроз печени,
я зв е н н а я болезнь желудка и д в ен ад ц а ти п ер ст н о й к и ш к и , почечная
недостаточность), также н еобходимо соблю дение длительности л е ­
чебного курса (от 4 мес до 2 лет).

И н г и б и т о р ы протеаз
К препаратам, ингибирую щ им протеолитические ферменты в
плазме и тканях, относится ап ротинин. Этот препарат подавляет а к ­
тивность тр и п си н а, п лазм ин а и других протеаз, что приводит к с н и ­
ж ен ию активности фактора Хагемана и блоки ровани ю перехода кал-
л и к р е и н о г е н а в к а л л и к р е и н . В ы ш е у к а з а н н ы е БАВ с п о с о б с т в у ю т
развитию тяжёлых некротически х и зм енений поджелудочной ж е л е ­
зы при её остром воспалении. Следствие действия антиф ерментных
препаратов — замедление образования ки н и н о в (бради ки н и н а в п л аз­
ме крови и кал л и кр еи н а в тканях), вызывающих нарушения м и к р о ­
ц и ркуляц и и , вазодилатацию, п о вы ш ен и е п рон и цаем ости сосудов.
436 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 20

Н а и б о л ь ш е й акти вн о стью обладает а п р о т и н и н , получаемы й из

лёгких крупного рогатого скота. П репарат ингибирует протеолити-
ч еские ф ер м ен ты , в том числе п л азм и н (а кти ват о р ф и б р и н о л и з а).
А протинин п р и м ен я ю т п р еимущ ественно при остром панкреатите,
кровотечениях, свя зан н ы х с п о в ы ш е н н ы м ф и б р и н о л и з о м , для л е ­
чения и п р о ф и л а к т и к и разл и ч н ы х ф о р м ш о к а (эн д о то к си ч ес к о го ,
травматического, гемолитического). После внутривенного введения
препарат быстро распределяется во внеклеточном пространстве, крат­
к о в р е м ен н о н ак ап л и вается в печени. Т 1/2 — о к о л о 150 мин. А п р о ­
тинин разрушается л изосом альны ми ф ерментами почек и выводится
с мочой.

Препараты, применяемы е при диарее

Диарея (понос) — частое или однократное опо рожнение к и ш еч -
н и к а с в ы д е л е н и е м ж и д к и х кал овы х масс более 250 г/сут. Л ю б а я
диарея — к л и н и ч ес к о е п р о я вл ен и е н а р у ш е н и я в сасы вани я воды и
электролитов в киш ечнике. В патогенезе ди ареи участвуют 4 м еха­
ни зм а — ки ш ечная гиперсекреция, п овы ш ен и е осмотического д а в ­
ления в полости ки ш к и , ускорение перистальтики ки ш ечни ка и ки-
шечная гиперэкссудация. Д и арею считают острой , если она длится
не более 2—3 нед, а х ро н и ч еск ой — при её продс лж ительности 4—
6 нед и более.
Тактика при м ен ен и я ЛС при диарее зависит от выраженности ос-
новного и сопутствующих заболеваний. При лечен ии диареи приме-
няют следующие основные группы ЛС.
• Антибактериальные препараты (например, интет рикс, нифурокса-
зид) п р именяю т при диарее бактериальной этиологии.
• Бактериальные препараты (например, бактисубтцл, энтерол, хилак
форте). Бактисубтил представляет собой культуру бактерий 1Р-5832,
хилак форте — беззародышевый водный субстра' ■продуктов обме-
на веществ нормальной м и кроф лоры ки ш еч н и ка, энтерол содержит
ли оф и лизат бактерий Засскаготусез Ьои1агс1И.
• Адсорбирующие средства — смекта, аттапулгит.
— Смекта содержит активное вещество — диокта эдрическии смек
тит, обл ад аю щ и й в ы р а ж е н н ы м и ад со р б и р у ю щ и м и свойствами.
Препарат стабилизирует сли зи сто-б икарбон атн ы й барьер, о бр а­
зует поливалентные связи с гликопротеинами сл изи и препятству-
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 437

ет её разруш ению пищ евари тельн ы м и ферментами. С м е к т а з а щ и ­

щает слизистую оболочку желудка и к и ш е ч н и к а от н еблагоп ри ­
ятного действия ион ов водорода, жёлчных солей, м и к р о о р г ан и з­
мов и их токсинов, а также других раздражителей.
— Аттапулгит представляет собой природный о ч и щ е н н ы й к ол лои д­
ный алю м и н и ево -м агн и евы й силикат, обладающий противодиа-
р ейной, адсорбирующей и обволакивающ ей активностью. В к и ­
ш е ч н и к е а т т а п у л ь ги т о б р азу ет плёнку, а д с о р б и р у е т т о к с и н ы ,
некоторые бактерии, способствует нормализации киш ечной м и к ­
рофлоры, уменьшает выраженность воспалительной реакции с л и ­
зистой оболочки ки ш еч ни ка. Аттапулгит не всасывается в ЖКТ.
Не показан о его п р и м ен ен и е детям до 6 лет, при гиперчувстви­
тельн ости к нему, а также при ам ёбн о й д и з ен те р и и . П р е п а р а т
может нарушать всасывание других ЛС.
Регуляторы двигательной активности желудка и ки ш е ч н и ка — ло-
перамид, октреотид.
— Л оп ерам и д связывается с опиодными рецепторами в кишечнике,
тормозит выделение ацетилхолина и простагландинов, тем самым
снижая тонус и моторику м ы ш еч н о й оболочки кишечника. В к и ­
ш е ч н и к е всасы вается о к о л о 40% дозы , преп ар ат связы вается с
белками плазмы крови (95%). М акси м ал ьн ая кон ц ен трац и я ло-
перамида в крови достигается через 5 ч. П репарат не п роникает
через ГЭБ, метаболизируется в печени; его метаболиты вы д ел я­
ются с ж ёлчью в просвет к и ш е ч н и к а и выводятся с калом. Т 1/2
с о с т а в л я е т 9 —14 ч. П р о т и в о п о к а з а н и я — к и ш е ч н а я н е п р о х о ­
димость, п о в ы ш е н н а я чувствительность к препарату, I триместр
беременности. М ожет вызвать головную боль, чувство усталос­
ти, запоры.
— Октреотид — си н тети чески й аналог соматостатина, обладающий
сходными с ним ф ар м ако л оги ческ и м и эф ф ектам и и значительно
большей продолжительностью действия. Препарат, в частности,
способствует умен ьш ен и ю секр ец и и и двигательной активности
ки ш еч ни ка. Октреотид после подкожного введения быстро вса­
сы в ает ся , п и к к о н ц е н т р а ц и и (5,2 м г /м л ) при введен и и в дозе
100 мкг достигается в течение 25—30 мин; 65% введённой дозы
связывается в плазме с л и п о п р о т еи н ам и и в м еньш ей степени —
с альбуминами; выводится почками (32% в н еи зм ен ён н ом виде).
Т )/2 равен 100 мин, длительность действия — около 12 ч. П р о т и ­
вопоказан при беременности.
438 Клиническая фармакология <>■ Часть II -О- Глава 20

• Лекарственные растения — анис о б ы к н о в ен н ы й , бессмертник п ес­

чаный, девясил высокий, ду ш и ц а о б ы к н о в е н н а я , зверобой о б ы к ­
новенны й, кориандр посевной, к о р о в я к л ек арствен н ы й , лапчатка
прямостоящ ая, мать-и-мачеха обы кновенная, мелисса л ек арствен ­
ная, ромаш ка лекарственная, солодка голая, суш еница топяная, т ы ­
сячелистник обы кновен н ы й , черника, черёмуха обы кновенная и др.

С л а б и т е л ь н ы е средства
Запор — замедленное, затруднённое, редкое или систематически
неполное опорожнение к и ш е ч н и ка (каловые массы обычно твёрдые).
Запор обы чно развивается при наруш ении моторной ф ун к ц и и т о л ­
стой киш ки, ослаблении естественных позывов на дефекацию , орга­
н и ч еск и х и зм ен ен и я х толстой к и ш к и или о кр уж аю щ и х её тк а н ей ,
препятствующих нормальному продвижению кала.
При лечении запоров применяю т следующие группы ЛС — о с м о ­
тические слабительные, средства, то р м о зя щ и е всасывание воды из
к и ш е ч н и к а , с и н те ти ч еск и е с л аб и тел ь н ы е, сол евы е слаб и тел ь н ы е,
средства, увеличивающие объём ки ш ечного содержимого, средства,
размягчающие каловые массы, средства, стимулирующие продвиж е­
ние по киш ечнику каловых масс.
• Осмотические слабительные содержат плохо всасывающиеся угле­
воды (лактулоза) или вы сокомолекулярные полимеры (макрогол),
способствующие задержке в просвете к и ш е ч н и к а воды. При их п р и ­
ёме осмотическое давление химуса в тонкой ки ш ке повышается, что
способствуют секреции воды в её просвет.
—Лактулоза — синтетический полисахарид, снижает концентрацию
ионов ам м ония в крови на 25—50% и ослабляет симптомы печё­
ночной энцеф алопатии; стимулирует разм нож ение м о л о ч н о к и с ­
лых бактерий и перистальтику толстой ки ш к и. В просвете к и ш е ч ­
н ика лактулоза подвергается гидролизу с образованием молочной
и муравьиной кислот, увеличивается осмотическое давление к и ­
ш ечного сод ер ж и м ого с п о в ы ш е н и е м его к и с л о т н о с т и , р а з в и ­
вается с л а б и тел ь н о е дей стви е. П р е п а р а т п р а к т и ч е с к и не в с а ­
сывается в Ж К Т (почкам и выводится о к ол о 3% дозы). Э ф ф е к т
развивается через 24—48 ч после приёма препарата. Лактулоза п ро ­
т и в о п о к а за н а при п о в ы ш е н н о й ч увствительности к препарату,
побочные эф ф екты — диарея, метеоризм, нарушение всасывания
электролитов.
Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... 4- 439

— Макрогол образует водородные связи с молекулами воды в п р о ­

свете к и ш е ч н и к а , у в е л и ч и в а е т в нём о с м о т и ч е с к о е д а в л е н и е ,
нарушает всасывание воды и усиливает перистальтику. Препарат
не всасывается и не подвергается би отран сф о р м ац и и, слабитель­
ный э ф ф е к т возникает через 24—48 ч. При приёме макрогола во з­
мож но появление коли коо бразн ы х болей в ниж них отделах ж и ­
вота и диареи.
Л С , то р м о зящ ие всасывание воды из к и ш е ч н и к а и стимулирующие
перистальтику вследствие раздражения хеморецепторов слизистой
оболочки преимущ ественно толстой ки ш к и , — антрагликозиды. Эта
группа включает препараты листьев сенны (сеннозиды А+В) и с а ­
бура, ко р е н ь р евен я, плоды ж остера, кору к р у ш и н ы , касторовое
масло.
— Препараты сенны содержат комплекс антрагликозидов из л и сть ­
ев се н н ы о ст р о л и с т н о й и у зк о л и ст н о й . С л а б и те л ь н ы й э ф ф е к т
обусловлен то р м о ж е н и е м аб со рбц и и Ыа+, воды и стим уляц и ей
секрец и и № + и воды в просвет к и ш еч ни ка. В результате объём
к и ш е ч н о г о с о д е р ж и м о го у в ел и ч и в ает ся , м о т о р и к а к и ш е ч н и к а
уси л и вает ся . С л а б и т е л ь н ы й э ф ф е к т р азви вае тся через 8—10 ч
после приёма внутрь. Препараты не всасываются и не оказывают
р езорбтивного действия.
— К о рн и и к ор н еви щ а ревеня тангутского содержат ан тр агли ко зи ­
ды и таногликозиды, а также их свободные агликоны (например,
хризоф анол, реин, хризофановую кислоту), смолы, красящие ве­
щества. Слабительное действие возникает через 8—10 ч после п р и ­
ёма внутрь и обусловлено главным образом эм о д и н о м , р еи н ом
и х р и зо ф а н о в о й ки слотой , раздраж аю щ и м и рецепторы с л и з и с ­
той о бол оч ки толстой к и ш к и и в ы з ы в а ю щ и м и усиление её п е ­
ристальтики.
— Жостер слабительный (крушина слабительная). Его плоды содер­
жат антрахиноны и антранолы (рамноэмодин, рамнокатартин),
сахара, п ектины , слизистые и красящ ие вещества, флавоноиды,
горечи негликозидные. Р ам н о ц и тр и н , ксанторамнетин, кем пф е-
рол обеспечивают, кроме слабительного, противовоспалительное
действие препарата.
— К ора кр у ш и н ы ольховидной содержит антрагликозиды, а также
дубильные вещества, органические кислоты, эф ирн о е масло, с а ­
хара, алкалоиды. С лабительное действие круш ин ы обусловлено
в первую очередь антрагликозидами и хризоф ановой кислотой.
440 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть И Ф Глава 20

—Касторовое масло — препарат, получаемый из семян растения к л е ­

щевины. При приёме внутрь в тонкой ки ш ке под действием п а н ­
креатической липазы оно гидролизуется с выделением глиц ери ­
на и рициноловой кислоты, вызывающей раздражение рецепторов
слизистой оболочки к и ш е ч н и ка на всём его протяжении, что п р и ­
водит к усилению перистальтики. С лабительный эф ф ек т р а з в и ­
вается через 3—6 ч после приёма.
• Синтетические слабительные (бисакодил, натрия пикосульфат).
— Бисакодил обладает также ветрогонным действием. Препарат, р а з ­
дражая рецепторы слизистой оболочки толстой ки ш ки, п о в ы ш а ­
ет с е к р е ц и ю сли зи и у си л и вает перистальтику. П р о т и в о п о к а ­
зан при острых воспалительных заболеваниях органов брю ш ной
полости.
— Натрия пикосульфат в к и ш еч ни ке под влиянием сульфатпроиз-
водящих бактерий подвергается гидролизу с образованием с в о ­
бодного ди ф ен ола, раздражающего рецепторы слизистой обол о ч ­
ки толстой к и ш к и и стимулирующего её перистальтику. Препарат
не всасывается. Слабительный э ф ф ек т развивается через 6—12 ч
после приёма. Не рекомендуется н азн ач ен и е натрия п и ко су л ь ­
фата при п о в ы ш е н н о й ч увствительности к п реп аратам се н н ы ,
острых заболеваниях органов пищеварения. Может вызывать н е­
продолжительные коликообразные боли в области кишечника.
• Солевые слабительные (например, натрия сульфат, магния сульфат,
карловарская соль искусственная) практически не всасываются после
приёма внутрь и вследствие создания высокого осмотического давле­
ния удерживают воду в кишечнике, вызывают его растяжение, что в
конечном итоге приводит к усилению его перистальтики и у ч ащ е­
нию дефекации. Кроме того, они оказывают прямое раздражающее
действие на рецепторы кишечника. Солевые слабительные, в о тл и ­
чие от антрагликозидов, действуют на всём протяжении кишечника.
В связи со способностью задерживать всасывание токсинов из к и ­
шечника именно солевые слабительные назначают при отравлениях.
• Средства, увеличивающие объём киш ечного содержимого (сорби-
тол, лам и н ари и слоевища, отруби, льняное семя). Л аминарии с л о ­
евища (морская капуста) — бурая водоросль, интенсивно набухаю­
щая в просвете ки ш ечни ка, что приводит к раздражению рецепторов
слизистой оболочки и способствует ускорени ю о п о р о ж н ен и я к и ­
шечника. Препарат противопоказан при п о вы ш ен н о й чувствитель­
ности к йоду.
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 441

• Средства, размягчаю щ ие каловые массы (вазелиновое, миндальное

и оливковое масла, докузат натрия), облегчают их продвижение по
кишечнику.
• С редства, ст и м у л и р у ю щ и е п р о д в и ж е н и е по к и ш е ч н и к у каловых
масс (п ш ен и ч н ы е отруби, мукофальк). М укофальк — гранулы для
приготовления пероральной суспензии с запахом я блока или ап ел ь­
сина, представляющие собой гидрофильные волокна из наружной
оболочки семян п одорож н ика и удерживающие воду в количествах,
значительно п ревы ш аю щ и х их массу. Препарат предотвращает сгу­
щ ение ки ш ечного содержимого и тем самым облегчает о п о р о ж н е ­
ние ки ш еч ни ка. Практически не всасывается в ЖКТ.

Прокинетики
П р о к и н е т и к и — препараты, нормализую щие двигательную а к т и в ­
ность пищевода, желудка и ки ш ечни ка. К ним относят мето кл о пр а­
мид, дом перидон, тегасерод (табл. 20-8).
П р о к и н е т и к и п р и м е н я ю т при д и с к и н е з и и пищ евода, р е ф л ю к с -
э з о ф а г и т е , ф у н к ц и о н а л ь н ы х р а с с т р о й с т в а х ж е л у д к а, н е я з в е н н о й

Таблица 20-8. С р а в н и т е л ь н а я х ар а к т ер и с ти к а осн овн ы х п р о к и н е т и ч е с -

ких препаратов
МНН
Показатели
метоклопрамид домперидон тегасерод
Локализация Хеморецепторы Хеморецепторы П ериферическое
действия триггерной зоны триггерной зоны д е й с т в и е на Ж К Т
рвотного центра. рвотного центра. через мсжмышсч-
Начальные отделы Начальные отделы ные нервные сп ле­
ЖКТ ЖКТ тения
Механизм Блокатор д о ф а м и ­ Блокатор доф ам и ­ С е л е к т и в н ы й а г о ­
действия новых рецепторов новых рецепторов нист 5 - Н Т 4-рецеп-
торов серотонина
Побочные Сонливость, п о ­ Повышение сек­
эффекты вышенная утом­ реции пролактина
ляемость, экстра-
пирамидные
нарушения, повы­
шение секреции
пролактина
442 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть II ^ Глава 20

(ф ун кц и он ал ь н о й ) ди сп еп си и , синдроме р аздр аж ён н ой к и ш к и , ан -
т и п е р и с т а л ь т и ч е с к о й д и с к и н е з и и ж елуд к а и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й
ки ш к и , послеоперационных нарушениях м о то рики желудка и к и ш е ч ­
ника, органических заболеваниях органов п ищ еварительной с и ст е­
мы с наруш ениями моторной ф ун кц и и желудка и кишечника.
• Метоклопрамид нормализует моторику ЖКТ, повышает тонус н и ж ­
него пищ еводного сф и нктера, п овы ш ает амплитуду перистальти­
ческих волн желудка, способствует дв иж ению кишечного содерж и ­
мого по верхним отделам тонкой ки ш к и , оказывает противорвотное
действие. Препарат п рим еняю т при реф лю кс-эзофагите, ф у н к ц и о ­
нальных расстройствах моторики желудка и кишечника. М ет о к л о п ­
рамид быстро всасывается из ЖКТ, п и к кон ц ен трац и и в плазме к р о ­
ви достигается через 1—2 ч после приёма разовой дозы, связывается
с белками крови (30%), затем быстро распределяется в организме,
выводится почками (85%). Э ф ф е к т сохраняется в течение 1 - 2 ч,
Т равен 5—6 ч. П ро ти в оп ок азан и я — п овы ш ен н ая чувствитель­
ность к препарату, глаукома, феохромоцитома, экстрапирамидны е
расстройства, беременность. При длительном приёме препарата м о ­
гут возникать сухость во рту, диарея, п о вы ш ен н ая сонливость, э к ­
страпирамидные нарушения, а также кожные высыпания (редко).
• Д ом п ери дон увеличивает длительность перистальтических с о к р а ­
щ ений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной ки ш к и ,
нормализует ф у н к ц и ю н иж него пищ еводного сф инктера, с п о с о б ­
ствует дви ж ен и ю желудочного и киш ечного содержимого, о к а з ы ­
вает противотошнотное и противорвотное действия. Препарат п р и ­
м е н я ю т п р и н а р у ш е н и я х д в и г а т е л ь н о й ак т и в н о с т и п и щ е в о д а ,
желудка и начальных отделов кишечника. От лучше других п р оки -
нетиков нормализует моторику пищевода, гладких м ы ш ц желудка
и начальны х отделов к и ш е ч н и к а , более э ф о е к т и в е н у больных с
анорексией, тошнотой, рвотой, болями в жиЕоте, вздутием живота,
особенно при диабетической гастропатии. Д о м п ер и д о н (и меток
лопрамид, но он может вызвать сонливость, астению) эф фективен
при д и скин ези ях желудка и к и ш е ч н и к а у дегей. Препарат быстро
всасывается при приеме внутрь, пик концен рации в крови дости-
гается через 1 ч, связывается с белками крови (до 90%), плохо про
никает через ГЭБ, метаболиты выделяются по ч ками (31%) и киш еч-
н и ко м (66%). Т 1/2 равен 7 - 9 ч. Д о м п ер и д о н п р о ти во п оказан при
повы ш ен н ой чувствительности к нему, ж елудочно-киш ечных кро
вотечениях, н еп р ох о д и м ос ти к и ш е ч н и к а , б е р ем ен н ости . И н о г д а
 Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... 443

может вызвать головную боль, головокружение, сухость во рту, за­

держку стула, аллергические реакции.
• Тегасерод — селек ти вн ы й агонист 5 - Н Т 4-р ецепторов серотонина.
Препарат стимулирует перистальтику желудка и ки ш ечни ка, у м ен ь­
шает болевые ощ ущ ения в животе, действует послабляюще. Кроме
того, он понижает давление в нижнем п ищ еводном сфинктере, с н и ­
жает кислотность в н и ж н ем отделе пищевода, уменьш ает о щ у щ е ­
ние изжоги, эф ф ек ти вен при реф лю кс-эзофагите. Препарат б ы ст­
ро всасывается после приёма внутрь, выводится в виде глюкуронида,
главным образом с жёлчью. Тегасерод практически не вызывает п о ­
бочных эффектов.

Препараты, применяемые
при дисбактериозе кишечника
Д и сбактериоз к и ш е ч н и к а — качественные и количественные и з­
м ен ени я состава ки ш ечной м и кроф лоры .
П ри л е ч е н и и д и с б а к т е р и о за к и ш е ч н и к а используют Л С разн ы х
групп:
• п роти вом и кробн ы е препараты (например, тетрациклины , пени-
ц и лл и н ы , ц еф а л о с п о р и н ы , ф т о р х и н о л о н ы , метронидазол, фуразо-
лидон, сульфаниламиды);
• противогрибковые препараты;
• бактериальные препараты (например, биф идобактерии бифидум,
б и ф и ф о р м , лактобактерии ац и доф и льн ы е, бактисубтил, линекс);
• продукты метаболизма м и кро о рган и зм ов (хилак форте);
• регуляторы пищ еварен и я и двигательной активности к и ш е ч н и ­
ка (ф е р м е н т н ы е препараты и препараты, содерж ащ и е ком п о н ен ты
жёлчи, н ап р и м ер п ан зин о рм форте, фестал), ветрогонные п реп ар а­
ты, средства, нормализую щ ие моторику к и ш е ч н и к а (лоперамид, три-
мебутин);
• иммуномодуляторы;
• слабительные средства;
• антидиарейные средства.
В д а н н о м разделе рассмотрены бактериальные препараты и п р е ­
параты м и кр о б н о го метаболизма.
• Бактисубтил. О д н а кап су л а п реп арата содержит не менее 1 млрд
чистой сухой культуры ш там м а 1Р 5832 ВасНИиз с вегетативными
444 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II ❖ Глава 20

спорами. В ки ш ечни ке он способствует норм али зац ии состава м и к ­

рофлоры. Вегетативные ф ор м ы бактерий, содержащихся в п р е п а ­
рате, высвобож даю т ф е р м ен ты , р а с щ е п л я ю щ и е углеводы, ж и ры ,
белки, что препятствуют развитию процессов гниения. Кроме того,
бактисубтил нормализует синтез витаминов группы В и Р к и ш е ч ­
ной микрофлорой.
• Б и ф и д о б ак те р и и бифидум содерж ит ж и вы е б и ф и д о б а к т е р и и а н ­
та го н и сти чески акти вн о го ш там м а В\{МоЬас1ег'шт Ы/Шит № 791.
Препарат служит антагонистом больш инства патогенных и услов­
но-патогенных микроорганизмов толстой киш ки, стимулирует п и ­
щеварение, повышает неспецифическую резистентность организма.
Он показан при дисбактериозе киш ечни ка, связанном с а н т и б и о ­
т и к е - или гормонотерапией, лучевой и химиотерапией, синдроме
раздражённой ки ш ки и других заболеваниях толстой кишки.
• Б и ф и ф о р м — киш ечно-растворимы е капсулы, содержащие не м е­
нее 107 В1/ШоЬас1епит 1оп§ип, а также 107 Еп(егососсиз /аесш т . П р и ­
меняют по 1 - 2 капсулы в день во время еды.
• Хилак форте содержит беззародышевый водный субстрат продук­
тов обмена веществ ЕзскепсЫ а соН, Ьас1оЬасШиз асШоркИиз, Ьас1о-
ЬасШиз кеЕеНсиз, 51гер(ососсиз/аесаИз. Препарат нормализует состав
микрофлоры киш ечника, нормализует рН в просвете толстой к и ш ­
ки и водно-электролитный баланс. П р и м е н я ю т при дисбактериозе
к и ш еч ни ка различной этиологии.
• Линекс — капсулы, содержащие Ьас1оЬасИ1из асШоркНиз, В1/1с1оЬас-
(епит, 51гер1ососсиз/аесаИз. М олочноки слы е бактерии синтезируют
молочную и, в меньш ей степени, уксусную и пропиленовую ки с л о ­
ты. О н и участвуют во в с а с ы в а н и и м о н о с а х а р и д о в , с т а б и л и з и р у ­
ют мембраны клеток кишечного эпителия, регулируют всасывание
электролитов. П овы ш ен и е кислотности в просвете ки ш ечни ка п р и ­
водит к замедлению роста патогенных и условно-патогенных м и к ­
роорганизмов. При курсовом п ри м ен ен и и л и н е кс нормализует с о ­
став киш ечной микрофлоры.
Г Л П Ь П П| ЛЕКАРСТВЕННЫ Е СРЕДСТВА,
ПННШ 1 \ ВЛИЯЮ Щ ИЕ НА СИСТЕМУ
СВЁРТЫ ВАНИЯ КРОВИ

А н т и к о а г у л я н т ы п р я м о г о действия
К ЛС этой группы относят гепарин (средняя молекулярная масса
от 10 000 до 16 ООО Д) — естественны й п ротивосвёрты ваю щ ий ф а к ­
тор организм а, вы рабаты ваем ы й тучными клетками, а также полу-
си н тети ч ески е н и зк о м о л е к у л я р н ы е гепарины с молекулярн ой м а с ­
сой 4000—6000 Д (например, эн ок са п а р и н натрий) и антитромбин III.

М е х а н и зм действия и основны е
ф ар м ак о д и н а м и ч е ск и е эффекты

Гепарин блокирует практически все факторы свёртывания крови,

обладает вы р аж ен н ой ан титром биновой активностью, нарушает п е­
реход п ротром б и н а в тром бин и угнетает активность тромбина, т о р ­
мозит агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы и
умеренно повыш ает ф и б р и н ол и ти ч ес к и е свойства крови.
При соеди н ен и и с гепарином активность ан титром бина III возра­
стает до 700 раз. А к ти в и ро ван н ы й антитромбин III подавляет сери-
новые протеазы — факторы свёртывания Па, УПа, Ха, Х1а, ХПа. Ге­
п ар и н в б о л ь ш и х дозах и н а к т и в и р у е т о б р а з о в а в ш и й с я в и зб ы тке
тро м б и н и п р ед о твращ ает об р а зо в ан и е ф и б р и н а из ф и б р и н о г е н а ,
умеренно сниж ает агрегацию тромбоцитов. Он также повыш ает а к ­
тивность л и п оп р отеи н о вой л и пазы , участвующей в выведении хило-
м и кр о н ов из плазмы крови.
Действие гепарина зависит от его кон ц ен трац и и в плазме крови:
если она ниже 0,1 Е Д /м л , препарат замедляет активацию X фактора
свёртывания, не изменяя времени свёртывания. В концентрации 0,2—
0,5 Е Д / м л ге п а р и н вы зы вает г и п о к о а г у л я ц и ю , у величивает время
свёртывания крови (протром биновое время), препятствуя образова­
нию тромба. В кон ц ен трац и и более 0 , 7 - 0 , 8 ЕД /мл гепарин увеличи­
вает п р отро м б и н ово е время, а в ко н ц ен тр ац и и 1 Е Д /м л (при дозах
более 100 000 ЕД/сут) обладает ан ти тро м би н овы м действием и бл о ­
кирует агрегацию тромбоцитов.
446 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II <0- Глава 21

Гепарин оказы вает ан т и а т е р о с к л е р о т и ч е с к о е (сниж ает к о н ц е н ­

т р а ц и и ХС и (3-л и п о п р отеи н о в с ы в о р о т к и к р о в и ), а н а л г е з и р у ю -
щее, противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрес-
сивное, ги погликем ическое (п о те н ц и р о в а н и е действия инсулина и
других сахароснижающих препаратов), диуретическое и калийсбере-
гающее действия; снижает активность гиалуронидазы; ф и зи оло ги ч ес­
кий антагонист гистамина, серотонина, А К Т Г и альдостерона; т о р ­
мозит реакцию Аг-АТ, уменьшает активность системы комплемента,
усиливает о к и с л и т е л ь н о е ф о с ф о р и л и р о в а н и е в сосудистой стенке
и костном мозге. Гепарин сн и ж а ет О П С С за счёт р а с ш и р е н и я р е ­
зистивных сосудов, устраняет спазм к о р о н ар н ы х артерий. При и с ­
п о л ь з о в а н и и бо л ь ш и х доз в ы з ы в а е т л е й к о - и т р о м б о ц и т о п е н и ю ,
по вы ш ает с о д е р ж а н и е р ет и к у л о ц и то в , л и м ф о ц и т о в , м о н о ц и т о в и
э о з и н о ф и л о в . П р е п а р а т усиливает ф у н к ц и и щ и т о в и д н о й ж елезы ,
уменьшает связывание ти р ок си н а с белками. Уровень тиреотропно-
го гормона при этом снижается.
Н изкомолекулярные гепарины получают из «обычного» гепарина
методом д е п о л и м е р и з а ц и и в с п ец и ал ь н ы х условиях. Б о л ьш и н с тв о
низкомолекулярных гепаринов обладает выраженной активностью в
отнош ении фактора Ха и слабой в отнош ении Па. Антиагрегантная
ак ти вн ость н и з к о м о л е к у л я р н ы х геп ар и н о в вы ш е, чем в л и я н и е на
активированное частичное тромбопластиновое время, что отличает
их от «обычного гепарина». В связи с более слабым влиянием на т р о м ­
бин, адгезию тромбоцитов и систему ф и б р и н о л и з а ни зком олекуляр­
ные гепарины вызывают меньше побочных эффектов.
А н ти тро м би н III в виде л и о ф и л и з и р о в а н н о г о сухого ак ти вн ого
вещества идентичен кофактору гепарина; в отличие от последнего,
он не содержит консервантов и пирогенных веществ. Механизм его
действия и ф а р м ак о л о г и ч е ск и е э ф ф е к т ы обусловл ены его взаи м о-
действием с тромбином с образованием комплексов, что препятствует
превращ ению ф и б ри ногена в фибрин.

Фармакокинетика
Гепарин пр актич ески не абсорбируется из Ж К ' хорошо всасы
вается при в н у т р и м ы ш е ч н о м и п о д к о ж н о м в ве д ен и и . Н е п р о н и
кает через плаценту и в м о л око матери. Объём ра определении 4 0 -
100 мл/кг. В значительной степени связы вается с ЛП, мен ьш е — с
ф ибриногеном, глобулинами, незначительно — с ал ьбуминами плаз-
мы. П р е п а р а т метаболизируется в печен и , почка> : и с о е д и н и тел ь -
ной ткани до урогепарина с низкой антикоагулянтной активностью.
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... Ф 447

В н еи зм ен ён н о м виде элиминируется почками л и ш ь при внутривен­

ном введении в больших дозах. О б щ и й клиренс (0,5—2,0 м л /м и н ) и
Т (30—150 мин) зависят от дозы. Т 1/2 у мужчин меньше, чем у ж е н ­
щин; он укорачивается у курильщ иков, резко уменьшается при т р о м ­
боэмболии лёгочной артерии и незначительно — при венозных т р о м ­
бозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выраженных
нарушениях фун кц и й почек, печени.
С тах низком олекулярны х гепаринов достигается через 3 ч после их
подкожного введения. Т 1/2 колеблется от 2 до 4 ч. Активность в о т н о ­
ш ении Ха ф актор а отмечается в течение 18 ч, в отн ош ен и и Па — не­
значительна и достигает максимума через 3 ч после введения.

Показания и режим дозирования

Гепарин п рим еняю т для про ф и л актики и лечения венозных т р о м ­

бозов и э м б о л и й , т р о м б о э м б о л и и лёгочной артерии, артериальных
тр ом боэм болий у больных с п о ро кам и сердца, мерцанием предсер­
дий. Препарат рекомендуют при ДВС, для п рофилактики тромбозов
и эмболий у больных с протезированными клапанами сердца, стено­
кардией, инфарктом миокарда. Гепарин — средство выбора для п ро ­
филактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у беременных.
Н и зко м ол екул ярн ы е гепарины показаны для лечения и п р о ф и л а к ­
ти ки тром бозов и эм болий, о со б ен н о в хирургической и о р топ ед и ­
ческой п рактике, для п р о ф и л а к т и к и гемокоагуляции при гем оди а­
лизе при л ечении О П Н и ХПН.
А нтитромбин III показан при его врождённой или приобретённой
нед о ста то ч н о сти , тяж ёлых н ар у ш е н и я х ф у н к ц и й печени, желтухе,
коагулопатиях, для п р о ф и л а к т и к и и л еч ен и я т р о м б о э м б о л и ч е с к и х
о сл о ж н ени й .
Режим дози р о ван и я зависит от характера заболевания и пути вве­
ден ия (табл. 21-1).

Таблица 21-1. Длительность действия гепарина при разных путях введения

Латентный Продолжитель­ Выраженность
Путь введения
период, мин ность действия, ч эффекта
Внутривенный 0-10 2-6 ++++
Внутримышечный 15-60 2-8 +++
Подкожный 40-90 4-12 ++

П р и м е ч а н и е : ( + + ) — умеренный; ( + + + ) — сильный; ( + + + + ) — очень

сильный.
448 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II <0- Глава 21

П об о чн ы е эффекты и п р о ти в о п о к а за н и я

П р и м е н е н и е гепарина в п рофилактических дозах 2 раза в сутки не

вызывает тяжёлого геморрагического синдрома. Риск кровотечений
увеличивается при прерывистом п р и м ен ен и и больших доз гепарина,
его внутривенном введении, длительном п р и м ен ен и и (более 2—3 нед).
При отсутствии факторов риска после отмены гепарина геморраги­
ческий синдром быстро исчезает.
Аллергические реакции наблюдают редко; о ни выражены н е з н а ­
чительно, проявляю тся головной болью, артралги ям и , м и ал ги ям и ,
к рапивницей, кожным зудом на 3—7-й день лечения, а также при п о ­
вторных назначениях гепарина после 5—7-дневного перерыва.
Преждевременная отмена гепарина способствует развитию повтор­
ных тромбозов.
В л и я н и е г е п а р и н а на со е д и н и тел ь н у ю т к а н ь может п ри вести к
локальному, а иногда генерализованному вы падению волос, реже —
к их поседению. Эти п р оявл ен и я во зн и каю т чащ е всего на 3—20-й
неделе лечения и продолжаются от 3 до 25 нед. Алопеция, как п р ав и ­
ло, исчезает через 1—2 мес после отмены препарата.
Быстрое в н у три ве н н о е струйное введение больш их доз г е п а р и ­
на может вызвать кратковрем енное сн и ж е н и е АД. Действие п р е п а ­
рата на мукополисахариды Ж К Т иногда сопровождается учащением
стула до 2—4 раз в сутки, сохраняю щ и м ся на про я ж е н и и несколь-
ких дней после п р ек р ащ ен и я лечения. П р и внутр и м ы ш еч н о м вве-
д е н и и геп ар и н а в озм о ж н о л о к а л ь н о е н ар у ш ен и е к о ж н о й чувстви-
тельности.
А н ти тр ом би н не содержит вируса гепатита и Е|ируса иммуноде
ф и ц и та человека (ВИЧ). При введении антитромб ина III возможно
повыш ение температуры тела (редко).
Абсолютным противопоказанием к применений) гепарина счита
ют любое заболевание, сопровождающееся кровотечением или кро
воизлиянием (исключая Д В С и и н ф аркты внутренних органов): опу
холевое поражение ЖКТ, лёгких, мочеполовой систе мы; кровотечение
из варикозно расширенных вен прямой ки ш к и , налг ч и е к р о в и в с п и н -
номозговой ж идкости, коагулопатии, тром боц и той атии , некоторые
системные болезни крови, недостаточность витаминов К и С, п о р а­
ж ения печени и почек. Гепарин противопоказан при заболеваниях и
состояниях с высокой вероятностью кровотечений и кровоизлияний
(язвенная болезнь желудка и двен ад ц а ти п ер ст н о й ки ш к и , опухоли
ЖКТ, лёгки х и м оч еп о л о вой системы , б р о н х о эк тазы , туберкулёз),
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 449

злокачественной артериальной гипертензии с очень высокими п о к а ­

зателями АД, н еп ереносим ости гепарина.
Ф а к т о р а м и ри ска р азви ти я кровотечен и я считают п о вы ш ен н у ю
проницаемость капилляров, тяжёлую форму сахарного диабета с рас­
простран ён н ы м и ан гиопатиями, сепсис, бактериальный эндокардит,
вы р а ж ен н ы й атеросклероз сосудов головного мозга с н аруш ениям и
мозгового кровообращ ен и я, тяжёлые поражения печени и почек без
н а р у ш е н и й гем о к о а гу л я ц и и , острую ан ев р и зм у сердца и п е р и к а р ­
дит на ф о н е и н ф а р к т а миокарда, стабильное п о в ы ш е н и е АД более
180/100 мм рт.ст., отёк лёгких, кахексию, возраст старше 70—80 лет,
ранние послеродовой и посл еоп ер аци о н н ы й периоды.

Лекарственное взаимодействие

Нежелательно смешивать гепарин в и н ф у зи онн ы х растворах с дру ­

гим и Л С и з - з а ч аст о го в о з н и к н о в е н и я ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о в з а и ­
модействия. Гепарин несовместим с гентамицином, стрептомицином,
ц е ф а л о с п о р и н а м и , г и д р ок ор ти зон о м , адреностим уляторами, ан ти -
г и с т а м и н н ы м и Л С , п а п а в е р и н о м , и н с у л и н о м , в и т а м и н о м С. Н е ­
которы е а н т и б и о т и к и (н а п р и м е р , т е тр а ц и к л и н ы , ан ти б и о ти к и по-
л и п е п т и д н о й структуры) могут у м ен ь ш и т ь вы ра ж ен н ост ь э ф ф е к т а
гепарина. Препарат препятствует связи с белками пропранолола, ве-
рапамила и хинидина. П ри п р и м ен ен и и гепарина в сочетании с кар-
б е н и ц и л л и н о м , а та к ж е а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и с л о т о й и д р у г и м и
Н П В С повышается риск кровотечений, а комбинация гепарина с
Н П В С и глю кокортикоидами увеличивает ри ск образования язв ж е ­
лудка и дв ен адцатиперстной к и ш к и и ж елуд очн о-ки ш ечн ы х кр о во ­
течений. Пероральные контрацептивы уменьш ают антикоагулянтный
э ф ф ек т гепарина.

Контроль эф ф ективности и безопасности

Э ф ф ек ти в н о с ть гепарина в терапевтических дозах оцениваю т по

времени свёртывания, акти ви р ован н ом у частичному тромбопласти-
новому времени или тромбоэластограмме. Э ф ф екти вн ость гепарина
в п р оф и л актич ески х дозах оцениваю т по коагулограмме, а безоп ас­
ность — по времени свёртывания. При п р и м ен ен и и средних доз п р е ­
парата время свёрты вания определяют не реже 2 раз в сутки, а при
п р и м ен ен и и низких доз — 1 раз в 3 дня на высоте действия дозы. П ри
дробном введении гепарина при наличии факторов ри ска в о з н и к н о ­
450 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 21

вения к ро вотеч ен и я следует оп ред ел ять врем я св ё р ты в а н и я перед

каждой инъекцией. С целью обеспечения безопасности применения
гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным п о я в ­
лением ранних признаков геморрагического синдром а (определение
содержания эритроцитов в моче).

А н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о действия
К препаратам этой группы относят призводные индандиона (фе-
н и н д и о н ) и к у м а р и н а (в а р ф а р и н , н е о д и к у м а р и н , а ц е н о к у м а р о л ).
Наиболее ш ироко применяю т варфарин в связи с длительностью и
предсказуемостью его действия.
Антикоагулянтный эф ф ект препаратов обусловлен непосредствен­
ным влиянием на синтез факторов свёртывания крови в печени (и н ­
гибирование фермента эп окси д-К -редуктазы ), поэтому термин «не­
прямые антикоагулянты» не самый удачный. В зарубежной литературе
эти препараты называют пероральными антикоагулянтами; п равом о­
чен также термин «антагонисты витамина К». Н еп рям ы е антикоагу­
лянты также ограничивают карбоксилирование регуляторных белков
С и 5 и тем самым оказывают влияние на ф у н к ц и ю противосвёрты-
вающей системы.

М е х а н и з м действия и ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты

Антикоагулянты непрямого действия — антагонисты витамина К,,

участвующего в синтезе II, VII, IX и X факторов свёртывания крови в
печени. В процессе этой реакции витамин К, окисляется в н еактив­
ную эпоксидную форму. Антикоагулянты, ингибируя в и та м и н -К -р е-
дуктазу, предотвращают его восстановление в активную форму, что
приводит к н аруш ению синтеза ф акто ро в свёртывания. Время, н е­
обходимое для удаления уже образовавшихся прокоагулянтов, о п р е­
деляет латентный период развития эф ф ек т а антикоагулянтов н е п р я ­
мого действия.
Кроме антикоагулянтного эффекта, непрямые антикоагулянты тор­
мозят процессы окислительного фосфорилирования в тканях, сн и ж а­
ют в них содержание калия, увеличивают содержание натрия, расслаб­
ляют гладкие м ыш цы сосудов, устраняют спазм гладкой мускулатуры
к и ш е ч н и к а , бронхов и ж ёлчн ы х путей, увел и ч и ваю т а к т и в н о сть в
крови ЛДГ и трансаминаз, проявляют седативные и аналгезирующие
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 451

свойства. Антикоагулянты непрямого действия блокируют кан ал ьц е­

вую ре а б с о р б ц и ю м очевой кислоты и ок азы ва ю т у р и к озу ри ч еск ое
действие, сн и ж аю т к о н ц е н тр а ц и ю в крови свободных жирных к и с ­
лот, ХС, активность панкреатической липазы и амилазы, несколько
угнетают ф у н к ц и и щ итовидной железы. Б ольш ие их дозы подавляют
иммунную систему, увеличивают сосудистую проницаемость.

Фармакокинетика

Антикоагулянты н еп рям ого действия на 80—90% абсорбируются

при приёме внутрь, с вя зы ваю тся с ал ьбу м и н ам и плазмы на 90% и
более, м е т а б о л и з и р у ю т с я м и к р о с о м а л ь н ы м и ф е р м е н т а м и печени.
М етаболиты экск рети рую тся с жёлчью в к и ш е ч н и к , п овторн о вса­
сываются в кровь и вновь выделяются почками и частично к и ш е ч н и ­
ком. Препараты проникаю т через плаценту. В грудном молоке их об­
наруживают в небольшом количестве (табл. 21-2).

Таблица 21-2. Фармакокинетические параметры антикоагулянтов непрямо­

го действия
Связывание Полное выведение
МНН Абсорбция, % Т ./2- 4
с белками, % из организма, дни
Неодикумарин 85 < 90 5-7 1,5-2
Аценокумарол 90 < 90 7-10 2-6
Ф ениндион 95 < 95 5-10 2 - 2 ,5

П о в ы ш ен и е чувствительности к антикоагулянтам непрямого д е й ­

ствия в о зн и кает после х ол ец и стэ к то м и и , при у м ен ьш ен и и п о сту п ­
л е н и я ж ёлчи в к и ш е ч н и к , ги п о а л ь б у м и н е м и и , ги п о в и т а м и н о з е К,
наруш ении ф ун кц и й печени. С н и ж е н и е чувствительности к а н т и к о ­
агулянтам непрямого действия наблюдают при поступлении в орга­
низм п о вы ш ен н о го количества витамина К.

Показания и режим дозирования

А нтикоагулянты н еп рям ого действия п р и м ен яю т для п р о ф и л а к ­

тики и лечения тромбофлебитов, венозных и артериальных т р о м б о ­
зов и эмболий, при инфаркте миокарда. Их мож но использовать для
п р о ф и л ак т и к и тромбозов и эмболий в п осл еоперационном периоде,
а также у больных с п ро ти во п ок азан и я м и к п р и м ен ен и ю гепарина.
452 Клиническая фармакология Часть II Глава 21

Антикоагулянты непрямого действия назначаю т таким образом,

чтобы протромбиновое время увеличилось в 1,5—2,5 раза относитель­
но нормы, а протромбиновый индекс (П И ) находился на уровне 30—
50%. Для этого в течение первых 48 ч дают пробную дозу, определя­
емую по ожидаемой реакции на антикоагулянт. Если предполагают
низкую чувствительность и ПИ перед началом лечения составляет 90%
и выше, применяют высокие, а при наличии факторов повыш енной
чувствительности и величине П И 70—80% — более низкие пробные
дозы. Для стандартизации п ротромбинового времени, принимая во
внимание разные препараты тромбопластина, используемые в л а б о ­
раториях, экспертами ВОЗ был рекомендован показатель ИМЯ (1п1ег-
пайопа1 МогтаПзайоп Пайо), в русской транскрипции М НО — М еж ­
дународное Н о р м а л и з о в а н н о е О т н о ш ен и е. М Н О позволяет учесть
особенности разных препаратов тр о м бопластина, выраж аю щ иеся в
Международном индексе чувствительности (М И Ч ), указанном на пре­
парате тром бопластина. М Н О равно о т н о ш е н и ю п ротром би н ового
времени больного к протромбиновому времени нормальной плазмы,
умноженное на М ИЧ. Величина М НО прямо пропорциональна степе­
ни антикоагуляции. Поддерживающие дозы определяют в зависимости
от реакции на пробную дозу. Антикоагулянты назначают внутрь после
еды в течение 3—6 нед и более, а при необходимости и надёжном к о н ­
троле — многих месяцев. Прекращают лечение в течение 10—14 дней,
постепенно снижая дозу. После завершения л еч ен и я целесообразен
приём антиагрегантов не менее 7—10 дней. Для более длительного л е ­
ч е н и я лучше исп ользовать а н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о д е й ств и я с
большей, а для коротких курсов — с меньшей кумуляцией (табл. 21-3).

Таблица 21-3. Доза непрямых антикоагулянтов и время их действия

Суточные Начало Время развития макси­
МНН
дозы действия, ч мального эффекта, ч
Неодикумарин 0 ,3 - 0 ,6 г 2-3 12-24
Аценокумарол 6—16 мг 8-12 24-48
Фениндион 0,09-0,15 г 12-15 24-36

П обочное действие и п р оти воп оказан и я

П ри п р и м ен ен и и антикоагулянтов н еп р я м о г о действия нередко

развивается геморрагический синдром. Кровотечения могут иметь л ю ­
бую локализацию и часто определяют тяжесть состояния. В 90% слу­
чаев микрогематурия бывает при П И 20%, реже — при 20—60% и выше.
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 453

Её предвестником могут быть тупые боли в пояснице. На фоне арте­

риальной гипертензии, хронического ринита, парадонтоза носовые и
десневые кровотечения могут быть даже при незначительном с н и ж е ­
нии ПИ. Ж е л уд о ч н о -ки ш еч н ы е кровотечения в большинстве случа­
ев также во з н и к а ю т при н ал и ч ии п редрасп олагаю щ и х заболеваний.
П ри т я ж ёл ы х геморрагиях, как правило, на ф о н е в ы р а ж е н н о г о
сн и ж е н и я П И показан ы п р ек р ащ ен и е приёма антикоагулянтов н е­
прямого действия, переливание крови или её препаратов, внутривен­
ное введение 20 мг витамина К ) или соответствующих доз менадиона
натрия бисульфита.
На втором месте по частоте стоят то к с и ч е ск и е и аллергические
реакции. Отмечают тошноту, рвоту, диарею, возможно развитие т о к ­
сического гепатита. В ряде случаев антикоагулянты непрямого д е й ­
ствия могут обусловить головокружение, головную боль.
Аллергические р еакции проявляются в виде крап и вн и ц ы или л е й ­
копении, тр ом бо ц и то п ен и и , гемолитических состояний, изредка аг-
ранулоцитоза. Иногда возн и каю т поражения почек с неф ротическим
си н д р о м о м , а при дли тельн ом приёме анти коагулянта — н е ф р о п а ­
тии с лихорадкой, в ы с ы п ан и ям и , возможным пораж ением печени.
Н еп ерен оси м ость анти коагулянтов непрямого действия часто н о ­
сит индивидуальный характер: возмож на замена производных кума­
ри н а препаратами группы и н дан д и о н а и наоборот.
П р и уп о тр еб л ен и и ф е н и н д и о н а мож ет п о я ви ть ся о к р а ш и в а н и е
кожи л адон ей, а также мочи (при её щ ел очн о й реакции) в к р а с н о ­
оранж евый цвет. Через 6—20 сут после внезапной отмены антикоагу­
лянтов н еп рям о го действия может возникнуть тромбоз.
Анти коагулянты непрямого действия противопоказаны, как п р а­
вило, в тех же случаях, что и гепарин. К роме того, их н ецелесообраз­
но п рименять у больных с н ару ш ен и ям и оттока жёлчи, при б ерем ен ­
ности, л а к т а ц и и , в р ан н ем п ослеродовом периоде, при уровне П И
35% и менее, отсутствии надёжного лабораторного контроля и к о н ­
такта с больны ми, при тяжёлых почечной и печёночной недостаточ­
ностях. Относительное п роти воп оказан и е — П И ниже 70%.

Лекарственное взаим одействие

Действие антикоагулянтов н еп рям ого действия усиливают п р о и з ­

водные п и р а з о л о н а (н ап ри м ер , ф ен илб утазон ), ац ети лсалиц и ловая
кислота, ам и од аро н , ц и п р о ф л о к с а ц и н , к о -т р и м о к сазо л , ди су льф и -
рам, флуконазол, циметидин, эри тр о м иц и н , метронидазол.
4 5 4 ^ Клиническая фармакология Часть И Глава 21

Э ф ф е к т н епрямых антикоагулянтов сн и ж а ю т барбитураты, кар-

бамазепин, гризеофульвин, р и ф а м п и ц и н , витамин К.
А нтикоагулянты н е п р я м о г о действия могут усиливать гипогли-
кем ическое действие препаратов с у л ь ф о н и л м о ч ев и н ы , то кси чески е
эф ф ек т ы ф е н и т о и н а , ульцерогенны й э ф ф е к т глю кокорти кои дов.

Оценка эффективности и безопасности

Используют величину протромбинового времени по Квику или её

производное — ПИ или М Н О . При приёме антикоагулянтов н е п р я ­
мого действия периодически проводят анализ мочи с целью обн ару­
ж ен ия эритроцитов.

П р о к о а гу л я н т ы п р ям ого действия
Важнейшим антагонистом антикоагулянтов прямого действия с ч и ­
тают протамина сульфат — препарат белкового происхождения. А к ­
тивность его определяют по способности нейтрализовать т \Нго ге­
парин. В 1 мл 1% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина
сульфата; 1 мг (75 ЕД) нейтрализует 85 ЕД гепарина.

М е х а н и з м д ейств ия и о с н о в н ы е
ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты

П р о т а м и н а сульфат нейтрализует действие гепкрина за счёт о б ­

р азо ван и я с ним н еак т и вн ы х к о м п л ек со в . Хотя преп арат считаю т
антагонистом гепарина, в больших дозах он сам способен оказать а н ­
тикоагулирующее действие, что иногда о ш и б о ч н о оценивают как ре­
зультат недостаточной нейтрализации гепарина.

Показания и режим дозирования

П ро там и н а сульфат оказывает сп ециф ическое де тствие при гемор-

рагическом синдроме, связанном с п р и м ен ен и ем : епарина, а также
при некоторых других формах кровоточивости, обу словленных гепа-
ри н о п одо бн ы м и н аруш ен и ям и свёртываемости.
Д ей ст ви е пр еп ар ата п р о я в л я е т с я л и ш ь п ри вг у тр и ве н н о м вве-
дении. П ри других парентеральных путях введени я абсорбция про-
т а м и н а сульфата незначительна, а при п риёме вн утрь он разруша-
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 455

ется (его р а с тв о р и м еет щ е л о ч н у ю р е а к ц и ю ). П р е п а р а т н а ч и н а е т

действовать через 1—2 мин после внутр и вен ного введения, и э ф ф е к т
продолжается не более 2 ч. П р и м е н я ю т в о сн о вн о м при н ео б х о д и ­
мости нейтрализовать и зб ы то к геп ари н а (после о п ер ац и й с э к с т р а ­
к о р п о р а л ь н ы м к р о в о о б р а щ е н и е м , при к р о в о т е ч е н и я х , с в я з а н н ы х
с п е р е д о з и р о в к о й г е п а р и н а , или н е а д е к в а т н о й р е а к ц и и на него).
Дозу о п ред ел яю т из расчёта 1—1,5 мг на 100 ЕД геп ари н а (для н е й т ­
рал и зац ии каждых 100 ЕД геп ар и н а н еобходимо ввести 0,12 мл 1%
р а с т в о р а п р о т а м и н а с у л ь ф а т а ). П р и в е д ё н н ы й р ас ч ё т дозы о п т и ­
мален при услови и , что п р о т а м и н а сульфат вводят в п ери о д м а к ­
симума д е й ств и я гепарина. Если п р о т а м и н а сульфат вводить п о з ­
же, дозу сн и ж а ю т с учётом ф а р м а к о к и н е т и к и и дозы гепарина. Так,
для н ей т р а л и з а ц и и н едавн о введён н о го геп ар и н а в дозе 10 000 ЕД
н ео б х о д и м о ввести 4 —5 мл 1% р аствора п р о т а м и н а сульфата (40—
50 мг) в течен ие 10 мин. Если кровотечение не прекращ ается и в р е ­
мя с в ё р т ы в а н и я не н о р м а л и зу е т с я , введение п р о т а м и н а су л ьф ата
м о ж н о повтори ть через 20—30 мин. П р о т а м и н а сульфат вводят в /в
м е д л е н н о с т р у й н о или к а п е л ь н о под к о н т р о л е м вр ем ен и с в ё р т ы ­
вания крови. С ко ро сть введения не до л ж н а превыш ать 10 мг (1 мл
1% раствора) за 2 мин.

П об очн ы е эффекты и проти воп оказан ия

В больш их дозах возмож ны вы ра ж ен н ы е н ар уш ен и я свёр ты вае­

мости, тр о м б о ц и то п ен и я и усиление кровотечения. Быстрое введе­
ние п р отам ина сульфата может приводить к гистаминоподобным р е­
акциям, сн и ж е н и ю АД.
П ротивопоказан ия — выраженная артериальная гипотензия, т р о м ­
бо ц и т о п е н и я , недостаточность коры надпочечников.

П р о к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о действия
В 1935 г. датский ученый Х ен р и к Д амм получил Нобелевскую п р е­
мию за открытие роли ви там и н а К. Он изучал влияние различных диет
на развитие ц ы п л ят и заметил, что при некоторых их видах в п о д ­
кожной клетчатке появляются точечные кровоизлияния. Оказалось,
что виной тому недостаток ви там и н а К, обусловливающий п о сте п ен ­
ное сн и ж ен ие содержания протромбина.
456 <❖- Клиническая фармакология 4* Часть II <0- Глава 21

М е х а н и зм действия и осн овн ы е

ф а р м ако д и н а м и ч е ски е эффекты

Витамин К поступает в организм с п и щ ей, а также продуцируется

бактериями в ки ш ечни ке. В итамин К существует в двух формах —
витамины К, и К 2. Обе формы хорошо растворяются в жирах и п о ­
этому всасываются в киш ечнике л и ш ь на фоне приёма пищи, содер­
жащей жиры, и нормальной секреции жёлчи. Утилизация, активация
и накопление витамина К происходят в печени, поэтому недостаточ­
ность её ф ункций может привести к гиповитаминозу. Д еф и ц и т вита­
м и н а К может также развиться при желтухе и других заболеваниях,
уменьш ающ их поступление жёлчи в к и ш е ч н и к , на рушении процес-
сов всасывания в тонкой кишке, и зм енении м и к р с флоры ки ш ечни -
ка, длительном лечении антибиотиками.
П р и м е н я ю т аналог в и та м и н а К, (ф и том ен ад и о н) и водораство-
ри м ы й м ен а ди о н а натрия би сульф и т (ви там и н К ). П репараты на-
значаю т при с н и ж е н и и со д ер ж а н и я п р о т р о м б и н а и для л е ч е н и я и
п р о ф и л акти ки кровотечений вследствие применен ия непрямых ан-
тикоагулянтов. Считают, что наибольшей эф ф екти вн остью и с п е ц и ­
ф и ч ески м ан тагони зм ом по о тн о ш е н и ю к антикоагулянтам н е п р я ­
мого действия обладает витамин К,, а не К .
Витамин К э ф ф екти вен при кровоточивости, связанной со с н и ­
ж ением ко н центрации в крови факторов протромбинового ко м п л е к ­
са. Витамин К, содержится в большом количестве в листьях ш п и н а ­
та, л ю ц е р н ы , цветной капусте, плодах ш и п о в н и к а , хвое, зелён ы х
томатах; поступает в организм главным образом с пищей; в умерен­
ном количестве продуцируется Езскепск'ш соН в толстой кишке. П р е ­
п ар ат в ы т е с н я е т а н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о д е й ств и я из п еч ен и ,
сдвигает равновесие витамин К, — витамин К — эпо ксид в пользу ви-
там и н а К, что приводит к увеличению синтеза про коагулянтов про-
тромбинового комплекса в печени.

Фарма коки нети ка

При п р и м ен ен и и м енадиона натрия бисульфита ^нутрь его э ф ф ек т
развивается через 1 2 -2 4 ч, а при внутримы ш ечном введении — через
2—3 ч. При внутривенном введении менадиона натрия бисульфита в
дозе 15 мг П И увеличивается на 10—30% уже через 30 мин. Длитель
ность латентного периода зависит от ак тивности синтеза факторов
свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает л а ­
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 457

тентного периода действия, но часто приводит к во зн и кнов ен и ю р е ­

з истен тности к ан тикоагулянтам н еп р ям ого действия. У больных с
п о в ы ш е н н о й чувствительностью к н еп ря м ы м антикоагулянтам п о ­
вы ш ена также чувствительность к витамину К,.
Витамин К, хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К 3 —
н есколько хуже. Всасывание ви там и н а К, происходит только с учас­
тием жёлчи. Витамин К, хорош о растворим в жирах, плохо — в воде.
М ен ади он а натрия бисульфит хорош о растворим в воде. Выводится
частично с жёлчью, частично через почки.

Показания

М е н а д и о н а натрия би сульф и т и другие препараты ви там и н о в К

при м ен яю т при чрезмерном сн и ж е н и и П И , в случае развития тя ж ё­
лых или опасных кровотечений на ф о н е при м ен ен и я ан ти коагулян ­
тов непрямого действия, наруш ениях протромбинсинтетической ф у н ­
кции печени.

П об о ч н ы е эффекты и проти воп оказан ия

При п р и м е н е н и и дан ной группы препаратов возможны п о в ы ш е н ­

ная свёртываемость крови, тромбоэмболия.
П репараты п роти воп о казан ы при п о вы ш ен н о й к ним чувствитель­
н о сти , п о в ы ш е н н о й свё р ты ва ем о ст и к рови , тром бозах, эм б о л и я х ,
гемолитической болезни новорождённых.

Ф и б р и н о л и т и к и - ак тив атор ы плазм и ногена

О сн овны е тром болитические препараты — стрептокиназа, стреп-
тодеказа и алтеплаза.

М е х а н и зм действия и основны е
ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты

С т р е п т о к и н а з а — ф е рм ен т, п р о д у ц и р у е м ы й Р -г е м о л и т и ч е с к и м
с т р е п т о к о к к о м группы С. С т р е п т о к и н а з а — н е п р я м о й а к т и в а т о р
п лазм иногена, образующий с ним комплекс, активирую щ ий переход
п л азм ин о ген а в плазмин. П л а з м и н обладает способностью р а с щ е п ­
лять ф и б р и н тромба и ф и б ри н о ген , циркулирую щ ий в крови. А н т и ­
458 Ф Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 21

генные свойства стрептокиназы могут быть причиной аллергических

р е а к ц и й , о д н а к о частота р а з в и т и я их р а з в и т и я г е в ы с о к а (0,1%).
Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение I года.
Алтеплаза — тканевой активатор плазминогена, фермент, синте-
зируемый клетками млекопитающих и спо соб н ы й 1[1 ревращать плаз-
миноген в плазмин в присутствии фибрина. Активе ция плазминоге-
на алтеплазой происходит на поверхности ф ибри ц образующийся
плазмин защ ищ ён от действия ингибитора а 2-антий лазмина.
Стрептодеказа — препарат стрептокиназы из груг пы иммобилизи-
рованных ферментов; получен путём н ан ес ен и я с т|рептокиназы (её
иммобилизации) на водорастворимую полисахаридну ю матрицу. В свя-
зи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в кров и, оказывая про-
лонгированное фибринолитическое действие. Актир ность препарата
оцениваю т в ф и бри ноли ти ческих единицах (ФЕ). азовое введение
одной средней терапевтической дозы стрептодеказь вызывает повы-
шение фибринолитической активности крови в течеф ие 48—72 ч. В те­
рапевтических дозах стрептодеказа вызывает значите льное увеличение
в крови активатора п лазм ин оген а и вы раж ен н ое т фомболитическое
действие, незначительно влияя на показатели свёрты ваемости крови.

Ф армакокинетика

Стрептокиназа имеет белковую структуру, при пфиёме внутрь она

разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении ТГ,П 1/2
препарата со
ставляет около 30 мин, Т |/2 комплекса стрептокиназ а-плазминоген —
80—90 мин. С треп ток ин аза распределяется в системном кровотоке,
наибольшее её количество определяют в органах и тканях, содержащих
отложения ф и б р и н а в мелких тромбах. Часть её связывается с анти-
стрептокиназами (АТ, образовавшимися в результате предшествующей
сенси би л изац и и стрептококками) с образованием комплексов, ч а с ­
ти ч н о выводимых с мочой, а частично разруш аю щ ихся в печени и
селезёнке до аминокислот и пептидов, также элиминируемых почками.
С т р е п т о к и н а з а п р о н и к а е т во вн есо суди сты е п р остран ства ( и н ­
терстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает
через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах
через интактную плаценту проходит л и ш ь небольшое количество вве­
дённого препарата, что незначительно активирует о и б р и н о л и ти ч ес-
кую систему плода. П р и м е н е н и е стрептокиназы приводит к увели­
чен и ю содержания ан ти стреп токи н аз в крови берем ен н ой и плода.
В молоко матери переходит в незначительном количестве.
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 459

Показания и режим дозирования

О сн овны е п о казан и я к п р и м е н е н и ю тромболитических п реп ара­

тов — острый р ас п ро стр ан ён н ы й тромбоз глубоких вен таза и н и ж ­
них к онечностей, острая м асси вн ая тр ом боэм б ол и я лёгочной арте­
рии и л и м е н е е в ы р а ж е н н а я т р о м б о э м б о л и я на ф о н е н а р у ш е н и й
ф у н кц и й дыхательной системы и С С С , острая периферическая э м ­
болия или артериальный тромбоз при невозможности хирургическо­
го вмешательства, х рон и чески е стенозы крупных артериальных с о ­
судов д л и т е л ь н о с т ь ю н е с к о л ь к о нед ел ь (м е с я ц е в ), н е с т а б и л ь н а я
стенокардия с вы раж енны м прогрессированием симптоматики и вы ­
соким риском в о з н и к н о в ен и я и н ф ар кта миокарда, острый и н ф ар кт
миокарда в первые 6—12 ч.
Установлена л и н е й н а я зависимость между временем начала тром-
б о л и т и ч е с к о й т е р а п и и и с м е р т н о с т ь ю , п о это м у п р е д п о л а г а ю т её
начинать на 1—2 ч раньше по сравнению с существующими на сегод­
н я ш н и й день требованиями.
Н аиболее р аспр о с тр ан ен а схема внутривенного введения стреп-
токиназы в дозе 1500000 М Е в 90 мл ф изиологического раствора. П е р ­
вую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую — 40 мин. При
р а з в и т и и а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и и с к о р о с ть вве ден и я п р е п а р а т а
м о ж но уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно
определить содержание ф и б ри но гена, тромбиновое время и а к т и в и ­
р ованное частичное тр ом бо п л аст и н о во е время, а также количество
тр о м б о ц и то в и гематокрит. В связи с к о ро тк и м Т 1/2 стреп то ки н азу
следует назначать в виде н епреры вной инфузии; прерывистое введе­
ние её с больш и м и (часовыми) интервалами небезопасно. К ак п р а ­
вило, препарат вводят в течение 16—18 ч. При выраженных артери­
альных и венозны х тром бозах может потребоваться введение
препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха те­
рапия может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение
не проводят вследствие быстрого нарастания содержания АТ к стреп-
токиназе и развития резистентности к ней.
Схема вн у три вен но го введен и я алтеплазы: 100 мг препарата р а ­
створяют в 100 мл ап и р оген н ой воды. В течение 1—2 мин вводят 15 мг
болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие
35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД
бо л ю сно , затем к а п е л ь н о со ск ор остью 1000 Е Д /ч ) под кон тролем
акти ви р ован н о го частичного тром бопластинового времени, удлиняя
его в 2—2,5 раза больше н ормальных показателей (60—80 с).
460 Клиническая фармакология Часть II Глава 21

П о действию, показаниям, п ро ти во п о казан и ям стрептодеказа а н а ­

логична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в /в струйно в пробной
дозе 300 ООО ФЕ. Затем через 1 ч при отсутствии побочных явлений
вводят дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. С корость введения 300 0 0 0 -
600 000 Ф Е /м и н . Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин в
терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после п рекращ ения ф и б -
ринолитической терапии с последующим переходом на п р о ф и л а к т и ­
ческие дозы или антикоагулянты непрямого действия.

П обочны е эффекты и пр о ти во п о казан и я

Г ем орраги чески й си н д р о м при н а з н а ч е н и и с т р е п т о к и н а з ы н а-

поминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зав тсимости от степе­
ни наруш ен и я свёртываемости крови и дозы пре парата его частота
колеблется от 10 до 20%, о д н а к о п ри т о ч н о м со б лю д ен и и п рави л
н азн ач ен и я он не носит тяж ёлого характера, его частота с н и ж а е т ­
ся до 1%. Возможны распространённые подкож ны е кровоизлияния,
гематомы в местах вн у тр и м ы ш еч н ы х и н ъ е к ц и й . С п о н т а н н ы е к р о ­
в о и з л и я н и я и к ровотечен и я без наличия п редрасполагаю щ их ф а к
то ро в, к а к п р а в и л о , не возн и каю т. В е р о я т н о с т р аз в и ти я гемор
рагического си н дром а зн а ч и тел ьн о увеличивается при со четанном
при м ен ен и и стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагичес­
ких о сл о ж н е н и й п р и м ен я ю т а м и н о к а п р о н о в у ю кислоту, антигемо
фильную плазму.
П р и м е н е н и е ст р еп то ки н азы нередко приводи т к таким нежела-
тельным последствиям, как повы ш ение температу ры тела, озноб, го-
л о в н а я боль, боли в суставах, сп и н е, то ш н о т а , рвота, потливость,
тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, к р а п и в ­
ница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом массив
ного поступления в кровь продуктов тром болиза или следствием ал
л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й . Титр а н т и с т р е п т о к и н а з ы у в е л и ч и в а е т с я с
8—14-го дня от начала лечения, достигает максимума к 3—4-й неделе
и снижается через 3—6 мес. П овто рн ы й курс боле^ опасен развитием
побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы п р е ­
парата в связи с большим количеством циркулир) ющих АТ.
При применении стрептодеказы геморрагическ ий синдром в озни-
кает значительно реже, а общие аллергические ре акции аналогичны
таковым при введении стрептокиназы. Геморрагические осложнения,
как правило, отмечают л и ш ь при наличии факторов риска, а также
при сочетании стрептодеказы и гепарина.
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 461

П р о т и в о п о к а з а н и я — к р ово теч ен и я (в том числе менструации),

к р о во и зл и я н и я или вы сокий риск их в о зн и кнов ен и я, беременность,
ран н и й послеродовой период, индивидуальная непереносим ость
препарата.

К о н т р о л ь за э ф ф е к т и в н о с т ь ю

К онтроль за эф ф е к т и в н о с т ь ю стреп то ки н азы нередко затру д н и ­

телен, что обусловлено высокой активностью препарата — на высоте
его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэла-
стограммы н еи н ф о р м а т и в н ы , так как кровь п р актически не с в о р а­
чивается. П оэтом у необходимо тщ ательно наблюдать за состоянием
пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. К р и т и ­
ческий уровень ф и б ри ногена 100—200 мг%.

Ингибиторы фибринолиза
К группе относят а м и н о к ап р о н о в у ю кислоту, а также естествен­
ны й ингибитор ки н и но во й системы и протеаз — апротинин.

М е х а н и з м действия и основны е
ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты

Препараты этой группы угнетают ф и б р и н о л и з за счёт ко н к у р ен т­

ного б л о к и р о в а н и я активаторов п л азм ин о ген а и (частично) н е к о н ­
ку р ен т н о го и н г и б и р о в а н и я п л а зм и н а , что препятствует л и з и р о в а -
ни ю сф о р м и р овавш егося ф и б р и н о в о го сгустка. М еханизм действия
а м и н о к ап р о н о в о й кислоты связан с торм ожением ф и зиологической
с е к р е ц и и у р о к и н а з ы или п о в ы ш е н и е м у р о в н я э н д о г е н н о г о п л а з ­
м и н а. П р и к р о в о т е ч е н и я х , с в я з а н н ы х с п е р в и ч н ы м п о в ы ш е н и е м
ф и б р и н о л и т и ч е с к о й акти вн о сти крови и тканей, а м и н о к ап р о н о в а я
кислота не вызывает резкой гиперкоагуляции, а л и ш ь нормализует
уровень ф и б р и ногена, время свёртывания и тром биновое время, не
влияя на П И .
Гемостатический э ф ф е к т а м и н о к ап р о н о в о й кислоты при н ор м ал ь­
н ой или даже с н и ж е н н о й ф и б р и н о л и т и ч е с к о й активности кр ови и
тк а н е й св я зан с у м ер е н н ы м уси л ен и ем адгезии и агрегации т р о м ­
б о ц и т о в, а та кж е с и н г и б и р о в а н и е м м е с тн о й ф и б р и н о л и т и ч е с к о й
активности. Воздействие на ф ибринолитическую активность при п ро ­
462 Клиническая фармакология Часть II <0* Глава 21

филактическом использовании ам и н о к ап р о н о в о й кислоты сохраня­

ется в течение 1—3 дней после её отмены, а затем постепенно умень­
шается. А минокапроновая кислота ингибирует также высвобождение
ки н и нов , подавляет х и мотрипсин и а - х и м о т р и п с и н , что о п р ед ел я ­
ет её умеренную десен си б и ли зи р у ю щ у ю и противовоспалительную
активность, а также способность п овы ш ать АД у больных с эссен -
ц и а л ь н о й а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и е й . А м и н о к а п р о н о в а я ки с л о т а
обладает также умеренной и м м уносупрессивной активностью, б л о ­
кируя реакцию Аг-АТ и снижая титр АТ. С н и ж ен и е цитотоксической
активности л ей ко ц и то в возникает после 2—4 введений препарата и
длится нередко в течение 2—3 нед после его отмены. Даже при доста­
точно длительном назначении толерантность к постоянной дозе воз­
никает редко.

Фармакокинетика
А м и н о к ап р о н о в а я кислота быстро всасывается из Ж К Т (на 60%
и более). С тах в крови н аб лю д аю т через 1—2 ч после о д н о к р а т н о ­
го п ерорального приёма. Т,/2 составляет 2 ч. П реп арат п р актически
не с в я з ы в а е т с я с б е л к а м и п л азм ы . Ч ер е з 2 ч посл е п р и е м а а м и -
н о к ап р о н о в о й кислоты внутрь 40—60% выделяе тся почками в неиз-
м е н ё н н о м виде, в последующие 12 ч — только 2—4%. При внутри-
ве н н о м вв е д ен и и С тах отм еч аю т через 10—15 иин, Т со ставл яет
1 ч. Тормож ение систем ного ф и б р и н о л и з а наиболее вы раж ено при
ко н ц ен трац и и а м и н о к а п р о н о в о й кислоты в крови 130 м г /м л и б о ­
лее. При н о рм ал ьн ы х ф у н к ц и я х почек за 4 ч выводится почти весь
препарат.
Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный
барьер. Её поступление в молоко матери достоверно не доказано.

Показания и режим дозирования

П реп араты п р и м е н я ю т при кровотечениях, сопр овож даю щ и х ся
п ерви ч н ы м п о в ы ш е н и е м ф и б р и н о л и т и ч е с к о й акти вн ости крови и
тканей, а также для п р о ф и л а к т и к и геморрагиг при хирургических
вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тк а н евы м и
активаторами фибринолиза.
С у т о ч н а я д о за а м и н о к а п р о н о в о й к и с л о т ы с о с т а в л я е т о б ы ч н о
10—15 г. Д л я д о с т и ж е н и я б ы с т р о г о э ф ф е к т а (п р и о с т р о й г и п о -
ф и б р и н о г е н е м и и ) в /в кап ельн о вводят до 100 л4л 5% раствора. При
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... ❖ 463

н еобходим ости введение м о ж н о повторять каждые 4 ч под к о н т р о ­

лем коагулограммы . При п р и ём е внутрь назн ачаю т о д н о м о м е н т н о
4 —5 г, а затем 1 г каждые 4 ч, растворяя или зап и вая вещество с л ад ­
кой водой. В о тд ел ь н ы х случаях д о за п р е п а р а т а м ож ет д о с т и г а т ь
20—30 г/сут.
При внутривенном введении ам и н о кап р он ово й кислоты её содер­
жание в растворе долж но быть не более 250 мг/мл. Курс лечения с о ­
ставляет о б ы ч н о 6 - 8 дн ей, но при необходимости его м ож но п р о ­
длить до 3—4 нед.

Побочные эффекты и противопоказания

А м и н ок ап ро н о вая кислота малотоксична, и выраженность побоч­
ных эф ф е к т о в уменьш ается или они полностью исчезают при с н и ­
ж е н и и д о зы . Р и с к п е р е д о з и р о в к и у в ел и ч и в ает ся при н а з н а ч е н и и
обычных доз больным с наруш ен и ям и выделительной ф ункции по­
чек. О п и сан ы аллергические реакции в виде слабо выраженного ка­
тарального в о сп алени я верхних дыхательных путей, кож ной сы п и ,
п о к р а с н е н и я глаз, з а л о ж е н н о с т и носа. И н о г д а наблю даю т звон в
ушах, к л и ни ч еск и е признаки миопатии. Пероральный приём может
вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при б ы с ­
тром вн у три вен но м введении возможны сн и ж ен ие и о р тостатичес­
кие колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Не р е ­
комендовано одновременное при м ен ен и е ам и н о кап ро н о во й кислоты
и ингибиторов протеаз (апроти ни н а), так как это может привести к
массивному тром бообразованию .
П ро тивопо к азан ия — склонность к тромбозам и эмболиям, забо ­
левания почек с наруш ением их выделительной ф у н кц и и , б е р ем ен ­
ность. С осторожностью при м ен яю т при нарушениях мозгового к р о ­
вообращ ения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических
осложнениях. Не рекомендуют использовать ам и н окап рон овую к и с ­
лоту при синдроме Д ВС в тех случаях, когда повы ш ен и е ф и б р и н о л и -
тической активности носит вторичный характер.

Контроль за эффективностью
К о н т р о л ь за э ф ф е к т и в н о с т ь ю проводят путём ан ал и за к оагуло­
граммы (содержание ф и б р и н о г е н а в плазме крови, фиб р и нол и ти ч ес-
кая активность). В озм ож н о и спользование времени вторичного л и ­
зиса сгустка.
464 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II О- Глава 21

Антиагреганты
Антиагреганты представлены следующими группами ЛС.
• И нгибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксиф иллин).
• И нгибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота).
• И нгибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол).
• Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел).
• И н ги би торы рецепторов гликопротеинов П Ъ /Ш а (абциксимаб, ти-
рофибан, эптифибатид).

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
П ен т о к си ф и л л и н блокирует ф осф одиэстеразу и увеличивает с о ­
держание цА М Ф и ц Г М Ф в Г М К сосудов, различных органах и т к а ­
нях, ф о р м е н н ы х эл ем е н т ах крови. П р е п а р а т т о р м о з и т аг р ег а ц и ю
тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улуч­
шает условия м и кр о ц и р ку л яц и и крови, снижает её вязкость. Усили­
вает ф и б р и но л и з и снижает уровень ф и б р и н о ге н а плазмы (даже при
пероральном приёме в дозе 600 мг/сут). П е н т о к с и ф и л л и н обладает
слабым с о с у д о р а с ш и р я ю щ и м и п о л о ж и т е л ь н ы м и н о т р о п н ы м д е й ­
ствиями, незначительно увеличивает ударный объём сердца, несколь­
ко уменьш ает О П С С , сущ ествен н о не м е н я я Ч С С и АД. П реп арат
слабо влияет на кол латеральн о е к р о в о о б р а щ е н и е . Б л а г о п р и я т н ы й
э ф ф е к т п ен токс и ф и лл и н а при наруш ении п ериф ерического к р о в о ­
о бр ащ ени я, обусловленном стенозом , в больш ей степени связан с
улучшением м и к р о ц и р к у л яц и и . П е н т о к с и ф и л л и н умеренно увел и ­
чивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени
кровообращ ение улучшается в конечностях и Ц Н С . Препарат также
незначительно расширяет коронарные сосуды.
К с а н т и н о л а н и ко ти н ат сочетает в себе свойства Л С группы тео-
ф и лли на и никоти н овой кислоты. П р и со еди н ен и е никотиновой к и с ­
лоты к т е о ф и л л и н у смягчает его действие на сосуды и нивелирует
неблагоприятное влияние на л и п и д н ы й обмен, ослабляет ди у р е ти ­
ческий и брон хорасш и ряю щ и й эффекты. К сан тин о л а никотинат п о ­
давляет гликогенолиз, активирует ф ибринолиз, высвобождает гиста­
мин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько более
выраженным сосудорасш иряющ им действием, чем пентоксиф иллин,
сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола н и ­
котинат снижает уровень ХС и ТГ плазмы крови. Н а фибринолиз к л и ­
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 465

н и ч е с к и з н а ч и м о действует л и ш ь при п а р е н т е р а л ь н о м введении в

средних и высоких дозах.
Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за
счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению с и н ­
теза тромбоксана А2 — эндогенного соединения, способствующего аг­
регации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эф ф ект необратим
и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Кратковременно угне­
тает синтез простацикл и на (обладающего антиагре гантной акти вностью)
в сосудистой стенке. Таким образом, препарат выраженно ингибирует
агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию. На продолжительность
ж изни тром боцитов он практически не влияет. По мере увеличения
концентрации препарата в плазме крови последовательно развивают­
ся антиагрегантный эффект, затем ж а р о п о н и ж аю щ и й и аналгезирую-
щ ий, а далее урикозурический и противовоспалительны й эф ф ек т ы .
Д ипиридамол — конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аде-
нозиндезаминазы; повышает кон ц ен трац и ю аденозина и цА М Ф в т к а ­
нях, умеренно потенцирует активность простациклина. Препарат уве­
личивает срок ж изни тром боцитов (при их ускоренном разрушении),
незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает умеренным сосу­
до р а с ш и р я ю щ и м действием, н есколько снижает АД. Н езначительно
увеличивает Ч С С , не влияя на сердечный выброс и сократительную
способность миокарда. Оказывает влияние на скорость выхода из к о ­
стного мозга и продолжительность ж изни тромбоцитов при приёме в
дозах не менее 400 мг/сут. Не изменяет венозный кровоток и ПИ.

Фармакокинетика
П е н т о к с и ф и л л й н быстро и по л но всасывается из ЖКТ. Т ]/2 состав­
ляет около 1 ч. Н езависи м о от пути введения препарат практически
полностью выделяется в виде метаболитов через почки.
Д и п и р и д ам о л быстро всасывается при приёме внутрь: после п р и ­
ёма 100 мг С тах в крови наблюдают через 1,5—2 ч; через 6 ч возникает
резкое сн и ж ен ие ко нцентрации. Метаболизируется в печени до мо-
ноглю куронида и выделяется с калом.

Показания и режим дозирования

А н т и а гр е г а н т ы п р и м е н я ю т п ри ф у н к ц и о н а л ь н ы х и о р г а н и ч е с ­
ких и ш е м и ч ески х н ар уш ен и ях кр овоо б р ащ ен и я в конечностях (бо­
лезнь Р ей н о, Бюргера, облитерирую щ ий эндартериит, атеросклероз,
466 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 21

диабетическая ангиопатия, эритремия). Препараты эф ф ект и вн ы при

трофических язвах, на поздних стадиях периферического атероскле­
роза, посттромбофлебитическом синдроме, л еч ен и и и п р о ф и л а к т и ­
ке некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими ЛС).
П е н т о к с и ф и л л и н м о ж н о и сп ол ьзо вать при острых и х р о н и ч еск и х
наруш ен и ях м озгового к р о в о о б р а щ е н и я и ш е м и ч е с к о г о типа, д и а ­
бетической нефропатии.
Начальное со судорасш иряю щ ее действие п е н т о к с и ф и л л и н а в ы ­
являю т непосредственно после вн утривенного введения, а через 4 5 -
60 мин отмечают стойкое усиление кровотока и улучшение м и к р о ­
ц иркуляции, связанное с улучш ением реологи чески х свойств крови.
П ри среднетяжёлых со сто ян иях п е н т о к с и ф и л л и н сначала вводят в
вену 1—2 раза в сутки по 100 мг в 15—20 мл и зотон и ческо го раствора
натрия хлорида в течение 5—10 мин. После курса л еч ен и я (2—3 нед)
н азн ач аю т внутрь ещё в течение м есяца или дольше. При тяжёлых
нарушениях целесообразна инф узи онн ая терапия. Вводят в/в 100 мг
препарата, р ас тво рён н о го в 250—500 мл 5% раствора глюкозы или
изотон и ческого раствора натрия хлорида, в течение 90—180 мин (в
зависимости от переносимости скорость введения от 30 до 60 капель
в мин). В дальн ей ш ем при необходимости и отсутствии п ри зн аков
непереносимости суточная доза препарата при ин ф узи о нн о й терапии
может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях
п ен т о к с и ф и л л и н вводят 2 раза в сутки. В озм о ж н о доп олн и тельн ое
его назначение внутрь до максимальной дн евн ой дозы 1400 мг (при
отсутствии эф ф екта от лечения и удовлетворительной переносим ос­
ти). Инфузионную терапию продолжают обычно в течение 3—7 дней, а
курсовое л еч ен и е с учётом и н дивидуальны х особен н остей п а ц и е н ­
та — от 2 - 3 нед до нескольких месяцев. О д н о в р ем ен н о в/в и внутрь
обы чн о н азн ач аю т на срок не более 2 нед. П е н т о к с и ф и л л и н м о ж но
вводить в н у три ар тери ал ь н о по 100 мг в 20 мл и зо то н и че ск ого р а ­
створа натрия хлорида, а при необходимости по 200—300 мг в 3 0 -
50 мл и зотон и ческого раствора со скоростью 100 мг в течение 10 мин.
Э ф ф ек ти в н о с ть п е н т о к с и ф и л л и н а о ц ен и ваю т по д и н ам и к е к л и н и ­
ч еск ой к а р т и н ы с учётом л о к а л и з а ц и и п а т о л о г и ч е с к о г о п р о ц есс а
(вы раж енность болевого си н дром а, ок р ас к а и температура кожных
п о к р о в о в , п у л ь с а ц и я с о с у д о в ). П р и н е о б х о д и м о с т и о п р е д е л я ю т
содержание ф и б р и н о г е н а в плазме крови, о ц е н и в а ю т тр о м б о эл ас-
то грамм у.
К сан тин ол а н и к о ти н ат э ф ф ек т и вн ее п е н т о к с и о и л л и н а при л ё г ­
кой и средней степенях наруш ения кро во снабж ен и я тканей, доста­
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... ❖ 467

точном коллатеральном кровообращ ении. Препарат п р именяю т при

острых наруш ениях мозгового кровообращ ения (при отсутствии п р о ­
ти воп оказан и й к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при
нарушениях л и пи д н ого обм ена в начальной стадии И Б С . Для о ц е н ­
ки действия препарата при и н ф у з и о н н о й терапии необходим к о н т ­
роль АД и диуреза, а у больных И Б С — фазы реполяризации на ЭКГ.
При парентеральном введении ксантинола н и котината к л инический
эф ф ек т о бы чн о развивается не ранее чем на 2 - 3 - и сутки, а при п р и ­
ёме внутрь — не раньше 1 0 -1 4 -г о дня.
Ацетилсалициловая кислота в дозе 300—400 мг блокирует агрега­
цию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу м о ­
жет возникнуть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000—1500 мг/сут з н а ­
ч и т е л ь н о и н г и б и р у ет ф у н к ц и и тр о м б о ц и т о в , у силивает ве н о з н ы й
кровоток через 1—3 ч на 3—7 дней, что соответствует продолжитель­
ности ж и зн и тромбоцита. В суточной дозе 2—3 г ацетилсалициловая
кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и
сни ж ает синтез ф и б р и н о ге н а . В больших дозах ац ети лсалиц и ловая
кислота уменьш ает синтез витамин К -зави си м ы х факторов свёрты ­
ван и я в п еч ен и , сн и ж а е т у ро вен ь л и п и д о в плазм ы , в малых дозах
у м е н ь ш а е т с о д е р ж а н и е г л ю к о к о р т и к о и д о в и увел и ч и вает ур овен ь
и н су л и н а плазмы. В качестве ан ти агреган тн ого средства а ц ет и л с а­
лициловую кислоту п ри м ен яю т следующим образом: в первые сутки
по 0,5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ац етилса­
л и ц и л ово й кислоты в качестве проф илактического ан ти агреган тн о­
го средства продолжают н есколько месяцев, а иногда и лет.
С р е д н и е д о з ы а н т и а г р е г а н т о в вы зы ва ю т задерж ку в о р г а н и зм е
мочевой кислоты, большие дозы сн иж аю т уровень глюкозы у боль­
ных сахарны м ди абетом , обусловливаю т у р и козу ри ч ес к и й эффект,
угнетая связы вание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях
достаточно при н им ать п ен то к с и ф и л л и н внутрь (3 раза в день после
еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу
увеличивают до 900—1200 мг/сут с последующим переходом на п о д­
держивающую дозу 300 мг/сут.
Д и п и р и д ам о л эф ф екти вен в качестве средства, предотвращ аю щ е­
го тромбообразование, у больных с протезами клапанов сердца, при
гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Э ф ф е к т и в ­
ность препарата для первичной и вторичной п роф и лактики И Б С со ­
мнительна. К о м б и н ац и я ди п и р и дам о ла и ацетилсалициловой ки с л о ­
ты п отен ц и рует а н ти а гр е ган тн ы й эффект. П реп ар ат н е э ф ф е к т и в е н
для п р о ф и л ак т и ки венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.
468 -О* Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 21

Побочные эффекты и противопоказания

П ен то кси ф и л л ин хорошо переносится даже при длительном п р и ­
менении. Л и ш ь у 1% больных наблюдают нежелательные эф фекты .
Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать ди спеп -
тические расстройства. Б ольш ие его дозы способствуют в о з н и к н о ­
в ен и ю или у си л ен и ю к р о в о т е ч е н и й у бол ьн ы х с п р е д р а с п о л о ж е н ­
ностью к ним. Введение п е н т о к с и ф и л л и н а п о ж и л ы м и больн ы м с
сердечной недостаточностью без предшествующей адекватной д и г и ­
тализации может способствовать усилению п ри зн аков д е к о м п е н с а ­
ции. При внутривенном введении могут возникнуть общая слабость,
головокружение, чувство давления и прилива в голове, потливость,
о щ у щ ен и е д у р н оты , т о ш н о т а , рвота, чувство ж ара в конечностях.
Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов
лица, туловища иногда с кож ны м зудом обы чно не связана с ги п ер­
чувствительностью и бывает проявлением действия пентоксиф иллина
на сосуды кожи.
После внутривенного введения ксантинола н и котината в о з н и к а ­
ют ощ ущ ение тепла, лёгкого жж ения и кожного зуда, дрожи или о з ­
ноба, покраснение кожных покровов, п о вы ш ен и е температуры тела
на 0 , 5 - 1 °С. Эта реакция, длящ аяся от нескольких минут до получа­
са, обусловлена расш и рен и ем кожных сосудов, её выраженность за­
висит от реактивности сосудов. У больных с тяжёлыми о рган и ч еск и ­
ми п о раж ениям и периферических коронарных артерий применение
ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания.
Другие побочные эф фекты при приёме возникаю т редко и, как п р а ­
вило, при и спользовании доз выше 200 мг/сут. Возможны аллерги­
ческие кожные высыпания. Внутривенное введение ксантинола н и ­
котината нежелательно при артериальной гипотензии.
Даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к уве­
л и чен ию риска возн и кно вен и я кровотечений в послеоперационном
периоде, а также увел и ч и ваю т объём к р ово п оте р г при н ебольш их
операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно
при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного ге мостаза. Ацетил-
салициловая кислота приводит к сн и ж е н и ю проду «сции слизи, с и н -
теза гликопротеидов, что считают основой механизм ла её повреждаю-
щ его д е й с т в и я на с л и з и с т у ю о б о л о ч к у ж е л у д к а {д и с п е п т и ч е с к и е
расстройства и ж елу д о ч н о -ки ш е ч н ы е кровотечени я). П овреж дения
последней и кровотечения возникают чаще при дефиците витамина
С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических по-
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... -Ф- 4 6 9

ражениях ЖКТ, наруш ениях режима питания и дозирования ацетил­

салициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительны й приём ац ети л­
салициловой кислоты в дозе 2—3 г/сут вызывает потерю через Ж К Т
до 10 мл/сут крови у 10% пациентов, а в дозе до 3—6 г/сут — у 70%.
Всё это может привести к железодефицитной анемии (чаще у женщин).
Препарат может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у боль­
ных с д еф и ц и то м г л ю ко зо-6 -ф ос ф ат дегидрогеназы в эритроцитах, а
длительный приём больших его доз способствует развитию д е ф и ц и ­
та фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При
приёме ацетилсалициловой кислоты возможно возникновение тром -
бо ц и топени и , агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС.
Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные аллергичес­
кие реакции и обусловить аспириновую бронхиальную астму. В озм о­
жен тератогенный э ф ф е к т ацетилсалициловой кислоты.
На фоне приёма средних терапевтических доз ди п и ри дам ола и н о г ­
да может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены
препарата и связанная с его влиянием на слуховой нерв.
П е н т о к с и ф и л л и н и ксанти нола н и коти н ат не следует п рименять
при остром инфаркте миокарда, стенокардии нап ряж ен и я IV ф у н к ­
ц и о н а л ь н о г о класса, масси вн ы х кровотечениях, д е к о м п е н с и р о в а н -
ных пороках сердца, вы раж енной застойной сердечной недостаточ­
ности без предварительной адекватной дигитализации.

Лекарственное взаимодействие
К с а н т и н о л а н и к о т и н а т у си л и вает а н т и к о а г у л и р у ю щ и й э ф ф е к т
гепарина, стрептокиназы, ф и б р и н о л и зи н а , поэтому его можно п р и ­
менять в комбинации с ними. П ентоксиф иллин потенцирует гипотен­
зивный э ф ф ек т ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликеми-
зирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических ЛС
(при парентеральном п р и м е н е н и и в достаточно высоких дозах). Он
может усиливать диуретический, противовоспалительный и антибак­
териальный эф ф екты различных ЛС, облегчая доставку лекарственного
вещества и улучшая микроциркуляцию (особенно при патологии почек).

Контроль безопасности
В начале п р и м ен ен и я антиагрегантов следует провести к л и н и ч е с ­
кий анализ крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов к р о ­
ви, затем повторять его каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии
470 -О* Клиническая фармакология Ф Часть II -V* Глава 21

и через 15 дн ей после её прекращ ения, если лечение прекращ ено в

первые 3 мес. При развитии нейтропении (менее 1500 в м м 3) или тром-
боцитопении (менее 100000 в м м 3) препарат отм еняю т и ко н тр о л и ­
руют показатели крови до их нормализации.

Ингибиторы рецепторов гликопротеинов П Ь /Ш а

Тромбоз коронарных артерий, опосредованны й тромбоцитами, —
п а т о ф и зи о л о г и ч е с к и й м ех ан изм острого к о р о н а р н о г о с и н д р о м а и
острых ишемических ослож нений чрескож ных вмешательств. К о н е ч ­
ный общ ий путь агрегации тром боцитов, п ри водящ и й к т р о м б о ти ­
ческой окклю зии коронарных артерий, включает перекрёстное с в я ­
зывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с
помощ ью адгезивных протеинов плазмы, а и м ен н о фибриногена. Р аз­
л и чн ы е ингибиторы гл ико п ро теи н ов И а / Ш Ь имеют равную анти-
тромботическую активность у больных с острым коронарным с и н д ­
ромом и во время коронарной ангиопластики.
Абциксимаб п р именяю т для поддерживающ ей терапии во время
чрескожной транслю минальной коронарной ангиопластики (ЧТКА)
или за 24 ч до ней для проф илактики иш емических осложнений. Д е й ­
ствие препарата связано с н ек о н к у р ен т н ы м б л о ки р ова н и е м г л и к о ­
протеиновых рецепторов ПЪ/П1а. Скорость ди с со ц и ац и и препарата
на тромбоцитарных рецепторах низкая. Н есвя зан н ы й препарат р аз­
рушается путём протеолиза. Т,/2 составляет около 10 мин. Влияние
на свёртывание крови проявляется в увеличении времени кровотече­
ния более чем в 6 раз (до 30 мин).
Тирофибан — дозозави си м ы й обратимый ингибитор ГП П Ъ /Ш а
рецепторов; эф фективен при лечении острого коронарного с и н д р о ­
ма в ком би наци и с гепарином, а также у больных, подвергающихся
ЧТКА. Препарат выводится почками (40%). Т равен 2,2 ч (увеличи­
вается при п о ч еч н о й н ед о ста то ч н о сти ). П р и м е н е н и е т и р о ф и б а н а
приводит к угнетению А Т Ф -и н д у ц и р о в ан н о й агрегации т р о м б о ц и ­
тов на 90% и в 2,9 раза удлиняет время кровотечения. После п р ек р а­
щ ен и я введения препарата в течение 4—8 ч агрегация тром боцитов
восстанавливается на 90% (через 1,5 ч — на 50% исходной). При к л и ­
ническом использовании увеличивается вероятность массивного или
малого кровотечения.
Э птиф ибатид — обратимый ингибитор гликопротеиновых р ец еп ­
торов П Ь / Ш а — также показан для лечения острого коронарного с и н ­
дрома, а в к о м б и н а ц и и с геп ари н ом — бол ьн ы м , подвергаю щ имся
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... ❖ 471

ЧТКА. И м еет короткий л атентн ы й период действия. 50% дозы вы в о­

дится п очкам и , Т, равен 2,5 ч (удлиняется при почечной недоста­
точности). При дости ж ен ии терапевтической кон ц ен трац и и в плаз­
ме п р е п а р а т на 50—90% у гн ета ет а г р е г а ц и ю т р о м б о ц и т о в . П о с л е
п р ек р ащ ен и я введения препарата агрегация тромбоцитов в течение
4 ч восстанавливается на 70%. Угнетение функций тромбоцитов уве­
личивает ри ск кровотечения при исп ользован и и аппарата искусст­
венного кровообращ ен и я.

Активаторы образования тромбопластина

Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Э там зи л ат о казы вает действие на к ап и л ля р ы и тро м бо ц и ты без
выраж енного прямого вл и яни я на коагуляцию. Обладая антигиалу-
р о н и д а з н о й а к т и в н о с т ь ю и с т а б и л и з и р у я а с к о р б и н о в у ю кислоту,
этамзилат препятствует р ас щ е п л е н и ю мукополисахаридов сосудис­
той стенки, повыш ает резистентность капилляров, уменьшая их п р о ­
ницаемость. Он стимулирует ф ерм ен тн ы е реакции тромбоцитов, об­
разование новых тромбоцитов из мегакариоцитов и выход их из депо;
умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина; с п о со б ­
ствует увели чен и ю скорости о б р азо в ан и я п ервичного тромба в п о ­
р а ж ё н н о м сосуде и у си л ен и ю его ретракции. Введение этам зилата
почти не влияет на уровень ф и б р и н о г е н а и ПИ. Препарат кратковре­
м ен н о и незначительно увеличивает свёртываемость крови, причём
степень вл и я н и я зависит от первоначального состоян ия свёртываю ­
щей системы: чем меньше время свёртывания до начала лечения, тем
больше выражено влияние этамзилата.

Фармакокинетика
Этамзилат хорошо абсорбируется как при внутримышечном, так и
при пероральном назначении. Его эффективная концентрация в кр о ­
ви 0,05—0,02 мг/мл. Препарат равномерно распределяется в различ­
ных органах и тканях в зависимости от степени их васкуляризации,
слабо связывается с белками и ф орм енны ми элементами крови, быст­
ро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через
5 мин после внутривенного введения почками выделяется 20—30% п о ­
ступившей дозы, а полностью из организма он выводится через 4 ч.
472 -О* Клиническая фармакология -О* Часть II Глава 21

Показания и режим дозирования

Этамзилат наиболее эф ф екти вен при паренхиматозных и к а п и л ­
лярных кровотечениях, в основе которых лежат ангио- и капилляро-
патии; при вторичных кровотечениях, связанны х с нарушением ф у н ­
кций и уменьшением количества тромбоцитов. Назначаю т этамзилат
для сн и ж ен и я объёма кровопотери во время операции и п р о ф и л а к ­
тики п ослеоперационных кровотечений, о со б ен н о при хирургичес­
ких вмешательствах на сосудах и сильно васкуляризованных тканях,
также показан при некоторых микрохирургических операциях, д и а ­
бетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах,
носовых кровотечениях при артериальной гипертензии, кровохарка­
нье. Препарат эффективен для пр оф и л актик и и лечения геморраги­
ч еского си н д р о м а, с в я з а н н о г о с п р и ём о м а с к о р б и н о в о й ки сл оты ,
антикоагулянтов непрямого действия.
Наиболее эф ф ек т и вн ы дозы от 2 до 10 м г / к г — в этом диапазоне
действие препарата п ро порционально дозе. Д альнейш ее её увеличе­
ние незначительно изменяет терапевтический эффект. При повтор­
ных введениях э ф ф е к т усиливается. После курсового п р и м е н е н и я
этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в тече­
ние 5—8 сут, затем постепенно ослабляется. Молодые люди более чув­
ствительны к действию препарата, чем пожилые. При внутривенном
введении гемостатический э ф ф ек т появляется через 5 - 1 5 мин, д о с ­
тигая максимума через 1—2 ч, сохраняясь на достаточном терапевти­
ческом уровне 4—6 ч, постепенно ослабевая и прекращ аясь к 24 ч.
П р и внутримышечном н азначении действие начинается н еск о л ь ­
ко позже. П ри применении внутрь м акси м ал ьны й эф ф ект отмечают
через 3 ч.
С целью пр оф и л актик и этамзилат вводят по 2 5 0 -5 0 0 мг в/м или
в/в или назначают по 500—750 мг внутрь. П ри необходимости во вре­
мя операции вводят ещё 250—500 мг в/в. Для уменьш ения вы раж ен ­
н ости п о с л е о п е р а ц и о н н о г о к р о в о т е ч е н и я в те ч е н и е первых суток
послеоперационного периода вводят 500—1000 мг парентерально или
назначаю т 500—2000 мг внутрь. С леч еб но й целью сразу же вводят
250—500 мг в /м или в/в, а затем каждые 4—6 ч по 250 мг в /м или по
500 мг внутрь. При диабетических м и кр оан ги оп ати ях с очагами ге­
моррагий этамзилат назначаю т в течение 2—3 мес внутрь по 250 мг
3 раза в сутки или по 250 мг в /м 2 раза в сутки в течение 10—14 дней.
При длительном лечении наиболее эф ф екти вен внутримышечный
путь введения. Пероральный и парентеральный пути введения дают
п р и м е р н о о д и н а к о в ы е результаты; о тл и ч и я заклю чаю тся то л ь к о в
Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 473

быстроте развития эффекта. Д ля достижения максимального антиге-

моррагического эф ф ект а этамзилат вводят не реже чем каждые 6 ч в
средней суточной дозе 10—20 мг/кг. Если при этом режиме д о зи р о в а­
ния к концу 2-х суток выраженность кровотечения не уменьшается,
дальнейш ее п р и м ен ен и е препарата нецелесообразно. По мере у м ен ь ­
ш ения геморрагических п роявлений дозу препарата можно п о степ ен ­
но снижать и назначать пероральный приём.

Побочные эффекты
Этамзилат, к а к правило, хорошо переносится. Препарат не в ы зы ­
вает выраж енной гиперкоагуляции и не способствует развитию ф л е ­
битов, тром бозов и эм болий, не обладает тератогенным действием.
И ногда при суточной дозе более 1000 мг наблюдают небольшое голо­
вокружение и головную боль, исчезающие после уменьш ения дозы.

Лекарственное взаимодействие
Э т а м з и л а т нельзя с м е ш и в а т ь с д р у ги м и п р е п а р а т а м и в о д н о м
ш прице. Введение этамзилата в дозе 10 м г/к г за час до вливания рео-
п о л и г л ю к и н а пол ностью ингибирует э ф ф е к т ы последнего, а после
него не оказывает действия. При лечении геморрагического с и н д р о ­
ма по п о к а з а н и я м мож но к ом б и н и ро ва ть этамзилат с а м и н о к а п р о ­
новой кислотой, антикоагулянтами, менадиона натрия бисульфитом,
хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное п ро ф и л актич ес­
кое действие путём ослабления даже в малых дозах венозного к р о в о ­
тока и выраж енности геморрагического синдрома, вызванного п р и ­
ёмом ацетилсалиц иловой кислоты. П ри одноврем енном приёме
антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается вы ­
р а ж е н н о с т ь гематурии и других г е м о р р а ги ч е с к и х п р о я в л е н и й без
существенного изм ен ен и я П И .

Препараты, применяемые при гемофилии

и недостатке факторов свёртывания
К препаратам этой группы о тносят ф акторы свёртывания крови
V II I и IX. В п р о ц есс е с в ё р т ы в а н и я к р о ви ф а к т о р IX а к т и в и р у е т ­
ся фактором Х1а, их комплекс в свою очередь активирует фактор X,
сп особ ст ву ю щ и й переходу п р о тр о м б и н а в тро м би н и о бразо ван и ю
474 ^ Клиническая фармакология ^ Часть 11 ■<> Глава 21

тр ом би н о вого сгустка. Таким образом, п р и м е н е н и е этих ф актор о в

ко м п е н с и р у е т их н ед остаточ н о сть и в о с с т а н а в л и в а е т н о р м а л ь н ы е
процессы свёртывания крови.

Показания и режим дозирования

Фактор свёртывания крови VIII п рим еняю т при гемофилии А (осо­
бен но при кровотечениях и хирургических вмешательствах), с и н д ­
р ом е ф он В и л л е б р а н д а - Ю р г е н с а . Ф а к т о р с в ё р т ы в а н и я кр ови IX
применяют для профилактики и лечения гемофилии В (болезнь К р и ­
стмаса).
Фактор свёртывания крови VIII вводят в/в, доза зависит от степе­
ни его недостаточности у больного и характера кровотечения. Уста­
новлено, что введение 1 М Е /к г повышает его активность на 1% нормы.
Ф актор свёртывания крови IX вводят в /в в дозе 2 0 - 3 0 М Е / к г при
небольших спонтанны х кровотечениях и до 75 М Е / к г при обш ирных
травмах и хирургических вмешательствах. Необходимо кон тро л и ро ­
вать степень п овы ш ения его содержания — рекомендованное увели­
чение должно составлять 25—50%. С осторожностью применяют п р е­
парат у больных с заболеванием печени, в ран н ем послеоперационном
периоде, у н оворож дён н ы х и в других случаях п о вы ш ен н о го ри ска
развития тромбозов и ДВС.

Побочное действие и противопоказания

П ри применении препаратов могут возникнуть аллергические р е ­
акц и и , лихорадка. П р о т и в о п о к аза н и е — п о в ы ш е н н а я чувствитель­
ность к препарату.
и\т 22 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ
СРЕДСТВА

Г и п е р л и п и д е м и я — о дн а из о с н о в н ы х п р и ч и н р азви ти я а т е р о ­
с к л ер о з а. П о р а ж е н и я С С С а т е р о с к л е р о т и ч е с к о г о генеза сч и та ю т
основной п ри ч и н о й смерти и инвалидизации населения развитых и
развиваю щихся государств. Путь к р еш ен и ю этой проблемы — уст­
ранение факторов ри ска развития атеросклероза, главный из к о т о ­
рых — коррекция гиперлипидемий.
О сн ов н ы е классы ли пи дов — триглицериды (ТГ), ф о сф о л и п ид ы
и ХС, н а х о д я щ и е с я в с в я з а н н о й с белкам и ф о рм е [л и п о п р о теи н ы
(ЛП)], и не с в я з ан н ы е с белками свободные ж и р н ы е кислоты. Все
ЛП подразделяют на 4 класса: хилом икроны (ХМ), ЛП очень низкой
плотности (Л П О Н П ), Л П низкой плотности (Л П Н П ) и ЛП высокой
плотности (Л ПВ П). О сн овны е характеристики Л П сыворотки крови
представлены в табл. 22-1. Атерогенностью обладают Л ПОН П и Л П Н П ,
антиатерогенны ми п р и зн ан ы Л П В П .
В зависимости от увеличения и соотнош ения концентраций в к р о ­
ви р а з л и ч н ы х классов Л П вы д ел яю т следую щ ие типы г и п ер л и п о -
протеи н ем ий (табл. 22-2).
Н едостаток представленной кл асс и ф и к ац и и — она не учитывает
содержание ан тиатерогенны х Л П В П и не отражает этиологических
факторов ги п ерл и п о п ро теи н ем и й .

Таблица 22-1. Основные характеристики липопротеинов сыворотки крови

Плотность,
Класс ЛП Липиды Аполипопротеины Диаметр, нм
г/мл
ХМ ТГ >> ХС А1, АП, А1У, В48, С1, <0,98 75-1200
СП, С Ш , Е
ЛПОНП т г » х с В100, С1, СП, С Ш , Е 0,98-1,006 40-70
ЛППП тг = хс В100, Е 1,006-1,019 25-35
ЛП Н П ХС > ТГ В100 1,019-1,063 22-28
ЛПВП ХС » ТГ А1, АН, А1У, С1, СП, 1,063-1,210 5-12
СШ, Е
476 ❖ Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 22

Таблица 22-2. Характеристика гиперлипопротеинемий

Тип гипер­ Распрос­
Повышено Содержание Содержа­ Ате роге н-
липопро­ транён­
содержание ХС ние ТГ ность
теинемии ность
I ХМ Норма ТТТТ Не доказана < 1%
ПА ЛПНП ТТ Норма +++ 10%
ПБ ЛПНП тт ТТ +++ 40%
иЛПОНП
III л п п п тт тт ++ + <1%

IV ЛПОНП Норма или Т тт + 45%

V ЛПОНП и х м ТТ ТТТТ + 5%

П р и м е ч а н и е . ( Т Т ) — умеренно повышено; (ТТТТ) — резко повышено;

(+) — невысокая; ( + + + ) — очень высокая.

Клиническая кл ассиф икация гиперлипопротеинемий (табл. 22-3)

предполагает выделение первичных и вторичных её форм. П е р в и ч ­
ные гиперлипопротеинемии подразделяют на моногенные и полиген-
ные, вторичные осложняют течение ряда заболеваний и синдромов,
а также могут возникнуть при применении некоторых ЛС.

Таблица 22-3. Клиническая классификация гиперлипопротеинемий

Первичные гиперлипопротеинемии Вторичные гиперлипопротеинемии
Полигенные гиперлипопротеинемии Сахарный диабет
Моногенные гиперлипопротеинемии Хронический алкоголизм
Семейная гиперхолестеринемия Гипотиреоз
Семейная комбинированная Обструктивные заболевания печени
гиперлипидемия Нефротический синдром
Дисбеталипопротеинемия Применение р-адреноблокаторов,
Семейная эндогенная диуретиков
гипертриглицеридемия
Семейная хиломикронемия

• П ервичны е полигенные ги п ер л и п оп р отеи н ем и и включают в себя

подавляющее большинство всех гиперлипопротеинемий (расп рос­
тр а н ё н н ы е гиперх ол естери нем и и и / и л и ги п ертр и гл и ц е р и д ем и и ).
Термин моногенные гиперлипопротеинемии подразумевает роль н а ­
следственной предрасположенности в их развитии. В происхожде­
нии первичных полигенных ги п ерлипопротеинемий большое з н а ­
 Гиполипидемические средства ^ 477

чение имеют, например, характер питания, малоп одви ж н ы й образ

ж и зн и , ожирение.
• О сн о вно е зн а ч ен и е при кор р ек ц и и вторичных ги п ер л и п оп р отеи -
немий имеет ди агн ости ка и лечение основного заболевания, э ф ф е к ­
тивность терап и и определяется нормализацией липидного состава
крови. П ри необратимых органических поражениях (например, б и ­
ли арн о м циррозе печени, хронических заболеваниях почек) н ео б­
ходимо проведение гиполипидемической терапии.

Классификация
Гиполипидемические препараты мож но подразделить на следую­
щие группы.
• Статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, атор-
вастатин.
• Секвестранты жёлчных кислот (ани он оо б м ен н ы е смолы): холести-
рамин, колестипол. Оба препарата в России не зарегистрированы.
• Фибраты: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат.
• Н и ко ти н о вая кислота.
• Разные (пробукол, н е н а с ы щ е н н ы е ж и р н ы е кислоты, ж и ро ра ство ­
римые витамины).
Из гиполипидемическихсредств предпочтительнее препараты, с н и ­
жающие уровень ТГ, ХС, Л П О Н П и повышающие содержание Л П В П .
Представители перечисленных выше групп гиполипидемических
препаратов по характеру и степени влияния на л и п и д н ы й спектр к р о ­
ви различаются (табл. 22-4).

Таблица 22-4. Спектр действия гиполипидемических препаратов

МНН ХМ ЛПОНП ЛПНП ЛПВП ХС ТГ
Безафибрат - + + + ++
Пробукол - - + + +++ +
Гемфиброзил +- +++ + ++ + ++
Никотиновая кислота - +++ ++ + + ++
Ловастатин - ++ ++ ++ +++ ++
Симвастатин - ++ ++ + +++ ++
Флувастатин - ++ ++ + +++ ++

П р и м е ч а н и е : (+) — слабое действие; (+ + ) — умеренное действие; ( + + + ) —

сильное действие; ( + —) — непостоянный эффект; (—) — не влияет.
478 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 22

При первичных моногенны х ги п ерлип и д ем и ях монотерапия м а ­

л оэф ф екти вн а, поэтому обы чно назначают ко м бинированную гипо-
липидемическую терапию.
Гиполипидемическая терапия показана больным с гиперлипопро-
теин ем и ей при к о н ц е н т р а ц и и ХС в крови выше 6,5 м м о л ь /л и ТГ
выше 2,3 ммоль/л. Лечение гиполи п и дем и чески м и средствами п р о ­
водят длительно (как правило, в течение нескольких лет).

Статины (ингибиторы ГМ Г-КоА редуктазы)

Статины — наиболее э ф ф ек т и вн ая и изученная группа гиполи-
пидемических препаратов.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Гиполипидемический э ф ф ек т статинов основан на конкурентном
и н г и б и р о в а н и и ключевого ф е р м е н та си н теза ХС — З -ги д р о к с и -З -
метилглутарил-коэнзим А редуктазы (Г М Г -К о А редуктазы). При уг­
нетении синтеза ХС и сни ж ен ии его содержания в печени п о в ы ш а­
ется активность Л П Н П - р е ц е п т о р о в гепатоцитов, осущ ествляю щ их
захват из крови циркулирующих Л П Н П и, в меньшей степени, Л П О Н П
и Л П П . Это приводит к уменьш ению в крови концентрации Л П Н П и
ХС, а также к умеренному с н и ж ен ию уровня Л П О Н П и ТГ. При п р и ­
менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения м и о ­
карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно
связано с улучшением ст р у к ту р н о -ф у н к ц и о н ал ь н ы х свойств м е м б ­
ран тромбоцитов на фоне у м ен ьш ен и я процессов ПОЛ. Они также
вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке.
При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение
общего ХС на 8 -1 0 % и повыш ение ХС Л П В П на 7%. Ловастатин т а к ­
же активирует ф и б р и н о л и т и ч е с к у ю систему крови, угнетая а к т и в ­
ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве
монотерапии, так и в ком би наци и с другими гиполипидемическими
препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза
коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии.
Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловас-
татину. При его приёме выявлено сниж ение смертности от к о р о н ар ­
ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При п р и ­
менении его в дозе 40 м г д л я первичной п ро ф и л акти ки И Б С выявлено
 Гиполипидемические средства ❖ 479

сниж ен ие ХС на 20%, ХС ЛГТНП на 26% и уменьш ение относитель­

ного риска развития И Б С на 31%.
Флувастатин по ги п о ли п и дем и ческом у эф ф екту несколько усту­
пает другим статинам.
Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический
эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее сни ж ает
уровень ТГ.

Фармакокинетика
Ловастатин — л и п о ф и л ь н о е тр и ц и кл и н о в о е лактоновое со е ди н е­
ние, является пролекарством, преобретаю щ им биологическую а к т и в ­
ность в результате ч а с т и ч н о г о ги д р о л и за в печени. Л и п о ф и л ь н ы е
свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении се ле к ­
тивного воздействия на синтез ХС в печени. М аксим альная к о н ц е н ­
трация в крови л овастатина достигается через 2—4 ч после приёма,
Т 1/2 равен 3 ч, выводится преимущ ественно с жёлчью.
Симвастатин также является пролекарством.
П равастатин и флувастатин в исходном состоянии ф а р м ак о л о г и ­
чески активны.
О сновны е ф а р м акок и н ети ч еск и е параметры статинов представле­
ны в табл. 22-5.

Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов

Показатели фармакокинетики
мнн метаболизм липо- связывание
Т ч
с участием СУРЗА4 фильность с белками крови, % 1 1/2’
Ловастатин + + Более 95 2
Симвастатин + + 95-98 3
Правастатин — — 50 2
Флувастатин + + Более 98 3
Аторвастатин + + Более 98 15

П р и м е ч а н и е . (+) — наличие; (—) — отсутствие.

Показания и режим дозирования

Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидеми-
ях, о ни н е э ф ф е к т и в н ы при ги п ерлипидем иях с нормальным со д ер­
жанием ХС Л П Н П (например, V типа).
480 ❖ Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 22

Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается с и н ­

тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). Н а ­
ч ал ь н а я доза л о в а с т а т и н а 20 мг, затем её при н ео б х оди м ости п о ­
степ ен н о п о вы ш аю т до 80 мг или с н и ж а ю т до 10 мг. С и м вас тат и н
назначают в дозе 5—40 мг, правастатин — 1 0 -2 0 мг, флувастатин —
20—40 мг, аторвастатин — 1 0 -4 0 мг.

П об о чн ы е эффекты и п р о ти в о п о к а за н и я

Ловастатин относительно хорошо п ереносится пациентами. И н о г ­

да он может вызвать диспептические расстройства, при применении
в высших дозах — повыш ение активности трансаминаз. Токсическое
воздействие п реп арата на м ы ш еч н у ю т к а н ь (м и а лги и , увеличение
сод ерж ан ия кр еати н и н ф о с ф о к и н а з ы ) вы я в л ен о менее чем у 0,2%
больных.
Побочные эф ф екты гиполипидемических препаратов представле­
ны в табл. 22-6.

Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов

МНН Побочные эффекты
Пробукол Диарея, боли в животе
Гемфиброзил Боли в животе, диарея, анемия, лейкопег ия, эозинофилия
Никотиновая П окраснен ие лица, головокружение, сн ижение аппетита,
кислота диспептические расстройства, боли вживе •те, повышение ак-
тивности печёночных трансаминаз, повы шение содержания
билирубина, сухость кожи, зуд
Ловастатин Тошнота, диарея, запор, метеоризм, аноре ксия, бессонница,
головокружение, судороги, парестезии, м иалгии, миопатии,
крапивница, отёк Квинке
Симвастатин Повышение активности печёночных тран саминаз, тошнота,
рвота, мышечные боли, миопатия, отёк К винке
Флувастатин Повышение активности печёночных транс аминаз, боли в жи-
воте, тошнота, расстройства сна, синусит ы, гиперестезии

Никотиновая кислота
Н и коти н овая кислота — традиционное гиполипикемическое сред­
ство; гиполипидемический э ф ф ек т проявляется в дозах, п ревы ш аю ­
щих потребность в ней как в витамине.
 Гиполипилемические средства ❖ 481

М е х а н и з м д е й с тв и я и о с н о в н ы е
ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты

Н и к о т и н о в а я ки слота угнетает си н те з Л П О Н П в печени, что в

свою очередь снижает образование Л П Н П . П риём препарата п р и в о ­
дит к сн и ж е н и ю уровня ТГ (на 2 0 -5 0 % ) и в меньш ей степени ХС (на
10—25%) При приёме н и ко ти н о вой кислоты повышается содержание
ХС Л П В П (на 15-30% ), что предполож ительно связано с у м ен ь ш е­
нием катаболизма Л П В П , особенно апопротеида А1, входящего в их
состав. П р еп а р ат н азн ач аю т при г и п е р л и п о п р о т е и н е м и я х ПА, ПБ
и IV типов.

Ф армакокинетика

Н и ко ти н о ва я кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи

не влияет на её всасывание. В печени она превращается в ф а р м а к о ­
логически акти вн ы й метаболит н и коти н ам и д, а затем — в н еакт и в­
ный метилникотинам ид. Более 88% дозы ни ко ти н овой кислоты экс-
кретируется почками. Т |/2 равен 45 мин. В плазме крови никотиновая
кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых
в качестве ги п о л и п и д е м и ч е с к о г о средства, н и к о ти н о в а я кислота в
незначительной степени подвергается би отрасф орм ац и и и почками
выводится в основном в н еи зм ен ён н о м виде. К лиренс никотиновой
кислоты нарушается при почечной недостаточности. У л и ц п о ж и л о ­
го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать­
ся развитием артериальной гипертензии.

Показания и режим дозирования

Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5—3 г/сут, р е­

же — до 6 г/сут. Для предупреждения побочных эф ф ектов, связанных
с сосудорасш иряю щ им действием, к которому развивается то л е­
рантность, реком ендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки,
затем в течение 3—4 нед п овы ш ать дозу до терапевтической. При пе­
рерыве в приёме препарата на 1—2 дня чувствительность к нему во с­
станавливается, и процесс постепенного н ар ащ и ван и я доз начинают
заново. Сосудорасш иряю щ ее действие никоти н овой кислоты слабее
при её приёме после еды, а также при сочетании с небольш ими д о з а ­
ми ацетилсалициловой кислоты.
482 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 22

П реп араты н и к о т и н о в о й кислоты п р о л о н г и р о в а н н о г о действия

(например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла­
бое сосудорасширяющ ее действие. Однако безопасность п р о л о н ги ­
рованных форм изучена недостаточно.

П обочное эффекты и п р о ти в о п о к а за н и я

К ро м е п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в , п р е д с т а в л е н н ы х в табл. 22-6, н и ­
к о т и н о в а я к и сл о та м о ж ет та кж е вы звать п о в ы ш е н и е с о д е р ж а н и я
мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также г и н е к о ­
мастию.
П ротивопоказания — язвенная болезнь желудка и двенадцатипер­
стной киш ки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная ги-
перурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность
и кормление грудью.

Лекарственное взаим одействие

Н икотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив­

ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому с н и ж е ­
нию АД.

Производные фиброевой кислоты (фибраты)

М е х а н и з м д ейств ия и о с н о в н ы е
ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты

Фибраты повыш ают активность ли поп ротеи н липазы, способству­

ющей катаболизму Л П О Н П , уменьш аю т си н тез в печени Л П Н П и
усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущ ественно­
го вл и яни я на метаболизм Л П О Н П ф ибраты сн и ж аю т содержание
ТГ в плазме крови (на 20—50%); содержание ХС и ХС Л П Н П ум ен ь­
шается на 10—15%, а Л П В П — несколько увеличивается. Кроме т о ­
го, при л еч ен и и фибратами увеличивается ф и б р и н о л и ти ч ес кая а к ­
тивность крови, уменьшаются содержание ф и б ри ногена и агрегация
тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости Зольных с И Б С
на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что о гран и ­
чивает их ш ирокое при м ен ен и е при первичной и вторичной п р о ф и ­
лактике И Б С .
 Гиполипилемические средства 483

Фармакокинетика

Г ем ф и б р о зи л х о р о ш о а б с о р б и р у е т с я из Ж КТ; б и о д о с т у п н о с т ь
составляет 97% и не зависит от п риёма пищи. Препарат образует ч е­
тыре метаболита. Т 1/2 равен 1,5 ч при регулярном применении. В п л аз­
ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится п о ч к а ­
ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в н еизменённом
виде (2%). К и ш еч н и к о м выводится 6% дозы. При почечной недоста­
точности и у пожилых л и ц гемфиброзил может кумулироваться. При
н ар у ш ен и й ф у н к ц и й п ечени б и о т р а н с ф о р м а ц и я гем ф и бр озил а о г ­
раничена.
Ф ен о ф и б р ат представляет собой пролекарство, превращающееся
в тканях в ф ин оф иб р оеву ю кислоту.
Ц и п р о ф и б р ат имеет самый большой Т 1/2 (по разным данны м 4 8 -
80—120 ч). С т а ц и о н а р н а я к о н ц е н т р а ц и я в крови достигается после
1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глю-
куронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата
в крови и ги п оли п и де м и че ски м эф фектом. При почечной недоста­
точности и у пожилых Т 1/2 увеличивается.

Показания и режим дозирования

Фибраты — препараты выбора при гиполипопротеинем ии III типа,
а также IV ти п а с высоким содержанием ТГ; при ги п о ли п о п ро теи н е­
мии ПА и ПВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил н а ­
значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат — по 200 мг 3 раза в
сутки, ф е н о ф и б р а т — по 200 мг 1 раз в сутки, ц и п р о ф и б р а т — по
100 мг 1 раз в сутки.

П об очн ы е эффекты и п р оти воп оказан и я

Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6).

П р о т и в о п о к а з а н и я — п о ч е ч н а я и п еч ён о ч н ая недостаточность,
кормление грудью.

Лекарственное взаим одействие

Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян­

тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьш ить вдвое.
16 *
484 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 22

Пробукол
П р о б у к о л по х и м и ч е с к о й ст р ук ту ре б л и з о к к г и д р о к с и т о л у о -
лу — соединению, обладающему м о щ н ы м и анти о ксид ан тн ы м и с в о й ­
ствами.

М е х а н и зм действия и основны е
ф а р м ак о д и н а м и ч е ск и е эффекты

Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, ак ти ви ­

руя н ер ец е п т о р н ы е пути э к с т р а к ц и и из крови Л П Н П . Он с н и ж а ­
ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других г и п о л и п и -
дем и ч ески х препаратов, пробукол сн и ж а ет со д ерж ан ие Л П В П (на
5-15% ).

Фармакокинетика

П робукол н езн ач и тел ь н о всасывается из ЖКТ. Б и одоступ ность

составляет ли ш ь 2—8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы п реп а­
рата связывается с белками крови. Т )/2 варьирует от 12 до 500 ч. Выде­
ляется в основном с жёлчью (ки ш ечн и ком ) и частично (2%) п о ч к а ­
ми. При нарушении ф у н кц и й печени препарат кумулируется.

Показания и режим дозирования

Пробукол показан при ги п е р л и п и д е м и и НА и ИБ типов. П р е ­

парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после
п р и ём а п и щ и , с о д е р ж а щ е й р а с т и т е л ь н ы е масла. Через 1—1,5 мес
п риёма дозу уменьш ают на 50%, а при более длительном п р и м е н е ­
нии — на 80%.

П обочное действие и пр оти воп оказан и я

Пробукол обы чно хорош о переносится. П о б о ч н ы е эф ф екты см.

табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал 0 —7",
что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его
применении необходим тщательный контроль ЭКГ.
П ро ти в о п ок азан и я — острый период и н ф ар к т а миокарда, ж елу­
дочковые нарушения ритма, а также увеличение 0 —7 на Э К Г на 15%
верхней границы нормы.
 Гиполипидемические средства 485

Комбинированное применение
гиполипидемических препаратов

К ом б и н и р ован н у ю терапию гип ерлип оп ротеи нем и й проводят для

усиления холестери н пон и ж аю щ его эф ф ект а при выраженной гипер-
холестеринемии, а также для н о рм ал и зац ии сопутствующих н ар уш е­
ний (п о вы ш ен и я содержания Т Г и п он и ж ен и я ХС Л П В П ).
О бычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов
с разл ич н ы м и механизмами действия не только более эф ф ект и вн о ,
но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата.
Р а з л и ч н ы е к о м б и н а ц и и г и п о л и п и д е м и ч е с к и х препаратов п р е д ­
ставлены в табл. 22-7.

Таблица 22-7. Комбинации гиполипидемических препаратов

Изменение содержания ЛП Рекомендованные сочетания
ХСТ, ТГ <2,3 ммоль/л Статины + никотиновая кислота
ХСТ, ТГ 2,3—4,5 ммоль/л Статины + никотиновая кислота
Статины + фибраты
Никотиновая кислота + фибраты

П р и н е д о с т а т о ч н о й э ф ф е к т и в н о с т и с о ч е т а н и я двух г и п о л и п и ­
демических препаратов в наиболее тяжёлых, реф рактерных случаях
(н а п р и м е р , при гете р о зи го тн о й г и п е р х о л е с т е р и н е м и и ) н аз н а ч а ю т
сочетание трёх препаратов. Однако при п р и м ен ен и и нескольких ги ­
полипидемических препаратов значительно возрастает и риск п о б о ч ­
ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов п о в ы ­
шен риск развития миопатии, а статинов и н и коти н овой кислоты —
м и оп атии и пораж ения печени.
МЛЛЛ 9!) В И Т А М И Н Ы . СРЕДСТВА,
мишл кб АКТИВИРУЮ Щ ИЕ
И КОРРИГИРУЮ Щ ИЕ
МЕТАБОЛИЗМ.
П РЕП АРАТЫ Ж ЕЛ ЕЗА

витаминные и коферментные препараты

К ак известно, витамины — н и зком олекулярные органические ве­
щества, необходимые для обеспечения нормальной ж изнедеятельно­
сти организма.
Витаминные препараты подразделяют на следующие группы.
1. М о н о ком п он ен тн ы е.
• Водорастворимые.
• Ж ирорастворимые.
2. П оли ком п он ен тн ы е.
• К омплексы водорастворимых витаминов.
• К омплексы жирорастворимых витаминов.
• К омплексы водо- и жирорастворимых витаминов.
• Витаминные препараты, содержащие макро- и /и л и м и к р о э л е ­
менты.
— К ом п л ексы витаминов с макроэлементами.
— К ом плексы витаминов с микроэлементами.
— К омплексы витаминов с м акро- и микроэлементами.
• Витаминные препараты с ком п он ен там и растительного п ро ­
исхождения.
3. К омплекс водо- и жирорастворимых витаминов с к ом п он ен та­
ми растительного происхождения.
4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с м и к ро эл ем ен ­
тами и компонентами растительного происхождения.
5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов.

М е х а н и з м д е й с тв и я и о с н о в н ы е
ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты

Витамины не служат пластическим м а т е р и а л о в или источником

энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или
превращ аю тся в них и участвуют в р азн о о б р азн ы х би охи м и ч еских
процессах (табл. 23-1).
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... 487

Таблица 23-1. Функции витаминных и коферментных препаратов

Витамин Кофермент и процесс, в котором он принимает участие
1 2
Тиамин (В,) Тиаминпирофосфат —кофермент, катализирующий реак­
цию декарбоксилирования а-кетокисл от (активный пе­
реносчик альдегидных групп)
Рибофлавин (В2) Флавиновые коферменты (ФАД, Ф М Н ), участвующие в
клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с
НАДН+
Н икотиновая Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) — участвуют в
кислота (В3, РР) окислительно-восстановительных процессах (переносчи­
ки электронов с субстрата к 0 2)
Пантотеновая Коф ермент ацетил-КоА участвует в процессах гликоли­
кислота (В5) за, синтеза ТГ, расщ еп ления и синтеза жирных кислот
(перенос ацетильных групп)
Пиридоксин (В6) Пиридоксальфосфат — простетическая группа трансами-
наз и других ферментов, катализирующих реакции с уча­
стием а - ам и н о к и сл о т (переносчик аминогрупп)
Биотин Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в обра­
зовании оксалацетата) и других карбоксилаз
Фолиевая Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеи­
кислота (Вс) новых кислот (переносчик метильных, формильных групп)
Цианокобаламин Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири-
(В|2), кобамамид бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (перенос­
чики алкильных групп)
Аскорбиновая Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует
кислота (С) окислительно-восстановительные процессы, ускоряет си н ­
тез Д Н К , проколлагена
К альция Участвует в реакции трансметилирования, донатор м е ­
пангамат (В5) тильных групп, повышает усвоение кислорода тканями
Ретинол (А) Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчат­
ки. Оказывает благоприятное действие на рост эпители­
альных клеток
Токоферолы (Е) Блокируют участие 0 2 в окислении полиненасыщенных
жирных кислот, способствуют накоплению витамина А,
участвуют в процессах фосфорилирования
Липоевая Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы
кислота (липоамид), участвует в трансформации пирувата до аце-
тил-КоА и С 0 2
488 Клиническая фармакология Часть И ❖ Глава 23

Окончание табл. 23-1

1 2
Карнитин Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут­
реннюю мембрану митохондрий для включения в процес­
сы образования энергии
Эссенциальные Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, ф и ти ­
фосфолипиды новые кислоты входят в структуру мембран клетки, ми­
тохондрий и тканей мозга
Метионин, Активная форма метионина — донатор метильных групп,
цистеин, холин необходимых для синтеза аминокислот

Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают вита­

мины В )2, Вс, В6, А, Е, К, В5; на углеводный обмен — витамины В,, В2,
С, В5, А и липоевая кислота; на ли п и д н ы й обмен — витамины В6, В 12,
РР, В5, холин, карнитин и липоевая кислота.
В итамины необходимы ор ган и зм у ч ел овека в о тн о си тел ьн о н е ­
большом количестве. Они поступают в организм в о сновном с п и ­
щей; эндогенный синтез некоторых витаминов ки ш ечной м и к р о ф л о ­
рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2).

Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах

Взрослые и дети При беремен­
Витамин Дети до 4 лет
старше 4 лет ности и лактации
1 2 3 4
Витамин А 2 500 МЕ 5 000 МЕ 8 000 МЕ
Витамин Э 400 МЕ 400 МЕ 400 МЕ
Витамин Е 10 МЕ 30 МЕ 30 МЕ
Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг
Витамин В, 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг
Витамин В2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг
Витамин В,о 0,7 мг 2 мг 2,5 мг
Витамин В)2 3 мкг 6 мкг 8 мкг
Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг
Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг
Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10 мг
Биотин 0,15 мг 0,3 мг 0,3 мг
Кальций 0,8 г 1г 1,3 г
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... О- 489

Окончание табл. 23-2

1 2 3 4
Железо 10 мг 18 мг 18 мг
Фосфор 0,8 мг 1 мг 1,3 мг
Йод 70 мг 150 мг 150 мг
Магний 200 мг 400 мг 450 мг
Ц инк 8 мг 15 мг 15 мг
Медь 1 мг 2 мг 2 мг

Показания и режим дозирования

При недостаточном обеспечении организма витаминами разви ва­

ются сп ец и ф и ч ес ки е патологические состояния — гипо- и ав и т а м и ­
нозы (табл. 23-3).

Таблица 2 3-3. Причины развития гипо- и авитаминозов

Недостаточное поступление витаминов с пищей
Низкий уровень жизни населения
Искусственное вскармливание с первых дней жизни (у грудных детей)
Сниженное содержание витаминов в молоке матери (у грудных детей); не­
сбалансированная диета с преобладанием углеводов, дефицитом или избыт­
ком белков (у детей младшего возраста)
Д лительное недостаточное питание (например, при анорексии, тошноте,
рвоте или болях, связанных с приёмом пищи; ограничение диеты с лечеб­
ными целями)
Нарушение всасывания витаминов
Заболевания ЖКТ, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, сопро­
вождающиеся стеатореей (нарушение всасывания жирорастворимых вита­
минов), длительной диареей (нарушение всасывания водорастворимых в и ­
таминов); глистные инвазии
Приём ЛС, нарушающих всасывание витаминов (например, слабительных
средств, пероральных контрацептивов, противосудорожных средств)
Нарушение транспорта витаминов (при снижении количества белка)
Нарушения метаболизма витаминов из-за генетических нарушений ф ерм ен­
тных систем, их возрастной неполноценности, дефектов вследствие т яж ё­
лой патологии печени, почек
4 9 0 -О- Клиническая фармакология Ф Часть II <0* Глава 23

Окончание табл. 23-3

Взаимодействие с другими ЛС, нарушающими метаболизм витаминов (н а­
пример, пероральные контрацептивы нарушают метаболизм пиридоксина;
метотрексат, алкоголь, триметоприм — фолатов; противосудорожные сред­
ства — витамина О)

П отребность в витаминах сущ ественно повыш ается при многих

заболеван и ях, о с о б е н н о и н ф е к ц и о н н ы х , а такж е при п р и м е н е н и и
химиотерапевтических средств. Кроме того, даже у практически зд о ­
ровых людей суточная потребность в них зн а ч и тел ьн о варьирует в
зависимости от климатических и других вн еш них условий, а также
интенсивности физической и умственной деятельности, н е р в н о -п с и ­
хического н а п р я ж е н и я . Д е ф и ц и т ви та м и н о в во зн и к ает вследствие
многих п ри ч и н , главные из которых — недостаточное содерж ание
витаминов в пище и повы ш ение потребности организма в них.
Недостаток того или иного витамина организм сначала к о м п е н ­
сирует благодаря и м ею щ и м ся резервам, а после их и сто щ ен и я н а ­
ч и н а ю т п р о я в л я т ь с я п р и з н а к и в и т а м и н н о й н ед о с т а т о ч н о с т и (см.
табл.23-4).

Таблица 23-4. Стадии витаминной недостаточности

Субклиническая недостаточность
Снижение концентрации витамина в плазме крови и моче
Снижение концентрации витамина в тканях и клетках
Снижение активности ферментов
Функциональные дефекты, проявляющиеся при стрессах
Клинические проявления
Признаки нарушения функций органов и систем
Морфологические изменения в тканях и органах
Полный специфический симптомокомплекс

К линические признаки различных гипо- и авитаминозов и д е ф и ­

цита минералов представлены в табл. 23-5 и 23-6
Учитывая механизм де й стви я ви та м и н о в , их с б а л а н с и р о в а н н о е
п рименение оказывает благоприятное действие г)ри многих заболе
ваниях (табл. 23-7, 23-8, 23-9).
Потребность в витаминах в большой степени з ависит от калорий-
ности суточного рациона и соотношения его отдел ьных компонентов.
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... -О- 491

Таблица 23-5. Клинические признаки гипо- и авитаминозов

Витамин Проявления недостаточности
Ретинол Замедление роста костей, дегенеративные изменения
(витамин А) эпителия, нарушение его барьерных свойств, повы ш ен­
ная склонность к инфекциям, гиперкератоз, нефроли-
тиаз, нарушения сумеречного зрения, слепота, сниж е­
ние синтеза глюкокортикоидов
Кальциферол Рахит, остеомаляция
(витамин Э)
Токоферол Дистрофия скелетных мышц, жировая дистрофия пе­
(витамин Е) чени, атрофия половых желёз, бесплодие
Аскорбиновая Снижение иммунитета, повышение ломкости капилля­
кислота ров, кровоточивость, ахлоргидрия, анемия (развивает­
(витамин С) ся дефицит фолиевой кислоты)
Тиамин При авитаминозе (бери-бери) развиваются перифери­
(витамин В,) ческие невриты, мышечные атрофии, сердечная недо­
статочность, тахикардия, судороги, рвота. При гипови­
таминозе — боли в эпигастральной области, метеоризм,
з ап оры , а н о р е к с и я , з а т о р м о ж ен н о ст ь, п о в ы ш е н н а я
утомляемость
Рибофлавин Ангулярный стоматит, глоссит, себорейный гиперкера­
(витамин В2) тоз, дерматит в области половых органов, парестезии,
конъюнктивит, светобоязнь, слезотечение
Никотиновая При авитаминозе — пеллагра: дерматит, пигментация
кислота открытых участков кожи, анорексия, стоматит, глоссит,
(витамин В3) диарея, дегенеративные изменения спинного мозга, н а ­
рушения жирового и белкового видов обмена
Пантотеновая Головокружение, слабость, головные боли, бессон ни­
кислота ца, парестезии, тошнота, рвота, метеоризм, снижение
(витамин В5) функций половых желёз, дерматиты, глосситы
Биотин Себорейный дерматит, атония кишечника, анорексия,
(витамин Вк) парестезии
Фолиевая кислота Мегалобластическая анемия
(витамин В9, Вс)
Пиридоксин Нарушения белкового обмена, синтеза катехоламинов,
(витамин В6) гистамина, дофамина, ГАМК, микроцитарная анемия
Цианокобаламин Глоссит, стоматит, энтерит, нарушения костномозгово­
(витамин В]2) го кроветворения (мегалобластическая анемия), деми-
елинизация нервных волокон
492 Ф Клиническая фармакология <0* Часть II <0* Глава 23

Таблица 23-6. Проявления снижения содержания минералов в организме

Вещество Проявления недостаточности
Кальций Остеомаляция, остеопороз, рахит, кариес, повышенная ломкость
ногтей, судороги, онемение конечностей
Железо Железодефицитная гипохромная анемия, ломкость ногтей, глос­
сит, запоры, извращение вкуса
Фосфор Снижение аппетита, боли в костях, аритмии, нарушения ф ун к­
ций нервной системы, остеомаляция, остеопороз
Йод Гипофункция щитовидной железы
Магний Мышечные боли, тревожность, раздражительность, артериаль­
ная гипотензия, аритмии, облысение
Марганец Атаксия, слабость, шум в ушах, гиперхолестеринемия, гипер­
гликемия, снижение слуха, повышенное образование жировой
ткани
Цинк Акне, ломкость ногтей, нарушение строения ногтей, снижение
памяти, экзема, извращение вкуса, снижение регенерации т к а ­
ней, замедление полового развития, бесплодие
Медь Депрессия, гиперхолестеринемия, деформация костей, слабость

Таблица 23-7. Витамины в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Витамины Фармакологические эффекты
1 2
Атеросклероз, ИБС, артериальная гипертензия
Витамин В, С нижение содержания Л П Н П и Л П О Н П в крови и повы ш е­
н ие сод ерж ания ф о с ф о л и п и д о в , ул уч ш ение холестеринвы -
делительной функции печени, антигипоксическое действие

Витамин В|2 Снижение концентрации холестерина в крови

Витамины Антиатеросклеротическое действие, снижение АД

Си Р

Витамин РР Сосудорасширяющий эффект

Витамин А Уменьшение содержания холестерина в органах

Витамин Е Торможение синтеза холестерина, снижение потребности м и ­

окарда в кислороде, улучшение кровообращения тканей (в том
числе миокарда), антиоксидантное действие

Витамин II Снижение уровня Л П Н П и Л П О Н П и холестерина в крови

 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... ❖ 493

О кончание табл. 2 3 - 7
1 2
Хроническая сердечная недостаточность
Витамин В, Улучшение энергообеспечения миокарда, усиление действия
сердечных гликозидов, повышение диуреза
Витамин С Н о р м а л и за ц и я о к и с л и те л ьн о -в о сст ан о ви т ел ь н ы х процессов
в миокарде
Витамин В,2, Улучшение сократительной способности миокарда вследствие
фолиевая усиления синтеза белка и нуклеиновых кислот
кислота
Витамин В6 Антигипоксичсское действие, повышение сократимости м ио­
карда
Витамин РР С осудорасширяющий эффект, улучшение микроциркуляции,
повышение клубочковой фильтрации и повышение диуреза

Таблица 2 3 - 8 . И с п о л ь з о в а н и е в и т ам и н о в в лечении заболеваний о р г а ­

нов Ж КТ
Витамины Фармакологические эффекты Показания
1 2 3
Витамин РР Увеличение продукции соляной кис­ Хронический гастрит
лоты, повышение активности фер­ с секреторной недо­
ментов поджелудочной железы и нор­ статочностью
мализация деятельности кишечника
Витамины С, Усиление секреторной и кислотооб­ ---

В6> В12 разующей функций желудка

Витамин II Противоязвенное действие (норма­ Язвенная болезнь
лизация секреции желудочного сока,
эпителизация язв желудка и двенад­
цатиперстной кишки)
Витамин С Нормализация окислительно-восста­ Заболевания печени
новительных процессов в печени
Витамин В2 Повышение содержания гликогена Заболевания печени
в печени, улучшение антитоксичес­
кой функции печени
Витамин В6 Нормализация белкового обмена в пе­ Заболевания печени
чени, желчегонное действие, стиму­
ляция синтетической и детоксици­
рующей функций печени
494 Клиническая фармакология Часть II Глава 23

Окончание табл. 23-8

1 2 3
Витамин В 12 Повышение содержания гликогена, Заболевания печени
белка, холестерина в печени, улуч­
шение антитоксической, экскретор­
ной функций, липотропное действие
Витамин А Повышение содержания гликогена Заболевания печени
в печени
Витамин Е Антиоксидантное действие, норма­ Заболевания печени
лизация белкового и углеводного
видов обмена
Витамин К Регуляция синтеза гликогена Заболевания печени
Витамин РР Стимуляция детоксицирующей Заболевания печени
функции печени

Таблица 23-9. Витамины при инфекционных и аллергических заболеваниях

Витамины Лечебный эффект
Витамин С Антимикробное действие (замедление роста некоторых бак­
терий и их лизис), повышение резистентности к инфекциям
(активация фагоцитоза, синтеза АТ, повышение синтеза и н ­
терферона).
Десенсибилизирующее действие (инактивация гистамина).
Детоксицирующее действие.
Противовоспалительное действие (влияние на синтез про-
стагландинов)
Витамин А Нормализация синтеза иммуноглобулинов
Витамин Е Антиоксидантное и противовоспалителы- ое действия
Витамин В,6 Стимуляция синтетической и д е то к си щ ф у ю щ е й ф ун кций
печени
Витамин РР Повышение количества лейкоцитов в кро ви, стимуляция де-
токсицирующей функции печени, стиму; яция иммунитета

Она возрастает с п овы ш ением калорийности и уве.г [ичением потреб-

ления белков. Преобладание в пище углеводов повы шает потребность
в витамине В,, а увеличение содержания в рац и он е (>елков раститель-
ного происхождения — в витамине РР.
Важное показание к п р и м ен ен и ю витаминны х ]трепаратов — ак-
тивация восстановительных анаболических процес :ов в период реа-
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... ❖ 495

билитации после тяжёлых заболеваний. В таких случаях, кроме п о ­

л и в и та м и н о в , назначают д о п о л н и тел ь н о один или несколько ви та­
м и н н ы х препаратов, выбор которых зависит от преимущ ественного
вл и яни я на определённый вид обм ен а веществ.
Д лительность курса л ечения зависит от скорости достижения к л и ­
нического эффекта. П р о ф и л ак ти ч ески е и лечебные дозы витаминов
представлены в табл. 23-10. Б ер ем ен н ы м безопасно назначение в и ­
таминов группы В, С и небольш их доз витамина К,.

Таблица 23-10. Средние дозы витаминов для взрослых

Витамины Профилактические дозы Лечебные дозы
Тиамин (В,) 2—5 мг/сут 10—30 мг/сут в/м,
25—100 мг/сут внутрь
Рибофлавин (В2) 1,5—3 мг/сут 5—10 мг/сут
Н икотиновая 15-50 мг/сут 50—500 мг/сут
кислота (Вг РР)
Кальция 10—30 мг/сут 10—50 мг/сут в/м,
пантотенат (В5) 400—800 мг/сут внутрь
Пиридоксин (В6) 2—10 мг/сут 50-500 мг/сут внутрь
Ц ианокобала- 100 мкг/сут 200—1000 мкг/сут
мин (В12) 1 - 2 раза в месяц 1—2 раза в неделю
Аскорбиновая 70—100 мг/сут 200—500 мг/сут
кислота (С)
Фолиевая 300—500 мкг/сут 10—20 мг/сут в/м и внутрь
кислота
Кальция 50—150 мг/сут внутрь 200—300 мг/сут внутрь
пангамат (В15)
Витамин О 5000 ЕД ежедневно, 5000—25 000 ЕД ежедневно
600 000 ЕД 1 раз в месяц
Витамин К Не назначают 10-15 мг/сут в/м,
15—30 мг/сут внутрь
Витамин А 1,5-2 мг 2—10 мг

П обочн ы е эффекты и противопоказания

Водорастворимые витам ины редко вызывают побочные эф ф екты ,

могут вызвать аллергические реакции. При приёме витамина В 12 воз­
мож но во зн и кн о в ен и е акне.
496 Клиническая фармакология ❖ Часть И Ф Глава 23

Побочные реакции на витамины А и О обы чно связаны с их п е­

редозировкой. С и м п то м ы передозировки ви та м и н а О обусловлены
п о вы ш ен и ем к о н ц ен тр ац и и ионов кальция в плазме крови. Х ар а к ­
терны тошнота, сонливость, недомогание, потеря аппетита, запоры,
жажда и (реже) боли в животе. Симптомы передозировки витамина А —
сни ж ен ие аппетита вплоть до ан о р ек си и, недомогание, пораж ения
кожи, гепатоспленомегалия, припухлость суставов, повышение к о н ­
ц ен тр а ц и и л и п и д о в в крови, вы п ад ен и е волос. У детей возм ож н ы
повыш ение температуры тела и давления сп инном озговой жидкости
(вследствие её гиперпродукции) и развитие гидроцефалии. Необхо­
димо отметить, что у детей не только передозировка витамина А, но
и дисбаланс витаминов А и О могут вызвать кожные поражения, н а­
рушения зрения, функций ЖКТ, увеличение образования с п и н н о м о з ­
говой жидкости.
Витамины противопоказаны при их индивидуальной непереносимо­
сти, витамин О — при идиопатической гиперкальциемии, саркоидозе.
При беременности витамины А и О в больших дозах могут оказать тера­
тогенное действие, а витамин К может вызвать функциональны е н а ­
рушения у плода.

