_______________

ПРИКЛАДНАЯ СТЕРЕОХИМИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
***
2
 3

А. Т. Солдатенков, Ле Туан Ань, Ф. И. Зубков, Лыу Ван Бой,

Чыонг Хонг Хиеу, К. Б. Полянский

ПРИКЛАДНАЯ СТЕРЕОХИМИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

под редакцией

доктора химических наук, профессора А.Т. Солдатенкова

Анатолий Т. Солдатенков – профессор Российского университета

дружбы народов, доктор химических наук, Россия

Ле Туан Ань – доцент Вьетнамского Национального Университета,

Ханой, кандидат химических наук, Вьетнам

Фёдор И. Зубков – доцент Российского университета дружбы народов,

кандидат химических наук, Россия

Лыу Ван Бой – профессор Вьетнамского Национального Университета,

Ханой, доктор химических наук, Вьетнам

Чыонг Хонг Хиеу – научный сотрудник института химии Вьетнамской

Академии Наук и Технологии, кандидат химических наук, Ханой,
Вьетнам

Кирилл Б. Полянский – ведущий научный сотрудник центра

исследований и разработок компании Роснефть, кандидат химических
наук, Россия.

Ханой

Издательство Знания

2015
4

Рецензенты: д-р хим. наук, профессор Буянов В. Н., кафедра органической химии
Российского химико-технологического университета им. Д. И. Менделеева (РХТУ); д-р
хим. наук, проф. Кузнецов А. И., кафедра органической химии Московского
государственного университета тонких химических технологий им. М. В. Ломоносова
(МИТХТ).

ПРИКЛАДНАЯ СТЕРЕОХИМИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

А. Т. Солдатенков, Ле Туан Ань, Ф. И. Зубков, Лыу Ван Бой, Чыонг Хонг Хиеу, К. Б.
Полянский /Под редакцией А. Т. Солдатенкова. - Ханой: издательство Знание, 2015. - 326
с.

ISBN: 978-604-943-169-2

В книге рассмотрена стереоскопическая часть науки о синтезе, строении и

биологической активности основных природных и синтетических лекарственных
веществ и ароматерапевтических препаратов, которые нашли применение в практической
медицине в 21-м веке. Отражена история развития прикладной стереохимии и химии
хиральных лекарств, изложены основные принципы современной стратегии синтеза
фармакологически ценных хиральных органических соединений, освещена методология
поиска среди них эффективно и пролонгировано действующих препаратов. Материал
книги систематизирован в основном по химическим классам хиральных соединений, а
также, когда это возможно, и по их фармакологическому действию. Приведены новые
данные о путях и механизмах синтеза известных оптически активных лекарственных
веществ, рассмотрены связи пространственного строения хиральных веществ с их
терапевтическим действием, изложены представления о механизмах их биологической
активности.

Для научных работников, занятых в области прикладных направлений стереохимии,

тонкого органического синтеза, фармацевтической и медицинской химии, фармакологии.
Будет полезна для студентов, аспирантов и преподавателей химических,
фармацевтических, биологических и медицинских вузов.

УДК 547

Научное издание

© Авторы 2015
 5

Оглавление

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ______________________15

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ О СТЕРЕОХИМИИ И
ХИРАЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ______________19
1.1. Классификация хиральных лекарств __________________19
1.2. Современные требования к хиральным лекарственным
веществам. Основы их создания _____________________________21
1.3. Фармакокинетические и фармакодинамические показатели в
дизайне хиральных лекарств ________________________________28
1.4. Связь структуры хирального лекарственного вещества с его
биоактивностью ___________________________________________34
1.5. Основные понятия и принципы стереохимии хиральных
лекарств __________________________________________________39
1.5.1. Первый случай установления связи хиральности
лекарственного вещества с его биоактивностью............................. 39
1.5.2. Хиральность и энантиомерия лекарственных веществ ........... 40
1.5.3. Явление рацемизации лекарственного вещества....................... 43
1.5.4. Асимметрический синтез в фармацевтической
промышленности..................................................................................... 44
1.5.5. Промышленные методы разделения («дерацемизации»)
хиральных лекарственных веществ....................................................... 45
1.5.6. Вспомогательные хиральные агенты для расщепления
рацемических смесей лекарств .............................................................. 49
1.5.7. О предбиологическом возникновении монохиральных веществ 54
ГЛАВА 2. СТЕРЕОХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
АЛИФАТИЧЕСКОГО РЯДА__________________________________59
2.1. Рацемический и монохиральный сарколизин - противораковое
средство с бис(2-хлорэтил)аминным фармакофором ___________59
2.2. Хиральные эфирные масла в ароматерапии _______________61
2.2.1. Технология выделения хиральных масел из растительных
материалов .............................................................................................. 61
2.2.2. Основы ароматерапии.................................................................. 64
2.2.3. Розовое и гераниевое маслав ароматерапии. Хиральный (-)-
цитронеллол и сопутствующие ему алканолы С10 ............................... 66
6

2.2.4. Эфирные масла линалоольного хемотипа из базилика и

кориандра. Третичные диенолы С10. (-)-Линалоол ............................... 69
2.2.5. Хиральные эфирные масла цитронеллалевого хемотипа.
Алкенали. Цитронеллаль......................................................................... 73
2.2.6. Эфирные масла линалилалканоатного хемотипа в
ароматерапии. Хиральный линалилацетат.......................................... 75
2.3. Хиральные гиполипидемические статины - производные
высших насыщенных алифатических гидроксикарбоновых
кислот. Липитор. Витамин В15 _______________________________76
2.4. Стереохимия и биоактивность высших полиненасыщенных
карбоновых кислот. Витамин F______________________________80
2.5. Хиральные природные глицериды высших карбоновых
кислот ____________________________________________________83
2.5.1. Главный глицерид касторового масла. Рицинолевая кислота .. 83
2.5.2. Важность стереохимии карбоновых кислот пищевых масел и
маргаринов ............................................................................................... 84
2.5.3. Хиральные глицериды клеточных мембран. Лецитины и
фосфатидилсерины в качестве антиоксидантов и биологически
активных добавок.................................................................................... 85
2.6. Стереохимия и биоактивность производных низших ди- и
трикарбоновых кислот _____________________________________89
2.7. Противоопухолевые комплексные соединения дикарбоновых
кислот на основе платины __________________________________94
2.8. Хиральные производные α-аминокислот__________________95
2.8.1. Стереохимия природных α-аминокислот ................................... 95
2.8.2. Симметрические и асимметрические промышленные синтезы
α-аминокислот ........................................................................................ 99
2.8.3. Стереохимия некоторых биологически важных олигомерных
пептидов................................................................................................. 108
2.9. Хиральные производные β-, и γ-аминокислот. Витамины В3 и
ВТ _______________________________________________________112
ГЛАВА 3. ХИРАЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ЦИКЛОАЛКАНОВОГО РЯДА_______________________________119
3.1. Хиральные производные циклопропана. Изостеры и
биоизостеры в дизайне хиральных пиретроидных инсектицидов
_________________________________________________________119
3.2. Хиральные производные циклопентана. Простагландины _127
 7

3.3. Хиральные производные циклогексена. (+)-Лимонен.

Эфирные масла лимоненового хемотипа в ароматерапии______129
3.4. Хиральные гидроксизамещенные циклогексаны.
Спазмолитики (-)-ментол и валидол. Мятные масла в
ароматерапии. Анальгетик трамадол _______________________134
3.5. Хиральные конденсированные циклоалканы ____________141
3.5.1. Хиральные бицикло[2.2.1]гептаны. Камфора. Эфирные масла
лекарственного шалфея и розмарина в ароматерапии..................... 141
3.5.2. Бицикло[3.1.1]гептены. Эфирные масла мирта, кипариса и
гальбанума пиненового хемотипа........................................................ 143
3.5.3. Хиральные производные бициклононана и бициклодекана.
Витамины группы D. Эфирное ветиверовое масло в ароматерапии145
3.5.4. Хиральное производное бицикло[7.2.0]ундеценакариофиллен.
Масло иланг-иланга в ароматерапии .................................................. 147
3.5.5. Трициклоалканы. Хиральные масла гурьюнского бальзама,
кедра и можжевельника в курсах ароматерапии.............................. 148
3.5.6. Хиральные тетрациклоалканы. Стероидные гормоны.
Антрациклины в качестве противоопухолевых средств .................. 150
ГЛАВА 4. СТЕРЕОХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА _________________________________159
4.1. Хиральные гидрокси- и аминопропилбензолы ____________159
4.1.1. Психостимуляторы. Адреномиметики. Антибиотики.
Антидепрессанты ................................................................................. 159
4.1.2. Хиральные катализаторы для асимметрического
восстановления карбонильных групп в карбинольные ....................... 166
4.2. Хиральные 2-арилпропановые кислоты.
Противовоспалительные средства семейства напроксена______167
4.3. Хиральные производные диарилметанов с антигистаминной и
другой биоактивностью ___________________________________170
4.4. Хиральные монооксиарилзамещённые этаноламины.
Противоопухолевый агент тамоксифен. Антиастматические
препараты семейства салметерола __________________________173
4.5. Хиральные 1-(дигидроксифенил)замещённые этаноламины
группы адреналина _______________________________________177
4.6. Хиральные О-арилзамещённые 3-аминопропан-1,2-диолы. β-
Адреноблокаторы группы пропранолола с антигипертензивным и
противоаритмическим действием___________________________179
8

4.7. (S)-3-(3,4)-Дигидроксифенил-2-аминопропановая кислота

(антипаркинсоническое средство L-допа) ____________________182
4.8. Хиральные комплексные катализаторы для
асимметрического восстановления олефиновых связей _______185
4.9. Хиральные производные нафталинового ряда. Витамин К1.
Госсипол _________________________________________________187
ГЛАВА 5. СТЕРЕОХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С
МАЛЫМИ ГЕТЕРОЦИКЛАМИ______________________________191
5.1. Хиральные производные трёхчленных гетероциклов -
азиридина и оксирана _____________________________________191
5.2. Хиральные производные четырёхчленных гетероциклов -
оксетана и азетидина ______________________________________193
5.2.1. Хиральные производные оксетана. Группа таксола ............... 193
5.2.2. Хиральные производные азетидина. β-Лактамные
антибиотики. Пенициллины. Цефалоспорины ................................... 195
5.3. Хиральные производные пятичленных гетероциклов тиофена,
фурана и пиррола. Витамин С. Билобалид и гинкоголиды против
старческих болезней. Антигипертензики группы эналаприла __207
5.4. Стереохимия лекарств, со структурой пятичленных
гетероциклов с двумя и более гетероатомами ________________217
5.4.1.Хиральные производные оксазолидинов. Антибиотик
циклосерин.............................................................................................. 217
5.4.2. Хиральные производные замещенных имидазолов и тиоланов219
5.4.3. Хиральные производные триазолов и оксадиазолов.
Противогрибковые «коназолы» и психостимулирующие «сидноны»224
ГЛАВА 6. ХИРАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАНА___________227
6.1. Стрептомицин. Артемизинин. Антиоксиданты-витамины E и
P ________________________________________________________227
6.2. Цинеол и хиральные эвкалиптовые и лавровые эфирные
масла в ароматерапии _____________________________________236
ГЛАВА 7. СТЕРЕОХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ПИРИДИНОВОГО РЯДА____________________________________239
7.1. Хиральные производные пиридина. Противоязвенные агенты
группы омепразола. Противомалярийное средство энпиролин _239
7.2. Антигипертензики группы хиральных 1,4-дигидропиридинов
_________________________________________________________242
7.3. Хиральные полициклические соединения, имеющие
тетрагидропиридиновый фрагмент _________________________245
 9

7.3.1.Тетрагидропроизводные инденопиридина и тиенопиридина в

качестве антигистаминных и антитромботических средств ...... 245
7.3.2. Хиральные тетрагидропроизводные индолопиридинов.
Антигипертензики. Антидепрессанты. Корректоры эректильной
дисфункции............................................................................................. 247
7.4. Хиральные анальгетики пиперидинового ряда ___________250
7.5. Хиральные производные пиперидина для лечения воспалений
(флазолон) и гипертонии (димеколин) _______________________258
7.6. Хиральные производные бензопиридинов. Хинин и его
биоизостерные аналоги с антималярийным действием ________260
ГЛАВА 8. СТЕРЕОХИМИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА _267
8.1. Снотворные на основе хиральных триоксопиримидинов.
Барбитураты _____________________________________________267
8.2. Хиральные нуклеозиды пиримидинового ряда. Антивирусные
препараты против СПИДа и герпеса ________________________270
ГЛАВА 9. СТЕРЕОХИМИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ПУРИНОВОГО И ПТЕРИДИНОВОГО РЯДА _________________277
9.1. Хиральные нуклеозиды пуринового ряда ________________277
9.1.1. Антивирусные агенты группы абакавира и дидезоксиинозина277
9.1.2. Хиральные производные аденозинфосфорной кислоты. АМФ.
АТФ. Кофермент А ............................................................................... 278
9.2. Хиральные производные птеридина. Витамины ВС и В2
(рибофлавин). Противоопухолевое средство метотрексат ______280
ГЛАВА 10. СТЕРЕОХИМИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
АЗАПОЛИЦИКЛОАЛКАНОВ _______________________________287
10.1. Хиральные азабициклооктаны. Производные тропана и
хинуклидина в качестве спазмолитиков и анестетиков________287
10.2. Хиральные азабициклононаны в качестве анальгетиков.
Группа пентазоцина_______________________________________292
10.3. Хиральные анальгетики группы морфина ______________294
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА__________________________299
ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ _______________________________311
10
 Авторы посвящают эту книгу 70-летию
победы над нацизмом во Второй мировой войне
и светлой памяти всех солдат, погибших в
борьбе с нацизмом. Книгу посвящаем также
памяти профессора Алексея Николаевича
Коста (18.Х.1915-28.ХII.1979), Заслуженного
деятеля науки и техники Российской
Федерации, участника боёв Отечественной
войны (1941-1945 гг.). Авторы согласны с
мыслью Вальтера Скотта, что "единственное
достойное нашей заботы - это память,
оставляемая за собою солдатом: она подобна
пучку лучей, ещё долго освящающих небо, после
того как солнце скрылось за горизонтом."

ПРЕДИСЛОВИЕ
Силы четыре, соединяясь,
жизнь образуют, мир созидают.

Ф. Шиллер

Действительно, силы, заключённые в черырёх основных

органогенных элементах - углероде, водороде, азоте и кислороде,
привели к созданию на первичной Земле всех «белковых» альфа-
аминокислот, а затем и к созиданию протеинов, белковых тел и самой
жизни. Углерод благодаря своей способности иметь четыре валентности
и, следовательно, образовывать связи с четырьмя заместителями привёл
к возникновению хиральности (в частности, оптической активности) у
тех веществ, структура которых включала атом углерода, имевший
четыре разных заместителя. При этом в качестве хиральных альфа-
аминокислот, предназначенных для построения белков, выбирались
только те, которые принадлежали к L-ряду. Этот факт говорит о
важности тонкого пространственного строения химических соединений
для генерирования ими полезных для человека свойств. Такова оказалась
магия четырёх «сил», отмеченных Шиллером, которая в настоящее
время имеет последствиями сотворение природой и самим человеком
хиральных биологически активных веществ, поддерживающих
жизнеспособность и здоровье человека. К текущему моменту третьего
тысячелетия новой эры накоплен большой арсенал лекарственных
веществ (более 4000 лекарственных субстанций), многие из которых
имеют асимметрическое строение.
12

В настоящей книге, посвящённой прикладной стереохимии хиральных

лекарственных соединений, рассматриваются строение и пути
химического синтеза главным образом тех хиральных лекарственных
веществ, которые формируют целые фармацевтические блоки, которые
нашли широкое применение в практической медицине и производятся
химико-фармацевтической промышленностью в количествах,
удовлетворяющих современный постоянно растущий фармацевтический
рынок. Предлагаемая книга является очередной (одиннадцатой)
оригинальной книгой в серии научных монографий и учебников по
прикладным аспектам органической химии. Эта серия создаётся
сплочённой интернациональной группой авторов планомерно и
систематически (под общей редакцией профессора Солдатенкова А.Т.) с
2001 года. В 2015 году указанная серия насчитывает 17 изданий книг (на
двух языках - русском и вьетнамском), которые посвящены изложению
главных направлений практического применения фундаментальных наук
- современной органической химии и стереохимии.

В 2001 году вышла в свет первая монография этой серии - «Основы

органической химии лекарственных веществ» (Москва: издательство
Химия). Затем она в исправленном и дополненном виде выпущена
издательством Мир в 2003 г. и переиздана в 2007 г. в Москве
издательством БИНОМ-Мир. В 2010 г. эта книга была переведена на
вьетнамский язык и издана во Вьетнаме (Ханой: изд. Вьетнамского
национального университета, ВНУ). В рамках этой серии за период с
2004 по 2014 гг. были выпущены в свет ещё десять перечисленных ниже
оригинальных книг-модулей по базовым тематикам прикладной
органической химии. 1. «Средства защиты, лечения и регуляции роста
животных и растений. Основы органической химии». Москва: Химия,
2004. (Эта монография переиздана в 2010 г. в переработанном виде под
названием «Пестициды и регуляторы роста. Прикладная органическая
химия». Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний). 2. «Основы
органической химии пищевых, кормовых и биологически активных
добавок» (Москва: Академкнига, 2006). 3. «Основы органической химии
душистых веществ для прикладной эстетики и ароматерапии». Москва:
Академкнига, 2006. (В 2011 г. эта книга была издана на вьетнамском
языке во Вьетнаме издательством ВНУ – Ханой). 4. «Основы
органической химии средств оздоровительной и декоративной
косметики». Москва: Академкнига, 2008). 5. «Основы органической
химии природных и синтетических красителей». Ханой: ВНУ, 2013 (на
русском языке). 6. «Химические основы жизнеспособности и здоровья
человека». Ханой: Знания, 2013 (на русском языке). 7. «Основы
органической химии высокоэнергетических веществ и материалов».
Ханой: Знания, 2013 (на русском языке). 8. «Лекарства. Прикладной
тонкий органический синтез». Ханой: Знания, 2014 (на русском языке).
9. «Основы дизайна и химии лекарственных веществ и их наноформ».
 13

Ханой: Знания, 2014 (на русском языке). 10. «Моющие, чистящие и

дезинфицирующие вещества и материалы. Прикладная органическая
химия». Ханой: ВНУ, 2014 (на русском языке).

Эти книги нашли в России и Вьетнаме своего читателя и оказались

востребованными как научными работниками, так и студенческой
аудиторией. Следует подчеркнуть, что указанные научные и научно-
учебные книги имеют не только самостоятельное значение, но и играют
роль дополнений к основному теоретическому курсу органической
химии, а их широкое распространение будет служить популяризации
среди молодёжи науки химии.

В связи с этим было принято решение создать новую книгу-модуль

по стереохимическим основам дизайна, создания и тонкого строения
хиральных лекарственных препаратов. В настоящей книге-модуле –
одиннадцатой по счёту в указанной серии монографий,- изложены
основы прикладной органической стереохимии, её главные положения и
понятия, структуры хиральных вспомогательных реагентов и
асимметрических катализаторов (глава 1). В этой же главе обсуждаются
проблемы предбиологического возникновения хиральных веществ. В
последующих девяти главах отражены основные этапы в истории
накопления арсенала хиральных лекарств и ароматерапевтических
средств, которые нашли применение в современной медицине. В них
затрагиваются главные концепции стратегии создания хиральных
лекарственных препаратов, освещена методология их поиска, приведены
основные пути получения основных хиральных природных и
синтетических лекарственных веществ методами современной
фармацевтической промышленности. В книге рассмотрены современные
тенденции и перспективы поиска новейших хиральных лекарственных
веществ в постгеномной эре. В различных главах приведены также
новые данные и представления о механизмах проявления биологической
активности асимметрическими лекарствами. Материал книги
систематизирован в основном по химическим классам хиральных
соединений, а также, когда это возможно, и по их фармакологическому
действию.

Авторы книги: А. Т. Солдатенков – доктор химических наук,

профессор Российского университета дружбы народов (РУДН, Москва;
выпускник МИТХТ); Ле Туан Ань – кандидат химических наук, доцент
Вьетнамского национального университета (ВНУ, Ханой), выпускник
РУДН; Лыу Ван Бой – доктор химических наук, профессор ВНУ, (Ханой,
Вьетнам); Чыонг Хонг Хиеу – кандидат химических наук, научный
сотрудник института химии Вьетнамской Академии Наук и Технологии
(Ханой), выпускник РУДН; Ф. И. Зубков кандидат химических наук,
доцент кафедры органической химии РУДН (Москва), выпускник РУДН.
14

К. Б. Полянский кандидат химических наук, ведущий научный

сотрудник центра исследований и разработок компании Роснефть
(Москва), выпускник РУДН. Авторы хранят светлую память о своих
любимых родных, оставивших этот мир: о Солдатенковых Тимофее
Дмитриевиче и Артемии Анатольевиче, Кошкиных Григории Кузьмиче,
Татьяне Никифоровне и Прасковье Григорьевне; о Ле Нам Хынге; о
Зубкове Иване Фёдоровиче; о Полянском Борисе Онуфриевиче. Мы
полны благодарности своим любимым родным, живущим с нами и
помогающим нам в нелёгком писательском труде, - Соколюк Эльвире
Николаевне; Ле Чам Ане, Буй Тхи Мине; Чыонг Хонг Вану и Ли Тхи
Тхань Хье; Зубковой Розалии Михайловне и Никитиной Евгении
Валентиновне; Полянской Светлане Александровне и Титовой Анне
Павловне.