Лекарственное взаим одействие

Для витаминных препаратов клинически зн ач и м о фармацевтичес­

кое взаимодействие не только в растворах, но и в твёрдых лекарствен ­
ных формах.
• Тиамина хлорид окисляется в присутствии рибофлавина с образова­
нием тиохрома и хлорофлавина, выпадающих в осадок. Аскорбиновая
кислота в определённой степени предотвращает осаждение тиохро­
ма, что может привести к увел и ч ен и ю о б р а зо в а н и я х л о р о ф л а в и ­
на. Взаимодействие тиамина и рибофлавина усиливает никотинамид.
• Фолиевая кислота разрушается под влиянием ти ам и на и р и б о ф л а­
вина (скорость реакции замедляется при рН = 5 ,0 ).
Ц и ан окобалам и н разрушается в присутствии де идроаскорбиновой
кислоты (продукта оксисления аскорбиновой кислоты).
• Р ибофлавин усиливает аэробный распад аскорбиновой кислоты (для
предупреждения этого процесса необходимо исключить воздействие
света и кислорода воздуха).
• А ск о рби н овая ки слота у м ен ь ш ает стаби л ьно сть сухих п о р о ш к о в
бетакаротена в твёрдых лекарственных формах.
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... ❖ 497

• Э р г о к а л ь ц и ф е р о л подвергается и зо м е р и з а ц и и под во здействи ем

аскорби н овой и фолиевой кислот, ти ам и н а и пиридоксина.
Ф арм ац евтическое взаимодействие витаминов более выражено в
ж идких л ек ар с твен н ы х формах, чем в твёрдых. В последних легче
избежать взаимодействия, если использовать витамин не в виде ч и с ­
той субстанции, а в желатине или в виде многослойных или л а м и н и ­
рованных таблеток, или заключать отдельные витамины в покрытия
или капсульную оболочку. Уменьшение содержания воды также с п о ­
собствует с н и ж е н и ю в е р о я т н о с т и ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о в з а и м о д е й ­
ствия. Существует несколько методов предотвращ ения ф а р м ац евт и ­
ческого взаимодействия между витаминами в ж идких лекарственных
формах: и сп о л ьзован и е двухкамерны х ампул, л и о ф и л и з а ц и я , а для
препаратов для перорального п ри ём а — изготовление пероральных
порош ков или растворимых гранул.
Включение м и кроэлем ен тов в витаминны е продукты может т а к ­
же ум ен ьш ить их стабильность, так как отдельные м и к ро эл ем ен ты
способны катализировать окислительное разрушение некоторых ви ­
таминов. Для п о вы ш ен и я стабильности лекарственной формы изго-
товливают отдельные гранулы витаминов и микроэлементов, а затем
их о б ъ е д и н я ю т в обы чную , двуслойную или л а м и н и р о в а н н у ю т а б ­
летку. Наиболее трудоёмко, но и эф ф ек т и в н о производство капсул,
содержащих витамины и м и кроэлем ен ты отдельно, с последующим
объединением их в единой упаковке.
Тяжёлые металлы (свинец, кадмий, железо, кобальт, медь, магний,
никель) могут сн и ж ать стаби л ь н о сть м н оги х в и та м и н о в (т иам и н а,
р и б о ф л а ви н а, кальц ия пантотената, п и р и д о кси н а, аск о р б и н о в о й и
ф о л и е в о й кислот, в и т а м и н а О, рутина), поэтом у в л е к а р с т в е н н ы е
ф о р м ы вкл ю ч аю т хелатны й к о м п о н ен т, о б р а зу ю щ и й к о м п л е к с ы с
ионами металлов.
Одна из слож нейш их проблем фарм ац и и — разработка мультиви­
т а м и н н о г о продукта, ст аб и л ь н о го и сод ерж ащ его м и к р о эл е м е н т ы .
Наиболее стаби льны м и м у л ьти ви там и нн ы м и лекарс твен н ы м и ф о р ­
мами считаю т м ягки е ж е ла ти н овы е капсулы и таблетки, пок ры ты е
сахарной оболочкой, однако и в этом случае не исключена во зм о ж ­
ность взаимодействия их к о м п о н ен тов в организме пациента.
Ф арм акокинетическое взаимодействие витаминов заклю чает­
ся прежде всего в их в л и я н и и на процессы метаболизма. Н ед о ст а­
точность или д о п о л н и тел ь н о е введение н екоторы х ви там и н о в ( н а ­
п ри м ер, т и ам и н а , р и б о ф л а в и н а ) п риводит к и зм е н е н и ю а к т и в н о с ­
ти м и к р о со м ал ьн ы х ф е р м ен то в (деметилазы, гидроксилазы, Н А Д Н
498 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II -0" Глава 23

р ед уктазы , эс т е р а з ы ). Так, п р и ё м п и р и д о к с и н а в б о л ь ш и х дозах

(0,2 г/сут) может привести к сни ж ен ен и ю ко н центрации в крови ф е -
нитоина и ослаблению его противосудорожного действия, что с в я за­
но со способностью витамина В6 вызывать индукцию изоферментов
цитохрома Р450, участвующих в б и отр ан сф о рм ац и и фенитоина.
Некоторые ЛС влияют на ф ар м ак ок и н ети ку и фармакодинамику
витаминов. Анаболические гормоны увеличивают всасывание а с к о р ­
биновой кислоты, уменьшают содержание в крови её восстановлен­
ной формы и повышают — окисленной. Ацетилсалициловая кислота
увели чи вает э к с к р е ц и ю а с к о р б и н о в о й ки сл о ты п о ч к а м и и м ож ет
обусловить развитие гиповитаминоза С. В то же время применение
аскорбиновой кислоты в дозах, превыш аю щ их 2 г/сут повышает кис-
лотность мочи и уменьшает почечную экск рец и ю сал 'Щилатов. Хлор-
промазин снижает активность ф л а в и н о к и н а з ы и по этому торм озит
п р е в р а щ е н и е р и б о ф л а в и н а во ф л а в и н м о н о н у к л е о гид. А н а л о г и ч -
ное действие оказывает также мепакрин. Метаболи !М ри боф лави н а
(особенно в миокарде) замедляют им и п рам и н и амг триптилин. Д е ­
ф и ц и т витамина В6 может развиться при длительном приёме комби-
нированных пероральных контрацептивов, антибиот 1Ков, сульфани-
ламидов, изониазида, циклосерина. Эстрогены , с одержащиеся в
кон трацепти вн ы х препаратах, могут повыш ать в крови содержание
витамина А. При длительном сочетании тетрациклин ов с препарата-
ми в и т а м и н а А в о зм ож н о р азви ти е в н у тр и ч е р е п н о й ги п ертен зи и ,
Д е ф и ц и т ц и н к а в организм е наруш ает п р е в р а щ е н и е ви та м и н а А в
активную форму. Витамин А обладает свойствами аг тагониста адре-
налина и кортизона, кортизон в больших дозах умен ьшает содержа-
ние витамина А в организме.
Антагонисты витаминов представлены в табл. 23- 1 1 .
В организме человека существуют и межвитамин чые взаимодей-
ствия, н ап ри м ер антагонизм т и а м и н а и п и ри до кси н а. Витамин В
повышает экск р ец и ю тиам ина, снижает содержание тиаминдисуль-
фида в крови, а также общего ти ам и на в тканях. Пр [ введении тиа-
м и н а резко с н и ж а етс я со д ер ж а н и е в крови к о ф е р й е н т н о й ф о р м ы
п и ри док си н а и увеличивается экск р ец и я 4-п и р и д о кс о во й кислоты
Наличие конкурентных взаимоотнош ений между витаминами В, и В6
обусловливает необходимость введения п и ри до кси н а во время лече­
ния тиамином. В связи с тем, что эти витамины вступают в к о н к у ­
рентные о тн о ш ен и я за процессы ф о с ф о р и л и р о в ан и я , следует чере­
довать их приём (через день), также целесообразно применять вместо
ти ам и н а его коф ерм ен тн ую форм у (кокарбоксилазу). Ежедневны й
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... 499

Таблица 23-11. Антагонисты витаминов

Витамин Антагонисты
Ретинол Жидкий парафин
Тиамин Этанол, сахар в большом количестве
Рибофлавин Этанол, консерванты, антибиотики
Н икотинамид Этанол, антибиотики, сахар в большом количестве
Пиридоксин Леводопа, изониазид, гидралазин
Цианокобаламин Консерванты
Фолиевая кислота Этанол, консерванты, фенитоин, примидон
Аскорбиновая Никотин, этанол, ацетилсалициловая кислота, глюко-
кислота кортикоиды, индометацин
Холекальциферол Жидкий парафин
Токоферол Жидкий парафин, консерванты, железо
Биотин Антибиотики, сульфаниламиды

приём витамина С в больших дозах ухудшает усвоение витамина В )2

из пи щ и или п и щ евы х добавок. Недостаток в рац и о н е ви там и н а Е
способствует развитию гип ови там и н оза А.

Препараты, активирующие
и корригирующие метаболизм
Ф ар м ак о л о г и ч е ск и е свой ства и терапевтическая эф ф е к т и в н о с т ь
Л С этой групп л определяются в основном их биологической ролью в
обмене веществ. Одни из них обладают вы раж енны м антиоксидант-
н ы м действием, другие нормализую т или активируют метаболичес­
кие и энергетг ческие процессы в тканях, стимулируют процессы ре-
генерации, оказы ваю т противогипоксическое действие (табл. 23-12).
Э ф ф екти вн ость препаратов д а н н о й группы при различных з а б о ­
леваниях, и в частности И Б С , установлена л иш ь в исследованиях, не
отвечаю щ их т р ебованиям д о к а за тел ь н о й м ед и ц и н ы . П о эт о м у п р и -
менение этих препаратов часто о тн осят к л ечебны м м ер о п р и я т и я м
«с недоказанн ой эф фективностью ».
К метаболи ческим препаратам для системного п ри м ен ен и я м о ж ­
но также отнеёти биогенные стимуляторы (например, женьшень, п а н ­
токрин, элеутерококк, экстракт алоэ ж идкий, гумизоль, апилак).
500 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 23

Т аблиц а 2 3 - 1 2 . О с н о в н ы е ф а р м а к о л о г и ч е с к и е параметры корректоров

метаболизма
Влияние Режим Особенности
мнн на метаболизм дозирования применения
1 2 3 4
Аденозина В л и я е т на м е т а б о ­ Д л я к у п и р о в а н и я Оказывает антиарит-
фосфат лизм в миокарде пароксизмальной мическое действие
н ад ж е л у д о ч к о в о й при наджелудочко-
тахиаритмии — бо­ вых п а р о к с и з м а л ь ­
л ю сн о в/в в т еч е­ ных аритмиях.
ние 1—5 с в началь­ Препарат следует
ной дозе 3 мг, з а ­ п р и м ен я т ь л и ш ь в
тем (при н е о б х о ­ условиях стационара
димости) 6 мг, при
отсутствии э ф ф е к ­
та — ещё 12 мг че­
рез 1—2 мин
Актовегин Активирует клеточ­ Внутрь — по 1—2 Пр<^парат п р и м е н я -
ный метаболизм драже 3 раза в сут­ ют при нарушениях
путём облегчения ки перед едой. МОЗ1ГОВОГО кровооб-
транспорта глюкозы П ар е н те р ал ьн о — ран дения, ч е р е п н о -
и кислорода, п о в ы ­ в /в или в н а ч а л ь ­ мо: *говых т р а в м а х ,
шения их внутрикле­ ной дозе 10—20 мл, нар ушениях перифе-
точной утилизации; затем по 2—5 мл р и 1 еского кровооб-
стимулирует энерге­ в /в медленно или раг дения, а н г и о п а -
тические процессы в в/м 1раз в неделю. тия х, трофических
условиях гипоксии, Местно (для о ч и ­ нар ушениях, язвах
при регенерации щения и лечения раз личного генеза,
открытых ран) — в прс ►лежнях, ожогах,
виде геля ПО! реждениях рого-
виг. 1Ы и склеры; при
пар ентеральном вве-
ден ии возможно раз-
вит ие а н а ф и л а к т и -
чес <ой реакции
Кокарбок- Участвует в обм ене Вводят в/м, п /к На: начают при аци-
силаза вещ еств в качестве или в/в; доза ДОЗ 2 диабетического
кофермента; особен­ для взрослых 50— прс исхождения, ды-
но важную роль и г ­ 100 мг 1 раз в сут­ хат* ;льном ацидозе
рает в о к и с л и т е л ь ­ ки, для детей 25— при лёгочно-сердеч-
ном д е к а р б о к с и л и - 50 мг/сут но? 1 недостаточнос-
ровании кетокислот, ти, при диабетичес-
а также в пентозо- кой , печёночной
фосфатном пути КО!*/гах, печёночной и
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ...
1 2
окисления глюкозы;
снижает в организме
содержание молоч­
ной и пировиноград-
ной кислот, улучшает
усвоение глюкозы,
трофику нервной
ткани
Оротовая Стимулирует синтез
кислота, ка­ нуклеиновых кислот,
лиевая соль у с и л и в а е т р е п а р а -
тивные и регенера­
тивные процессы в
тканях; индуцирует
с и н те з альбум ина в
п ечени, осо б ен н о в
условиях длительной
гипоксии
Т р и ф о с а д е - При распаде АТФ на
нин АДФ и неорганичес­
кий фосфат высво­
бождается необходи­
м ая для о р г а н и з м а
энергия; препарат
усиливает мозговое и
коронарное крово­
обращение
❖ 501
Продолжение табл. 23-12
3 4
почечной недоста­
точностях, ИБС, хро­
нической недоста­
точности кровообра­
щения, периферичес­
ком неврите, хрони­
ческом алкоголизме.
Кокарбоксилаза уси­
ливает кардиотони-
ческое действие сер­
дечных гликозидов
По 250—500 мг Применяют в составе
2—3 раза в сутки за комбинированной
1 ч до еды и через терапии заболеваний
4 ч после еды; д е ­ печени, жёлчных пу­
тям п р е п а р а т н а ­ тей, дерматозов, али­
значают из расчёта ментарной и алимен­
10—20 мг/кг в сут­ тарно-инфекционной
ки в 2 - 3 приёма гипотрофий у детей;
эффективен в период
реконвалссценции,
при повышенных ф и ­
зических нагрузках
В первые дни л е ­ Применяют при м ы ­
чения назначают шечных дистрофиях
в/м по 10 мг 1 раз в и атониях, полиоми­
сутки, затем по 10 елите, рассеянном
мг 2 раза в сутки ск ле ро зе, п и г м е н т ­
или по 20 мг 1 раз ной дегенерации
в сутки; курс лече­ сетчатки, заболева­
ния 30—40 и н ъ е к ­ ниях периферичес­
ций, через 1—2 мес ких сосудов, для
курс можно повто­ купирования паро­
рить ксизмальных надже­
лудочковых тахикар­
д и й , при с л а б о с т и
родовой деятельнос­
ти; не рекомендуют
применять одновре­
менно с сердечными
гликозидами в высо­
ких дозах
5 0 2 ❖ Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 23

Окончание табл. 23-12

1 2 3 4
Янтарная С пособствует улуч­ По 100—200 мг П р и \ меняют в каче-
кислота шению энергетичес­ 1 раз в сутки после стве <общеукрепляю-
кого обеспечения кле­ еды щего средства, для
ток головного мозга, ус кор ения восстанов-
миокарда, печени, лени*\ после травм го-
почек; оказывает ловн<зго мозга и ин-
антигипоксическос сульт ов, при хрони-
и антиоксидантное чески х интоксикаци-
действие; способ­ ЯХ И 1еупировании
ствует стабилизации остр: >й алкогольной
клеточных мембран инто к с и к а ц и и , для
проф илактики сахар-
ного диабета, повы-
шени я физической и
у М С Т Е генной работо-

спосс >бности
Фосфокреа- Улучшает метабо­ При остром Прег арат п р и м ен я -
тин лизм мышечной тка­ инфаркте м иокар­ Ю Т П ] )И остром

ни (в том числе мио­ да — в первые сут­ инфа ркте миокарда,

карда), тормозит ки 2—4 г в/в струй- хрон] т е с к о й сердеч-
процесс деструкции но с последующей ной ]аедостаточнос-
мембраны ишемизи­ капельной инфузи- ти, о<;трой ишемии
рованных кардиоми- ей 8—16 г в 200 мл миок арда (в том чис-
оцитов и миоцитов, 5% раствора глю ­ ле в к ардиохирургии),
стимулирует энерге­ козы в течение 2 ч, остр< >м н а р у ш е н и и
тический обмен во 2—6-е сутки — мозге вого кровооб-
по 2—4 г в/в капель- раще аия, в спортив-
но 2 раза в сутки. НОЙ N[едицине для
При хронической проф илактики раз-
сердечной недоста­ ВИТИ* синдрома
точности — по 1— пере* апряжения
2 г в /в к а п е л ь н о
ежедневно в тече­
ние 10—14 дней
Тирилазад Защищает от вторич­ По 175 мг/кг каж­ Преп арат п р и м е н я ­
ного п о в р е ж д е н и я дые 6 ч в течение Ю Т П ] ли субарахнои-

ткани, окружающие 6—8 дней дальь юм кровоизли-

очаг субарахноидаль- янии у мужчин,
ного кровоизлияния; связа ином с разры-
оказывает антиокси­ вом а невризмы сосу-
дантное и цитопро- да го.ловного мозга
текторное действие
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... ❖ 503

Аденозила фосфат. Биологическая роль А М Ф заключается в учас­

тии в регуляции углеводного обмена, активации в анаэробных усло­
виях ряда ф е р м е н т о в ц и к л а К ребса, усилении р ес и н теза АТФ при
о дновременном торм ож ении гликолиза. А М Ф также входит в состав
ды хательны х к о ф е р м е н т о в НАД, Н А Д Ф и ФАД, является п р е д ш е ­
ственником А Д Ф и АТФ, в качестве пуринового нуклеотида н е п о с ­
редственно участвует в синтезе нуклеиновых кислот и белка, а также
осуществляет энергетическое обеспечение (образование макроэрги-
ческих соеди н ен и й ) и биологическую катализацию (в составе м н о ­
гих ферментов) этого процесса. Аденозина ф осфат в организме мета-
болизируется до аденозина, вызывающего, в частности, расш ирение
капилляров, улучшение м и кр о ц и р ку л яц и и , ослабление гипоксичес-
ких наруш ений и увеличение синтеза АТФ. Однако при достаточном
количестве внутриклеточного АТФ в клетке аденозина фосфат мета-
болизируется не до аденозина, а до и н о з и н м о н о ф о с ф а т а (см. И н о ­
зин). П о совокупности свойств аденозина ф о сф ат мож но отнести к
анаболическим веществам. В кардиологии препарат п рим еняю т для
улучшения п ер и ф ер и ческого к р о воо б р ащ ен и я и м и к р о ц и р к у л яц и и ,
н о р м а л и з а ц и и м е т а б о л и ч е с к и х п р о ц есс о в в м и о кар д е. Н аз н а ч а ю т
внутрь по 25—50 мг на приём (до 300 мг/сут) в течение 15 -3 0 дней.
Курсы лечения можно повторять через каждые 5—7 дней.
Инозин — нуклеотид, содерж ащ и й в качестве пуринового о с н о ­
вания гипоксантин. В организме препарат расщепляется на рибозу и
г и п о к с а н т и н , р еа ги р у ю щ и й с п и р о ф о с ф о р и л и р о в а н н о й р и бозо й с
о б р а з о в а н и е м и н о з и н м о н о ф о с ф а т а . Не и с к л ю ч е н а в о з м о ж н о с ть и
прямого образования последнего из и н о зи н а путём его ф ос ф о р и л и -
рования. И н о з и н м о н о ф о с ф а т занимает особое место в процессе б и о ­
синтеза пуриновых нуклеотидов. Он служит предш ественником аде-
н и л о в ы х и г у а н и л о в ы х н у к л ео ти д о в . В кро ви о б р а з о в а в ш и й с я из
и н о зи н а ги п оксан ти н п ро н и кает в эритроциты , повыш ает в них с о ­
дер ж ан и е 2 ,3 -д и ф о сф о г л и ц ер ат а, тем самым улучшая вы свобож де­
ние кисл ор ода из окси гем огл об и н а, что способствует о к си ген ац и и
тканей. М етаболизируясь в печени до гипоксантина, инозин в к л ю ­
чается в энергетический пул как его субстрат, улучшая ф у н к ц и ю ге-
патоцитов. И н о з и н , подобно аденозина фосфату, п р именяю т в к ач е­
стве корректора анаболических процессов при острых и хронических
з а б о л е в а н и я х м и о к а р д а . П р е п а р а т н а з н а ч а ю т внутрь по 0 , 2 —0,4 г
3 раза в сутки (часто в сочетании с калия оротатом), при необходи­
мости вводят по 0,2—0,4 г в виде 2% раствора в/в медленно или ка­
пельно 1 раз в сутки.
504 4" Клиническая фармакология -Ф- Часть II Ф Глава 23

Трифосаденин — сложный эф и р аденозина и п и р о ф о сф о р н о й к и с ­

лоты. В организме препарат подвергается воздействию АТФазы. О б ­
разовавшиеся метаболиты далее б и отран сф орм и рую тся с образова­
нием (в зави си м ости от ак ти вн ости соответствую щих ф ер м ен тн ы х
систем) аденозина (см. Аденозина фосфат) или и н ози н м он о ф о с ф ата
(см. Инозин). Более низкую эффективность трифосаденина по срав­
нению с аденозина фосфатом или инозином объясняют тем, что а к ­
тивных метаболитов при его введении образуется меньше в связи с
более низкой дозой (20 мг). Повышение дозы увеличивает частоту п о ­
бочных реакций. Трифосаденин (как и другие нуклеотиды) наиболее
эффективен при сочетании с витаминными и коферментными п реп а­
ратами. Его применяют при И Б С , астенических состояниях, вегето-
сосудистой дистонии по 1—2 мл 1% раствора в/м в течение 2—4 недель.
Триметазидин поддерж ивает кл ето ч н ы й метаб о ли зм в условиях
ишемии, корригирует нарушения транспорта ионов, предупреждает
действие свободных радикалов. Препарат уменьш ает выраженность
внутриклеточного ацидоза, вызванного гипоксией, нормализует содер­
жание ионов кальция в клетках, значительно ослабляет процессы ПОЛ
в клеточных мембранах. Триметазидин оказывает влияние л и ш ь на
клетки, вовлечённые в патологический процесс. В терапевтической
ко н центрации препарат увеличивает ко м п ен сато рн ы е возможности
иш емизированного миокарда и уменьшает выход креатин ф о с ф о к и -
назы, уменьшает размеры н екротизированной области и структурные
и зм ен ен и я тканей, вы зван н ы е гипоксией. В отличие от других Л С
этой группы, в ряде многоцентровых контролируемых исследований
установлена антиангинальная э ф ф ективность триметазидина при ста­
бильной стенокардии напряжения. В начале лечения препарат н а з н а ­
чают по 20 мг 2—3 раза в сутки. П обочные эф ф ек т ы возникают очень
редко и слабо выражены. Отсутствуют д а н н ы е о несо вм ести м ости
триметазидина с другими ЛС. Триметазидин не влияет на эф ф екты
антикоагулянтов, сердечных гликозидов, диуретиков. П ро ти в оп ок а­
зания — гиперчувствительность, беременность, период лактации.

Антиоксиданты
Наиболее интенсивно процессы свободнорадикального окисления
происходят в фосфолипидах мембран клеток. Процессы ПОЛ в здо­
ровом организме сбалансированы. Количество образующихся свобод­
ных радикалов увеличивается при любом патологическом процессе
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... 505

прямо п р о п о р ц и о н ал ь н о тяжести состояния. Под влиянием р аз л и ч ­

ных п о в р е ж д а ю щ и х ф а к т о р о в п р о и с х о д и т р а з о б щ е н и е п р о ц е с с о в
окислительного ф о с ф ор и л и р ован и я и тканевого дыхания. Атомарный
кислород утрачивает роль акцептора электронов в дыхательной цепи,
снижается интенсивность образования АТФ и креатинфосф ата в т к а ­
нях. В результате нарушаются процессы энергообеспечения клеток,
трансм ем б ран н ого ионного тока, повышается проницаемость ц и то­
плазматических и лизосом альны х мембран, что, в частности, п р и в о ­
дит к выходу ионов калия, ли зосом альных ферментов в меж клеточ­
ную жидкость, с н и ж е н и ю порога деп оляри зац и и. Это способствует
активации потенциалозависимых кальциевых каналов и поступлению
ионов кальция внутрь клетки. И з-за недостатка АТФ нарушается р а­
бота кальциевого насоса. П о в ы ш ен и е внутриклеточной к о н ц е н т р а ­
ц и и и о н о в к а л ь ц и я п р и в о д и т к у в е л и ч е н и ю а к т и в н о с т и протеаз,
липаз (в частности ф о с ф о л и п азы А2, при участии которой из ф о с ф о ­
л и п и д о в м е м б р а н ы в ы с вобож даю тся сво б о д н ы е ж и р н ы е ки сл оты ,
о со б ен н о арахидоновая). И н т е н с и в н о с т ь процессов ПОЛ о ц е н и в а ­
ют, например, определением ко н ц ен тр ац и и малонового диальдегида
в плазме крови и мембранах клеток.
В организме существует мощная антиоксидантная система, н ап р и ­
мер ф е р м е н т ы (к а т а л а з ы , п е р о к с и д а з ы , с у п е р о к с и д д и с м у т а з ы ) и
«ловушки радикалов» (витамины А, С, Е, глутатион, серосодержащие
соединения, биогенные ам и н ы , н езаменимы е микроэлементы). С о ­
стоян и е клетки зависит от со о т н о ш е н и я и н тен си в н ос ти п роцессов
свободнорадикального окисления и активности антиоксидантной
системы (в здоровом организме эти процессы взаимно уравновешены).
Антиоксиданты — вещества различной химической природы, т о р ­
м о зящ и е или бл оки ру ю щ и е процессы свободн оради кального о к и с ­
ления в организме человека.
М еханизм ы действия анти оксид ан тов следующие.
• Прямое взаимодействие со свободными радикалами кислорода.
• С вязы вание ионов железа и меди, катализирующих свободноради­
кальные реакции.
• И зм ен ен и е структуры клеточной мембраны (препятствие взаимо­
действию окислителей с субстратами).
• П о в ы ш е н и е активности эндогенных антиоксидантных систем (глу­
татион редуктазы, каталазы).
В м ед и ц и н с кой практике в качестве антиоксидантов наиболее ч а­
сто используют витамины А, С и Е, а также препараты, содержащие
ф о с ф о л и п и д ы и м и кроэлем ен ты (селен, цинк).
506 Клиническая ф а р м а к о л о г и я ❖ Часть II -Ф- Глава 23

В итам и н ы
• Витамин А препятствует окислению цистеина, чрезмерному о рого­
вению эпителия, ингибирует ф отохи м и чески е св о б одн ор ади кал ь ­
ные реакции, препятствует к анцерогенному действию бензопире-
на за счёт торможения его микросом ального окисления.
• Витамин С — ведущий компонент антиоксидантной системы орга­
низма, взаимодействующий с токоферолом и глутатионом. Э ф ф е к т
витамина С как антиоксиданта особенно выражен при поражениях
лёгких (например, пневмониях, бронхиальной астме), протекающих
с активацией свободнорадикального окисления.
• Витамин Е взаимодействует с перок ш д н ы м и радикалами липидов,
восстанавливает их до гидроперокси зов, превращаясь в токоф ерол-
хинон, экскрети руем ы й почками. 1 аким образом , он ингибирует
процесс образования перекисей лиг [идов в клеточных мембранах,
сохраняя тем самым их целостность II функциональную активность,
Витамин Е включается в биологичес кие мембраны и образует в них
комплекс с селеном и п олин енасы и ценными ж и рн ы м и кислотами,
преимущественно арахидоновой. Со ф а н я я ж ирные кислоты в мем-
бранах тромбоцитов, витамин Е пр гпятствует образованию эндо-
перекисей (предшественников Пг) II поэтому оказывает антиагре-
гантное действие.
А н ти оксид ан тн о й активностью об ладают следующие м и к р о эл е-
менты: молибден, никель, вольфрам, цинк.
• Селен (табл. 23-13) — ком п он ен т гл) та ти о н пероксидазы, разруша-
ющей образовавшиеся при ПОЛ энл оперекиси. Витамин Е и селен
действуют на различные звенья этог< з процесса, поэтому при их со-
четании дозу каждого мож но снизип ь. Наиболее эф фективны пре-
параты, содержащие селен в виде ко мплекса с биологическими ли-
г ан д а м и ( п р и р о д н ы м и н о с и т е л я м \ м и к р о э л е м е н т о в ) : селен на

Таблица 23-13. Суточная доза селена в за зисимости от возраста

Возраст Суточная потребность в селене, мкг
6 мес 10-40
6—12 мес 20-40
1-3 года 20-80
4—6 лет 3 0 -1 0 0
7—15 лет 50-100
Старше 15 лет 50 -1 0 0
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... 4* 507

дрожжах (например, триовит, виталюкс, витамакс) или гуминовых

кислотах (гумет-Р) (табл. 23-14).

Таблица 23-14. Селенсодержащие препараты

Лекарственный препарат Доза, мкг
Триовит 50 мкг
Гумст-Р 3,75 мг
Цснтрум 25
Поливит 10 мкг
Олигогал-5е 100* мкг
Витамакс 50 мкг

*Доза препарата, при курсовом приёме которой необходим контроль за со­

держанием селена в крови.

Ан ти оксидан тн ы м и свойствами обладают также карнитин, таурин,

карнозин, с и л и б и н и н , эссенциале, аллопуринол, ди м е ф о сф о н , уни-
тиол, церебролизин, биоф лавоноиды.
• К арнитин нормализует жировой обмен, ограничивает окисление л и ­
пидов, тормозит образование гидроперекисей жирных кислот и с п о ­
собствует тем самым сохранению целостности клеточных мембран.
• Таурин о тн о сят к (3-аминокислотам. М еханизм действия связан с
вмешательством в активность ряда катионов. Таурин защ ищ ает л ё ­
гочную ткань от повреж дения раздражаю щими веществами.
• Д и м е ф о с ф о н повы ш ает активность антиоксидантной системы к р о ­
ви, увеличивает активность окислительно-восстановительной с и с ­
темы глутатиона, препятствуя оки сл ен и ю его тиоловой группы.
• Унитиол. С ульфгидрильные группы, входящие в состав препарата,
вступают в р еакции оки сл ен и я , тем самым предохраняя сульфгид­
рильные группы различных эндогенных веществ, например глута­
тиона. Препарат нашёл ш и ро ко е п р и м енение в акушерстве и ги н е­
кологии, а также при л ечении отравлений.
• Ц еребролизин снижает содержание лактата в тканях головного м о з ­
га, замедляет процесс образования высокореактивных форм свобод­
ных радикалов кислорода и снижает кон ц ен трац и ю продуктов ПОЛ
клеточных мембран. П р еп а р ат обладает свойствами м ем бр ан н о го
стаби л и за то р а, способствует п о дд ер ж ан и ю гомеостаза кал ь ц и я и
уменьш ает н ейротоксическое действие повы ш енны х концентраций
возбуждающих а м и н о к и сл о т (например, глутамата).
508 Клиническая фармакология -Ф- Часть II <0* Глава 23

Режим д о зи р о в ан и я вы ш еп ере чи с ле н н ы х ан ти о к с и д ан то в п р е д ­
ставлен в табл. 23-15.

Таблица 23-15. Режим дозирования антиоксидантов

ЛС Суточная доза
Витамин А 33000-100000 МЕ
Витамин С 2г
Витамин Е 0 ,1 -0 ,3 г
Карнитин 1 -4 г
Таурин 1-3 г
Димефосфон 120 мг/кг
Унитиол 250-500 мг/кг
Церебролизин 3 0 - 5 0 мл

Препараты железа
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Железо — незаменимый компонент гемоглобина, миоглобина, ци-
тохромов, пероксидаз и каталаз. Комплекс железа и трансферрина с в я ­
зывается со с п ец и ф и ч ес к и м и рецепторами на мембранах п р о л и ф е ­
рирующих эритроидных клеток, и железо поступает внутрь клетки.
П р и деф и ц и те железа в организме образуются эритроциты с н ед о ­
статочным содержанием гемоглобина, поэтому основное проявление
недостатка железа — гипохромная анемия. Лечение препаратами ж е ­
леза приводит к постепенной регрессии клинических (например, сла­
бости, быстрой утомляемости, головокружения, тахикардии, болезнен­
ности и сухости кожных покровов) и лабораторных симптомов.

Фармакокинетика препаратов железа

для приёма внутрь
Всасывание железа в Ж К Т регулируется двумя механизмами.
• Физиологический механизм — быстро н асы щ аемы й ферритиновый
а к т и в н ы й транспорт, о б е с п е ч и в а ю щ и й п о сту п л ен и е н еб о ль ш ого
количества железа, содержащегося в пище (до 3—4 мг/сут). Двухва­
лен тн ы й ион железа всасывается значительно лучше трёхвалентно­
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... <0* 5 0 9

го. Ф и зи о логи ч еск ое всасы вание железа происходит главным об­

разом в двенадцатиперстной ки ш ке и проксимальной части тощ ей
киш ки. С одерж ащ ийся в слизистой оболочке Ж К Т белок апоф ер-
ритин связывает часть абсорбированного железа с образованием с
ним комплеса — ферритина. После прохождения кишечного барь­
ера железо в сыворотке крови связывается с трансф ерри н ом и п о ­
ступает к различны м ткан ям , где вновь высвобождается. В т к а н е ­
вых депо железо также находится в свя зан н ом состоян ии (в виде
ф ер ри ти н а или гемосидерина).
• Пассивная абсорбция за счёт простой д и ф ф у зи и по градиенту к о н ­
центрации наблюдается при приёме железа в дозах, существенно
п р евы ш аю щ и х его содерж ание в обы чн ой пище. О н а происходит
на п р о тяж ен ии всего к и ш е ч н и к а , однако интенсивность всасы ва­
ния уменьшается по н аправлению к толстой кишке. С оляная к и с ­
лота увеличивает всасы вание мол екул ярн о го железа (переводит в
и о н и зи ро ван н ую форму), существенно не влияет на абсорбцию л е ­
карственного Ре2+. Трёхвалентное железо под влиянием восстан о­
вителей (аминокислот, пептидов, фруктозы, аскорбиновой, я н т а р ­
ной кислот и др.) переходит в двухвалентное. а-А м и н о к и с л о т а серии
способствует более э ф ф е к т и в н о м у всасыванию железа и его поступ­
лению в си стемны й кровоток.
Абсорбция Ре2+ зависит от дозы: по мере увеличения разовой дозы
от 40 до 400 мг степень его всасывания снижается с 30—35% до 5—7%.
Таким образом, приём Р е2+ в разовой дозе, п р евы ш аю щ ей 130—150
мг, и суточной более 400—450 мг не приводит к увеличению его п о ­
ступл ен и я в о рган и зм . М а к с и м а л ь н о е к о л и честв о Р е 2+, сп о с о б н о е
поступить в организм за сутки, составляет около 100 мг. Всасывание
железа зависит также от степени его д е ф и ц и та в организме: при ги-
похромной анем ии всасывается 25—30% принятой внутрь дозы, при
де ф и ц и т е ж елеза без ан ем и и — 15—17%, при отсутствии д е ф и ц и т а
железа — 3—7%. П р и н азначении препаратов железа следует учиты­
вать, что его всасывание сн и ж е н о в течение 4 - 6 ч после приёма пред­
шествующей дозы п р о п о р ц и о н ал ь н о её величине. Препараты железа
лучше всасываются при приёме натощак.

Фармакокинетика препаратов железа

для парентерального введения
Ф а р м а к о к и н е т и к а препаратов железа для парентерального введе­
ния представлена в табл. 23-16.
510 Клиническая фармакология ❖ Часть II <0* Глава 23

Таблица 23-16. Препараты железа, применяемые для парентерального вве­

дения
ЛС Фармакокинетические параметры
Фербитол Железо-сорбитоловый комплекс; после внутримышечно­
го введения в течение 12 ч всасывается до 85% дозы ж е ­
леза, 20—30% выводится почками в неизменённом виде.
Полностью препарат выводится из организма в течение
20 дней

Феррум Лек Для внутривенного введения применяют сахарат железа;

препарат не выделяется почками и кишечником; для внут­
римышечного введения используют низкомолекулярный
декстран железа; абсорбируется исключительно (как и дру­
гие декстраны) лимфатической системой

Ферковен Препарат для внутривенного введения используется в виде

сахарата железа; усваивается организмом на 90%. Около
10% введённого препарата выводится из организма п оч ­
ками

Для внутри вен ного введения п р и м е н я ю т ст аб и л ь н ы й к о м п л ек с

гидроксида железа (Ре3+) и вы со ко м о л ек ул яр н ого декстрана. С вязь
железа с декстр ан ом отличается больш ой устойчивостью, поэтому
ионизированное железо в плазму крови почти не поступает, и транс-
феррин практически не насыщается.
Для внутримышечного введения п рим еняю т комплекс железа гид­
роксида (Ре3+) и частично ион и зи рован н ого низкомолекулярного д е к ­
страна. Препарат медленно всасывается из м ы ш ечн ой ткани (в тече­
ние 72 ч всасывается около 50%, до 25% его остаётся в месте инъекции
до 3 нед). После внутримышечного введения желез о-сорбитолового
комплекса (фербитол) за 12 ч всасывается до 85% препарата. 20—30%
препарата выводится почками в неи зм ен ён н ом виде. Полностью п р е ­
парат выводится за 20 дней.
Для внутривенного введения используют сахара'!' железа (феррум
лек, ферковен). Организмом усваивается 90% железа . Около 10% вве­
дённого препарата выводится из организма почкамл.
После парентерального введения препаратов железа уже через 12—
24 ч первые порции введённого Р е2+ обнаруживаю т в эритроцитах,
О дн ако более зн а ч и тел ьн а я часть железа для синт еза гемоглобина
поступает из ферритина, находящегося в депо в макрофагах печени,
селёзенки и костного мозга.
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... ^ 511

Показания и режим дозирования

П о казан и я — лечение и п р о ф и л акт и к а железодефицитных анемий
(в том числе при кровопотерях, повы ш ен н ой потребности в железе,
например, в период беременности, лактации, на определённых ста­
диях лечения В,2-деф и ц и тн ы х анемий). Относительные показания для
п ар е н т е р а л ь н о г о введен и я п реп арато в железа — н е п е р е н о с и м о с т ь
препаратов железа для перорального приёма (например, тяжёлое те­
чение эн тери та, я зв е н н о го колита, обострение я зв ен н о й болезн и ),
нарушения всасывания препаратов железа для приёма внутрь ( н а п р и ­
мер, при дли тельн ой частой диарее, синдроме мальабсорбции), т я ­
жёлые хронические кровотечения, истощение запасов железа в орга­
низме; анемия в III триместре беременности.
М и н и м а л ь н а я суточная доза железа до л ж на обеспечивать о п т и ­
мальный суточный рост гемоглобина, учитывая неполное всасы ва­
ние железа. См. также табл. 23-17.

Таблица 23-17. Применяемые дозы железа в зависимости от формы введения

Путь Минималь­ М ини­ Макси­ Макси­ Кратность
введения но эффек­ мально мально мально введения,
тивная су­ эфф ек­ эффектив­ эффектив­ раз в сутки
точная доза тивная ная суточ­ ная
элементар­ суточная ная доза суточная
ного доза элементар­ доза
железа препарата ного железа препарата
Внутрь 20—30 мг 100 мг 7 5 -1 0 0 мг 300-400 мг 3—4, при х о р о ­
шей п е р е н о с и ­
мости препарата
большие суточ­
ные дозы делят
на 6—8 приёмов
П аренте­ 25 мг 0,5 мл 100 мг 2—5 мл Ежедневно или
рально 3 раза в неделю

В зависимости от массы тела, пола, конституции больного о бы ч ­

но в организм долж но поступать не менее 2 0 - 3 0 мг Ре2+ в сутки, что
может быть обеспечено суточной дозой Р е2+ 100 мг. При хорошей п е ­
реносимости суточную дозу железа постепенно увеличивают, что осо ­
бенно благоприятно при скорости э ритропоэза выше средней (н а п р и ­
мер, 3—3,5 г/л в сутки). В этом случае н еоб ходи м о п о ступ л ен и е в
организм 75—100 мг Ре2+ в сутки (т.е. больному необходимо п р и н и ­
512 4" Клиническая фармакология -Ф- Часть II 4* Глава 23

мать 300—400 мг Ре2+ при условии его хорош ей п ерен осим ости ). Если
не всё всосавшееся Ре2+ идёт на эр и тр о п о эз, оставш аяся часть уже
на начальных этапах откладывается в депо, что п ри води т к о б щ е ­
му у м ен ьш ен и ю длительности лечения. Увеличение дозы Ре2+ более
300—400 мг в сутки не имеет смысла, поск ол ьку не приводит к д а л ь ­
н ейш ему увеличению абсорбции. С ледовательно, м и н и м ал ь н о э ф ­
ф екти вн ая суточная доза Ре2+ для взрослого 100 мг Ре2+ (реже 60—
80 мг), а м ак си м ал ьная 300—400 мг Ре2+. В этом ди апазо н е суточных
доз выбор реж и м а дози р о ван и я определяет только индивидуальная
п ереносимость. Суточную дозу делят на 3 - 4 п риёма с интервалом
между ними не менее 4 ч, а при разовой дозе 50 мг — не менее 6 -
8 ч. При невы сокой п ер ен осим ости п репаратов железа большие су­
точны е дозы делят на 6—8 п ри ём ов. И н о г д а более частые п ри ём ы
м е н ь ш и х д о з могут у л у ч ш и ть п е р е н о с и м о с т ь п р е п а р а т о в железа.
Препараты железа назн ачаю т за 1 ч до еды или не ранее чем через
2 ч после еды.
Общая п р о д о л ж и т ел ьн о с ть л е ч е н и я п р е п а р а т а м и ж елезам и для
п риёма внутрь составляет не менее 2—3 мес, а нередко и до 4 —6 мес.
После до с ти ж е н и я содерж ан ия гем о гл о би н а 120 г/л приём п р е п а ­
ратов железа продолжают ещё не менее 1,5—2 мес. После н о р м а л и ­
зац и и содержания гемоглобина, осо б ен н о при плохой п е р е н о с и м о ­
сти п р е п а р а т о в ж е л е за , д о зу м о ж н о с н и з и т ь до п р о ф и л а к т и ч е с ­
кой (30—60 мг Ре2+ в сутки). П ри продо л ж аю щ их ся потерях железа
(например, о бильны е м енструации) п р о ф и л а к т и ч е с к и й приём п р о ­
водят в течение 6 мес и более после н о р м а л и за ц и и содержания ге­
моглобина.
Детям в возрасте до 6 лет предпочтительно назначать препарат в
виде сиропа или капель для приёма внутрь.
П еред п а р е н т е р а л ь н ы м введением п р еп ар ата железа следует не
менее чем за 2—3 дня прекратить приём пероральных препаратов ж е ­
леза. Не следует вводить более 100 мг железа в сутки (при превы ш е­
нии этого количества вследствие полного н асы щ ен и я трансф ерри н а
не связанное с белком железо может оказать токсическое действие) и
чаще 3 раз в неделю. Лучше (особенно при аллергии в анамнезе) п о ­
вышать разовую дозу с 25 до 100 мг (ежедневно или через каждые не­
сколько дней) до достижения суммарной расчётной дозы. В/в п р еп а­
рат вводят со с к о р о с т ь ю , не п р е в ы ш а ю щ е й 20 —50 м г / м и н (т.е. в
течение 3 - 5 , а лучше 8—10 мин), и только в условиях стационара. К а ­
тегорически запрещ ено внутривенное введение препаратов, предназ­
наченных для внутримышечных инъекций.
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... 513

О бщ ую дозу п а р е н т е р а л ь н ы х п реп аратов ж елеза, необходим ую

для данного пациента, рассчитываю т по специальным номограммам
и ф ор м у лам , у ч и ты в а ю щ и м массу тела и содерж ание гемоглобина
в крови.

Побочные эффекты
Побочные эффекты препаратов ж елеза для приёма внутрь
Недостаток препаратов железа, быстро всасывающихся из ЖКТ, —
всасывание больш ого количества Ре2+ на участке Ж К Т небольшого
протяжения. Ж елезо п ро лонгированны х препаратов даже при более
высокой его суточной дозе оказы вает меньше побочных эф фектов.
При средней суточной дозе железа 180—200 мг примерно у 10% боль­
ных возн и к аю т побочные э ф ф ек т ы , в связи с чем больные п р е к р а ­
щ а ю т д а л ь н е й ш и й п р и ём . Н а и б о л е е ч аст о в о з н и к а ю т г и п е р е м и я
кожи, тошнота, снижение аппетита вплоть до анорексии, запор (свя­
з ы в ан и е Ре2+ с с е р о в о д о р о д о м — ф и з и о л о г и ч е с к и м стим улято ро м
моторики к и ш еч ни к а), реже диарея, боли в эпигастральной области,
киш ечны е коли ки, отрыжка. При увеличении дозы до 300 мг в сутки
эти эф фекты появляются у 25% пациентов; возможно также обостре­
ние я зв ен н о й болезни, энтерита, язвенного колита. Суточную дозу
400 мг хорошо переносят л и ш ь отдельные пациенты. Настолько вы ­
сокие дозы у детей могут привести к летальному исходу.
При появлении побочных эф ф ектов тактику врача определяет их
выраженность. При н евы раж ен н ы х побочных эф фектах (диспепти-
ческие расстройства) целесообразно снижение дозы или назначение
препарата во время или сразу после еды; возможна также замена его
на препарат, содержащий другую соль железа, или препарат п р о л о н ­
ги рован н ого действия. П ри побочны х э ф ф ек т ах средней в ы р а ж е н ­
ности р е ш а ю т в оп р ос о ц ел е с о о б р а з н о с т и н а з н а ч е н и я препаратов
железа парентерально. П ри выраженных побочных эффектах (когда
присоединяю тся симптомы резорбтивного действия) лечение п реп а­
ратами железа прекращают.
Следует отметить, что такие побочные эф ф екты , как запор, д и а ­
рея, покраснение лица, тош нота, рвота, окраш ивание мочи в тёмный
цвет (образование сульфида железа при приёме больших доз п р е п а ­
рата), учитывают только в случае их тяжести и большой п родолж и ­
тельности. Боли в животе, груди и горле (особенно при глотании),
наличие в каловых массах крови могут быть связаны с наличием язвы
или эрозии. Д и ар ея , тош н ота, боли в эп и гастральн ой области, к и ­
5 1 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II О- Глава 23

шечные колики, повторная рвота, иногда с кровью, — ранние п р и ­

знаки отравления железом.
При применении препаратов железа внутрь возможны о к р а ш и в а ­
ние каловых масс и (реже) мочи в чёрный цвет (образование сульф и ­
да железа), ложноположительная реакция на скрытую кровь (гваяко­
вая п р о б а , при э т о м б е н з и д и н о в а я п р о б а не м е н я е т с я ) ,
ложноположительный ортотолуидиновый тест, почернение зубов (об­
разование сульфида железа в полости рта, осо б ен н о при наличии ка­
риеса). Д лительное применение препаратов железа, особенно в боль­
ших дозах, влияет на ас с и м и л я ц и ю ф о с ф о р а , что может вызвать у
детей тяжёлый рахит. При назначении некоторых пролонгированных
препаратов (ферро-градумет) в каловых массах возможно обнаруже­
ние пористого пластика. Длительный приём препаратов железа (при
отсутствии п о к а з а н и й ) м ож ет п р и вести к р а з в и т и ю г ем о сид ер оза
(организм не способен выводить избыток железа более 6 мес).
Побочные эф фекты препаратов ж е л е з а для парентерального
введения
Различают общие (резорбтивные) и местные побочные эффекты.
Скорость высвобож дения и о н и зи р о в а н н о г о железа зависит от проч-
ности его связи с носителем. Ж елезо менее прочг о связы вается с
сорбитолом, чем с декстран о м , что и определяет V еньшую вероят-
ность р аз в и ти я п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в при в н у т р и в ё н н о м введении
п р еп аратов, содерж ащ и х декстран . О д н а к о при в н у т р и м ы ш е ч н о м
п р и м е н е н и и более п р о ч н ая связь сп особствует более м ед л ен н о м у
всасыванию железа из места инъекц ии . П ри вн у тр и м ы ш еч н ом вве­
де н и и возн и каю т местная болезн ен н ость, инфильтраты , п и гм ен та­
ция тканей в месте и н ъ е к ц и и (сохраняется от нескольких месяцев
до 2 лет).
Побочные действия по тяжести подразделяют на л ёгкие (умеренная
слабость, прилив крови к лицу, невыраженное голо вокружение, не-
домогание, лёгкая головная боль, умеренная тахикардия), среднетя
жёлые (неприятные ощ ущ ения в мышцах, сильная боль в пояснице,
тошнота, рвота, диарея, сильные слабость и головная боль, голово­
кружение, озноб, лихорадка, слезотечение, повы ш ен н ое потоотделе­
ние, к р а п и в н и ц а , а н г и н о з н ы е боли) и тяж ёл ы е (о д ы ш к а , каш ель,
выраженные сж имаю щ ие боли в грудной клетке, т ахикардия и по-
тл и во сть, а н а ф и л а к т и ч е с к и й ш о к, острая сосудиё тая нед о стато ч -
ность; возможна энцеф алопатия с судорожным син цромом).
Различают часто (у 5% и выше) и редко встречаю щиеся побочные
действия. Частые: прилив крови к лицу, то ш н ота юловокружение,
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... О- 515

незначительная головная боль, вялость, разбитость, неинтенсивны е

сд авл и ваю щ и е боли за грудиной, б о л е з н е н н о с т ь и и н ф и л ьтр аты в
месте и н ъ е к ц и и . В ероятность р азви ти я п обочн ы х э ф ф е к т о в с у щ е ­
ственно повышается при внутривенном введении препарата, о со б ен ­
но методом «тотальной дозы» (т.е. при введении всей лечебной дозы
одной инфузией).
По времени возникновения различают ранние (в первые 10—30 мин
после и н ъекции) и поздние (через 1—24 ч) побочные эф фекты. К п о ­
здним побочным эф фектам относят лихорадку, сыпь, болевые с и н д ­
ромы, артралгию , г ен ер али зо ван н ы е л и м ф а д е н о п а т и и , л е й к о ц и т о з
(вплоть до лей кем ои д ной реакции), гемолиз. А наф илактический ш ок
и летальный исход встречают 1 раз на 4 млн инъекций. Высокие к о н ­
центрации ио н и зи ро ван н ого железа в крови способствуют п р е ц и п и ­
тации белка, сн и ж ен ию тонуса и увеличению проницаемости мелких
сосудов, разруш ению эритроцитов.
Выделение сорбитола железа со слюной может вызвать появление
металлического привкуса во рту или утрату вкусовых ощ ущ ен и й на
2—3 ч. Препараты железа могут оказать нефротоксическое действие.
И н огда развиваю тся лей ко ц и ту ри я , обострение и н ф ек ц и й м о ч ев ы ­
водящих путей. В озм ожно сниж ение иммунного статуса (чаще у д е ­
тей) с увеличением частоты бактериальных инфекций. Большие дозы
декстрана железа могут обусловить ложное повы ш ен и е содержания
билирубина в сыворотке. При нарушении режима дозирования ри ск
развития гемохроматоза выше при парентеральном назначении п р е ­
паратов железа.
Симптомы передозировки препаратов ж елеза
Ранние симптомы — боли в животе, диарея, рвота (в том числе с
кровью), головокружение, слабость, затем развитие цианоза, нару­
шения со зн ан и я, симптомов гипервентиляции.
При незначительной передозировке препаратов железа необходи­
мо сразу назначить диету, обогащённую молочными продуктами.
С п ец и ф и ч еск а я терапия при тяжёлых отравлениях заключается в
п р и м ен ен и и д е ф ер о к с ам и н а. П ри остром отравлении для с в я з ы в а ­
ния невсосавш егося железа в Ж К Т д е ф ер о к с ам и н назначают п ер о ­
рально по 5—10 г (10—20 ампул), предварительно растворённых в воде.
Для связы вания всосавшегося железа деф ероксам и н вводят по 1—2 г
каждые 3—12 ч в/м. П р и развитии ш ока препарат вводят в дозе 1 г в
виде внутривенной инфузии. Д оп олни тельн о проводят си м п том ати ­
ческую терапию.
516 ❖ Клиническая фармакология Часть II Глава 23

Противопоказания
П р о т и в о п о к а за н и я — гипохромная а н е м и я при нормальном или
и з б ы т о ч н о м с о д е р ж а н и и ж е л е за в о р г а н и з м е , н а р у ш е н и е у т и л и ­
зации уже н аходящ егося в организм е железа при н о рм ал ь н о й или
п о в ы ш е н н о й к о н ц е н т р а ц и и его в плазм е к р ови . П а р е н т е р а л ь н о е
п р и м ен ен и е препаратов железа, кроме того, п р о ти в о п о к азан о при
тяжёлой ко р о н ар н о й недостаточности, артер и ал ьн ой гипертензии,
аллергических заболеваниях кожи, лёгких, а также при выраж енной
предрасполож енности к ним; остром гломерулонефрите, активном
пиелонефрите и гепатите; вы раж ен н ы х н ар у ш ен и ях ф у н к ц и й п ече­
ни и почек.

Лекарственное взаимодействие
После приёма ферментов поджелудочной железы всасывание ж е ­
леза угнетается в течение 1—2 ч, а после приёма антацидов, содержа­
щих кальций, магний, алюминий, — в течение 3 ч. Железо образует с
т е тр ац и к л и н а м и плохо всасы ваю щ и еся хелатные соединения. При
необходимости одновременного назначения препарат железа п р и н и ­
мают после антибиотика тетрациклинового ряда (или ципроф локса-
цина, ло м еф ло ксац и на) через интервал врем ени, необходимый для
достижения С тах антибиотика в плазме крови. Так же поступают при
у п о тр е б л е н и и продуктов п и т а н и я с в ы с о к и м с о д ер ж а н и е м и он о в
кальция. Лекарственное взаимодействие слабее у препаратов железа
с кишечнорастворимым покрытием. Аскорбиновая янтарная кисло-
ты и их соли, лактоза, фруктоза, глюкоза, серосодержащие а м и н о ­
кислоты (цистеин, метионин), инозин при одновре менном приеме с
препаратами, содержащими Ре2+, препятствуют его окислению в Ре3+
и увеличивают всасывание. Оптимальная доза аскорбиновой к и сл о ­
ты, обеспечивающ ая наибольшее всасывание, составляет 200 мг на
каждые 30 мг Ре2+. Алкоголь, особенно в высоких дозах и при дли-
тельном п р и м енении, увеличивает всасывание и н акопление ионов
железа в печени.
Х лорамф еникол ослабляет терапевтическое действие препаратов
железа. Препараты железа для приёма внутрь не рекомендуют запи
вать чаем в связи с взаимодействием с танином и о )разованием пло-
хо всасывающегося соединения. Хлеб, сырые зёрна злаковых расте
нии, молоко и молочные продукты, мороженое, я и ц а, овощи, богатые
оксалатами, снижают всасывание препаратов железа.
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... 517

С р а в н и те л ь н а я х а р а к те р и с ти к а и вы б о р
п р е п а р а т о в железа для п р и ё м а внутрь
П р еп ар аты железа м о ж н о разделить на м о н о к о м п о н е н т н ы е (с о ­
держат только соль железа) и ко м б и ни ро ван ны е (в их состав входят
соль железа и аскорбиновая или фолиевая кислота) препараты ж еле­
за (табл. 23-18, 23-19, 23-20).
1. М о н о к о м п о н е н т н ы е препараты железа.
• Содержащ ие Ре3+: Ре3+(III) гидроксид полимальтозат (мальтофер).
• Содержащ ие Ре2+: железа глюконат (ферронал), железа сульфат (ге-
м оф ер пролангатум, ак ти ф ер ри н , ферро-градумет), железа фумарат
(хеферол), железа хлорид (гемофер).
2. П реп араты железа, содержащ ие железа сульфат и а с к о р б и н о ­
вую кислоту: сорбифер дурулес, ферроплекс, тардиферон. А ск ор би ­
новая кислота переводит трёхвалентное железо в двухвалентное, что
способствует улучшению его всасывания.
3. П р еп а р аты железа, сод ер ж ащ и е железо и ф оли евую кислоту:
железа (III) гидроксид полимальтозат + фолиевая кислота (мальто­
фер фол), ж елеза сульфат + ф ол и евая кислота (г и н о -та р д и ф е р о н ),
железа фумарат + фолиевая кислота (ферретаб комп).
В детском возрасте (особенно до 6 лет) предпочтительнее п р и м е ­
н ен и е п р е п а р а т о в ж елеза в виде с и р о п а (а к т и ф е р р и н ), капель для
п риёма внутрь (гемофер).

Таблица 23-18. Содержание элементарного железа в пролонгированных пре­

паратах железа для перорального приёма
Название препарата Содержание элементарного железа, мг
Тардиферон 80
Ферро-градумет 105
Гемофер пролангатум 105

Таблица 23-19. Содержание железа в препаратах для перорального приёма

Содержание
Название Соль, входящая Содержание элементарного
препарата в состав препарата соли, мг
железа, мг
Актиферрин Железа сульфат 113,85 34,5
Ферронал Железа глюконат 300 50
Хеферол Железа фумарат 350 100
5 1 8 О- Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 23

Таблица 23-20. Показатели эффективности лечения препаратами железа

Срок лечения Эффект
5 - 1 0 дней Повышение мышечного тонуса, аппетита, уменьшение выра­
женности слабости, головокружения, улучшение самочув­
ствия
3—7 дней Начало ретикулоцитарной реакции
7—14 дней Максимум ретикулоцитарной реакции
5—14 дней Начало увеличения содерж ания гемогло 5ина (адекватные
дозы Ре2+)
2 - 3 нед Исчезновение имевшегося недержания мо чи
3—4 нед Достижение нижней границы нормы содер жания гемоглоби-
на (115-120 г/л)
5—6 нед Достижение нижней границы нормы содер жания гемоглоби-
на на фоне низких доз Ре2+
4—6 нед Уменьшение выраженности меноррагий, гт оссита, дисфагии,
дистрофических изменений ногтей и воло< : и др.
2—3 мес Полная нормализация концентрации гемс >глобина, количе-
ства эритроцитов и содержания Ре2+ в сыв< эротке крови
3—4 мес Появление гемосидерина в костном мозге
4—6 мес Н о р м а л и з а ц и я запасов железа в органи: ме, ф е р р и т и н а и
трансферрина плазмы, абсорбции железа
5—6 мес Нормализация желудочной секреции и стр уктуры слизистой
оболочки желудка (у части пациентов)

О ценка эф ф ективн ости лечения

П р и л е ч ен и и первого (м а н и ф естн ого ) этап а же Л езодефицитной

анемии определение в крови количества эритроцито в и ретикулоци-
тов, содержания гемоглобина, цветного показателя п эоводят 1—2 раза
в неделю. Э ф ф ективность лечения оцениваю т как у довлетворитель-
ную, если среднее увеличение содержания гемогло бина составляет
1—2 г/л в сутки, а эритроцитов — 0,04х1012/ л в сутки Критерием из-
леченности на первом этапе считают достижение кф н центрации ге-
моглобина — 115-120 г/л.
При лечении латентного этапа железодефицитнсф анемии допол-
н и тел ьн о ко н тр о л и р у ю т к о н ц е н т р а ц и ю ж елеза в с дворотке крови
 Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... О- 519

(после переры ва п ро долж ительностью 5—7 дней после приёма о ч е ­

редной дозы). О л и к в и д а ц и и эт ап а свидетельствует н о р м а л и з а ц и я
с о д ер ж а н и я с ы в о р о то ч н о го ж елеза и д о с т и ж е н и е и н ди ви д у ал ьн о й
н о р м ы ге м о г л о б и н а и э р и т р о ц и т о в . Д ля вы я в л ен и я п р ел ате н тн о й
фазы ж елезодеф ицитной анемии необходимы более точные исследо­
вания, в частности де сф е р ал овы й тест, определение ф е р р и ти н а ра-
д и о и м м у н н ы м методом, определение степени абсорбции ради оакти в­
ного железа и др.
См. также табл. 23-20.
М Д М 24 ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ

И м м унн ая система человека выполняет важную ф ун кц и ю по с о ­

хранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую
путём р ас п о з н ав а н и я и э л и м и н а ц и и из о р г а н и зм а чужеродных ве­
ществ антигенной природы как эндогенных (наприл ер, клетки, по-
ражённые вирусами, ксенобиотиками, злокачествен^ ые клетки), так
и экзогенных (в первую очередь патогенных микроо эганизмов). Эта
ф у н к ц и я и м м у н н ой системы осущ ествляется с пом эщью факторов
врож дённого и п р иобретённого иммунитета. П ерв ы е представлены
фагоцитирующими клетками (нейтрофилами, моноцг тами, макрофа-
гами), а также естественными киллерами (ЫК-клетк ами), вторые —
иммунокомпентными клетками (Т- и В-лимфоцитам л, МК-клетками
и антигенпредставляющими клетками). Вследствие де фекта или нару-
ш ения деятельности одного или нескольких звеньев системы имму-
нобиологического надзора, обеспечивающих в норме эф ф екти вн ы й
иммунный ответ, развиваются заболевания иммуннс и системы: им-
мунодефицитные состояния, аллергические, а у т о и м м у н н ы е и л и м ф о-
пролиферативные процессы (не рассмотрены в данной главе), лечение
которых осуществляют с помощ ью комплекса метод ов иммунотера-
пии, один из которых — применение иммунотропны: х препаратов.
Иммунотропны е ЛС — препараты, оказывающие преимущ ествен­
ное (или селективное) действие на иммунную систему человека. Раз
л ичаю т три основных группы им м унотропны х ЛС: яммуномодуля-
торы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты.
• Иммуномодуляторы — ЛС, восстанавливающие в терапевтических
дозах патологически изменённые звенья иммунитета. Таким обра­
зом, действие иммуномодуляторов зависит от исходного состояния
иммунной системы.
• Иммуностимуляторы — ЛС, вызывающие активацг ю иммунитета.
• И м м у н од еп р ессан ты — Л С , п одавляю щ и е акти вн ость и м м у н н о й
системы.
В главе представлены Л С , во сс тан а вл и в аю щ и е г ммунитет (им -
муномодуляторы и иммуностимуляторы).
 Иммуномодуляторы 521

К лассиф и кац ия

По прои схож д ен и ю выделяют семь групп Л С , обладающих иму-

номодулирующ ими свойствами (табл. 24-1).

Таблица 24-1. Классификация иммуномодуляторов по происхождению

Название
Группа Подгруппа Состав
препарата
1 2 3 4
М икробные Естественные Рибомунил Рибосомы бактерий
(4 вида), протеогликаны
клеточной стенки К1еЬ$1е11а
рпеитоп1ае
Бронхомунал Лизаты бактерий (8 видов)
Н РС 19 Лизаты бактерий (19 видов)
Полусинтети- Ликопид Глюкозаминил мурамил
ческие дипептид
Тимические Естественные Тактивин Пептиды из тимуса к р у п ­
ного рогатого скота
Тималин То же
Синтетические Тимоген Глютимил триптофан
Имунофан А рг-асп-лиз-вал-тир-арг
К остн ом оз­ Естественные Миелопид Комплекс из 5 пептидов
говые
Цитокины Естественные Л ейкинф ер он Комплекс естественных
цитокинов
Суперлимф То же
Р еком бинант­ Ронколейкин Интерлейкин 2
ные Беталейкин Интерлейкин-1(3
Молграмостим Гранул оцитарно-м акроф а-
гальный колониестимули­
рующий фактор
Нуклеиновые Естественные Натрия Смесь нуклеиновых кислот
кислоты нуклеинат из дрожжей
Деринат Д Н К из молок осетровых
рыб
Синтетические Полудан Комплекс полиадениловой
и полиуридиловой кислот
522 О- Клиническая фармакология О- Часть II Глава 24

Окончание табл. 24-1

1 2 3 4
Растительные Иммунал С о к травы эхинацеи п ур­
пурной
Химически Н изкомолеку­ Левамизол Фенил имидотиазол
чистые лярные
Галавит П р о и з в о д н о е ф тал г и д р о -
зида
Гепон Олигопептид из 14 ам ино­
кислот
Глутоксим Бис-(у-Ь-глютамил)-Ь-ци-
стеин-бис-глицин динат-
риевая соль
Высокомолеку­ Полиоксидоний Производное полиэтилен-
лярные пиперазина

Х арактеристика групп и м м у н о м о д у л я т о р о в

Иммуномодуляторы микробного происхождения мож но условно

подразделить на три поколения.
• П ервы м препаратом, р азр еш ён н ы м в начале 50-х годов в С Ш А и
странах Европы для м ед и ц и н ск ого п р и м е н е н и я в качестве и мму­
ностимулятора, была вак ц и н а Б Ц Ж . П р и м е н е н и е Б Ц Ж было н а ­
правлено на активацию противоопухолевого иммунитета и лечение
злокачественны х заболеван и й, о днако п репарат был э ф ф е к т и в е н
ли ш ь при раке мочевого пузыря при введении в полость пузыря. К
м и к ро б н ы м препаратам первого п околен и я м о ж н о также отнести
пирогенал и п р о д и г и о з а н ,'п р е д с т а в л я ю щ и е собой полисахариды
бактериального происхождения. Эти препараты ш ироко п р и м е н я ­
ли в клинической практике для стимуляции противобактериально-
го иммунитета, однако в настоящее время из-за высокой пироген-
ности и других побочных эф ф ектов их назначают редко.
• К м и к р о б н ы м препаратам второго п о к о л е н и я о тн осятся лизаты
(бронхомунал, бронховаксом, И Р С 19, имудон) и рибосомы бакте­
рий (рибомунил) — возбудителей в о сновном респираторных и н ­
ф е кц и й (К. рпеитоп1ае, 8. рпеитоп1ае, 8. руо§епез, Н. т/1ие1ае и др.).
Эти препараты оказывают спец и ф ическое (вакцинирующее) и н е­
сп ец и ф и ч ес к ое (иммуностимулирую щ ее) действие. Для усиления
 Иммуномодуляторы Ф 523

иммуностимулирующ его действия одним из компонентов рибому-

нила служит пептидогликан клеточной стенки К. рпеитоп1ае.
• Из различных клеточных к ом понентов Б Ц Ж наибольшей и м м у н о ­
с тим ули рую щ ей ак т и в н о сть ю обладает м и н и м а л ь н ы й к о м п о н е н т
п е п т и д о г л и к а н а к л е т о ч н о й с т е н к и б а к т е р и й мурам ил д и п е п т и д
(вследствие высокой пирогенности в клинической практике не п р и ­
меняют). Аналог мурамила дипептида, не обладающий пирогенной
активностью, — ликопид, его м ож но отнести к микробны м п р еп а­
ратам третьего поколения. Л и к о п и д содержит глюкозамипил мура­
мил и при соеди нён ны й к нему синтетический ди п еп тид Ь -ал ан и л -
О -и зоглю там и н , входящие в состав пептидогликана всех известных
грамположительных и грамотрицательных бактерий.
Тимические препараты
• Под руководством академ ика Р.В. Петрова из вилочковой железы
(тимуса) и к о ст н о го мозга бы ли выделены и м м у н о р е г у л я то р н ы е
пептиды для создания ЛС, восстанавливающ их клеточный и гумо­
ральный иммунитет. Р о д о н а ч а л ь н и к ти м и ч еских препаратов п ер ­
вого поколения в России — такти ви н , представляющий собой к о м ­
плекс п еп ти д ов, э к с т р а г и р о в а н н ы х из тимуса крупного рогатого
скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов,
относят также тималин, ти м оп тин и другие, к экстрактам тимуса —
вилозен. П реи м у щ ество м та к т и в и н а служит наличие в нём т и м и ­
ческого гормона о^-тимозина. К линическая эф ф екти вн ость т и м и ­
ческих препаратов первого п о к о л е н и я не вызывает с о м н е н и я , но
их трудно стандартизовать, так к а к они представляют собой н ераз­
делённую смесь биологически активных пептидов.
• Тимические препараты второго и третьего поколений представля­
ют собой с и н т е т и ч е с к и е ан ал о ги естествен н ы х гор м он о в тимуса
( а ,- т и м о з и н а и ти м о п оэт и н а ) или фрагментов этих гормонов, о б ­
ладающ их биологической активностью. И м у н о ф ан — си нтетичес­
кий гексапептид (аналог участка 32-36 тимопоэтина). Дипептид, с о ­
стоящ ий из три п тоф ан а и глутамина и входящий в состав тималина,
стал основой для создания синтетического препарата тимогена, я в ­
л яю щ его ся Ь -гл у там и л -Ь -т р и п т о ф ан о м .
Препараты костномозгового происхождения (миелопептиды). Р о ­
д о н а ч а л ь н и к этой группы препаратов — миелопид — комплекс био-
регуляторных пептидных медиаторов (миелопептидов) с молекуляр­
ной массой 500—3000 Д а, продуцируемых клетками костного мозга
свиней. В состав миелопида входит 6 миелопептидов, каждый из к о ­
524 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 24

торых влияет на различные звенья иммунной системы. Так, первый

повышает функциональную активность Т-хелперов, второй подавля­
ет п р о л и ф ер ац и ю злокачественны х клеток и сущ ествен н о сниж ает
синтез в них токсических веществ, третий стимулирует ф а г о ц и т а р ­
ную активность лейкоцитов, четвёртый ускоряет созревание стволо­
вых клеток.
Препараты цитокинов. Регуляцию иммунного ответа осуществля­
ют цитокины, на основе которых создана большая группа как есте­
ственных, так и рекомбинантных иммуномодуляторов. К первой груп­
пе о т н о с я т л е й к и н ф е р о н и с у п е р л и м ф , ко второй — б е т а л е й к и н ,
р онколейкин, молграмостим. Л ей к и н ф ер о н представляет собой к о м ­
плекс цитокинов первой фазы иммунного ответа, получаемый т у И г о
при индукции лей ко ц и тар н ой массы здоровых дон оров вак ц и н н ы м
штаммом вируса болезни Ньюкасла. Препарат содержит смесь л е й ­
коцитарных а - И Ф Н , интерлейкины (ИЛ) 1, 6 и 8, фактор некроза опу­
холей и другие факторы. С уперлим ф содержит ИЛ 1, 2, 6 и 8, фактор
некроза опухолей и другие факторы и п редназначен в первую о ч е­
редь для местного применения. Это первый ц и ток и н о вы й препарат
для л о к а л ь н о й и м м у н о к о р р е к ц и и . Р о н к о л е й к и н — л е к а р с т в е н н а я
ф о р м а р е к о м б и н а н т н о г о ИЛ 2, одн ого из о с н о в н ы х регуляторных
цитокинов иммунной системы человека. Беталейкин — лекарствен­
ная форма реком бинантного ИЛ 1(3, играющего важную роль в акт и ­
вации фактор ов врож дён н ого иммунитета, развитии в о сп алени я и
первых этапах иммунного ответа.
Нуклеиновые кислоты. Н атрия нуклеинат — первый л ек ар с тв ен ­
ный препарат, разреш ённый к при м ен ен и ю не только как стимуля­
тор лейкопоэза, но и как иммуностимулятор. Кроме натрия нуклеина-
та, в эту группу входят деринат, полудан, ридостин, а также (условно)
и нозин пранобекс (комплекс и н о зи н а с ацетиламидобензойной к и с ­
лотой), метилурацил и инозин. Все препараты группы нуклеиновых
к ислот — сильны е индукторы и н тер ф ер о н а ( И Ф Н ) . В то же время
следует иметь в виду, что синтетические и естественные препараты
н у кл еи н о вы х кислот, со д ер ж ащ и е п р е д ш е с т в е н н и к и Д Н К и Р Н К ,
индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и п р о к а ­
риотических клеток (например, натрия нукл еи н ат способен стиму­
лировать рост и размножение бактерий).
Препараты растительного происхождения. Для стимуляции и мму­
нитета применяют, в частности, различные препараты эхинацеи пур­
пурной, н ап р и м ер иммунал, эх и н ац и н л и к ви д у м , эхи н ац ея-в ил ар.
По мн ен и ю авторов, подобные препараты целесообразнее относить
 Иммуномодуляторы Ф 525

к п и щ е в ы м доб авкам или адаптогенам типа корн я ж е н ь ш ен я , э л е ­

утерококка и других, так как их иммуностимулирующее действие не
селективное.
Химически чистые иммуномодуляторы. Эту группу Л С м о ж н о
подразделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомоле­
кулярные. К первым относят ряд известных ЛС, обладающих и имму-
нотропной активностью. Первый препарат этой группы (левамизол)
оказывает противоглистное и иммуностимулирующее действия. Струк­
турный аналог левамизола — дибазол, оказывающий иммуностимули­
рующее действие, что позволило рекомендовать его в качестве п р о ф и ­
лактического средства при гриппе и других респираторных инфекциях
(однако сведения доказательной медицины об эффективности его п р и ­
менения отсутствуют). П ерспективным считают создание ЛС, сочета­
ющих антимикробные и иммуностимулирующие свойства. Некоторые
антибиотики последнего поколения (например, спирамицин, роксит-
р омицин) обладают способностью стимулировать фагоцитоз и инду­
цировать синтез некоторых цитокинов. Другое перспективное Л С из
подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов — галавит, обла­
даю щ ий, помимо иммуномодулирующей, также выраженной п роти­
в о в о с п а л и т е л ь н о й а к т и вн о сть ю . К подгруппе н и з к о м о л е к у л я р н ы х
иммуномодуляторов относят синтетические олигопептиды гепон (об­
ладает также противовирусными свойствами), глутоксим.
К в ы со ком о л ек ул ярн ы м химически чистым иммуномодуляторам
относят п олиокси дон и й , по химическому строению близкий к вещ е­
ствам п р и ро дн о го п рои схож ден и я (содержит Т4-оксидные группы).
П репарат обладает им м ун о м о д у ли р ую щ и м , дето к си ц и р у ю щ и м , ан-
ти окси д ан тн ы м и м ем бран о п р о текти вн ы м действиями.
Интерфероны и индукторы интерферонов (табл. 24-2). Их о с н о в ­
ное действие — противовирусное. Однако И Ф Н — иммунорегулятор-
ные молекулы, влияю щ ие на все клетки иммунной системы. Н а п р и ­
мер, а - И Ф Н и фактор некроза опухолей, синтезируемые на первых

Таблица 24-2. Интерфероны и индукторы интерферонов

Группа МНН Состав
1 2 3
И нтерфероны Интерферон альфа Лейкоцитарный интерферон из д о­
норской крови человека
Интерферон альфа-2Ь Р еком би н а н т н ы й интерферон аль-
фа-2Ь
5 2 6 Ф Клиническая фармакология Часть II Глава 24

Окончание табл. 24-2

1 2 3
Интерферон альфа-2а Р еком би н а н т н ы й интерферон аль-
фа-2а
Интерферон бета-1Ь Р е к о м б и н а н т н ы й и н т ер ф ер о н б е ­
та-16
Индукторы Тилорон 2 ,7 - б и с ( э т и л а м и н о ) э т о к с и ф л у о р е -
интерферонов на-9-дигидрохлорид
Арбидол Этиловый эфир 6-бром-5-гидрокси-
1- м е т и л - 4 - д и м е т и л а м и - н о м е т и л -
2-ф ен и лм ет и л и н дол -З карбоновой
кислоты гидрохлорид
Циклоферон Соль акридонуксусной кислоты и 14-
метил глюкамина
Неовир 2 - ( 9 - о к с о , 1 0 -д игидроак ридин - 10-
ил) ацетат натрия

этапах иммунного ответа, — активаторы 14К-клеток, являю щ ихся в

свою очередь о сн о вн ы м и сто ч н и ком у - И Ф Н задолго до начала его
синтеза Т-ли м ф оц и там и . Поэтому все И Ф Н и индукторы И Ф Н с ч и ­
таются противовирусными и иммуномодулирующ ими препаратами.
Иммуноглобулины (иммуноглобулин человеческий нормальный)
обладают иммуномодулирующими свойствами, но в первую очередь
их применяю т для заместительной терапии. О н и включены в группу
ж и зн ен н о необходимых ЛС.

Ф а р м а ко л о ги ч е с ко е действие

При анализе ф арм акологи ческого действия иммуномодуляторов

необходимо учитывать, что иммунная система «работает» по системе
весов, т.е. наличие груза на одной из чаш ек приводит в движение всю
систему (Петров Р.В., 1987). Поэтому вне зависимости от исходной
направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге
в той или иной степени изменяется ф у н кц и н ал ьная активность всей
иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может оказывать и з­
бирательное действие на соответствующий к о м п о н ен т иммунитета,
но конечный эф ф ект всегда будет многогранным. Например, вещ е­
ство X индуцирует образование л и ш ь ИЛ 2, но последний усиливает
п ролиф ерацию Т-, В- и 1ЧК-клеток, повыш ает ф ункциональную а к ­
 Иммуномодуляторы 527

тивность макрофагов, Г4К-клеток, Т-киллеров и т.д. В связи с тем, что

не выявлено ц и токи н ов со строго сп ец и ф и ч ески м действием, п р а к ­
тически н евозм о ж но сущ ествование иммуномодулятора с абсолю т­
но селективным конечным воздействием на иммунитет. Это полож е­
ние п о зв о л яет с ф о р м у л и р о в ать следую щ ий п р и н ц и п : лю бой
иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий
ко м п о н ен т иммунитета (фагоцитоз, клеточный или гуморальный и м ­
мунитет), будет в той или иной степени оказывать действие и на все
другие ком п он ен ты иммунной системы. Однако мож но выделить ве­
дущие н ап равл ен и я ф ар м ак ол оги ческ ого действия основных им м у­
номодуляторов, относящ ихся в соответствии с представленной клас­
с и ф и к а ц и е й к различным группам.
Иммуномодуляторы микробного происхождения. Основная м и ­
шень препаратов этой группы — фагоцитарные клетки. И м м у н о м о ­
дуляторы п овы ш аю т ф у н кц и он ал ьну ю активность фагоцитов: а к т и ­
вируют фагоцитоз, синтез провоспалительных цитокинов, необходи­
мых для и н и ц и а ц и и гуморального и клеточного звеньев иммунитета.
Следствием этого может быть акт и вац и я образован и я АТ, А г -с п е ц и -
ф и ч ес к и х Т -х елп ер ов и Т -к и л л ер о в . Наиболее полно изучено ф а р ­
м ак о логи ч еско е действие на им м у н и тет полусинтетического и м м у ­
н о м о д у л я т о р а л и к о п и д а . Л и к о п и д в первую очередь стим у ли р ует
ф у н к ц и о н а л ь н у ю ак т и вн о сть м а к р о ф а г о в и м о н о ц и т о в , а именно:
п о г л о щ е н и е и гибель м и к р о о р г а н и з м о в вследствие акт и вац и и л и -
зосом ал ь н ы х ф е рм ен тов и о б р а зо в ан и я акти вн ы х ф орм кислорода,
гибель чужеродных клеток (опухолевых и в и р у с и н ф и ц и р о в а н н ы х ),
эк с п р е с с и ю Аг Н Ь А - О Я и п резен тац и ю Аг клеткам и м м у н н о й с и с ­
т е м ы , с и н т е з ц и т о к и н о в ( И Л 1, к о л о н и е с т и м у л и р у ю щ и х ф а к т о ­
ров). П оэтом у л и к о п и д обладает а н т и и н ф е к ц и о н н ы м , п р о ти во во с­
п а л и те л ь н ы м , р е п а р а ц и о н н ы м , л е й к о п о э т и ч е с к и м , п ро ти во о п у х о ­
левым (в эк сп ерим ен те), д е то кси ц и р ую щ и м и гепатопротективны м
дей стви ям и .
Иммуномодуляторы тимического происхождения. Основная м и ­
ш ень препаратов этой группы —Т -л и м ф о ц и т ы , количество и ф у н к ­
циональную активность которых при их снижении эти ЛС повышают.
• Тимоген увели чи вает со д ер ж ан и е ц и к л и ч ес к и х нуклеотидов (что
приводит к стимуляции д и ф ф е р е н ц и р о в к и и пролиф ерации п р ед­
ш е с т в е н н и к о в Т - к л е т о к в зрел ы е л и м ф о ц и т ы ) , нормализует им-
мунорегуляторный индекс (со о тн о ш е н и е С 0 4 / С 0 8 ) , стимулирует
п р о л и ф е р а ц и ю Т -к л ет о к , вы зван н ую Т -м и т о ген ам и , и синтез с о ­
ответствующих цитокинов. В результате тимоген активирует ф а к -
528 Клиническая фармакология Ф Часть II О* Глава 24

торы врождённого иммунитета (нейтрофилы, мон оц и ты , м а к р о ф а ­

ги и 1ЧК-клетки).
• И м у н о ф а н в о сс тан а вл и в ает синтез г о рм о н а в и л о ч к о во й ж елезы
тимулина, ИЛ 2, иммуноглобулинов (1§С, 1§А, 1§М), нормализует
образование фактора некроза опухолей, активирует фагоцитоз, уг­
нетает синтез 1§Е, повышает иммуногенность вакцин против к л е ­
щевого энцеф алита и гепатита А. Кроме того, имунофан усиливает
антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза це­
рулоплазмина и л ак то ф ер р и н а и активности каталазы. И м ун о ф ан
нормализует ПОЛ, подавляет распад ф осф ол и п и д о в в мембране кл е­
ток и образование арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления.
И ммуномодуляторы костномозгового происхож дения. Основная
миш ень действия миелопида — В-лимфоциты. При нарушении ф у н ­
кций иммунной системы или гемопоэза м и ел о п и д повышает м и т о ­
тическую активность клеток костного мозга и образование зрелых
В -ли м ф оц и тов. При п р и м ен ен и и м и ел оп и да происходит усиление
экспрессии пан-В -клеточны х Аг, Н Ь А -О Я -ан ти г ен о в , снижение э к с ­
прессии ранних В-клеточных маркёров, увеличивается образование
зрелых Т -л и м ф о ц и тов, повышается ф ун кц и он ал ьная активность ф а ­
гоцитарных клеток. Следовательно, миелопид вызывает повыш ение
количества Т-, В-клеток и фагоцитов в периферической крови, сти ­
мулирует гуморальный иммунитет. В эксперим енте препарат восста­
н авл и вает об ра зо в ан и е АТ у ж и в отн ы х, подвергнутых облучению ,
воздействию цитостатиков и антибиотиков.
П р е п а р а т ы цитокинов. Отечественные препараты беталейкин и
р он колей ки н, содержащие в своём составе только один цитокин, как
и к о м п л е к с н ы е по ц и то к и н о в о м у составу естественные препараты
л ей ки н ф ер о н и суперлимф, обладают п лейотропным (греч. р1еюп —
более м ногочисленный + 1горо$ — направление) действием на орга­
низм человека.
• Л е й к и н ф е р о н и суперлимф действуют на клетки, участвующие в
воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе. Суперлимф
оказывает преимущественное действие на нейтроф илы, моноциты ,
макрофаги и 1ЧК-клетки. Препарат регулирует миграцию ф а г о ц и ­
тов в воспалительный очаг, усиливает поглощение лейкоцитами б а к ­
терий и их внутриклеточную гибель, п о в ы ш а е т ц и то ток с и че ск и е
свойства макрофагов, оказывая тем самым в эксперименте п р оти ­
воопухолевый эффект. Стимулируя синтез моноцитам и и м а к р о ф а ­
гами ИЛ 1 и фактора некроза опухолей, суперлимф активирует м е ­
ханизмы к а к клеточного, так и гуморального иммунитета. Он также
 Иммуномодуляторы Ф 529

регулирует синтез коллагена и пролиферативную активность ф и б -

робластов кожи и пародонта, стимулирует процессы регенерации и
предупреждает об р а зо в ан и е грубых рубцов. С у п е р л и м ф обладает
ан тиоксидантной активностью, а также прямым противовирусным
и антибактериальным действием, что предположительно связано с
наличием в его составе д е ф ен зи н о в, кателицидинов и других б а к ­
терицидны х веществ первичных и вторичных гранул лейкоцитов.
• О с н о в н о е д е й стви е б е т а л е й к и н а — с т и м у л я ц и я л е й к о п о э з а при
л е й к о п е н и и , обусловленной п р и м ен ен и ем цитостатиков или во з­
действием и он и зи рую щ его облучения, что связано с повыш ением
образования колониестимулирующ их факторов. Беталейкин о к а з ы ­
вает иммуностимулирующ ее действие, повыш ая ф у н кц и он ал ь н у ю
акти вн ость н ей тр о ф и л ь н ы х гранулоцитов и л и м ф о ц и т о в , о б р а зо ­
вание И Ф Н -у , ИЛ 2, колониестимулирующ их факторов и других ц и ­
токинов, эк сп р есси ю рецепторов ИЛ 2, пролиф ерац и ю л и м ф о ц и ­
тов и фун кц и он альную активность ЫК-клеток.
• О с н о в н о е св о й с тв о р о н к о л е й к и н а — сти м уля ц и я п р о л и ф е р а ц и и
Т- и В -л и м ф о ц и то в , 1ЧК-клеток, содержащих рецептор С Э 25. На
другие клетки иммунной системы р он кол ей ки н действует о п о с р е ­
д о в ан н о через ц и то ки н ы , синтезируемые к л етк а м и -м и ш ен я м и , что
проявляется в активации С 0 4 Т-хелперов, синтезирующих ИФ Н -у,
цитотоксической ф ункции С Э 8 Т -киллеров, пролиф ерации и д и ф -
ф е р е н ц и р о в к и В -л и м ф о ц и т о в , си н теза 1§, п о в ы ш е н и и ф у н к ц и о ­
нальной активности мон оц и тов, количества эо зи н о ф и л о в и т р о м ­
боцитов.
Нуклеиновые кислоты. О с н о в н о й ф а р м а к о л о г и ч е с к и й э ф ф е к т
н уклеи н овы х кислот — стим у ляц и я л е й к о п о э з а , процессов р е г е н е ­
рации и реп арац ии , ф у н к ц и о н ал ь н ы й активности практически всех
кл е т о к и м м у н н о й си стем ы . П р е п а р а т ы этой группы стим ули рую т
ф а г о ц и т о з , п о в ы ш а ю т ф у н к ц и о н а л ь н у ю ак т и в н о с т ь Т -х е л п е р о в и
Т-киллеров, пролиф ерац и ю В -клеток и синтез АТ. Они также о бл а­
дают а н ти о к с и д ан тн ы м и свойствами, поэтому ослабляют т о к с и ч е с­
кие эф ф ек ты лучевой и химиотерапии.
Химически чистые иммуномодуляторы
• Галавит оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное
действия. О сн овны е ф арм акологические эф ф екты препарата обус­
л о в л е н ы в л и я н и е м на ф у н к ц и о н а л ь н у ю а к т и в н о сть м ак р оф аго в.
П ри гиперактивации этих клеток галавит обратимо ингибирует о б ­
разование ими провоспалительных цитокинов. Он стимулирует ф а ­
530 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II О Глава 24

гоцитоз, что приводит к повы ш ен и ю несп еци ф ич еской устойчиво­

сти о р г а н и з м а к и н ф е к ц и я м . П ри о с л а б л е н и и ц и т о т о к с и ч е с к и х
свой ств естествен н ы х к и л л е р о в п реп ар ат во с с та н а в л и в а е т их до
нормальных значений.
• Гепон о казы ва ет им м ун о м од ули ру ю щ ее и п ро ти во ви ру сно е д е й ­
ствия, что проявляется в мобилизации и активации клеток моно-
ц и тарно-м акрофагального ряда, повы ш ен и и резистентности орга­
н и з м а к б а к т е р и я м , гри бам и ви русам , и н д у к ц и и с и н т е з а а - и
[3-ИФН, п о давл ен ии р е п л и к а ц и и вирусов в клетке, т о р м о ж е н и и
образования п ровоспалительных ц и токи н о в, стимуляции синтеза
АТ к Аг и н ф ек ц и о н н о й природы. П еречисленны е эф фекты гепона
особенно выражены у В И Ч -и н ф и ц и р о в а н н ы х больных, у которых
препарат увеличивает содержание С Э 4 Т -ли м ф оц и тов и 1ЧК-клеток
в периферической крови, повы ш ает ф у н к ц и о н ал ь н у ю активность
С Э 8 Т -к и л л е р о в , играющ их важную роль в защ ите о рган и зм а от
вирусной и н ф е к ц и и , повыш ает синтез АТ к В И Ч и возбудителям
оппортунистических и н ф екц и й .
• П оли окси дон и й обладает им м уном одулирую щ им и, ан ти окси-
дан тн ы м и , де то к си ц и р у ю щ и м и и м ем б р ан о п р о те к ти в н ы м и с в о й ­
ствами.
— Иммуномодулирующее действие препарата заключается в п овы ­
шении фагоцитарной активности нейтроф илов в отнош ении
51арку1ососси5 аигет (в том числе у больных хронической грану­
лематозной болезнью), нормализации образования провоспали­
тельных ц и токи н ов мононуклеарны ми клетками периферической
крови, повыш ении цитотоксической активности МК-клеток (осо­
б е н н о при её с н и ж е н и и ), ак т и в ац и и р ези д ен т н ы х м а к р о ф а г о в
р ет ик у ло-эн дотели ал ьн ой системы, что п ри води т к ускорению
эл и м и н ац и и из организма чужеродных частиц, повыш ении с и н ­
теза АТ.
— Детоксицирую щ ие свойства п ол и о кси до н и я проявляются в его
сп о с о б н о с т и сн и ж а ть в крови к о н ц е н т р а ц и ю то кси ч еских ве-
ществ, н а п р и м е р , при ож оговой б о л ез н и , остро и п а н к р е о н е к -
розе. Э то д е й с т в и е с в я з а н о с в ы с о к о й молекул я р н о й м а с со й
вещества и наличием большого количества актив тых групп, что
способствует адсор бц и и ц и р к у л и р у ю щ и х в кров и то к с и ч е ск и х
веществ.
— Антиоксидантные свойства полиокси дон и я проя вляются в зах
вате активных форм кислорода, торм ож ении процессов ПОЛ.
 Иммуномодуляторы <?■ 531

— М ембранопротективные свойства полиоксидония проявляются в

защите клеток от повреждающего действия ряда токсических ве­
ществ.

К ли ни че ско е п р и м е н е н и е
П р и м е н е н и е иммуномодуляторов показано при аллергических и
аутоиммунных заболеваниях, и м м унодеф ицитах, а также и н ф е к ц и ­
онных заболеваниях и для иммунореабилитации.
• При аллергических заболеваниях целесообразно назначать и м м у­
номодуляторы при наличии сопутствующих признаков вторичного
иммунодефицита, например при атопическом дерматите с п и одер­
мией, бронхиальной астме с хроническим обструктивным брон хи ­
том. П р и м е н е н и е и м м у н о м о д у л я т о р о в способствует л и к в и д а ц и и
у больного с аллергическим заболеванием очага и н ф е к ц и и (од н а­
ко и м м ун ом од ули рую щ ая тер ап и я не является эт и о т р о п н о й ), что
может сущ ественно ослабить проявления основн ого забол ева­
ния. В св я зи с тем, что при ал л ерги ч ески х заб о л е в а н и я х п р о и с ­
ходит акти вац и я ТЬ2-клеток, наиболее целесообразно назначение
преп аратов, с н и ж а ю щ и х а к т и в н о сть ТЬ2- и п о вы ш аю щ и х а к т и в ­
ность Тй 1-клеток, о днако таких препаратов в настоящее время не
существует.
• При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время для подавле­
ния аутоим мунного восп али тельн ого процесса в качестве п атоге­
нетической и си м п том ати ч еской терапии пр и м ен яю т и м м у н о д еп ­
р е с с а н т ы , в ы з ы в а ю щ и е б ы с т р ы й к л и н и ч е с к и й эф ф ект. О д н а к о ,
например, п р и м ен ен и е гормональных препаратов при рассеянном
склерозе, являю щ ем ся Т Ы -о п о с р е д о в а н н ы м заболеванием, э ф ф е к ­
ти вн о, но о н о не увеличивает длительности рем и сси и — важного
показателя эф ф ек ти вн ости терапии. В связи с тем, что при многих
аутоим мунных забо л еван и ях н ару ш ен о со о т н о ш ен и е Т Ы - и ТЬ2-
клеток, а в настоящее время отсутствуют препараты, разреш ённые
к м е д и ц и н с к о м у п р и м е н е н и ю при аутоиммунных заболеваниях и
способные изменять баланс этих клеток, основанием для при м ен е­
ния иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах служат и н ­
ф екц ион н ы е болезни, осложняющ ие течение основного заболевания.
• П о в ы ш е н н а я восприимчивость к и н ф е к ц и о н н ы м заболеваниям —
о сновное проявление п ервичны х и вторичных иммунодефицитов.
При первичных иммунодефицитах, связанных с дефектами генети­
532 Ф Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 24

ческой программы иммунокомпетентных клеток, применение и м ­

муномодуляторов для повы ш ения а н ти и н ф е к ц и о н н о й защиты м о ­
жет дать хороший клинический результат. Н априм ер, сущ ествен­
ное улучшение клинического состояния и показателей иммунного
статуса отмечают у больных со сн и ж ен ием содержания всех клас­
сов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая не­
достаточность) при лечении их и м муномодулирую щ ими п р еп ара­
тами, акти ви р у ю щ и м и ф агоци тоз, в частности, п о л иоксидонием .
В основном же иммуномодуляторы пр и м ен яю т при вторичных и м ­
мунодефицитах, проявляющихся рецидивирующими, трудно подда­
ющ имися лечению инфекционно-воспалительными заболеваниями.
Поэтому при наличии в организме хронического и н ф е к ц и о н н о -в о с ­
палительного процесса мож но назначать иммуномодуляторы, даже
если иммунологическое обследование не выявило существенных от­
клонений в иммунном статусе. По мнению авторов, во всех случаях
применения противомикробных средств при наличии признаков вто­
ричного иммунодефицита показано назначение и иммуномодулято­
ров. Таким образом, основное показание для назначения и м м ун о ­
модулятора — хронический инфекционно-воспалительный процесс,
трудно поддающийся адекватному п р о ти в о м и к р о б н о м у лечению.
• При хронических и н ф екц и я х иммуномодуляторы следует назначать
не после или перед лечением ан ти б и о ти кам и или противовирус­
ными препаратами, а одновременно с ними. В этом случае по воз­
будителю н ан о сят «двойной удар»: прямое воздействие и к о с в е н ­
ное (п о в ы ш е н и е ф у н к ц и о н а л ь н о й ак т и в н о с т и кл ето к и м м у н н о й
системы, что приводит к более эф ф ек т и вн о й эл и м и н ац и и возбуди­
теля из организма). Предпочтительнее назн ачен и е антибиотиков,
оказывающих стимулирующее влияние на иммунитет.
• Н азначение иммуномодуляторов при острых бактериальных и ви ­
русных и н ф ек ц и я х , как правило, не реко м ен д о ва н о , так как они
могут усугубить течение заболевания. Н ап р и м ер, при вирусной и н ­
ф екц ии активация Т -к и л л ер о в может иметь тяжёлые последствия
(вплоть до смертельного исхода) вследствие массивного разруш е­
ния клеток, и н ф и ц и ро ван н ы х вирусом. Это следует учитывать при
назначении тимических или бактериальных препаратов, я вл я ю щ и х­
ся м о щ н ы м и индукторами провоспалительных цитокинов. П р и м е ­
нение иммуномодуляторов при острых и н ф е к ц и о н н ы х процессах,
особенно бронхов и лёгких, может быть оправдано у иммунологи­
чески к о м п р о м е т и р о в а н н ы х больных, н а п р и м е р , о тн о с я щ и х с я к
группе часто и д л и тель н о болеющих. И м м у н о м о д у л я то р ы в этих
 Иммуномодуляторы 533

случаях п р и м ен я ю т для предупреждения развития п о сти н ф ек ц и о н -

ных о сл ож н е н и й . Вследствие нали чия у п о л и о к с и д о н и я д е т о к с и ­
цирующих и ан ти о ксид ан тн ы х свойств возмож но его п р и м ен ен и е
при острых и н ф е к ц и о н н ы х заболеваниях. П о м н ен и ю авторов, и
другие иммуномодуляторы с ан ти о кс и д ан тн ы м и и де то к си ц и р у ю ­
щ им и свойствами можно назначать при острых и н ф екц и о н н ы х п р о ­
цессах у иммунологически ком п ром ети рован н ы х людей.
• И м м у но реаби л и тац и я — ком плекс медикаментозных и н ем еди ка­
ментозных лечебных м ер о п ри яти й , направленных на восстановле­
ние ф у н к ц и о н ал ь н о й активности иммунной системы. Это понятие
было впервые сформулировано академиком Р.В. Петровым. По м н е ­
нию авторов, с этой целью иммуномодуляторы можно применять как
в виде монотерапии, так и в комплексе с другими общ еукрепляющ и­
ми средствами у больных с осложнениями (бронхит, ларингит, трахе­
ит и др.) после перенесённого острого инфекционного заболевания;
часто и длительно болею щих людей перед началом осенне-зимнего
сезона, о со б ен н о в эк о л о г и ч е ск и н еб лагоприятны х регионах, о н ­
кологических больных для улучшения качества жизни. И м м у н о м о ­
дуляторы (например, п о л ио кси дон и й ) в виде монотерапии п р и м е ­
няю т для и м мунореабилитации онкологических больных.
Общие принципы п р и м е н е н и я иммуномодуляторов у больных с
недостаточностью а н т и и н ф е к ц и о н н о й защиты.
1. И мм у ном о ду л ято ры н азн ач аю т в ко м п л ек сн о й терапии о д н о ­
временно с ан ти б и оти кам и , п ротивогрибковыми, противопротозой-
ными или противовирусными средствами.
2. Ц елесообразно назн ачен и е иммуномодуляторов с первого дня
п р и м е н е н и я химиотерапевтического этиотропного средства.
3. Иммуномодуляторы, стимулирующие фагоцитоз, можно н а з н а ­
чать больным как с вы я вл ен н ы м и , так и с н евы явлен н ы м и наруш е­
н и я м и и м м ун и тета, то есть о с н о в а н и е м для н азн ач ен и я препарата
служит к л и ни ч еск ая картина заболевания.
4. П р и м е н е н и е иммуномодуляторов ц елесообразно (по в о зм о ж н о ­
сти) проводить при иммунологическом мониторинге независимо от
наличия изм ен ен и й в и м м ун н ой системе.
5. И мм уном одуляторы мож но применять в виде монотерапии при
проведении и м м у н о р е а б и л и т а ц и о н н ы х мероприятий.
6 . В ыявление п ри зн аков им м у н о д еф и ц и та при иммунологическом
о бс ле д о ва н и и при отсутствии к л и н и ч е с к и х п р о я в л е н и й не служит
абсолютным п оказанием для н азн ач ен и я иммуномодуляторов.
ГЛПЙП ПГ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ
М ННН1 I Ь Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Е СРЕДСТВА

Воспаление — один из патологических процессов!, характерный

для большинства заболеваний. Несмотря на то, что с общ ебиологи­
ческой точки зрения воспаление — защ и тн о-п рисп особи тельн ая ре­
акция, в клинической практике его рассматривают как патологичес­
кий процесс.
Противовоспалительные препараты — группа ЛС,, п рим еняем ы х
для лечения заболеваний, характеризующихся воспалительным п р о­
цессом. В зависимости от химического строения и особенностей м е ­
ханизма действия противовоспалительные средства разделяют на сл е­
дующие группы.
1. Стероидные противовоспалительные препараты, [описаны в гла­
ве «Гормональные препараты».
2. Нестероидные противовоспалительные средства (НП ВС ).
3. Б а з и с н ы е , м е д л е н н о д е й с т в у ю щ и е п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н ы е
средства.
В да н н о й главе также представлена кл и н и ч е с к а я ф а р м ак о л о ги я
парацетамола, не о тн о с я щ е г о с я к п р о ти во восп ал и те д ьн ы м Л С , но
обладающего обезболивающим и ж а р о п о н и ж аю щ и м действиями.

НЕСТЕРОИДНЫЕ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Н П В С в больш инстве своём — п ро и зв одн ы е слабых о р г ан и ч ес­

ких кислот, поэтому они вызывают сходные фармакологические э ф ­
фекты.
К л а с с и ф и к а ц и я со в р е м е н н ы х Н П В С по х и м и ч е с к о й структуре
представлена в табл. 25-1.
Клиническое значение имеет кл ассиф и кац и я Н П В С , основанная
на их селективности в отн ош ен и и изоформ ц иклооксцгеназы (ЦОГ),
представленная в табл. 25-2.
 Противовоспалительные лекарственные средства 535

Таблица 25-1. Классификация Н П В С по химической структуре

Энолиновые произ­
Карбоновые кислоты
кислоты водные
произ­ произ­ произ­ произ­ других
водные водные водные водные Коксибы хими­
пиразо- окси- ческих
салици­ уксусной пропио- никоти­ лоны камы
ловой кислоты новой новой соедине­
кислоты кислоты кислоты ний

Ацетил­ А цекло- Ибупро- Н и ф л у - Мета- Лорно- Целе- Набуме-

салици­ фенак фсн мовая мизол ксикам коксиб тон
ловая Дикло- Флур- кислота натрия Пиро- Рофе- Нимесу-
кислота фенак бипро- Ф е н и л - ксикам коксиб лид
Салици- Индо- фен бутазон Тено-
ламид метацин Напрок- ксикам
Кеторо- сен Мело-
лак Кето- ксикам
профсн

Таблица 2 5-2. К л а с с и ф и к а ц и я Н П В С по их селективности в отношении

ЦОГ 1 и ЦОГ 2
Неселективные Селективные Селективные
ингибиторы ЦОГ ингибиторы ЦОГ 1 ингибиторы ЦОГ 2
Большинство НПВС Ацетилсалициловая Целекоксиб
кислота в малых дозах Рофекоксиб
Мелоксикам
Нимесул ид

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
О сновны е ф ар м ако д и н а м и ч е ск и е эф ф екты Н П В С — п роти вовос­
п алительны й, аналгезирующий и ж ар оп они ж аю щ и й.
Ключевой элемент механизма действия Н П В С — угнетение синтеза
простагландинов, обусловленное торможением активности ЦОГ, основ­
ного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой кислоты.
• Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных ф о с ф о л и п и ­
дов при участии ф о с ф о л и п азы А2, — и сточ н и к как медиаторов вос­
паления (провоспалительных П г и ЛТ), так и ряда БАВ, участвую­
щ их в ф и з и о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с а х о р г а н и з м а ( п р о с т а ц и к л и н а ,
5 3 6 -О Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 2 5

тром боксана А2, гастропротективных Пг и др.)- М етаболизм ара-

хидоновой кислоты происходит двумя путями (рис. 25-1): ц и к ло-
оксигеназным (образование Пг, в том числе п ростац икли н а и т р о м ­
боксана А 2 при участии ЦОГ) и л и п о ок си ген азн ы м (образование ЛТ
при участии липооксигеназы).
• Простагландины считают о сновными медиаторами воспаления, так
как они сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам воспаления
(гистамину, брадикинину), а также пон и ж аю т порог болевой чув­
ствительности; п овы ш аю т чувствительность сосудистой стенки к
медиаторам в о сп алени я (н а п р и м е р , гистамину, серо тон и н у ), что
приводит к локальному расш ирению сосудов (п о кр асн ен ию кожи)
и увеличению сосудистой проницаемости (отёку); повышают чув­
ствительность гипоталамических центров терморегуляции к д е й ­
ствию вторичных пирогенных веществ (ИЛ 1 и др.), си н те зи ро ва н ­
ных под влиянием микроорганизмов и их токсинов.

| ФОСФОЛИПИДЫ |

Фосфолипаза А:

Циклооксигеназа
IАРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

Липооксигеназа

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ЭНДОПЕРОКСИДЫ 5-НРЕТ

ТхА ПЦ1; ПгЕ ПгР2а | ЛЕЙКОТРИЕНЫ |

Рис. 25-1. Схема метаболизма простаноидов. ТхА2 — тромбоксан А2, ПЦ12 —

простациклин 12, П гЕ 2 — простагландин Е2, П г Р 2а — простагландин Р 2а,
5-НРЕТ — 5-гидроксипероксиэйкозотетраеновая кислота.
 Противовоспалительные лекарственные средства <?• 537

В организме обнаружены как минимум два изофермента ЦОГ —

ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (табл. 25-3).

Таблица 25-3. Сравнительная характеристика ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (по Ие \УШ Д.

и соавт., 1993)
Параметры ЦОГ 1 ЦОГ 2
Регуляция Общая Локальная
Молекулярная масса 70 кДа 70 кДа
Ген 22 кб (11 экзонов) 8,3 кб (10 экзонов)
Выраженность Увеличение в 2—4 раза Увеличение в 8—10 раз
экспрессии
Тканевая экспрессия Тромбоциты, эндотели­ Предстательная железа, го­
альные клетки сосудов, ловной мозг, активирован­
желудок, почки и другие ные моноциты, синовио-
ткани циты, фибробласты
Эффект глюкокор- Отсутствует Выраженное подавление
тикоидов экспрессии
Предполагаемая Синтез простаноидов Синтез провоспалительных
роль (простагландинов, п ро­ простагландинов
стациклина 12, тромбок­
сана А2), регулирующих
физиологические ф у н к ­
ции организма

• ЦОГ 1 экспрессируется в нормальных условиях и ответственна за

синтез простаноидов (Пг, простациклина, тром боксана А2), участву­
ю щ их в регуляции ф и зи о логи ч еских ф у н к ц и й организма (гастро­
протекции, агрегации тромбоцитов, состояния почечного кровото­
ка, тонуса матки, сперматогенеза и др.).
• ЦОГ 2 — индуцированная и зо ф о рм а ЦОГ, участвующая в синтезе
провоспалительных Пг. Экспрессию гена ЦОГ 2 стимулируют в миг­
рирующих и других клетках медиаторы воспаления — цитокины.
А н ал ьгети ч ески й , ж а р о п о н и ж а ю щ и й и п ро ти во во с п ал и тел ьн ы й
э ф ф е к т ы Н П В С об у с л о в л е н ы и н г и б и р о в а н и е м Ц О Г 2, тогда как
побочные действия (ульцерогенное, развитие геморрагического с и н ­
дрома, бронхоспазма и др.) обусловлены ингибированием ЦОГ 1.
Т р ёх м ер н ы е структуры Ц О Г 1 и Ц О Г 2 схо д н ы , Ц О Г 2 с о д е р ­
жит гидрофильный и гидроф обный каналы, а ЦОГ 1 — ли ш ь гидро­
фобный. Л С с высокой селективностью в о тнош ении ЦОГ 2 гидро­
5 3 8 ❖ Клиническая фармакология -Ф- Часть II ^ Глава 25

ф и льн ы м отделом молекулы связываются с гидроф ильным каналом

ф ермента, а ги др оф о бн ы м — с гидроф обны м. Б о л ьш и н с тво других
Н П В С , взаимодействуя л и ш ь с гидроф обны м каналом, инигибиру-
ют как ЦОГ 2, так и ЦОГ 1.
Другие механизмы противовоспалительного действия Н П В С сл е­
дующие.
• Н П В С проникаю т в ф о с ф о л и п и д н ы й бислой мембран иммуноком-
петентных клеток и предотвращают клеточную активацию на р а н ­
них стадиях воспаления.
• Н П В С увеличивают содержание внутриклеточного С а 2+ в Т -л и м -
фоцитах, способствующего их п ролиф ерации и синтезу ИЛ 2.
• НП В С ингибируют активацию нейтрофилов, воздействуя на С-белок.
По у б ы в а н и ю п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н о й а к т и в н о с т и Н П В С р а с ­
полагаются в следующем порядке: индометацин > флурбипроф ен >
ди клоф ен ак > пироксикам > кетопрофен > напроксен > фенилбута-
зон > ибупрофен > метамизол натрия > ацетилсалициловая кислота.
Аналгезирующее действие более выражено, чем п ротивовоспали­
тельное, у преп аратов, растворы которых имеют н ей тральны й р Н ,
поэтом у о ни м ен ь ш е н а к а п л и в а ю т с я в очаге в о с п а л е н и я , быстрее
п р о н и каю т через ГЭБ и подавляют в Ц Н С ц и к лоо кс и ге н азы 1 и 2,
влияя на таламические центры болевой чувствительности. А налгези­
рующее действие Н П В С также связано с уменьш ением экссудации и
ослаблением механического давления на болевые рецепторы в т к а ­
нях, а также с предупреждением развития гипералгезии.
Тормож ение агрегации т р о м б о ц и то в с вя зан о с и н ги б и р о в ан и ем
синтеза тром боксана Аг От характера и выраженности этого э ф ф е к ­
та зависят индивидуальные особенности Н П В С . Так, ац ети лсалиц и ­
ловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ 1 в тромбоцитах, поэтому
при однократном приёме препарата клинически значимое сниж ение
тром боцитарной агрегации продолжается 48 ч и более, что значитель­
но превышает время выведения препарата из организма. Восстанов­
л е н и е а г р е г а ц и о н н о й сп о со б н о сти п р о и сх о д и т после о б р а зо в а н и я
новых тром боцитов. О д н ако бо л ь ш и н ст во других Н П В С вызывает
обратимое ингибирование фермента, поэтому по мере сн и ж ен и я их
кон ц ен тр ац и и в крови агрегационная способность циркулирующ их
в сосудистом русле тромбоцитов восстанавливается.
Умеренное десенсибилизирую щ ее действие связано со следующ и­
ми механизмами.
• И н ги би р ован и е синтеза Пг в очаге воспаления и лейкоцитах, что
снижает хемотаксическую активность моноцитов.
 Противовоспалительные лекарственные средства О 539

V* С ниж ен и е образования гидрогептанотриеновой кислоты, что умень­

шает хемотаксическую активность Т -л и м ф о ц и т о в, эо зи н о ф и л о в и
полим орф н оядерн ы х нейтроф илов в очаге воспаления.
• Торможение бласттрансформации л и м ф о ц и т о в вследствие б л о к и ­
рования образования Пг.
Д есенсибилизирую щ ее действие наиболее выражено у индомета-
цина, д и к л о ф е н ак а и ацетилсалициловой кислоты.

Фармакокинетика
Все Н П В С обладают достаточно высокой степенью абсорбции и
биодоступности при приёме внутрь (табл. 25-4).

Таблица 25-4. Показатели фармакокинетики НПВС

Доза, Биодос­ Метабо­ Элимина­
МНН Абсорбция Т ,/2’ 4
г/сут тупность лизм ция
1 2 3 4 5 6 7
Ацетилсали­ 3 - 4 80% преиму­ Зависит В течение 0,5 80% через
циловая щественно в от абсорб­ первого почки ( 1 0 -
кислота верхних от­ ции, обыч­ часа мета- 60% в неиз­
делах тонкой но около болизиру- менённом
кишки. 70% пре­ ется 90% виде), 20%
Зависит от парата препарата через Ж К Т
рН среды и лёгкие
Фенилбута- 0,6 Около 90% 85-90% , 95% мета­ 24 70% через
зон снижается бол изиру- почки (5% в
при дл и­ ется в пе­ неи зм ен ё н ­
тельном чени ном виде),
приёме 30% через
Ж К Т в виде
метаболи­
тов

Индомета- 0,1- 100% 96-98% 80% мета- 4-9 70% через

цин 0,15 при перо­ болизиру- почки (20%
ральном ется в пе­ в неизме­
приёме, чени нённом
85% виде), 30%
при р ек ­ через Ж К Т
тальном в виде мета­
болитов
540 Клиническая фармакология Часть II Глава 25

Окончание табл. 25-4

1 2 3 4 5 6 7
Ибупрофен 0 , 6 - 95-100%, пи­ 95-100% 90% мета- 2-3 80% через
1,2 ща замедляет болизиру- почки (10%
скорость вса­ стся в п е ­ в неизме­
сывания чени нённом
виде), 20%
через Ж К Т
в виде мета­
болитов
Напроксен 0,5- 100% 100% 90% мета- 12-15 98% через
1,0 болизиру- почки (10%
ется в пе­ в неизме­
чени ненном ви­
де), 2% че­
рез Ж К Т

Д иклофенак 0,1 Около 100% 6 0-79% 99% мста- 1,5- 75% через
болизиру- 3,5 почки (1% в
ется в п е ­ неизм енён­
чени ном виде),
25% через
ЖКТ
Пироксикам 0,02— Около 100% Около 95% мета- Около 100% через
0,03 100% болизиру- 40 почки (5% в
ется в пе­ н еизм енён­
чени ном виде)

Т ,/2 больш инства Н П В С составляет 2—4 ч. Более длительный Т

некоторых препаратов, например фенилбутазона и пироксикама,
позволяет назначать их 1—2 раза в сутки. Все Н П В С , за исключением
ацетилсалициловой кислоты, в значительной степени (90—99%) с в я ­
зываются с белками плазмы крови, что также определяет возможность
их взаим одействия с другими Л С и может привести к п о в ы ш ен и ю
концентрации свободных ф р а к ц и й препаратов в плазме крови.
Н П В С метаболизируются, как правило, в печени, метаболиты эк-
скретируются почками.
Продукты б и отран сф орм ац и и подавляющего большинства Н П В С
не обладают ф арм акологической активностью.
Ф арм ак ок и н ети ку Н П В С описывают двухкамерной моделью, где
вторая камера — ткани и си новиальная жидкость. Терапевтический
 Противовоспалительные лекарственные средства <?• 541

э ф ф е к т Н П В С при заболеваниях суставов в определённой степени

связывают со скоростью и степенью их накопления в синовиальной
жидкости. Содержание Н П В С в суставной жидкости возрастает по­
степенно; после прекращ ения приёма препарата в суставе он сохра­
няется значительно дольше, чем в крови. П ря м ой корреляции между
ко н ц е н т р а ц и я м и препаратов в крови и си н о ви ал ь н ой жидкости не
обнаружено.
Некоторые Н П В С (индометацин, ибупрофен, напроксен) э л и м и ­
нируются из организма на 1 0 —2 0 % в н еи зм ен ён н о м виде, в связи с
чем со с то я н и е выделительной ф у н к ц и и почек может сущ ественно
изменять их кон ц ен трац и ю в крови и влиять на кли ни чески й эффект.
Скорость выведения Н П В С зависит от дозы препарата и рН мочи. В
связи с тем, что многие препараты этой группы — слабые органичес­
кие кислоты, они быстрее выводятся при щ елочной реакции мочи,
чем при кислой.

Показания
В качестве патогенетического средства Н П В С показаны при вос­
палении мягких тканей, опорно-двигательного аппарата, после о п е ­
раций и травм, при н есп еци ф ически х пораж ениях миокарда, п арен ­
химатозных органов, аднексите, проктите и др. Н П В С также ш ироко
п рименяют для сиптоматической терапии болевого синдрома различ­
ного генеза, а также при лихорадочных состояниях.

Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее часто побочные эф ф е к т ы Н П В С развиваются со сто р о­
ны Ж К Т — гастропатии и ж елуд очн о-ки ш ечн ы е расстройства.
• При гастропатии, вызванной Н П В С , нередко отсутствуют клиничес­
кие проявления поражения желудка. Первым проявлением гастропа­
тии может быть желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.
• Ж елудочн о-ки ш ечн ы е расстройства проявляю тся ф у н к ц и о н а л ь н ы ­
ми наруш ениям и (тошнотой, рвотой, болями в эпигастральной об­
ласти, метеоризмом, запорами, диареей), эр о зи вн о -я зв ен н ы м и по­
раж ениям и желудка и киш ечника. Действие Н П В С на Ж К Т связа­
но с и н г и б и р о в ан и ем ЦОГ 1 в сли зи стой оболочке. В результате
прекращается синтез гастропротективных Пг, что приводит к умень­
ш е н и ю синтеза слизи, п о в ы ш ен и ю кислотности желудочного с о ­
держимого и увеличению проницаемости клеточных мембран. Н а и ­
542 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 25

более часто эти нежелательные л ек арствен н ы е реакции отмечают

у пациентов из групп риска: длительно п р и н и м аю щ и х Н П В С , при
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или ж елу­
д о ч н о -к и ш еч н ы х кровотечениях в анамнезе (риск развития о сл о ж ­
нений повы ш ается в 14—17 раз), в возрасте старше 60 лет, у п р и ­
н и м аю щ и х больш ие дозы Н П В С или о д н о в р ем ен н о получающих
лечение глю кокортикоидами или антикоагулянтами, при наличии
тяж ёл ы х со п утству ю щ и х з а б о л е в а н и и й (н а п р и м е р , х р о н и ч е с к о й
сердечной недостаточности, сахарного диабета), при злоуп отреб­
лении алкоголем. В ряде исследований показано, что частота э р о ­
з и в н о -я зве н н ы х поражений и желудочно-киш ечны х кровотечений
не зависит от л ек ар с тв ен н о й форм ы ац ети лсалиц и ловой кислоты
(в том числе бы строрастворимы х, «забуференных», к и ш е ч н о р а с т ­
воримых таблеток), что, вероятно, связано с тем, что желудочно-
ки ш е ч н ы е расстройства при п р и м е н е н и и Н П В С связаны не с их
местным действием на слизистую оболочку желудка и двен ад цати ­
перстной ки ш к и , а с системным действием.
Антиагрегантное действие Н П В С также способствует в о з н и к н о ­
вению желудочно-киш ечных кровотечений. При применении этих ЛС
могут возникнуть и другие проявления геморрагическ :ого синдрома,
Бронхоспазм при п р и м ен ен и и Н П В С наиболее час то развивается
у больных с аспи ри н овы м вариантом бронхиальной ас тмы и связан с
блокадой ЦОГ 1 в бронхах (в результате п р е о б л а д а в я л и по ок си ге-
назного пути метаболизма арахидоновой кислоты увеличивается об
разование ЛТ, оказываю щ их бронхоспастическое дей ствие).
Несмотря на то, что селективные ингибиторы ЦО ' 2 отличаются
большей безопасностью, они могут вызвать О П Н , торх ожение зажив-
л ен и я язв желудка, обратимое бесплодие.
О п асны й п о боч н ы й э ф ф е к т производны х пиразодона — гемато­
то к с и ч н о с т ь . А кту ал ьн о сть этой п р о б л ем ы в Росси и обу сло влен а
ш ир о ки м п р и м ен ен и ем метамизола натрия. Более че м в 30 странах
применение метамизола натрия резко ограничено или запрещено, что
связано с результатами Международного исследованг я по агрануло-
цитозу, вы яви вш и м и , что при п ри м ен ен и и метамизола натрия риск
развития агранулоцитоза возрастает в 16 раз. Агрануз оцитоз — п ро ­
гностически неблагоприятный побочный э ф ф е к т терапии прои звод­
н ы ми пирозалона, так как у 30—40% пациентов приводит к л етально­
му исходу от вторичных и н ф ек ц и й .
Редкое, но прогностически неблагоприятное (летальность может
достигать 50%) осложнение п р и м ен ен и я ацетилсалициловой к и с л о ­
 Противовоспалительные лекарственные средства ❖ 543

ты — синдром Рея (остро развиваю щ аяся тяжёлая энц еф ал о пати я в

сочетании с ж ировой дегенерацией печени и почек). Развитие этого
синдрома связано с п ри м ен ен и ем ацетилсалициловой кислоты, как
п р ави л о , п р и вирусных и н ф е к ц и я х (н а п р и м е р , гр и п п е , в ет р я н о й
оспе). О б ы ч н о синдром Рея р азвивается у детей (наиболее часто в
возрасте 6 лет).
Наруш ение функций почек может быть обусловлено как и н ги б и ­
рующим вли яни ем Н П В С на синтез сосудорасш иряю щ их Пг, так и
их неф ротоксическим действием (прямы м или иммунным). Ф а к т о ­
ры риска развития почечных о сл о ж н е н и й — сердечная недостаточ­
ность, артериальная гипертензия (особенно симптоматические ф о р ­
мы, с в я з а н н ы е с н ар у ш ен и ем ф у н к ц и й п очек), Х П Н , и зб ы то ч н ая
масса тела. В первые недели приёма Н П В С может усугубиться Х П Н ,
что связано с замедлением клубочковой фильтрации. Степень нару­
ш ен и я ф у н к ц и й почек варьирует от н е з н а ч и т е л ь н о г о п о в ы ш е н и я
уровня креатинина в крови до анурии. Фенилбутазон, метамизол н а ­
трия, индометацин, ибупрофен и напроксен могут вызвать интерсти­
циальную неф ропатию с н еф ротическим синдромом или без него. В
отличие от ф у н к ц и о н ал ь н ой почечной недостаточности, органичес­
кое поражение почек развивается при длительном приёме Н П В С (3—
6 мес). После отмены препаратов симптоматика регрессирует с бла­
гоприятным исходом. Задержку жидкости и ионов натрия в организме
могут вызвать все Н П В С , но чаще всего фенилбутазон, индометацин,
ацетилсалициловая кислота.
Пораж ение печени при приёме Н П В С может быть обусловлено как
и мм ун н ы м и процессами, так и токсическим действием НПВ С . И м -
муноаллергический гепатит наиболее часто развивается в начале курса
лечения Н П В С ; зависимость между дозой препарата и тяжестью к л и ­
нического п р о я вл ен и я отсутствует. Токси ческий гепатит возникает
при длительном приёме препарата и, как правило, сопровождается
желтухой. П о раж ен и я печени наиболее часто наблюдают при п р и м е ­
нении ди клоф ен ака.
П о раж ен и я кожи и слизистых оболочек составляют 12—15% всех
случаев ослож нений при п р и м ен ен и и Н П В С . Обычно кожные п р о ­
явления возникаю т на 1 —3-й неделе лечения, чаще имеют д о б р о к а­
чественное течение и проявляю тся сы пями (скарлатино- или к о р е ­
п о д о б н ы м и ) , ф о т о с е н с и б и л и з а ц и е й (с ы п ь п о я в л я е т с я т о л ь к о на
открытых участках тела) либо крап и вн и ц ей (обычно одновременно с
отёком). Могут возникнуть и более тяжёлые кожные поражения, на­
пример п о л и м о рф н ая эритема (при приёме любого Н П В С ) или пиг­
544 Ф- Клиническая фармакология Часть II <0- Глава 25

ментная ф и к с и р о в а н н а я эритема (с п е ц и ф и чн а для производных пи-

разолона), т о к с и к о д е р м и я , пемфигус и усугубление п сори аза (при
приёме производных энолиновой кислоты). Ибупрофен может в ы з ­
вать алопецию. При парентеральном п р и м ен ен и и Н П В С могут в о з­
н и кн уть гематомы , при н а к о ж н о м — и н д у р а ц и я л и бо э р и т е м о п о ­
добные реакции.
Ч р ез в ы ч ай н о редко разви ваю тся а н а ф и л а к т и ч е с к и й ш о к и отёк
К ви н ке (0,01—0,05% всех случаев ослож нений). Ф акторы риска ал ­
л ер ги ч ески х о с л о ж н е н и й — а т о п и ч е с к и й ф е н о т и п , алл ер ги ч ески е
реакции на препараты дан но й группы в анамнезе.
Н аруш ения ф ун к ц и й Ц Н С отмечают у 1 -6 % пациентов, п р и н и ­
мающих Н П В С (в 10% случаев при приёме индометацина). В о с н о в ­
ном они проявляются головокружением, головными болями, п о в ы ­
ш е н н о й у том ляем остью и н а р у ш е н и я м и сна. И н д о м ета ц и н мож ет
вызвать ретинопатию и кератопатию (отложение препарата в сетчат­
ке и роговице). Д л и тел ь н ы й приём и б у п р о ф ен а может привести к
развитию неврита зрительного нерва.
Н ар у ш ен и я психики при приёме Н П В С могут проявляться гал­
л ю ц и н а ц и я м и , с п у та н н о с ть ю с о з н а н и я . Ч ащ е они в о з н и к аю т при
приёме индометацина (у 1,5—4% пациентов), что связано с высокой
степенью п р о н и к н о в е н и я препарата в Ц Н С . Возможно транзиторное
с н и ж е н и е остроты слуха при приёме ац ет и л с ал и ц и л о во й кислоты,
и ндометацина, ибупроф ена и производных пиразолона.
Н П В С обладают тератогенным действием, например приём а ц е ­
ти лсали ц и ловой к ислоты в I тр и м естре б е р е м е н н о с т и мож ет п р и ­
вести к р асщ еп л ен и ю верхнего нёба у плода (8—14 случаев на 1000
наблю дений). П риём Н П В С в последние недели берем енности
вследствие угнетения си н теза П г Р 2а может вызвать слабость р о д о ­
вой д е я т е л ь н о с т и , а также п р еж д е в р е м е н н о е зак р ы ти е а р т е р и а л ь ­
ного протока у плода и г и п ер п лази ю сосудов малого круга кр о во об­
ращ ения.
Реже возникают анемия, л ей к о п ен и я, тром боц и топ ен и я, аграну-
лоцитоз, наруш ения чувствительности, шум в ушах, судороги, в ы п а ­
дение волос, нарушение ф у н к ц и й почек и печени.
Н П В С противопоказаны при индивидуальной непереносимости,
я зв е н н о й бо л езн и желудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и в стадии
обострения, л ей к о п е н и и , тяжёлом пораж ении почек, в I триместре
беременности, при лактации. Ацетилсалициловая кислота п р оти во­
показана детям до 1 2 лет (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусных
заболеваний).
 Противовоспалительные лекарственные средства Ф- 545

Лекарственное взаимодействие
При проведении фармакотерапии Н П В С необходимо учитывать
возможность их взаимодействия с другими ЛС, особенно с непрямыми
антикоагулянтами, мочегонны ми, анти ги п ертен зи вн ы м и и другими
п р оти во во с п ал и т ел ьн ы м и преп аратам и (см. П р и л о ж е н и е, табл. 2).
Н П В С могут значительно снижать эф ф екти вн о сть практически всех
антигипертензивных ЛС. У больных хронической сердечной недоста­
точностью Н П В С могут увеличить частоту декомпенсаций вследствие
ослабления терапевтического действия ингибиторов А П Ф и диуретиков.

Тактика выбора
Э ф ф екти вн ость Н П В С при воспалительном синдроме оценивают
в течение 1—2 нед. Если лечение привело к ожидаемым результатам,
его про до л ж аю т вплоть до по л ного и сч ез н о в ен и я воспалительны х
явлений. Чувствительность к Н П В С , относящ имся даже к одной груп­
пе, варьирует в широких пределах. Н апример, при неэф фективности
ибупрофена при воспалении и болях в суставах, другое производное
пропионовой кислоты — напроксен — может обусловить улучшение.
При сопутствующем сахарном диабете (противопоказано назначение
гл ю к о к о р т и к о и д о в ) р а ц и о н а л ь н о п р и м е н е н и е ац е т и л с а л и ц и л о в о й
кислоты, вызывающей небольшое сниж ение уровня глюкозы в к р о ­
ви. П рои зводн ы е пиразолона, в частности фенилбутазон, особенно
эф ф е к т и в н ы при ан ки л ози р ую щ ем спондилоартрите (болезни Бех­
терева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме. В более тяжёлых
случаях ( о с о б е н н о при р е в м а т и ч е с к и х з а б о л е в а н и я х ) п р и м е н я ю т
и н дом етацин, отн о ся щ и й ся к наиболее э ф ф е к т и в н ы м п р о ти в о в о с ­
палительным препаратам. О д н ак о при приёме индом етац и н а часто
возникаю т побочные эф ф ек ты (у 35—50% больных), у 20% обуслов­
ливающ ие необходимость его отмены. Для уменьш ения побочных э ф ­
фектов индометацин назначаю т на ночь, а д н ё м п рим еняю т другие
Н П В С . Затруднения при выборе Н П В С для лечения аутоиммунных
заболеваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают с и м ­
птоматическое действие, не влияю т на течение ревматоидного ар т­
рита и не предотвращают развития деф ор м аци и суставов.
Многие Н П В С оказывают выраженное терапевтическое действие,
но одновременно вызывают много нежелательных эффектов, п оэто­
му выбор препарата следует производить с учётом развития п р о гн о ­
зируемых побочных эф ф ектов (табл. 25-5).
546 Ф- Клиническая фармакология Ф- Часть II ❖ Глава 25

Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны

Ж К Т при применении НПВС
НПВС Относительный риск*
Ибупрофен 2,1
Д икл оф ен ак 2,7
Кетопрофен 3,2
Напроксен 4,3
Теноксикам 4,3
Нимесулид 4,4
Индометацин 5,5
Пироксикам 9,7
Кеторолак 4,7

*3а 1 принят риск развития осложнений со стороны Ж К Т при применении

плацебо.

Затруднения при выборе Н П В С для лечения аутоиммунных з а б о ­

леваний обусловлены также и тем, что препараты оказывают с и м п ­
томатическое действие, не влияют на течение ревматоидного ар т р и ­
та и не предотвращают развития деформации суставов.
К ак анальгетики Н П В С долж ны обладать высокой и стабильной
биодоступностью, быстрым достижением пика концентрации в к р о ­
ви, коротки м Т 1/2. По убы ванию анальгетического действия Н П В С
р а с п о л а г а ю т с я в сл ед ую щ ем порядке: к е т о р о л а к > д и к л о ф е н а к >
индометацин > флурбипроф ен > метамизол натрия > пироксикам >
напроксен > ибупрофен > фенилбутазон > ацетилсалициловая к и с ­
лота > кетопрофен.
П о ж а р о п о н и ж а ю щ е й акт и вн о сти Н П В С м о ж н о располож ить в
следующем порядке: д и к л о ф е н а к > п и р о к с и к а м > метамизол н а т ­
рия > индометацин > напроксен > ибупрофен > фени тбутазон > а ц е ­
тилсалициловая кислота. Ж ар о п о н и ж аю щ ее действие Н П В С доста-
точно хорош о выражено у препаратов как с высоког так и н и зкои
противовоспалительной активностью. Выбор их зави сит от индиви-
дуальной переносимости, возможного взаимодействи д с другими ЛС
и прогнозируемыми побочными реакциями.
У детей в качестве ж а р о п о н и ж а ю щ е г о средства йрепарат выбо
ра — парацетамол (не относится к Н П В С ). При непереносимости или
н еэф ф екти вн о сти парацетамола м ож н о назначить ибупрофен. С л е ­
дует ещё раз подчеркнуть, что ацетилсалициловую кислоту и мета
 Противовоспалительные лекарственные средства ❖ 547

мизол натрия не назначают детям до 1 2 лет из-за опасности развития

синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.
П ри высоком риске развития кровотечения или перфорации вслед­
ствие язв, индуцированных Н П В С , следует рассмотреть вопрос о со ­
вместном н азначении вместе с Н П В С ингибиторов протонного на­
соса или с и н т е т и ч е с к о г о ан ал о га П г м и з о п р о с т о л а . А н та г о н и с ты
ги стам и н ов ы х Н 2-р е ц е п т о р о в предупреждаю т развитие язвы л и ш ь
двенадцатиперстной киш ки, поэтому не могут быть рекомендованы
в профилактических целях. Альтернативой служит также назначение
селективных ингибиторов ЦОГ 2.

Оценка эффективности
К р и т е р и и э ф ф е к т и в н о с т и Н П В С о п р ед ел яе т з а б о л е в а н и е , при
котором их применяют. Для оценки эф ф екти вн ости Н П В С необхо­
димо получение следующих сведений.
1. О ценка больным общей выраженности болей в суставах по ч е­
тырёхбалльной системе:
0 — отсутствие болей;
1 — слабая боль, прерывистая или постоянная, но не наруш а­
ющ ая сна;
2 — умеренная боль, доставляю щ ая беспокойство, н ар уш аю ­
щая сон (больной хотя бы 1 раз за ночь просыпается от боли);
3 — сильная, почти постоянная боль, часто нарушающая сон.
2. Длительность утренней скованности в суставах (в часах с м о ­
мента пробуждения).
3. Суставной индекс — суммарная выраженность боли, в о з н и к а­
ющей в ответ на стандартное по силе надавливание на исследуемый
сустав в области суставной щели. Болезненность в недоступных для
пальпации суставах (тазобедренных, м еж п о зво нк овы х ) определяют
по объёму активных и пассивных движ ений или при сжатии (суста­
вы с”опы). Болезненность оцениваю т по четырёхбалльной системе:
0 — отсутствие болей;
1 — больной отмечает болезненность в месте надавливания;
2 — больной отмечает бо л езн ен н о сть в месте надавливания и
морщ и тся от боли;
3 — больной старается прекратить воздействие на сустав.
4. Суставной счёт — количество суставов, в которых выявлена б о ­
л езненность при пальпации.
5 4 8 Ф- Клиническая фармакология Ф- Часть II ❖ Гла^а 25

5. Ф у н к ц и о н ал ьн ы й индекс — определяют с помрщ ью о п р о с н и ­

ка, содержащего 17 вопросов, в ы я сн я ю щ и х возможцость в ы п о л н е ­
н и я р я да э л е м е н т а р н ы х б ы то вы х д е й с т в и й с у ч асти ем р а з л и ч н ы х
групп суставов.
6 . Индекс отёчности области сустава — суммарное количествен­
ное выражение отёчности суставов, оцениваемой визуально по сл е­
дующей градации:
0 — отсутствие отёчности области сустава;
1 — нечёткая или слабо в ы р а ж ен н ая о тёчн о сть области су с­
тава;
2 — явн ая отёчность области сустава;
3 — выраженная отёчность области сустава.
Обычно оцениваю т отёчность следующих суставой: локтевых, лу­
чезап ястн ы х, п я с т н о -ф а л а н г о в ы х , п р о к с и м а л ь н ы х м еж ф аланговы х
суставов кистей, ко л ен н ы х и голеностопных. О круж ность п р о к с и ­
мальных межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и
правой кистей.
7. Силу сжатия кисти оцениваю т либо с помощ ью специального
прибора, либо по сжатию манж етки тонометра, наполненной возду­
хом до давления 50 мм рт.ст. (пациент производит каждой рукой по
3 сжатия, при этом учитывают среднее значение).
8 . Время, за которое п ациент проходит определённое расстояние.
Тест следует применять при поражении суставов ног.
9. Тест Кейтеля — ф ун кц и о н ал ь н ы й тест, оцениваю щ ий объём д в и ­
жений в суставах.

ПАРАЦЕТАМОЛ
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты

М ех ани зм ан ал ьгети ч еско го и ж а р о п о н и ж а ю щ е г о дей стви й п а ­

р а ц е т а м о л а н е с к о л ь к о о тл и ч ает ся от м е х а н и з м а д е й с т в и я Н П В С .
П арацетамол пред по л о ж ител ьно угнетает синтез Пг рутём се л е к ти в ­
ной блокады ЦОГ 3 (с п е ц и ф и ч е с к а я для Ц Н С и зо ф о рм а ЦОГ) н е ­
п осредствен н о в ги п оталам и ческих центрах терморегуляции и боли
в Ц Н С . К р о м е того, п а р ац е там о л б л о к и р у ет п р о в е д е н и е бол евы х
 Противовоспалительные лекарственные средства Ф- 549

импульсов в Ц Н С . В связи с отсутствием п ер и ф ер и ческ ого действия

парацетамол п рактически не оказы вает ульцерогенного и антиагре-
гантного действий, не вызывает бронхоспазма, не влияет на с о к р а ­
ти м о сть матки. П ар ац етам ол не обладает п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н о й
акти вн о стью .

Фармакокинетика

Парацетамол хорошо всасывается в ЖКТ, связывается с белками

плазмы крови на 15%. 3% дозы выводится почками в неизменённом
виде. 80—90% дозы подвергается конъюгации с глюкуроновой и се р ­
ной кислотами с образованием нетоксичных и легко выводимых поч­
ками метаболитов. 10—17% дозы препарата подвергается окислению
с участием СУР2Е1 и СУР1А2 с образованием Ы -ацетилбензохино-
н и м и н а (см. рис. 1-8), который затем связывается с глутатионом с
образован и ем неактивного с о е д и н ен и я, экскретируемого почками.
Терапевтически эф ф екти вн ая ко н ц ен тр ац и я парацетамола в плазме
крови достигается при его назначении в дозе 10—15мг/кг. С грудным
молоком выделяется менее 1% дозы.

Показания и режим дозирования

П арац етам о л показан для с и м п т о м ати ч ес к о го л еч ен и я болевого

синдрома (слабой и умеренной выраженности) различного генеза и
повы ш ен н ой температуры тела. Это препарат выбора для обезболи-
вающией и ж ар опониж аю щ ей терапии у детей.
Взрослым и детям старше 12 лет парацетамол назначают по 500 мг
(высшая разовая доза 1 г) 4 раза в сутки (высшая суточная доза 4 г).
При наруш ении функций печени и почек интервал между приёмами
препарата следует увеличить. М аксим альн ы е суточные дозы п араце­
там о л а для детей до 6 мес со с т а в л я ю т 350 мг, 6 - 1 2 мес — 500 мг,
до 3 лет — 750 мг, до 6 лет — 1000 мг, до 9 лет — 1500 мг, до 12 лет —
2000 мг (препарат назначают 4 раза в сутки).

Побочные эффекты и противопоказания

В целом, парацетамол хорошо переносится, в настоящее время его
считают одним из самых безопасных анальгетических и ж а р о п о н и ­
жающих ЛС.
550 Ф- Клиническая фармакология Часть II Глава 25

Наиболее серьёзны й п обочн ы й э ф ф е к т п арацетамола — гепато-

токсичность, возн и каю щ ая при его передозировке. Механизм гепа-
т о т о к с и ч н о г о д е й ств и я п а р ац е там о л а св я зан с о с о б е н н о с т я м и его
метаболизма.. При увеличении дозы парацетамола возрастает к о л и ­
чество гепатотоксичного метаболита Ы -ацетилбензохиноним ина, при
этом в о зн и кает д е ф и ц и т глутатиона, и Ы -а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н
связывается с н у к л е о ф и л ь н ы м и группами белков гепатоцитов, что
приводит к некрозу тканей печени (табл. 25-6).

Таблица 25-6. С им птом ы и н то кси ка ц и и парацетамолом

Стадия и н ­ Время, прошедшее
Клинические проявления
токсикации после отравления
I Первые 12—24 ч Л ёгкие сим птом ы раздражения слизис­
той оболочки Ж К Т
II 2 - 3 - й день С им птом ы со стороны Ж КТ , особенно
тош нота и рвота, увеличение а кти в н о ­
сти АСТ, АЛТ, концентрации билируби­
на и протром бинового времени
III 3—5-й день Н еукротимая рвота, высокие значения
АСТ, АЛТ, билирубина, п р о тр о м б и н о ­
вого врем ени, п р и з н а к и п е ч ё н о ч н о й
недостаточности
IV После 5 дней Восстановление ф ун кц и й печени или
смерть от печёночной недостаточности

Э ф ф е к т и в н ы й метод л е ч е н и я и н т о к с и к а ц и и п ар ац е там о л о м —
н а з н а ч е н и е ац е т и л ц и с т е и н а , в о с п о л н я ю щ е г о зап асы глутатиона в
печени. Особенно э ф ф е к т и в н о применение препарата в первые 10—
12 ч после отравления. Риск гепатотоксичности парацетамола п о в ы ­
шается на ф о н е х ронического злоупотребления алкоголем, так как
этанол истощает запасы глутатиона в печени, а также вызывает и н ­
ду кц и ю и зоф ер м ен та цитохрома Р450 2Е1 (см. главу «К ли н и ческая
фар м ако ки н етика» ).
П р отиво пок азан ия к назначению парацетамола — гиперчувстви­
тельность к препарату, печ ён оч н ая недостаточность, д е ф и ц и т глю-
ко зо -6 -ф осф а тд и ги д ро ген а зы .

Лекарственное взаимодействие
К л и н и ч е с к и зн а ч и м ы е взаимодействия парацергамола с другими
Л С представлены в П р и л о ж ени и , табл. 2.
 Противовоспалительные лекарственные средства 551

БАЗИСНЫЕ, МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮ Щ ИЕ

П РО ТИ ВО ВО СП А Л И ТЕЛ ЬН Ы Е
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
К группе базисных препаратов относят гетерогенные по химической
структуре и механизму действия лекарственные препараты, применяе­
мые для длительной терапии ревматоидного артрита и других воспали­
тельных заболеваний, связанных с поражением соединительной ткани.
Условно они могут быть разделены на две подгруппы.
1. П ротиво во сп ал и тел ьн ы е Л С медленного действия с н е с п е ц и ­
ф и ч еск и м и иммуномодулирую щ ими эффектами:
— препараты золота — ауротиопрол, ауранофин;
— пеницилламин;
— производные хинолина — хлорохин, гидроксихлорохин.
2. Иммунотропны е ЛС, опосредовано купирующие воспалитель­
ные и зм енения соединительной ткани:
— иммунодепрессанты — циклоф осф ам ид, азатиоприн, метотрек­
сат, циклоспорин;
— сульфаниламидные препараты — сульфасалазин, месалазин.
О б щ и м и ф а р м ако л о ги чески м и эф ф ект ам и , объ еди н яю щ и м и эти
препараты, считают следующие:
• способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию
х рящ ей суставов при р аз в и ти и н е с п е ц и ф и ч е с к и х во сп а л и т ел ьн ы х
реакций;
• преимущественное непрямое влияние большинства препаратов
на местный воспалительный процесс, опосредованное через патоге­
нетические факторы иммунного звена воспаления;
• медленное развитие терапевтического эф ф ект а с латентным п е­
риодом для многих препаратов не менее 10—12 нед;
• со хр анен ие п р и зн ак о в улучш ения и даже р ем и сси и в течение
нескольких месяцев после отмены.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
ЛС первой подгруппы
• Препараты золота, снижая фагоцитарную активность моноцитов,
нарушают захват ими Аг и высвобождение из них ИЛ 1, что п р и во ­
д и т к у гн ете н и ю п р о л и ф е р а ц и и Т - л и м ф о ц и т о в и с н и ж е н и ю а к ­
552 Клиническая фармакология Ф- Часть II <0- Глава 25

тивности Т-хелперов, подавлению продукции В -ли м ф оц и там и и м ­

муноглобулинов, в том числе ревматоидного фактора, и образова­
нию иммунных комплексов.
П ен и ц и л лам и н , образуя комплексное соединение с ионами меди,
способен подавлять активность Т-хелперов, стимулировать п родук­
цию В -л и м ф о ц и та м и и м муноглобулинов, включая ревм атоидны й
фактор, и снижать образование иммунных комплексов. Препарат
влияет на синтез и состав коллагена — увеличивая содержание в нём
альдегидных групп, связываю щих С ,-к о м п о н е н т комплемента, с н и ­
жает вовлечение всей системы комплемента в патологический п р о ­
цесс; увеличивает содержание водорастворимой фракц ии и т о р м о ­
зит синтез ф и бри ллярн ого коллагена, богатого гидроксипролином
и дисульфидны ми связями.
О сновной механизм лечебного действия производных х инолина —
м я г к и й и м м у н о д е п р е с с и в н ы й эф ф ект, с в я з а н н ы й с н ар у ш ен и ем
н уклеинового обмена, что обусловливает гибель клетки. П р е д п о ­
лагают, что препараты нарушают процесс макрофагального расщеп­
ления и презентации С О +Т-лимфоцитами аутоантигенов. Ингибируя
высвобождение ИЛ 1 из моноцитов, они ограничивают выделение
П г Е 2 и коллагеназы из синовиальных клеток. С ниж ен и е высвобож ­
дения л и м ф о к и н о в препятствует в о зн и кн о в ен и ю клона се н с и б и л и ­
зированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров.
Считают, что хинолиновые препараты стабилизируют клеточные и
субклеточные мембраны, снижаю т высвобождение лизосомальных
ферментов, что приводит к о гр ан и ч ен и ю очага повреждения т к а ­
ни. В терапевтических дозах они обладают клинически значим ы ми
противовоспалительным, иммуномодулирующим, антим икробны м ,
г и полипидемическим и гипогликем ическим действиями.
ЛС второй подгруппы
Ц и кл о ф о с ф ам и д , азатиоприн и метотрексат нарушают синтез н у к­
леиновых кислот и белка во всех тканях, их действие наиболее вы ­
ражено в тканях с быстрым обновлением клеток, например ткани
злокачественной опухоли, кроветворной ткани, слизистой оболоч­
ке ЖКТ, половых железах. О н и угнетают делени Т -л и м ф о ц и т о в ,
их тран сф о р м ац и ю в хелперы, супрессоры и цитостатические клет­
ки, что приводит к б локи ровани ю кооперации Т- и В-лимфоцитов,
то рм ож ен и ю синтеза и м м уноглобулинов (в том числе ревм ато и д­
ного фактора), ц и то то к с и н о в и образо ван и я иммунных к о м п л е к ­
сов. Ц и к л о ф о с ф а м и д и азатиоприн интенсивнее, чем метотрексат,
подавляют б л ас ттр ан сф о рм ац и ю л и м ф о ц и т о в , синтез АТ, а также
 Противовоспалительные лекарственные средства <0* 5 5 3

тормозят реакции гиперчувствительности замедленного типа, с н и ­

жают содержание у-глобулинов. Метотрексат в малых дозах активно
влияет на показатели гуморального иммунитета, некоторые ф е р м ен ­
ты, имеющ ие большое значение в развитии воспаления, подавляет
освобождение ИЛ 1 мон он у кл еар н ы м и клетками. Необходимо о т­
метить, что лечебный э ф ф е к т иммунодепрессантов в применяемых
дозах при ревматоидном артрите и других иммуновоспалительных
заболеваниях не соответствует степени вызываемой ими и м м у н о ­
депрессии. Вероятно, это зави си т от ингибирую щ его влияния на
клеточную фазу местного воспалительного процесса. Ц и кл оф о с ф а-
миду приписываю т и собственно противовоспалительный эффект.
• В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивный эф ф ек т ц и к л о с ­
порина связан с избирательным и обратимым подавлением продук­
ции ИЛ 2 и фактора роста Т -л и м ф о ц и т о в , что тормозит их пр о л и ­
ф е р а ц и ю и д и ф ф е р е н ц и р о в к у . О с н о в н ы е к л е т к и - м и ш е н и для
ц и кло сп ор ин а — С Э 4 +Т -л и м ф о ц и т ы (Т-хелперы). По влиянию на
лабораторны е показатели ц и кло сп о ри н сопоставим с другими б а ­
зисными препаратами и особенно эф ф екти вен у больных с кожной
анергией, низким иммунорегуляторным индексом (соотнош ением
содержания С 0 4 +/ С 0 8 + Т -л и м ф о ц и т о в ), увеличением уровня е с ­
тественных киллеров и сниж ен ием количества клеток, эк сп р е сси ­
рующих рецептор к ИЛ (табл. 25-7).

Таблица 2 5 -7 . Наиболее вероятные то ч ки прилож ения действия базисных

противовоспалительны х препаратов
Название групп и препаратов Наиболее вероятные точки приложения
Препараты золота М акроф аги (м оноциты )
Система комплемента
П енициллам ин Т-хелперы
Ф ибробласты
П роизводны е хинолина Л им ф оциты
Нейтроф илы
Фибробласты
Ц и то ста ти ки Л им ф о циты
М акроф аги (м оноц иты )
Н ейтроф илы
Ф ибробласты
Тучные клетки
Сульф аниламидные Л им ф о ц иты
препараты Н ейтроф илы
554 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 25

Фармакокинетика

Ауротиопрол (масляный раствор соли золота, содержит 33,6% м е­

таллического золота) п рим еняю т в/м; всасывается он довольно мед­
ленно. С тах в плазме крови достигается обычно через 4 ч. Э кскрети -
руется с мочой (70%) и калом (30%). Т в плазме крови составляет
2 дня, а период полувыведения — 7 дней. После однократного вве­
д е н и я уровень золота в сы в о ро тке крови в течен ие первых 2 дней
с н и ж а етс я б ы стр о (до 50%) и с о х р а н я ет ся на п о с т о я н н о м уровн е
в течен и е 7—10 д н е й , а затем с н и ж а е т с я п о с т е п е н н о . П осл е п о в ­
торных ин ъекц ий (1 раз в неделю) кон центрация золота в сыворотке
крови возрастает, достигая С 55 (2,5—3 м кг/м л) через 6—8 нед. Тем не
менее, к о р р ел я ц и я между к о н ц е н т р а ц и е й золота в плазме крови и
его лечебным и побочным эф ф ектам и отсутствует, а токсическое д е й ­
ствие находится в прямой зависимости от содержания его свободной
ф ракции. Биодоступность перорального препарата золота — аурано-
ф и н а (с о д е р ж и т 25% м е т а л л и ч е с к о г о зо л о т а ) — с о с т а в л я е т 25%.
П р и его е ж ед н е вн о м п риёме в дозе 6 м г /с у т С 55 достигается через
3 мес. Из п ринятой дозы 95% выводится с калом и л и ш ь 5% с мочой.
В плазме крови соли золота на 90% связываются с белками. Р ас п р е ­
деляется в организме золото неравномерно: наиболее активно оно н а ­
к а п л и в а е т с я в п о ч к а х , н а д п о ч е ч н и к а х и органа): р е т и к у л о э н д о -
телиальной системы. У больных ревм атои дны м артритом наиболее
высокие кон ц ен трац и и золота обнаруживают в кос тном мозге (26%
введённой дозы), печени (24%), коже (19%), костях (18%); в си н о ви -
альной жидкости его уровень составляет около 50% сывороточного.
В суставах золото п р е и м у щ е с т в е н н о л о кали зуется в си н о в и а л ь н о й
оболочке, а благодаря тропности к моноцитам оно более активно н а­
капливается в воспалённых участках. Через плаценту золото п р о н и ­
кает слабо.
П ен и ц и л л а м и н , пр и н яты й натощак, всасываете^ из Ж К Т на 40—
60%. П ищ евы е белки способствуют его превращени ю в плохо всасы-
вающийся из кишечника сульфид, поэтому приём п гЦци существенно
сн и ж ает биодоступность. С тах в плазме крови пос ле о д н о кр а тн о го
приёма отмечают через 4 ч. В плазме крови препарат| интенсивно свя
зывается с белками. В печени превращается в два цеактивных водо­
растворимых метаболита, выводимых почками (сул эфид-пеницилла-
м и н и ц и с т е и н - п е н и ц и л л а м и н -д и с у л ь ф и д ). Т, 2 у тиц с н о р м ал ь н о
ф у н к ц и о н и р у ю щ и м и почками составляет 2,1 ч, а у больных ревмато­
и дны м артритом увеличивается в среднем в 3,5 разд.
 Противовоспалительные лекарственные срелства <0* 5 5 5

Х инолиновые препараты хорошо всасываются из ЖКТ. С тах в крови

отмечают в среднем через 2 ч. П р и постоянной суточной дозе их уро­
вень в крови постепенно повышается. Время достижения С$5 в плаз­
ме крови колеблется от 7—10 дней до 2—5 нед. Хлорохин в плазме к р о ­
ви на 55% связывается с альбуминами. За счёт связи с нуклеиновыми
кислотами его концентрация в тканях значительно выше, чем в плаз­
ме крови. Так, содержание его в печени, почках, лёгких, лейкоцитах
в 400—700 раз, а в мозговой ткани и глазах в 30 раз превышает таковое
в плазме крови. Большая часть препарата экскретируется с мочой в
н еи зм ен ён н ом виде, меньшая (примерно 1/3) биотрансформируется
в печени. Т 1/2 хлорохина колеблется от 3,5 до 12 дней. При закисле-
нии мочи скорость выведения возрастает, при защелачивании — с н и ­
жается. После прекращ ен и я приёма хлорохин медленно выводится
из о рган и зм а, со хр аняясь в местах д е п о н и р о в а н и я 1—2 мес; после
длительного применения его обнаруживаю т в моче в течение несколь­
ких лет. Препарат легко п р он и кает через плаценту, интенсивно н а­
капливаясь в пигментном эпителии сетчатки плода, а также с в я з ы ­
вается с Д Н К и угнетает синтез белка в тканях плода.
Ц и кл о ф о с ф ам и д хорошо всасывается из ЖКТ; С тах в крови отм е­
чают через 1 ч; связывание с белками минимально. При нормальных
ф ункциях печени и почек до 88% препарата биотрансформируется в
активные метаболиты, из которых наиболее активным считают альдо-
ф о с ф ам и д , с п о со б н ы й н акапливаться в почках, печени, селезёнке.
Ц и к л о ф о с ф а м и д в неизменённом виде (20% введённой дозы) и в виде
активных и неактивных метаболитов выводится из организма с м о ­
чой. Т 2 составляет 7 ч. При н ару ш ен и и ф у н к ц и й почек возм ож но
нарастание выраженности всех эффектов, в том числе и токсических.
Азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ, превращаясь в ор ган и з­
ме (в л и м ф о и д н о й ткани активнее, чем в других) в активный метабо­
лит — 6-м еркап топ ури н , Т, 2 которого из крови составляет 90 мин.
Б ы строе и с ч е з н о в е н и е а з а т и о п р и н а из плазм ы крови обусловлено
активным захватом его тканями и дальнейшей биотрансформацией.
Т |/2 составляет 24 ч; через ГЭБ он не проникает. Азатиоприн вы в о­
дится с мочой как в н еи зм ен ён н о м виде, так и в виде метаболитов —
8 -м ети лирован н ы х продуктов и 6-тиомочевой кислоты, образую щ ей­
ся под дей стви ем к са н т и н о кси д азы и обусловли ваю щ ей развитие
г иперурикемии и гиперурикурии. Блокада аллопуринолом ксантин
оксидазы замедляет р асщ еп л ен и е 6-м ер кап то п ур и н а, сн и ж ая о б р а ­
зование мочевой кислоты и повыш ая эф ф екти вн ость и токсичность
препарата.
556 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 25

Метотрексат на 25—100% всасывается из Ж К Т (в среднем 60—70%,

с увеличением дозы не меняется). Ч астично метотрексат метаболи-
зируется киш ечной м и крофлорой. Биодоступность колеблется в ш и ­
роких пределах (2 8 -9 4 % ); С тах отмечают через 2 - 4 ч. П риём п ищ и
увеличивает время всасывания более чем на 30 мин, не влияя на у ро ­
вень абсорбции и биодоступность. Метотрексат связывается с белк а­
ми плазмы на 50—90%, практически не проникает через ГЭБ, его б и о ­
т р ансф ор м аци я в печени составляет 35% при пероральном приёме и
не превышает 6% при внутривенном введении. Препарат выводится
путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции; около 10%
п о сту п и вш его в ор г ан и зм м етотр ек сата экск р ети р у ет ся с жёлчью.
Т 1/2 составляет 2—6 ч, однако после однократного приёма полиглута-
м и р о в а н н ы е метаболиты о бн аруж и ваю т внутри клеток в течение 7
дней и более, а 10% (при нормальных ф у н к ц и ях почек) задерживает­
ся в организме, сохраняясь п р еи м у щ ествен н о в печени (н есколько
месяцев) и почках (несколько недель).
У ц и клосп о рин а биодоступность колеблется в ш ироких пределах,
составляя 10—57%. С тах в крови отмечают через 2 —4 ч; более 90% п р е ­
парата находится в связи с белком. Ц и к л о сп о р и н распределяется н е ­
равном ерно между отдельными клеточными элемен ами и плазмой:
в ли м ф о ц и тах — 4—9%, в гранулоцитах — 5—12%, в эритроцитах —
41—58% и в плазме крови — 33—47%. Около 99% цик[лоспорина био
трансформируется в печени. Он выводится в виде метаболитов, п р и ­
чём осн овн ой путь эл и м и н ац и и — ЖКТ. С мочой выводится не более
6% (в н еи зм ен ён н ом виде — 0,1%). Т составляет 10-)-27 ч (в среднем
19 ч). М и н им ал ьн ая кон ц ен трац и я ц и кл о с п о р и н а в крови, обуслов-
л и в а ю щ а я т е р а п е в т и ч е с к и й э ф ф е к т , — 100 н г /л , э п т и м а л ь н а я —
200 нг/л, нефротоксическая — 250 нг/л.
Показания и режим дозирования
П репараты этой группы п р и м е н я ю т при и м м ун оп атологи чески х
воспалительных заболеваниях. Заболевания и синдромы, при ко то ­
рых мож но добиться клинического улучшения с помощью базисных
препаратов, представлены в табл. 25-8.
Д о з ы п р е п а р а т о в и р е ж и м д о з и р о в а н и я п р е д с т а в л е н ы в табл.
25-9 и 25-10.
Лечение препаратами золота называют хризо- и^и ауротерапией.
Первые п ризнаки улучшения наблюдают через большой промежуток
времени — иногда через 3—4 мес непрерывной хризотерапии. Ауро-
тиопрол назначают, начиная с одного или нескольких пробных вве­
дений небольших доз ( 0 , 5 - 1 , 0 мл 5% раствора) с интервалом 7 дней,
 Противовоспалительные лекарственные средства О- 557

Таблица 2 5 -8 . П оказания к диф ф еренцированному назначению базисных

противоспалительны х Л С
ЛС Заболевания и синдромы
1 2
Препараты Агрессивный прогрессирующ ий ревматоидный артрит, вкл ю ­
золота чая синдромы Фелти и Ш ёгрена.
Ю венильный ревматоидный артрит (полиартикулярны й).
П сориатический артрит.
Д искоидная красная волчанка (аураноф ин)
П еницил- А кти в н ы й ссропозитивны й и серонсгативный ревматоидный
лам ин* артрит, в том числе с системны ми проявлениями (синдром
Фелти, амилоидоз, ревматоидное поражение лёгких).
П алиндромны й ревматизм.
Некоторые формы ю венильного ревматоидного артрита.
Некоторые формы системной склеродермии.
Х ронический активны й гепатит, билиарный цирроз печени (?)
П роизводны е Д искоидная красная волчанка.
хинолина СКВ.
Ревматоидный артрит.
Серонегативные спондилоартропатии.
П алиндромны й ревматизм.
Э озиноф ильны й фасциит.
Ю венильны й дерматомиозит
И м м уно­ С К В : гломерулонефриты, тром боцитопения, пневмонит, це-
депрессанты: реброваскулит, миозит.
а) циклоф ос- Системны е васкулиты : гранулематоз Вегенера, узелковы й
фамид периартериит, болезнь Такаясу, синдром Черджа—Стросс, эс-
сенциальная смешанная криоглобулинем ия, болезнь Бехче-
та, гем оррагический васкулит, ревматоидный васкулит.
Ревматоидный артрит.
П олим иозит/дерм атом иозит.
Синдром Гудпасчера.
Системная склеродермия
б) азатиоприн Ревматоидный артрит.
СКВ.
П ол им иозит/дерм атом иозит
в) метотрексат Ревматические заболевания: ревм атоидны й артрит, с и н д ­
ром Фелти, псориатический артрит, синдром Райтера, юве­
н и л ьн ы й ревм атоидны й артрит, болезнь Стилла у взрос­
лых, полимиозит/дерматомиозит, системная склеродермия,
5 5 8 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 25

Окончание табл. 25-8

1 2
системные васкулиты (гранулематоз Вегеь[ера, болезнь Та­
каясу, гигантоклеточны й артериит, гангрене рн ая пиодермия,
синдром Когана).
Другие иммунопатологические и пролифе{эативные заболе-
вания: скл ср о зи р ую щ и й холангит, пер ви1 ны й билиарны й
цирроз печени, воспалительные заболева ния к и ш е ч н и к а ,
псориаз, саркоидоз, бронхиальная астма
г) ц и кл о ­ Ревматоидный артрит.
спорин П олим иозит/дерм атом иозит.
Н екоторы е проявления системной склсрох [ермии.
СКВ
Сульфасала- Ревматоидный артрит.
зин А н ки л о зи р ую щ и й спондилоартрит, ассоци ированные реак-
тивные артриты, синдром Райтера, ассоции ю ванны й с В И Ч -
инф екцией.
П сориатический артрит

*П еници л л ам ин неэффективен при центральной форме а нкил озирую щ его

спондилоартрита и других Н Г А -В 2 7 -н е га ти в н ы х спондилс •артропатиях.

и затем переходят на еженедельное введение 2 мл 5% раствора в тече­

ние 7—8 мес. О ц ен и ваю т результат лечения чаще всего через 6 мес.
Н ачальные п р и зн аки улучшения могут появляться через 6 - 7 нед, а
иногда только через 3—4 мес. При достижении выраженного эф фекта
и хорошей переносим ости интервалы между введениями увеличива­
ют до 2 нед, а через 3—4 мес при сохранении признаков ремиссии —
до 3 нед (поддерживающая терапия, проводимая прак тически пожиз-
ненно). При появлен и и первых п р и зн ак о в обострен ия необходимо
вернуться к более частым инъекциям. Столь же длительно п р и м ен я-
ют ауранофин в дозе 6 мг в сутки, разделённой на 2 прг ёма; некоторым
больным необходимо увеличение дозы до 9 мг/сут (при н еэф ф екти в-
ности в течение 4 мес), другим — только до 3 мг/сут; дозу лимитиру
ют побочны е эф ф екты . П о л н ы е ан ам н е сти ч ес к и е д анные о лекар
ственной аллергии, заболеваниях кожи и почек, развёрнутый анализ
крови, биохимический п р о ф и л ь и анализ мочи, оцег енные до нача-
ла хризотерапии, снижают ри ск развития побочных эффектов. В даль-
нейш ем через каждые 1—3 нед необходимо повторно проводить кли-
нические анализы крови (с определением содержант я тромбоцитов)
и общ ие ан али зы мочи. П р и п р о теи н у р и и , п р е в ы ш а ю щ е й 0,1 г/л,
Таблица 25-9. Дозы базисных противовоспалительных лекарственных средств и режим их дозирования
мнн, Форма Суточные дозы Кратность
путь введения выпуска приема Изменение дозы
начальная лечебная
Ауротиопрол, Ампулы по 2 мл 0,5— 1 мл (1— 2 мл 1 раз в 7 дней При хорошем эффекте через 3—4 мес —
в/м 5% масляного 3 инъекции) 1 раз в 2 нед, а ещё через 3—4 мес —
раствора в 3 нед

Противовоспалительные
Ауранофин, Таблетки 6 мг 6 мг В 2 приёма П ри отсутствии эффекта в течение
внутрь по 3 мг во время еды 6 мес дозу повышают до 9 мг
Пеницилламин, Капсулы 150— 300 мг От 150-300 В 2 приёма за После начальной дозы при отсутст­
внутрь по 150 мг (16 нед) до 4 5 0 - 2—3 ч до завт­ вии эффекта возможно увеличение
600 мг рака и ужина на 150 мг/мес
Гидроксихлоро- Таблетки 200—400 мг 200— В 1— 2 приёма П р и д остиж ении эффекта или п л о ­
хин, внутрь по 200 мг 400 мг хой переносимости необходимо с н и ­
жение дозы в 2 раза
Циклоф осф а­ Ампулы по 100 500-1000 500-1000 Начальная доза —
мид, в/в и 200 мг мг/м2 м г/м 2 1 раз в мес; лечеб­
ная — в 3 мес

лекарственные
внутрь Таблетки 100— 150 мг 50— 25 мг В 2— 3 приёма
по 50 мг после еды
Азатиоприн, Таблетки 25— 50 мг 1— 3 мг/кг В 2— 3 приёма Увеличение начальной дозы по 0,5 мг/кг
внутрь по 50 мг (1 нед) после еды каждые 4— 8 нед
Метотрексат, Ампулы по 5 мг 5—7,5 мг От 5-7,5 1 раз в неделю Увеличение начальной дозы
в/в, в/м до 15 мг по 2,5 мг/мес
внутрь Таблетки 5—7,5 мг От 5-7,5 1 раз в неделю в 3

средства
по 2,5 мг до 25 мг приёма через 12 ч
Циклоспорин, Капсулы по 5,25 и 1,5— 3 мг/кг До 5 мг/кг В 2 приёма Увеличение начальной дозы по 0,5—
внутрь 100 мг и раствор 1 мг/кг
по 100 мг/мл для
приёма внутрь

<0*
Сульфасалазин Таблетки по 0,5 г 0,5 г (1 нед) 1,5-2 г В 3—4 приёма Увеличение начальной дозы на 0,5 г
и месалазин в неделю

559
внутрь
560 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 25

Таблица 25-10. Дозы и эффекты ЛС, применяемых для иммуносупрессив

ной терапии
Подавление
Группы ЛС, МНН Дозы, гумо[ ЗЛЬ-
мг/кг/сут ный им- клеточный
муш н е т иммунитет

Ц и тотоксическ ие Ц и к л о ф о сф а м и д 2 4- 4-
препараты 3,5 4 4-4-4-
10— 12* +4+ 4-4-4-
А затиопр ин 1 ,5 -2 ,5 - О ■?) 4-
3 4- 4-
М етотрексат 0,1 4-4 4- 4-
Т орм озящ ие П р ед н и зо л о н 0,3 4-
активацию 1 4 4-4-4-
Ц и к л осп о р и н 4 -8 4-4-4-

П р и м е ч а н и я . (+ ) — слабое; (4-4-4-) — выраженное; ( + —) — непостоян ное;

( - ) — не влияет.
*Только ка к внутривенная «ударная» терапия.

препараты золота временно отменяют, хотя иногда л аже выраженная

протеинурия исчезает и на фоне проводимой терапии.
П ен и ц и л л а м и н для л еч ен и я ревматоидного артр ита назначают в
начальной дозе 300 мг/сут. При отсутствии эф ф ек т а в течение 16 нед
её еж ем еся чн о п о в ы ш а ю т на 150 м г/сут вплоть до 4 5 0 - 6 0 0 мг/сут.
П реп ар ат назначаю т н атощ ак за 1 ч до или через 2 ч после приёма
пищ и и не ранее чем через 1 ч после приёма любых других ЛС. Воз-
мож на интермиттирующ ая схема (3 раза в неделю), позволяющая сни
зить частоту побочных р еакций при сохранении клинической э ф ф е к
тивности. К ли н и ч еск о е и лабораторное улучшение наступает через
1,5—3 мес, реже на более ранних сроках терапии. Отчётливый тера-
певтический э ф ф е к т реализуется через 5—6 мес, а р ентгенологичес-
кое улучшение — не ранее чем через 2 года. При отс; /тствии эф ф ек та
в течение 4—5 мес п репарат следует отменить. Нер едко в процессе
лечения наблюдают обострение, иногда закан чи ваю щ ееся спонтан
ной ремиссией, а иногда требующее увеличения доз л или 2-кратно
го приёма суточной дозы. При приёме пен ициллам ин а может развить
ся «вторичная неэффективность»: полученный сначала клинический
э ф ф е к т см е н я е т с я с т о й к и м о б о с тр ен и ем ревм ато и д но го процесса,
несмотря на продолжающ уюся терапию. В процессе лечения, кроме
тщательного кли ни ческого наблюдения, необходим э проводить об-
 Противовоспалительные лекарственные средства <0* 5 6 1

щие анализы крови (включая содержание тромбоцитов) каждые 2 нед

в течение первых 6 мес, в дальнейш ем — 1 раз в месяц. 1 раз в 6 мес
необходимо оценивать ф ун кц и о н ал ь н ы е пробы печени.
Лечебный эф ф ект хинолиновых производных развивается медлен­
но: первые его признаки появляются не ранее чем через 6—8 нед от
начала терапии (при ревматизме обычно на более ранних сроках — че­
рез 10—30 дней, а при ревматоидном артрите, подостром и хроническом
течении СКВ и других обычно на более поздних — через 10-12 нед).
М аксим альн ое действие иногда развивается только через 6—10 мес
н е п р е р ы в н о й те р а п и и . О б ы ч н а я суточн ая д о з а со с тав л я ет 250 мг
(4 мг/кг) хлорохина и 400 мг (6,5 мг/кг) гидроксихлорохина. При п л о ­
хой п е р е н о с и м о с т и или д о с т и ж е н и и к л и н и ч е с к о г о э ф ф е к т а дозы
уменьшают в 2 раза. Рекомендуемые низкие дозы (не более 150 мг хло­
рохина и 250 мг гидроксихлорохина), не уступая по эф фективности
высоким, позволяют избежать развития тяжёлых осложнений. В про­
цессе л еч ен и я необходимо регулярное проведение общ их анализов
крови. Д о начала терапии и затем каждые 3 мес следует проводить
офтальмологический контроль с исследованием глазного дна и полей
зрения, целенаправленным выявлением жалоб на нарушение зрения.
Ц и к л о ф о с ф ам и д внутрь назначают после еды в суточной дозе от
1—2 до 2 , 5 - 3 м г/кг в 2 приёма, а в/в вводят большие дозы болюсно по
интерм итти рую щ ей схеме — по 500—1000 м г / м 2. И н огда н ач и н аю т
лечение с половинной дозы. При проведении лечен и я по обеим схе­
мам содержание лейкоцитов не долж но быть ниже 4х109/л. В начале
лечения общ ий анализ крови, определение содержания тромбоцитов
и анализ мочевого осадка следует проводить каждые 7—14 дней, а при
достижении клинического эф ф ек т а и стабилизации дозы — каждые
2—3 мес.
Л ечение азат и о п р и н о м н а ч и н аю т с пр обн о й суточной дозы 25—
50 мг в течение первой недели, увеличивая её затем на 0,5 м г/кг к аж ­
дые 4—8 нед, доводя до оптимальной — 1—3 м г/кг в 2—3 приёма. П р е ­
парат назначают внутрь после еды. Его к л и ни ч ески й эф ф ект р азви ­
вается не р ан ее чем через 5—12 мес от н ач ал а т е р а п и и . В начале
лечения лабораторный контроль (кл инический анализ крови с под­
счётом количества тромбоцитов) вы п олн яю т каждые 2 нед, а при по­
стоянной дозе — 1 раз в 6 - 8 нед.
Метотрексат можно при м ен ять внутрь, в/м и в/в. В качестве ба­
зисного средства чаще всего используют дозу 5—7,5 мг/нед; при п р и ­
мен ени и внутрь эту дозу разделяют на 3 п риёма и назначают через
12 ч (для улучшения переносимости). Действие метотрексата р азви ­
562 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 25

вается довольно быстро — начальны й эф ф е к т проявляется через 4—

8 нед, а м акси м альны й — через 6 мес. В случае отсутствия к л и н и ч е с ­
кого эф ф екта через 4—8 нед при хорошей переносимости препарата
его дозу увеличивают на 2,5 м г/н ед вплоть до 25 мг (предупреждение
развития токсических реакций и ухудшения всасывания). В поддер­
ж ивающ ей дозе, составляющ ей 30—50% терапевтической, метотрек­
сат мож но н азначать в со ч ет ан и и с х и н о л и н о в ы м и препаратами и
и н д о м е т а ц и н о м . П ар е н т е р а л ь н о метотрексат вводят при р азвитии
токсических реакций со стороны Ж К Т или его н еэф ф екти вн ости (н е ­
достаточная доза или низкая абсорбция из Ж К Т ). Растворы для п а ­
рентерального введения готовят непосредственно перед введением.
После отмены метотрексата, как правило, между 3-й и 4-й неделями
развивается обострение заболевания. В процессе лечения каждые 3—
4 нед контролируют состав периферической крови, каждые 6—8 нед
проводят ф ун к ц и о н ал ь н ы е печёночные пробы.
П р и м е н я е м ы е дозы ц и к л о с п о р и н а ко леблю тся в д о в о л ь н о ш и ­
р оки х пределах: от 1,5 до 7,5 м г /к г /с у т, о д н а к о п рев ы ш ен и е дозы
5 м г/к г/с у т нецелесообразно, поскольку начиная с 5,5 м г/кг/с ут ч ас­
тота о с л о ж н е н и й увеличивается. П еред началом лечен и я проводят
детальное кл и н и ч ес к о е и лабо ратор н о е обследования (уровень б и ­
л и рубина и активность п ечён очн ы х ф ерм ентов, содержание калия,
магния, мочевой кислоты в сыворотке крови, ли п и д н ы й профиль, о б ­
щий анализ мочи). В процессе лечения контролируют АД и к о н ц е н т ­
рацию сывороточного креатинина. При его увеличении на 30% п р и ­
нимаем ую дозу необходимо у м ен ьш ить на 0,5—1,0 м г/кг/сут; через
1 мес при нормализации уровня креатинина лечение можно п родол­
жать, а при его отсутствии необходимо прекратить.

Побочные эффекты и противопоказания

Б азисны е препараты обладают множеством побочных эф фектов,
в том числе и тяжёлых. При их назначении необходимо оценить о ж и ­
даемую пользу по ср авнению с возможными нежелательными р е а к ­
циями. Больного необходимо и нф орм ировать о клинических с и м п ­
том ах, на к о т о р ы е н е о б х о д и м о о б р а щ а т ь в н и м а н и е и о к о т о р ы х
следует сообщать врачу.
• П обочные эф ф екты и о слож нения при назначении препаратов з о ­
лота наблюдают у 11 -50 % пациентов. Наиболее частые — кожный
зуд, дерматит, к р а п и в н и ц а , иногда в со ч ет ан и и со стоматитом и
конъю нктивитом , — требуют отмены препаратов золота и назначе-
 Противовоспалительные лекарственные средства ❖ 563

ни я антигистаминны х ЛС. При тяжёлом дерматите и лихорадке к

лечению добавляют унитиол и глюкокортикоиды. Нередко п о я в л я ­
ется протеинурия; при потере белка более 1 г/сут препарат о т м е н я ­
ют из-за опасности развития нефротического синдрома, гематурии,
Х П Н . Гематологические ослож нения отмечаются относительно ред­
ко, но требуют особой настороженности. К ним относят тромбоци-
топению (потенциально смертельное осложнение), требующую о т ­
м ен ы преп ар ата, н а з н а ч е н и я г л ю к о к о р т и к о и д о в , хелатирую щ и х
соединений. Отмечают также п ан ц и то п ен и ю и апластическую ан е­
мию; последняя также может привести к летальному исходу и т р е­
бует отмены препаратов золота. Редко наблюдаемый побочный э ф ­
фект — энтероколит в сочетании с диареей, тош нотой, лихорадкой,
рвотой, болями в животе. В этом случае необходимы отмена п р еп а­
ратов золота, назначение гл ю коко рти кои до в и хелатирующих с о ­
единений. Также к редким побочным эф ф ек там относят холестати-
ческ ую желтуху, п ан к реати т, п о л и н е в р о п а т и ю , э н ц е ф а л о п а т и ю ,
ирит, стоматит, и н ф и л ьтрац и ю лёгких («золотое» лёгкое), для ку­
пирования которых достаточно отмены препарата. Возможны и з ­
вращения вкуса, тошнота, диарея, миалгия, эо зи н о ф и л и я , отлож е­
ния золота в роговице и хрусталике. При этих п роявлен и ях
рекомендовано врачебное наблюдение.
Побочные эф ф екты при п ри м ен ен и и п ен и ц и л л ам и н а наблюдают в
20—25% случаев. Чаще всего возникаю т нарушения кроветворения,
наиболее тяжёлые из которых — лей ко п ен и я (менее ЗхЮ9 л), тром-
боц и то пени я (менее 100x109 л), апластическая анемия — требуют
отмены пеницилламина. В озможно развитие аутоиммунных с и н д ­
ромов: ми астен и и , пузырчатки, С К В - п о д о б н о г о синдром а, с и н д ­
рома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. В этих случаях следует
отменить п ен и ц ил л ам и н , при необходимости назначить глю кокор­
т и к о и д ы , и м м у н о д е п р е с с а н т ы . К ред к и м о с л о ж н е н и я м о т н о с я т
ф и б ро зи ру ю щ и й альвеолит, пораж ен и е почек с протеинурией б о ­
лее 2 г/сут и н еф ротическим синдром ом, диктующие необходимость
отмены препарата. Требуют вн и м ан и я такие ослож нения, как с н и ­
ж е н и е вкусовой чувствительности, дерматит, стоматит, то ш н ота,
потеря аппетита. Частота и тяжесть побочных реакций при приёме
п ен и ц и л л ам и н а зависят как от влияния самого препарата, так и от
основного заболевания.
П ри назначении хинолиновых препаратов побочные эф ф екты р аз­
виваются редко, поэтом у н еоб ходи м ости о тм ен ы п репарата, как
правило, не возникает. Наиболее частые побочные эф ф екты связа­
64 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Гл|ава 25

ны со сниж ен ием желудочной секреции (тошнота^ потеря аппети-

та, диарея, метеоризм), развитием головокружения, бессонницы, го-
ловных болей, тугоухости. Очень редко возникают миопатия, кар-
диомиопатия (уменьшение амплитуды зубца Г, деп рессия сегмента
5 —Т на ЭКГ, н ар у ш ен и я п ровод им ости и аритми л), то к с и ч е с к и й
психоз, судороги, исчезающие после отмены препаратов и /и л и сим
п то м а т и ч е с к о й те р ап и и . К р ед ки м о с л о ж н е н и я м м о ж но отнести
л ей ко п ен и ю , тром боц и топ ен и ю , гемолитическую ан ем и ю и пора-
жения кожи в виде к рап и вн и ц ы , пятнисто-папулёз чых вы сы п ан и й,
крайне редко си н д р о м а Л айелла. Ч ащ е всего нео бходима о тм ен а
препарата. Наиболее опасны м осложнением счита ют токсическую
ретинопатию, проявляю щуюся сужением полей зр ения, централь-
ной скотомой, позднее ухудшением остроты зрен 1 Я. Отмена п р е ­
парата, как правило, приводит к регрессии симптоматики. К ред­
ким побочны м эф фектам относят фотосенсибилизацию , нарушение
пигментации кожи, волос, ин ф и л ьтр ац и ю роговицы. Эти пр о явл е­
ния обратимы и требуют врачебного наблюдения.
Иммунодепрессанты имеют общие побочные эффе кты, своиствен-
ные любому препарату этой группы, в то же время существуют не-
желательные эф ф екты , характерные для каждого отдельного имму
н о д е п р е сса н т а. Ч астота п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в при п риём е
ц и к л о ф о сф ам и д а зависит от длительности примен ения и индиви-
дуальных особенностей организма. Наиболее грозг ым о слож нени-
ем при его назначении считают геморрагический ц истит с исходом
в фиброз, а иногда рак мочевого пузыря. Возникае г в 10% случаев.
Необходима отмена препарата даже при явлениях дизурии. Алопе
цию, ди строф ические и зм ен ен и я волос и ногтей отмечают в о с н о в ­
ном при приёме ци кло ф осф ам и да, они носят обраг имый характер
При н азн ач ен и и любого и м м ундепрессанта во зм о ж н ы т р ом б о ц и -
топения, л ей ко п ен и я, пан ц и то п ен и я, обы чно развеваю щ иеся м ед ­
лен н о и регрессирующие после отмены препарата,
сические ослож нения в виде интерстициального лёгочного ф и броза
в ответ на п ри ём ц и кл о ф о сф ам и д а и метотрексата. Последний обус
ловливает такое редкое осложнение, как цирроз печени. Они край
не редки для а з а т и о п р и н а ; при их разви ти и н ео б х оди м ы отм ен а
препарата и симптоматическая терапия. Самые частые ослож нения
для этой группы — наруш ения ф у н кц и й ЖКТ: тошг ота, рвота, ано-
рексия, диарея, боли в животе. Выраженность этих эф фектов зави-
сит от дозы. Чащ е всего они возникаю т при приё! те азатиоприна.
Также при н азн ач ен и и последнего возмож на гиперурикемия, тре
 Противовоспалительные лекарственные средства ^ 565

бующая коррекции дозы и н азначения аллопуринола. Метотрексат

пациенты переносят лучше, чем другие базисные препараты, хотя
частота побочных эф ф ек т о в достигает 50%. Кроме в ы ш еп ер е ч и с­
л ен н ы х нежелательных эф ф е к т о в , возможны ослабление памяти,
стоматит, дерматит, п о вы ш ен н ая утомляемость, диктую щ ие н ео б­
ходимость коррекции дозы или отмены препарата. Ц и клоспорин по
ср авнению с другими иммунодепрессантами даёт меньше побочных
эф ф ектов, как отдалённых, так и возникаю щ их непосредственно во
•' время приёма препарата. Возможно развитие артериальной гипер-
• тензии, преходящей азотемии с дозозависимы м эффектом; иногда
• возникаю т гипертрихоз, парестезии, тремор, умеренное повышение
содержания в крови билирубина и активности печёночных транса-
миназ. Они чаще всего появляю тся в начале лечения и са м о сто я ­
тельно исчезают, однако при стойких осложнениях необходима от­
мена препарата. В целом появление нежелательных эф ф ектов может
существенно опережать медленно развивающееся терапевтическое
действие иммунодепрессантов, что необходимо учитывать при вы­
боре базисного препарата. Общ ие побочные эф ф екты при приёме
иммунодепрессантов представлены в табл. 25-11.
Все базисные препараты противопоказаны при острых и н ф е к ц и ­
онных заболеваниях (кроме хинолиновых производных) и беремен­
ности (кроме сульфаниламидов). Препараты золота, пеницилламин

Таблица 25-11. Побочные эффекты эффекты иммунодепрессантов

Ц икло- Азатио- М ето­ Ц икло­
Побочные эффекты
фосфамид прин трексат спорин
Наруш ения менструального + 0 0 ч-
цикла
А зоосперм ия 4* 0 0
Поражения печени 0 4* Ч-Ч- (+ )
Угнетение ф ункци й ч* 4* ч- ч-
костн ого мозга
Развитие инф екций ч- 4- + +
Хромосомные аберрации ++ 4- +
Тератогенность + 0 ++ +
Канцероген ность ч* 4* 0 4-

П р и м е ч а н и е . 0 — не описано; Ч- — возникает; Ч-Ч- — возникает сравни­

тельно часто; ? — данные отсутствуют; (+ ) — клиническая трактовка неиз­
вестна.
566 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II -Ф- Глава 25

и цитостатики п ротивопоказаны при различных нарушениях к р о ве­

творения, хи нолиновые производные — при выраженных ц и т о п е н и ­
ях, не связанны х с о с н о в н ы м заболеванием, подлеж ащ им л еч ен и ю
этим и препаратами. Д и ф ф у з н ы е пораж ен и я п очек и Х П Н считают
проти воп оказан и ем к н азн ачен и ю препаратов золота, хинолиновых
п р о и зв о д н ы х , п е н и ц и л л а м и н а , м ет отр ек сата, ц и к л о с п о р и н а ; при
ХП Н дозу ц и к л о ф о с ф а м и д а снижают. При пораж ениях паренхимы
печени не назначают препараты золота, х инолиновы е производные,
цитостатики; с осторож ностью п рименяю т ци клосп орин . П р о т и в о ­
показан и ям и к назначению препаратов золота также считают сахар­
ный диабет, д е к о м п ен си р о ва н н ы е пороки сердца, милиарный тубер­
кулёз, ф и б р о з н о -к а в е р н о з н ы е п р о ц ессы в лёгких, кахекси ю ;
относительные противопоказания — выраженные аллергические ре­
акции в анам незе (препараты следует назначать с осторожностью),
серонегативность по ревм атои дном у фактору (в этом случае почти
всегда отмечают плохую переносимость). П е н и ц и л л а м и н не н а з н а ­
чают при бронхиальной астме, с осторожностью используют при н е ­
п е р е н о с и м о с т и п е н и ц и л л и н а , в п о ж и л о м и старч еско м возрастах.
П р о т и в о п о к аза н и я м и к н азн ачен и ю сульфаниламидны х препаратов
служат гиперчувствительность не только к сульфаниламидам, но и к
салицилатам. С ульфаниламиды и хинолиновые производные не н а ­
значают при порф и ри и , деф и ц и те гл ю ко зо -6 -ф осф ат дегидрогеназы.
П роизводные х инолина п ротивопоказаны при тяжёлых поражениях
м ы ш ц ы сердца, особенно сочетающихся с н аруш ениям и п р овод им о­
сти, при заболеваниях сетчатки глаз, психозах. Ц и к л о ф о с ф а м и д не
назначают при тяжёлых заболеваниях сердца, кахексии. О тноси тель­
ным п ротивопоказанием к н азн ачен и ю метотрексата считают я з в е н ­
ную болезнь желудка и д в ен ад ц а ти п ер ст н о й ки ш к и . Ц и к л о с п о р и н
п ротивопоказан при неконтролируемой артериальной гипертензии,
злокачественных н овообразованиях (при псориазе его может п р и м е ­
нять при злокачественных заболеваниях кожи). Токсико-аллергичес-
кие реакции на любые сульфаниламиды в анамнезе служат п р о ти во ­
показанием к назначению препаратов этой группы.

В ы б о р л е к а р с т в е н н ы х средств

По терапевтической э ф ф е к т и в н о с т и на первом месте стоят п р е ­

параты золота и иммунодепрессанты , однако потенциальная о н к о -
генность и ц и т о т о к с и ч н о с т ь последних заставляю т в ряде случаев
относиться к ним как к средствам резерва. На втором месте стоят суль­
 Противовоспалительные лекарственные средства ❖ 567

фанилам иды и п ен и ц ил л ам и н , обычно хуже переносимый. Базисную

терапию лучше переносят пациенты с серопози ти вн ы м по ревмато­
идному фактору ревматоидным артритом.
О сновны м показанием к назначению солей золота считают б ы ст­
ропрогрессирующий ревматоидный артрит с р анним развитием кост­
ных эрозий, суставной форм ой заболевания с п ризнаками активного
синовита, а также суставно-висцеральную ф орм у с ревматоидными
узелками, синдром ами Фелти и Шёгрена. Об эф ф екти вн о сти солей
золота можно судить по регрессии синовита и висцеральных п р о я в ­
лений, в том числе ревматоидных узелков.
И мею тся д а н н ы е об э ф ф е к т и в н о с т и солей золота при ю в е н и л ь ­
ном ревматоидном и псориатическом артритах. Отдельные наблюде­
ния свидетельствуют о его э ф ф е к т и в н о с т и при д и с к о и д н о й ф орм е
к р ас н о й во л ч ан ки (а у р ан о ф и н ). У больных, х о р о ш о п е р е н о с я щ и х
ауранофин, частота полной или частичной ремиссии достигает 70%.
П ен и ц и л л а м и н пр и м ен яю т в основном при активном ревматоид­
ном артрите, в том числе у больных, резистентных к лечению п р еп а­
ратами золота; дополнительны ми п оказаниям и считают наличие вы­
сокого титра ревм атоидного ф актора, ревм атоидны х узелков,
синдрома Фелти, ревматоидного поражения лёгких. По частоте р аз­
вития и длительности ремиссии п ен ициллам ин уступает препаратам
золота, н еэф ф екти вен препарат у 25—30% больных, в частности при
гаплотипе НБА-В27. П е н и ц и л л а м и н считают о сн о вн ы м к о м п о н е н ­
том в к ом п лексн ой терапии системной склеродермии; доказана его
эф ф е к т и в н о с ть при л еч ен и и хронического активного гепатита, б и ­
лиарного цирроза печени, п алиндром ном ревматизме и ювенильном
ревматоидном артрите.
П о к а зан и ем к н азн ач ен и ю х и н о ли н о вы х препаратов служит н а­
личие хронического иммуновоспалительного процесса при ревмати­
ческих заболеваниях, о собенно в период ремиссии с целью п р о ф и ­
л а к т и к и р е ц и д и в о в . Э ф ф е к т и в н о с т ь д о к а з а н а при д и с к о и д н о й
красной волчанке, э о зи н о ф и л ь н о м фасциите, ювенильном дермато­
миозите, палиндромном ревматизме, некоторых формах серонегатив­
ных спондилоартропатий. При ревматоидном артрите в качестве м о ­
н о т е р а п и и его исп о л ьзую т при л ё г к о м т е ч е н и и , а также в п ери од
р ан н ей рем и сси и . Успешно п р и м е н я ю т х и н о л и н о в ы е препараты в
ком п лексн ой терапии с другими базисны м и препаратами (цитоста-
тиками и препаратами золота).
И мм унодепрессанты (ц и кл оф о сф ам и д , азатиоприн, метотрексат)
показаны при тяжёлых и быстропрогрессирующих формах ревмати­
5 6 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 25

ческих заболеваний с высокой активностью, а также при недостаточ­

ной эф ф екти вн ости предшествующей стероидной терапии: при рев­
матоидном артрите, синдромах Фелти и Стилла, системных пораж е­
ниях соединительной ткани (С К В , дерматополимиозите, системной
с к л е р о д е р м и и , с и с т е м н ы х васкул итах — гр ан у л ем атозе В егенера,
у з е л к о в о м п е р и а р т е р и и т е , б о л е з н и Такаясу, с и н д р о м е Ч е р д ж а —
Стросс, болезни Хартона, геморрагическом васкулите с поражением
почек, болезни Бехчета, синдроме Гудпасчера).
Иммунодепрессанты обладают стероидосберегающим действием,
что позволяет уменьш ить дозу глюкокортикоидов и выраженность их
побочных эф фектов. Существуют некоторые особенности н а з н а ч е ­
ния препаратов этой группы: так, ц и к л о ф о с ф а м и д считают п р еп ар а­
том выбора при системных васкулитах, ревматоидном васкулите, вол-
чаночном поражении Ц Н С и почек; метотрексат — при ревматоидном
артрите, серонегативных спондилоартритах, псориатической артро-
патии, анкилозирую щ ем спондилоартрите; азатиоприн наиболее э ф ­
фективен при кожных проявлениях С К В и волчаночном гломеруло-
н еф р и т е. В о з м о ж н о п о с л е д о в а т е л ь н о е н а з н а ч е н и е ц и т о с т а т и к о в ,
например ц и кло ф осф ам и д с последующим переходом на азатиоприн
при сн и ж е н и и активности и д о сти ж ен ии стабилизации процесса, а
также для у меньш ения выраженности побочных эф ф ектов ц и кло ф о с-
фамида.
С п ец и ф и ч ески м иммуносупрессором считают ц и клоспорин, о к а ­
зы ваю щ и й селективное воздействие на Т-хелперы. Основное п о к а ­
зание к его н азн ач ен и ю — псориатическая артропатия. П ер с п екти в­
ным считают при м ен ен и е препарата при СКВ, дерматополимиозите,
ревматоидном артрите.

Лекарственное в з а и м о д е й с т в и е

О сн ов н ы е кл и н и ч ес к и значим ы е взаимодействия представлены

в П ри л о ж ени и , табл. 2.
МИДИ 9С АНТИМИКРОБНЫЕ,
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ И
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
ПРЕПАРАТЫ

О б щ и е свойства а н т и м и к р о б н ы х препаратов
А нтимикробны е препараты избирательно угнетают жизнедеятель­
ность м и к ро ор ган и зм ов. Это сам ы й м н о г о ч и сл ен н ы й класс ЛС. В
зависимости от преимущественной активности в о тнош ении о сн о в ­
ных возбудителей и н ф е к ц о н н ы х заболеваний, препараты подразде­
ляю т на ан ти бактериальны е, противогрибковы е, противопротозой-
ные и противовирусные.
А н т и м и к р о б н ы е препараты , н есм отря на р азл ич и я хи м и ч еск ой
структуры и механизма действия, объединяют следующие свойства.
• В отличие от большинства других ЛС, м и ш ен и действия а н т и м и к ­
робных препаратов расположены не в тканях человека, а в м и к р о ­
организме.
• При выделении возбудителя и н ф е к ц и и можно 1п у И г о определить его
чувствительность к препаратам и подобрать наиболее активный из них.
• А к т и в н о сть п реп ар а та со врем ен ем с н и ж а е т с я , что обусловлено
ф о рм ир о ван и ем лекарственной устойчивости (резистентности м и к ­
роорганизм ов). Это н еизбеж ное би ологи чески м явление, которое
практически невозмож но предотвратить.
• Резистентны е м и кр оо рган и зм ы представляют собой опасность не
только для больного, из о р ган и зм а которого они выделены, но и
для других людей. Поэтому борьба с лекарственной устойчивостью
в настоящее время приобрела глобальные масштабы.

Классификация

Традиционно антим икробны е препараты подразделяют на п ри род­

ные (собственно антибиотики, например бен зи л п ен и ци л л и н), полу-
си н тети ч ески е (продукты м о д и ф и к а ц и и п риродны х ан ти б и оти ков,
н ап р и м ер ам о к с и ц и л л и н ) и си н тети ч ески е (сульфанилам иды, нит-
роф ураны , ф то р х и н о л о н ы и др.). О дн ако в настоящ ее время такая
570 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 26

систематизация утратила актуальность, так как ряд природных а н т и ­

микробных препаратов получают путём химического синтеза ( н а п р и ­
мер, х л о р а м ф е н и к о л ) , а н е к о т о р ы е , н а з ы в а е м ы е а н т и б и о т и к а м и
(фторхинолоны), — синтетические вещества.
А нтимикробные препараты подразделяют н а отдельные группы и
классы, что важно для п о н и м ан и я общ ности механизмов действия,
спектра п р о ти во м и к р о б н о й акти вн ости , фарх ак о к и н ет и ч е ск и х па-
раметров, характера п о б о ч н ы х эф ф е к т о в и т. д. О д н ако не следует
р ас см ат р и вать все п р еп ара ты , о т н о с и м ы е к о д н о й группе (классу,
п о к о л е н и ю ) , как в з а и м о з а м е н я е м ы е . Так, ср еди ц е ф а л о с п о р и н о в
III п околен и я клинически зн ач и м ой активное тью в о тн ош ен и и си-
негнойной палочки обладают ли ш ь цефтазиди м и цефоперазон.
Н а протяж ен ии многих лет ан ти м и кр об н ы е препараты тр а д и ц и ­
он н о подразделяли в зависимости от широты а н ти м и кро б ной актив
ности на препараты узкого и ш ирокого спектров действия. Однако в
настоящее время подобное деление представляется условным. С п о р ­
но суждение о том, что препараты ш ирокого спектра более надёжны
и сильнее, а применение антибиотиков с узким спектром в м еньш ей
степени способствует развитию резистентност и.
При оценке спектра активности антимикроб ных препаратов необ
ходимо учитывать приобретённую резистентное ть. Так, к тетрацикли
нам, в первые годы применения активным в отношении большинства
к л и н и ч е с к и значим ы х м и к р о о р ган и зм о в, разЕшлась при обретён н ая
резистентность у п н евм о ко кко в , стаф и лококков, гонококков, э н т е ­
робактерий. Ц еф ал о сп о р и н ы III поколения, тр ади ц и о нн о относим ые
к п реп аратам ш ир о к о го спектра, не ак ти вн ы в о т н о ш е н и и М К 5А,
энтерококков, листерий, многих анаэробов, хламидий, микоплазм.
Ц елесообразнее рассматривать ан т и м и к р о б н ы е препараты с п о ­
зиц и и их к ли ни ческой э ф ф ек ти вн ости при и н ф ек ц и и определённой
органной л ок ал и зац и и , так как клинические доказательства э ф ф е к ­
т и в н о с ти , п о л у ч е н н ы е в к о н тр ол и ру ем ы х (сравн и тел ь н ы х , р а н д о ­
м и з и р о в а н н ы х , п р о с п е к т и в н ы х ) к л и н и ч е с к и х и сп ы та н и я х , и м ею т
н есо м н ен н о более важное значение, чем условный ярлык типа «ан­
тибиотик ш ирокого или узкого спектра активности».

Особенности ф арм акод и нам ики

Ф а р м а к о д и н а м и к а а н т и м и к р о б н о г о п р е п а р а т а — сп ектр и с т е ­
пень его а к т и в н о с т и в о т н о ш е н и и того или иного вида м и к р о о р ­
г ан и зм ов. К о л и ч е с т в е н н о е в ы р а ж е н и е этой а к т и в н о с т и — м и н и ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 571

мальная п одавляю щ ая ко н ц ен тр ац и я (М П К ): чем она меньше, тем

более активен препарат.
В п осл ед ни е годы п о н я т и е ф а р м а к о д и н а м и к и а н т и м и к р о б н о г о
препарата включает также взаи м о отн ош ен и е между к о н ц е н т р а ц и я ­
ми препарата в организме и его ан ти м икробн ой активностью, а т а к ­
же между длительностью поддержания концентрации в организме и
активностью. По этому признаку выделяют две группы ан ти м и к р о б ­
ных препаратов — с к о н ц ен тр ац и о н н озави си м ой активностью и вре-
мязависимой ан ти м икробн ой активностью.
• У препаратов первой группы (например, аминогликозидов, фтор-
хинолонов) бактерицидная активность коррелирует с к о н ц е н т р а ц и ­
ей антибиотика в сыворотке крови. Поэтому цель выбора режима
дозирования — достижение максимально переносимой к о н ц ен тр а­
ции препарата в крови.
• Д л я п р е п а р а т о в второй группы ( н а п р и м е р , п е н и ц и л л и н о в , це-
ф алоспоринов) наиболее важное знач ен и е имеет длительное п о д ­
дер ж ан и е отн оси тельн о н ебольш ой к о н ц ен тр ац и и в крови и очаге
и н ф е к ц и и (в 3—4 р аза вы ш е М П К ) . П ри п о в ы ш е н и и к о н ц е н т ­
р а ц и и п р е п а р а т а в к р о ви э ф ф е к т и в н о с т ь т е р а п и и не в о з р а с т а ­
ет. При этом не обязательно, чтобы к о н ц ен тр ац и я препарата п р е ­
вы ш ала М П К в течение всего интервала врем ени между дозам и,
до с т а т о ч н о , чтобы о н а п о д д ер ж и в ал ась в течен и е 4 0 - 6 0 % этого
промежутка.
П о типу действия выделяют препараты, вызывающие гибель м и к ­
роорганизм а (бактерицидное, фунгицидное, вирицидное действие),
и то р м о зя щ и е его рост и р азм н о ж ени е (бактериостатическое, ф ун -
гистатическое, виристатическое действие). Одни и те же препараты
в з а в и с и м о с т и от вида м и к р о о р г а н и з м а , к о н ц е н т р а ц и и в крови и
длительности воздействия могут оказывать и то, и другое действие.
Так, в а н к о м и ц и н на с т р е п т о к о к к и и э н т е р о к о к к и о к азы в а ет б а к ­
тер ио с тат и ч е ско е дей стви е, а на с т а ф и л о к о к к и — бактер и ц и дн ое.
М акролиды обы чно действуют бактериостатически, однако в вы с о ­
ких концентрациях (в 2—4 раза выше М П К ) действуют бактерицид­
но на 51гер1ососст руо§епе5 и У. рпеитотае. Выделение бактери ц и д­
ных и бактериостатических препаратов имеет практическое значение
при выборе Л С в з а в и с и м о с т и от тяж ести т е ч е н и я заб о л е в а н и я и
со с то я н и я и м м у н н о й си стем ы больного. Б а к т е р и ц и д н ы е п р е п а р а ­
ты — препараты выбора при тяжёлых и н ф е к ц и я х или при с н и ж е н ­
ном иммунитете (например, при сепсисе, бактериальном эн д ок ард и ­
те, менингите).
572 -О- Клиническая фармакология ❖ Часть II -0- Глава 26

Особенности ф арм акокинетики

Из фармакокинетических характеристик антимикробных препаратов
наиболее важной считают способность проникать в очаг и нфекции и
создавать в нём э ф ф ект и вн ы е концентрации. Поэтому ан ти м и к р о б ­
ная активность препарата т у Н г о служит лишь первой предпосылкой
для обеспечения клинической и микробиологической эффективности.
Нередко в аннотациях к препарату указан большой спектр м и кроорга­
низмов, в о тнош ении которых выявлена акти вн ость т у И г о , о днако
реальное значение имеют л и ш ь возбудители и н ф е к ц и й , э ф ф е к т и в ­
ность терапии которых доказана клинически и микрообиологически.
Для препаратов, назначаемых внутрь, важнейшее значение имеет
биодоступность. Этот показатель повыш ают созданием новых л е к а р ­
ственных форм. Н априм ер, биодоступность ам о к си ц и л л и н а в таблет­
ках или капсулах равна 75—80%, а в специальной растворимой ф о р ­
ме достигает 95%.
Т ]/2 о п ределяет кр ат н о сть введения препарата. Этот п оказатель
зависит от состояния органов эли м и н ац и и. В связи с тем, что боль­
ш инство ан ти м икробн ы х Л С выводится почками, необходимо у всех
госпитализированных больных, п р и н и м аю щ и х эти препараты (о с о ­
бенно в отделениях и н тен си в н о й терапии), определять содержание
к реати н ин а в сыворотке крови и рассчитывать его клиренс по ф о р ­
муле К о к р о ф т а —Гаулта.

О собенности п о б о ч н ы х эффектов
О сн о в н а я о с о б е н н о с т ь п обочн ы х э ф ф е к т о в а н т и б и о т и к о в (и, в
гораздо меньш ей степени, других ан ти м икроб н ы х препаратов) — в л и ­
яние на нормальную микроф лору человека, особенно полости рта и
киш ечника. О бы чно ан ти б и оти ки не вызывают кл и ни ч ески з н а ч и ­
мых и зм ен ен и й количественного и качественного состава м и к р о ф л о ­
ры. Однако иногда могут развиться связанны е с приёмом а н т и б и о ­
т и к о в д и а р е я , ка н д и д о з п о л о сти рта и влагалищ а. В этих случаях
необходимо проведение соответствующего леч ен и я , о сн ова н н ого в
первую очередь на к л и н и ч ес к о й картине. И з лабораторных п о к аза­
телей при а н т и б и о т и к о - а с с о ц и и р о в а н н о й диарее о п равд ан ы л и ш ь
тесты на выявление С1о$1гШит Ш//кИе или её токсинов.
Характеризуя безопасность и переносимость антимикробных п р е ­
паратов, следует подчеркнуть, что ш ир ок о распространённое мнение
об их с п о с о б н о с т и угнетать и м м ун и тет — сер ьёзн о е заблуждение.
А н ти м и кр о б н ы е препараты, ок азы ваю щ и е подобное действие, «от­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... Ф 573

сеивают» на стадии док л и н и ч ески х исследований. Более того, н е к о ­

торые антибиотики (макролиды, л и нко зам ид ы , фторхинолоны) с п о ­
собны стимулировать определённые звенья иммунной реакции.
Таким образом, при назначении ан ти м икробн ы х препаратов сле­
дует учитывать особенности каждого из них, а также результаты, п о ­
лученные в контролируемых клинических испытаниях.

Общ ие принципы применения

антим икробны х препаратов

А н ти м и к р о б н ая х и м иотерапия может быть двух видов — этиот-

ропная и эмпирическая. Э тиотропная терапия — целенаправленное
применение антим икробного препарата против установленного воз­
будителя заболевания. Это более соверш енн ы й и предпочтительный
вид терапии. Однако в повседневной практике уточнение бак тер и о ­
логического диагноза не всегда возможно, а во многих случаях, н а­
пример при большинстве внебольничных и н ф екц и й , необязательно.
Поэтому чаще проводят эмпирическую терапию, т.е. назначают п р е­
парат с учётом наиболее вероятных возбудителей данной ин ф екц и и
и их наиболее вероятной чувствительности к нему.
При планировании и проведении ан ти м икр о б н о й терапии, н еза­
висимо от её вида, необходимо руководствоваться следующими п р и н ­
ципами.
• Точная постановка диагноза, что включает установление л о к а л и за ­
ции, степ ен и тяжести и н ф е к ц и и , оп р ед ел ен и е вида возбудителя
(бактерии, грибки, вирусы и т.д.), анализ сведений о предполагае­
мом или установленном возбудителе и его прогнозируемой или из­
вестной чувствительности к ан ти м ик ро б н ы м препаратам. При п р о­
ведении эм п и р и ч е с к о й тер ап и и н еобходим о учитывать также
сведения о вторичной (приобретённой) резистентности.
• О б осн о ван н о сть назн ачен и я ан ти м и к р о б н о го препарата (н е к о т о ­
рые бактериальные и большинство вирусных и н ф ек ц и й не требуют
специального лечения).
• Выбор оптимального препарата. При этом учитывают следующие
условия:
— спец и ф ичн ость действия в отнош ении предполагаемого или ус­
тановленного возбудителя (предпочтительны препараты с узким с п е к ­
тром активности);
— если и н ф е к ц и я вызвана несколькими возбудителями (п р ед п о­
ложительно или достоверно), следует назначить либо монотерапию
5 7 4 Ф Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 26

активны м в их о т н о ш е н и и препаратом, л и бо адекватную к о м б и н а ­

цию препаратов;
— к ом би ни рован ную терапию проводят также в тех случаях, когда
необходим си н ерги дн ы й эф ф е к т в отн ош ен и и м икроорганизм ов, об­
л а д а ю щ и х п р и р о д н о й у ст о й ч и в о с ть ю ко м н о г и м а н т и м и к р о б н ы м
препаратам (синегнойная палочка, эн терококки );
— выбор оптимального ти п а ан ти м икробн ого действия — при т я ­
жёлых и н ф екц и я х предпочтительны препараты, вызывающие гибель
возбудителя;
—особенности ф а р м ак о ки н ет и к и препарата, т.е. способность п р о ­
никать в очаг и н ф е к ц и и и создавать в нём терапевтическую к о н ц е н ­
трацию, а при и н ф ек ц и я х , вызываемых вн утри клеточн ы м и патоге­
нами, — проникать в клетки макроорганизма;
— прогнозирование возможных побочных эффектов;
— особенности п ац и ен та — возраст, масса тела, аллергологичес­
кий и фармакологический анамнез, фун кц и он альное состояние п о ­
чек и печени, беременность, кормление грудью, приём других ЛС.
• Выбор рационального режима дозирования, т.е. оптимальной разо­
вой дозы, кратн ости и пути введения препарата. При и н ф е к ц и я х
лёгкой и средней степеней тяжести препарат назначают обы чно в
средних терапевтических дозах и предпочтительно перорально (необ­
ходимое условие — хорошая биодоступность). При тяжёлых и н ф е к ­
циях антимикробный препарат следует назначать парентерально (луч­
ше в/в). П ри угрожающих ж и зн и и н ф ек ц и я х (например, сепсисе,
менингите) препарат следует вводить только в/в в максимальных дозах.
• П л ан и ро ван и е сроков и методов оц ен ки эф ф ект и вн о сти терапии.
К а к правило, эф ф ек ти вн ость терапии сначала оценивают на 2—3-й
день лечения.
— Если вы бран н ы й препарат эф ф екти вен , назначают полный курс
лечения в соответствии с особенностями к онкретной инфекции.
Часто после парентеральных введений после улучшения со сто я ­
ния пациентов препарат мож но назначить внутрь (ступенчатая те­
рапия). О сн о в ны м критерием для заверш ения антим икробной те­
рапии в большинстве случаев служит клиническое выздоровление
или улучшение состояния больного. В некоторых случаях и сп о л ь­
зуют результаты бактериологического исследования (например,
при стрептококковом тонзиллоф арингите, и н ф екц и я х мочевы во­
дящ их путей).
—Если при проводимой ан ти м икр об н ой терапии желаемый э ф ф ек т
не достигнут, следует исключить следующие причины:
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 575

♦ ош иб ка в диагнозе;
♦ ош иб ка в выборе препарата (или к о м б и н а ц и и препаратов);
♦ наличие лекарственных взаимодействий;
♦ присоединение суперинф екции;
♦ ф орм ирование абсцесса;
♦ наличие инородного тела;
♦ лекарственная лихорадка.
—П оказания к замене одного антимикробного препарата другим сле­
дующие:
♦ неэф ф екти вн ость препарата (при исклю чении других возм ож ­
ных причин неэф ф екти вн о сти терапии);
♦ развитие побочных эф ф ектов, угрожающих здоровью или ж и з ­
ни пациента;
♦ при м ен ен и е препаратов с кумулятивной токсичностью, для к о ­
торых установлена определённая длительность применения (н а­
пример, аминогликозидов).

Применение ан ти м и кробн ы х препаратов

у больны х с почечной недостаточностью

Большинство антимикробных препаратов частично либо полностью

выводится из организма почками. Поэтому при нарушении функций
почек необходима коррекция режимов дозирования в связи с возмож­
ностью кумуляции препарата в организме с повышением риска токси­
ческих эффектов. Препараты, преимущественно экскретируемые с жёл­
чью и далее кишечником, можно назначать в обычных дозах (табл. 26-1).
К о р р е к ц и ю реж им ов д о з и р о в а н и я препарата, выделяемого п р е ­
имущественно почками, осуществляют в зависимости от уменьшения
клиренса креатинина. Показатель клиренса к реати н ин а у взрослых
р ассчиты ваю т по формуле К о к р о ф т а —Гаулта (см. главу « И н о т р о п ­
ные л екар ствен н ы е средства»). В норме этот показатель равен 80—
120 м л /м и н . В повседневной клинической практике можно исполь­
зовать метод ориентировочной оценки кли рен са креатинина, исходя
из его содержания в сыворотке крови (табл. 26-2).
Следует обращать особое вн и м ан и е на дозирование а н ти м и к р о б ­
ных преп аратов, обл ад аю щ и х п о т е н ц и а л ь н о й н е ф р о т о к с и ч н о с т ь ю
(н ап р и м е р , а м и н о г л и к о зи д о в ). П о д р о б н о о со б е н н о с т и к о р р е к ц и и
режимов дозирования ан ти м икробн ы х препаратов приведены в с п е ­
циальных руководствах и справочниках. Некоторые антим икробные
576 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II ❖ Глава 26

Таблица 2 6 -1 . Антимикробные прпепараты, назначаемые при почечной н е ­

достаточности в обычных дозах
Группа препаратов Название препарата
Пенициллины Бензатин б е н з и л п ен и ц и л л и н , п р о к а и н - б е н з и л п е н и -
циллин, оксациллин, феноксиметилпенициллин
Цефалоспорины Цефаклор, цефоперазон, цефтриаксон
Фторхинолоны Пефлоксацин
Тетрациклины Док си ц и к л и н
Макролиды Все, кроме кларитромицина
Линкозамиды Линкомицин
Нитроимидазол ы Метронидазол, тинидазол, орнидазол
Нитрофураны Фуразол ид он
Противогрибковые Гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, леворин,
нистатин
Прочие Линезолид, фузидовая кислота, хлорамфеникол

Таблица 2 6 -2 . Ориентировочное определение клиренса креатинина

Креатинин сыворотки, мкмоль/л Клиренс креатинина, мл/мин
< 177 > 40
177-354 20-40
354-707 10-20

препараты, выводимые п оч кам и в активном со сто ян ии (например,

н и т р о ф у р а н т о и н , н и т р о к с о л и н , т е т р а ц и к л и н ), обладают о со б ен н о
вы р а ж е н н о й кумуляцией при н ару ш ен и и ф у н к ц и й почек, поэтому
п ротивопоказаны при почечной недостаточности. Сульфаниламиды
и ко-трим оксазол пр оти воп оказан ы при тяжёлой степени почечной
недостаточности (клиренс кр еати н ин а менее 10 м л/м и н ).

А Н Т И БА КТ ЕРИ А Л ЬН Ы Е ПРЕПАРАТЫ

Бета-лактамные ан тиб и отики

К (З-лактамным антибиотикам относят п ен и ц ил л и н ы , цеф алоспо-
р и н ы , карбапенемы и монобактам ы. Наличие (3-лактамного кольца
обусловливает их сильное бактерицидное действие, связанное с н а­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 577

рушением синтеза ком понентов клеточной стенки бактерий, и воз­

можность развития п ерекрёстной аллергии. П е н и ц и л л и н ы и ц еф а-
лосп ори н ы могут инактивироваться микроорган и зм ам и , продуциру­
ю щ и м и (3-лактамазу ( п е н и ц и л л и н а з у ). К а р б а п е н е м ы з н а ч и т е л ь н о
более устойчивы к этому ферменту. В связи с высокой клинической
эф ф ек т и вн о сть ю и н и зкой токсичностью , (3-лактамные а н ти б и о ти ­
ки заним аю т ведущее место при лечении большинства инфекций.

Пенициллины
К ласси ф и кац и я п ен и ц ил л и н о в представлена в табл. 26-3.

Таблица 2 6 -3 . Классификация пенициллинов

Группы пенициллинов МНН
Природные Бензилпенициллин
Феноксиметил пенициллин
Бензатин бензилпенициллин
Антистафилококковые Оксациллин
Расширенного спектра Ампициллин
(ам инопенициллины) Амоксициллин
Антисинегнойные
• Карбоксипенициллины Карбенициллин
Тикарциллин + клавулановая кислота
• Уреидопенициллины Азлоциллин
П иперациллин
Ингибиторзащищённые Амоксициллин + клавулановая кислота
Ампициллин + сульбактам
Тикарциллин + клавулановая кислота
Пиперациллин + тазобактам
Ком бинированные Ампициллин + оксациллин

Общие свойства п ен и ц и л л и н о в — бактерицидное действие, н и з ­

кая т о к с и ч н о с т ь , ш и р о к и й д и а п а з о н доз, п е р е к р ё с т н а я ал л ер ги я
(иногда с остальными (3-лактамами).

Природные пенициллины
Первый препарат группы пенициллинов (и первый антибиотик) —
б е н з и л п е н и ц и л л и н . Н ес м о тр я на более чем полувековую историю
своего п р и м е н е н и я , он сохранил своё важ ное зн а ч ен и е в л еч ен и и
578 Ф Клиническая фармакология Ф Часть И ❖ Глава 26

и н ф ек ц и й благодаря высокой активности в о тн о ш ен и и ряда к л и н и ­

чески значим ы х м и к р о о р г а н и зм о в (стр еп токо кк ов, м е н и н г о к о к к о в
и др.), н и зк ой токсичности и низкой стоимости. Недостатки бензил-
п е н и ц и л л и н а — приобретённая резистентность стафилококков, п н е в ­
мококков, гонококков и бактероидов, а также частое развитие к нему
аллергии.
Спектр противомикробного действия. Из гр ам п о л о ж и т ел ьн ы х
ко кков наиболее чувствительны стрептококки (особенно (3-гемоли-
ти ч еск ий с т р е п т о к о к к группы А). Среди п н е в м о к о к к о в п о яви ли сь
у м ер е н н о р е з и с т е н т н ы е и р е з и с т е н т н ы е ш т а м м ы , причём п о с л е д ­
ние часто устойчивы ко многим другим ан ти м и к ро б н ы м препаратам.
Э н те р о к о к к и к б е н з и л п е н и ц и л л и н у малочувствительны. Б о л ь ш и н ­
ство стаф илококков (некоторые штаммы 81арку1ососст аигеиз, 5. ер 1-
ЛегтШз) резистентны к препарату, так как вырабатывают (3-лактамазу.
Из грамотрицательных кокков высокочувствительны Ме1ззепа т е-
пт^ШсИз. Б о л ь ш и н с т в о г о н о к о к к о в (А. §опоггИоеае) с и н т е з и р у ю т
(3-лактамазу, поэтому устойчивы к природным пенициллинам. П ен и -
ц и л л и н ы акти вн ы в о т н о ш е н и и листерий, возбудителей ди ф тер и и ,
си бирской язвы, спирохет. А нтианаэробная активность распростра­
няется на многие спорообразую щие (клостридии — С1оз(псИит Шап'1,
С. реф'т&ет) и споронеобразующ ие (п еп тококки , пептострептокок-
ки и другие, содержащиеся в ротовой полости) анаэробы, акти но м и-
цеты. О сновной к и ш еч ны й анаэроб ВааегоШез/га%Шз (частый возбу­
дитель и н ф екц и й органов брю ш ной полости и малого таза) устойчив
к действию этих препаратов.
Фармакокинетика
Все соли б е н зи л п ен и ц и л л и н а п рим еняю т парентерально, так как
в желудке они разрушаются солян ой кислотой, создают высокие к о н ­
центрации во многих органах и тканях, плохо прон и каю т через ГЭБ,
в ткани предстательной железы, выводятся почками. Т |/2 натриевой и
калиевой солей бе н зи л п ен и ц и л л и н а равен 30 мин.
Ф ен о кс и м ети л п ен и ц и л л и н более стабилен при приёме внутрь, 60%
дозы всасывается в ЖКТ. П и щ а существенно не влияет на биодоступ­
ность. Препарат не создаёт высоких кон ц ен трац и й в крови, поэтому
его не применяют для лечения тяжёлых инфекций. Т,/2 равен 1 ч.
П ролон гирован н ы е препараты п ен и ц и л л и н а (бен зи лп ен и ц илли н
п р о к а и н , д е й с т в у ю щ и й в т е ч е н и е 24 ч; б е н з а т и н б е н з и л п е н и ц и л ­
ли н , действующий в течение 3—4 нед; бензатин б е н зи л п ен и ци л л и н +
б е н з и л п е н и ц и л л и н п р о к а и н ; б е н за т и н б е н з и л п е н и ц и л л и н + б е н -
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... <0* 5 7 9

з и л п е н и ц и л л и н п р окаи н + б е н зи л п е н и ц и л л и н ) вводят только в/м.

Они медленно всасываются из места введения и не создают высоких
концентраций в крови, не проникаю т через ГЭБ.
Показания
Натриевую и калиевую соли б е н зи л п ен и ци л л и на применяют при
ст реп тококковы х и н ф ек ц и я х (то нзи л ло ф ар и н гите, роже, с к а р л а ти ­
не, острой ревматической лихорадке, некротизирующем фасциите),
внебольничной пневм ококковой п н евм онии, менингите у детей стар­
ше 2 лет и взрослых, бактериальном эндокардите (в сочетании с ген-
тамицином или стрептомицином), сифилисе, лептоспирозе, клещевом
боррелиозе (болезни Лайма), си бирской язве, инф екциях, вызванных
клостридиями (газовой гангрене, столбняке), актиномикозе.
Ф ен о кс и м ети л п ен и ц и л л и н показан при стрептококковых и н ф е к ­
циях лёгкой и средней степеней тяжести, для п роф и лактики р евм а­
тической лихорадки, а также пн евм ок ок ково й и н ф е к ц и и после спле-
нэктомии.
П р олонгированны е препараты п ен и ц ил л и н а назначают при стреп­
тококковом тонзиллоф арингите, сиф илисе (кроме нейросифилиса!),
для п р о ф и л а к т и к и р е в м а т и ч е с к о й л и х о р ад ки . Б е н з и л п е н и ц и л л и н
п р о к а и н п р и м е н я ю т та к ж е п ри в н е б о л ь н и ч н о й п н е в м о к о к к о в о й
пневмонии и для п роф и лактики сибирской язвы.
Побочные эффекты. Природные п ен и ц ил л и н ы относят к н аи м е­
нее токси чн ы м ан ти м икр об н ы м препаратам. Наиболее частый побоч­
ный эф ф ект — аллергические реакции (как немедленного, так и за­
медленного типов), в том числе ан аф и лакти ч ески й шок. Поэтому при
назначении препаратов необходим тщательный сбор аллергологичес­
кого ан ам неза и наблюдение за пациентом в течение 30 мин после
первого введения препарата. В ряде случаев проводят кожные п р о­
бы. П р и п р и м е н е н и и б о л ь ш и х доз в о з м о ж н о р азвитие н е й р о т о к -
сических о сл ож нений (тремор, судороги), особенно при почечной не­
достаточности и эндолюмбальном введении. Ф ен о к с и м е т и л п е н и ц и л ­
лин может вызвать нетяжёлые побочные эф ф екты со стороны Ж К Т
(например, тошноту).
Лекарственное взаимодействие. Отмечен синергизм природных
Пенициллинов и аминогликозидов в о тн о ш ен и и грамположительных
кокков (кроме пневмококков!), однако вследствие ф и зи к о -х и м и ч ес­
кой несовместимости их нельзя вводить в одном ш прице или в одной
ин ф у зи о н н о й системе. Препараты проявляют антагонизм с сульфа­
ни лам и дам и.
580 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 26

П ри п р и м е н е н и и п р о л о н г и р о в а н н ы х п е н и ц и л л и н о в в о з м о ж н о
в о з н и к н о в е н и е бо л езн ен н ы х и н ф и льтратов в месте введения. С п е ­
ц и ф и ч н ы сосудисты е о с л о ж н е н и я при н а р у ш е н и и техни ки в в е д е­
ния — синдром Онэ (иш емия и гангрена конечностей при введении
препарата в артерию), синдром Николау (эмболия сосудов лёгких и
головного мозга при введении в вену).

Антистаф илококко вые пенициллины

Основное клиническое значение имеет оксациллин.
Спектр противомикробного действия. Препарат устойчив к д е й ­
ствию пен и ц илли н аз, поэтому активен в о тн о ш ен и и пен и ц ил л и н ре-
зистентных ш таммов 81арку1ососсш аигеиз (РК.5А). В отнош ении дру­
гих м и к р о о р г а н и з м о в спектр его акти вн о сти аналогичен таковом у
п риродных п ен и ц ил л и н ов, но степень активности значительно м е н ь ­
ше. Одна из серьёзных проблем — распространение нозоком иальных
штаммов 61. оигеиз, устойчивых к оксациллину (и метициллину — п е р ­
вому ан ти стаф и лок ок ково м у пенициллину, в настоящее время с н я ­
тому с производства ввиду отсутствия преимуществ перед оксаци л-
ли ном ), получивших название метициллинрезистентных (МК.5А).
Фамакокинстика. Биодоступность о ксац и л л и н а при пероральном
приёме низкая (20—30%, ещё ниже при приёме после еды). Распределя­
ется в тканях аналогично другим пенициллинам. Около 45% дозы под­
вергается биотрансформации. Препарат выводится почками и с ж ёл ­
чью. Т ]/2 равен 30 мин и не меняется при почечной недостаточности.
П ок азан и я — с т а ф и л о к о к к о в ы е и н ф е к ц и и (к р о м е в ы з в а н н ы х
МК8А).
Побочные эффекты см. соли бен зилпенициллина. Возможны д и с ­
пепсия, рвота, сниж ение содержания гемоглобина, нейтропения, п о ­
выш ение активности печёночных тр ансам и н аз (при приёме в дозах
более 6 г/сут и у детей).

Пенициллины с расширенным спектром активности

Эта группа включает полу си н тетич ески е а м и н о п е н и ц и л л и н ы —
а м п и ц и л ли н и ам окси ци лли н.
Спектр противомикробного действия
А м пициллин, в отличие от природных и антистаф илококковы х п е­
н и ц и л л и н о в, действует на некоторые аэробны е грамотрицательные
энтеробактерии (киш ечную палочку, сальмонеллы, шигеллы и др.) и
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... Ф 581

НаеторИНш 1п/1иещае, однако в последнее время появилось много ре­

зистентных штаммов. П о ср а вн ен и ю с б е н зи л п е н и ц и л л и н а м и п р е ­
парат более активен в отнош ении эн терококков и листерий и не от­
личается по активности в о тн о ш ен и и стрептококков, менингококков,
спирохет, анаэробов. К препарату устойчивы РК.8А и больш инство
грамотрицательных возбудителей нозоком иальны х инфекций.
А моксициллин по спектру активности близок к ампициллину, но
активнее в отнош ении п н евм о кок ка и НеИсоЬас1ег ру1оп.
Фармакокинетика
Биодоступность а м п и ц и л л и н а при приёме натощ ак равна 30—40%,
при приёме после еды вдвое ниже. Препарат распределяется во м н о ­
гие ткан и и ж идкости ор ган и зм а, но плохо п р о н и к а е т через ГЭБ,
выводится с мочой и жёлчью, создавая в них высокие концентрации.
Т |/2 равен 1 ч.
Наиболее существенное отличие а м о к с и ц и л л и н а — всасывается
из Ж К Т в 2—2,5 раза лучше, чем ампициллин. Биодоступность равна
75% и более (95% у специальных растворимых таблеток) и не зависит
от приёма пищ и. А м о к с и ц и л л и н создаёт более высокие и стаби л ь­
ные концентрации в крови и бронхолёгочном секрете, активно сек-
ретируется с желудочным соком и создаёт в нём высокую к о н ц ен тр а­
цию. В н и ж н и х о тд ел ах Ж К Т к о н ц е н т р а ц и я п р е п а р а т а н и з к а я ,
поэтому его не применяют при лечении шигеллёза и сальмонеллёза,
даже если эти возбудители чувствительны к препарату. Выводится
п оч кам и , в моче создаются вы сок ие к о н ц е н т р а ц и и препарата. Т |/2
равен 1—1,3 ч.
Показания
А м п и ц и лл и н при м ен яю т при среднем отите, синусите, внеболь-
ничной п н евм онии, менингите, бактериальном эндокардите (в соче­
тании с гентамицином или стрептомицином), сальмонеллёзе, шигел-
лёзе, и н ф екц и я х желчевыводящ их путей, лептоспирозе.
А м о кси ци л л и н назначают при среднем отите, синусите, обостре­
нии хронического бронхита, в н еб ол ьн и ч н о й п н евм он и и , клещ евом
боррелиозе, для пр оф и л ак тики бактериального эндокардита и с и б и р ­
ской язвы, эради кац и и Н. ру1оп (в сочетании с другими а н ти м и к р о б ­
ными и антисекреторны ми препаратами).
Побочные эффекты
П о б о чн ы е эф ф екты ам п и ц и л л и н а и а м о к с и ц и л л и н а см. п ри р од­
ные пенициллины . Возможно развитие диареи (чаще при приёме ам ­
пициллина). У 5—10% пациентов ам п и ц и л ли н может вызвать п о я в ­
582 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 26

ление кожной сыпи (ф акто ры риска: и н ф е к ц и о н н ы й м ононуклеоз,

цитомегалия, хронический л и м ф о л е й к о з , лечение аллопуринолом).
С ыпь имеет неаллергическую природу, пятнисто-папулёзная, не с о ­
провождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата.

Антисинегнойные пенициллины
К этой группе отн о сят к а р б о к с и п е н и ц и л л и н ы (к а р б ен и ц и л л и н ,
ти карци лли н) и уреи д опен иц и л л ин ы (азлоциллин, пиперациллин).
О сн овной особенностью этих препаратов длительное время с ч и ­
тали активность в отн о ш ен и и Рьеийотопаз аеги§то5а. Однако в н а­
стоящее время в связи с развитием вторичной резистентности возбу­
дителя их п р и м ен я ю т л и ш ь при отсутствии других антисинегнойных
препаратов в случае подтверждённой чувствительности возбудителя.
Спектр противомикробного действия
К ар бо к си п е н и ц и л л и н ы активны также в отн ош ен и и многих ш там ­
мов протея, энтеробактерий. Они слабее а м и н о п е н и ц и л л и н о в д е й ­
ствуют на грамположительные кокки, кишечную палочку, сальмонел­
лы, ши геллы.
У р еид оп ен и ци л л и ны сильнее к а р б о к с и п е н и ц и л л и н о в действуют
на синегнойную палочку. К роме того, они активны в отнош ении м н о ­
гих энтеробактерий (клебсиел, серраций, ацинетобактеров и др.).
Фармакокинетика. Препараты п рим еняю т только парентерально.
Они распределяются аналогично другим п енициллинам , плохо п р о ­
никаю т через ГЭБ, выводятся преимущ ественно почками. Т 1/2 равен
приблизительно 1 ч и возрастает при почечной недостаточности.
Побочные эффекты см. б ен зи л п ен и ци л л и ны . Могут также вы зы ­
вать сниж ение агрегации тромбоцитов и электролитные наруш ения
(ги п ерн атрием и ю , ги п о кал ием и ю ). К а р б е н и ц и л л и н обладает более
высокой нейротоксичностью .

Ингибиторзащищённые пенициллины
Основной механизм резистентности бактерий к (3-лактамным а н ­
тибиотикам — синтез (3-лактамаз, разрушающих (3-лактамное кольцо
препаратов. К о м б и н и р о в ан н ы е препараты, содержащие ингибиторы
(3-лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам), н а з ы ­
вают и н г и б и то р защ и щ ён н ы м и п ен и циллинам и. Сульбактам облада­
ет также умеренной собственной ан ти м икро б н о й активностью в от­
нош ен ии нейссерий, моракселл и акинетобактеров.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... 583

К этой группе препаратов относят ам о к си ци л л и н + клавулановую

кислоту, а м п и ц и л л и н + сульбактам, т и к а р ц и л л и н + клавулановую
кислоту, пиперациллин + тазобактам.
Спектр противомикробного действия
А м о кси ци л л и н + клавулановая кислота действует на все м и к р о ­
о р г ан и зм ы , ч увствительны е к ам о к си ц и л л и н у . П р е п а р а т обладает
более высокой а н т и с таф и л о к о к к о в о й акти вн остью (включая пени-
циллинрезистентые штаммы 5(арку1ососсиз аигеиз и некоторые ш там ­
мы У. ерШегт'кИз), активен в о тн о ш ен и и грамотрицательных б а кте­
рий, продуцирующих (5-лактамазы (например, НаеторШ из т/1иеп1ае,
МогахеНа са(аггкаИз, киш ечной палочки, протея, клебсиелл), и а н а э ­
робов (включая Вас!егоШез/га§Шз).
А м п и ц и л л и н + сульбактам п рактически не отличается по а н т и ­
м икробному спектру от ам о к си ц и л л и н а + клавулановой кислоты.
О тличительные особенности ти к ар ци л л и на + клавулановой к и с ­
лоты от других препаратов этой группы — активность в отнош ении
синегнойной палочки, более сильное действие на многие н о з о к о м и ­
альные штаммы энтеробактерий.
П и п е р а ц и л л и н + тазобактам рассматриваю т как наиболее м о щ ­
ный ин гиб и то рзащ ищ ён н ы й п енициллин. По активности он несколь­
ко превосходит тикарциллин + клавулановую кислоту в отнош ении
грамположительных кокков и энтеробактерий.
Фармакокинетика
Оба к ом п о н ен та а м о к с и ц и л л и н а + клавулановой кислоты х о р о ­
шо всасываются при приёме внутрь (биодоступность на зави си т от
приёма п и щ и ), хорошо распределяются в организме, создавая вы с о ­
кие концентрации в тканях и жидкости (включая лёгкие, плевраль­
ную и перитонеальную жидкости, среднее ухо, синусы), плохо п р о ­
н и к а ю т ч ер ез Г Э Б и в т к а н и п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е зы , в ы в о д я т с я
преимущественно почками. Т равен 0 , 8 - 1 , 2 ч.
Тикарциллин + клавулановую кислоту применяю т только в/в.
Показания
А мокси ци лли н + клавулановая кислота показан при среднем оти ­
те, синусите, эпиглоттите, обострении хронического бронхита, вне-
больничной и нозоком иальной пневмониях, инф екциях органов
б р ю ш н о й п олости и таза, кож и, м я гк и х т к а н ей , костей, суставов,
ж елчевыводящ их и мочевыводящих путей, сепсисе, для пред- и п о с­
л е о п е р а ц и о н н о й ан ти б и о ти к о п р о ф и л ак ти к и .
584 Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 26

П оказан и я к п р и м ен ен и ю а м п и ц и л л и н а + сульбактама см. амок-

сициллин + клавулановая кислота.
Тикарциллин + клавулановую кислоту пр и м ен яю т при н о з о к о м и ­
альной п н евм о н и и , тяжёлых внебольничных и нозокомиальных и н ­
ф е кц и я х мочевы водящ их путей, кожи и мягких ткан ей , внутрибрюш-
ных и тазовых инф екциях, сепсисе.
П о к а зан и я к п р и м ен ен и ю и побочные э ф ф ек т ы п и п ерац и л ли н а +
тазобактама те же, что остальных препаратов этой группы.
Побочные эффекты
П обочны е эф фекты ам о к си ц и л л и н а + клавулановой кислоты см.
амок сициллин. Вследствие наличия клавулановой кислоты возм ож ­
ны (редко) п овы ш ен и е активности трансаминаз, лихорадка, т о ш н о ­
та, рвота.
Тикарциллин + клавулановая кислота может вызвать эл ектроли т­
ные нарушения и тормозить агрегацию тромбоцитов.

Комбинированные пенициллины
А м п и ц и лл и н + оксациллин считают устаревшим препаратом. Э ф ­
фективность пероральной формы препарата ограничена низкой б и о ­
доступностью его компонентов. При парентеральном введении в в и ­
ду ф и ксир ов ан н о го со о тнош ен и я к омпонентов доза оксациллина, как
правило, оказы вается зан и ж ен н о й . П о п ы т к а п о в ы ш е н и я её до э ф ­
ф екти вн ы х величин (8 г/сут) приводит к п р евы ш ен и ю допустимых
суточных доз ам п и ц и л л и н а (12 г). П реп арат иногда назначаю т при
ин ф екц и я х неясн ой и с м е ш а н н о й этиологии (внебольничной п н е в ­
мон и и , и н ф ек ц и я х кожи и мягких тканей), не следует применять для
лечения н о зо ком и ал ьн ы х и н ф екц и й .

Цефалоспорины

Ц еф ал осп о ри н ы ш ироко применяю т в клинической практике, так

как они обладают сильны м бактерицидным действием, синергизмом
с а м и н о г л и к о зи д ам и , ш и р о к и м терап евтически м ди апазон о м , н и з ­
кой то к с и ч н о с т ь ю . В ы деляю т четыре п о к о л е н и я ц е ф а л о с п о р и н о в
(табл. 26-4).
Побочные эффекты. В целом ц еф ал осп ор и ны хорошо п ер ен о сят­
ся больными. Препараты могут вызвать аллергические реакции, ве­
р оятность развития которых (особенно на препараты I п о ко л ен и я)
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 585

Таблица 26-4. Классификация цефалоспоринов

Поколения
Путь введения
I II III IV
Парентеральный Цефазолин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим
Цефтриаксон
Цефтазидим
Цефоперазон
Цефоперазон
+ сульбактам
Пероральный Цефалексин Цефаклор Цефиксим
Цефтибутен

выше при наличии аллергии к пенициллинам. Перекрёстную аллер­

гию отмечают у 5—10% получающих препарат. При необходимости
проводят кожные пробы или препарат пробно назначают одн о кр ат­
но внутрь. Возможны также положительная проба Кумбса, л е й к о п е ­
ния (редко), повыш ение активности трансаминаз, боль в эпигастраль­
ной области, тошнота, рвота, диарея.

Цефалоспорины I поколения
Ц еф азо л ин и цефалексин — препараты ш ирокого спектра проти-
в о м и кр об н о го действия. Н аи больш ее кл и н и ч ес кое знач ен и е имеет
активность в отн ош ен и и грамположительных кокков (кроме МК.5А
и энтерококков).
Спектр противомикробного действия — стрептококки, ст аф и л о ­
к о к к и (включая РК.5А). М е н и н г о к о к к и и го н о ко кки чувствительны
т у И г о , н о это не имеет клинического значения. Активность в о т н о ­
ш ен и и некоторых грамотрицательных бактерий (киш ечной палочки,
индолотрицательного протея) значительно ниже, чем у ц еф ал о сп о ­
ринов П - 1 У поколений. К препаратам резистентны МК5А, эн те р о ­
кокки, листерии, большинство ш таммов НаеторкИш т Диещ ае и э н ­
теробактерий.
Фармакокинетика
При парентеральном введении цеф азолин распределяется во м н о ­
гие органы и ткани, плохо п р о н и к ает через ГЭБ, в предстательную
железу, создаёт стабильные кон ц ен трац и и в крови и моче при введе­
нии 2—3 раза в сутки (Т около 2 ч), выводится в н еи зм ен ён н ом виде
преимущ ественно с почками (80%), а также частично с жёлчью.
586 Клиническая фармакология Часть II Глава 26

Ц е ф а л е к с и н хорошо всасывается в Ж К Т (биодоступность 95%).

Наиболее высокие кон ц ен трац и и препарата создаются в костной т к а ­
ни, плевральной жидкости, жёлчи, моче. Т равен 1 ч.
Показания — с т р е п т о к о к к о в ы е и с т а ф и л о к о к к о в ы е и н ф е к ц и и
кожи, мягких тканей, костей и суставов, ан ти б и оти к оп ро ф и л акти ка
в пред- и послеоп ераци он н ы й периоды.

Цефалоспорины II поколения
По действию на грамположительные кокки препараты этой груп­
пы не отличаются от ц еф алоспоринов I поколения. Основное отл и ­
чие — более высокая ак ти вн ость в о т н о ш е н и и грам отри цательн ой
микрофлоры: НаеторкИиз т Диещ ае, МогахеИа сШаггкаШ, некоторых
штаммов клебсиелл, протея и др.
Ц еф уроксим при м ен яю т парентерально. Препарат хорошо п р о н и ­
кает в ткани и среды организма, в том числе и через ГЭБ при в о сп а­
л е н и и обо л о ч ек мозга, вы води тся п р е и м у щ е с т в е н н о п очкам и . Т 1/2
равен 1,5 ч. П р и м е н я ю т при среднем отите, синусите, обо стрен и и
хронического бронхита, внебольничной пневмонии, инфекциях кожи,
м я г к и х т к а н е й , костей , суставов, м о ч е в ы в о д я щ и х путей, сепси се,
ан ти б и оти ко п ро ф и л акти ке в пред- и п о сл еоперационны й периоды.
Препараты, содержащие цефуроксима аксетил (эфир цефурокси-
ма), предназначены для приёма внутрь и представляют собой проле­
карство. Биодоступность увеличивается при приёме во время или сразу
после еды (50—70%). В процессе всасывания препарат подвергается
гидролизу с высвобождением цефуроксима. Выводится почками, Т 1/2
равен 1,5 ч. П р и м е н я ю т по тем же п оказаниям , что цефуроксим (к р о ­
ме ан ти б и о ти к о п р о ф и л акти к и ). Э ф ф ек ти в н о ступенчатое п р и м е н е ­
ние препаратов цефуроксима: сначала парентерально, затем внутрь.
Цефаклор — препарат для приёма внутрь. По сравнению с цефурок-
симом менее активен в отнош ении пневмококка и Н. тЦиещае, имеет
более высокую биодоступность (90—95%), но более короткий Т 1/2 (0,5—
1 ч). Применяется по тем же показаниям, что и цефуроксим для п еро­
рального приёма, однако не создаёт терапевтических концентраций в
жидкости среднего уха, поэтому н еэф ф ективен при среднем отите.

Цефалоспорины III поколения

П репараты этой группы вы сок оакти вн ы в о тн о ш ен и и грамотри-
цательных энтеробактерий, включая многие н озоком иальные поли-
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... 587

резистентные штаммы. Н екоторые препараты (цефтазидим, цефопе-

разон) действуют на си н егнойную палочку. Ц еф ал о сп о р и н ы III п о ­
колен и я для п арен терального введения пер во н ач альн о п р и м е н я л и
ли ш ь в стационаре при лечении тяжёлых и н ф екц и й ; в настоящее вре­
мя в связи с увеличением антибиотикорезистентности их назначают
и амбулаторно. При тяжёлых и смеш анных и н ф екц и ях эти п реп ара­
ты следует к о м б и н и р о в а ть с а м и н о г л и к о з и д а м и I I —III п о к о л ен и й ,
метронидазолом, ванком ицином. Препараты для приёма внутрь п о ­
казаны при среднетяжёлых вн еб ол ьн и ч н ы х и н ф ек ц и я х , вызванных
грамотрицательной м и кр о ф л о р о й , а также как второй этап ступен­
чатой терапии после при м ен ен и я парентеральных цефалоспоринов.
Ц еф отаксим — первый, «базовый» цеф алоспорин III поколения.
В настоящее время вместо него чаще п р и м ен я ю т ц еф три аксон , так
как последний ф арм ако экон ом и ч ески более выгоден.
Спектр активности
Ц еф отаксим наиболее эф ф е к т и в е н в о тн о ш ен и и стрептококков,
п ен и ц ил л и н резистен тн ы х п невмококков. На стаф и л о ко кки он д е й ­
ствует слабее, чем ц еф алосп ори ны I—II поколений. Препарат о бл а­
дает высокой активностью в отн ош ен и и гонококков, м енингококков,
МогахеИа са1аггкаИ$, НаеторкПиз т/1иеп%ае, многих грамотрицатель-
ных э н тер обактер и й (к и ш е ч н о й палочки, Рго1ет уи1$апз, К1еЬз1е11а
рпеитоп'ше, цитробактеров, серраций и др.). Активность по о тн о ш е­
нию к анаэробной микроф лоре аналогична таковой у пенициллина.
Ц еф тр и аксо н по спектру активности сходен с цефотаксимом.
Ц еф тазидим в отличие от ц еф отаксим а действует на синегнойную
палочку (превосходит по активности пи п ерац и лли н , ами н огли кози -
ды и ц и п ро ф л оксац и н ), менее активен в о тн ош ен и и грамположитель-
ных кокков.
Ц еф о п ер азо н также действует на си н егнойную палочку, но с л а ­
бее, чем цефтазидим.
Фармакокинетика
Ц еф отаксим хорошо проникает в различные ткани и органы, в том
числе через ГЭБ. Больш ая часть дозы метаболизируется в печени с
образованием активных метаболитов, выводится почками. Т 1/2 ц е ф о ­
таксим а равен 1 ч, метаболитов — 1,5 ч.
Ц еф тр и ак с о н отличается от ц еф о так с и м а более длительным Т 1/2
(5—7 ч, сам ы й больш ой среди всех ц е ф а л о с п о р и н о в ), поэтом у его
м ож но назначать 1 раз в сутки (при менингите 2 раза в сутки), вы со­
кой степенью связывания с белками плазмы (не п рим еняю т у н о в о ­
588 Клиническая фармакология Часть II Глава 26

рождённых в связи с опасностью вытеснения билирубина из связи с

белками), выведением из ор ган и зм а как п оч к ам и , так и с жёлчью
(нет необходимости в коррекции дозы при почечной недостаточнос­
ти). В жёлчи препарат может образовывать кальциевую соль, в ы з ы ­
вающую сгущение жёлчи (псевдолитиаз), поэтому не рекомендовано
его при м ен ен и е при и н ф ек ц и я х желчевыводящих путей.
Цефтазидим имеет более длительный, чем у цефотаксима, Т, (2 ч).
Ц еф операзон также имеет два пути выведения из организма — с
жёлчью (преимущ ественно) и почками, поэтому при почечной недо­
статочности дозу препарата не снижают. Он хуже, чем цефтриаксон,
п р оникает через ГЭБ, Т 1/2 равен 2 ч, может вызывать гипопротром-
б и н ем и ю и св я з ан н ы е с ней к ровотечения, оказы вает ди сульф ира-
моподобное действие, сохраняющ ееся в течение 48 ч после отмены
препарата.
Показания к применению
П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю ц е ф о т а к с и м а — тяж ёл ы е ф о р м ы с и ­
ну си та , в н е б о л ь н и ч н а я и н о з о к о м и а л ь н а я п н е в м о н и и , т я ж ё л ы е
и н ф е к ц и и м о ч е в ы в о д я щ и х п утей , к о ж и , м я г к и х т к а н е й , к о с т е й ,
суставов, к и ш е ч н ы е и н ф е к ц и и (ш игеллёз, сальм о н ел л ёз), внутри-
брю ш н ы е и н ф е к ц и и , и н ф е к ц и и малого таза (в сочетании с п р е п а ­
ратами, д ей ствую щ и м и на ан аэр обн у ю м и к р о ф л о р у ), менингит, с е п ­
сис, гонорея.
Цеф триаксон п рим еняю т по тем же п оказаниям , что цефотаксим,
а а также при остром среднем отите, бактериальном эндокардите и
клещевом боррелиозе.
Ц еф тазидим назначаю т при и н ф е к ц и и , вы званной си н егн о й н о й
палочкой (в том числе менингите), н озоком иальной пневмонии, т я ­
жёлых и н ф екц и ях мочевыводящ их путей, внутрибрюшных и н ф е к ц и ­
ях и и н ф екц и я х органов малого таза (в сочетании с препаратами, д е й ­
ствующими на анаэробную микрофлору).
П оказан и я к п р и м ен ен и ю цеф операзона см. цефотаксим (кроме
менингита и гонореи).
Ц еф о п ер азон + сульбактам представляет собой ком б и н ац и ю це­
фоперазона с ингибитором |3-лактамаз сульбактамом в соотнош ении
1:1, поэтому значительно более активнее ц еф операзона в отн ош ен и и
микроорганизм ов, вырабатывающих (3-лактамазы (например, многих
грамотрицательных энтеробактерий, акинетобактера). В отличие от
всех других ц еф ал о сп о р и н ов препарат действует на н еспорообразу­
ющие анаэробы (включая ВаЫегоШез/га&Ии), поэтому при и н ф е к ц и ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... 589

ях брю ш ной полости и малого таза его можно применять в виде м о ­

нотерапии. П о другим характеристикам и показаниям к п рименению
практически не отличается от цефоперазона.
Ц еф и к си м — препарат для приёма внутрь. Активнее, чем перораль-
ные цеф алоспорины II поколения, в отн ош ен и и грамотрицательных
микроорганизм ов ( НаеторНПиз т /1иет ае, МогахеНа са1аггИаИз, гон о­
кокков, энтеробактерий). Хорошо действует на стрептококки, по а к ­
тивности в отнош ении п н евм о ко кко в и стаф илококков уступает це-
фуроксиму. Биодоступность равна 50%, выводится преимущественно
почками, частично с жёлчью; Т, 3—4 ч. П реп ар ат п р и м ен я ю т при
о б о с т р е н и и х р о н и ч е с к о г о б р о н х и т а , в ы з в а н н о г о Н .т Д и ет а е или
М. са(аггкаИ5, и н ф екц и ях мочевыводящ их путей, шигеллёзе, гонорее,
а также при ступенчатой терапии после парентеральных цефалоспо-
ринов III—IV поколений.
Цефтибутен по свойствам и показан и ям к при м ен ен и ю аналоги­
чен цефиксиму, но имеет более высокую биодоступность.

Цефалоспорины IV поколения
Препараты этой группы более резистентны, чем препараты пре­
дыдущ их п о ко л ен и й , к дей стви ю (3-лактамаз, вырабатываемых н о ­
з о к о м и а л ь н ы м и ш т а м м а м и э н т е р о б а к т е р и й . По с р а в н е н и ю с це-
фалосп орин ам и III поколения они более активны в отнош ении грам-
п о л о ж и те ль н ы х кокков. Обладаю т а н т и с и н е г н о й н о й активностью .
Основной ц еф алоспорин IV п околен и я — цефепим.
Ц е ф е п и м д е й с т в у е т на с т р е п т о к о к к и , с т а ф и л о к о к к и ( к р о м е
МК.8А), м е н и н г о к о к к и , Я. т/Ш ет ае, си н ег н о й н у ю палочку (в том
числе некоторые штаммы, устойчивые к цефтазидиму). К препарату
высокочувствительны эн те р о б акт ер и и (ки ш еч н ая палочка, протеи,
клебсиеллы, серрации и др.), включая ряд ш таммов, устойчивых к
ц еф ал осп о ри н ам III поколения. По ан ти ан аэро бн о й активности не
отличается от п ен и ц ил л и н о в (не действует на Вас1егоШе$/га^Шз). Ц е ­
фепим проникает через ГЭБ. Т 1/2 приблизительно равен 2 ч. П р е п а ­
рат назначают при тяжёлых, преимущ ественно нозокомиальных, и н ­
фекциях, в том числе вызванных Рзеис1отопа$ аеги§1по^а: пневмонии,
и н ф е к ц и я х м о ч е в ы в о д я щ и х путей, в н у т р и б р ю ш н ы х и н ф е к ц и я х и
и н ф екц и я х малого таза (в сочетании с метронидазолом), кожи, м я г­
ких тканей, костей, суставов, сепсисе.
С равнительная характеристика ц еф ал осп ор и нов III и IV п о кол е­
ний представлена в табл. 26-5.
590 Клиническая фармакология Часть II -О* Глава 26

Таблица 2 6 -5 . С равнительная характеристика ц еф алосп ори н ов III —

IV поколения
Цефо- Цефтри- Цефта- Цефопе- Цефе-
Показатели
таксим аксон зидим разон пим
Особенности спектра проти-
вомикробной активности
5. аигеиз ++ ++ + ++ +++
8. рпеитоп 'ше +++ +++ + ++ +++
Р. аеги$'тоза --- --- +++ ++ +++
Кратность введения 3-4 1-2 2-3 2-3 2-3
(раз в сутки)
Проникновение через ГЭБ ++ ++ ++ + ++
Применение при лечении Да Да Да Нет Да
менингита
Дисульфирамоподобный Нет Нет Нет Да Нет
эфф ект
Гипопротромбинемия Нет Нет Нет Да Нет

П р и м е ч а н и е . (+) — низкая, незначительно; ( + + ) — умеренная, ; ( + + + ) —

высокая; (—) — не действует.

Карбапенемы

К арбапенемы (и м и п ен ем + циластатин, меропенем) по сравнению

с остальными (5-лактамными антибиотиками более устойчивы к д е й ­
ствию (5-лактамаз и и м ею т более ш и р о к и й сп ек т р а н т и м и к р о б н о й
активности, вклю чаю щ и й в том числе ш тамм ы грамотрицательных
бактерий, устойчивые к ц е ф ал о сп о р и н а м I I I —IV п о к о л ен и й , с и н е ­
гнойную палочку и анаэробы.
И м и п е н е м + циластатин представляет собой ко м бинацию имипе-
нема с циластатином в со тно ш ен и и 1:1. И м и п ен ем быстро гидроли­
зуется в почках дегидропептидазой, а циластатин — сп ец и ф ич ески й
и н г и б и т о р этого ф е р м ен та . П р е п а р а т действует на с т а ф и л о к о к к и
(кроме МК.8А), стреп ток окк и , больш инство п ен и ц и л л и н р ези с тен т-
ных пн евм ококков, эн теро ко кки (кроме Еп1егососсиз/аесшт), м е н и н ­
гококки, гонококки. Активен в отношении многих грамотрицательных
бактерий (киш ечной палочки, клебсиелл, серраций, энтеробактеров,
цитробактеров, си н ег н о й н о й палочки и др.). С и н е г н о й н ая палочка
способна быстро вырабатывать резистентность к имипенему, по это ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 591

му при п р и м ен ен и и препарата необходимо повторное определение к

нему чувствительности. П репарат обладает высокой активностью в
о тнош ении анаэробов, спорообразующих (кроме С1оз(гисИит (И/рсИе)
и споронеобразующих (в том числе Вас(его1с1ез/га§Шз).
При парентеральном введении препарат хорошо распределяется в
органах и тканях, создаёт терапевтические к он центрации в бронхо­
лёгочном секрете, плевральной жидкости, жёлчи, костях, суставах;
через ГЭБ пр он и кает при воспалении оболочек мозга, в печени не
метаболизируется, выводится почками. 1 равен 1 ч. П о ка зан и я к
применению: тяжёлые внебольничные и нозоком и альн ы е инф екц и и ,
вызванные полирезистентными микроорганизм ами и смешанной
м и к р о ф л о р о й (и н ф е к ц и и нижних дыхательных путей, м о ч евы водя­
щих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшные
и тазовые и н ф екц и и , сепсис), бактериальный эндокардит. И мипенем
+ циластатин может вызвать аллергические реакции (в том числе п е­
рекрёстную аллергию к п ен и ц и л л и н ам ), тошноту, рвоту, редко д и а ­
рею. В некоторых случаях, о собенно у больных пожилого возраста,
при п р и м ен ен и и в высоких дозах или быстром введении, ч е р е п н о ­
мозговых травмах, инсульте, эп и л еп си и , почечной недостаточности
может оказать нейротоксическое действие, проявляющееся тремором,
судорогами.
М еропенем отличается от им и п ен ем а + циластатина большей а к ­
тивностью в отнош ении грамотрицательных м икроорганизм ов и
меньш ей — в о тн о ш ен и и ст а ф и л о к о к к о в и стрептококков; не д е й ­
ствует на энтерококки. М еропенем не разрушается почечной дегид­
р о п е п т и д а з о й . П р е п а р а т не п р о в о ц и р у е т в о з н и к н о в е н и я судорог,
поэтому его можно применять при менингите. Путь введения — внут­
ривенный (капельно или струйно). П оказания: см. имипенем + ц и ­
ластатин (кроме эндокардита), а также менингит.
П р и н ц и п ы дози р о ван и я (3-лактамных ан ти б и оти ко в представле­
ны в табл. 26-6.

Аминогликозиды
Аминогликозиды оказывают более быстрое, чем (3-лактамные а н ­
тибиотики, бактерицидное действие, обусловленное нарушением
синтеза белка на рибосомах. С и л а ан ти м икробн ого действия зависит
от кон ц ен трац и и препаратов в крови. Аминогликозиды значительно
токсичнее (5-лактамов, но редко вызываю т аллергические реакции.
5 9 2 <6- Клиническая фармакология ❖ Часть II -О* Глава 26

Таблица 26-6. Дозирование р-лактамных антибиотиков

Пути, режимы Длительность
мнн Доза введения терапии
1 2 3 4
Б ензилп еници л ­ 4 - 1 2 млн ЕД/сут В/м или в/в, каж­ --
лин, натриевая дые 4 - 6 ч
соль При тонзилло­ В/м, каждые 10 дней
фарингите 8-12 ч
по 500 ООО ЕД
При менингите, В /в и / и л и в / м , При эндокардите
эндокардите каждые 4 ч до 1-1,5 мес
18—24 млн ЕД/сут
Феноксиметил пе­ По 0,2 5-0,5 г Внутрь, каждые 6 ч —
нициллин При стрептокок­ Внутрь,
ковом тонзилло­ каждые 8—12 ч
фарингите
по 0,25-0,5 г
Для п р о ф и л а к т и ­ Внутрь, каждые 10 дней
ки ревматической 12 ч
лихорадки по 0,25 г
Б ензилп еници л ­ 600 тыс — В/м, в 1—2 введе­ --
лин прокаин 1,2 млн ЕД/сут ния
Для п р о ф и л а к т и ­ В/м, каждые 12 ч 2 мес
ки сибирской язвы
по 1,2 млн ЕД
Бензатин бензил­ По 1,2-2,4 млн ЕД В/м, однократно —
пенициллин При сифилисе В/м, каждые 5 - 7
по 2,4 млн ЕД дней (2—3 и н ъ е к ­
ции)
Для п р о ф и л а к т и ­ В/м, 1 раз в месяц
ка ревматической
лихорадки и реци­
дивирующей ро­
жи по 1,2-2,4 млн
ЕД
Оксациллин По 0,5 г Внутрь, каждые
4 - 6 ч за 1—1,5 ч
до еды
4—12 г/сут Парентерально, —
в 4 - 6 введений
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 593

Продолж ение табл. 2 6 - 6

1 2 3 4
Ампициллин 0,5 г Внутрь, каждые -------

6 ч за 1 ч до еды
2—6 г/сут В/м, в/в, в 4 вве­ --
дения
При менингите, В/в капельно
эндокардите
8 - 1 2 г/сут
А моксициллин По 0 ,5-1 г Внутрь, каждые 8 ч --
Для п р о ф и л а к т и ­ Внутрь, однократ­
ки эндокардита но
3 г/сут
Для п р о ф и л а к т и ­ Внутрь, каждые 8 ч 2 мсс
ки сибирской я з ­
вы по 0,5 г
Карбенициллин 400-600 мг/кг/сут В/в капельно, —
( 20-40 г/сут) в 6—8 введений
Ампициллин + 1,5—12 г/сут Парентерально, —
сульбактам в 3 - 4 введения
А м о к си ц и л л и н + По 0,375-0,625 г Внутрь во время
клавулановая еды, каждые 8 ч
кислота
П ипера ц и л л и н + По 2,25-4,4 г В/в капельно, —

тазобактам каждые 6 - 8 ч
Цефазолин 2 - 6 г/сут В/м и в/в —
в 2—3 введения
Для п р о ф и л а к т и ­ За 0,5—1 ч до о п е ­
ки 1—2 г ра ц и и (при д л и ­
тельности опера­
ции более 3 ч
ввести повторно
через 4 ч)
Цефалексин По 0 ,5-1 г Внутрь, 4 раза —
в сутки
П ри с т р е п т о к о к ­ Внутрь, 2раза/сут
ковом т о н з и л л о -
фарингите по 0,5 г
Цефуроксим 2,25-4,5 г/сут В/м и в/в, —
в 2—3 введения
594 Клиническая фармакология Часть II Глава 26

Окончание табл. 2 6 -6
1 2 3 4
Для п р о ф и л а к т и ­ За 0,5—1 ч до о п е ­
ки 1,5 г р а ц и и (пр и д л и ­
тельности о п е р а ­
ции более 3 ч
ввести повторно
через 4 ч)
Цефаклор По 0,25—0,5 г Внутрь, каждые 8 ч —
Цефотаксим 3—8 г/сут В / м , в / в , в 3—4 —
введения
При менингите В 4 - 6 введений --
12-16 г/сут
Цефтриаксон 1 -2 г/сут В /м, в/в, в 1 -2 --
введения
При менингите В/м, однократно --
2—4 г/сут
При острой гоно­ -- --
рее 0,25 г
Цефтазидим 3—6 г/сут В/в, в 2—3 введе­
ния (при сине­
гнойной и н ф ек ­
ции 3 раза в сутки)
Цефоперазон 4 - 1 2 г/сут В/в, в/м в 2—3 вве­
дения (при с и н е ­
гнойной и н ф е к ­
ции каждые 6 ч)
Цефоперазон + 2 - 4 - 8 г/сут В / в , в / м в 2—3 --
сульбактам введения
Ц ефиксим 0,4 г/сут Внутрь, в 1-2 при­ --
ёма
Цефтибутен 0,4 г/сут Внутрь, в 1 приём --
Цефепим 2—4 г/сут В/в, в 2—3 введе­ --
ния
Имипенем + 2 г/сут В/в капельно, --
циластатин каждые 6 ч
Меропенем 1,5 г/сут В/м , каждые 6 ч --

При менингите В/в в течение 5 мин,

по 2 г в/в капельно в те­
чение 15—30 мин
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 595

Главное клиническое значение ам иногликозидов — их активность в

о т н о ш е н и и аэр об н ы х гр ам о тр и цател ьн ы х бактерий. Выделяют три
поколения аминогликозидов:
• I поколение — стрептомицин, неом и ц и н , канамицин.
• II поколение — гентамицин, тобрамицин, сизомицин.
• III поколение — амикацин, нетилмицин.

Общие свойства

Спектр активности. Из грамположительных к окк ов наиболее чув­

с т в и т е л ь н ы с т а ф и л о к о к к и ( в к л ю ч а я РК. 8 А и н е к о т о р ы е МК. 8 А).
С т р е п т о к о к к и и э н т е р о к о к к и у м ер е н н о чувствительны к с т р е п т о ­
м ицину и гентамицину (п ри м ен яю т л и ш ь в ко м б и н ац и и с п е н и ц и л ­
л и н о м или ам п и ц и л л и н о м ). П н е в м о к о к к и устойчивы к ам и н о г л и -
козидам (п оэт ом у п р и м е н е н и е их при в н е б о л ь н и ч н о й п н е в м о н и и
ошибочно!). Грамотрицательные кокки (гон ок окк и , м ен и н гок окк и )
умеренно чувствительны к этим препаратам. К аминогликозидам II—
III поколений высокочувствительны грамотрицательные эн тер обак­
терии (киш ечная палочка, протеи, клебсиеллы, энтеробактеры, сер-
рации и др.), чувствительны си н егн ой н ая палочка и некоторые другие
неферментирую щие бактерии (ацинетобактеры, 51епо1горИотопаз та1-
1оркШа). С трептомицин, к ан ам иц и н и ам и к а ц и н активны в о т н о ш е ­
нии микобактерии туберкулёза. Анаэробы устойчивы к а м и н о г л и к о ­
зидам, что следует учитывать при лечении внутрибрюш ных и н ф екц и й
и и н ф екц и й малого таза.
Фармакокинетика. А миногликозиды практически не всасывают­
ся из ЖКТ. Препараты этой группы быстро всасываются при внут­
р и м ы ш е ч н о м введении, а также с ожоговой и раневой п о в ер х н о с­
тей, поэтом у м естно их следует п р и м ен я ть л и ш ь на о гр ан и ч ен н ы х
участках и в малых количествах. Кроме того, ам и н огли кози ды вса­
сываются из брю ш ной и плевральной полостей, что может привести
к развитию токсического действия. Я вляясь гидрофильными соеди ­
н ениям и, они распределяются преимущ ественно в сосудистом русле
и внеклеточной жидкости, объём распределения возрастает при о т ё ­
ках, асците, о бш и р н ы х ожогах и некоторых тяжёлых и н ф ек ц и я х, а
при ож ирении этот показатель уменьшается. Аминогликозиды хуже
(3-лактамов п р о н и к а ю т через ткан евы е барьеры (в том числе ГЭБ).
Они не создают высоких кон ц ен трац и й в бронхиальном секрете, ж ё л ­
чи, ликворе, а также в предстательной железе, костях, умеренно п р о ­
596 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 26

никают в брюшную полость, синовиальную жидкость, бронхи, п л ев­

ральную полость. Н аи б о л ьш и е к о н ц ен трац и и ам и н о гл и кози д о в о т­
мечают в тканях почек, моче, внутреннем ухе.
Препараты этой группы не метаболизируются в печени, выводят­
ся п оч кам и в н е и з м е н ё н н о м виде. Т |/2 при н о р м а л ь н ы х ф у н к ц и я х
почек составляет 2—3,5 ч, при почечной недостаточности может в о з­
растать в 30—40 раз.
П обочные действия. А м и н о г л и к о з и д ы могут о к азы ва ть н е ф р о -
токсическое и ототоксическое действия (избирательное пораж ение
VIII пары черепных нервов), а также вызывать нарушение н ервн о-
мыш ечной передачи (вплоть до паралича дыхательных м ы ш ц — ред­
кого, но смертельного осложнения). Наиболее опасны ототоксичес-
кие ослож нения ам и н огли кози дов (вплоть до необратимой глухоты)
и вестибулярные расстройства. По степени риска развития нервно-
мыш ечной блокады ам и н огли кози ды можно расположить в следую­
щем порядке: н еом и ц и н > кан ам и ц и н > а м и к а ц и н > гентамицин >
тоб рам и ц и н .
П р о ф и л ак ти к а побочных эф ф ек т о в заключается в следующем:
• назначение препаратов этой группы строго по показаниям;
• соблю дение д о зи р о во к (недопустимо превы ш ен и е м а к с и м а л ь ­
ных суточных доз при отсутствии возможности определения к о н ц е н ­
трации препарата в крови) и установленной длительности лечения —
не более 7—10 дней, за исклю чением бактериального эндокардита (до
14 дней), туберкулёза (до 2 мес);
• недопустимость к о м б и н а ц и и двух ам и н о гл и к о зи д о в или з а м е ­
ны одного препарата другим, если больной приним ал первый в тече­
ние 7—10 дней (повторный курс мож но проводить не ранее, чем че­
рез 4 - 6 нед);
• не назначать ам и н о гл и ко зи д ы при сопутствующих миастении,
ботулизме;
• контроль ф у н к ц и й почек (определение креа ти н и н а сыворотки
крови с расчётом клубочковой ф и л ьтрац и и ) до н азн ач ен и я ам и н о -
гликозида, затем каждые 2—3 дня;
• контроль слуха и ф у н к ц и й вестибулярного аппарата (опрос боль­
ных, при н еоб ходи м ости п роведение аудиометрии, вестибулярных
проб).
Меры п о м ощ и при развитии побочного действия — отмена п р е ­
парата, при р азвитии н е р в н о -м ы ш е ч н о й блокады — вн утри вен ное
введение кальция хлорида и /и л и антихолинэстеразного препарата.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 597

Л екарственное взаимодействие
С и нер гизм отмечен при сочетании ам иногликозидов с п ен и ц ил -
линами или цефалоспоринами (но не при введении в одном шприце!).
Антагонизм (ф и зи ко -хи м и ч еск ая несовместимость) — с Р-лактам-
ными антибиотиками и гепарином при смешивании в одном шприце.
Усиление токсических эф ф ектов отмечено при сочетании а м и н о ­
гликозидов с другими н еф ро токси ч н ы м и и ототоксичными ЛС (н а­
пример, полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой).
Н П В С , н аруш ая п о ч еч н ы й к р о воток , могут зам ед л ят ь э к с к р е ц и ю
аминогликозидов и вызывать их кумуляцию. При применении а м и ­
ногликозидов на фоне или после введения миорелаксантов или маг­
ния сульфата значительно возрастает риск угнетения дыхания в свя ­
зи с развитием н ервн о -м ы ш е чн о й блокады.
П оказания
Парентерально препараты п ри м ен яю т при и н ф ек ц и я х различной
л о кал и зац и и , вызванных грамотрицательными энтеробактериями и
синегнойной палочкой (аминогликозиды П - Ш поколений), энтеро-
кокковых и н ф екц и ях (гентамицин или стрептомицин в сочетании с
п е н и ц и л л и н о м или а м п и ц и л л и н о м ) , туберкулёзе ( с т р е п т о м и ц и н ,
ам и каци н , кан ам иц и н , обязательно в сочетании с другими противо­
туберкулёзными Л С ), чуме, туляремии, бруцеллёзе (стреп том иц и н ,
гентамицин).
Внутрь — см. н еом и ц и н , канам ицин.
Местно: аминогликозиды (чаще н ео м и ц и н и гентамицин) входят
в состав мазей, глазных и ушных капель. При их при м ен ен и и следует
учитывать возможность токсического резорбтивного действия и не
превыш ать установленную длительность лечения.
Принципы дозирования
В связи с зависимостью эф ф ек ти вн ости ам иногликозидов от к о н ­
центрации в крови, выведением их почками и высокой то к с и ч н о с ­
тью следует уделять особое внимание расчёту дозы препаратов. При
этом н еобходимо учитывать два п р и н ц и п и а л ь н ы х положения: дозу
следует рассчитывать, исходя из массы тела (и у детей, и у взрослых);
доза долж на корригироваться, исходя из индивидуальных о со б ен н о­
стей пациента: возраста, ф ун кц и й почек, л окализации инфекции.
Ф акторы, определяю щие дозу аминогликозида.
• Вид препарата и масса тела больного. Дозы у взрослых и детей стар­
ше 1 мес: стр ептом ицин, к а н ам и ц и н , ам и каци н — 15—20 мг/к г/сут
в 1—2 в в е д ен и я , г е н т а м и ц и н , т о б р а м и ц и н — 3 - 5 м г / к г /с у т в 1—
598 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 26

2 введения, н ети л м и ц и н — 4 —6,5 мг/кг/сут. С о в р ем е н н ы й режим

дозирования аминогликозидов предполагает однократное введение
всей суточной дозы (лучше в /в капельно). Этот режим введения, не
уступая многократном у по э ф ф екти вн о сти , не сопровождается п о ­
выш ением токсичности. Его можно использовать при большинстве
показаний, кроме эндокардита и менингита.
• Н аличие у больного о ж и р е н и я или истощ ен и я. А м и н о гл и к о зи ды
не распределяются в жировой ткани, поэтому при повыш енной м а с ­
се тела их дозы следует снизить. При превы ш ен и и идеальной м а с ­
сы тела на 25% и более дозу, рассчитанную на фактическую массу
тела, снижаю т на 25%, а у истощённых больных, наоборот, увели­
чивают на 25%.
• Возраст. Б о л ьн ы м пожилого возраста в связи с замедлением клу­
бочковой фильтрации необходимо снизить дозу препарата. Н о в о ­
рождённым, наоборот, назначают относительно более высокую (на
кг массы тела) дозу.
• Функциональное состояние почек. При нарушении функций почек
необходимо уменьшать суточную дозу препарата в зависимости от
снижения клиренса эндогенного креатинина. Для правильного выбо­
ра дозы определение кр еати н ин а сыворотки крови и расчёт его кли­
ренса необходимо проводить перед назначением препарата и повто­
рять каждые 2—3 дня. Снижение клиренса более чем на 25% исходного
уровня может свидетельствовать о нефротоксическом действии, а б о ­
лее чем на 50% — абсолютное показание к отмене аминогликозида.
При почечной недостаточности необходимо проводить коррекцию
суточных д о з преп аратов, с н и ж а я разовую дозу либо увеличивая
интервалы между введениями. Например, первая разовая доза гента-
мицина, тобрамицина и нетилмицина равна 1 ,5 -2 мг/кг, амикаци-
на — 7,5 мг/кг, последующие разовые дозы определяют по формуле:
Первая доза (м г/кг)х К К
ТОО '

где К К — клиренс креати н ин а в м л /м и н /1 ,7 3 м 2.

• Тяжесть и л окали зац и я и н ф екц и и . При менингите, сепсисе, п н е в ­
монии назначают максимальны е дозы аминогликозидов, при п и е ­
лон еф ри те, эндокардите — средние. О соб ен н о высокие дозы ( н а ­
п р и м е р , 7—10 м г / к г / с у т г е н т а м и ц и н а ) п р и м е н я ю т у б о л ь н ы х с
ожогами или муковисцидозом, так как у них значительно увеличе­
но распределение аминогликозидов, укорочен Т 1/2 и снижена их к о н ­
центрация в крови.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 599

Терапевтический лекарственный мониторинг. Для аминогликозидов

д оказан а зависимость между их кон ц ен трац и ей в сыворотке крови,
терапевтическим эф фектом и вероятностью развития побочных э ф ­
фектов. Ф ар м ако ки н ети ка препаратов имеет большие индивидуаль­
ные колебания. Поэтому при введении средних доз а м и н о г л и к о з и ­
д о в п р и м е р н о у 50% б о л ь н ы х о т м е ч а ю т с у б т е р а п е в т и ч е с к и е
к он ц ен трац и и . При м о н и то ри н ге определяют два клинически важ­
ных параметра: пиковую ко н ц ен трац и ю препарата в сыворотке через
60 мин после внутримышечного или через 15 мин после окончания
внутривенного введения и остаточную ко н ц е н тр а ц и ю перед введе­
нием очередной дозы. Проведение терапевтического л ек ар с тв ен н о ­
го м о н и т о р и н г а о с о б е н н о н ео б х о д и м о п а ц и е н т а м с п о в ы ш е н н ы м
риском токсичности аминогликозидов или при подозрении на их т о к ­
сическое действие.
П о казан и я к проведению терапевтического лекарственного м о н и ­
торинга аминогликозидов следующие:
• нахождение пациентов в палатах интенсивной терапии;
• наруш ения фун кц и й почек;
• состояния, изменяющ ие фармакокинетику аминогликозидов
(лихорадка, ожирение, ожоги, муковисцидоз);
• гемодиализ и /ил и перитонеальный диализ;
• появление симптомов н еф р о - и /и л и ототоксического действия;
• недостаточная эф ф екти вн ость аминогликозидов;
• возраст пациентов до 3 лет и старше 60 лет.
Установление п и к ово й к о н ц е н т р а ц и и не ниже порогового з н а ­
ч е н и я (табл. 26-7) свидетельствует о д о с т а т о ч н о с т и используемой
дозы, при этом её высокие значения не представляют опасности для
пациента.
Величина остаточной концентрации, превы ш аю щ ая терапевтичес­
кий уровень, свидетельствует о кумуляции п р еп ар а та и о п асн ос ти

Таблица 26-7. Терапевтические концентрации аминогликозидов в крови

Концентрация, мкг/мл
МНН
пиковая, не менее остаточная, не более
Гентамицин 6-10 2
Тобрамицин 6-10 2
Нетилмицин 6-10 2
Амикацин 20-30 10
600 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 26

развития токси чески х эф фектов. В этом случае сн иж аю т суточную

дозу или увеличивают интервал между введениями. При исп ользова­
нии режима с однократны м введением всей суточной дозы достаточ­
но определения ли ш ь остаточной кон ц ен трац и и препарата.

Характеристика отдельных препаратов

Стрептомицин в настоящее время имеет ограниченное п р и м е н е ­

ние ввиду токсичности и резистентности к нему многих м и к р о о р га­
низмов. П о ка зан и я — туберкулёз, бактериальный эндокардит (в с о ­
четании с п ен и ц и л л и н о м или ам п и ц и л ли н о м ), зоонозные ин ф екц и и .
Н ео м и ц и н — наиболее токси чн ы й из аминогликозидов, поэтому
его не п р и м е н я ю т парентерально. П реп арат назн ачаю т внутрь для
предоперационной «стерилизации» ки ш ечни ка, а также местно.
К ан ам и ц и н — устаревший препарат, обладающий высокой ото- и
неф ротокси чн остью . С охраняет свое значение при туберкулёзе как
препарат резерва. Внутрь м ож но п рименять по тем же п о казан и ям ,
что и неомицин.
Гентамицин — о сновной ам и н огл и кози д II поколения. Препарат
применяю т при нозоком иальной пневмонии, и н ф екц и ях м о ч евы во ­
дящ их путей, внутрибрю ш ных и тазовых и н ф ек ц и я х (в сочетании с
ан ти анаэро бн ы м и препаратами), бактериальном эндокардите (в с о ­
ч етан и и с п е н и ц и л л и н о м или а м п и ц и л л и н о м ), сепсисе. В связи с
ш ироки м (часто неоправданным) использованием гентамицина м н о ­
гие нозоком иальные штаммы грамотрицательных бактерий (клебси-
еллы, с и н егн о й н ая палочка и др.) приобрели к нему устойчивость.
Грубая о ш иб ка — применение гентамицина при внебольничной п н е в ­
монии, так как он (подобно другим аминогликозидам) не активен в
о тн ош ен и и п н евм о ко кко в.
Тобрамицин в 2—4 раза сильнее гентамицина действует на с и н е ­
гнойную палочку, но, как правило, штаммы, резистентные к гентами-
цину, устойчивы и к тобрамицину. Препарат менее неф ротоксичен,
чем гентамицин. П рименяю т по тем же показаниям, что и гентамицин
(кроме эндокардита). П р и м е н е н и е т о б р а м и ц и н а предпочтительнее
при си н егн о й н о й и н ф е к ц и и , а также у больных пожилого возраста.
Н е т и л м и ц и н действует на некоторы е н о з о к о м и а л ь н ы е ш там м ы
грамотрицательны х бактерий, устойчивые к гентамицину, не а к т и ­
вен в отнош ении эн терококков, обладает несколько меньшей ото- и
н еф ротоксичностью , чем другие аминогликозиды. Препарат п р и м е ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ^ 601

няют по тем же п о казан и ям , что и гентамицин (при эндокардите в

сочетании с цефтриаксоном).
А микацин активен в отн ош ен и и многих штаммов грамотрицатель-
ных бактерий (включая си н егн ой н ую палочку), устойчивых к ами-
н огли кози дам II п о кол ен и я, а также туберкулёзных м и ко б актери й
(включён в группу резервных противотуберкулёзных препаратов). Он
не действует на энтерококки, менее нефротоксичен, чем гентамицин.
А м и к а ц и н н азн ач аю т для л е ч е н и я тяж ёлы х и н ф е к ц и й , вы званны х
грамотрицательной полирезистентной микрофлорой. Среди а м и н о ­
гликозидов наиболее предпочтителен для эм пирической терапии н о ­
зоком иальны х инфекций.

Хинолоны и фторхинолоны
Хинолоны представляют собой группу синтетических ан ти м икр об­
ных препаратов, о к азы ва ю щ и х б а к тр и ц и д н о е действие. М ех ани зм
действия х и н о л о н о в заклю чается в и н г и б и р о в а н и и бактери альн ы х
ферментов Д Н К -г и р а з ы , топоизомераз II и IV, что приводит к нару­
шению репликации Д Н К .
Хинолоны подразделяют на четыре группы (табл. 26-8). Н еф тори-
рованные хинолоны имеют наиболее узкий спектр активности, в к л ю ­
ч а ю щ и й о г р а н и ч е н н о е ч и с л о г р а м о т р и ц а т е л ь н ы х б а к тер и й . Гра-
мотрицательные ф то рх и нол он ы действуют на значительно большее
количество грамотрицательных м и кр оо рган и зм о в и стафилококки.

Таблица 26-8. Классификация хинолонов

Респираторно-
Нефторированныс Грамотрицатель- Респираторные
антианаэробные
хинолоны ные фторхинолоны фторхинолоны
фторхинолоны
Налидиксовая Ц ипроф локсацин Спарфлоксацин Моксифлоксацин
кислота Норфлоксацин Левофлоксацин
Оксолиновая Офлоксацин
кислота Пефлоксацин
Пипемидовая Ломефлоксацин
кислота

Респираторные фторхинолоны , сохраняя высокую активность в от­

н о ш е н и и грамотрицательных бактерий, действуют также на п н ев м о ­
кокки и внутриклеточные возбудители, а респи раторн о-ан ти анаэроб-
602 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 26

ные фторхинолоны — и на анаэробы. Наиболее часто в клинической

п рак тике п р и м е н я ю т грам о три цател ьн ы е ф т о р х и н о л о н ы ( ц и п р о ф -
ло ксацин, н о р ф л о к са ц и н и др.).

Нефторированные хинолоны
В связи с узким спектром активности и фарм акоки н етически х ог­
раничений н еф тори рован н ы е хинолоны при м ен яю т в основном при
и н ф е к ц и я х м очевы водящ и х путей. К препаратам этой группы (и к
ф то р хи но л о н ам ) быстро развивается п ерекрёстная резистентность.
Кроме того, они хуже, чем ф торхинолоны, переносятся больными.
К л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е с о х р а н я ет л и ш ь н а л и д и к с о в а я кислота,
активная в о тн о ш ен и и грамотрицательных бактерий (например, к и ­
шечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея). Она хорошо всасыва­
ется из Ж К Т (особенно при приёме до еды), но высокие к онцентра­
ции отмечают ли ш ь в моче (при её щелочной реакции ан ти м икробн ы й
эф ф ек т усиливается). Т 1/2 равен 1—1,5 ч. Налидиксовая кислота часто
вызывает побочные эф ф екты — боли в эпигастральной области, т о ш ­
ноту, рвоту, диарею. Возможно развитие аллергических реакций, ней-
ротоксического (возбуждение, сниж ение судорожного порога, п е р и ­
ферические полиневропатии), гематотоксического действия и других
побочных эф ф ек тов. Н и тр о ф у р ан ы сн и ж аю т эф ф е к т и в н о с т ь н ал и -
диксовой кислоты. Н алидиксовая кисилота замедляет метаболизм в
печени непрямых антикоагулянтов, что может привести к усилению
их действия. П реп ар ат п р и м ен я ю т при и н ф е к ц и я х мочевыводящ их
путей (н ап р и м ер при цистите, п о р ф и л акт и ке рецидивов х р о н и ч е с ­
кого пиелонефрита), а также при шигеллёзе у детей. Назначение при
остром пиелонефрите не показано в связи с н и зки м и к о н ц е н т р а ц и я ­
ми препарата в тканях почек. П ро ти в о п ок азан и я — почечная н ед о ­
статочность, п ар к и н со н и зм , эпилепсия.

Ф тор хи нол он ы

П реимущ ества ф т о р х и н о л о н о в перед н е ф то р и р о в ан н ы м и хино-

лонами:
• Более ш ирокий спектр активности. Они действуют на стафилококки
(в том числе РК.5А и некоторые МК.5А), гонококки, м е н и н г о к о к ­
ки, возбудители сибирской язвы, грамотрицательные энтеробакте­
рии (киш ечную палочку, сальмонеллы, ш игеллы, протеи, энтеро-
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... Ф 603

бактеры, серрации и другие, в том числе многие нозоком иальные

штаммы, устойчивые к цефалоспоринам и аминогликозидам), с и н е­
гнойную палочку, внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы,
хламидии, м и ко п л азм ы ). Ц и п р о ф л о к с а ц и н , о ф л о к с а ц и н , л о м е ф -
л о ксацин, л евоф локсацин, м о ксиф ло к сац и н активны в отнош ении
микобактерий туберкулёза.
• Обладают высокой биодоступностью при приёме внутрь (пищ а не
влияет на полноту в сасы вани я), хорош о п р о н и к а ю т в различн ы е
органы и ткани организма (лёгкие, почки, кости, предстательную
железу), создавая высокие внутриклеточные концентрации, имеют
большой Т 1/2 (поэтому их мож но назначать 1—2 раза в сутки).
• Реже вызывают побочные эф ф екты со стороны Ж К Т и Ц Н С , пре­
параты мож но назначать при сопутствующей почечной недостаточ­
ности (при уменьш ении клиренса креатинина ниже 10 м л /м и н дозу
обы чно снижают).
• Многие препараты (ц и п р о ф л о к са ц и н , оф л о ксац ин , пеф локсацин,
л е в о ф л о к с а ц и н , м о к с и ф л о к с а ц и н ) выпускают как в растворе для
внутривенных инфузий, так и в таблетках. Поэтому их можно п р и ­
менять для ступенчатой терапии тяжёлых и н ф ек ц и й в стационаре:
л ечен и е н ач и н аю т с внутривенного введения, а после улучшения
состояния больного (обычно через 2—3 дня) назначают внутрь. Та­
кая схема п р и м ен ен и я сущ ественно сниж ает затраты на п р еп ара­
ты, уменьш ает количество о сл о ж н е н и й и укорочивает сроки гос­
питализации.
• Фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин)
выпускают также в виде глазных и ушных капель.
Побочные эффекты. В н екоторы х случаях препараты вызываю т
удлинение интервала ()—Т на ЭКГ, что может провоцировать желудоч­
ковые аритмии (чаще при при м ен ен и и спарфлоксацина). Возможно
развитие фотосенсибилизации, сохраняющейся в течение нескольких
недель после отмены препараты (чаще при назначении л ом еф локса-
цина и спарф локсацина). Иногда (чаще у мужчин старше 60 лет и при
сопутствующем приёме глюкокортикоидов) развиваются тендиниты.
Препараты могут оказать влияние на рост хрящевой ткани суставов,
в связи с чем противопоказаны беременным и корм ящ им грудью, а
применение у детей допустимо лиш ь по ж и зн ен н ы м показаниям.
Лекарственные взаимодействия. О дновременное назначение с ан-
тацидами, содерж ащ ими кальций, магний или алю м иний, сукраль-
фатом, ЛС, содержащими железо и цинк, сопровождается задержкой
6 0 4 Ф Клиническая фармакология 0* Часть II Глава 26

и сн и ж е н и е м полноты всасы вания ф торхи нолон ов. Ф т орхин олон ы

к а к и н г и б и то р ы м и к р о с о м а л ь н о г о о к и с л е н и я в п ечени (о с о б е н н о
ц и п р о ф л о к с а ц и н , н о р ф л о к с а ц и н и п е ф л о к с а ц и н ) при сочетании с
теофиллином, коф еи ном , неп рям ы м и антикоагулянтами снижают их
печёночный клиренс и увеличивают их токсичность. При сочетании
ф торхинолонов (особенно л ом еф л о ксац и н а и н орф локсаци н а) с
Н П В С повышается риск развития судорог.

Грамотрицательные фторхинолоны
К препаратам этой группы имеют низкую чувствительность боль­
шинство стрептококков, энтерококков, хламидий, микоплазм, к ним
устойчивы спирохеты, листерии и большинство анаэробов.
Ц и п р о ф л о к с а ц и н хорош о всасывается из Ж К Т (биодоступность
равн а 80%), частично метаболизируется в печени, выделяется п р е ­
имущественно почками. Т 1/2 препарата равен 4—6 ч. П ри м еняю т при
о бо с тр ен и и х р о н и ч е с к о г о бронхита, н о з о к о м и а л ь н о й п н е в м о н и и ,
ин ф екц и ях мочевы водящ их путей, кожи, мягких тканей, костей, су­
с т ав о в , п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е з ы , в н у т р и б р ю ш н ы х и т а зо в ы х и н ­
ф екц иях (в сочетании с препаратами, действую щими на анаэробы),
киш ечны х и н ф е к ц и я х (шигеллёзе, сальмонеллёзе, холере), сепсисе,
гонорее, туберкулёзе (в качестве препарата II ряда), сибирской язве.
О ф локсац и н активнее ц и п р о ф л о к сац и н а в о тнош ении п н е в м о к о к ­
ков, хламидий, но слабее действует на синегнойную палочку. Б и о д о ­
ступность при приёме внутрь составляет 9 5 -1 0 0 % , Т — 5 - 7 ч. Пре-
перат п рим еняю т по тем же показаниям, что и ципрофлоксацин.
П еф л о ксац и н по активности несколько уступает ц и п ро ф л оксац и -
ну и офлоксацину. Б и о д о ст у п н о с ть при п риёме внутрь составляет
приблизительно 100%, Т — 9—13 ч. Препарат лучше других ф торхи ­
нолонов п роникает через ГЭБ, применяю т по тем же показаниям, что
ц и п р о ф л о к сац и н (кроме туберкулёза), а также при вторичном бакте­
риальном менингите.
Н о р ф л о к с ац и н пр и м ен яю т только внутрь, биодоступность равна
70%. Препарат не создаёт высокую кон ц ен трац и ю в большинстве т к а ­
ней и органов, высокие уровни отмечают л и ш ь в ЖКТ, предстатель­
ной железе и моче. П о к а з а н и я — к и ш е ч н ы е и н ф е к ц и и , и н ф е к ц и и
мочевы водящ их путей, предстательной железы, гонорея.
Л о м еф л оксац и н обладает меньшей, чем у других фторхинолонов,
активностью, хуже переносится (в частности, чаще вызывает ф о т о ­
сенси би лизац и ю ), не действует на си н егн о й н у ю палочку. Т 1/2 равен
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... Ф 605

7—8 ч. П р и м е н я ю т при и н ф ек ц и я х мочевы водящ их путей, обостре­

нии хронического бронхита, туберкулёзе (как препарат II ряда).

Респираторные фторхинолоны
Антимикробная активность респираторных фторхинолонов выше,
чем у грамотрицательных. Препараты этой группы активны в о т н о ­
шении п н евм о ко кко в (включая п ен и ц и л л и н р ези стен тн ы е штаммы)
и внутриклеточных микроорганизм ов (хламидий, микоплазм). В с в я ­
зи с тем, что п ер еч и сл ен н ы е м и к р о о р г а н и з м ы — наиболее частые
возбудители и н ф екц и й дыхательных путей, эти препараты получили
название «респираторные».
Л ево ф л ок сац и н — основной препарат этой группы, представляет
собой левовращ аю щ ий изомер оф локсацина. Биодоступность левоф -
л о к с а ц и н а при приёме внутрь приближается к 1 0 0 %, Т — 6—8 ч.
Препарат п рим еняю т при остром синусите, обострении хрон и ческо­
го бронхита, внебольничной и н озоком иальной пневмонии, и н ф е к ­
циях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
С п ар ф л оксац и н имеет меньшую биодоступность (60%), но более
длительный Т (1 8 - 2 0 ч). Он хуже переносится больными, чаще вы ­
зывает ф отосенсибилизацию и удлинение 0 —Т на ЭКГ.
Респираторно-антианаэробны е фторхинолоны
Основной представитель препаратов этой группы — м оксиф лок -
сацин. По действию на пневмококки и внутриклеточные возбудители
он превосходит хинолоны предыдущих групп. Его главная о т л и ч и ­
тельная особенность — высокая активность против споронеобразу­
ющих анаэробов, включая Вас1егоШез/га^Шз. Биодоступность моксиф -
ло ксац и н а при приёме внутрь равна 90%, Т ]/2 — 12—13 ч. П рим еняю т
при остром синусите, обострении хронического бронхита, внеболь­
ничной п н евм о н и и , и н ф екц и я х кожи и мягких тканей.
Д озирован и е ф торхинолонов представлено в табл. 26-9.

Таблица 26-9 . Дозирование фторхинолонов

Пути, режимы Длительность
МНН Доза введения терапии
1 2 3 4
Ц ипрофлоксацин 0,5—1,5 г/сут Внутрь, в 2 приёма 3 дня
П ри остром ц и с ­ 2 раза в сутки 10 дней
тите у женщин по
0,1 г
606 Ф Клиническая фармакология О* Часть II <0- Глава 26

Продолжение табл. 26-9

1 2 3 4
При острой гоно­ Однократно
рее 0,5 г
Н орфлоксацин 0,4—0,8 г/сут Внутрь, в 2 приёма —
При остром Внутрь, в 2 приёма 3 дня
цистите у женщин
0,8 г/сут
При острой гоно­ Однократно
рее 0,8 г
Офлоксацин 0,4 г — —
При инфекциях 2 мес
мочевыводящих
путей 0,2 г
При острой гоно­ Однократно. ---
рее 0,4 г
Для лечения сибир­ -- --
ской язвы по 0,4 г
Для профилактики 1—2 мес
сибирской язвы
по 0,4 г
П еф локсацин Первая доза 0,8 г, В/в медленно,
далее по 0,4 г каждые 12 ч
Внутрь, каждые
12 ч
При инфекциях Каждые 24 ч
мочевыводящих
путей 0,4 г
При острой гоно­ Однократно --
рее 0,8 г
Ломефлоксацин 0,4 г Внутрь, 1 раз --
в сутки
Левофлоксацин 0,5 г В/в медленно, --
внутрь, 1 раз в день
П ри остром ц и с ­ В/в, внутрь 3 дня
тите 0,25 г каждые 12 ч
Для лечения сибир­ — 1—2 мес
ской язвы по 0,5 г
Для профилактики
сибирской язвы
по 0,5 г
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... Ф 607

Окончание табл. 26-9

1 2 3 4
Спарфлоксацин Первая доза 0,4 г, Внутрь, 1 раз 2 мес
затем по 0,2 г в день
Моксифлоксацин 0,4 г Внутрь, 1 раз
в день

Тетрацикл ины
Тетрациклины оказывают бактериостатическое действие, обуслов­
ленное нарушением синтеза белка на рибосомах м икробной клетки,
имеют ш ироки й спектр противом икробного действия (однако отм е­
чена большая частота вторичной резистентности многих бактерий).
К природному антибиотику тетрациклину и полусинтетическому пре­
парату д о к с и ц и к л и н у развивается п ерекрёстная устойчивость. Тет-
рациклины часто вызывают побочные эффекты.
Спектр активности. Т е т р а ц и к л и н у изначально имели очень ш и ­
рокий спектр активности, включающ ий многих представителей грам-
положительных и грамотрицательных м и кро о рган и зм о в. В н а с т о я ­
щее время клиническое значение имеет их активность в отнош ении
хламидий, микоплазм, НеИсоЬас1егру1оп, иерсиний, Ргор'ютЪас1ег'шт
аспв8, спирохет, риккетсий, холерного вибриона, возбудителей с и б и р ­
ской язвы, бруцеллёза, чумы, туляремии, тропической малярии. М н о ­
гие штаммы п н евм ококков и НаеторНПиз т/1иетае устойчивы к тет-
рац и кли нам .
Фармакокинетика. Б иодоступность тетр ац и к л и н а при приёме до
еды составляет 75%, п ищ а значительно снижает всасывание п р еп а­
рата. Б и о д о с т у п н о с т ь д о к с и ц и к л и н а р ав н а 90—100% и не зави си т
от приёма пищи. Т ет р ац и к л и н у распределяются во многие органы
и ткани (лёгкие, печень, почки, мокроту, син ови ал ьн у ю жидкость,
предстательную железу), д о к с и ц и к л и н создаёт более высокие т к а ­
невые кон ц ен трац и и , чем тетрациклин. Препараты плохо п р о н и к а ­
ют через ГЭБ, хорошо — через плаценту и в грудное молоко. Э к с к р е ­
ция т е тр ац и к л и н а осущ ествляется п р еи м у щ ествен н о почкам и,
д о кс и ц и кл и н а — ЖКТ. Т.,, I/1
тетрац и кли на равен 8 ч, д о к с и ц и к л и н а —
1 5 -2 4 ч.
Побочные эффекты чаще развиваются при п р и м ен ен и и тетрац и к­
л ина, чем д о к с и ц и к л и н а . В озм ож но развитие глоссита, эзофагита,
болей в животе, тош ноты, рвоты, диареи. С п ец и ф и ч еск и й побочный
608 Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 26

эф ф ек т — нарушение образования костной и зубной тканей (замед­

ление ли н ей н ого роста костей, ди сколорация зубов, дефекты эмали).
Часто развиваются аллергические реакции, возможны катаболичес-
кое действие, угнетение сапро ф и тн о й м и к ро ф л ор ы , развитие супер­
и нфекции (например, кандидоза полости рта). Препараты могут также
оказать гепато- и неф ротоксическое действия, вызвать ф о т о с е н с и ­
билизацию (чаще док с и ц и к л и н ), синдром псевдоопухоли мозга.
Лекарственные взаимодействия. Тетрациклин (но не докси ци кли н )
взаимодействует с катионами С а 2+, А13+, М ё2+, содержащимися в пище
(особенно молоке и молочных продуктах) и антацидных препаратах,
с образованием нерастворимых комплексов, что значительно снижает
биодоступность препарата. Препараты железа сн иж аю т био д о сту п ­
ность тетрац и кли нов, о собенно д о к с и ц и к л и н а (на 80—90%), всасы ­
вание препаратов железа при этом также уменьшается. К арбамазе-
пин, ф ен ито и н, барбитураты вследствие индукции м икросом альных
ферментов печени уменьш аю т Т |/2 д о к с и ц и к л и н а (но не те трац и к л и ­
на) почти вдвое. Т етрац и кли н ы могут ослаблять э ф ф е к т п ерораль-
ных контрацептивов вследствие торм ож ения гидролиза конъюгатов
эстрогенов в к и ш е ч н и к е , п рои сходящ его при участии б а к т е р и а л ь ­
ной м и кр о ф л о р ы .
П оказания — хламидийные и н ф екц и и (пситтакоз, трахома, урет­
рит, цервицит), обострение хронического бронхита, внебольничная
п н ев м о н и я , оро ден тал ьны е и н ф е к ц и и , необходимость эр ад и к ац и и
НеИсоЪас1ег ру1оп (в сочетании с другими ан ти м и кр о б н ы м и и анти-
секр ето рн ы м и препаратами), и н ф е к ц и и органов малого таза, угре­
вая сыпь, си ф или с (при аллергии к пенициллину), риккетсиозы, чума,
холера, бруцеллёз, лептоспироз, туляремия, сибирская язва, п р о ф и ­
лакти ка тропической малярии.
Противопоказания — возраст до 8 лет, беременность, кормление
грудью, т я ж ё л ы е з а б о л е в а н и я п е ч е н и , п о ч е ч н а я н ед о с т а т о ч н о с т ь
(кроме до кси ц и к л и н а).