Особую признательность авторы выражают уважаемым рецензентам

- докторам химических наук, профессорам В. Н. Буянову и А. И.
Кузнецову за ценные замечания, предложения и благожелательное
обсуждение книги в целом, что способствовало повышению качества
представления в книге научного материала.
 15

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АДФ – аденозиндифосфат

АРМЭТ – фармакинетические показатели лекарства: его абсорбция,

распределение, метаболизм, экскреция (элиминирование) и токсичность

АТФ - аденозинтрифосфат

АЦ – активный центр рецептора или фермента

БАВ – биологически активное вещество

БАД – биологически активная добавка

БСИ – бромсукцинимид

ВЖК – высшие жирные кислоты

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДМСО – диметилсульфоксид

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ЗАС – зависимость активность-структура

ИЛВ – истинное лекарственное вещество

ЛВ – лекарственное вещество

ЛС – лекарственное соединение, средство

16

НК - нуклеиновая кислота

НЭП – неподелённая электронная пара

ПЛВ – потенциальное лекарственное вещество

ПроЛВ – пролекарственное вещество, пролекарство

РНК – рибонуклеиновая кислота

ХЛВ - хиральные лекарственные вещества

ЦНС – центральная нервная система

ч – час (ы)

Энз - энзим, фермент

Ac - ацетильная группа

Alk - алкильная группа

Ar - арильная группа

Bn - бензильная группа

Bu - бутильная группа

Bz – бензоильная группа

t-Bu - трет-бутильная группа

Cat. (кат.) - катализатор

DMF - диметилформамид

Enz - энзим, фермент

Et - этильная группа

h – час(ы)

Hal - галоген

MМ - молекулярная масса

Me - метильная группа
 17

P - повышенное давление

Ph - фенильная группа

Pr - пропильная группа

Py - пиридильный радикал

rt (кт) - комнатная температура

SAR – зависимость активность-структура

T, t, ∆ - повышенная температура, нагревание

THF - тетрагидрофуран
18
 19

На нити праздного томленья

Низал он верною рукой
Научных фактов ожерелья
И чётки мудрости златой.

В подражание А. Пушкину

ГЛАВА 1.
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ
О СТЕРЕОХИМИИ И
ХИРАЛЬНОСТИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ

1.1. Классификация хиральных лекарств

Перед тем как начать рассмотрение стереохимии лекарственных
средств познакомимся с некоторыми основными понятиями и
положениями о науке создания хиральных лекарственных веществ
(ХЛВ). Понятие «биологическая активность хирального вещества»
отражает взаимодействие данного химического вещества с организмом,
которое приводит к отклику организма в виде полезного или токсичного
эффекта, например, снижения высокой температуры, снятия болевого
ощущения, тошноты и др. А собственно хиральными лекарственными
веществами (как и ахиральными) называют биологически активные
вещества природного или синтетического происхождения, применение
которых для профилактики и лечения заболеваний человека разрешено
на законодательном уровне. ХЛВ (как и обычные ЛВ) классифицируют
1) по медицинскому назначению; 2) по источникам получения; 3) по
химическому строению.

П о л е ч е б н о м у д е й с т в и ю хиральные лекарственные
вещества подразделяют на химиотерапевтическую,
нейрофармакологическую и регуляторную группы.

К химиотерапевтическим относят противоинфекционные ХЛВ,

действующие на паразитические организмы: антивирусные,
антимикробные (антибиотики, антисептики), антитуберкулезные,
антималярийные, фунгицидные, противоопухолевые, антигельминтные
20

препараты. В нейрофармакологической группе различают ХЛВ,

действующие на центральную нервную систему (наркотические
обезболивающие средства, снотворные и другие психотропные
препараты) и действующие на периферийную нервную систему
(например, местные анестетики).

Всемирная организация здравоохранения классифицировала

психотропные лекарственные вещества центрального действия по
специфичности их воздействия на различные психозы следующим
образом. Нейролептики (или большие транквилизаторы) - вещества,
которые успокаивают, уменьшая реакции на внешнее возбуждение,
снимают напряженность, чувство страха, агрессивность, бред,
галлюцинации. Седативные средства (или малые транквилизаторы) -
препараты, которые также уменьшают напряженность, страх и тревогу,
но в отличие от нейролептиков не проявляют антипсихотического
эффекта. Антидепрессанты - вещества, которые снимают угнетенные
состояния (депрессии). Психостимуляторы - вещества, которые
стимулируют функции головного мозга, психическую и физическую
деятельность.

Группа регуляторных хиральных лекарственных веществ включает

витамины, гормоны, метаболиты и антиметаболиты (вещества,
регулирующие активность ферментных, гормональных, иммунных и
генных систем).

П о и с т о ч н и к а м п о л у ч е н и я хиральные лекарственные
вещества делят на синтетические (составляют около 70% от всех ЛВ),
полусинтетические (получают из природных веществ путем их
химической модификации, например, антибиотики цефалоспоринового
или пенициллинового ряда) и природные (например, алкалоиды,
витамины, гормональные вещества и др.).

П о х и м и ч е с к о м у с т р о е н и ю лекарственные вещества
разделяют на неорганические (хиральные комплексные соединения
органических лигандов с катионами металлов), органические
синтетические производные алифатического, алициклического,
ароматического и гетероциклического ряда (внутри каждого ряда
лекарственные вещества подразделяют на группы, основываясь на
наличии тех или иных функциональных групп и заместителей),
органические природные соединения (алкалоиды, антибиотики, гормоны,
витамины, гликозиды и др.). Кроме того, ЛВ подразделяют на хиральные
соединения (имеющие стереогенные 3D-пространственные структурные
элементы – асимметрические центры, оси и спирали, которые
обеспечивают существование энантиомерных пар, диастереомеров и
оптическую активность) и ахиральные соединения (имеющие
 21

симметрические 1D-, 2D- и 3D-структуры, в которых отсутствуют

стереогенные элементы).

1.2. Современные требования к хиральным лекарственным

веществам. Основы их создания
Требования к ХЛВ. В связи с тем, что большинство лекарственных
веществ приходится вводить внутрь организма человека, к ним
предъявляют многочисленные жесткие требования. Потенциальные
хиральные лекарственные вещества (ХЛВ) должны отвечать следующим
критериям. 1). ХЛВ должны использоваться только в виде одного
чистого энантиомера или диастереомера и проявлять высокую желаемую
лечебную биоактивность. Хиральные ЛВ должны быть разделяемы на
индивидуальные энантиомеры или диастереомеры, т. к. рацематы могут
содержать энантиомеры, обладающие различным видом и уровнем
биодействия, включая токсические эффекты. Смесь энантиомеров можно
применять только в том случае, когда оба энантиомера обладают одним
и тем же видом биоактивности близкого уровня. Следует иметь в виду,
что если второй энантиомер одного и того же химического вещества
обладает иным видом полезной биоактивности, то производство обоих
стереоизомеров может значительно улучшить экономику синтеза
каждого из них, так как их можно будет получать на одних и тех же
промышленных установках. 2). ХЛВ должны обладать полезной
биоактивностью в микромолярных и особенно в наномолярных
концентрациях, чтобы в организм пациента вводить как можно меньшее
количество чужеродного химического вещества. 3). Третьим
требованием является избирательность действия ХЛВ и высокая
адресность его доставки к целевой биомишени. 4). Потенциальное ХЛВ
должно иметь хорошие фармакокинетические характеристики по
показателям АРМЭТ– абсорбции и распределению в организме
пациента, метаболизме ХЛВ, его экскреции из организма и его
токсичности. В этом аспекте говорят о неоходимости высокой
биодоступности и продолжительности лечебного действия ХЛВ. 5). XЛВ
не должны проявлять острую и субхроническую токсичность, а также
нежелательные побочные эффекты. 6). ХЛВ должны иметь хорошие
фармакодинамические характеристики, т.е. требуемую прочность
связывания с биомишенью. 7). Синтезы ХЛВ должны обладать
простотой и высокой эффективностью. 8). ХЛВ должны быть новыми
соединениями, что является важным в отношении патентуемости. 9).
ХЛВ должны быть высокочистыми и иметь высокую стабильность при
хранении. 10). Себестоимость производства ХЛВ не должна быть
слишком высокой. 11). ХЛВ должно быть доступным на
фармацевтическом рынке, а его доходность при реализации должна быть
достаточно высока.
22

Алгоритм создания нового ХЛВ. На первой стадии алгоритма

создания нового ХЛВ, отвечающего указанным выше требованиям,
проводится выбор базовой потенциально активной структуры, т.е.
создается замысел всего проекта. Здесь химик решает, что
синтезировать, зачем и как синтезировать лекарство. Поскольку уровень
общей стоимости работ зависит от многих факторов (что определяется
правильностью выбора первоначальной идеи – замысла), то остановимся
на этой стадии более детально. В этом контексте химику-синтетику,
работающему в рамках стратегии “биоактивность-структура”, важно
знать прежде всего, для лечения какого наиболее опасного в настоящее
время заболевания врачи ищут лекарство (это формирует так
называемый “внешний заказ”). Химик должен быть в курсе того, чем,
например, обосновывает эпидемиолог актуальность создания нового
лекарства. Так, в случае появления некой заразной болезни, эпидемиолог
выявляет возбудителя этого заболевания – патогенную бактерию, гриб
или вирус (напомним, что в организме даже здорового человека обитают
около 10 тысяч различных видов микроорганизмов, составляющих его
микробиом). Химик должен узнать у биохимика, какие белки-ферменты
или белки-рецепторы найденного патогена следует дезактивировать,
чтобы остановить размножение болезнетворных микроорганизмов или
даже их полностью ликвидировать. Далее, химик должен получить
информацию от энзимолога о наличии активного центра указанного
фермента (АЦФ) или рецептора (АЦР), о природе и строении
эндогенных молекулярных субстратов для данных ферментов и
рецепторов и о требованиях к возможной структуре потенциальных
природных и синтетических ингибиторов этих ферментов и рецепторов.

Напомним в той связи читателю, что ферменты и рецепторы

представляют собой белки с молекулярной массой обычно от 10 тысяч
до нескольких миллионов дальтон. В их состав может входить одна или
несколько полипептидных цепей с различными элементами вторичной
структуры – α-спиралями (до 40 аминокислотных остатков – АКО, - в
спиральном участке цепи), линейными β-тяжами (в виде листов,
объединяющих несколько тяжей между собой с помощью Н-связей),
петлеобразными фрагментами, которые обеспечивают
конформационную подвижность ферменту. Сцепление и переплетение
огромной макромолекулы фермента или рецептора за счет
внутримолекулярных невалентных взаимодействий приводит к
третичной надмолекулярной организации. Молекула фермента или
рецептора в этом случае приобретает объемную форму, на поверхности
которой имеются всевозможные неровности: полости, углубления,
канавки, ниши, карманы, щели. В этих небольших пространствах-
полостях пептидного клубка расположена активная зона (или активный
центр – АЦ) фермента или рецептора. В этой зоне фермента находятся
от 3 до 12 АКО, а в активной зоне рецептора число АКО доходит до 20-
 23

25. В указанную активную зону входит, как в замок входит ключ,

молекула превращаемого субстрата (в случае фермента) или молекула
химически нейтрального лиганда (в случае рецептора). Как и каждый
хороший замок, фермент или рецептор откликается только на свой
“ключ”, т.е., происходит их взаимное химическое и конформационное
узнавание и многоточечное взаимодействие в АЦ. В случае фермента
образуется активный каталитический комплекс (АЦ+субстрат), в
котором осуществляется основная функция ферментов - ускорение
биохимических превращений молекул субстратов в метаболиты.
Рецепторы, в отличие от ферментов, не проявляют каталитических
свойств. Ферменты-биокатализаторы обычно «плавают» в
межклеточной или внутриклеточной водной среде, а рецепторы
закреплены, интегрированы в клеточной или ядерной мембранах.
Рецепторы имеют три части – внеклеточную часть, мембрано-
пронизывающую и внутриклеточную часть. Роль рецептора заключается
в невалентном селективном связывании специфических эндогенных или
чужеродных молекул (лигандов) и образовании с ними прочного
комплекса. При этом происходит изменение конформации
рецепторного белка, посредством чего передаётся сигнал внутрь клетки
для запуска в ней соответствующего каскада биохимических реакций.
Подобное событие генерирует физиологический ответ организма на
появление в нём указанного агента. При этом агент-лиганд не
претерпевает какого-либо химического превращения.

С целью добиться высокой степени комплементарности между

ферментом или рецептором и хиральным ЛВ и обеспечить высокую
биоактивность последнего требуется проведение рентгеноструктурного
анализа ферментов, рецепторов и субстратов-лигандов и получение
надёжных данных по их тонкому строению. В этом случае становится
возможным осуществить правильный, рациональный молекулярный
дизайн хирального ЛВ и АЦ биомишеней для него, а путём
компьютерного манипулирования их геометрическими и
энергетическими параметрами надёжно предсказать биоактивность
конструируемого ХЛВ.

Обладая указанными выше знаниями и знаниями научной

литературы по органической и фармацевтической химии, химик-
синтетик выбирает соответствующую лекарство-подобную структуру
потенциального препарата и производит анализ информации о наличии
химических элементов, групп атомов, функциональных группировок, о
типах связей между ними, электронном строении, пространственном
расположении групп атомов. Уместно отметить, что статистический
анализ имеющегося арсенала ЛВ, а также научных и патентных данных
по биологической активности лекарство-подобных и так называемых
привилегированных структур, свидетельствует о том, что строение
24

подобных веществ обычно включает около 30 базовых циклов

(скаффолдов), каждый из которых имеет в среднем от 3 до 5
заместителей 20 типов. Учёт совокупности этих данных при
экспериментальном дизайне ХЛВ может более надёжно сообщить
конструируемому целевому веществу потенциал ожидаемого вида и
уровня биологической активности. Таким образом, следует иметь в виду,
что в возникновении идеи-замысла и умозрительной разработке целевых
структур ХЛВ так или иначе участвуют также специалисты по медицине,
биологии и биохимии. Затем к формированию замысла приступают
специалисты органической, фармацевтической, медицинской и
биоорганической химии, а также химии природных и синтетических
биологически активных соединений.

Осуществлением второй и третьей стадии в общем алгоритме

создания нового ХЛВ занимаются химики-синтетики и специалисты по
фармацевтической и медицинской химии. Эта стадия заключается в
лабораторной разработке путей и методов синтеза целевого ХЛВ и его
близких структурных аналогов, их отборе по: 1) устойчивости, 2)
простоте получения, 3) выходу и селективности их получения, 4)
токсичности, 5) растворимости и 6) технико-экономическим
показателям. При этом синтезируют большой набор веществ (например,
потенциальных ингибиторов ферментов патогенных бактерий), делая
уже на данном этапе предварительную оценку вышеперечисленных
характеристик и для исходных и для промежуточных реагентов.
Синтезированные соединения затем передаются биологам на
биоскрининг в эксперименте. После первичных скринингов исходной
библиотеки веществ (скажем, 10000 веществ) выбираются проявившие
желаемый вид биоактивности вещества, называемые “хитами”. Их
может остаться, к примеру, всего одна тысяча. Из них затем формируют
группу “лидеров” (приём оптимизации «от хита к лидерной структуре»).
Этим термином обозначают вещества, имеющие высокую
биологическую активность в желаемой области и приемлемые
фармакологические свойства. Процедура выбора лидерных структур из
этих “хитов” включает их повторное биотестирование с целью
избежания ошибки.

Отобранные на предшествующих испытаниях вещества-лидеры (их

остаётся, например, 100) поступают на стадию их более углубленного
тестирования – испытания на животных (in vivo). Эти более дорогие
тесты осуществляют на млекопитающих – мышах, крысах, кроликах,
собаках, морских свинках и обезьянах. На данном этапе в течение 6-7 лет
изучаются: 1) эффективность потенциального ЛВ (ПЛВ); 2) его острая и
хроническая токсичность; 3) побочные эффекты; 4) оральная
биодоступность лидеров и их модифицированных аналогов; 5) их
соответствие другим фармакокинетическим и фармакодинамическим
характеристикам и требованиям; 6) наиболее подходящие формы
 25

применения; 7) условия хранения. При этом между фармакологом и

химиком устанавливается тесная интерактивная связь, которая
способствует быстрейшему проведению химической модификации и
созданию наиболее эффективных аналогов-лидеров.

По достижении удовлетворительных результатов, отвечающих

основным требованиям, формируется группа “кандидатов” в ЛВ
(например, всего 10), которые передаются на завершающий этап
экспериментального тестирования – углублённые клинические
испытания на людях. Данный (4-й) этап тестирования– наиболее
ответственная стадия, которая состоит из трёх фаз. Фаза I заключается в
проверке безопасности ХЛВ для здорового взрослого человека. (Эта
стадия не связана с той болезнью, которую предназначено лечить
тестируемое ЛВ). Она продолжается 1-2 года и на ней отсев
потенциальных ЛВ составляет до 30%. Фаза II имеет цель установить на
нескольких сотнях больных определённой болезнью (с различными
стадиями заболевания): а) успешность её лечения данным ЛВ; б)
необходимые терапевтические дозы; в) наличие побочных эффектов.
Изучение продолжается 2 года при дальнейшем отсеве ПЛВ до 70%.
Фаза III тестирования предназначена для изучения и уточнения на
нескольких тысячах пациентов: а) доз и режимов приёма ЛВ; б)
побочных эффектов; в) совместимости данного ЛВ с другими ЛВ; г)
этнической, сезонной, возрастной и половой зависимости уровня
проявления лечебного действия ЛВ. Совсем недавно возникла наука
фармакогенетика – часть фармакологии, изучающая зависимость
лечебных и токсических эффектов одного и того же лекарственного
вещества не только от пола и возраста больных, но и от их генетических
особенностей и, в частности, от их этнической принадлежности.
Продолжается это тестирование 1-2 года при 75% отсеве ЛВ. Отсевы
потенциальных лекарственных веществ основаны на плохих параметрах
их фармакокинетического поведения в организме больного – на их
неудотворительной абсорбции, распределении, метаболизме,
элиминировании из организма и токсичности. Все ХЛВ должны
соответствовать основным принципам АРМЭТ (по-английски это
сокращение пишется “ADMET” и расшифровывается следующим
образом: Adsorption – Distribution – Metabolism – Elimination – Toxicity).
Третий и четвертый исследовательские этапы-блоки общей схемы
наиболее длительны, и в них принимают участие фармакологи, биологи,
токсикологи и медики. Пятый-седьмой этапы заключаются в
регистрации и разработке технологии производства нового
лекарственного препарата. В случае положительных клинических
испытаний (а из первоначально испытанных 10 тысячах веществ
остаётся всего 1-2 вещества) вся документация о потенциальном
лекарственном веществе поступает на рассмотрение в
Фармацевтический Комитет государства, где законодательно
26

утверждается, т. е. проходит государственную регистрацию и получает

официальный статус «лекарственного вещества». После этого наступает
этап разработки технологии промышленного синтеза нового ЛВ –
шестая и седьмая стадии, которые включают разработку технологии
пилотного, полузаводского и, наконец, промышленного
масштабирования производства нового ЛВ. Эти стадии являются самыми
дорогостоящими, трудоемкими и энергоемкими. Их осуществлением
занимаются технологи, инженеры, химики, физико-химики и
экономисты.

В настоящее время в общую схему включают также восьмую

стадию, на которой производимая субстанция проходит
государственную валидацию и сертификацию, где ей придается статус
полного соответствия требованиям к лекарственному препарату и данное
лекарство, таким образом, получает разрешение на широкое применение
в медицине. Под термином “валидация” ЛВ подразумевается
официальная оценка соответствия утвержденным нормативам всех
этапов производства и контроля ЛВ (начиная от исходного сырья и
полупродуктов и кончая самой лекарственной субстанцией и готовой
лекарственной формой). Сертификация лекарственной субстанции (ЛВ)
и процесса его производства представляет собой процедуру получения
производителем и/или распространителем ЛВ письменного
свидетельства (гарантии) от независимой третьей стороны. Такое
свидетельство выдается органами, специально аккредитованными
министерством здравоохранения. В этом документе указывается, что
данное ЛВ (субстанция, препарат) по качеству и безопасности
соответствует требованиям официальной спецификации, а используемый
процесс производства этого препарата отвечает международным
правилам “надлежащей производственной практики” (Good
Manufacturing Practice – GMP). Аналогичной проверке подвергается и
этап лабораторного синтеза данного ПЛВ (подтверждение “надлежащей
лабораторной практики” – GLP). К современным лекарственным
веществам предъявляют многочисленные жесткие требования и поэтому
валидация и сертификация могут занять по времени от полугода до трех
лет.

На девятой стадии изучаются и создаются приемлемые формы

применения препарата – порошки, растворы, мази, капсулы, таблетки,
аппликаторы, липосомальные наноформы и т.п. После достижения
соответствия требования международным стандартам GMP
лекарственный препарат поступает в продажу (стадия 10).
 27

Эффективность рекламы полученного таким образом препарата,

потребности рынка в нем, эффективность лечения пациентов, объемы и
сроки доставки и продажи определяют длительность существования
данного лекарственного вещества на фармацевтическом рынке.

В заключение этого раздела отметим, что расходы по осуществлению

работ в рамках лабораторного синтеза обычно составляют от 10 до 15%
от общей стоимости создания нового лекарства. Затраты на скрининг и
другие доклинические биотесты достигают 30% общей себестоимости.
Издержки по клиническим испытаниям составляют 10% стоимости.
Суммарные расходы на разработку промышленной технологии
производства лекарственной субстанции и её готовых форм (включая
регистрацию, валидацию и сертификацию) колеблются от 25 до 40% от
общей стоимости. Оплата рекламирования нового лекарства
(продвижение его на фармацевтический рынок) может достигать 10-25%.
Суммарные затраты на создание нового препарата могут колебаться в
настоящее время от 0.3 до 1.0 миллиарда долларов.

По некоторым данным только три из десяти ведущих лекарственных

препаратов покрывают расходы на их создание. Тем не менее, в целом
химико-фармацевтическая промышленность считается в настоящее
время одной из самых привлекательных по прибыльности.
Действительно, в США каждый доллар инвестиций в производство
лекарственного вещества приносит десять долларов прибыли, что
привело даже к появлению нового термина “фармакоэкономика”.
Отметим, что в 2007 году объем мирового фармацевтического рынка
превысил 500 млрд. долларов (на Россию тогда приходилось около 15
млрд. долларов).

Таким образом, к началу третьего тысячелетия нашей эры накоплен

большой арсенал лекарственных субстанций, как природного
происхождения, так и синтетических. Достаточно указать, что к концу
первого десятилетия 21 века в этом арсенале насчитывается от 4000 до
6000 лекарственных субстанций и около 15000 препаративных форм, и
каждый год наблюдается стабильный прирост числа новых структур на
30-40 веществ. В России на 2012 г. зарегистрировано более 12 тысяч
препаратов, из них 50% – отечественные, 10% – оригинальные, а
остальные – дженерики – препараты, которые после истечения срока
действия на них патентов может производить любая фирма в любой
стране.
28

1.3. Фармакокинетические и фармакодинамические показатели в

дизайне хиральных лекарств
Абсорбция и распределение в организме. Все ахиральные и
хиральные ЛВ должны пройти фармакокинетическую фазу испытаний.
На первых двух стадиях изучают абсорбцию ЛВ и его распределение в
организме пациента. С этой целью экспериментально определяют
оптимальные методы и формы введения ЛВ в организм, пути его
распределения в нём, возможность и время достижения им целевой
биомишени. Наиболее подходящими ЛВ считаются те, которые
биодоступны при приёме через рот в виде таблеток, гранул и т.п. Прежде
всего лечебная молекула должна быть орально доступна (чаще всего для
приёма в виде таблеток). Для чего она не должна быть слишком полярна,
так как это мешает её хорошей адсорбции в ЖКТ. Кроме того, она не
должна быть слишком липофильна, так как при высокой её
липофильности происходит слишком быстрый транспорт лекарства в
печень. В целом структура ХЛВ должна быть сбалансирована по
липофильности/гидрофильности и должна быстро преодолевать
защитный барьер из ферментов-цитохромов (CYP – P450), т. к. эта
система защищает организм от большинства ксенобиотиков, быстро
метаболизируя их окислением до производных, которые более
водорастворимы и легче выводятся из организма. Большинство таких ЛВ
поступают в кровь, абсорбируясь из ЖКТ через малый кишечник
“пассивным” транспортом (за счёт своих свойств). При дизайне таких
ЛВ главным требованием является обладание хорошей
водорастворимостью (при рН от 1.3 до 6.8 в зависимости от области
ЖКТ и сытости), так как они переносятся в организме к биомишени
главным образом кровяным током, и при этом нужно достигать
концентраций, достаточных для проявления терапевтического эффекта.
Остальные ЛВ могут поступать в кровь “активным” транспортом, т.е.
через механизм вынужденного перехода через защитные барьеры
организма, осуществляемого специальными эндогенными белками. Так,
транспортный олигопептид hPEPT1, имеющий широкую специфичность
к пищевым метаболитным ди- и трипептидам, может также
транспортировать β-лактамные антибиотики и витамины.

Многие ЛВ должны иметь хорошую липофильность и обладать

способностью проникать через клеточные полупроницаемые
фосфолипидные мембраны, чтобы взаимодействовать с
внутриклеточными рецепторами. Жидко-подвижная мембрана клетки
состоит из двойного липидного слоя, который, защищая клетку от
ксенобиотиков, контактирует вне и внутри клетки с водной фазой.

Липидными амфипатическими веществами, формирующими

двойной слой мембраны (гидрофильные группы этих молекул
ориентированы во внешнюю и внутреннюю фазы клетки, а их
гидрофобные группы “глядят” внутрь двойного слоя), являются
 29

следующие соединения. Фосфолипиды, например, фосфатидилхолин

(1,2-диацилглицеро-3-фосфохолин или лецитин 1) и его структурные
аналоги – фосфатидилэтаноламин и гликолипид фосфатидилинозит (в
них вместо триметиламмонийной группы содержатся, соответственно,
первичная аминогруппа либо миоинозитная –
оксициклогексанпентаольная). Другими липидами служат
сфинголипиды – сфингозин (2) и сфингомиелины или церамид-1-
фосфохолины (3). В мембране кроме указанных структурообразующих
фосфолипидов (1 и 3) и высшего аминоалкендиола (2) содержится также
полициклоалкенол – холестерин (4).

Препараты, действующие на центральную нервную систему (ЦНС),

должны свободно переходить из крови в спинномозговую жидкость и
мозг, т.е. преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ – защитную
плёнку из эпителиальных клеток, которая окружает мозг и другие
чрезвычайно чувствительные органы ЦНС и защищает их от
растворённых в крови чужеродных веществ). Другим барьером для
проникновения ЛВ из крови к тканям органа-мишени является стенка
капилляров. Для большинства ХЛВ не очень высокой молекулярной
массы этот барьер преодолим. Существует еще один барьер –
плацентарный, отделяющий организм матери от плода. Он обычно легко
проницаем для ЛВ, поэтому отбор препаратов, предназначаемых
беременным женщинам чрезвычайно строг. В целом ХЛВ кроме
основной фармакофорной группировки, непосредственно отвечающей за
терапевтический эффект, должно содержать гидрофильные и/или
30

липофильные фрагменты (быть сбалансировано по ним), чтобы

осуществлялся его нормальный перенос к соответствующей системе
организма. При умозрительном дизайне нового ЛВ стараются учитывать
все требования по фармакокинетическим показателям АРМЭТ, вводя
соответствующие химические группировки в конструируемую
структуру.

Так, введение в структуру фенольных группировок, карбоксильных

или сульфогрупп, основного или аммонийного атома азота
(четвертичная соль) улучшает водорастворимость органической
молекулы ЛВ, изменяет ее основность или кислотность, усиливает, как
правило, ее биодействие. Наличие н-алкильных цепей, их удлинение, а
также введение галогенов, наоборот, повышает липофильность ЛВ
(растворимость в жировых тканях, которые могут служить
лекарственным депо) и их прохождение через биомембраны.

Метаболизм ХЛВ. На третьем этапе фармакокинетических

исследований метаболизма ХЛВ определяют прежде всего оптимальное
соотношение его липофильности и гидрофильности. Затем
устанавливают время полужизни этого ЛВ в теле и кровотоке пациента
(т.е., время для снижения его концентрации на 50%, которое составляет
от 0.5 до 5.0 суток). Дело в том, что при высокой липофильности ХЛВ
оно быстро выводится из кровотока в печень, где и разрушается
цитохромами Р450 (CYP). Например, печёночный фермент CYP3А4
метаболизирует половину всех известных ЛВ, а вместе с пятью другими
ферментами – CYP1А2, -2С9, -2С19, -2D6 и 2Е1, он нейтрализует более
90% всех лекарств. На этом же этапе устанавливают пути метаболизма
ХЛВ, а также строение и биоактивность образующихся при этом
метаболитов. Далее определяют уровень терапевтических доз ЛВ и
время их повторного введения.

Экскреция ХЛВ и его метаболитов. На четвёртом этапе

устанавливаются пути выведения (экскреции) отработанного ЛВ и его
метаболитов из организма.

Определение токсичности ХЛВ и его метаболитов. На последней

(пятой) ступени фармакокинетических исследований определяются все
возможные виды токсичности ЛВ: острая и хроническая токсичности,
кардиотоксичность, гепатотоксичность, карциногенез, мутагенез,
тератогенность, аллергенность. Острую токсичность выражают в виде
ЛД50, что означает летальную (смертельную) дозу для 50% опытных
животных, которую рассчитывают в миллиграммах лекарственного
вещества на кг живого веса животного). ХЛВ должны иметь низкую
субхроническую токсичность в условиях длительного (несколько
месяцев) введения лекарственного вещества в терапевтических дозах.
Эти дозы обычно в 20 и более раз должны быть ниже значений LD50. При
 31

испытаниях на субхроническую токсичность наблюдают побочные

эффекты и патологические изменения всех систем организма. Изучается
прежде всего возможность тератогенности ЛВ, его влияние на
репродуктивную способность (воспроизводство потомства),
возможность подавления иммунной системы, эмбриотоксичность
(отравление плода) данного вещества, его мутагенность (изменение
наследственных функций), канцерогенность, аллергенность, а также
другие вредные побочные действия – головокружение, тошнота, рвота и
другие эффекты. ЛВ не должно содержать токсофорные группы атомов и
давать токсичные метаболиты. Изучению токсических свойств
хирального лекарственного вещества уделяют в настоящее время самое
серьезное внимание, что конечно в значительной мере удлиняет сроки
между созданием препарата в лаборатории, его массовым производством
и началом применения (до 7 - 10 лет).

Фармакодинамические исследования. Структура ХЛВ должна

соответствовать активному центру белка-мишени (АЦ), чтобы, как
«ключ в замок», входить в него и неконкурентно (предпочтительно
обратимо) блокировать доступ к нему нативного субстрата (принцип
ингибирования). При этом химические «ключ и замок» могут быть
конформационно гибкими, чтобы динамично подстраиваться друг к
другу комплементарным образом своими «конфигурационно жёсткими»
элементами (в случае хиральных ЛВ – своими тетраэдрическими
стереогенными центрами). Подобные свойства сообщаются хиральной
молекуле методами химической модификации (оптимизации) её
структуры, например, введением: а) заряженных и полярных
группировок; б) доноров и акцепторов водородных связей; в) π-
электронных систем для стэкингового взаимодействия; г) объёмных
групп атомов. При дизайне ХЛВ обычно стремятся, чтобы оно было
структурно похоже на природный субстрат или лиганд данной мишени.
Однако при этом оно должно содержать и заметное отличие от подобных
субстратов из-за опасности быстрого метаболизма данным ферментом.
Специфичность связывания ХЛВ с определённой биомишенью – важная
характеристика создаваемого лекарства. Её отсутствие указывает на риск
проявления лекарством ряда побочных эффектов (аллергий,
головокружений, тошноты, рвоты, выпадения волос, потери слуха
болезненных привыканий и др.) из-за возможности взаимодействия
такого ХЛВ со многими и разнообразными белками (типичный пример –
мощные противораковые средства группы цисплатина).

При молекулярном дизайне нового ЛВ введено понятие докинга,

отражающего механизм взаимодействия ЛВ с биомишенью белкового
типа “причаливанием” молекулы ПЛВ к АЦ рецептора. Докинг - это
термин молекулярной графики, означающий визуализацию на дисплее
компьютера трёхмерного перемещения активного конформера ПЛВ
32

внутри небольшой полости белковой макробиомишени с последующим

образованием комплементарного комплекса с её активным центром. При
дизайне докинга ХЛВ к биомишени учитывают различные слабые
взаимодействия, возникающие между ЛВ и белковой биомишенью.

В результате проявления с обеих сторон различного вида сил

взаимодействия, образуется более или менее прочный комплекс ЛВ-
биомишень. Подобное комплексообразование – процесс обратимый и
необходимая прочность комплекса зависит от вида, числа и энергии сил
взаимодействия ЛВ с рецепторной биомолекулой.

Рассмотрим основные четыре вида указанных слабых сил. К первому

типу межмолекулярного взаимодействия относятся силы
электростатического взаимодействия, которые возникают между
участками, имеющими ионные заряды и/или постоянные диполи,
которые образуются благодаря различию в электроотрицательности двух
связанных между собою атомов. В случае взаимодействия двух
противоположных зарядов образуется ионная связь (энергия связи 20-40
кДж/моль). Например, она формируется между катионом аммонийного
типа, который имеется в ЛВ (ЛВ-N+R2H), и анионом депротонированной
карбоксильной группы остаткa дикарбоновой аминокислоты
ферментного или рецепторного белка (Б-СОО-). Напомним, что все связи
между углеродом и более электроотрицательными гетероатомами
асимметричны по распределению электронной плотности связывающих
их электронов, т.е. эти связи постоянно поляризованы (диполярны):
+δ
C N-δ, +δC O-δ, +δC S-δ, +δC Hal-δ; +δC=N-δ, +δC=O-δ, +δC=S-δ. Это
приводит к взаимодействию диполя с ионами или с другими диполями.
Связь между ионом и диполем называют ион-дипольной (энергия связи
составляет 10-25 кДж/моль). Силы диполь-дипольного взаимодействия
могут формировать связи с энергией 4-10 кДж/моль.

При сильном диполь-дипольном взаимодействии между диполями

возможен частичный перенос электронной плотности – в таком случае
говорят о координационном донорно-акцепторном взаимодействии с
образованием комплекса с переносом заряда (КПЗ). В этом случае
донорный диполь имеет группы с избыточной π-электронной
плотностью или гетероатомы с парой несвязанных электронов, а
акцептор – группы с π-дефицитной плотностью или координированный
катион металла в ЛВ (или в ферменте). Стабильность КПЗ зависит от
потенциала ионизации донора и от сродства к электрону акцептора.

Второй тип слабых сил объединяет индуктивные силы. Подобные

слабые силы возникают в двух случаях. Во-первых, они могут
появляться между двумя партнёрами, один их которых, имея заряд или
большой дипольный момент, поляризует своим электрическим полем
первоначально неполярную молекулу второго партнёра, перераспределяя
 33

в ней электроны. В результате благодаря наведённому таким образом

(индуцированному при тесном контакте) диполю между двумя
партнёрами появляется ион-дипольное индуцированное взаимодействие.
Во втором случае – универсально действующем случае, – в любых
неполярных и гидрофобных молекулах и их фрагментах постоянно
возникают и мгновенно исчезают градиенты в стандартном
распределении электронов. Это случайное наведение непостоянных
микродиполей за счёт, например, броуновского движения электронов,
приводит к возникновению ван-дер-ваальсовых (дисперсионных) сил,
которые относятся к диполь-дипольным микровзаимодействиям,
носящим универсальный характер.

К третьему типу слабых сил относят водородные связи, которые

возникают, например, между молекулой-донором Н-атома (группой ОН
или NH) и молекулой-акцептором этого Н-атома (гетероатомом Х,
имеющим неподеленную пару электронов). В результате подобного
взаимодействия, имеющего диполь-дипольный характер, образуется
ансамбль из указанных двух разных молекул (донор-О…Н+δ НЭП-
акцептора). Это приводит к взаимодействию диполя с ионами или с
другими диполями. Энергия Н-связи колеблется от 12 до 20 кДж/моль.
Н-Связи играют чрезвычайно важную роль в формировании вторичных
структур ферментных и рецепторных белков и двойных спиралей
носителей наследственности – ДНК.

Четвёртый тип сил – слабые силы гидрофобного взаимодействия,

которые возникают между липофильными неполярными группами ЛВ и
рецепторного белка (РБ) в водной среде, в которой молекулы воды,
отталкивая гидрофобные участки ЛВ и РБ, разупорядочиваются (рвутся
старые Н-связи) и перестраиваются в другой порядок (формируются
новые Н-связи). При этом неполярные липофильные группировки (цепи,
кольца) молекул ЛВ словно выталкиваются из окружающих их молекул
воды водной фазы (за счёт гидрофобных сил отталкивания), сближаются
и прижимаются друг к другу, что приводит к более компактному
взаимному расположению гидрофобных зон ЛВ и РБ (в соответствии с
принципом “подобное с подобным”). Такого рода силы способствуют
также интеркаляционной и стэкинговой самоорганизации между ЛВ и
биомишенью или ее фрагментами. Считается, что при этом энтропия
системы увеличивается, а свободная энергия Гиббса уменьшается, что в
целом стабилизирует комплекс РБ-ЛВ. Ещё раз отметим, что все
рассмотренные слабые силы могут действовать между ЛВ и рецептором
одновременно (кооперативно) и сообщать образующемуся комплексу
значительную стабильность, необходимую для проявления
биоактивности.
34

Все рассмотренные слабые силы могут действовать между ЛВ и

рецептором одновременно (кооперативно) и сообщать образующемуся
комплексу значительную для проявления биоактивности стабильность.

В целом компетентное владение совокупностью показателей

фармакокинетики и фармакодинамики, а также полное осознание
принципа зависимости биологической активности ПЛВ от его строения
(принцип ЗАС) составляет основу для более целенаправленного и
рационального дизайна новых хиральных лекарственных веществ.

1.4. Связь структуры хирального лекарственного вещества с его

биоактивностью
Комплементарное взаимодействие ХЛВ с рецептором. Очевидно,
что химическое и пространственное строение вещества определяет
наличие или отсутствие у него полезной биологической активности.
Однако ее уровень (эффективность действия) может в значительной
степени зависеть от разнообразных факторов. При так называемом
“нормальном взаимодействии” монохирального ЛВ с активным
асимметрическим сайтом рецепторного или ферментного белка
осуществляется их комплементарный трехточечный контакт. Подобное
взаимодействие основано на сходстве-комплементарности двух
трёхмерных хиральных структурных элементов.

Различное биодействие стереогенного центра, если он расположен в

фармакофорной группе хиральной молекулы лекарственного вещества,
заключается в том, что он может взаимодействовать со
стереохимическим участком биорецептора-мишени двояким образом,
например, тремя или двумя точками. Так, при комплементарном,
трёхточечном контакте одного энантиомера (например, (+)-R) с
хиральным сайтом рецептора образуется прочный диастереомерный
комплекс. На рис. 1а показана возможность образования трёх связей
между взаимодействующими группировками (например, W...W’, Y...Y’
и Z...Z’). В этом случае проявляется биоактивность препарата в виде
полезного лечебного эффекта. Второй же энантиомер [(-)-S] того же
лекарственного вещества оказывается не вполне комплементарен
активному участку биорецептора. Так, на рис.1б показано, что лишь две
группы взаимодействуют (W...W’ и Y…Y’), а третья группа (Z) не
взаимодействует с Z’. При подобном двухточечном аномальном
взаимодействии с рецептором образуется менее прочный комплекс, и
такое ХЛВ может иметь тот же, но менее выраженный лечебный эффект
или его вовсе не проявить.
 35

В настоящее время среди поставляемых на фармацевтический рынок

хиральных лекарственных веществ более 75% производится в виде
индивидуальных стереоизомеров (остальные – в виде рацематов или
смесей диастереомеров), тщательно проверенных на субхроническую
токсичность.

а X X X б
(+) R (-) S
Z
Y Y Y

W Z Z W W

Y'
Y'

W' Z'
W' Z'
рецептор
рецептор

Рис. 1. Взаимодействие энантиомеров с биорецептором: а – нормальное

комплементарное (трехконтакное); б – аномальное (двухконтакное).

Зависимость фармакокинетических свойств ХЛВ от его

строения. От наличия в ХЛВ стереогенных элементов зависит не только
вид и уровень полезной биоактивности, но и быстрота доставки ХЛВ к
биомишени, скорость метаболизма и длительность действия ХЛВ, его
токсичность и нежелательные побочные действия. Большинство
лекарственных веществ должно обладать хорошей водорастворимостью,
так как они переносятся в организме главным образом кровяным током,
что благоприятствует созданию концентрации, достаточной для
проявления фармакологического действия. Многие ХЛВ должны иметь
хорошую липофильность и обладать способностью проникать через
клеточные полупроницаемые фосфолипидные мембраны, чтобы влиять
на биохимические процессы метаболизма. Препараты, действующие на
центральную нервную систему должны свободно переходить из крови в
спинномозговую жидкость и мозг, т.е. преодолевать гемато-
энцефалический барьер, который защищает мозговые функции от
чужеродных веществ. Как уже говорилось, другим барьером для
проникновения лекарственных веществ из крови к тканям органа-
мишени является стенка капилляров. Для большинства лекарственных
веществ не очень высокой молекулярной массы этот барьер преодолим.
Существует еще один барьер − плацентарный, отделяющий организм
матери от плода. Он обычно легко проницаем для лекарственных
36

веществ, поэтому отбор препаратов, предназначаемых беременным

женщинам, чрезвычайно строг. В целом лекарственная молекула кроме
основной фармакофорной группировки, непосредственно отвечающей за
терапевтический эффект, должна содержать гидрофильные и/или
липофильные фрагменты (быть сбалансирована по ним), чтобы
осуществлялся ее нормальный перенос к соответствующей системе
организма.

При анализе зависимости строение-активность (ЗАС) было

установлено, что наличие н-алкильных цепей, их удлинение, а также
введение галогенов повышает липофильность лекарственных веществ
(растворимость в жировых тканях, которые могут служит лекарственным
депо) и их прохождение через биомембраны. Разветвление алкильной
цепочки (изомеризация), как правило, отражается снижением
биоэффекта, так как возрастает объем молекулы и стерические
препятствия для ее оптимального взаимодействия с активным участком
ее биорецептора. Но при этом может возрасти и ее устойчивость в
отношении к метаболизму. Аналогичные эффекты наблюдаются и при
переходе от открытой алкильной цепочки к насыщенным циклам.
Однако иногда это улучшает фармакодинамические характеристики
ХЛВ благодаря упрочнению его связываемости с биорецептором за счет
ван-дер-ваальсовых и гидрофобных сил. В гомологическом ряду
увеличение длины алкильной цепочки от С1 до С9 часто приводит к
возрастанию уровня биоактивности (но при дальнейшем росте цепи он
обычно резко падает). Например, в случае промедольных эфиров
наибольший обезболивающий эффект наблюдается при этерификации
исходного 1,2,5-триметил-4-фенилпиперидола-4 пропионовым
ангидридом, что связано с достижением молекулой наилучшего баланса
между ее липофильностью (способностью проникновения через
клеточную мембрану нейрона) и гидрофильностью (этот анальгетик
применяют в виде гидрохлорида для улучшения транспорта в водной
среде).

Показано, что введение в структуру ХЛВ фенольных группировок,

карбоксильных групп или сульфогрупп, а также основного или
аммонийного атома азота (четвертичная соль) улучшает
водорастворимость органической молекулы лекарственного вещества,
изменяет ее основность или кислотность, усиливает, как правило, ее
биодействие.

Превращение биоактивной спиртовой или карбоксильной групп в их

сложные или простые эфиры изменяет полярность молекулы
лекарственного вещества, улучшает профиль его фармакологической
активности и замедляет метаболическое декарбоксилирование.
Первичные аминогруппы могут придавать токсичность потенциальному
 37

лекарственному соединению. Поэтому их часто переводят в менее

токсичные амидные группировки.

Биологические системы, при действии на них синтетических ЛВ,

часто не делают различия между веществами, в которых вместо,
например, бензольного кольца присутствует пиридиновое ядро, а вместо
фуранового ядра − пиррольное или тиофеновое ядро. Замена одного
плоского ядра на другое не сказывается существенным образом на
уровне полезного биодействия (явление биоизостеризма). В то же время
подобная методология замещения весьма ценна, так как обычно
обеспечивает резкое улучшение фармакологических и
фармакодинамических характеристик вещества и может составлять
часть стратегии при дизайне синтетических ЛВ для изменения
полярности молекулы, введения различных заместителей в
ароматическое кольцо (эта задача, как уже указывалось выше,
облегчается в случае замены бензольного ядра на π-избыточный
гетероцикл), в целях усиления взаимодействия ЛВ со специфическим
рецептором и улучшения фармакологической картины действия
препарата. Однако при этом следует иметь в виду и возможность
изменения химической и метаболической стабильности ЛВ.