Макролиды
Основа химической структуры макролидов — макроциклическое
л ак то н н о е кольцо. В зави си м ос ти от количества атомов углерода в
кольце выделяют 14-, 15- и 16-членные макролиды (табл. 26-10). Азит-
р ом и ц и н относят к подклассу азалидов в связи с наличием в его струк­
туре видоизменённого азотсодержащего кольца.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О- 6 0 9

Таблица 26-10. Классификация макролидов

Группы макролидов Природные Полусинтетические
14-членные Э ритромицин Рокситромицин
Олеандомицин Кларитромицин
15-членные (азалиды) Азитромицин
16-членные Спирамицин
Мидекамицин
Джозамицин

Общие свойства макролидов — преимущ ественно бактериостати-

ческое действие, обусловленное и н ги б и ро ван и ем биосинтеза белка
на р и б о с о м ах м и к р о б н о й к л етк и , а к т и в н о с т ь в о т н о ш е н и и грам-
полож ительны х кокков и вн утриклеточны х возбудителей, высокие
к о н ц ен тр ац и и в тканях (в десятк и раз выше, чем в крови), низкая
токсичность, отсутствие перекрёстной аллергии с (3-лактамными ан ­
тибиотиками, наличие противовоспалительных и иммуномодулиру­
ющих свойств (в частности, активация фагоцитоза).
Побочные эффекты. М акролиды считают одним из наиболее бе­
зопасны х классов ан ти м и к р о б н ы х препаратов. Наиболее часто по­
бочные эф ф екты со стороны Ж К Т (например, боли, тошноту, рвоту)
вызывают 14-членные мак ро ли д ы , я в л я ю щ и ес я агонистами р е ц е п ­
торов, чувствительных к мотилину (эндогенному прокинетику). Э р и т ­
ромицин может вызвать пилоростеноз у новорождённых (поэтому им
предпочтительнее назначение 16-членных макролидов). Аллергичес­
кие реакции при при м ен ен и и макролидов развиваются очень редко.
При вн утри вен ном введении препаратов возм ож но развитие т р о м ­
бофлебитов (поэтому следует вводить в максимально возможных р а з ­
ведениях и в виде медленной инфузии).
Лекарственное взаимодействие. 14-членные макролиды снижают
ак ти вн о сть и зо ф е р м е н т а ц итохром а Р450 ЗА4, поэтому замедляю т
печёночный метаболизм многих Л С (табл. 26-11). 15- и 16-членные
м ак р оли д ы слабо или п р а к т и ч е с к и не влияют на акти вн о сть м и к -
р осо м альн ы х ферментов. П о степ ен и и н г и б и р о в а н и я и зоф ерм ен та
макролиды мож но расположить в следующем порядке: кларитроми-
цин > эри тр ом иц и н > р ок си тро м и ц и н > ази тром и ц и н > мидеками-
цин > д ж о зам и ц и н > сп ирам ицин.
Показания — с т р е п т о к о к к о в ы е и н ф е к ц и и (т о н з и л л о ф а р и н г и т ,
рожа, скарлатина), п р о ф и л акти ка ревматической лихорадки при ал­
лергии на п ен и ц и л л и н ы , внебольничная п невм ония, обострение хро-
610 0* Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 26

Таблица 2 6 -1 1 . Лекарственное взаимодействие макролидов

ЛС, вступающее
Макролид Результат взаимодействия
во взаимодействие
Алкалоиды спорыньи Эритромицин П о в ы ш е н и е конц ентрации а л к а ­
лоидов спорыньи в крови, спазм
п е р и ф е р и ч е с к и х сосудов с в о з ­
можной ишемией и гангреной к о ­
нечностей
Бромокриптин Эритромицин П о в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и бро-
мокриптина в крови
Вальпроевая кислота Эритромицин П о в ы ш е н и е к онц ентрации валь-
проевой кислоты в крови, появле­
ние сонливости
Варфарин Эритромицин Повышение риска кровотечений
Кларитромицин
Дигоксин Эритромицин Повышение концентрации дигок­
и др. сина в крови и риска его токсичес­
кого действия
Карбамазепин Э ритромицин Повышение концентрации карба-
Кларитромицин мазепина в крови в 2 - 4 раза и рис­
Дж озамицин ка его токсического действия
Метил преднизолон Эритромицин Пролонгирование эффектов ме­
тил преднизол она
Теофиллин Эритромицин Повышение концентрации теофил­
Рокситромицин лина в крови на 10-25% и риска
Кларитромицин его токсического действия
Мидазолам и другие Эритромицин Повышение концентрации бензо-
бензодиазепины Рокситромицин диазепинов в крови, усиление се­
дативного действия
Циклоспорин Эритромицин П овы ш ение концентрации ц и к ­
Рокситромицин лоспорина в крови и его нефроток-
Джозамицин сичности

нического бронхита (кларитром ицин, ази тр ом и ц и н ), и н ф екц и и к о ­

жи и мягких тканей, урогенитальный хламидиоз, дифтерия, коклюш ,
о р о д е н т а л ь н ы е и н ф е к ц и и ( п е р и о д о н т и т и др .), к а м п и л о б а к т е р и -
оз, легионеллёз. Э р и тро м и ц и н мож но п рименять при кампилобакте-
риозе, для плановой «стерилизации» ки ш еч н и ка перед о п ер ат и вн ы ­
ми вмешательствами (в сочетании с н ео м и ц и н о м или канам ицином ).
Специальные показания к применению кларитромицина — необ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... Ф 611

х оди м ость э р а д и к а ц и и НеПсоЬас1ег ру1оп (в с о ч е т а н и и с д р у ги м и

ан ти м и кр о б н ы м и и анти секреторны м и ЛС), муковисцидоз, а также
лечение и п р о ф и л ак т и к а ати п и ч н ы х микобактериозов при С П И Д е.
С п и р а м и ц и н м о ж н о н а з н а ч а т ь п ри т о к с о п л а з м о з е и к р и п т о с п о -
ридиозе.
Э ри тро м и ц и н — первый п риродный макролид, действует на (3-ге-
молитические стрептококки группы А, п н евм о ко кки (кроме пеницил-
линрезистентных), стаф и л о ко кки (включая РЯ5А), внутриклеточные
микроорганизм ы (хламидии, микоплазмы , легионеллы, кампилобак-
теры), возбудителей коклюша, дифтерии. М алоактивен в отнош ении
НаеторкИиз т/1иещае. При приёме внутрь препарат частично и н а к ­
тивируется в кислой среде желудка, поэтому биодоступность может
варьировать от 30 до 60% и з н а ч и т е л ь н о снижается в присутствии
пищи. Плохо проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, вы ­
водится преимущественно через ЖКТ. Т — 1,5—2,5 ч. Важная осо ­
бенность э ри тр ом иц и н а — способность создавать эф ф екти вн ы е внут­
риклеточные концентрации, однако они нестабильны и после отмены
препарата быстро снижаются. Э ри тр о м и ц и н часто вызывает побоч­
ные эф фекты со стороны Ж К Т (у 30—40% пациентов). Его относят к
одним из наиболее сильных ингибиторов цитохрома Р450. При соче­
тан и и э р и т р о м и ц и н а с л о в а с т а т и н о м в о з м о ж н о развитие тяж ёлой
миопатии и рабдомиолиза.
А нтимикробная активность ол еан д о м и ци н а меньше, чем эри тр о­
м ицина, к тому же он хуже переносится больными, поэтому п р еп а­
рат назначают очень редко.
Р окситром ицин по спектру ан ти м икр об н о й активности близок к
эритромицину, но отличается стабильной биодоступностью (50%), не
зависящей от приёма пищ и, более высокими к о н ц ен тр ац и ям и в к р о ­
ви и тканях, большим Т 1/2 ( 1 0 - 1 2 ч), лучшей переносимостью и м ен ь ­
шей вероятностью лекарственных взаимодействий.
К л а р и тр о м и ц и н образует акти вн ы й метаболит (14-гидроксикла-
ритромицин), поэтому лучше эритром ицина действует на Н. 1п/1иетае.
К роме того, кларитромицин — самый акти вн ы й макролид в о тн о ш е­
н и и Н.ру1оп, действует на а т и п и ч н ы е м и к о б а к т е р и и ( М усоЬас1еп-
ит ау'шт и др.), в ы зы в а ю щ и е о п п о р т у н и с т и ч е с к и е и н ф е к ц и и при
С П И Д е. Биодоступность (5 0 -5 5 % ) не зависит от приёма пищи. П р е ­
парат создаёт более высокие к о н ц ен тр ац и и в тканях, чем э р и тр о м и ­
цин, имеет более длительный Т 1/2 и лучше переносится.
Азитромицин — представитель подкласса азалидов. Особенности —
самый активный среди макролидов в о тн о ш ен и и НаеторИНиз т/1иеп-
612 О* Клиническая фармакология Часть II Глава 26

1 ае, биодоступность при приёме внутрь равна 40% и существенно не

зави си т от п р и ё м а п и щ и , вы сок ие тк а н ев ы е к о н ц е н т р а ц и и (в 1 0 —
10 0 раз превыш аю т сывороточные), преимущ ественно внутриклеточ­
ное накопление, длительный Т |/2 — до 55 ч, поэтому препарат мож но
п риним ать 1 раз в день и короткими курсами ( 1 - 3 - 5 дней). Н а п р и ­
мер, при урогенитальном хламидиозе ази тром и ц и н назначают в дозе
1 г однократно.
С п и р а м и ц и н — один из первых природных 16-членных макроли-
дов. О с о б е н н о с т и — а к т и в е н п р о т и в н е к о т о р ы х п н е в м о к о к к о в и
8(гер(ососсиз руо^епез, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам,
действует на токсоплазмы и кр и п то сп о ри д ии , биодоступность ( 3 0 -
40%) не зависит от приёма пищ и, создаёт более высокие и стабиль­
ные тканевы е к о н ц е н т р а ц и и , чем э р и т р о м и ц и н , Т равен 8—14 ч.
П репарат не влияет на ак ти вн ость и зо ф е р м е н т о в цитохрома Р450,
поэтому не изменяет метаболизма других ЛС.
М и д е к а м и ц и н — п р и р о д н ы й 16-членный макролид. По спектру
активности и другим свойствам сходен со сп и р ам и ц и н ом (но не д е й ­
ствует на простейшие).
Д ж о з а м и ц и н по о с н о в н ы м х а р а к т е р и с т и к а м б л и з о к к д р у г и м
16-членным макролидам, незначительно ингибирует цитохром Р450.
К ли н и ч ески значимые взаимодействия зарегистрированы л и ш ь при
сочетании с карбамазепином и ц и кло сп ор и н о м (замедление их э л и ­
м и н ац и и ).

Линкозамиды

К ли нкозам идам относят л и н к о м и ц и н и клиндамицин. Их о с н о в ­

ное клиническое значение — влияние на грамположительные к окки
и споронеобразующие анаэробы. К л и н д ам и ц и н имеет преимущества
перед л и н к о м и ц и н о м как по ан т и м и к р о б н о й активности, так и по
параметрам ф а р м а к о к и н е т и к и . Л и н к о за м и д ы оказы ваю т бактерио-
статическое действие, связанное с нарушением синтеза белка, н а к а п ­
ливаются в костной ткани и суставах. У м и к р о ф л о р ы вырабатывает­
ся п е р ек р ё стн ая устойчи вость к о б о и м пр еп аратам . П ер е к р ё с т н а я
аллергия с (3-лактамами отсутствует.
Спектр акт и вн ости . К л и н к о з а м и д а м ч у в с т в и т е л ь н ы с т а ф и л о ­
ко к к и (включая РК.5А), ст р еп то кок ки (включая п н евм ококки , к р о ­
ме п ен и ц и л л и н рези стен тн ы х ) и анаэробы, спорообразую щ ие ( С1оз-
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -Ф* 6 1 3

(псНит рег/пп§еп5) и споронеобразующие (пептококки, пептостреп-

т о к о к к и , ф у з о б а к т е р и и , б а ктер о и д ы ). К л и н д а м и ц и н обладает б о ­
лее вы сокой ан т и м и к р о б н о й акти вн о стью т у Н г о , н о не влияет на
л и н к о м и ц и н р е з и с т е н т н ы е ш там м ы . В в ы с о к и х дозах он д е й с т в у ­
ет на т о к с о п л а з м ы и возбудителей т р о п и ч е с к о й м ал я р и и . К л и н -
козамидам быстро развивается устойчивость м икроф лоры , особенно
стаф илококков. Возможна перекрёстная резистентность с мак-
ролидами.
Ф армакокинетика. Л и н к о м и ц и н плохо всасывается из ЖКТ, б и о ­
доступность при приёме до еды составляет 30%, после еды — 5%.
Биодоступность к л и н д ам и ц и н а значительно выше (90%) и не з а в и ­
сит от приёма пищи. Высокие концентрации л и нкозам ид ов отмеча­
ют в мокроте, жёлчи, плевральной жидкости, костях и суставах. П р е ­
параты плохо п р о н и к а ю т через ГЭБ, м етаб о ли зи ру ю тся в печени,
выводятся преимущ ественно через ЖКТ. Т (/2 л и н к о м и ц и н а равен 4—
6 ч, кл и н д ам и ц и н а — 2,5—3 ч и увеличивается при тяжёлых наруш е­
ниях ф у н к ц и й печени.
Побочные эффекты. Л и н к о з а м и д ы могут вызвать аллергические
реакции, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею, повышение акти в­
ности трансаминаз. Наиболее тяжёлое осложнение при при м ен ен и и
л и н к озам и д о в — п севдомембранозный колит, развиваю щ ийся в р е­
зультате подавления споронеобразующей анаэробной кишечной м и к ­
рофлоры и размножения С1оз1п(Иит сИ/ДсИе. При развитии этого о с­
л о ж н ен и я назначают метронидазол или в ан к о м и ц и н внутрь, проводят
интенсивную терапию.
Показания. Л и н козам и ды п рим еняю т как альтернативные п реп а­
раты (н а п р и м е р , при аллергии на п е н и ц и л л и н ы ) при и н ф е к ц и я х ,
вызванных грамполож ительными кок кам и или анаэробами (н а п р и ­
мер, стрептококковом тонзиллоф арингите, внебольничной п н ев м о ­
нии, абсцессе и гангрене лёгких, эмпиеме плевры, и н ф екц и ях кожи,
мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюш ных и тазовых и н ф е к ­
циях. При тяжёлых и н ф ек ц и ях, предположительно вызванных см е­
ш ан н ой м и кр оф л ор о й , л и н козам и д ы сочетают с аминогликозидами
или фторхинолонами. К л и н д ам и ц и н назначают также при некроти-
зирующем фасциите (в сочетании с высокими дозами пен и ц илли н а
и иммуноглобулина), тропической малярии (в сочетании с хинином),
токсоплазмозе (в сочетании с п и рим етам ином ), местно — при угре­
вой сыпи и бактериальном вагинозе.
Д о з и р о в а н и е м ак р оли д о в, т е т р а ц и к л и н о в , л и н к о з а м и д о в п р е д ­
ставлено в табл. 26-12.
614 -О* Клиническая фармакология -Ф* Часть II Ф Глава 26

Таблица 26-12. Дозирование макролидов, тстрациклинов, линкозамидов

Пути, режимы Длительность
МНН Доза введения терапии
Доксициклин 0,2 г Внутрь, в/в медлен­
но в течение 1 ч,
каждые 12 ч
Тетрациклин 0,3—0,5 г Внутрь, за 1 ч до еды, —
каждые 6 ч
Эритромицин 0,2 5-0,5 г 4 раза в с у т к и ,з а 1 ч ---
до еды
При стрептококко­ Внутрь, 2—3 раза
вом тонзиллофа- в сутки
рингите 0,25 г
Для профилактики Внутрь, 2 раза --
ревматизма 0,25 г в сутки
0,5—1 г 4 раза/сут В/в медленно
Рокситромицин 0,15 г Внутрь, за 15 мин ---
до еды каждые 12 ч
0,3 г Каждые 24 ч --

Кларитромицин 0,5—1 г/сут Внутрь, в 2 приёма --

Для профилактики За 1 ч до процедуры --

эндокардита 0,5 г
0,5 г В/в медленно --
каждые 12 ч
Азитромицин 0,5 г/сут Внутрь, 1 раз в день, 3 дня
за 1 ч до еды
В первый день 0,5 г, 5 дней
в последующие
4 дня по 0,25 г
1 раз в день
При остром хлами- Однократно
дийном цервиците
и уретрите 1 г
С пирам ицин 2—3 млн МЕ Внутрь, каждые 8— --
12 ч
4,5—9 млн МЕ/сут В/в медленно, --

в 3 введения
Джозамицин 0,5 г Внутрь, каждые 8 ч --

за 1 ч до еды
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... 615

Гликопептиды
К гликопептидам относят в ан к о м и ц и н и тей к оп л ан и н , обладаю ­
щие преимущ ественно бактериостатическим действием, связан н ы м
с нарушением синтеза клеточной стенки м икроорганизм ов, и узким
спектром активности.
В анком ицин — препарат выбора для лечения ин ф екц и й , вы зван ­
ных грамположительными коккам и, устойчивыми к другим а н т и м и к ­
робн ы м препаратам.
Спектр активности. В ан ко м и ц и н активен в о тн о ш ен и и ст а ф и л о ­
к о к к о в , вкл ю ч ая МК. 8 А и к о а г у л а з о о т р и ц а т е л ь н ы е с т а ф и л о к о к к и
(51арку1ососси$ ер'и1егт1сИ$, 5. заргоркуИсиз), п н евм о ко кко в (включая
полирезистентные), а также С1оз1псИит сИ/рсИе. Э н терококки умерен­
но чувстви тельн ы к п реп арату (п о я в и л и с ь в а н к о м и ц и н р е з и с т е н т -
ные Еп(егососсиз/ аес'шт). Препарат не влияет на грамотрицательные
м и кр оо р ган и зм ы .
Фармакокинетика. В ан ком и ц и н не всасывается при приёме внутрь.
При внутривенном введении хорошо распределяется в орган и з­
ме. Через ГЭБ проникает л и ш ь при воспалении оболочек мозга, не
м е т а б о л и з и р у е т с я , в ы в о д и т с я п о ч к а м и . Т 1/2 р ав е н 6 —8 ч, м о ж ет
увел и ч и ваться у н о в о р о ж д ён н ы х , п о ж и л ы х и при п очечной н е д о ­
статочности.
Побочные действия. Наиболее частые побочные эф ф екты ванко-
м и ц и н а — флебиты (для их предупреждения препарат следует вв о ­
дить в м акси м альном разведении и медленно). С п ец и ф и ч еск и й п о ­
бочный эф ф е к т — синдром «красной шеи» (или «красного человека»),
п р о я в л я ю щ и й с я г и п е р е м и е й кож и груди и ш еи , т о ш н о т о й , а р т е ­
ри ал ьной гипотензией. Развитие этого си н дром а связано с а н а ф и -
лак то и д н о й реакци ей, в ы зван н о й вы сво бо ж ден и ем гистамина при
быстром внутривенном введении препарата. Возможны ото- и нефро-
токсическое действия, особенно у пациентов пожилого возраста, при
наруш ении фун кц и й почек, длительном (более 3 нед) п р им енении,
сочетании с аминогликозидами или фуросемидом.
Показания — системные и н ф е к ц и и , вы зван н ы е МК.5А, коагула-
зоотрицательными стафилококками, антибиотикорезистентными
пн евм око кк ам и , энтерококками. Ввиду высокой активности в о тн о ­
ш ении С. сИ//кИе препарат прим еняю т обычно внутрь при псевдомем­
бранозном колите в случае н еэф ф екти вн ости метронидазола. И н о г ­
да ван ко м иц и н назначают для ан ти б и оти ко п р оф и л ак ти ки в пред- и
п о сл ео п ер аци о н н ы й периоды.
616 -О* Клиническая фармакология -Ф* Часть II ❖ Глава 26

П ол и м и к си н ы
П о л и м и к с и н ы — один из ранних классов природных ан ти б и о ти ­
ков. Они обладают бактер и ц и д н ы м действием, узким спектром а к ­
тивности и вы сокой токсичностью . М еханизм ан ти б ак тери ал ьн ого
действия связан с нарушением целостности цитоплазматической м е м ­
браны микробных клеток.
Спектр активности. К п о л и м и к с и н а м чувствительны н екоторы е
грамотрицательные энтеробактерии (киш ечная палочка, сальм онел­
лы, шигеллы, клебсиеллы и др.) и синегн ой н ая палочка, устойчивы
все виды протея (отличительный признак), серрации, грамположи-
тельные кокки, анаэробы.
Фармакокинетика. П о л и м и к си н ы не всасываются из Ж К Т и при
местном применении. При парентеральном введении они не п р о н и ­
кают через ГЭБ, плохо проникаю т через тканевые барьеры, создают
н и зк и е к о н ц е н т р а ц и и в п л е в р а л ь н о й и с и н о в и а л ь н о й ж и д к о стя х ,
быстро инактивируются в гное, метаболизируются в печени, экскре-
тируются почками.
Показания. Основное показание для назначения п ол им икси нов —
и н ф ек ц и и , вызванные полирезистентными Рзеийотопаз аеги§тоза и
другими грамотрицательными бактериями.
Побочные эффекты. При парентеральном введении отмечают вы ­
раженную неф ротоксичность, проявляю щуюся повыш ением уровня
к р еати н ин а и мочевины в крови, протеинурией и гематурией. Воз­
м ож ны нейротоксическое действие с симптомами поражения ц е н т­
ральной и п е р и ф е р и ч е с к о й нер вн ой системы (парестезии, чувство
о немения и покалы ван и я кожи вокруг рта, головокружение, слабость
и др.), развитие н ер в н о -м ы ш е ч н о й блокады (для оказания помощ и
н еоб х од и м о введение к а л ь ц и я х лори да в /в , а н т и х о л и н э с т е р а з н ы х
препаратов), ан аф и лактои дн ы е реакции и др.
Противопоказания — почечная недостаточность, миастения, б о ­
тулизм, применение м иорелаксантов и общих анестетиков.
Лекарственное взаимодействие. П овы ш ен и е риска поражения п о ­
чек при сочетании с другими н еф ротокси чн ы м и ЛС (аминогликози-
дами, ам ф отери ц и н о м В и др.).
П о л и м и к с и н В п р и м ен я ю т парентерально. Т равен 3—4 ч, при
тяжёлой почечной недостаточности может возрастать до 2—3 дней.
П р и м ен я ю т к а к препарат резерва при си н егн ой н о й и н ф екц и и , устой­
чивой к (3-лактамным ан ти б и оти кам , аминогликозидам, ф торхи но-
лонам, карбапенемам.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... 617

П о л и м и к с и н М ранее ш и р о к о п р именяли внутрь при киш ечны х

ин ф екц и я х (часто в сочетании с фуразолидоном), в современные схе­
мы терапии он не входит. П р еп а р ат назн ачаю т для местного л е ч е ­
ния син егн ой н ой и н ф ек ц и и при ранах, ожогах, наружном отите, язве
роговицы.

Хлорамфеникол
Один из ранних природных антибиотиков, обладающий п реиму­
щественно бактериостатическим действием, связанны м с н аруш ени­
ем синтеза белка на рибосомах. В настоящее время препарат п р и м е ­
няют о гр ан и ч ен н о в связи с серьёзны ми п о б о ч н ы м и э ф ф ек т ам и , в
первую очередь токсическим влиянием на костный мозг, а также вто­
ричной резистентностью многих микроорганизмов.
Спектр активности. В настоящее время многие возбудители п р и ­
обрели устойчивость к хлорамфениколу. К ли н и ч еско е значение со ­
храняет а к т и вн о сть п реп ар а та в о т н о ш е н и и п н е в м о к о к к о в (кроме
пенициллинрезистентных), м ен и н гококков, НаеторкИж т риепгае (в
том числе ам п и ц и ллинрезистентны х штаммов), сальмонелл (многие
штаммы резистентны), риккетсий. Обладает очень высокой антиана-
эробной активностью, распространяю щ ейся на клостридии, ан аэ р о б ­
ные кокки и бактероиды (включая Вас1егоШез/га%Шз).
Фармакокинетика. Препарат хорош о всасывается из ЖКТ, б и о ­
доступность (70—80%) не зависит от приёма пищи. Хорошо р аспре­
деляется в организме, п р он и кает через ГЭБ. Создаёт высокие к о н ­
ц е н т р а ц и и в тк а н и мозга, б р о н х и а л ь н о м секр ете, п л е в р а л ь н о й и
с и н о в и а л ь н о й жидкостях, жёлчи, метаболизируется в печени, эк с-
кретируется п о ч кам и , п р е и м у щ е с т в е н н о в н е а к т и в н о м состоянии.
Т равен 1 ,5 -3 ,5 ч.
Показания — б а к т е р и а л ь н ы й менингит, абсцесс мозга, внутри-
брю ш ные и тазовые и н ф ек ц и и , генерализованные формы сальм онел­
лёза, бр ю ш н ой тиф, риккетсиозы, газовая гангрена. При всех пере­
численных и н ф ек ц и я х х лорам ф ен и кол рассматривают как препарат
резерва.
Побочные эффекты. Препарат обладает выраженной гематотоксич­
ностью, обратимой (ретикулоцитопения, тром боцитопения, анемия,
зависящ ие от суточной и курсовой доз) и редко необратимой (аплас-
тическая ан ем ия с п рактически 100% летальн ы м исходом). П о э т о ­
му при п р и ём е х л о р а м ф е н и к о л а следует каж дые 3 дня проводить
618 -Ф* Клиническая фармакология Часть II Глава 26

кли ни чески й анализ крови с определением количества ретикулоци-

тов и тромбоцитов.
У новорождённых может развиться и н то кси ка ц и я неметаболизи-
р ованны м хлорамф ениколом («серый» синдром). К линические п р о­
явления «серого» синдрома — рвота, гипотермия, выраженная арте­
риальная гипотензия, серая окраска кожи, рвота, ацидоз.
О п и с а н ы случаи н е й р о т о к с и ч е с к о г о д е й с т в и я х л о р а м ф е н и к о -
ла (г о л о в н ы е бо л и , б о л е з н е н н о с т ь гл азн ы х я б л о к , п е р и ф е р и ч е с ­
кие полиневропатии, неврит зрительного нерва), а также симптомы
со стороны Ж К Т (глоссит, стоматит, боли в животе, тошнота, рвота,
диарея).
Лекарственные взаимодействия. В связи с угнетением м и к р о с о -
мальных ферментов печени хлорамф еникол увеличивает Т 1/2 п р о и з ­
водных сульфонилмочевины, непрямых антикоагулянтов. Индукторы
м икросом альны х ф ерментов (например, р и ф а м п и ц и н , фенобарбитал
и фенитоин) снижают кон ц ен трац и ю х лорам ф ен и кола в крови и уве­
личивают его клиренс.

Фузидовая кислота
Ф узидовая кислота оказы вает п р еи м у щ ествен н о бактериостати-
ческое действие, обусловленное наруш ением синтеза белка, и обл а­
дает узким спектром активности.
Главное кли ни ческое значение имеет действие препарата на ста­
ф и л о ко кки , в том числе п ен и ц и л л и н р ези с тен тн н ы е и М К 8 А (не д е й ­
ствует на 8(гер1ососсиз рпеит от ае и 8. руо^епез). К нему также ч ув­
ствительны к л о стр и д и и , вклю чая С1оз1псИит сИ/рсИе. К фузи довой
кислоте быстро вырабатывается резистентность микрофлоры.
Фармакокинетика. Биодоступность фузидовой кислоты при п р и ­
ёме внутрь н атощ ак равна 90%, Т 1/2 — 9—14 ч. Препарат распределя­
ется во многие ткани и среды, но не п р оникает через ГЭБ, метаболи-
зируется в печени, выводится преимущ ественно через ЖКТ.
Показания — стаф и лококковы е и н ф е к ц и и (при аллергии на (3-лак-
тамы или устойчивости к н и м , лучше в сочетании с эр и тро м иц и н о м ,
р и ф а м п и ц и н о м , л и н к о з а м и д а м и ), С. сИ//кИе-а ссо ц и и р о в ан н ая д и а ­
рея, п сев до м ем бран о зн ы й колит (препарат резерва), местно — при
поверхностных и н ф екц и я х кожи и глаз.
Побочные эффекты. Н аиболее часто отмечают симптомы со с т о ­
роны Ж К Т (боли, тошноту).
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 619

Л инезолид
Это первый представитель о к са зо л и д и н о н о в — одного из новых
классов ан ти м икробн ы х препаратов. Ли н езоли д обладает узким с п е к ­
тром активности и преимущ ественно бактериостатическим дей стви ­
ем, обусловленным нарушением синтеза белка в микробной клетке.
О сновное клиническое значение п реп арата— активность в о т н о ш е ­
нии полирезистентных грамположительных кокков. Наличие л е к а р ­
ственных ф о рм для парентерального и перорального введения позво­
ляет использовать препарат ступенчатой схемой.
Спектр активности. Л и н е з о л и д в о с н о в н о м действует на грам-
п о л о ж и т е л ь н ы е ко кки : с т а ф и л о к о к к и (в к л ю ч а я МК. 8 А), с т р е п т о ­
кокки (вклю чая ан ти биотикорези стентны е п н евм ококки ), эн те ­
рококки.
Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь равна 100 %
и не зависит от приёма пищи. Препарат метаболизируется в печени,
экскретируется почками, преимущ ественно в неактивном состоянии.
Т 1/2 равен 4,5—5,5 ч и не зависит от ф у н кц и он ал ьно го состояния п о ­
чек и печени.
Побочные эффекты. Л и н е з о л и д хорош о п ереносится. В озм о ж н о
развитие обратимых анемии и тромбоцитопении.
Лекарственное взаимодействие. Л и н е зо л и д — слабый и н гиб и тор
МАО, поэтому может усиливать прессорный э ф ф ек т си м патомиме-
тиков (например, эфедрина).
Показания — и н ф екц и и , вызванные полирезистентными ш там м а­
ми стафилококков, этерококков, пневмококков.

Рифампицин
Р и ф а м п и ц и н — полуси н тетически й б а к тер и ц и д н ы й ан ти б и оти к
ш ирокого спектра действия. О сновное значение имеет активность в
о тн о ш ен и и М усоЪ ааепит 1иЬегси1оз1з. П репарат также действует на
с т а ф и л о к о к к и (включая м н о ги е М К 8 А), п ен и ц и л л и н р е з и с т е н т н ы е
п н е в м о к о к к и , м ен и н г о к о к к и , НаеторкНиз т /1иет ае и др. Однако
стаф и л о кок ки , как и многие другие бактерии, при монотерапии б ы ­
стро приобретают резистентность.
Р и ф а м п и ц и н хорошо всасывается при приёме внутрь, биодоступ­
ность при приёме до еды равна 95% (снижается в присутствии пищи),
620 -9- Клиническая фармакология -Ф
* Часть II Глава 26

П репарат часто вызывает побочные эф ф екты — «малые» (диспеп-

тические явления, окр аш и ван и е мочи, слюны и слёзной жидкости в
о ран ж ево -к расн ы й цвет) и «большие» (гепато- и гематотоксичность,
гриппоподобный синдром с лихорадкой, артралгией, миалгией).
Р и ф а м п и ц и н — индуктор цитохрома Р450, поэтому ускоряет п е­
чён о ч н ы й метаболизм многих ЛС (сердечных гликозидов, т е о ф и л ­
лина, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов и др.).
Основное показание — туберкулёз, но обязательно в сочетании с
изониазидом и другими противотуберкулёзными препаратами. Р и ­
ф а м п и ц и н иногда при м ен яю т при инфекциях, вызванных МК. 8 А, но
в ком би наци и с другими антибиотиками.

Мупироцин
Это а н т и б и о т и к п р и р о д н о го п р о и сх о ж д ен и я , п р е д н а з н а ч е н н ы й
для местного п ри м ен ен и я, обладает высокой активностью в о тн о ш е­
нии стафилококков, включая МК. 8 А.
П репарат п ри м ен яю т для лечения и н ф е к ц и й кожи, а также п р о ­
филактически при стаф и лококковы х и н ф ек ц и я х полости носа.

Фосфомицин
Это бак тер и ц и д н ы й а н т и б и о т и к с п р еи м у щ ествен н о й а к т и в н о с ­
тью в отн о ш ен и и грамотрицательных м и кр оо рган и зм о в ( ЕзскепсШа
соИ, протеев и некоторые других, включая полирезистентные ш т а м ­
мы). Биодоступность препарата при приёме внутрь до еды составля­
ет 60%, Т ]/2 — 4 ч. Терапевтические ко н ц ен тр ац и и сохраняются в моче
в течение 3 сут после приёма 3 г препарата. Препарат назначают од­
н ократно при цистите у взрослых и бактериурии у беременных.

Сульфаниламиды
Э то о д и н и з с т а р е й ш и х к л а с с о в а н т и м и к р о б н ы х п р е п а р а т о в .
В настоящее время препараты этого класса имеют очень огр ан и ч ен ­
ные п о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю в связи со з н а ч и т е л ь н о более н и з ­
кой ак т и в н о с ть ю по с р а в н е н и ю с с о в р е м е н н ы м и ан т и б и о т и к а м и ,
п р и о б р е т ё н н о й р ез и с т е н т н о с т ь ю б о л ь ш и н с т в а к л ц н и ч е с к и з н а ч и ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -Ф* 6 2 1

мых возбудителей, вы сокой т о к с и ч н о с т ь ю , т я ж ё л ы м и п о б о ч н ы м и

эф фектами.
Спектр активности различных сульфаниламидов приблизительно
один и тот же. Основны е различия между ними определяются о с о ­
бенностями их ф арм ако ки н етики , в первую очередь Т 1/2 (табл. 26-13).

Таблица 2 6 -1 3 . Классификация сульфаниламидов

По всасываемости По длительности
МНН (торговое название)
из ЖКТ действия
Абсорбируемые Короткого действия Сульфаниламид (стрептоцид)
(Т)/2 менее 10 ч) Сульфадимидин (сульфадимезин)
Сульфакарбамид (уросульфан)
Средней продолжи­ Сульфадиазин натрий
тельности действия (сульфазин)
(Т 1/2 1 0 - 2 4 ч )
Длительного действия Сульфамонометоксин
(Т 1/2 24 -4 8 ч) Сульфадиметоксин
Сульфаметоксипиридазин
Сверхдлительного дей­ Сульфален
ствия (Т более 48 ч) Сульфадоксин + пириметамин
Неабсорбируемые Фталилсульфатиазол (фталазол)
Сульфагуанидин (сульгин)
Для местного Сульфадиазин серебра
применения

Общие свойства
Механизм действия. Бактериостатическое действие сульф ан и лам и ­
дов определяется их структурным сходством с парааминобензойной
кислотой (П А БК ), необходимой большинству микроорганизм ов для
синтеза ф олиевой кислоты. П оэтому в средах с высоким содержани­
ем П А Б К (гной, очаг тканевой деструкции) или в присутствии п р о ­
каина (при его гидролизе образуется П А Б К ) активность препаратов
значительно снижается.
Спектр активности. П ервоначально к сульфаниламидам были чув­
ствительны м н оги е грам п олож и тельн ы е и грамотрицательные б а к ­
терии, но в настоящ ее время все они п рактич ески полностью п р и ­
обрели устойчивость. С ульф анилам иды сохраняют активность в
отн ош ен и и нокардий, токсоплазм, пневмоцист, малярийных п л азм о ­
6 2 2 «V* Клиническая фармакология -Ф* Часть II ❖ Глава 26

диев. П р и р о д н о й устойчивостью к ним обладают эн те р о к о к к и , с и ­

негнойная палочка и больш инство анаэробов.
Фармакокинетика. С у л ь ф а н и л а м и д ы (кр ом е неаб со р б иру ем ы х )
хорошо всасываются из ЖКТ, особенно при приёме натощак в измель­
чённом виде. Наибольшие концентрации в сыворотке крови создают
препараты короткой и средней продолжительности действия. Б о л ь ­
шинство сульфаниламидов, особенно длительного и сверхдлительно-
го действия, в значительной степени связываются с белками плазмы
крови. Все сульфаниламиды хорошо п р он и каю т в ткани, в том числе
через ГЭБ (особенно сульфадиазин натрий), метаболизируются в пе­
чени, выводятся почками. Препараты длительного и сверхдлительно-
го действия реабсорбируются в почечных канальцах, а затем активно
секретируются. При ощелачивании мочи экскреция сульфаниламидов
ускоряется, а при почечной недостаточности возможна их кумуляция.
Показания — токсоплазмоз (чаще сульфадиазин натрий в сочета­
н ии с п и р и м етам и н о м ), хлорохинорезистентная тропическая м а л я ­
рия (в сочетании с пи ри м етам и н ом ), нокардиоз.
П обочны е эффекты
• Со стороны Ж К Т — боли, тошнота, рвота, диарея.
• Аллергические реакции (кож ная сыпь, к р ап и вн и ц а и др). Особые
проявления аллергии на сульфаниламиды, особенно на препараты
дли тельн ого и сверхдлительного действия (отмечают в 1 0 —20 раз
чаще, чем на (3-лактамные а н т и б и о т и к и ), — синдром С т и в е н с а -
Д ж о н с о н а (дерматоз с п о л и м о р ф н ы м и эр и тем ато зн ы м и и буллёз­
ными в ы с ы п ан и ям и, сопровож даю щ ийся симптомами и н т о к с и к а ­
ции) и синдром Лайелла (эпидермальный токсический дерматоз со
злокачественным течением, характеризующийся некролизом п овер­
хностных слоёв кожи и слизистых оболочек с образованием круп­
ных пузырей, сопровож дается общ ей и н то к с и к а ц и е й ; характерна
высокая летальность, особенно у детей).
• К р и ста л л у р и я (к р и с т а л л и з а ц и я а ц е т и л и р о в а й н ы х метаболитов в
п очках и м о ч е в ы в о д я щ и х путях при ки с л о й зеакц и и мочи). Для
п роф и лактики этого ослож нения следует записвать су льф анилам и­
ды щ елочной минеральной водой или растворрм натрия гидрокар­
боната.
• Возможно развитие апластической анемии, агранулоцитоза, тром-
боцитопении, лей коп ен и и . При дефиците г л к ж о з о - 6 -фосфатдегид-
рогеназы в эритроцитах может развиться гемолитическая анемия.
• Иногда отмечают гепато- и нейротоксические реакции.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 623

Лекарственное взаимодействие. С ульфаниламиды повышают к о н ­

центрацию в крови непрямых антикоагулянтов, пероральных а н т и ­
диабетических препаратов (производных сульфонилмочевины) и м е­
то тр екса та вследствие в ы т е с н е н и я их из связи с белкам и плазмы
крови. Сульф аниламиды могут быть вытеснены из связи с белками
плазмы крови НПВС.
Противопоказания — почечная недостаточность, тяжёлые наруш е­
ния ф ун к ц и й печени; возраст менее 1 мес (кроме лечения врождён­
ного токсоплазмоза), так как, вытесняя билирубин из связи с белка­
ми, могут способствовать реализации его токсического действия.

Характеристика отдельных препаратов

Из абсор би ру ем ы х с у л ь ф а н и л а м и д о в н а и б о л ь ш е е к л и н и ч е с к о е
значение сохраняют препараты средней длг тельности действия. Суль-
фадиазин натрий в меньшей степени, чех другие сульфаниламиды,
связывается с белками плазмы (на 1 0 —2 0 %), создаёт более высокие
кон ц ен трац и и в крови, лучше п ро н и кает через ГЭБ; назначение п р е­
парата предпочтительно при токсоплазмозе.
Сульфадоксин + пириметамин пр и м ен яю т для лечения хлорохин-
резистентной малярии.
С у л ь ф а д и а з и н серебра (с у ль ф а н и л ам т д в п реп арате вы п о л н я е т
роль матрицы, из которой медленно высвобождаются ионы серебра,
оказываю щ ие ан ти м икроб н ы й эф ф ект) пр оникает в экссудаты и не-
кро ти зи ро ван н ы е ткани, активен в о тн о ш ен и и стаф и лококков, с и ­
негнойной палочки, киш ечной палочки, п ротеев, клебсиелл, грибов
СапсИс1а. Препарат применяют местно при с жогах, трофических язвах,
пролежнях. Он иногда вызывает жж ение и зуд кожи, дисколорацию
(окраш ивание кожных покровов в серо-ко ричневый цвет). При дли-
тельном п р и м ен ен и и на об ш и р н ы х повер хностях кожи может выз-
вать преходящую л ей ко п ен и ю (следствие эезорбтивного действия).

Комбинированные препараты
сульфаниламидов с трим етопримом

К о-тр и м о ксазол оказывает бактерицидное действие и имеет ш и ­

рокий спектр активности. Препарат часто вызывает тяжёлые побоч­
ные эф ф ек т ы (прежде всего си н дром ы С т и в е н с а - Д ж о н с о н а и Л ай-
624 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 26

елла), к нему развилась устойчивость многих микроорганизмов. К ко-

тримоксазолу чувствительны стаф и л око кки (включая Р К 8 А и боль­
шинство М Я 8 А), стрептококки (кроме 51гер1ососсизруо^епез), м е н и н ­
г о к о к к и , гр а м о т р и ц а т е л ь н ы е эн т е р о б а к т е р и и (к и ш е ч н а я палочка,
сальмонеллы, клебсиеллы и др.), НаеторкНиз Ш/1иеп1ае, неферменти­
рующие бактерии, нокардии, пневмоцисты, токсоплазмы. К о м п о н ен ­
ты препарата (сульфаметоксазол и триметоприм) хорошо всасываются
из ЖКТ, распределяются во многие ткани и среды организма, создают
высокие ко н центрации в бронхиальном секрете, жёлчи, внутреннем
ухе, моче, предстательной железе, п рон и каю т через ГЭБ (особенно
при восп а ле н и и мозговы х о б ол о ч ек), ч а с т и ч н о метаб оли зи рую тся
(о с о б е н н о с у л ь ф а м е т о к с а з о л ), э к с к р е т и р у ю т с я п эе и м у щ е с т в е н н о
почками. Т 1/2 сульфаметоксазола равен 10—12 ч, трг метоприма — 8 —
10 ч. Кроме побочных эф ф ектов, характерных для всех сульфанила
мидов, ко-трим оксазол может вызвать гиперкалием! по (особенно при
парентеральном п ри м ен ен и и высоких доз) и асепти ческий менингит
(чаще у больных коллагенозами).
В настоящее время ко-трим оксазол при м ен яю т з начительно реже,
чем в предыдущие годы. Его используют при инфе кциях мочевыво-
дящ их путей (при чувствительности возбудителей), шигеллёзе и саль­
монеллёзе (в регионах с низким уровнем резистентности возбудителей),
ст а ф и л о к о к к о в ы х и н ф е к ц и я х (препарат резерва), но зо к о м и ал ьн ы х
и н ф ек ц и я х, вызванных н еф ер м ен ти ру ю щ и м и бакт ериями, пневмо-
цистной п н евм о н и и при С П И Д е и других иммунодефицитных состо
яниях, нокардиозе, токсоплазмозе, бруцеллёзе.

Нитроим идазолы

Н и тр ои м и д азо лы активны в о тн о ш ен и и ми кро ор ган и зм ов, фер

ментные системы которых способны трансф орм ировать нитро
имидазолы в восстановленные формы. П оследние реагируют с Д Н К ,
нарушают синтез белка и вызывают гибель микроорганизм ов Н ит-
р о и м и д а з о л ы д е й ству ю т на п р о с т е й ш и е (трихом о н ад ы , л я м б л и и ,
амёбы и др.), НеНсоЬас(ег ру1оп (к о л и ч ест в о усто йчивых ш там м ов
возрастает) и анаэробы. Среди споронеобразующих < препаратам наи-
более чувствительны фузобактерии и бактероиды, включая Вас1его1-
с1ез/га§Шз (в том числе штаммы, резистентные к д р у ’им ЛС), несколь-
ко мен ее ч у в с т в и т е л ь н ы а н а э р о б н ы е к о к к и (п ег )т о стр е п то к о к к и ,
пеп то кок ки ).
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 625

Метронидазол — основной препарат этой группы, эф ф екти вн ы й

при лечении и н ф екц и й , вызванных споронеобразующими ан аэр оба­
ми, резистентность которых к нему отмечают очень редко. Б и о д о с­
тупность метронидазола при приёме внутрь составляет 80% и п р а к ­
т и ч е с к и не з а в и с и т от п р и ё м а п и щ и . П р и и н т р а в а г и н а л ь н о м
применении всасывание может достигать 20—30%. Препарат хорошо
распределяется в организме, про н и кает через ГЭБ, создавая высокие
к о н ц е н т р а ц и и в ткан ях го л овн ого мозга, а к т и в н о секретируется с
желудочным соком, метаболизируется в печени, выводится почками
и киш ечником. Т 1/2 равен 6 —8 ч и не меняется при почечной недоста­
точности. П о казан и я — анаэробные и н ф ек ц и и (внутрибрюшные, та­
зовые, кожи, мягких тканей и костей, абсцессы мозга, сепсис), н еоб­
х о д и м о с ть э р а д и к а ц и и НеИсоЪас(ег ру1оп (в с о ч е т а н и и с дру ги м и
а н ти м и к р о б н ы м и и ан ти секр етор н ы м и препаратами), протозойные
и н ф е к ц и и (трихомоноз, л я м б л и о з, амебиаз), п сев дом ем бр ан о зн ы й
колит, п роф и лактика и н ф ек ц и и при операциях на органах брю ш ной
полости и в гинекологии. П репарат часто вызывает глоссит, стома­
тит, металлический привкус во рту, боль в животе, тошноту, а н о р е к ­
сию; может вызвать нарушение кроветворения (нейтропению, тром-
б о ц и т о п е н и ю ), п о раж ен и е Ц Н С , д и с у л ь ф и р а м о п о д о б н ы й эффект.
Метронидазол замедляет метаболизм в печени неп рям ы х антикоагу­
л янтов, что может привести к усилению их эф ф ектов. Ф е н о б а р б и ­
тал, ф е н и т о и н или р и ф а м п и ц и н сн и ж аю т к он ц ен тр ац и ю м е т р о н и ­
дазола в крови и ослабляют его действие.
Тинидазол по спектру активности, побочным эффектам и показани­
ям к применению аналогичен метронидазолу, однако имеет более дл и ­
тельный Т ( 1 1 —1 2 ч), поэтому его м ож но назначать 1 —2 раза в сутки.
О р н и дазол отличается от м ет р о н и д азо л а более дл и те л ь н ы м Т 1/2
(12—14 ч) и отсутствием ди сульф ирам оподобного действия. П р и м е ­
няют при лечен и и ан аэр обн ы х и прото зой н ы х и н ф е к ц и й , включая
трихомоноз, а также при псевдомембранозном колите.

Н и тр оф ур ан ы
К ласс н и тр о ф у р а н о в включает ряд си н те ти ч ески х препаратов с
ш ироки м спектром активности. Они нарушают синтез белка в м и к ­
робной клетке и активируют процессы ПОЛ. К нитрофуранам редко
развивается резистентность. О сн овны е препараты — нитрофуранто-
ин, фуразидин, фуразолидон и нитрофурал.
6 2 6 <0* Клиническая фармакология -О Часть II ❖ Глава 26

Спектр активности. К н итроф уранам чувствительны стр еп то к о к ­

ки, стаф и лококки (кроме М К5А), энтерококки (включая некоторые
штаммы, резистентные к ванком ицину), многие грамотрицательные
бактерии (киш ечная палочка, клебсиеллы, энтеробактеры и др.), ус­
тойчивы с и н егн о й н ая палочка, протеи, серрации, анаэробы. Фура-
золидон, кроме того, активен в отнош ении некоторых простейших.
Побочные эффекты. Нитроф ураны очень часто вызывают п о б о ч ­
ные эф фекты . Наиболее часто, особенно в первые дни лечения, раз­
виваются диспептические расстройства (тошнота, рвота, боль в ж и ­
воте). Для про ф и л актики диспептических расстройств нитрофураны
назначают после еды, запиваю т молоком. Реже развиваются гепато-
токси чн ость (холестаз, желтуха и др.), н ей ротоксич н ость (нистагм,
внутричерепная гипертензия, периферические полиневропатии), ал­
лергические реакции. При недостаточности гл ю к озо- 6 -фосфатдегид-
рогеназы в эритроцитах может развиться острая гемолитическая ан е­
мия. Н и троф урантоин может вызывать бронхолёгочные поражения:
чаще острые (в первые дни п риёма появляются одышка, кашель, л и ­
хорадка, миалгия, э о зи н о ф и л и я , бронхоспазм, лобарная и н ф и льтра­
ция, альвеолярная и плевральная экссудация), значительно реже хро­
ни ч ески е (разви ваю тся при п ри ём е Препарата более 1 мес, чащ е у
ж е н щ и н старше 60 лет, характеризуются кашлем, постепенно нарас
тающей оды ш кой , развитием пневмог
отм ен ы п р е п а р а та структура и ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е лёгких
о б ы ч н о м е д л е н н о в о с с т а н а в л и в а ю т с я , о д н а к о в о з м о ж н о р азви ти е
необратимых лёгочных и зм ен ен и й . <1 уразолидон вызывает дисуль-
ф и ра м п од об н ы й эффект.
Противопоказания — беременное ъ, возраст менее 1 мес, тяжё-
лые наруш ения ф у н кц и й печени, поч ш н а я недостаточность (кроме
фуразолидона), тяжёлые заболевания н ервной системы, деф ицит глю-
к о з о - 6 -ф осф атдегидрогеназы .
Н и т р о ф у р а н т о и н и м еет в ы с о к у ю б и о д о с т у п н о с т ь при п р и ё м е
внутрь (почти 1 0 0 %), создаёт низкие ко н центрации в крови, так как
быстро метаболизируется в печени и тканях. Терапевтические к о н ­
центрации отмечают только в моче. П р оти в ом и кр обн ы й эф ф ект уси­
ли вается п ри щ е л о ч н о й р е а к ц и и моч и, а при кислой ослабляется,
Т 1/2 равен 1 ч. П ри почечной недостат очности экск рец ия препарата
уменьшается п р о п ор ц и он ал ь н о сн и ж ен ию клубочковой фильтрации,
терапевтические к о н ц ен тр ац и и в моч не создаются. П о к а за н и я —
и н ф е к ц и и мочевы водящ их путей (острый цистит, длительная тера
пия при хронических и нф екциях). Не с ледует назначать препарат при
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О 6 2 7

остром пиелонефрите (!), так как он не создаёт высоких к он ц ен тр а­

ций в ткани почек.
Фуразидин, как и нитрофурантоин, применяю т при лечении и н ­
ф екц ий нижних отделов мочевыводящих путей.
Ф уразолидон активен преимущ ественно в о тн о ш ен и и грамотри-
цательных бактерий (киш ечной палочки, сальмонелл, шигелл и др.),
действует на некоторые простейшие (лямблии, трихомонады). В от­
личие от нитрофурантоина он не создаёт терапевтических к о н ц ен т­
раций в моче, так как метаболизируется в печени. Высокие к о н ц е н т ­
р ац и и ф у р а зо л и д о н а отм ечаю т в просвете к и ш е ч н и к а . М етаболит
ф уразоли дон а ингибирует МАО и может вызвать п о вы ш ен и е АД и
расстройства психики (поэтому не следует сочетать фуразолидон с
адрен ом и м ети кам и и т р и ц и к л и ч е с к и м и антидепрессантами). Ранее
препарат ш и р о к о п р и м е н я л и при к и ш е ч н ы х и н ф е к ц и я х , о д н а к о в
современные схемы терапии он не входит. Основное показание к п р и ­
менению фуразолидона — лямблиоз.
Нитрофурал в России известен под торговым названием фураци-
лин. Его п рим еняю т только местно в виде 0,02% раствора. Однако, к
нитрофуралу резистентны многие возбудители нозокомиальных ин­
ф е кц и й (клебсиеллы, серрации, синегн ой н ая палочка и др.), п о э то ­
му как антисептик он м алоэф ф екти вен . Н ео б о сн овано п р и м ен ен и е
н и т р о ф у р а л а при с т р е п т о к о к к о в о м т о н з и л л о ф а р и н г и т е , та к как
Р-гемолитический стрептококк группы А устойчив к препарату. Н и т ­
рофурал может вызывать местные аллергические реакции, в ы с о к о ­
токсичен. П р и приёме внутрь может вызвать тяжёлые пер и ф ери чес­
кие полиневропатии и острый гемолиз эритроцитов.

П роизводны е 8 -окси хи н ол и н а

Из производных 8 -окси х и н о л и н а в России используют нитроксо-

лин. О сновное клиническое значение препарата — действие на гра-
мотрицательные энтеробактерии (кишечную палочку, протеи и др.).
Н и троксоли н хорошо всасывается из ЖКТ, но создаёт высокие к о н ­
центрации л и ш ь в моче (при этом моча окрашивается в ш а ф р а н н о ­
жёлтый цвет). П ри м ен я ю т как препарат резерва при лечении остр о­
го н еослож нённого цистита. Может вызывать нейротоксические ре­
ак ц и и (головную боль, головокруж ение, парестезии и др.), боли в
животе, тошноту, рвоту, диарею. П р и назначении препарата следует
соблюдать суточные дозы и не приним ать его более 10 дней. П р о т и ­
6 2 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II ❖ Глава 26

вопоказан новорож дённы м, при беременности и кормлении грудью,

патологии пер и ф ери ческ ой нервной системы, пораж ениях зритель­
ного нерва, тяжёлых заболеваниях печени, почечной недостаточности.
Д озирован и е анти м икро б н ы х препаратов разных групп представ­
л ен о в табл. 26-14.

Таблица 26-14. Дозирование антимикробных препаратов разных групп

Пути, режимы Длительность
МНН Доза введения терапии
1 2 3 4
Ванкомицин 2 г в сутки В/в в течение --
не менее 1 ч!
По 1 г Каждые 12 ч --
По 0,5 г Внутрь, каждые 6 - 8 ч --

Хлорамфеникол 50—75 мг/кг/сут Внутрь и паренте­

рально, в 4 приёма
(введения)
Фузидовая По 0 ,5-1 г Внутрь каждые 8 ч, --
кислота за 1 ч до еды
0,5 г В/в капельно, --
каждые 8 ч
Полимиксин В 1,5—2,5 мг/кг/сут В/в, в/м в 3 - 4 вве­ --
(не более 0,2 г/сут) дения
Линезолид По 0 ,4 - 0 ,6 г Внутрь или в/в, --
каждые 12 ч
Метронидазол 0,25 г 3 раза в сутки Внутрь
или по 0,4—0,5 г
2 раза в сутки
По 0,5 г каждые В/в --
8-12 ч
Тинидазол В первый день Внутрь в 1—2 при­
2 г/сут в один п р и ­ ёма
ём, далее по 1 г/сут
в 1—2 приёма
Для профилактики Внутрь за 12 ч --
2г до опер •ации
Орнидазол По 0,5 г Внутрь каждые 12 ч --

Нитрофурантоин По 0,05—0,1 г Внутрь каждые 6 ч

во врех1Я или после
еды
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 629

Окончание табл. 26-14

1 2 3 4
Фуразолидон По 0,1 г Внутрь, каждые 6 ч —
после еды
Ко-тримоксазол При инфекциях лёг­ Внутрь, каждые 12 ч
кой и средней степе­
ней тяжести по 0,96 г
Для профилактики Внутрь, 1 раз в день
пневмоцистной
пневмонии 0,96 г
При тяжёлых инфек­ -- --
циях 10 мг/кг/сут
При пневмоцист­ В/в капельно, 3 нед
ной пневмонии в 2—3 введения
20 мг/кг/сут
Р иф ам пиц ин 0,45—0,6 г/сут Внутрь, в 1—2 приёма --
за 1 ч до еды
При туберкулёзе Внутрь, в 1 приём
10—20 мг/кг/сут
внутрь в 1 приём или
0,45-0,6 г/сут в/в ка-
пельно в течение 3 ч
При инфекции, выз­ Внутрь, в/в 2 раза --
ванной МК.5А, 0,45 г в сутки
Фосфом ицин При цистите 3 г Внутрь Однократно
или 2 дозы
через 24 ч
Мупироцин Кожная и назальная 2—3 раза в день на 5 - 7 дней
мази поражённые участки
кожи или в оба носо­
вых хода

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковые средства включают природные антибиотики и

синтетические препараты. В зависимости от химической структуры
противогрибковые препараты (анти м и коти ки ) подразделяют на груп­
пы по спектру активности, о соб ен н о стя м ф а р м а к о к и н е т и к и и к л и ­
нического при м ен ен и я (табл. 26-15).
630 О- Клиническая фармакология <0* Часть II -О* Глава 26

Таблица 26-15. Классификация противогрибковых препаратов

Применение
Химическая группа
системное местное
Полиены Амфотерицин В Нистатин
Натамицин

Азолы
• Имидазолы Кстоконазол Клотримазол
Миконазол
Бифоназол
Оксиконазол
• Триазолы Флуконазол
Итраконазол
Аллиламины Тсрбинафин Нафтифин
Прочие Гризсофульвин Хлорнитрофенол
Калия йодид

Полнены
П олнены — природные антибиотики, обладающие ф унгицидны м
действием и самым ш и р о к и м среди противогрибковых Л С спектром
активности т у Н г о . Однако при местном п ри м ен ен и и они действуют
л и ш ь на грибы семейства СапсИс1а. П о л и ен ы связываются с эргосте-
ролом мембраны гриба, что приводит к наруш ению её целостности и
гибели клетки. К полиенам относят ам ф о тер и ц и н В, п р и м ен яем ы й
для лечения системных микозов, а также нистатин и натамицин, и с­
пользуемые при местных грибковых поражениях.
Н истатин — первый п ри р одн ы й противогрибковый антибиотик.
П о химической структуре он близок к ам ф отериц и н у В, но т о к с и ч ­
нее. Препарат назначают местно и внутрь (действует л и ш ь на грибы
семейства СапсИс1а). Он практически не всасывается из ЖКТ, с п о ­
верхности кожи и при интравагинальном введении, хорошо п ер ен о ­
сится, иногда вызывает ди спептические расстройства. П о к а за н и я к
п р и м ен ен и ю — местное лечение кандидоза полости рта, пищевода,
к и ш еч ни ка, кожи и слизистых оболочек. В связи с эф ф ективностью
л и ш ь при непосредственном контакте с грибами, необходимо обес­
печить достаточно длительное со п р и к о с н о в е н и е препарата с п о р а ­
ж ён но й поверхностью (например, при кандидозе полости рта н е о б ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... Ф 631

ходимо после еды разжёвывать таблетки). П ро ф илакти ческое п р и ­

менение нистатина внутрь (одновременно с антибиотиками) н еобос­
нован© с м едицинской и экон ом и ческой точек зрения.
Н атам ицин также применяю т местно и внутрь для местной тера­
пии кандидоза. Он входит в состав ко м б и ни ро ван ны х препаратов.
А м ф о т е р и ц и н В — п о л и е н о в ы й а н т и б и о т и к для вн утривенного
введения, обладает ш ироки м спектром ф унгицидной активности. Его
считают препаратом выбора при больш инстве системных микозов.
А мф отерицин В имеет высокую токсичность. С целью её сниж ения
разработан препарат ам ф отерицин В л и посомальны й, лучше п ерен о ­
симый больн ы м и . К а м ф о т е р и ц и н у В чувствительно бо л ь ш и н ст во
грибов, вы зы ваю щ их системные м и ко зы у людей (кандиды, аспер-
гиллы, бластомицеты, гистоплазмы, кри п тококк, кокцидиоид, пара-
кокцидиоид, споротрикс, мукор). Преперат проникает во многие т к а ­
ни и среды организма, особенно хорошо в воспалительные экссудаты,
депонируется в печени и других органах, плохо проходит через ГЭБ,
выделяется почками в н еи зм ен ён н ом виде. Т 1/2 равен 24—48 ч, но при
многократных введениях может возрастать до 2 нед вследствие куму­
л яци и препарата в тканях. П о к а за н и я к п ри м ен ен и ю — системные
микозы, а также (иногда) л ей ш м ан и о з. П р и м е н е н и е ам ф отер иц и н а
В л и п о с о м а л ь н о г о п ред почтительно при сопутствующей почечной
недостаточности и плохой переносим ости ам ф о те р и ц и н а В. В п ер­
вые 30—45 мин введения возмож ны острые побочны е реакции (о з ­
ноб, лихорадка, оды ш ка, головная боль, артериальная гипотензия,
нарушения ритма сердца). Для проф илактики этих побочных э ф ф е к ­
тов п рименяю т анальгетики, антигистаминны е препараты, глюкокор-
тикоиды. Н ередко отмечают п р о явл ен и я н еф р о -, гематотоксичнос­
ти, м е с т н о р а з д р а ж а ю щ е г о д е й с т в и я ( ф л е б и т ы , т р о м б о ф л е б и т ы ) .
Н е ф р о т о к с и ч н о с т ь а м ф о т е р и ц и н а В во з р а с т а е т при с о ч е т а н и и с
аминогликозидами, п о л и м и к с и н ом В, ц и кло с п ор и н ом , диуретиками,
цитостатиками.

Азолы

Азолы — синтетические соединения. В зависимости от количества

атомов азота в п я т и ч л е н н о м азо л ьн о м кольце их подразделяю т на
имидазолы и триазолы. Азолы о казы ваю т ф унгистатическое д е й с т ­
вие и обладают ш и р о к и м сп ектром п р о ти во гри бко вой активности,
варьирующей у отдельных препаратов. Азолы ингибируют цитохром
632 Ф Клиническая фармакология 4* Часть I <0* Глава 26

Р450-зависимую а-диметилазу, участвующую в превращении ланос

терола в эргостерол (о с н о в н о й структурный к о м п о н е н т грибковой
мембраны). Группа азолов включает препараты для лечения си стем ­
ных и поверхностных микозов.

Имидазолы
П р еп а р аты этой группы в о с н о в н о м пр именяю т м естно в виде
м а з е й , к р е м о в , сп р е е в , с у п п о з и т о р и е в . Юкотримазол при н ару ж -
ном п р и м е н е н и и хор ош о п р о н и к а е т в эпи цермис и создаёт в нём
высокие ко нцентрации. При интравагиналь ном п р и м ен ен и и может
всасываться 3—10% препарата. Клотримазол пр и м ен яю т при дерма-
томи козах и кандидозах кожи и слизистых с болочек. Другие имида-
золы для м естн о го п р и м е н е н и я п р и н ц и п и а л ь н о не о тли чаю тся от
клотримазола.
Для л еч ен и я си стем н ы х м и ко зов примем яют кетоконазол, обла-
д а ю щ и й ш и р о к и м сп е к т р о м ак т и вн о сти (к андиды, бластомицеты ,
криптококк, к о к ц и д и о и д ,п а р а к о ц и д и о и д , гг стоплазмы, споротрикс)
и в ы с о к о й то к с и ч н о с т ь ю . Он х ор о ш о всасы вается из Ж К Т (в же-
лудке в к и сл о й среде образуется растворил ая ф ор м а), би о д осту п -
ность равна 75%. Препарат плохо проникает через ГЭБ, метаболизи-
руется в печени, выделяется преимуществен 1 0 через ЖКТ. Т 1/2 равен
6—10 ч и не з ав и си т от ф у н к ц и о н а л ь н о г о Состояния почек. К ето
к о н а з о л п р и м е н я ю т при с и с т е м н ы х мико: ах, л е ч е н и и к а н д и д о з а
различной л о кал и зац и и (препарат II ряда), д ерм ато м и козо в. В ви-
де ш ампуня его используют при себорейно и дерматите волосистой
части головы , в ы з в а н н о м РШ гозрогит оуа 1е. В о з м о ж н о р а з в и т и е
геп ат о то кси ч ес ко го де й стви я (чаще в виде бе с с и м п т о м н о го п о вы -
ш е н и я ак т и в н о с т и т р а н с а м и н а з , иногда со тр ов о ж даю щ его ся ж ел-
тухой), э н д о к р и н о п ат и й : у мужчин — антиан дрогенное действие (ги-
н е к о м а с т и я , о л и г о с п е р м и я , и м п о т е н ц и я ) вследствие у м е н ь ш е н и я
с е к р е ц и и т е с т о с т е р о н а , у ж е н щ и н — нару ш е н и я м е н с т р у а л ь н о г о
цикла. А нтациды , и н ги б и то ры пр ото н н о го насоса, блокаторы гис-
там и н овы х Н -рецепто ро в и х оли ноб локаторы уменьш аю т вса сы ва­
ние к ето ко н азо л а вследствие у м ен ь ш ен и я кг слотности содержим ого
желудка. Так как к ет о к о н а зо л и н гибирует и з о ф е р м е н т ц и то х р о м а
Р -45 0 ЗА4, он угн ета ет м е т а б о л и з м ц и к л е с п о р и н а , г л ю к о к о р т и -
коидов, н е п р я м ы х а н ти к о а гу л я н то в и повь ш ает их к о н ц е н т р а ц и и
в крови.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... ❖ 633

Триазолы
Ф луконазол активен в отн ош ен и и кандид (кроме СапЛШа %1аЪга1а
и С. кгт е' 1) и возбудителей к р и п т о к о к к о з а . П р е п а р а т п р и м е н я ю т
внутрь и в/в. Флуконазол хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступ­
ность (75%) не зависит от приёма п ищ и и кислотности желудочного
содержимого. Высокие к он центрации препарата отмечают в м о к р о ­
те, синовиальной и перитонеальной жидкостях, вагинальном се кр е­
те. П р о н и к ает через ГЭБ (к о н ц ен тр а ц и я в ли кворе составляет 70%
сывороточной), не метаболизируется и выводится почками. Т |/2 р а­
вен 30 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 5 сут.
Как правило, флуконазол назначают 1 раз в сутки. П о казан и ям и к
п р им енению служат все виды кандидоза, включая висцеральные ф о р ­
мы, кандидозный менингит, кандидозный вагинит (150 мг однократ­
но внутрь), дерматофитозы. Флуконазол — препарат выбора для л е ­
чения к р и п ток окк ово го м ен и н ги та у больных С П И Д о м . П обочные
эф фекты вызывает редко (в основном диспептические расстройства).
Вследствие угнетения цитохрома Р450 ф лукон азол замедляет мета­
болизм фенитоина, теофиллина и непрямых антикоагулянтов. Р ифам-
пицин снижает концентрацию флуконазола в крови.
И т р ак о н азо л по ш ироте п р о т и в о г р и б к о в о го сп ектра н еско л ь ко
превосходит флуконазол. В отличие от последнего он также действу­
ет на аспергиллы. Итраконазол хорошо всасывается из ЖКТ, но л иш ь
при нормальной секреции соляной кислоты в желудке. Биодоступ­
ность лучше при приёме во время еды (более 80%), чем натощак (55%).
В отличие от флуконазола он не п роникает через ГЭБ. Препарат ме-
таболизируется в печени, выделяется кишечником. Т равен 30—45 ч
и не меняется при почечной недостаточности. И траконазол п р и м е ­
няют при аспергиллёзе, кандидозе различной л о к ал и зац и и , д е р м а ­
томикозах (включая тяжёлые пораж ения кистей, стоп), он и хом и ко-
зах и др. И н о г д а в ы з ы в а е т тош ноту, го л о вн у ю боль, п о в ы ш е н и е
активности трансаминаз, а в дозах 400—600 мг/сут возможны водно­
электролитные нарушения, артериальная гипертензия, н адпочечн и ­
ковая недостаточность. И траконазол торм озит печёночный метабо­
лизм и усиливает действие непрямых антикоагулянтов, пероральных
п ро ти во д и аб е ти ч ески х п репаратов, п о в ы ш а е т то к с и ч н о ст ь ц и к л о ­
спорина, дигоксина. Недопустимо сочетание итраконазола с мида-
золамом и статинами (опасность развития рабдомиолиза). Сниж аю т
к о н ц ен тр ац и ю итраконазола в плазме крови блокаторы г и стам и н о ­
вых Н 2-рецепторов, ингибиторы протонного насоса и антациды (ухуд­
634 Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 26

ш ение всасывания вследствие повыш ения рН желудочного содерж и­

мого), а также р и ф а м п и ц и н , рифабутин, фенобарбитал, ф е н и т о и н ,
карбамазепин и изониазид (ускорение метаболизма).

Аллиламины
Ф у н ги ц и д н о е действие ал л и ла м и н о в связан о с и н ги б и р о ван и ем
скваленэпоксидазы, катализирующей преобразование сквалена в ла-
ностерол, что приводит к тор м о ж ен и ю синтеза эргостерола и н ару­
ш ен и ю ф у н к ц и й грибковой мембраны.
Тербинафин — основной препарат этой группы, действует на дер-
матомицеты, возбудитель отрубевидного л и ш ая и некоторые другие
грибы. Его назначаю т при терап и и д ер м атом и ко зов, он и х ом и коза,
отрубевидного ли ш ая (местно). Препарат п рим еняю т внутрь (биодо­
ступность 7%) и местно, хорош о п ер еносится больными. Т ерб и н а­
ф и н накапливается в роговом слое эпидермиса, ногтевых п л а с т и н ­
ках, в о л о с я н ы х ф о л л и к у л а х . Т 1/2 р авен 11—17 ч, в о з р а с т а е т п ри
почечной и печёночной недостаточности. К о н ц е н тр ац и я препарата
в крови снижается при сочетании с индукторами м и кросом альн ы х
ферментов печени и повышается при сочетании с их ингибиторами.

Прочие противогрибковые препараты

Гризеофульвин — природный антибиотик, продуцируемый л уч и ­
стым грибком рода РетсНИит. Препарат угнетает митотическую а к ­
тивность грибов и нарушает синтез ДН К, п рим еняю т только при д е р ­
м атом и козах (препарат II ряда). К л и н и ч е с к и й э ф ф е к т развивается
медленно. Н азн ач аю т внутрь, ж ирная п и щ а способствует в са сы в а­
нию. Гризеофульвин накапливается в клетках эпидермиса, ногтях и
волосах, метаболизируется в печени, выделяется почками. Т |/2 равен
10—20 ч. П р еп ар ат может вызвать головную боль, головокружение,
с н и ж е н и е ап п ет и т а, тошноту, ди ар ею , бессо н н и ц у , чувство у т о м ­
ления, ф отосенсиб илизац ию , аллергические реакции (возмож на
перекрёстная аллергия с п ен и ц ил л и н ам и , так как гризеофульвин п р о ­
дуцируется лучистым грибом рода РепкИИит), нарушение кроветво­
рен и я, в о л ч ан о ч н о п о д о б н ы й синдром. Гризеофульвин — индуктор
м икросом альны х ферментов печени, поэтому он ускоряет метаболизм
непрямых антикоагулянтов и пероральных контрацептивов; по тен ц и ­
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -Ф- 6 3 5

рует действие алкоголя. Барбитураты ослабляют эф ф ект гризеофуль-

вина, ухудшая его всасывание в к и ш е ч н и к е и усиливая метаболизм.
Калия йодид в виде н асы щ ен н о го раствора применяю т внутрь как
препарат резерва при споротрихозе. Часто вызывает тошноту и рво­
ту, изм енение ф ун кц и й щ итовидной железы, ли м ф аден оп атию , н а­
бухание подчелюстных слю нны х желёз, п роявления йодизма (к о ж ­
ная сыпь, ринит, конъюнктивит, стоматит, ларингит, бронхит).
Х лорнитрофенол — производное фенола, оказывает фунгицидное
действие на дерматомицеты и кандиды, вызывает окраш ивание кожи
в жёлтый цвет. Препарат назначаю т местно при дерматомикозах.
Д озирование противогрибковых препаратов представлено в
табл. 26-16.

Таблица 26-16. Дозирование противогрибковых препаратов

Пути, режимы Длительность
мнн Доза введения терапии
1 2 3 4
Нистатин 0,5—] млн ЕД Внутрь, каждые 6 ч
При кандидозе по­ Внутрь, каждые 6 - 8 ч
лости рта и пищево­ после еды
да держать таблетки
во рту до полного
рассасывания
При кандидозном И нтравагинально
вульвовагините по
1—2 вагинальных
таблетки на ночь
Амфотерицин В 0,7—1,5 мг/кг/сут В/в капельно в 400 мл
5% раствора глюко­
зы со скоростью
0 ,2 -0 ,4 мг/кг/ч (при
массе тела 70 кг 50—
100 мг в течение 6 ч)
При лейшманиозе 8 нед
0 ,5 -1 мг/кг через
день
Кетоконазол 0,4 г Внутрь, 1 раз в сутки 6—12 мес
При кандидозном 5 дней
вульвовагините
0,4 г/сут
636 ❖ Клиническая фармакология -О- Часть II ❖ Глава 26

Окончание табл. 2 6 -1 6
1 2 3 4
Клотримазол Вагинальные Интравагинально
таблетки по 0,1 г
1% крем, раствор Местно
Флуконазол 0 ,2 - 0 ,4 г/сут Внутрь или в/в 7 - 1 4 дней
капельно 1 раз в день и более
При кандидозном Внутрь Однократно
вульвовагините 0,15 г
Итраконазол При кандидозе Внутрь, в 1—2 при­ 15 дней
слизистой оболочки ёма
ротовой полости и
глотки 0,1—0,2 г/сут
При кандидозном Внутрь, каждые 12 ч 1 день
вульвовагините 0,2 г или внутрь, 1 раз 3 дня
в сутки
При дерматофито- Внутрь, 1 раз в сутки 30 дней
зах 0,1 г или или
0,2 г. каждые 12 ч 7 дней
При онихомикозах Внутрь, 1 раз в сутки 3 мес
0,2 г
При системных Внутрь, в/в, в/м, 6—12 мес (при
микозах 0,1—0,2 г каждые 12 ч сопутствующей
ВИЧ-инфекции
пожизненно)
При угрожающих В/в, в/м, каждые 8 ч 3 дня
жизни состояниях
доза насыщения
по 0,2 г |
Гризеофульвин 0,25-0,5 г Внутрь, кажды е 12 ч
При поражении 2—6 нед
кожи и волос
При поражении 6—12 мес
ногтей --------------------- 1
-----------

П Р О Т И В О В И Р У С Н Ы Е П РЕП А РА Т Ы

П о с р а в н е н и ю с успехами, до сти гн уты м и з; I п оследни е д е с я т и -

летия в химиотерапии заболеваний, вызванных бактериями, п роти -
вовирусная терап и я в целом остаётся ещё недо статочно успеш ной.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -Ф- 6 3 7

В первую очередь это связано со сп ец и ф и ч ес ко й структурой и те с ­

ным метаболическим взаимодействием вирусов с клетками м ак р о о р ­
ганизма. В настоящ ее время существует о г р а н и ч е н н о е количество
противовирусных препаратов с к л и н и ч ес к и д о к а за н н о й э ф ф е к т и в ­
ностью.
К л а сси ф и ка ц и я противовирусных препаратов по преимущ ествен­
ному назначению (антиретровирусные препараты, применяемые при
В И Ч -и н ф и ц и р о в а н и и , в дан ном разделе не рассмотрены).
• Противогерпетические — ацикловир, валацикловир, пенцикловир,
ф а м ц и к ло в и р .
• Противоцитомегаловирусные — ганцикловир, фоскарнет натрий.
• Противогриппозные.
— Блокаторы М 2-каналов — амантадин, римантадин.
— Ингибиторы нейроаминидазы — занамивир, озельтамивир.
• С р а с ш и р е н н ы м спектром акти вн ости — ри б а в и р и н , ламивудин,
и н терф ерон ы .

Противогерпетические препараты
А цикловир — синтетический аналог нуклеозида 2 ’-дезоксигуано-
зина, родоначальник группы ингибиторов вирусной Д Н К -п о л и м е р а -
зы. А ц и кл ови р представляет собой пролекарство. В клетках, и н ф и ­
цированных герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом,
происходят ф о с ф о р и л и р о в а н и е препарата и его превращение в а к ­
тивное соединение — а ц и к л о ви р трифосфат, ингибирую щ ий Д Н К -
полимеразу вирусов. Низкая токсичность препарата обусловена тем,
что в н е и н ф и ц и р о в а н н ы х клетках образуется л и ш ь незначительное
к о л и ч е с т в о а ц и к л о в и р а т р и ф о с ф а т а ( к о н ц е н т р а ц и я в 4 0 —100 раз
ниже, чем в клетках, поражённых вирусами), а также высокой и зб и ­
рательностью в отнош ении вирусной Д Н К . К ацикловиру наиболее
чувствительны вирусы Негрех зут р кх типов 1 и 2, в 10 раз менее чув­
ствителен вирус УагкеПа 1051ег, малочувствителен цитомегаловирус.
Биодоступность при приёме внутрь низкая (1 5 -2 0 % ), кон ц ен трац и и
в крови нестабильные. Препарат хорошо проникает в ткани и орга­
ны, в том числе Ц Н С , незначительно всасывается через кожу и с л и ­
зистые оболочки, экскретируется преимущественно почками (60—90%
дозы в неи зм ен ён н ом виде). Т равен 2—3 ч, при почечной недоста­
638 -О- Клиническая фармакология <0* Часть II <0* Глава 26

точности — до 20 ч. П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы а ц и к л о в и р а пр оявл яю тся

весьма редко (чаще при внутривенном введении). Возможны т о ш н о ­
та, диарея, п роявлен и я н ей ротоксичн ости (сонливость, тремор, су­
дороги, психические расстройства) и неф ротоксичности (кристаллу-
рия, обструктивная н еф р о п а ти я ). Вероятность развития побочных
э ф ф е к т о в п о в ы ш а ю т б ы стро е введение п реп арата, вы сок ие д о зы ,
обезвоживание, почечная недостаточность, сочетание с другими ней-
ро- или неф р ото кси ч н ы м и Л С , интерф ероном, метотрексатом. А ц и к ­
ловир назначают для лечения и н ф екц и и , вызванной вирусом простого
герпеса (типы 1 и 2), в том числе генитального герпеса у ж е н щ и н ,
поражений кожи и слизистых оболочек, головного мозга; и н ф екц и й ,
вызванных вирусом УапсеИа ъоМег (ветряной оспы, опоясывающ его
л и ш ая, п н евм он и и , энцефалита). При местном применении а ц и к л о ­
вир менее эф ф ект и вен , его не следует применять при рецидивирую ­
щем течении инф екц и и .
В алацикловир — в ал и н овы й э ф и р ац и к л о ви ра, предназначен для
п ри ём а внутрь. В Ж К Т и печени вал ац и кл ови р гидролизуется с в ы с ­
вобож дением свободного ац и кл ови р а. О с н о в н о е отличие валацик-
л о в и р а от а ц и к л о в и р а — более высокая биодоступность (выше 50%).
П р еп арат п р и м е н я ю т при и н ф ек ц и я х , вы званны х Я. 51тр1ех, о п о я ­
сы в аю щ ем л и ш а е без сопутствую щ его и м м у н о д е ф и ц и т а , для п р о ­
ф и л а к т и к и ц и то м е га л о в и р у с н о й и н ф е к ц и и после т р а н с п л а н т а ц и и
почек.
П ен ц и к л о в и р по химической структуре и спектру активности б л и ­
зок к ацикловиру, но эф ф екти вн ее на поздних стадиях Я. 1аЫаИ$ (п а ­
пула, везикула), внутриклеточный Т длительнее (до 20 ч), поэтому
п ротивовирусный эф ф е к т более стойкий. П р и м е н я ю т только местно
при герпетическом пораж ении кожи и слизистых оболочек, вы зван ­
ном Я. $'тр1ех у больных без иммунодефицита.
Ф а м ц и к л о в и р — э ф и р п е н ц и к л о в и р а , предназначен для п р и ём а
внутрь. Х о р о ш о всасывается из ЖКТ, биодоступн эсть при п р и ем е
натощ ак равна 70—80%. П ри всасывании, а далее г. крови и печени
ф а м ц и кл о в и р превращается в пенцикловир. Экскре ируется преиму-
щественно почками (70% в активной форме). Т |/2 равен 2 - 2 , 5 ч, при
почечной недостаточности увеличивается. Ф ам цикловир п р и м е­
няю т при ин ф екц и ях, вызванных Я. $1тр1ех (генитат ьный герпес, п о ­
р аж ен и я кож и и сл и зи сты х о б о л о ч ек), при о п о я с ы в а ю щ е м л и ш а е
у больных без иммунодефицита. Препарат хорошо переносится, в ред­
ких случаях может вызвать тошноту, диарею, голозную боль, го л о­
вокружение.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О- 639

Противоцитомегаловирусные препараты
О с н о в н о й препарат этой группы — ган ц и к л о в и р , гораздо реже
назначают ф оскарнет натрий. Препараты обладают высокой т о к с и ч ­
ностью, их следует применять под строгим врачебным контролем.
Ганцикловир — аналог 2 ’-дезоксигуанозина, близкий по структу­
ре к ацикловиру. В клетках, поражённых цитомегаловирусом или гер­
п е т и ч е с к и м и вирусами, п р е в р а щ а е т с я в г а н ц и к л о в и р т р и ф о сф а т,
и н г и б и р у ю щ и й в и р у сн у ю Д Н К - п о л и м е р а з у . П ри п р и ё м е внутрь
имеет низкую (5—9%) биодоступность, проникает во многие органы,
вклю чая сетчатку глаза и Ц Н С , выделяется п о ч кам и . Т 1/2 из к р о ­
ви р авен 2—4 ч, из к л ето к — 12 ч, при п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с ­
ти — до 30—40 ч. Побочные э ф ф ек т ы развиваются очень часто и у 1/3
п а ц и е н т о в б ы в аю т п р и ч и н о й п р е ж д е в р е м е н н о й отм ен ы п р е п а р а ­
та. Возможны проявления гематотоксичности (у 20—40% пациентов),
н е ф р о - и н е й р о т о к с и ч н о с т и , н а р у ш е н и я ф у н к ц и й Ж К Т и другие
осложнения. Следует помнить о лекарственных взаимодействиях ган-
цикловира. Ц иклоспорин и ам ф отерицин В повыш аю т кон ц ен т­
рацию ганцикловира, а ганцикловир повыш ает к онцентрацию ц и к ­
л осп ори н а в крови.
Ф о ск ар н ет натрий отличается по хи м и ческой структуре и меха­
низму действия от ац и клови ра и ганцикловира. Препарат действует
на цитомегаловирус и штаммы герпетических вирусов, резистентные
к ацикловиру. П р и м е н я ю т только внутривенно. Он часто вызывает
поражение почек, тяжёлые электролитные наруш ения, нейро- и ге-
матотоксические реакции. Ф оскарн ет натрий п ри м ен я ю т при тя ж ё­
лых формах ц и том егаловирусной и н ф е к ц и и при н е э ф ф е к т и в н о с т и
ганцикловира или его непереносим ости , иногда при герпетических
и н ф екц и ях в случае резистентности возбудителей к ацикловиру.

Противогриппозные препараты
Б л о к а т о р ы М 2- к а н а л о в

Препараты этой группы, блокируя ионные М 2-каналы вируса грип­

па, нарушают его способность п ро н и кать в клетки и высвобождать
ри бо н у кл ео п р о те и д . Таким обр азом угнетается в аж н ей ш ая стадия
репликации вирусов. Амантадин и римантадин действуют только на
вирус гриппа А.
6 4 0 ❖ Клиническая фармакология Часть 11 ❖ Глава 26

Амантадин — первый проти вогри п п озн ы й препарат с доказанной

клинической эффективностью. В настоящее время как противовирус­
ное средство в России не назначают. В связи с наличием доф аминер-
гической активности амантадин применяют при болезни Паркинсона.
Римантадин — отечественный препарат, близкий аналог аманта-
дина. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Высокие к он ц ен трац и и с о ­
здаются в тканях, а также слизи полости носа, слюне, слёзной ж и д ­
кости. Р имантадин проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени
(75% дозы), выводится почками. Т равен 1-1 [5 сут. П о к а за н и я к
п р и м е н е н и ю — л е ч ен и е и п р о ф и л а к т и к а г р и п п а , в ы з в ан н о г о в и ­
русом А. Л еч ен и е р и м а н т а д и н о м следует начин ать не позднее чем
через 18—24 ч после появления первых симптомо в заболевания. Про-
ф и л ак т и ч е ск и его п р и н и м а ю т (эф ф е к ти в н о с ть 170—90%), если про
тивогриппозная вакци н ац и я не проводилась ил^ с момента её про
ведения п рош ло менее 2 нед. П репарат обычно х орошо переносится,
иногда вызывает головную боль, головокружение, раздражительность,
нарушение кон ц ен трац и и внимания.

Ингибиторы нейроаминидазы

Препараты этой группы активны в отношении вирусов гриппа А и В.

Следует отметить, что п ри м ен ен и е для лечег ия и п роф и лактики
гриппа многих других препаратов, таких как д рбазол, оксоли н овая
мазь, теброф ен, флореналь, интерф ерон в виде носовых капель, не
имеет достаточных о сн о в а н и й с точки зрения доказательной меди-
ц и н ы , поскольку их э ф ф е к т и в н о с т ь не изучена в ран д ом и зи рован-
ных клинических исследованиях.

Препараты с расширенным спектром активности

Ри бав ири н — синтетический аналог нуклеоз ида гуанозина, нару-
ш ает синтез р и б о н у к л е о п р о т е и д о в , и н ф о р м а ц и о н н о й Р Н К , инги
бирует Р Н К -п о л и м ер азу, что приводит к угнет ен и ю ранних этапор
вирусной тр анскрипции. Препарат активен в от н ош ении многих ви
русов. Биодоступность ри бави р ин а при приёме йнутрь равна 3 5 -4 5 %
при и н гал яц и он н ом п ри м ен ен и и отмечают выс экие концентрации р
дыхательных путях. П р о н и к ает через ГЭБ, мет аролизируется в пече
ни, выделяется п р еи м ущ ествен н о почками. Т равен 30—60 ч, чт<Ь
Г2
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... 641

обусловлено м е д л е н н о й э л и м и н а ц и е й п р е п а р а т а из эр и тр о ц и то в .
Рибавирин — высокотоксичный препарат, часто вызывает побочные
эф фекты. При и н галяц и он н ом введении возможны местные реакции
в виде сыпи, зуда, раздражения кожи, слизистых оболочек глаз и д ы ­
хательных путей, бронхоспазма (могут развиться и у медицинского
персонала, поэтому ингаляционное введение допустимо только с ис­
пользованием небулайзера). Отмечают также проявления гематоток­
сичности (анемию, л и м ф о ц и то п ен и ю ), нейротоксичности (головные
боли, чувство усталости, раздражительность, бессонницу), металли­
ческий привкус во рту, боли в животе, тошноту, метеоризм. Р ибави­
рин оказывает тератогенное действие. П о ка зан и я к п р и м ен ен и ю —
тяжёлые бронхиолит и п невм ония, вызванные р е с п и р а то р н о -с и н ц и ­
ти ал ь н ой и н ф е к ц и е й (п о д твер ж д ё н н о й ) у н о во ро ж дён н ы х и детей
раннего возраста (длительная ингаляция), гепатит С (внутрь, сочетают
с препаратами и нтерф ерона альфа), лихорадка Ласса и геморрагичес­
кая л ихорадка с почечным си н д р о м о м (в/в). П р о т и в о п о к а за н и я —
б е р ем ен н о ст ь , почечная н ед о стато ч н ость в т е р м и н а л ь н о й стадии,
анемия, тяжёлая сердечная недостаточность.
Л амивудин — синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина.
В клетках, поражённых вирусом, он активируется, превращаясь в л а­
мивудин трифосфат, ингибирующий ДНК.-полимеразу вируса гепати­
та В и обратную транскриптазу ВИЧ. П ри монотерапии к препарату
может быстро развиться резистентность. Биодоступность при приёме
внутрь равна 86—88%. Ламивудин частично метаболизируется, выво­
дится почками. Т |/2 равен 5—7 ч, возрастает при почечной недостаточ­
ности. П оказания — хронический гепатит В и В И Ч -и н ф екц и я (обяза­
тельно в комбинации с другими антиретровирусными ЛС). Иногда при
приёме ламивудина отмечают диспептические расстройства, возмож­
ны проявления гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз,
гепатомегалия со стеатозом), панкреотоксичности, нейротоксичности
(быстрая утомляемость, головная боль, бессонница, периферические
невропатии), гематотоксичности (н ейтропения, анемия).
Интерфероны — би о л о г и ч еск и акт и в н ы е белки, си н тези руем ы е
клетками макроорганизма в ответ на и н ф и ц и р о ван и е внутриклеточ­
ными м и кроорган и зм ам и , в первую очередь вирусами. По структуре
и биологическим свойствам И Ф Н подразделяют на три вида: а , (3 и у.
По способу получения выделяют лей коц и тарн ы е, лимфобластоидны е
и реком би н ан тн ы е И Ф Н .
В качестве п ро ти в о в и р у с н ы х Л С н аи более ш и р о к о использую т
р ек о м б и н ан тн ы е и н терф ер он ы альфа. О с н о в н о й механизм их п р о ­
642 -Ф- Клиническая фармакология -0* Часть II О- Глава 26

ти в о в и р у с н о го д е й с т в и я — п о д а в л ен и е с и н т е з а вирусных белков.
И н терф ер он ы альфа не обладают сп ец и ф ич н остью и подавляют р еп ­
ли кац и ю различных вирусов. Основное клиническое значение имеет
их активность в отн ош ен и и вирусов гепатитов В, С и О. В последние
годы разработаны п эги н терф ерон ы альфа, получаемые п р и со ед и не­
нием к И Ф Н молекул полиэтиленгликоля. Они имеют больший Т |/2
(40 ч) и э ф ф е к т и в н е е . Л е й к о ц и т а р н ы е и н т е р ф е р о н ы в н астоящ ее
время практически не п р именяю т в связи с нестабильностью состава
и невозможностью полного исключения риска их контаминирования
вирусами, передающ имися через кровь. Интраназальное применение
лей ко ц и тарн ы х ин терф еро н о в не оправдано в связи с отсутствием
доказательств их э ф ф ек ти вн ости при О Р В И или гриппе.
И н терф ерон ы разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют п а р е н ­
терально. П р и внутримы ш ечном и подкож ном введении биодоступ­
ность составляет 80%. Отмечены низкие кон ц ен трац и и и н тер ф ер о ­
нов в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Они быстро
инактивируются в почках, в меньш ей степени в печени. Т |/2 равен 2—
4 ч, при почечной недостаточности не меняется. М аксимальная к о н ­
центрация в крови пэги н терф ерон ов в 10 раз выше, чем обычных.
П о б о чн ы е эф ф е к т ы д о зо зави си м ы , их условно подразделяют на
ранние (обычно возникают в первую неделю лечения, проявляются
г р и п п о п о д о б н ы м с и н д р о м о м , м о ж н о п р е д у п р е д и ть или о сл аб и ть
предварительным приёмом парацетамола) и поздние (через 2—6 нед
лечения развиваются анемия, агранулоцитоз, депрессия и другие т я ­
жёлые нарушения, нередко являющиеся причиной отмены препарата).
И н те р ф ер о н ы альфа ингибируют цитохром Р-450, поэтому могут
повышать ко н ц ен трац и ю в крови многих Л С (например, те о ф и л л и ­
на). Следует с особой осторожностью сочетать интерф ероны альфа с
алкоголем, наркотическими, снотворны ми и седативными ЛС.
П о ка зан и я к при м ен ен и ю — интерф ероны альфа применяю т при
остром гепатите (только гепатите С) и наиболее часто при хрон и чес­
ких гепатитах В, С (в виде монотерапии или в сочетании с рибавири-
ном )и Б.
П р о т и в о п о к а з а н и я — психоз (в том числе в анам незе), тяж ёлая
д е п р есси я , н е й т р о п е н и я или т р о м б о ц и т о п е н и я , заболеван и я С С С
в стадии дек ом п ен сац и и , д е к о м п е н с и р о в а н н ы й цирроз печени, н е­
контролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени),
беременность, цирроз печени (кроме пэгинтерферонов).
Д о зи р ов ан и е противовирусных препаратов представлено в табл.
26-17.
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... 643

Таблица 26-17. Дозирование противовирусных препаратов

Пути, режимы Длительность
МНН Доза
введения терапии
1 2 3 4
Ацикловир 0,2 г Внутрь, 5 раз в сутки 10 дней
0,4 г Внутрь, 3 раза в сутки 7 дней
У пациентов с и м ­ Внутрь, 5 раз в сутки 7 дней
мунодефицитом (при назначении
0,4 г 5 раз в сутки прини­
мают каждые 4 ч
с ночным перерывом
на 8 ч)
При Уаг1се11а 1 о$1ег 7 - 1 0 дней
по 0,8 г, при тяж ё­
лых поражениях ■ ъ
по 5 мг/кг, у паци­
ентов с иммуноде­
фицитом по 10 мг/кг
При герпетическом В/в, каждые 8 ч 2 - 3 нед
энцефалите по 10—
15 мг/кг
Крем или глазная Местно, 5—6 раз 7 дней
мазь в день на поражён­
ные участки кожи
и слизистых оболо­
чек 5 - 1 0 дней
Валацикловир При генитальном Внутрь, каждые 12 ч 7 - 1 0 дней
герпесе по 1 г,
при рецидиве Внутрь, каждые 12 ч 3 - 5 дней
по 0,5 г
При герпесе кожи Внутрь, каждые 8 ч 7 дней
и слизистых оболо­
чек, опоясывающем
лишае по 1 г,
длительной супрес­ Внутрь, каждые 24 ч 2 - 3 мес
сивной терапии
рецидивирующих
форм по 0,5 г
Для профилактики Внутрь, каждые 6 ч 3 мес
цитомегаловирус-
ной инфекции
по 0,5 г
644 Клиническая фармакология Часть II Глава 26

Продолж ение табл. 2 6 - 1 7

1 2 3 4
Ф амцикловир При герпесе кожи Внутрь, каждые 12 ч 7 дней
и слизистых оболо­
чек по 0,5 г
При генитальном Внутрь, каждые 8 ч 5 - 1 0 дней
герпесе по 0,25 г
При опоясывающем 7 дней
лишае по 0,5 г,
Длительной супрес­ 2—3 мес
сивной терапии
рецидивирующих
форм по 0,5 г
Ганцикловир 5 мг/кг В/в, каждые 12 ч 2 - 3 нед
Для профилактики В/в, 1 раз в сутки 3 мес
5 - 6 мг/кг/сут
После трансплан­ Внутрь, каждые 8 ч 3 мес
тации печени или
почки по 1 г
Рибавирин При лихорадке Лас- В/в, каждые 6 ч, 4 дня
са и гемолитической затем каждые 8 ч 6 дней
лихорадке с почеч­
ным синдромом 2 г
(первая доза), затем
по 1 г
При гепатите С В/в, 1 раз в с; /тки 12 мес
(в сочетании с и н ­
терфероном альфа
или пэгинтерферо-
ном альфа) 1-1,2 г
Ламивудин 0,1 г Внутрь, 1 раз в день 1 год
У В И Ч - и н ф и ц и р о ­ Внутрь, кажд ые 12 ч
ванных пациентов
по 0,15 г
Гризеофульвин 0 ,25-0,5 г Внутрь, кажд ые 12 ч
При поражении 2—6 нед
кожи и волос
При поражении 6—12 мес
ногтей
Интерферон При хроническом В/м, ежеднев но 4—6 мес
альфа гепатите В 5 млн МЕ
 Антимикробные, противогрибковые и противовирусные ... -О* 6 4 5

Окончание табл. 26-17

1 2 3 4
или по 10 млн МЕ или в/м, 3 раза До нормализа­
в неделю ции активнос­
ти трансаминаз
При остром гепати­
те С
• Режим высоких
доз:
10 млн МЕ, В/м, ежедневно, 6 мес
3 млн МЕ далее в/м, 3 раза 2 мес
в неделю
• Режим средних
доз:
5 млн МЕ, В/м, 3 раза в неделю, 4—10 мес
3 млн МЕ далее в/м, 3 раза 3—6 мес
в неделю
• Режим малых доз:
3 млн МЕ В/м, 3 раза в неделю 12 мес, при от­
При хроническом В/м, 3 раза в неделю сутствии э ф ­
гепатите С фекта через
3 млн МЕ 3 мес — комби­
нированная
терапия
П эгинтерферон 10, 5 или 3 млн МЕ В/м, 1 раз в неделю
 ГОРМОНАЛЬНЫЕ
Г Ш Л 27 ПРЕПАРАТЫ

СТЕРОИДНЫЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМ ОНЫ

Стероидные половые гормоны синтезируются по единой схеме из

холестерина, превращаю щегося в соответствующий гормон под вл и ­
я н и е м сп ец и ф ически х ферментов.
С интез стероидных гормонов контролируется гипоталамо-гипо-
ф и зар н ой системой. Так, фолликулостимулирую щ ий гормон (ФСГ)
стим улирует со з р е в а н и е к л е т о к Л я й д и г а в я и ч к а х и п р е в р а щ е н и е
путём ар ом ати зац и и андрогенов в эстрогены у ж е н щ и н . Л ю т е и н и -
зирую щий гормон (ЛГ) отвечает за превращение холестерина в пре-
гненолон.
Стероидные гормоны циркулируют в крови в основном в св я зан ­
ном с белками плазмы состоянии. Небольшое количество свободных
горм он ов п р о н и к ает в кл етки , где связывается с рецепторами т к а ­
н е й -м и ш е н е й , оказывая биологическое действие.

Андрогены
Андрогены вырабатываются у мужчин интерстициальными к л ет­
ками я и чек в количестве 6 мг/сут. У ж ен щ и н андрогены синтезиру­
ются в количестве 0,3 мг/сут ф о л л и к у л я р н ы м и клетками ф о л л и к у ­
лов, а также сетчатой зоной коры надпочечников.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты

С уммарный биологический эф ф ект тестостерона определяется не

только воздействием самого гормона, но и его метаболитов: дегидро-
эп и ан д р ос теро н а, ан д р о стенд и она, дегидротестостерона. Н аиболее
важ ные э ф ф е к т ы тестостерона у мужчин — участие в э м б р и о г е н е ­
 Гормональные препараты Ф 647

зе, стимуляция развития первичных половых структур (гонад и с в я ­

занных с ними желёз и протоков, в совокупности образующих с и с ­
тему реп ро д у кци и и т р а н с п о р т и р о в к и муж ских зароды ш евы х к л е ­
ток) и вторичных половых признаков, активация либидо и потенции,
опосредованное через Ц Н С влияние на половое поведение. У ж е н ­
щ ин малые дозы стимулируют образование гон адотроп ны х г о р м о ­
нов г и п о ф и з а , б о л ь ш и е дозы б л о к и р у ю т эту ф у н к ц и ю . Д л и т е л ь ­
ное введение андрогенов приводит к сн и ж ен ию фун кц и й коры над­
почечников.
К Л С данной группы относят синтетические аналоги андрогенов:
тестостерон, метилтестостерон, местеролон, дростанолон. Их ф а р м а ­
кологический эф ф ек т и механизм действия соответствуют естествен­
ным андрогенам.

Фармакокинетика

Тестостерон быстро и п олностью реабсорбируется из ЖКТ, при

первом прохождении через печень в значительной степени метабо-
ли зи р уется. О с н о в н ы е м ет аб о ли т ы — а н д р о с т е р о н и э т и о х о л а н о -
лон — экскретируются главным образом с мочой.
Тестостерон переносится трансп о ртн ы м белком, синтезируемым
печенью. Сродство тестостерона к белку настолько велико, что в а к ­
тивной форме в крови остаётся менее 3% гормона.
М асляные растворы тестостерона после внутримышечных и н ъ е к­
ц и й хо ро ш о вса сы ва ю тся , но такж е б ы стро и м ет аб о л и зи р у ю тся .
Э ф и ры тестостерона медленнее высвобождаются из масляных депо
и вследствие этого обладают пр о л о нги ро ванн ы м эффектом. Б и о дос­
тупность м ети лтестостерона как более г и д р оф и л ь н о го сое д и н ен и я
больше, чем тестостерона.

Показания и режим дозирования

Зам ести тельная терапия у мужчин при п ер ви ч н о м и вторичном

гипогонадизме (эндокринная импотенция, гипопитуитаризм, евнухо­
идизм, посткастрационный синдром), мужской климакс, некоторые
виды б е сп л о ди я, остеопороз, ап л астическая анем ия. У ж е н щ и н —
ди сф ун кц и ональн ое маточное кровотечение, миома матки, эндомет-
риоз, к л и м а к т е р и ч е с к и й с и н д р о м (с овм естн о с э ст р о ген ам и ), рак
молочной железы и яичников.
648 Клиническая фармакология Часть II <>■ Глава 27

Режим дози р о ван и я и особенности п р и м ен ен и я андрогенных Л С

представлены в табл. 27-1.

Таблица 27-1. Режим дозирования и особенности применения андрогенов

м н н Особенности применения
Метилтестостерон Принимают сублингвально по 0,005-0,1 г/сут. Высшая
разовая доза 0,05 г, суточная 0,1 г

Местеролон При психовегетативных нарушениях, нарушении потен­

ции 75 мг ежедневно до заметного улучшения, затем по
25—50 мг несколько месяцев. Для формирования вторич­
ных половых п р и з н а к о в лечение длительное по 25—
50 мг 3 раза в сутки. Для улучшения качества и количе­
ства сперматозоидов по 25 мг 2—3 раза в сутки в течение
90 дней; после перерыва (2—4 нед) курс нужно повто­
рить. При апластической анемии для стимуляции эрит-
ропоэза по 50 мг 3 раза в сутки ежедневно. Применяют
только у мужчин
Тестостерон Начальная доза 120—160 мг/сут в течение 2—3 нед, затем
поддерживающая доза 4 0 - 1 2 0 мг/сут. Принимать после
еды, половину дозы утром, половину вечером

Дростанолон При раке молочной железы в/м по 0,35—0,87 г 1 раз в

2 нед или по 0,1 г/сут ежедневно, во время ремиссии по
0,05 г/сут

Противопоказания

Рак предстательной железы, печёночная и почечная недостаточ­

ность, возраст старше 65 лет (мужчины), гиперкальциемия, и н д и в и ­
дуальная н еп ереносим ость препаратов.

Побочное действие

П о в ы ш е н н а я п о л о в а я в о збу д и м ость , ч аст ая э р е к ц и я даже при

незначительной половой стимуляции, олигоспермия, снижение объёма
эякулята, си м п т о м ы м ас ку л и н и зац и и у ж е н щ и н , отёки, ги п ер кал ь­
ц иемия, холестатическая желтуха, тошнота, преждевременное з а к р ы ­
тие зон роста костей.
 Гормональные препараты ❖ 649

Анаболические стероидные препараты

К этой группе относят метандиенон, метандриол, нандролон.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Препараты данной группы — синтетические аналоги андрогенов
с максимальной анаболической и м и н и м ал ьно й андрогенной акти в­
н остям и . О н и стим улирую т си н т е з белк а в о р г ан и зм е, о казы ва ю т
положительное влияние на азотистый обмен, вызывают задержку в
организме азота, препятствуют выведению из организма мочевины,
калия, серы, ф о с ф о р а , сп особ ствую т ф и к с а ц и и кальц ия в костях.
К линическое действие проявляется п овы ш ением аппетита, увеличе­
нием мы ш ечной массы, благоприятным влиянием на регенераторные
процессы, улучшением общего состояния.

Показания к применению и режим дозирования

Н а р у ш е н и я белк ового о б м е н а при к ах е кси я х р а з л и ч н о г о гене-
за, астения, остеопороз, хронические заболевания печени и почек,
период р еконвалесценции после тяжёлых травм, операций, ожогов;
тяжёлые и н ф е к ц и о н н ы е заб ол ев ан и я, со п р о во ж д а ю щ и ес я потерей
белка; коррекция катаболических эффектов глюкокортикоидов, д и а ­
бетическая ретинопатия, прогрессивная мышечная дистрофия, си н д ­
ром Верднига-Хоффмана, рак молочных желёз, апластические анемии.
Р еж и м д о з и р о в а н и я и о с о б е н н о с т и п р и м е н е н и я ан аб о л и ч е ски х
стероидов представлены в табл. 27-2.

Таблица 27-2. Режим дозирования и особенности применения анаболичес­

ких стероидов
МНН Особенности применения
Нандролон Вводят глубоко в/м по 25—100 мг 1 раз в 3 - 4 нед (взрослым),
детям по 0,4 мг/кг. При почечной недостаточности по 50 мг
через день
Метандиенон Взрослым 10—20 мг/сут, поддерживающая доза 5—10 мг; де­
тям 5 мг/сут ежедневно
Метандриол Сублингвально. Взрослым 0,025—0,1 г/сут, максимальная ра­
зовая доза 0,025 г, максимальная суточная доза 0,3 г. При раке
молочной железы по 0,2—0,3 г/сут. Детям с задержкой роста
по 1—1,5 мг/кг/сут. Курс лечения — по 4 нед через 2—4 нед
650 •О' Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 27

Противопоказания
Рак предстательной железы, острые заболевания печени, де к о м -
п ен си ро ва н н ы й сахарный диабет, острый и хронический простатит,
беременность, лактация, пубертатный возраст.

Побочные эффекты
Д и с п е п т и ч е с к и е н а р у ш е н и я , и зм е н е н и е ф у н к ц и о н а л ь н ы х проб
печени (при наруш енных ф ун к ц и ях печени — преходящая желтуха,
холестаз), отёки, наруш ения менструального цикла, преж девремен­
ное окостенение зон роста; у ж е н щ и н и детей — проявление ан д р о ­
генной активности препарата в виде огрубения голоса, оволосения
по мужскому типу. Возможны аллергические реакции.

Антиандрогены
К этой группе относят бикалутамид, нилутамид, флутамид, цип-
ротерон.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
П р еп а р аты этой группы о к азы ва ю т ан т и а н д р о г е н н о е дей стви е,
обусловленное блокадой рецепторов андрогенов или угнетением 5 а-
редуктазы, что нарушает превращение тестостерона в дегидротесто­
стерон, ответственный за пролиф еративные процессы в предстатель­
ной железе. Препараты обладают высокой гестагенной активностью.

Показания к применению и режим дозирования

Р а к или аденома предстательной железы, патологическое п о в ы ­
ш ение половой активности, андрогенизация тяжёлой степени у ж е н ­
щ ин , идиопатическое преждевременное половое созревание у детей.
Режим д озирования и особенности п ри м ен ен и я антиандрогенных
Л С представлены в табл. 27-3.

Противопоказания
Выраженные наруш ения ф у н к ц и й печени и почек, беременность,
индивидуальная н еп ер ено сим о сть препарата.
 Гормональные препараты ❖ 651

Таблица 27-3. Режим дозирования и особенности применения антиандрогенов

МНН Особенности применения
Ципротерон При карциноме предстательной железы вводят глубоко в/м
по 3 мл 1 раз в неделю или каждые 14 дней. Внутрь по 0,1 г 1—
2 раза в сутки или 2—3 раза в сутки. Для снижения патологи­
чески повышенного полового влечения у мужчин в/м по 3 мл
каждые 10—14 дней, внутрь по 0,05 г 2 раза в сутки
Нилутамид При раке предстательной железы по 0,3 г/сут в течение 4 нед,
поддерживающая доза 0,15 г/сут
Бикалутамид При раке предстательной железы по 0,05 г/сут
Флутамид При лечении рака предстательной железы с метастазами по
0,25 г 3 раза в сутки

Побочные эффекты
Гинекомастия и наруш ение сперматогенеза, отёки, т р о м б о э м б о ­
л и и , п о д к о ж н ы е к р о в о и з л и я н и я , зуд, желтуха, и н т е р с т и ц и а л ь н ы й
лёгочны й синдром, наруш ение ак к о м о д ац и и глаз, подавление ову­
ляци и , сниж ение ф ун кц и й надпочечников у детей.

Эстрогены. Гестагены (прогестины)

Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) у ж е н щ и н секретируются
клетками внутренней оболочки фолликула в яичниках, в незначитель­
ном количестве образую тся в ж ёлтом теле, коре н а д п о ч е ч н и к о в и
плаценте. С ам ы й а к т и в н ы й эстроген — 17р-эстрадиол. И н т е н с и в ­
ность синтеза эстрогенов у ж ен щ и н зависит от фазы менструального
цикла — в фазу п р олиф ерации вырабатывается значительно больше
эстрогенов, чем в фазу секреции. К он цен трац и я эстрадиола в крови
достигает максимальной величины в период предовуляторного пика
(5 0 0 -8 0 0 пг/мл). У мужчин 15% эстрогенов вырабатывается в я и ч ­
ках, 35% образуется из тестостерона и 50% — из эстрона. Для мужчин
и ж е н щ и н характерен внегонадный путь образования эстрогенов (в
жировой ткани), значение которого увеличивается с возрастом и н а­
растанием массы тела. Синтез эстрогенов регулируется гипоталамо-
ги п оф и за рн о й системой.
652 Клиническая фармакология -О* Часть II Глава 27

Гестагены сек рети р ую тся л ю т е и н о в ы м и к л етк а м и ж ёлтого тела

яи чн и ка, л ю теин и зи ру ю щ и м и клетками зернистого слоя и оболочек
фолликулов, в тестикулах, а также в корковом веществе надпочечн и ­
ков. О сновны м гестагеном считают прогестерон.
Эстрогены и прогестины метаболизируются в печени при первом
прохождении.
О сновная ф у н к ц и я эстрогенов и прогестинов — обеспечение ову­
л я ц и и , о п л о до тв о рен и я, сохранен ия и развития беременности, р о ­
дов, а также (опосредованно через Ц Н С ) полового поведения. Э с т ­
рогены действую т строго в заи м о св язан н о с прогестинам и и
гон адотропинам и ЛГ и ФСГ. В э м б р и о н ал ьн о м периоде эстрогены
контролируют д и ф ф ер е н ц и р о вк у женских половых органов, в пубер­
татном периоде стимулируют развитие вторичных половых п р и з н а ­
ков, в репродуктивном периоде активируют рост фолликулов, ж еле­
зистого эп и те л и я матки и эп и те л и я влагалища, при бер ем ен н ости
вызывают рост системы протоков молочных желёз, увеличивают м ы ­
шечную массу матки, обеспечивая тем самым адекватную её с о к р а ­
тимость во время родов.
Прогестерон обеспечивает разрыв созревшего фолликула, сохра­
нение берем ен н ости , ингибируя к о о р д и н и р о в а н н о е действие Г М К
матки, стимулирует ф о р м и р о в а н и е новых железистых элем ентов и
рост молочных желёз в период беременности.
К а к и андрогены, эстрогены обладают о бщ им анаболическим д е й ­
ствием, вы раж ен н ы м , однако, менее сильно. Так, они влияют на м е ­
таболизм костной ткани (у ж е н щ и н в менопаузе низкое содержание
эстрогенов в крови п р и во ди т к остеопорозу), задерживаю т в о р г а ­
низме азот и натрий, обладают слабой п роти вовосп алительн ой а к ­
тивностью, влияют на синтез печенью спец и ф ически х белков-пере-
н о с ч и к о в го рм о н о в, ф а к т о р о в с вё р ты ва н и я крови (II, VII, IX, X),
ангиотензина, Л П О Н П и Л П В П . Введение прогестерона мужчинам
и ж е н щ и н ам приводит к потере натрия.
В настоящее время используют большое количество эстрогенов,
антиэстрогенов, гестагенов и пероральных контрацептивов си н те ти ­
ческого происхождения.

Эстрогены
К Л С этой группы о т н о с я т э т и н и л э с т р а д и о л , эст р оген ы к о н ъ ­
ю гированны е, эстриол, эстрадиол, ф осфэстрол, полиэстрадиола
фосфат.
 Гормональные препараты <>■ 653

Фармакокинетика
Синтетические препараты эстрогенов хорош о абсорбируют^! при
пероральном приёме. Эстрогены выводятся почками в виде кон ъю ­
гатов с г л ю к у р о н о в о й и с е р н о й к и с л о т а м и после б и о л о г и ч е с к о й
трансф орм аци и в печени. М асляные растворы эстрогенов имеют за­
медленный печёночный клиренс (Т в среднем составляет около [25 ч).

Показания и режим дозирования

Некоторые формы эн док р ин н о го бесплодия, синдром г и п о ф ун к­
ции яи чн и ков, климактерический и посткастрационный синдромы,
д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы е маточные кровотечения, пероральная к о н т р а ­
цепция (в к ом б и наци и с гестагенами), андрогензависимый рак цред
стательной железы, для прекращ ен и я лактации.
Режим дозирования и особенности при м ен ен и я эстрогенов Пред­
ставлены в табл. 27-4.

Таблица 27-4. Режим дозирования и особенности применения эстрог нов

МНН Особенности применения
1
Этинилэстрадиол При аменорее, олигоменорее по 0,02—0,1 мг/сут в тече-
ние 20 дней, затем 5 дней прогестерон по 5 мг в/м ; при
дисменорее с 4 —5-го дня цикла по 0 ,0 1 - 0 ,0 3 мг/ ;ут, в
последующие 3 дня по 0,01 мг 3 раза вдень; при раке пред-
стательной железы по 0,05-0,1 мг 3 раза в сутки
Эстрогены ко н ъ ­ Уменьшают или купируют проявления климактерического
югированные синдрома; в непрерывном режиме по 0,625-1,25 мг/сут
(после надвлагалищной ампутации матки); без оператив­
ного вмешательства с 15-го по 21-й дни добавляют геста
гены
Эстриол Восстанавливает влагалищный эпителий при атрофичес­
ких изменениях; назначают внутрь по 4 - 8 мг 1 раз в сутки
в течение 2—3 нед, затем дозу снижают до 1 мг; интраваги-
нально назначают по 0,5 мг 1 раз в сутки в течение 243 нед
Эстрадиол В период менопаузы назначают внутрь по 2—4 мг/сут;
трансдермальный пластырь накладывают на спину, ж и ­
вот или бедро 2 раза в неделю, начиная с 50 мг, затем
уменьшая дозу; гель наносят на любой участок кожи. Э с ­
традиол у женщин без гистерэктомии чередуют с геста­
генами
654 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 27

Окончание табл. 2 7 -4

1 2
Фосфэстрол При раке предстательной железы — лечение по схеме от
0,15 до 0,6 г
Полиэстрадиола При карциноме предстательной железы назначают в/м по
фосфат 160—320 мг 1 раз в 4 нед

Противопоказания
Х ронический активны й гепатит и цирроз печени, т р о м б о ф л еб и ­
ты, ф и б р о м и о м а матки, эндом етриоз, рак м олочной железы, э н д о ­
метрия и ш ейки матки, беременность, порфирия.

Побочные эффекты
Тошнота, головная боль, гинекомастия, отёки, усугубление недо­
стато ч н о ст и к р о в о о б р а щ е н и я , т р о м б о ф л е б и т ы и т р о м б о э м б о л и и ,
маточные кровотечения, и зм енение либидо, увеличение миомы м ат­
ки, при наружном п р и м ен ен и и — гиперемия, зуд.

Гестагены
К гестагенам относят прогестерон, гестринон, дидрогестерон, ал-
л и л эс тр е н о л , лево н о ргестрел , л и н э с т р е н о л , м ед р о кси п р о гест ер о н ,
норэтистерон, мегестрол, этистерон, гестонорона капроат.

фармакокинетика
Гестагены метаболизируются при первом прохождении через п е ­
чень. При любом пути введения метаболизируются в печени до пре-
гнандиола и прегненолона, экскретируются почками.

Показания и режим дозирования

П о к а зан и я — угрожающий или привычный вы киды ш на ранних
сроках беременности, пероральная кон трацепц и я (чаще в ко м б и н а ­
ц ии с эс т р о г е н а м и ), д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы е м ат о ч н ы е к ро вот еч ен и я
(н ед о ста то ч н о сть л ю т е и н о в о й ф а зы ), эс т р о г е н з а в и с и м ы е опухоли
 Гормональные препараты ❖ 655

(рак молочной железы и эндометрия), аденома и рак предстательной

железы, эндометриоз, гиперплазия эндометрия, предменструальный
синдром, мастодиния, мастопатия, полименорея, бесплодие, для по­
давления овуляции и овуляторных болей.
Режим дозирования и особенности п р и м ен ен и я прогестинов пред­
ставлены в табл. 27-5.

Таблица 27-5. Режим дозирования и особенности применения гестагенов

МНН Особенности применения
1 2
Аллилэстренол При угрожающем выкидыше по 5 мг 3 раза в сутки, при
привычном выкидыше по 5 - 1 0 мг в сутки в течение 1 мес,
затем дозу уменьшают. За 15 дней до родов приём препа­
рата следует прекратить
Гестринон При э н д о м е т р и о з е по 2,5 мг 3 раза в неделю в т е ч е ­
ние 6 мес или в первый и 4-й дни менструации в течение
6 мес
Дидрогестерон При бесплодии по 5 мг 2 раза в сутки с 14-го по 25-й день
цикла в течение 6 мес, при угрожающем выкидыше 40 мг,
затем по 5—10 мг через каждые 8 ч, при эндометриозе по
5 - 1 0 мг 2—3 раза в сутки с 5-го по 25-й день цикла, при
аменорее по 5 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день в со­
четании с 0,05 мг этинилэстрадиола с первого по 25-й
день, при дисфункциональном маточном кровотечении
по 5 мг в сочетании с 0,05 мг этинилэстрадиола 4 раза в
сутки в течение 5—7 дней
Левоноргестрел Для экстренной контрацепции по 1 таблетке после поло­
(постинор) вого акта
Левоноргестрел Внутриматочное средство вводят в полость матки на 7-й
(мирена) день цикла сроком на 5 лет
Левоноргестрел 6 капсул вводят под кожу в области плеча сроком на 5 лет
(норплант) для длительной контрацепции
Левоноргестрел Для контрацепции по 1 драже ежедневно в одно и то же
(микролют) время, начиная с первого дня менструального цикла
Линэстренол При полименорее по 5 мг в день с 14-го по 25-й день ц и к ­
ла, при эндометриозе по 5—10 мг/сут в течение 6 мес, при
мастопатии по 5 - 1 0 мг с 10-го по 25-й день цикла, для
подавления овуляции, овуляторных болей по 5 мг с пер­
вого дня цикла в течение нескольких месяцев, для кон-
6 5 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 27

Окончание табл. 2 7 - 5

1 2
трацепции по 0,5 мг ежедневно с п<фвого по 28-й день
цикла
Медроксипро- При раке эндометрия и раке почки по 200-600 мг/сут, при
гестерон введении депо-формы в/м по 500—К Ю0 мг/нед; при раке
м о л о ч н о й ж елезы внутрь по 4 0 0 - : 200 мг/сут, в /м по
500 мг/сут в течение 28 дней, поддерж ивающая доза 500 мг
1 раз в неделю; для контрацепции 150 мг каждые 3 мес;
при эндомстриозе по 50 мг 1 раз в не делю
Мегестрол При раке молочной железы 160 мг/ сут (по 40 мг 4 раза
в сутки), при ка р ц и н о м е эндометр ия 40—320 мг/сут в
4 приёма
Норэтистерон При эндометриозе по 5 мг/сут с 5-гс по 25-й день цикла
в течение 6 мес; при предменструаль ном синдроме, мас-
тодинии по 5 мг с 16-го по 25-й ден ь; при дисфункцио-
нальном маточном кровотечении, ги перплазии эндомет-
рия по 5—10 мг в течение 6—12 дне й, затем с 16-го по
25-й день цикла в течение 3—6 мес
Этистерон Сублингвально по 0,01-0,02 г 2—3 р•аза в сутки, макси-
мальная сублингвальная доза 0,06 г
Гестонорона При аденоме предстательной железь , раке эндометрия и
капроат м олоч ной ж елезы по 2 мл еженед< :льно в течение 2—
3 мес

Противопоказания

Л актация, острая сердечная недостаточность, тяжёлые пораж ения

п еч е н и , п о ч ек, сосудов, н а р у ш е н и е о б м е н а вещ еств, п о в ы ш е н н а я
чувствительность к прогестерону.

Побочные эффекты

Слабость, сонливость, головная боль, бессонн яца, отеки, увели-

чение массы тела, д и с ф у н к ц и о н а л ь н ы е маточные кровотечения, дис
п ептические расстройства, п и гм ентация кожи, депрессия, аллерги
ческие реакции.
 Гормональные препараты 657

Антиэстрогены
К этой группе относят кломифен, тамоксифен.

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
М еханизм действия обусловлен способностью связываться с
р е ц е п т о р а м и э с т р о г е н о в . В м а л ы х до зах о н и у м е н ь ш а ю т с о д е р ­
жание ц и ркули рую щ и х эстроген ов и по п р и н ц и п у обратной связи
с п о с о б с т в у ю т у в е л и ч е н и ю с е к р е ц и и г о н а д о т р о п и н о в , и н ду ц и р у я
овуляцию . В больш их дозах п репараты бло ки ру ю т рецепторы э с т ­
рогенов и то рм озя т секр ец и ю гонадотропинов. Т ам ок си ф ен в о с н о в ­
ном использую т в качестве п роти вооп ухолевого средства при эст-
р о г е н з а в и с и м ы х опухолях. К л о м и ф е н п р и м е н я ю т д л я и н д у к ц и и
о вуляции.

Фармакокинетика
К ло м и ф ен быстро и полностью всасывается из ЖКТ, метаболизи-
руется в печени, экскретируется с жёлчью, подвергаясь энтерогепа-
тической рециркуляции. Т |/2 составляет 5—7 сут.
Тамоксифен также хорошо абсорбируется из ЖКТ. Его С,5 в плаз­
ме крови отмечают после 4-недельной терапии. Препарат метаболи-
зируется м и к р о с о м а л ь н ы м и ф е р м е н т а м и п е ч е н и с о б р а з о в а н и е м
метаболитов (основны е — М -д езм ети л там о кси ф ен и 4-гидроксита-
моксиф ен), выводится в виде метаболитов киш ечником.

Показания и режим дозирования

Т ам ок си ф ен назначают при раке м олочной железы (у ж е н щ и н в
менопаузе), раке грудной железы (у мужчин после кастрации), м ела­
номе, раке почек, предстательной железы, эндом етрия. К л о м и ф ен
применяю т для индукции овуляции при ановуляторной ди сф ун кц и и
я и ч н и к о в и связан н ы м с ней бесплодием, ди с ф у н к ц и о н а л ь н ы х м а­
точных кровотечениях, д и с го н а д о тр о п н о й ф орм е аменореи, голак-
торее, синдроме С тей н а—Левенталя, андрогенной недостаточности у
мужчин и олигоспермии.
Режим д о з и р о в а н и я и о со б ен н о сти п р и м е н е н и я антиэстрогенов
представлены в табл. 27-6.
658 ❖ Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

Таблица 27 -6 . Режим дозирования и особенности применения антиэстро­

генов
МНН Особенности применения
Тамоксифен По 0,02 г 2 раза в сутки длительно ( 2 - 3 года) при раке молоч­
ной железы у женщин (в менопаузе), раке грудной железы
у мужчин (после кастрации), меланоме, раке почки, предста­
тельной железы, эндометрия
Кломифен По 0,05 г 1 раз в сутки с 5-го дня цикла на 5 дней. Овуляция
обычно наступает с 11-го по 15-й день (если не наступила, то
в следующем цикле необходимо повторить)

Противопоказания
Для назначения т а м о к си ф е н а — беременность, тромбофлебит; для
кл ом и ф ен а — нарушение ф у н к ц и й печени, патология зрения, кисты
яи чн и ков, органические заболевания Ц Н С , маточные кровотечения,
беременность.

Побочные эффекты
Тошнота, рвота, т р о м б о ц и т о п е н и я , н ар уш ен и е зрен и я, к о ж н ы й
зуд, д еп ресси я , п ри ли вы жара, вл агалищ ны е кровотечен и я, отёки,
образование кист я и ч н и к о в , у мужчин — бол езн ен н о сть в области
яичек, у ж е н щ и н — боли в н иж нем отделе живота и в области м олоч­
ных желёз, п о в ы ш е н и е вероятности в о з н и к н о в е н и я м н огоп лод н ой
беременности.

Гормональные к о нтр ац е п ти вы
Для пероральной контрацепции п р именяю т сочетание эстрогенов
и гестагенов или только гестагены.
Эстрогенный к о м п о н ен т ком би ни рован ны х коь трацептивов эти-
нилэстрадиол — синтетический аналог эстрадиола обладающий бо-
лее в ы р а ж е н н о й э с т р о г е н н о й а к т и в н о сть ю , чем эстрадиол; кром е
того, наличие этинильной группы приводит к замедлению разруше­
ния этинилэстрадиола ферментами.
В качестве гестагенного ком п он ен та в ко м б и ни ро ван ны е препа
раты включают различные синтетические прогести ны (норэтистеро-
на ацетат, этинодиол, дезогестрел, гестринон, норгестимат, диеногест,
 Гормональные препараты ❖ 659

гестоден, ци п ротерон , левоноргестрел), активность которых выше,

чем у природного прогестерона. К наиболее активны м и низкодози-
руемым синтетическим гестагенам в составе ком би ни рован ны х к о н ­
трацептивов относят гестоден.
Все гор м о н ал ьны е к о н т р а ц е п т и в ы могут быть подразделены на
несколько видов: ком б и ни р ован ны е эстроген-гестагенные п р еп ара­
ты (м он оф азны е, двухфазные, трёхфазные), гестагенные препараты
(м и н и -п и л и , посткоитальные, пролонгированны е препараты).

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
К о н т р а ц е п т и в н о е д е й ств и е п р еп ар а то в (о с о б е н н о к о м б и н а ц и и
эстрогенов и прогестагенов) связано в первую очередь с угнетением
в ы с в о б о ж д е н и я г о н а д о л и б е р и н о в г и п о т а л а м у с а , что п р и в о д и т к
уменьш ению высвобождения Ф С Г и ЛГ, торм ож ению синтеза п о л о ­
вых гормонов в я и чн и к ах и п ред о твращ ен и ю овуляции. Кроме т о ­
го, п р еп ар а ты в ы зы в а ю т и з м е н е н и я ф и з и к о - х и м и ч е с к и х сво й ств
шеечной слизи, повышая вязкость и уменьшая её количество, что н а ­
рушает дв и ж ен и е сперматозоидов. Под действием прогестинов н а­
р у ш аю тс я ф у н к ц и и ж ё лто го тела даже при о в у л я т о р н ы х ц и к лах ,
у меньш ается то л щ и н а э н д о м етр и я , сн иж ается его активность, что
делает невозмож ны м им п лан тац и ю бластоцисты.
Также под влиянием этих препаратов уменьшается кровопотеря и
восстанавливается регулярный менструальный цикл. Д и см ено рея и
предменструальный синдром возникаю т реже. Препараты ум ен ьш а­
ют р и ск воспалительных заболеваний органов малого таза на 50%,
так как прогестагеновый к ом п он ен т затрудняет п ро н и кновен и е и н ­
ф е кц и и через шеечную слизь. В результате подавления овуляции с н и ­
жается частота внематочной беременности. Выявлено снижение ч а­
стоты р ак а э н д о м е т р и я я и ч н и к о в , о б р а з о в а н и я ф у н к ц и о н а л ь н ы х
овариальных кист и доброкачественных опухолей молочной железы.

Фармакокинетика
С и н тети ч еск и е гестагены хорош о всасываются в тон к ой кишке.
19-Норстероиды в организме превращ аю тся в норэтистерон. Л е в о ­
норгестрел, гестоден, диеногест и ципротерон не подвергаются б и о ­
т р ансф ор м аци и при первичном прохождении через печень и акти в­
ны в н еи зм ен ён н ом виде; они имеют 100% биодоступность, создают
6 6 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 27

более ст аб и л ь н ы е к о н ц е н т р а ц и и в к р о в и , что о б е сп еч и вае т более

высокую надёжность контрацептива и лучший контроль менструаль­
ного цикла. Н оргести м ат и дезогестрел не обладают ф а р м а к о л о г и ­
ческой активностью. В печени из дезогестрела образуется активный
м етаб о ли т 3 -ке т о д е зо г е с т р е л , из н о р г е с т и м а т а — л ево н ор гестрел .
Л евоноргестрел обладает ан д р о ге н н ы м э ф ф е к т о м в отличие от 19-
норстероидов (дезогестрела, гестодена, норгестината). Т 1/2 си н те ти ­
ческих гестагенов не превышает 12 ч. За 7-дневны й перерыв в п р и ­
ёме к о м б и н и р о в а н н ы х к о н т р а ц е п т и в о в с и н т е т и ч е с к и й гестаген
полностью выводится из организма. Б о льш инство синтетических ге­
стагенов в организме подвергается гидроксилированию и выводится
приблизительно в равных количествах почками и кишечником.

Показания к применению и режим дозирования

Основное показание — предохранение от нежелательной беремен
ности. П р и м е н е н и е с леч еб но й целью — эндометрг :оз, остеопороз,
гирсутизм, н аруш ен и е менструального цикла, дисф у н к ц и о н аль н ы е
маточные кровотечения (недостаточность лю теиновой фазы), альго
дисменорея, предменструальный синдром, бесплоди е («ребаунд-эф
фект»), угрожающий или привы чны й выкидыш на ранних сроках бе
ременности, эстрогензависимые рак молочной железы и эндометрия
(предварительная терапия гестагенами улучшает исход лечения ан
тиэстрогенами).
В ажнейш им условием надёжности к о м б и н и р о в а т ь кон трацепти ­
вов является соблюдение режима их приёма. Препараты выпускают в
цикловых упаковках с кал ен д ар н о й ш калой по 21 и ли 28 таблеток,
Упаковки с 28 таблетками содержат 21 таблетку с гор монами и 7 таб-
леток без гормонов («пустышки» или содержащие ж елезо или вита-
мины). Приём контрацептива начинают в первый де нь менструации
и в течение 21 дня п ри н им аю т по одной таблетке ежедневно, ж ела­
тельно в одно и то же время, затем делают 7-дневный перерыв (или
п риним аю т по одной таблетке, не содержащей гормоны). Во время
этого п ер ер ы ва р азви вается м ен с тр у ал ь н о п о д о б н о р кровотеч ен и е
П о сл е п е р е р ы в а ( н е з а в и с и м о от того, з а к о н ч и л о с > к р о в о т е ч е н и е
или нет) начинают приём контрацептива из новой >паковки по той
же схеме. К о н трацептивное действие развивается уж е в первом цик-
ле с первого дня приёма препарата. Во время 7-дне^ного перерыва,
а также, если пропустить приём очередной т а б л е т к г , может проис
ходить рост п ерви ч н о го ф олли кула, и п овы ш ается родержание эн
 Гормональные препараты ❖ 661

д огенного эстрадиола, однако после в о зобн о вл ен и я приёма п р е п а ­

рата д а л ь н е й ш и й рост ф о л л и к у л а блоки руется, и он подвергается
атрезии, а со д ерж ан ие эн д о г е н н ы х эстро ген ов возвращ ается к б а ­
зальному уровню.
М о н о ф азн ы е препараты имеют постоянное содержание эстроген­
ного и гестагенного компонентов, двухфазные — постоянное содер­
ж а н и е э с т р о г е н а и и з м е н я ю щ е е с я с о д е р ж а н и е гестаген о в; т р ё х ­
ф а з н ы е п р е п а р а т ы х а р а к т е р и з у ю т с я н е п о с т о я н н ы м со д е р ж а н и е м
компонентов в зависимости от фазы менструального цикла. П р е п а ­
раты, содержащие только гестагены, менее эф ф екти вн ы , но их могут
принимать ж е н щ и н ы старшего репродуктивного возраста.
П осткоитальны е контацептивы содержат большую дозу эстроге­
нов и гестагенов, их пр и н им аю т только для экстренной кон тр ац еп ­
ции (не позднее 2 4 - 4 8 ч после полового акта).
Согласно р екомендациям ВОЗ, начинать приём к о м б и н и р о в а н н о ­
го контрацептива (при отсутствии противопоказаний) следует с п р е­
парата, содержащего не более 35 мкг эстрогена и низкоандрогенный
гестаген. Н изкоандрогенны е гестагены — гестоден (этинилэстради-
ол + гестоден), дезогестрел (этинилэстрадиол + дезогестрел), норге-
стимат (этинилэстрадиол + норгестимат), а также левоноргестрел в
дозе не более 150 мкг (этинилэстрадиол + левоноргестрел, содержится
в препаратах ми кроги н он, триквилар, м инизистон, ригевидон). Трёх­
ф азн ы е препараты содержат очень н и зк ую дозу л евоноргестрела и
наряду с м он о ф а зн ы м и могут быть препаратами первого назначения.
Н есмотря на то, что все п ер еч и сл ен н ы е препараты удовлетворяют
требованиям ВОЗ к контрацептиву первого выбора, они различают­
ся по способности контролировать менструальный цикл, п ер ен о с и ­
мости, частоте побочны х э ф ф е к т о в , что следует учитывать при их
назначении.

Пр отивопоказания
Абсолютные — индивидульная неп ереносим ость, аллергические
реакции, тром боэмболические заболевания, гормональнозависимые
опухоли, беременность, прогрессирующие заболевания печени, сер­
повидноклеточная анемия, сосудистые заболевания головного м о з ­
га, и н ф ар кт миокарда, выраженная гиперлипидемия.
О т н о с и тел ь н ы е — заб о л е в а н и я ж ёлч н ого пузыря, артер и ал ьн ая
гипертензия, сахарный диабет, нарушение ф у н к ц и й печени, э п и л е п ­
сия, ф и б р о м и о м а матки, хронические заболевания почек.
662 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 27

Побочные эффекты
Побочное действие гормональных контрацептивов зависит от со ­
ставляю щ и х к о м п о н е н т о в д а н н о г о препарата. П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы
обы чно развиваются в первые 1—2 цикла приёма гормональных к о н ­
трацептивов (у 10-4 0% ж е н щ и н ), при дальн ей ш ем применении ч ас­
тота побочных эф ф ек то в снижается (отмечают у 5—10%).
• Эстрогензависимые побочные эф ф екты — головная боль (наиболее
часто), нервозность и раздражительность, головокружение, т о ш н о ­
та, мастопатия, увеличение молочных желёз, холестатическая ж е л ­
туха, усугубление вари козн ой болезни ниж них конечностей, боли в
животе, хлоазма, отёки, усугубление сахарного диабета, артериаль­
ная гипертензия.
• Гестагензависимые побочные эф ф екты (возможные при наличии у
препарата андрогенной активности) — гирсутизм, акне, снижение
либидо, увеличение массы тела, депрессия, отёки.
Больш инство ослож нений при приёме гормональных к о н тр а ц е п ­
тивов возникает при неправильном, н еоб осн ован н о длительном п р и ­
менении высокодозированны х препаратов без учёта индивидуальных
особенностей ж е н щ и н ы и п роти воп оказан и й к использованию д а н ­
ного метода контрацепции.

Лекарственное взаимодействие
См. П риложение, табл. 2.

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Препараты инсулина
В н а с т о я щ е е время существует богаты й в ы б о р п р еп ар а то в и н ­
сулина с р аз л и ч н ы м и ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и м и характеристикам и и
пероральных ги погликем ических средств с различ н ы м механизмом
д е й с т в и я , что п о з в о л я е т о с у щ е с т в л я т ь и н д и в и д у а л ь н у ю к о р р е к ­
цию практически всех типов сахарного диабета с учётом состояния
к о м п е н с а ц и и или д е к о м п е н с а ц и и , н а л и ч и я а б с о л ю т н ы х и о т н о ­
сительных п р о т и в о п о к а з а н и й к н а з н а ч е н и ю отдельных групп этих
препаратов.
 Гормональные препараты 663

Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей, включающих

51 а м и н о к и с л о т н ы й остаток. А -ц е п ь содержит 21 а м и н о к и сл о тн ы й
остаток, В-цепь — 30. Цепи соединены двумя бисульфидными м о с ­
ти кам и , третий бисульфидный м ости к содержится в цепи А. И н с у ­
л и н относят к анаболическим гормонам, влияю щ им на ассимиляцию
углеводов, белков, жиров.
Классификация
Препараты инсулина подразделяют на 4 поколения.
• Препараты I поколения — препараты животного происхождения (из
поджелудочных желёз свиней и крупного рогатого скота в п р о и з ­
вольных соотнош ениях) содержат различные примеси (например,
п роинсулин, глюкагон, соматостатин, полипептиды) до 20%.
• Препараты II п околения (м он оп и ко вы е) — содержание примесей
составляет до 0,5%.
• Препараты III поколения — препараты, полностью о ч ищ енны е от
примесей (м о н о ко м п он ен тн ы е).
• Препараты IV поколения — инсулин человека, полученный ген­
н о и н ж ен ер н ы м способом.
Все инсулины подразделяют по длительности эффекта (табл. 27-7).

Таблица 27 -7. Длительность действия препаратов инсулина

Время Дли­
Время развития тель­
мнн появле­ макси­ ность
ния мального дей­
эффекта эффекта, ч ствия, ч
1 2 3 4
Короткодействующие инсулины
Инсулин аспарт, инсулин лизпро, инсулин 30 мин 1-4 5-8
растворимый (свиной монокомпонентный,
человеческий генноинженерный, челове­
ческий полусинтетический)
Инсулины средней продолжительности действия
Инсулин двухфазный (человеческий генно- 30- 4-8 10-
инженерный, человеческий полусинтетичес­ 90 мин 16 (20)
кий), инсулин лизпро двухфазный, инсу-
лин-аминохинурид свиной монокомпонент­
ный, инсулина-цинк свиного монокомпо-
нентного, комбинированного суспензия, ч.
— ,—
664 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 27

Окончание табл. 2 1 -7
1 2 3 4
инсулина-цинк свиного монокомпонентно-
го, кристаллического суспензия, инсулина-
цинк человеческого генноинженерного,
человеческого полусинтстичсского комби­
нированного суспензия, инсулин-изофан
свиной монокомпонентный, человеческий
генноинженерный, человеческий полусин-
тетический
Инсулины длительного действия
Инсулин гларгин, инсулина-цинк (челове­ 3-4 ч 8-18 24-28
ческого генноинженерного) кристалличес­
кого суспензия

Механизм действия и основные

фармакодинамические эффекты
Механизм действия и нсулина на углеводный обмен включает о б ­
легчение транспорта глюкозы через клеточные мембраны, активацию
гексокиназы, способствующей п ревращ ен и ю глюкозы в глюкозо-6-
фосфат, активацию гликоген синтетазы (стимуляция гликогеногене-
за), снятие ингибирующего действия на секреторные клетки гормо­
нов гипофиза. И нсулин также стимулирует синтез белков, снижает
содержание свободных ж и рн ы х кислот в крови.
Инсулин метаболизируется почти во всех тканях организма, одна­
ко основная его часть расщепляется в печени, почках, поджелудочной
железе и плаценте под действием глутатион-инсулин трансгидроге-
назы (инсулиназы). Т инсулина из крови составляет 3—5 мин.

Показания и режим дозирования

С ахарный диабет I типа (и н су л и н за в и си м ы й ), преко м ато зны е и
коматозные диабетические состояния (кетоацидотическая, м о л о ч н о ­
кислая, гиперосмолярная комы); ювенильный сахарный диабет; са­
харный диабет II типа (и нсулиннезависимы й) при резистентности к
пероральным гипогликемическим препаратам или наличии п р оти во­
показаний к их приёму, прекоме и диабетической коме, б е р ем ен н ос­
ти и кормлении грудью, сопутствующих тяжёлых заболеваниях, о п е ­
ративных вмешательствах.
 Гормональные препараты <>• 6 6 5

Д о з и р о в а н и е осущ ествляю т и н д и в и д у а л ь н о с учётом суточного

профиля гликемии и глюкозурии. Необходимо учитывать, что цель
оптимального подбора препаратов для инсулинотерапии — дости ж е­
ние максимальной ко м пенсации не только углеводного обмена, но и
других нарушений метаболизма. Дозу инсулина необходимо к о р р ек ­
тировать при изменении режима питания, повыш енных физических
нагрузках, и н ф е к ц и о н н ы х заболеваниях, хирургических операциях,
выраженном нарушении ф у н кц и й почек, беременности и лактации.

Побочные эффекты
Аллергические реакции (вплоть до анаф илактического шока), ги­
погликемия, липодистроф ия в месте частых инъекций инсулина. Ги­
погликемию необходимо немедленно купировать приёмом легко ус­
ваиваемых углеводов, при развитии комы — внутривенной инфузией
6 0 - 8 0 мл 40% раствора глюкозы. И н ъ екц и и высокоочищ енного с в и ­
ного или человеческого и нсулина непосредственно в участок атро ­
фии подкож ной жировой клетчатки часто приводят к восстановле­
нию ткани.

Лекарственное взаимодействие
См. П риложение, табл. 2.

Пероральные гипогликемические средства

П ероральн ы е ги п огликем ические препараты пр и м ен яю т для л е ­
ч е н и я и н с у л и н н е з а в и с и м о г о с а х ар н ого диабета. По х и м и ч е с к о м у
строению их подразделяют на препараты сульфонилмочевины, бигу­
аниды, гликомодуляторы, препараты, уменьш ающ ие резистентность
тканей к инсулину, глиниды.

Препараты сульфонилмочевины
Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты
Препараты сульфонилмочевины повыш аю т чувствительность ре­
цепторов тканей к инсулину, увеличивают высвобождение инсулина
из (3-клеток поджелудочной железы и поглощение глюкозы клетками
6 66 -О* Клиническая фармакология -О* Часть II ❖ Глава 27

мыш ечной ткани и печени, уменьш ают секрецию глюкагона, то р м о ­

зят л и пол и з в жировой ткани и глюконеогенез.
Препараты сульфонилмочевины подразделяют на две группы: пре-
параты I поколения (толбутамид) и препараты II псч :оления (глибен-
кламид, гликвидон, хлорпропамид, глипизид, гликлазид). П реп а р а­
ты II поколения обладают высокой активностью и несколько менее
токсичны , больш и н ство способно уменьшать агрег ацию тр о м боц и -
тов и проницаемость сосудистой стенки, а также с нижать содержа-
ние ХС в крови. К препаратам I и II поколений разв авается перекрё-
стная резистентность.
Д ействие толбутамида и карбутамида начинаете я через 1—1,5 ч,
наибольший эф ф е к т проявляется через 4—8 ч и длился до 12 ч. Д е й ­
ствие х л о рп р оп а м и да начи н ается через 3 ч, длите; ьность эф ф е к т а
составляет не менее 24 ч. Хлорпропамид оказывает антидиуретичес-
кое действие. В связи с особенностями метаболизма 1 экскреции пре-
парат не рекомендуют при м ен ять при ХП Н . Начало ипогликемичес-
кого действия глипизида отмечают через 10—15 ми н после приёма,
мак си м ал ьно е действие — через 1,5—2 ч, поэтому его назначают за
15—20 мин до еды. Характеристика производных су. пьфонилмочеви-
ны представлена в табл. 27-8.

Таблица 27-8. Характеристика производных сульфонилм очевины

Крат­
Дли­
Суточ­ ность Нача­
введе­ Т тель­ Мет* бо- Приме­
с МНН ная ч ло
1 1/2» п ность ли; 1М
доза, ния, дей­ чания
раз в дей­
мг ствия
{
сутки ствия, ч

1 2 3 4 5 6 7 8
Толбутамид 500— 2-3 5-6 1ч 6-12 В печ<рни, Применяют
3000 метаб эли- при сопут­
ф ты вы целя- ствующей
ЮТСЯ 11 0 4 - ХПН
ками
Хлорпро­ 100— 1 3-5 1ч 2 4 -7 2 В печ<;ни Осторожно
памид 500 (80%) 20% при ХПН и
ДОЗЫ ]5ЫВО- у пациентов
дится поч- молодого
ками 1 не- возраста
измен ён-
ном в аде
 Гормональные препараты <>• 6 6 7

Окончание табл. 2 7 - 8
1 2 3 4 5 6 7 8
Глибенкла- 1,25— 1-2 3-5 1,5 ч 18-24 В печени При клирен­
мид 20 (50%), 50% се креатини­
выделяется на 30 мл/мин
почками дозу снижа­
ют
Глипизид 2 ,5 - 4 0 1-2 3-7 От 16-24 В печени, При ХПН
30 мин метаболи­ дозу снижа­
ты выделя­ ют, прини­
ются поч­ мают за 30
ками (88%) мин до еды
Гликвидон 15-120 2-3 3-4 60- 8-18 В печени, Действие
?0 мин метаболи­ усиливает­
ты выделя­ ся при ф и ­
ются поч­ зической
ками (5%) нагрузке
и кишечни­
ком (95%)

Фармакокинетика
П р е п а р а т ы с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы х о р о ш о в сасы ваю тся из ЖКТ;
основные различия ф арм акокинетических параметров связаны с о со ­
бен н о стя м и их эл и м и н а ц и и (табл. 27-8, 27-9). Толбутамид п о л н о с ­
тью карбоксилируется в печени и выделяется с мочой в виде н е а к ­
ти вн ы х сое ди н ен и й . Х л о р п р о п ам и д метаболизируется в п ечени на
80%, с мочой в неизменённом виде экскретируется 20%.

Таблица 27-9. Фармакокинетические параметры некоторых препаратов суль­

фонилмочевины
Фармакокинетические Хлорпро­
Глибенкламид Толбутамид
параметры памид
1 2 3 4
Абсорбция, % 48-84 До 96 До 89
Время достижения С тах 120-240 6 0-420 180-300
в плазме крови, мин
Пик секреции инсулина, мин 120 6 0 -1 2 0 90
Т* 1/2’ ч 10-16 24-42 5-6
6 6 8 <>• Клиническая фармакология <>• Часть II Глава 27

Окончание табл. 2 7 -9
1 2 3 4
Длительность действия, ч Около 12 Более 24 Около 12
Связывание с белками, % 99 96 95-97
Метаболиты 4, из них 20 в неизм е- 2, из них
1 частично нённом 1 частично
активен виде активен
Общая экскреция 59% в сутки, 100% за К 80% в сутки,
95% за 5 дней 14 дней 94% за 5 дней

Глибенкламид оказывает пролонгированное дейс вие, в основном

метаболизируется в печени и экскретируется с мочой в виде н еакти в­
ных метаболитов. При Х П Н кумуляция незначителй ная.
Гликвидон метаболизируется в печени, и метабо литы выводятся
через Ж К Т (95%) и почками (5%), поэтому его можн з применять при
сопутствующей Х П Н , начальных стадиях нефроанги опатии.