К настоящему времени выявлен целый ряд фармакофорных групп,

введение которых в молекулу потенциального лекарственного вещества
"прививает" ему нужную биоактивность. Например, наличие фенольной
группировки может обеспечивать антисептические свойства вещества.
Введение карбамидной функции способствует проявлению снотворного
эффекта. Диарил(аминоалкил)метановая группировка ответственна за
антигистаминное действие.

Эмпирические правила Липинского. На основе исследований по

фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных структур были
разработаны эмпирические рекомендациями, которые полезны для
создания пероральных лекарств. Одним из известных в литературе
критериев подобия вещества лекарственному (drug-likeness) является
“правило Липинского” (этот принцип подобия разработан в период с
1997 г. по 2001 г.). Оно действует для пероральных лекарственных
средств, принимаемых чаще всего в виде таблеток.
Фармакокинетические исследования множества действующих в клинике
ЛВ действительно показали, что в большинстве случаев пероральное
введение потенциальных ХЛВ будет эффективно (с вероятностью 90%),
если предлагаемое ЛВ соответствует “правилу пяти” хотя бы по трём
пунктам. Перечислим эти пункты: 1) ЛВ имеет молекулярную массу не
более 500 (хотя, по другим данным это ограничение не существенно); 2)
ЛВ содержит в своей структуре суммарно не более 10 атомов азота и/или
кислорода в качестве акцепторов Н-связи; 3) ЛВ содержит не более пяти
38

групп ОН и/или NH в качестве доноров Н-связи; 4) ЛВ достаточно

растворимо в воде (величина логарифма P – коэффициента
распределения между 1-октанолом и водой, – не превышает 5); 5) ЛВ не
имеет слишком большой конформационной подвижности (не более
десяти ротаторов – простых связей со свободным вращением). В эти
фармакокинетические “липофильные” правила пяти (пять пунктов и в
каждом выделяется цифра пять или дважды по пять) не укладываются те
ХЛВ, которые могут транспортироваться через клеточные мембраны
специальными эндогенными транспортными белками (активный
транспорт). Позднее были введены некоторые уточняющие поправки и
дополнения. Например, молекулярная масса ЛВ может достигать любых
значений если: а) общее число Н-доноров и Н-акцепторов не превышает
12; б) ХЛВ содержит не более 10 ротаторов; в) площадь полярной
поверхности молекулы ХЛВ не превышает 120-140 квадратных
ангстремов, чтобы быть достаточно липофильной для прохождения в
кровь через пассивную стадию абсорбции в малом кишечнике. Кроме
того, в случае необходимости преодоления ГЭБ лекарство должно иметь
значение молекулярной массы не более 300, меньшее число Н-
акцепторов (не более четырёх) и ротаторов, но большее число Н-доноров
и большее значение logP, чем в начальных правилах Липинского.

После установления определяющей важности липофильности ЛВ для

проявления биоактивности стали её измерять на основе распределения
ЛВ между двумя фазами смеси 1-октанола с водой. Первый моделировал
клеточную мембрану, которая состоит из двойного слоя амфипатических
липидных молекул фосфатидилзамещённых холина, этаноламина и
инозита, а также из сфингомиэлина и холестерина. Водный слой служил
моделью цитоплазмы или межклеточной жидкости. В качестве меры
липофильности Ганч предложил коэффициент распределения (Р)
лиганда (L) между двумя указанными фазами (oct/aq):

P = [L]oct/[L]aq.(1 – α), где [L]oct и [L]aq – концентрации лиганда (ХЛВ)

в октаноле и воде, соответственно (определяются экспериментально
после встряхивания-экстракции определённого количества ЛВ со смесью
растворителей в делительной воронке); α – степень диссоциации ЛВ в
воде (рассчитывают из констант ионизации). Значения Р мало зависят от
температуры и концентрации ЛВ при невысоких его концентрациях
(меньших, чем 0.01 М). Если ЛВ более растворимо в воде, то Р < 1 и logР
лежит в пределах от 0 до -5. Если ЛВ более растворимо в 1-октаноле, то
Р > 1 и logР лежит в пределах от 0 до +7.
 39

1.5. Основные понятия и принципы стереохимии хиральных

лекарств
1.5.1. Первый случай установления связи хиральности лекарственного
вещества с его биоактивностью
Начиная с 1980-х годов фармацевтическая промышленность стала
переводить рельсы на производство хиральных ЛВ не в виде рацематов,
а в виде индивидуальных оптически активных изомеров. Это
происходило в соответствии с повышением требований общественности
увеличить безопасность производимых лекарственных субстанций
особенно после известного случая использования пациентами
рацемического препарата талидомида. Указанный препарат обладал
малой острой токсичностью, но в начале 1960-х годов обнаружилось, что
его использование в качестве снотворного и седативного лекарства
беременными женщинами стало приводить к рождению детей с
уродливыми органами. В связи с этим талидомид попал под запрет. При
более детальном изучении этого хирального лекарства было показало,
что в талидомиде, применявшемся в виде рацемата, (+)-R-энантиомер
обладает снотворным и слабым седативным действием и нетоксичен, а
его (-)-S-антипод проявляет субхроническую токсичность в виде
тератогенности (врожденные уродства на стадии вынашивания плода).
Кроме того было установлено, что in vivo R-форма переходит в S-форму,
которая быстро блокирует поставку крови в конечности эмбриона.

Это хиральное ЛВ состояло из рацемической смеси двух стерических

изомеров, не отличавшихся друг от друга ни физическими ни
химическими свойствами, кроме одного свойства – вращать в разном
направлении плоскость плоскополяризованного света. Таким образом
было впервые установлено, что две молекулы-двойники одного и того же
вещества, являясь изомерами и даже изостерами-энантиомерами, могут
проявлять совершенно различное по виду физиологическое действие в
организме пациента. В данном случае они не биоизостеричны.
Следовательно, получаемые в обычных химических синтезах
рацемические смеси пространственных изомеров надо разделять на
индивидуальные стереоизомеры или разрабатывать промышленные
асимметрические синтезы чистых индивидуальных энантиомеров.
40

Каждый из них в отдельности должен быть протестирован для

установления вида или уровня биологической активности, а также
изучен не только на острую токсичность, но и субхроническую
(проявляемую с годами, отдалённую) токсичность. В настоящее время,
повторим, что уже три четверти всех производимых хиральных ЛВ
поступают на фармацевтический рынок только в виде индивидуальных
изомеров, что подчёркивает важность установления связи хиральности
веществ с дизайном новых лекарственных структур. Конечно при этом
значительно возрастают затраты на производство индивидуальных
асимметрических ЛВ, что приводит к росту цен на лекарства. Кроме того
увеличивается и время прохождения пути новыми хиральными ЛВ от
лаборатории до аптеки из-за необходимости изучения их
субхронической токсичности.

Справедливости ради следует сказать, что открытие механизма

токсичности талидомида навело ученых на мысль изучить возможность
использования его субхронически токсичного (−)-S-энантиомера в
качестве потенциального противоракового средства, например, для
уменьшения подачи крови в легочные ткани при саркоме легких. При
этом предполагается, что раковые клетки будут получать недостаточное
количество пищевых молекул и кислорода для своего роста и
размножения. В настоящее время рацемат указанного диимида снова
вошел в употребление для лечения проказы у мужчин (таломид), а
комплексный препарат, состоящий из талидомида и доцетаксела,
проходит клинические испытания для терапии гормонорезистентного
рака предстательной железы.

1.5.2. Хиральность и энантиомерия лекарственных веществ

Перед тем как начать рассмотрение прикладной стереохимии
лекарственных средств познакомимся с некоторыми основными
положениями о науке стереохимии. Прежде всего отметим, что
стереохимия (от греч. стереос - пространственный) представляет собой
ту часть химии, которая изучает синтез и пространственное строение
молекул целевого вещества и связь этого строения (чаще всего 3D-
строения) с проявляемыми полученным соединением свойствами и, в
частности, с биологической активностью. Основы этой
«стереоскопической» части науки химии закладывались с середины 19-
го века сначала экспериментальными работами Л. Пастера по
расщеплению рацемических смесей на оптические антиподы, а затем
теоретическими воззрениями Вант-Гоффа и Ле Беля о пространственном
строении четырёхзамещенного атома углерода (тетраэдрическом) и
молекул, составленных из него. Большинство молекул, имеющих
жизненно важное значение, обладают хиральностью (греч. хеир - рука) -
 41

свойством структуры молекулы быть несовместимой со своим

зеркальным отражением. В случае проявления хиральности
индивидуальную молекулу называют монохиральной.

Молекулярная стереохимическая энантиомерия – это существование

двух химически тождественных по структуре, но не совместимых в
пространстве молекул одного вещества, относящихся друг к другу как
предмет к своему отражению в зеркале. Эти две пространственные
кофигурационные версии молекулы обладают оптической активностью –
способностью вращать в разном направлении (по часовой стрелке или
против часовой стрелки) плоскость плоскополяризованного света. Такие
парные стереоизомеры называют энантиомерами (от греч. энантиос –
противоположный; мерос – часть, доля), или оптическими антиподами.
Численное значение угла вращения является характеристикой оптически
активного вещества. Но оно ничего не говорит о его структуре, а лишь
свидетельствует о чистоте полученного энантиомера. Кроме того значение
угла вращения зависит от концентрации вещества, длины волны
использованного света, температуры и растворителя. Обычно для
измерений используют D-линию натриевой лампы с длиной волны 589 нм.

Оба молекулярных антипода находятся друг к другу в таком же

отношении, как кисти левой и правой рук, которые невозможно
совместить друг с другом у одного и того же человека. Попробуйте также
представить ситуацию, когда левша здоровается с правшой и пытается
пожать его правую руку. Таким образом, в означенной паре энантиомеры
являются идентичными по всем физическим и химическим параметрам, за
исключением направления вращения плоскости плоскополяризованного
пучка световых лучей вправо [это (+)-изомер] или влево [ это (-)-
антипод]. С точки зрения структуры подобные энантиомерные объекты
или их фрагменты имеют различную пространственную конфигурацию
стереогенного центра (повторим - никак не связанную с указанными
знаками вращения поляризованного света), обозначаемую буквами D,L
(старая номенклатура) или R,S, соответственно, (современная система).
Напомним, что под термином конфигурация подразумевают обычно
относительно устойчивое энергетически расположение атомов и их групп
в молекулярном фрагменте, которое не изменяется при
внутримолекулярных произвольных движениях частей молекулы в
пространстве. Эти перемещения представляют собой чаще всего вращения
фрагментов молекулы вокруг простых связей – произвольных
конформационных движениях, которые приводят к появлению
конформеров или ротамеров. Существует также явление молекулярной
конформации – это произвольное относительно неустойчивое
энергетически расположение атомов молекулы и их групп в пространстве,
которое зависит от внутримолекулярных движений частей молекулы (её
деформации с изменением внутренних координат атомов за счёт вращения
42

вокруг простых, одинарных связей). При этом целостность молекулы

полностью сохраняется.

Оптическая активность обнаруживается, когда молекула или её

элементы имеют следующие виды хиральности: 1) центральная
хиральность (вызываемая наличием стереогенного центра);
обязательным условием центральной хиральности, например,
аминокислоты (или молекулы любого другого класса веществ) является
наличие у неё такого sp3-гибридизованного атома углерода, который
имеет четыре разных заместителя. Такой атом будет иметь модель
тетраэдра (или пирамиды) с R-конфигурацией (от лат. rectus – правый)
либо S-конфигурацией (от лат. sinister - левый) в соответствии с системой
Кана, Ингольда и Прелога (правила последовательности КИП); 2) осевая
хиральность (генерируемая отсутствием осей симметрии); 3)
плоскостная хиральность (или планарная – в случае отсутствия
плоскости симметрии); 4) спиральная хиральность (или винтовая – этот
вид хиральности характерен для нуклеиновых кислот и белковых
молекул, цепи которых обычно имеют α-спиральность). В химии
наиболее распространена центральная хиральность, когда молекула
имеет асимметрический атом (стереогенный центр).

В случае присутствия в молекуле двух и более стереогенных центров

с sp3- или sp2-гибридизацией возникает явление диастереомерии -
существование σ-диастереомеров (более двух пар энантиомеров как в
алифатических цепях, так и в алициклах, для которых употребляются
также цис-транс-обозначения) или π-диастереомеров [(геометрических
цис-, транс-изомеров или Z-, E-изомеров (от нем. Zusamen – вместе, - и
Еntgegen – расположенный напротив, соответственно)]. Пары
диастереомеров могут иметь серьёзные различия физических и
химических свойств, а также биологической активности.

Для различения индивидуальных энантиомеров (по их R- и S-

конфигурациям) и диастереомеров пользуются правилом
последовательности в определении старшинства атомов и их
группировок, являющихся заместителями при стереогенном центре.

Как можно видеть, оба понятия – хиральность и энантиомерия, очень

близки, но различаются тем, что в случае хиральной молекулы у неё
может отсутствовать свойство оптической активности, а в случае
энантиомерии обе формы одного и того же вещества проявляют
оптическую активность.

Выше на примере талидомида было показано, что два энантиомера

могут обладать разными видами или уровнями проявления
биологической активности. В паре стереоизомеров одного и того же
вещества каждый изомер может иметь разный вкус или запах. Ещё раз
 43

отметим, что подобное различие обусловлено только хиральностью

активного центра биорецептора или фермента организма. Каждый
энантиомер вещества образует с хиральным элементом
взаимодействующего с ним белка диастереомерную пару, и полученные
два диастереомерных комплекса различаются уже по своей энергии, а,
следовательно, и по многим своим свойствам – физическим, химическим
и по биологической активности. Приведём ещё два впечатляющих
примера отличия свойств пары стереоизомеров. Так, (-)-изомер
адреналина (гидрохлорид) в 20 раз активнее в качестве антиаллергена
по сравнению со своим (+)-энантиомером. А среди четырёх
диастереомеров 1-(4-нитрофенил)-2-дихлорацетиламинопропан-1,3-
диола лишь D-(-)-трео-диастереомер обладает антибиотической
активностью (это левомицетин). Диастереомер L-(+)-трео-формы не
активен, а обе эритро-формы проявляют выраженную токсичность.
Поскольку парные энантиомеры могут обладать разным уровнем одного
и того же вида биоактивности (т.е., они могут быть биоизостерами
полными или частичными), было предложено называть наиболее
активный изомер эвтомером, а малоактивный изомер – дистомером.

1.5.3. Явление рацемизации лекарственного вещества

Смесь равного числа молекул двух родственных оптически активных
энантиомеров (или диастереомеров при наличии в молекуле более
одного стереогенного центра) не проявляет оптической активности, т. к.
суммарно (+)-активность одного изомера полностью гасится (-)-
активностью другого антипода-изомера. Подобную смесь стали называть
рацемической смесью или рацематом. Она обычно образуется в
химических реакциях. Если рацемическая смесь отличается по
физическим свойствам от составляющих её чистых энантиомеров, то она
уже не является простой смесью энантиомеров, а представляет собой их
соединение, т.е. рацемическое соединение-вещество. Рацемическую
смесь можно разделить на их составляющие – чистые индивидуальные
энантиомеры. Они, однако, могут со временем самопроизвольно или под
специфическим воздействием (температуры, облучения, растворителя,
рН среды) превращаться в свои оптические антиподы-двойники. При
этом снова образуются рацемические смеси. Это явление называют
рацемизацией. Это явление следует всегда иметь в виду при
рекомендации монохирального ЛВ для лечения и строго соблюдать
предписанный врачами режим приёма ЛВ и сроки его хранения, ибо
один чистый энантиомер может превращаться в свой оптический
антипод (вспомним случай с талидомидом).

Рацемизация чистого индивидуального энантиомера может

происходить в присутствии кислот или оснований. Например, в случае
44

ЛВ, имеющих кетонную группу с асимметрическим СН-фрагментом в

альфа-положении, часто наблюдается обратимое образование плоской
енольной группы (при рН меньше 6) или промежуточного карбаниона
тригональной конфигурации (при рН больше 8). При протонировании
такого ЛВ может образоваться асимметрический С-атом с иной
тетраэдрической конфигурацией. Роль рацемизатора может играть и
природа растворителя (полярного или ионного). При этом происходит
аналогичный тип рацемизации у соединений типа R-CH(X)-R1 (где Х =
галоген), чему способствует плоская конфигурация промежуточного
карбокатиона, возникающего при обратимом отрыве галогена.

В настоящее время разработаны процессы искусственно вызываемой

рацемизации. Они внедрены в фармацевтическую промышленность для
превращения биологически неактивных энантиомеров (так называемых
«ненужных, нежелательных, балластных» энантиомеров или
абиоизостеров), остающихся невостребованными после отделения
полезного в качестве ЛВ оптического антипода (получаемого с выходом
не более 50% от исходного рацемата в симметрическом синтезе ЛВ). С
целью увеличения выхода лечебного энантиомера (от 51% и более,
вплоть до 100%) оставшийся неактивный энантиомер-изостер
специально подвергают рацемизации, т.е. в одну стадию его наполовину
превращают в его лечебный антипод-биоизостер. Полученный новый
рацемат расщепляют, выделяя целевой энантиомер-биоизостер (его
суммарный выход за две стадии расщепления двух указанных рацематов
увеличивается таким образом до 75%!). Затем эти циклы повторяют до
полного превращения нежелаемого стереоизомера в целевой.

1.5.4. Асимметрический синтез в фармацевтической промышленности

Все «белковые» α-аминокислоты (кроме глицина) обладают
стереогенным атомом-центром. Например, в случае аланина в двух
энантиомерах (1 и 2) этот атом обозначен звездочкой (*):
 45

Здесь атом водорода и метильный заместитель находятся в плоскости

чертежа, карбоксильная группа – над плоскостью (что обозначается
затушёванным клином), а аминогруппа – под плоскостью чертежа (для
обозначения используют пунктирный клин). В обычных промышленных
синтезах хиральные молекулы альфа-аминокислот образуются в виде
рацемических модификаций. Если они состоят из эквимолекулярных
количеств каждого из монохиральных левовращающего и
правовращающего энантиомеров одного и того же вещества, то их
называют оптически неактивные R,S-рацематы. Расщеплением
(разделением) рацематов получают индивидуальные оптически
активные стереоизомерные аминокислоты. При асимметрическом
синтезе могут образоваться рацемические смеси, которые включают
неравные количества энантиомеров (частичный асимметрический
синтез). Такие смеси обладают оптической активностью. Частичные
асимметрические синтезы проводят в присутствии вспомогательного
хирального агента. Например, если один из двух реагирующих агентов
асимметричен, то его хиральность переносится в формирующуюся
конечную молекулу. В другом случае, если реакция двух обычных
(симметричных, не имеющих элементов хиральности) реагентов
проводится в присутствии асимметричного катализатора, то подобный
катализатор переносит хиральность на образующийся продукт. В
качестве стереоселективных катализаторов могут служить ферменты
(биотехнологические синтезы) или хиральные комплексные соединения
катионов родия, рутения, палладия и меди с органическими или
органофосфиновыми лигандами: Ph-P(C3H7)-Me; PPh2(Me)CHCH2-PPh2
(PROPHOS); Ph-P(R)Me (РАМР) и С6Н11-P(R)Me (САМР), где R = -
С6Н4(ОМе-2). Асимметрическая реакция протекает также в оптически
активном растворителе или при облучении циркулярно-поляризованным
светом.

Число поставляемых на фармацевтический рынок энантиомерных

лекарственных веществ в виде индивидуальных стереоизомеров
постоянно возрастает благодаря открытию в конце 20-го века и созданию
в начале 21-го века промышленного производства целого ряда
хиральных катализаторов. Следует, однако, отметить, что созданный к
настоящему моменту пул (суммарный набор) хиральных катализаторов
используется в промышленном асимметрическом синтезе пока в
основном для реакций гидрирования и окисления.

1.5.5. Промышленные методы разделения («дерацемизации») хиральных

лекарственных веществ
Механический метод Пастера. В случае медленной
кристаллизации раствора равномолекулярной смеси энантиомеров ХЛВ
46

могут образоваться три вида кристаллов. Чаще всего при этом

получаются кристаллы, которые состоят из молекулярного соединения
обоих энантиомеров в том же составе что и сама исходная растворённая
смесь. Это первый вид кристаллизации, при котором
выкристаллизовывается твёрдый рацемат, что означает, что расщепление
не произошло (напомним, что разделение рацемических смесей на
индивидуальные оптические антиподы обычно называют
расщеплением.). В другом – очень редко встречающемся случае, может
образоваться смешанная кристаллическая форма, обогащённая одним из
энантиомеров (частичное расщепление произошло). В третьем случае,
который обнаружил Пастер, самопроизвольно образуются два различных
типа кристаллов, один из которых сформирован (+)-энантиомером, а
другой – его (-)-антиподом. Этот механический метод Пастера оказался
самым первым способом расщепления рацемической смеси и позднее
стал использоваться в промышленных масштабах для расщепления
рацемических смесей. К сожалению, подобный природный процесс
самопроизвольной раскристаллизации встречается далеко не для всех
смесей хиральных биологически активных веществ. В некоторых
случаях используют кристаллизационное разделение рацематов
энантиомеров с помощью их высаживания из растворов в оптически
активных растворителях.

Метод расщепления рацематов ЛВ через образование

диастереомерных четвертичных солей. Многие хиральные
природные, полусинтетические и синтетические соединения используют
в качестве вспомогательных веществ в процессах химического
превращения трудно разделяемых энантиомерных рацематов ЛВ в их
диастереомерные смеси. Получаемые при этом диастереомерные смеси,
достаточно легко разделяют на индивидуальные диастереомеры
различными методами - кристаллизацией, адсорбцией и хемосорбцией.
Выделенные таким образом чистые диастереомеры (без примесей других
диастереомеров) затем разрушают химическим путём с регенерацией
необходимого индивидуального лекарственного энантиомера.

Рассмотрим более детально метод расщепления энантиомерных

смесей гипотетического лекарственного вещества А через
диастереомерные четвертичные соли. Этот метод основан на том, что на
рацемическую смесь двух антиподов (+)-А и (-)-А), несущих ту или
иную химически активную группу (допустим, аминную), действуют
чистым асимметрическим реагентом (обозначим его как (+)-R),
который имеет заместитель, способный легко взаимодействовать с
указанной аминогруппой (это чаще всего кислая карбоксильная группа
или сульфогруппа). В результате реакции между введённым оптически
активным реагентом (+)-R и обоими антиподами рацемической смеси
ЛВ образуются два диастереомера – две четвертичных соли: (+)-R …(+)-
А и (+)-R…(-)-А, которые часто отличаются растворимостью (на этом
 47

этапе надо подбирать соответствующие растворители и температуру).