Показания и режим дозирования

П р о и з в о д н ы е с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы н а з н а ч а ю т при II ти п е са-
харного ди абета, когда п р и м е н е н и е строгой диеть) не п р и в о д и т к
ко м п ен сац ии заболевания. В ряде случаев их мож но применять в со-
четании с и нсулином при обоих типах заболевания . Учитывая дл и -
тельность действия, препараты п рименяю т от 1 до 3 ^аз в сутки в р а з ­
личны е сроки (за 30—60 мин) до еды.
П еревод больны х, п о л у чавш и х и н су л и н , на п ро и зв о дн ы е су л ь­
ф о н и л м о ч е в и н ы в о з м о ж е н в тех случаях, когда н е д о с т а т о ч н о с т ь
эн до генн о го и н сули на вы р аж ен а не очень сильно, к о н ц ен тр ац и я в
крови гл ю ко зы н а т о щ а к м ен е е 11 м м о л ь / л , а пос. зе еды не более
14 ммоль/л.
Рекомендуют начинать терапию с максимальных доз препарата с
постепенным сниж ен ием до поддерживающих на фс не к ом пенсации
сахарного диабета. Устойчивого клинического эф ф ек т а достигают в
среднем к 5—7-му, иногда 14-му дню лечения. С н иж ен и е дозы следу­
ет начинать с вечернего приёма. Возможно развитие резистентности
к препаратам этой группы, для п роф и лактики котор
периодически менять препараты либо на короткое время назначить
и н су л и н , что мож ет во сс тан о ви т ь ч у встви тел ьн о сть к п р еп ар а там
сул ьф о н и л м о ч еви н ы .
 Гормональные препараты 669

Режим дозирования и особенности применения производных суль-

ф он и лм очеви н ы приведены в табл. 27-10.

Таблица 27-10. Режим дозирования и особенности применения производ­

ных сульфонилмочевины
МНН Режим дозирования и особенности применения
Толбутамид При сахарном диабете II типа без выраженных микрососу-
дистых осложнений максимальная суточная доза 1,5 г, крат­
ность приёма 2—3 раза в сутки
Хлорпропамид Начальная суточная доза 0,25 г (для пожилых пациентов
0,1—0,125 г/сут), принимаю т в течение 3 - 5 дней; м акс и ­
мальная суточная доза 0,5 г; средняя поддерживающая доза
0,1—0,5 г/сут
Глибенкламид Средняя суточная доза 2,5—15 мг/сут, кратность 1—2 раза в
сутки. Доза более 15 мг не увеличивает гипогликемическо-
го эффекта. Препарат нужно принимать перед едой, пожи­
лым лучше начать с дозы 1 мг/сут
Глипизид Используют при инсулинзависимом сахарном диабете дав­
ностью не более 5 лет, начальная доза 0,0025-0,005 г/сут,
максимальная разовая доза 0,015 г, максимальная суточная
доза 0,045 г, кратность приёма 2—4 раза в сутки за 30 мин
до еды
Гликвидон При сахарном диабете II типа суточная доза 15—120 мг, сред­
няя суточная доза 45 мг, кратность приёма 2 раза в сутки

Противопоказания
Абсолютно проти воп оказан а м он отерапи я препаратами суль­
ф о н и л м о ч е в и н ы при I ти п е с а х а р н о г о д и а б е т а , т я ж ёл ы х ф о р м а х
сахарного диабета, прекоматозном и коматозном состояниях, в дет­
ском возрасте, при выраженных обменных нарушениях со с к л о н н о ­
стью к кетоацидозу, б е р е м е н н о с т и , тяж ёлы х п оч еч н о й и п е ч ё н о ч ­
н ой н е д о с т а т о ч н о с т я х , з а б о л е в а н и я х к р о в и , с о п р о в о ж д а ю щ и х с я
л ей к оп ен и ей , тром боцитопенией, в период предоперационной под­
готовки.
Относительно п роти воп оказан ы препараты этой группы при т я ­
жёлых сопутствующих заболеваниях, поздних осложнениях сахарного
диабета.
670 -О* Клиническая фармакология Часть II Глава 27

Побочные эффекты
Гипогликемические состояния (крайне редко гйпогликемическая
кома) при передозировке препарата, наруш ениях диеты, приёме ал ­
коголя или Л С , потенцирую щ их действие препаратов сульфонилмо-
чеви н ы ; м естн ы е а л л е р г и ч еск и е р е а к ц и и (дерматит, к р а п и в н и ц а ),
ди спептический синдром (анорексия, гиперсаливация, боли в ж и в о ­
те, тошнота, рвота, диарея), нарушение фун кц и й печени (холестати
ческая желтуха) после приёма толбутамида, поражен ие костного мозга
(л е й к о п е н и и ,н е й т р о п е н и и ,т р о м б о ц и т о п е н и и ,р е д к о агранулоцитоз),
нарушение синтеза гормонов и увеличение щитовг дной железы,
При лечении препаратами сульфонилмочевины необходимо еже-
м ес я ч н о е п р о вед ен и е общ их а н а л и з о в крови и м эчи. П ри п риёме
хлорпропамида возможны гипонатриемия и водная интоксикация
При приёме препаратов сульф онилмочевины в адекватных дозах
побочные эф ф екты развиваются редко.

Лекарственное взаимодействие
Гипогликемическое д е й стви е усиливаю т сали ц платы, бутадион,
противотуберкулёзны е п реп араты , хлорамфенико)], тетр ац и кл и н ы ,
производные кумарина, циклоф осф ам ид, ингибито ры МАО, (5-адре-
ноблокаторы , ослабляют — пероральные кон тр ацепти вы , хлорпро-
м ази н , а д р ен о м и м ет и к и , гл ю к о к о р ти к о и д ы , горм оны щ и т о ви д н о й
железы, препараты, содержащие никотиновую кис поту.
Сульфаниламиды угнетают в печени образована е гидрокситолбу-
тамида и замедляю т метаболизм толбутамида. Д о к с и ц и к л и н зам ед ­
ляет э л и м и н ац и ю метаболитов препаратов сульфон плмочевины. Тол-
бутамид может п овы си ть к о н ц е н т р а ц и ю свободного б и л и р у б и н а в
крови. Под действием препаратов сульфонилмочевины увеличивается
свободная ф р а к ц и я а н ти ко а гул я н тов в крови, чтс при дл и тельн о м
неконтролируемом сочетанном п р и м ен ен и и может привести к р а з ­
витию геморрагического синдрома. У некоторых больных, п р и н и м а ­
ющих препараты сульфонилмочевины, при приём^ алкоголя в о зм о­
жен тетурамоподобный синдром.

Бигуаниды

Бигуаниды относят к производным гуанина. Их подразделяют на

две подгруппы: ди м ети лби гуан и ды (м етф о рм и н) г бутилбигуаниды
(буформин).
 Гормональные препараты 671

Механизмдействия иосновные
фармакодинамические эффекты
Бигуаниды повыш ают поглощение глюкозы мыш ечными клетка­
ми за счёт активации анаэробного гликолиза, поэтому под влиянием
бигуанидов возрастают образование лактата и пирувата, к о эф ф и ц е н т
л актат/пируват в крови. Бигуаниды тормозят неоглюкогенез и гли-
когенолиз в печени, замедляют всасывание глюкозы в ЖКТ. Они и н ­
гибируют л и по генез и сн и ж аю т содержание ТГ, Л П Н П , Л П О Н П в
плазме крови, способствуя н ор м ал и зац и и жирового обмена у боль­
ных сахарным диабетом. Обладая умеренны м аноректическим д е й ­
ствием, они способствуют н ормализации массы тела при ожирении.
Активируя фи бри ноли з, бигуаниды уменьшают риск тром бо эм б о л и ­
ческих о сл ож н ени й . Бигуаниды э ф ф е к т и в н ы только тогда, когда у
пациента вырабатывается собственный инсулин.

Фармакокинетика
Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п а р а м е т р ы б и г у а н и д о в п р ед ста в л е н ы в
табл. 27-11.

Таблица 27-11. Ф арм акокинетические параметры бигуанидов

Фармакокинетические параметры Буформин Метформин

Эффективная суточная доза, мг 100-150 500-300

Абсорбция, % О коло 50% 4 8 -52 %

Время достижения С тах 120-240 90 -1 2 0

в плазме крови, мин

Т 1/2’ 4 4 -6 1 -2
Длительность действия, ч 6 -8 3 -6
Э лим инация В неизменённом В неизменённом
виде почкам и виде почкам и

Показаниякприменениюирежимдозирования

М о н о т е р а п и ю би гуан и дам и п роводят тол ько при лёгкой ф о рм е

сахарного диабета. В соч етан и и с п реп ар атам и с у л ь ф о н и л м о ч е в и ­
ны их пр и м ен яю т при сахарном диабете II ти п а при среднетяжёлом
его течении или у больных с п о в ы ш е н н о й массой тела. И н огда их
672 Клиническая фармакология -О* Часть II <0* Глава 27

сочетают с инсулином при диабете I типа для уменьш ения дозы и н ­

сулина или предупреждения увеличения массы тела.
Н еобходимо учитывать, что к о м б и н и р о в а н н о е п ри м ен ен и е п р е ­
п аратов с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы и би гу ан и д о в м ож ет привести к п о ­
вы ш ению содержания лактата, пирувата, кетоновых тел, а также к о ­
э ф ф и ц и е н т а л а к т а т / п и р у в а т и (3-оксимасляной ки сл оты в крови .
Препараты п роти воп оказан ы при наруш ении ф у н к ц и й почек.
Бигуаниды п р и м ен я ю т во время или после еды. Вследствие б ы ст­
рого достижения С тах в крови и достаточно короткого Т,/2 их целесо­
образн о п р и н и м ать 2—3 раза в сутки в зави си м ости от содерж ания
глюкозы в крови и калорийности рациона в течение суток.
Режим дози р ован и я и особенности при м ен ен и я бигуанидов п р и ­
ведены в табл. 27-12.

Таблица 27-12. Режим дозиро ва ния и особенности использования б и гу ­

анидов
МНН Особенности применения
Буф ормин П о 0,05 г 2—3 раза в сутки после еды, дозу м ож н о увел и­
чивать на 0,05 г кажды е 2—4 дня до 0,3 г/сут. П р и м е н я ю т
при сахарном диабете у взрослых в сочетании с препаратами
сульф онил м очевины , при ю венил ьном диабете — с и н с у ­
лином
М етф ормин П о 0,5 г 3 раза в сутки или по 1 г 2 раза в сутки после еды.
С 4 -го по 14-й день по 1 г 3 раза в сутки. После 15-го дня дозу
регулируют по содержанию глю козы в крови и наличии гл ю ­
козы в моче. Поддерживающая доза 0,1—0,2 г/сут. П ри одно­
временном п р и м е н е н и и инсул ина в дозе менее 40 Е Д /с у т
метформин назначают в тех же дозах, а при 40 Е Д /сут и бо­
лее дозу метформина подбирают индивидуально. В основном
п р и м е н я ю т при и н сул и н н е за ви си м о м сахарном диабете у
больных с ожирением

Противопоказания
П о в ы ш е н н а я чувствительность к п репаратам , ги п ок си я ткан ей ,
наруш ения ф у н к ц и й печени и почек, кахексия, сердечная недоста­
точность, острые воспалительные заболевания, диабетическая кома,
кетоацидоз, л а к т о а ц и д о з, берем ен н ост ь , л а к т а ц и я . Не следует н а ­
значать бигуаниды при н и зк о к а л о р и й н о й диете и включении в п и ­
щевой рацион фруктозы из-за большой вероятности развития м о л оч ­
 Гормональные препараты Ф 673

н о к и сл о г о ацидоза. Л и ц а м п о ж и л ого возраста н азначать би гу ан и -

ды следует осторожно (в дозе 50 мг/сут).

Побочныеэффекты
Молочнокислый ацидоз, диспептические явления (тошнота, рвота,
анорексия, металлический привкус во рту, диарея), быстро исчезающие
аллергические реакции в виде фотосенсибилизации, нарушения ф ун к­
ций печени, развитие холестаза (проходят в течение 5 - 6 нед после
отмены препарата), лей коп ен и я, агранулоцитоз, тромбоцитопеничес-
кая пурпура (редко). Около 3% больных не переносят бигуаниды.

Лекарственноевзаимодействие
См. Прилож ение, табл. 2.

Гл и ко м о д у л я т о р ы
Ингибиторы а-гликозидаз (акарбоза) замедляют переваривание и
всасывание углеводов в кишечнике, что приводит к более равномерно­
му поступлению углеводов в кровь после еды и уменьшению колебаний
содержания глюкозы в крови в течение дня. Акарбоза практически
не всасывается из ЖКТ, поэтому системные побочные эффекты вы­
зывает редко. Возможны дозозависимые диспептические расстройства.

Глиниды

Глиниды (репаглинид, натеглинид) — новый класс противодиабе-

тических препаратов.

Механизмдействия иосновные
фармакодинамическиеэф фекты
Р епаглинид быстро снижает содержание глюкозы в крови. П р е ­
парат действует на сп ец и ф и ч ес ки е А Т Ф -зависим ы е калиевые к а н а ­
лы в мембранах (3-клеток, что приводит к их деполяризации и о т к р ы ­
тию кальциевых каналов; увеличение поступления С а2+ стимулирует
высвобождение инсулина (3-клетками поджелудочной железы. Репаг­
л и н и д эф ф екти вен как при монотерапии, так и в сочетании со стан ­
674 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 27

дартной ан ти д и абети ч еско й терапией. В периоды между п р и ём ам и

п и щ и не отмечено п овы ш ен и я секреции инсулина.

Фармакокинетика
Репаглинид быстро всасывается из ЖКТ. Э ф ф е к т развивается в
течение 30 мин. Препарат подвергается б и отран сф орм ац и и в печени
с образованием неактивных метаболитов, экскретируемых с мочой и
жёлчью. Т 1/2 составляет около 1 ч.

Показанияирежимдозирования
П реп арат п ок азан при и н с у л и н н е з а в и с и м о м сахарном диабете.
П ри ём начинают с дозы 0,5 мг перед едой, высш ая разовая доза рав­
на 4 мг, высшая суточная доза — 16 мг.

Противопоказания
П о в ы ш е н н а я ч у в с т в и т е л ь н о с т ь к препарату, с а х а р н ы й д и а б е т
I типа, диабетический кетоацидоз, выраженные нарушения фун кц и й
печени и почек, беременность, кормление грудью.

Побочныеэффекты
Ги п огли кем и я, д и а р ея , т о ш н о т а , рвота, з а п о р ^ , ал л ер г и ч еск и е
реакции.

Лекарственноевзаимодействие
Препараты, усиливающие и ослабляющее гипогл ^к е м и ч е с к о е д е й ­
ствие репаглинида, — см. лекарственное взаимоде с т в и е инсулина,
бигуанидов. Репаглинид метаболизируется в печен и с участием ци-
тохрома ЗА4, поэтому ЛС, ингибирующие (наприх- ер, кетоконазол,
эр и тр о м и ц и н , ф луконазол) или индуцирую щ ие этфт цитохром, м о ­
гут влиять на к о н ц ен тр ац и ю репаглинида в крови.

Глитазоны
Тиазолидониды (глитазоны) — новый класс ЛС, у силивающих дей-
ствие инсулина в мышцах, печени и жировой тканг (уменыпают ин-
сулинрезистентность тканей). К этому классу отно сят пиоглитазон.
 Гормональные препараты Ф 675

Действие препаратов связано с активацией сп ециф ических ядерных

рецепторов, в результате чего происходит экспрессия генов, ответ­
ст вен н ы х за л и п и д н ы й и углеводный метаболизм. Это п риводит к
уменьшению инсулинрезистентности тканей, улучшению захвата глю­
козы, снижению содержания глюкозы и инсулина в крови. П римене­
ние этих препаратов предположительно приведёт к снижению смерт­
ности больных сахарным диабетом II типа от сердечно-сосудистых
осложнений, так как их развитие связывают не столько с гиперглике­
мией, сколько с инсулинрезистентностью тканей. По результатам м н о ­
гоцентровых, рандомизированных, плацебоконтролируемых исследо­
ваний пиоглитазон эффективен как при монотерапии, так и в соче­
тании с препаратами сульфонилмочевины, метформином и инсулином.
Таким образом, глитазоны и глиниды могут стать альтернативны­
ми инсулину препаратами для больных сахарным диабетом, у кото­
рых м етф орм и н и препараты сульф он и лм очеви н ы не обеспечивают
адекватного гликемического контроля.

Контроль эф ф екти вности и безопасности

ги п о гл и к е м и ч е с ки х п р е п а р а то в
Основны е клинические показатели эф ф екти вн ости инсулинов —
улучшение общего состояния больного, исчезновение или у м ен ьш е­
ние выраженности жажды, сухости во рту, полиурии.
Обязательные исследования при проведении инсулинотерапии —
анализ мочи по Зимницкому, содержание глюкозы в крови натощак,
определение количества глюкозы в суточной моче, определение гли­
кемического и глюкозурического суточных профилей (6—8 исследо­
ваний крови и мочи на глюкозу каждые 3—4 ч), рН крови, исследование
мочевого осадка, остаточного азота и креатинина крови, протромби­
на, проведение осадочных белковых проб, определение к о н ц ен тр а­
ции билирубина, ХС, {3-липопротеинов в крови, ЭКГ, изучение глаз­
ного дна и о ц ен ка неврологического статуса. Д оп олнительно можно
определять к он ц ен тр ац и ю в крови кетоновых тел, свободных ж и р ­
ных кислот, инсулина, глюкагона, сом ато тр о п н о го гормона (СТГ),
1§, оценивать степень агрегации тромбоцитов.
Д л я бол ь н ы х с сахарны м д и а б е т о м сре д н ет яж ёл ого и тяж ёлого
течения критерием к ом п ен сац ии сахарного диабета считают к о н ц е н ­
траци ю глюкозы в крови, не превы ш аю щ ую в течение суток 7,15—
9,9 м м о л ь / л или 6 ,0 5 —8,8 м м о л ь / л ( о р т о т о л у и д и н о в ы й метод), и
22*
676 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

с н и ж е н и е суточн ой г л ю ко зу ри и (не больш е 5% сахарной ц е н н о с ­

ти пищи).
К ли н и ч еск ую и п ар акл и н и ч ескую оценку э ф ф е к т и в н о с т и перо-
ральных ги п огл и кем и ч ески х препаратов проводят аналогично п р е ­
паратам инсулина. О ц ен ку э ф ф ек т и в н о сти препаратов необходимо
проводить в течен ие 1—3 мес. П ри этом оп р ед ел яю т м а к с и м а л ь н о
э ф ф е к т и в н ы е дозы препарата и поддерж иваю щ ую дозировку, уста­
навливаемую после сохранения аглюкозурии и нормогликемии в те­
чение 2 нед.
Кратность определения глюкозы в крови больны х с I типом с а ­
харного диабета составляет не реже 3 раз в неделю в стационаре и не
реже 1 раза в 2 нед в амбулаторных условиях. У больных со II типом
сахарного диабета контроль проводят не реже 1 раза в неделю в с т а­
ционаре и не реже 1 раза в месяц в амбулаторных условиях. Н еобхо­
димо также контролировать ко н ц ен тр ац и ю калия, лактата, пирува-
та, соотнош ен и е лактат/пируват, определять содержание кетоновых
тел в крови и моче.
Один из наиболее надёж н ы х кри териев к о м п е н с а ц и и сахарного
диабета — определение гемоглобина А,с. Уровень гемоглобина А,с о б ­
ратно п р о п о р ц и о н а л е н ст еп ен и к о м п е н с а ц и и заболевания. К роме
того, о ко м п ен сац ии сахарного диабета можно судить по наруш ению
л и п и д н о г о обм ен а, п о этом у н еобходимо оп р ед ел ять сод ерж ан ие в
крови ХС, ТГ, Л П Н П . И зм ен ен и е этих показателей свидетельствует
о недостаточной ко м п ен са ц и и сахарного диабета.

П ринципы выбора
гипогликемических препаратов
При СД I типа обязательно назначение препаратов инсулина, воз­
можно в сочетании с пероральными препаратами (чаще с производ­
н ы ми сульфонилмочевины или бигуанидами) при отсутствии п р о ти ­
в о п о к а з а н и й для с н и ж е н и я д о з ы и н с у л и н а и дл я п р о ф и л а к т и к и
увеличения массы тела.
При сахарном диабете II ти п а при неадекватном контроле заболе­
вания соблюдением диеты препараты выбора — производные суль­
ф о н и л м о ч е в и н ы , бигуаниды, во зм о ж н о их сочетание с р еп агл и н и -
дом, а также инсулином.
При тяжёлых формах сахарного диабета, прекоматозном и к о м а ­
тозном состояниях, выраженных обменных нарушениях со с к л о н н о ­
 Гормональные препараты Ф 677

стью к кетоацидозу, почечной и печёночной недостаточности, заболе­

ваниях крови, сопровождающихся лейкопенией, тромбоцитопенией,
предоперационной подготовке, беременности, кормлении грудью, ка­
хексии, недостаточности к р о во о б р ащ ен и я, острых воспалительных
заболеваниях, в детском возрасте препаратом выбора служит инсулин.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮ ЩИЕ

НА ФУНКЦИИ Щ ИТО ВИДНОЙЖ ЕЛЕЗЫ

П р е п а р а ты го р м о н о в щ и т о в и д н о й железы
Препараты щитовидной железы — основные Л С для заместитель­
ной терапии больных с гипотиреозом. Они могут быть животного (ти­
р е о и д и н , п о л у ч а ем ы й из в ы с у ш е н н о й тк а н и щ и т о в и д н о й ж елезы
убойного скота) и синтетического (левотироксин натрий, л и оти р о-
нин, а также их комбинация с калия йодидом) происхождения.

Фармакокинетика
Л и о ти р он и н начинает действовать через 6—8 ч, из организма вы ­
водится быстро. Он в 4—8 раз активнее левотироксина натрия, лучше
всасывается из Ж К Т (до 95% дозы). Препарат не п рим еняю т для о бы ч ­
ной заместительной терапии, он показан при неотложных состояниях.
Л евотироксин натрий — препарат выбора для длительной зам ес­
тительной терапии гипотиреоза. Т, препарата составляет 7 сут, что
позволяет назначать его 1 раз в сутки. К роме того, поскольку 80%
циркулирующего Т 3 образуется в результате периферического д е й о ­
дирования тироксина, при назначении препарата в крови повы ш ает­
ся содержание обоих гормонов.

Показаниякприменениюирежимдозирования
П ок а зан и я — первичный и вторичный гипотиреоз, аутоиммунный
тиреоидит (болезнь Хашимото), ди ф ф узн ы й токсический зоб в ста­
дии м ед и кам ен тозн ой р ем и сси и с целью п редотвращ ен и я з о б о г е н ­
ного эф ф ек т а мерказолила, узловой зоб с я вл ен и ям и гипотиреоза, рак
щитовидной железы, д и ф ф у з н ы й нетоксический зоб.
Дозу тиреоидных гормонов для лечения всегда подбирают и н д и ­
видуально. Лучше начинать лечение с малых доз левотироксина н а­
678 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

трия (25 мкг), постепенно увеличивая дозу до эф ф ек т и вн о й (обычно

100—200 мкг). Если показано сочетание левотирокси на натрия с л и о-
тиронином, мож но назначить ко м б и н и ро ва н н ы е препараты (н а п р и ­
мер, тиреотом, тиреокомб).
Для предупреждения наруш ения метаболизма в миокарде при п р и ­
ёме тиреоидных препаратов в начальный период лечения, а далее 1
раз в 6—12 мес реком ендовано назначение препаратов, улучшающих
метаболические процессы в сердечной мышце.
Режим до зи ро ван и я и особенности п р и м ен ен и я препаратов, в л и ­
яю щ их на ф у н кц и и щ итовидной железы, приведены в табл. 27-13.

Таблица 27-13. Режим дозирования и особенности применения препаратов,

влияю щ их на ф ункци и щ итовидной железы
МНН Особенности применения

Монокомпонентные
Л е во ти р о кси н Начальная доза 12,5—25 м кг/сут, средняя суточная доза 25—
натрий 100 мкг, кратность 1 раз в сутки за 20—30 мин до еды, под ­
держивающая доза 25—200 м кг/сут. П р и врождённом ги п о ­
тиреозе детям до 12 мес назначают по 2 5 -5 0 мкг, 1 -5 лет —
до 100 мкг, 5—12 лет — до 150 мкг, старше 12 лет — до 200 м кг
Л и о ти р о н и н Начальная доза 10—20 м кг/сут, поддерживающая 20—100 мкг.
С уточную дозу делят на 3 приёма
Комбинированные
Л е во ти р о кси н 1 раз в сутки утром за 30 м ин до завтрака, начальная доза
натрий + 25—40 м к г левотироксина натрия и 5—10 м к г лиотиронина.
л и о тиро нин Каждые 2 нед увеличиваю т дозу вдвое вплоть до д остиж е­
ния эутиреоидного состояния. Поддерживающая доза 100—
200 м к г левотироксина натрия и 2 0 -4 0 м к г лиотиронина
Л е во ти р о кси н Н атощ ак за 30 м ин до еды. Начальная доза 1/2 таблетки в
натрий + день, через 2 - 4 нед дозу увеличивают до 1 таблетки в день
калия иодид
Тиреоком б Средняя дозировка в начале лечения составляет 1/2 таблет­
(содержит ле­ ки в сутки , поддерживающая доза 1—4 таблетки в сутки
в о тиро ксин
натрий 70 мкг,
калия иодид
150 м к г
и лиотиронин
10 м кг
 Гормональные препараты Ф- 6 7 9

Противопоказания

Абсолютные противопоказания отсутствуют, так как эти п реп ара­

ты в основном назначают в качестве ж и з н е н н о необходимой з ам ес­
тительной терапии. Необходимо соблюдать осторожность у больных
в остром периоде инфаркта миокарда, с высокой стабильной артери­
альной гипертензией, х ро н и ч еск и м и ф о рм ам и И Б С , н ар уш ен и ям и
ф ункций печени и почек.

Побочныеэффекты

Н аиболее часто развиваю тся аллергические р еакции на т и р е о и ­

дин (связаны с наличием йодных и белковых примесей), тахикардия
и п овы ш ен и е АД при неправильном подборе дозы препарата, иногда
диспептические расстройства (боли в животе, тошнота).

А н т и т и р е о и д н ы е средства
Тиамазол и пропилтиоурацил
Производное имидазола тиамазол, а также пропилтиоурацил вы ­
зывают блокаду синтеза тиреоидных гормонов (в частности, п р еп я т­
ствуют образованию Т 3 и Т 4 из йодтирозинов).

Фармакокинетика

При п риёме внутрь тиам азол быстро (в течение 2 0 - 3 0 ми н ) вса­

сывается в к и ш е ч н и к е . Т 1/2 составляет 6 ч, до 70% дозы эк с к р е т и -
руется с м оч о й в м е т а б о л и з и р о в а н н о м виде в т е ч е н и е 48 ч. Один
из м е т а б о л и т о в к а р б и м а з о л о б л ад ает ф а р м а к о л о г и ч е с к о й а к т и в ­
ностью.

Показания ирежимдозирования

А н ти тиреодн ы е препараты п р и м ен я ю т для л еч ен и я т и р е о т о к с и ­

коза (н ап ри м ер, при д и ф ф у з н о м токсическом зобе, тиреотоксичес-
кой аденоме), подготовки пациентов к радикальному лечению (струм-
эктомии или терапии радиоактивным йодом).
680 4* Клиническая фармакология 4* Часть II Глава 27

В л еч ен и и т и р е о т о к с и к о з а т и а м а з о л о м выделяю т два о с н о в н ы х
этапа. Д о д о с т и ж е н и я р е м и с с и и (в ср е д н ем 1,5—2 мес) п р и м е н я ­
ют препарат в больших дозах (до 4 0 - 6 0 мг/сут и выше) в 3—4 п р и ё ­
ма (возможен и приём препарата 1 раз в сутки, так как в щ и т ови д ­
ной железе его стабильная к он ц ен трац и я сохраняется более суток).
В стадии р ем и сси и дозу ти ам азо л а п о сте п ен н о (н ап р и м ер, на 5 мг
в неделю) ум е н ь ш а ю т до п о д д ер ж и в ащ е й (о б ы ч н о 2,5—10 мг/сут).
Р а н н я я отм ен а препарата на ф он е начавш ейся ремиссии п риводит
к рецидиву тиреотоксикоза. П ри к о н серв ати вн о й терапии д и ф ф у з ­
ного токсического зоба преп арат п р и н и м а ю т дли тельн о, в среднем
1—2 года.
П р о п и л т и о у р а ц и л п р и н и м а ю т в д о з е 300—600 м г/сут, м а к с и ­
м а л ь н а я д о з а 1200 м г/су т в 3—6 п р и ём о в. П р е п а р а т плохо п р о х о ­
д и т через плаценту, в связи с чем его м о ж н о назн ач ать при б е р е ­
менности, однако при к ор м л ен и и грудью пропилтиоурацил п р о т и ­
вопоказан.

Противопоказания

Тиамазол п ротивопоказан при беременности, кормлении грудью,

заболеваниях крови, протекаю щ их с л ей к о п ен и ей и гранулоцитопе-
нией; относительное п р о ти во п ок азан и е — узловой зоб, однако при
тяжёлом течении ти реотокси коза лечение тиамазолом целесообраз­
но для подготовки к операции.

Побочныеэффекты
О б ы ч н о т и а м а з о л п е р е н о с и т с я хорош о, В о з м о ж н ы е п о б о ч н ы е
э ф ф е к т ы — л е й к о п е н и я , гранулоцитопения токси ко ал лерги ч ески е
реакции (кож ные вы сы п ан и я, тошнота, рвота ), м едикаментозны й ги-
потиреоз. П р и развитии вы раж ен н ы х ослож н ений необходима в р е ­
м ен н ая отмена препарата.

Лекарственное взаимодействие

П ац и ен т ам , п р и н и м а ю щ и м тиамазол, п р о ти в о п о к аз ан ы Л С , уг­
н е т а ю щ и е л е й к о п о э з (н а п р и м е р , п р о и з в о д н ы е п и р а з о л о н а , с у л ь ­
ф а н и л а м и д ы ). К о м б и н и р о в а н н а я те р ап и я с {3-адреноблокаторами
ускоряет наступление рем и с си и (они б л о ки эую т (3-адреностимули-
рующ ий эф ф е к т тиреоидных гормонов, уменьш ают трансф орм аци ю
 Гормональные препараты Ф 681

Т 4 в Т 3). (З-А дреноблокаторы п р о т и в о п о к а з а н ы п ри в ы р а ж е н н о й

сердечной недостаточности на фоне тиреотоксикоза.

Препараты йода

В больших дозах препараты йода тормозят выделение тиреоидных

гормонов (в небольших — необходимы для их синтеза).
Калия йодид назначают в дозе 60 мг, максимальный эф ф ект раз­
вивается через 1—2 нед лечения. Побочные эф ф екты — гиперсалива­
ция, кашель с мокротой, диарея, кожная сыпь, н еприятны й привкус
во рту, аллергические реакции.
Р ад и о а к ти в н ы й йод избирательно накап ли вается в щ итовидной
железе ((3-излучение проникает в её ткани на 0,5 мм). Период полу­
распада равен 8 дням. К ли н и ч ески й эф ф е к т после однократного вве­
дения развивается через 1—3 мес. Радиоактивный йод применяю т для
лечения гипертиреоза. Недостатки препарата — медленное развитие
эф фекта, сложность определения адекватной дозы, имею щ иеся све­
дения о развитии рака щ итовидной железы, особенно у лиц м олодо­
го возраста.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Глюкокортикоиды — группа препаратов, я вляющихся структурны­

ми и ф у н кц и о н ал ь н ы м и аналогами гормонов, синтезируемых пучко­
вой зоной коры надпочечников. С екреция глю ко корт и ко идо в к о н т ­
ролируется ги п о ф и зо м путём вы с в о б о ж д ен и я к о р т и к о т р о п и н а
(АКТГ), секрец и я которого в свою очередь регулируется ри лизи н г-
гормоном гипоталамуса. К о н ц е н т р а ц и я гл ю кокорти кои дов в крови
(в том числе и синтетических аналогов) в обратно п р о п о р ц и о н а л ь ­
ной зависимости определяет скорость высвобождения ри лизи н г-гор-
мона, что характеризует регуляцию всей системы по механизму о б ­
ратной связи. С е к р е ц и я г л ю к о к о р т и к о и д о в п о д в ер ж е н а суточным
колебаниям: наибольшую секр ец и ю гл ю коко рти кои до в отмечают к
6—8 ч утра, наименьш ую — к середине ночи.
Л екарственные препараты этой группы подразделяют на п ри род­
ные гл ю коко рти ко и ды (кортизон — пролекарство, образующее а к ­
ти вн ы й метаболит гидрокортизон, и гидрокортизон) и си н тети ч ес­
кие (например, преднизолон, дексаметазон) препараты.
6 8 2 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 27

Взаим освязь междухим ической

структурой иф армакодинам икой
Все глюкокортикоиды по химическому строёнию имеют сходство
с гидрокортизоном (кортизолом) и различаются химическими груп­
пами, п р и соед и нён ны м и к его молекуле, что приводит к сущ ествен­
н ы м изм ен ен и ям их свойств.
• П реднизон (кетогруппа вместо гидроксильной в положении И ) —
пролекарство (активный метаболит образуется в процессе би о тран ­
сф ор м ац и и ).
• П реднизолон (двойная связь между атомами углерода в п о л о ж ен и ­
ях 1 и 2) обладает в 4 раза большей глю кокор"и кои дн ой ак т и в н о с­
тью, чем кортизол.
• М етилпреднизолон (содержит метильный рад икал в положении 6)
по глю кокортикоидной активности в 5 раз пр евосходит кортизол,
• Ф лудрокортизон (добавление атома фтора в п о ложении 9) превос-
ходит кортизол как по глю кокортикоидной (в 12 раз), так и по ми-
н е р а л о к о р т и к о и д н о й (в 125 раз) активности Его н азн ач аю т при
первичной н ад почечниковой недостаточности или гипоальдостеро-
низме.
• Дексаметазон (добавление 16-метильной груп пы к молекуле флуд-
рокортизона) в отличие от флудрокортизона обладает незначитель­
н ой м и н е р а л о к о р т и к о и д н о й активностью , но сохраняет высокую
глю кокортикоидную .
• Бетаметазон (по структуре идентичен дексаметазону, за и ск л ю ч е­
нием 16(3-метильной группы) при м ен яю т местно.
• Триамцинолон (замена метильной группы в молекуле дексаметазо-
на на 16а-гидроксильную) по глюкокортикоииному действию ана-
логичен метилпреднизолону, но практически не вызывает задерж-
ки натрия в организме.

Механизмдействия иосновные
фармакодинамические эффекты

Г лю кокортикоиды д и ф ф у н д и р у ю т через кл уточные м ем б р ан ы в

цитоплазму и связываются со сп ец и ф ически м и гл ю ко корти ко ид н ы -
ми рецепторами. Образовавш ийся акти ви р о ван ^ ый комплекс п р о н и -
кает в ядро и стимулирует обр азо в ан и е и - Р Н К , что обусловливает
синтез ряда регуляторных белков. Ряд БАВ (кат ехоламины, медиато-
 Гормональные препараты Ф 683

ры воспаления) способен инактивировать комплексы «глюкокорти-

коид-рецептор», снижая тем сам ы м активность глюкокортикоидов.
О сновны е эф фекты глюкокортикоидов следующие.
• Влияние на иммунную систему.
— Противовоспалительное действие (преимущ ественно при аллер­
гической и иммунной формах восп алени я) вследствие н а р у ш е ­
ния синтеза Пг, ЛТ и цитокинов, уменьш ения проницаемости ка­
пилляров, сн и ж е н и я хемотаксиса и м м ун о ком п етен тн ы х клеток
и подавления активности фибробластов.
— Подавление клеточного иммунитета, аутоиммунных реакций при
тр а н с п ла н тац и и органов, сн и ж е н и е активности Т -л и м ф о ц и т о в ,
макрофагов, эозиноф илов.
• Влияние на водно-электролитный обмен.
— Задержка в организме ионов натрия и воды (увеличение реабсор­
бции в дистальных отделах почечных канальцев), активное в ы ­
ведения ионов калия (для препаратов с ми н ералокортикои дн ой
активностью ), увеличение массы тела. По выраж енности этого
действия ЛС можно расположить в следующей последовательнос­
ти: флудрокортизон >> природные глюкокортикоиды > си н тети ­
ческие глюкокортикоиды >> ф торированны е глюкокортикоиды.
— Уменьшение всасывания ионов кальция с пищей, уменьшение их
содерж ан ия в костной ткан и (остеопороз), п овы ш ен и е э к с к р е ­
ции с мочой.
• Влияние на обменные процессы.
— На л и п и д н ы й обмен — перераспределение жировой ткани (п о ­
вы ш ен н ое отложение ж и р а в области лица, шеи, плечевого п о ­
яса, живота), гиперхолестеринемия.
— На углеводный обмен — стимуляции глюконеогенеза в печени,
у м еньш ение про н и цаем ости мембран клеток для глюкозы (воз­
мож но развитие стероидного диабета).
— На белковый обмен — стимуляция анаболизма в печени и ката-
болических процессов в других тканях, уменьш ение содержания
глобулинов в плазме крови.
• Влияние на С С С — п овы ш ен и е АД (стероидная артериальная ги­
пертензия) вследствие задержки жидкости в организме, увеличения
плотности и чувствительности адренорецепторов в сердце и сосу­
дах, усиления прессорного действия ангиотензина II.
• Влияние на систему г и п о тал ам ус-ги по ф и з-надп о ч еч н и к и — угне­
тение вследствие механизма отрицательной обратной связи.
684 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

• Влияние на кровь — л и м ф о ц и т о п е н и я , м он о ц и то п ен и я и эо з и н о -
пения, в то же время гл ю ко кор ти кои ды стимулируют п р о л и ф е р а ­
цию эритроцитов, увеличивают общее количество нейтроф илов и
тромбоцитов (и зм ен ен и я в клеточном составе крови проявляю тся
уже через 6—12 ч после п риёма и сохраняются при длительном п р и ­
м ен ени и этих ЛС в течение нескольких недель).
Сравнительная ф армакологическая активность глюкокортикоидов
представлена в табл. 27-14.

Таблица 27-14. Сравнительная ф армакологическая активн ость гл ю ко ко р

тикои д ов
Угнетение Задержка
Противоал­ Противовос­ ф ункций ионов
мнн лергическая палительная надпочеч­ натрия
активность активность ников и воды
Гидрокортизон 1 1 1 1
П реднизолон 4 3 4 0,75
М етил преднизол он 4,8 6,2 4 0,5
Дексаметазон 9
26 17 0
Триам цинолон 9 5 4 0
Ф л уд рокортизон 9,2 12 12 125

П р и м е ч а н и е . (?) — сведения об относительной активности не обнаружены.

Фармакокинетика
Всасывание
Глюкокортикоиды для систем ного п р и м е н е н и я плохо р ас тв о р и ­
мы в воде, хорош о — в жирах и других органических растворителях.
О ни циркулируют в крови преимущ ественно в связанном с белками
(неактивном) состоянии. И н ъ е к ц и о н н ы е ф о р м ы глюкокортикоидов
представляют собой их водорастворимые эфиры или соли (сукцинаты,
гемисукцинаты , ф о сф аты ), что обусловливает быстрое начало д е й ­
ствия. Д ействие м ел ко кр и ст ал ли ч ес к и х суспензий г л ю к о к о р т и к о и ­
дов развивается медленно, но может длиться до 0,5—1 мес; их п р и м е ­
няют для внутрисуставных инъекций.
Препараты глюкокортикоидов для приёма внутрь хорошо всасыва­
ются из ЖКТ, С тах в крови отмечают через 0 , 5 - 1 , 5 ч. П и щ а замедляет
всасывание, но не влияет на биодоступность препаратов (табл. 27-15).
 Гормональные препараты 685

Таблица 27-15. Сравнительная биодоступность глюкокортикоидов

Биодоступность, %
м н н пероральный ингаляционное интраназальное
приём введение введение
Гидрокортизон >80 — —

Преднизолон 100 — —

Дексаметазон 80 —

Триам цинолон 23 22 —
Беклометазон 15 25
Будесонид 11 28 100

Ф л утиказон <1 16 1,8

Распределение
При к о н ц ен тр ац и и кортизола в плазме крови 200 мкг/л 95% его
связано с кортизолсвязывающ им а-глобули н ом (транскортином), при
этом содерж ание свободного корти зола составляет всего 10 м кг/л.
При концентрации кортизола выше 200 мкг/л возникает полное на­
сы щ ение транскортина.
Все синтетические глю кокорти кои ды по ср авн ен и ю с ги дрокор­
ти зо н о м в м ен ь ш ей степени связы ваю тся с белками плазмы крови
(на 60—70%) и практически полностью распределяются в ткани, п о ­
этому эф ф екти вн ы в меньших дозах. При гипопротеинемии (н а п р и ­
мер, на фоне цирроза печени, неф ротического синдрома, спру, с и н д ­
рома мальабсорбции) терапевтические дозы глюкокортикоидов могут
оказать токсическое действие.
Метаболизм
Глюкокортикоиды метаболизируются в печени путём окисления,
во с с т а н о в л е н и я и к о н ъ ю г и р о в а н и я и вы деляю тся п о ч кам и в виде
сульфатов и глюкуронидов. С интетические глюкокортикоиды также
метаболизируются в печени, но скорость их метаболизма ниже. Ещё
медленнее метаболизируются ф т ор и ро ван н ы е препараты. Скорость
метаболизма глюкокортикоидов оцениваю т по экскреции нейтраль­
ных 17-кортикостероидов и транскортина.
Все системные глю кокортикоиды проникаю т через плаценту, где
гидрокортизон и преднизолон превращаются в менее активные к о р ­
тизон и п р ед н и зо н . Д е к с а м е т а з о н и бетаметазон создают вы сокие
кон ц ен трац и и в крови плода и могут вызвать угнетение ф ункций над­
6 8 6 Ф Клиническая фармакология О- Часть II О- Глава 27

п о ч еч н и к о в , поэтом у б е р е м е н н ы м при н еобходим ости п р е д п о ч т и ­

тельнее назначать преднизолон, а не дексаметазон и бетаметазон.
Выведение
П ри р од н ы е глюкокортикоиды имеют наиболее короткий Т 1/2, ф т о ­
рированны е препараты — наиболее длинный. Т |/2 препаратов в п л аз­
ме крови варьирует от нескольких минут до 5 ч и отличается от д л и ­
те л ь н о ст и их ак т и в н о с т и . П ри п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и Т |/2 не
изменяется, поэтому нет необходимости в коррекции доз препаратов.
По длительности действия глюкокортикоиды для системного п р и ­
мен ени я разделяют на препараты короткого, средней длительности
и длительного действия (табл. 27-16).

Таблица 27-16. С р а вн и те л ь н ая характер истика гл ю к о к о р ти к о и д о в для с и с ­

тем н о го п р и м е н е н и я
Глюко- М и н ер а- 1 1/2
Эквива­ кортико- локорти -
МНН лентные идная коидная в плазме
в тканях,
дозы, мг а к ти в ­ а к ти в ­ крови,
сут
ность ность мин

Препараты короткого действия

Гидрокортизон 20 1 1 90 0,5
Кортизон 25 0,8 1 30 0,5
Препараты средней продолжительности действия

1
Преднизолон 4 0,8 200
СЛ
5

1
0
Преднизон 5 4 0,8 60 0 ,5 - 1 ,5
Метил преднизолон 4 5 0,5 200
СЛ
1
0

Препараты длительного действия

Триамцинолон 4 5 — >200 1-2
Дексаметазон 0,75 30 — >300 1,5-3
Бетаметазон 0,75 30 — >300 1,5-3

Побочные эффекты
Частота и тяж есть о с л о ж н е н и й при приёме г л ю ко ко рти ко и до в
возрастает с увеличением дозы препарата и / и л и длительности л еч е­
ния. И сп ол ьзов ан и е альтернирую щ ей терапии и местное (и н г а л я ­
ционное, накож ное, внутрисуставное) применение препаратов
уменьшает частоту нежелательных реакций.
 Гормональные препараты 4- 687

Наиболее часто развиваются и н ф е к ц и о н н ы е осложнения (бакте­

риальные, вирусные, грибковые, паразитарные), в том числе тубер­
кулёз (п роти вопоказани е к н азн ач ен и ю глюкокортикоидов), остео-
пороз, патологические переломы костей, компрессионны е переломы
позвонков, асептический некроз головки бедренной кости, кро во и з­
л и ян и я, угри, атрофия кожи и подкожной клетчатки, отёки, артери­
альная гипертензия, стероидный диабет, задержка роста и полового
созревания у детей, неустойчивое настроение, психозы (при приёме
высоких доз), глаукома (с возм ож ны м эк зоф тальм ом ), ги п ергли ке­
мия, гиперлипидемия, повы ш ение аппетита, синдром Кушинга, сте­
роидные язвы желудка и киш ечника, кровотечения из ЖКТ, э з о ф а ­
гит, панкреатит, вторичная н ад по ч ечн и к овая недостаточность (при
отмене ГКС после их длительного применения).
• П р о ф и л а к т и к а вторичн ой н а д п о ч е ч н и к о в о й нед остато ч н о сти —
приём препаратов лиш ь в утренние часы, использование альтерни­
рующей терапии, постепенное снижение дозы при отмене препарата.
• Факторы риска развития вторичной надпочечниковой недостаточ­
ности — применение в дозе выше 2,5—5 мг/сут (в пересчёте на пред-
низолон), длительность лечения более 10—14 дней, приём глюко-
к о р т и к о и д а в в еч ер н ее вр ем я суто к (п р и ё м 5 мг п р е д н и з о л о н а
вечером опаснее, чем 20 мг утром), п р и м е н е н и е ф т о р и р о в а н н ы х
глю кокортикоидов.
О сновны е проявления синдром а отмены связаны с вторичной н ад­
п о ч е ч н и к о в о й н е д о с т а т о ч н о с т ь ю — н е д о м о г а н и е , гол овн ая боль,
депрессия, артралгия, миалгия, боль в животе, отсутствие аппетита,
то ш н о т а , рвота, а р т е р и а л ь н а я г и п о т е н з и я , сл аб ость, усугубление
бронхиальной астмы и усиление других аллергических проявлений.
В большинстве случаев нежелательные эф ф е к т ы гл ю кокорти кои ­
дов не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия,
как задержка роста, остеопороз, катаракта необратимы даже при от­
мене гормона.

Лекарственное взаимодействие
Действие глюкокортикоидов усиливают эр и тро м иц и н (замедление
их метаболизма в печени), сали ц и латы (увеличение не связанной с
белками ф р а к ц и и глю кокортикоидов), эстрогены. Индукторы м и к-
росомальных ферментов печени (например, фенобарбитал, фенитоин,
рифампицин) снижают эффективность глюкокортикоидов. Глюкокор-
тикоиды ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и
6 8 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II О- Глава 27

антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина,

ад р ен о м и м ет и к о в , и м м у н о су п р ес сан т о в, Н П В С (см. П р и л о ж е н и е ,
табл. 2). При сочетании глюкокортикоидов с неп рям ы м и антикоагу­
лянтами возможно развитие язв желудка и язвенного кровотечения.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты показаны в качестве заместительной терапии при н е­
достаточности коры надпочечников, для подавления секреции АКТГ,
патогенетической терапии в качестве противовоспалительных, п роти­
воаллергических, иммуносупрессивных и п ротивош оковых средств.
• Н еп р е р ы в н ая схема п р и м е н е н и я глю ко ко рти ко и до в, в том числе
для зам е с т и т е л ь н о й т е р а п и и , используется н аи бол ее часто. При
н а з н а ч е н и и п реп аратов н еоб ходи м о учитывать ф и з и о л о г и ч е с к и й
с у точн ы й р и тм с е к р е ц и и этих г о р м о н о в, т.е. 2/3 суточной д о зы
назначают утром, 1/3 — днём. Следует учитывать, что п ро лонги ро­
ванные препараты для ци ркадн ой терапии непригодны, так как п р и ­
водят к выраженному угнетению ги п о тал ам о -ги п о ф и зарн о -н ад п о -
ч ечниковой системы.
• Альтернирующая схема н азн ач ен и я гл ю кокорти кои дов п р ед п о л а­
гает приём обычно удвоенной суточной дозы препарата однократно
утром через день. При такой схеме лечения у больш инства п а ц и е н ­
тов существенно снижается частота угнетения гипоталамо-гипоф и-
з ар н о -н ад п о ч еч н и к о в о й системы (при той же эф ф ек т и в н о сти ) по
сравнению с непреры вной поддерживающей терапией.
• И н те р м и тти р у ю щ ая схема н азн ач ен и я н а п о м и н а е т альтернирую ­
щую, однако глю кокортикоиды при м ен яю т короткими курсами (по
3 - 4 дня) с 4 -дневны ми интервалами между ними. Эта схема также
предпочтительнее н еп реры вного применения.
• П у л ь с - т е р а п и я х а р а к тер и зу етс я н а з н а ч е н и е м с в е р х в ы с о к и х доз
' глюкокортикоидов на короткий срок пациентам с тяжёлыми и о п а с ­
ными для ж и зн и заболеваниями или состоян иям и (например, с и с ­
т е м н ы м и к о л л а г е н о з а м и , ва с к у л и т а м и , т я ж ё л ы м р е в м а т о и д н ы м
артритом с поражением внутренних оргнанов, р ассеянны м с кл ер о­
зом). Препаратом выбора считают метилпреднизолон.
П р и длительной терапии глю кокортикоидами возникает необхо­
димость в сни ж ен ии дозы до ми н и м альной эф ф екти вн о й, а иногда и
в полной отмене препарата. Необходимость в прекращ ении приёма
гл ю кок ор ти к ои да может возн и кнуть не только при положительной
 Гормональные препараты 689

д и н ам ике заболевания, но и при появлении тяжёлых побочных э ф ­

фектов препарата.

Противопоказания
П ротивопоказан ия (относительные) для назначения глю кокорти ­
коидов — сахарный диабет (особенно ф то р и р о ван н ы е глю кокорти ­
к о и д ы ), п с и х и ч е с к и е з а б о л е в а н и я , э п и л е п с и я , я з в е н н а я б о л е з н ь
ж елудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и , в ы р а ж е н н ы й о с т е о п о р о з,
тяж ёл ая а р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я . П р и н е о т л о ж н ы х с о с т о я н и я х
(например, шоке) глюкокортикоиды п ри м ен яю т без учёта п р о ти во ­
показаний.
При местном п р и м ен ен и и (и н гал я ц и о н н о м , внутри- или о к о л о ­
суставном, эп и д у р а л ь н о м , р ект ал ьн о м , н ар у ж н о м , введении в п о ­
ло сти , н а п р и м е р плеврал ьн у ю ) в п а т о л о г и ч е с к о м очаге создаётся
высокая к о н ц ен тр ац и я препарата и значительно снижается риск р а з ­
вития системных нежелательных реакций.

И нгал яц ионн ы е глю кокортикои д ы

И н г а л я ц и о н н ы е г л ю ко ко р ти к о и д ы о казы ва ю т п р о т и в о в о с п а л и ­
тельное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действия. Они
вызывают повыш ение плотности (3-адренорецепторов, устраняют их
д е с е н с и т и з а ц и ю (во сстанавл и ваю т реа к ц и ю на бронходилататоры,
что позволяет уменьшить частоту при м ен ен и я последних), у м ен ь ш а­
ют отёк слизистой оболочки бронхов и продукцию слизи, улучшают
м у ко ц и л иар н ы й транспорт.
И н гал я ц и о н н ы е глюкокортикоиды, в отличие от системных, п р е­
имущ ественно оказывают местное противовоспалительное действие
на дыхательные пути и в связи с особенностями метаболизма почти
не вызывают системных эффектов.
Разные препараты этой группы обладают различной активностью,
поэтом у их б и о э к в и в а л е н т н ы е (вы зы в аю щ и е о д и н ак о в ы й эф ф ек т )
дозы существенно различаются (табл. 27-17), что следует учитывать
при замене одного п р еп арата другим. А к т и в н о сть и н г а л я ц и о н н ы х
глюкокортикоидов зависит в первую очередь от их аф ф и н н ости к р е­
цепторам и ф арм ако ки н етич ески х параметров (табл. 27-18).
И н г ал я ц и о н н ы е глю кокортикоиды считают наиболее э ф ф е к т и в ­
ны ми препаратами для базовой поддерж иваю щ ей терапии б р о н х и ­
альной астмы. Они о казы ваю т выраж енное местное противовоспа-
690 0- Клиническая фармакология О- Часть II О- Глава 27

Таблица 27-17. Биоэквивалентные дозы ингаляционных глюкокортикоидов

для лечения бронхиальной астмы у взрослых
Средние суточные дозы, мкг
мнн
низкие средние высокие
Беклометазон 2 00-500 500-1000 Более 1000
Будесонид 2 0 0-4 00 400-800 Более 800
Флутиказон 100-250 250-500 Более 500
Триамцинолон 400-1000 1000-2000 Более 2000

Таблица 27-18. Относительная аф инность ингаляционны х глю кокортико­

идов к специфическим рецепторам и основные фармакокинетические па­
раметры
Относитель­ Т ./2> 4
Объём Общий Биодоступ­
ная аффин­ распреде­ клиренс, ность при
МНН
ность к ления, л/мин приёме
рецепторам* л/кг внутрь, %
Беклометазон 0,5** ? ? 7 7

Будесонид 9,4 2-3 2,7 0 ,9 - 1 ,3 3-13

Флутиказон 22 8-14 12,1 0 ,9 -1 ,3 <2
Триамцинолон 2 1,5 1,3 0,7 23

П р и м е ч а н и я . (?) — сведения не обнаружены.

*3а 1 принята аффинность дексометазона.
**Аффиность активного метаболита беклометазона равна 13.

лительное действие, а также при длительном п р и м ен ен и и (в течение

н е с к о л ь к и х м ес я ц е в) у м е н ь ш а ю т г и п е р р е а к т и в н о с т ь ды хательн ы х
путей на воздействие БАВ (например, гистамина), холодного возду­
ха, углекислого газа и других факторов. Э ф ф е к т препаратов при б р о н ­
хиальной астме имеет дозозави си м ы й характер, при отмене возм ож ­
но ухудшение течения заболевания.

Фармакокинетика
Д ля и н г а л я ц и о н н о г о п р и м е н е н и я п р еп ар а ты выпускают в виде
аэрозолей, сухой пудры с соо тветствую щ и м и устройствами для их
употребления, а также в виде растворов или суспензий для п р и м е н е ­
ния с помощ ью небулайзеров.
В лёгких осаждается приблизительно 10—20% н о минальной дозы,
а остальная её часть оседает на слизистой оболочке полости рта, п р о ­
 Гормональные препараты Ф 691

глатывается и превращается в печени при первом прохождении в м а ­

л о а к т и в н ы е метаболиты. И н г а л я ц и о н н ы е г л ю ко ко рти ко и ды могут
попадать в системный кровоток (минуя печень) путём частичной ад­
сор б ц ии в дыхательных путях. П реп ар аты в знач ител ьн о й степени
с в я з ы в аю тся с белк ам и п л азм ы к рови , бы стро э л и м и н и р у ю т с я из
организм а, поэтом у в ы раж ен н ость систем н ы х побочных э ф ф е к т о в
минимальная. Чем большей л и поф и льн остью обладает и н гал яц и о н ­
ный глюкокортикоид, тем быстрее и лучше адсорбируется на п овер­
хности эпителия бронхов, дольше задерживается в тканях дыхатель­
ных путей, и м еет больш ее ср од ств о и более д л и т е л ь н у ю связь со
сп ец и ф и ч е с к и м и рецепторами.
Н аибольш ей л и п о ф и л ь н о ст ью обладает флутиказон, меньшей —
беклометазон и будесонид; а три ам ц и н о л о н — водорастворимый п р е­
парат. К он цен трац и я будесонида вдыхательных путях через 1,5 ч пос­
ле ингаляции в 8 раз превыш ает таковую в плазме крови. О бразова­
ние «микро-депо» препаратов на слизистой оболочке дыхательных
путей приводит к увеличению длительности местного противовос­
палительного действия (например, растворение кристаллов бекломе-
тазона и ф л у ти казон а в брон хи альн ой слизи происходит в течение
5—8 ч и дольше). Будесонид способен также образовывать вн у тр и ­
клеточные конъюгаты с ж и р н ы м и кислотами, из которых п о степен­
но высвобождается, что также удлиняет его действие.

Побочные эффекты
С и с т е м н ы е п о бо ч н ы е э ф ф е к т ы и н г а л я ц и о н н ы х г л ю к о к о р т и к о -
идов зави ся т от количества препарата, п оступ и вш его в си стем н ы й
кровоток, а также от величины его общего клиренса. И н г а л я ц и о н ­
ные глюкокортикоиды обычно не вызывают системных нежелатель­
ных реакций. Л и ш ь при длительном п р и м е н е н и и в высоких суточ­
ных дозах они могут вызвать угнетение системы гипоталамус-гипо-
ф и з-н ад п оче чн и ки , а также развитие остеопороза и задержки роста
у детей.
Местные побочные эф ф ек т ы отмечают редко, как правило, в виде
охриплости голоса и кандидоза полости рта. Ф акторы риска р азви ­
тия кандидоза — нарушение техники использования ингалятора, по­
жилой возраст, частота и н галяций более 2 раз в день, одновременное
п р и м е н е н и е а н т и б и о т и к о в и / и л и г л ю к о к о р т и к о и д а внутрь. М еры
п р оф и л ак тики — полоскание полости рта и горла после ингаляции,
и спользование спейсера.
692 О- Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 27

Противопоказания
Г и п е р ч у в с т в и т е л ь н о с т ь , т у б е р к у л ё з л ё г к и х (в а к т и в н о й с т а ­
дии), грибковые, бактериальны е и вирусные и н ф екц и и органов
д ы х а н и я , г р и б к о в ы е и н ф е к ц и и к о ж и , ту б е р к у л ё з к о ж и , к о ж н ы е
п р о я в л е н и я с и ф и л и с а , опухоли кож и , э р и т е м а т о з н ы е угри, о б ы к ­
н о вен н ы й л и ш а й , дерматит, ветряная оспа, беременность, к о р м л е ­
ние грудью.

Препараты для интраназального введения

Глюкокортикоиды для интраназального п ри м ен ен и я считают
наи бол ее а к т и в н ы м и с р е д с т в а м и л е ч е н и я а л л е р г и ч е с к о г о р и н и т а
(оказываю т п ро ти во во сп ал и тел ьн ое, п роти воаллерги ческое и имму-
н о д е п р е с с и в н о е д е й с тв и я ). Н а и б о л ь ш е е м естн о е д е й стви е о к а з ы ­
вают будесонид, ф л у т и к а зо н , мо м етазон . П эепараты этой группы
ослабляют и предупреждают си м п т о м ы р и н и та, а у больных с п о л и ­
пами полости носа вызываю т у м ен ьш ен и е их размеров.

Фармакокинетика
При п р и м е н е н и и назальны х спреев л и ш ь оч ен ь н езначительная
часть препарата всасывается в системный крс воток (табл. 27-19).

Таблица 27-19. Сравнительная характеристика наз альных спреев глюкокор-

тикоидов
МНН Местная активность* Сие гемная биодоступность, %
Беклометазон 500 Менее 5
Триамцинолон 100 ?
Флутиказон 1000 Менее 1

П р и м е ч а н и я . (?) — сведения не обнаружены.

*3а 1 принята местная активность дексаметазона.

Побочные эффекты
Глюкокортикоиды для интраназального при мен ени я могут вызвать
сухость в носу, реже при длительном приёме — кандидоз слизистых
оболочек носоглотки, иногда носовые кровот ечения.
 Гормональные препараты 693

Препараты для накожного применения

При н а к о ж н о м н ан есен ии препараты лучше всасываются с в о с ­
палён н ы х участков кожи, а также у детей. Н а и м е н ь ш а я абсорбция
происходит с поверхности кожи подошв, ладоней и рук, а м а к с и ­
мальная — с кожи л и ца и наружных половых органов. Увлажнённость
кожи (например, после водных процедур) повышает эф фективность
местных глюкокортикоидов.
П о степени эф фективности препараты подразделяют на семь групп
(табл. 27-20).

Таблица 27-20. Относительная эффективность глюкокортикоидов для мест­

ного применения
Груп­ Лекарственная Концент­
па МНН форма рация, %
I Бетаметазон (содержит бетамстазона Мазь 0,05
пропионат модифицированный)
Клобетазол Мазь 0,05
II Бетаметазон Мазь 0,05
(содержит бетаметазона дипропионат)
III Бетаметазон Крем 0,05
(содержит бетаметазона дипропионат)
Бетаметазон Мазь 0,1
(содержит бетаметазона валерат)
Триамцинолон Мазь 0,1
IV Флуоцинолона ацетонид Мазь 0,025
Гидрокортизон Мазь 0,2
Триамцинолон Крем 0,1
V Бетаметазон Взбалтываемая 0,02
смесь
Бетаметазон Крем 0,1
(содержит бетаметазона валерат)
Флуоцинолона ацетонид Крем 0,05
Гидрокортизон Крем 0,2
Триамцинолон Взбалтываемая 0,1
смесь
VI Бетаметазон Взбалтываемая 0,05
(содержит бетаметазона валерат) смесь
Флуоцинолона ацетонид Раствор 0,01
VII Гидрокортизон Крем, мазь 1
694 Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 27

• Н а и б о л е е э ф ф е к т и в н ы п р е п а р а т ы I гр у п п ы ( э ф ф е к т и в н о с т ь в
1000 раз выше, чем 1% р аствора ги дрокортизон а). Их н азн ач аю т
л и ш ь при тяж ёлых дерматозах, н а п р и м е р псор и азе, атопи ч еском
дерматите, контактном дерматите [особенно ладоней и стоп, но не
л и ц а и гениталий, так как вследствие хорошей абсорбции возм ож ­
но развитие системных и местных (атрофия кожи) побочных э ф ­
фектов].
• Препараты с высокой активостью (группы 11—111) применяют при
умеренно тяжёлых дерматозах (но не в области л и ца и гениталий).
• Препараты со средней активностью (IV—V группы) назначают при
дерматозах в области век и половых органов. При поражении боль­
ших поверхностей кожи следует применять Л С П - 1 У групп.
П р е п а р а т ы I группы не следует п р и н и м а т ь более 3 нед, а IV—
V групп — более 3 мес.
Препараты I группы уже через 3 дня после начала лечения могут
вызвать атрофию кожи, а при применении в дозе 2 г/сут через 2 нед
угнетают ф у н к ц и и н а д п о ч е ч н и к о в . Все п р еп ар аты для н а к о ж н о г о
п ри м ен ен и я могут вызвать п р и со ед и н ен и е и н ф е к ц и о н н ы х п о р аж е­
ний кожи, появление угревой сыпи, а также аллергические реакции.
При местном длительном п р и м ен ен и и часто отмечают уменьш ение
клинической э ф ф ек ти вн ости препаратов, поэтому йх следует п р и н и ­
мать курсами, чередуя с Л С с другим механизмом действия.
 ПСИХОТРОПНЫЕ
Г Ш Д 20 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА

ЛС, избирательно влияющие на эмоции, познавательную сферу и

поведение человека, называют психотропными, или п сихоактивны ­
ми. По д а н н ы м ВОЗ, приблизительно одна треть взрослого населе­
ния развитых стран принимает психотропные препараты, и на них в
мире выписывают около 20% всех рецептов. Психотропные Л С о к а ­
зывают влияние на кору головного мозга и подкорковые структуры,
прежде всего лимбическую область, базальные ганглии, гипоталамус.
Наибольшее распространение в настоящее время получила модифи­
цированная нами классификация психотропных средств, предложен­
ная У. Ре1ау и Р. Реткег (1961), включающая четыре больших класса:
психолептики, психоаналептики, психодислептики и тимоизолепти-
ки (табл. 28-1).

Таблица 28-1. Классификация психотропных средств

Классы Подгруппы МНН
1 2 3
Психолептики Антипсихоти­ С преимуществен­ Х лорпромазин , лево-
ческие средст­ но седативным мепромазин,перициа-
ва (нейролеп­ действием зин, хлорпротиксен,
тики) промазин и др.
С мощным анти­ Тиопроперазин, зук-
психотическим лопентиксол, дропе-
(инцизивным) ридол, пипотиазин,
действием галоперидол, трифлу-
операзин и др.
С преимуществен­ Сульпирид, карбидин
но стимулирую­ и др.
щим (дезингибиру­
ющим) действием
Атипичные нейро­ Клозапин, оланзапин,
лептики кветиапин, риспери-
дон
696 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 28

Окончание табл. 28-1

1 2 3
Анксиолитики Бензодиазепины
(транквилиза­ (диазепам, нитразепам,
торы) медазепам, феназепам
и др.), мепробамат,
буспирон, циклопир-
ролоны (зопиклон)
и др.
Психоаналеп- Антидепрес­ С преимуществен­ Амитриптилин, пипо-
тики санты (тимо- но седативным фезин, миансерин
аналептики) действием и др.
Сбалансирован­ Мапротилин, пирлин-
ного действия дол (пиразидол), кло-
мипрамин, сертралин,
пароксетин и др.
С преимуществен­ Ингибиторы МАО (ни-
но стимулирую­ аламид, моклобемид и
щим действием др.), флуоксетин, и м и ­
прамин и др.
Психостиму­ Амфетамины (ф ен а­
ляторы мин и др.), с и д н о н и -
м ины (сиднофен, ме-
зокарб), кофеин и др.
Нейромета- С седативными Фенибут, пикамилон,
болические свойствами гопантеновая кислота,
стимуляторы мексидол
(ноотропы) С психостимули­ Меклофеноксат (аце-
рующими свойст­ фен), пиритинол, пи-
вами рацетам, бемитил,
гамма-аминомасляная
кислота (аминалон),
деанола ацеглумат
Психодислеп- Амид лизергиновой
тики кислоты,псилосцибин,
мексалин и др.
Тимоизолептики Лития карбонат, лития
(нормотимики) никотинат, лития окси-
бат, карбамазепин, бло­
каторы кальциевых ка­
налов (верапамил и др.)
 П сихотропны е лекарственные средства 697

ПСИХОЛЕПТИКИ

П с и х о л е п т и ч е с к и е ср е д с т в а о к а з ы в а ю т у с п о к а и в а ю щ е е , у г н е ­
тающее дей стви е на психику ч еловека и вклю чаю т н ей ро л еп ти к и
(антипсихотические средства), редуцирующие психотическую с и м ­
птоматику и психомоторное возбуждение, и транквилизаторы (анк-
сиолитики), оказываю щ ие успокаивающее, противотревожное и ан-
ти ф о б и ч еско е действия как при невротических состояниях, так на
здоровых людей.

Антипсихотические препараты (нейролептики)

К нейролептикам относят Л С , способные редуцировать психоти­
ческую с и м п т о м а т и к у и п си х о м о т о р н о е возбуждение. П од о б щ и м
антипсихотическим действием понимаю т глобальное, н е д и ф ф е ­
р е н ц и р о в а н н о е , и н ц и з и в н о е («режущее», « п ро н и к аю щ ее»), общее
р едуц ирую щ ее вл и я н и е на психоз, с р а в н и м о е с те р ап ев т и ч е ск и м
действием шоковых методов. Это действие ответственно за замедле­
ние темпа прогредиентности психоза, а в благоприятных случаях —
за переход к ст ац и о н а р н о м у или регреди ен тн ом у течению. И з б и ­
рательное а н ти п си х о т и ч е ск о е действие характеризует сп о соб н о сть
препарата элективно воздействовать на определённые психопатоло­
гические п р о я в л е н и я и установить свои с и м п т о м ы -м и ш е н и . В с о ­
ответствии с к о н ц е п ц и е й Г.Я. Авруцкого, и н ди ви д уал ьн ы й спектр
психотропной активности препарата формируется в результате соот­
н о ш е н и я следующих элементов: собственного психотропного д е й ­
ствия, общего антипсихотического эф фекта, избирательного а н т и ­
п си х о ти ч ес ко го во здействи я, с п е ц и ф и ч е с к о г о в л и я н и я на р азн ы е
уровни п сихопатологических расстройств, с о о т н о ш е н и я сомато- и
н ейротропных эффектов.
Осн овной механизм действия н ейролептиков — способность б л о ­
кировать п о стси нап ти ч ески е д о ф а м и н о в ы е рецепторы с к о м п е н с а ­
торным усилением синтеза и метаболизма до ф ам и н а, что подтверж­
дается п о в ы ш е н н ы м со д ер ж а н и е м в б и о л оги ч ески х ж идкостях его
основного метаболита — гомованилиновой кислоты.
Ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е с в о й с т в а н е й р о л е п т и к о в о п р ед ел яе т их
химическая структура, имеющ ая общий фрагмент, ответственный за
развитие сп ециф ических эффектов. В зависимости от особенностей
строения молекулы и боковой цепи выделяют различные подгруппы
698 -О Клиническая фармакология <0* Часть II Ф Глава 28

нейролептиков: ф е н о т и а з и н ы , ти о к с ан тен ы , б у ти ро ф ен он ы , д и ф е -
нилбутилпиперидины, бензамиды, а также производные индола, п и ­
р и м и ди н а и резерпина. Вместе с тем, для связы вания с теми или и н ы ­
ми ней р о рец еп тор ам и имеет значение не столько сама химическая
структура, сколько пространственная конфигурация молекулы. С о ­
гласно гипотезе Т. 5аут1 (1974), нейролептики по пространственной
структуре могут быть разделены на шесть больших групп:
• ф ен о ти азин ы и другие три ц и кл и чески е производные;
• бути р оф ен о н ы и д и ф е н и л б у т и л п и п е р и д и ц о в ы е или п и п ерази -
новые производные;
• бензамиды;
• производные п и р и м и д и н а и имидазолиди^она;
• производные индола;
• производные раувольфии.
Алифатические производные ф ен о ти азин а обладают сильной ад-
рено- и холиноблокирую щ ей активностями, что проявляется вы р а­
ж е н н ы м седативным действием и менее в ы р а ж ен н ы м в л и я н и е м на
экстрапирамидную систему. П и п ерази н овы е производные ф е н о т и а ­
зина и бутирофеноны оказывают слабые адрег о- и холиноблокиру-
ющее дей стви я, но обладают вы р аж ен н о й д о ф а м и н о б л о к и р у ю щ е й
активностью, что проявляется наиболее мощ ны ч антипсихотическим
действием с выраж енными эк страпирамидны м и побочными э ф ф е к ­
тами. П и п ер и ди н о вы е производные фенотиази та и бензамиды зан и -
мают промежуточное положение и обладают пр еимущественно сред-
ним антипсихотическим действием, связанны е с менее выраженной
доф ам и н б л о к и р у ю щ ей активностью.

Механизм действия
Нейролептики блокируют доф аминовые, серотониновые ре­
ц еп то ры , а - а д р е н о р е ц е п т о р ы , м -х о л и н о р е ц е п т о р ы , г и ста м и н о в ы е
Н ,-рец еп торы .
• Д о к азан а п рямая зависимость выраженности : антипсихотического
действия препаратов от степени его блокируй эщего воздействия на
различные до ф ам и н о вы е рецепторы.
— С блокадой 0 2-рецепторов связано развитие антипсихотическо­
го и вторичного седативного эф ф екто в, эк стр ап и р ам и д ны х п о ­
бочных я влений, а также аналгезирующее и противорвотное д е й ­
ствия н ей р ол еп ти ко в, тор м о ж ен и е секрец и и С ТГ и увеличение
 Психотропны е лекарственные средства ❖ 699

секреции пролактина (иногда приводящее к н ей р о эн д о кр и н н ы м

п обочн ы м эф ф ек т ам , включая галакторею и наруш ения м е н с т ­
руального цикла). Длительная блокада 0 2-р ецепторов нигрост-
риатных структур приводит к развитию их гиперчувствительности,
проявляю щ ейся поздними д и с к и н е зи я м и и «психозами сверхчув­
ствительности».
— Вероятные клинические последствия блокады пресинаптических
О э- и 0 4-рецепторов — развитие стимулирующего (дезингибиру­
ющего) эф ф ек т а нейролептиков. Вследствие частичной блокады
этих р ец еп т о р о в в н и г р о с т р и а т н о й и м е з о л и м б о к о р т и к а л ь н о й
областях активирующие и и н ц и зи вн ы е нейролептики в неболь­
ших дозах могут стимулировать доф аминергическую передачу, а
в высоких дозах её подавлять.
— Нейролептики, вызывающие выраженные экстрапирамидны е п о ­
бочные эф ф екты , оказывают сильное блокирующее влияние на
д о ф ам и н овы е рецепторы нигростриатных структур. Воздействие
на мезолимбическую и мезокортикальную области ответственно
за развитие общего антипсихотического эффекта. Н ей р о л е п т и ­
ки, влияю щ ие преимущ ественно на мезокортикальные структу­
ры, вызывают слабые экстрапирамидны е эф ф екты и уменьшают
выраженность негативной симптоматики вследствие н ек о т о р о ­
го стимулирования доф ам инергической передачи.
• Н ей р о л еп ти к и влияют также на сер о то н и н о в ы е С ,-, С 2- и С 3-ре-
цепторы. Н а серотониновые С |а-рецепторы они оказывают в о сн о в ­
ном стимулирующее (агонистическое) действие, вероятные к л и н и ­
ческие последствия которого — усиление антипсихотического
д е й стви я , у м ен ь ш ен и е вы р а ж е н н о с т и к о г н и ти в н ы х расстройств,
к о р р е к ц и я н егат и в н о й с и м п т о м а т и к и , ти м о а н а л е п т и ч е с к о е д е й ­
ствие и уменьшение частоты развития экстрапирамидных побочных
явлений. Важное значение имеет взаимодействие нейролептиков с
серотониновыми рецепторами С 2, особенно С 2а и С 2с. ( ^ - р е ц е п т о ­
ры находятся преимущ ественно в корковых областях, и их чувстви­
тельность у больных ш изо ф р ен ией повышена. Поэтому с блокадой
С 2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового п о ­
коления вызывать редукцию негативной си мптоматики, улучшать
когнитивные ф ункции, регулировать сон за счёт удлинения медлен­
н оволновых стадий, уменьш ать агрессивность, ослаблять д е п р е с ­
сивную симптоматику и мигренозны е боли. С другой стороны, бл о­
када С 2а- р е ц е п т о р о в м о ж е т у с и л и в а т ь г и п о т е н з и в н ы е э ф ф е к т ы
препаратов и приводить к наруш ению эякуляци и у мужчин. С д е й ­
7 0 0 -0 Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 28

ствием н ейролептиков на С 2с-рецепторы связывают развитие а н к -

сиолитического эф фекта, повы ш ение аппетита, увеличение массы
тела и уменьш ение влияния на секрецию пролактина. С 3-рецепто-
ры находятся преимущ ественно в лимбической области, и их б л о ­
када обусловливает противорвотное действие, а также приводит к
усилению антипсихотического и анксиолитического действий.
• Выраженность п арк и н со н оп о до б н о й си м птом атики при п р и м е н е ­
нии н ейролептиков зависит от их способности блокировать м-хо-
л и но р е ц еп то р ы . Х ол и н ер ги ческая и д о ф а м и н е р г и ч е с к а я системы
оказывают п ротивоположное влияние на ф у н кц и и ядер экстрап и -
рамидной системы. Возбуждение Э 2-рецепторов в нигростриатной
области уменьшает высвобождение ацетилхолина. При блокаде б о ­
лее 75% 0 2-рецепторов в нигростриатной области преобладает хо-
линергическое влияние, что обосновывает при м ен ен и е холинобло-
кирую щ их препаратов для коррекции экстрапирам идны х
нарушений, вызванных нейролептиками. Тиоридазин, хлорпротик-
сен, клозапин и оланзапин оказывают выраженное центральное м-
холиноблокирующее действие и практически не вызывают экст ра­
п и р ам и д н ы х п обочн ы х эф ф е к т о в . Галоперидол и п и п е р а з и н о в ы е
п р о и з в о д н ы е ф е н о т и а з и н а вы р а ж е н н о б л о к и р у ю т д о ф а м и н о в ы е
рецепторы, но очень слабо влияют на холинорецепторы. Этим обус­
ловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидны е
побочн ы е я в л ен и я, которы е могут ум еньш аться при п р и м е н е н и и
очень высоких доз препаратов, когда их холиноблокирующее в л и я ­
ние становится ощутимым. Наличие сильной холиноблокирующей
активности, помимо ослабления экстрапирамидны х побочных э ф ­
фектов, может обусловить ухудшение когнитивных функций, в том
числе расстройства памяти, а также п ериф ерические побочные э ф ­
фекты (н ап ри м е р, сухость слизистых оболочек, наруш ение а к к о ­
модации глаз, запоры, задержку мочи).
• Блокирую щее действие нейролептиков на гистаминовые ^ - р е ц е п ­
торы проявляется седативны м э ф ф е к т о м , п о в ы ш ен и ем аппетита,
увеличением массы тела, противоаллергическим и противозудным
дей стви ям и .
• Больш инство н ейролептиков блокирует как центральные, так и пе­
ри ф е ри ч ес ки е а ,-а д р е н о р е ц е п т о р ы , что приводит к таким п о б о ч ­
ным эф ф ектам, как артериальная гипотензия, тахикардия.
В экспериментальных условиях была определена степень связыва­
ния отдельных нейролептиков с различными рецепторами (табл. 28-2).
Таблица 28-2. Сравнительная степень блокирующего действия нейролептиков на рецепторы мозга
Рецепторы
дофаминовые се ротониновые другие
МНН аГ м- гистами-
адрено- холино- новые
о, Оз с 1а с 2а С,2с
рецеп- рецеп- ^-ре­
торы торы цепторы

Сульпирид — ++ ? ++ 9 —
9 — — —
Галоперидол ++++ +++ +++ — + — ++ —

Психотропные
+/ - —

Флупентиксол + (+ ) ++ 9 9 9 + 9 + — —
Флуфеназин ++ +++ 9 9 — ++ + ++ — +(+)
Зуклопентиксол + +++ ? 9 9 + 9 ++ — —

П ерф еназин — ++ 9 9 9 ++ 9 ++ — ++
Хлорпротиксен + ++ 9 9 9 +++ ? +++ ++ —

лекарственные
Тиоридазин +++ 9 9 9 ++ ? +++ ++ +
+ (+ )
Хлорпромазин — +++ +++ + 9 +++ ? +++ ++ ++
Левомепромазин — ++ 9 9 9 ++ 9 +++ ++ ++
Рисперидон +/ - ++ ++ ++ + ++++ + +++ — +
Клозапин +/ - +(+) + /- + +(+) +++ ++ +++ +++ + (+ )

средства
Оланзапин ++ +++ ++ + — ++ + (+) ++ +++ ++
Кветиапин +/ “ + + — + ++ + /- +++ — ++

П р и м е ч а н и я . ( - ) — отсутствие связывающей активности; ( + / - ) — связывающая активность сомнительна;

❖
(+) — слабая активность; [+ (+)] — слабая или умеренная активность; (+ + ) — умеренная активность; ( + + + ) —

701
выраженная активность; ( + + + + ) — максимальная активность (препарат с максимально выраженным действи­
ем); (?) — отсутствие данных.
702 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 28

П о сп о со б н о сти с вя зы ват ь ся с рец еп т о р ам и н е й р о л е п т и к и м о ж н о

разделить на пять групп.
1. Селективные блокаторы доф ам иновы х Э 2- и 0 4-рецепторов. К этой
группе относят в основном бензамиды и бутирофеноны (например,
сульпирид, галоперидол). В небольших дозах преимущественно из-
за блокады преси н ап тически х 0 4-рецепторов они активируют до-
фаминергическую передачу и оказывают стимулирующее (дезин ги ­
б и р у ю щ е е ) д е й с т в и е на Ц Н С . В б о л ь ш и х д о зах эти п р е п а р а т ы
оказывают выраженное блокирующее действие на центральные 0 2 -
рецепторы, что п ро явл яется м о щ н ы м ан ти п си х оти ческ и м ( и н ц и -
зи в н ы м ) э ф ф е к т о м , вы р а ж е н н ы м и э к с т р а п и р а м и д н ы м и и э н д о к ­
р и н н ы м и (вследствие пролактинемии) п обочны ми явлениями.
2. Сильные блокаторы 0 2-рецепторов, слабо или умеренно блоки ру­
ющие также серотониновые С 2а-рецепторы и а,-адренорецепторы .
Эта группа включает в осн о вн о м пиперазиновы е производные фе-
н о тиазина и близкие к ним по стереохимической структуре ти ок -
сантены (н ап ри м ер, флупентиксол, ф луф ен азин , зуклопентиксол,
п ерф еназин и др.). Препараты этой группы (как и первой) облада­
ют прежде всего м о щ н ы м ан ти п си хоти чески м действием, а также
вызывают экстр ап и р ам и д ны е побочные явления и пролактинемию.
При п р и м ен ен и и в малых дозах у них выявляют умеренные ак т и в и ­
рующие (психостимулирую щие) свойства.
3. Поливалентные седативные нейролептики, оказывающие вы р аж ен ­
ное блокирующее действие на доф ам и н овы е, адрено- и холиноре-
цепторы. В эту группу входят прежде всего алифатические и п и п ер и ­
д и н о в ы е п р о и з в о д н ы е ф е н о т и а з и н а , а та к ж е б л и з к и е к н и м по
стереохимической структуре тиоксантены (например, хлорпромазин,
л е в о м е п р о м а з и н , хл о р п р о ти к сен , т и о р и д ази н ). В спектре п с и х о ­
тропной активности этих препаратов преобладают выраженный се­
дативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы,
и умеренный антипсихотический. Кроме того, эти препараты в силу
сильного холиноблокирую щего действия вызывают слабые или уме­
ренно вы раж ен н ы е эк ст р ап и р ам и д н ы е н ару ш ен и я и н е й р о э н д о к ­
ринные побочные эффекты, однако нередко вызывают ортостатичес­
кую гипотензию и другие побочные эффекты, связанные с блокадой
периферических а ,- ад р е н о р е ц еп то р о в и холинорецепторов.
4. Н ейролептики, практически в равной степени блокирующие Э 2- и
С 2а-рецепторы (в несколько большей степени последние) и слабее —
а , - а д р е н о р е ц е п т о р ы . В эту группу входят п р ед стави тел и н о во го
 Психотропны е лекарственные средства ❖ 703

поколения атипичных ней ролеп ти ков (рисперидон), имею щ ие

различную химическую структуру. Эти препараты оказывают д е й ­
ствие прежде всего на м езол и м б и ч ес ки е и м езо ко рти к альн ы е о б ­
ласти головного мозга. Наряду с отчётливым ан ти п си хоти чески м
э ф ф е к т о м , отсутствием или слабой вы р а ж е н н о с т ь ю э к с т р а п и р а -
м и д н ы х п о боч н ы х я в л е н и й (п ри п р и м е н е н и и в те р ап евти ч ески х
дозах), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными ад-
р еноблокирую щ им и свойствами (гипотензивные реакции) они с п о ­
собны вследствие о п о с р е д о в а н н о й стим уляц и и д о ф а м и н е р г и ч е с -
кой п е р е д а ч и в к о р к о в ы х о б л а с т я х к о р р и г и р о в а т ь н е г а т и в н у ю
симптоматику.
5. П о л и в а л е н т н ы е а т и п и ч н ы е н е й р о л е п т и к и , п о до б н о препаратам
третьей группы н ед и ф ф е рен ц и ро в ан н о блокирующ ие большинство
рецепторов в Ц Н С . Однако С 2а-рецепторы они блокируют сильнее,
чем 0 2- и 0 4-рецепторы (особенно слабо действуют на д о ф а м и н о ­
вые рецепторы нигростриатной области), что определяет отсутствие
или слабую выраженность экстрапирамидны х побочных эффектов.
К этой группе относят ати п и ч н ы е нейролептики три циклической
д и б е н з о д и а з е п и н о в о й или б л и з к о й к ней структуры ( к л о з а п и н ,
оланзапин и кветиапин). Все препараты этой группы обладают вы ­
р аж ен н ы м и адреноблокирующ ими и анти ги стам и н н ы м и свойства­
ми, что определяет наличие у них седативного и ги п отен зивн о го
э ф ф е к т о в . К л о з а п и н и о л а н з а п и н д о стато ч н о си л ь н о блокирую т
также м-холинорецепторы, с чем связаны соответствующие побоч­
ные эффекты.

Фармакокинетика
Н ейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро
распределяются в тканях организма, легко проникаю т через ГЭБ; их
высокие кон ц ен трац и и создаются в лёгких, печени и надпочечниках.
Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%.
С тах в крови производных ф е н о ти ази н а и бутирофенона при п ер о ­
ральном приёме отмечают через 2—6 ч, а Т |/2 составляет 10—35 ч, у
бен зам и д ов — 0 ,5—3 ч и 3—10 ч соответственно. Эти п оказатели у
представителей нового п околен и я атипичных нейролептиков состав­
ляют соответственно у кл о запи н а — 1,5—2,5 и 12 ч, у рисперидона —
2 и 32 ч, у ол ан зап и н а — 5 - 8 ч и 21—54 ч, у кветиапина — 1,2-1,8 ч и
6 ч. С й препаратов в крови достигается в среднем через неделю после
начала лечения.
704 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 28

Н ей р ол еп ти ки связываются с белками плазмы н а 85—99%. Б о л ь ­

ш инство препаратов легко п р он и кает через плаценту (за и ск л ю ч ен и ­
ем тиоксантенов) и в небольших количествах — в грудное молоко.
Хотя к о н ц е н т р а ц и я н е й р о л е п т и к о в в плазм е крови не к о р р е л и ­
рует н ап рям у ю с э ф ф е к т и в н о с т ь ю тер ап и и , дл я б о л ь ш и н ст ва н е й ­
р о л е п т и к о в сущ ествует о п р е д е л ё н н ы й н и ж н и й п орог к о н ц е н т р а ­
ций, после достижения которого чаще всего развивается клинический
эффект.
Н ейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилиро-
вания, о к и сл ен и я или д е м ет и л и р о в ан и я и последующего конъю ги-
рования с глюкуроновой кислотой. М ногие нейролептики, особенно
ф енотиазиновые п роизводные, образуют активные метаболиты. Боль­
шинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р450
(в ч астн ости , галоперидол, п е р ф е н а з и н , ф л у ф ен ази н , ти о р и д ази н ,
левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол и рисперидон —
изоф ерментом ПР6, а кл озапи н и л евом епром азин — 1А2), что нуж ­
но учитывать при сочетанном п ри м ен ен и и нейролептиков с другими
Л С , им ею щ и м и с ними общ ие пути метаболизма.
Б ольш и нство н ей ролеп ти ков выводится преимущ ественно в виде
неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например,
п и п о ти ази н , хлорп роти ксен , дроперидол, ти ори дази н ) экск рети ру-
ются преимущ ественно с жёлчью.

Показания
• Острые и х рон и чески е психозы различной этиологии (например,
ш и з о а ф ф е к т и в н ы й психоз и ш и з о ф р е н и я , органические и и н т о к ­
си к ац и о н н ы е психозы, включая делириозные состояния, детские и
старческие психозы).
• С и нд ром ы психомоторного возбуждения (например, п си хоти чес­
кого, маниакального, тревожного, психопатического).
• П ри ш и з о ф р е н и и для к у п и р о ван и я и п р о ф и л а к т и к и обострений,
коррекции негативных (дефицитарных) расстройств, сдерживания
темпа прогредиентности.
• Н екоторые обсессивно-ко м п ул ьси вны е расстройства.
• С и н д ро м Туретта и другие г и п ер ки н ети ч еск и е двигательные р а с ­
стройства (например, хорея Хантингтона, гемибаллизм).
• Н ару ш ен и я поведения и сф еры влечений п ри психопатиях и п с и ­
хопатоподобных синдромах, в том числе у детей.
 П сихотропны е лекарственные средства 4- 705

• Н е к о т о р ы е п с и х о с о м а т и ч е с к и е и с о м а т о ф о р м н ы е р ас с т р о й с т в а
(например, болевые синдром ы, сенесто-ипохондрическая си м п т о ­
матика).
• Выраженная бессонница.
• Неукротимая рвота.
• Прем едикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).
Несмотря н а п еречисленны е разнообразные показания к п р и м е ­
н ен и ю нейролептиков, в 80—90% случаев их пр и м ен яю т в психиат­
рической практике при ш и зо ф р е н и и или для купирования м ан и акаль­
ного возбуждения.

Противопоказания
Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в
анамнезе, закрытоугольная глаукома и аденома предстательной ж е ­
лезы (для препаратов с хо линоблокирую щ им и свойствами), п о р ф и -
рия, п аркинсонизм , феохромоцитома (для бензамидов), аллергичес­
кие реакции в анамнезе на н ейролептики этой же химической группы,
тяжёлые н ару ш ен и я ф у н к ц и й почек и печени, заболевания С С С в
стадии д е к о м п ен сац и и , острые лихорадочны е со стоя н и я , и н т о к с и ­
к а ц и я в е щ е с т в а м и , о к а з ы в а ю щ и м и д е п р и м и р у ю щ е е д е й с т в и е на
Ц Н С , к о м а то зн о е со с то я н и е , б е р е м е н н о с т ь и л ак та ц и я (о с о б ен н о
производные фенотиазина).

Выбор нейролептиков
Выбор нейролептиков базируют на спектре их психотропной а к ­
тивности, определяющейся следующими клиническими параметрами.
1. Общее антипсихотическое (и н ц и зи вн о е) действие — способность
препарата н ед и ф ф е р ен ц и р о в ан н о и равном ерно редуцировать раз­
л и ч н ы е п р о я в л ен и я психоза и преп ятствовать п ро гр еди ен тн о сти
заболевания, что ф ен ом ен ологи чески нап ом и н ает действие ш о к о ­
вых методов терапии. Этот эффект, по-видимому, связан с первич­
ным э м о ц и о т р о п н ы м дей стви ем н е й р о л е п т и к о в и к у п и р о в ан и ем
наиболее нап ряж ён н ы х аффектов: страха, тревоги, растерянности,
мании, депрессии и др. П о мере развития антипсихотического э ф ­
фекта нередко обнаруживают ти п и чн ы е парки н сон и ч ески е побоч­
ные эф ф екты , аки н ето-р и ги д н ы й си м п том оком п лекс и вторичную
седацию, которы е могут предшествовать п о я вл ен и ю н е й р о л е п т и ­
706 0- Клиническая фармакология <>- Часть II Глава 28

ческой депрессии. С общ им антипсихотическим действием н е й р о ­

лептиков связываю т их способность замедлять темп прогредиент-
ности течения ш изофрении.
2. П ервичное седативное (затормаживающее) действие, необходимое
для быстрого купирования галлюцинаторно-бредового или м а н и а ­
кального возбуждения, при п равильном подборе дозы наблюдают
уже в п е р в ы е ч а с ы т е р а п и и . П о м и м о я в л е н и й п с и х о м о т о р н о й
заторможённости, седативный э ф ф ек т сопровождается общим деп-
р им ирую щ им влиянием на Ц Н С , в том числе явлен и ям и брадипси-
хизма, н аруш ениям и к о н ц ен тр ац и и вн и м ан и я, снижением вигили-
тета (уровня бодрствования) и снотворны м действием. В некоторых
случаях нейролептики могут первично вызывать обратную реакцию,
связанную с острыми я в л е н и я м и экстрап и рам и д ного дистон и чес-
кого криза и сопровож дающ уюся резким психомоторным возбуж­
дением. Эта реакция обы чно исчезает при увеличении дозы п р еп а­
рата или введении холиноблокаторов.
3. Избирательное антипсихотическое действие связано с п реимущ е­
ственны м воздействием на отдельные си м п т о м ы -м и ш е н и , н а п р и ­
мер бред, галлюцинации, растормож ённость влечений, мыслитель­
н ые р а с с т р о й с т в а или н а р у ш е н и е п о в е д е н и я . К а к п р ави л о , эти
эф ф екты появляю тся вслед за развитием общего ан типсихотичес­
кого или первичного седативного действия. Поэтому для про явл е­
ния избирательного антипсихотического действия необходим д л и ­
тельный и систематический приём нейролептиков.
4. Активирующее (растормаживаю щ ее, дезингибирую щ ее и антиау-
тистическое) действие связано с редукцией кататонических п р о я в ­
л ен и й и ком п ен сац ией аутистических наруш ений с нормализацией
интер п ер со н ал ьн ы х связей. П сихоактивирую щ ее действие п р о я в ­
ляется прежде всего в сглаживании апато-абулических наруш ений
у больных ш и зо ф р е н и е й с д еф и ц и тарн ой (негативной) с и м п т о м а­
тикой. А ктивирую щ ий э ф ф е к т отмечают уже на начальных этапах
терапии, он свойствен малым дозам больш инства нейролептиков с
сильным общ им антипсихотическим действием. Этот э ф ф ек т ч а с ­
то сопровождается я вл ен и ям и акатизии и тахикинезии. В последние
годы появилась группа препаратов (например, сульпирид), у ко то ­
рых дезингибирующ ее действие — основное в спектре их психотроп­
ной активности.
5. Депрессогенное действие — способность нейролептиков при д л и ­
тельном п р и м ен ен и и вызывать с п ец и ф и ч ес к и е нейролептические
 Психотропны е лекарственные средства ❖ 707

(с психомоторной заторможённостью) депрессии. При при м ен ен и и

седативных н ейролептиков развиваются вяло-апатические ф о рм ы
депрессии, а инц изи вн ы х н ейролептиков — чаще гипервитальные.
6 . Э к страпирамидны е наруш ения проявляются на разных этапах те­
рапии р азн оо бразн ы м спектром н еврологических расстройств: от
острых (пароксизмальны х) до хронических (практически н ео б р а­
тимых). Этот эф ф ек т м и н и м ален у новой группы атипичных н е й ­
ролептиков (клозапин, рисперидон, оланзапин и др.).
7. Нейровегетативные и эн д о к р и н н ы е побочные эффекты, например
гипотензивны е реакции, гиперпролактинемия.
Наиболее важное значение при выборе нейролептика и определе­
нии спектра его психотропной активности имеет соо тн о ш ен и е о б ­
щего антипсихотического и п ервичного седативного эф фектов. Та­
ки е п р е п а р а т ы , к а к л е в о м е п р о м а з и н , х л о р п р о м а з и н , п р о м а з и н ,
клозапин, перициазин, обладают вы раж ен н ы м и затормаживаю щими
и сом н олен тны м и свойствами и способны резко снижать вигилитет
(уровень бодрствования) больных, что приводит к развитию п си х и ­
ческой и н д и ф ф ерен тности , пассивности и депрессии. Н ей р о л еп т и ­
кам с с и л ь н ы м о бщ и м а н т и п с и х о т и ч е с к и м д е й ств и е м (н а п р и м е р ,
галоперидол, п и п о ти азин , ти о п р о п ер ази н , сультоприд) при п р и м е ­
нении в малых дозах свойственны растормаж иваю щ ие или а к т и в и ­
рующие эффекты. С нарастанием дозы увеличиваются их купирую­
щие (и н ц и зи в н ы е ) и ан т и м а н и а к а л ь н ы е свойства, т.е. способность
«обрывать» психотическую (галлюцинаторно-бредовую) и м аниакаль­
ную симптоматику. В силу д войственности клинических эф ф ектов в
зависимости от применяемых доз такие нейролептики иногда н азы ­
вают б и п о л я рн ы м и , или двухфазными, в отличие от монополярны х
(седативных), независимо от дозы обладающих затормаживаю щ ими
свойствами.
В табл. 28-3 представлены осн овн ы е нейролептики, их суточная
доза, выраженность антипсихотического и седативного действий.
П ри ведён н ы е дозы и ам и н ази н о вы е эквиваленты используют при
пероральном приёме препаратов, а в случае парентерального введе­
ния дозу следует уменьшить в среднем в 2 раза.
Р. В ет кег и В. СтезШ (1975) выделили четыре основные группы
н ейролептиков, противопоставив их седативный и расторм аж иваю ­
щ ий эф ф екты . Эта к л а с с и ф и к а ц и я получила наибольшее распрост­
ранение в Европе. В несколько м о д и ф и ц и р о в а н н о м нами виде она
представлена в табл. 28-4.
708 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 28

Таблица 28-3. Седативное и антипсихотическое действия нейролептиков,

дозы и аминазиновые эквиваленты
Суточные дозы, применяемые в стационаре, мг
Средняя суточная доза, мг
Аминазиновый эквивалент, условные единицы
Антипсихотическое д ействие
Седативное действие
МНН
Хлорпромазин ++++ ++ 1,0 300 200-1000
Левомепромазин +++ + + 1,6 200 100-600
Клозапин ++++ +++ 1,0 300 100-900
Тиоридазин +++ + 1,5 200 5 0 -6 0 0
Хлорпротиксен +++ ++ 2,0 150 30-300
Перициазин ++ + + 5,0 60 300-1000
Промазин ++ + + 1,0 300 100-800
Зуклопентиксол ++ + ++ 4,0 75 25 -1 5 0
Перфеназин ++ ++ 6,0 50 20 -1 0 0
Трифлуоперазин ++ ++ + 6,0 50 20 -1 0 0
Галопе ридол ++ ++ + 30,0 10 6-100
Сультоприд ++ +++ 0,5 600 200-1200
Бенперидол ++ ++ + 40,0 6 2-14
Флупентиксол ++ ++ + 20,0 12 3-18
Дроперидол ++ +++ + 50,0 4 2-40
Кветиапин ++ ++ 1,0 400 5-750
Рисперидон ++ ++ 35,0 6-8 4-12
Прохлорперазин + ++ 3,0 100 75-200
Флуфеназин + +++ 35,0 8 2-20
Пипотиазин + ++ + 7,0 40 3 0-120
Тиопроперазин + + -»-++ 15,0 20 5-60
Оланзапин + ++ + 15,0 20 10-30
Тиаприд + + 1,0 300 200-600
Сульпирид — ++ 0,5 600 400-2000
Карбидин — + 3,0 100 50 -2 0 0

П р и м е ч а н и е . ( + + + + ) — максимально выраженное действие; ( + + + ) — вы­

раженное; ( + + ) — умеренно выраженное; (+) — слабое; (—) — отсутствует.
 Психотропные лекарственные средства ❖ 709

Таблица 28-4. Клиническая классификация нейролептиков

Классы Препараты Побочные эффекты
Седативные Левомепромазин, резер­ Выраженные нейровеге-
нейролептики пин и его аналоги, хлорп­ тативные явления (орто­
ромазин, хлорпротиксен, статич еская гип о т ен зи я ),
клозапин умеренные эндокринные
эффекты, вяло-апатичес­
кие депрессии
Средние Т и о р и д а з и н , п р о м а з и н , Умеренные или слабые эк-
нейролептики перициазин, тиаприд, кве- страпирамидные, у м ер ен ­
тиапин, рисперидон ные э н д о к р и н н ы е п о б о ч ­
ные эффекты
Поливалентные Оланзапин, зуклопентик- Вы раж енны е э к ст р ап и р а-
нейролептики сол, галоперидол, флуфе- мидные (акинето-ригид-
назин, тиоп роп ерази н , ный синдром), умеренные
пипотиазин, дроперидол, эндокринны е побочные
сультоприд, флупентиксол э ф ф е к т ы , редко гиперви-
тальные депрессии
Растормаживающие П е р ф е н а зи н , прохлорпе- Выраженные или у м ерен­
(дезингибирующис) р а з и н , т р и ф л у о п е р а з и н , ны е э к с т р а п и р а м и д н ы е
нейролептики карбидин, сульпирид (гиперкинетические) синд­
ромы, слабые или умерен­
ные э н д о к р и н н ы е п о б о ч ­
ные эффекты

К с р е д н и м (м алы м ) н е й р о л е п т и к а м о т н о с я т п р еп ар а ты с у м е ­
р е н н ы м и а н т и п си х о т и ч е ск и м и и се д ат и вн ы м и свойствам и, не в ы ­
зы в а ю щ и е вы ра ж ен н ы х п о бо ч н ы х эф ф е к т о в . П о л и в а л е н т н ы е н е й ­
р о л еп ти к и сочетают в себе м о щ н о е ан ти п си х о т и ч е ск о е действие с
седативным или дезингибирующ им. Группа растормаживающ их н ей ­
ролептиков оказывает активирующее действие преимущ ественно при
их назначении в небольших дозах.
Существенно облегчает проведение длительной амбулаторной те­
рапии применение пролонгированных форм нейролептиков. Замедлен­
ный, или ретардированный, эф ф ект этих соединений связан с различ­
ными механизмами. При соединении активной молекулы с карбоно­
выми кислотами образуются эфиры , вследствие замедленного гидро­
ли за п остеп ен н о вы свобож даю щ ие действующее вещество из депо.
Д ли тел ьно сть дей стви я препарата определяется типом карбон овой
кислоты. Так, при соединении с эн антановой кислотой полное выс­
вобождение н ей ро л еп ти ка происходит в течение 10—14 дней, с ун-
7 1 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 28

ди ц и л ен о вой в течение — 15—21 дня, с декан овой — за 16—25 дней, а

с пальмитиновой — за 2 5 - 2 8 дней (табл. 28-5). Более редкое введе­
ние такого н ейролептика приводит к обострению продуктивной с и м ­
птоматики, а при более частом введении возм ож н а кумуляция.

Таблица 28-5. Нейролептики пролонгированного действия

Торговое название препаратов
Длительность действия
Коэффициент пересчёта
эквивалентной пероральной дозы
Способ введения
Доза, мг
Химическое
название
Флуфеназина 25 -1 0 0 В/м 3-5 2—4 нед Модитен депо,
деканоат лиоген
Флупентиксола 20-400 В/м 4-6 2—3 нед Флюанксол
деканоат
Зуклопентиксола 200-800 В/м 8-16 2—3 нед Клопиксол депо
деканоат
Зуклопентиксола 100-200 В/м 4-8 2 - 3 сут Клоп иксол-акуфаз
ацетат
Галоперидола 50-300 В/м 10-20 2—3 нед Галоперидол
деканоат деканоат, сенорм

П ролон гирован н ы е препараты нейролептиков имеют ряд н е о с п о ­

р и м ы х п реи м ущ еств перед о б ы ч н ы м и . О н и п о зв о ля ю т обеспечить
м аксимальную непрерывность терапевтического воздействия, надёж­
ный контроль за приёмом нейролептика в случае отсутствия у боль­
ного до л ж н о го п о н и м а н и я необходимости п р о вед ен и я дли тельн ой
терапии; более стабильную и низкую кон ц ен трац и ю нейролептика в
крови, с чем, вероятно, св я зан а м ен ьш ая в ы р аж ен н о сть побочных
явлений; более низкую суммарную дозу, что также снижает р и ск во з­
н и кн овен и я поздних побочных эффектов.

Побочные эффекты
У 50—75% пациентов, п р и н и м аю щ и х тради ц и о нн ы е н ей р ол еп ти ­
ки, наблюдают развитие неврологических экстрапирамидны х побоч­
ных эф ф екто в, для их к ор р ек ц и и п р и м ен я ю т центральные холино-
блокаторы.
 Психотропные лекарственные средства -Ф- 7 1 1

Острые д и с к и н е зи и и д и сто н и и развиваются в первые дни т е р а­

пии тр ади ц и о нн ы м и нейролептиками у 40—50% больных без п р и м е ­
нения холиноблокаторов и у 10—13% при сочетании с ними. В после­
дую щем у 30—40% больны х могут п ояви ться п а р к и н с о н о п о д о б н а я
(акинето-ригидная) симптоматика, у 50% больных — акатизия (бес­
покойство в ногах, неусидчивость; субъективно наиболее неприятный
феномен, нередко провоцирующ ий тревогу и суицидальные тенден­
ции). У 1—3% пациентов развиваю тся тяжёлые осл ож н ени я н е й р о ­
лептической терапии: злокачественный нейролептический синдром,
в 15—30% случаев закан ч и ваю щ и й ся смертельным исходом, и судо­
рожные припадки (при п р и м ен ен и и к л озапи н а возникает в 5% слу­
чаев). При применении классических нейролептиков на отдалённых
этапах терапии у 10—20% больных могут возникнуть так называемые
поздние д и с к и н е зи и (включая мелкий тремор нижней губы — с и н д ­
ром «кролика»), носящ ие практически необратимый характер. Риск
развития поздних д и с к и н е з и и п р о п о р ц и о н ал е н длительности т е р а­
пии и каждый год повышается в среднем на 3%. Поздние д и скин ези и
чаще возникаю т у пожилых больных с патологией сосудов головного
мозга, а также при дли тельн ом и сп о л ьзо в ан и и холиноблокаторов.
В табл. 28-6 перечислены побочные эф ф екты и осложнения н е й ­
р о л е п т и ч е с к о й т е р а п и и , в к л ю ч ая их о с н о в н ы е к л и н и ч е с к и е п р о ­
я в л е н и я , частоту разви ти я в з а в и с и м о с т и от п р и м е н я е м о й группы
нейролептиков, этапы в о зн и кно в ен и я, факторы риска и другие к л и ­
нические особенности, а также тактика их лечения.
Э к страпирамидны е побочные эф ф ек т ы достаточно быстро к у п и ­
руют с помощ ью различных ан ти п ар ки н сон и ч еск их или холинобло-
кирующих средств, называемых корректорами нейролептической те­
рапии. Х олиноблокаторы более эф ф ек т и в н ы при острых ди стониях
и а к и н е т о - р и г и д н о м с и м п т о м о к о м п л е к с е , м ен е е — при д и с к и н е -
зиях, ак ати зи и и треморе. Эти препараты обладают вы р а ж е н н ы м и
атропиноподобными побочными эф фектами и противопоказаны
при зак ры то угол ьн о й глаукоме и аденоме предстательной железы.
Выделяют холиноблокаторы со стим улирую щ ими свойствами (три-
гексиф енидил, бипериден) и препараты с седативными свойствами
(бенактизин, д и ф ен и л т р о п и н ). П ервые чаще используют при л е ч е ­
нии д е ф и ц и т а р н о й (н е г а т и в н о й ) с и м п т о м а т и к и с целью уси лен и я
дези н ги би рую щ и х э ф ф е к т о в ней р ол еп ти ков, вторые — при аж ити-
р ован н ы х психозах. О б ы ч но к о р р ек то ры назн ачаю т для к у п и р о в а ­
ния уже развившихся экстрапирамидны х расстройств и редко — с п р о ­
ф и л а к т и ч е с к о й целью, та к к а к они могут с н и з и т ь э ф ф е к т и в н о с т ь
 712
Таблица 2 8 -6 . Побочные эффекты нейролептиков
Вариант побочного Наиболее часто
Частота Этап Факторы риска

<>■ Клиническая
эффекта (основные вызывающие
разви­ возник­ и другие клинические Купирование
клинические группы
тия новения* особенности
проявления) нейролептиков
1 2 3 4 5 6
Психические побочные эффекты
Синдром п с и хо м от ор­ +++ 1и 2 Седативные нейро­ Быстро проходит по ме­

ной индифферентности
(дневная сонливость,
эмоциональное безраз­
личие, вялость)
Заторможенные депрес­ ++
сии (вяло-апатические,
фармакология
лептики ре адаптации к препара­
ту или при с н и ж е н и и
дозы , при сохранени и
— смена нейролептика
2и 3 Алифатические Часто сопровождают­ О тм ена т ер ап и и , п р и ­
фенотиазины (осо­ ся паркинсонически- менение растормажива­

астенические, иногда с
оттенком тоски)
Тревожно-психотичес­
кие обострения
<0* Часть II
бенно х л орп ром а - ми явлениями ющих нейролептиков и
зин) антидепрессантов в не­
больших дозах
+ 2 Инцизивные и рас­ Часто сопровождают­ Переход к седативным
тормаживающие ся пароксизмами, эк- нейролептикам, присо­

<0* Глава 28
нейролептики страпирамидными по­ единение холиноблока-
(особенно бутиро­ бочными эффектами торов или ув ел и ч ен и е
феноны) дозы препарата

Делириозная ++ 2 Алифатические Пожилой возраст, Отмена терапии, назна­

симптоматика фенотиазины сосудистая патоло­ чение хол и н о п о зи т и в -
гия, может сопровож­ ных препаратов (прозе-
даться другими холи- рина, галантамина и
ноблокирующими ДР-)
 Продолжение табл. 28-6
1 2 3 4 5 6
эффектами (сухостью
во рту, задержкой
мочи и др.)
Психозы сверхчувстви­ + 3 И н н и з и в н ы е н е й ­ Пожилой возраст, Увеличение дозы п р е ­
тельности (обострение ролептики сосудистая п а то л о ­ парата, смена н ей р о ­
галл ю ц и н а т о р н о - б р е ­ гия, органическая лептика, снижение
довой симптоматики) недостаточность гиперчувствительности

Психотропные
Ц Н С , могут с о п р о ­ дофаминовых рецепто­
вождаться развитием ров (присоединение со­
поздних дискинезий лей лития, апоморфина
и др.)
Неврологические побочные эффекты

лекарственные
А кинето-ригидный +++ 1и 2 И н ц и зи в н ы е Чаще у женщин П р и с о е д и н е н и е холи-
(паркинсоноподобный) нейролептики пожилого возраста, ноблокирующих кор­
синдром (двигательная (бутирофеноны и органическая н едо­ ректоров или снижение
затормож енн ость, м ы ­ пиперазиновые фе- статочность ЦНС дозы нейролептика. Ес­
шечная скованность, нотиазины, реже ли корректоры недоста­
тремор, маскообразное другие препараты) точно эффективны при
лицо, шаркающая п о ­ л еч ен и и тремора, в о з ­

средства
ходка, симптом «зубча­ можно присоединение
того колеса» и др.) [3-адреноблокаторов

Пароксизмальные дис- ++ 1 И н ц и з и в н ы е или Чаще у молодых Присоединение

кинезии и дистонии растормаж иваю ­ мужчин, о р г а н и ч е с ­ холи н еб л о ки р у ю щ и х
(острый э к с и т о м о т о р - щие нейролептики кая недостаточность корректоров в доста­

713
ный криз, включая в небольших дозах ЦНС точных дозах (лучше

1 2
окулогирный криз, сп а­
стическую к р и в о ш е ю ,
протрузию языка,
тризм и др.)
Акатизия, тасикинезия
(синдром «бесп окой ­
ных ног»)
Поздние дискинезии
(синдром «кролика» —
мелкий тремор нижней
губы, щ ё чн о-я зы ч н о­
жевательны е г и п е р к и -
незы, спастическая
кривошея, торсионны е
раскачивания тулови­
ща, хореоатетоидные
движения и др.)
714
Продолжение табл. 28-6
3 4 5 6
<0* Клиническая
(особенно пипера- парентерально), при
зиновы е ф е н о т и а - персистировании си м ­
зи н ы и бу т и р о ф е- птоматики — хлорпро-
ноны) мазин, дифенгидрамин,
диазепам, кофеин,
кальция хлорид
фармакология
+++ 2и3 И н ц и з и в н ы е или Чаще у женщин сред­ Снижение дозы, присо­
растормаживающие него возраста, ор г а­ единение корректоров,
нейролептики (ча­ ническая недостаточ­ б е н з о д и а з е п и н о в (фе-
ще пиперазиновые ность Ц Н С , нередко назепам, лоразепам)
фенотиазины) сопровождается тре­ или (3-адреноблокато­
в огой , в н у т р е н н и м ров (пропранолол),
беспокойством фенибута. смена нейро­
<0* Часть II
■
лептика, применение
пролонгированных
форм
+ 3 Все нейролептики, Длительное примене­ Увеличение дозы н е й ­
<0* Глава 28
но чаще и н ц и з и в ­ ние холинобл окато- ролептика (временно),
ные (мощные анти- ров, пожилой возраст, смена препарата, неко­
п с и х о т и к и ) , реже сосудистая п а т о л о ­ торые а н т и д е п р е с с а н ­
других поздние дис­ гия, чаще у женщин, ты, тиаприд, витамины
кинезии вызывают аффективная симпто­ группы В, соли лития,
клозапин, риспе- матика, х о р е о а т е т о ­ метилдопа, витамин Е,
ридон, тиоридазин идн ы е г и п е р к и н е з ы вальпроевая кислота
и другие малые чаще развиваю тся у ( д е п а к и н ) , бл о к а то р ы
нейролептики молодых мужчин кальциевых каналов
 Продолжение табл. 28-6
1 2 3 4 5 6
(верапамил) и холинер-
гические препараты.
П ри п р и м е н е н и и всех
Л С реч ь идёт л и ш ь о
временном ослаблении
в ы р а ж е н н о с т и г и п ер -
кинезов. Патогенез

Психотропные
связывают с развитием
гиперчувствительности
дофаминовых рецеп­
торов

Судорожный синдром + 2 Высокие дозы хлор- Латентная пароксиз­ Отмена терапии, назна­
п р о м а з и н а , клоза- мальная активность чение антиконвульсан-

лекарственные
пина тов

Злокачественный нейролептический синдром

Акинето-ригидный + 1и 2 Все н е й р о л е п т и к и Ч ащ е у ж е н щ и н и О тмена нейролептика,

симптомокомплекс, (чаще галоперидол больных с приступо­ назначение корректо­
лихорадка центрального и флуфеназин) образными формами р о в (лучш е п а р е н т е ­

средства
генеза, вегетативные ш и з о ф р ен и и , п о в ы ­ рально), антипирети­
расстройства (колебания шение температуры ков, бензодиазепинов;
сосудистого тонуса, тела при предшеству­ детоксикационная,
тахикардия, бледность, ю щем п р и м е н е н и и и н ф у зи о н н ая терапия;

Ф
профузный пот), спутан­ нейролептиков, ток- мышечные релаксанты,
ность сознания, ступор си к о -а л л е р ги ч е с к и е б р о м о к р и п т и н по 5—

715
реакции в анамнезе 30 мг/сут

Сердечно-сосудистые
(артериальная гипотен­
зия, особенно ортоста­
тическая; тахикардия)
Связанны е с холино-
блокирующим действи­
ем (сухость во рту, задер­
ж ка м о ч и , н а р у ш ен и е
аккомодации глаз, ато­
ния киш ечника и др.)
Гиперсаливация
Половая дисфункция
(снижение либидо, на­
рушение эякуляции и
снижение потенции у
мужчин, дисменорея)
Гиперпролактине-
мия (галакторея,
Прос мжение табл. 45-о
^16
Нейровегетативные побочные эффекты
Клиническая
-Ь-Ь-Ь 1и 2 Алифатические Сосудистая п а т о л о ­ Снижение дозы или сме­
фенотиазины (осо­ гия на нейролептика, назна­
бенно хлорпрома- чение средств, повыша­
зин), хлорпротик- ющих сосудистый тонус
се н , т и о р и д а з и н , (кофеин, кордиамин,
фармакология
клозапин мезатон и др.); ношение
эластичных чулок
++ 2 Алифатические фе­ Пожилой возраст, Снижение дозы или
нотиазины, т иор и­ глаукома, з а б о л е в а ­ смена нейролептика,
дазин, хлорпротик- ния предстател ьной назначение антихолин-
сен железы эстеразных препаратов,
<0* Часть II
например прозерина
+++ 2 Клозапин Снижение дозы, смена
- нейролептика
++ 2 Фенотиазины (осо­ С н и ж е н и е д озы или
бенно хлорпрома- смена нейролептика
Глава 28
зин и тиоридазин),
бензамиды
Эндокринные побочные эффекты
++ 2 Все нейролепти­ Снижение дозы,
ки, но особенно смена нейролептика,
 Продолжение табл. 28-6
1 2 3 4 5 6
ам еноре я, г и н е к о м а с ­ пиперидиновые фе- присоединение бромок-
тия и др.) нотиазины и бен- риптина
замиды
Увеличение массы тела ++ 2и3 Все нейролептики, Снижение дозы, смена
особенно фенотиа- нейролептика, низкока­
зины, хлорпро- лорийная пиша, ф и з и ­
мазин, клозапин ческие упражнения

Психотропные
и бензамиды
Гипергликемия + /- 2 Все нейролептики Недостаточность Снижение дозы, смена
инсулярной функции нейролептика, проти-
поджелудочной водиабетические сред­
железы ства

лекарственные
Нарушение централь­ + /- 2 Все нейролептики, Снижение дозы, смена
ной терморегуляции особенно п и п е р и ­ нейролептика, п рисое­
диновые фенотиа- динение бромокрип-
зины и бензамиды тина
Аллергические и токсические побочные эффекты
Агранулоцитоз + /- 2и 3 Клозапин, реже Пожилой возраст, О тм ена т е р а п и и , п р о ­

средства
1—4-й хлорпромазин чаще у ж ен щ и н , а н ­ ф и л а к т и к а и н ф е к ц и и ,
месяцы и тиоридазин гины еженедельный контроль
терапии содержания лейкоцитов

^
Кожные реакции + /- 2 Все нейролептики Отмена терапии, пере­
(пятнисто-папулёзная ход к другому нейролеп­

717
сыпь, отёки век, рук, тику, антигистаминные
 Продолжение табл. 28-6

718
1 2 3 4 5 6

❖ Клиническая
эксфолиативный дер­ препараты
матит)
Токсико-аллергические + /- 2 Все нейролептики, Чаще у женщин Отмена терапии, анти-
реакции (лихорадка, чаще инцизивные гистаминные п р е п а р а ­
колебания сосудистого ты, дезинтоксикацион-
тонуса, буллёзный дер­ ная терапия

фармакология
матит, гепатит)
Токсическая ретино­ + /- 2 Все нейр олептики Снижение дозы, смена
патия (пигментация р а ­ (особенно хлорп­ нейролептика
дуж ки, с н и ж е н и е о с т ­ ромазин и тиорида-
роты з р ен и я , н а р у ш е ­ зин в высоких д о ­
ние цветовосприятия, зах)
си мптом «фиолетовых

Ф- Часть II
людей») »»

Гепатит (механическая + /- 2 Хлорпромазин Отмена терапии, смена

желтуха) нейролептика
Прочие побочные эффекты

Ф Глава 28
Нарушения сердечного + 2и3 Тиоридазин Сердечная патология, Отмена терапии, смена
ритма, изменения на ЭКГ гипокалиемия нейролептика
Фотосенсибилизация, + /- 3 Все нейроле п т и ки Снижение дозы, за щ и ­
пигментация открытых (особенно хлор­ та откры ты х участков
участков кожи промазин) кожи

П р и м е ч а н и я . ( + + + ) — возникают очень часто; (+ + ) — возникают часто; (+) — возникают редко; (+) — воз­
никают очень редко.
* [1] — ближайший; [2] — ранний; [3] — поздний.
 Психотропные лекарственные средства 719

н е й р о л еп ти ч еск о й терапии и привести к разви ти ю нежелательных

побочных эффектов.
П о м и м о х о л и н об л о катор ов, для к о р р е к ц и и ак ати зи и и тремора
часто используют (3-адреноблокаторы (пропранолол) и ан ти ги стам и н ­
ные препараты (дифенгидрамин), реже — амантадин; для коррекции
острых дистонических реакций и акатизии — производные бензоди-
азепина (диазепам, феназепам, лоразепам); для коррекции поздних
дискинезий и эндокринных нарушений — дофаминостимуляторы
(амантадин, бром окри пти н) и ГАМ К-ергические препараты (ф ен и -
бут); для коррекции аки н ето-ри гид н ой симптоматики — амантадин
и толперизон.

Лекарственное взаимодействие
Н ей ролеп тики мож но с н и зкой степенью риска сочетать с б ол ь ­
ш ин ством Л С , но следует иметь в виду, что о ни потенцирую т д е й ­
ствие всех веществ, угнетающих Ц Н С (например, алкоголя, б а р б и ­
туратов, б е н зо д и азеп и н о в), гип отен зи вн ы х средств (напри м ер,
метилдопы, резерпина, фентоламина), антигистаминных и холиноб-
локирующих препаратов (возмож но развитие делирия). Сочетание с
бензодиазепинами и барбитуратами может способствовать угнетению
дыхательного центра. А мф етамины и доф аминостимулирую щ ие сред­
ства ослабляют антипсихотический э ф ф ек т нейролептиков, а со в м е­
стное применение с флуоксетином может приводить к усилению э к ­
страпирамидных побочных реакций. Д роперидол усиливает действие
миорелаксантов. При гипотензивной реакции, вызванной н ей ролеп ­
тиками, следует избегать при м ен ен и я э п и н еф р и н а, так как вследствие
блокады а - а д р е н о р е ц е п т о р о в в о зм о ж н о разви ти е п а р ад о к сал ь н о й
реакции — ещё большего сн и ж ен и я АД. С другой стороны, барбиту­
раты усиливают метаболизм нейролептиков и могут снизить их к л и ­
ническую эф фективность. Н ей р о л еп т и к и ф енотиазинового ряда уг­
нетают метаболизм ф е н и т о и н а , при этом возрастает р и ск развития
и н то кси ка ц и и этим препаратом. Ф ен и т о и н может снижать содержа­
ние галоперидола и к л озапи н а в плазме крови. Алпразолам и буспи-
рон увеличивают содержание в крови галоперидола и флуфеназина.
Н ейролептики могут ослабить гипогликемические эф ф екты и нсули­
на и других препаратов. Антигипертензивный э ф ф ек т гуанетидина и
клонидина нейролептики способны нивелировать.
Б и о тр ан сф о р м ац и я некоторых н ейролептиков происходит с уча­
стием цитохромов Р450, что нужно учитывать при их сочетании с ЛС,
720 Клиническая фармакология ^ Часть II -О* Глава 28

и м ею щ и м и с этими нейролептикам и общие пути метаболизма. Так,

совместное п ри м ен ен и е нейролептиков (прежде всего ф ен о ти азин о в
и галоперидола) с т р и ц и к л и ч е ск и м и антидепрессантами может уве­
личивать р и ск развития аритм ий, ортостатической гипотензии, су­
дорожного синдрома, холиноблокирую щего действия вследствие п о ­
вышения содержания этих антидепрессантов в плазме крови.
Б ол ьш и нство н ей р о л еп ти ко в препятствует также развитию п с и ­
хостимулирующего действия других препаратов. При сочетании н е й ­
р ол еп ти ко в с и н г и б и то р ам и МАО и с о л я м и ли ти я нужно избегать
п рименения высоких доз последних г з-за возможности развития ар-
териальной гипертензии и нейротоксг ч еск и х р е ак ц и й (н а п р и м е р ,п р и
сочетании галоперидола с со л ям и ли тия). К ар бам азеп и н может ус-
корять метаболизм галоперидола и некоторых других, сходных с ним
по химической структуре нейролептиков. Вальпроевая кислота, н а ­
против, угнетает м етаб оли зм хлорпр о м ази н а, но не галоперидола.
Некоторые антикоагулянты способны снижать эф ф ек ти вн о сть н е й ­
ролептиков и наоборот. Антацидные зрепараты и циметидин умень­
шают всасывание н е й р о л еп ти к о в в хел у дк е. Ц и м е ти д и н замедляет
метаболизм кл оза п и н а и может спос рбствовать развитию токсичес-
ких р еак ц и й . Н е й р о л е п т и к и с сильп ым х о л и н о б л о к и р у ю щ и м д е й -
ствием могут замедлять абсорбцию п арацетамола, леводопы, дигок-
сина и солей лития.

Анксиолитики (транквилизаторы)
А н к с и о л и т и к и (т р а н к в и л и з а т о р ы | — л е к ар с тв ен н ы е препараты,
способные уменьшать вы раж енность тревоги, страха и эм о ц и о н а л ь ­
ной напряжённости.

Механизм действия и фармакрдинамические эффекты

Транквилизаторы способны сним ть состояние психического на-
пряжения или страха как у здоровых л иц, так и при различных невро-
тических и неврозоподобных расстро зствах. В отличие от нейролеп-
тиков они не обладают антипсихотш еской активностью и не вызы-
вают э к с т р а п и р а м и д н ы х п о б о ч н ы х эф ф е к т о в . П о м и м о о с н о в н о г о
анксиолитического действия, у больн инства транквилизаторов отме-
чают снотворный, миорелаксирующи 4 и противосудорожный эф ф ек -
ты, соо тн о ш ен и е и в ы р аж ен н о сть кс торых значительн о варьируют.
 Психотропные лекарственные средства 721

П о х и м и ч е с к о м у с т р о ен и ю т р а н к в и л и з а т о р ы разделяю т на н е ­
сколько групп.
• П роизводные пропандиола (глицерола) — мепробамат.
• П роизводные бензодиазепина — алпразолам, бромазепам, гидазе-
пам, диазепам, клоназепам, лоразепам, медазепам, оксазепам, те-
мазепам, тоф изопам , триазолам, феназепам, флунитразепам, эста-
золам, хлордиазепоксид и др.
• П роизводные азапирона — буспирон.
• Другие производные — бенактизин, гидроксизин, мебикар, мекси-
дол, оксилидин и др.
Бензодиазепины обладают ГАМК-ергическим действием, п о в ы ш а­
ют эф ф екти вн ость эндогенной ГАМК, облегчают ГАМК-ергическую
передачу. Бензодиазепины действуют прежде всего на ретикулярную
форм ацию , усиливая её тормозящ ее влияние на другие отделы ЦНС.
Б о л ь ш о е к о л и ч е с т в о б е н з о д и а з е п и н о в ы х р е ц е п т о р о в находится в
ли м би ческой системе (взаимодействием с ними связывают ан кси о -
литический э ф ф ек т препаратов), стволе и коре головного мозга (про-
тивосудорожное действие), сп и н н о м мозге (миорелаксирующее д е й ­
ствие), мозжечке (атаксические нарушения).
М ех а н и зм д е й ств и я т р а н к в и л и з а т о р а буспирона, по-видимому,
связан с блокадой серотониновых С )а-рецепторов, поэтому препарат
не обладает м и орелаксирую щ ими, седативными свойствами и редко
вы з ы в а е т з ав и си м о с ть . О д н а к о , в отл и ч и е от б е н з о д и а з е п и н о в ы х
тр анк ви ли зато ро в , э ф ф е к т буспирона развивается постепенно, как
правило, через 2 нед лечения, поэтому он более показан при х р о н и ­
ческих тр е вож н о-ф оби ч еск и х расстройствах.
Пр и н ято выделять шесть основных эф фектов, в той или иной сте­
пени свойственных всем транквилизаторам.
1. Транквилизирующ ий, или ан кси ол и ти ч ески й (уменьшение трево­
ги, страха, эмоц и он альной напряжённости).
2. С е д а т и в н ы й (п с и х о м о т о р н а я з а т о р м о ж е н н о с т ь , д н е в н а я с о н л и ­
вость, сн и ж е н и е к о н ц ен тр ац и и в н и м ан и я , у м еньш ение скорости
реакций, потенцирование действия алкоголя и других депримиру-
ющих Ц Н С средств).
3. М иорелаксирую щ ий (проявляется в виде ощ ущ ений слабости, вя­
лости, усталости).
4. П р о т и в о с у д о р о ж н ы й (п о д авл ен и е суд о ро ж н о й акт и вн о сти ), для
купирования судорожного синдром а п р именяю т диазепам в/в, для
лечения различных ф орм эп илепсии — клоназепам.
722 <?■ Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 28

5. С н отворн ы й (в зависимости от п р и м ен яем ой дозы характерен для

всех бензодиазепинов, но особенно для препаратов с коротким Т )/2).
6. Вегетостабилизирующий (регулирование деятельности вегетатив­
н о й н е р в н о й с и с т е м ы ) ; э ф ф е к т и с п о л ь з у ю т п ри к у п и р о в а н и и
нейровегетативных проявлений тревоги и ди эн ц еф ал ь н ы х кризов.
В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделя­
ют дополнительные эффекты.
• Психостимулирующий (медазепам, оксазепам, тоф изопам , гидазе-
пам и другие так называемые «дневные» транквилизаторы ) и тимо-
аналептический (алпразолам) эф фекты.
• А н т и ф о б и ч е с к и й э ф ф е к т (о с л а б л е н и е п а н и ч е с к и х р а с с тр о й с т в ,
фобии и навязчивости), нап ри м ер у алпразолама, клоназепама.

Фармакокинетика
Б е н з о д и а з е п и н ы при пер ор ал ьн ом приёме хорош о всасываются
и быстро п р о н и к а ю т в кровь. Д и азеп ам и хл ор ди азеп ок си д з н а ч и ­
тельно лучше всасываются и п р о н и к аю т в мозг при приёме внутрь,
чем при вн у три м ы ш еч н ом введении, что важно помнить при ку п и ­
ровании острых тревожных состояний. Внутривенное введение д и а ­
зепама — один из наиболее эф ф ек т и вн ы х методов купирования су­
дорож ного синдрома. При внутримы ш ечном введении наиболее
бы стро абсорбируется л о р аз еп ам . П и к к о н ц е н т р а ц и и в крови при
перо рал ьн о м приёме варьирует у отдельных препаратов и д о с т и г а ­
ется в средн ем через 1 - 4 ч, что такж е имеет важное к л и н и ч е с к о е
значение. Н а п р и м е р , для бы строго д о с т и ж е н и я а н к с и о л и т и ч е с к о -
го эф ф е к т а лучше п р и м е н я т ь ди а зеп а м , а не хл о рди азеп о кси д или
оксазепам.
Бензодиазепины в значительной степени (на 80—95%) связываются
с альбуминами крови, н ап р и м ер диазепам — на 95%, оксазепам — на
90%, алпразолам — п ри м ерн о на 85%. Ещё большее значение для п р и ­
менения имеет Т 1/2 препарата (табл. 28-7), в соответствии с которым
все бензодиазепиновы е производные мож но разбить на три группы.
1. Препараты длительного действия ( Т 1/2 более 20 ч), например хлор­
диазепоксид, диазепам, фен азеп ам и медазепам.
2. Препараты короткого действия ( Т |/2 менее 5 ч), например триазо-
лам, мидазолам.
3. Препараты средней продолжительности действия (Т,/2 5—20 ч), н а ­
пример лоразепам, бромазепам, оксазепам, алпразолам.
 Психотропные лекарственные средства ^ 723

Таблица 28-7. Т )/2 б е н зо д и азеп и н о в ы х т р а н к в и л и з а т о р о в и их активных

метаболитов
МНН Т ,/2> 4
Активные метаболиты (Т|/2, ч)
Длительного действия (Т,/2 более 20 ч)
Хлордиазепоксид 9-18 Дезметилхлордиазепоксид (10—18),
демоксепам (35—50)
Диазепам 33; 53 (при по­ М-дезметилдиазепам (50—99),
вторном приёме) оксазепам (5—12)
Медазепам 1 -2 Диазепам
Бромазепам 12-24 —

Лоразепам 10-20 —

Нитразепам 28-31 —

Флунитразепам 15-25 7-аминофлунитразепам (23),

Ы-дезметилфлунитразепам (31)
Алпразолам 12-15 —

Клоназепам 40 —

Бензодиазепины средней продолжительности действия ( Т 1/2 около 10 ч)

Оксазепам 5-12 —
Темазепам 8-16 —
Бензодиазепины короткого действия (Т,/2 около 5 ч)
Мидазолам 2 —
Триазолам 2-3 7а-гидрокситриазолам (4—8)

С н и ж е н и е скор о сти э л и м и н а ц и и многих п реп ар а то в с в я з а н о с

большим Т их активных метаболитов (табл. 28-7), что может обус­
ловить кумуляцию. К таки м препаратам относят, например, д и а з е ­
пам — его д е м е т и л и р о в а н н ы й метаболит (диметилдиазепам) вы в о ­
дится в течение 50—100 ч. Н ек о то р ы е б е н зо д и а зе п и н ы (н ап р и м е р ,
оксазепам, лоразепам , тем азепам , бром азепам ) не образуют а к т и в ­
ных метаболитов; они сразу п ревр ащ аю тся в водорастворимые с о ­
еди нен ия и быстро выводятся из организма, поэтому эти препараты
значительно легче переносятся больны ми даже при нарушении ф у н к ­
ций печени (например, при алкоголизме или у пациентов пожилого
возраста) или взаи м о д ей ств и и с другими Л С , м етаболизируем ы м и
в печени. Выводятся бен зодиазепи н ы в осн о вн о м почками, к и ш е ч ­
ни ком (10%) в виде конъюгатов, а также 0,5—2% дозы — в н е и з м е ­
нённом виде.
724 Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 28

Скорость э л и м и н а ц и и б ен зод и азеп и н о в зависит также от их ли-

п оф ильности. Препараты, более растворимые в липидах, например
диазепам, быстрее п р о н и каю т через ГЭБ и, следовательно, их п си хо ­
тропное действие проявляется быстрее. Однако оно быстрее и з а к а н ­
чивается в связи с перераспределением препарата в периферические
жировые ткани. Препараты, менее растворимые в липидах, такие как
л оразепам и оксазеп ам , действуют медленнее, но более длительно.
С возрастом, а также при заболеваниях печени Т,/2 бензодиазепинов
может возрастать в 2 раза и более, что приводит к развитию кумуля­
ции. В этих случаях более предпочтительно при м ен ен и е оксазепама
и лоразепама, не подвергающихся дем етили рован и ю или гидрокси-
ли р ован и ю в печени.

Показания
О сн овны е п о казан и я — различные тревожные синдромы н е п с и ­
хотического уровня как острые, так и хронические, развиваю щ иеся в
рамках различных пограничны х состояний.
Зн ачительны е успехи в л еч ен и и панического расстройства были
достигнуты при п р и м ен ен и и новых транквилизаторов: алпразолама,
к л о н а з е п а м а . П р и этом р е к о м е н д у е м ы е дозы п р еп ар а то в о б ы ч н о
выше, чем при лечении других тревожных состояний.
Н е к о т о р ы е т р а н к в и л и з а т о р ы (н а п р и м е р , д и а зе п а м , л о р а з е п а м ,
ф ен азеп ам , к л о н азе п ам ) сп осо б н ы купировать психотическую т р е ­
вогу. Нередко в сочетании с нейролептиками и солями лития их исполь­
зуют при л еч ен и и тяжёлого п сихомоторного возбуждения у м а н и а ­
кальных или психотических больных. Особое значение п р и м е н е н и е
транквилизаторов приобретает при явлениях нейролептической ин-
толерантности, достаточно часто возникающ ей у больных ш и з о ф р е ­
нией с п ри зн ака м и органической недостаточности Ц Н С .
П ом и м о тревожных состояний, другим наиболее частым п о к а з а ­
нием к п р и м ен ен и ю транквилизаторов бензодиазепинового ряда с ч и ­
тают наруш ения сна. В этих случаях выбирают быстродействующие
и с коротким Т препараты (например, триазолам, флунитразепам,
темазепам), чтобы предотвратить дневную сонливость, связанную с
приёмом препаратов. П ри сочетании б е ссо н н и ц ы с тревогой ж е л а ­
тельно разовое (перед сном) п ри м ен ен и е более длительно действую­
щих препаратов (например, диазепама). Более детально вопросы п р и ­
менения транк вилизаторов для лечения расстройств сна освещ ены в
разделе о снотворных средствах.
 Психотропные лекарственные средства 725

Тран кви ли заторы с успехом п р и м ен я ю т также для куп и рован и я

абстинентного синдрома и делирия при хроническом алкоголизме и
наркомании. С этой целью обы чно назначают хлордиазепоксид, фе-
назепам или диазепам. Д озы и способ введения зависят от тяжести
состояния.
Другие ф а р м а к о л о г и ч е с к и е свой ства б е н з о д и а з е п и н о в и с п о л ь ­
зуют при л е ч е н и и больн ы х э п и л е п с и е й (к л о н а з е п а м , д и а зе п а м ) и
при столбняке (диазепам 3 - 1 0 м г /к г /с у т в/в); в ан ес тези о ло ги ч ес­
кой практике в качестве премедикации при проведении э н д о с к о п и ­
ческих исследований или оперативных вмешательств; в акушерской
п р а к т и к е для п р ем е д и к ац и и и у ск ор ени я р а с к р ы т и я ш ей ки матки
во в р ем я родо в; та кж е н а з н а ч а ю т при н е к о т о р ы х н е в р о л о г и ч е с ­
ких расстройствах, п р отек аю щ и х с п о в ы ш е н и е м м ы ш еч н о го т о н у ­
са, включая резистентную к корректорам экстрапирамидную н евро­
логич еску ю си м п т о м ати к у (а кати зи я , д и с т о н и я , м ы ш е ч н а я р и г и д ­
ность). Н е р е д к о эти п р еп ар а ты (н а п р и м е р , д и а зе п а м , то ф и зо п а м )
п р и м е н я ю т в кач естве в е г е т о с т а б и л и з а т о р о в п ри в е г е т о с о с у д и с -
тых ди стониях и ди эн ц еф ал ь н о -к р и зо в о й симптоматике, а в сочета­
нии с другими средствами — для облегчения кардиалгий и наруш е­
ний ритма сердца.

Противопоказания
Индивидуальная непереносимость или п о вы ш енная чувствитель­
ность к бензодиазепинам, миастения, п о р ф и р и я , деком п ен си р ован-
ная лёгочная недостаточность, злоупотребление алкоголем, тяжёлые
наруш ения ф ун кц и й печени и почек, I триместр беременности.

Режимдозирования
При подборе оптимальной дозы транквилизатора руководствуют­
ся правилом «минимальной достаточности», т.е. подбирают дозу, обес­
печивающую нормальный режим ф у н к ц и о н и р о ван и я пациента (к о н ­
троль тревоги при минимуме побочных эффектов). Помимо профиля
психотропной активности, при выборе транквилизатора необходимо
учитывать его индивидуальные ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е параметры и
прежде всего скорость всасывания и Т,/2.
Средние дозы основны х тр а н к в и л и зато р о в для проведения д л и ­
тельной терапии и купирования состояний острой тревоги приведе­
ны в табл. 28-8.
726 <?■ Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 28

Таблица 28-8. Дозы транквилизаторов при лечении состояний тревоги

Суточные дозы при приёме внутрь, мг
МНН лёгкая тревога выраженная тревога
(длительная терапия) (максимальные дозы)
Алпразолам 1-4 4-10
Бромазепам 3-12 12-36
Буспирон 10-30 30-60
Гидазепам 60-120 120-500
Гидроксизин 5 0-100 100-400
Диазепам 5-20 20 - 6 0
Клоназепам 1-5 5-16
Лоразепам 1-4 4-10
Мебикар 1000-1500 1500-3000
Медазепам 10-20 20-60
Мепробамат 2 0 0-600 600-3000
Оксазепам 30-90 90-180
Оксилидин 2 0 0 -3 0 0 300-500
Тофизопам 5 0 -1 5 0 150-300
Феназепам 0 ,5 - 3 3-10
Хлордиазепоксид 20-40 4 0-100

П р ек ращ ен ие терапии (особенно короткодействующими т р а н к в и ­

лизаторами) следует проводить постепенно с целью предупреждения
развития синдрома отмены.

Побочныеэффекты

В отличие от н ейролептиков и антидепрессантов тран к ви ли зато­

ры не вызывают выраженных побочных эф ф ек т о в и хорошо п ер ен о­
сятся п ац иентам и. Более того, у многих со м ати ч ески ослаблен ны х
больных вегетостабилизирующий э ф ф ек т бензодиазепинов оказывает
дополнительное благоприятное влияние.
Тем не менее, длительно действующие бензодиазепины могут вы ­
зывать дневную сонливость, слабость и другие я вл ен и я гиперседа-
ции. Длительны й Т активны х метаболитов некоторых т р а н к в и л и ­
заторов способствует развитию явлений кумуляции, выражающейся
в ослаблении к о н ц ен трац и и вн имания, трудностях при зап ом и н ан и и
 Психотропные лекарственные средства 727

новой и н ф о р м аци и , забывчивости, п о н и ж ен н ом уровне бодрствова­

ния и даже спутанности сознания. Объективные нейропсихологичес-
кие тесты у здоровых добровольцев показывают, что даже небольшие
дозы бен зо д иазепи н о в вызывают лёгкие наруш ения некоторых и н ­
теллектуальных фун кц и й и психомоторных навы ков (феномен «по­
веденческой токсичности»). Выраженность этих эф ф ектов уменьш а­
ется по мере адаптации к препарату. При приёме транквилизаторов
не р ек о м ен д о в а н ы вождение автотр ан сп о ртн ы х средств и работа с
другими сложными механизмами, где необходимы быстрые реакции
и внимание. Особенно часто эти явления наблюдают при употребле­
н ии во время лечения даже небольших доз алкоголя.
У некоторых пациентов п р и м ен ен и е транквилизаторов может выз­
вать так называемые парадоксальные реакции: усиление ажитации и
агрессивных тенденций, нарушения сна. К ак правило, они в о зн и к а­
ют в первую неделю лечения у больных, злоупотребляющих алкого­
лем и с к л о н н ы х к потере ко н тр о л я над собой. Эта с и м п т о м а т и к а
обычно проходит сп он танн о или после сни ж ен ия дозы препарата.
Внутривенное введение диазепама пациентам с хроническим б р о н ­
хитом или эмф иземой лёгких снижает чувствительность дыхательного
центра к содержанию углекислого газа в крови, что может существен­
но ухудшить состояние больного. При необходимости таким б о л ь ­
ным лучше назначать парентеральное введение лоразепама.
При использовании короткодействую щ их бензодиазепинов с
вы раж ен н ы м снотворным действием при достижении С их в к р о ­
ви могут н а б л ю д ат ь с я к р а т к о в р е м е н н ы е п е р и о д ы а н т е р о г р а д н о й
амнезии.
Более редко при п р и м ен ен и и бензодиазепиновых анксиолитиков
в о з н и к а ю т другие п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы : м ы ш е ч н а я г и п о то н и я, с л а ­
бость, а т ак си я , го л о вок ру ж е н и е , головн ы е боли, т о ш н о та, боли в
животе, запоры, дизартрия, увеличение массы тела, кожные в ы с ы ­
пания, недержание мочи и кала, нарушение половой функции (вклю­
чая дисменорею ), агранулоцитоз (в единичных случаях). При п р и м е ­
нении диазепама возможно обострение глаукомы.
Спектр побочных явлений небензодиазепиновых транквилизато­
ров может несколько отличаться от бензодиазепиновы х производных,
хотя большинство из них, о собенно в начале п р им енения, вызывает
и зли ш ню ю седацию и явления «поведенческой токсичности». П р а к ­
тически не обладает этими свойствами буспирон, однако при его п р и ­
м ен ени и относительно часто отмечают головную боль, головокруже­
ние и тошноту.
728 Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 28

Н аи б о л ее н е б л а г о п р и я т н о е следствие д л и те л ь н о г о п р и м е н е н и я
транквилизаторов — развитие психической и физической з ав и си м о ­
сти. П о сравнению с барбитуратами и алкоголем у транквилизаторов
эта способность выражена значительно меньше. Чаще других п р еп а­
ратов зависим ость вы зы ваю т мепробамат, хлордиазепоксид, д и а з е ­
пам, а также короткодействующие бензодиазепины. Риск появления
зависимости возрастает у лиц, склонны х к злоупотреблению алкого­
лем, при сам оп роизвольн ом п о вы ш ен и и дози р о вок и особенно при
непрерывном п р и м ен ен и и препаратов в течение 2 мес и дольше. Р е з ­
кая отмена терапии ведёт к развитию абсти н ен тной си м п то м ати ки
(тревога, трем ор, б е с с о н н и ц а , возбуж дение, головная боль, п о т е ­
ря ап п ет и т а, т о ш н о т а , г и п е р г и д р о з , к о ш м а р н ы е с н о в и д е н и я , к о ­
л еб а н и я сосудистого тонуса, с е р д ц еб и е н и е , д е л и р и й , су д о ро ж н ы й
синдром). Эти явления следует д и ф ф ерен ц и ро вать с рецидивом н е ­
вротической тревоги.
При при м ен ен и и длительнодействующих бензодиазепинов с и н д ­
ром отмены может появи ться через 7—10 д н ; й после п р е к р а щ е н и я
терапии. Чтобы избежать этих явлен и й , отмену препарата, о с о б е н ­
но при уже сф о р м и р о ван н о й зависимости, нужно проводить п осте­
п е н н о (в т е ч е н и е 2 —6 нед) в с о ч е т а н и и с п с и х о т е р а п е в т и ч е с к и ­
ми и социальными мерами коррекции. Вегетативную симптоматику
абстинентного си н дром а м о ж н о значительно облегчить н азн ач ен и -
ем (3-адреноблокаторов или карбамазепина.
При передозировке транквилизаторов у бс льных, не страдающих
тяжёлыми соматическими расстройствами, об ычно развиваются рез-
кая заторможенность, а затем глубокий сон, который может п родол­
жаться до 2 сут. В отдельных случаях наблюдают дизартрию, ри ги д­
ность или к л он ич ески е п одёрги ван ия конечностей. П ередозировка
б е н з о д и а з е п и н о в (н а п р и м е р , с су и ц и д а л ь н о й целью) з н а ч и т ел ь н о
менее опасна для ж и зн и , чем острая и н т о к с и к а ц и я другими пси хо ­
тр о п н ы м и средствами.

Лекарственное взаимодействие

Транквилизаторы мож но при необходимой ти сочетать с другими

психотропными средствами. Они потенцирую т седативное и ан к си -
о л и ти ч еско е действия н ей р о л е п т и к о в , что п озвол яет сн и зи т ь дозу
последних. И н г и б и т о р ы МАО, к о ф е и н сни >цают терап евт и ч е ск ую
эф ф екти вн ость бензодиазепиновы х транквилг заторов. По сравнению
с барбитуратами б е н зо д и а зе п и н о в ы е произвЬ д н ы е мало вл и я ю т на
 Психотропные лекарственные средства -О 7 2 9

а к т и вн о сть ф е р м е н т о в печени. Они могут сн и ж ать к о н ц е н т р а ц и ю

барбитуратов и п о вы ш ать со д ер ж ан ие ф е н и т о и н а в плазме крови.
Циметидин и омепразол вследствие конкурентной блокады ф е р м е н ­
тов печени могут повышать содержание в плазме крови диазепама и
хлордиазепоксида (на 50%), а также нитразепама, алпразолама и три-
азолама, но они не влияют на метаболизм оксазепама, лоразепама и
темазепама. Транквилизаторы заметно снижают толерантность орга­
низма к алкоголю, что может привести к явлен и ям интоксикации при
употреблении его даже в умеренной дозе. При сочетании бензодиа-
зепинов с алкоголем и другими веществами, угнетающими Ц Н С (н а ­
пример, нейролептиками, наркотическими анальгетиками, барбиту­
ратами, антигистаминными препаратами), седативные эффекты могут
р ез к о у си л и в ат ь с я вплоть до у г н е т е н и я д ы х а н и я . А м и н о ф и л л и н ,
теофиллин и кофеин уменьшают эф ф екти вн о сть диазепама, л ор азе­
пама и других бензодиазепиновых производных. Вальпроевая кислота
примерно в 2 раза увеличивает содержание свободной фракц ии д и а ­
зеп ам а в крови, усиливая его к л и н и ч ес к и е эф ф ек т ы . Р и ф а м п и ц и н
увеличивает, а изониазид снижает общ ий клиренс диазепама и дру­
гих бензодиазепинов. Д исульф ирам замедляет метаболизм д и а зеп а­
ма, х л о р д и азеп о к си д а и других б е н з о д и а з е п и н о в , разруш аю щ ихся
путём деметилирования и гидроксилирования, но не влияет на мета­
болизм лоразепама и оксазепама. Гепарин может увеличивать свобод­
ную ф р а к ц и ю в крови д и азеп ам а, хлорди азеп окси д а и оксазепама.
П р и м е н е н и е пероральных ко н тр а ц е п т и во в об ы ч н о снижает общ и й
к л и р ен с д и а з е п а м а , х л о р д и а з е п о к с и д а и ал п разолам а. П о с л е д н и й
может также увеличивать содержание в плазме крови имипрамина.
Р -А д р е н о б л о к а т о р ы с п о с о б н ы с н и ж а т ь о б щ и й к л и р е н с д и а з е п а ­
ма. Глюкагон и другие гипергликемические средства уменьшают с о ­
д е р ж а н и е в плазме кр о ви всех б е н з о д и а з е п и н о в , за и с к л ю ч е н и е м
хлордиазепоксида.