Выпавшую в осадок плохо растворимую прочную диастереомерную
соль, например, (+)-R…(+)-А, отделяют и обрабатывают щёлочью,
достаточно сильной, чтобы разрушить этот диастереомер на составные
части. При этом из указанного диастереомера регенерируется чистый
лекарственный антипод (+)-А (эвтомер, биоизостер). Из оставшегося
маточного раствора, обогащённого второй четвертичной солью (+)-R…(-
)-А, аналогичным способом получают чистый антипод (-)-А (дистомер
или абиоизостер).

Метод расщепления хиральных лекарств через образование

диастереомерных комплексов-аддуктов. Разделение рацематов
некоторых веществ, не имеющих химически активных группировок для
образования прочных диастереомеров, осуществляют на основе их
слабого взаимодействия с соединениями типа хиральных
циклодекстринов или мочевины, кристаллизующейся в виде α- или β-
спиралевидных каналов. В этих случаях образуются комплексные
соединения - так называемые аддукты или «соединения включения» того
или иного энантиомера (малой молекулы, «гостя») в макрорешетку
«хозяина» (клетку, клатрат, легко возникающие за счет водородных
связей из молекул воды или мочевины). В случае мочевины образуются
гексагональные каналы с R- и S-спиралью диаметром до 6 нм, в которые
из разделяемого рацемата (1) попадают молекулы энантиомеров, образуя
четыре супрамолекулярных комплекса-аддукта (2-5) диастереомерного
типа. Причём эти комплексы формируются с предпочтительным
включением в них одного из двух энантиомеров.

На один оборот спирали приходится семь молекул мочевины.

Закрепление монохирального «гостя» в макроспирали, сформированной
из молекул мочевины, происходит за счет слабых взаимодействий между
ними (диполь-дипольных, водородных, стэкинговых). В смеси аддуктов
(2-5) содержатся две пары энантиомерных аддуктов [например, (S,S) – 3
и (R,R) – 4], имеющих одинаковые свойства, (в том числе идентичную
растворимость), а также две пары диастереомерных аддуктов (R,S)-(2) и
(S,R)-(5), которые могут иметь значительно различающиеся между собой
свойства. Один из диастереомеров этой последней пары обычно обладает
худшей растворимостью и выпадает в осадок [например, (R,S)-(2)].
После отделения этого кристаллического аддукта и разрушения его
кристаллической решетки высвобождается чистый энантиомер (R)-X.
Выделение чистого энантиомера осуществляется очень легко, например,
48

в случае аддукта с мочевиной простым нагреванием водяным паром.

Оставшийся маточный раствор в свою очередь становится обогащённым
диастереомером, включающим другой энантиомер.

Разделение диастереомерных смесей лекарств методом

хроматографии. Разделение диастереомерных смесей, включающих
хиральное ЛВ, методом хроматографии может быть осуществлено на
обычных сорбентах. Однако расщепление рацемических энантиомерных
смесей требует использования оптически активных фаз-сорбентов. В
качестве таковых применяют, например, лактозу, крахмалы, триацетат
целлюлозы, силикагели с привитыми к ним остатками хиральных
аминокислот, синтетические полимеры (производные полистиролов,
полиакриловых кислот и их амидов и т.п.) с привитыми к ним
хиральными заместителями.

Биотехнологический метод Пастера - кинетическое

расщепление на ферментах. Этот метод основан на том, что некоторые
виды микроорганизмов предпочитают включать в свой метаболизм лишь
один их содержащихся в рацемате оптический антипод или же
метаболизировать оба стереомера, но с существенно разной скоростью
(явление кинетического расщепления). На основе этого явления был
разработан промышленный биотехнологический способ расщепления
хиральных ЛВ. Важно, что используемые при этом цельноклеточные
бактерии или выделенные бактериальные ферменты сочетают в себе
свойства и функции как стереоспецифического биокатализатора, так и
стереоселективного биореагента или же свойства хиральной среды (в
последнем случае подразумевается активный сайт фермента и среда,
окружающая этот сайт). Отсюда становится более понятным явление
высокой стереоспецифичности фермента, обусловленное его
диастереомерными отношениями с хиральным эндогенным или
ксенобиотическим веществом. Найден ряд природных ферментов и
созданы многие геномодифицированные ферменты, которые с высокой
специфичностью подвергают, например, гидролизу эфирные и амидные
группировки только одного из двух энантиомеров хиральных ЛВ (второй
стереоизомер остаётся незатронутым). Метод стали широко применять
для промышленного производства высокочистых оптически активных
аминокислот. Расщепление рацематов на индивидуальные энантиомеры
биокаталитическими методами даёт ряд практических преимуществ
перед другими классическими методами. Ферментативный подход
сокращает число технических стадий (обычно с пяти до одной-двух) и
снижает себестоимость производства чистого стереоизомера.
Биотехнология кроме того увеличивает производительность труда,
улучшает условия производства по линии его безопасности и
экологичности. Успехи в микробиологии приводят к более целевому
выбору из созданного пула ферментов самых высокоэффективных из них
(включая их цельноклеточных носителей - штаммов бактерий,
 49

предназначенных для разделения лекарственных энантиомеров в

промышленных масштабах).

1.5.6. Вспомогательные хиральные агенты для расщепления

рацемических смесей лекарств
Хиральные карбоновые кислоты. Для разделения через
диастереомерные соли рацемических ЛВ, содержащих в своей структуре
аминные группы, служат доступные и достаточно дешёвые природные
оптически активные карбоновые кислоты алифатического ряда –
например, (+)-2-гидроксипропановая кислота (молочная кислота), (-)-
фенилуксусная кислота (миндальная), (-)-2-амино-3-фенилпропановая
кислота (фенилаланин), треонин, (-)-2-гидроксибутандиовая кислота
(яблочная кислота), (+)-2,3-дигидроксибутандиовая кислота [(R,R)-(+)-
винная кислота], дибензоилвинная кислота; L-глутаминовая кислота, L-
аспарагиновая кислота, (+)-пантотенат кальций. Для этих целей
используют также кислоты алициклического ряда, например, (D)-(+)-1-
камфор-10-сульфоновая кислота и кислоты гетероциклического ряда –
(-)-пирролидин-2-карбоновая кислота (пролин), 2-пирролидон-5-
карбоновая кислота, триптофан и L-аскорбиновая кислота.

Хиральные амины. Для разделения рацемических ЛВ, включающих

в свою структуру карбоксильные группы, используют для образования
четвертичных солей оптически активные основания (амины), например,
2-аминобутан, (S)-глутамат мононатрий, лизин, (R)- и (S)-α-
метилбензиламин, (R)- и (S)-α-фенилэтиламины, α-(1-нафтил)этиламин.

Хиральные кетоны. Расщепление рацемических ЛВ, содержащих в

своей структуре аминные группы проводят также через образование
диастереомерных иминов, которые получают взаимодействием этих
ХЛВ с легко доступными природными и синтетическими хиральными
кетонами. Полученные смеси иминных диастереомеров разделяют
перегонкой, кристаллизацией или хроматографическими методами на
индивидуальные диастереомеры, которые затем подвергают гидролизу,
регенерируя таким образом чистый энантиомер хирального ЛВ.

Хиральные спирты. Довольно широкое применение для

расщепления рацемических ЛВ, содержащих спиртовые или
карбоксильные группы, нашёл метод их разделения через образование
промежуточных диастереомерных сложных эфиров. В качестве
вспомогательных хиральных агентов при этом используются карбоновые
кислоты, указанные выше, или дешёвые природные или синтетические
хиральные спирты, например, (+)- D-глюкоза.
50

Природные хиральные терпены. Легко доступными природными и

синтетическими хиральными кетонами терпенового ряда являются (-)-
ментон, (+)-пулегон, (S)-(-)-карвон и (R)-(+)-карвон, а также (+)-1,7,7-
триметилбицикло[2.2.1]-2-он (камфора), туйон и фенхон. Дешёвые
природные или синтетические хиральные спирты, например, (-)-2-
гидрокси-1-изопропил-4-метилциклогексан (ментол) и альфа-терпинеол
также нашли широкое применение в качестве вспомогательных
хиральных агентов. Хиральные терпены, не имеющие
реакционноспособных функциональных групп, также применяют для
расщепления рацематов на энантиомеры. Среди них доступными и
достаточно дешёвыми являются (+)-3-карен, (+)-лимонен, (-)-α-пинен,
1,4- и 1,8-цинеолы.

Хиральные алкалоиды. Растительные алкалоиды были одними из

первых оптически активных соединений, которые стали широко
использоваться для расщепления хиральных ЛВ. Алкалоиды обладают
основностью благодаря наличию в их структуре аминных группировок.
Кроме того они могут содержать и гидроксильные, формильные,
кетонные и карбоксильные группы. Достаточно доступными и
недорогими алкалоидами являются (-)-бруцин, (-)-хинин, (+)-хинидин,
цинхонин, (-)-стрихнин, (-)-морфин, (-)-эфедрин.

Биохимия возникновения природных хиральных веществ и их

выделение из растений. Многие промышленно важные хиральные
терпены, аминокислоты, алкалоиды и другие вещества имеют
растительное происхождение. Они образуются в растениях из углеводов,
которые в свою очередь являются продуктами фотосинтеза –
конденсации углекислого газа с водой:

Этот сложный фотохимический и биохимический процесс в зелёных

растениях сопровождается поглощением энергии солнечного света,
 51

которая преобразуется в энергию химических связей образующихся на

первом этапе свободного кислорода и моносахара. Моносахара на
последующих этапах биосинтеза превращаются в целлюлозу, крахмал,
лигнин, жирные спирты, кислоты и их эфиры, жиры, аминокислоты,
белки, витамины, эфирные масла, терпены, алкалоиды и другие
вещества.

В ферментативных синтезах хиральных терпенов важную роль

играет кофермент А (СоА, 1) - производное аденозинтрифосфорной
кислоты. (Буква А означает, что он переносит ацильные группы).
Кофермент А состоит из аденина, связанного β-N-гликозидной связью с
3-фосфо-D-рибозой. Остаток рибозы содержит при С-5 пирофосфатную
группу, связанную через пантотеновую кислоту с меркаптоэтиламином,
участвующим в образовании тиоэфирной связи с ацильными остатками
кислот. При метаболизме высших жирных кислот (2) кофермент (1)
отщепляет двухуглеродные фрагменты в виде ацетильных групп.

Образующиеся две молекулы S-ацетилкофермента А (3)

конденсируются до четырёхуглеродного производного – ацетоацетата
(4). Затем к кетонной группе тиоэфира (4) присоединяется ещё одна
молекула (3) и образуется монотиоэфир дикарбоновой кислоты (5). Его
последующий ферментативный гидролиз сопровождается отщеплением
одной молекулы кофермента и восстановлением остатка дикарбоновой
кислоты до свободной шестиуглеродной 3,5-дигидрокси-3-
метилпентановой (мевалоновой) кислоты (6). Дальнейший каскад
биохимических превращений этой важнейшей для синтеза всех
терпеноидов кислоты (дифосфорилирование с помощью
аденозинтрифосфата, декарбоксилирование, дегидратация и
изомеризация) приводят последовательно к эфиру (7), а далее к эфирам
ненасыщенных пятиуглеродных спиртов (8,9).
52

Содимеризация двух последних спиртов, сопровождаемая

гидролитическим отщеплением пирофосфатных групп, даёт сначала
геранилпирофосфат (10), а затем душистый монотерпен гераниол (11).
Аналогичным образом синтезируется цис-нерол (12). Циклизация
спиртов (11, 12) и их фосфатов приводит к моноциклическим
терпеноидам (лимонен 13).

Дальнейшее присоединение изопентенильных фосфатов (8) к

геранилпирофосфату (10) обеспечивает биосинтез сесквитерпена
фарнезола (14) и других душистых сесквитерпенов и дитерпенов.

Хиральные бициклические монотерпеноидные системы типа карана

(15), пинана (16), камфана (17), изоборнилана (18) образуются в
растениях из лимонена (13).
 53

Сначала этот биогенетический предшественник указанных систем

протонируется по пропенильному фрагменту и возникают третичные
карбониевые катионы типа (19). Далее следуют их внутримолекулярные
взаимодействия с различными нуклеофильными атомами углерода
(атаки а-с), которые приводят к хиральным бициклическим производным
(20-23).

Промышленное выделение хиральных алкалоидов. Рассмотрим

алгоритм выделения и очистки оптически активных алкалоидов из
дикорастущих и культивируемых видов растений. Первоначально
тщательно измельчённую и высушенную растительную массу,
содержащую от 0.3% и выше целевого алкалоида (при меньшем
содержании выделение становится не выгодным с точки зрения
экономической), подвергают экстракции целевого вещества. При этом
чаще всего в качестве растворителей-экстрагентов применяют дихлор- и
трихлорпроизводные метана, этана и этилена, диэтиловый эфир, этил- и
бутилацетаты, бензол и некоторые другие растворители, которые
образуют третью фазу с водной суспензией исходной растительной
массы. Если алкалоиды находятся в растениях в виде четвертичных
солей (в основном в виде гидрохлоридов), то перед операцией
экстракции растительную массу обрабатывают щелочами. Для этого
используют обычно 1-5%-ные растворы гидроксидов натрия или калия,
аммония и кальция или соды при рН более восьми. После проведения
экстракции полученную трёхфазную систему подвергают операциям
отстаивания, фильтрования и центрифугирования с целью отделения
твёрдой фазы и водной фазы от органического растворителя,
54

содержащего растворённый алкалоид (экстракт). Затем экстракт,

который содержит кроме целевого алкалоида ещё и ряд примесных
веществ – белки, лигнины, хлорофиллы и целлюлозу, - обрабатывают
слабым раствором неорганических кислот (соляной, серной или
фосфорной). Цель этой операции заключается в переводе
образовавшихся водорастворимых четвертичных солей алкалоида из
органической фазы в водную. Указанные примеси, не обладая
выраженной основностью, остаются в органическом растворителе, и
после отстаивания (декантации) удаляются вместе с ним. Таким образом,
выделение и очистка алкалоида осуществляется методом «обратной
экстракции». Полученный водный раствор солей алкалоида
обрабатывают раствором щёлочи и экстрагируют алкалоид в виде
свободного основания органическим экстрагентом. От нового экстракта
отгоняют растворитель под вакуумом (обычно температура перегонки не
должна превышать 40-60оС) и получают в остатке алкалоид. В случае
большой чувствительности алкалоида к нагреванию его можно высадить,
пропусканием газообразного хлористого водорода через слой экстракта.
При этом образуется соль алкалоида, малорастворимая в органическом
растворителе. В обоих случаях получают так называемый «алкалоид-
сырец», требующий дополнительной очистки, для того, чтобы
соответствовать требованиям, предъявляемым к оптически активным
индивидуальным энантиомерам.

1.5.7. О предбиологическом возникновении монохиральных веществ

Теория статистической химии. Учёных давно интересовали пути
возникновения на ранней Земле хиральных и монохиральных молекул
белковых (L)-альфа-аминокислот и (D)-сахаров. Для объяснения
процессов постепенного обогащения абиотически возникающих смесей
хиральных молекул вещества каким-либо одним уникальным
оптическим антиподом (т.е., возникновением гомохиральности) были
предложены различные гипотезы. Так, в соответствии с теорией
статистической химии в случае синтеза малого числа молекул
статистические флуктуации (отклонения от рацемического соотношении
1:1) могут быть значительны. Этого достаточно, чтобы образовался в
большем количестве либо левовращающий либо правовращающий
энантиомер, даже малое преобладание которого в реакционной смеси
могло оказывать существенное влияние на дальнейшее обогащение
монохиральным веществом при его участии в абиотических синтезах.
Действительно, при гипотетическом синтезе лишь одной молекулы
образуется только один энантиомер (абсолютная монохиральность). А в
близком к обычному синтезу нескольких миллионов молекул
преобладание одного из энантиомеров, как показали расчеты, составляет
0.02 %. Статистическая теория не объясняет, однако, почему в основном
 55

именно L-(S)-аминокислоты хозяйничают в живых клетках. Эта загадка

проясняется физикой, которая указывает на существование отклонения
от принципа сохранения четности на ядерном уровне. Подобная
концепция утверждает, что наличие хиральности атомных ядер и
возможность отклонений от принципа сохранения четности на ядерном
уровне лежат в основе заметной разности в термодинамической
устойчивости молекулярных энантиомеров. По расчетам оказалось, что
энантиомеры аминокислот с D-(R)-конфигурацией менее устойчивы
(хотя и в очень малой степени), чем их L(S)-антиподы. Расчеты и
эксперименты показали также, что при взаимодействии оптически
нечистых (смешанных) энантиомерных молекул (но не рацематов)
между собой (например, образование дипептидов, олиго- и
полипептидов) оптическая чистота (гомохиральность) продуктов
несколько увеличивается.

Теория влияния магнитного поля. В 2000 г. в экспериментах с

рацематами малостабильных к воздействию фотонов комплексных
соединений было установлено, что при их освещении лазерным светом в
условиях мощного магнитного поля R-энантиомеры быстрее
разрушались, чем их антиподы. В результате из рацемата ученые
получили растворы гомохиральных S-энантиомеров. Подобное явление
магнитного дихроизма (энантиоселективного поглощения света в
магнитном поле) стало известно несколько десятков лет назад (сама
гипотеза о влиянии магнитного поля на расщепление энантиомеров
впервые высказана около 150 лет назад). Таким образом, лишь опыты
последних лет впервые надежно подтвердили возможность
абиотического перехода от рацематов альфа-аминокислот к их смесям,
обогащённым L-энантиомерами.

Теория самопроизвольной кристаллизации. Опубликованы данные

многочисленных опытов разделения рацемических смесей на отдельные
энантиомеры самопроизвольной кристаллизацией как в герметичных
сосудах, так и в открытых. В последнем случае под действием пылевых
частиц, попадавших в растворы из атмосферного воздуха («затравка»),
кристаллизовались либо (+)- либо (-)-энантиомеры. Попадание
хиральных кристаллов кварца в рацемический раствор могло привести к
расщеплению рацемата на энантиомеры их избирательной
кристаллизацией в лагунах, озерах и морях протоземли. В природе
найдены R- и S-формы кварца, поэтому благодаря их ионным или
дипольным, а также ван-дер-ваальсовым взаимодействиям с
расщепляемыми субстратами, могла возникнуть первичная асимметрия
(гомохиральность) отдельных органических молекул.

Теория супрамолекулярных комплексов-аддуктов. Еще одним

путем расщепления рацематов могло оказаться образование
56

супрамолекулярных комплексов – кристаллических аддуктов или

соединений включения того или иного энантиомера в макрорешетку,
возникающую за счет водородных связей из молекул воды или мочевины
(потенциальная абиотическая молекула). При нагревании полученной
смеси аддуктов они легко распадаются на составные части. После
отделения этого кристаллического аддукта и разрушения его
кристаллической решетки высвобождается чистый энантиомер,
например, (R)-X. Оставшийся раствор будет несколько обогащен другим
энантиомером. Таким образом, рассмотренный путь может считаться
вполне приемлемым естественным путем самопроизвольного
расщепления рацематов на ранней земле.

Теория асимметрического синтеза. Возникновению органических

оптически активных веществ возможно способствовал их синтез на
поверхности хиральных кристаллов SiO2. Естественно для этого
необходимо, чтобы на протоземле появился оптически активный кварц,
который затем мог бы служить катализатором асимметрического
синтеза, а также хиральным избирательным адсорбентом.

Гипотеза детонационных центров. Интересна гипотеза,

основанная на данных теории детонации. Известно, что при
взрывообразной детонации (удар молнии, взрывы метеоритов в
атмосфере Земли или при их столкновении с ней) из центров реакций,
идущих за фронтом взрывной волны, вблизи нижнего и верхнего
пределов детонации остаётся всего один-два центра. Эти детонационные
центры перемещаются по спирали, делая 30-50 тысяч оборотов в
секунду. Поскольку спирали могут быть хирально закручены, не
исключено, что подобная спиновая детонация может лежать в основе
генерирования оптической активности у возникающих при этом
абиогенно аминокислот и сахаров или кристаллов кварца.

Гипотеза поляризованного радиоактивного β-распада. При β-

распаде некоторых радиоактивных элементов испускаются «продольно-
поляризованные» электроны, имеющие хиральность левой руки. По мере
замедления скорости движения эти хиральные электроны излучают γ-
фотоны, которые оказываются циркулярно-поляризованными. Считают,
что подобный поляризованный β-распад мог индуцировать
асимметрический органический синтез и участвовать в возникновении
молекул с уникальной хиральностью – L-аминокислот, L-пептидов и D-
сахаров на примитивной Земле.

Теория циркулярно-поляризованного света. В природе существует

циркулярно-поляризованный свет (ЦПС), который получается в
результате отражения обычного света от гладкой поверхности совокупно
с действием магнитного поля Земли. Например, лунный или солнечный
свет, отраженный от поверхности моря, имеет ЦПС–компоненту,
 57

которая может, в принципе, как физический асимметрический агент

способствовать абсолютному асимметрическому фотосинтезу, т.е.
возникновению оптически активного химического продукта.
Установлено, что при восходе солнца утренний свет имеет левую
(вращение против часовой стрелки его электрического вектора)
циркулярную поляризацию (-0,1%), а после полудня знак вращения
(хиральность света) меняется на противоположный (+0,1%).

Энергетика и исходные компоненты предбиологического синтеза

биологически важных органических веществ. Для протекания
абиотических синтезов рацемических смесей биологически важных
молекул (например, аминокислот) в условиях примитивной Земли могла
использоваться энергия следующих видов (в скобках ее количество,
получаемое из естественных источников): 1) ультрафиолетовая (с длиной
волны λ меньше 250 нм) солнечная радиация (0,76 дж/с·м2); 2)
электрические разряды грозовых молний (5,2·10-3 дж/с·м2); 3)
радиоактивное ионизирующее излучение приповерхностных (до 1
километра глубиной) слоев земной коры (1,1·10-3 дж/с·м2) (подсчитано,
что особенно большое количество этой энергии выделилось при распаде
изотопа калия 40К); 4) вулканическое тепло (1,7·10-4 дж/с·м2); 5)
космические лучи (2·10-6 дж/с·м2); 6) ударные волны, возникающие, в
частности, при падении метеоритов на планету. В настоящее время
общепризнано, что первичная атмосфера Земли была восстановительной
и главным ее компонентом, вероятно, были метан, аммиак, вода и
водород. В первом эксперименте по моделированию предбиологической
эволюции, выполненном в 1953 г., смесь этих газов была подвергнута в
течение нескольких дней действию электрических разрядов. Среди
множества образовавшихся при этом продуктов были обнаружены
формальдегид и ацетальдегид, муравьиная, уксусная, янтарная,
молочная, яблочная и фумаровая кислоты, цианистый водород, мочевина
и рацематы десяти α-аминокислот. Последующими многочисленными
экспериментами было установлено, что изменение состава
первоначальной смеси в сторону придания ей более окислительного
характера (имитация состава газов, извергаемых вулканами; эти газы
содержат в преобладающем количестве СО2, СО, СН4, Н2 и N2), а также
использование других источников энергии (облучение
ультрафиолетовым светом, бомбардировка высокоскоростными α-
частицами или электронами) не вносит принципиальных изменений в
результат первого принципиального эксперимента. Воспроизведение
этих опытов с привлечением современных методов анализа дало
возможность зафиксировать образование практически всех «белковых»
α-аминокислот, более двух десятков их производных, а также β- и γ-
аминокислот.
58

В заключении следует сказать, что не исключается полностью

возможность того, что уникальная монохиральность на уровне
аминокислот и сахаров возникла биологическим путем. В этом случае в
результате жизнедеятельности произошел отбор из рацематов
соответствующих молекул благодаря большей скорости примитивного
метаболизма D-аминокислот и L-сахаров по сравнению с их антиподами
на ранней стадии молекулярной эволюции. В этой связи следует
отметить, что во многих земных микроорганизмах содержится
значительная доля аминокислот D-ряда. Однако, до сих пор во всех
известных абиотических синтезах хиральных веществ и анализах смесей
хиральных органических веществ внеземного происхождения пока были
обнаружены биологически важные соединения только в виде рацематов.
Пэтому положительные результаты анализов на присутствие
индивидуальных оптически активных молекул в материалах других
планет будут однозначно свидетельствовать об объективном
подтверждении с помощью этого «зонда или теста Пастера»
возможности существования на этом космическом объекте внеземной
биологической жизни.
 59

ГЛАВА 2.
СТЕРЕОХИМИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
АЛИФАТИЧЕСКОГО
РЯДА

2.1. Рацемический и монохиральный сарколизин - противораковое

средство с бис(2-хлорэтил)аминным фармакофором
Раковые болезни (их насчитывают более 200 видов) по смертности
занимают в настоящее время второе место после сердечно-сосудистых
заболеваний. Полагают, что в России каждый год раком заболевают 10
млн человек, из которых 5,5 млн с летальным исходом (во всём мире в
2008 г. умерло от рака около 169 млн. человек). Рынок противораковых
ЛВ, как мы знаем, насчитывает более 60 препаратов, из которых 15
применяют наиболее широко, причем их продажа в 2008 г. оценивалась в
55 млрд. долларов. Ранняя терапия рака базировалась на алкилирующих
агентах (цитостатиках), первыми из которых являлись азотистый иприт
(1) (с 1946 г.) и аналогичные ему вещества (2-4), которые содержат
бис(2-хлорэтил)аминный фрагмент, связанный с алифатической,
ароматической или гетероароматической основой.

Открытие группы азотистых ипритов (1-4) состоялось благодаря

случайному наблюдению того, что сам иприт – бис(2-хлорэтил)сульфид
60

(5), который использовался в качестве боевого отравляющего вещества

кожно-нарывного действия в 1-ю мировую войну у города Ипр, оказывал
в малых концентрациях ингибирующее действие на размножение и рост
человеческих клеток (в больших концентрациях он является
мутагеном!). Предполагают, что эти агенты алкилируют гуаниновое
основание ДНК опухолевой клетки по имидазольной части, приводя к
отщеплению сахарофосфата (или к необратимому сшиванию цепей
ДНК), останавливая таким образом размножение раковых клеток.

Общий метод получения бис(2-хлорэтил)аминов (1-4) заключается в

исчерпывающем алкилировании первичных аминов (6) 2-хлорэтанолом
(7) или оксираном (8) с последующим нуклеофильным замещением OH-
групп в образующихся диэтаноламинах (9) на атомы хлора действием
тионилхлорида:

Все рассмотренные N-алкилирующие агенты содержат аналогичный

бис(2-хлорэтил)аминный фрагмент, при отсутствии или модификации
которого противораковые свойства не проявляются. Подобную активную
группировку назвали фармакофорной. Препараты (2 и 3) содержат
стереогенные центры.

При синтезе сарколизина (3) используют анилин, который после

исчерпывающего N-гидроксиэтилирования (соединение 10)
формилируют по методу Вильсмайера (POCl3/DMF; электрофильное
замещение в бензольное кольцо). При этом протекает и реакция
нуклеофильного замещения ОН-группы на атомы хлора и сразу
образуется альдегид (11).

Действием на него N-бензоилглицина (гиппуровой кислоты 12)

получают азлактон (13), который делактонизируют в восстановительных
условиях. Затем гидролитически при нагревании в водной кислоте
 61

снимают бензоильную защиту и получают рацемат – сарколизин (3).

D,L-2-Амино-3-[4-бис(2-хлоэтил)аминофенил]пропановую кислоту (3)
расщепляют на оптические изомеры и получают более активный (−)-(S)-
антипод (мелфалан), который легко транспортируется внутрь раковой
клетки, в отличие от (R)-изомера, и, следовательно, проявляет
наибольшую антиопухолевую активность. Сарколизин получают также
из L-(β-фенил)аланина последовательным нитрованием в бензольное
кольцо, восстановлением NO2-группы в аминогруппу, защитой α-
аминогруппы, N,N-бис(гидроксиэтил)ированием и затем замещением
группы ОН на атом хлора.

2.2. Хиральные эфирные масла в ароматерапии

2.2.1. Технология выделения хиральных масел из растительных
материалов
Всего на Земле произрастает более трёх тысяч видов
эфиромасличных растений. Из них промышленное значение имеют 200-
300 видов. Содержание масляной фракции в эфироносной части растения
– листьях, корнях, коре, древесине, цветах и семенах, колеблется в
пределах от 0,01% до 20%, причём масла обычно представляют собой
очень сложную смесь десятков и даже сотен веществ. Лишь некоторые
эфирные масла сильно обогащены главной душистой компонентой (от 50
до 90%). В целом уровень применения эфирных масел по тоннажу не
снижается, а даже продолжает расти. Это происходит благодаря
использованию этих масел не только в парфюмерии, косметике и
официальной медицине, но и в ароматерапии. В настоящее время
суммарное мировое производство эфирных масел превышает 30 тысяч
тонн в год.

Основными методами выделения ароматерапевтических эфирных

масел в промышленности являются прессование, мацерация, анфлёраж,
экстракция и перегонка с водяным паром. Извлечение душистых
веществ из пахучих частей растений (цветков, корней, травы)
контактным поглощением тёплым животным жиром (говяжьим, свиным)
или оливковым маслом было известно ещё в античные времена.
Подобный способ экстракции в парфюмерной технологии называют
мацерацией. Он заключается в прямой диффузии душистых веществ из
одной жидкой (или твёрдой) фазы в другую жидкую фазу, которая не
смешивается с первой. Значительно позднее (со средних веков)
научились поглощать летучие душистые растительные вещества их
бесконтактной абсорбцией жирами – анфлёражем. Этот приём сорбции
пахучих паров тонким слоем жира применим только для цветочных
лепестков, легко испаряющих свои душистые компоненты, например, в
случае жасмина. В данном случае душистые вещества из жидкой (или
твёрдой) фазы сначала диффундируют в газовую фазу (испаряются), а
62

затем абсорбируются другой жидкой фазой. Естественно, что

поглощённые чистым свиным или говяжьим жиром душистые вещества
необходимо затем отделить от этого жира, для чего используют их
экстракцию легколетучими экстрагентами-растворителями. Из
полученного таким образом экстракта испаряют экстрагент-растворитель
и в результате в остатке имеют чистое эфирное масло.

Наиболее распространёнными в настоящее время методами

извлечения эфирных масел являются экстракция и перегонка с паром.
Экстракционные методы обычно рекомендуют применять в тех случаях,
когда извлекаемые душистые вещества термически малостойки и не
выдерживают даже температур перегонки с водяным паром (100оС).

В современных способах экстракции масел из разнообразного

растительного сырья используют экстрагенты, которые обладают
высокой летучестью, что необходимо для их лёгкого отделения от масел
методом упаривания. В качестве экстрагентов выбирают бутан,
низкокипящие петролейные эфиры (смеси углеводородов с четырьмя-
шестью атомами углерода), низшие алифатические спирты, бензол,
толуол. Сейчас получает широкое использование низкотемпературная
экстракция сжиженным диоксидом углерода, благодаря высокой
эффективности извлечения масел.

Бóльшую часть эфирных масел выделяют из растительного сырья

методом перегонки с водяным паром. Этот способ имеет глубокие корни.
Ещё в 11-м веке Абу Али Ибн Сина (Авиценна) описал получение
лечебных эфирных масел перегонкой. Он усовершенствовал перегонку
изобретением змеевикового холодильника-конденсатора. После этого
для получения эфирного масла и душистой воды стали более широко
использовать дистилляцию. В книгах Авиценны были описаны
полученные таким образом коричное, мятное, ромашковое и укропное
эфирные масла (их назвали, естественно, по растительному источнику
происхождения). Но только с 16-го века процесс выделения
эфирных масел из растительного сырья перегонкой с паром стал
повсеместным в городских аптеках. Он стал использоваться для
получения уже не единичных, а двух-трёх десятков душистых и
лекарственных эфирных масел и в значительных масштабах. На
Балканах в 17-м веке началось производство розового масла перегонкой
с паром из лепестков розы. В настоящее время число получаемых масел
составляет несколько сотен, хотя широкое применение из них нашли
около двух сотен.

Напомним, что суть этого метода заключается в том, что наличие

горячего водяного пара над обрабатываемой паром смесью приводит к
снижению парциального давления перегоняемых душистых
компонентов, следовательно, и к уменьшению их температуры кипения
 63

при постоянном общем давлении всех паров над жидкой смесью.

Летучие с водяным паром душистые вещества переходят в паровую фазу
и образовавшаяся смесь паров поступает в холодильник. Там она
охлаждается и конденсируется в виде жидкой смеси, которая поступает в
приёмник, где разделяется на два слоя – масляный и водный, поскольку
эфирные масла малорастворимы в воде. Масло затем отделяют
декантацией, центрифугированием или экстракцией и получают
товарный продукт. Водный слой, конечно, может содержать заметное
количество растворённого масла, которое можно дополнительно извлечь
экстракцией не смешивающимся с водой растворителем или адсорбцией
активированным углем. В некоторых случаях водный слой применяют
для приготовления душистой туалетной воды.

Ниже представлена типичная блок-схема промышленного выделения

эфирных масел перегонкой с паром или экстракцией из растительного
материала.

В методе экстракции исходный материал обрабатывают бутаном

(или петролейным эфиром, жидким диоксидом углерода или другим
подходящим растворителем), в слой которого переходят растворимые
растительные компоненты. Экстракт затем отделяют и упаривают,
получая масляный остаток, называемый конкретом. Он состоит из
летучих душистых компонентов и смеси нелетучих алифатических
углеводородов и воскообразных веществ. Основное количество конкрета
обычно употребляют для производства другого типа эфирных масел,
называемого абсолю, которое получается в результате экстракции из
конкрета только пахучих компонентов (воскообразные малопахучие
вещества не растворяются в спирте). Масла абсолю (абсолютные масла)
используются главным образом для создания душистых парфюмерных
композиций.

Другим направлением переработки растительного сырья является

отгонка из них летучих душистых веществ с водяным паром. После
64

отделения водного слоя получают эфирные масла под названием отто.

Водные отстои после отделения масла отто представляют собой слабые
растворы душистых компонентов. Их часто используют для
приготовления ароматных туалетных вод, например, "розовой воды", при
нанесении которой на кожу или одежду женщины "ласково следом летит
роз дуновенье", как написал 2,5 тысячи лет назад греческий писатель
Еврипид.

В заключение этого раздела следует отметить, что химический

состав ароматерапевтичеcких эфирных масел, получаемых из одного и
того же вида растения, может значительно меняться в зависимости от
географии и погодных условий его выращивания, сроков и способов
сборки урожая, его хранения, а также методов переработки сырья.
Поэтому соблюдение строгих требований по качественному и
количественному составу эфирного масла достаточно затруднено. Тем не
менее существует определённый подход по их стандартизации,
основанный на приборном хроматографическом анализе. Эфирные масла
высокого качества для парфюмерии, медицины и ароматерапии должны
соответствовать принятому "хроматографическому профилю" по
природе компонентов, их числу и соотношению.

2.2.2. Основы ароматерапии

В 18-м и 19-м веках лечение душистыми маслами не было
популярным, и лишь к концу 19-го века интерес к нему возродился
благодаря внедрению лечебных ингаляций (вдыхания паров ароматных
трав). Новый импульс в своём становлении и развитии ароматерапия
получила во время первой Мировой войны, когда была доказана
эффективность не только дезинфицирующего действия душистых
эфирных масел лаванды и лимона, но и были обнаружены их свойства
ускорять заживление ран и ожогов. Тогда же и возник официальный
термин "ароматерапия".

С 1960-х годов ароматерапия стала широко распространяться (в

рамках методологии и практики нетрадиционной медицины) в виде
массажей и умащивания тела душистыми маслами и кремами, ингаляций
парами душистых и растительных масел, приёма ароматических ванн. С
конца 20-го века и по настоящее время наблюдается настоящий бум
интереса к душистым маслам и веществам, новые функции которых
быстро расширяются в медицине, производстве, торговле и в быту.

Современные ароматерапевты придерживаются следующего

определения ароматерапии – это методы лечения и профилактики
заболеваний душистыми эфирными маслами посредством вдыхания
(ингаляций) их паров, туманов и дыма, а также умащиванием частей тела
 65

растворами эфирных масел в подсолнечном, соевом или оливковом

маслах или водном спирте. Таким образом в курсах ароматерапии
биологически активные душистые компоненты масел вводятся в
организм через дыхательные пути и/или кожу. Напомним, что эфирным
маслом называют смесь растительных летучих веществ, которые
обладают запахом и биологической активностью и вырабатываются
растениями для различных целей, в том числе для привлечения особей
животного мира или защиты от них. Эфирные масла обычно имеют
сложный состав, включающий, главным образом, алифатические и
циклоалифатические соединения (терпены и их производные), а также
ароматические соединения. Ограниченное число эфирных масел
обогащено каким-нибудь одним компонентом, например, масло,
полученное из кожуры лимона, может содержать до 90% лимонена.

Из общего арсенала эфирных масел, насчитывающего тысячи видов,

лечебными свойствами обладают и применяются в фитотерапии и
ароматерапии около ста. Большинство из используемых в ароматерапии
масел проявляют антибактериальное, успокаивающее и стимулирующее
иммунитет действие. Для введения эфирных масел применяют
аромакурильницы или аромалампы, служащие для испарения масел, ванны
(для введения масел через кожу и дыхательные пути), ингаляторы (для
вдыхания паров и туманов масел), накожные аппликаторы, компрессы,
растирания, массажи, полоскания. (Изредка врач-ароматерапевт может
назначить и энтеральный приём ароматического масла).

Ниже приведены названия популярных эфирных масел, которые

применяют для профилактики и терапии некоторых заболеваний. Масло
мирры используют в курсах ароматерапии аллергических дерматитов,
трофических язв и облысения. Это масло проявляет также
болеутоляющее и мягкое наркотическое (без привыкания) действие.
Успокаивающими свойствами обладают масла апельсина, герани,
жасмина, розы, ромашки, эвкалипта. Эфирные масла гвоздики, лавра,
лимона и ромашки способствуют улучшению памяти. Способны
активизировать умственную деятельность масла гвоздики, герани,
мяты, полыни, сосны и эвкалипта. Лимонное масло повышает
работоспособность. Для снятия стрессов полезны ладан и масла герани,
жасмина, лаванды, розы и ромашки. От бессонницы рекомендуются
ладан и масла апельсина, можжевельника, лавра, мяты. Ещё в средние
века Авиценна приписывал розовому маслу способность обострять
мышление. В настоящее время установлено, что некоторые запахи
повышают работоспособность как физическую, так и умственную,
снимая чувство усталости. Это относится, например, к запаху лимонного
масла, вдыхание аромата которого в эксперименте снижало наполовину
число ошибочных действий у компьютерных программистов. Вдыхание
паров бергамотного масла повышает остроту зрения, особенно в
66

сумеречное время. Такие эфирные масла, как мятное, апельсиновое,

фенхелевое, входят в состав витаона – одного из бальзамов Караваева.
При нанесении витаона на слизистые оболочки носа эти масла
защищают и лечат человека от заболеваний верхних дыхательных путей,
а кроме того повышают активность иммунной системы. Многие
душистые эфирные масла обладают биологической активностью
благодаря тому, что содержат значительное количество терпеновых
углеводородов (моно-, сескви- и дитерпенов).

2.2.3. Розовое и гераниевое маслав ароматерапии. Хиральный (-)-

цитронеллол и сопутствующие ему алканолы С10
В курсах ароматерапии розовое масло занимает прочное положение.
Оно хорошо успокаивает при депрессиях, стрессах, бессоннице. Масло
розы нормализует кровообращение, работу сердца, эндокринной системы,
желудка и кишечника. Им эффективно лечат астмы, ангины, бронхит и
грипп. Кроме того, розовым маслом можно лечить лучевые ожоги и
инфекционные заболевания кожи. Считают, что оно приостанавливает
старение кожи. В древние времена в Греции лепестки розы настаивали на
оливковых маслах и такими душистыми экстрактами натирали тело.
Подобные вытяжки розового масла уже тогда служили не только для
создания благовоний, но и для целебных целей – снятия головной боли,
снижения высокого кровяного давления, смягчения кожи, её защиты от
заболеваний и для лечения (масло розы – прекрасный антисептик). С 8-го
века из Персии в соседние страны стали привозить розовую воду, которая
использовалась для омовений в целях профилактики от заболеваний и
создания ароматного “гардероба” – микроклимата вокруг человека. Эту
розовую воду персы получали кипячением цветочных лепестков розы в
воде. Полагают, что впервые чистое эфирное розовое масло получили в
10-м веке в Индии, скорее всего в виде выжимки из лепестков. В Европе (в
Болгарии) начало производства розового масла относят к 17-му веку. С
тех пор и по настоящее время там считают, что если роза – царица цветов,
то розовое масло – король ароматов. Болгарское розовое масло получают
главным образом перегонкой с водяным паром лепестков и цветов розы
видов Rosadamascene Mill (розовая казанлыкская) и Rosaalba (белая роза) с
очень низким выходом – менее 0,05% (одна капля масла из 200 грамм
лепестков). В настоящее время это самый дорогой и самый ценный для
парфюмеров сорт розового масла, который идет на изготовления очень
дорогих духов и отдушек экстра-класса. Из водных отстоев готовят
парфюмерные и туалетные воды, которые обогащены фенилэтиловым
спиртом.

Экстракцией цветков розы низшими алканами получают розовый

конкрет (после удаления растворителя). Экстракцией этого конкрета
 67

спиртом (чтобы удалить нерастворимую в спирте воскообразную часть

конкрета) получают розовое масло абсолю (выход 0,1% в расчете на
цветы), из которого готовят ценные парфюмерные композиции. Конкрет
(до 60% воскообразных веществ, 25% фенилэтанола (2) и
монотерпеноидов - 8% (-)-цитронеллола (1) и по 2-3% гераниола (3) и
нерола (4) расходуется для получения душистых настоев и
косметических отдушек. Абсолю на 65% состоит из ароматического
спирта (2), на 22% – из (-)-цитронеллола (1), на 8% – из гераниола (3) и
на 4% – из нерола (4), соответственно. Гидродистилляцией ещё одного
эфироноса – крымской красной розы (Rosagallica L.) производят
крымское розовое масло, содержащее до 70% фенилэтанола, 6%
цитронеллола и 12% суммы гераниола с неролом.

В болгарское розовое масло, полученное перегонкой с паром, входят

более 200 компонентов, но основными составляющими являются
соединения (1-4). Их соотношение зависит от зрелости цветков,
климатических условий, от метода выделения масла.

В формирования запаха розы участвуют также минорные

компоненты (5-9). Их содержание колеблется от 0,1 до 0,5%, но они
имеют низкие пороги обоняния, и даже при исчезающе малых
концентрациях их запах легко улавливается носом парфюмера.
68

3,7-Диметилокт-6-ен-1-ол или (-)-цитронеллол (1), обладая запахом

розы, проявляет антимикробное действие. Угол вращения
плоскополяризованного света (-)-цитронеллола [α]D = от -2 до -4.6о.
Запах (-)-цитронеллола нежнее запаха его (+)-оптического антипода.
(-)-Цитронеллол (1), присутствует также в винограде и участвует в
создании соответствующих ароматов в мускатных винах и рислинге. При
старении виноградных вин содержание монотерпеновых спиртов может
понижаться за счёт гидратации двойной связи, главным образом, в
терминальном пропилиденовом фрагменте. Например, цитронеллол (1)
превращается в гидроксицитронеллол (10) в результате протонного
катализа природными органическими кислотами.

В крупных промышленных масштабах цитронеллол (1) получают

селективным гидрированием стереоизомеров гераниола (3) или его
смеси с неролом (4).

В другом способе синтеза используют в качестве сырья (+)-цис-

пинан (11). Его пиролизуют при 400-450оС до (+)-3,7-диметилокта-1,6-
диена (дигидромирцена, 12), который затем обрабатывают H-Al(i-Bu)2.
Образовавшийся алюминат (13) окисляют воздухом до оксида (15) (через
промежуточный пероксид 14), который далее гидролизуют серной
кислотой:
 69

Присоединение гидроалкилалюминия только по концевой винильной

группе и внедрение кислорода по связи C-Al находится под
стереоконтролем стерически объёмных изобутильных групп.