ПСИХОАНАЛЕПТИКИ

Антидепрессанты

Антидепрессанты (тимоаналептики) — ЛС с преимущ ествен­

ным влиянием на патологически сниж енное настроение или депрес-
с и в н ы й аффект. Они не в ы з ы в а ю т п о в ы ш е н и я н а с т р о е н и я у з д о ­
ровых лиц.
7 3 0 ❖ Клиническая фармакология -0 Часть II -0* Глава 28

Механизмдействия ифармакодинамическиеэффекты

Больш инство фармакологических эф ф ектов антидепрессантов

обусловлено их влиянием на передачу импульсов в синапсах Ц Н С .
И нгибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения н е й ­
ромедиаторов (норадреналина, серотонина, доф амина), а трици-
к л и ч е ск и е а н т и д е п р е с с а н т ы — их обр атн ы й захват, что п р и в о д и т
к п о в ы ш е н и ю со д ер ж а н и я н е й р о м е д и а то р о в в си н а п т и ч е с к о й щ е ­
ли. Это обусловливает повы ш ен и е продолжительности и и н т е н с и в ­
ности их возбуждающего действия на постсинаптическую мембрану.
В то р и ч н ы е а м и н ы б л о к и р у ю т о б р а т н ы й захват п р е и м у щ е с т в е н н о
норадреналина, а третичные ам и н ы — как норадреналина, так и се­
ротонина.
П отен ц ирован и е серотонинергических структур мозга связывают
с основны м ти м оан алеп ти ч ески м действием антидепрессантов, а но-
радренергических — с общ им активирующ им, в том числе п си х о м о ­
торную сферу, действием. Известно, что норадреналин — н ей р о м е­
диатор, п о дд ерж иваю щ ий уровень бод рствовани я (вигилитет)
о рганизм а и п р и н и м а ю щ и й участие в ф о р м и р о в а н и и ко гн и ти вн ы х
ад ап тац и о н н ы х реакци й , а сер ото н и н контролирует импульсивны е
влечения, половое поведение, снижает агрессивность, уменьшает а п ­
петит, облегчает засы п ан и е, регулирует ц и клы сна, уменьшает чув­
ствительность к боли (поэтому его называют нейромедиатором «хо­
рошего самочувствия»).
А нти д еп р ессан ты в разн о й степени блокирую т обратны й захват
н орадреналина и серотонина. Так, в эксперименте мапротилин бл о ­
кирует о б р а т н ы й захват н о р а д р е н а л и н а си л ь н е е, чем с е р о т о н и н а ,
в 470 раз, а и м и п р ам и н и амитриптилин — соответственно в 3,2 и в
2,8 раза (табл. 28-9).
Существует группа антидепрессантов, избирательно блокирующих
обратный захват серо то н и на (ф лувоксамин, флуоксетин, сертралин
и пароксетин).
Избирательность действия антидепрессанта в отн ош ен и и того или
иного медиатора не равн о зн ач н а силе блокирующего влияния на его
обратный захват. Наибольш ее действие на обратный захват норадре­
налина в эксперим ентальных условиях оказывают имипрамин, а м и т ­
ри птилин, м ап роти ли н к л ом и п рам и н (табл. 28-10). По вы р а ж ен н о с­
ти блокирующего влияния на обратный захват серотонина выделяется
к л о м и п р а м и н , в 2 раза п р ево с х о д я щ и й ф л у в о к с а м и н и в 4 раза —
флуоксетин.
 Психотропные лекарственные средства <0- 731

Таблица 28-9. Сравнительная активность некоторых антидепрессантов по

блокаде обратного захвата норадреналина по отношению к серотонину
МНН Степень избирательности действия*
Мапротилин 470
И мипрамин 3,2
Амитриптилин 2,8
Кломипрамин 0,19
Флуоксетин 0,043
Флувоксамин 0,0062
Пароксстин 0,0036
Сертралин 0,0012
Циталопрам 0,00013

"■Показатель отражает, во сколько раз блокирующий эфф ект препарата на

обратный захват норадреналина превосходит его эфф ект на обратный захват
серотонина.

Таблица 28-10. Сравнительная фармакологическая активность антидепрес­

сантов
Характер воздействия
блокада обрат­
блокада рецепторов
ного захвата
Гос,-адрено-
рецепторы

МНН
рецепторы

рецепторы
ос2-адрено-
м-холино-
гистами-
новые

< < гч гч
X о Ч а С и
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Амитриптилин 3 3 4 2 1 1 2 4 3 3
Имипрамин 3 3 4 3 2 2 4 4 4 4
Кломипрамин 3 2 4 3 2 2 5 2 4 1
Мапротилин 2 6 4 2 4 2 5 4 4 9

Миансерин 4 5 5 2 4 2 1 4 2 3
Пароксетин 4 1 4 6 3 5 5 4 6 2
Сертралин 5 2 3 6 5 4 4 5 6 1
Флувоксамин 5 2 4 6 6 5 5 6 6 9
732 Клиническая фармакология -О- Часть II Ф Глава 28

Окончание табл. 2 8 -1 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Флуоксетин 4 2 4 5 5 5 5 6 5 2
Циталопрам 6 2 6 4 5 4 6 6 6 ?

П р и м е ч а н и я . Сравнительная сила влияния препарата выражена по 6-бал­

льной шкале: 1 — максимальный эффект (лидирующий по этой активности
препарат), 2 — выраженный эффект, 3 — умеренный эффект, 4 — слабый
эффект, 5 — крайне слабый или сомнительный эффект, 6 — отсутствие э ф ­
фекта, ? — сведения не обнаружены. НА — норадреналин, С — серотонин,
ДА — дофамин.

Из таблицы также следует, что наиболее активны м и ан ти д еп р ес­

сантами, неизбирательно блоки рую щ и м и обратный захват как серо­
то нина, так и норадреналина, является классическая триада три-
циклических антидепрессантов (им ипрам ин, амитриптилин и
к л о м и п р а м и н ), э ф ф е к т и в н о с т ь которых при депрессиях п роверена
многолетним опытом их практического применения. Среди них сле­
дует выделить кл о м и п р ам и н , который, наряду с равным по ак т и в н о ­
сти двум другим препаратам норадренергическим действием, в 5 раз
сильнее блокирует п р еси н ап тич ески й захват серотон и на и является
одним из самых активных тимоаналептических средств.
Антидепрессанты также спосо б н ы блокировать рецепторы пост-
синаптической мембраны, препятствуя действию на них н ей ро м ед и ­
аторов, что считают важной составляю щ ей м ехан изм а их анти д еп -
рессивного действия.
Препараты связываются с различны ми рецепторами как в ц е н т ­
ральной, так и в пер и ф ери ческ ой нервной системе. Однако сила их
воздействия по сравнению с более сп ец и ф и ч ес ки м и средствами, и с­
пользуемыми в соматической медицине, относительно невелика.
Многие препараты кли ни чески значимо блокируют м -х оли н оре-
цепторы и Н ,-ги стам и н о вы е рецепторы. Н екоторые трициклические
антидепрессанты (ам и три п ти лин , и м и п рам и н , к л ом и п рам и н ) могут
связываться также с о п и о и д н ы м и рецепторами, чем, вероятно, обус­
ловлены их аналгезирующие свойства.
Важная роль в механизме сп ец и ф ич еского действия ан тидепрес­
санта принадлежит развивающемуся во время его приёма и зм ен ен и ю
чувствительности рецепторов, с которым и связывают относительно
позднее (через 2—3 нед после начала лечения) развитие к л и н и ч е с к о ­
го эффекта. П рактически все антидепрессанты в эксперименте п о с ­
 Психотропные лекарственные средства -О 7 3 3

ле 3-недельного введения вызывают уменьш ение плотности (3-адре-

норецепторов, снижают содержание внутриклеточного цАМФ. Три-
циклические антидепрессанты вызывают гиперчувствительность
а,-адр ено рец еп то ро в (или увеличивают их плотность) и снижают чув­
ствительность (или уменьшают плотность) ГАМКВ-, а 2-адренорецеп-
торов и серотониновых С 2-рецепторов в коре головного мозга, а т а к ­
же в ы з ы в а ю т г и п о ч у в с т в и т е л ь н о с т ь д о ф а м и н о в ы х р е ц е п т о р о в ,
увеличивают плотность, но снижают чувствительность серотониновых
С 1а-рецепторов в лимбической системе. Таким образом, тимоаналеп-
тический эф фект любого антидепрессанта, особенно при длительном
применении, реализуется посредством комплексного воздействия на
большинство нейромедиаторных и рецепторных систем мозга. В с в я ­
зи с наличием тесного взаимодействия между различными нейроме-
д и а т о р н ы м и си стем ам и мозга сти м уля ц и я одной из них при води т
к бы стрым или отдалённым по времени и зм ен ен и я м в другой. П о ­
этому индивидуальный спектр психотропного, нейротропного и со-
матотропного эф ф ектов антидепрессанта зависит от его п реимущ е­
ственного действия на ту или иную систему и силы этого действия.
Взаимосвязь между ф арм акологическим и эф ф ектам и антидепрессан­
тов и их кл иническим и проявлениям и представлена в табл. 28-11.

Таблица 28-11. Фармакологические свойства антидепрессантов и их клини-

ческие проявления
Фармакологические
свойства Возможные клинические эффекты

1 2
Блокада Ослабление депрессивной си м птом ати ки (психом о­
обратного захвата торной заторможенности, пониженного настроения и
норадреналина др.), уменьшение выраженности тревожно-фобических
расстройств (панических атак, агорафобии), тремор,
тахикардия, нарушение половых функций у мужчин,
снижение антигипертензивного эффекта гуанетидина,
усиление прессорных эффектов адреномиметиков

Блокада обратного Ослабление депрессивной симптоматики (ангедонии,

захвата серотонина ц и рк адно-в итал ьны х проявлений, пониж ен ного на­
строения), ослабление обсессивно-фобической си м п­
томатики, усиление контроля за и м п у л ьс и вн о -к о м -
пульсивными действиями, подавление агрессивного
и аутоагрессивного (суицидального) поведения, о с ­
лабление токсикоманической зависимости (влечение
734 Ф> Клиническая фармакология Ф- Часть II Ф* Глава 28

Продолжение табл. 28-11

1 2
к алкоголю, табаку и т.д.), ослабление болевого синд­
рома (антиноцептивное действие), нарушение половых
функций у мужчин, усиление или ослабление тревоги
(дозозависимый эффект), тошнота, рвота, диарея и дру­
гие диспептические расстройства, головные боли, ано­
рексия, неврологический «серотониновый» синдром:
экстрапирамидная симптоматика (неусидчивость, тре­
мор, дизартрия, гипертонус), миоклонические мышеч­
ные подёргивания, гиперрефлексия, взаимодействие
(потенцирование) с триптофаном, ингибиторами МАО
Блокада обратного Психомоторная активация (ажитация), антипаркинсо-
захвата дофамина ническое действие, усиление психотической (галлюци­
наторно-бредовой) симптоматики, снижение э ф ф е к ­
тивности нейролептиков
Блокада Усиление эффект а веществ, угнетающих Ц Н С (алко-
гистаминовых голя,барбитурато в, нейролептиков, бензодиазепинов),
рецепторов седация, сонливо сть, спутанность сознания, увеличе-
ние массы тела (у силение аппетита), артериальная ги-
потензия, потенц] зрование эффектов антигистаминных
средств
Блокада Двоение в глазах (диплопия), нечеткость зрения, су­
м-холинорецепторов хость во рту, син> ровая тахикардия, запоры, задержка
мочи, нарушение памяти, спутанность или делирий у
пожилых больны х, потенцирование эф ф ектов холи-
неблокирующих препаратов
Блокада Усиление антигш тертензивного действия празозина и
с^-адренорецепторов теразозина, ортос татичсская гипотензия, головокруже-
ние, рсфлекторна я тахикардия, сонливость, седация (?)
Блокада Снижение антигг шертензивного действия клофелина,
а 2-адренорецепторов метилдопы, гуанс [эацина, приапизм

Блокада Антипсихотическ ое действие (редукция галлюцинатор-

дофаминовых но-бредовой сим птоматики), экстрапирамидные дви-
0 2-рецепторов гательные расстр эйства, нарушение половых функций
у мужчин, наруш ение эндокринных функций (усиле-
ние выработки п эолактина)
Блокада Анксиолитическс »е действие, антидефицитарное и ча-
серотониновых стично антипсих этическое действие у больных шизо-
С 2-рецепторов ф р е н и е й , ослабл ение де п р ес си в н о й си м п т о м а ти к и ,
 П с и х о т р о п н ы е л е к а р с т в е н н ы е средства 0- 735

Окончание табл. 28-11

1 2
улучшение сна без выраженного снотворного э ф ф е к ­
та, уменьшение агрессивности, повышение аппетита
(увеличение массы тела), ослабление мигренозных го­
ловных болей, артериальная гипотензия, нарушение
эякуляции
Блокада Анксиолитическое действие, противорвотная а к т и в ­
серотониновых ность, антипсихотические свойства, ослабление когни­
С 3-рецепторов тивных расстройств при деменции
Ингибирование Стимулирующий и антидепрессивный эффекты (пси­
МАО типа А хомоторная ажитация, ослабление депрессии), усиле­
(дезаминирование ние тревоги, бессонница, головная боль, нейротокси-
серотонина, ческие расстройства, усиление прессорных эффектов
норадреналина адреномимстических средств (адреналина, ф е н и л э ф ­
и дофамина) рина), взаимодействие с серотонинергичсскими анти­
депрессантами (усиление эффекта, развитие «серото-
нинового» синдрома), тираминовые «сырные» реакции
(тирамин, фенилэтиламин, копчёности, бобовые, сыр,
сливки, кофе, пиво, красное вино и др.), взаимодей­
ствие с трициклическими антидепрессантами (гипер­
тонический криз)
Ингибирование Расстройства гемодинамики, нарушение функций пе­
МАО типа Б чени, антигипертензивное действие, антипаркинсони-
ческое действие (усиление эффекта леводопы)

Фармакокинетика

При пероральном приёме три ц и кли чески е антидепрессанты б ы с­

тро всасываются и распределяются по всему организму. Около 50%
введённой дозы элиминируется в среднем за 2 сут преимущественно
почками, остальная часть связывается с белками крови и полностью
выводится л и ш ь через 2 нед.
Б ольш и нство как тр и ц и кл и чески х , так и серотонинергичес-
ких ан тидепрессантов метаболизируется путём г и др ок си л и ро ван и я
ферментами печени (изоферментом цитохрома Р450 2 0 6 ) , активность
к о т о р о г о м ож ет ген ет и ч е ски в арьи ро вать, чем отчасти о п р е д е л я ­
ется и э ф ф е к т и в н о с т ь терап и и (см. главу « К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о -
генетика»).
736 -О Клиническая фармакология -О Часть II -О- Глава 28

М ногие метаболиты активны и играют более значительную роль,

чем о сновной препарат, в ф о рм и р ов ан и и терапевтического эффекта.
Так, метаболит флуоксетина норфлуоксетин имеет существенно боль­
ший Т |/2 по сравнению с исходным веществом, что во многом о п р е ­
деляет характер побочных реакций последнего. Ы-дезметилциталоп-
рам з н а ч и т е л ь н о а к т и в н е е н о р ф л у о к с е т и н а б л о к и р у е т о б р а т н ы й
захват норадреналина.
У многих ТАД имеется л и н е й н а я зависимость между их содержа­
нием в плазме крови и к линической эффективностью . Так например,
при ко н ц ен тр ац и и и м и п р а м и н а в плазме крови <150 н г/м л к л и н и ­
ческий э ф ф ек т отмечают только у 29% больных, а при к он центрации
>250 нг/мл — у 93%. Следовательно, у таких препаратов дозу мож но
повышать до м акси м ально переносимой или до наступления э ф ф е к ­
та. Однако для б о л ьш и н ства антидепрессантов, в том числе п о сл е­
днего поколен и я, чёткой связи между эф ф ектом и к онцентрацией в
крови не обнаружено. Более того, оказалось, что серотонинергичес-
кие антидепрессанты независимо от кон ц ен трац и и в крови часто о к а ­
зываются более э ф ф е к т и в н ы м и при назначении в низких дозах.
Т |/2 ш и р о к о варьирует у отдельных антидепрессантов и составля­
ет, например, у и м и п р ам и н а и флувоксам и н а 15 ч, ами три пти ли н а —
16 ч, п ар о ксети н а — 20 ч, се ртр ал и н а — 25 ч, ф луоксети н а — 60 ч
[а его метаболита норфлуоксетина — 300 ч (7—15 дней!)]. Т 1/2 а н т и ­
депрессантов приведён в табл. 28-12. У препаратов с длительным Т 1/2
равновесную к он ц ен трац и ю отмечают з н а 1 ительно позднее (у флу
оксетина, например, через 1—4 мес после начала лечения), но реже
возникает синдром отмены при резком пре <ращении их приема,
Скорость выведения из организма — ва жная характеристика ан
тидепрессанта, так как она, в частности, определяет частоту его при
ема в сутки, а также риск развития тяжелой и н ток си каци и при пере-
дозировке препарата с длительным Т . Это следует учитывать в связи
с тем, что д е п р е с с и в н ы е больн ы е, как изв естно, часто использую т
лекарства с суицидальной целью.
С одерж ан и е ан ти д еп рессан та в плазме <рови у отдельных боль
ных может различаться в 5 - 1 0 раз. Подобная вариабельность связа
на главным образом с индивидуальными различиями скорости про
ц есс о в м е т а б о л и з м а п р е п а р а т а в п еч ен и , О н а з а в и с и т от м н о г и х
п р и ч ин : г ен ет и ч е ск и д е т е р м и н и р о в а н н о й а к т и в н о сти ц и то хр ом о в
Р450, ф у н к ц и о н ал ь н о г о со стоян ия печени явл ен и й л екарственной
аутоиндукции или аутоингибирования ферментов (например, повы
ш енны е дозы флуоксетина и пароксетина >тн ет аю т метаболическую
 Психотропные лекарственные средства -О 7 3 7

а к т и в н о с т ь ц и то х р о м а Р450 2 0 6 , что м ож ет п р и в о д и т ь к с у щ е с т ­
венному увеличению их содержания в крови и удлинению Т 1/2), о со ­
бенностей препарата (например, превращение и м и п р ам и н а в дезип-
рамин происходит значительно быстрее, чем ам и три пти ли н а в норт-
риптилин), возраста больного. Больные пожилого возраста вследствие
замедленного метаболизма скл о н н ы к быстрому развитию тяжёлых
побочных эф фектов, особенно при при м ен ен и и третичных аминов,
которые уменьшают изначально сниж енную активность окислитель­
ных ф ерм ен тов печени. У детей метаболизм препаратов, наоборот,
ускорен, и в пересчёте на единицу массы тела им иногда необходимо
назначение более высоких доз, хотя и менно в этом возрасте передо­
зировка антидепрессантов о собенно опасна. Кроме того, к о н ц ен тр а­
ция антидепрессанта в плазме крови может существенно изменяться
вследствие различных лекарственных взаимодействий.

Показания
Д еп ресси вн ы е состояния различного происхождения (например,
циклотимия, дистимии, меланхолический синдром, атипичные д е п ­
рессии, ас тен и ч ески е и ад и н а м и ч е с к и е расстройства, деп ресси и с
идеаторной и двигательной заторможенностью, депрессивные нару­
шения с ипохондрической си м п том ати кой и др.); паническое и об-
сессивно-компульсивное расстройства, социальная фобия, нервные
ан ор ек с и я и булимия, н арк ол еп си я , с о м а то ф о р м н ы е расстройства.
При лечении алкоголизма антидепрессанты п ри м ен яю т вне периода
абстиненции, при повы ш ен н ой утомляемости, отсутствии вы раж ен ­
ной тревоги, а также при бессоннице, ди сф ори чески х нарушениях.

Противопоказания
Психомоторное возбуждение, судорожные припадки, острые слу­
чаи спутанности созн ан и я, заболевания печени и почек в стадии де­
к о м п ен сац ии , стойкая артериальная гипотензия, нарушения кр о во ­
обращ ения, беременность, индивидуальная непереносимость.

Дозыипринципывыбора
И н т е р в а л ы средних суточных доз при п е р о р а л ь н о м и п а р е н т е ­
ральном введениях основных антидепрессантов для лечения тяжёлых
депрессий в условиях стационара приведены в табл. 28-12 (в амбула­
7 3 8 -О Клиническая фармакология -О Часть II -V* Глава 28

торн ой и общ ей терапевтической практике часто э ф ф е к т и в н о п р и ­

менение более низких доз препаратов).
О бычно к л и н и ч е с к и й э ф ф е к т ан тидепрессантов развивается ч е ­
рез 2—3 нед их п р и м ен ен и я в адекватных дозах. Б ольш инство из них
м ож но назначать 1—2 раза в сутки (в зависимости от Т ). При этом
препараты с седативным действием назначают преимущ ественно на
ночь, а со стимулирующими свойствами — утром и днём.

Таблица 28-12. Суточные дозы антидепрессантов и Т |/2

Т 1/2 препаратов
и активных
Дозы (средние—максимальные) метаболитов, ч
МНН (в скобках
в мг/сут и путь введения
дано среднее
значение)
Пипофезин Внутрь 150-400 ?
Амитриптилин Внутрь, в/м 150—350, в/в 100—150 16-46 (24)
Имипрамин Внутрь, в/м 200—400, в/в 100—150 12-34 (22)
Кломипрамин Внутрь 75—300, в/м, в/в 100—150 17-28 (24)
Тианептин Внутрь 20-50 2-5
Флуацизин Внутрь 100-300, в/м 100 ?
Мапротилин Внутрь 100—250, в/м, в/в 100 20-58 (43)
Миансерин Внутрь 30-150 17-48 (32)
Венлафаксин Внутрь 75-400 7
Пароксетин Внутрь 20—80 3-1 5 (24)
Сертралин Внутрь 50-200 10-109 (24)
Флувоксамин Внутрь 100—400 15-22 (20)
Флуоксетин Внутрь 20—80 6 0 -3 6 0 (168)
Циталопрам Внутрь 20—60, в/в 40 33
Ниаламид Внутрь 300-500, в/в 500-1000 ?
Бефол Внутрь 100-500, в/м, в/в 100—200 3 - 5 (4)
Метралиндол Внутрь 150-400 ?
Моклобемид Внутрь 300-600 1-2(1)
Пиразидол Внутрь 150-500, в/м, в/в 100—200 9•
Тетриндол Внутрь 200-500 ?
Алпразолам Внутрь 2 - 6 12-15 (13)

П р и м е ч а н и е . ? — сведения не обнаружены.
 Психотропные лекарственные средства <> 739

Сравнительное изучение спектров психотропной активности а н ­

тидепрессантов показывает, что они различаются прежде всего по сп о ­
собности воздействовать на д еп р есси и «психотического» (эн д о г е н ­
н о г о ) или « н е в р о т и ч е с к о г о » у р о в н я . Т а к и е к л а с с и ч е с к и е а н т и ­
де п рессан ты , к а к к л о м и п р а м и н , и м и п р а м и н , а м и т р и п т и л и н , чаще
применяю т при эндогенной депрессии, поэтому их иногда называют
«большими» антидепрессантами. Препараты типа пипофезина, транса­
мина, миансерина более эф фективны при депрессиях с менее глубо­
ким аффектом (например, невротических, реактивных, соматогенных,
депрессиях вследствие сосудистых поражений головного мозга) и услов­
но могут быть отнесены к «малым» антидепрессантам. Дозы и длитель­
ность лечения зависят от глубины и нозологической принадлежности
депрессивного состояния. При тяжёлых депрессиях препаратами в ы ­
бора счи таю т «большие» а н т и д е п р е с с а н т ы , о б л ад аю щ и е си л ь н ы м
т и м о а н а л е п т и ч е с к и м д е й стви е м и п ригодные для парентерального
введения (клом и п рам и н , а м и т р и п т и л и н , и м и п р а м и н , мапротилин).
С п ек тр п с и хо тро п н о й акт и вн о сти р азл и ч н ы х ан ти д еп р ессан тов
колеблется от тимоэректического (ингибиторы МАО, в действии к о ­
торых может настолько д о м и н и р о в а ть стимулирую щ ий компонент,
что некоторые из них нередко рассматривают в классе психостиму­
ляторов, например сиднофен, до выраженного седативного.
К группе антидепрессантов с седативным эф ф ектом относят, на­
пример, амитриптилин, миан сери н, пип оф ези н . К группе ан ти д еп ­
рессантов-стимуляторов причислены , например, ингибиторы МАО,
включая моклобемид, и м и п р ам и н , метралиндол, флуоксетин. Выде­
ляю т и промежуточную группу препаратов с более ш ироким п олива­
л ен тн ы м или сбалансированны м спектром действия, характеризую­
щихся тропностью как к тревожным, так и к затормож енным формам
депрессий. К ним относят м ап р о т и л и н , пиразидол, к л о м и п р а м и н ,
тианептин. Эти антидепрессанты наиболее эф ф ек т и вн ы при р азм ы ­
тых, недостаточно чётко оф орм ленны х или п олим орф н ы х д еп р есси в­
ных синдромах, а также при неустойчивых состояниях с колебан ия­
ми глубины и структурных особенностей аф фекта (табл. 28-13).
Указанная классиф икация не учитывает силу тимоаналептическо-
го действия препаратов и не проводит разделения препаратов по се­
дативной и анксиолитической эффективности. Вместе с тем многие
современные антидепрессанты (например, селективные ингибиторы
о б р а т н о г о захвата с е р о т о н и н а ) п р а к т и ч е с к и л и ш е н ы се д ат и вн ы х
свойств, но обладают сильны м ан кси о л и ти ч ески м действием. У р я ­
да п р е п а р а т о в со с т и м у л и р у ю щ и м д е й с т в и е м (и н г и б и т о р ы МАО,
740 <> Клиническая фармакология <> Часть II Глава 28

Таблица 28-13. К л ини ческа я классиф икация антидепрессантов

Антидеперессанты Антидепрессанты
Антидепрессанты-
с седативной сбалансированного
стимуляторы
активностью действия

Ф л уацизин Венлафаксин Метрал индол

А м и тр и п ти л и н М апр отил ин Ф л уоксетин
М иансерин Т ианептин И мипрамин
М иртазапин Сертралин М оклобем ид
П ипоф езин П ароксетин Сидноф ен
Ф л увоксам ин Пиразидол Ниаламид
Клом ипрам ин
Ц италопрам

к л о м и п р а м и н ) была вы явл ен а сп особн ость редуцировать ф о б и ч е с -

кие расстройства; у ещё более узкой подгруппы препаратов ( к л о м и п ­
рамин, серотонинергические антидепрессанты) обнаружен отчётли­
вый а н т и о б с е с с и в н ы й э ф ф е к т . П р и ч ё м эти с в о й с т в а не с в я з а н ы
напрямую с осн овн ы м ти м оаналептическим эф фектом. Антидепрес­
санты также оказы ваю т вегетостабилизирующ ее, холиноб л о кир ую -
щее и гипотензивное действия, что следует учитывать при выборе п р е­
парата для лечения конкретного пациента.
Один из наиболее надёжных признаков эффективности лечения
ранняя положительная реакция на примене ние антидепрессанта или
его эф ф екти вн ость при предшествующих о эострениях. Несмотря на
ш и р о к о р ас п р о с тран ён н ое м н ен и е, что де 1ствие антидепрессантов
развивается только к концу 2—3-й недели л ечения, в некоторых слу-
чаях заметное клиническое улучшение наст упает уже в первую неде-
лю терапии.
Подбор э ф ф ек т и вн о й дозы препарата зависит не только от т я ж е с ­
ти состояния, но и от индивидуальных особенностей реактивности
организма, а также от стадии развития депрессивной фазы.
• Лечение больш инством трициклических антидепрессантов, как
правило, начинаю т с дозы 25—50 мг/сут и в течение 3—4 дней п о в ы ­
шают её до 100 мг/сут. При хорошей переносимости препарата, но
отсутствии эф ф екта в течение 10 дней прц при м ен ен и и половины
м аксимальной дозы (максимальная доза около 300 мг/сут) до зи -
ровку быстро увеличивают до максимальг ой.
• Эти реком ендации не касаются серотони нергических антидепрес-
сайтов, сразу назначаемых в стандартной ф и к с и р о в ан н о й на весь
 Психотропные лекарственные средства ^ 741

курс л ечения дозе (её не меняю т даже при последующей длитель­

ной профилактической терапии). Более того, у многих больных эти
препараты намного эф ф екти вн ее в низких дозах, чем в высоких.
• При отсутствии эф ф екта в течение 3—4 нед необходимо отменить
препарат и назначить другой антидепрессант, отличающ ийся по хи­
м и ч е с к о й структуре и м ехан изм у дей стви я . В случае н еко то ро го
улучшения состояния больного, о соб ен н о при п р и м ен ен и и серо-
тонинергических антидепрессантов, целесообразно продолжить л е ­
чение до 6—8 нед в связи с более постепенным развитием их эффекта.
• А нтидепрессанты отменяю т постепенно, медленно снижая дозу с
последующим назначением 2—3 раза в неделю. При резкой отмене
препаратов риск развития рецидива возрастает на 20—50%. Кроме
того, возможно во зн и кновен и е эф ф екта отмены с тяжёлой вегета­
тивной симптоматикой или инверсией аффекта.

Побочные эффекты

В озникновение побочных явлений обусловлено в основном бл о ­

кадой рецепторов периферической нервной системы и для каждого
ко н кр ет н о го препарата во м н огом определяется индивидуальными
особенностями спектра его фармакологической активности.
Трициклические антидепрессаты
• Б ольш инство побочных эф ф екто в тр и циклических антидепрессан­
тов связано с их влиянием на вегетативную нервную систему. К этим
побочным эф фектам относят, например, ортостатическую гипотен­
зию , в о з н и к а ю щ у ю чащ е у п о ж и л ы х людей и бол ьн ы х г и п е р т о ­
н и ч еск ой болезнью при н ар уш ен и и ф у н к ц и й левого желудочка и
особенно при сочетанном п р и м ен ен и и с диуретическими и сосудо­
рас ш и р я ю щ и м и средствами. Эти явления наблюдают в начале л е ­
чения (а при использовании ингибиторов МАО — на 2-й неделе л е­
чения). П обочны е явления, связанны е с холиноблокирую щ им
действием, в виде сухости слизистой оболочки полости рта, умень­
ш ения потоотделения, тахикардии, затруднённого мочеиспускания
(атония мочевого пузыря), нечёткости зрения (нарушение а к к о м о ­
дации глаз), ахалазии пищевода, запоров (атония ки ш еч н и ка и уг­
нетение перистальтики вплоть до картины паралитического илеу-
са) чащ е н а б л ю д а ю т п р и п р и м е н е н и и д о с т а т о ч н о в ы с о к и х доз
тр и ц и кл и ч е ски х антидепрессантов (200—300 мг/сут). Во всех слу­
чаях эти явления обратимы и быстро исчезают при сниж ении дозы
742 -V- Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 28

или временной отмене препарата. Стойкую задержку мочи купиру­

ют подкож ным введением 0 ,2 5 -1 мл 1% раствора галантамина или
1 мл 0,05% раствора прозерина.
• У больных пожилого возраста при п ри м ен ен и и даже небольших доз
антидепрессантов, особенно в вечерние часы, может появиться м е р ­
цающая делириозная си м птом атика (спутанность и дезориентация
в месте, времени и собственной личности, усиление тревоги, э л е ­
менты г а л л ю ц и н а то р н о -б р е д о в о г о синдром а). Реже, как правило
при передозировке, развивается картина типичного атропи н оп одоб­
ного делирия с устраш ающ ими зрительными галлюцинациями. Л е ­
чение заключается в отмене антидепрессанта, назначении детокси-
кац и о н н о й терапии и холином им етическ их средств (ф изостигм ин
в/в). Последний, однако, часто вызывает тошноту, рвоту, диарею,
брадикардию , может обострить бронхиальную астму или с п р о в о ­
цировать судорожный синдром.
• Около 10% пациентов, п р и н и м аю щ и х три ц и кли чески е ан ти деп рес­
санты, страдают м ел ко разм аш и сты м быстрым тремором, осл аб ля­
ю щ и м ся п р и п р и с о е д и н е н и и н еб о л ь ш и х доз ф е н о б а р б и т а л а или
пропранолола. При передозировке тремор может приобретать ге­
н ер ал и зо в ан н ы й характер; также появляю тся дизартрия, м и ок л о -
нические подёргивания и другие неврологические симптомы.
• К серьёзн ы м п о боч н ы м э ф ф е к т а м относят наруш ение сердечной
проводимости. Т ри ц и кли ческие антидепрессанты имеют свойство
накапливаться в сердечной мы ш ц е, где их ко н центрация более чем
в 100 раз превыш ает содержание в плазме крови. Резкое угнетение
активности парасимпатической нервной системы приводит к р а з ­
витию тахикардии и п оявлению эктопических очагов автоматизма.
К ром е того, в больших дозах препараты оказы ваю т х и н и д и н о п о -
добное действие, что обусловливает замедление предсердно-желу­
дочковой проводимости (вплоть до полной АВ-блокады) и о тр и ц а­
т е л ь н ы й и н о т р о п н ы й э ф ф е к т , а такж е и н огда п р о а р и т м и ч е с к о е
действие (особенно у больных после перенесённого инфаркта м и о ­
карда). На Э К Г при приёме трициклических антидепрессантов от­
мечают удлинение ком п л екса ()К5 и интервала Р—0 , расш и рен и е
зубца Т, экстрасистолы и другие форм ы аритмии, признаки нару­
ш ения предсердно-ж елудочковой проводимости. Все эти явления
обычно развиваются в первый месяц лечения при при м ен ен и и в ы ­
соких доз и исчезают в течение н ескольких недель после отмены
препарата. Тем не менее, и м ен н о с наруш ением сердечной п р о в о ­
димости связываю т отдельные случаи внезапной смерти при п ри -
 Психотропные лекарственные средства О- 743

мен ени и трициклических антидепрессантов. П ри более длительной

терапии антидепрессантами оп и сан о развитие ди латац и онн ой кар-
диомиопатии, ишемических нарушений и даже инфаркта миокарда.
И з м е н е н и я к р о в и в виде а н е м и и , л е й к о п е н и и и э о з и н о ф и л и и
отмечают редко, и они быстро исчезают при отмене препарата. Е ди ­
ни ч ны е случаи лекарственного агранулоцитоза описаны при п р и ­
м ен ени и имипрамина. При назначении и м и п р ам и н а иногда в о з н и ­
кают венозный тромбоз и тромбоэмболии.
Изредка появляются кожные аллергические реакции в виде п я т н и ­
сто-папулёзной сыпи с отёком, дерматоваскулита или ф о т о с е н с и ­
би лизации.
У н екоторы х п ац и ен то в т р и ц и к л и ч е с к и е ан ти д еп рессан ты могут
снижать порог судорожной активности и вызывать п арокси зм аль­
ные судорожные явления.
С реди более редких побочны х э ф ф е к т о в нужно отметить м н о ж е ­
ственный кариес зубов, развиваю щ ийся вследствие длительной ксе-
ростомии (сухости во рту).
У некоторых п ациентов наблюдают о б м е н н о -э н д о к р и н н ы е н ару­
ш ения: задержку жидкости с небольш ой отёчностью тканей, уве­
личение массы тела в связи с п о вы ш ен и ем аппетита, дисменорею,
дисфункцию половой сферы, включая снижение либидо, нарушение
э р е к ц и и , задерж ку э я к у л я ц и и , ан о ргазм и ю . Эти р асстр о й ства —
преходящие, они обычно исчезают при назначении витаминов груп­
пы В, присоединении небольших доз мочегонных средств или ди -
гидроэрготамина (по 10—20 капель 3 раза в день).
Реже возникают гепатиты, однако пораж ение печени более с в о й ­
ственно гидразиновым ингибиторам МАО.
Поскольку три циклические антидепрессанты п рон и каю т через п ла­
центу и в грудное молоко (примерно 1% дозы), при беременности и
кормлении грудью их следует назначать с особой осторожностью.
Несмотря на то, что тератогенные эф фекты препаратов этой груп­
пы не оп и сан ы , следует избегать их назн ачен и я в I триместре бе­
ременности.
Ингибиторы МАО
П р и п р и м е н е н и и н е о б р а т и м ы х и н г и б и т о р о в МАО, п о м и м о хо-
л и н о б л о к и р у ю щ е го д е й стви я , могут развиваться так н азы ваем ы е
тирам иновые, или «сырные» реакции, связанные с несовместимо­
стью препаратов с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими
744 О- Клиническая фармакология <> Часть II <> Глава 28

тирамин (например, копчёностями, сыром, кофе, шоколадом, д р о ж ­

жами, бобовыми, красны м вином, пивом). При сочетании и н г и б и ­
торов МАО с препаратами с адрено- и симпатомиметическими с в о й ­
ствами (например, э п и н е ф р и н о м , ф е н и л э ф р и н о м , ф ентоламином,
эф едрином, ф е н а м и н о м , изадрином, резерп и н ом , лобелином, ци-
титоном, бемегридом) возм о ж н о развитие гипертонического к р и ­
за, острого п о вы ш ен и я внутриглазного давления, сердечных а р и т­
м и й , с т е н о к а р д и и , н а р у ш е н и я м о з г о в о г о к р о в о т о к а (см. главу
«Взаимодействие лекарственных средств»). Лёгкие «сырные» р еак­
ции быстро купируют приёмом 1—2 таблеток н иф едипина. В более
тяжёлых случаях н еобходимо п р и м ен ен и е ф е н т о л а м и н а (5 мг в/м
или в/в) и других а-ад р ен о б л ок ато ро в или ганглиоблокаторов.
• Кроме «сырных» реакций, ингибиторы МАО могут вызывать о р то ­
статическую гипотензию, увеличение массы тела, бессонницу, н а ­
рушение ф у н кц и й половой системы, сухость во рту, запоры, задер­
жку мочеиспускания, тошноту, наруш ения к оординации движений,
отёки; реже — м и окл о н ич ески е подёргивания, потливость, о щ у щ е­
ние жара или холода, акатизию, невропатию, связанную с д е ф и ц и ­
том витамина В,.о
• В отличие от тр и ц и кл и чески х антидепрессантов, достаточно часто,
особенно при пероральном введении, вызывающих некоторую за-
торможённость, сонливость, слабость, вялость, чувство усталости,
разбитости в течение дня, п р и м ен ен и е ингибиторов МАО, н а п р о ­
тив, обы чн о сопровож дается пси х ом о тор ны м возбуждением, р а з ­
дражительностью, неуступчивостью, усилением бессонницы и т р е ­
воги. При б и п о л я рн о м течении аф ф ективного психоза ингибиторы
МАО нередко приводят к инверсии его фазы.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
• М н огие из ат и п и ч н ы х ан ти д еп р есс ан то в (о с о б е н н о селек ти вн ы е
ингибиторы обратного захвата серотонина) не вызывают перечислен­
ных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеро-ве-
гетативных токсических реакций и л и ш ен ы м-холиноблокирующ их
побочных действий. П о эт о м у пац и ен там и эти препараты п е р е н о ­
сятся значительно лучше, с чем связано более ш ирокое их п р и м е ­
нение в амбулаторной, гериатрической и соматической практике, а
также при проведении длительной п рофилактической терапии.
• Вместе с тем антидепрессанты, селективно блокирующ ие обратный
захват се р о то н и н а (ф луоксетин, ф л у во ксам и н , циталопрам, серт-
ралин, пароксетин), вызывают спец и ф ически е побочные эф фекты ,
 Психотропные лекарственные средства 745

связанные с гиперстимуляцией центральной и периферической се-

ро то н и н ер ги ч еск и х систем. К этим п об о ч н ы м э ф ф ек т ам относят
прежде всего ж елудочно-киш ечные расстройства (тошноту, жидкий
стул). Реже отмечают сниж ен ие аппетита (вплоть до анорексии), н а ­
р уш ения ф у н к ц и й половой системы (задержку эякуляци и у муж­
чин и аноргазмию у женщин), тремор и повышенное потоотделение.
Сухость во рту и запоры чаще наблюдают при назначении пароксе-
тина, диспептические расстройства (тошноту) — флувоксамина, а
психомоторную активацию — флуоксетина. Все серотонинергичес-
кие препараты способны вызывать лёгкую экстрапирамидную с и м ­
птоматику (тремор); этот эф ф е к т менее выражен у сертралина в с в я ­
зи с его доф аминостимулирую щ ей активностью.
• Н аиболее серьёзное о сл о ж н е н и е терап и и с е р о то н и н е р г и ч е ск и м и
антидепрессантами — так называемый «серотониновый» синдром,
который в редких случаях может приним ать злокачественное тече­
ние и приводить к смертельному исходу. Первично появляются с и м ­
птомы метеоризма, спастические боли в животе, диарея, тошнота,
реже рвота и другие ди спептические расстройства (при проведении
ко м б и н и р ован н ой терапии нейролептики вследствие противорвот-
ной активности могут ослаблять эти признаки). Неврологические
симптомы включают тремор, дизартрию, неусидчивость, ги п ерреф ­
лекси ю , м ы ш еч н ы й гипертонус и м и о к л о н и ч е ск и е подёргивания,
которые обы чно начинаются в ступнях и затем распространяются
по всему телу. Наличие миоклонуса позволяет проводить ранню ю
ди ф ф ерен ци альн ую диагностику со злокачественным ней ролеп ти ­
ческим си н дром ом (при проведен и и к о м б и н и р о в а н н о й терапии).
Возможны атаксические расстройства, наруш ения к о о р д и н а ц и о н ­
ных проб. Хотя антидепрессанты этой группы практически не о к а ­
зывают влияния на С С С (или могут замедлять ЧСС), при развитии
«серотонинового» синдрома часто наблюдают тахикардию и п о в ы ­
ш ение АД. При ухудшении состояния у многих больных развивает­
ся м аниакальноподобное состояние (его не следует путать с в озмож ­
н о й и н в е р с и е й ф а зы ) со с к а ч к о й и д е й , у с к о р е н н о й с м а з а н н о й
речью, наруш ением сна, гиперактивностью, а иногда — спутаннос­
тью и дезори ен тац и ей . Ф и н а л ь н а я стадия со сто ян ия очень н а п о ­
м и н а е т к ар ти ну з л о к а ч е с т в е н н о го н е й р о л е п т и ч е с к о г о синдрома:
р е з к о п о в ы ш ает ся те м п ер ат ур а тела, п о я в л я ю т с я о б и л ь н ы й пот,
маскообразное выражение л и ц а и его сальность. Смерть наступает
от острых сердечно-сосудистых нарушений. Такое злокачественное
течение наблюдают крайне редко. Однако характерные гастроэнте­
746 ^ Клиническая фармакология О- Часть II <> Глава 28

р о л о ги ч е ск и е и н е в р о л о г и ч е с к и е р а с стр о й ст в а д о с тат о ч н о часто

отмечают при сочетании серотонинергических антидепрессантов и
даже к л о м и п р ам и н а с ингибиторами МАО (по некоторым д а н н ы м
почти у 50% больных), м ек сам и н о м , т.е. со средствами, усиливаю­
щ и м и с е р о т о н и н е р г и ч е с к у ю передачу. С о л и л и т и я та кж е м огут
усиливать серотонинергические эффекты. О сновны е симптомы «се-
ротонинового» синдром а обратимы и быстро исчезают после с н и ­
ж е н и я дозы или отмены антидепрессантов. В случае п р и м е н е н и я
флуоксетина возм ож но более затяжное (несколько дней) течение,
так как препарат и его активны й метаболит крайне медленно вы ­
водятся из организм а. В более тяжёлых случаях э ф ф е к т и в н ы н а ­
з н а ч е н и е б л о к а т о р а с е р о т о н и н о в ы х р ец е п т о р о в ц и п р о г е п т а д и н а
(16—32 м г /с у т ), (3-адреноблокатора п р о п р а н о л о л а , об л ад аю щ его
антагонизмом к С ^ с е р о т о н и н о в ы м рецепторам, а также дези н то к-
си к ац и о н н ая терапия и другие мероприятия, проводимые при ку­
пировании злокачественного нейролептического синдрома.
П ри выборе ан ти д еп р есс ан та с учётом со м а тон евр ол оги ч еско го
состояния больного необходимо правильно оценить риск в о з н и к н о ­
вения наиболее часто наблюдаемых побочных явлений. С равнитель-
ные характерные побочные э ф ф екты отдельных препаратов представ-
л ены в табл. 28-14.
• Х олиноблокирую щ ее побочное де тствие чаще всего отмечают при
п р и м ен ен и и классических три ц и кли чески х антидепрессантов (н а ­
пример, амитриптилина); реже их вызывают пароксетин, м ап р о т и ­
лин, миансерин; практически не вызывают сертралин, флуоксетин,
флувоксамин и циталопрам.
Среди сердечно-сосудистых побоч ных эф ф ек тов антидепрессантов
особое вн им ание следует уделить н аруш ению сердечной проводи-
мости (а р и т м и я , д е п р есси я сегме нта 5 —Т и т.д.). В ероятность их
развития убывает в следующем ряду препаратов: ам и тр и пти ли н >
к л о м и п р ам и н > м ап роти ли н > серотонинергические (флуоксетин,
циталопрам, флувоксамин и т.д.) ^ другие антидепрессанты ( м и а н ­
серин, моклобемид и т.д.).
Б ол ьн ы м по ж и л ого возраста лучше назначать ан тидепрессанты с
м и н и м ал ьны м и г и п о тен зив н ы м и свойствами, такие как миансерин,
пиразидол, флуоксетин, сертралин, пароксетин и другие селектив­
ные ингибиторы обратного нейро нального захвата серотонина.
Н ек о тор ы е анти деп рессан ты сп особ н ы п он и ж ать порог судорож­
ной активности. Вероятность разы ития пароксизмальных судорож
Таблица 28-14. Побочные эффекты антидепрессантов
Побочные эффекты
холиноб- сонли­ бессон­ орто - нарушение желу­ увеличе­ нарушения
МНН локирую- вость, ница, статическая сердечного д оч н о-ки ­ ние мас­ половой
щие седация ажитация гипотензия ритма шечные сы тела сферы
Трициклические антидепрессанты
Пипофезин + ++ — + + — + —

Ам итриптилин ++++ +++ + — +++ + +++ + ++++ ++

И м ипрам ин ++++ ++ ++ ++++ ++ + ++ +++ ++
Кломипрамин +++ + ++ + ++++ +++ ++ +++ ++

Психотропные лекарственные средства

Тианептин + + ++ —+ ++ _ —

Флуацизин +++ ++++ — +++ ++ ++ ++ ++

Тетрациклические антидепрессанты
М апротилин ++ +++ + + ++ — +++ +
М иансерин + +++ — + + — ++ +
М иртазапин ++ +++ — — — — +++ +
Антидеперессанты другой химической структуры
Венлафаксин ++ - - +++ + ++
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Пароксетин + + ++ — +++ — — +++
Сертралин _ ++ ++ — +++ — — +++
Флувоксамин — ++ 4- + — + 4- + — — +++
Флуоксетин — — +++ — +++ — — +++
Циталопрам — + ++ — — + 4- + — ++ +
Необратимые ингибиторы М АО
Ниаламид I ++ I ++ | ++++ | +++ | ++ +
Обратимые ингибиторы М А О
Моклобемид + — ++ — — ++ + —

❖
Пиразидол + + ++ — — ++ + —

747
Примечание (—) — отсутствуют; (+ ) — возникают очень редко; (+ + ) возникаю т редко; ( + + + ) — возникают
часто; ( + + + + ) ■возникают очень часто.
748 ❖ Клиническая фармакология О- Часть II ❖ Глава 28

ных явлений убывает в следующем ряду препаратов: мапротилин >

имипрамин > кломипрамин > флувоксамин > миансерин >
ингибиторы МАО > серотонинергические антидепрессанты и дру ­
гие п р е п а р а т ы н о в о г о п о к о л е н и я . У а м и т р и п т и л и н а в о з м о ж н о
наличие собственной противосудорожной активности, хотя в э к с ­
п е р и м е н т а л ь н ы х условиях он такж е с н и ж а е т п о р о г су д о р о ж н о й
активности.

Противопоказания
Сердечная, почечная и печёночная недостаточности, по вы ш ен н ая
чувствительность к препаратам близкой химической структуры, ост­
рые заболевания печени, почек, кроветворных органов, наруш ения
м озгового к р о в о о б р а щ е н и я , д е к о м п е н с и р о в а н н ы е п о р о к и сердца,
сахарный диабет, тиреотоксикоз, суд эрожные припадки и некоторые
другие тяжёлые соматические заболе вания, а также I триместр бере-
менности и период лактации. Препараты трициклической структуры
и и н г и б и т о р ы МАО вследствие в ы р а ж ен н ы х х о л и н о б л о к и р у ю щ и х
свойств п р оти воп о казан ы при закрытоугольной глаукоме и ги п ерт­
р о ф и и п р ед ста тел ь н о й ж елезы . П р о т и в о п о к а з а н и я для отдельны х
групп антидепрессантов перечислены выше.

Лекарственное взаимодействие
Ф арм акоди н ам ич еское взаимодей ствие связано в основном с деи -
ствием на различные виды центральн ых и п ериф ерических рецепто-
ров. Следует соблюдать особую остор ожность при сочетании т р и ц и к -
л и ч е с к и х а н т и д е п р е с с а н т о в с дру г и м и Л С . М н о г и е п р е п а р а т ы
сп о соб н ы м ен я ть ф а р м а к о к и н е т и к у анти д еп рессан тов, увеличивая
или уменьш ая содержание их свобод ной ф ра кц и и в плазме крови,
Трициклические антидепрессанть могут усиливать действие о п и -
оидных анальгетиков, противоаритм 4ческих средств и непрямых ан-
тикоагулянтов. С овм естн ое п р и м ен ение их с а н т и г и с т а м и н н ы м и и
а н т и п а р к и н с о н и ч е с к и м и пр еп арата ми может вызвать вы раж енную
седацию и усилить холиноблокирую д и е побочные эффекты,
Гипотензивный э ф ф ек т препарат^ в гуанетидина ослабляется при
п р и м ен ен и и анти д еп рессан тов, бло <ирующих обратный захват но-
р ад рен ал и н а. И м и п р а м и н , амитрип ти л и н и м и а н с е р и н ослаб ляю т
гипотензивное действие клонидина, метилдопы, гуанфацина. Амит-
р и п т и л и н м ож ет з н а ч и т е л ь н о поте зц и р о в ать а н т и г и п е р т е н з и в н о е
 Психотропные лекарственные средства ❖ 749

действие а ,- а д р е н о б л о к а т о р о в (п р а з о з и н а и тер азози н а) и вызвать

резкое сниж ение АД.
А нтидепрессанты усиливают прессорные эф ф е к т ы прямых адре-
ностимуляторов. П рессорны е э ф ф е к т ы си м п ат о м и м ет и к ов ( н а п р и ­
мер, эфедрина), напротив, блокируются антидепрессантами три ц и к-
л и ч е с к о й и т е т р а ц и к л и ч е с к о й с т р у к т у р ы . П р и их с о ч е т а н и и с
п р о и зв одн ы м и сульфонилмочевины (например, толбутамидом) во з­
мож но усиление ги п огл и кем и ч еского э ф ф ек та. А нтидепрессанты с
сильным холиноблокирую щ им действием препятствуют всасыванию
леводопы и фенилбутазона.
Сочетание ингибиторов МАО с нейролептиками может привести
к усугублению экст р ап и р ам и д н ы х расстройств, развитию судорож­
ного синдром а и делирия. Сочетание их с дофаминостимуляторами
(например, леводопой) может вызвать развитие психотической (гал­
лю цинаторно-бредовой) симптоматики. И нгибиторы МАО усилива­
ют ги п отен зив н о е действие к л о н и д и н а , гуанетидина и метилдопы.
Кроме того, ингибиторы МАО несовместимы со средствами для н ар ­
коза (например, фторотаном), барбитуратами, наркотическими
анальгетиками, алкоголем, так как усугубляют их токсическое действие.
Ингибиторы МАО потенцируют гипогликемические эффекты инсу­
л и н а и сульф ан и лам и дны х препаратов. Выраж енная гипертермия с
летальным исходом может развиться при сочетании ингибиторов МАО
с декстрометорфаном. При сочетании с буспироном возможно п о вы ­
ш ение АД. Следует избегать совместного п р и м е н е н и я ингибиторов
МАО с растительными психостимуляторами (например, препарата­
ми женьшеня) вследствие выраженной стимуляции нервной системы.
П ри сочетании и н гиби торов МАО с тр и ц и к л и ч е с к и м и а н ти д еп ­
рессантами могут возникать тяжёлые вегетативные расстройства, рез­
кое повыш ение АД, судороги, гиперпирексия, нейротоксические р е­
акции вплоть до летального исхода, поэтому при их необходимости
трициклические антидепрессанты назначают не ранее чем через 2 нед
после отмены ингибиторов МАО. При лечении гипертонических к р и ­
зов, вызванных лекарственной или пищевой несовместимостью и н ­
гибиторов МАО, используют а-адр е н о б л о като р ы (1 мл 0,5% раство­
ра фен толам и н а в/м или в/в, 2—3 мл 1% раствора п ирроксана в/м, 1—
2% раствора тропафена п / к или в/м) или ганглиоблокаторы (0,5-1 мл
1% раствора д и м е к о л и н а в/м, 0,5—1 мл 5% раствора пентамина в/м).
Следует отметить, что при лечении ниаламидом в сравнении с дру ­
гими препаратами реакции несовместимости наблюдают реже. При
п р и м ен ен и и современных обратимых ингибиторов МАО (моютобе-
750 Клиническая фармакология -0- Часть II Ф Глава 28

мида, п и разид ол а) эти п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы п р а к т и ч е с к и не в о з н и ­

кают. Ц и м е т и д и н у в е л и ч и в ает Т |/2 м о к л о б е м и д а и других о б р а т и ­
м ы х и н г и б и т о р о в МАО. М о к л о б е м и д м о ж е т у с и л и в а т ь п р е с с о р -
ные эф фекты высоких доз си м п атом и м етически х средств (особенно
эфедрина).
С очетание трицию тических и сер ото н и нер гич ески х а н ти д еп р ес­
сантов, а также н ек от о ры х других Л С , м ет а б о л и з и р у ю щ и х с я и з о ­
ферментами цитохрома Р450, может привести к развитию серьёзных
нейротоксических явлений. Наиболее часто они возникают при с о ­
четан ии ф л у о к с е т и н а и п а р о к с е т и н а с и м и п р а м и н о м . Ф л уо ксети н
может повышать содержание в плазме крови нейролептиков, б а р б и ­
туратов и т р и а з о л о б е н з о д и а з е п и н о в ( а л п р а з о л а м а ) , уси л и вая тем
самым их седативные и побочные эф ф екты ; в то же время препарат
уменьшает ан кси оли ти ческое действие буспирона. Флуоксетин уве­
личивает концентрацию в крови карбам азепина и вальпроевой
кислоты, что может вызвать токсические реакции. Отдельные в заи ­
модействия (головные боли, отёки) отмечены при при м ен ен и и ф л у ­
оксети н а с бл о като рам и кальц иевы х каналов (верап ам и лом , н и ф е -
д и п и н о м ) . С ледует у ч и ты в а ть , что уг н ете н и е а н т и д е п р е с с а н т а м и
цитохрома Р450 резко возрастает при увеличении их дозы.

Психостимуляторы
П сихостимуляторы — Л С , вы зы ваю щ и е психомоторную а к т и в а ­
цию как у больных, так и у здоровых лиц, преимущ ественно влияя на
кору головного мозга.
К психостимуляторам относят ам ф етам и н ы (ф енамин), си д н о н и -
мины (мезокарб, сидноф ен), ко ф е и н и некоторые другие.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Психостимуляторы врем енно повыш аю т работоспособность, к о н ­
центрацию вн и м ан и я и поддерживают состояние бодрствования, с н и ­
жают аппетит и массу тела. Некоторые из них могут оказывать э й ф о -
ризирую щ ий э ф ф е к т и приводить к развитию зависимости.
• Психостимулирующее действие амф етаминов связано с усилением
выброса всех м о н о а м и н о в ы х нейромедиаторов (преимущ ественно
норадреналина и до ф ам и н а) в синаптическую щель и блокадой их
обратного захвата, а также блокадой активности МАО в централь-
 Психотропные лекарственные средства Ф* 7 5 1

ной и периферической нервной системе. В Ц Н С амф етамины сти ­

мулируют корковые и стволовые структуры, а также таламус и ядра
среднего мозга, что приводит к в о зн и кн о в ен и ю чувства бодрости,
улучшению н астро ен и я (чувство удовольствия), с чем связываю т
быстрое ф о рм ир о в ан и е зависимости, п о вы ш ен и ю психомоторных
реакций, улучшению ко гнитивной ф ун кц и и , сн и ж е н и ю аппетита.
Амф етамины оказываю т и стощ аю щ ий э ф ф ек т на Ц Н С и вслед за
стимулирующ им э ф ф ек то м развивается торможение — п о я вл яю т­
ся чувство усталости, ухудшение настроения, с чем связывают б ы с ­
трое ф о р м и р о в а н и е за в и с и м о с т и . Н е б о л ь ш и е д о зы а м ф е т а м и н а
могут оказать парадоксально затормаж иваю щ ее действие, что п о ­
зволяет уменьшить психомоторную активность и улучшить к о н ц е н ­
трацию вни м ан и я; этот э ф ф ек т пр и м ен яю т для коррекции гипер-
к и н е т и ч е с к и х р а с с т р о й с т в у детей и п о д р о с т к о в . К л и н и ч е с к и е
эф ф екты стим уляции п ери ф ери ческой нервной системы ( а - и
р-адренорецепторов) проявляются в виде тахикардии, тахиаритмии
и артериальной гипертензии. О дн ако у некоторых пациентов а м ­
ф етам ины могут вызвать рефлекторную брадикардию (из-за а к т и ­
вации барорецепторов при п о вы ш ен и и АД). А мф етамины вы зы ва­
ют расш ирение зрачков и уменьш ают отёк слизистых оболочек.
С и д н о н и м и н ы (мезокарб и сидноф ен) — оригинальные отечествен­
ные психостимуляторы — активируют преимущ ественно адреноре-
цепторы, а также к р а т к о в р е м е н н о ин гиб и рую т МАО. П репараты
практически не вызывают характерных для ам ф етам инов п е р и ф е ­
р и чески х эф фектов. У с и д н о ф е н а вы являю т отчётливое ти м оан а-
лептическое действие, связанное с более сильной блокадой МАО,
поэтому его п р и м ен я ю т также для лечения астено-депрессивных и
депрессивно-ипохондрических состояний. Однако к сиднофену
п р и м е н и м ы все п р о т и в о п о к а з а н и я и л е к а р с т в е н н ы е в з а и м о д е й ­
ствия, характерные для ингибиторов МАО.
Психостимулирующими свойствами обладают многие ЛС и вещ е­
ства, рекламируемые как а н о р е к т и к и и п р и м ен я ем ы е для с н и ж е ­
ния массы тела или я вл я ю щ и ес я составной частью пищевых п р о ­
дуктов, а также входящ ие в состав табл еток от головной боли и
простуды (например, ф ен и л п р о п ан о л ам и н и кофеин).
— Ф ен и л п р о п ан ола м и н по химическому строению близок к а м ф е ­
таминам, но его считают пр я м ы м адреностимулятором централь­
ного и периферического действия. Препарат вызывает артериаль­
ную г и п ер тен зи ю , н ер ед к о с о п р о в о ж д а ю щ у ю с я р е ф л е к т о р н о й
брадикардией.
752 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 28

— К о ф е и н — сам ы й р а с п р о с т р а н ё н н ы й психостим улятор в мире,

еж едневно потребляемый больш инством населения в виде кофе,
чая или безалкогольных н ап и тк ов ти п а «Кола». К оф еи н у с и л и ­
вает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга,
в результате чего п о в ы ш а е т с я у м ст в ен н ая р аб о т о с п о с о б н о с т ь ,
облегчается восприятие, ускоряются двигательные реакции, уве­
личивается двигательная актиЕ;ность, уменьшаются утомляемость
и сонливость. Он также в о зб у эд ает дыхательный и сосудодвига­
тельный центры продолговатого мозга, повы ш ает возбудимость
с п и н н о го мозга, за счёт чего увеличивается р аб отоспособность
скелетных мышц. При сн и ж е н и и ф у н кц и й центров продолгова­
того мозга при коллаптоидны < и ш оковых состояниях, отравле-
нии веществами, угнетающим и Ц Н С , терапевтические дозы ко-
ф е и н а , к а к п р а в и л о , в ы з ы в а о т п о в ы ш е н и е АД, у глублен и е и
учащение дыхания. М ногие э |)фекты ко ф е и н а обусловлены по-
давлением активности ф осфод иэстеразы и замедлением р азруш е­
ния цАМФ. Кроме того, препарат является антагонистом адено-
з и н о в ы х рец еп торов. К о ф е и ь о казы ва ет б р о н х о р а с ш и р я ю щ е е ,
положительные и но-, хроно- дром о- и батмотропное действия,
У здоровых л и ц под влиянием аалых доз ко ф е и н а снижается Ч С С
вследствие возбуждения центЬа блуждающего нерва; в больших
дозах возникает тахикардия в результате преобладания п ери ф ери ­
ческого действия на сердце. Под влиянием кофеина несколько в о з ­
растает диурез за счёт ум ен ьш ен и я канальцевой реабсорбции н а ­
т р и я и р а с ш и р е н и я п о ч е ч н ы х сосудов. К о ф е и н с т и м у л и р у е т
секрецию пеп си н а и соляной кислоты париетальными клетками,
увеличивает содерж ан ие ж и р н ы х кислот и гл и ц ери н а в плазме
крови. К о ф е и н также угнетаег сократимость матки, увеличивает
ко н ц ен трац и ю катехоламинов в плазме крови и мозговой ткани,
вы зы вает к р а т к о в р е м е н н о е у зеличение со д ер ж а н и я глю козы в
плазме за счёт стимулированг я гликогенолиза и липолиза.

Фармакокинетика
Амфетамин быстро всасывается из Ж К Т и равн ом ерн о распреде­
ля ется в р а з л и ч н ы х тк а н ях о р г а н и зм а , л егко п р о н и к а я через ГЭ Б
вследствие вы с око й л и п о ф и л ь н о :ти. П и к к о н ц е н т р а ц и и в крови и
осн овн ы е к л и ни ч ески е э ф ф ек ты наступают через 30—60 мин после
приёма. А м ф е т а м и н не м етаб о лц зи р уется в п еч ен и и вы водится с
мочой в н еи зм ен ен н о м виде т,/2а ависит от рН мочи: при рН <5,6 он
 Психотропные лекарственные средства 0* 753

составляет около 7 ч, а при рН >7,1—8,0 он может увеличиться до 30 ч.

Повы ш ен и е рН на 1 увеличивает Т 1/2 приблизительно на 7 ч, что с в я ­
зано с п о вы ш ен н о й реабсорбцией препарата. Поэтому употребления
пищевых продуктов и ЛС, приводящ их к ощ елачиванию мочи, в п е­
риод приёма препарата следует избегать. В среднем Т 1/2 амфетамина
составляет около 12 ч.
К о ф еи н быстро всасывается из ЖКТ. При п о вы ш ен и и рН желу­
дочного содержимого абсорбция препарата в желудке возрастает. П и к
кон ц ен трац и и в крови наступает п римерно через 1 ч после приёма. В
связи с высокой л и поф и льн остью кофеин легко проникает через ГЭБ
и р а в н о м е р н о распределяется в ткан ях организм а. Только 1 5-3 0 %
дозы связывается с белками крови. Значительная часть коф еи на ме-
таболизируется в печени путём окисления и деметилирования и в ы ­
водится с мочой (около 1% в н еи з м ен ён н о м виде). Т 2 варьирует в
пределах 2,5—12 ч (в среднем 3—7 ч). У новорож дённых Т составля­
ет 65—130 ч. К оф еин легко п роникает через плаценту и достигает в
крови и тканях плода концентрации, близкой к таковой в организме
матери. П р и ём большого количества продуктов, содержащих к о ф е ­
ин, может увеличить р и с к в о з н и к н о в ен и я сп он танн ы х абортов или
з а д е р ж к и в н у т р и у т р о б н о г о р а з в и т и я плода, а такж е п р и в о д и т ь к
появлению аритмии у плода. Поэтому беременным не рекомендуют
приним ать более 300 мг ко ф еи на (3 чаш ки кофе) в сутки. В грудное
молоко кофеин проникает в очень малых количествах. Хотя к о н ц е н ­
трация к оф еи на в грудном молоке составляет л и ш ь 1% его содержа­
ния в плазме крови матери, в связи с большим Т 1/2у новорождённых
возможна кумуляция препарата.

Показания
Здоровые люди п р и м е н я ю т психостим уляторы для преодоления
усталости, сонливости и временного п о вы ш ен и я ф и зи ческой и ум­
ст в ен н о й р а б о т о с п о с о б н о с т и . П ри этом п с и х о с т и м у л я т о р ы л и ш ь
мобилизуют резервы организм а и не устраняют потребности в н о р ­
мальном отдыхе и восстановлении сил. С и д н о н и м и н ы показаны при
всех вариантах астенических состояний, протекающ их с затормож ен­
ностью, сонливостью, вялостью, апатией, сниж ен ием работоспособ­
ности, а также при н ар к о л еп си и . К о ф е и н о б ы ч н о используют как
мягкий стимулятор Ц Н С с целью поддержания умственной работос­
пособности и состояния бодрствования при усталости и сонливости.
В качестве вспомогательного средства кофеин пр и м ен яю т при апноэ
754 О- Клиническая фармакология Часть II Глава 28

у новорож дённых, для усиления э ф ф е к т а электросудорож ной т е р а­

пии, лечения головных болей сосудистого характера (в сочетании с
эрготамином), при аналгезирующей терапии в сочетании с п а р а ц е ­
тамолом или ацетилсалициловой кислотой.

Противопоказания
С о с т о я н и е п с и х о м о т о р н о г о возбуж дения, трево га и т р е в о ж н ы е
расстройства, выраж енный атеросклероз и сердечно-сосудистые з а ­
б олеван и я, злоуп отреблен и е л ек ар с твам и и л е к а р с т в е н н а я з а в и с и ­
мость в анамнезе, алкоголизм, глаукома, артериальная гипертензия,
гипертиреоз, психозы, эп и леп си я и другие судорожные расстройства,
нарушение ф у н к ц и й печени и почек, синдром Туретта и другие ги-
п еркинетические расстройства (в том числе тики), перекрёстная п о ­
выш енная чувствительность к амф етаминам и другим адрено- и си м -
п а т о м и м е т и ч е с к и м средствам. К о ф е и н п р о т и в о п о к а з а н также при
п о в ы ш е н н о й ч у в с т в и т е л ь н о с т и к д р у ги м п р о и з в о д н ы м к с а н т и н а
(аминофиллину, теофиллину).

Режим дозирования и применение

М езокарб п р и м е н я ю т в дозе 5—60 мг/с ут п р еи м ущ ествен н о при
астенических состояниях различного генез а, реже при операторской
(н о ч н о й ) работе для п о д д е р ж а н и я состоя ния б о д р ствован и я . П р и
правильном подборе дозы (от 5—10 до 60 V г/сут) мезокарб и сидно-
фен уменьш ают выраженность утомления, вызывают чувство бодро­
сти, п рилива сил, энергии, повы ш аю т работоспособность, снижают
потребность во сне. При приёме мезокарба э ф ф ек т развивается в те
чение нескольких часов, по сравн ен и ю с ам ф етам и н ам и он более д л и ­
телен. П ри л е ч е н и и н а р к о л е п с и и у взрослых суточная д о за мож ет
достигать 60 мг.
Средняя разовая доза к о ф е и н а составля ет 100—250 мг, при необ
ходимости её м о ж н о п о вто рять каждые 3—4 ч до 1 г/сут. Д етям до
12 лет кофеин применять не рекомендуют.
П р и л е ч е н и и п с и х о с т и м у л я т о р а м и вр ачу н е о б х о д и м о н а б л ю -
дать за пациентом для выявления толерант ности к препарату и дру-
гих п р и з н а к о в , у к а з ы в а ю щ и х на р а з в и т и е з а в и с и м о с т и , а т а к ж е
измерять АД и следить за сердечным ритмом. Резкое п р ек ращ ен и е
п р и ём а п си х о ст и м у л я т о р о в м ож ет при вести к р азви ти ю с и н д р о м а
отмены.
 Психотропные лекарственные средства ❖ 755

Побочные эффекты

При длительном п р и м ен ен и и психостимуляторы могут приводить

к развитию зависимости. К сом ати ч ески м п о б о ч н ы м реак ци ям от­
носят аритмии, раздражительность, ажитацию, бессонницу, наруш е­
ни я ак к о м о д а ц и и глаз, зап о р ы , потерю аппетита, тошноту, боли в
желудке, рвоту, сухость или н еп р и я тн ы й привкус во рту, п о в ы ш е н ­
ное потоотделение, аллергические реакции (кожную сыпь или к р а ­
п ивницу), а н г и н о зн ы е боли, ти к и , двигательные ги п ерки н езы , ги­
пертермию.
П р и д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и или и с п о л ь з о в а н и и вы соких доз
препаратов могут развиться к а р д и о м и о п а ти я , п о вы ш ен и е АД, п с и ­
хо ти ч еские р е а к ц и и или с о с т о я н и я , у м е н ь ш е н и е п олового в л еч е­
ния и п о тен ц и и , с н и ж е н и е массы тела, спутанность со зн ан и я или
делирий, повы ш ение тактильной или болевой чувствительнос­
ти, т р е м о р , м ы ш е ч н ы е п о д ё р г и в а н и я , шум в ушах, с у д о р о ж н ы й
синдром .

Лекарственное взаимодействие

При сочетании психостимуляторов с три ц и кл и чески м и ан ти д еп ­

рессантами возможно усиление симпатомиметических эффектов, что
может п ри во д и т ь к р азви ти ю а р и тм и й , тахи к ар ди и , артер и ал ьн ой
ги п ер тен зи и и ги п ер терм ии . И н г и б и т о р ы МАО, вклю чая ф ур а зо-
ли до н , селегилин, могут п р о л о н ги р о ва ть и усиливать стим уляц и ю
сердечной деятельности и п ресс о рн ы е э ф ф е к т ы а м ф ет ам и н о в (что
проявляется сердечными аритм иями, головной болью, рвотой, гипер­
то н и ч ески м и и ги п ерпирексическим и кризами). Поэтому ам ф ет ам и ­
ны не следует назначать ранее чем через 14 дней после отмены и н ги ­
биторов МАО.
П р и м е н е н и е с и м п а т о м и м е т и к о в и л ев о д о п ы в соч етан и и с а м ­
ф е т а м и н а м и м ож ет п р и в е с т и к п е р е в о з б у ж д е н и ю Ц Н С с р а з в и ­
тием вы раж енного психом оторного возбуж дения, бессон н и ц ы ,
а и н о г д а и с у д о р о ж н о г о с и н д р о м а , а такж е к у с и л е н и ю в л и я н и я
с и м п а т о м и м е т и к о в н а со с у д ы и с е р д ц е . П с и х о с т и м у л я т о р ы о с ­
л абл я ю т ан ти п си х о т и ч е ску ю а к т и вн о сть н ей р о л еп ти к о в. С другой
стор оны , н е й р о л е п т и к и , о с о б е н н о преп араты с в ы р а ж е н н ы м и ад-
реноблокирую щ ими свойствами, препятствуют действию психо­
стим уляторов.
756 -О- Клиническая фармакология -О- Часть II -О- Глава 28

П р и о д н о в р е м е н н о м н а з н а ч е н и и а м ф е т а м и н о в с (3-адренобло-
к ато рам и в о з м о ж н о ув е л и ч е н и е в еро я тн ос ти р а з в и т и я а р т е р и а л ь ­
ной гипертензии и чрезмерной брадикардии вплоть до полной АВ-
блокады. При сочетании с сердечными гликозидами повышается р и ск
развития сердечных аритмий.
При сочетании ам ф етам и н ов и гормонов щ итовидной железы м о ­
жет усиливаться побочное действие на сердце, в частности п о в ы ш а ­
ется риск развития к о ро н ар н о й недостаточности. Амф етамины м о ­
гут снижать эф ф екти вн о сть некоторых антигипертензивных средств,
в том числе диуретиков. Средства для и н галяц и он н ого наркоза (фто-
ротан и в меньш ей степени энфлуран) могут повыш ать чувствитель­
ность миокарда к действию адрено- и симпатомиметических средств,
в том числе амф етаминов, увеличивая тем самым р и ск развития т я ­
жёлых желудочковых аритм ий. При о д н о в р ем ен н о м п р и м е н е н и и с
ам ф ет ам и н ам и возмож но замедление всасы вани я в к и ш еч ни ке н е­
которых п ротивосудорожных средств (этосуксимида, ф е н о б а р б и т а ­
ла и фенитоина). Средства, повыш аю щ ие кислотность желудочного
сока (например, аскорбиновая и глутаминовая кислоты, фруктовые
соки), а также ЛС, п о вы ш аю щ и е кислотность мочи (например, а м ­
м о н и я х л о р и д ), м огут с н и ж а т ь э ф ф е к т а м ф е т а м и н о в в с л е д с т в и е
уменьш ения их всасывания и ускорения выведения. Средства, п о д ­
щелачивающ ие мочу (например, натрия гидрокарбонат, антацидные
препараты, содержащие кальций и магний, ингибиторы карбоангид-
разы), усиливают действие а м ф е т а м и н а вследствие замедления его
выведения из организма.
Благодаря вторичным антихолинергическим эф ф ект ам амфетамин
может усиливать действие хол и ноб л о киру ю щ и х средств. С очетание
коф еи на с другими п р о и зв одн ы м и ксантина (ам и ноф и лл и н о м , тео-
филлином ), а также с б ро н хо расш и р я ю щ и м и средствами из группы
адреностимуляторов может усилить основные и побочные эффекты.
Циметидин, макролиды (эри тр ом и ц ин ), ц и п р о ф л о ксац и н , перораль-
ные ко н тр ацепти вы , д и с у ль ф и р а м сн иж аю т метаболизм к о ф е и н а и
увеличивают его ко н ц ен тр ац и ю в крови. Ф е н и т о и н , примидон и б а р ­
битураты увеличивают общ ий клиренс кофеина. Совместное н а з н а ­
чение ко ф еи на с (З-адреноблокаторами может приводить к взаи м н о ­
му о с л а б л е н и ю т е р а п е в т и ч е с к и х э ф ф е к т о в . К о ф е и н у в е л и ч и в а е т
выведение лития из организм а и может снижать его кон ц ен трац и ю в
плазме крови, а также препятствует в са сы ва н и ю кальция из ЖКТ.
М ексилетин может уменьш ить выведение к о ф е и н а на 50% и усилить
его стимулирующие эф фекты .
 Психотропные лекарственные средства 757

Нейрометаболические стимуляторы
(ноотропы, церебропротекторы)
Нейрометаболические стимуляторы — ЛС, способные ак ти ви зи ­
ровать нейрометаболические процессы в головном мозге и оказывать
анти ги п окси ческое действие.
В психиатрической практике к церебропротекторам или ноотро-
пам относят пирацетам, ам и н ал о н , п и р и ти н о л , гопантеновую к и с ­
лоту, пикамилон, фенибут, меклофеноксат, бемитил и церебролизин.
Н оотропны е средства усиливают энергетические процессы в т к а ­
нях головного мозга. Ц иклическое производное ГАМК пирацетам —
нейрометаболический стимулятор коркового действия, препарат н о р ­
мализует умственную деятельность, а также ослабляет вестибулярные
расстройства.

Фармакокинетика
Пирацетам быстро всасывается при приёме внутрь, пик его к о н ­
центрации в плазме крови отмечают через 40 мин. Биодоступность
с о с т а в л я е т 100%. П р е п а р а т л е г к о п р о н и к а е т ч ер ез Г Э Б , а такж е
распределяется в печени, почках, селезёнке, лёгких. П и рац етам не
связы вается с белкам и п л азм ы , не м етаб о ли зи р у ется, в о сн о в н о м
выводится почками и только 1—2% — с жёлчью. Т 1/2 равен 4 ч. П и ­
рацетам быстро пр он и кает через п л ац ен тарн ы й барьер и в грудное
молоко.

Показания
Острая или резидуальная церебрально-органическая недостаточ­
ность, когнитивны е расстройства Ц Н С , астенические состояния раз­
личного происхождения, интеллектуально-мнестические нарушения
при сосудистых, травматических, и н ф е к ц и о н н ы х , токсических, д е ­
генеративных и других поражениях головного мозга.
Препараты с отчётливыми стимулирующими свойствами (м екло­
феноксат, пиритинол, бемитил, пирацетам) п рименяю т при астено-
д еп ресси вн ы х и астеноапатических состояниях, некоторых д е п р ес­
сиях органического происхождения.
С бал ансир ован н ы й спектр действия гопантеновой кислоты обус­
ловливает более ш ирокие показания к её при м ен ен и ю , включая н е­
врозоподобные и диссо м н и ч ески е расстройства.
758 Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 28

В неврологической практике доказана эф ф екти вн ость ноотропов

при мигренях, невралгиях и других болевых синдромах, в о ф тал ьм о ­
логии — у больных с первичной открытоугольной глаукомой (натрия
оксибат).

Противопоказания
И ндивидуальная непереносимость.

Режим дозирования и применение

В психиатрической практике церебропротекторы обы чно н а з н а ­
чают в виде курса лечения (1 —3 мес) в следующих дозах (г/сут): ами-
налон — 1,5—3,0, м ек л о ф ен о к сат — 0,3—1,0, п и кам и л он — 0,1—0,2,
пи ри ти н ол — 0,3—0,5, бемитил — 0,5—1,5, гопантеновая кислота —
1 ,5 -3,0 , фенибут — 0,5—1,5, пирацетам — 2,4—8,0. При острых орга­
нических психозах и коматозных состояниях пирацетам назначают в
дозе до 20—30 г/сут, включая парентеральное и особенно вн утри вен ­
ное капельное введение.
П ри о строй п атологии (инсульты, ко м атозн ы е со сто ян ия) ф а р ­
м а к о л о г и ч е с к и й э ф ф е к т п и р а ц е т а м а п р о я в л я е т с я прежде всего в
пробуждающем воздействии, при этом на некоторое время может вос­
станавливаться ясное сознание, уменьшается неврологическая с и м ­
птоматика. К сожалению, в большинстве случаев эф ф ект носит вр е­
м е н н ы й и и с т о щ а ю щ и й характер. П ри л е ч е н и и п р еп ар а там и этой
группы х р о н и ч еск о й п ато л оги и (резидуальная ор ган и ч еская н е д о ­
статочность Ц Н С , психоорганический синдром) редуцируются асте­
нические, эп и л еп ти ф о р м н ы е расстройства, уменьшаются наруш ения
памяти и др. Н о отро п н о е действие п репаратов обнаруживаю т т а к ­
же и у здоровых л и ц , п р и ч ём прежде всего речь идёт об усилении
ак т и в н о с т и и п о в ы ш е н и и э ф ф е к т и в н о с т и в ы с ш и х и н тегр ат и вн ы х
(к о р к о в ы х ) ф у н к ц и й м озга, т.е. п о в ы ш е н и и у м с т в е н н о й р а б о т о ­
способности.
Н е о б х о д и м о у ч и т ы в а т ь , что н о о т р о п н о е д е й с т в и е не о г р а н и ­
чивается то л ь ко п о в ы ш е н и е м и н т е л л ек ту а л ь н о -м н е сти ч еск и х в о з ­
мож ностей; оно также св я зан о с п сихостим улирую щ им (усилением
побуждений) и антиастеническим (поддержанием концентрации
вн и м ан и я ) дей стви я м и . А д ап тоген н ы й э ф ф е к т частично реализует­
ся по сред ство м в ег е то -ст аб и л и зи р у ю щ е го , а н т и п а р к и н с о н и ч е с к о -
го и т р а н к в и л и з и р у ю щ е г о э ф ф е к т о в . М н р г и е из п е р е ч и с л е н н ы х
 Психотропные лекарственные средства <0 759

в о з д е й с т в и й п р и с у щ и др уги м к л а с с а м п с и х о т р о п н ы х средств, но
их совокупность характерна только для ней р о м етаб о ли ч еских с т и ­
муляторов.
Больш инство препаратов в той или иной степени обладает психо­
стимулирующими свойствами. В наибольшей мере они выражены у
меклофеноксата, пиритинола и бемитила. Л и ш ь фенибут, пикамилон,
гопантеновая кислота имеют отчётливое транквилизирующее (седа­
тивное) действие, что позволяет их назначать в вечернее время при
о р г ан и ч еск и х н ар у ш ен и ях с г и п е р с т е н и ч е с к и м и чертами, а также
сильно возбудимым пациентам с интеллектуальной недостаточнос­
тью. Гопантеновая кислота и пикамилон обладают противосудорож-
ной активностью, поэтому их назначают больным эпилепсией. К р о­
ме того, г о п а н т е н о в а я ки сл о та, п и к а м и л о н и ф е н и б у т о к а з ы в а ю т
анти п арки н со н и ч еское и антидискинетическое действия, что о со б ен ­
но важно при лечении больных нейролептиками.
Н о о т р о п н ы е свойства обн аруж ен ы у отечественного т р а н к в и л и ­
затора мебикара, а также у ди м е ф осф о н а, мексидола, семакса.

Побочное действие
Н ейро м етаб о л ич ески е стимуляторы, как правило, хорошо п ер е­
н о ся тс я. В н е к о т о р ы х случаях (у п о ж и л ы х л и ц ) при п р и м е н е н и и
средств с психостимулирующей активностью (меклофеноксат, пири-
тинол, бемитил, пирацетам) могут развиваться транзиторные я в л е ­
ния гиперстимуляции в виде тревожности, раздражительности и на­
рушений сна. П ри быстром внутривенном введении натрия оксибата
возможно появление двигательного возбуждения, судорожного с и н ­
дрома, а при длительном п р и м енении — гипокалиемии.

НОРМОТИМИКИ (ТИМОИЗОЛЕПТИКИ)

Н о р м о т и м и к и ( т и м о и з о л е п т и к и ) — Л С , с п о с о б н ы е ум ен ь ш ать
циркулярные расстройства а ф ф ек т и вн о й сферы (колебания настро­
ения), а при пр оф и л ак тич еско м п р и м ен ен и и предотвращать р азви ­
тие депрессивной и ман и акальн ой симптоматики.
К препаратам н ормотимического действия относят следующие:
• соли ли ти я (карбонат, глюконат, хлорид, цитрат, оксибат, п р о ­
л он ги ро ван ны е препараты лития);
• производные карбазепина (карбамазепин);
7 6 0 <0- Клиническая фармакология <>■ Часть II Глава 28

• вальпроевую кислоту (натриевая, кальциевая, магниевая соли);

• блокаторы кал ьц иевы х каналов: верапамил, н и ф е д и п и н , д и л -
тиазем.

Фармакодинамика
Н о р м о т и м и че ск и й э ф ф е к т этой группы препаратов связываю т с
активацией Г А М К -ерги ческой передачи. Высокие дозы карбамазе-
пина и вальпроевой кислоты подобно солям лития снижают метабо­
лизм ГАМК путём ингибирования ГАМК трансаминазы в ги п п о к а м ­
пе, базальных ганглиях и коре головного мозга. Д оф ам и н ерги ческо е
действие связано отчасти с тем, что ГАМК — пресинаптический м о ­
дулятор доф ам инергических нейронов. Н орм отим ики повышают а к ­
тивность хо линергической системы. Н ек о тор ы е препараты влияют
на транспорт № + через мембраны центральных нейронов. Централь­
ное действие н орм оти м и ков связано также с подавлением активации
аденилатциклазы , влиянием на бен зо д иазепи н о вы е и опиатные р е ­
ц епторы . П о д о б н ы м м н о г о о б р а з и е м м е х а н и з м о в д е й ств и я м о ж н о
объяснить ш и р о к и й спектр показаний к п р и м ен ен и ю солей ли ти я и
противосудорожных препаратов с нормотимической активностью.
Н ор м от и м и че ски е препараты вызывают отчётливый а н ти м ан и а -
кальный эффект, антидепрессивное действие при лечебном и в м е н ь ­
шей степени при п р о ф и л ак т и ч ес к о м п р и м е н е н и и выражено з н а ч и ­
т е л ь н о с л а б е е . П о н е к о т о р ы м д а н н ы м все о н и о к а з ы в а ю т
регулирующее влияние на биологические ритмы в целом, в том ч и с ­
ле на ц и рк ади ан н ы й , что, в частности, проявляется нормализацией
цикла сон-бодрствование при его нарушении.

Фармакокинетика
Н езависим о от пути введения соли лития в организме быстро д и с ­
социируют и циркулируют в виде ионов. И о н ы лития легко всасыва­
ются из ЖКТ, С тах в крови при пероральном приёме лития карбоната
отмечают через 1—3 ч. И о н ы ли ти я не связываются с белками, б ы ст­
ро распределяю тся в тканях организм а. Быстрее всего ионы ли ти я
п р он и каю т в почки, медленнее всего — в мозговую ткань. В С М Ж
содержится в среднем в 2 раза меньш е лития, чем в плазме крови.
95% дозы лития выводится почками. Хотя для полного выведения из
о рган и зм а н еобходимо 10—14 дней, п ол о ви н а дозы эли м и н иру ется
через сутки. Выведение лития происходит пр оп ор ц ион ал ьн о его к о н ­
 Психотропные лекарственные средства -О- 7 6 1

ц ен траци и в плазме крови, при этом 4/5 части фильтруемых через

клубочки ионов лития реабсорбируется вместе с ионами натрия и во­
дой в проксимальных извитых канальцах. В дистальных извитых ка­
нальцах ионы лития практически не реабсорбируются. Поэтому п о­
чечный клиренс лития весьма постоянен и составляет около 1/5 части
уровня его клубочковой фильтрации. При отрицательном балансе ионов
натрия и воды увеличивается и реабсорбция лития. Кроме того, литий
обладает со б ствен н ы м диу рети ч ески м (салуретическим) действием.
К арбамазепин медленно всасывается из ЖКТ, и п и к его к о н ц ен т­
рации в крови отмечают только через 4—10 ч после приёма. Т |/2 кар-
бамазепина колеблется от 36 до 15ч (после повторного приёма). К о н ­
центрация карбамазепина в грудном молоке составляет около 25—60%
содержания препарата в плазме крови.
Показатели ф арм ако ки н ети к и лития карбоната, карбамазепина и
вальпроевой кислоты (натриевой соли) представлены в табл. 28-15.

Таблица 28-15. Некоторые фармакокинетические параметры лития карбо­

ната, карбамазепина и вальпроевой кислоты
мнн
Параметры вальпроевая
лития карбонат карбамазепин
кислота
1 2 3 4
О

О
1

Наиболее частый 0 ,6 - 1 ,2 0 ,6 - 1 .4
интервал средне­
суточных доз, г
1

Оптимальный и н ­ 0 ,5 - 0 ,8 6-8 5 0-100

тервал терапевти­ ммол ь/л мкг/мл мкг/мл
ческой к о н ц е н т р а ­
ции в плазме крови
Зависимость между + + (чёткая, ? (сомнительная) + (непрямая, м е­
концентрацией пре­ прямая) нее о ч е в и д н а по
парата в крови и э ф ­ сравнению с л и ­
фектом п р о ф и л а к ­ тия карбонатом)
тической терапии
Токсическая 1,5 ммоль/л 18 мкг/мл 200 мкг/мл
концентрация
Аутоиндукция печё­ +
н оч н ы х ф е р м е н т о в
(возможность спон­
танного снижения
7 6 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II -О* Глава 28

Окончание табл. 28-15

1 2 3 4
концентрации пре­
парата в крови с не­
обходимостью к о р ­
ректировки дозы)
Максимальная кон­ Через 1—3 ч Через 4 - 1 0 ч Через 1—4 ч
ц е н т р а ц и я в крови
при пероральном
приёме
Связывание 0 75 90
с белками крови, %
Т1 1/2 8-41 ч 30-40 ч (8-17 ч 8-17 ч
(в среднем 24 ч) при длительном
применении
вследствие
ферментативной
аутоиндукции)
Достижение Через 2—6 дней Через 7—10 дней Через 2 дня
стабильной фазы (не меняется сначала и через (не меняется
концентрации при длительном 3—5 дней при при длительном
в плазме крови приёме) изменении дозы приёме)
после длительно­
го приёма
Основные 80-90% почками 2% почками и к и ­ 3% почками и ки­
пути выведения в неизменённом шечником в неиз­ шечником в неиз­
из организма виде менённом виде, менённом виде,
метабол изируется остальное мета-
в печени путём болизируется
гидроксил ирова- в печени путём
ния и последую ­ конъюгации
щей конъюгации с глюкуроновой
с глю куроновой кислотой
кислотой

Показания
С п р о ф и л а к т и ч е с к о й ц ел ь ю п р и м е н я ю т при ф а з н о п р о т е к а ю ­
щих аф ф ек ти вн ы х наруш ениях (Цсихотических расстройствах н а с т ­
роения).
 П сихотропны е лекарственные средства ❖ 763

Противопоказания

П ротивопоказания к п р и м ен ен и ю лития карбоната, карбамазепи-

на и вальпроевой кислоты представлены в табл. 28-16.

Таблица 28-16. Противопоказания к применению лития карбоната, карба-

мазепина и вальпроевой кислоты
Противо­
Лития карбонат Карбамазспин
показания
1 2 3 4
А б с о л ю т н ы е Заболевания почек АВ-блокада и дру­
противо­ со снижением их гие нарушения
показания ф ун к ц и й (гломеру- сердечного ритма.
лонефрит, пиело­ Непереносимость
нефрит и др.) карбамазепина или
трициклических
антидепрессантов.
Сочетание с инги­
биторами МАО или
прим енение ранее
чем через 2 нед
после их отмены.
Тяжёлые заболева­
ния печени со сни­
жением её функций
О т н о с и т е л ь ­ Эу- и гипотиреоид- П о в ы ш е н и е внут­
ные противо­ ный зоб, микседема. риглазного д а в л е ­
показания Бессолевая диета. ния (глаукома).
Помутнение хруста­ А денома п р е д с т а ­
лика (катаракта). тельной железы
Заболевания, сопро­ (задержка мочи).
вождающиеся остео- Сердечно-сосудис­
порозом. тая недостаточ­
Заболевания, проте­ ность.
кающие с высокой Почечная и печё­
температурой тела и ночная недоста­
обильным потоотде­ точность.’
лением. Пожилой возраст.
I триместр беремен­ Заболевания кро­
ности и период л а к ­ ви, с о п р о в о ж д а ю ­
т а ц и и (50% с о д е р ­ щиеся угнетением
жания препаратов в лейкопоэза.
Вал ьп роевая
кислота
Аллергическая
гиперчувствитель­
ность к препаратам
вальпроевой к и с ­
лоты.
Тяжёлые заболева­
ния печени со сни­
жением её функций
(острые и хроничес­
кие гепатиты и др.).
Геморрагический
синдром
Сердечно-сосудис­
тая недостаточ­
ность.
П о ч еч н ая и п е ч ё ­
ночная недостаточ­
ность.
Заболевания крови
(особенно сопрово­
ж да ю щ и е с я т р о м -
боцитопенией).
I триместр беремен­
ности и период лак­
т а ц и и (1 —10% с о ­
держания препара­
тов в крови прони­
кает в молоко, по­
этому в этих случаях
7 6 4 ❖ Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 28

Окончание табл. 28-16

1 2 2 2
крови п р о н и к а е т в I триместр бере­ предпочтительна
молоко) менности и период натриевая соль)
лактации (30 -6 0 %
содержания препа­
ратов в крови про­
никает в молоко)

Предосто­ К о н т р о л ь за ф у н к ­ З а п р е т на в о ж д е ­ Определение ф о р ­
ро ж н о ст и циями щитовидной ние автомобиля менных элементов
железы 1 раз в 6 мес. и управление р а з ­ крови и свёртывае­
Общий анализ к р о ­ личными механиз­ мости крови 1 раз в
ви 1 раз в 6 мес. мами. 6 мес.
К о н т роль за ф у н к ­ Контроль ф орм ен­ Контроль за ф у н к ­
циями почек (анализ ных элементов циями поджелудоч­
мочи, о п р е д е л е н и е крови 1 раз в месяц ной железы 1 раз в
концентрационной (еженедельно в 6 мес.
способности почек, первы й м есяц л е ­ О б сл е д о в ан и е ж е ­
клиренса кре ат и н и ­ чения). лудка 1 раз в год.
на, электролитов, Контроль за ф ун к­ Контроль за ф у н к ­
аз о т а , м о ч е в и н ы в циями печени 1 раз циями печени 1 раз
крови) 1 раз в 6 мес. в 6 мес. в 6 мес (в п е р вы й
О б сл е д о в ан и е о к у ­ Анализ мочи 1 раз месяц лечения д о ­
листом (в ы я в л е н и е в год. пускается т р а н з и -
помутнения хруста­ ЭКГ 1 раз в 6 мес. торное повышение
лика) 1 раз в год. Содержание элект­ активности транса-
С од ерж ан и е э л е к т ­ ролитов в крови миназ).
ролитов в крови 1 раз в 6 мес Анализ мочи 1 раз в
1 раз в 6 мес год (мож ет д а ва ть
л ож н ополож итель­
ную реакцию на
ацетон)

На что Воспалительные з а ­ К о ж н ы е а л л е р г и ­ Аллергические ге­

в анамнезе болевания почек. ческие реакции. патиты.
обратить Н а р у ш е н и е ф у н к ­ Гепатиты. Н аруш ение с и с т е ­
особое ций щитовидной У гнетени е к р о в е ­ мы свёртывания
вним ание железы крови
творения.
Нарушения сер­
дечного ритма
 Психотропные лекарственные средства 4* 765

Режим дозирования и особенности применения

• Лечебное действие солей ли ти я обусловлено п остоян н ы м присут­
ствием опредёленного количества лития в организме. Однократный
приём препарата не оказывает терапевтического действия, п о это ­
му н еоб ходи м о п о д д ер ж ан и е п о с т о я н н о й к о н ц е н т р а ц и и л и ти я в
крови. Для эф ф екти вн ой терапии солями лития большое значение
имеет прави льны й подбор дозы, р ассчиты ваем ой таким образом,
чтобы к он центрация лития в плазме крови была не ниже 0,5 и не
выше 1,2 м м ол ь/л (при более низких концентрациях как лечебное,
так и профилактическое действие лития, как правило, не пр оявл я­
ется, а при более высоких могут появляться начальные симптомы
л и ти ев о й и н т о к с и к а ц и и ). О п т и м а л ь н ы й интервал к о н ц е н т р а ц и и
д л я д о с т и ж е н и я а н т и м а н и а к а л ь н о г о э ф ф е к т а с о с т а в л я е т 0,8 —
1,2 м моль/л, для профилактического — 0 , 4 - 0 , 8 ммоль/л. К о н ц е н т ­
рацию лития определяют через 8—12 ч после приёма последней дозы
препарата, чаще утром натощак. П ац и ен там пожилого возраста в
связи со сн и ж ен ием уровня клубочковой фильтрации для поддер-
, ж а н и я адекватной к о н ц ен тр ац и и л и ти я необходимы значительно
меньш ие дозы, чем молодым. Например, больному в возрасте 65 лет
следует назначить дозу в среднем на 34% меньшую, чем больному в
возрасте 25 лет.
— В настоящее время наиболее распространено применение лития
карбоната. Л ечение м ан и ака ль н ы х со с то я н и й рекомендуют н а ­
чинать с 900 мг/сут в 3 приёма, постепенно повышая дозу за 4 - 5
дней до 1500—2100 мг/сут. В первую неделю, особенно при б ы ст­
ром увеличении дозы, к он ц ен трац и ю лития в крови желательно
определять двукратно. При отсутствии побочных явлений и к о н ­
центрации лития в плазме не более 1,2 м м о л ь/л дозу препарата
под контролем его содержания в крови продолжают увеличивать
до д о с т и ж е н и я отчётливого те р а п е в т и ч е с к о г о эф ф ек т а. После
купирования основных симптомов м аниакального состояния (к
концу 2—3-й недели) дозу препарата постепенно снижают и п о д­
держивают концентрацию лития в крови на уровне 0,5-0,8 ммоль/л.
П р и уст ан о в л ен и и п о с т о я н н о й д о зы о п р ед ел ен и е со д ер ж а н и я
лития в крови можно проводить 1 раз в месяц.
— П роф илактическую терапию карбонатом лития начинают с м и ­
нимальных суточных доз (300—600 мг). Через неделю определяют
к о н ц е н т р а ц и ю л и т и я в п л а зм е к р о в и . Е сл и о н а не д о с т и г а е т
оптимального уровня (0,6 м моль/л), дозу повыш ают на 300 мг и
766 ❖ Клиническая фармакология <0 Часть 11 “0 Глава 28

через неделю вновь определяют концентрацию. Постепенно п овы­

шая таким образом дозу, подбирают режим дозирования, обеспе­
чивающий ко н ц ен тр ац и ю лития в плазме крови 0,4—0,6 ммоль/л.
О б ы ч н о п р о ф и л а к т и ч е с к а я до за со с тавл я ет 900—1200 м г /с у т в
3 приёма. Далее ко н ц ен тр ац и ю лития в крови определяют сн ач а­
ла не реже одного раза в 2 мес, в последующем — 1 раз в 4—6 мес.
П ри и з м е н е н и и дозы л и т и я к о н ц е н т р а ц и ю вновь н еоб хо ди м о
проверить через неделю.
— Несколько облегчает проведение профилактической терапии п р и ­
м ен ени е п р о л о н г и р о в а н н ы х ф орм ли ти я карбоната (н ап р и м ер ,
микалит, контемнол), которые мож но приним ать 1 раз в сутки.
• Карбамазепин назначают в таблетках по 200 мг или в виде ретарди-
рованных форм (например, тегретол ЦР, ф и н п еп си н ретард) по 200
и 400 мг в таблетках, постепенно всасывающихся в течение 24 ч и
обеспечивающих более постоянную ко н ц ен трац и ю в плазме крови
в течение суток. Увеличение дозы карбамазепина проводят п осте­
пенно: от 1—2 таблеток в первую неделю с последующим увеличе­
нием на 1 таблетку в неделю. Замедленный темп увеличения дозы
карбамазепина связан с в о зн и кнов ен и ем в первые дни лечения или
при резком повы ш ен и и дозы временных побочных явлений в виде
т о ш н о т ы , с о н л и в о с т и , вял ости , м ы ш е ч н о й сл аб ости , д и п л о п и и ,
д и зар тр и и , гол ово кр уж ени я, атакси чески х н ару ш ен и й походки и
координации движений. П р и медленном темпе п овы ш ения доз п о ­
добных я вл ен и й обычно не наблюдают. В случае их возникновения
необходимо уменьш ить дозу на 1—2 таблетки в сутки. Через 2—3 нед
лечения при отсутствии побочны х явлений дозу увеличивают, так
к а к со д ер ж а н и е п р еп ар а та в крови может сн и ж а т ь с я на 20—30%
вследствие аутоиндукции б и о тр ан сф ор м ац и и карбамазепина печё­
н о ч н ы м и ф е р м е н т а м и . О д н ако не вы явл ен а п р я м ая связь между
содержанием карбамазепина в крови и его эф фективностью. Б о л ь ­
шую прогностическую ценность имеет определение концентрации
в крови метаболитов карбамазепина, в частности 10,11-карбамазе-
п и н эп о кси д а.
• Вальпроевая кислота раздражает слизистую оболочку желудка, п о ­
этому препарат назначают после еды в м и н и м ал ь н ы х дозах (150—
300 мг) с последующим п остепенны м увеличением дозы 1 раз в 2—3
дня. М едленны й темп повы ш ен и я дозы необходим для предотвра­
щ ения развития диспептических расстройств и тремора. Э ф ф е к т и в ­
ная п р о ф и л а к т и ч е с к а я д о за о бы чн о со ставляет 600—1400 мг/сут,
реже необходимо при м ен ен и е более высоких доз (до 1800 мг/сут).
 Психотропные лекарственные средства ❖ 767

Терапевтическая к о н ц ен тр ац и я вальпроевой кислоты в плазме к ро ­

ви составляет 50—100 м к г /м л . У препарата д о к а за н а связь между
вы раж енностью эф ф екта и содерж анием препарата в плазме к р о ­
ви, поэтом у для более э ф ф е к т и в н о г о кон троля безопасности его
п р и м е н е н и я необходимо п роведен и е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о г о м о ­
ниторинга.
• Блокаторы кальциевых каналов, как и другие нормотимики, обла­
дают антим аниакальным и свойствами, в большей степени выражен­
н ы ми у н ифедипина. С профилактической целью блокаторы каль­
циевых каналов применяю т в основном при неэф фективности или
н еп ереносим ости других н о рм о ти м и ч еск и х препаратов. При д л и ­
тельном применении желательно контролировать содержание каль­
ци я в п л а зм е крови. В е р а п а м и л у н е к о т о р ы х п а ц и е н т о в м ож ет
п р и в о д и т ь к у с и л е н и ю в ы р а ж е н н о с т и тр е в о г и и д е п р е с с и в н о й
с и м п то м ати ки .
Классическая модель клинического при м ен ен и я норм оти м и ков —
м ан и акальн о-деп ресси вн ы й психоз (при п рофилактическом п р и м е ­
н ении в 70—90% случаев предупреждают развитие как м а н и а к а л ь ­
ных, так и депрессивных фаз). Л С этой группы оказывают антим ани-
акальн ое дей стви е, поэтом у их м о ж но п р и м е н я т ь в м а н и а к а л ь н о й
фазе, чаще в сочетании с нейролептиками. Наиболее быстрый анти-
м ан и ака л ь н ы й э ф ф ек т вызывает вальпроевая кислота (эф ф ект р а з ­
вивается через 5—7 дней от начала лечения), затем карбамазепин (7—
14 дн ей) и л и т и я карб он ат (10—14 д н ей). П ри л е ч ен и и препараты
назначают в дозах в 1 ,5 -2 раза выше средних профилактических. К а р ­
бамазепин оказывает также антидепрессивное действие, что п о зв о ­
ляет п р и м ен я ть его при разви ти и депрессии. О д н ако он по а к т и в ­
н ости с у щ е с т в е н н о уступает т р и ц и к л и ч е с к и м а н т и д е п р е с с а н т а м ,
поэтому при тяжёлых депрессивны х состояниях необходимо прове­
дение к о м б и ни р ован но й терапии.

Побочные эффекты
П р и н я т о выделять п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы , в о з н и к а ю щ и е в п ери од
адаптации к препарату и развиваю щ иеся, как правило, в течение п ер­
вого месяца лечения, и побочные явления, возникаю щ ие на поздних
этапах терапии, т.е. при длительном п роф и лактическом приёме. Р а н ­
ние побочные явления обычно исчезают в процессе лечения, п о это ­
му при их возн и кновен и и препарат не отменяют. При необходимос­
ти к о р р е к ц и и р а н н и х п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в д о с т а т о ч н о и з м е н и т ь
768 -О- Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 28

кратность приёма суточной дозы, назначить ретардированные л е к а р ­

ственные ф о р м ы или временно снизить дозу.
Побочные явления нормотимических ЛС представлены в табл. 28-17.

Таблица 28-17. Побочные эффекты нормотимических лекарственных средств

Побочные Вальпроевая
Лития карбонат Карбамазепин
эффекты кислота
Ранние Жажда, частое моче­ Сонливость, нару­ Тошнота, изжога,
( а д а п т а ц и н - испускание, тремор, шение ак ко м о д а­ горечь во рту, иска­
ные) т о ш н о т а , сл абость, ции глаз, затормо- жение вкуса, боли в
в ялость, л ё г к а я з а ­ жённость, атаксия, животе, у вели че­
торможенность, сни­ головокружение, ние м асс ы т ел а,
жение полового вле­ тремор, снижение тремор, алопеция,
чения, м ет ал л и че с­ ап петита, т о ш н о ­ нарушения м ен ст ­
кий привкус во рту, та, сухость во рту, руального цикла
боли в животе, изжо­ нарушения менст­
га, неустойчивый стул руального цикла
Поздние Стойкий тремор, д и ­ Т о ш н о т а, сухость Повышение актив­
(отдалённые) зартри я, м ы ш е ч н а я ворту, повышенное ности печёночных
слабость, вялость, потоотделение, ферментов, идио­
увеличение массы те­ мышечные и голов­ синкразический ге­
ла, явления несахар­ ные боли, с н и ж е ­ патит, потеря аппе­
ного мочеизнурения, ние половой функ­ тита, алопеция,
реже отёки и с и м п ­ ции, печёночные боли в животе, тош­
томы п оч еч н ой н е ­ жалобы ( а л л е р г и ­ нота, диарея,увели­
достаточности, ж а­ ческий гепатит), чение массы тела,
л о б ы на с н и ж е н и е аллергический дер­ тремор, п а н к р е а ­
памяти и концентра­ матит, повышенная тит, тромбоцитопе-
ции внимания, с н и ­ чувствительность ния ( у в е л и ч е н и е
жение полового вле­ к ультрафиолето­ времени свёртыва­
чения, диарея или вому о б л у ч е н и ю , ния крови)
зап оры , с н и ж е н и е лейкопения
функций щ итовид­
ной железы (микседе-
ма), нарушения сер­
дечного ритма, дер­
матит, обострения ак-
не, псориаза, ф е н о ­
мен «автоматизма су­
щ ествования», а л о ­
пеция, м н о ж ествен­
ный кариес, нейтро-
филия, эритроцитоз
 Психотропны е лекарственные средства -V- 769

Н екоторые из указанных в таблице ранних побочных явлений м о ­

гут приним ать затяжной характер. Отравление литием обычно насту­
пает при его кон ц ен трац и и в плазме крови более 2,0 м моль/л, хотя у
некоторых пациентов симптомы и н токсикации могут появиться и при
более низких концентрациях лития.
В процессе п р оф и л ак т и ч ес ко й терапии лития карбонатом сущ е­
ственно чаще (по сравн ен и ю с противосудорожным и препаратами)
возникаю т слабость, вялость, быстрая утомляемость, тремор, с и м п ­
томы несахарного мочеизнурения, п о вы ш ен и е аппетита и увеличе­
ние массы тела, а также сниж ение полового влечения, жалобы на ухуд­
шение памяти, интеллектуальных возмож ностей, способности к
кон ц ен трац и и внимания и другие расстройства.
Почти у 50% больных отмечают характерный тремор: н ер и тм и ч ­
ное медленное крупноразмаш истое дрожание пальцев рук, языка, век,
а также н ар у ш ен и е п очерка, не н о с я щ е е хар актер а м и к р о г р а ф и и .
П р от и в о п а р ки н с о н и ч е ски е средства в этих случаях н еэф ф екти вн ы .
Необходимо либо снизить дозу лития, либо назначить Р-адренобло-
каторы, сн и м аю щ и е тремор почти у 50% пациентов или уменьш аю ­
щие его выраженность.
Часто наблюдают ф ун кц и он альны е почечные расстройства, харак­
теризующиеся симптомами несахарного диабета, например жаждой,
полиурией (иногда больные выпивают до 5—10 л жидкости в сутки),
никтурией; иногда развивается энурез. Н екоторы е пациенты жалу­
ются на отёки голеней и стоп, реже лица; в большинстве случаев отё­
ки носят временный характер. Непосредственная причина развития
несахарного диабета — прямое с н и ж е н и е чувствительности клеток
дистальных канальцев почек к действию АДГ, а также угнетение л и ­
тием синтеза последнего.
При длительном п ри м ен ен и и лития иногда возникает интерсти­
циальный нефрит, п р о явл яю щ и й ся фиброзом и первичным воспале­
нием интерстициальной ткани.
Д о в о л ь н о часто о т м е ч а ю т у в е л и ч е н и е м а с с ы тела. В н е к о т о ­
рых случаях в о з м о ж н о р азв и ти е с т о й к о й д и ареи . Реже у п а ц и е н ­
тов наблю даю т кож ны е п ро я вл ен и я, аллергические дерматиты, э к ­
земы, сн и ж е н и е ли би до , и м п о т е н ц и ю , ухудшение пам яти , потерю
аппетита, облы сение, а также развитие м н ож ественн ого к а р и е ­
са всл ед ст ви е р а з р у ш е н и я з у б н о й эм а л и . И н о г д а в о з м о ж н о р а з ­
витие ги п о ти р ео и д н о го зоба (увеличение щ и то ви д н о й железы,
п о н и ж ен и е её ф у н к ц и й , м и к седем ато зн о сть и другие я в л ен и я г и п о ­
т и р е о з а ). В о з м о ж н ы р а с с т р о й с т в а с е р д е ч н о г о р и т м а ( э к с т р а с и с -
770 Ф Клиническая фармакология Ф Часть 11 Глава 28

то л и и , ч а с т и ч н ы е б л о к а д ы ), д е п р е с с и я с е гм е н т а 5 —Т и и н в е р с и я
зубца Т на ЭКГ.
При п ри м ен ен и и карбамазепина развиваются нарушения а к к о м о ­
д а ц и и глаз (д и п л о п и я ), атак си я, головные боли. П ри п р и м е н е н и и
вальпроевой кислоты возникаю т д и спеп ти ч еск и е расстройства: п о­
теря аппетита, тошнота, горечь во рту. Эти явления возникаю т о б ы ч ­
но на ранних этапах терапии и исчезают после сн и ж е н и я дозы или
замедления те м п ов её п о вы ш ен и я . И н огда при длительном приёме
вальпроевой кислоты развиваются алопеция и увеличение массы тела.
Из более редких п обоч н ы х э ф ф е к т о в следует отметить в о з м о ж ­
ность развития при назн ачен и и карбамазепина л ей к о п ен и и и алл ер ­
гических кожных реакций, сопровождающихся мучительным зудом,
а также т р о м б о ц и т о п е н и и , тр е м о р а и атакси и при и с п о л ь з о в а н и и
вальпроевой кислоты. В литературе имеются указания на возможность
в о з н и к н о в е н и я при приёме кар б ам а зеп и н а и вальпроевой кислоты
агранулоцитоза, гепатита и наруш ений сердечного ритма. В этих слу­
чаях терапию рекомендуют немедленно прекратить.

Лекарственное взаимодействие
При необходимости все норм оти м и чески е препараты мож но с о ­
четать с д р у ги м и п с и х о т р о п н ы м и средствами — н е й р о л е п т и к а м и ,
антидепрессантами или транквилизаторами. При этом в редких слу­
чаях могут возникать нежелательные лекарственные взаимодействия,
чего можно избежать при м ен ен и ем более низких доз нормотимиков.
В частности, соли лития могут усиливать серотонинергическое д е й ­
ствие антидепрессантов (особенно селективных) и вызывать х ар а к ­
терные желудочно-киш ечны е и неврологические побочные явления.
Карбамазепин и вальпроевая кислота — си л ьнейш ие индукторы а к ­
тивности печёночных ферментов, способные влиять на метаболизм
многих ЛС, сниж ая их эф ф ек т и вн о сть или п о вы ш ая риск развития
токсических явлений.
Необходимо исключить совместное прим енение ингибиторов
МАО с карбамазепином или солей ли ти я с диуретиками (кроме о с ­
мотических и ингибиторов карбоангидразы). Блокаторы медленных
кальциевых каналов на 30—50% могут увеличивать содержание к а р ­
бамазепина в плазме крови. Практически такой же эф ф ект о к азы в а­
ют а н т и б и о т и к и - м а к р о л и д ы , и зо н и ази д. К а р б а м а з е п и н усиливает
метаболизм глю кокортикоидов и поэтому может давать л о ж н о п о л о ­
жительную реакцию на дексаметазоновый тест.
 Психотропны е лекарственные средства 771

К арбам азеп и н снижает эф ф ек т и в н о сть пероральных к о н тр а ц е п ­

тивов, уменьшает кон ц ен трац и ю в крови теофиллина, непрямых а н ­
тикоагулянтов, противосудорожных препаратов (включая вальпрое-
вую к и с л о т у и ф е н и т о и н ) . К а р б а м а з е п и н у с и л и в а е т м е т а б о л и з м
имипрамина. Вследствие лекарственного взаимодействия может уве­
личиваться риск развития токсических проявлений или непредвиден­
ных парадоксальных реакций (например, при сочетании карбамазе-
пина с флуоксетином или средствами для наркоза). Следует избегать
сочетанного п р и м ен ен и я блокаторов кальциевых каналов с солями
лития вследствие опасного усиления побочных эф фектов (тошнота,
атаксия, м ы ш еч н ы е п о дёрги ван ия и другие то кс и ч е ск и е явления).
Кроме того, при совместном п р и м ен ен и и их с карбамазепином с о ­
держание последнего в плазме крови увеличивается, что может п р и ­
водить к развитию токсических реакций.
В альпроевая ки слота вдвое увеличивает содерж ан ие свободной
ф р а к ц и и диазепама и некоторых других бензодиазепинов в крови, но
не влияет на метаболизм клоназепама. Флуоксетин, хлорпромазин и
особенно ацетилсалициловая кислота замедляют метаболизм вальп-
роевой ки сл о ты и увел и ч и ваю т со д ер ж а н и е св об о дн ой ф р а к ц и и в
крови. Вальпроевая кислота может снижать метаболизм других про­
тивосудорожных препаратов (этосуксимида, фенитоина), но удлиняет
Т,/2фенобарбитала. Последний, однако, способен уменьшать к о н ц ен ­
трацию вальпроевой кислоты в крови.

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА

С нотворны е средства — Л С , вызывающие сон или облегчающие

его наступление. С нотворные средства выделены в отдельную груп­
пу, однако снотворным эф ф ектом обладают ЛС многих классов.
Все сн о тв о р н ы е средства у ко рач и ваю т дл и тельн ость з а с ы п а н и я
(латентный период сна) и удлиняют продолжительность сна, но по-
разному влияют на соотнош ен и е фаз парадоксального и м ед л ен н о­
волнового сна. Препараты, оказы ваю щ ие м и нимальное воздействие
на основные фазы сна, наиболее предпочтительны при лечении бес­
сонницы. К л а сси ф и к а ц и я снотворных средств и препаратов со с н о т­
ворным эффектом по длительности действия приведена в табл. 28-18.
• Барбитураты оказывают быстрый снотворный э ф ф ек т даже в тя ж ё­
лых случаях бессонницы, но существенно нарушают ф и зиологичес­
кую структуру сна, у к о р а ч и в а я п а р а д о к с а л ь н у ю фазу. О с н о в н о й
7 7 2 -V- Клиническая фармакология -Ф- Часть II Ф Глава 28

Таблица 28-1 8. К л а с с и ф и к а ц и я по д л и т е л ь н о с т и д е й с т в и я с н о т в о р н ы х
средств и препаратов со снотворной активностью
Химическая МНН
группа или класс короткого средней продол­ длительного
препаратов действия жительности действия
(1-5 ч) действия (5—8 ч) (более 8 ч)
Барбитураты Ф енобарбитал, а м о ­
барбитал, барбитал
Бензодиазспины Триазолам, Темазепам Ф л у н и т р а з е п а м , эс-
мидазолам тазолам, нитразепам,
диазепам
Циклопиррол оны Зопиклон
Имидазопиридины Золпидем
Производные Мепробамат
глицерола
Альдегиды Хлоралгидрат
Седативные Х лорпромазин, к л о ­
нейролептики запин, хлорпротик-
сен, промазин, лево-
м епром азин, ти о р и -
дазин
Седативные Пипофезин, Амитриптилин,
антидепрессанты бензоклидин флуацизин,
Антигистаминные Дифенгидрамин,
препараты гидроксизин, докси-
ламин, прометазин
Бромуреиды Бромизовал
Тиазоловые Клометиазол
производные

механизм сн отворн ого, п ротивосудорож ного и седативного в л и я ­

н и й барбитуратов — аллостерическое взаимодействие с участком
ГАМ К -рецепторного комплекса, что приводит к п овы ш ен и ю чув­
ствительности Г АМ К-рецептора к медиатору и увеличению п родол­
жительности активированного состояния хлорных каналов, с в я з а н ­
н ы х с э т и м р е ц е п т о р н ы м к о м п л е к с о м . В результате в о з н и к а е т ,
например, угнетение стимулирующего вли яни я ретикулярной ф о р ­
мации стволовой части головного мозга на его кору.
 Психотропны е лекарственные средства <0 773

В качестве снотворны х препаратов наиболее ш и р о к о п р и м ен я ю т

бензодиазепиновые производные. В отличие от барбитуратов, они
в меньшей степени нарушают нормальную структуру сна, значитель­
но менее опасны в отн ош ен и и ф о р м иро в ан и я зависимости, не вы ­
зывают выраженных побочных эффектов.
З оп и кл он и золпидем — представители новых классов химических
соединений. Золпидем избирательно взаимодействует с бензодиа-
з еп и нов ы м и 00,-рецепторами, что облегчает ГАМК-ергическую пе­
редачу. Зоп и кл он непосредственно связывается с хлорным и он оф о-
ром, регулируемым ГАМК. Увеличение поступления ионов хлора в
клетку вызывает г и п ер п о ляри зац и ю мем браны и, соответственно,
сильное торм ож ение нейрона. В отличие от бензодиазепинов н о ­
вые препараты связываются только с центральными бензодиазепи-
новыми рецепторами и не обладают сродством к периферическим.
Зоп и клон в отличие от бензодиазепинов не влияет на длительность
парадоксальной фазы сна, необходимой для восстановления п с и ­
хических ф ун кц и й , памяти, способности к обучению, и несколько
удлиняет медленноволновую фазу, важную для физического восста­
новления. Золпидем в меньш ей степени увеличивает длительность
медленноволнового сна, но более часто, особенно при длительном
п ри м ен ен и и , удлиняет парадоксальную фазу сна.
П одобн о барбитуратам, мепробамат также угнетает парадоксальную
фазу сна, к нему развивается зависимость.
К лометиазол и хлоралгидрат обладают очень быстрым снотворным
эф ф ектом и практически не нарушают структуру сна, но клом етиа­
зол относят к препаратам, обладающим выраж енной способностью
вызывать лекарственную зависимость.
Б р о м у р е и д ы в п о с л е д н и е годы и с п о л ь з у ю т редко. О н и б ы с т р о
в с а с ы в а ю т с я , но облад аю т к р а й н е з а м е д л е н н ы м м е т а б о л и з м о м ,
что часто сл у ж и т п р и ч и н о й р а з в и т и я к у м у л я ц и и и «бром изм а»
( к о ж н ы е в о с п а л и т е л ь н ы е з а б о л е в а н и я , к о н ъ ю н к т и в и т , ат а к с и я ,
п у рп у ра, а г р а н у л о ц и т о з , т р о м б о ц и т о п е н и я , д е п р е с с и я или д е ­
лирий).
В качестве снотворных до сих пор нередко используют некоторые
ан ти ги стам и н н ы е средства: д и ф ен ги д р ам и н , гидроксизин, д о к с и -
лам и н , прометазин. Они вызывают угнетение парадоксальной ф а ­
зы сна, сильное «последействие» (головные боли, со н л и во сть по
утрам) и обладаю т х о л и н о б л о к и р у ю щ и м и свойствам и. Н аи б ол ее
в а ж н ы м п р е и м у щ е с т в о м а н т и г и с т а м и н н ы х п р е п а р а т о в сч и т а ю т
774 -Ф- Клиническая фармакология Часть II -V- Глава 28

отсутствие ф о р м и р ов ан и я зависимости даже при длительном п р и ­

менении.
• В «большой» психи атри и при п сихотических состоян иях для
к о р р е к ц и и н а р у ш е н и й с н а в з а в и с и м о с т и от ведущ его с и н д р о ­
ма п р и м е н я ю т с е д ат и в н ы е н е й р о л е п т и к и и ли с е д ат и вн ы е а н т и ­
депрессанты.
Сравнительное влияние снотворных средств на стадии сна пред­
ставлено в табл. 28-19.

Таблица 28-19. Сравнительное влияние снотворных средств на стадии сна

Стадии сна Барби­ Бензо­ Зопиклон Золпидем

тураты диазепины
Период засыпания 4 4 4 4
I стадия сна 4 4 4 4
II стадия сна Т Т — —

III и IV стадии сна 4 4 т —

Парадоксальный сон 4 — 4 —

Примечание. Г — укорочение; Т — у д л и н е н и е ; ( —) — не о к а з ы в а е т
влияния.

Фармакокинетика

• Б а р б и т у р а т ы б ы стр о в с а с ы в а ю т с я , х о р о ш о р а с т в о р я ю т с я в ж и ­
рах, частично связываются с альбуминами плазмы крови, легко п ро ­
н и к а ю т через ткан евы е барьеры, в том числе и п л а ц е н т а р н ы й , в
небольшом количестве секретируются с грудным молоком. Б а р б и ­
тураты — м о щ н ы е индукторы цитохрома Р450, стимулируют м и к-
росомальное оки сл ен и е, п о вы ш аю т активность таких ферментов,
как синтетаза дельта-аминолевулиновой кислоты, печёночная глю-
куронил тр а н с ф ер а за и св я з ы в аю щ и й билирубин У-протеин. И н ­
дукцию м икросом альны х ф ерментов после введения барбитуратов
отмечают через 10 ч, скорость ферментативных реакций возрастает
в несколько раз. Поэтому барбитураты могут снижать клиническую
э ф ф ек ти вн о сть непрямых антикоагулянтов, хинидина, хлорпрома-
зин а, ф ен илб утазон а, стероидны х гормонов, тр и ц и к л и ч е ск и х а н ­
тидепрессантов, пероральных контрацептивов, а также некоторых
антибиотиков и сульфаниламидов. П ри регулярном приёме ба р б и ­
туратов п р и зн ак и кумуляции отмечают на 4 - 5 - й день, поэтому при
 Психотропны е лекарственные средства -V- 775

л е ч ен и и и ми необходимо делать переры вы на 1—2 дня. К б а р б и ­

туратам п о с т е п е н н о р азви вается толерантн ость. П р и н а р у ш ен и и
ф у н к ц и й п о ч е к и п еч ен и в е р о я т н о с т ь к у м у л я ц и и ба р б и ту р а то в
повыш ается.
• Из короткодействующ их производных б ен зод иазепи н а триазолам
вызывает наибольшее количество побочных явлений (усиление т р е­
воги, агрессивности, психотической си мптоматики, антероградную
амнезию , наруш ения памяти, рецидив б е ссо н н и ц ы после отмены
препарата), а темазепам достаточно медленно всасывается, что з ат­
рудняет его использование при наруш ении засыпания.
• З о п и к л о н и золпидем бы стро всасываются из ЖКТ. Их п иковы е
ко н центрации в плазме крови отмечают через 1,5—2 ч, снотворное
действие развивается в пределах 30 м ин после приёма. Биодоступ­
ность зопи к л о н а равна 80%, что позволяет предположить отсутствие
у него эф ф ект а первого прохождения через печень. Биодоступность
золпидема составляет 66%. Распределение препаратов по органам
и тканям происходит довольно быстро. Препараты не образуют а к ­
тивных метаболитов. Т зоп и к л о н а составляет 3 , 5 - 6 ч, а золп и де­
ма — 1,5—4 ч, поэтому их мож но назвать снотворными быстрого и
короткого действия. При тяжёлой печёночной недостаточности Т
золпидема увеличивается и составляет у пациентов с циррозом п е­
чени в среднем 11 ч.

Показания
Наруш ения сна (затруднённое засыпание, раннее или ночное п ро ­
буждение), в том числе вторичные наруш ения сна при психических
расстройствах.

Противопоказания
Возраст до 15 лет, беременность, лактация, выраженная дыхатель­
ная недостаточность, п о вы ш ен н ая чувствительность к препаратам.

Режим дозирования и применение

При выборе снотворного Л С следует учитывать п р ичины и харак­
тер нарушений сна, а также фармакокинетические свойства препарата.
Короткодействующий препарат практически не вызывает кумуля­
ции, но может недостаточно увеличивать длительность сна. Время
776 -V- Клиническая фармакология -V- Часть II -V- Глава 28

снотворного действия препаратов со средним и длительным Т ]/2 с о ­

ставляет в среднем 8 ч, однако они вызывают утреннюю сонливость.
В отличие от препаратов длительного действия, снотворные к о р о т ­
кой и средней длительности действия вызывают более выраж енный
синдром отмены с рецидивом наруш ен и й сна и обострением д н е в ­
ной тревоги.
В терапевтических дозах барбитураты не влияют на ф ун к ц и и п о ­
чек, однако при их вн у три ве н н о м введении отмечаю т у м ен ьш ен и е
количества мочи из-за сн и ж е н и я скорости клубочковой фильтрации
вследствие как непосредственного их действия на почечные к ан ал ь­
цы, так и стимуляции секреции АДГ. Олигурия при остром отравле­
нии барбитуратами связана главным образом с тяжёлой артери аль­
ной гипотензией.
В последние годы барбитураты всё реже п р и м е н я ю т в качестве
снотворных средств, что обусловлено следующими причинами: б ы с ­
трое ф орм ирован и е сильной зависимости, опасность угнетения д ы ­
хательного и сосудодвигательного центров с развитием комы и см ер­
ти при их п еред ози ровке, наличие множ ества п р о т и в о п о к а з а н и й к
п р и м е н е н и ю ( н а п р и м е р , а л к о г о л и з м , п о ч е ч н а я , п е ч ё н о ч н а я и ли
дыхательная недостаточность, п о р ф и р и я ), м н о гоч и сл ен н ы е п о б о ч ­
ные э ф ф е к т ы (д н е в н а я с о н л и в о с т ь , з а т о р м о ж е н н о с т ь , о щ у щ е н и е
пустоты и отсутствия мыслей в голове, ослабление концентрации в н и ­
мания, атаксия, парадоксальны е реакции возбуждения); и н д ук­
ция м и кросом альн ы х ферментов печени, что уменьшает э ф ф е к т и в ­
ность м н оги х Л С (н а п р и м е р , н е п р я м ы х а н т и к о а г у л я н т о в , г л ю к о ­
ко рти ко и д ов, пероральных анти д и абети ч ески х и к о н тр а ц е п т и вн ы х
препаратов).
При лечении длительной невротической бессон н и ц ы , в которой
ведущую роль играют тревож н ы е п ер еж и ван и я , хорош ий результат
даёт о д н о к р а т н о е (н а н оч ь) п р и м е н е н и е б е н з о д и а з е п и н о в с д л и ­
тельны м Т 1/2 (н а п р и м е р , д и а зе п а м а , ф е н а зе п а м а , ф л ун и тр азеп ам а,
нитразепама, клоразепама). П ри транзиторных или Временных нару­
ш е н и я х сна, с в я з а н н ы х , н а п р и м е р , с э м о ц и о н а л ь н о - с т р е с с о в ы м и
переж иваниями, см ещ ением циркадианных ритмов, в ночь перед хи­
рургическими вмешательствами желательно п р и м енение снотворных
препаратов с коротким (мидазолам, триазолам, зопйклон, золпидем)
или средним (темазепам) Т )/2. Следует избегать длительного п р и м е ­
н ения снотворных средств в связи с возможностью быстрого р азви ­
тия зависимости.
 П сихотропны е лекарственные средства Ф 777

Побочное действие

П об о ч н ы е эф ф ек т ы наблюдают чаще при дли тельн ом п р и м е н е ­

нии снотворных средств. Наиболее часто отмечают остаточные я вл е­
ния или симптомы последействия, характеризующиеся п овы ш енной
сонливостью в течение дня, сниж ением работоспособности, к о н ц е н ­
траци и в н и м а н и я , ухудшением н астроен и я. Эти си м п т о м ы иногда
н азы в аю т п о в ед ен ч еск о й т о к с и ч н о с т ь ю препарата, затру д н яю щ ей
вы п о л н ен и е работ, требующих к о н ц ен тр ац и и вн и м ан и я и быстрых
реакций. Поведенческая токсичность более выражена у снотворных
с длительным Т 1/2. Хлоралгидрат оказывает выраженное раздражаю­
щее действие на слизистую оболочку ЖКТ, имеет очень небольшую
широту терапевтического действия, а также часто вызывает кожные
аллергические реакции.
Нередко при приёме снотворных средств, преимущ ественно б е н ­
зо д и азеп и н овы х производных, отмечают наруш ен и я памяти в виде
антероградной амнезии. При н азначении снотворных средств п а ц и ­
ентам пожилого возраста следует учитывать возможность и зм енения
чувствительности к п р еп ар атам , а также их ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х
показателей; поэтому терапию начинают с небольших доз (п р и м ер ­
но вдвое меньше обычных) с очень постепенным их повыш ением при
тщательном контроле за состоянием больных.
О с о б е н н о о сто ро ж н о с н о тв о рн ы е средства следует п р и м ен я ть у
больных с наруш ениям и дыхательной ф ун кц и и , при хронических з а ­
болеваниях дыхательных путей и синдроме ночного апноэ. Считают,
что больш инство снотворных препаратов вызывает угнетение ды х а­
тельного центра (н аим еньш им влиянием обладает зопиклон).
Д л и т е л ь н о е н а з н а ч е н и е с н о т в о р н ы х средств м ож ет п р и в о д и т ь
к разви ти ю то лерантн ости и л ек арствен н ой зависимости. Н ач а л ь ­
н ы е п р и з н а к и з а в и с и м о с т и п р о я в л я ю т с я в виде н е в о з м о ж н о с т и
отменить препарат вследствие быстрого рецидива бессонницы. У не­
к о т о р ы х б о л ь н ы х с и м п т о м ы з а в и с и м о с т и п о я в л я ю т с я уже ч ерез
2—3 нед терапии. Риск развития зависимости мож но уменьшить п р и ­
менением прерывистых курсов со сменой препаратов, а также т щ а ­
тельным наблюдением за больны м и п о сто ян н ы м контролем п р и н и ­
маемой дозы.
П о ср авнению с наиболее р аспростран ён н ы м и снотворными п ре­
паратами (н и тр азеп ам о м , тр и азо л ам ом ) з о п и к л о н и золпидем о к а ­
з ы в аю т более ф и з и о л о г и ч н о е д е й стви е. О н и не облад аю т м и о р е -
778 -V- Клиническая фармакология -Ф- Часть II -V- Глава 28

л ак си ру ю щ и м , противосудорожным и о с т а т о ч н ь м снотворны м или

седативным действием, не влияют на дневное ф ун к ц и о н и ро ван и е п а ­
циента и имеют более низкую вероятность ф ор м и ро в ан и я з ав и си м о ­
сти и развития толерантности. Препараты хорошо переносятся. У от­
дельных пациентов зопиклон может вызывать оц.ущение горечи или
сухости во рту, а золпидем — лёгкие наруш ения памяти и пси х о м о ­
торной координации.

Лекарственное взаимодействие
Следует учитывать, что снотворные средства взаимодействуют со
множеством ЛС, влияя на их ф а рм ако ки н ет и ку и / и л и ф а р м а к о д и н а ­
мику. Н апример, они потенцируют действие Л С и веществ, угнетаю­
щих Ц Н С (в частности, алкоголя).
МЛЛЛ 90 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
М14НН1 14 РАСТЕНИЯ
И КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ

Л екарственным и растениями называют виды растений, содержа­

щие БАВ, о казы ваю щ и е л еч еб н ы й э ф ф е к т на организм человека и
ж и в о т н ы х и и с п о л ь з у е м ы е дл я з а г о т о в к и л е к а р с т в е н н о г о с ы р ь я .
В настоящее время на зем ном шаре в качестве лекарственных р ас­
т е н и й и с п о л ь з у ю т о к о л о 21000 видов. Р а с т е н и я , р а з р е ш ё н н ы е к
п р и м е н е н и ю у п о л н о м о ч е н н ы м и о р г а н и за ц и я м и , называют о ф и ц и -
нальными. О сновны е оф и ц и н ал ь н ы е растения включают в Государ­
ственные ф армакопеи и называют фарм акоп ей н ы м и .
Ф ар м ак о п ей н ы е лекарственные растения в России используют в
следующих целях:
• в качестве сырья для получения чистых активных веществ, с и н ­
тез которых пока неосуществим или эко н о м и ч ески не выгоден;
• для получения галеновых препаратов;
• для приготовления чайных сборов (п р и м ен яю т в виде отвара или
настоя);
• как сырьё для улучшения качества пищевых изделий, обогаще­
ния их витаминами, микроэлементами, аминокислотами, ф ерм ен та­
ми и другими веществами;
• в качестве моделей для синтеза новых более эф ф ек ти вн ы х л е ­
карственных веществ;
• для п ои ск а новых видов растений, обладающих лечебны м э ф ­
фектом.

Биологически (ф армакологически)
активные вещества лекарственных растений

В дан ной главе представлены характеристики некоторых н а и б о ­

лее изученных и часто используемых на практике БАВ л екар ствен ­
ных растений.
С лизи — смесь гетеро- и гомополисахаридов. Образуются в резуль­
тате н орм альн ого слизистого п ер ер о ж дени я клеточных стенок или
7 8 0 -0 Клиническая фармакология <0 Часть II <0 Глава 29

клеточного содержимого. В значительных количествах слизь содер­

жится в корнях алтея, листьях п одорож н ика большого, м а т ь -и -м а ч е ­
хи, семенах льна, цветках коровяка, слоевищах л ам и н ар и и я п о н с ко й
и некоторых других растениях. С лизи оказывают обволакивающ ее и
мягчительное действие, их при м ен яю т для у м еньш ения раздраж аю ­
щего действия на слизистые оболочки, например пищевода, желуд­
ка, тонкой киш ки, различных веществ, а также при отравлениях. П ри
приёме внутрь слизи могут замедлить всасывание других БАВ расте­
ния или иных ЛС.
Терпеноиды наиболее часто являются ко м п о н ен то м эф ир н ы х м а ­
сел. Их п одразделяю т на следующ ие подклассы: изопрен (ш и р о к о
распространён в природе), м он о терп ен ы (входят в состав э ф и р н ы х
масел), сесквитерпены (горечи), дитерпены (смолы и бальзамы, т а к ­
же входят в состав эф и р н ы х масел), тритерпены (в растениях р ас п р о с ­
транены повсеместно), тетратерпены (включают каротины), политер­
пены (каучук, гутта, используемые для производства лейкопластырей,
горчичников, изделий м ед и к о-ф ар м ац ев ти ч еско й практики).
• М о н о ц и к л и ч е с к и е м о н о те р п е н о и д ы — ц и к л и ч е с к и е сое д и н ен и я,
преимущ ественно производные метилизопропилциклогексана.
К н и м о тн о ся т углеводороды (л и м о н ен , ф е л л ан д р ен , т е р п и н е н ) ,
кислородсодержащие соединения (спирты — терпинеол, ментол; ке-
тоны — ментон, карвон; оксиды — цинеол). Эти соединения в боль­
ших количествах содержатся в листьях мяты перечной, ш алф ея и
эвкалипта прутовидного, плодах укропа пахучего и тмина, ш иш ках
ели европейской. Листья мяты в виде настоя пр и м ен яю т как с п а з ­
м оли ти ческое, ж елч егон н о е, п р о ти во рво тн о е средство. Н а с т о й к а
листьев мяты оказывает и аналгезирующее действие. М ентол как
о безболиваю щ ее (отвлекаю щ ее) средство входит в состав многих
мазей, косметических спиртовых растворов. Настой листьев шалфея,
содержащий терпены (цинеол, пинен, камфору, туйон, сальвен), о б ­
ладает вяжущим противовоспалительным свойством, его применяют
для полосканий полости рта, глотки. Препараты из листьев эвкалипта
обладают д е з и н ф и ц и р у ю щ и м и свойствами, их используют в виде
влажных ингаляций, полосканий, а также как отвлекающее средство
при радикулитах, артралгиях. Масло пихты содержит борнилацетат,
борн еол, к ам ф ен ; п р и м е н я ю т как р аздр аж аю щ ее и отвлекаю щ ее
средство. П л оды укропа о казы ваю т ветрогонное действие, их и с ­
пользуют при метеоризме, синдроме раздражённой кишки.
• Б и ц и кл и ч ески е м он отерп ен оиды — соединения с двумя к о н д е н с и ­
ро ван н ы м и неаром атическим и кольцами и одной этиленовой с в я ­
 Лекарственные растения и клиническая фармакология 781

зью. Бициклические монотерпеноиды преобладают в эф и р н ом м ас­

ле ко рн еви щ и корней валерианы, плодов можжевельника, цветков
пижмы, к ам ф о рн о м дереве (кам ф о рн ы й лавр), пихте сибирской и
др. Хорошо известны такие терпеноиды валерианы, как борнили-
зовалерианат, изовалериановая кислота, борнеол, пинен, сесквитер-
пеноиды, свободная валериановая кислота, валепотриаты, тритер-
п е н о в ы е г л и к о з и д ы и др. С н и м и с в я з а н о се д а т и в н о е д е й ств и е
препаратов валерианы, что позволяет применять их при многих за­
болеваниях, сопровождающихся астеническими проявлениями.
Б и ци кл и ч ески е монотерпеноиды плодов мож жевельника обуслов­
л ивают ан ти м икр об н ы й эф ф е к т при ингаляциях его препаратов или
входят в состав ряда мочегонных средств, применяемых при ц и сти ­
тах, пиелонефритах.
• С есквитерпеноиды в эф и р н о - м а с л и ч н ы х растениях представлены
группой соединений (спирты, альдегиды, кетоны, лактоны и др.).
В больш ом количестве сеск ви те р п е н о и д ы содержатся в э ф и р н о м
масле цветков ром аш ки аптечной и пахучей (хамазулен), в цветках
а р н и к и (а р н и ф о л и н ), ц и тварной п о л ы н и (артабсин и аб си н ти н ),
корневищах и корнях девясила, почках и листьях берёзы, соплодиях
хмеля (м и рц ен ), побегах багульника болотного (ледол), к о р н е в и ­
щах аира, траве и листьях п олы н и горькой, цветках ты сячели стн и ­
ка. Цветки ромаш ки используют в составе различных желудочных,
мягчительных сборов, для получения жидкого экстракта и ротока-
на. Препараты ром аш ки, как правило, назначают в качестве п р о ­
ти вовоспалительны х, седативных, сп азм о л и ти ч ески х средств при
заболеваниях желудка и киш ечни ка. Хамазулен и его син тети чес­
кие аналоги пр и м ен яю т при бронхиальной астме, ревматизме, ал ­
лергических заболеваниях, ожогах, экземе.
Ароматические соединения. В э ф и р н ы х маслах растений из а р о ­
матических соединений преобладают фенолы и ароматические с п и р ­
ты. Ф ен и лп роп ан ои ды в значительном количестве содержатся в э ф и р ­
ном масле травы тимьяна обы кновенного, чабреца и душицы, в плодах
аниса обы кновен н ого и фенхеля, кори чн ике цейлонском и к и т а й с ­
ком, гвоздичном дереве, бадьяне, душистом перце, шафране и др.
Горечи — вещества преимущ ественно растительного происхожде­
ния, возбуждающие аппетит и улучшающие пищ еварение в ЖКТ. Го­
речи раздражают вкусовые рецепторы, что приводит к реф л е кто р н о ­
му у си л ен и ю с е к р е ц и и с л ю н ы , ж е луд очн ого, п а н к р е а т и ч е с к о г о и
кишечного соков, стимуляции перистальтики кишечника. По х и м и ­
ческой структуре большинство горечей относят к терпеноидам (моно-,
782 Ф Клиническая фармакология Часть II Глава 29

сескви-, ди- и тритерпеноидам). Растения и сырьё, содержащие горе­

чи, подразделяют на две подгруппы: горько-ароматическое, или горь­
ко-пряное, сырьё (трава полыни и тысячелистника, корневища аира)
и сырьё, содержащее «чистые» горечи (корни горечавки и одуванчика,
листья вахты трёхлистной, трава золототысячника). Препараты к о р ­
невища аира, содержащие моно- и сесквитерпены (а -п и н е н , камфен
и др.), а также гликозид акорин, повышают аппетит, оказывают жел­
чегонное, мочегонное, противомикробное и противовоспалительное
действия. Горький вкус полыни обусловлен бициклическими монотер­
пенами и азуленогенными сесквитерпеновыми лактонами. П репара­
ты полыни назначают для стимуляции аппетита при анорексии, исто­
щении после тяжёлых заболеваний. В народной медицине траву полыни
применяли в качестве тонизирующего, возбуждающего средства. Тра­
ва тысячелистника входит в состав желчегонных и слабительных л е ­
карственных сборов, обладает и кровоостанавливающими свойствами,
поэтому её применяют при маточных и геморроидальных кровотече­
ниях. Препараты из корней одуванчика (содержат стерины, тритерпе-
новые соединения, гликозиды тараксацин и тараксацерин) применя­
ют в качестве горечи и желчегонного средства, они оказывают также
мочегонное действие. Основные действующие вещества листьев вахты
трёхлистной — м он отерп ен оидн ы е горечи логанин, сверозид, м ен и -
антин и другие, стимулируют секрецию желёз органов пищеварения.
Сердечные гликозиды — гетерозиды, агликоны которых представ­
лены стероидами (прои зводн ы м и циклопентанпергидроф енантрена).
Стероиды содержат С 17-н е н а с ы щ е н н о е лак то н н ое, пятичленное бу-
тенолидное (карденолиды) или шестичленное кумалиновое (буфади-
енолиды) кольцо. Сердечные гликозиды обнаружены в видах расте­
н и й , о т н о с я щ и х с я к 13 с е м е й с т в а м ( л а с т о в н е в ы м , к у т р о в ы м ,
лю тиковым , бобовым, крестоцветны м, лан ды ш ев ы м , гиацинтовым,
н о р и ч н и ко вы м и др.).
Наиболее распространённые источники сердечных гликозидов —
л и с т ь я н а п е р с т я н к и , трава л а н д ы ш а , г о р и ц в е т а в ес ен н ег о , с е м е ­
на строфанта, трава и семена желтушника раскидистого, корневищ а
и корни кен ды ря коноплёвого, семена джута, листья олеандра, к о ­
ра о бв ой ни ка греческого, корн еви щ а с к о рн я м и мо р озн ика к р а с н е ­
ющего и др.
Сапонины в зависимости от строения агликона подразделяют на
стероидные и тритерпеновые. С ап о н и н ы обладают ш ироки м сп ек т­
ром фармакологического действия: стимулирующее и тонизирующее
(женьшень, аралия), противовоспалительное, регулирующее во д н о ­
 Лекарственные растения и клиническая фармакология 783

солевой о бм ен , п р о ти в о а л л е р г и ч е с к о е (солодка), отхарки ваю щ ее,

седативное, мочегонное, слабительное. При передозировке с а п о н и ­
ны могут вызвать гемолиз эритроцитов. В качестве сапониноносного
лекарственного растительного сырья наиболее часто используют к о р ­
ни солодки, женьшеня и аралии, траву астрагала шерстистоцветково­
го, корневищ а с корнями синюхи, семена конского каштана, листья
ортосиф она тычиночного и др. Препараты п о л и с п о н и н (из д и о с к о ­
реи н и п п он ск о й ) и трибуспонин (из якорцев стелющихся) обладают
г и п о л и п и д е м и ч е ск и м действием. П репараты солодки л и к в и р и т о н ,
флакарбин п рим еняю т при язвенной болезни желудка и двенадцати­
перстной ки ш ки, глицирам — как противовоспалительное средство,
глидеринин — при экземах, аллергических дерматитах. Корень ж е н ь ­
шеня содержит смесь тритерпеновых са пон и н о в даммаронового ряда,
обусловливающих его тонизирующие и адаптогенные свойства.
Фенолы, их гликозиды и фенолкислоты. Ф ен о л ь н ы е соеди н ен и я
представляют собой активные метаболиты, участвующие в дыхании,
фотосинтезе, росте и развитии растения. Некоторые фенолы облада­
ют проти вом и кр о б н о й активностью. Препараты на основе ф е н о л ь ­
ных с о е д и н е н и й ш и р о к о и спользую т в качестве ан ти сеп ти ч ески х ,
противовоспалительны х, кровоостанавливаю щ их, желчегонных,
диуретических, ги п отен зивн ы х, т о н и зи ру ю щ и х, вяжущих и с л а б и ­
тельных средств. Так, эвгенол, входящий в состав эфирного масла л а в ­
рового и гвоздичного деревьев, обладает п р оти вом и кроб н ы м и с в о й ­
ствами. Гидрохинон и его г л и к о з и д а р о т и н л и с т ь е в т о л о к н я н к и ,
брусники, а также метиловый и этиловый эф и р ы гидрохинона (прим-
верин, примуловерин), н акапливаю щ иеся в различных видах примул,
оказывают антисептическое действие в мочевыводящ их путях. П р о ­
изводные ф л о г л ю ц и н а , сод ер ж а щ и ес я в п ап о ро тн и к ах , о казы ва ю т
противоглистное действие, некоторые эф ир ы тетраоксибензола, н а ­
пример апиол, обнаруживаемый в плодах петрушки, — сп азм о л и ти ­
ческое и мочегонное. О ксик ор и ч н ы е кислоты (кумаровая, кофейная,
феруловая, синаповая и др.), содержащиеся, например, в зёрнах кофе,
листьях ч ер н и к и о б ы к н о в е н н о й , ар н и ки горной и ром аш ки л е к а р ­
ст в е н н о й , о к а з ы в а ю т п р о т и в о в о с п а л и т е л ь н о е и ж е лч е го н н о е д е й ­
ствия. Ф ен ол осп и рты (тиразол) и их гликозиды (салидрозид) родио-
лы р о з о в о й о к а з ы в а ю т т о н и з и р у ю щ е е и а д а п т о г е н н о е д е й с т в и е .
Ф ен о л о г л ю к о зи д с а л и ц и н к о р н ей п и о н а у к л о н яю щ его с я (м арьи н а
корня) оказывает седативное действие.
Витамины накап л и ваю тся обы чн о в надзем ны х частях растений
(обычно в листьях, плодах), реже — в подземных органах. В и там и н о­
7 8 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 29

н осн ы м и считают растения, содержание витаминов в которых может

иметь пром ы ш лен ное значение или определяет возможность их п р и ­
мен ени я как витаминного лечебного средства (см. также главу «Ви­
т а м и н ы . С редства, а к т и в и р у ю щ и е и к о р р и г и р у ю щ и е м етаб оли зм .
Препараты железа»),
Каротиноиды — ж и р ор аство ри м ы е растительные пигменты ж ё л ­
того, оранжевого или красного цвета, предш ественники витамина А
в растениях (провитамины А). Каротиноиды синтезируются в ы с ш и ­
ми р а с т е н и я м и , грибам и и б а к т е р и я м и . Ш и р о к о р а с п р о с т р а н е н ы
ос-, Р- и у-кароти н ы , л и к о п и н , зеаксан ти н , в и о л ак сан ти н , ф л а в о к -
сантин и др. Наиболее важные источники прови там и на А — морковь,
томаты, салат, шпинат, зелёный лук, петрушка, крапива, плоды об­
лепихи, ряби н ы о б ы к н о в е н н о й , смородины, ш и п о в н и к а , абрикоса,
черники, ежевики, кры ж овника, тыквы, цветки календулы.
Флавоноиды — многочисленная группа растительных ф енольны х
соединений, основу химической структуры которых составляет с к е ­
лет, со сто ящ и й из двух бензольны х колец. Ф л аво н ои д ы содержатся
практически во всех растениях, многие обладают Р -ви там и н н о й а к ­
тивностью. В качестве сырья, содержащего ф лавонои ды , использу­
ют, например, плоды аронии черноплодной, листья и цветки астра­
гала с е р п о п л о д н о г о , траву ч е р е д ы , в о л о д у ш к и м н о г о ж и л ь ч а т о й ,
пастушьей сумки, хвоща полевого, суш еницы то п я н о й , цветки в а ­
силька синего, цветки и плоды боярыш ника.
Кумарины — производные орто-ги дрокси кори чной (кумариновой)
кислоты. О н и участвуют в регуляции роста растений, з ащ и щ аю т их
от избыточного солнечного облучения, вирусных заболеваний. Одна
из характерных особенностей кумаринов — антикоагулянтная ак ти в­
ность (особенно у дикумарола и скополатина). На основе дикумаро-
ла синтетическим путём получено много антикоагулянтов. Фуроку-
м а р и н ы о б л а д а ю т ф о т о с е н с и б и л и з и р у ю щ е й а к т и в н о с т ь ю , что
позволило создать препараты (аммифурин, псорален, бероксан), п р и ­
м ен я е м ы е п р и витилиго, п со р и азе, к ругови дн ой п леш и вости . Ряд
производных кумаринов обладает бактериостатическими, сп азм о л и ­
т и ч еским и (ф л о в ер и н , п р и м е н я е м ы й при спазмах п ер и ф е р и ч е ски х
сосоудов) и к о р о н ар о р ас ш и р я ю щ и м и свойствами, у куместрола и его
аналогов выявлена эстроген н ая активность. Наиболее изучено с л е ­
дующее сырьё, содержащее кумарины: трава д о н н и к а , плоды амми
б о л ь ш о й , п с о р а л е и к о с т я н к о в о й , п ас т е р н а к а п о с е в н о г о , м о р к о в и
дикой, корн еви щ а и корни вздутоплодника сибирского, листья с м о ­
к о вн и ц ы о бы кновенной.
 Лекарственные растения и клиническая фармакология 785

Антрацены (эмодины, хризофанол, реин, ф и с ц и о н ) ш ироко пред­

ставлены в растениях (коре круш ины, плодах жостера слабительно­
го, корнях ревеня, конского щавеля, листьях сенны, алоэ древовид­
ного, траве зверобоя, корневищ ах и корнях марены). Они оказывают
послабляющ ее действие.
Дубильные вещества (танниды) — высокомолекулярные соедине­
ния растительного происхождения, сп особны е осаждать белки, ал­
калоиды и обладающ ие вяжущ им действием. В растениях танниды
накапливаются в основном в подземных органах растений, коре, д р е ­
весине и в значительно меньших количествах — в листьях и плодах.
Л екарственн ы е растения, содержащие большое количество дуби ль­
ных веществ, применяют в качестве вяжущих, гемостатических, п ро ­
тивовоспалительных, антисептических, противодиарейных средств.
К ним относят галлы (патологические наросты на органах растений,
вызываемые вирусами, грибами, червями, бактериями, насекомыми),
листья скумпии, сумаха дубильного, ко рн еви щ а змеевика, бадана и
лапчатки, корневищ а и корни кровохлёбки, плоды и побеги ч е р н и ­
ки, соплодия ольхи, кору дуба. Препараты, содержащие танниды: та-
нальбин, танин, тансал, галаскорбин, дерматол и др.
Алкалоиды (позднелат. а1каН, акаИ — щёлочь, от арабск. акдаИ
растительная зола + греч. еШоз вид) — азотсодержащие органические
соединения природного, преимущ ественно растительного происхож­
дения, обладающие свойствами оснований и фармакологической ак­
тивностью (транквилизирующ ей, психостимулирующей, сосудосужи­
в а ю щ е й , с о с у д о р а с ш и р я ю щ е й и т.д.). И с т о ч н и к а м и а л к а л о и д о в ,
применяемых в медицине, служат листья красавки, белены и дурмана,
корневищ а скополии карн и оли йской , кубы ш ки жёлтой, трава крес­
товника плосколистного, термопсиса ланцетного, софоры толстоплод­
ной, чистотела, мачка жёлтого, маклейи, пассифлоры, барвинка м а­
лого, паслёна дольчатого, баранца обыкновенного, побеги анабазиса,
эфедры хвощевой, листья барбариса обыкновенного, клубни с к о р н я ­
ми стеф а н и и гладкой, корни раувольфии зм еи н о й , семена ч и ли б у ­
хи, плоды стручкового перца, к о р н е в и щ а с к о р н я м и ч ем ерицы и др.
П римеры алкалоидов, п рим еняем ы х в медицине.
• М ор ф и н — основной алкалоид мака снотворного (в России не во з­
делывают). И з лекарственного сырья получают м орф ин , о м н о п о н
(наркотические анальгетики), кодеин (угнетает кашлевой и ды ха­
тельный центры).
• Атропин содержится в растениях семейства паслёновых (красавке,
белене, скополии, дурмане), блокирует м-холинорецепторы.
786 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II ^ Глава 29

• Гиосциамин и с к о п о л ам и н , подобно атропину, содержатся в к р а ­

савке, белене, скополии, дурмане и блокируют м-холинорецепторы.
• К о ф еи н содержится в листьях чая, семенах кофе, орехах кола и о б ­
ладает психостим улирую щ им действием.
• Х инин вместе с х и нидином , ц и н хони н ом , цинходином, х и н и ци н ом ,
э п и х и н и н о м и другими алкалои дам и содержится в листьях, ст еб ­
лях и корнях хинного дерева, при м ен яю т для лечения и п р о ф и л а к ­
тики малярии. С тереоизомер хи н и на х инидин обладает антиарит-
мической активностью.
• К окаи н содержится в листьях растения кока, оказывает, в ч аст н о ­
сти, местноанестезирующ ее действие.
• Резерпин — производное индола, наряду с алкалоидами (аймалином,
серпен ти н о м и др.) выделен из корней вечнозеленого кустарника
раувольфии. Препараты резерпин и раунатин (сумма алкалоидов) п р и ­
меняют при артериальной гипертензии, аймалин — при аритмиях.
• С екури н и н содержится в побегах культивируемого кустарника се-
куринеги полукустарниковой, оказывает аналептическое действие.
• Берберин — производное изохинолина, содержится во многих рас­
тениях, в том числе в листьях и корнях барбариса обыкновенного.
Б ерберина бисульфат используют как желчегонное средство.
Жиры (жирные масла) состоят из ТГ вы соком ол еку л ярн ы х ж и р ­
ных кислот. Входящие в состав ТГ жирны е кислоты могут быть на­
с ы щ е н н ы м и и н ен ас ы щ е н н ы м и . Ж иросодерж ащ ие растения: ш о к о ­
ладное дерево, кокосовая и м ас л и ч н ая пальмы, лавр благородный,
оливковое дерево, з ем л я н о й орех, кунжут, кл ещ еви н а, чаульмугра,
хлопковое дерево и др.
Пигменты — к р а с я щ и е вещ ества растений, содержатся главным
образом в корнях, цветках, листьях, кожуре плодов. Растения, содер­
жащ ие пигменты (например, хна, сумах, клён, клевер, гранат), и з ­
давн а и с п о л ь з о в а л и с ь в н а р о д н о й м ед и ц и н е , о со б е н н о в качестве
д е з и н ф и ц и р у ю щ и х и ст и м у ли р у ю щ и х заж и вл ен и е средств. Л и стья
крапивы двудомной, например, содержат витамины С, К, В2, панто-
теновую кислоту, а также до 5% хлорофилла, в виде настоя их приме­
няют как витаминное средство, а также для повышения свёртываемо­
сти крови при различных кровотечениях, для повы ш ен и я содержания
в крови гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов.
Смолы — вещества растительного происхождения, сложного хи­
мического состава, близкие к э ф и р н ы м маслам, обычно н ераствори­
мые в воде, но растворимые в органических растворителях. Они не
 Лекарственные растения и клиническая фармакология 0 787

прогоркают, легко восплам еняю тся, обладают п р и ятн ы м запахом и

ф и т о н ц и д н ы м и свойствами. Смолы, пр и м ен яем ы е в фармации, под­
разделяют н а смолы, маслосмолы, или бальзамы, и камедесмолы. В
боыпом количестве смолы содержатся в сосне обы кновен н ой, реве­
не тангутском, зверобое п р о д ы р я в л ен н о м , имбире л екар ствен н ом ,
берёзе повислой, алоэ древовидном. В медицине смолы применяют
для п р и г о т о в л е н и я п л асты р ей , настоек. С м о л и с т ы е расти тельн ы е
вещества (ладан, мирра, канифоль) использовали в Египте для баль­
зам и ро ван и я трупов.
Минеральные вещества. Многие лечебные свойства растений обус­
ловлены содержащимися в них минеральными веществами, например
благоприятное действие при гипотиреозе и атеросклерозе лам и н ари и
я п о н с к о й — в ы с о к и м с о д е р ж а н и е м йода, к р о в о о с т а н а в л и в а ю щ и е
свойства лагохилуса опьяняю щ его — кальция, лечебный эф ф ект горца
птичьего (спорыш а) при лёгочных заболеваниях — кремния.