Частично (-)-цитронеллол выделяют из гераниевого масла, которое

вырабатывают из целых растений рода Pelargonium, перегоняя
свежескошенную зелёную массу с водяным паром. Это недорогое масло
обладает запахом розы и герани с мятными тонами. Его широко
применяют в качестве отдушки для мыл и косметических продуктов.
Главными компонентами этого масла являются (–)-цитронеллол (до
50%), гераниол (до 25%) и третичный спирт диенового ряда (-)-линалоол
(5; до 13%), а остальное приходится на 120 других веществ, в основном,
терпеноидного строения.

Гераниевое масло в рамках ароматерапии защищает от простудных

заболеваний или способствует их смягчению. Кроме того, оно повышает
умственную активность, снимает напряжение нервной этиологии,
стимулирует иммунную систему и процессы обновления клеток, что
важно для заживления ран, ожогов, обморожений и язв. Известно его
противодиабетическое и антигастритное действие. В космецевтике
масло герани используют для борьбы с целлюлитами,
бактериальными и грибковыми поражениями кожи, для заживления
кожных ран и трещин. Его рекомендуют при уходе за жирной кожей.
Оно уменьшает шелушение кожи и образование перхоти, а также
улучшает кровообращение в кожных покровах и упругость кожи.

2.2.4. Эфирные масла линалоольного хемотипа из базилика и кориандра.

Третичные диенолы С10. (-)-Линалоол
Целый ряд душистых эфирных масел, которые используются в
ароматерапии, содержат линалоол (1) в качестве главного (по
процентному содержанию) пахучего компонента. Линалоол и его ацетат
обладают запахом ландыша. Считают, что вдыхание аромата ландыша
повышает эффективность сдачи зачётов и экзаменов. Масло из
благородного базилика ("травы долгожителей"; угол вращения
плоскополяризованного света масла [α]D = от -7 до -14о) – растения вида
Ocimum basilicum L. европейской зоны выращивания, - на 46-84%
состоит из (–)-линалоола (1). Этот линалоольный хемотип масла с
ландышевым запахом с гвоздичным оттенком даёт в ароматерапии
положительный эффект при несварении желудка, пищевом отравлении,
бессоннице, депрессиях. Оно возбуждает аппетит и оказывается
полезным при лечении гастритов. Известно его обезболивающее
действие при артритах, подагре и ревматизме, а также при ушибах и
судорогах мышц. Масло базилика помогает также при простудах,
гриппе, воспалении лёгких и ряда других заболеваний.
70

Эфирное кориандровое масло (из семян Coriandrum sativum L.)

содержит до 78% (+)-линалоола, а также до 25% его ацетата, до 3%
гераниола, до 5% лимонена и до 20% других монотерпеновых
углеводородов. Из него выделяют (+)-линалоол в чистом виде.
Сожжением семян кориандра курили фимиам в религиозных храмах
Древнего Египта и Греции. Само масло впервые начали получать с 16-го
века в качестве лекарственного средства, а для использования в духах – с
19-го века. Сейчас применяют это масло, имеющее "характерный
приятный запах", в парфюмерных составах, мылах и косметических
изделиях. В курсах ароматерапии кориандровое масло снимает
ревматические боли, усталость, напряжение. Оно улучшает память,
оказывает успокаивающее действие. Его используют как антисептик при
простудах, гриппе, бронхиальных и лёгочных заболеваниях. Масло
кориандра нормализует пищеварение, снимает метеоризм, спазмы
желудка. Оно показано при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки.
Кроме того, это масло эффективно при лечении и заживлении ран.

Бразильский сорт масла розового дерева (Aniba roseodora V.

Amazonia D.) содержит до 85% линалоола. Масло выделяют из
древесных стружек перегонкой с водяным паром с выходом около 1,5%.
Угол вращения плоскополяризованного света этого масла [α]D = от -4 до
+5о. Оно имеет приятный цветочно-древесный аромат и в курсах
ароматерапии рекомендуется как транквилизатор, тонизирующее
средство, антидепрессант. Оно также хорошо снимает кашель при астме
и болевые ощущения в голове.

3,7-Диметилокта-1,6-диен-3-ол (линалоол 1) производят в количестве

более семи тысяч тонн в год, что связано с большими потребностями в
нём для его промышленного применения в качестве исходного сырья в
синтезе витаминов А, Е и К.

Разработаны несколько способов получения линалоола. Один из них

основан на нуклеофильном присоединении ацетилена к ацетону по
реакции Фаворского (в присутствии натрия или гидроксида калия в
жидком аммиаке). Реакция приводит к 2-метил-1-бутин-3-олу (2). Этот
третичный ацетиленовый спирт селективно гидрируют до
соответствующего бутенола (3), который затем ацилируют дикетеном до
эфира (4):
 71

Последний термически декарбоксилируют, что сопровождается

сигматропной перегруппировкой ацетонильного фрагмента (мигрирует к
винильной группе) и образованием восьмиуглеродного кетона (5). Далее
осуществляют реакцию, аналогичную первой стадии, которая позволяет
нарастить углеродный остов ещё на два атома углерода. Образовавшийся
при этом третичный спирт ацетиленового ряда (6), называемый
дегидролиналоолом, селективно гидрируют до линалоола (1) на
палладии, нанесённом на CaCO3 и модифицированном добавками свинца
(катализатор Линдлара).

По другому промышленному способу линалоол получают исходя из

α-пинена (7) – гидрированием до бицикла (8) и окислением последнего
воздухом в присутствии нафтеновых кислот до гидропероксида (9). Его
затем восстанавливают до спирта (10), который далее подвергают
термическому расщеплению:

В основе третьего (главного) метода лежит переработка 6,6-

диметил-2-метиленбицикло[3.1.1.]гептана (β-пинена, 11). Это
соединение образуется с хорошим выходом при сульфатной варке
древесной щепы в производстве целлюлозы и бумаги. Смесь пиненов,
содержащуюся в сульфатном скипидаре, подвергают ректификации и
выделяют индивидуальные α- и β-пинены. Под воздействием высокой
температуры от 400 до 700°С β-пинен дециклизуется в 7-метил-3-
метиленокта-1,6-диен (мирцен, 12). При гидрохлорировании сухим НСl в
присутствии CuCl мирцен превращается в смесь аллилхлоридов (13-15).
Следует подчеркнуть, что в отсутствии катализа полухлористой меди
присоединение НСl происходит по пропенилиденовому фрагменту, что
72

указывает на координирующую (темплатную) роль соли меди (I) в

комплексе (А) по сопряженному диеновому фрагменту:

H Cl
Cu
CH2 CH2 HC Cl
2
1
CH2
3
7 Me
4 6
400-700 oC CH2 Cu/HCl
5
Me
(11) -пинен Me Me Me Me
(12) мирцен (А)

Me Me
Me Cl
CH2Cl
+ +
CH2 CH2Cl

Me Me Me Me Me Me
(13) линалил- (14) нерил- (15) геранил-

хлориды
AcOH, NEt3
- N+HEt3Cl-

Me Me
Me OAc
CH2OAc
+
CH2 CH2OAc

Me Me Me Me Me Me
(16) (17) (18)
+ H+, H2O,
- AcOH,

Me Me Me
Me OH
CH2OH

CH2 CH2OH H2/Ni CH2OH

80oC, H2SO4/Na2Cr2O7 NaOH

Me Me Me Me Me Me Me Me

(1) линалоол (20) нерол (19) гераниол (21) цитронеллол

Аллилхлориды (13-15) легко изомеризуются друг в друга и их

соотношение в реакционной смеси может в значительной степени
изменяться. Нуклеофильное замещение атома хлора на ацетильную
группу в зависимости от условий его проведения приводит либо к
линалилацетату (16) (в среде АсОН и в присутствии триэтиламина как
акцептора НСl; SN1-замещение), либо к смеси нерил- и
 73

геранилацетатов (17 и 18, соответственно; сухой AcONa и

каталитические количества триэтиламина или уротропина; SN2-
замещение). Последующим гидролизом эфиров (16-18) получают
свободные спирты (19), (1) и (20). Линалоол (1) может быть
изомеризован в смесь нерола (20) и гераниола (19) при нагревании над
ванадиевым катализатором. Транс-изомер (19) легко изомеризуется в цис-
изомер (20) под действием щелочи. Смеси нерола с гераниолом
разделяют на индивидуальные изомеры тонкой фракционной
дистилляцией или обработкой хлоридом кальция, причем нерол (также
служит отдушкой с запахом розы) остается в растворе, а комплекс
гераниола с СаСl2 выпадает в осадок. Селективное гидрирование на
никелевом катализаторе смеси нерола и гераниола позволяет получать с
хорошим выходом цитронеллол (21).

Из корки плодов цитрусовых деревьев вида Cytrusbergamia R.

выделяют холодным прессованием бергамотное масло парфюмерно-
косметического и ароматерапевтического назначения (лечение ран,
воспалений кожи, состояний депрессий). В масле содержится более 170
веществ. Его основу составляют линалоол (1) (до 15%) и его ацетат (16)
(до 49%), а также циклические терпены - лимонен (22), γ-терпинен (23) и
β-пинен (11). Известно, что значительная часть парфюмерных рецептур
содержит бергамотное масло, которое сообщает запаху духов, одеколонов,
парфюмерных вод и лосьонов свежий цитрусовый тон.

2.2.5. Хиральные эфирные масла цитронеллалевого хемотипа. Алкенали.

Цитронеллаль
Селективным восстановлением стереоизомеров цитраля (1) (3,7-
диметил-6-октеналя) получают очень важный для парфюмерной,
косметической и пищевой промышленности душистый альдегид с
разветвлённой углеродной цепью – рацемический цитронеллаль (2),
обладающий лимонным запахом. Его же можно также синтезировать
окислением гидроксиметильной группы цитронеллола (3) до
альдегидной с помощью хлорхромата пиридиния в хлористом метилене
в мягких условиях. В альтернативном методе окислительное
74

дегидрирование проводят в паровой фазе кислородом при нагревании в

присутствии меди:

Асимметрический синтез монохирального (R)-цитронеллаля (2), как

промежуточного продукта в синтезе (–)-ментола из мирцена, с
использованием современных хиральных катализаторных комплексов на
основе родия, рассмотрен ниже (в разделе 3.4).

Цитронеллаль (2) содержится в эвкалиптовом (до 85%; получают

перегонкой с паром из листьев), лимонном и других эфирных маслах. ,
Из них его выделяют в виде бисульфитного производного. Углы
вращения плоскополяризованного света [α]D его (-)- и (+)-энантиомеров
составляют -13о и + 13о, соответственно. В масле так называемого
лимонного эвкалипта (Eucalyptus citrioda H.) основным компонентом (до
89%) является цитронеллаль (2), а вторым по массе – цитронеллол (3).
Это масло обладает свежим лимонным запахом с бальзамическим
оттенком. Угол вращения плоскополяризованного света [α]D этого масла
колеблется от -1 до + 3о в зависимости от условий выделения и очистки
(метод выделения, температура и длительность очистки влияют на
возможность рацемизации).

Невысокая цена цитронеллового масла, содержащего в качестве

основного компонента (-)-цитронеллаль (до 45%), а также цитронеллол
(до15%), гераниол и геранилацетат (в сумме до 33%) позволяет его
применять в виде отдушек для мыла и синтетических моющих, чистящих
и других средств бытовой химии. Из этого масла выделяют чистые
цитронеллаль и гераниол. Само масло выделяют из травы Cymbopogon
winterianus J. Или Andropogonnardus R., культивируемых на Тайване, во
Вьетнаме, Шри-Ланке и других странах Южной Азии. Выход масла при
перегонке с паром достигает 1.0%. Его угол вращения
плоскополяризованного света [α]D колеблется от -5 до 22о.
Ароматерапевтическое применение цитронеллолового масла освежает,
повышает тонус и оказывает стимулирующее действие. Оно показано
для залечивания ран, а также при нарывах и экземах.
 75

2.2.6. Эфирные масла линалилалканоатного хемотипа в ароматерапии.

Хиральный линалилацетат
В группе хиральных душистых эфиров (1-4) самым интересным
является линалилацетат (2). Он наряду с (-)-линалоолом входит в состав
ряда эфирных масел линалилалканоатного хемотипа в качестве главного
компонента.

Ацетат (2) (углы вращения плоскополяризованного света [α]D его (-)-

и (+)-энантиомеров составляют -5.5о и +6.8о, соответственно) придаёт
пищевым продуктам запахи фруктов и кориандра. Мускатно-шалфейное
масло содержит до 73% (-)-линалилацетата. Это масло получают
перегонкой с паром соцветий травы Salva sclarea L. и используют в
парфюмерии и ароматерапии. Оно понижает кровяное давление, снимает
нервное напряжение, предупреждает выпадение волос. Масло имеет
характерный приятный запах благодаря (-)-линалилацетату и (-)-
линалоолу (до 17%), а амбровую ноту ему придают следовые количества
амброксида (5). Угол вращения плоскополяризованного света [α]D
мускатно-шалфейного масла колеблется от -5 до -20о.

В анисовом петигреневом масле содержание (-)-линалилацетата

доходит до 62%. Это масло получают перегонкой с паром из листьев и
веток горького померанца (Citrus aurantium L. amara). Основным
поставщиком этого масла является Парагвай. Масло имеет сильный
ландышевый запах. Оно состоит из огромного числа компонентов (более
400). Его запах в основном формируют (-)-линалоол (до 34%) и его (-)-
ацетат, а также гераниол с неролом и их ацетаты, на которые суммарно
приходится до 10% массы. Петигреневое масло проявляет благоприятное
действие при бессоннице и депрессивных состояниях и его широко
используют в ароматерапевтических целях.
76

В лавандовом масле (–)-линалоола содержится до 38%, а его ацетата

– до 48% (остальные приходятся на триста сопутствующих
компонентов). Угол вращения плоскополяризованного света [α]D этого
масла колеблется от -3 до -12о. Его выделяют с выходом до 1%
перегонкой с паром из цветков Lavandula vera в аппаратах непрерывного
действия. Ароматерапевтические свойства масла проявляются в
способности снижать кровяное давление, заживлять раны, исцелять
гастриты и дерматиты, снимать стрессы. Его благовонное и лечебное
действие известно в странах Средиземноморья более 2.5 тысяч лет.

По химическому составу к лавандовому маслу примыкает

лавандиновое, которое получают в количестве, превышающем одну
тысячу тонн в год, перегонкой с паром соцветий гибрида Lavandula
hybrida R. В этой разновидности масла, содержащего по 30%
левовращающих линалоола и его ацетата, появляется ещё (+)-камфора
(до 12%) и 1,8-цинеол (6). Лавандиновое масло с углом вращения
плоскополяризованного света [α]D от -1 до -7о добавляют в качестве
отдушки в туалетное мыло, косметику, синтетические моющие средства
и изделия бытовой химии. В курсах ароматерапии лавандиновое масло
нормализует сердечную деятельность, оказывает антисептическое
действие при бронхите, воспалениях уха, горла и носа, при астме.
Утоляет ревматические, мышечные и зубные боли. Стимулирует
иммунную защиту.

2.3. Хиральные гиполипидемические статины - производные

высших насыщенных алифатических гидроксикарбоновых кислот.
Липитор. Витамин В15
С 1990-х годов начала создаваться новая группа высокоэффективных
антигиперлипидемических препаратов, механизм действия которых
основывался на ингибировании фермента ГМК-КоА-редуктазы,
контролирующей биосинтез холестерина и триглицеридов.
Родоначальниками этой группы ЛВ, названных статинами, являются
ловастатин (1), симвастатин (2), правастатин (3) – хиральные природные
соединения, продуцентами которых были грибы рифомицеты.
Фармакофорной группой этих статинов оказалась 7-R-замещенная 3,5-
дигидроксигептановая кислота или её δ-лактон:
 77

Гиполипидемические ЛВ (1-6)

HO H OH OH
COOM
H R
H H
R O O (3, 4)
(1, 2)
O
O
Me
Me O
O (3) R =
(1) R = H Me Me
Me Me

HO
Me
ловастатин (мевакор) M = Na, правастатин (липостат, правакол)

O
O
Me Ph
(2) R = MeH C O PhHN
2 H (4) R =
Me Me
Me2HC N
F
Me
симвастатин (зокор) M = 1/2 Ca, аторвастатин (липитор)

Ar H
OH OH

H COONa
H H
F O
(5, 6) NH S Me
N O
(6) Ar = F N
(5) Ar =
N CHMe 2
CHMe2
розувастатин (крестор)
флувастатин (3R, 5S, 6E-изомер)

Затем была показана возможность замены в природных соединениях

гексагидронафталинового фрагмента на биоизостерные гетероциклы -
пиррольный, индольный и пиримидиновый (синтетические средства 4-6).

Статины (1-6) снижают уровень холестерина и триглицеридов в

крови, уменьшают риск инфарктов миокарда и развития атеросклероза и
поэтому быстро нашли широкое использование для профилактики и
лечения гиполипидемий, атеросклероза и ишемических заболеваний
сердца. Эта группа препаратов быстро стала популярной в 21 веке с
суммой годовых продаж более 20 млрд. долларов, из которых почти
половина приходится на самый эффективный блокатор синтеза
холестерина – липитор (4). Недавно появились сообщения о том, что
липитор уменьшает риск возникновения инсульта у больных сахарным
диабетом.

Синтез наиболее популярного статина - липитора (4) в виде

рацемической смеси, начинается с превращения эфира 4-
фторфенилзамещенной бромуксусной кислоты (7) в аминокислоту (9)
действием амина (8), а затем хлорангидрида 2-метилпропановой кислоты
с последующим гидролизом сложноэфирной группы:
78

CHMe2 O
Br O
O N O
(8) O , NEt3, 25 C, - HBr
1. H2N o

EtOOC 2. Me2CHCOCl, NEt3, 0oC;

HOOC
3. NaOH, - EtOH
(7) F
(9) F
O
PhHN Ph

O Me2HC OH
Ph C C NHPh (10) N 1. HCl/EtOH, , - HO
Ac2O, , - CO2, - H2O 2. Me-C(O)-CH2COOMe, NaH, BuLi,
F ТГФ, -78oC

O (11)
Ph O O
PhHN

Me2HC N 1. NaBH4/BBu3, -78oC;

(4) липитор
2. разделение диастереомеров;
F
O 3. Ca(OH)2/H2O, - MeOH
(12) COOMe
HO

Затем проводится региоселективная реакция

[2+3]циклоприсоединения амида 3-фенилпропиоловой кислоты (10) к
кислоте (9), за которой следует элиминирование СО2 и формирование
гетероароматического пиррольного ядра. В пирроле (11) далее
гидролизуют ацетальный фрагмент до получения свободной альдегидной
группы, к которой присоединяют фрагмент ацетоуксусного эфира.
Полученный гидроксикетоэфир (12) подвергают диастереоселективному
восстановлению в присутствии трибутилбора, что приводит к
образованию син-3,5-диола (90%). После разделения диастереомеров и
гидролиза сложноэфирной группы получают (R,R)-(+)-статин (4).
Расщепление рацемата статина можно также осуществить через
преобразование смеси гидроксикислот в лактоны (типа 1, 2), которые
действием (R)-α-метилбензиламина переводят в диастереомерную смесь
(R)-α-метилбензиламидов. Эту смесь затем разделяют
хроматографически, а выделенные индивидуальные диастереомеры
гидролизуют до индивидуальных оптически активных энантиомеров.

Предложен асимметрический синтез липитора (4), в котором

ахиральный дикетон (13) нагревают с индивидуальным (3R,5R)-
стереоизомером кеталя дигидроксиаминокислоты (14) (в кипящей смеси
гептан/толуол/ТГФ).
 79

Полученный при этом промежуточный пиррол (15) гидролизуют до

свободной кислоты, которую затем последовательно обрабатывают
едким натром и диацетатом кальция. Ахиральный дикетон (13) получают
из кетона (16) его последовательной конденсацией сначала с
бензальдегидом (17), а потом (смесь геометрических изомеров
промежуточного продукта 18) с альдегидом (19).

Стереоизомер (14) синтезируют из О-замещённого (R,R)-триола (20).

На него действуют цианидом натрия, получая соответствующий
промежуточный нитрил (при этом происходит отщепление
арилсульфонатной группы). Нитрил затем восстанавливают до целевой
хиральной аминокислоты.

К производным полигидроксизамещённых монокарбоновых кислот

относится хиральный витамин В15 (23). В нём концевая
гидроксиметиленовая группа при С-6 этерифицирована N,N-
диметиламиноуксусной кислотой. Этот витамин используется в виде
кальциевой соли для профилактики атеросклероза, гепатита, цирроза
печени, алкогольной интоксикации и при зудящих дерматозах. Его
получают окислением D-глюкозы (21) диоксидом марганца до D-
глюконовой кислоты (22), которую затем этерифицируют по группе 6-
ОН N,N-диметилглицином и переводят образовавшийся эфир в
кальциевую соль (23) действием гидроксида кальция:
80

2.4. Стереохимия и биоактивность высших полиненасыщенных

карбоновых кислот. Витамин F
Витамин F принадлежит к классу производных алифатических
кислот и представляет собой смесь четырёх ненасыщенных высших
жирных монокарбоновых кислот (ВЖК1-4). Стереоспецифичность этих
ВЖК заключается в том, что все двойные связи в них имеют цис-
замещение. Линолевая (1), α- и γ- линоленовые кислоты (2) и (3) имеют
по 18 углеродных атомов. Они встречаются как в растительных, так и в
животных жирах. Первая из них содержит две несопряженные двойные
связи: 9,12-октадекадиеновая кислота (1), а линоленовые (2) и (3) – по
три двойных связи: 9,12,15- и 6,9,12-октадекадиеновые кислоты,
соответственно. Четвёртым компонентом витамина F является
арахидоновая (эйкозатетраеновая) кислота (4), которая входит в состав
только животных жиров. Она содержит 20 углеродных атомов и четыре
двойных несопряженных связи в положениях 5, 8, 11 и 14:

Линолевая (1), α- и γ-линоленовые кислоты (2, 3) и их эфиры

высоко липофильны и считаются аналогами эпидермальных липидов,
 81

т.к. сами легко проходят через кожу в межклеточное пространство и

кроме того способны регулировать её проницаемость. В составе кожных
кремов они вместе с арахидоновой кислотой выполняют функции
питательных и защитных (барьерных) веществ. В настоящее время γ-
линоленовую кислоту (3) рассматривают в качестве особо важного
представителя группы ω-6-ненасыщенных ВЖК. Например,
косметические кремы и шампуни с добавкой этой кислоты делают кожу
гладкой, повышают её упругость и эластичность, очищают кожу от
угревой сыпи. Она упрочняет волосы и ногти, предотвращает их
расслаивание и ломкость. Эту кислоту рекомендуют при лечении
фотодерматозов, обморожений и облысения. Витаминизация витамином
F косметических препаратов усиливает кровообращение в кожных
покровах, стимулирует их регенерацию и придаёт здоровый вид. В целом
кислоты (1-4) при суточном потреблении не менее 5г оказывают
благоприятное действие по снижению содержания холестерина в крови и
уменьшению образования атеросклеротических бляшек. Дефицит
витамина F ослабляет иммунитет, приводит к преждевременному
старению организма, атеросклерозу, повышает риск раковых и кожных
заболеваний. Этим витамином особенно богаты рыбий жир и кедровое
масло.