О собенности ф итотерапии

Совокупность БАВ и их конечный лечебный эффект. Известно, что

совокупность химически активных со единений в лекарственном р а­
стении не всегда позволяет с полной уверенностью прогнозировать
к он еч н ы й к л и н и ч ес к и й э ф ф е к т их п р и м е н е н и я . Так, терпеноиды,
ф л а в о н о и д ы и другие х и м и ч е с к и е с о е д и н е н и я рас тен и я обладают
м ногочисленны м и лечебными действиями (мочегонным, анальгети-
чески м , а н т и о к с и д а н т н ы м , к о р о н а р о р а с ш и р я ю щ и м , ж елч егон н ы м
и др.), поэтому при п р и м е н е н и и препарата, содержащего растения
или л е к а р с т в е н н ы й сбор с л о ж н о п редсказать к о н е ч н ы й л еч еб н ы й
эффект.
Характер лечебного эф ф екта в зависимости от сырья
(органа растения)
В корнях солодки голой содержится до 23% глицирризина (кали е­
вой и кальциевой солей гл ицирризиновой кислоты), флавоноиды и
другие химические вещества. Глицирризин стимулирует активность
реснитчатого эп и тели я трахеи и бронхов, стимулирует секр ец и ю и
применяется при заболеваниях верхних дыхательных путей. П о м и м о
этого, экстракты корня, содержащие флавоноиды (например, ликви-
ритозид), оказывают спазмолитическое действие и используются при
заболеваниях ЖКТ. Противовоспалительные свойства корня солодки
обусловлены г л и ц и рр и зи н о вой кислотой и проявляю тся в ослабле­
788 Ф- Клиническая фармакология Часть II -О* Глава 29

нии реакций, вызванных гистамином, серотонином и брадикинином .

В надземной части растения глицирризиновая кислота отсутствует, а
содержащ иеся дубильные вещества, с а п о н и н ы , ф л ав о нои д ы не о б ­
ладают лечеб ны м и свойствами, присущ ими корню растения, п о это ­
му препараты этой части растения не при м ен яю т в медицине.
В л и сть я х мяты п ер еч н о й м а к с и м а л ь н о е с о д ер ж а н и е э ф и р н о г о
масла обнаруживают в начале и середине цветения, затем оно умень­
шается. И зменяется и состав мятного масла — ментол в начале лета
находится п р еимущ ественно в свободном состоянии, а к осени п о ­
степенно образует сложные эф ир ы , и ко н центрация его снижается.
Листья брусники о б ы к н о в ен н о й содержат до 9% арбутина, орга­
н и ч еск и е ки с л о т ы , ф л а в о н о и д ы и другие вещ ества, п р и м е н я ю т с я
преимущ ественно при заболеваниях почек и мочевого пузыря. В я г о ­
дах брусники преобладают аскорби н овая кислота, глюкоза, дубиль­
ные вещества, к ар от и н , о р г ан и ч еск и е ки сл оты , их назначают, как
правило, в качестве витаминного, вяжущего, мочегонного средства.
Настой листьев п одорож н ика большого повышает активность р ес­
н и чек мерцательного эп и тели я бронхов, повыш ает секрецию слизи
и оказывает отхаркивающее действие. С емена подорож ника разбуха­
ют в ки ш еч н и к е и действуют как слабительное средство.
В листьях болиголова пятнистого содержится до 0,1% алкалоидов,
до 0,02% эф и р н о го масла, ко ф е й н а я кислота, в цветках — преи м ущ е­
ственно кверцетин и кемпферол, в плодах — до 2% алкалоидов, в том
числе к о н и и н (ядовитое вещество). П оэтому в народной м ед и ц ин е
сок растения использовали при эпилепсии, коклю ш е и мигрени, н а ­
стой травы — при отёках и желтухе, экстракт травы — для п р о м ы в а ­
ния язв и ран, свежую траву прикладывали к зобу.
Семена п икульника обы кновенного содержат до 50% жирного м а с ­
ла (ядовитого вещества, и спользуемого иногда для п ри гото вл ен и я
олифы). Трава п и ку льн и ка содержит са п о н и н ы и соли салициловой
кислоты, её п ри м ен я ю т как отхаркивающее средство.
Цветы ку вш и н ки белой содержат эф и рн ы е масла и применяются
в качестве седати вн ого, с н о тв о р н о го , болеутоляю щ его средства, а
корневищ а и корни, содержащие много смолистых, горьких веществ
и алкалоиды , использую т п р еи м у щ ест вен н о при л еч ен и и в о с п а л и ­
тельных процессов кожи в качестве отвлекающего средства.
В х и н н о м дереве алкалоиды н акап ли ваю тся преи м ущ ествен н о в
коре, в н ап ер с тя н к е сердечные гликозиды определяю т в о сн о вн о м
в листьях, а в фенхеле о б ы к н о в е н н о м э ф и р н о е масло содержится в
плодах.
 Лекарственные растения и клиническая фармакология ❖ 789

Зависимость лечебного эф ф ект препарата

от способа приготовления сырья
Э ф и р н ы е экстракты солодки голой задерживают рост СапйШа а1-
Ысат и М1сго$рогит Шпозит сильнее, чем спиртовые, при этом э к с т ­
ракт э ф ф е к т и в н е е наиболее акти вн о й ф р а к ц и и ф ен олов, в нём с о ­
держащ ихся.
Настой, экстракт или сироп из сушёных ягод черники о б ы к н о в ен ­
ной оказы вает вяжущее, ан ти с еп ти ч еск ое , п р о ти во д и ар ей н о е д е й ­
ствия, что связано с наличием в них пектиновых, дубильных веществ,
антоцианов, катехинов, органических кислот и других, и использу­
ется при энтеритах и колитах. Употребление же свежих ягод ч е р н и ­
ки, осо б ен н о с м олоком и сахаром, приводит к слабительному э ф ­
фекту, что связано с действием сахаров (до 9,4%), органических кислот
(до 7%) и рядом других химических веществ.
Ежевика сизая содержит большое количество БАВ: до 10% глю ко­
зы, фруктозы, пектозы, лимонную , яблочную, винную, салициловую
кислоты, витам ины А, группы В, С, дубильные вещества, каротин,
соли калия, меди, марганца, причём в листьях растения преобладают
д убильны е вещ ества (до 14%) и ф л а в о н о и д ы , в семенах — до 22%
ж и р н о г о масла. П оэтом у сп особы лечебного п р и м е н е н и я растения
различаются. Н априм ер, спелые плоды оказывают слабое слабитель­
ное действие, незрелые — закрепляющее. Чай из плодов р еко м ен до ­
ван при климактерических неврозах в качестве седативного средства.
Настой из листьев вызывает преимущественно потогонный эффект,
а отвар (1:10) — кровоостанавливаю щ ий и вяжущий, а отвар корня в
народной медицине используют как мочегонное средство.
Л ечебный эф ф ект петрушки кудрявой зависит от способа п р и го ­
товления. Так, э ф и р н о е масло, получаемое п ер его н кой с во д ян ы м
паром из семян петрушки, а также семена используют как мо ч его н ­
ное и спазмолитическое средство. С о к из свежих листьев и корней
оказывает обезболивающее действие (можно применять при местном
лечении дерматитов), мазь из семян — и н сектицидное действие ( п р и ­
м ен я ю т в н ар од н о й м е д и ц и н е при головных вшах). И зм ел ь ч ён н ы е
семена втирают в кожу головы при облысении, а свежие или суш е­
ные листья или кореш ки устраняют н еп р и я тн ы й запах изо рта.
О сн о вной лечебный э ф ф ек т лекарственного растительного сырья
может отличаться по силе от выделенного из него компонента. Н а ­
пример, мята перечная содержит э ф и р н о е (мятное) масло, в состав
которого входят ментол (до 60%), танины , горечи, сапонины , флаво-
7 9 0 5>- Клиническая фармакология Часть II -О- Глава 29

ноиды и др. Одно из основных действий мяты и содержащегося в ней

эф ирного масла — холеретическое, однако выделенный в чистом виде
ментол оказывает более слабое действие (вызывает п р еим ущ ествен­
но м е с т н о а н е с т е з и р у ю щ и й э ф ф е к т ). Бол ее м о щ н ы й ж е л ч е г о н н ы й
эф ф ек т растения обусловлен наличием в его составе других БАВ (н а ­
пример, флавоноидов, горечей).
Авран л екарствен н ы й содержит гликозиды (грациозид, грациолин,
грациотоксин), алкалоиды, с а п о н и н ы , органические кислоты, ж и р ­
ное масло. Грациотоксин обусловливает мочегонное и кард и отон и -
ческое действия, а грациолин — слабительное.
Лечебный эффект комбинации нескольких растений не является ал ­
гебраической суммой э ф ф е к т о в каждого из к ом п о н ен то в в связи с
возмож ным их антагонизмом или синергизмом. Например, при с о ­
вместном п р и м ен ен и и р о м аш ки аптечной, календулы лекарственной,
ты с я ч е л и с т н и к а о б ы к н о в е н н о г о усиливаются п р о ти во во с п ал и т ел ь ­
ный, сп азм оли ти чески й , р ан о заж и в л я ю щ и й эф ф ект ы , так как п р о ­
т и в о в о сп ал и тел ь н о е д е й ств и е обусловлено азуленом, хамазуленом
ромаш ки, флавонои дам и календулы, э ф и р н ы м и маслами т ы с я ч е л и ­
стника, с п азм о л и ти ч еск и й — п о тен ц и р о в а н и ем действий а п и ген и -
на, а п и и н а и других вещ еств р о м а ш к и , э ф и р н ы х масел календулы
и ты с я ч е л и с т н и к а , р а н о з а ж и в л я ю щ и й связан с со ч етан н ы м д е й с т ­
вием азулена ром аш ки , проазулена, витаминов и других веществ т ы ­
сячели стн и ка.
П ри к о м б и н а ц и и в сборе мяты перечной и мелиссы л ек ар с тв ен ­
ной в значительной мере усиливается седативное действие, что обус­
л о в л е н о п о т е н ц и р о в а н и е м де й стви я к о м п о н е н т о в э ф и р н о г о масла
цитралем, цитронеллалем, гераниолом и другими веществами, содер­
ж ащ и м и ся в мелиссе.
Для усиления м оч его н н о го и п роти вовосп алительн ого действий
полевой хвощ (содержит ф лавоноиды ) при м ен яю т вместе с т о л о к н я н ­
кой о б ы к н о в ен н о й (арбутин и метиларбутин расщепляются при гид­
ролизе с образованием гидрохинона и метилгидрохинона).
Сочетание сырья растений не всегда целесообразно. Так, н а п р и ­
мер, листья нап ерстян ки пурпурной, цветки и трава л ан ды ш а м а й с ­
кого, трава ж е л т у ш н и к а л е в к о й н о г о , с о д ер ж а щ и е сер деч н ы е г л и ­
к озид ы , н е с о в м е с т и м ы с л е к а р с т в е н н ы м сырьём , со д ерж ащ и м д у ­
б и л ь н ы е ве щ е с тв а , н а п р и м е р ц в ет к ам и т м и н а п е с ч а н о г о , т р а в о й
зверобоя п роды рявлен н ого, ли стьям и ш алфея лекарственного, т р а ­
вой пустырника п я тилопастного в связи с образованием неактивных
комплексов.
 Лекарственные растения и клиническая фармакология ^ 791

Народные и научные способы применения растительного сырья.

Б о л ьш и нство галеновых препаратов из лекарственного растительно­
го сырья нетоксичны (или малотоксичны ), поэтому они рек ом ен до ­
ваны для безрецептурного отпуска и наш ли ш ирокое применение для
профилактического лечения. Однако существует множество исп оль­
зуемых в м ед и ц и н е (в том числе н ар од но й ) растен и й , содержащих
сильнодействующие или ядовитые вещества. При этом сила действия
растительного сырья или его ядовитость зависит от многих ф а к т о ­
ров, в том числе дозы, способа приготовления, правильности хране­
ния сырья. Так, из листьев барвинка розового получены цитостатики
винбластин и винкристин. Трава д о н н и к а лекарственного содержит
значительное количество кумаринов, препятствующих свёртыванию
крови. Растение ш ироко п р именяю т в народной медицине, дозу и курс
лечения подбирают эмпирически. Содержание ди кум ари на резко воз­
растает в траве растения л и ш ь при длительном и неправильном хра­
нении. Л ю ти к едкий содержит ядовитое вещество (протоанемонин),
однако водный настой свежих растений в народной медицине в м а ­
лых дозах рекомендован при болях в животе и головных болях, отвар
травы — при подагре, ревматизме, кожных заболеваниях в качестве
наружного средства. Очиток едкий содержит алкалоиды, в том числе
сильнодействующий седамин, и применялся в виде настоя в народной
м ед и ц и н е как слабительное, мочегонное, рвотное средство (я д о в и ­
тые компоненты в значительной степени разлагаются при приготов­
л ен и и настоя). К о п ы тен ь европейский содержит в корнях ядовитое
вещество азарон, однако водный настой листьев в народной м ед и ц и ­
не использовали как противолихорадочное, мочегонное, противогли­
стное и п роти воалкогольное средство. Из паслёна сладко-горького
вы делены ядови ты е вещ ества (гл ю к оал кал о и д со л ан и н и гликозид
дулькамарин), оказываю щ ие атропи н оп одобн ое действие. Отвар ягод
паслёна в народной м ед и ц ин е п р и м ен я л и при эп и леп си и , присту­
пах головной боли, а отвар цветков — при лёгочных и острых р е с п и ­
раторны х заболеваниях.
Несомненно, безопасность применения растений, содержащих я до­
виты е и с и л ь н о д е й с т в у ю щ и е вещ ества, обу сло влен а э м п и р и ч е с к и
подобранной дозой препарата, способом приготовления (преимущ е­
ственно термическим, способствующим инактивации ядовитых ко м ­
понентов), выбором наиболее безопасного органа растения, а также
способом его заготовки. Н априм ер, прострел ш иро ко ц ветн ы й содер­
жит токсическое вещество анемонин, вызывающее воспаление кожи
и слизистых оболочек, но при сушке травы и корней оно разрушается.
792 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 29

Т о к си ч н о сть л о м о н о с а в и н о г р а д н о л и с т н о г о та кж е с н и ж а етс я при

высуш ивании (разрушается ядовитое вещество протоанемонин).
Фармакокинетика БАВ растений, обладающих л еч еб ны м и с в о й ­
ствами, до ко н ц а не изучена. О сн овная часть этих веществ всасы ва­
ется в верхних отделах то н ко й киш ки. П оэтому от скорости эвакуа­
ц и и с о д е р ж и м о г о ж е л у д к а з а в и с я т в р е м я н а ч а л а д е й с т в и я и его
и н тен си в н ос ть . При с н и ж е н и и к и с л о тн о ст и содерж им ого желудка
у м ен ьш ается в сасы вани е к у м а р и н о в , сердечных гликозидов, с а л и ­
цилатов. Н а скор о сть в с а с ы в а н и я акти вн ы х вещ еств в к и ш е ч н и к е
могут су щ ест вен н о влиять л е к а р с т в е н н ы е р ас тен и я , зам е д л я ю щ и е
(например, белладонна о бы кн о в ен н ая , белена чёрная) или стим ули ­
р ую щ ие (н а п р и м е р , к р у ш и н а ол ьх о в и д н ая , ж о стер сл а б и т е л ь н ы й ,
кассия остролистная) перистальтику киш ечника.
Всасывание многих лекарственных веществ зависит от ак т и в н о с­
ти ферментов и состоян ия транспортны х систем мембран эпителия
киш ечника. Н ап ри м ер, слизь, вы деляю щ аяся из семян льна п о сев ­
ного, покры вая слизистую оболочку тонкой ки ш к и, может нарушать
всасывание других растительных препаратов.
БАВ связываю тся с белками крови. От степени связывания и с к о ­
рости последующего высвобож дения вещества зависят время р азви ­
тия и длительность лечебного эффекта. Так, строфантин н езн ачи тель­
но (2% дозы) связывается с белками, поэтому оказывает быстрое и
к р а т к о в р е м е н н о е де й стви е , а д и г и т о к с и н п р а к т и ч е с к и п о л н о с т ь ю
(более 90%) связывается с белками, поэтому оказы вает длительное
действие. Следовательно, если в комплексе БАВ один ко м п о н ен т луч­
ше других связы вается с белками, это отражается на ф а р м а к о л о г и ­
ческой активности фитопрепарата. А налогичны м образом на о со б ен ­
н ость д е й с т в и я п р е п а р а т а вл и яет р а з л и ч и е в ск о р о с ти вы в е д е н и я
разных ко м п о н ен тов. Н ап ри м ер, лечебное действие ф л ав о н о и д н ы х
соединений, содержащихся, например, в солодке голой и уральской,
ноготках лекарственных, обусловлено не только строением м ол еку­
лы исходного вещества, но и продуктами её метаболизма, и м е ю щ и ­
ми различную активность.
Распределение БАВ лекарственных растений в значительной сте­
пени мож ет зави сеть от с о с т о я н и я гем о д и н а м и к и . Н а п р и м е р , при
сердечной недостаточности уменьш ается кровоснабж ение печени и
почек, что мож ет обусловить кум уляц ию веществ в организм е или
существенно изменить их активность.
Различия во времени развития максимального эффекта каждого из
компонентов комплекса БАВ растения. П р актически невозмож но д о ­
 Лекарственные растения и клиническая фармакология ^ 793

стичь одновременного развития максимального действия всех хи м и ­

чески разнородных БАВ, содержащихся в растении (алкалоидов, гли-
козидов, флавоноидов, эф ирн ы х масел, горечей, ферментов, ви там и ­
н о в и д р .) , т а к к а к в р е м я р а з в и т и я э ф ф е к т а з а в и с и т от м н о г и х
факторов, в том числе растворимости в воде или жирах, ф у н к ц и о ­
нального состояния ЖКТ, механизма действия.
Взаимодействие отдельных компонентов биологически активного
комплекса растения. К ак правило, одни БАВ в той или иной степени
влияю т на р езо рбц и ю , транспорт, м етаб о ли зм , э к с к р е ц и ю других.
Н априм ер, н ен ас ы щ е н н ы е ж и рн ы е кислоты (линолевая, л и н о л ен о -
вая, арахидоновая) содержат большое количество двойных связей и
не синтезируются в организме. Их необходимо вводить в рацион п и ­
тания как незаменимые компоненты пищи. Например, действие не­
н асы щ енны х жирных кислот, являю щ ихся незаменимыми к о м п о н е н ­
тами п и щ и (в сливочном масле их содержание 4%, в подсолнечном
масле — 56%, в оливковом — 15%, в хлопковом — 50%, в кукурузном
— 49%), может существенно усиливаться при добавлении лекарствен­
ных растений, содержащих аскорбиновую кислоту (ш и п о в н и к а к о ­
р и ч н о го ), ви та м и н Е (д евяси л а вы сокого, л и м о н н и к а ки тайск ого ,
р яби н ы черноплодной).
Сопутствую щ ие вещ ества растения. С о п у т с т в у ю щ и е вещ ества
(пектины, крахмал, органические кислоты, слизи, красители, са п о ­
н ины , неорганические соли, м и кроэлем ен ты и др.) могут влиять на
кинетику некоторых основных БАВ. Н априм ер, сапонины в водных
вытяжках из наперстянки улучшают и ускоряют всасывание сердеч­
ных гликозидов.
П Ш 01И Ш 1

Т А Б Л И Ц А 1. С уб стр аты , и н ги б и т о р ы
и и н д у к то р ы и з о ф е р м е н т о в ц и т о х р о м а Р 450
Метаболизиру- Ингибируемый Индуцируемый
МНН, группа ЛС ющий изофер­ изофермент изофермент
мент цитохрома цитохрома цитохрома
Р450 Р450 Р450
1 2 3 4
Азитромицин СУРЗА4 — —

Алколоиды спорыньи СУРЗА4 —

Алпразолам СУРЗА4 — —

Амиодарон СУРЗА4 СУР2С9, СУР2Э6 —

Амитриптилин СУР1А2, СУР2С9, — —

СУР2Э6, СУРЗА4
Амлодипин СУРЗА4 — —

Амфетамин СУР2Э6 — —

Анастрозол СУРЗА4 СУР1А2, СУР2С9, —

СУРЗА4
Аторвастатин СУРЗА4 — —

Бисопролол СУР2Э6 — —

Буспирон СУРЗА4 — —

Бусульфан СУРЗА4 — —

Вальпроевая кислота СУР2С19 — —

Верапамил СУР1А2, СУРЗА4 — —

Винбластин СУРЗА4, СУРЗА5 — —

Винкристин СУРЗА4, СУРЗА5 — —

Галоперидол СУР1А2, СУР2Э6, СУР2Э6 —

СУРЗА4
Галотан СУР2Е1 — —
 Таблица 1. Субстраты, ингибиторы и индукторы ... ❖ 795

П родолж ение табл. 1

1 2 3 4
Гексобарбитал СУР2С19, СУР2С9 — —

Гидрокортизон СУР2Э6, СУРЗА4 — —

Глибутид СУРЗА4 — —

Глимепирид СУР2С9 — —

Гранисетрон СУРЗА4 — —

Дапсон СУР2С9, СУРЗА4 — —

Дексаметазон СУРЗА4 — СУРЗА4

Декстрометорфан СУР2Э6, СУРЗА4 — —

Диазепам СУР1А2, СУР2С19, — —

СУР2С8, СУРЗА4
Д иклоф ен ак СУР2С8, СУР2С9 СУР2С9 —

Дилтиазем СУРЗА4 СУР1А2, СУРЗА4 —

Доксорубицин СУРЗА4 — —

Донепезил СУР2Э6 — —

Зафирлукаст СУР2С9 СУР2С9, СУРЗА4 —

Зилеутон СУР1А2,СУР2С9, СУРЗА4 —

СУРЗА4
Золмитриптан СУР1А2 — —

Ибупрофен СУР2С9 — —

И зониазид СУР2Е1 — —

Изофлуран СУР2Е1 — —

И мипрамин СУР1А2, СУР2С19,

СУР2С9, СУР2Э6,
СУРЗА4
Индинавир СУР2Э6, СУРЗА4 СУРЗА4, —

И ндометацин СУР2С9 — —
Исрадипин СУРЗА4 — —

Итраконазол СУРЗА4 — —

Карбамазепин СУРЗА4 — СУРЗА4

Карведилол СУР2С9, СУР2Б6 — —

Кетоконазол СУРЗА4 СУРЗА4, СУРЗА5 —

Кларитромицин СУРЗА4 СУР1А2, СУРЗА4 —

796 Клиническая фармакология ^ П риложение

Продолжение табл. 1
1 2 3 4
Клиндамицин СУРЗА4 —
Клозапин СУР1А 2,СУР206 —
К ломипрамин СУР1А2, СУР2С19, СУР2Э6 —
СУР2Э6, СУРЗА4
Клоназепам СУРЗА4 —
Кодеин СУР2Э6, СУРЗА4 —
Кокаин СУРЗА4 —
Кортизол СУРЗА4, СУРЗА5 —
Кофеин СУР1А2 —
Лансопразол СУР2С19, СУРЗА4 —
Лидокаин СУРЗА4 —
Ловастатин СУРЗА4, СУРЗА5 —
Лозартан СУРЗА4, СУР2С9 —
Лоратадин СУРЗА4 —
Мапротилин СУР2Э6 —
Мексилетин СУР2Э6 СУР1А2 —
Метопролол СУР2Э6 —
Мидазолам СУРЗА4, СУРЗА5 —
Миконазол СУРЗА4 СУРЗА4, СУРЗА5 —
Миртазапин СУР1А2, СУРЗА5 —
М орфин СУР2Э6 —
Н апроксен СУР1А2, СУР2С18 —
Н елфинавир СУРЗА4 СУР»ЗА4 —
Н икотин 2А6 СУР1А2
Нимодипин СУРЗА4 —
Н итрендипин СУРЗА4 —
Нифедипин СУРЗА4, СУРЗА5 —
Оланзапин СУР1А2 —
Омепразол СУР2С18, с у р :»С19, СУР1А2
СУР2С19, с у р ’ЗА4
СУР2С8
+
 Таблица 1. Субстраты, ингибиторы и индукторы ... ❖ 797

П родолж ение табл. 1

1 2 3 4
Ондансетрон СУР1А2, СУР2Э6, —

СУР2Е1, СУРЗА4
Паклитаксел СУРЗА4 —

Парацетамол СУР1А2, СУР2Е1 —

Пароксетин СУР206 СУР206, СУРЗА4 —

П ироксикам СУР2С18, СУР2С9 — —

Правастатин СУРЗА4 —

Преднизон СУРЗА4 — —

Прогестерон СУРЗА4 — —

Прогуанил СУР2С18, —
—

СУР2С19
П ропафенон СУР1А2, СУР2Э, СУР206
СУРЗА4
Пропранолол СУР1А2, СУР2С18, — —

СУР2С19, СУР2Э6
Ретиноиды СУР1А2, СУР2С8, — —

СУРЗА4
Рисперидон СУР2Э6 — —

Ритонавир СУР1А2, СУР2А6, СУР1А2, СУР2С9, СУР1А2

СУР2С19, СУР2С9, СУР2С19,
СУР2Э6, СУР2Е1, СУР206,
СУРЗА4 СУРЗА4
Рифабутин СУРЗА4 — СУРЗА4
Рифампин СУРЗА4 СУР1А2,
СУРЗА4,
СУРЗА5
Саквинавир СУРЗА4 СУРЗА4 —

Салметерол СУРЗА4 — —

Селегилин СУР206 — —

Сертралин СУР2Э6, СУРЗА4 СУР206 —

Силденафил СУР2С9, СУРЗА4 — —

Симвастатин СУРЗА4 — —
798 Клиническая фармакология «О* П риложение

Продолжение табл. 1

1 2 3 4

Тамоксиф ен СУР1А2, СУРЗА4 — —

Темазепам СУРЗА4 — —

Теофиллин СУР1А2, СУР2Е1, — —

СУРЗА4
Тестостерон СУРЗА4, СУРЗА5 — —

Тимолол С У Р 2Э 6 — —

Тиоридазин С У Р 2Э 6 СУР206 —

Толбутамид СУР2С8, СУР2С9 СУР2С19 —

Трамадол С У Р 2Э 6 — —

Триазолам СУРЗА4, СУРЗА5 — —

Ф ексоф енадин СУРЗА4 — —

Ф ел од ипин СУРЗА4 — —

Ф енацетин СУР1А2 — —

Ф е н и то и н СУР2С19, СУР1А2,
СУР2С9 — СУРЗА4,
СУРЗА5
Ф ентанил СУРЗА4 — —

Ф инастерид СУРЗА4 — —

Ф л увоксам ин С У Р 2Э 6 СУР1А2, СУР2С9,

СУР2С19,
СУР2Э6, СУРЗА4
Ф луконазол СУРЗА4 СУР2С9, СУРЗА4, —

Ф л уоксетин С У Р 2Э 6 С УР2Э 6, СУРЗА4 —

Флутамид СУРЗА4 — —

Ф то рхи н ол о ны — СУР1А2 —

Хинидин СУРЗА4 С У Р 2 0 6 , СУРЗА4 —

Хинин СУРЗА4 — —

Х лорпром азин С У Р 2Э 6, — —
СУРЗА4
Циклоспорин СУРЗА4 — —

Циклофосфамид СУР2В6, СУРЗА4 — —

 Таблица 1. Субстраты, ингибиторы и индукторы ... ^ 799

Окончание табл. 1
1 2 3 4

Ц им етидин СУРЗА4 СУР1А2, СУР2С9, —

СУР2Э 6, СУРЗА4
Энфлуран СУР2Е1 — —

Э р итро м иц и н СУРЗА4 СУР1А2, СУРЗА4 —

Эстрадиол СУР1А2, СУРЗА4 — —

Э строгены СУРЗА5 — —

Этанол СУР2Е1 — СУР2Е1

Э тинилэстрадиол СУРЗА5 — —

Э топозид СУРЗА4 — —

Э тосуксим ид СУРЗА4 — —
 800
ТАБЛИЦА 2. Взаимодействие лекарственных средств
Совместно Тип и уровень Механизм Результат

<0- Клиническая
ЛС применяемое Л С взаимодействия взаимодействия взаимодействия

1 2 3 4 5

I. Агонисты цен­ Индометацин и его ана­ Фармакодинамическое, Снижение синтеза сосу­ Уменьш ение ги п о те н зи в ­
тральных а,-ад- логи система регуляции А Д д о р а с ш и р я ю щ и х про- ного эффекта
ренорецепторов стагландинов
и имидазолино- Производные пиразоло- То же Задержка № + и воды То же

фармакология
вых рецепторов на (фенилбутазон и др.)
(клонидин,
гуанфацин, Глюкокортикоиды То же То же То же
метилдопа, Нейролептики То же Центральное а 2-адрено- Увеличение гипотензивно­
моксонидин стимулирующее действие го эффекта и риска разви­
И др.) и влияние на имидазоли- тия ортостатической гипо­
новые рецепторы усили­ тензии
вается адреноблокирую-

<0- П р и л о ж е н и е
щим действием
Тиазидные салуретики То же П о в ы ш е н и е экскреции Усиление гипотензивного
№ +, К + и воды эффекта
Этиловый спирт Фармакодинамическое, Суммация эффектов Усиление седативного дей­
угнетение Ц Н С ствия
Л С, угнетающие Ц Н С То же Аддитивность и сумма­ Усиление угнетающего дей­
(антидепрессанты, кро­ ция центрального дей­ ствия на Ц Н С
ме селективных ингиби­ ствия антигипертензив-
торов М А О , блокаторы ных средств
ги ста м и н о в ы х ^ - р е ­
цепторов, барбитураты,
бензодиазепины, с н о т­
ворные, транквилизато­
ры, нейролептики и др.)
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Йохимбин Фармакодинамическое, Антагонистическое вли­ Уменьш ение ги по тензи в­
система регуляции АД яние на а-адренорецеп- ного эффекта
торы

Таблица
Метилдопа И м ипрам ин То же Аддитивное взаимодей­ Усиление гипотензивного
ствие вследствие допол­ эффекта и увеличение рис­
нительного а-адрено- ка развития ортостатичес­
блокирующего действия кой гипотензии

2. Взаимодействие
Клонидин, Ингибиторы М А О То же Ослабление действия Возможность развития ги­
гуанфацин, вследствие повы ш ени я пертонического криза
моксонидин содержания катехол­
аминов в синаптической
щели и чувствительности
рецепторов к ним

р-Адреноблокаторы Фармакодинамическое, Суммация эффектов Усиление гипотензивного,

Ц Н С (вазомоторные стимуляции постсинап- о тр и ц ате л ь н о го х р о н о -,

центры) тических а 2-адреноре-
цепторов тормозных
структур головного моз­
га и фармакодинамичес-
ких эффектов р-адрено-
блокаторов
лекарственных
ино- и дромотропного дей­
ствий, что опасно при бра-
д икар д ии и н а р уш е н и я х
проводимости и ритма сер­
дца. Тяжёлые проявления
синдрома отмены, поэтому
необходима постепенная

средств
отмена препарата в течение
недели

Гуанфацин Фенобарбитал Ф армакокинетическое, Увеличение клиренса гу- Уменьш ение ги по тензи в­

Ф
метаболизм анф ацина (и н д у к ц и я ного эффекта, особое вни­
микросомального оки с­ мание при отмене ф ено­

801
ления в печени) барбитала у больных Х П Н
 802
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

Ф Клиническая
Метилдопа Леводопа Фармакодинамическое, Уменьшение тормозного Уменьш ение гипотензив­
Ц Н С (система регуля­ вл ияния сосуд од ви га­ ного действия метилдопы,
ции АД ) тельного центра продол­ ослабление побочных эф­
говатого мозга на тонус со­ фектов леводопы
судов, повышение О П С С
вследствие стим уляции
дофамином а- и р-адре-

фармакология
норецепторов
Сердечные гликозиды Фармакокинетическое, Уменьшение почечной Кумуляция сердечных гли­
выведение (?). экскреции сердечных козидов
Фармакодинамическое, гликозидов, а также
электролитны й баланс некоторое уменьшение
(?) концентраций в крови
калия и магния (?)

Ф
Средства для наркоза Фармакодинамическое, Антигипертензивный Опасность развития арте­

П риложение
функциональная систе­ эффект метилдопы уси­ риальной гипотензии
ма регуляции АД ливается блокадой си м ­
патических ганглиев
Непрямые Физико-химическое, Антагонизм Уменьшение гипотензив­
антикоагулянты Ж КТ ного действия

Препараты лития Фармакодинамическое, Возможно уменьшение со­ Интоксикация препарата­

электролитны й баланс держания внутриклеточ­ ми лития
(?) ного натрия в нейронах
Ингибиторы М А О Фармакодинамическое, Метилдопа повышает Возможность развития ги­
Ц Н С (сосудодвигатель­ чувствительность к кате­ пертонического криза
ный центр) холаминам, накапливаю­
щимся в Ц Н С вследствие
ингибирования М А О
*УС

Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
II. Ганглио­ Индометацин и его ана­ Фармакодинамическое, Уменьшение синтеза со­ Уменьш ение гипотензив­
блокаторы логи система регуляции А Д судорасш иряю щ их про- ного эффекта
стагландинов

Таблица
Производные пиразоло- То же Задержка № + и воды То же
на (фенилбутазон и др.)
Глюкокортикоиды То же Задержка Ыа+ и воды То же

2. Взаимодействие
Тиазидные диуретики То же Задержка Ыа+, К + и воды Усиление гипотензивного
эффекта
Адреномиметики Фармакодинамическое, А н тагон и зм вследствие Увеличение силы и часто­
а - и р-адренорецепторы стим ул яц ии ад р ен о ре ­ ты сердечных сокращений,
цепторов С С С (сужение повышение АД
сосудов органов б р ю ш ­
ной полости, кожи и, в
меньшей степени, с к е ­
летных мышц)

лекарственных
Антигистаминные, нар­ Фармакодинамическое, Синергизм Усиление гипотензивного
котические, снотворные система регуляции АД эффекта
средства, нейролепти­ (Ц Н С , периферические
ки, трициклические сосуды)
антидепрессанты, мест­
ные анестетики

средств
Антихолинэстеразные Фармакодинамическое, Антагонизм: блокада М ож но применять при пе­
средства холинорецепторы н-холинорецепторов редозировке ганглиобло-
вегетативных ганглиев каторов для ослабления
ослабляется не прям ы м блокады парасимпатичес­

Ф
холиномиметическим ких ганглиев. Однонаправ­
действием ленное действие на АД

803
(снижение)
 804
Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5

Ф Клиническая
н-Холиномиметики То же Антагонизм : блокада н- То же
холинорецепторов веге­
тативных ганглиев ослаб­
ляется прямым холиноми-
метическим действием
Другие гипотензивные Фармакодинамическое, Суммация эффектов Усиление гипотензивного
препараты система регуляции АД эффекта

фармакология
I I I . а-Адрено- Бензогексоний, дибазол, Фармакодинамическое, Суммация эффекта — Усиление гипотензивного
блокаторы гуанетидин, папаверин система регуляции А Д снижения тонуса гладких эффекта
(фентоламин, (сосуды) мы ш ц сосудов
празозин,
а-Адреномиметики, ан- То же Взаимное ослабление эф­ Уменьшение гипотензив­
доксазозин,
гиотензинамид фектов вследствие разно­ ного эффекта
теразозин,
направленного действия
тамсулозин

Ф П риложение
на тонус Г М К сосудов
и др.)
Блокаторы кальциевых Фармакодинамическое, Суммация эффекта Усиление гипотензивного
каналов система регуляции АД эффекта, увеличение рис­
ка развития ортостатичес­
кой гипотензии

Празозин, Р -Ад рен обл о катор ы Фармакодинамическое. Суммация антигипертен- Усиление гипотензивного
теразозин сосуды, синусовый узел зивных эффектов вслед­ действия, устранение реф­
ствие уменьшения О П С С , ле кто рн ой тахи кард и и ,
пред- и постнагрузки, ми­ увеличение опасности раз­
нутного объёма. А н таго­ вития эффекта первой дозы
нистическое действие на
ЧСС

IV. Р-Адрено- Верапамил, дилтиазем Фармакодинамическое, Аддитивное угнетающее Брадикардия, наруш ение
блокаторы синусовы й и А В -узл ы , действие на синусовый и АВ-проводимости, асисто-
 \ 1р~Элжг, 1и 1 Л ~.бЛ. 2

1 2 3 4 5
(селективны е и сосуды АВ-узлы; снижение тону­ лия (при в/в введении ве-
неселективные) 1 са периферических арте­ рапамила), сердечная не­
1
рий и О П С С достаточность, чрезмерное

Таблица
снижение АД

Ам иодарон, антиари т- Фармакодинамическое, Аддитивное угнетающее Брадикардия, наруш ение

мические препараты синусовый и АВ-узлы действие АВ-проводимости, сердеч­
I класса ная недостаточность

2. Взаимодействие
Эпинефрин Фармакодинамическое, Антагонистическое дей­ П о в ы ш е н и е А Д , вер оят­
сосуды ствие на р-адренорецеп- ность развития инсульта
торы, стимуляция а-ад -
ренорецепторов

Инсулин, пероральные Фармакодинамическое, Усиление эффекта Гипогликемия

гипогликемические углеводный обмен

лекарственных
препараты

Тиазидные диуретики Фармакодинамическое, Аддитивное гипотензив­ Усиление гипотензивного

система регуляции АД, ное действие вследствие действия, ослабление на­
липидный обмен п о в ы ш е н и я эк скр ец и и рушений липидного обме­
Ыа+, К +, С Г и воды. Тен­ на, вы зы ваем ы х р-адре-
денция к повыш ению со­ ноблокаторами

средств
держания Л П В П

Теофиллин Фармакодинамическое, Антагонизм, в том числе Взаимное ослабление дей­

бронхи, сердце. вследствие усиления вы­ ствия на Ч С С , тонус брон­

Ф
деления адреналина над­ хов.
почечникам и, вызывае­

805
мого теофиллином.
 806
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

Ф Клиническая
Фармакокинетическое, Снижение клиренса тео­ Увеличение Т 1/2 теофилли­
метаболизм филлина вследствие на, увеличение его концен-
уменьшения скорости тр ац ии в крови и р и ск а
печёночного кровотока развития нежелательных
лекарственных реакций
Дигоксин Фармакодинамическое, Аддитивное угнетающее Брадикардия, наруш ение
синусовый и А В -узлы , действие. Развитие ги- А В -п р овод им ости вплоть

фармакология
электролитный баланс пернатриемии вследствие до блокады. Увеличение
ум еньш ения (3-адрено- концентрации дигоксина в
блокаторами почечной крови и риска развития гли-
гемодинамики козидной интоксикации
Снотворные, седатив­ Фармакодинамическое, Аддитивное анксиолити- Угнетение Ц Н С
ные средства, нар коти ­ Ц Н С ческое действие
ческие анальгетики

Ф П риложение
Препараты раувольфии, Фармакодинамическое, Синергизм в отношении Брадикардия, замедление
м-холиномиметики сердце отрицательного хроно- и АВ-проводимости
дромотропного эффектов

Клонидин То же Отрицательное хроно- Б рад и кард и я, сниж ение

и инотропное действие сократимости левого желу­
(3-адреноблокаторов д о­ дочка
полняется уменьшением
симпатической импуль-
сац и и к сердцу вслед­
ствие понижения тонуса
вазомоторных центров

Хинолоны Фармакокинетическое, Увеличение биодоступ­ Усиление фармакологичес­

метаболизм ности р-адреноблокато- ких эф ф ектов р-адрено-
ров вследствие ин ги би- блокаторов
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
рования активности ци-
тохромов и уменьшения
их биотрансформации

Таблица
Лидокаин То же Уменьш ение б и о тр ан с­ Увеличение концентрации
формации лидокаина в пе­ лид окаина и повы ш ение
чени за счёт уменьшения его аритмогенного дейст­
печёночного кровотока вия

2. Взаимодействие лекарственных
Эстрогены Фармакодинамическое, Задержка И а + и воды Ослабление гипотензивно­
система регуляции АД го эффекта Р-адреноблока-
торов
Празозин То же Синергизм вследствие Усиление гипотензивного
(3-адреноблокирующего эффекта, повышение рис­
действия ка развития ортостатичес­
кого коллапса
Атенолол Антациды Фармакокинетическое, Снижение абсорбции из Уменьшение основных эф­
всасывание Ж КТ фектов атенолола
Антидепрессанты Фармакодинамическое, Дополнительная стим у­ Усиление гипотензивного
система регуляции АД ляция центральны х а 2- действия атенолола
адренорецепторов
Гуанфацин, клонидин, Фармакодинамическое, Отрицательное хроно- Возм ож но появление вы­
метилдопа система регуляции Ч С С тропное действие р-ад- раженной брадикардии
реноблокаторов допол­

средств
няется уменьшением сим­
патической импульсации
к сердцу за счёт стимуля­
ции постсинаптических

■
*>
а 2-адренорецепторов тор­
мозных структур голов­

807
ного мозга
 808
Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5

Ф Клиническая
Миорелаксанты Фармакокинетическое, Предположительно за Возможно усиление и про­
выведение счёт ухудшения почечного лонгирование действия
кровотока замедляется эк ­ миорелаксантов
скреция миорелаксантов
Нейролептики Фармакокинетическое, Увеличение абсорб ц и и Усиление гипотензивного
всасывание атенолола вследствие за­ действия атенолола
медления моторики Ж К Т

фармакология
НПВС Фармакодинамическое, Задержка Ыа+ и воды, Снижение гипотензивного
система регуляции АД уменьшение синтеза про- действия атенолола
стагландинов
Транквилизаторы То же Синергизм за счёт цент­ Усиление гипотензивного
рального миорелаксиру- действия атенолола
ющего действия транкви­

Ф Приложение
лизаторов

Бисопролол Алкалоиды спорыньи Фармакодинамическое, Синергизм вазоконст- Ухудшение периферичес­

периферические сосуды рикции за счет прямого кого кровообращения
’ сосудосуживающего дей­
ствия на гладкую муску­
латуру сосудов алкалои­
дов спорыньи
Рифампицин Фармакокинетическое, Уменьшение Т бисоп- Ослабление фармакологи­
метаболизм ролола за счет индукции ческих эффектов бисопро-
рифампицином С У Р ЗА4 лола

М етопролол Пропафенон То же Увеличение кон ц е н тр а­ У силение ф а р м ак о л о ги ­

ции метопролола в крови ческих эффектов метопро­
вследствие инги бирова­ лола
ния пропафеноном С У Р
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Циметидин То же Повы ш ение кон це нтр а­ Усиление ф а р м а к о л о ги ­
ции метопролола в плаз­ ческих эффектов метопро­
ме крови за счет ингиби­ лола

Таблица
рован ия ц и м е ти д и н ом
С У Р 2Б6

Пиндолол Ингибиторы М А О и п и ­ Фармакодинамическое, Ан тагон и зм вследствие Сниж ение антигипертен-

2. Взаимодействие лекарственных
щевые продукты, бога­ система регулянии АД увеличения к о н ц е н тр а ­ зивного эффекта п и н д о-
тые тирамином (сыр, ции катехоламинов в си ­ лола
куриная печень, пиво наптической щели и сти­
и др.) муляции а-адренорецеп­
торов

Производные Ф армакокинетическое, Увеличение кон ц е н тр а­ Увеличение риска разви­

фенотиазина метаболизм ций обоих препаратов тия нежелательных лекар­
в крови вследствие ственных реакций
ингибирования произ­
водными фенотиазина
С У Р 2Э6

Сальбутамол Фармакодинамическое, Антагонизм Взаимное ослабление

р-адренорецепторы фармакологических
эффектов

средств
Пропранолол Атропин Фармакодинамическое, Уменьшение отрицатель­ Увеличение Ч С С
система регуляции Ч С С ного хронотропного
эффекта пропранолола

Ф
за счёт м -холиноблоки-
рующего действия атро­

809
пина
 810
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

Варфарин Фармакокинетическое, У величение свобод ной
метаболизм, связь ф р акц и и в ар ф ар и на за
с белками счёт вытеснения из связи
с белками, а замедления
биотрансформации вар­
фарина вследствие с н и ­
жения печёночного кро­
-❖
> Клиническая
У силение ф а р м а к о л о ги ­
ческого действия варфари­
на, повышение риска кро­
вотечений

фармакология
вотока

Гидралазин Фармакодинамическое, Синергизм в отнош ении Уменьшение тахикардии

система регуляции А Д и сниж ения А Д и антаго­ и секреции ренина, вы з­
ЧСС низм в отношении Ч С С и ванной гидралазином в
секреции ренина результате рефлекторной
сим патической с ти м у л я ­
ции. Выраженная гипотен­
зивная реакция

Приложение
Имипрамин Фармакокинетическое, Увеличение кон це нтр а­ Появление побочны х эф­
метаболизм ции пропранолола в кро­ фектов пропранолола
ви за счёт ингибирования
С У Р 2 ^ 6 имипрамином,
а также снижения скорос­
ти печёночного кровотока
Парацетамол То же Замедление экскреции Повышение плазменной
парацетамола за счёт концентрации парацетамо­
уменьшения печёночно­ ла и пролонгирование его
го кровотока и биотранс­ жаропонижающего и анал-
формации в печени гезирующего эффектов

Пропафенон То же Ум еньш ение б и о тр ан с­ Увеличение концентра­

формации пропранолола ции пропранолола
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
за счёт и н ги б и р о в ан и я в плазме крови
С У Р 2Б6 пропафеноном

Рифампицин То же Усиление биотрансфор­ Уменьш ение плазм енной

Таблица
м ации пропранолола в концентрации п р о п р ан о ­
печени за счёт индукции лола и ослабление его дей­
функциональной актив­ ствия
ности С У Р 1А2 рифам-

2. Взаимодействие лекарственных
пицином
Фуросемид Фармакокинетическое, Угнетение экскреции про­ Повышение концентрации
выведение пранолола за счет сниже­ пропранолола в плазме
ния почечной фильтра­ крови
ции фуросемидом

Хинидин Ф армакокинетическое, Снижение биотрансфор­ Увеличение п л азм е н н о й

метаболизм. мации пропранолола за концентрации п р о п р а н о ­
счёт ингибирования С У Р лола и его эффектов
2Б6 хинидином.
Фармакодинамическое, Потенцирование отрица­ Лечение резистентных
сердце, сосуды тельных хроно-, дромо- и аритмий, опасность разви­
батмотропного эффектов тия кардиодепрессивного
препаратов. Синергизм в эффекта. Чрезмерное сни­
отнош ении гипотензив­ жение АД

средств
ного действия

V. Блокаторы Гипотензивные Фармакодинамическое, Суммация и потенциро­ Чрезмерное снижение АД

медленных препараты система регуляции АД вание синергического
кальциевых действия Л С

<0*
каналов
(производные ди- Тиазидные диуретики То же То же Усиление гипотензивного

811
гидропиридина, действия
 812
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

-❖
> Клиническая
фенилалкил- Ингибиторы А П Ф То же То же То же
ам ина и бензо-
тиазепина) а-Адреноблокаторы То же Синергизм действия Усиление гипотензивного
действия, увеличение рис­
ка возникновения ортоста­
тической гипотензии

Препараты витамина О Фармакодинамическое, Антагонистическое взаи­ Ослабление сердечно-со­

фармакология
электролитный обмен модействие вследствие судистых эффектов
вызываемой препарата­
ми ви там и н а О гипер-
кальциемии

Противогрибковые Фармакокинетическое, Увеличение к он ц е н тр а­ Усиление эффектов блока-

препараты (производ­ метаболизм ции блокаторов медлен­ горов медленных кальцие­

ные азола, например, ке- ных кальциевых каналов
токоназол, флуконазол) в крови вследствие и н ги ­
бирования С У Р ЗА4 в пе­
чени
<>■ П р и л о ж е н и е
вых каналов, возможность
развития нежелательных
лекарственных реакций

Ниф едипин, Дигоксин Фармакокинетическое, Увеличение кон ц е н тр а­ Чрезмерное уменьш ение

нитрендипин, выведение ции дигоксина в крови Ч С С , замедление А В -п р о -
фелодипин, вследствие снижения водимости, развитие диги-
верапамил, его секреции в канальцах талисной интоксикации
дилтиазем почек (при сочетании
с нифедипином на 20%,
нитрендипином на 100%,
фелодипином на 40%,
верапамилом на 60—90%;
дилтиаземом на 20—60%)
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Производные Нитраты Фармакодинамическое, Суммация и потенциро­ Усиление ан ти а н ги н а л ь -
фенилалкил- функциональная систе­ вание эффектов. ного и гипотензивного эф­
амина (селек­ ма регуляции АД, Ч С С , фектов.

Таблица
тивны е и несе­ коронарные и перифе­
лективные) и рические сосуды Антагонизм У м еньш ение реф лектор­
бензотиазепина ной тахикардии, вызывае­
(дилтиазем) мой нитратами

2. Взаимодействие лекарственных
Все производ­ Р-Адреноблокаторы Фармакодинамическое, Синергизм Чрезмерная выраженность
ные фенилалки- синусовый и АВ-узлы отрицательных хронотроп-
ламина и бензо­ ного (вплоть до развития
тиазепина острой левожелудочковой
недостаточности) и дромот-
ропного (вплоть до полной
А В -б л о к а д ы ) эф фектов,
особенно при исходных на­
рушениях функций сердца
и при внутривенном введе­
нии препаратов. Оправдано
применение при нарушени­
ях ритма, тяжёлой стено­
кардии, протекаю щ ей на
фоне выраженной тахикар­

средств
дии, не связанной с застой­
ной сердечной недостаточ­
ностью

Мембраностабилизиру­ Фармакодинамическое, То же Чрезмерные отрицательные

<0*
ющ ие противоари тм и- синусовы й и А В -узл ы , ино-, хроно- и дромотроп-
ческие средства кардиомиоциоты, сосуды ный эффекты. Тахикардия

813
(класс 1а) вследствие антеградного
 814
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

Ф Клиническая
проведения импульсов че­
рез добавочные пути про­
ведения. Не рекомендова­
но назначение верапамила
ранее 48 ч после заверше­
ния лечения препаратами
1а класса. Приём верапа­

фармакология
мила следует прекратить за
24 ч до начала лечения пре­
паратами 1а класса
Амиодарон Фармакодинамическое, Синергизм вследствие Опасность остановки
синусовый и А В -узлы , дополнительной блока­ сердца
кардиомиоциты ды калиевых, кал ьц и е­
вых и натриевых каналов
Верапамил, Карбамазепин Фармакокинетическое, Угнетение метаболизма Возможность развития

Приложение
дилтиазем метаболизм карбамазепина и п о в ы ­ токсического действия
шение его концентрации карбамазепина
в крови
Циклоспорин Фармакокинетическое, П овы ш ение концентра­ Вероятность развития ток­
всасывание ции циклоспорина в кро­ сических эффектов ц и к ­
ви вследствие торможе­ лоспорина
ния выведения его
в просвет кишечника
Теофиллин Фармакокинетическое, Увеличение кон це нтр а­ Появление симптомов пе­
метаболизм ции теофиллина в крови редозировки теофиллина
за счёт возможного инги­
б и р о ва н и я ф ункцио­
нальной активности С У Р
1А2 и ЗА4
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Ф енитоин То же Снижение биодоступно­ С ниж ение конце нтрации
сти верапамила за счет верапамила и дилтиазема в
индукции С У Р 1А2 и ЗА4 крови

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

Фенобарбитал То же То же То же
Дилтиазем Диазепам То же Снижение биотрансфор­ Увеличение концентрации
мации диазепама за счёт диазепама в плазме крови
ингибирования активно­
сти С У Р 1А2 и ЗА4
Бепридил Л С , вызывающие гипо- Фармакодинамическое, Усиление отрицательно­ Увеличение риска развития
калием ию (наприм ер, кардиомиоциты, си н у­ го дромо-, хроно- и бат- желудочковой тахикардии
тиазидные диуретики, совый и АВ-узлы м о тр о п н о го эф фектов; и фибрилляции желудоч­
глю кокортикоиды , ам- возникновение эк то п и ­ ков
фотерицин В) ческих очагов с п о н тан ­
ной деполяризации
П р оти воар итм ические То же Синергизм, обусловлен­ Увеличение риска развития
средства (ам иод ар он , ный одновременной бло­ фибрилляции желудочков
бретилий, дизопирамид, кадой калиевых, кальци­
хинидин, соталол), эри­ евых и натриевых кана­
тр о м и ц и н в/в, в и н к а - лов, что приводит к зна­
мин чительному увеличению
П Д и эффективного реф­
рактерного периода, сни­

средств
жению автоматизма
синусового узла, замедле­
н и ю А В -п р овод и м о сти ,
снижению возбудимости
кард и ом и оц и то в, в о з ­
никновению эктопичес­

815
ких очагов возбудимости
 816
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

-О- Клиническая
Производные Нитраты Фармакодинамическое, Суммация эффектов Усиление антиангинально-
дигидропириди­ функциональная систе­ го эффекта, рефлекторной
на (нифедипин, ма регуляции АД, Ч С С , тахикардии и артериальной
никардипин, сосуды гипотензии
исрадипин,
Р-Адреноблокаторы Фармакодинамическое, Суммация и потенциро­ Усиление антиангинально-
нитрендипин,
функциональная систе­ вание эффектов. го и ги п о те н зи в н о го эф ­
нимодипин,
ма регуляции АД, Ч С С , фектов.

фармакология
фелодипин,
коронарные сосуды
амлодипин) Антагонизм Устранение рефлекторной
тахикардии, вы зы ваем ой
производными дигидропи­
ридина

Нифедипин Пропранолол Фармакокинетическое, Увеличение кон це нтр а­ Чрезмерное усиление ги ­

метаболизм ции нифедипина в крови потензивного действия
за счёт уменьшения печё­
ночного кровотока и пе­

Приложение
чёночного клиренса
Ф енитоин Ф армакокинетическое, Увеличение кон це нтр а­ Возможность развития не­
связь с белками, мета­ ции фенигоина в крови желательных реакций фе-
И болизм вследствие вы теснения нитоина.
его из связи с белками
плазмы крови.
Возможное уменьшение Некоторое ослабление
кон ц е нтр ац и и ниф еди­ фармакодинамических эф­
« пина в крови за счёт и н ­ фектов нифедипина
дукции его метаболизма
С У Р ЗА5 в кишечнике
Теофиллин Фармакокинетическое, Метаболическая к о н ­ Увеличение концентрации
метаболизм куренция: нифедипин теофиллина в плазме крови
 Продолжение табл. 2
1 " - ---- ■" "
1 2 3 4 5
обладает более высоким
аффинитетом к печёноч­
ны м цитохром ам ( С У Р

Таблица
ЗА4), чем теофиллин,
что, соответственно,
приводит к уменьшению
его биотрансформации

2. Взаимодействие лекарственных
Исрадипин Пропранолол То же Увеличение биодоступ­ Риск развития чрезмерных
ности пропранолола фармакодинамических эф­
за счёт метаболической фектов пропранолола
к о н ку р е н ц и и : и с р а д и ­
пин обладает более в ы ­
со к и м аф ф инитетом к
цитохромам, и, следова­
тельно, торм озит б и о ­
трансформацию пропра­
нолола

Нитрендипин Атенолол То же Уменьшение печёночно­ У величение пл азм е н н о й

го кровотока и клиренса кон центрац ии ни тренд и­
нитрендипина и увели­ пина, усиление его эффек­
чение его концентрации тов

средств
в плазме крови

Фелодипин Метопролол То же (?) Увеличение кон це нтра­ Чрезмерное снижение АД,

ции метопролола в плаз­ урежение Ч С С

<>■ 817
ме крови в результате
метаболической к о н к у ­
ренции (?)
 818
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

-❖
> Клиническая
Фенитоин То же Снижение биодоступно­ Ослабление фармакодина-
сти фелодипина за счёт мических эффектов фело­
усиления его биотранс- дипина
формации посредством
индукции СУР ЗА4
VI. Ингибиторы Д иуретики (кроме ка- Фармакодинамическое, Потенцирование эф ф ек­ Увеличение риска резкого
АПФ лийсберегающих и тиа- функциональная систе­ тов снижения АД. Для профи­

фармакология
и антагонисты зидных в низких дозах) ма регуляции АД лактики диуретики отменя­
рецепторов ют за 2 —3 дня до начала
ангиотензина II комбинированной терапии
и/или снижают их дозу, и /
или начинают терапию ин­
гибиторами АПФ с мини­
мальных доз
Калийсберегающие Фармакодинамическое, Уменьш ение почечной Увеличение риска развития

Приложение
диуретики электролитный обмен экскреции ионов калия гиперкалиемии,особенно у
больных ХПН
Препараты калия То же Синергизм в отношении То же
содерж ания кальция в
крови

Препараты лития Фармакокинетическое, Уменьш ение почечной Увеличение концентрации

выведение экскреции лития за счёт лития в крови и его токсич­
ингибирования его сек­ ности
реции

Р-Адреноблокаторы Фармакодинамическое, Синергизм Усиление гипотензивного

функциональная систе­ действия
ма регуляции АД

1 2
а-Адреноблокаторы
Продолжение табл. 2
3 4 5
То же Потенцирование антиги- То же
пертензивных эффектов
препаратов

Таблица
Снотворные средства То же Синергизм антигипер- То же
тензивного действия за
счёт центрального седа­
тивного действия в отно­

2. Взаимодействие лекарственных
ш ении вазом оторны х
центров

Средства для ингаляци­ То же С инергизм антигипер- В озм ож но значительное

онного наркоза тензивного действия за снижение АД. По возмож­
счёт блокады сим пати­ ности следует отменить ин­
ческих ганглиев и расши­ гибиторы АПФ в предопе­
рения кровеносных сосу­ рационный период
дов кожи и мышц,
повышения тонуса блуж­
дающего нерва
Все ингибиторы Аллопуринол Фармакодинамическое, Усиление угнетения кро­ Развитие лейкопении (ред­
АПФ система гемопоэза ветворения ко) и инфекционны х о с ­
ложнений
Иммунодепрессанты То же То же Развитие лейкопении

средств
(редко)
НПВС Фармакодинамическое, Нарушение синтеза про- Уменьшение гипотензив­
функциональная систе­ стагландинов в почках, ного эффекта ингибиторов
ма регуляции АД задержка Ыа+, К+ и воды АПФ
Ацетилсалициловая То же То же По данным ретроспек­

819
кислота тивных и проспективных
 820
Продолжение табл 2

1 2 3 4 5

0- Клиническая
исследований, следует из­
бегать подобной комбина­
ции из-за возможного ос­
лабления гипотензивного
действия ингибиторов АПФ
Периндоприл, Противодиабетические Фармакокинетическое, У м еньш ение почечной Усиление гипогликемичес-
рамиприл средства (инсулин, про­ выведение экскреции гипогликеми- кого действия, поэтому не­

фармакология
изводные сульфонилмо­ ческих средств обходим контроля глюкозы
чевины) в крови в начале сочетанно­
го применения, а также при
отмене ингибитора АПФ
V I I. Диуретики Сердечные гликозиды Фармакокинетическое, Ингибирование каналь­ Повышение риска разви­
(тиазидные выведение цевой секреции дигок- тия нежелательных реак­
и петлевые) сина ций сердечных гликозидов,
Фармакодинамическое, Развитие гикокалиемии их токсичности
содержание электроли­ за счет выделения ионов
тов калия почками
Антиаритмические Фармакодинамическое, Развитие гикокалиемии Повышение аритмогенно-
средства I и I I I классов содержание электроли­ за счет выделение ионов го эффекта
тов калия почками
Инсулин, пероральные То же То же Ослабление гипогликеми-
гипогликемические ческого действия
средства

Глюкокортикоиды Фармакодинамическое, Развитие гипокалиемии Потенцирование эффектов

электролитный уровень и 1 ипергликемии
и система регуляции
углеводного обмена
I
 Продолжение табл 2
1 2 3 4 5
(повышение глюконео-
генеза и накопление гли­
когена в печени, умень­

Таблица
шение утилизации глю­
козы)
Гипотензивные Фармакодинамическое, П отенцирование ги п о­ Усиление гипотензивного
препараты функциональная систе­ тензивных эффектов эффекта

2 Взаимодействие лекарственных средств

ма регуляции АД
НПВС Фармакодинамическое, Нарушение синтеза про­ Ослабление диуретическо­
выделительная система стагландинов в почках, го эффекта
задержка ионов натрия

Инсулин, пероральные Фармакодинамическое, Антагонистическое взаи­ Ослабление гипогликеми-

гипогликемические углеводный обмен модействие за счет ческого действия
средства повышения содержания
глюкозы в плазме крови
в результате приема диу­
ретиков
Противоподагрические Фармакодинамическое, Уменьшение экскреции Ослабление противоподаг-
средства обмен мочевой кислоты мочевой кислоты рического действия

Петлевые Аминогликозиды Фармакодинамическое, Аддитивное действие в Усиление ототоксичности

диуретики орган слуха отнош ении побочного
действия на слуховой ап­
парат за счет снижения
скорости клубочковой
фильтрации аминоглико­
зидов петлевыми диуре­

821
тиками, при длительном
 822
Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5

О- Клиническая
применении аминогли­
козидов — нарушение их
почечной экскреции за
счёт уменьшения коли­
чества ф ункционирую ­
щих клубочков (нефро-
токсическое действие) и,

фармакология
соответственно, сниж е­
ния скорости клубочко­
вой фильтрации препа­
ратов и увеличения их
концентраций в крови
Аминогликозиды, цефа- Фармакодинамическое, Аддитивное токсическое Усиление нефротоксич-
лоспорины, ванкомицин почки действие ности

^
Тиазидные Препараты кальция Фармакодинамическое, Аддитивное действие Развитие гиперкальциемии

Приложение
диуретики электролитный уровень на содержание кальция
в крови
Витамин 0 3 Фармакодинамическое, Повышение абсорбции То же
ЖКТ, электролиты кальция в кишечнике и
уменьшение его экскреции
Прямые Ингибиторы АПФ, пре­ Фармакодинамическое, Аддитивное действие Развитие гиперкалиемии
и непрямые параты калия электролитный уровень
антагонисты
альдостерона
Прямые Дигоксин Фармакокинетическое, Угнетение канальцевой Повышение концентрации
антагонисты выведение секреции дигоксина дигоксина в плазме крови и
альдостерона риска развития гликозид-
ной интоксикации
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
VIII. Дигоксин Антациды Фармакокинетическое, Уменьшение абсорбции Снижение биодоступности
всасывание дигоксина и ослабление действия ди ­
гоксина

Таблица
Макролиды То же П овышение абсорбции Повышение биодоступнос­
за счёт подавления ти дигоксина вплоть до раз­
микрофлоры кишечника вития гликозидной инток­
( ЕиЬасГег/ит 1епШт) сикации

2. Взаимодействие лекарственных
Слабительные средства То же Снижение абсорбции за Снижение биодоступности
счёт увеличения мотори­ дигоксина, уменьшение его
ки кишечника плазменной концентрации
Метоклопрамид То же С ниж ение абсорбц и и То же
дигоксина за счёт увели­
чения моторики желудка
Амиодарон, хинидин Фармакокинетическое, Ингибирование каналь­ Повышение концентрации
выведение цевой секреции дигоксина дигоксина в плазме крови
Блокаторы медленных Фармакокинетическое, Ингибирование поступ­ То же
кальциевых каналов всасывание ления дигоксина из ки­
(производные фенилал- шечной стенки в кровь
киламина)
Пропафенон Фармакокинетическое, Уменьшение распределе­ То же

средств
распределение и выве­ ния дигоксина в тканях и
дение его почечной секреции
X. Теофиллин Аллопуринол Фармакокинетическое, Угнетение биотрансфор­ С ниж ение клиренса т ео ­
(600 мг/сут и выше) метаболизм мации теофиллина за филлина на 25%. Риск

^
счёт ингибирования развития нежелательных
активности цитохромов эффектов теофиллина. Не­

823
печени обходимо снижение дозы
 824
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
теофиллина на 25% при на­

Клиническая
значении аллопуринола в
больших дозах
Циметидин То же Угнетение биотрансфор- Увеличение концентрации
мапии теофиллина за счёт теофиллина на 40%.
ингибирования активно­ Эффект проявляется через
сти цитохромов 1А2 и ЗА4 24 ч после начала приёма

фармакология
циметидина и исчезает че­
рез 3 дня после его отмены
Эритромицин То же То же Увеличение концентрации
теофиллина на 25% через 5
дней приёма эритромицина

Кларитромицин То же Угнетение биотрансфор­ Увеличение концентрации

м аци и теоф ил л ина за теофиллина в среднем на
счёт ингибирования а к ­ 50%

Приложение
тивности цитохрома ЗА4
Фенобарбитал То же Усиление биотрансф ор­ У м еньш ение к о н ц е н тр а ­
м ац и и теоф ил л ина за ции теофиллина на 25 % че­
счёт индукции активнос­ рез 3—4 нед лечения фено­
ти цитохромов 1А2 и ЗА4 барбиталом
Карбамазепин То же Усиление биотрансф ор­ У м ен ьш ение к о н ц е н т р а ­
м ации тео ф и л л и на за ции теофиллина на 50%
счёт индукции активнос­
ти цитохрома ЗА4
Рифампицин То же Усиление биотрансф ор­ У м ен ьш ение к о н ц е н т р а ­
м ации теоф ил л ина за ци и теоф иллина на 50—
счёт индукции активнос­ 75%
ти цитохромов 1А2 и ЗА4
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Ф енитоин Ф армакокинетическое, Усиление биотрансф ор­ У м еньш ение к о н ц е н т р а ­
метаболизм. мации теофиллина за ции теофиллина на 50—75%
счёт индукции активнос­ через 10 дней приёма фени­

Таблица
ти цитохромов. тоина.

Ф армакокинетическое, Замедление абсорбции Ослабление действия фе­

всасывание фенитоина нитоина

2. Взаимодействие лекарственных
X. Антагонисты Эритромицин Ф армакокинетическое, Уменьшение абсорбции С ниж ение концентрации
лейкотриеновы х всасывание аколата за счёт ускоре­ аколата на 40%
рецепторов ния моторики Ж К Т
(зафирлукаст)
Ацетилсалициловая То же (?) У лучш ение аб со р б ц и и Увеличение концентрации
кислота аколата вследствие и з­ аколата на 45%
менения р Н желудочно-
кишечной среды (?)

Теофиллин ? 9
С ниж ение кон центрац ии
заф ирлукаста в крови на
30%.

Ф армакокинетическое, И н ги б и р о в а н и е а к т и в ­ Повышение концентрации

метаболизм ности С У Р ЗА4 зафир- теофиллина в крови, уве­
лукастом и уменьшение личение риска развития по­

средств
биотрансформации тео­ бочных эффектов
филлина

Варфарин То же Ингибирование фермен­ Увеличение концентрации

О-
тов цитохрома Р450 2С9 варфарина в крови и удли­
зафирлукастом нение п р о тр о м б и н о в о го

825
времени в среднем на 35%
 826
Продолжение табл 2

1 2 3 4 5

О- Клиническая
X I. П р оти во­ Кетоконазол Фармакокинетическое, Уменьш ение абсорбции Ослабление противогриб­
язвенные Л С . всасывание кетоконазола из Ж К Т за кового эффекта кетокона­
Блокаторы счет изменения р Н желу­ зола
гистаминовых дочного сока блокатора-
Н 2-рецепторов ми гистаминовых Н 2-ре-
(циметидин, цепторов
ранитидин) Фармакокинетическое, Ингибирование активно­ Повышение концентрации

фармакология
метаболизм сти С У Р ЗА4 и уменьше­ кетоконазола в крови и
ние б и о тр асф о р м ац и и усиление его фармакоди-
кетоконазола намического эффекта
Фенитоин Фармакокинетическое, Ингибирование ф унк­ Уменьшение клиренса фе-
метаболизм циональной активности нитоина, увеличение его
С У Р 2С9 концентрации в крови
Фармакокинетическое, Уменьш ение абсорбции У м еньш ение к о н ц е н т р а ­

<0* П р и л о ж е н и е
Варфарин
всасывание варфарина ции варфарина в крови и
ослабление его эффектов

Диазепам Фармакокинетическое, Ингибирование активно­ Увеличение концентрации

метаболизм сти С У Р 2С19 и биотран­ диазепама в крови и п р о ­
сформации диазепама в лонгирование его фарма-
печени кодинамических эффектов
Прокаинамид Фармакокинетическое, Снижение абсорбции У м еньш ение к о н ц е н т р а ­
всасывание прокаинамида из Ж К Т ции прокаинамида в крови
и его а н ти а р и тм и ч е ско й
активности
Теофиллин Фармакокинетическое, Замедление б и о т р а н с ­ Повышение концентрации
метаболизм формации теофиллина за теофиллина в крови и рис­
счет ингибирования а к ­ ка развития его передози­
тивности С У Р 1А2 и ЗА4 ровки
 Продолжение табл 2
1 2 3 4 5
Фамотидин, Кетоконазол Фармакокинетическое, Снижение абсорбции ке- Уменьш ение плазм енной
низатидин, всасывание токоназола концентрации кетоконазо-
омепразол ла и его противогрибковой

Таблица 2 Взаимодействие лекарственных

активности
Сукральфат Теофиллин, фенитоин, То же Снижение абсорбции пре­ Сниж ение концентрации
варфарин, фторхино­ паратов за счет образова­ препаратов в крови и ослаб­
лоны ния хелатных соединений ление их эффективности
X II. Н П В С Антикоагулянты Фармакодинамическое, — Повы ш ение риска к р о в о ­
(а ц т и л с а л и ц и - (прямые) система гемостаза течений
ловая кислота) Гл юкокорти ко ид ы Фармакодинамическое, Угнетение синтеза гаст- П о в ы ш е н и е риска ж елу­
слизистая оболочка же­ ропротективных простаг- дочно-кишечных кровоте­
лудка ландинов и увеличение чений и ульцерогенного
риска кровотечений действия
Спиронолактон Фармакодинамическое, Угнетение ацетилсалици­ Снижение диуретического
выделительная система ловой кислотой синтеза эффекта
вазодилатирующих п р о ­
стагландинов в почках
Антациды Фармакокинетическое, Снижение абсорбции аце­ Снижение эффективности
всасывание тилсалициловой кислоты ацетилсалициловой кислоты
Метоклопрамид То же Усиление всасывания аце­ Повы ш ение эф ф ективно­
тилсалициловой кислоты сти ацетилсалициловой

средств
за счет быстрого поступле­ кислоты
ния в тонкую кишку
Метотрексат Фармакокинетическое, И нгибирование каналь­ П о вы ш ение токсичности
выведение цевой секреции м етот­ метотрексата

О-
рексата
Ф енитоин Фармакокинетическое, Вы теснение ф енитоина Повыш ение риска побоч­

827
связь с белками из связи с белком ных эффектов фенитоина
 828
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

<?■ Клиническая
Варфарин То же То же Повы ш ение риска крово­
течений
Гепарин Фармакодинамическое, Повышается риск развития
система гемостаза желудочно-кишечных кро­
вотечений за счёт увеличе­
ния времени свёртывания
Пероральны е противо- Фармакокинетическое, Вытеснение сульфанила­ Повышение гипогликеми-

фармакология
диабетические средства связь с белками мидов из связи с белками ческого эффекта

Трициклические Фармакокинетическое, П о в ы ш е н и е экскреци и Уменьшение концентрации

антидепрессанты выведение антидепрессантов за счёт антидепрессантов в плазме
угнетения их канальце­ крови, и, соответственно,
вой реабсорбции уменьшение риска разви­
тия побочных эффектов

О- П р и л о ж ен и е
Тиопентал натрия Фармакокинетическое, Вы теснение барбитура­ Повышение концентрации
и другие барбитураты связь с белками тов из связи с белками барбитуратов в плазме крови
Ибупрофен Моклобемид Фармакодинамическое, Повышение эффективнос­
Ц Н С (?) ти ибупрофена

Фенилин Ф армакокинетическое, Вытеснение фенилина из Повы ш ение риска крово­

связь с белком связи с белками плазмы течений
крови
Препараты лития Ф армакокинетическое, Ингибирование каналь­ П о вы ш ение токсичности
выведение цевой секреции лития препаратов лития
Баклофен То же Ингибирование канальце­ П о вы ш ение токсичности
вой секреции баклофена баклофена
Парацетамол Метотрексат То же Ингибирование каналь­ П овы ш ение токсичности
цевой секреции метот­ метотрексата
рексата

1 2
Метоклопрамид
Продолж ение табл. 2
3 4 5
Ф армакокинетическое, Увеличение всасывания Повышение эффективнос­
всасывание парацетамола за счёт ус­ ти парацетамола
корения моторики Ж К Т

Таблица
Кеторолак Кумарины ? ? А н т и к о а г у л я н т н о е д ей ­
ствие усиливается при дли­
тельном применении пара­
цетамола

2. Взаимодействие лекарственных
Антикоагулянты Фармакодинамическое, — Повы ш ение риска крово­
система гемостаза течений
Диуретики Фармакодинамическое, Угнетение кеторолаком Снижение диуретического
выделительная система вазодилатирующих про- эффекта
стагландинов в почках

Ингибиторы А П Ф Фармакодинамическое, То же Снижение гипотензивного

функциональная систе­ действия. Повышение рис­
ма регуляции АД ка гиперкалиемии

Препараты лития Фармакокинетическое, Ингибирование каналь­ П о вы ш е н и е токсичности

выведение цевой секреции лития лития

Фенилбутазон Пентоксиф иллин Фармакодинамическое, Усиление антиагрегант- Повы ш ение риска крово­
тромбоциты ного действия течений

средств
Н е п р ям ы е а н т и к о а г у ­ Фармакокинетическое, Вытеснение фенилбута- Увеличение концентрации
лянты, антидиабетичес­ связь с белками зо н ом перечисленны х перечисленных препаратов
кие средства, барбиту­ преп ар атов из связи с в плазме крови и усиление
раты , г л ю к о к о р т и к о ­ белками их фармакодинамических

❖
иды, тр и ц и к л и ч е ск и е эффектов
антидепрессанты, диги-

829
токсин
 830
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Пенициллины, П А С К Фармакокинетическое, Уменьшение почечного Возрастание концентраций

выведение клиренса пенициллинов
и П А С К за счёт ингиби­
рования их канальцевой
секреции
Клиническая
пенициллинов и П А С К и
усиление их фармакодина-
мических эффектов

Хингам ин Ф армакокинетическое, Угнетение активности пе­ П овы ш ение риска разви­

метаболизм чёночных цитохромов 2С9 тия дерматозов

фармакология
Индометацин Дигоксин Фармакокинетическое, Активация активности пе­ Угнетение эффективности
выведение и метаболизм чёночных цитохромов ЗА4 дигоксина
Фуросемид Ф армакокинетическое, Ингибирование каналь­ Повышение концентрации
выведение. цевой секреции индоме- индометацина и усиление
тацина. его эффектов.
Фармакодинамическое, Уменьшение натриуреза Ослабление диуретическо­

❖ П р и л о ж ен и е
выделительная система го эффекта

П р о п р ан о л о л , тиазид - Фармакокинетическое, Замедление б и о т р а н с ­ Повышение концентрации

ные диуретики метаболизм и выведение. формации индометацина ин дом етацина в крови и
в печени С У Р 2С9 за счёт усиление его фармакодина-
замедления печёночного мических эффектов.
кровотока, уменьшение
его почечного клиренса
вследствие ингибирова­
ния канальцевой секре­
ции.

Фармакодинамическое, Задержка жидкости, уг­ Ослабление гипотензивно­

функциональная систе­ нетение индометацином го эффекта
ма регуляции АД вазодилатирующих про-
стагландинов в почках
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
X III. Глюкокор­ Барбитураты, дигиток- Фармакокинетическое, Ускорение биотрансфор­ Сниж ение концентраций
тикоиды син,пенициллины, хло- метаболизм мации препаратов в пе­ у к а зан н ы х п р е п ар ато в в
рамфеникол чени плазме крови, укорочение

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

Т 1/2
Б ар би тур аты , п р и м и - То же Индукция ферментов мик- Сниж ение концентрации
дон, эфедрин, р иф ам ­ росомального окисления глюкокортикоидов в плаз­
пицин в печени (С У Р ЗА4, ЗА5) ме крови
Сердечные гликозиды Фармакодинамическое, Усиление выведения ио­ Вследствие гипокальцие-
электролитный баланс нов кальция мии возможность чрезмер­
но выраженных фармако-
д и н ам и ч ески х эф ф ектов
сердечных гликозидов,
вплоть до интоксикации
Диуретики, То же Усиление выведения ио­ Развитие гипокалиемии
слабительные нов калия
Азатиоприн, колхицин Фармакодинамическое, Нарушение структуры не­ Возможность возникнове­
белковый обмен рвно-м ы ш ечны х с и н а п ­ ния миопатий
сов и катаболизм а м ы ­
шечных белков
Р2-Адреностимуляторы, Фармакодинамическое, Повышение чувствитель­ Усиление бронхорасширя­
теофиллин верхние дыхательные ности Р2-адренорецепто- ющего эффекта
пути ров к катехоламинам, уве­

средств
личение плотности Р2-ад-
ренорецепторов
а-Адреномиметики Фармакодинамическое, Повышение чувствитель­ Возможность развития ги­
функциональная систе­ ности адренорецепторов пертонического криза

❖
ма регуляции АД к катехоламинам, а к ти ­
вация р е н и н -ан ги оте н -

831
зиновой системы
 832
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

Ф Клиническая
НПВС Фармакодинамическое, Блокада синтеза проста- Увеличение риска развития
ЖКТ, выделительная си­ гландинов, задержка ио­ стероидных язв, отёков и
стема, функциональная нов натрия и воды артериальной гипертензии
система регуляции АД
Антиметаболиты Фармакодинамическое, А д д и ти вн ое к а таб о л и - Атрофия мышц, снижение
белковый обмен ческое действие массы тела
Психостимуляторы, ре­ Фармакодинамическое, Повышение чувствитель­ Возможность бессонницы,

фармакология
зерпин, изониазид,адре- Ц Н С ность Р-адренорецепто- тревоги, эйфории, возбуж­
ностимуляторы ров, гипонатриемия, ги- дения, депрессии, психоза
покалиемия, гипокаль-
циемия
X I V . Б ази сн ы е Иммунодепрессанты Фармакодинамическое, Аддитивное и суммаци- Усиление токсических эф­
противоревм а­ система кроветворения, онное действие в о тн о ­ фектов (нарушение крове­
тические сред­ почки, ЖКТ, кожа, глаза ш е н и и неж елательны х творения, гепато- и нефро­

❖ П р и л о ж ен и е
ства. П р е п ар а ­ лекарственных эффектов патия, диарея, зуд, стома­
ты золота тит, конъюнктивит, кожная
сыпь и др.)
Пеницилламин Фармакодинамическое, О б р азо ван и е хелатных Снижение эффективности
опорно-двигательный ап­ комплексов препаратов золота
парат
НПВС, То же Суммация эффектов Усиление противовоспали­
глюкокортикоиды тельного действия
Хинолоновые, противо­ Фармакодинамическое Аддитивность и сумма­ Возрастание риска разви­
Пеницилламин
опухолевые средства, ле- ция побочных эффектов тия побочных эффектов
вамизол, фенилбутазон
Антациды Фармакокинетическое, Снижение абсорбции пе- Ослабление фармакодина-
всасывание ницилламина из Ж К Т мических эффектов пени-
цилламина
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Препараты алю м иния, Фармакодинамическое, О б р азо в ан и е хелатны х Уменьшение фармакодина-
магния, меди и железа костная и другие ткани соединений с ионами ме­ мических эффектов пени-
таллов циллам ина, ум еньш ение

Таблица 2. Взаимодействие
концентрации ионов ме­
таллов в тканях (например,
меди при болезни К о н о в а­
л о в а -В и л ь с о н а , железа
при гемосидерозе, отрав­
лениях)
Глюкокортикоиды Фармакодинамическое, Суммация иммунодепрес- Усиление антиревматоид-
иммунная система сивного действия, тормо­ ного эффекта
жение синтеза коллагена

Производные Препараты золота, пе- Фармакодинамическое, Аддитивность и сум м а­ Повышение риска развития
хинолона ницилламин Ц Н С , периферическая ция токсических эффек­ токсических эффектов (ней­
нервная система, кожа тов ротоксичность, возникнове­

лекарственных
ние кожных реакций)

Ф енилбутазон, п р е п а ­ То же То же То же
раты золота, пениц ил-
ламин, цитостатики, ле-
вамизол
Ингибиторы М А О Фармакодинамическое Аддитивность побочных П овы ш ение риска разви­

средств
и токсических эффектов тия токсических эффектов

Этиловый спирт Фармакодинамическое, Усиление токсического Повы ш ение риска разви­

печень действия тия гепатотоксичности
НПВС Фармакодинамическое, П р о ти в о п о л о ж н о е в о з­ Возможны тошнота, рвота,
Ж КТ действие на желудочную диарея

833
секрецию
 834
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая
Сердечныетликозиды Фармакокинетическое, Уменьш ение выделения Повы ш ение риска разви­
всасывание дигоксина в просвет к и ­ тия гликозидной интокси­
шечника, увеличение его кации
концентрации в плазме
крови
Циметидин Фармакокинетическое, Ингибирование ф ункци­ П о в ы ш е н и е плазм енной
метаболизм ональной активности пе­ концентрации хинолоно-
чёночных цитохромов вых препаратов

фармакология
Антациды Фармакокинетическое, Угнетение абсорбции из Снижение плазменной кон­
всасывание Ж К Т за счёт образования центрации хинолоновы х
невсасывающихся ком п­ препаратов. Рекомендован
лексов интервал между приёмами
Л С не менее 4 ч
Калия оротат, рибоксин Фармакодинамическое, Улучшение передачи нерв­ Предупреждение тяжёлых

❖ П ри лож ен и е
мышечная ткань ных импульсов, сокраще­ миопатий
ния скелетных мышц (?)
Метилурацил Фармакодинамическое, Стимуляция лейкопоэза Предупреждение или уст­
органы кроветворения ранение лейкопении

Азатиоприн, Цитостатики, ингибито­ Фармакокинетическое, П о в ы ш е н и е свободной Усиление токсического дей­

циклофосфамид, ры кроветворения, суль­ связь с белками фракции перечисленных ствия, в первую очередь, на
метотрексат, фаниламиды, хлорамфе- препаратов кроветворение, Ж КТ, пе­
левамизол никол, производные пи- чень, Ц Н С , репродуктив­
разолона ную функцию
Циклофосфа­ Глюкокортикоиды Фармакодинамическое, Иммунодепрессивное Усиление им муносупрес-
мид, азатиоприн, иммунная система действие сивных эффектов
метотрексат
Циклоф осф а­ Сукцинилдихолин Фармакодинамическое, Угнетение синтеза и ак­ П отенцирование нервно-
мид, азатиоприн нервно-мышечный тивности холинэстеразы мышечной блокады
синапс
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Циклофосфамид Барбитураты, галотан Фармакодинамическое, Синергизм побочных эф­ Возрастание токсического
ЦНС фектов действия на Ц Н С
П р о и зв о д н ы е сульф о­ Фармакокинетическое, Повреждение слизистой Усиление гипогликемичес-

Таблица
нилмочевины всасывание (?) оболочки Ж К Т и усиле­ кого эффекта
ние абсорбции гипогли-
кемических препаратов
Антиоксиданты Ф армакокинетическое, Активация биотрансфор­ Уменьшение токсичности

2. Взаимодействие лекарственных
метаболизм (?) мации в печени
М есна Фармакодинамическое, Вы свобождение сульф- Сниж ение опасности раз­
мочевой пузырь гидрильных групп вития гем оррагического
цистита
Азатиоприн Аллопуринол Фармакодинамическое П о вы ш е н и е эф ф ектив­ Уменьш ение гиперурике-
ности и токсичности мии, снижение дозы азати-
оприна на 25— 50% от сред­
ней терапевтической
Тубокурарин Фармакодинамическое, ? Уменьшение миорелакси-
нервно-м ы ш ечны й с и ­ рующего действия
напс (?)
Метотрексат Н П В С , сульфанилами­ Ф армакокинетическое, Повышение плазменной Возможно повышение рис­
ды, ф е н и то и н , те тр а ­ связь с белками концентрации ка развития нежелательных
ц и к л и н , хлорам ф ени- лекарственных реакций

средств
кол, П А С К
Ацетилсалициловая Ф армакокинетическое, Повышение плазменной П о вы ш ение риска разви­
кислота связь с белками, выведе­ концентрации метотрек­ тия токсического действия
ние сата за счёт вытеснения метотрексата на систему

•=>
из связи с белками плаз­ кроветворения, Ж КТ, пе­
мы крови, уменьш ение чень, репродуктивную сис­

835
выведения почками тему

1 2
Антикоагулянты
Сульфасалазин
Фолиевая кислота и её Фармакодинамическое Устранение антиметабо- Снижение эффекта метот­
производные (?)
Гидрокортизон, метил- Фармакодинамическое
1 1 | А . д п п з и л и п , д ^ - ц / а л V/”
тин, блеомицин, п е н и ­
циллин, канамицин, ас-
парагиназа, винкристин,
винбластин
Этиловый спирт
Кетоконазол, макроли- Фармакокинетическое, Угнетение функциональ­ Повышение концентрации
ды, пероральные контра­ метаболизм
цептивы, пропаф енон,
836
Продолжение табл. 2
3 4 5
❖ Клиническая
Фармакодинамическое, Потенцирование эффек­ Усиление нежелательных
тромбоциты тов антикоагулянтов реакций, особенно со сто­
роны гемостаза
Фармакодинамическое, Синергизм К л и ни ческое улучш ение
киш ечник при резистентности к ме­
тотрексату
ф ар м а к о л о ги я
лического действия: за рексата
счёт д о п о л н и те л ь н о го
поступления ф олиевой
кислоты реактивируется
образование тетрагидро­
фолата, н еобход и м ого
для синтеза пуриновых и
пиримидиновых основа­
ний и, соответственно,
РНК и ДНК
Нарушение поглощ ения Уменьшение клинического
метотрексата клетками и токсического эффектов
метотрексата
Фармакодинамическое, Потенцирование эффек­ Усиление гепатотоксично-
печень тов сти
ной активности печёноч­ ц и к л о с п о р и н а в плазме
ных цитохромов (С У Р ЗА4) крови и риска развития
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
блокаторы медленных нежелательных л е к а р с т­
кальциевы х каналов венных реакций
(ф ен и л ал ки л ам и н ы и

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

бензотиазепины)
Преднизолон Ф армакокинетическое, Снижение клиренса пред- П о в ы ш е н и е пл азм е нной
выведение низолона и метотрексата концентрации ц и к л о сп о ­
за счёт развития нефро- рина, а также пред ни зо-
токсичности лона
Нифедипин Фармакодинамическое Потенцирование небла­ Возрастание риска разви­
гоприятного эффекта тия отёка и необратимой
гиперплазии десен
Препараты калия, калий- Ф армакокинетическое, Уменьшение экскреции Увеличение риска развития
сберегающие диуретики выведение калия почками гиперкалиемии
Барбитураты, карбама­ Ф армакокинетическое, Индукция функциональ­ Снижение плазменной кон­
зепин, фенитоин,аналь­ метаболизм ной активности печёноч­ центрации метотрексата и
гин, рифампицин, изо- ны х ц и тохр ом ов ( С У Р уменьшение им м унодеп-
ниазид ЗА4) рессивного действия
Ц иклоспорин Аминогликозиды, амфо- Фармакодинамическое, Потенцирование то к си ­ Увеличение нефротоксич-
терицин В, ципрофлок- почки ческих эффектов ности
сацин, мелфалан, колхи­
цин, триметоприм, Н П В С

средств
Ингибиторы Г М Г - К о А - Фармакодинамическое, Усиление рабдомиолиза Развитие миопатий и м ы ­
редуктазы, колхицин скелетная мускулатура (?) шечной слабости

Антибиотики Фармакодинамическое, Уменьшение бактериаль­ Усиление антибактериаль­

❖
микроорганизмы ного расщепления суль­ ного действия
фаниламидных препара­

837
тов в толстой кишке
 838
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая
Сульф анил­ Железа сульфат Ф армакокинетическое, С вязы вание препаратов Ослабление ф ар м акол о­
амидные всасывание железа в кишечнике и уве­ гического действия суль­
препараты личение выведения через фаниламидных препара­
Ж КТ тов
НПВС Фармакодинамическое, Уменьшение бактериаль­ Уменьшение ульцероген-
микроорганизмы ного размножения на фоне ного действия Н П В С
иммунодепрессии в Ж К Т

фармакология
X V . Перораль- Карбамазепин, риф ам- Фармакокинетическое, Индукция микросомаль- Снижение плазменной
ные контрацеп­ пицин, барбитураты, ке­ метаболизм ного окисления в печени концентрации перораль-
тивы токоназол, флуконазол, за счёт активации С У Р ЗА4 ных контрацептивов и их
кларитромицин, хинидин ф армакологического эф ­
фекта
Пенициллин, ам пицил­ Фармакокинетическое, Подавление нормальной
лин, сульф аниламиды, всасывание микрофлоры кишечника,
тетрациклин, изониазид благодаря которой проис­
ходит энтеро теп этическая

1? ??
Кофеин, витамины, тран­ Фармакодинамическое
квилизаторы, антидеп­ (?)
рессанты, антидиабети­
ческие средства, глю ко­
кортикоиды, антитипер-
тензивные средства, ан­
тикоагулянты
П р и л ож ен и е
рециркуляция этинилэст­
радиола
9 Уменьшение эффективно­
сти перечисленных Л С
*V
-

X V I . А н т и к о а ­ Амиодарон Фармакокинетическое, Ингибирование С У Р 2С9 Усиление антикоагулянт-

гулянты непря­ метаболизм ного эффекта
мые То же Ингибирование С У Р 2С9
Циметидин
и 1А2
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Фторхинолоны То же Ингибирование С У Р 1А2
Дисульфирам То же Ингибирование С У Р 2С9

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

Флуконазол То же То же
Эритромицин То же Ингибирование С У Р ЗА4
Метронидазол То же То же
НПВС Фармакодинамическое, 9 П о вы ш ени е риска ж елу­
система гемостаза дочно-кишечных кровоте­
чений
Фенилбутазон Ф армакокинетическое, Ингибирование С У Р 2С9 Усиление антикоагулянт-
метаболизм ного эффекта
Х инидин 9 ?

Сульфаниламиды Ф армакокинетическое, Вытеснение из связи

связь с белками с белками
Карбамазепин, Фармакокинетическое, Индукция С У Р 1А2, 2С9, Ослабление антикоагулян-
барбитураты метаболизм ЗА4 тного эффекта

X V II. Гипогли- Неселективные р-адре- Фармакодинамическое, Суммация эффектов при Усиление гипогликемичес-
кемические ноблокаторы углеводный обмен влиянии Р-адреноблока- кого действия репаглинида
средства. торов на Р2-адренорецеп-
Репаглинид торы клеток поджелудоч­
ной железы
Ингибиторы А П Ф То же Уменьш ение инсулино-
резистентности под вли­
янием ингибиторов А П Ф

❖
Ингибиторы М А О То же 9

839
НПВС То же 9
 840
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Глюкокортикоиды То же Антагонизм при влиянии Снижение эффективности

Клиническая
на углеводный обмен репаглинида
Пероральные То же Повышение инсулиноре-
контрацептивы зистентности под влия­
нием синтетических про-
гестинов
Тиазидные диуретики То же П овы ш ение и н сул и н о-

фармакология
резистентности под вли­
янием тиазидов
Гормоны щитовидной То же Антагонизм при влиянии
железы на углеводный обмен
Противогрибковые Фармакокинетическое, Нарушение метаболизма Повышение концентрации
средства (производны е метаболизм репаглинида в печени за репаглинида в плазме кро­

-О- П р и л о ж ен и е
имидазола и триазола) счёт ингибирования про­ ви, повыш ение риска ги-
изводными азолов цито­ погликемического действия
хрома С У Р ЗА4

Эритромицин То же Нарушение метаболизма

репаглинида в печени за
счёт ингибирования эри­
тром ицином цитохрома
С У Р ЗА4

Риф ампицин То же Нарушение метаболизма Сниж ение концентрации

репаглинида в печени за репаглинида в плазме кро­
счёт индукции рифампи- ви, уменьшение гипогли-
цином цитохрома С У Р ЗА4 кемического действия
Метф ормин Производные сульфо­ Фармакодинамическое, Суммация эффектов В заи м н о е усиление дей­
нилмочевины углеводный обмен ствия
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Инсулин То же Увеличение чувствитель­ Потенцирование действия
н о сти периф ерических инсулина
тканей к действию инсу­

Таблица
лина
Ингибиторы А П Ф То же Уменьшение инсулино- Усиление гипогликемичес-
резистентности под вли­ кого действия метформина
янием ингибиторов А П Ф

2. Взаимодействие лекарственных
Ингибиторы М А О То же 9

Ацетилсалициловая То же 9

кислота
Глюкокортикоиды То же Антагонизм при влиянии Снижение эффективности
на процессы всасывания метформина
глюкозы в киш ечнике и
глюконеогенез
Пероральные То же Повышение инсулиноре-
контрацептивы зистентности под влия­
нием синтетических про-
гестинов
Тиазидные диуретики То же Повышение инсулиноре-
зистентности под влия­
нием тиазидов
Гормоны То же Антагонизм при влиянии

средств
щитовидной железы на углеводный обмен
Производные То же 9

фенотиазина
Производные Рифампицин Ф армакокинетическое, Индукция цитохрома Возможно ускорение мета­
сульфонилмоче­ метаболизм Р450 рифампицином болизма и снижение актив­
вины ности производных суль­

841
фонилмочевины
 842
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Глюкокортикоиды Фармакодинамическое, Усиление под влиянием Возможно ослабление ги-

Клиническая
углеводный обмен преднизолона процессов погликемического дейст­
глюконеогенеза, гликоге- вия препаратов сульфонил­
нолиза и повышение вса­ мочевины
сывания глю козы в к и ­
шечнике
Гормоны То же Гормоны щитовидной же­

фармакология
щитовидной железы лезы стимулирует глико­
генолиз
Н П В С (салицилаты, Фармакокинетическое, Вытеснение производных Усиление действия препа­
фенилбутазон) связь с белками сульф онилмочевины из ратов сульфонилмочевины
связи с белками
Противогрибковые сред­ Фармакокинетическое, Нарушение метаболизма Увеличение Т 1/2 и усиление
ства (производные ими- метаболизм производных сульфонил­ действия препаратов суль­
дазола и триазола) мочевины в печени за счёт фонилмочевины

П р и л о ж ен и е
и н ги б и р о в ан и я п р о и з ­
водными азолов изофер­
ментов цитохрома Р450
Сульфаниламидные пре­ Фармакокинетическое, Вытеснение производных Усиление действия препа­
параты связь с белками сульф онилмочевины из ратов сульфонилмочевины
связи с белками, сниже­
ние экскреции производ­
ных сульфонилмочевины
почками
Циметидин Фармакокинетическое, Ингибирование изофер­ Возможно повышение кон ­
метаболизм ментов цитохрома Р450 центрации в крови глипи-
циметидином зида, глибенкламида и уси­
ление действия препаратов
сульфонилмочевины

1 2
Тиазидные диуретики
Продолжение табл. 2
3 4 5
Фармакодинамическое, Тиазидные диуретики пре­ Снижение эффективности
калиевые каналы Р-кле- пятствуют эффекту п р о ­ производных сульфонил-
ток поджелудочной же­ изводных сульфонилмо- мочевины

Таблица
лезы, рецепторы к инсу­ чевины, вызывая откры ­
лину тие калиевы х кан ал о в,
повы ш аю т инсулиноре-
зистентность

2. Взаимолействие лекарственных
Неселективные Фармакодинамическое, Суммация эффектов при Возможно усиление гипо-
Р-адреноблокаторы углеводный обмен влиянии р-адреноблока- гликемического эффекта и
торов на Р2-адренорецеп- маскирование симптомов
торы клеток поджелудоч­ гипогл икем ии (тремора,
ной железы тахикардии)
Пентоксифиллин Фармакодинамическое ? Потенцирование действия
пероральных противодиа-
бетических средств
Кетотифен То же 9 Возможна обратимая тром-
боцитопения
Хлорамфеникол Фармакокинетическое, Ингибирование изофер­ Усиление действия перо­
метаболизм ментов цитохром а Р450 ральных противодиабети-
циметидином ческих препаратов
Пероральные Фармакодинамическое, Повышение инсулиноре- Снижение эффективности

контрацептивы
X V III. Антигис­ Снотворные,
средств
углеводный обмен зистентности под вл ия­ производных сульфонил-
нием синтетических про- мочевины
гестинов
Фармакодинамическое, Блокада ги стам и н о в ы х Потенцирование действия

<0*
таминные препа­ седативные средства ЦНС рецепторов в Ц Н С , сум­ снотворных и седативных
раты. Препараты мация угнетающего дей­ средств

843
I поколения ствия на Ц Н С
 844
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

^
Нейролептики То же Блокада гистам и новы х Потенцирование действия

Клиническая
рецепторов в Ц Н С , сум- нейролептиков
Транквилизаторы То же мация угнетающего дей­ Потенцирование действия
ствия на Ц Н С транквилизаторов
Средства для наркоза То же Потенцирование действия
средств для наркоза
Резерпин То же Сум м аци я угнетающего Усиление центрального

фармакология
действия на Ц Н С резер­ действия антигистаминных
пина и антигистаминных средств
препаратов
Кетотифен Фармакодинамическое, Суммация действия Усиление эффекта антиги­
гистаминовые Н,-рецеп- стаминных препаратов
торы
Холиноблокаторы Фармакодинамическое, То же Усиление эффектов холи-
холинорецепторы ноблокаторов

П р и л о ж ен и е
Ревипарин Фармакодинамическое 9 Ослабление действия реви-
парина и его профилакти­
ческого эффекта
Дифенгидрамин Местные анестетики Фармакодинамическое, Суммация действия вслед­ Усиление действия м ест­
мембраны нервных во­ ствие снижения антигис- ных анестетиков
локон и их окончаний та м и н н ы м и средствами
проницаемости мембран
для ионов натрия
Терфенадин, Противогрибковые Фармакокинетическое, Нарушение метаболизма Повышение концентрации
астемизод средства (производны е метаболизм антигистаминных средств астемизола и терфенадина в
имидазола и триазола) в печени за счёт ингиби­ плазме крови и риска кар-
рования С У Р ЗР4 диотоксического действия
М акролиды (кларитро-
м и цин,эритром ицин)
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Антиаритмические Фармакодинамическое, Удлинение интервала Нарушения сердечного
препараты 3 класса проводящая система 0 -Т ритма
(соталол, амиодарон) сердца

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

Лоратадин М акролиды (кларитро­ Ф армакокинетическое, Нарушение метаболизма Повышение концентрации
мицин, эритромицин) метаболизм лоратадина в печени за лоратадина в плазме крови
счёт ингибирования С У Р (без клинических проявле­
Кетоконазол
ЗА4 ний)
Циметидин
Фексофенадин М акролиды (кларитро­ То же Нарушение метаболизма Повышение концентрации
мицин, эритромицин) фексофенадина в печени ф ексоф енадина в плазме
за счёт ин ги бир ован ия крови (без кл и н и чески х
Кетоконазол активности С У Р ЗА4 проявлений)
X IX . Нейролеп­ Алкоголь Фармакодинамическое, 9 Угнетение Ц Н С , дыхания,
тики. ретикулярная формация усиление гипотензивного
1. Производные среднего и промежуточ­ эффекта; возможно по вы ­
фенотиазина ного мозга, дыхательный шение риска развития теп­
и сосудодвигательны й лового удара
1 центры продолговатого
мозга
Транквилизаторы, нар ­ То же 9 Угнетение Ц Н С , дыхания,
котические анальгетики потенцирование ги по тен­
зивного действия
Барбитураты То же 9

средств
Барбитураты Фармакокинетическое, Индукция микросомаль- Уменьшение сывороточной
метаболизм ных ферментов печени концентрации фенотиази-
(С У Р ЗА4) нов (кроме тиоридазина),

<0*
уменьшение антипсихоти­
ческого действия и экстра-

845
пирамидных нарушений
 846
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Апоморф ин Фармакодинамическое, Конкуренция за связы ­ Уменьшение эффективно­

Клиническая
рецепторы д о ф а м и н о ­ вание с рецепторами сти апоморфина как рвот­
вых Б 2-рецепторов ного средства; угнетение
Ц Н С , дыхания, кровообра­
щения
Антипаркинсонические Фармакодинамическое, Блокада м-холинорецеп­ Усиление холиноблокиру-
и антигистаминные сред­ центральные и перифе­ торов ю щ их эффектов. Потенци­

фармакология
ства, атропин рические м -холиноре- рование гиперпиретическо-
цепторы го действия фенотиазинов,
особенно при повышении
температуры окружающей
среды
Ц иклодол Фармакокинетическое, И н д укция специф ичес­ Возмож но снижение кон ­
метаболизм ких изоферментов семей­ центрации фенотиазинов в

<0* П р и л о ж ен и е
ства цитохрома Р450 плазме крови вследствие
усиления их метаболизма и
снижение их антипсихоти­
ческой активности

Амфетамины Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Ослабление стим улирую ­

центральные а-адрено- ние с рецепторами щего действия амфетами­
рецепторы нов и антипсихотической
активности фенотиазинов

Антациды , содержащие Фармакокинетическое, Связывание фенотиази- Торм ож ение всасы вани я

соли алюминия или всасывание нов с образованием ма­ назначаемых внутрь фено­
магния, антидиарейные лорастворимых комплек­ тиазинов, особенно хлор-
средства сов промазина, поэтому одно­
вр е м е н но го н азн ач е н и я
этих Л С следует избегать
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Противосудорожные Фармакодинамическое 9
Фенотиазины могут пони­
средства, в т.ч. барбиту­ жать судорожный порог
раты

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

Ф енитоин Ф армакокинетическое, Ингибирование активно­ Возможно угнетение мета­
метаболизм сти изоферментов систе­ болизма фенитоина и про­
мы цитохрома Р450 явление его токсичности

Трициклические Фармакодинамическое, Блокада рецепторов Взаимное усиление и удли­

и тетрациклические гистаминовые Н^рецеп­ нение седативного и анти-
антидепрессанты, торы, м-холинорецепто- холинергического эффек­
ингибиторы М А О ры, а-адренорецепторы тов.
ЦНС.
Ф армакокинетическое, И н ги б и р о в а н и е ф у н к ­ Возможно повышение кон­
метаболизм фенотиази- циональной активности центраций препаратов в
нов и антидепрессантов изоферментов цитохрома плазме крови за счёт взаим­
Р450 ного подавления печёноч­
ного метаболизма; повыше­
ние риска развития злока­
чественного нейролепти­
ческого синдрома
Средства для лечения Фармакодинамическое, 9 П овы ш ение риска разви­
гипертиреоза стволовые гранулоцито- тия агранулоцитоза

средств
поэтические клетки ко­
стного мозга
Средства, понижающие Фармакодинамическое, Конкурентные взаимоот­ Ф е н о ти а зи н ы ослабляю т
аппетит центральные а-адрено­ ношения за связывание с действие анорексигенных

<0*
рецепторы рецепторами препаратов, за исключени­
ем фенфлурамина, фенмет-

847
разина
 848
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

-О- Клиническая
/З-Адреноблокаторы Фармакокинетическое, И н г и б и р о в а н и е ф у н к ­ Повышение концентрации
метаболизм фенотиази- циональной активности препаратов обеих групп в
н ов и Р -ад р ен обл ока- С У Р 2В6 крови; возможно усиление
торов гипотензивного эффекта,
возникновение необрати­
мой ретинопатии, аритмии
сердца, поздних дискинезий

фармакология
Бромокриптин Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Возможно ослабление эф­
дофаминовые рецепто­ ние с рецепторами фектов бромокриптина за
ры клеток аденогипо­ счёт стимуляции секреции
физа пролактина фенотиазинами

Циметидин, парацета­ Фармакокинетическое, Ингибирование изофер­ Возможно повышение

мол, тетурам, фуразоли- метаболизм ментов цитохрома Р450 стабильных концентраций
дон, ингибиторы М А О ф енотиазинов и увеличе­
ние риска развития нежела­

П р и л о ж ен и е
тельных реакций
Пероральные То же Повышение концентрации
контрацептивы фенотиазинов в плазме кро­
ви и усиление их действия
Антикоагулянты То же Повышение концентрации
непрямого действия непрямых антикоагулянтов
в плазме крови и усиление
их фармакологических эф­
фектов
Тиазидные диуретики Фармакодинамическое, Ф енотиазины вызывают Усиление гипотензивного
Г М К артериол, клетки дополнительную вазоди- и кардиотоксического дей­
гипоталамуса, секрети- латацию за счёт блокады ствия вследствие ги п о ка­
рующие вазопрессин периферических а-адрено- лиемии
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
рецепторов, увеличивают
секрецию вазопрессина
нейрогипофизом, что ве­
-

Таблица
дёт к задержке воды в ор­
ганизме на фоне продол­
жающегося выведения № +
1 и К + (основной эффект

2. Взаимодействие лекарственных
тиазидных диуретиков)
Допамин, эфедрин, ме- Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Ослабление сосудосужива­
затон, норэпинефрин а-адренорецепторы ар- ние с рецепторами ющих эффектов за счёт
териол а-адреноблокирующих
свойств фенотиазинов
Эпинефрин Фармакодинамическое, Э п и н е ф р и н не снимает П р и использовании э п и ­
а -и Р-адренорецепторы блокирующий эффект нефрина для лечения выз­
артериол фенотиазинов на а-адре- ванной фенотиазинами
норецепторы, но стиму­ артериальной гипотензии
лирует Р-адренорецепто- возможно развитие пара­
ры, что вызывает усиле­ доксальной реакции (усу­
ние вазодилатации губление гипотензии вслед­
ствие а -а д р е н о б л о к и р у ­
ющих свойств фенотиази­
нов и стимуляции Р-адре-

средств
норецепторов эпинефином)
Клонидин Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ У м еньш ение а н ти ги п е р -
центральные пресинап- ние с рецепторами тензивного действия кло­
тические а-адренорецеп­ нидина и усиление его
торы угнетающ его влияния на
Ц Н С ; при парентеральном

849
введении фенотиазинов
 850
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
больным, пр и н и м а ю щ и м

Клиническая
клонидин, возможно разви­
тие гипертонического криза
м-Холиномиметики, Фармакодинамическое, К он куре нци я за связы ­ Двусторонний антагонизм,
антихолинэстеразные м-холинорецепторы вание с рецепторами снижение холиноблокиру-
препараты ющего действия нейролеп­
тиков

фармакология
Хинидин Фармакодинамическое, 9 Возможен синергизм при
кардиомиоциты сочетании препаратов,
усиление отрицательного
инотропного воздействия
на сердце
Вальпроевая кислота Фармакодинамическое, Увеличение количества В обычных дозах потенци­
ГА М К-рецепторы в ба­ Г А М К в базальных ганг­ рует действие нейролепти­
зальных ганглиях лиях, устранение дисба­ ков; в низких дозах умень­
ланса дофаминергической шает их побочные эффекты

П р и л о ж ен и е
и холинергической пере­
дачи в этих структурах, ле­
жащего в основе лекар­
ственного паркинсонизма
Леводопа Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Противопаркинсоническое
0 2-дофаминовые рецеп­ ние с рецепторами между действие леводопы может
торы базальных ганглиев метаболитами леводопы быть ослаблено
(дофамином) и фенотиа-
зинами
Препараты лития Фармакокинетическое, Угнетение моторики тон­ Повыш ение всасывания
всасывание кой киш ки препаратами фенотиазинов из Ж К Т и
лития риска развития чрезмерных
фармакодинамических эф­
фектов
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Фармакокинетическое, Стимуляция выделения Увеличение скорости вы­
выведение вазопрессина нейрогипо­ ведения лития почками
физом фенотиазинами

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

Фармакодинамическое, ? Ранние признаки токсич­
нейроны рвотного цент­ ности препаратов лития
ра продолговатого мозга (тошнота, рвота) могут мас­
кироваться противорвот-
ным эффектом некоторых
фенотиазинов
Аминогликозиды, Фармакодинамическое, Высокая поведенческая Возможно «смазывание»
петлевые диуретики системная организация токсичность фенотиази- некоторых проявлений ото-
психических функций нов делает менее актуаль­ токсичности перечислен­
ными для больного нару­ ных препаратов (шума
шения со стороны органа в ушах, головокружения)
слуха
Пробукол Фармакодинамическое, 9 Д ополнительное удлине­
кардиомиоциты ние интервала 0 —Г, повы­
шение риска желудочковой
тахикардии
Дитилин и другие Фармакодинамическое, ? Усиление действия миоре-
миорелаксанты экстрапирамидная сис­ лаксантов

средств
тема
Антипиретики Фармакодинамическое, Повышение уровня Повышение риска разви­
дофамин- и простаглан- цАМФ в клетках термо­ тия гипертермии
дин Е- чувствительная регуляторного центра (не­

•»
аденилатциклаза нейро­ смотря на снижение со ­
нов центра терморегуля­ держания простагланди-

851
ции на Е), вследствие быстро
 852
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

-0* Клиническая
развивающейся при вве­
дении нейролептиков
гиперчувствительности
дофаминовых рецепторов

Ингибиторы АПФ Фармакодинамическое, Суммирование вазоди- Возможно развитие орто­

функциональная систе­ латирующих эффектов за статической гипотензии,
ма регуляции АД счёт блокады а-адрено- особенно при сочетании

фармакология
рецепторов и снижения с хлорпромазином
содержания ангиотензи­
на II
Местные анестетики Фармакодинамическое, ? Усиление гипотензивного
ионные каналы ГМК эффекта
артериол и кардиомио-
цитов

-0* П р и л ож ен и е
Тетрациклины Фармакодинамическое, Разобщение окислитель­ Увеличение риска токси­
митохондрии гепато- ного фосфорилирования ческого поражения печени
цитов в митохондриях гепато-
цитов

Инсулин,противодиабе- Фармакодинамическое, Блокада центральных и Усиление гипогликемичес-

тические препараты (при центральные и перифе­ периферических адрено- кого действия препаратов,
разовом применении фе- рические адренорецеп- рецепторов ф енотиази- вплоть до развития гипо-
нотиазинов) торы нами гликемической комы

Инсулин, противодиабе- Фармакодинамическое, Повышение содержания Уменьшение гипогликеми-

тические препараты (при гипоталамо-гипофизар- контринсулярных гормо­ ческого действия препара­
длительном применении п о -п а д п о ч е ч н и к о в а я нов (АКТГ, СТГ, корти­ тов
фенотиазинов) система зола) при хроническом
введении фенотиазинов
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Трифтазин Метилдопа Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Возможно повышение АД
центральные пресинап- ние с рецепторами
тические а-адреноре-

Таблица
цепторы
Хлорпромазин Октадин Фармакодинамическое, Хлорпромазин вытес­ Снижение гипотензивного
пресинаптические вези­ няет октадин из данных эффекта
кулы симпатических структур

2. Взаимодействие лекарственных
нервных окончаний,
хромаффинные гранулы
клеток мозгового веще­
ства надпочечников
Тиоридазин Фенобарбитал Фармакокинетическое, Индукция активности Снижение концентрации
метаболизм изоферментов цитохрома ф енобарбитала в крови,
Р450 учащение пароксизмов
Октадин Фармакодинамическое, П отенцирование ги п о ­ Возможно чрезмерное
функциональная систе­ тензивного действия ок- снижение АД
ма регуляции АД тадина

2. Производные Алкоголь, транквили­ Фармакодинамическое, 9 Усиление угнетающего вли­

тиоксантена заторы, наркотические ретикулярная формация яния перечисленных пре­
анальгетики, средства для среднего и промежуточ­ паратов на ЦНС
наркоза, барбитураты ного мозга, дыхательный

средств
и сосудодвигательный
центры продолговатого
мозга

Ф-
Амфетамины Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Взаимное ослабление о с ­
центральные а-адрено- ние с рецепторами новных фармакологичес­

853
рецепторы ких эффектов
 854
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

-0* Клиническая
Антациды, содержащие Фармакокинетическое, Связывание тиоксанте- Тормож ение всасывания
соли алюминия или маг­ всасывание нов с образованием ма­ тиоксантенов из ЖКТ при
ния, адсорбирующ ие и лорастворимых комплек­ приёме внутрь
антидиарейные средства сов
Антигистаминные Фармакодинамическое, Блокада м-холинорецеп- Усиление центральных
препараты, атропин центральные и перифе­ торов и периф ерических холи-
рические м -холиноре- ноблокирующих эффектов

фармакология
цепторы
Противосудорожные пре­ Фармакодинамическое •У Возможно понижение
параты (карбамазепин, судорожного порога
фенитоин, фенобарбитал)
Трициклические анти­ Фармакодинамическое, Блокада рецепторов Взаимное усиление седа­
депрессанты, ингибито­ гистаминовые Н,-рецеп­ тивного и антихолинерги-

-0* П ри л о ж ен и е
ры МАО торы, м-холинорецепто- ческого эффектов
ры, а-адренорецепторы
ЦНС
Допамин, эфедрин, Фармакодинамическое, Конкурентные взаим о­ Ослабление сосудосужива­
мезатон а-адренорецепторы отнош ения за связыва­ ющего действия эфедрина,
гладкомышечных кле­ ние с рецепторами мезатона, допамина (сосу­
ток артериол досуживающий эффект до­
памина уменьшается при
использовании вы соких
доз тиоксантенов)
Эпинефрин Фармакодинамическое, Эпинефрин не устраня­ Возможно развитие тяжё­
а - и р-адренорецепторы ет блокирующий эффект лой артериальной гипотен­
артериол тиоксантенов на а-адре­ зии и тахикардии (см. фе-
норецепторы, но стимули­ нотиазины)
рует р-адренорецепторы,
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
что вызывает усиление
вазодилатации
Октадин, гуанадрел Фармакодинамическое, Вытеснение перечислен­ Возможно уменьшение ги­

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

пресинаптические ве­ ных препаратов из внут­ потензивного действия пе­
зикулы симпатических риклеточных гранул про­ речисленных препаратов
нервных окончаний, изводными тиоксантена вследствие вытеснения их
хромаффинные гранулы из адренергических нейро­
клеток мозгового веще­ нов производными тиок­
ства надпочечников сантена
Леводопа Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Торможение противопар-
дофаминовые В 2-рецеп- ние с рецепторами между кинсонических эффектов
торы базальных ганглиев метаболитами леводопы леводопы (блокада д о ф а ­
(дофамином) и тиоксан- миновых рецепторов про­
тенами изводными тиоксантена)
Аминогликозиды, Фармакодинамическое, Высокая поведенческая Симптомы ототоксичности
петлевые диуретики системная организация активность тиоксантенов перечисленных препаратов
психических функций делает менее актуальны­ могут маскироваться при
ми для больного наруше­ одновременном приёме с
ния со стороны органа производны м и т и о к са н ­
слуха тена
Тетрациклины Фармакодинамическое, Разобщение окислитель­ Усиление гепатотоксично-
митохондрии гепатоци- ного фосфорилирования сти тетрациклинов

средств
тов в митохондриях гепато-
цитов
Трициклические Фармакокинетическое, Ингибирование изофер­ Угнетение метаболизма
антидепрессанты метаболизм ментов системы цито­ трициклических антидеп­
хрома Р450 рессантов и повышение их

855
концентрации в крови
 856
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Ингибиторы МАО То же Ингибирование изофер­ Замедление метаболизма

Клиническая
ментов системы цито­ производных тиоксантена
хрома Р450
Карбамазепин, То же Индукция специфических Ускорение метаболизма
фенитоин, изоф ерментов системы производных тиоксантена,
фенобарбитал цитохрома Р450 (СУР ЗА4) уменьшение их концентра­
ции в плазме крови

фармакология
Инсулин, пероральные Фармакодинамическое, Блокада центральных и Усиление гипогликемичес-
противодиабетические центральные и перифе­ периферических адрено- кого действия препаратов,
препараты (при разовом рические адренорецеп- рецепторов тиоксанте- вплоть до развития гипо-
применении тиоксанте- торы нами гликемической комы
нов)
Инсулин, пероральные Фармакодинамическое, Повышение уровня кон- Уменьшение гипогликеми-
противодиабетические гипоталамо-гипофизар- тринсулярных гормонов ческого действия препара­
препараты (при длитель­ но- надпочечниковая (АКТГ, СТГ, кортизола) тов
ном применении тиок- система при хроническом введе­

П р и л о ж ен и е
сантенов) нии тиоксантенов
Хинидин Фармакодинамическое, 9 Усиление кардиотоксичес-
кардиомиоциты кого действия хинидина
3. Производные Алкоголь, транквилиза­ Фармакодинамическое, 9 Усиление действия общих
бутирофенона торы, трипиклические ретикулярная формация и м естны х анестетиков,
антидепрессанты, общие среднего и промежуточ­ наркотических анальгети­
и местные анестетики, ного мозга, ды хатель­ ков; усиление угнетающего
наркотические анальге­ ный и сосудодвигатель­ влияния на ЦНС, возмож­
тики ный центры продолго­ но угнетение дыхания
ватого мозга
Амфетамины Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Взаимное ослабление фар­
центральные а-адрено- ние с рецепторами макологического действия
рецепторы (антипсихотического и сти­
мулирующего)
 Продолж ение табл. 2
1 2 3 4 5
Антигистаминные Фармакокинетическое, Угнетение моторики ЖКТ Возможно снижение анти­
препараты, атропин всасывание. вследствие блокады м-хо- психотической активности
линорецепторов. производных бутирофенона.

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

Фармакодинамическое, Блокада м-холинорецеп- Усиление антихолинерги-
центральные и перифе­ торов ческих эффектов (централь­
рические м -хол и н оре- ных и периферических)
цепторы
Антикоагулянты непря­ Фармакокинетическое, И зм енение активности Галоперидол снижает ак­
мого действия метаболизм изоферментов цитохро­ тивность непрямых антико­
ма Р450 агулянтов, другие п р ои з­
водные бутирофенона м о­
гут как повыш ать, так и
снижать их активность
Противосудорожные Фармакокинетическое, Индукция функциональ­ Ускорение метаболизма
средства (фенитоин, метаболизм. ной активности СУР ЗА4 производных бутирофе­
карбамазепин, в печени нона.
фенобарбитал) Фармакодинамическое 9 Снижение порога
судорожной активности
Трициклические Фармакокинетическое, Ингибирование изофер­ Угнетение метаболизма
антидепрессанты метаболизм трицикли- ментов цитохрома Р450 трициклических антидеп­
ческих антидепрессан­ рессантов

средств
тов в печени
Ингибиторы МАО Фармакокинетическое, То же Угнетение метаболизма
метаболизм производных бутирофено­
на, возможно усиление

<0-
экстрапирамидных расст­
ройств и развитие артери­

857
альной гипертензии
 858
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Бромокриптин Фармакодинамическое, Конкуренция за связы­ Ослабление терапевтичес­

Клиническая
дофаминовые рецепторы вание с рецепторами кого действия бромокрип-
клеток аденогипофиза тина
Допамин, эфедрин, Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Ослабление сосудосужива­
мезатон а-адренорецепторы ар- ние с рецепторами ющих свойств перечислен­
териол ных препаратов
Эпинефрин Фармакодинамическое, Эпинефрин не устраняет Возможно развитие выра­

ф а р м ак о л о ги я
а - и р-адренорецепторы блокирую щ ий эф ф ект ж енной артериальной ги­
ГМК артериол бутирофенонов на а-ад- потензии и тахикардии
ренорецепторы , стиму­
лирует Р-адренорецепто­
ры, что вызывает усиле­
ние вазодилатации
Октадин, гуанадрел Фармакодинамическое, Вытеснение перечислен­ Возможно снижение гипо­
пресинаптические ве­ ных препаратов из внут­ тензивного действия пере­
зикулы симпатических риклеточных гранул численных препаратов
нервных окончаний, производными бутиро-
хромаффинные гранулы фенона
клеток мозгового веще­
ства надпочечников
Леводопа, перголид Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Возможно снижение тера­
доф ам иновы е О ^ р е ­ ние с рецепторами певтического действия ле-
цепторы базальных ган­ водопы и перголида
глиев
Препараты лития Фармакодинамическое, 9 Усиление экстрапирамид-
экстрапирамидная сис­ ной симптоматики
тема
Метилдопа Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Возможны нежелательные
центральные пресинап- ние с рецепторами психические нарушения

1 2
4. Производные Алкоголь, транквилиза­
ди ф ен и л б у т и л - торы, наркотические
пиперидина анальгетики, средства
для наркоза, трицикли-
ческие антидепрессанты
Антигистаминные
препараты, атропин
Трициклические анти­ Фармакодинамическое,
депрессанты, мапроти­ ионные каналы кардио­
лин, фенотиазины, но- миоцитов
вокаинамид, хинидин,
дизопирамид
5. Производные Алкоголь, транквилиза­
бензамида торы, наркотические
анальгетики, средства
для наркоза, трицикли­
ческие антидепрессанты
Гипотензивные
препараты
Продолжение табл. 2
3 4 5
тические а 2-адреноре- (дезориентация, замедле­
цепторы ние процессов мышления)
Фармакодинамическое, 9 Усиление угнетающего
Таблица
ретикулярная формация действия на ЦНС
среднего и промежуточ­
ного м озга, ды хатель­
ный и сосудодвигатель­
2. Взаимодействие лекарственных
ный центры продолгова­
того мозга
Фармакодинамическое, Блокада м-холинорецеп­ Усиление холиноблокиру-
центральные и перифе­ торов ющих эффектов
рические м -хол и н оре-
цепторы
9 В озмож но усиление про-
аритм огенного действия
препаратов, удлинение ин­
тервала (?—Г
Фармакодинамическое, 9
Усиление депрессии ЦНС,
ретикулярная формация возможно угнетение дыха­
среднего и промежуточ­ тельного центра
средств
ного м озга, ды хатель­
ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­
того мозга
-0*
Фармакодинамическое, Суммирование вазодила- Риск развития ортостати­
функциональная систе­ тирующих эффектов ческой гипотензии
859
ма регуляции АД
 860
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

<0- Клиническая
Леводопа Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­ Взаимное ослабление тера­
дофаминовые Э 2-рецеп- ние с рецепторами между певтических эффектов
торы базальных ганглиев дофамином и зам ещ ён­
ными бензамидами
Бромокриптин Фармакодинамическое, Конкуренция за связы­ Ослабление терапевтичес­
дофаминовые рецепторы вание с рецепторами кого действия бромокрип-
клеток аденогипофиза тина за счёт увеличения

фармакология
секреции пролактина про­
изводными бензамида
6. Производные Алкоголь, транквилиза­ Фармакодинамическое, 9
Усиление угнетающего
бензизоксазола торы, наркотические ретикулярная формация действия на ЦНС, возмож­
анальгетики, средства среднего и промежуточ­ но угнетение дыхательного
для наркоза, трицикли­ ного мозга, дыхатель­ центра
ческие антидепрессанты ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­
того мозга

П р и л о ж ен и е
Пиперазин, Фармакодинамическое, Усиление блокады 02-ре­ Повышение риска разви­
метоклопрамид дофаминовые Э 2-рецеп- цепторов базальных ган­ тия экстрапирамидных
торы базальных ганглиев глиев расстройств
Леводопа, допамин Фармакодинамическое, Конкуренция за связыва­
Ослабление терапевтичес­
дофаминовые 0 2 -рецеп­ ние с рецепторами между
кого действия препаратов
торы базальных гангли­ дофамином и производ­
за счёт блокады дофамино­
ев и миокарда ными бензизоксазола
вых рецепторов производ­
ными бензизоксазола
Нейролептики фенотиа- Фармакокинетическое, И нгибирование сп ец и ­ Повышение концентрации
зинового ряда, трицик­ метаболизм фических изоферментов производных бензизокса­
лические антидепрес­ системы цитохрома Р450 зола в плазме крови
санты, р-адреноблока-
торы
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
7. Производные Алкоголь, транквилиза­ Фармакодинамическое, ? Усиление угнетающего
дибензодиазе- торы, наркотические ретикулярная формация действия на ЦНС,
пина анальгетики, средства среднего и промежуточ­ дыхательный центр

Таблица
для наркоза, трицикли- ного мозга, дыхатель­
ческие антидепрессанты ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­
того мозга

2. Взаимодействие лекарственных
Антигистаминные пре­ Фармакодинамическое, Блокада м-холинорецеп- Усиление холиноблокиру-
параты, атропин, анти­ центральные и перифе­ торов ющих эффектов
депрессанты рические м -холиноре-
цепторы
Трициклические анти­ Фармакодинамическое, ? Повышение риска угнете­
депрессанты, ингибито­ стволовые гранулоцито- ния кроветворения
ры МАО, НПВС (произ­ поэтические клетки ко­
водные пиразолона), стного мозга
препараты золота, тире-
остатики, пеницилла-
мин, карбамазепин, ко-
трим аксозол, сульф а­
ниламиды , хлорам ф е-
никол, цитостатики
Дигоксин, варфарин, Фармакокинетическое, Ингибирование изофер­ Возможно повышение кон­

средств
фенитоин, гепарин метаболизм, связывание ментов цитохрома Р450, центраций перечисленных
с белками вытеснение клозапина препаратов в крови
из участков связывания
с белками плазмы крови

О-
Гипотензивные Фармакодинамическое, Суммирование вазодила- Усиление гипотензивного
препараты функциональная систе­ тируюших эффектов действия

861
ма регуляции АД
 862
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

О- Клиническая
Эпинефрин Фармакодинамическое, Эпинефрин не устраняет Возможна выраженная ар­
а - и р-адренорецепторы блокирующий эффект териальная гипотензия и
ГМК артериол дибензодиазепинов на тахикардия
а-адренорецепторы, но
стимулирует р-адреноре-
цепторы, что вызывает
усиление вазодилатации
и тахикардию

ф а р м ак о л о ги я
Препараты лития Фармакодинамическое, ? Повышение риска эпилеп­
ионные каналы нейро­ тических припадков,
нов головного мозга возможно возникновение
спутанности сознания,
нейролептического злока­
чественного синдрома
Никотин Фармакокинетическое, Индукция спец иф ичес­ Сывороточная концентра­
метаболизм ких изоферментов цито­ ция клозапина снижается
хрома Р450

8. Производные Алкоголь, транквилиза­ Фармакодинамическое, ? Усиление угнетающего

раувольфии торы, наркотические ретикулярная ф ор м а­ действия на Ц НС, ды ха­
анальгетики, средства ция среднего и проме­ тельный центр
для наркоза, метилдопа жуточного мозга, дыха­
тельный и сосудодвига­
тельный центры п р о­
долговатого мозга

Клонидин Фармакодинамическое, Истощение запасов кате­ Ослабление гипотензивно­

пресинаптические ве­ холаминов в ЦНС и на го эффекта клонидина
зикулы в адренергичес­ периферии
ких нейронах ЦНС и
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
периферической нерв­
ной системы, хромаф-
финные гранулы надпо­

Таблица
чечников
Ингибиторы АПФ, Фармакодинамическое, Суммирование вазодила- Усиление гипотензивного
диуретики, теофиллин функциональная систе­ тирующих эффектов эффекта
ма регуляции АД

2. Взаимодействие лекарственных
Блокаторы медленных Фармакодинамическое, Суммирование вазоди- Потенцирование гипотен­
кальциевых каналов ГМК артериол, синусо­ латирующих эффектов; зивного эффекта при вза­
(производные дигидро­ вый узел ослабление резерпином имном ослаблении влия­
пиридина), гидралазин, рефлекторной тахикар­ ния на ЧСС
миноксидил дии, вызываемой п ер е­
численными препаратами
Верапамил Фармакодинамическое, Резерпин уменьшает дей­ Возможна брадикардия,
синусовый узел ствие катехоламинов на АВ-блокада
клетки синусового узла и
потенцирует отрицатель­
ный хронотропный э ф ­
фект верапамила
Гуанетидин Фармакодинамическое, Истощение запасов кате­ Высокий риск развития ор­
пресинаптические вези­ холаминов в ЦНС и на тостатического коллапса,
кулы в адренергических периферии брадикардии, депрессии

средств
нейронах ЦНС и пери­
ферической нервной си­
стемы, хромаффинные
гранулы надпочечников

<0-
р-Адреноблокаторы Фармакодинамическое, Резерпин уменьшает Высокий риск возникно­

863
клетки синусового узла действие катехоламинов вения брадикардии,
 864
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

О- Клиническая
на клетки синусового узла АВ-блокады, снижения
и потенцирует отрица­ сердечного выброса
тельный хронотропный
эффект (3-адреноблока-
торов
Глибенкламид Фармакодинамическое, Истощение запасов адре­ Возможно усиление гипо-
хромаффинные гранулы налина гликемического эффекта

фармакология
надпочечников глибенкламида
Сердечные гликозиды Фармакодинамическое, Резерпин уменьшает дей­ Возможно развитие бради-
клетки синусового узла ствие катехоламинов на кардии, АВ-блокады
клетки синусового узла и
потенцирует отрицатель­
ный хронотропный эф ­
фект сердечны х глико­

О- П р и л ож ен и е
зидов
Барбитураты Фармакодинамическое, 7 Усиление фармакологи­
ретикулярная формация ческих эффектов барбиту­
среднего и промежуточ­ ратов
ного мозга, дыхатель­
ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­
того мозга
Ингибиторы МАО, три- Фармакодинамическое, Резерпин вытесняет Неконтролируемое возрас­
циклические ан ти деп ­ пресинаптические вези­ катехоламины из преси- тание уровня свободны х
рессанты кулы адренергических наптических везикул катехоламинов в ЦНС;
нейронов ЦНС в синаптическую щель; повышение риска развития
ингибиторы МАО и три- гипертонического криза
циклические антидеп­
рессанты повышают
 Продолжение табл. 2
1 .У 0

1 2 3 4 5
содержание катехолами­
нов в ЦНС
Противосудорожные Фармакодинамическое 7 Снижение ф армакологи­

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

средства ческого действия противо-
(карбамазепин) судорожных средств
Фенитоин Фармакокинетическое, Ингибирование функци­ Повышение токсичности
метаболизм ональной активности си­ резерпина
стемы цитохрома Р450

XX. Транквили­ Ингибиторы микросо- Фармакокинетическое, И нгибирование с п ец и ­ Увеличение Т,/2 и усиление

заторы мальных ферментов метаболизм фических изоферментов действия бензодиазепинов
1. Производные (циметидин, эритроми­ семейства цитохрома
бензодиазепина цин пероральные кон ­ Р450 (2С8, 2С19, ЗА4)
трацептивы, дисульфи-
рам, флуоксетин, изони-
азид, кетоконазол, ме-
топролол, пропранолол,
пропоксифен, вальпрое-
вая кислота)
Зидовудин Фармакокинетическое, Ингибирование СУР ЗА4 Снижение метаболизма
метаболизм зидовудина и повышение
его концентрации в крови

средств
Фенитоин, непрямые Фармакокинетическое, Индукция СУР ЗА4 Ускорение метаболизма
антикоагулянты, глюко­ метаболизм препаратов за счёт стиму­
кортикоиды, карбамазе­ ляции бензодиазепинами

О-
пин, пероральные кон­ микросомального окисле­
трацептивы ния, ослабление их клини­

865
ческих эффектов
 866
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

О- Клиническая
Антацидные препараты, Фармакокинетическое, Замедление абсорбции Более позднее развитие
холиноблокаторы, бло­ всасывание бензодиазепинов эффектов б ен зо д и а зеп и ­
каторы гистаминовых нов
Н2-рецепторов
Необратимые Фармакодинамическое, Д ополнительное и н ги ­ Несовместимость
ингибиторы МАО нейрональная МАО бирование МАО, некон­
тролируемое увеличение

фармакология
концентрации с в о б о д ­
ных катехоламинов в си­
наптической щели
Наркотические анальге­ Фармакодинамическое, Увеличение ГАМК-ерги- Бензодиазепины усилива­
тики, центральные и ме­ антиноцицептивная си­ ческих тормозных влия­ ют действие перечислен­
стные анестетики, мио- стема среднего мозга, эк- ний ных препаратов
релаксанты страпирамидная система
Нейролептики антидеп­ (Ь ярш уп пц н яи ичр гупе То же Усиление угнетающего

П р и л о ж ен и е
рессанты, седативные ретикулярная формация влияния на ЦНС
препараты, алкоголь среднего и промежуточ­
ного мозга, дыхатель­
ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­
того мозга
Клозапин То же То же Увеличение риска развития
коллапса, угнетения и о с­
тановки дыхания
Производные фентанила То же То же Высокий риск развития
тяжёлой артериальной ги­
потензии, угнетения дыха­
ния и удлинение выхода из
*ъс

Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
наркоза (особенно при
внутривенном введении
бензодиазепинов)

Таблица
Психостимуляторы, Ф армакодинамическое, То же Антагонизм
адреномиметики, ретикулярная формация
глюкокортикоиды среднего и промежуточ­
ного мозга

2. Взаимодействие
А нтипаркинсонические Ф армакодинамическое, Увеличение ГАМК-ерги- Повышение эф ф ективнос­
средства базальные ганглии ческих тормозных влия­ ти антипаркинсонических
ний, устранение ди сб а­ средств
ланса доф ам инергиче-
ской и холинергической
передачи
м-Холиноблокаторы, Ф армакодинамическое, Блокада м-холинорецеп- Суммация холиноблокиру-
ганглиоблокаторы, пре­ м-холинорецепторы торов ющих эффектов
параты с холиноблоки-

лекарственных
рующим действием
Антигистаминные Ф армакодинамическое, Увеличение ГАМК-ерги- Усиление седативного и
препараты ретикулярная формация ческих тормозных влия­ холиноблокируюшего д ей ­
среднего и промежуточ­ ний. ствия
ного мозга.
м-Холинорецепторы Блокада м-холинорецеп-

средств
торов
Сердечные гликозиды Ф арм акокин етическое, Вытеснение сердечных Риск развития интоксика­
связь с белками гликозидов из связи ции сердечными гликози-
с белками дами
Леводопа Ф армакодинамическое, Увеличение ГАМК-ерги- С н и ж ен и е т е р а п е в т и ч е с ­
базальные ганглии

867
ческих тормозных вл и я­ кого эффекта леводопы
ний
 868
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Теофиллин, Ф армакокинетическое, Усиление метаболизма Ослабление седативного

Клиническая
аминофиллин метаболизм. бензодиазепинов за счёт действия диазепама
усиления печёночного
кровотока.
Ф армакодинамическое, П овыш ение содержания
ретикулярная формация цАМФ в клетках ретику­
среднего и промежуточ­ лярной формации за счёт

фармакология
ного мозга блокады фосфодиэстера-
зы, снижение торм озно­
го действия бензодиазе­
пинов
Глюкагон Ф армакокинетическое, 9 Снижение содержания
метаболизм (?) бензодиазепинов (кроме
хлордиазепоксида) в крови

<0- Пр илож ение

Диазепам Амитриптилин Ф армакокинетическое, Ингибирование СУР 2С9 Повышение концентрации
метаболизм амитриптилина в крови
вследствие угн етени я его
метаболизма
Омепразол То же Ингибирование Удлинение Т 1/2 диазепама
СУР 2С19, ЗА4
Рифам пицин То же Индукция СУР 1А2 и ЗА4 Ускорение выведения ди а­
зепама
Л оразепам, И н г и б и т о р ы м и к р о с о ­ Ф армакокинетическое, Метаболизм лоразепама, К л ин ич еский э ф ф е к т п е ­
оксазепам , мальных ф ер м ен т о в (ц и ­ метаболизм оксазепама, темазепама в речисленны х б е н зо д и а зе ­
темазепам метидин, эритром ицин, п е ч ен и не и з м е н я е т с я , пинов не меняется
пероральные контрацеп­ так к а к п е р еч и сл ен н ы е
тивы, дисульфирам, препараты, в отличие от
флуоксетин, изониазид, других бензодиазепинов,
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
к етоконазол, м етоп р о- под вергаю тся глю куро-
лол, пропранолол, про- нированию
поксиф ен, вальпроевая

Таблица
кислота)
Х л о р д и а з е п о к - Гепарин Ф арм акокинетическое, Вытеснение препаратов Увеличение содержания
сид, ок сазеп ам , связь с белками из мест связывания свободной фракции п репа­
диазепам ратов

2. Взаимодействие
Лоразепам Скополамин Ф армакодинамическое, Блокада м-холинорецеп- При парентеральном вв е ­
м-холинорецепторы торов дении лоразепама на фоне
приёма скополамина усили­
вается седативное действие,
возможны галлюцинации и
нарушение поведения

Алпразолам И мипрамин, Ф арм акокинетическое, Вытеснение препаратов Повышение концентрации

дезипрамин связь с белками из мест связывания в крови

лекарственных
2. П р о и зво д н о е Алкоголь, наркотические Ф армакодинамическое, Увеличение ГАМК-ерги- Взаимное усиление угнета­
пропандиола анальгетики, нейролеп­ ретикулярная формация ческих тормозных влия­ ющего действия на Ц Н С
(мепробамат) тики, антидепрессанты, среднего и промежуточ­ ний
общие и местные анес­ ного мозга, дыхатель­
тетики ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­

средств
того мозга

3. Производное Алкоголь, н а р к о ти ч е с ­ То же То же То же
азапирона кие средства, нейролеп­

О-
(буспирон) тики, антидепрессанты,
центральные и местные

869
анестетики
 870
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая
Дигоксин Ф арм ако к и н ети ч еск ое, Вытеснение дигоксина Увеличение риска и н т о к ­
связь с белками из мест связывания сикации сердечными гли-
козидами
Ингибиторы МАО, вклю­ Ф армакодинамическое, Увеличение содержания Повышение АД
чая прокарбазин , фура- функциональная систе­ свободного серотонина
золидон, селегилин ма регуляции АД (серо- при приёме ингибиторов
т о н и н о в ы е р е ц еп т о р ы МАО, стимуляция серо-

ЦНС)
4. Гидроксазин Анальгетики, этанол, ме­
стные и общие анестети­
ки, м иорелаксанты, ан-
тигистаминные средства
фармакология
тониновых рецепторов
буспироном
Ф армакодинам ическое, Увеличение ГАМК-ерги- Усиление фармакологичес­
ретикулярная формация ческих тормозных влия­ ких эффектов перечислен­
среднего и промежуточ­ ний ных препаратов
ного мозга, дыхательный
и сосу до дв и гател ьн ы й

Э танол, ней р ол еп ти ки ,
транквилизаторы других
групп, антидепрессанты,
седативны е препараты ,
барбитураты
Эпинеф рин
❖ П риложение
ц ентры п р о д о л г о в а т о ­
го мозга, антиноцицеп-
тивная система средне­
го мозга
Ф армакодинамическое, 7 Усиление угнетающего
ретикулярная формация влияния на ЦНС
среднего и промежуточ­
ного м озга, д ы х а т е л ь ­
ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­
того мозга
Ф армакодинамическое, 7 О с л аб л е н и е п р е с с о р н о г о
сосудодвигате льны й эффекта эпинефрина
центр продолговатого
мозга
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Ф енитоин Ф армакокинетическое 9 И зм ен ен и е противосудо-
рожной активности фени-
тоина

Таблица
XXI. Анти­ Алкоголь, н ейролепти­ Ф армакодинамическое, 9 Усиление седативного,
депрессанты ки, транквилизаторы , ретикулярная формация угнетающ его действия на
1. Циклические наркотические анальге­ среднего и промежуточ­ Ц Н С; угнетение дыхания,
антидепрессанты тики, общие и местные ного м озга, д ы х а т е л ь ­ во зм о ж н о п о я в л е н и е г и ­

2. Взаимодействие
(неизбиратель­ анестетики ный и сосудодвигатель­ потензивного эффекта;
ные ингибиторы ный центры продолгова­ усиление обезболиваю щ е­
нейронального того мозга, а н т и н о ц и - го действия анальгетиков
захвата моно- цептивная система сред­
аминов) — него мозга
трициклические Вальпроевая кислота, Ф арм акоки н ети ч еско е, И н ги б и р о в ан и е с п е ц и ­ З ам ед л ен и е м етабо л и зм а
и тетрацикли- пероральные контра­ метаболизм фических изоферментов антидепрессантов, усиле­
ческие цептивы, эстрогенные системы цитохрома Р450 ние их основного и побоч­

лекарственных
препараты, циметидин, (СУР 1А2, 2С9, ЗА4, 2Б6) ного действия
НПВС, изониазид, флу­
оксетин, тетурам, ц и к ­
лофосфамид
Ф енитоин, Ф арм акоки н ети ч еско е, И н дукц ия с п е ц и ф и ч е с ­ Усиление метаболизма ан­
карбамазепин, метаболизм. ких изоферментов систе­ тидепрессантов, снижение
барбитураты мы цитохрома Р450 (СУР их концентрации в крови,

средств
ЗА4, 1А2). ослабление ф арм акологи­
ческих эффектов.
Ф армакодинамическое 9 Под влиянием антидепрес­
сантов (особенно мели-

❖
прамина) повышается
готовность к судорожным

871
реакциям, что может
 872
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая
п о тр еб о вать у в е л и ч ен и я
дозы противоэпилептичес-
ких средств
Фенамин, непрямые Ф армакокинетическое, Ингибирование ф ункци­ П одавление м етаболизм а
антикоагулянты метаболизм ональной активности пе­ перечисленных препаратов
чёночных цитохромов и усиление их действия
Психостимуляторы Фармакодинамическое, Антидепрессанты увели­ Усиление психостимулиру­

центральные и перифе­ чивают содержание сво­
р и ч еск и е а -а д р е н о р е - бодного норадреналина в
цепторы си н ап ти ческ ой щ ели и,
тем самым, стимуляцию
центральны х а д р ен о р е-
цепторов фенамином;
периферическое адре-
ноблокирующее действие
антидепрессантов п р е ­
фармакология
ющего действия фенамина
и тимоаналептического
эффекта антидепрессан­
тов; ослабление перифери­
ческих симпатомиметичес-
ких эффектов фенамина

П риложение
пятствует реализации пе­
риф ерических сим пато-
миметических эф ф ектов
фенамина
Антихолинергические Фармакодинамическое, Блокада м-холинорецеп- Суммирование холинобло-
средства, антигистамин­ м-холинорецепторы торов кирующих эффектов
ны е, а н т и п а р к и н с о н и -
ческие препараты, неко­
торые нейролептики,
транквилизаторы
Антихолинэстеразные Фармакодинамическое, К о н к у р е н ц и я а н т и д е п ­ Снижение миотонического
препараты м-холинорецепторы рессантов со свободным эффекта антихолинэстераз-
ацетилхолином за места ных средств; ослабление
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
связывания на м-холино- центральных и периф ери­
рецепторах ческих холиноблокирую -
щих эффектов антидепрес­

Антиаритмические пре­ Ф армакодинамическое,
параты (хин иди н,н ово- кардиомиоциты
каинамид, верапамил),
Таблица
сантов
? Усиление кардиотокси-
ческого и отрицательного
инотропного действия пе­

2. Взаимодействие
Р-адреноблокаторы речисленных препаратов
Сердечные гликозиды Ф армакодинамическое, ? Усиление кардиотоксично­
кардиомиоциты сти сердечных гликозидов
Необратимые Ф армакодинамическое, Ц и к л и ч е ск и е а н т и д е п ­ Неконтролируемое увели­
ингибиторы МАО синапс рессанты блокируют об­ чение содержания свобод­
ратный нейрональный ных катехолам ин ов в с и ­
захват моноаминов; наптической щели, увели­
ингибиторы МАО блоки­ чение риска развития ги ­

лекарственных
руют их расщепление пертонического криза,
стенокардии, повышения
внутриглазного давления
Эпинефрин, норэпи- То же Антидепрессанты п ов ы ­ Повышение сосудосужива­
нефрин, мезатон, шают уровень свободных ющей активности перечис­
эфедрин, нафтизин катехоламинов в адре­ ленных препаратов
нергических терминалах

средств
на периферии за счёт
сниж ения их обратного
нейронального захвата

❖
Гипотензивные препара­ Ф арм акоди нам ическое, Антагонистическое У меньш ение г и п о т е н з и в ­
ты (клонидин, октадин, функциональная систе­ взаимодействие за счёт ного эф ф екта; возм ож ны

873
метилдопа, резерпин) ма регуляции АД, ЦНС увеличения содержания парадоксальные реакции в
 874
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая
свободны х к ате х о л а м и ­ виде повышения АД, уси­
нов в ЦНС и на периферии ление седативного эффекта
П е р и ф е р и ч е с к и е в азо - Фармакодинамическое, Суммация вазодилатиру- Усиление гипотензивного
дилататоры (гидралазин, функциональная систе­ ю щ и х э ф ф е к т о в , адре- действия
м иноксидил,нитропрус­ ма регуляции АД ноблокирую щ ее дейст­
сид натрия) вие антидепрессантов
Тироксин, Фармакодинамическое, Синергизм, антидепрес­ Усиление адренергических

трийодтиронин синапс с ан ты у ве л и ч и в аю т с о ­
держание свободных к а ­
техоламинов в Ц Н С и на
периферии
Витамин В6 Ф армакодинамическое, Витамин В6в качестве ко-
МАО ф ерм ен та МАО с п о с о б ­
ствует нейтрализации
избытка свободных кате­
фармакология
эф фектов, возмож но раз­
витие аритмии, стен окар­
дии
Уменьшение побочных эф ­
фектов антидепрессантов

П риложение
холаминов
Ноотропы Фармакодинамическое, 9 Усиление т и м о а н а л е п т и -
окислительный метабо­ ческого действия и умень­
лизм в нейронах шение побочных эффектов
антидепрессантов;возмож­
но усиление тревоги
Тиреостатики Фармакодинамическое, ? Повышение риска разви­
стволовые гранулоцито- тия агранулоцитоза
поэтические клетки ко­
стного мозга
Трициклические Пимозид, пробукол Ф армакодинамическое, 9 Удлинение интервала ()— Т,
а н ти д е п р е с с а н ­ кардиомиоциты повышение риска развития
ты желудочковых аритмий

1 2
Амитриптилин Противосудорожные
с р ед с т в а ( ф е н о б а р б и ­
тал, карбамазепин, ф е ­
Продолжение табл. 2
3 4 5
Ф армакодинамическое, 9 Усиление седативного э ф ­
ретикулярная формация фекта противосудорожных
среднего и промежуточ­ средств; сниж ение порога

Таблица
нитоин) ного мозга, дыхательный судорожной активности
и со су до дв и гател ьн ы й
центры продолговато­
го мозга, антиноцицеп-
тивная система средне­

2. Взаимодействие
го мозга
Фуразолидон Ф арм акокинетическое, И н ги б и р о в а н и е а к т и в ­ Возрастание вер о ятн о сти
метаболизм н о с т и п е ч ё н о ч н ы х ци- развития острого психоза,
тохромов наруш ение м етаболизм а
ф уразолидона с блокадой
печёночных ферментов
М елипрамин Противосудорожные Ф армакодинамическое, 9
П о в ы ш ен и е в е р о я т н о с т и
ср ед ства ( ф е н о б а р б и ­ Ц НС развития судорог

лекарственных
тал, карбамазепин,
фенитоин)
К лом ипрам ин Н ео б рати м ы е и н г и б и ­ Ф армакодинамическое, Кломипрамин в большей Н еконтролируем ое п о в ы ­
торы МАО синапс степени блокирует обрат­ шение содержания свобод­
ный нейрональный зах­ ного серотонина в с и н а п ­
ват серотонина, чем дру­ тической щели и возраста­
гих моноаминов;ингиби­ ние риска развития серото-

средств
торы МАО тормозят деза­ нинового синдрома
минирование серотонина
2. Ингибиторы Алкоголь, н е й р ол еп ти ­ Ф армакодинамическое, 9
Усиление седативного,
обратного захва­ ки, т р а н к в и л и з а т о р ы , ретикулярная формация угнетающего дей ств и я на

О-
та серотонина наркотические анальге­ среднего и промежуточ­ ЦНС; угнетение дыхания,
тики, общие и местные ного мозга, дыхательный возможно появление ги­

875
анестетики и сосудодвигательный потензивного эффекта;
 876
Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5

❖ Клиническая
центры продолговатого усиление обезболивающе­
мозга, антиноцицептив- го действия анальгетиков
ная система ц е н т р а л ь ­
ного серого вещества
среднего мозга
С-триптофан, ингибито­ Ф армакодинамическое, И н ги би тор ы обратного В о зр астан и е со д ер ж ан и я
ры МАО, включая фура- синапс захвата серотонина в свободн ого серотон и н а в

фармакология
золидон, селегилин большей степени блоки­ синаптической щели и п о ­
руют о б р а тн ы й н е й р о ­ в ы ш ен и е р и ск а развития
нальный захват этого серотонинового синдрома
медиатора, ингибиторы
МАО блокируют его рас­
щепление
Соли лития Фармакодинамическое, 9 Усиление серотонинерги-

^
ядра шва ствола голов­ ческих эффектов антидеп­
ного мозга рессантов и побочных

П риложение
эффектов солей лития, уве­
личение их концентрации в
крови
Противосудорожные Ф арм акокинетическое, Индукция изофермен­ Ускорение метаболизма ан­
средства (фенобарбитал, метаболизм тов семейства цитохрома тидепрессантов, снижение
карбамазепин, фенитоин) Р450 их концентрации в крови
Циметидин Ф арм акокинетическое, Ингибирование функ­ Угнетение метаболизма
метаболизм циональной активности а н ти д еп р ессан то в, п о в ы ­
СУР 2 0 6 шение их концентрации в
крови, усиление основного
и побочных эффектов
Тразодон Трициклические антидеп­ Фармакодинамическое, 9
Усиление седативного
рессанты, галоперидол, ретикулярная формация и антихолинергического

1 2
м ап р о ти л и н , пи м озид,
фенотиазины, тиоксан-
тены, гуанобенз, кло н и ­
Продолжение табл. 2
3 4 5
среднего и промежуточ­ действия
ного мозга, дыхатель­
ный и сосудодвигатель­

Таблица
дин, метилдопа, алкало­ ный центры продолгова­
иды раувольфии того мозга, ц е н т р а л ь ­
ные и п ериф ери ч ески е
м-холинорецепторы

2. Взаимодействие
А н т и х о л и н е р г и ч е с к и е Ф армакодинамическое, Блокада м-холинорецеп- Усиление антихолинерги-
а н т и д и с к и н е т и ч е с к и е , центральные и п ери ф е­ торов ч еских эф ф е к то в, в з а и м ­
ан ти ги стам и н н ы е п р е ­ ри ч еск и е м -х о л и н о р е ­ ное усиление угнетающего
параты цепторы действия на ЦНС антигис­
таминных препаратов и
тразодона
Гипотензивные средства Ф армакодинамическое, Блокада рецепторов У вел и ч ен и е вер о ят н о ст и
функциональная систе­ выраженного снижения АД

лекарственных
ма регуляции АД
Дигоксин Ф арм акокин етическое, Вытеснение дигоксина Повышение концентрации
связь с белками плазмы из мест связывания с бел­ дигоксина в крови и его
ками токсичности
Ф енитоин То же В ы теснение ф ен и то и н а Повышение концентрации
из мест связывания с бел­ фенитоина в плазме крови
ками

средств
Флуоксетин Т р ици кли чески е а н т и ­ Ф арм акоки н ети ч еско е, Угнетение активности Замедление метаболизма
депрессанты, мапро­ метаболизм изоферментов семейства п ер еч и сл ен н ы х п р е п а р а ­
тилин, тразадон, алпра- ц и т о х р о м а Р450 (С У Р то в, п о в ы ш е н и е их к о н ­

❖
золам, карбамазепин, 2 0 6 и ЗА4) центрации в крови, разви­
вальпроевая кислота, тие токсических эффектов

877
(З-адреноблокаторы
 878
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая
Макролиды То же Угнетение ф ункциональ­ Зам едление м етаб о л и зм а
ной активности и зо ф ер ­ ф луоксетина, повы ш ение
м ен та сем ей ст в а ц и т о ­ его концентрации в крови,
хрома Р450 (СУР ЗА4) увеличение риска развития
токсических эффектов
Дигитоксин Ф арм акокинетическое, Вытеснение дигитоксина Увеличение концентрации
связь с белками крови из связи с белками в плазме крови свободной

фармакология
фракции препарата, повы ­
шение риска развития н е­
благоприятных эффектов
Ф енитоин То же Вытеснение ф е н и т о и н а Увеличение концентрации
из связи с белками фенитоина в плазме крови
Нейролептики Ф арм акокинетическое, Угнетение с п е ц и ф и ч е с ­ Зам едление м етабол и зм а
(производные метаболизм флуоксети- ких и з о ф е р м е н т о в с е ­ галоперидола, увеличение
бутирофенона) на и б у т и р о ф ен о н о в в мейства цитохрома Р450 его концентрации в крови

П риложение
печени с одновременным повы ш е­
нием к о н ц ен трац и и ф л у ­
оксетина
Ф лувоксамин К лозапин,трицикличес- Ф арм акокин етическое, Угнетение активности Замедление биотрансф ор­
кие антидепрессанты, метаболизм специф ических и з о ф е р ­ мации перечисленных пре­
р-адреноблокаторы, тео­ ментов семейства цитох­ паратов, с повышением их
филлин, кофеин, алпра- рома Р450 (2Э6, ЗА4) концентрации в крови и
золам, карбамазепин возможным развитием то к ­
сических эффектов
П ароксетин Вальпроевая кислота То же Угнетение с п е ц и ф и ч е с ­ Замедление метаболизма
кого изофермента сем ей­ пароксетина, повышение
ства цитохрома Р450 его концентрации в плазме
(СУР 2Э6) крови
 Продолжение тс 5л. г

1 2 3 4 5
Т рициклические а н т и ­ То же Угнетение ф ункциональ­ Замедление метаболизма
депрессанты, ПИМОЗИД, ной активности СУР 2й6 перечисленных препаратов,
этаперазин и, в меньшей степени, ЗА4 повышение их концентра­

Таблица
ции в крови, возможное уси­
ление побочного действия
Сертралин Имипрамин, То же Угнетение ф ункциональ­ Замедление метаболизма
дезипрамин ной активности СУР 2 0 6 дезипрамина и имипрамина

2. Взаимодействие
Диазепам, толбутамид То же Угнетение активности Снижение клиренса п е р е ­
СУР 2Э6 численных препаратов и
умеренное повы ш ен ие их
концентрации в крови
Соли лития Ф армакодинамическое, ? У си лен ие п о б о ч н ы х э ф ­
экстрапирам идная си с­ фектов солей лития без из­
тема менения их концентрации
в крови

лекарственных
3. Ингибиторы Н е й р о л е п т и к и , б е н з о ­ Ф арм акокин етич еское, Угнетение активности Угнетение метаболизма п е ­
МАО д и азеп ин ы , ан ти ги ста­ метаболизм специфических и зо ф ер ­ речисленны х препаратов,
минные препараты ментов семейства цитох­ усиление их основных и по­
рома Р450 бочных эффектов
Э та н о л , б а р б и т у р а т ы , Ф армакодинамическое, ? Возможно развитие арте­
наркотические анальге­ ретикулярная формация риальной гипотензии, уг­
тики среднего и промежуточ­ н етен и я д ы хан и я, г и п е р ­

средств
ного м о зга , д ы х а т е л ь ­ термии, судорог
ный и сосудодвигатель­
ный центры продолгова­
того мозга
Гипотензивные препара­ Ф армакодинамическое, Н еконтролируем ое уве­ Парадоксальный эф ф ект с

879
ты, Р-адреноблокаторы Ц Н С личение содержания сво­ повышением АД
бодных моноаминов
 880
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Адреномиметики, Фармакодинамическое, Г иперстим уляция ц е н т ­ Возможно развитие гипер­

Клиническая
аналептики центральные а-адрено- ральных а-адренорецеп­ тонического криза, повы ­
рецепторы торов шение внутричерепного
давления, развитие сердеч­
ных аритмий, приступа
стенокардии
Пероральные Ф армакодинамическое, Р а з о б щ е н и е п р о ц е с с о в Нарушение функций

фармакология
контрацептивы митохондрии гепато- окисли тельн ого ф осф о- печени
цитов рилирования
Тироксин, Ф армакодинамическое, Синергизм свободных Усиление адренергичес­
трийодтиронин адренорецепторы м оноам ин ов и тиреоид- ких влияний ингибиторов
ных гормонов в отнош е­ МАО
нии адренорецепторов
Антихолинергические Фармакодинамическое, Блокада данных рецеп­ Усиление холиноблокиру-
средства м-холинорецепторы торов юших эффектов

Т ри ц и к ли ческ и е и тет- Фармакодинамическое, Ц и к л и ч е с к и е а н т и д е п ­
рациклические антидеп­ синапс рессанты блокируют об­
рессанты ратный нейрональный
захват моноаминов; и н ­
гибиторы МАО тормозят
их расщепление
Избирательные и н ги би ­ То же Б локада обратного н е й ­
торы обратного захвата ронального захвата серо­
серотонина тонина и его окислитель­
ного дезаминирования
П риложение
Увеличение содержания
свободных катехоламинов в
синаптической щели, опас­
ность развития гипертони­
ческого криза, приступа
стенокард ии, п о в ы ш ен и я
внутриглазного давления
Неконтролируемое увели­
чение содержания свобод­
ного серотонина в синапти­
ческой щели и возрастание
риска развития серотони-
нового синдрома
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Инсулин, антидиабети­ Ф армакодинамическое, Стимуляция рецепторов Усиление гипогликемичес-
ческие препараты (3- адренорецепторы свободными м оноам и­ кого действия препаратов
поджелудочной железы нами

Таблица
Циметидин Ф арм акокин етическое, И н г и б и р о в а н и е а к т и в ­ З ам ед л ен и е м ета б о л и зм а
метаболизм ности специфических антидепрессан тов, у си л е­
изоферментов семейства ние их основного и побоч­
цитохрома Р450 ного действий

2. Взаимодействие
Карбамазепин Ф армакодинамическое, ? Возможно появление ток ­
структуры ЦН С, связан­ сических эффектов карба­
ны е с регуляц ией м ы ­ мазепина
шечного тонуса и коо р­
динации движений
XXII. А нтибак­ Антикоагулянты Ф армакодинам ическое, Подавление нормальной Повышение риска к р о ­
териальны е (прям ы е и н е п р я м ы е), система гемостаза микрофлоры киш ечни­ вотечений (особенно при
средства. НПВС, тромболитичес- ка, синтезирующей вита­ п р и м ен ен и и вы со к и х доз
П енициллины кие средства мин К, ульцерогенное карбенициллина и уреидо-

лекарственных
действие Н П ВС, торм о­ пенициллинов)
ж ен и е с и н т е з а п р о с т а -
циклинов
Гиполипидемические Ф арм акокин етическое, Уменьшение всасывания С н и ж ен и е к о н ц е н т р а ц и и
средства всасывание пенициллинов пенициллинов в плазме
крови
Ф армакодинамическое, Угнетение нормальной Усиление токсического

средств
Метотрексат
клетки макроорганизма микрофлоры кишечника, действия метотрексата
и кишечная микрофлора приводящ ее к ум еньш е­
нию синтеза фолиевой
кислоты, что потенциру­
ет эффективность метот­
рексата (антагониста ф о­

881
лиевой кислоты)
 882
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая
Сульфаниламиды, Ф армакодинамическое, Антагонизм бактерицид­ Ослабление бактерицидно­
хлорамфеникол микробная клетка ных препаратов, действу­ го эффекта пенициллинов
ющих в фазу деления мик­
робной клетки, и бакте-
риостатических препара­
тов, тормозящих деление
Б ен зил­ И н ги б и т о р ы А П Ф , ка- Фармакодинамическое, Задержка ионов калия в Развитие гиперкалиемии

фармакология
пенициллина лийсберегающие диуре­ электролитный обмен организме
калиевая соль тики, препараты калия
Ф ен о к с и м е ти л - Неомицин Ф армакокинетическое, Уменьшение всасывания С н и ж е н и е ф а р м а к о л о г и ­
пенициллин всасывание ф ен о к си м ети л п ен и ц и л - ческой эффективности
лина препарата
Ф еноксиметил- Пероральные контра­ То же Н аруш ение энтерогепа- Снижение эффективности
пенициллин, цептивы (ко м б и н и р о ­ тической рециркуляции контрацепции
амоксициллин, ванные) ЭТИНИЛЭСТрДДИОЛс! з а СЧС1

П риложение
ампициллин подавления нормальной
микрофлоры
Цефалоспорины Аминогликозиды, глико­ Ф армакодинамическое, Потенцирование нефро- П овыш ение риска нефро-
пептиды, петлевые диу­ почки токсического действия токсичности
ретики, другие средства,
оказывающие нефроток-
сическое действие
Ц ефоперазон Алкоголь Ф армакокинетическое, Иигибирование ацеталь- Развитие дисульфирамопо-
метаболизм дегид дегидрогеназы в пе­ добной реакции
чени и замедление б и о ­
трансформации этанола
Антикоагулянты Фармакодинамическое, Подавление нормальной П о в ы ш ен и е риска р а зв и ­
(прямые и непрямые), система гемостаза микрофлоры кишечника, тия кровотечений

1 2
тромболитические сред­
ства, Н П В С
Продолжение табл. 2
3 4 5
синтезирующей витамин
К, ульцерогенный эф­
фект Н П В С , торможение

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных

синтеза простациклинов

Ам иноглико­ Аминогликозиды при Фармакодинамическое, Суммация побочных эф­ П овы ш ение риска ото- и
зиды одновременном или пос­ орган слуха, почки, си ­ фектов. Нервно-м ы ш еч­ нефротоксичности, нерв­
ледовательном примене­ напс ная блокада развивает­ но-мыш ечной блокады
нии двух и более препа­ ся вследствие снижения
ратов чувствительности пост-
синаптической мембра­
ны к ацетилхолину и выс­
вобождения медиатора

Гликопептиды Фармакодинамическое, Потенцирование побоч­ П овы ш ение риска ото- и

орган слуха и почки ных эффектов нефротоксичности
Капреомицин Фармакодинамическое, То же П овы ш ение риска ото- и
орган слуха, почки, нефротоксичности, нерв­
синапс но-мыш ечной блокады
Полимиксин В Фармакодинамическое, Повыш ение риска нефро­
почки,синапс токсичности и нервно-мы­
шечной блокады

средств
Петлевые диуретики, Ф армакокинетическое, Торможение фильтрации Повышение риска ототок-
цисплатин выведение аминогликозидов вслед­ сичности
ствие снижения скорости
клубочковой фильтрации

-Ф- 883
диуретиками и нефроток-
сического действия пре­
паратов
 884
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

<$- Клиническая
Средства для наркоза, Фармакодинамическое, Суммация и потенциро­ Усиление нервно-м ы ш еч­
наркотические анальге­ дыхательный центр и вание побочных эффек­ ной блокады, повыш ение
тики, антидеполяризую­ периферическая нерв­ тов риска угнетения дыхания
щие миорелаксанты ная система
Антимиастенические Фармакодинамическое, Антагонистическое взаи­ Ослабление действия анти-
средства синапс модействие вследствие миастенических средств
угнетения ам ин огли ко-

фармакология
зидами н е рв н о -м ы ш е ч ­
ной передачи
Хинолоны/ Диданозин Фармакокинетическое, Уменьш ение абсорбции Снижение эффективности
фторхинолоны всасывание фторхинолонов фторхинолонов

Циклоспорин Фармакокинетическое, Ингибирование С У Р ЗА4 Повышение концентрации

метаболизм и замедление биотранс­ циклоспорина в плазме
формации циклоспорина крови и усиление его не-
фротоксического эффекта

П р и л о ж ен и е
Пероральные противо- Фармакодинамическое, Фторхинолоны могут вы­ Гипо- или гипергликемия
диабетические средства, углеводный обмен зывать транзиторную ги­
инсулин пергликемию

НПВС Фармакодинамическое, Суммация неблагоприят­ Повышение риска возбуж­

ЦНС ных лекарственных реак­ дения Ц Н С и развития су­
ций дорог
Фенитоин Фармакокинетическое, Ингибирование С У Р ЗА4 Сниж ение кон це нтрац ии
метаболизм и замедление биотранс­ фенитоина в плазме крови
формации фенитоина

Ц и пр оф л ок­ Ксантины То же Ингибирование С У Р 1А2 Повышение риска токсич­

сацин (аминофиллин, и ЗА4 ности ксантинов
теофиллин, кофеин)
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Налидиксовая Непрямые Фармакодинамическое, Подавление нормальной Усиление антикоагулянт-
кислота антикоагулянты система гемостаза м икроф лоры к и ш е ч н и ­ ного эффекта и повышение
ка, синтезирующей вита­ риска развития геморраги­

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

мин К ческих осложнений
Макролиды Бензодиазепины (мида- Фармакокинетическое, Ингибирование ф унк­ Усиление действия пере­
золам, триазолам), сер­ метаболизм циональной активности численных препаратов
дечные гликозиды, С У Р ЗА4 и замедление
антиаритмические сред­ биотрансф орм ац ии пе­
ства (дизопирамид) речисленных препаратов
в печени
Противосудорожные Фармакокинетическое, Вытеснение перечислен­ Повы ш ение риска разви­
средства (карбамазепин, связь с белками ных препаратов из связи тия токсичности перечис­
фенитоин, вальпроевая с белками и повышение ленных препаратов
кислота), ксантины их концентрации в крови
Блокаторы гистам ино- Фармакокинетическое, Ингибирование функ­ Повышение концентраций
вых ^-ре цеп тор ов метаболизм циональной активности препаратов в плазме крови
(астемизол, терфена- С У Р ЗА4, уменьшение и возрастание риска разви­
дин), сердечные глико­ биотран сф орм ац ии пе­ тия кардиотоксичности (уд­
зиды, цизаприд речисленных препаратов линения интервала (?— Г,
аритмии)
Циклоспорин То же И нгибирование ф у н к ­ Увеличение концентрации
циональной активности циклоспорина в плазме
С У Р ЗА4, снижение био­ крови и повышение риска
трансформации циклос­ нефротоксичности
порина

Эритромицин, Алкалоиды спорыньи То же Ингибирование функ­ Ишемия конечностей, эр­

кларитромицин циональной активности готизм с периферическим

885
С У Р ЗА4, снижение некрозом
 886
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
биотрансформации алка­

Клиническая фармакология
лоидов спорыньи
Кларитромицин Рифампицин, То же Индукция С У Р ЗА4 и Снижение концентрации
рифабутин усиление биотрансф ор­ кларитромицина в плазме
мации кларитромицина крови и его эффективности

Зидовудин То же С ниж ение конце нтрации

зидовудина в плазме крови
и его эффективности

Тетрациклины Антациды, магнийсодер­ Фармакокинетическое, Образование невсасыва- Снижение эффективности

жащие слабительные, всасывание емых соединений, ослаб­ тетрациклинов
препараты кальция и же­ ление всасывания тетра-
леза, гиполипидемичес- циклинов при приёме
кие средства (колестипол) внутрь

<?■ Приложение
Пероральные То же Наруш ение энтерогепа- Снижение эффективности
контрацептивы тической рециркуляции контрацепции
(комбинированные) этинилэстрадиола за счёт
подавления нормальной
микрофлоры кишечника
Непрямые Фармакодинамическое, Угнетение нормальной Повы ш ение риска кр ово­
антикоагулянты система гемостаза микрофлоры кишечника течений
и синтеза витамина К
Витамин А Фармакодинамическое ? Повы ш ение внутричереп­
ного давления
Метоксифлуран Фармакодинамическое, Суммация побочного Повыш ение риска нефро-
почки действия на почки токсичности
Сердечные гликозиды Фармакокинетическое, Повы ш ение всасывания Усиление действия
(дигокисин) всасывание сердечных гликозидов из дигоксина при приёме
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Ж К Т вследствие подав­ тетрациклина внутрь
ления роста ЕиЬас(епит (вплоть до гликозидной
1еп(ит, метаболизирую- интоксикации)

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

щего 10—40% дозы сер­
дечных гликозидов
Д оксициклин Барбитураты, противо- Ф армакокинетическое, Снижение абсорбции Снижение концентрации
судорожные средства всасывание, метаболизм доксициклина за счёт Доксициклина в плазме
(карбамазепин, фени- снижения моторики крови, ослабление его эф­
тоин) Ж КТ, усиление его био­ фектов
трансформации в печени
за счёт индукции изофер­
ментов цитохрома Р450
Линкозамиды Средства для наркоза, Фармакодинамическое, Суммация и потенциро­ Усиление нервно-м ы ш еч­
наркотические анальге­ синапсы центральной и вание нервно-мышечной ной блокады, повыш ение
тики, антидеполяризу­ периферической нерв­ блокады риска угнетения и останов­
ющие миорелаксанты ной системы ки дыхания
Адсорбирующие проти- Ф армакокинетическое, Значительное снижение Снижение эффективности
водиарейные средства всасывание абсорбции линкозамидов линкозамидов
Антимиастенические Фармакодинамическое, Антагонистическое взаи­ Ослабление эффекта анти-
средства синапс модействие вследствие миастенических средств
нервно-м ы ш ечной бло­
кады, вызываемой лин-
козамидами
Макролиды, Фармакодинамическое, Антагонизм бактерицид­ Ослабление действия л и н­
хлорамфеникол микробная клетка ных и бактериостатичес- козамидов
ких препаратов
Гликопептиды Аминогликозиды, Фармакодинамическое, Суммация побочных эф­ Повыш ение риска ото-

887
капреомицин, орган слуха, почки фектов и нефротоксичности
 888
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

<>• Клиническая фармакология

полим иксины , амфоте-
рицин В, противоопухо­
левые средства (кармус-
тин, цисплатин, стреп-
тозоцин), петлевые
диуретики, салицилаты,
циклоспорин
Средства для наркоза, Фармакодинамическое, Усиление неблагоприят­ Усиление артериальной
антидеполяризующие синапсы центральной и ных реакций гипотензии и нервно-мы ­
миорелаксанты периферической нерв­ ш ечной блокады, возрас­
ной системы тание риска развития оста­
новки дыхания
Ванком ицин Б локаторы ги стам и н о ­ Фармакодинамическое, Возможно, антагонисти­ Маскируется ототоксичес-
вых ^ -р е ц е п тор ов, фе- орган слуха ческое взаимодействие за кое действие ванкомицина
нотиазины, тиоксантены счёт седативного эффек­ (шум в ушах, головокруже­

Приложение
та и блокады дофамино­ ние)
вых рецепторов перечис­
ленными средствами

Дексаметазон Фармакодинамическое Уменьшение п р о н и к н о ­ Уменьшение антибактери­

вения ванкомицина альной активности ванко­
в С М Ж при менингите мицина

П олим иксины Гликопептиды Фармакодинамическое, Суммация эффектов Повыш ение риска ото-
орган слуха, почки и нефротоксичности

Капреомицин Фармакодинамическое, Потенцирование побоч­ П овы ш ение риска ото- и

орган слуха, почки, си ­ ных эффектов нефротоксичности и нерв­
напс но-мыш ечной блокады

Аминогликозиды То же
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Петлевые диуретики, Фармакодинамическое, Снижение скорости клу­ Повышение риска ототок-
цисплатин орган слуха бочковой фильтрации и сичности
количества ф ун кци они­

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

рую щ их нефронов п р и ­
водит к замедлению экс­
креции полимиксинов;
суммация побочного
действия на орган слуха

Антидеполяризующие Фармакодинамическое, Действие миорелаксан- Усиление эффекта миоре-

миорелаксанты синапс тов дополняет блокада лаксантов
нервно-мышечной пере­
дачи полимиксинами
Непрямые антикоагу­ Ф армакокинетическое, Ингибирование С У Р 2С9 Повышение концентраций
лянты, пероральные метаболизм перечисленных Л С, усиле­
противодиабетические ние их основных и побоч­
средства, метотрексат ных эффектов

Сульф анил­ Средства, вызывающие Фармакодинамическое, С ум м ация неблагопри­ Усиление лейко- и тромбо-
амиды и ко-три- угнетение костномозго­ стволовая клетка крови ятного действия цитопенического эффектов
моксазол вого кроветворения

Пероральные Ф армакокинетическое, Нарушение энтерогепа- Снижение эффективности

контрацептивы всасывание тической рециркуляции контрацепции
(комбинированные) этинилэстрадиола за счёт
подавления нормальной
микрофлоры кишечника

Фенилбутазон Ф армакокинетическое, Вытеснение сульфанил­ Увеличение концентрации

связь с белками крови амидов из связи с белка­ сульфаниламидов в плазме

889
ми плазмы крови крови
 890
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая фармакология
Циклоспорин Фармакокинетическое, Индукция функциональ­ Ум еньш ение к о н ц е н т р а ­
метаболизм. ной активности С У Р ЗА4. ции циклоспорина в плаз­
ме крови.
Фармакодинамическое, Суммация побочного Повышение риска нефро-
почки действия токсичности
Пенициллины Фармакодинамическое, Антагонизм бактерицид­ Ослабление бактерицид ­
микробная клетка ных и бактериостатичес- ного эффекта пеницилли-
ких препаратов нов
Прокаинамид, Фармакокинетическое, Вытеснение фенитоина и Усиление действия прока­
фенитоин связь с белками прокаинамида из связи инамида и фенитоина
с белками и увеличение
их свободных фракций
в плазме крови
Рифампицин, Ф армакокинетическое, Индукция С У Р 2С9 Ускорение выведения

❖ Приложение
рифабутин метаболизм триметоприма, снижение
его антибактериальной
эффективности
Хлорамфеникол Средства, угнетающие Фармакодинамическое, Сумм ация и потенциро­ Угнетение функций кост­
костномозговое кр ове­ стволовая клетка крови вание побочного действия ного мозга
творение
Пероральные п р отиво- Фармакокинетическое, Вытеснение толбутамида Усиление гипогликемичес-
диабетические средства связь с белками из связи с белками и п о ­ кого эффекта
(особенно толбутамид и вышение его концентра­
хлорпропамид) ции в крови
Эритромицин, Фармакокинетическое, Снижение абсорбции эри­ Ослабление эффектов
линкозамиды всасывание (?) тромицина и линкозами- эритромицина и линкоза-
дов вследствие поврежде­ мидов
ния слизистой оболочки
Ж К Т (?)
 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Пенициллины Фармакодинамическое, Антагонизм бактерицид­ Ослабление бактерицид ­
(кроме ампициллина) микробная клетка ных и бактериостатичес- ного эффекта пеницилли­
ких препаратов нов

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

Пероральные Фармакокинетическое, Наруш ение энтерогепа- Снижение эффективности
контрацептивы всасывание тической рециркуляции контрацепции
(комбинированные) этинилэстрадиола за счёт
подавления нормальной
микрофлоры кишечника

Противосудорожные Фармакокинетическое, Вы теснение ф енитоина Повышение риска развития

средства (фенитоин) связь с белками крови из связи с белками и п о­ токсичности фенитоина
вышение его концентра­
ции в крови
Барбитураты (фенобар­ Фармакокинетическое, Ускорение биотрансфор­ Снижение концентрации
битал), рифампицин, метаболизм мации хлорамфеникола хлорамфеникола в плазме
рифабутин крови и его эффективности
Цианокобаламин Ф армакокинетическое, Уменьшение абсорбции Снижение эффективности
всасывание цианокобаламина вслед­ цианокобаламина
ствие повреждения сли­
зистой оболочки Ж К Т
Ф осф ом ицин Метоклопрамид То же Усиление моторики Ж К Т Снижение концентрации
и другие прокинетики и уменьшение абсорбции фософмицина в плазме
препарата крови
Фузидиевая Гидрокортизон Фармакодинамическое, Антагонистическое взаи­ Снижение антибактери­
кислота микробная клетка модействие вследствие альной эффективности
снижения иммунитета и фузидиевой кислоты
повышения риска разви­
тия инфекционных пора­

891
жений
 892
Продолжение табл. 2

1 2 " з .......... ......" ' 4 5

❖ Клиническая фармакология
Пенициллины, Фармакодинамическое, Антагонизм бактерицид­ Ослабление бактерицид ­
цефалоспорины микробная клетка ных и бактериостатичес- ного действия пеницилли-
ких препаратов нов и цефалоспоринов

Нитроимида- Непрямые Фармакодинамическое, Подавление нормальной Усиление действия антико­

золы антикоагулянты система гемостаза микрофлоры кишечника, агулянтов, повышение рис­
синтезирующей витамин К ка развития кровотечений

Противосудорожные Фармакокинетическое, Вы теснение ф енитоина Риск передозировки про-

средства (фенитоин) связь с белками крови из связи с белками плаз­ тивосудорожных средств
мы крови, увеличение
к о н ц е н тр ац и и его с в о ­
бодной фракции
Алкоголь и спиртосодер­ Фармакокинетическое, Ингибирование ацеталь- Развитие дисульф ирамо-
жащие препараты метаболизм дегид дегидрогеназы в пе­ подобной реакции

❖ Приложение
чени и замедление б и о ­
трансформации этанола

Метронидазол Барбитураты То же Индукция С У Р ЗА4 Снижение плазменной

концентрации метронида-
зола и его эффективности

Блокаторы гистам и но- То же Ингибирование С У Р 2С9 Повышение концентрации

вых Н 2-рецепторов (ци- и ЗА4 метронидазола в плазме
метидин) крови и его эффективности

Нитрофураны Антациды Фармакокинетическое, Уменьш ение абсорбции Снижение эффективности

всасывание нитрофуранов при п р и ­ нитрофуранов
ёме внутрь вследствие
повышения рН содержи­
мого желудка
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Пероральные То же Наруш ение энтерогепа- Снижение эффективности
контрацептивы тической рециркуляции контрацепции
(комбинированные) этинилэстрадиола за счёт

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

подавления нормальной
микрофлоры кишечника
Налидиксовая кислота Фармакодинамическое, Антагонизм бактерицид­ Ослабление эффекта
микробная клетка ных и бактериостатичес- налидиксовой кислоты
ких препаратов
Фуразолидон, Трициклические а н ти ­ Фармакодинамическое, Синергизм (фуразолидон Резкое повышение А Д
производные депрессанты ингибито­ функциональная систе­ ингибирует М А О )
гинк ры М А О , симпатомиме- ма регуляции АД
тики
Алкоголь, спиртосодер­ Фармакокинетическое, Ингибирование ацеталь- Развитие дисульфирамопо-
жащие препараты метаболизм дегид дегидрогеназы в пе­ добной реакции
чени и замедление би о­
трансформации этанола
Стрептомицин Ф армакокинетическое, Замедление выведения Повышение концентрации
выведение производных Г И Н К препаратов Г И Н К , усиле­
вследствие нефротокси- ние их противотуберкулёз­
ческого действия стреп­ ной активности
томицина
Рифампицин, Фармакодинамическое, С ум м ац и я неблагопри­ Повыш ение риска гепато-
рифабутин, этионамид печень ятн ого лекарственного токсичности
воздействия
Пиразинамид Фармакодинамическое, Суммация противотубер­ Усиление противотуберку­

❖
микобактерии туберку­ кулёзного эффекта и по­ лёзного действия, повыше­
лёза, печень бочного действия на пе­ ние риска гепатотоксич-

893
чень ности
 894
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая фармакология
Этамбутол Фармакодинамическое, Потенцирование и уско­ Замедление развития ус­
микобактерия туберку­ рение развития фармако- тойчивости микобактерий
лёза динамического эффекта туберкулёза
Ц иклосерин Фармакодинамическое, Суммация побочного Повыш ение риска нейро­
нервная система действия токсичности
ПАСК Ф армакокинетическое, Уменьшение почечной Повышение концентрации
выведение экскреции изониазида за изониазида в крови
счёт снижения рН мочи и
усиления его реабсорбции

Пиридоксин Фармакодинамическое, Уменьшение нейротокси- Ослабление побочного

нервное волокно ческого действия Г И Н К действия Г И Н К на нерв­
вследствие благоприят­ ную систему
ного влияния пиридок-

4 Приложение
сина на нервную систему
Антациды Фармакокинетическое, Уменьш ение абсорбции Снижение плазменных
всасывание препаратов конце нтраций производ ­
ных Г И Н К и их фармако­
логической активности
Дисульфирам, спирто- Фармакокинетическое, Ингибирование ацеталь­ Повыш ение риска то к си ­
содержащие препараты метаболизм дегид дегидрогеназы в пе­ ческого действия на Ц Н С
и алкоголь чени и замедление б и о ­
трансформации этанола
Кетоконазол Фармакокинетическое, Усиление экскреции ке- С ниж ение концентрации
выведение токоназола кето кон азо л а в плазме
крови и его противогриб­
ковой активности
Рифамицины Изониазид, этионамид Фармакодинамическое, Суммация побочного Повышение риска гепато-
печень действия токсичности
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Пиразинамид Фармакодинамическое, Потенцирование Усиление противотубер­
микобактерии туберку­ фармакодинамического кулёзного действия, повы ­
лёза, печень эффекта шение риска гепатоток-

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

сичности
ПАСК Фармакокинетическое, Нарушение абсорбции Сниж ение концентрации
всасывание рифампицина рифампицина в плазме кро­
ви, уменьшение его анти­
бактериальной активности
Аминофиллин, Ф арм акокинетическое, Индукция С У Р 1А2 и ЗА4, Снижение концентраций
теофиллин метаболизм приводящая к ускорению ксантинов в крови и ослаб­
биотрансформации ление их эффектов
и клиренса ксантинов
Средства для наркоза 7 9 Повы ш ение риска то к си ­
(производные углеводо­ ческого эффекта средств
родов) для наркоза
Антациды Ф армакокинетическое, Уменьш ение абсорбции Значительное снижение
всасывание рифамицинов концентраций рифамици­
нов в крови и их эффектив­
ности
Непрямые антикоагу­ Фармакокинетическое, Индукция печёночных Снижение эффективности
лянты, пероральные метаболизм цитохромов и ускорение Л С , вступающих во взаи­
противодиабетические биотрансформации пре­ модействие
средства, Р-адренобло- паратов
каторы, антиаритмичес­
кие средства, глюкокор­
тикоиды, циклоспорин,

❖ 895
сердечные гликозиды,
пероральные контрацеп­
тивы, хлорамфеникол
 896
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая фармакология
Ингибиторы протеаз Фармакокинетическое, Ускорение абсорбции Повышение риска токсич­
В И Ч (индинавир, нел- всасывание, метабо­ рифампицина, индукция ности рифамицина, сниже­
финавир, саквинавир) лизм С У Р ЗА4 ние эффективности и н ги ­
биторов протеаз
Флуконазол, Фармакокинетическое, Ингибирование активно­ Повышение концентрации
кларитромицин метаболизм сти С У Р ЗА4 рифабутина в плазме крови

Этамбутол Изониазид, фтивазид, Фармакодинамическое, Усиление противотубер­ Замедление развития ус­

метазид микобактерия туберку­ кулёзной активности тойчивости микобактерий
лёза туберкулёза

Л С , оказывающ ие ней- Фармакодинамическое, Усиление побочных Повыш ение риска нейро­

ротоксическое действие нервная система эффектов то к си ч н о сти (периф ери­
ческий и нейробульбарный
невриты)

❖ Приложение
Этионамид, Изониазид Фармакодинамическое, То же Повыш ение риска гепато-
протионамид печень, нервная система и нейротоксичности

Рифампицин Фармакодинамическое, Повышение риска гепато-

печень токсичности
Циклосерин, спирто­ Фармакодинамическое, То же Повы ш ение риска нейро­
содержащие препараты, нервная система токсичности
алкоголь, Л С с нейро-
токсическим действием

Этионам ид Этамбутол Фармакодинамическое, Антагонизм С ниж ение ф арм акол оги­

микобактерии туберку­ ческой активности
лёза

Пиразинам ид Офлоксацин, То же Усиление противотубер­ Усиление противотуберку­

Ломефлоксацин кулёзной активности лёзной активности
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Изониазид, Фармакодинамическое, Усиление противотубер­ Усиление противотуберку­
рифампицин микобактерии туберку­ кулёзной а к ти в н о сти и лёзной активности, повы ­
лёза, печень не бл агоп ри ятного д ей­ шение риска гепатоток-

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

ствия на печень сичности
Противоподагрические Фармакодинамическое, Антагонистическое взаи­ Ослабление действия
средства мочевая кислота модействие за счёт повы ­ противоподагрических
шения содержания моче­ средств
вой кислоты в плазме
крови при лечении пира-
зинамидом
Циклосерин Изониазид, фтивазид, Фармакодинамическое, Потенцирование небла­ Повыш ение риска нейро­
этионамид, протиона- нервная система гоприятного действия токсичности
мид, алкоголь, кофеин,
дисульфирам, Л С
с нейротоксическим
действием
ПАСК Изониазид Ф армакокинетическое, Уменьшение почечной Повышение концентрации
выведение экскреции изониазида изониазида в плазме крови
вследствие снижения р Н
мочи и усиления его
реабсорбции
Рифампицин, эритро­ Фармакокинетическое, Нарушение абсорбции Снижение концентраций
мицин, линкомицин всасывание риф ампицина, эритро­ препаратов в крови и их
мицина и линкомицина фармакологической актив­
из Ж К Т ности

❖
Витамин В 12 То же Нарушение усвоения Повышение риска
витамина В 12 развития мегалобластной

897
анемии
 898
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая фармакология
Капреомицин Полим иксины Фармакодинамическое, Суммация неблагоприят­ Повышение риска неф-
почки, синапсы ц е н т­ ных лекарственных реак­ ротоксичности, нервно-
ральной и периферичес­ ций мышечной блокады, угне­
кой нервной системы тения дыхания
Аминогликозиды и дру­ Фармакодинамическое, П овы ш ение риска ото- и
гие препараты, оказыва­ орган слуха, почки, си­ неф ротоксичности, нерв­
ющие ото- и нефроток- напсы центральной и но-мышечной блокады, уг­
сическое действие периферической нерв­ нетения дыхания
ной системы

X X II I. Витамины Анаболические средства Фармакокинетическое, Ускорение всасывания Снижение концентрации

Витамин С всасывание, связь с бел­ а ско р б и н о в о й кислоты восстановленной аскорби­
ками крови из ЖКТ, увеличение новой кислоты и повыш е­
связывания её с белками ние содержания её о к и с ­
плазмы ленной формы

Ацетилсалициловая Фармакокинетическое, Увеличение экскреции Вероятность развития

кислота выведение а ско р б и н о в о й кислоты гиповитаминоза
почками

Пероральные Фармакокинетическое, Снижение абсорбции С ниж ение кон ц е н тр ац и и

контрацептивы всасывание аскорбиновой кислоты аско рби н ово й кислоты в
крови, развитие гиповита­
миноза

Пенициллины, То же Увеличение всасывания Повышение концентраций

препараты железа перечисленных препа­ препаратов в плазме крови
ратов

Никотин, этанол, Фармакодинамическое Антагонистическое взаи­ Взаимное ослабление

глюкокортикоиды модействие фармакологической
эффективности
5 Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5
Витамин С Салицилаты Фармакокинетическое, Повышение кислотности Развитие салицилизма (шу­
(в дозе более выведение мочи, увеличение реаб­ ма в ушах, головокружения,
2 г/сут) сорбции воды в почках ухудшения слуха, рвоты,

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

при снижении экскреции возбуждения); увеличение
салицилатов риска развития кристал-
лурии
Витамин В 2 Хлорпромазин, Ф армакодинамическое, Блокада фермента пере­ Ослабление действия
акрихин, трицикличес­ флавин оксидаза численными препарата­ рибофлавина, особенно
кие антидепрессанты ми и торможение превра­ в миокарде
щ ени я р ибоф лавина в
флавин мононуклеотид

Этанол, антибиотики Фармакокинетическое, Ускорение биотрансфор­ Вероятность развития

метаболизм мации рибофлавина гиповитаминоза

Спиронолактон Фармакодинамическое, Ускорение превращения Изменение активности ви­

ф ерм ентативны е п р о ­ рибоф лавина в коф ер- тамина
цессы ментные формы

Витамин В 6 Пероральные контра­ Фармакокинетическое, Ускорение метаболизма Снижение эффективности

цептивы, сульфанил­ метаболизм пиридоксина в печени пиридоксина
амиды, фтивазид, изо-
ниазид, циклосерин (при
длительном применении)

Витамин А Пероральные Фармакодинамическое, Повыш ение концентра­ Повы ш ение риска разви­
контрацептивы ретинолсвязывающий ц и и ретинолсвязы ваю - тия гипервитаминоза А
белок щего белка в плазме крови

❖
Тетрацикл ины Фармакодинамическое 9 Возможно развитие
(при длительном внутричерепной

899
применении) гипертензии
 900
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая фармакология
Глюкокортикоиды То же Антагонизм Развитие симптомов гипо­
витаминоза А
Витамин Е Препараты железа Фармакокинетическое, Уменьш ение абсорбции Снижение эффективности
всасывание токоферола токоферола
Витамин В ! Этанол Фармакодинамическое, Антагонизм Снижение эффективности
периферическая не рв­ тиамина и ухудшение про­
ная система ведения нервного возбуж­
дения
Фолиевая Этанол, фенитоин, Фармакокинетическое, Конкурентное взаимодей­ Изменение фармакологи­
кислота примидон метаболизм ствие на уровне печёноч­ ческой эффективности фо­
ной биотрансформации латов и риск развития ме-
галобластной анемии
Полимиксины, тетра­ Фармакокинетическое, Снижение абсорбции фо­ Уменьшение эффективно­

❖ Приложение
циклин, неомицин всасывание лиевой кислоты вслед­ сти фолиевой кислоты
ствие повреждения сли­
зистой оболочки Ж К Т
X X IV . Э т и л о ­ Метамизол Фармакокинетическое, Уменьшение активности Снижение устойчивости к
вый спирт метаболизм алкоголь дегидрогеназы действию алкоголя
метамизолом, замедле­
ние окисления этанола
Хлорамфеникол, метро­ То же Ингибирование ацеталь- Развитие токсических ос­
нидазол, гризеофульвин, дегид дегидрогеназы ложнений (головной боли,
цефалоспорины, суль­ тош н оты , рвоты, ш ума в
фаниламиды, производ­ ушах, головокружения, та­
ные сульфонилмочеви­ хикардии, болей в области
ны, фуразолидон, произ­ сердца, покраснения кож ­
водные имидазола (клот- ных покровов)
римазол, кетоконазол и др.)
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Ингибиторы А П Ф То же Нарушение активации Снижение эффективности
(кроме лизиноприла ингибиторов А П Ф (пер­ ингибиторов А П Ф
и каптоприла) вого прохождения через

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

печень) при хроническом
алкоголизме
Клонидин Ф армакокинетическое, Возможно замедление Глубокий сон, потеря
метаболизм (?) скорости метаболизма сознания, памяти
клонидина или этилово­
го спирта
Парацетамол, Ф армакокинетическое, Активация этанолом С У Р Канцерогенное действие
нитрозамины метаболизм 2Е1 в печени, увеличение
образования гепатоток-
сического метаболита (14-
ацетилбензохинонимина)
Наркотические То же Замедление метаболизма Потенцирование и пролон­
анальгетики наркотических анальге­ гирование эффектов нар­
тиков вследствие и н г и ­ котических анальгетиков,
бирования С У Р 2Б6, уве­ повышение вероятности
личение проницаемости развития нежелательных
ГЭБ реакций
Кофеин Ф армакодинамическое, Увеличение проницаемо­ Эффект «протрезвления»
ЦНС сти Г Э Б кофеином из-за увеличения объёма
распределения этанола, за­
тем усиление угнетающего
действия этилового спирта
на Ц Н С
Барбитураты, тетра- Ф арм акокинетическое, Сниж ение метаболизма Усиление седативного

»
и трициклические анти­ метаболизм препаратов за счёт инги­ эффекта
депрессанты

901
б и р о ван и я а к ти в н о с ти
С У Р 2С19 и 2Б6
 902
Продолжение табл. 2

1 2 3 4 5

Ф Клиническая фармакология
Барбитураты Фармакодинамическое, Увеличение проницаемо­ Угнетение дыхательного
ЦНС сти Г Э Б центра

Ингибиторы М А О То же Стимуляция этанолом Повыш ение АД, гиперто­

выброса катехоламинов, нический криз, тахикардия
замедление их окисления
ингибиторами М А О

Эфедрин, нафтизин и Фармакодинамическое, Стимуляция этанолом Тахикардия, аритмии

другие адренергические синапс выброса катехоламинов
средства для симптомати­
ческого лечения ринита

И н сул ин , пероральные Фармакодинамическое, Увеличение потребности Усиление гипогликемичес-

гипогликемические углеводный обмен тканей в глюкозе вслед­ кого эффекта
ствие повышения содер­

❖ Приложение
средства
жания катехоламинов в
крови, вызванного эти­
ловым спиртом

Сердечные гликозиды, Фармакодинамическое, Изменение содержания Аритмии, тахикардия

диуретики электролитный баланс ионов калия

Клонидин, нифедипин, Фармакодинамическое, Потенцирование антиги- Усиление гипотензивного

Р-адреноблокаторы, функциональная систе­ пертензивного эффекта эффекта , вплоть до разви­
нитраты ма регуляции АД тия коллапса

Ацетилсалициловая Фармакодинамическое, Потенцирование антиаг- Повышение риска

кислота, тиклопидин, система гемостаза регантного эффекта развития геморрагических
клопидогел осложнений
Дизопирамид Фармакодинамическое, Возможно развитие гипог-
углеводный обмен ликемических состояний
 Продолжение табл. 2
1 2 3 4 5
Этиловый спирт Варфарин Фармакокинетическое, Индукция активности Ослабление антикоагулян-
(длительное метаболизм С У Р 2С9 и ускорение тного эффекта варфарина
применение) биотрансформации вар-

Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств

фарина
Андрогенные препара­ То же Индукция функциональ­ Сниж ение ф арм акол оги­
ты, анаболические сте­ ной активности С У Р 2С9 ческой эффективности
роиды, фенитоин и ускорение б и о тр а н с ­ взаимодействующих Л С
ф орм ации перечислен­
ных препаратов
Этиловый спирт Варфарин То же Ингибирование активно­ Усиление антикоагулянт-
(однократный сти С У Р 2С9 и замедле­ ного эффекта варфарина
приём в больших ние биотрансф орм ации и увеличение риска разви­
дозах) варфарина тия геморрагических ос­
ложнений
XXV. Л ек ар ­ Теофиллин Фармакокинетическое 9 Повышение концентрации
ственные теофиллина в крови
растения.
Дигоксин Фармакокинетическое, Замедление всасывания Сниж ение максимальной
Зверобой про­
всасывание дигоксина концентрации дигоксина в
дырявленный
крови
Пероральные Фармакокинетическое, Индукция С У Р ЗА 4 Спонтанные межменстру-
контрацептивы метаболизм альные кровотечения
Циклоспорин То же То же Сниж ение концентрации
циклоспорина в крови
Индинавир Ф армакокинетическое, Замедление всасывания Сниж ение концентрации
всасывание индинавира индинавира в крови
Лоперамид 9 9
Психотическая

903
симптоматика
 904
Продолжение табл 2

1 2 3 4 5

❖ Клиническая фармакология
Непрямые Фармакокинетическое 9 Сниж ение концентрации
антикоагулянты непрямы х антикоагул ян­
тов в крови
Амитриптиллин То же 9 Сниж ение концентрации
амитриптиллина в крови
Симвастатин Ф армакокинетическое, Индукция С У РЗА 4 Сниж ение концентрации
метаболизм симвастатина в крови
Серталин Ф армакодинамическое, Угнетение М А О ( 9) Серотониновый синдром
синапс
Чеснок Непрямые Фармакокинетическое 9 Геморрагический синдром
антикоагулянты
Антиагрегантны 9 9 То же
Парацетамол Фармакокинетическое 9 Сниж ение концентрации

“О- Приложение
парацетамола в крови
Хлопропамид 9 9 Гипогликемия

Гинкго Билобо Ацетилсалициловая Фармакодинамическое И н ги б и р ован и е ф акто­ Геморрагический синдром

кислота ров агрегации тр о м б о ­
цитов
Непрямые То же То же Геморрагический синдром
антикоагулянты
Тиазидные диуретики 9 9 Повыш ение А Д вплоть до
гипертонического криза
Ж еньшень Непрямые Фармакокинетическое 9 Ослабление антикоагулян-
антикоагулянты тного действия
Солодка голая Преднизолон То же 9 Уменьшение клиренса
преднизолона
 Продолжение табл 2
1 2 3 4 5
Подорож ник Соли лития То же 9
Сниж ение концентрации
лития в крови

Кава Бензодиазепины Фармакодинамическое 9 Возможно развитие

Таблица 2 Взаимодействие лекарственных средств

сопорозного состояния

Леводопа 9 9 Снижение эффективности

леводопы
Антиагреганты 9 9 Геморрагический синдром

Дягиль Непрямые 9 9 То же
антикоагулянты
9 9
Антиагреганты То же

Золотой корень Дигоксин Фармакокинетическое 9 Повышение концентрации

дигоксина в крови
Йохимбин Трициклические Фармакодинамическое 9 Повышение АД
антидепрессанты
Клонидин Ф армакодинамическое, Блокада центральных Ослабление гипотензивно­
рецепторы а 2-адренорецепторов го эффекта клонидина

Пр и м е ч а н и е 9 — нет данных

О-
905
906 ^ Клиническая фармакология
Список лекарственных средств
В списке ЛС на первом месте стоит международное непатенованное
название (МНН) ЛС, далее перечисляются торговые названия, зарегис­
трированные на территории РФ (по Информационно-поисковой систе­
ме К Л ИФАР-ГОСРЕЕСТР [Государственный реестр ЛС] от 15.07.03).
Абциксимаб — Реопро
Аденозин — Аденокор
Аденозина фосфат — Фосфаден
Азаметония бромид — Пентамин
Азатиоприн — Азатиоприн, Иму-
ран
Азеластин — Аллергодил
Азитромицин — Азивок, Азитроми-
цин, Зимакс, Сумамед, Зитролид,
Сумамед форте, А зи тр ом и ц и н а
дигидрат, А зитромицина м о н о ­
гидрат
Азлоциллин — Азлоциллина натри­
евая соль
Аймалин — Аймалин, Гилуритмал
10
Акарбоза — Глюкобай
Акривастин — Сепрекс
Алгелдрат — А л ю м и н и я г и д р о ­
окись
Алгелдрат + Магния гидроксид —
Алмол, Маалокс, Алосид, Гастра-
цид, Анацид форте, Алюмаг, Пал-
магель, Алмагель
Аллилэстренол — Турин ал
Аллопуринол — Аллопуринол, Ал-
лупол, Милурит, Пуринол, Алло-
пуринол-Эгис
Приложение
Алпразолам — Алпразолам, Алп-
рокс, Ксанакс, Кассадан, Фрон-
тин, Неурол, Хелекс, Алзолам
Алтеплаза — Актилизе
Альфузозин — Дальфаз, Дальфаз
СР
Алюминия фосфат — Альфогель,
Фосфалюгель, Гефал
Амантадин — Глудантан, Мидан-
тан, ПК-Мерц
Амброксол — А м бробене, Ам-
брогексал, Дефлегмин, Лазолван,
Ам-броксан, Фервекс от кашля,
Халиксол, Капли броховерн, Ам­
броксол ретард, Медовент
Амикацин — Амикацин, Амикаци-
на сульфат, Амикин, Селемицин,
Хемацин, Амикозит
Аминокапроновая кислота — Ами­
нокапроновая кислота, Поликап-
ран, Кислота аминокапроновая
Аминофиллин — Эуфиллин, Тео­
филлин + Этилендиамин, Ами­
нофиллин
Амиодарон — Амиодарон, Корда-
рон, Опакордэн, Седакорон,
Амиодарон Гексал, Амиокордин,
Кардиодарон
Амитриптилин — Амитриптилин,
Амирол, Дамилена малеинат, Эли-
 Список лекарственных средств ^
вел, Амитриптилин-Словакофар-
ма, Ами-триптилин Лечива, Эли-
вел, Саротен, А по-А митрипти-
л ин, А м и т р и п т и л и н -Н и к о м е д ,
Саротен ретард, Амизол, Амит-
р и п т и л и н - Л Э Н С , А м и п ти л и н ,
Веро-Амитриптилин
Амлодипин — Н орваск, К алчек,
Веро-Амлодипин, Нормодипин,
Амловас, Корвадил, Амлодипина
бесилат, А кридипин, Кардило-
пин, Акридипин
Амобарбитал — Эстимал
Амоксициллин — Амоксициллин,
А м оксициллин-Ратиоф арм ,
Амоксициллина тригидрат, Амок-
сон, Упсамокс, Х и ко н ц и л, Ра-
ноксил, Оспамокс, Амосин, Фле-
моксин Солютаб
Амоксициллин+Клавулановая кис­
лота — Аугментин, Амоксиклав,
Курам, Амоклан Гексал, Ранклав,
Медоклав
Ампициллин — Ампирекс, Ампи­
циллин, Ампициллина натриевая
соль, А м п и ц и л л и н а тригидрат,
Пентрексил, Упсампи, Станда-
циллин, Ампициллин-АКОС, Ам­
пициллин-КМ П, Зетсил
Ампициллин+Сульбактам — Сула-
циллин, Уназин, Сультасин, Ам-
писид
Амфетамин — Фенамин
Амфотерицин В — Амфотерицин В,
Фунгилин, Фунгизон
Ангиотензинамид — Ангиотензина­
мид
907
Апоморфин — Апоморфина гидро­
хлорид
Апротинин — Ингипрол, Контри-
кал, Трасилол, Гордокс
Аскорбиновая кислота — Аддитива
витамин С шипучие таблетки с
лимонны м вкусом, Кислота ас­
корбиновая, Аскорбиновая кис­
лота (Витамин С), Упсавит вита­
мин С, Цетебе, Вит С, Витрум
плюс витамин С, Витамин С - инъ-
ектопас, Витамин С, Асвитол, Це-
бион, Пливит С
Атенолол — Атенобене, Атенолол,
Велорин 100, О рмидол, П ри-
норм, Тенолол, Бетакард 50, Бе-
такард 100, Атенова, Атенолан,
Апо-Атенолол, Вазкотен, Хайпо-
тен, Катенол, Аткардил, Веро-
Атенолол, Атенолол НиЖомед,
Апо-Атенол, Атенолол-Акри, Ате-
нол, Тенормин
Аторвастатин — Липримар
Атропин — Атропина сульфат
Аттапулгит — Неоинтестопан
Ауранофин — Ауропан
Ауротиопрол — Кризанол
Ацебутолол — Сектрал
Ацеклофенак — Аэртал
Аценокумарол — Синкумац, А ц е-
нокумарол
Ацетазоламид — Диакарб
Ацетилсалициловая кислота — Ас-
пиватрин, Аспилайт, Асйирин,
Аспирин-Директ, АспириЦ-Мил-
908 ❖ Клиническая фармакология ❖ Приложение
том, Аспитрин, Ацетилсалицило­
вая кислота, Колфарит, НЮ-силз
75 кардио-аспирин, Тромбо АСС,
Эйс-эл-Пейн, Буфферан, Аспи­
рин Йорк, Аспинат, Упсарин Упса,
Аспирекс, Аспекард, Нью-аспер
Ацетилцистеин — Ацетилцистеин,
АЦЦ 100, А ЦЦ 200, Мукобене,
Мукомист, Экзомюк, АЦЦ, Тус-
сиком, АЦЦ-лонг, Флуимуцил
Ацикловир — Ацикловир, Виво-
ракс, Виролекс, Зовиракс, Ловир,
Ксоровир, Цикловирал Седико,
Ацигерпин, Герперакс, Цитивир,
Медовир, Герпесин
Барбитал — Барбитал (Веронал)
Безафибрат — Холестенорм
Беклометазон — Беклофорте, На-
собек, Бекодиск, Беклазон, Беко-
тид, Беклазон лёгкое дыхание,
Беклоджет 250, Беклазон Э ко,
Альдецин, Беконазе, Циклозон
циклокапс
Беназеприл — Лотензин
Бенактизин — Амизил
Бензатин бензилпенициллин — Эк-
стенциллин, Б и ц и л л и н -1, Бенза-
т и н б е н з и л п е н и ц и л л и н , Ретар-
пен, Бензициллин-1
Бензатин бензилпенициллин+Бен-
зилпенициллин прокаина —Д и -
циллин-5, Б и ци л л и н-5, Б ен зи-
циллин-5
Бензатин бензилпенициллин+Бен-
зилпенициллин прокаина+Бензил-
пенициллин — Бициллин-3, Д и -
циллин-3, Бензициллин-3
Б ензилпенициллин — Б ен з и л п е­
нициллин, Б ензилпенициллина
натриевая соль, Пенициллин О
натриевая соль, Бензилпеницил­
лин К М П , Бензилпенициллина
калиевая соль, П р ок аин п е н и ­
циллин С 3 мега, Прокаин-Бен-
зилпенициллин
Бензоклидин — Оксилидин
Бенперидол — Бенперидол
Бенциклан — Галидор
Бетаксолол — Бетоптик, Бетоптик
С, Локрен
Б етам етазон — Флостерон, Д и п -
роспан, Белодерм, Бетакортал,
Валодерм, Д ипролен, Целесто-
дерм В, Целестон, Бетам-Офталь,
Акридерм, Бетаметазона валерат,
Бетаметазона дипропионат
Бефол — Бефол
Бикалутамид — Касодекс
Бисакодил — Бисакодил, Дулько-
лакс, Стадалакс, Лаксакодил
Бисопролол — Кон кор
Бифидобактерии бифидум — Бифи-
думбактерин, Биомасса бифидо­
бактерий л и о ф и л и з и р о в а н н а я ,
Биомасса бифидобактерий сухая
Бифоназол — Бифоназол, М икос­
пор, Бифосин
Бопиндолол —Сандонорм
Бретилия тозилат — Орнид
Бромазепам — Лексотан
Бром гексин — Б и зо л во н , Б р о м ­
гекси н , Б р о м гекси н Н и ко м е д,
 Список лекарственных средств »
Бромгексина гидрохлорид, Брон-
хосан, Солвин, Флекоксин, Пак-
сиразол, Бронхотил, Б р ом гек-
син-Ратиоф арм, Бромгексин-
Акри, Флегамин, Веро-Бромгек-
син
Б р ом ди ги др о х л о р ф ен и л б ен зо ди -
азепин — Феназепам, Элзепам
Бромизовал — Бромизовал, Бро-
мизовал (Бромурал)
Бромокриптин — Б р о м о к р и п ти н
П ол и , П арл о д ел , Б р о м э р г о н ,
Абергин, Бромокриптин Рихтер
Будесонид — Будесонид, Пульми-
корт, Бенакорт, Пульмикорт тур-
бухалер
Буспирон — Спитомин
Буформин — Глибутид
Валацикловир — Валтрекс
Валсартан — Диован
Вальпроевая кислота — Ацедипрол,
Депакин 300 энтерик, Конвуль-
софин, Орфирил, Конвулекс,
Энкорат, Дипромал, Апилепсин,
Депакин-хроно, Депакин, Э н ко­
рат хроно
Ванкомицин — Ванколед, Ванко-
мицин, Ванкоцин, Ванмиксан,
Эдицин
Варфарин — Варфарин Никомед
Венлафаксин — Э ф ф е к т и н , Э ф -
фектин Депо
Верапамил — Верапамила гидро­
хлорид, И зоп ти н , И зо п ти н 5Я
240, Финоптин, Фламон, Верапа­
909
мил, В ерапам ил-М И К, Верапа-
мил-Ратиофарм, Лекоптин, Веро-
Верапамил, Верогалид ЕР 240 мг
Висмута трикалия дицитрат — Пи-
лоцид, Трибимол, Вентрисол, Де-
Нол
Витамин Е — Витамин Е, альфа-
Токоферола ацетат, альфа-Токо-
ферола ацетата раствор в масле,
Биовитал витамин Е, Витамин Е
Словакофарма, Витрум витамин
Е, Сант-Е-Гал, Токоферола аце­
тат, Эвитол, Токофер-400, Доп-
пельгерц витамин Е форте, Токо-
ф ер-200, сИ-альфа-Токоферола
ацетат, Витамин Е-ацетат
Галоперидол — Галоперидол, Гало-
перидол декаонат, Сенорм, Гало­
перидол Ратиофарм, Галопери-
д ол -А к ри , Галоперидол форте,
Апо-Галоперидол, Галоперидола-
РОС раствор для инъекций 0,5%
Галотан — Фторотан, Наркотан
Гамма-аминомасляная кислота —
Аминалон
Ганцикловир — Цимевен
Гексам етония бен зосул ьф он ат —
Бензогексоний
Гемфиброзил — Гемфиброзил, Ре-
гулип, Иполипид
Гентамицин — Гентамицин, Гента-
мицин К, Гентамицина сульфат,
Гентамисин, Гентамицин-М.Дж.,
Г ен таци кол, Г е н т а м и ц и н -Ф е -
рейн, Гентамицин-Дарница
Гепарин натрий — Гепарин, Гепа­
рин Биохеми, Гепарина натрие­
910 Клиническая фармакология ❖ Приложение
вая соль, Гепарина раствор для
инъекций, Лиотон 1000, Гепарин-
натрий Браун, Гепарин-Рихтер
Гестонорона капроат — Депостат
Гестринон — Неместран
Гидралазин — Апрессин
Гйдрокортизон — Гидрокортизон,
Гидрокортизона ацетат, Гидро­
кортизона гемисукцинат, Лати-
корт, Солу Кортеф, Сополькорт
H, Кортеф, Гидрокортизон-Пос К,
Гидрокортизон-Рихтер, Гидрокор­
тизон АКОС, Локоид
Гидроксизин — Гидроксизин, Ата-
ракс
Гйдроксиметилникотинамид — Ни-
кодин
Гидроксихлорохин — Плаквенил
Гйдроталцит — Рутацид, Тальцид
Гидрохлоротиазид — Гидрохлоро-
тиазид, Дихлотиазид, Гипотиазид
Гимекромон — Одестон
Гиосциамин — Гиосциамина кам-
форат, Гиосциамина сульфат
Гйосцина бутилбромид — Гиосцин-
Н-бутилбромид
Глауцин — Глауцина гидрохлорид,
Глауцин, Глаувент
Глибенкламид — Антибет, Глибен-
кламид, Глитизол, Глюкобене,
Гилемал, Глибенкламид АВД 5,
Манинил 5, Глиборал, Апо-Гли-
бурид, М ан и н и л 3,5, М ан и н и л
I,75, Глибекс, Бетаназ, Глибамид,
Глимидстада, Маниглид
Гликвидон — Глюренорм
Гликлазид — Диабест, Гликлазид,
Глизид, Д и а б е т о н , Г ликлазид,
Диатика, Реклид, Диабетон МВ,
Глидиаб, Диабрезид, Веро-Глик-
лазид, Д и а б и н а к с , Гликлазид-
АКОС
Глипизид — Глинез, Глибенез ре-
тард, Минидиаб
Гопантеновая кислота — Пантогам,
Кальция гопантенат
Гранисетрон — Китрил
Гризеофульвин — Гризеофульвин,
Гризеофульвин-форте
Гуанетидин — Октадин
Гуанфацин — Эстулик
Дапсон — Диафенилсульфон
Деанола ауеглумат — Деманол, Н о-
оглерин
Дезлоратадин — Эриус
Дексаметазон — Дексазон, Декса­
метазон, Д екс авен , Д ексакорт,
Дексапос, Дексона, Офтан Д е к ­
саметазон, Дексамед, Дексамета­
зон Н и к о м е д , Д е к с а м е т а з о н а
фосфата динатриевая соль, Д е к ­
саметазон ЛЭНС, Дексафар, Де-
таметазон, Веро-Дексаметазон,
Максидекс
Декстрометорфан — Акодин
Дефероксамин — Десферал
Джозамицин — Вильпрафен
Диазепам — Апаурин, Диазепам-
Тева, Диапам, Реланиум, Седук­
сен, Сибазон, Фаустан, Д иаза-
 Список лекарственных средств ^
пеке, Калпоуз, Валиум Рош, Апо-
Диазепам
Дигидроэрготамин — Дитамин
Дигитоксин — Дигитоксин
Дигоксин — Диланацин, Дигоксин,
Дигоксин-Тева, Дигоксин ТФТ,
Дигоксин Никомед, Д и го кси н -
Н . С .
Дидрогестерон — Дюфастон
Дизопирамид — Ритмодан
Дикарбин — Карбидин
Диклофенак — Алмирал, Апо-Дик-
ло, Артрекс, Артрозан, Биоран,
Биоран рапид, Верал, Вольтарен,
Вольтарен Акти, Вольтарен р а ­
пид, Диклобене, Диклоберл N 75,
Дикловит, Диклоген, Дикломакс,
Дикломакс-25, Дикломакс-50,
Диклонак, Диклонат П, Дикло-
нат П ретард 100, Диклоран, Дик-
лоран СР, Д и кл о -Ф , Диклофен,
Диклофенак, Диклофенак н а­
трий, Диклофенак ретард, Д и к ­
л о ф е н а к Штада, Д и к л о ф е н а к -
Акри мазь, Д и к л о ф е н а к -М Ф Ф ,
Д и к л о ф е н а к -Н .С ., Д и кл о ф ен а-
кол, Д и к л о ф е н а к - Р а т и о ф а р м ,
Диклофенак-Тева, Диклофенак-
Ф П О , Наклоф, Н ак ло ф ен , Н а ­
трия ди к л о ф е н ак, Неодол, Ол-
ф е н , О р т о ф е н , Рап тен р а п и д ,
Реводина ретард, Санфинак, Фе-
лоран, Фламерил, Фламерил К,
Ф л а м е р и л Р етард, Э т и ф е н а к ,
Юмеран
Дилтиазем — Дилтиазем, Алтиазем
РР, Б л окал ьц и н 60, Д илтиазем
Ланнахер, Дилтиазем Гексал ре­
911
тард, Кардил, Этизем, Дильцем,
Алдизем, Дилтиазем-Ратиофарм,
Тиакем, Дилтиазем 60, Дилтиазем
СР, Д и л кар ди я, Д иакордин 60,
Диакордин 90 ретард, Диакордин
120 ретард Д и л т и а з е м ретард,
Дилтиазем-Тева
Димеракоптопропансульфонат на­
трия — Унитиол
Диметинден — Фенистил 24, Фени-
стил
Дипиридамол — Курантил, Дипи-
ридамол, Персантин, Апо-Дипи-
ридамол
Дисульфирам — Дисульфирам, Ра-
дотер, Тетурам (Антабус), Эспе­
раль
Дифенгидрамин — Аллергии, Д и ­
медрол
Добутамин — Добутамин Гиулини,
Добутамин Никомед, Добутамин
Гексал
Доксазозин — Тонокардин, Карду-
ра, Камирен, Кадура ХЛ, Докса­
зозин
Доксиламин — Донормил, Юнисом
Д ок си ц и к л и н — Доксал, Д окса-
ц и к л и н , Д о к с и ц и к л и н Штада,
Доксациклина гидрохлорид, Док-
сициклин-А К О С , Этидоксин,
Доксидар, Ало-Докси, Вибрами-
цин, Ю нидокс солютаб, Медо-
мицин
Доксорубицин — Адрибластин бы­
с т р о р а с т в о р и м ы й , А кс и д оксо,
Доксорубицин-Эбеве, Доксору-
бицина гидрохлорид, Растоцин,
9 1 2 ^ Клиническая фармакология ^
Д о ксо ру б и ци н , Д оксорубифер,
Доксолем, Доксорубицин-ЛЭНС
Докузат натрия — Норгалакс
Домперидон — Домперидон, Мо-
тилиум
Д опам ин — Д о п а м и н АВД, Д о -
памин Д ж у л и н и 50, Д о п а м и н а
гидрохлорид, Д о ф а м и н , Д о ф а -
мин-Дарница, Допмин, Допамин
Солвей 2000, Дофамин-Ферейн
Дроперидол — Дроперидол
Д р о ст а н о л о н — М е д р о т е с т р о н а
пропионат, Метилдигидротесто-
стерон
Дротаверин — Дротаверина гидро­
хлорид, Но-шпа, Дроверин, Но-
шпа форте, Спазмол, Спаковин,
Веро-Дротаверин, Д ротаверин-
Н.С., Д р о т а в е р и н -М И К , Н о ш -
Бра, Дротаверин-АКОС, Беспа
Ж ел еза (II I) гидроксид полиизо-
мальтозат — Феррум Лек
Ж ел еза (III) гидроксид полиизо-
мальтозат — Феррум Лек
Ж ел еза глю конат — Ф е р р о н а л ,
Ферронал 35
Ж елеза сульфат — Железа закисно-
го сульфат, Ферро-градумет, Ге-
мофер пролонгатум
Ж елеза фумарат — Хеферол
Жёлчь + Чеснок + Крапивы листья
+ Активированный уголь — Ал-
лохол
Зафирлукаст — Аколат
Приложение
Золпидем — Ивадал, Санвал, Гип­
ноген, Золпидема тартрат, Нит-
рест
Зопиклон — И мован, З о п и к л о н ,
Сомнол, Пиклодорм, Зопиклон
7.5-СЛ, Золинокс, Релаксон
Зук л оп ен ти к сол — К л о п и к с о л ,
К ло п и ксо л -ак уф аз, К лоп и ксол
депо
Ибупрофен — Адвил, Ибупрофен,
Бруфен, Бурана, Детский Мот-
рин, Ибутоп гель, Перофен 200,
Солпафлекс, МИГ 200, Нурофен
для детей, Апо-Ибупрофен ФС,
Профинал, Бруфен ретард, Ибу-
фен, Ибупрофен Никомед, Ибуп-
р о ф е н -Н .С ., Болинет Лингвал,
Ибупрофен-Тева, Нурофен, Бо-
нифен, Долгит крем, Болинет
Изониазид — Изозид 200, Изониа-
зид, Изониазид (Тубазид), Изо-
ниазид-Д арница, И зониазид-
Н.С., Изониазид-АКОС
Изопреналин — Изадрин
И зо с о р б и д ди н и трат — Д и н и т -
росорбилонг, И зо М ак ретард,
Изокет, Изолонг, Кардонит, Ни-
соперкутен, Нитросорбид, Карди-
кет, Изосорбид динитрат, Нитро-
сорбид-УВИ, Изодинит, Нитро­
сорбид Н.С., Нитросорбид Рус-
фар, Изосорб ретард, Изо Мак
спрей
Изосорбид мононитрат — Монизол,
Монолонг, Моночинкве, Моно-
чинкве ретард, Оликард 40 р е ­
тард, Оликард 60 ретард, Эфокс,
Э ф о к с Лонг, М он о сан , Карди-
 Список лекарственных средств ^
сорб, Мононитрат ретард, Изо-
сорбид мононитрат, П ектрол,
Эфокс 20, Монозид, Моно МАК,
Моно Мак депо
Имипенем+Циластатин — Тиенам
Имипрамин — Имизин, Мелипра-
мин
Иммуноглобулин человеческий нор­
мальный (1§С+1§А+1§М) — И м ­
муноглобулин, обогащ енный
1§М человеческий для перораль-
ного применения сухой, Пента­
глобин
Индапамид — Арифон, Индап, Ин-
дапамид, Памид, Веро-Индапа-
мид, Франтел
И ндометацин — А п о -И н д о м ет а-
цин, Веро-Индометацин, Индо-
бене, И ндовис ЕС, И н д о м е т а ­
цин, Индометацин 100
Берлин-Хеми, Индометацин 50
Берлин-Хеми, И ндометацин
Врамед, Индометацин Севтопо-
лис, Индометацин Софарма, Ин-
дометацин-Акри, Индометацин-
Биосинтез, Индометацин-Ратио-
фарм, Индомин, Индотард, Ме-
тиндол, Метиндол ретард
Инозин — Веро-Рибоксин, Рибок­
син, Инозин, Рибоксин-Дарни-
ца, Рибоксин-ПНИТИА, Рибок-
син-УВИ
И нсулин асп ар т — Н о в о Р а п и д
Пенфилл
Инсулин гларгин — Лантус
Инсулин двухфазный (человеческий
генноинженерный) — Микстард 10
913
НМ пенфилл, Микстард 20 НМ
пенфилл, Микстард 40 НМ пен­
филл, Микстард 50 НМ пенфилл,
Инсуман Комб 50 ГТ, Инсуман
Комб 25 ГТ, Инсуман Комб 15 ГТ,
Микстард 30 НМ, Микстард 30
НМ Пенфилл
Инсулин двухфазный (человеческий
полусинтетический) — Биогулин
30/70 У-100, Инсуман Комб 15/85,
Инсуман Комб 25/75, Инсуман
Комб 25/75 для оптипена, Инсу­
ман Комб 50/50, Хумулин М3,
Хумодар К25
Инсулин лизпро — Хумалог
Инсулин лизпро двухфазный — Ху­
малог Микс 25
Инсулин растворимый (свиной мо-
нокомпонентный) — Инсулин МК
свиной, Инсулин свиной высо-
коочищенный МК, Моносуинсу-
лин М К , М оносуинсулин М П,
Актрапид МС 40 ЕД/мл, Инсулин
Бетасинт нейтральный Е-40 С,
И н с у л и н М а к с и р а п и д В О -С ,
Пенсулин СР 100 ЕД/мл, Брин-
сулрапи М К 40 ЕД/мл, Монолин
Р, Левулин Р, Монолин Регуляр
У-40, Монодар
Инсулин растворимый (человечес­
кий генноинженерный) — Актра­
пид НМ, Актрапид НМ Пенфилл,
И н с у м а н Р ап и д ГТ, И н су л и н
человека, Хумулин Регуляр, И н ­
сулин Ч био Р, Инсулин генно-
инженерный человеческий, Био-
сулин Р
Инсулин растворимый (человечес­
кий полусинтетический) — Биогу-
914 ❖ Клиническая фармакология
лин Регуляр У - 100, Биогулин Ре-
гуляр У40, Инсуман Рапид, Ин-
суман Рапид для оптипена, Пен-
сулин ЧР 100 ЕД /мл, Инсулин
человеческий, Бринсулрапи Ч 40
ЕД/мл, Инсулидд Р, Инсулин че­
ловека полусинтетический (полу­
ченный из инсулина свиного вы-
сокоочищенного МК), Хумодар
Р, Диарапид ЧР
Инсулин-аминохинурид (свиной мо-
нокомпонентный) — Б -И нсулин
Берлин-Хеми
Инсулина-цинк (свиного моноком-
пон ен тного) к ом бинированного
суспензия — Монотард МС, И н ­
сулин Б етаси н т Ленте Е-40 С,
Инсулин Лт ВО-С, Бринсулмиди
МК 40 ЕД/мл, Монолин Л, И н ­
сулин-Лонг СМК, Левулин Л
Инсулина-цинк (свиного моноком-
понентного) кристаллического сус­
пензия — И нсулин-У льтралонг
СМК
Инсулина-цинк (человеческого ген­
ноинженерного) комбинированно­
го суспензия — Монотард Н М , Ху-
мулин Л
Инсулина-цинк (человеческого ген­
ноинженерного) кристаллического
суспензия — Ультратард НМ
Инсулин-изофан (свиной моноком-
понентный) — Инсулин Бетасинт
НИХ Е-40 С, Пенсулин СС 100
ЕД/мл, Монолин Н, Протамин-
инсулин СМ К, Левулин Н, Мо-
нодар Б, Протафан МС
Инсулин-изофан (человеческий ген­
ноинженерный) — Протафан НМ,
Приложение
Инсуман Базал ГТ, И нсулин Ч
био НПХ, Хумулин НПХ, Биосу-
лин Н, Протафан НМ Пенфилл
Инсулин-изофан (человеческий по­
л уси н тети ч еск и й ) — Б и огул и н
ЫРН У-100, Инсуман Базал, Пен­
сулин ЧС 100 ЕД/мл, Бринсулми­
ди ЧСП 40 ЕД/мл, Инсулидд Н,
Хумодар Б, Диафан ЧСП
Интерферон альфа — Интерферон
лейкоцитарный человеческий су­
хой, И н теф ер он р е к о м б и н а н т ­
ный человеческий альфа 2, Аль-
фаферон, Локферон, Интерлок
И нтерф ерон ал ьф а-2а — И н т е р ­
ферон альфа-2 человеческий ре­
комбинантный, Интерферон че­
ловеческий рекомбинантный для
инъекций сухой (Реколин), И н ­
терферона альфа-2 рекомбинан­
тного мазь на гидрогелевой о с ­
нове, Р еаф ер он для и н ъ е к ц и й
сухой, Реаферон-ЕС, Реаферон-
ЕС-Липинт, Роферон-А, И нте-
раль, Инфагель
Интерферон альфа-2Ь — Интрон А,
Виферон (И н терф ерон ч ел ове­
ческий рекомбинантный), Эбе-
рон альфа Р, Виферон-мазь, И н ­
терферон человеческий р е к о м ­
бинантный альфа-2, Реальдирон,
Реальдирон для инъекций сухой,
Гриппферон
И нтерферон б ет а -1 а — Авонекс,
Ребиф
Интерферон бета-1Ь — Бетаферон
Ипратропия бромид — Атровент
 Список лекарственных средств
Ипратропия бромид + Фенотерол —
Беродуал, Беродуал Н
Ирбесартан — Апровель
Исрадипин — Ломир
Итраконазол — Орунгал, Каназол,
Итраконазол пеллеты
Кальция карбонат — Кальция кар­
бо н а т о с а ж д ё н н ы й , А ддитива
кальций, Кальпримум, Витакаль-
цин
Кальция карбонат + Магния карбо­
нат — Тамс, Ренни
Кальция пангамат — Кальция пан-
гамат
Кальция пантотенат — Д-Пантоте-
нат кальция, Кальция Д-пантоте-
нат, Кальция пантотенат
Кальция ф осфат — Кальция ф о с­
фат двузамещённый
Канамицин — Канамицина моно­
сульфат, К а н а м и ц и н а сульфат,
Умекан 1000, Канамицин-АКОС
Кандесартан — Атаканд
Каптоприл — Апо-Капто, Ацетен,
Капотен, Каптоприл, Катопил,
Э п с и т р о н , К ап топ р и л Гексал,
К а п о к а р д , К а п т о п р и л —М И К ,
К аптоприл-К М П , Рилкаптон,
В е р о -К а п т о п р и л , К а п т о п р и л —
Н .С ., К ап то , К а п т о п р и л —Ф е ­
р ей н , К а п т о п р и л —Б и о с и н т е з ,
К а п т о п р и л —Э гис, К а п т о п р и л
ОФ, Каптоприл—ФИО, Ангиоп-
рил-25
К арбамазепин — К арбам азеп и н ,
Карбамазепин-Акри, Карбамазе-
915
пин-Тева, Финлепсин, Финлеп-
син 400 ретард, Финлепсин 200
ретард, Тегретол, Тегретол ЦР,
Тимонил, Зептол, Карзепин 200,
Карбапин, А п о-К арбам азеп и н ,
Карбамазепин Никомед, Мазе-
пин
Карбенициллин — Карбеницилли-
на динатриевая соль
Карведилол — Кредекс, Дилатренд,
Карведилол, Акридилол
Карнитин — К арн и ти н а хлорид,
Карнитина хлорида раствор 20%,
Карнитина хлорида раствор для
инъекций 10% (Аплегин)
К асторовое масло — Касторовое
масло
Кветиапин — Сероквель
К етамин — К ета м и н , К ета м и н а
гидрохлорид, Калипсол
Кетоконазол — Кетоконазол, Ни-
зорал, Микозорал, Ороназол
Кетопрофен — Кетонал, Орувель,
П р о ф е н и д , Артрозилен, О К И ,
Фастум гель, Флексен
Кеторолак — Кеторолака трмета-
мин, Кеторол, Торадол, Кетал-
гин, Долак, Кетановл, Кеторолак
Кетотифен — Задитен, Кетотифен,
Кетоф, Френасма, Стафен, Дене-
рел, Астафен, Зетифен, Айрифен,
Кетотифена фумарат
Кларитромицин — Клацид СР, Кла-
бакс, Клацид, Кларитромицин,
Фромилид, Биноклар, Клабакс,
Клеримед, Веро-Кларитромицин
916 Клиническая фармакология
Клемастин — Клемастин, Тавегил,
Ривтагил
К линдамицин — К л и н д а м и ц и н ,
Клиндамицина гидрохлорида мо­
ногидрат, Д алац и н Ц, Клинда-
фер, Климицин, Клиндамицина
фосфат, Клиндацин, Далацин Т,
Далацин, Далацин Ц фосфат
Клозапин — Азалептин, Алемок-
сан, Лепонекс
Клометиазол — Геминеврин
Кломипрамин — К л о м и п р а м и н ,
Анафранил, Клофранил
Кломифен — К ломифена цитрат,
Клостилбегит, Серофен, Кломид
Клоназепам — Клоназепам, Ривот-
рил
Клонидин — Гемитон, Клофелин,
Клофелин-Дарница, Клофелин-
М, Клонидина гидрохлорид
Клопидогрел — Плавике
Клотримазол — Кандид, Канестен,
К а н и зо н , К ло три м азо л, Клот-
римазол-Акри мазь, Фунгинал,
Фунгинал В, Кандибене, Имидил,
Й е н а м а з о л - 100, А н т и ф у н г о л ,
Кандид-Вб, Менстан, Кломазол,
Клотримазол-Акри, Фактодин
Кобамамид — Кобамамид
Кодеин — Кодеин, Кодеина ф о с ­
фат
Кокарбоксилаза — Кокарбоксила-
за, Кокарбоксилазы гидрохлорид
Кортизон — Кортизон, Кортизона
ацетат
Приложение
Ко-тримоксазол — Бактрим, Бер-
лоцид 240, Бикотрим, Бисептол,
Гросептол, Ко-тримоксазол, Ко-
тримоксазол 1СК1, Ко-тримокса-
зол-Тева, Ко-тримоксазол-Акри,
К отрифарм 480, Ориприм, Су-
метролим, Дуо-Септол, Котри-
моксазол 480, Ко-тримоксазол-
Ривофарм, Бисептин, Берлоцид
480, С ептрин, Двасептол, Ран-
котрим, Циплин, Ко-тримокса-
з о л-Б и о си н тез, Котримол, Ко-
тримоксазол-Тева Форте, Ко-
т р и м о к с а з о л Ватхэм, Б актр и м
Форте, Брифесептол, Би-септин
Кофеин — К оф еи н а-б ен зо ат н а ­
трия, Кофеин, Кофеина-бензоат
натрия-Дарница
Кромоглициевая кислота — Интал,
Ифирал, Кромогексал, Кромо-
гексал Комби, Кромоген лёгкое
дыхание, Кромолин, Кропоз,
Л екр о л и н , Вивидрин, К ромог-
лин, Кузикром, Кромоген, Нал-
кром, Хай-кром, Стадаглицин
Ксантинола никотинат — Ксанти-
нола никотинат, Теоникол, Ксан­
тинола никотинат Н.С.
Л актобактерии ацидофильны е —
Ацилакт, Л акто бактер и н , Био-
бактон
Лактулоза — Лизалак, Порталак,
Нормазе, Дюфалак
Ламивудин — З е ф ф и к с , Э п и в и р
ТриТиСи
Ламинарии слоевища — Ламинарии
слоевища, Ламинарид, Л ам и н а­
рии экстракт густой
 Список лекарственных средств О-
Ланатозид Ц — Цел анид
Лансопразол — Ланзап, Лансопра-
зол пеллеты, Ланзоптол, Лансо-
фед
Лаппаконитина гидробромид — Ал-
лапинин
Лацидипин — Лаципил
Левамизол — Левамизола ги др о­
хлорид, Декарис
Левомепромазин — Тизерцин
Левоноргестрел — Мирена, Норп-
лант, Постинор, Микролют
Леворин — Леворидон, Леворин,
Л ев о р и н а н атриевая соль 4 мг
(200000 ЕД)
Левосимендан — Симдакс
Левотироксин натрий — Л-Тирок,
Эутирокс 100, Б -Тироксин 100
Б е р л и н - Х е м и , Б - Т и р о к с и н 50
Берлин-Хеми, Б-Тироксин-Фар-
мак, Б-Тироксин-Акри, Натрия
Левотироксин
Левотироксин натрий + калия йодид
— Йодтирокс
Левотироксин натрий + лиотиронин
— Тиреотом, Новотирал
Левофлоксацин — Таваник
Лидокаин — Лидокаина гидрохло­
рид, Ксикаин, Луан, Лидокаин,
Лидокаин-АКОС
Лизиноприл — Лизорил, Диротон,
Даприл, Листрил, Синоприл
Линезолид — Зивокс
Линкомицин — Линкомицина гид­
рохлорид, Л и нкомицина гидро­
917
хлорид моногидрат, К М П -Л и н -
комицин, Нелорен, Л и н ко ци н ,
Медоглицин
Л инэстренол — Экслютон, Орга-
метрил
Лиотиронин — Трийодтиронин 50
Берлин-Хеми
Липоевая кислота — Липамид, Ли-
поевая кислота, Кислота липое­
вая
Лития карбонат — Лития карбонат,
Микалит, Седалит, Контемнол
Лития никотинат — Литонит
Лития оксибат — Лития оксибути-
рат
Ловастатин — Ловакор, Ловаста-
тин, Ровакор, Холетар, Апекста-
тин, Медостатин, Мевакор, Ло-
вастерол
Лозартан — Козаар, Веро-Лозар-
тан, Брозаар, Лозартан калия
Ломефлоксацин — Ксенаквин, Ло-
мефлокс, Ломфлокс, Окацин,
Максаквин, Ломефлоксацин гид­
рохлорид
Лоперамид — Диарол, Лоперакап,
Лоперамида гидрохлорид, Л опе­
рамид-Акри, Имодиум, Веро-Ло-
перамид, Суперилоп
Л оразепам — Мерлит, Л о р аф ен ,
Апо-Лоразепам
Лоратадин — Лоратадин, Ломилан,
К л а р о т а д и н , В еро -Л о р ат ад и н ,
Л ор атин , Л о р и д и н , К лари ф ер,
К л а р и с е н с , Л о ратадин 10-СЛ,
Кларитин
918 Клиническая фармакология
Лорноксикам — Ксефокам
Магния карбонат — Магния карбо­
нат основной, Аддитива магний,
Магния оксид — Магния окись
Магния сульфат — Магния суль­
фат, Магния сульфат-Дарница,
Магния сульфат-Н.С., Кормагне-
зин
Макрогол — Фортране, Форлакс
Маннитол — Маннитол, Маннит
Мапротилин — Людиомил
М ебгидролин — Д и азоли н , Д и а-
лин, М ебгидролина н аф тали н -
1,5-дисульфонат
М егестерол — Мегестрола ацетат,
Мегейс, Мегаплекс
Медазепам — Мезапам, Рудотель
М едроксипрогестерон — Провера,
Мегестрон, Депо-Провера, Мед-
роксипрогестерона ацетат, Мед-
р о к с и п р о г е с т е р о н - Л Э Н С , Ве-
раплекс, Циклотал
Мезокарб — Сиднокарб, Мезокарб
Меклозин — Бонин
Меклофеноксат — Ацефен
М екофеноксат — Ацефен
Мексилетин — Риталмекс
Мелоксикам — Мелоксикам, Мо-
валис, Мелокс
М ен ади он а натрия бисульф ит —
Викасол, Викасол Дарница
Мепакрин — Акрихин
Мепробамат — Мепротан
Приложение
Меркаптопурин — Меркаптопурин
Пури-нетол
Меропенем — Меронем
Месалазин — С ал азопи р и д азин ,
Пентаса, Месакол, Салофальк
Местеролон — Провирон
М етамизол натрия — Анальгин,
Анальгин-АКОС, Анальгин-Дар-
ница, Анальгин-Н.С., Анальгин-
Русфар, Баралгин М, Спаздоль-
зин для детей, Метамизол натрия
Метандиенон — Метандростено-
лон, Метандиенон
Метандриол — Метиландростен-
диол
Метилдигоксин — Медилазид
Метилдопа — Допегит
Метилпреднизолон — Медрол, Ме-
тилпреднизолон Софарма, Солу-
Медрол, Метипред, Д еп о -М е д-
рол
Метилтестостерон — Метилтесто-
стерон
Метилурацил — Метилурацил, Ме-
туракол, 6-Метилурацил
Метионин — Б-Метионин, М ети­
онин
Метоклопрамид — Метамол, Пери-
норм, Клометол, Апо-Метоклоп,
М еток лоп рам и д-А кр и , Реглан,
Церукал
Метопролол — Метолол, Метопро-
лол, Эгилок, Беталок, Вазокар-
дин, Беталок Зок, Метокард ре-
тард, М етопролол- Ратиофарм,
 Список лекарственных средств »
Метопролола тартрат, Метопро-
лол-Акри, Карвитол 50, Карви-
тол 100, Метокард, Эмзок
Метотрексат — Метотрексат, Ме-
т о т р ек са т-Э б еве, М етотр ексат
натрия, Зексат, Метотрексат Ла-
хема, Метотрексат-ЛЭНС, Трак-
силем
Метоциния йодид — Метацин
Метралиндол — Инказан
Метронидазол — Медазол, Метро­
нидазол, Метронидазола геми-
сукц и н ат, Трихопол, Ф л аги л ,
Клион, Метрогил, Розамет, Апо-
М е т р о н и д а з о л , М ет р о н и д аз о л
Никомед, Акваметро, Трихазол,
Метронидазол-Тева, Метронида-
зол-в/в Браун, Розекс, Метрони-
дазол-ТАТ, М етронидазол Ват-
хэм, М е т р о н и д а з о л Русфар,
Трихоброл, Эфлоран
Метформин — Гликон, Глиформин,
Глюкофаг, Дианормет, М етфо-
гамма 500, Метфогамма 850, Мет­
формин, Метформин-БМС, Гли-
комет-500, Сиофор 500, Сиофор
850, Формин Плива
Миансерин — Леривон
Мидазолам — Дормикум, Фулсед
Мидекамицин — Макропен
Мидодрин — Гутрон
Мизопростол — Сайтотек
Миконазол — Дактанол, Гино-Дак-
т а р и н , Д а к т а р и н , Гинезол 7,
Гино-Микозал, Микозон, Гино-
Дактарин
919
Миноксидил — Алопекси, Регейн
Миртазапин — Ремерон
Моклобемид — Аурорикс
Моксифлоксацин — Авелокс
Моксонидин — Физиотенз, Цинт
Молграмостим — Лейкомакс
Молсидомин — Корвамин, С идно-
фарм, Корватон, Диласидом
Монтелукаст — Сингуляр
Морацизин — Этмозин
Морфин — Морфилонг, Морфии,
Морфина гидрохлорид, М орфи­
на сульфат, М -Э сл он , С кснап,
МСТ континус
Мочевина — Мочевина для инъек­
ций
Моэксиприл — Моэкс 7,5, Моэкс 15
Мупироцин — Бактробан
Набуметон — Роданол 8
Надолол — Коргард 80, Кор гард
Налидиксовая кислота — Налидик-
совая кислота, Негам, Невигра-
мон
Налоксон — Наркан, Налоксон
Н алтрексон — Антаксон, Ревиа,
Налтрексон гидрохлорид, Налт­
рексон ФВ
Нандролон — Ретаболил, Фенобо-
лин
Напроксен — Алив, Налгезин, На-
лгезин форте, Напросин, Апо-
Напроксен, Напроксен 1СЫ, На-
проксен-Акри, Напроксен
920 Клиническая фармакология Приложение

Натамицин — Пимафуцин Нимодипин — Бреинал, Д илцерен,

Натеглинид — Старликс
Натрия йодид — Натрия йодид
Натрия оксибат — Натрия оксибу-
тират
Натрия пикосульфат — Гутталакс,
Слабилен, Натрия пикосульфат,
Лаксигал, Регулакс Пикосульфат
капли
Натрия цитрат — Натрия цитрат
Нафтифин — Экзодерил
Небиволол — Небилет
Недокромил — Тайлед минт, Тила-
вист, Тиларин
Неомицин — Неомицина сульфат,
Неомицина сульфат (Мицерин),
Неомициновая мазь
Неостигмина метилсульфат — Про-
зерин, Прозерин-Дарница
Нетилмицин — Нетромицин
Ниаламид — Ниаламид
Низатидин — Аксид
Н ик отин ам и д — Н и к о т и н а м и д ,
Никотинамид-Н.С.
Никотиновая кислота — Н и к о ти ­
новая кислота, Кислота никоти­
н о вая , К и с л о т а н и к о т и н о в а я -
Дарница, Эндурацин
Нилутамид — Анандрон
Нимесулид — Месулид, Немулид,
Найз, Нимесил, Нимика, Ниме-
гесик 100, П р о л и д , А уроним,
Флолид
Немотан, Нимотоп
Нистатин — Нистатин
Нитразепам — Нитразадон, Нитра-
зе п а м , Н и т р а м , Р адедо р м 5,
Эуноктин, Берлидорм, Нитрасан
Н итрендипин — Н и т р е н д и п и н ,
Унипрес, Октидипин
Нитроглицерин — Нитроглицерин,
Нитро, Нитрогранулонг, Нитро-
джект, Н и тр о н г форте, Сустак
форте, Сустак Мите, Тринитро­
лонг, Нитроперкутен ТТС, Пер-
линганит, Депонит 5, Депонит 10,
Минитран 5, Минитран 10, Нит-
рокардин, Нитро-тайм, Н и т р о ­
спрей 1СЫ, Нитроминт, Нирмин,
Сустонит, Нитрокор, Нитро Мак
ретард, Нитролингвал аэрозоль,
Нитро МАК ампулы, Перлинга-
нит
Н итроксолин — 5 -Н О К , Н и тро-
ксолин, Н итроксолин-А КО С,
5-нитрокс
Н итропруссид натрия — Натрия
нитропруссид, Нанипрус
Нитрофурал — Лифузоль, Фураци-
лин, Фурацилин-АКОС
Нитрофурантоин — Фурадонин
Н и ф еди п и н — Адалат, Д еп и н -Е ,
З е н у с и н , К ал ьц и гар д Ретард,
К ал ьц и гар д -10 , К ал ьц и гар д -5 ,
Коринфар, Никардия СД ретард,
Нифедикап, Нифелат, Осмо-Ада-
лат, Фенигидин, Нифедекс, Ни-
фикард, Кордафлекс, Коринфар
УНО, К о р и н ф ар , Н и ф егексал ,
 Список лекарственных средств О-
Н и ф е д и п и н - М И К , Н икардия,
Нифедипин-Ратиофарм, Нифе-
кардХЛ, Нифедипин-1С1\[, Веро-
Н и ф е д и п и н , Ф ен а м о н , Корда-
фен, Кордипин
Нифлумовая кислота — Нифлумо-
вая кислота, Доналгин
Н иф уроксазид — Нифуроксазид,
Диастат, Эрсефурил, Энтерофу-
рил
Норфлоксацин — Нормакс, Норф-
локсацин, Норбактин, Норилет,
Негафлокс, Гираблок, Анквин,
Ю ти б и д , Р е н о р , Л о к с о н - 4 0 0 ,
Нолицин
Норэпинефрин — Норадреналина
гидротартрат
Н орэтистерон — Норколут, При-
молют-нор
Оксазепам — Тазепам, Оксазепам,
Апо-Оксазепам, Нозепам
Оксациллин — О ксациллина н а ­
т р и е в а я соль, О к с а ц и л л и н -
АКОС, Оксациллин-ТАТ, Окса-
циллин-Ф ерейн, Оксациллин
КМП
Оксиконазол — Мифунгар крем
Оксолиновая кислота — Диоксацин
Октреотид — Октреотид, Сандос-
татин
Оланзапин — Зипрекса
Олеандомицин — Олеандомицина
фосфат
Омепразол — Демепразол, Ломак,
Омепразол, Омез, Ромесек, Оме­
празол пеллеты, Пептикум, Со-
921
прал, Гастрозол, Омепрус, Лосек,
Рисек, Оцид, Хелицид 20, Омеп-
рол, Омепрус, Омефез, Омегаст,
Зероцид, Веро-Омепразол, Про-
мез, О м е п р азо л -Н .С ., Омизак,
Биопразол, Золсер, Омепар, Пле-
ом, Улзол
Ондансетрон — Зофран, Латран,
Ондазан, Ондансетрона гидро­
хлорид дигидрат, Эметрон, Веро-
Ондансетрон, Ондансетрона гид­
рохлорид, Эмесет
Орнидазол — Тиберал
Оротовая кислота, калиевая соль —
Калия оротат
Орципреналин — Астмопент
Осалмид — Оксафенамид
Офлоксацин — Глауфос, Заноцин,
Киролл, Таривид, Флоксал, О ф ­
локсацин, Офлоксин 200, Тари­
вид, Офло, Тарицин, Тариферид,
Офломак
Паклитаксел — Паклитаксел-Эбе-
ве, Паклитаксел-ЛЭНС, Таксол,
Паклитаксел, Абитаксел, Паксен,
Митотакс, Интаксел, Паклитакс
Панкреатин — Вестал, Креон, Пан­
к р е а т и н , К р ео н 10000, К р ео н
25000, Панкренорм, Панцитрат,
Панкреалипаза 8000, Панкреаль
Киршнера, Пангрол 10000, Ме-
зим форте, Панкреатин-1СЫ
Панкреатин+жёлчи компоненты+-
гемицеллюлаза — Дигестал, Диге-
стал форте, Фестал, Форте Ен-
зим, Энзистал, Ипентал, Фере-
стал
922 Клиническая фармакология
Пантопразол — Контролок
Папаверин — Папаверина гидро­
хлорид, Папаверин-АКОС
Парацетамол — Детский Панадол,
Мексален, Панадол, П ар ац ета­
мол, Парацетамол (Ацетофен),
Пиранол, Санидол, Эффералган,
М едипирин, Проходол, Прохо-
дол детский, Адол, Калпол, Кал-
пол 6 плюс, Доломол, Детский
Тайленол, Тайленол для младен­
цев, Тайленол, Далерон, Парацет,
Парацетамол Дарница, Параце­
тамол ДР, Э ф ф ералган М а к с и ­
мум, Парацетамол -Н.С.
Пароксетин — Паксил
Пеницилламин — Пеницилламин,
Купренил
П ентаэритритила тетранитрат —
Эринит
П е н т о к с и ф и л л и н — А гап у ри н ,
П е н т и л и н , П е н т и л и н ф о р т е,
Пентоксифиллин, Пентоксифил-
л и н - Д а р н и ц а , Р ад о м и н , Трен-
пентал, Трентал, Трентал 400,
М еллинорм, Хинотал, Вазонит,
Агапурин ретард, Агапурин 600
ретард, Пентоксифиллин-М И К,
Арбифлекс-100, Арбифлекс-400,
Пентоксифиллин-Фаркос, Пен-
томер, Флекситал
Пенцикловир — Вектавир
Периндоприл — Коверекс, Преста-
риум
Перициазин — Неулептил
Перфеназин — Этаперазин, Этапе-
разин-ТАТ
Приложение
Пефлоксацин — Абактал, Пелокс-
400, Пефлоксацин, Пефлоксаци-
на мезилат, Перти, Пефлацине,
Ю никпеф
Пилокарпин — Пилокарпина гид­
рохлорид, Изопто-карпин, Плен­
ки глазные с пилокарпином гид­
рохлоридом, Офтан Пилокарпин,
С ал ад ж ен , П и л о к а р п и н о п т и ­
фильм, Пилокарпин-лонг
Пинаверия бромид — Дицел
Пиндолол — Вискен
Пиоглитазон — Актос
Пипемидовая кислота — Пипеми-
довая кислота, Палин, Пипегал,
Уротрактин, Пипем, Уропимид,
Веро-Пипемидин, Пимидель
Пиперациллин — Пипрацил, Пипе-
рациллина натриевая соль сте­
рильная, Пициллин
Пиперациллин + Тазобактам — Та-
зоцин
Пипотиазин — Пипортил
Пипофезин — Азафен
Пирацетам — Ноотропил, Пираце-
там, Пирацетам-Дарница, Пира-
цетам-Н.С., Церебрил, Луцетам,
Пирамем, П ирацетам -Ратио-
фарм, Нооцетам, Ноотобрил
Пирензепин — Гастроцепин, Гаст-
рил, Гастрозем, Гастропин
Пиридоксин — Пиридоксина гид­
рохлорид, П иридоксина гидро­
хлорид (Витамин В6), Пиридок-
си н -Н .С ., П иридоксина гидро-
хлорид-Дарница, П и ри докси на
гидрохлорид- Н.С.
 Список лекарственных средств
Пириметамин — Хлоридин
Пиритинол — Пиридитол, Э нер-
бол, Энцефабол
Пирлиндол — Пиразидол, Пирлин-
дола гидрохлорид
Пироксикам — Пироксикам, Пи-
р оксиф ер, П и рокам , Хотемин,
Пирокс, Пироксикам-Акри, Рев-
мадор, Фелдорал Седико, П иро­
ксикам 10 Лечива, Пироксикам
20 Лечива, П и р о к си к а м Йена-
фарм, Роксикам, Пирок-
с и к а м -Р а т и о ф а р м , Ф и н алгель,
Пирокс гель, Пироксикам-Тева,
Эразон, Веро-Пироксикам, П и ­
роксикам Штада
П латиф иллин — П л а т и ф и л л и н а
гидротартрат
Полимиксин В — Полимиксина В
сульфат
Полимиксин М — Полимиксина М
сульфат, Полимиксиновая мазь
Полиэстрадиола фосфат — Эстра-
ДУРИН
Правастатин — Липостат, Правас-
татина натриевая соль
П разозин — Адверзутен 1, Адвер-
зутен 5, Польпрессин, Празозин
Преднизолон — Преднизол, Пред-
низолон, Преднизолона гемисук-
цинат, Преднизолона гемисукци-
нат л и о ф и л и з и р о в а н н ы й для
инъекций 0,025 г, Преднизолон-
Дарница, Преднизолон Никомед,
Преднизолон 5 мг Йенафарм
П р ед н и зо н — А п о - П р е д н и з о н ,
Преднизон, Преднизона ацетат
923
Преноксдиазин — Либексин
Примидон — Гексамидин
Пробукол — Пробукол, Алколекс
Прогестерон — Прогестерон, Про­
гестерона раствор для инъекций
в масле, Утрожестан, Прожесто-
жель 1%
П рокаин — Н овокаи н, П ро каин
гидрохлорид
Прокаинамид — Новокаинамид
Промазин — Пропазин
Прометазин — Дипразин, Пиполь-
фен
Пропафенон — Ритмонорм, Про-
пастад международный, Пропа-
норм
Пропилтиоурацил — Пропицил
Пропранолол — Анаприлин, Про-
пранолол, Пропранолола гидро­
хлорид, Обзидан, Пропранолол
ретард, Веро-Анаприлин
Протамина сульфат — Протамина
сульфат
Прохлорперазин — Метеразин
Пэгинтерферон альфа-2а — Пега-
сис
П эгинтерферон альфа-2Ь — Пен-
Интрон
Рабепразол — Париет
Рамиприл — Тритаце, Корприл
Ранитидин — Гистак, Зантак, Ра-
ниберл 150, Ранисан, Ранисон,
Ранитидин, Ранитидин ВМС, Ра-
нитин, Язитин, Ранитидин-Рати-
924 О- Клиническая фармакология Приложение

офарм, Ранитидин-Седико, Ран- Рилменидин — Тенаксум, Альбарел

таг, Улкодин, Ранигаст, Ацилок,
Римантадин — Полирем, Реманта­
Ранитидина гидрохлорид, Ран и ­ д и н , А л ь ги ре м , Р и м а н т а д и н -
тидин Врамед, Ранитидин-Акри, Н.С., Римантадина гидрохлорид,
Зоран, Ацидекс, Рэнкс, Веро-Ра- Римантадин
нитидин
Рисперидон — Рисполепт
Резерпин — Резерпин
Рифампицин — Рифамор, Рифам-
Резерпин + Дигидралазин + Гйдро-
пицин, Тибицин, Эремфат 600,
хл оротиази д — Ф е н с и д р е к с -Н ,
Бенемицин, Рифацин, Р-цин,
Релсидрекс-Г, А дельф ан-Э зид-
Р и ф ам пицин-М .Д ж ., М акокс,
рекс, Барофан Зидрекс
Рифампицин-Ферейн, Римпин
Резерпин + Дигидралазин + Гидро-
хлоротиазид + Калия хлорид — Рокситромицин — БД-Рокс, Рок-
Трирезид К ситромицин, Роксид, Рулицин,
Рулид, В е р о - Р о к с и т р о м и ц и н ,
Резерпин + Дигидроэргокристин +
Р о к с и т р о м и ц и н Л ек, Б р и л и д ,
Клопамид — Кристепин, Норма- Элрокс
тенс, Бринердин
Рофекоксиб — Виокс
Репаглинид — НовоНорм
Салициламид — Салициламид
Ретинол — Витамин А-ацетат 500
сухой, Витамин А-ацетат масля­ Салметерол — Серевент
ная форма, Витамин А-пальмитат
Сальбутамол — Асталин, Сальбута-
500 сухой, Витамин А-пальмитат
мол, Сальбутамола гемисукци-
м а с л я н а я ф о р м а , В и там и н А-
нат, Сальгим, Эйромир, Венто-
пропионат масляная форма, Ре­
лин, Сальбен, Сальтос, Стеринеб
тинола ацетат, Ретинола пальми-
Саламол, Саламо лёгкое дыхание
тат, Ретинола раствор в масле,
Видестим, Витамин А-ацетат 1,5 Селегилин —Когнитив, Ниар, Се-
млн МЕ/г, Витамин А-пальмитат, патрем 5, Сепатрем 10, Сеган, Се­
Ретинола ацетат-Русфар легее, Юмекс
Рибавирин — Виразол, Рибамидил, Сертралин — Серлифт, Золофт
Р ебетол, Р и б а в и р и н М едуна,
Сизомицин — Сизомицина сульфат
В еро-Рибавирин, Рибавирин-
Био Силденафил — Виагра

Рибонуклеаза — Рибонуклеаза Силибинин — Лепротек, Карсил,

Силимарин Седико, Легалон 70,
Рибофлавин — Рибофлавин (Вита­
Легалон 140, Гепарсил, Силибин,
мин В2), Р и боф лави н-м он онук­
Натуркарсевт
леотид, Рибофлавин, Рибофла-
вин-5-фосфат натрия Сималдрат — Гелусил, Гелусил Лак
 Список лекарственных средств ^
Симвастатин — Зокор, Вазилип,
Симвор, Симло, Веро-Симваста-
тин, Симгал, Симвакард
Скополамин — Скополамина гид­
робромид, Скополамина камфо-
рат
Сорбитол — О-сорбит, Сорбита ра­
створ для инъекций 20%, О-сор-
битол «Никкен»
Соталол — Лоритмик 160, Лорит-
мик 80, Тахиталол 160, Тахиталол
80, Соталекс, Гилукор, Сотагек-
сал
Спарфлоксацин — Спарфло, Рес-
пара
Спирамицин — Ровамицин
Спираприл — Квадроприл
Спиронолактон — Спиронолактон,
Альдактон, В ер о -С п и р о н о л а к -
тон, Верошпирон
Стрептокиназа — Цилиаза, Стреп-
ток и н аза, К аб и к и н аз а, Стреп-
таза
Стрептомицин — Стрептомицин,
Стрептомицин-хлоркальциевый
комплекс, Стрептомицина суль­
фат, Стрептомицин-КМП
Строфантин К — Строфантидина
ацетат, Строфантин К
Сукральфат — Алсукрал, Вентер,
Ульгастран, Сукральфат
Сульпирид — Сульпирид, Эглонил,
Просульпин, Депрал, Просуль-
пин, Бетамакс, Веро-Сульпирид
Сультоприд — Барнетил, Топрал
925
Сульфагуанидин — Сульгин
Сульфадиазин натрий — Сульфазин
Сульфадиазин серебра — Д ерма-
зи н , С у л ь ф а з и н а с е р е б р я н а я
соль, Сульфаргин, Сильведерм
Сульфадиметоксин — Сульфадиме-
токсин, Сульфадиметоксин-Дар-
ница, Сульфадиметоксин-ТАТ
Сульфадимидин — Сульфадимезин
Сульфадоксин + Пириметамин —
Фансидар
Сульфакарбамид — Уросульфан
Сульфален — Сульфален, Сульфа-
лен-меглюмина раствор для инъ­
екций, Сульфален-Н.С.
Сульфаметоксипиридазин — Суль-
фапиридазин, Сульфапиридазин
натрий, Плёнки глазные с суль-
фапиридазина натрием
Сульфамонометоксин — Сульфамо-
нометоксин
Сульфаниламид — Стрептоцид
Сульфасалазин — Сульфасалазин,
С.А.С. Энтерик 500, С.А.С. 500
Талинолол — Корданум 50
Тамоксифен — Зитазониум, Тамок-
сифена цитрат, Тамоксифен, Та-
моксифен-Эбеве, Т ам и ф ен ,
Веро-Тамоксифен, Тамофен, Та­
моксифен Лахема 10, Тамокси-
фен-ЛЭНС, Тамоксифен-Ратио-
фарм, Нолвадекс, Билем
Тамсулозин — Омник
Таурин — Тауфон, Таурин
926 » Клиническая фармакология
Тегасерод — Зелмак
Тейкопланин — Таргоцид
Телмисартан — Прайтор, М икар-
дис
Темазепам — Сигнопам
Теноксикам — Тилкотил
Теофиллин — Неотеопэк А, Теоби-
олонг, Теопэк, Теотард, Теофил­
лин, Унилэр, Эуфилонг, Дурофи-
лин, Теостат, Т еоф и лл и н -Н .С .,
Спофиллин ретард 100
Т еразози н — К о р н а м , С етегис,
Хайтрин
Тербинафин — Бинафин, Ламизил,
Э к з и ф и н , Л а м и з и л Д ер м г е л ь ,
Микотербин, Онихон, Тербизил,
Тербинафина гидрохлорид, Тер-
би н о кс, Т ер б и ф и н , Т ер м и к он ,
Фунготербин
Тербуталин — Айронил Седико
Тестостерон — Андриол, Тестосте­
рона изокапронат, Тестостерона
капринат, Тестостерона пропио­
нат, Тестостерона фенилпропио-
нат, Тестостерона энантат, Анд­
риол
Тетрациклин — Тетрациклин, Тет­
рациклина гидрохлорид
Тйамазол — Мерказолил, Метизол,
Тирозол 5
Тиамин — Витамин В р Тиамина
бром ид, Т иам ин гидрохлорид,
Тиамина хлорид, Тиамина хло-
рид-Дарница, Тиамина хлорид-
УВИ
Тианептин — Коаксил
Приложение
Тиаприд — Тиаприд
Тикарциллин + Клавулановая кис­
лота — Тиментин
Тилорон — Амиксин, Тилорон
Тимолол — Арутимол, Глаумол,
Оптимол, Офтан Тимолол, Оф-
тенсин, Окупрес-Е, Ниолол, Ти-
могексал, Кузимолол, Тимоптик,
Окутим, Глимол, Тимолола мале-
ат, Окумед, Тимолол-ДИА, Тимо-
лол-ЛЭНС, Тимололпос, Окумол,
Окурил
Тинидазол — Тиниба, Тинидазол,
Веро-Тинидазол, Тинидазол-Ак-
ри, Фазижин
Тиопроперазин — Мажептил
Тиоридазин — С онапакс, Тиода-
з ин , Т и о р и л -1 0 0 , Т и о р и л - 2 5 ,
Меллерил, Апо-Тиоридазин
Тиреоидин — Тиреоидин
Тирилазад — Фридокс
Тирофибан — Аграстат
Тиэтилперазин — Торекан
Тобрамицин — Бруламицин, Неб-
цин, Тобрамицин, Тобрекс
Толбутамид — Бутамид
Толперизон — Толперизона гидро­
хлорид, Мидокалм
Тофизопам — Грандаксин
Трепирия йодид — Гигроний
Триазолам — Хальцион
Триамтерен — Триамтерен
Триамцинолон — Берликорт, Кена-
лог, Полькортон, Триакорт, Три-
 Список лекарственных средств <>• 9 2 7
а м ц и н о л о н а ацетонид, Триам-
цинолон, Цинакорт, Фторокорт,
Назакорт
Тримебутин — Дебридат
Тримекаин — Тримекаин
Триметазидин — Веро-Триметази-
дин, Предуктал, Триметазидина
гидрохлорид, Предуктал МВ
Т риф луоперазин — Т р и ф т а з и н ,
Трифтазин-Дарница, Апо-Триф-
луоперазин, Эсказин, Трифлуо­
перазин, Трифторперазина д и ­
гидрохлорид
Трифосаденин — Аденозинтрифос-
форная кислота, Натрия адено-
зинтрифосфат, Фосфобион
Трописетрон — Навобан, Тропин-
дола гидрохлорид, Тропиндол
У р со д езо к си х о л ев а я к и слота —
Уросан, Урсофальк
Ф актор свертывания крови IX —
Агемфил В, Октанайн, Иммунин,
Аимафикс Д.И.
Фактор свёртывания крови VIII —
Криопреципитат, Иммунат, Ок-
танат, Коэйт-ДВИ, Гемофил М,
Монарк-М, Э моклотД.И.
Фамотидин — Антодин, Блокацид,
Гастросидин, Ульфамид, Фамо-
сан, Ф а м о т и д и н , Ф а м о т и д и н -
1С1Ч, Лецедил, Апо-Фамотидин,
Квамател, Фамонит
Фамцикловир — Фамвир
Фексофенадин — Телфаст
Фелодипин — Плендил, Ф елодип,
Ауронал
Фенилбутазон — Бутадион
Фенилэфрин — Мезатон
Фсниндион — Фенилин
Фенипентол — Фебихол
Фенитоин — Дифенин
Ф енобарбитал — Фенобарбитал
(Люминал), Фенобарбитал
Ф еноксиметилпенициллин — Ос-
иен, Оспен 750, Феноксиметил­
пенициллин, Пенициллин Фау,
Пенициллин Фау калиевая соль,
Феноксиметилпенициллин бен-
затин Ватхэм, Феноксиметилпе­
нициллин калия
Фепотерол — Беротек, Фепотерол,
11ар-тусистен, Беротек Н
Ф епотерол + Кромоглициевая кис­
лота — Дитек
Ф снофибрат — Нофибал, Липаи-
I ил 200 М
Фснтанил — Фентанил, Дюрогезик
Фснголамин — Фентоламина гид­
рохлорид
Фснрозиднин — Сиднофен
Фибринолизин — Плёнки глазные
с фибринолизином,Фибриноли-
шн
Ф итоменадион — Фитоменадион
(витамин К,)
Флуацизин — Фторацизин
Флувастатин — Лескол, Лескол ЭЛ
Флувоксамин — Феварин
Флудрокортизон — Кортинефф
928 ❖ Клиническая фармакология ^
Флуконазол — Ф л у к о н аз о л , Д и ф -
лазон, Ф л усенил , Ф л у к о р и к , М е-
д о ф л ю к а н , М икосист, Веро-Ф лу-
коназол, М и к оф л ю ка н , Флукозан,
Ф люкостат, Ф лукорал, М ико-
макс, Ф л ю м и к о н , Ф о р к а н , Д и ф -
л ю кан, Ф у н гол он , Ц и ск ан
Флунитразепам — Рогипнол
Флуоксетин — Ф л у о к с е т и н , П о р ­
тал, П розак, Ф л у к с о н и л , Ф л уок-
сетин-Н иком ед, Ф луоксетин-
А кри, Флувал, А п о -Ф л у о к с е т и н ,
Флуоксетин Ланнахер, Депрекс,
Ф л о к с эт , Ф лунат, П р о д е п , Б и о -
ксетин, Ф рамекс, Д епренон,
П р о ф л у з ак , Ф л у о к с е т и н а г и д р о ­
хлорид
Флуоцинолона ацетонид — С и н а ф -
лан, С и н о д ер м , Ф л у ц и н ар , С и н а -
лар, Ф луозон, Ф л у о ц и н о л о н а
а ц ет о н и д
Флупентиксол — Ф л ю а н к с о л
Флурбипрофен — С т р еп ф ен
Флутамид — Н и ф т о л и д , Ф р у г и л ,
Флютамид, Флутамид Никомед,
Ф лутаплекс, Ф л у ц и н о м
Флутиказон — Фликсон&зе, Ф л и к -
сотид, Кутивейт
Флуфеназин — М о д и те н депо
Фозиноприл — М о н о п р и л , Ф о з и ­
н оп ри л натрия
Ф оли евая к и слота — Ф о л и е в а я
кислота, К и сл ота ф о л ие в ая
Ф орм отерол — Ф о р а д и л , О к с и с
Турбухалер
Ф оскарнет натрий — Ф о с к а р н е т
натрия, Гефин
Приложение
Фосфокреатин — Н еотон
Фосфомицин — Монурал
Фосфэстрол — Ф о с ф э с т р о л
Фталилсульфатиазол — Фталазол
Фузидовая кислота — Ф у з и д и е в а я
ки с л ота , Ф у з и д и н , Ф у з и д и н н а ­
т рий, Ф у ц и д и н , Ф у ц и т а л м и к
Фуразидин — Ф урагин
Фуразолидон — Ф уразолид он
Фуросемид — Л а з и к с , Ф у р о с ем и д ,
Ф уросемид-Тева, А по-Ф уросе-
мид, Ф у р о н , Ф у р о с е м и д - М и л ь в е ,
Фуросемид-Ратиофарм, Ф уросе­
мид Н и к о м е д , Ф у р о с е м и д -Н .С .
Хенодезоксихолевая кислота — Хе-
нофальк
Химотрипсин — Х и м о т р и п с и н
Хинаприл — А ккупро
Хинидин — Х и н и д и н а сульфат, Хи-
н и п э к , К и н и д и н дурулес
Хинин — Х и н и н а г и д р о х л о р и д ,
Х и н и н а сульфат
Хифенадин — Ф е н к а р о л
Хлоралгидрат — Хлоралгидрат
Хлорамфеникол — Д Л - Х л о р а м ф е -
н и к о л, Л е в о в и н и зо л ь , Л е в о м и ц е -
т и н , Л е в о м и ц е т и н а н а т р и я сук-
цинат, Л е в о м и ц е ти н а сук ц и н ат
растворимый, Левомицетина
сук ц и н а та натриевая соль, Л е в о -
м ицетин-Д арница, Левомице-
тин-А кри линимент, Левомице-
т и н - К М П , Л е в о м и ц е т и н -Р у с ф а р ,
Синтомицин, Хлорамфеникол,
Х лорамф еникол Лево, Хлорам-
 Список лекарственных средств ^
феникола натрия сукцинат сте­
рильный
Хлордиазепоксид — Хлозепид, Э л е ­
ниум
Х лорнитроф енол — Н и х л о р г и н ,
Нихлофен, Нитрофунгин
Хлоропирамин — Супрастин
Хлорохин — Делагил, Х и нгам ин
Хлорпромазин — А м и н а з и н , Л арга-
тил, Х лорп ром ази н а гидрохло­
рид, А м и н а з и н - Н .С .
Хлорпропамид — Х л о р п р о п ам и д
Хлорпротиксен — Х л о р п р о т и к с е н ,
Труксал
Хлорталидон — О ксод олин
Целекоксиб — Целебрекс
Целипролол — Ц е л и п р е с , Ц елип-
рол
Цетиризин — Зиртек, Ц етрин, Л е-
тизен, Аллертек
Ц еф азолин — В у л м и з о л и н , З о л -
ф и н , К е ф з о л , Тотацеф, Ц е ф а з о ­
лин Никомед, Ц еф азолина н а ­
т ри ев ая соль, Ц е ф а з о л и н - К М П ,
Ц ефамезин, Ц ефаприм, Лизо-
лин, Оризолин, Цезолин, И фи-
зол, Ц е ф а з о л и н , Ц е ф а з о л и н Ват-
хэм, Ц еф азоли н натрия, Ц еф а-
золин-Т ева, Зо л и н , И н т р а з о л и н ,
Н ац е ф , Р еф л и н
Ц ефаклор — А л ь ф а ц е т , Ц е к л о р ,
Ц еф аклор Стада м еж дународ­
ны й, Верцеф
Ц ефалексин — П ал итрекс, Ц еф а-
лексин, О спексин, Ц ефаклен,
929
Споридекс, Ц ефалексин-АКОС,
Цефалексин-Тева, Ц ефалексина
натриевая соль
Цефепим — М а к с и п и м
Цефиксим — Ц е ф с п а н , Супракс
Ц еф операзон — Ц е ф о б и д , М е д о -
ц е ф , Д ардум , Ц е ф о п е р а з о н а н а ­
триевая соль, Ц е ф о п е р а б о л , Ц е ­
ф о п е р а з о н а дигидрат
Цефоперазон + Сульбактам — Суль-
п е разо н
Цефотаксим — Л и ф о р а н , Талцеф,
Кефотекс, Тарцефоксим, Ц еф о ­
т а к с и м н а т р и е в а я соль, К л а ф о -
ран , Ц еф абол , Ц е ф о т а к с и м , Це-
фосин, О ритаксим, Ц ефотак-
с и м - К М П , Цетакс, Дуатакс, Це-
фантрал, Интратаксим, Л и ф о ­
р ан , К л а ф о б р и н , Т и р о т ак с , Ц е ­
фотаксим натрия стерильный,
Цефтакс
Цефтазидим — Ф ортум , Ф о р т аз и м ,
Кефадим, Цефтидин, Ц еф тази­
ди м , Ц е ф т а зи д и м натрия к а р б о ­
нат, Тизим, В ицеф , Биотум, Ф о р -
тадин
Цефтибутен — Цедекс
Цефтриаксон — Л о н г а ц е ф , Ц е ф т ­
р и а к с о н а натриевая соль, Л е н д а -
цин, Ф орцеф, Цефтрон, Цефт-
риабол, Ц еф аксон, И фицеф,
Л ифаксон, Цефтриаксон, Ц еф т­
р и а к с о н П роте кх, Ц ефтриаксон-
А КО С, Ц ефтриаксон К М П , Ц еф -
три аксон -П Н И Т И А , Троксон,
■Т о р о ц е ф , О ф р а м а к с , Р о ц е ф и н ,
Терцеф, Б иотраксон, М егион,
С т ер и ц еф , Т риаксон, Ц еф со н
930 <0* Клиническая фармакология
Цефуроксим — З и н а ц е ф , З и н н а т ,
Кетоцеф, Цефуроксима н атрие­
вая с о л ь , А к с е т и н , Ц е ф у к с и м ,
Ц еф урабол, Суперо
Цианокобаламин — В и т а м и н В 12,
Цианокобаламин, Цианокобала-
м и н - Д а р н и ц а (В итам ин В 12-Д ар -
ни ц а )
Цикловалон — Ц икв ал он
Циклосерин — Ц и к л о с е р и н , К о к -
серин
Ц иклоспорин — Ц и к л о с п о р и н ,
С андим м ун , С а н д и м м у н Н еорал,
Панимун Биорал, Консупрен,
Р-И м м ун, В еро-Ц иклоспорин,
Имуспорин
Циклофосфамид — Ц и к л о ф о с ф а н ,
Э н д о к с ан , Ц и к л о ф о с ф а м и д , Ц и-
т окса н
Цилазаприл — И н х и б е й с
Циметидин — Гистодил, Ц и м е т и ­
д и н Стада м е ж д у н а р о д н ы й , Ц и ­
м етидин
Циннаризин — С т у г е р о н , Ц и н а -
ри н , Вертизин, Вертизин Ф орте,
Ц иннаризин-М илве, Ц иннари-
з и н - М И К , Ц и н н а р и з и н Врамед,
Ц иннаризин-А К О С , Ц иннари-
зин-Инбиотех, Балциннаризин
Ципрогептадин — П еритол
Ципротерон — А н д р о к у р , А н д р о -
кур депо, Ц и п р о т ер о н -Т ев а
Ципрофибрат — Л и п а н о р
Ципрофлоксацин — К в и п р о , Н е о -
флоксин, Цилоксан, Ц ипринол,
Ц ипрофлоксацин, Ципрофлок-
Приложение
с а ц и н а гидрохлорид, Ц и ф л о к с и -
нал, Ц и ф р а н , Ципролет, Ц и п -
локс, Ц ипробид, Л и п р о х и н , Ц е п -
рова, Ц и п р о ц и н ал , Ц и п р о са н ,
Цифлоцин, Ципровин, Цифран,
П роципро, Ципродар, И ф ицип-
ро, Квинтор, В е р о -Ц и п р о ф л о к с а ­
ци н , А к в а ц и п р о , Р ец и п р о , М и к ­
р о ф л о к с , М е д о ц и п р и н , Цитерал,
Сифлокс
Циталопрам — Ц и п р ам и л
Цитарабин — А лексан, Ц и т ар аб и н ,
Ц и т ар аб и н л и о ф и л и з и р о в а н н ы й ,
Ц итараб ин Л Э Н С , Цитазар
Эбастин — К естин
Эзомепразол — Нексиум
Эналаприл— Вазопрен, К орандил ,
Р енитек , Э н ал ап р и л , Э н а л а п р и л -
1СЫ, Э н а м , Э н а л а п р и л а малеат,
Э налаприл-А кри, Кальпирен,
Энаренал, М иниприл, Э н ал ап ­
рил Гексал, Э н в ас, Э н а л а к о р ,
В е р о -Э н а л а п р и л , Э н р и л , Эднит,
Э налап ри л-Н .С ., Берлиприл-5,
Л е р и н , Э н п р и л , Э н ап , И н в ор и л ,
Нормапресс
Эноксапарин натрия — К лексан
Энфлуран — Этран
Эпинефрин — А дрен ал ин, А д р е н а ­
л и н а ги д р а т а р т р а т , А д р е н а л и н а
гидрохлорид, Э п и н е ф р и н а би-
тартрат
Эпросартан — Теветен
Эптифибатид — И н т е г р и л и н
Эргокальциферол — Э ргокальци­
ферол (В и т ам и н 0 2)
 Список лекарственных средств
Э ритром ицин — Э р и т р о м и ц и н ,
Э р и т р о м и ц и н а фосфат, Эрмицед,
Эрифлюид, Эомицин, Синэрит
Эсмолол — Бреви блок
Эстазолам — Эстазолам
Эстрадиол — Д ерместрил, К л и м а
ра, Эстрадиола д ип ропионат, Ди~
вигель, П рогинова, Э строф ем ,
О ктодиол, Э строжель
Эстриол — О вестин, О рто -г и н ес т
Э стр оген ы конъю гированны е
Э строф ем инал, К .Э .С ., П рема-
рин
Этакриновая кислота — Урегит
Этамбутол — А пбутол, Е М Б - Ф а
тол 400, Л и - б у т о л , М и к о б у т о л ,
Этамбутола гидрохлорид, Комбу-
тол, Сурал, Э та м б у т о л , Эбутол,
Э там бусин, Э там бутол-А кри,
Е кокс
Этамзилат — Д и ц и н о н , Э там зил ат
Этафсдрин — Ф етанол
99]
Этил бискумацетат — Мсоликуми
рип
Этил морфин — Э тил м орф иии гид­
рохлорид
Этинилэстрадиол — Эти ни л >п р а ­
диол, М и к р о ф о л л и н
Иинилэстрадиол + Гестоден Ло-
1ссг, Ф е м од ен, Гинелея
Иинилэстрадиол + Д стогепрел -
М л р в ел о н , М е р с и л о н , Р п у л о п ,
I Бнншет, Т р и -М ер с и
И инилэстрадиол + Леионормчтрел
Дпгсовин, Т ри-рею м , ||>ИКВИ-
лнр, М и к р о г и н о н , Онидоп, Ми-
Iиммстон, Тризистон, 1’»НеПМДОН
И инилэстрадиол + Норгее | имиг —
( и пест
Инонамид — М и о б и д 250, Э ш д ,
С п и н и ц и д , Э ти о н ам п /1, Э том ид
)| ней рон — П регнин
)юеукеимид — Суке ил ен
Эфедрин — Э ф е д р и н а гидрохлорид
ЙИТШ ТШ

Базисная и клиническая фармакология: Пер. с англ.: В 2 т. / Под ред.

Б. Г. Катцунга. — С.-Пб.: Невский диалект, 1998.
Государственный реестр лекарственных средств: Т. II. Типовые кл и н и к о­
фармакологические статьи. Официальное издание Минздрава России. — М.,
2000.
Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. Взаимодействие л е ­
карств и эффективность фармакотерапии / Под ред. И.М. Перцева. — Харь­
ков: Мегаполис, 2001.
Змушко Е.И., Белозеров Е.И. М едикаментозные осложнения. — С-Пб.:
Питер, 2001.
Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева Л.А. и др. Фармакокинетика. —
Ростов на Дону: Феникс, 2001.
Карпов О.И., Зайцев А.А. Риск применения лекарственных препаратов при
беременности и лактации. — М., С-Пб., 2003.
Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология: В 2 т. — М.: М е­
дицина, 1993.
Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-со­
судистых лекарственных средств. — М.: Медпрактика, 1996.
Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии /
Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Неновой. — М.: Бионика, 2002.
Соойтап апйСИтап’з ТЬе РНагтасо1о§1са1 Ваыз оГТЬегареибсз. — Ы.У., 1996.
Ор1'е Н. Попе!. Оги§з Гог 1Не НеаП. — РЫ1абе1рЫа: \У.В. Зиипбегз сотрапу,
1998.
Ме1аЬоНс Оги§ 1п1егасбопз / Еб. Беуу К.Н., Т Н и т т т е 1 К.Е., Тга§ег\У.Р. еГ
а1. — РЫ1абе1рЫа: Ы р р т с о и ХУИПатз апб ХУПктз, 2000.
РНагтасо§епоппс5 / Еб. К.о1Нз1ет М.А. — № \у Зегзеу: ХУШу-Пзз, 2003.
Ра§е С., СигИз М., ЗиНег М. е1 а1. 1п1е§га1еб РКагтасо1о§у. — ЕбтЪигёЬ:
МозЬу, 2002.
Электронная библиотека систематических обзоров по доказательной ме­
дицине и реестр клинических испытаний международного сообщества вра­
чей ТИе СосНгапе СоИаЬогаИоп ЬЦр://\у\у\у.сосЬгапе.ш
Доступ к полнотекстовым статьям нескольких десятков м едицинских
ж у р н ал о в в т.ч. по ф а р м а к о л о г и и и к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и Н и р : / /
\у\у\у.Ггеешеб1са1]оигпа1з.сот
ЛЛФШ Ш 1Й Ш ЭЛТШ

А производные метилксантина 377

стимуляторы адренорецепторов
Агонист 70 369
Агонисты центральных альфа2-ад-
ренорецепторов и ^-имидазоли-
новых рецепторов 220
В
Азолы Вазодилататоры
имидазолы 632 артериальные 284
триазолы 633 венозные 257
Аминогликозиды 591 смешанного действия 282
Антагонист 70 Взаимодействие ЛС 104
Антацидные Л С 406 фармакодинамическое 115
несистемные 407 антагонизм 115
системные 407 синергизм 116
Антиаритмические Л С 312 фармакокинетическое 106
класс I 316 при всасывании 106
при выведении 113
класс II 323
при метаболизме 111
класс III 324
при распределении 110
класс IV 328
Всасывание 23
Аффинитет 77
альтернативные способы введе­
ния 33
Б внутримышечное введение 31
из полости рта и носа 30
Биодоступность 19 из прямой кишки 31
Биоэквивалентность 19 ингаляционное введение 31
Блокаторы гистаминовых Н 2-рецеп- конъюктивальное применение 33
торов 413 пероральное введение 23
Блокаторы медленных кальциевых трансдермальное введение 32
каналов 266
Бл ока торы рец еп т оров типа 1 а н ­
гиотензина II 297
Г
Бронхорасширяющие ЛС 369 Ганглиоблокаторы 229
м-холиноблокаторы 376 Гастропротекторы 417
934 <0* Клиническая фармакология ❖ Алфавитный указатель

Гепатопротективные средства 433 препараты цитокинов 524

Гликопептиды 615 растительного происхождения 524
тимические препараты 523

д химически чистые 525

Ингибиторы
Действие ЛС АП Ф 287
местное 77 лейкотриенов 389
неспецифическое 78 протеаз 435
основное 76 протонного насоса 410
побочное 86 Индекс терапевтический 82
системное 77 Инсулина препараты 662
специфическое 78
Диапазон терапевтический 82
К
Диуретики 350
ингибиторы карбоангидразы 352 Карбапенемы 590
калийсберегающие 361 Клиренс 20
осмотические 356 печёночный высокий 42
петлевые 357 низкий 43
тиазиды и тиазидоподобные 359 почечный 63
Комплаентность 197
Концентрация
Ж максимальная 19
Желчегонные средства 430 м и н и м а л ь н а я т ер а п е в т и ч е с к а я
миотропные спазмолитики 433 82
холекинетики 432 равновесная 21
холеретики 430 К онцентрация максимальная
время наступления 19

3
Л
Зависимость лекарственная 101
Линезолид 619
Линкозамиды 612
И
Идиосинкразия 100 м
Иммуномодуляторы
иммуноглобулины 526 м-холиноблокаторы 421
и нтерф ероны и индукторы и н - Макролиды 608
терферонов 525 Метаболизм 43
микробного происхождения 522 реакции I фазы 43
нуклеиновые кислоты 524 реакции II фазы 56
 Алфавитный указатель » 935

ферменты микросомальные 47 побочные 86

Мупироцин 620 псевдоаллергические 100
Рецепторы 72

н Рифампицин 619

Нитроимидазолы 624
Нитрофураны 625
С
Сердечные гликозиды 336
Симпатолитики 233
О
Стабилизаторы мембран тучных
Объём распределения 18 клеток 386
Сульфаниламиды 620

п
Парацетамол 548 Ф
Пенициллины 577
Фармакодинамика 70
антисинегнойные 582
Фармакокинетика 17
антистафилокковые 580
Фармакотерапия 186
ингибиторзащищённые 582
виды 188
комбинированные 584
задачи 189
природные 577
контроль эффективности и без­
с расширенным спектром актив­
опасности 196
ности 580
принципы 186
Период полувыведения 20
этапы 190
Пероральные гипогликемические
Фармакоэкономика 168
средства
Ферментные препараты 427
бигуаниды 670
Фосфомицин 620
гликомодуляторы 673
Фторхинолоны 602
глин иды 673
грамотрицательные 604
глитазоны 674
респираторно-антианаэробные
сульфонилмочевины п роизв од­
605
ные 665
респираторные 605
Полимиксины 616
Фузидовая кислота 618
Проба лекарственная 195
Противорвотные ЛС 423

X
Р
Хинолоны нефторированные 602
Реакции Хлорамфеникол 617
аллергические 95 Холелитолитические средства 434
936 Клиническая фармакология Ф- Алфавитный указатель

Ц
Ц ефалоспорины Экскреция
I поколения 585 почками 62
II поколения 586 с грудным молоком 67
III поколения 586 с жёлчью 66
IV поколения 589 со слюной 68
Цитохром Р450 49 через лёгкие 67
изоферменты 52 Элиминация 20
константа скорости 20

ш Эффекты
побочные 86
Широта терапевтическая 82 токсические 92
 Учебное издание

КЛИНИЧЕСКАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ

Под ред акц и ей

Владимира Григорьевича Кукес
П о д п исано в печать 21.06.2006 г. Ф орм ат 60х90‘/ 16. Бумага офсет
Печать офсетная. Печ. л. 59. Тираж 3500 экз. Заказ № 967.
Издательский дом «ГЭОТАР-М едиа».
119828, Москва, ул. М. Пироговская, 1а,
тел./факс (495) 101-39-07,
е-таП: т{о@§ео1аг.ги, Ьир://\у\у\у.§ео1аг.ги

Отпечатано в О О О «Чебоксарская типография №1».

428019, г. Чебоксары, пр. И. Яковлева, 15.

15ЕМ 5-9704-0287-7
9785970402870

7 6 5 9 7 0 40 2670