Линолевая кислота (1) при метаболизме переходит в арахидоновую

(4), которая в свою очередь превращается в такие биорегуляторы, как
простагландины и тромбоксаны (6), имеющие в основе молекулярный
скелет простановой кислоты (5) и различающиеся, главным образом,
строением пятичленного цикла. Эти вещества являются модуляторами
гормонов и используются главным образом в гинекологии для
стимулирования родов и прерывания беременности:

Очень важную группу так называемых высших ω-3-

полиненасыщенных жирных кислот составляют, кроме α-линоленовой
(2), эйкозапентаен-5,8,11,14,17-овая (7) и докозагексаен-4,7,10,13,16,19-
овая (8) кислоты. В составе космецевтических композиций они снимают
дисбаланс в обмене веществ в коже и помогают при лечении экзем,
82

угревой сыпи и псориаза. В лечебной практике их считают

вспомогательным средством, которое рекомендуется для снижения риска
повторных инфарктов миокарда, а также для лечения ожирения
(гипертриглицеридемии). Эти ВЖК содержатся в большом количестве в
рыбьем жире, а в меньшем – в молоке, яйцах, сале. В качестве пищевых
биологически активных добавок (БАД) ω-3-полиненасыщенные ВЖК
обеспечивают функциональную стабильность клеточных мембран,
улучшают консистенцию крови, ее свёртываемость, ускоряют выделение
холестерина, подавляют липогенез. Все это уменьшает возможность
ожирения.

БАД (2, 7, 8) рекомендуются в профилактике и лечении сердечно-

сосудистых заболеваний. Они проявляют гипохолестеринемическое
действие, уменьшая агрегацию тромбоцитов и нормализуя артериальное
давление и сердечный ритм (в последнем случае за счёт увеличения
текучести мембран кардиомиоцитов). Регулярный прием этих пищевых
БАД снижает риск инсультов, инфарктов миокарда и ишемической
болезни сердца. Кислоты (7, 8) и α-линоленовая кислота (2) полезны
также для профилактики сахарного диабета, так как они уменьшают
уровень гиперинсулинемии. Следует отметить, что линоленовая кислота
(2) метаболически превращается в эйкозапентаеновую (7).
Докозагексаеновая кислота (8) содержится в клетках ЦНС, включая
зрительные, и в качестве микронутриента рассматривается как
вспомогательное средство для предохранения сетчатки глаз у больных
сахарным диабетом. Она, совместно с эйкозапентаеновой кислотой (7),
аккумулируется в нейронных мембранах синаптической области,
способствуя нормализации передачи сигнала между нервными клетками.
Обе кислоты в составе рыбьего жира положительно влияют в
профилактике болезни Альцгеймера (старческого слабоумия). Найдено
также, что кислоты (7) и (8) имеют онкопрофилактическое значение в
отношении рака толстого кишечника и молочной железы и модулируют
активность многих противоопухолевых препаратов. Например, кислота
(8) повышает цитотоксичность тетрациклиновых антибиотиков
благодаря тому, что она превращается в гидропероксидные производные.
 83

БАД (7, 8), кроме того, уменьшают уровень потенциальных

канцерогенов (например, простагландина Е2, 9), возникающих при
метаболизме чрезмерно больших количеств линоленовой и
арахидоновой кислот в составе клеточных мембран. Кислота (7)
оказывает благоприятное действие и при лечении атеросклероза и
тромбозов. Она содержится в рыбьем жире горбуши, трески,
тихоокеанской сельди и дальневосточной скумбрии, а также в льняном
масле.

Ещё одна ω-3-полиненасыщенная биологически активная ВЖК

заслуживает упоминания. Это монохиральная природная ВЖК (10) -
(9S,12S,13S)-тригидроксиоктадека-(10E,15Z)-диеновая кислота, которая
является метаболитом риса и брионии белой (Brionia alba). Она
интересна тем, что оказывает тонизирующее действие, повышая
адаптационную способность человеческого организма и его
работоспособность.

2.5. Хиральные природные глицериды высших карбоновых кислот

2.5.1. Главный глицерид касторового масла. Рицинолевая кислота
При гидролизе касторового масла, получаемого с выходом до
60% из бобов клещевины (Ricinus communis) и состоящего на 85% из
эфиров (1) глицерина с рицинолевой кислотой (2), получают свободную
мононенасыщенную гидроксикислоту (2) и её цинковую соль (3).

Рицинолевая кислота служит смягчающим кожу и волосы

компонентом косметических препаратов. Её соль (3) обладает
эмульгирующей способностью, и свойствами стабилизатора
косметических дисперсий, а также проявляет бактерицидную
активность. Её добавляют в качестве активного компонента в
дезодоранты и антиперспиранты порошковые, роликовые и аэрозольные.
84

2.5.2. Важность стереохимии карбоновых кислот пищевых масел и

маргаринов
В растительных маслах пищевого назначения ненасыщенные
кислоты находятся в виде смешанных глицеридов вместе с
насыщенными, более устойчивыми, кислотами. Первые при хранении,
будучи малоустойчивыми, окисляются воздухом по ненасыщенным
связям и расщепляются с образованием низкомолекулярных альдегидов
и кислот (например, гексеналя и масляной кислоты), придающих
неприятный вкус и запах прогоркшему маслу.

Рассмотрим пример исключительной важности стереоизомерии в

ряду ненасыщенных ВЖК – зависимости биоактивности молекулы от её
строения в случае перехода от одного геометрического изомера к
другому. В промышленности жидкие пищевые растительные масла
подвергают каталитическому гидрированию при нагревании. Цель этой
операции является уменьшение числа двойных связей в ВЖК, что
увеличивает их стабильность. В результате получают жидкие
модифицированные масла (салатное, для обжаривания) и твёрдые
продукты – маргарины и кулинарные жиры, которые могут долго
хранится без прогоркания. Реакцию гидрирования проводят в
присутствии никеля при 100-150оС под давлением водорода (2-4 атм).

Однако это химическое воздействие имеет две отрицательные

стороны. Во-первых, при гидрировании резко уменьшается содержание
важнейшей ненасыщенной цис-кислоты α-линоленовой, которая
предотвращает атеросклероз, - основную причину возрастной
смертности. А во-вторых, часть природных цис-изомерных
ненасыщенных кислот может претерпевать в указанном химическом
процессе изомеризацию в транс-изомеры, которые развивают
сердечную патологию, увеличивают риск диабета, ухудшают иммунитет,
обмен простагландинов и другие показатели. Шутливое высказывание
Дж. Гассау – "as for butter versus margarine, I trust cows more than
chemists", - получило таким образом веское научное основание.

Для сохранения полезных свойств у маргарина развиваются

исследовательские работы по замене гидрогенизации растительных
масел на переэтерификацию насыщенными кислотами без затрагивания
линоленовой кислоты (т.е., исключая её цис-транс-изомеризацию).
Внутримолекулярную переэтерификацию триглицеридов ускоряют
каталитическим количеством алкоголята натрия, а диглицеридов –
кислотами (0.1% Н2SO4):
 85

2.5.3. Хиральные глицериды клеточных мембран. Лецитины и

фосфатидилсерины в качестве антиоксидантов и биологически
активных добавок
Каждая клетка человеческого организма отделена от окружающей её
среды защитной мембраной. Внутриклеточные органеллы и ядро
изолированы друг от друга и внутриклеточной плазмы аналогичными
мембранами. Все клеточные мембраны многослойны и каждый слой
формируется главным образом молекулами хиральных
глицерофосфолипидов. В структуру мембран входят также хиральные
гликопротеиды и гликолипиды. С внешней стороны мембрана покрыта
гидрофильными олигосахаридными цепями, входящими в состав
гликопротеидов. Белковые части этих гликопротеидов пронизывают
насквозь мембрану (их называют интегральными белками). Второй слой
мембраны также гидрофилен, поскольку состоит из полярных и
ионизированных головок глицерофосфолипидов. Третий слой (самый
толстый) гидрофобен. Он структурно сформирован из длинных жирных
(алифатических) хвостов – остатков ВЖК, входящих в состав
глицерофосфолипидов. В этот слой внедрены молекулы плавающих
белков и холестерина. Строение четвертого слоя аналогично второму
слою. И, наконец, пятый (внутриклеточный) слой представляет собой
белковую выстилку. Мембрана, с одной стороны, является вполне
устойчивой системой, а с другой стороны – достаточно гибкой, с
подвижными внешними и внутренними фрагментами. Подобная
динамичная самостабилизация обеспечивает выполнение мембраной
разнообразных функций – защита внутренних органелл, взаимодействие
(рецепция) внешних фрагментов мембраны с экзомолекулами, транспорт
веществ, электронов и протонов внутрь клетки и из неё. Таким образом,
хиральные глицерофосфолипиды принимают непосредственное участие в
важнейших биопроцессах организма.
86

(1-5) глицерофосфолипиды:R1 и R2 = группы высших (С15 – С23) алкилов

и алкенилов

Многие из указанных главных составляющих (1-5) мембран нашли

широкую сферу применения. Так, в состав глицерофосфолипидных
пищевых и косметических БАД, эмульгаторов и антиоксидантов входят
хиральные фосфатидовые кислоты (1) и такие их производные, как
фосфатидилхолины (лецитины, 2), фосфатидилэтаноламины (кефалины,
3), фосфатидилсерины (4) и фосфатидилинозиты (5). Их структуры
составлены из остатка глицерина, в котором два гидроксила (в
положениях 1 и 2) этерифицированы высшими жирными кислотами
(насыщенными и ненасыщенными с чётным числом атомов углерода от
16 до 24). Третий гидроксил связан орто-фосфорной кислотой
(соединения 1) или её моноэфиром с холином (лецитины, 2),
этаноламином (кефалины, 3), серином (вещества, 4) или мио-инозитом
(производные, 5).

Природные ионогенные эмульгаторы (1-5) выделяют в

промышленных масштабах из сои, подсолнечника (содержатся все пять
групп веществ 1-5) и яичного желтка (содержатся только лецитины 2 и
кефалины 3 в соотношении 4.5:1). Глицерофосфолипиды экстрагируют из
растительных масел водой и затем осаждают их фракции. Обработкой
ферментами фосфолипазами можно избирательно расщеплять эфирные
связи (например, в лецитинах) и получать модифицированные
эмульгаторы (6, 7) или продукты, обогащенные тем или иным
индивидуальным компонентом (1, 3-5):
 87

Гидрофильно-липофильный баланс глицерофосфолипидов можно

модифицировать цис-дигидроксилированием пероксидом водорода
имеющихся двойных С=С связей, например, в кефалинах (3), с
образованием гидроксикефалинов (8), а также N-ацетилированием
кефалиновой фракции уксусным ангидридом до получения
ацилкефалинов (9):

Синтетические глицерофосфолипидные эмульгаторы аммониевые

фосфатиды (10) и лецитины (2) производят из масел и жиров их
глицеролизом (действием глицерина) через промежуточные диглицериды
(11) высших жирных кислот, которые затем переводят в фосфорные
эфиры действием пентаоксида фосфора или трихлормонооксида фосфора.
Обработкой фосфатидовых кислот (12) аммиаком получают эмульгаторы
(10) для какао и шоколада, а реакцией с тозилатом холина (13) –
лецитины (2), которые являются эмульгаторами широкого профиля.
88

Глицерофосфолипиды способны предохранять от кристаллизации

влагу в охлажденных пищевых продуктах. Они защищают дрожжевые
клетки благодаря образованию липосом (пузырьков, везикул) с
включением в их внутреннее пространство молекул воды.
Фосфолипидные молекулы проявляют свойства антиоксидантов, а также
являются синергистами других антиокислителей (например, производных
аскорбиновой и галловой кислот), замедляя процессы автоокисления в
жирах и маслах. Лецитины включают в составы лосьонов и кремов по
уходу за кожными покровами, особенно за кожей лица. Они легко
проникают через кожу, эффективно стимулируют обменные процессы в
коже, подпитывают её, увлажняют, смягчают и омолаживают.
Лецитиновая добавка в шампуни и ополаскиватели для волос
обеспечивают их влагозащиту (защищает от чрезмерной пересушки),
предотвращает их ломкость, придает эластичность и естественный блеск
волосам, улучшая состояние волосяных фолликул. Лецитины, снижают
образование перхоти и их обычно добавляют в специальные
противоперхотные шампуни. На основе лецитинов в настоящее время
созданы рецептуры нейтральных базовых основ для косметических
кремов. Подобная фосфолипидная основа имитирует мембранную
активность кожных клеток и легко проникает через эпидермальные
барьеры. Она, следовательно, может служить прекрасным носителем,
транспортирующим любые активные ингредиенты, введенные в данную
жировую основу, которую называют dermic membrane structure crème
(DMS crème, крем со структурой кожной мембраны). Разработка
подобного крема позволяет косметологам переходить к созданию
косметических средств сугубо индивидуального назначения, путем
добавки к этой основе только таких компонентов, которые полностью
отвечают специфическим особенностям кожи (и организма в целом)
каждого в отдельности пациента косметического кабинета. Эти
косметические средства нового поколения, получившие название
«дермавидуалов» (от слов дерма + индивидуум) позволяют после
однократного нанесения на кожу поддерживать её эластичность, тургор и
гладкость в течение нескольких дней.
 89

Глицерофосфолипиды в качестве биологически активных пищевых

добавок применяют с целью снижения уровня вредного холестерина,
улучшения деятельности иммунной и нервной систем, замедления
старения организма. Так, лецитины (2) полезны для профилактики и
лечения ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного
диабета. С помощью лецитинов происходит ферментативная
этерификация холестерина крови остатком жирной кислоты. Это
обеспечивает достаточный уровень метаболизации холестерина в печени,
снижает вес тучных пациентов и риск развития атеросклероза.
Фосфатидилхолины (2) кроме гипохолестеринемического действия
уменьшают агрегацию тромбоцитов и увеличивают содержание
ацетилхолина в головном мозге, предотвращая возрастную дегенерацию
нервной системы. Они полезны для поддержания нормального
функционирования центральной и периферической нервных систем.

Фосфатидилсерины (4) в качестве микронутриентов эффективно

приостанавливают возрастное ухудшение умственной деятельности, в
том числе, эмоциональных реакций памяти, поведенческих навыков. Они
также защищают мозг от вредного воздействия эндогормонов,
выделяемых в стрессовых ситуациях. Фосфолипиды (4) стимулируют
биосинтез нейромедиаторного ацетилхолина, замедляют деградацию
нейронов мозга и контролируют в нем метаболизм глюкозы.

2.6. Стереохимия и биоактивность производных низших ди- и

трикарбоновых кислот
Природная ненасыщенная кислота (2) (транс-бутендионовая или
«фумаровая» от названия гриба Aspergillus fumaricus - её продуцента)
используется в качестве регулятора кислотности пищевых изделий (её
суточная доза не должна превышать 6 мг на кг массы человека). В
качестве БАД эту кислоту и особенно ее эфиры вводят в
космецевтические кремы, предназначенные для лечения псориаза. Её
производят кислотнокатализируемой изомеризацией малеиновой кислоты
(1). Цис-кислоту (1) в свою очередь получают гетерогенным окислением
бензола над пятиокисью ванадия при 350-400°С в паровой фазе.
Образующийся малеиновый ангидрид затем гидролизуют водой:
90

В ягодах, овощах и яблоках в качестве преобладающей кислоты

выступает хиральная (2S)-яблочная (до 70% от суммы кислот в незрелых
яблоках). Она наряду с другими гидроксизамещёнными карбоновыми
кислотами (молочной и лимонной) образуется в процессе выпечки хлеба
и принимает участие в создании его вкуса и аромата. Кроме того, эта
кислота в виде соли кальция присутствует в табаке. 2-
Гидроксибутандиовая (яблочная, гидроксиянтарная, 3) кислота
используется в производстве вин, фруктовых консервов, безалкогольных
напитков и кондитерских изделий для регулирования кислотности и вкуса.
Её соли (моно- и дизамещённые малаты 4) обычно рекомендуют для
регулирования кислотности в джемах, желе, мармеладах и фруктовых
консервах. Кислоту (3) добавляют в косметические препараты для
повышения их очищающей способности. Она также оказывает
антиокислительное и противовоспалительное действие и служит наряду
с гликолевой (2-гидроксиуксусной) и молочной кислотами, активным
компонентом химических пилингов для удаления омертвевших кожных
клеток.

2,3-Дигидроксибутандиовую кислоту (природная D-винная, 5) вводят в

косметические и гигиенические средства (кремы для рук, пилинги,
ополаскиватели для волос, зубные пасты, а также средства для ванн), т. к.
она оказывает очищающий и отбеливающий эффекты. Но особенно
широко она используется в производстве виноматериалов, безалкогольных
напитков (и шипучих таблеток для их приготовления), овощных и
фруктовых консервов, кондитерских изделий и мороженого. Она является
регулятором кислотности, комплексообразователем для связывания
ионов железа и синергистом антиокислителей. Эта кислота содержится в
виноградных ягодах (до 1%) в значительной доле в виде калиевой и
кальциевой солей (тартратов). L-Винная кислота (6) в природе не
встречается. Моносоли и дисоли калия, натрия и кальция D-винной
кислоты применяют в основном для тех же целей. В то же время
оптически неактивную мезовинную кислоту (7) не используют в пищевой
промышленности.
 91

Винная кислота (5) нашла также применение в виноделии для

выделения диоксида серы из метабисульфита калия при сульфитации вин
с целью придания им антимикробных и антиокислительных свойств. При
этом образуется винный камень (8), который удаляют из винных бочек
обработкой горячим 2%-ным раствором соды. Раствор сегнетовой соли (9)
затем можно использовать для получения виннокислой извести (10). В
случае избыточной кислотности винного сусла, получаемого в
неблагоприятные для созревания винограда годы, проводят его
"исправление". Приём раскисления заключается в связывании избытка
винной кислоты карбонатом кальция (мелование сусла). Образующаяся
при этом нейтральная кальциевая соль (10) выпадает в осадок, а
осветлённое сусло декантируют:

D-винную кислоту (5) получают обработкой минеральными кислотами

кислой калиевой соли (8) - отхода виноделия. Калиевую соль (8)
выделяют в больших количествах из соков и виноматериалов при их
охлаждении. Осадок сырого винного камня, отлагающегося на
внутренних поверхностях ёмкостей, состоит на 83% из калиевой соли (8) и
на 5-6% из кальциевой соли винной кислоты (10), которая также служит
ценным сырьем для получения свободной кислоты (5):

При получении красных вин брожению подвергают не только сок, но

и мезгу (твёрдый остаток после отжима сока). Для лучшего выделения из
неё красящих и дубильных веществ фенольного типа (антоцианов,
танинов) мезгу подкисляют (рН >3,9) винной или лимонной кислотами.

3-Гидрокси-3-карбоксипентан-1,5-диовая кислота (лимонная кислота,

11) имеет две одинаковые группировки -СН2СООН и поэтому не обладает
оптической активностью. Однако эти группы стереохимически гетеротопны
(или энантиотопны) и их различают ферменты, а в спектрах ЯМР они имеют
различающиеся химические сдвиги. Их превращение в моносоли с
катионами металлов, а также введение по метиленовой группе одного
заместителя в принципе может привести к появлению энантиомеров.
92

Лимонная кислота является одной из самых популярных вкусовых

добавок. Она имеет мягкий вкус, не раздражает слизистые оболочки
желудочно-кишечного тракта и полностью усваивается организмом.

Лимонная кислота применятся в приготовлении широкого круга

продуктов как подкислитель, синергист антиоксидантов и стабилизатор
окраски. Её добавляют в виноматериалы, овощные и фруктовые консервы,
маргарины, майонезы, мороженое, плавленые сыры и другие изделия. Её
одно-, двух- и тризамещённые соли калия, натрия, кальция, аммония и
магния (цитраты, 12) применяют для регулирования кислотности
пищевых систем и в качестве стабилизаторов, комплексообразователей,
заменителей соли в кондитерском деле, при получении безалкогольных
напитков (например, лимонадов, фанты и т.д.), консервировании рыбных
продуктов, в производстве плавленого сыра и других молочных
продуктов. Цитраты хорошо предохраняют жиры от порчи. Лимонная
кислота является популярной активной добавкой в косметические
рецептуры: депиляторные средства, очищающие кремы, ополаскиватели,
краски для волос иотбеливатели кожи. Она служит также консервантом,
регулятором кислотности и пеногасителем самих косметических
изделий. Растворы лимонной кислоты используют для очистки зубных
протезов от патогенной микрофлоры, отложений остатков пищи и
зубного камня. В составах шампуней и лосьонов лимонная кислота
способствует уменьшению салоотделения, поскольку сужает поры
жирной кожи. Её одно-, дву- и тризамещённые соли калия, натрия,
кальция, аммония и магния (12) применяют в косметике для
регулирования кислотности и в качестве стабилизаторов, ПАВ,
эмульгаторов, фиксаторов окраски. Эти цитраты хорошо предохраняют
жировую основу препаратов от порчи, проявляя свойства синергистов
антиоксидантных добавок.

Цитраты железа, кобальта, меди, никеля и серебра (13) используют в

косметике для окрашивания волос. При их взаимодействии с раствором
пирогаллола или танина, последние окисляются до хиноидных
соединений, а ионы металлов восстанавливаются и осаждаются на
волосах, придавая им соответствующую окраску. Лимонная кислота
находится в значительных количествах в плодах цитрусовых, а также в
малине, землянике, черной смородине и клюкве. В сухих листьях табака
и хлопчатника её содержится до 12%. В гранатовом соке её
 93

концентрация достигает 9%, а в лимонном - до 6%. В сумме кислот

незрелых яблок 20% приходится на лимонную кислоту.

Лимонную кислоту выделяют из сухих листьев табака, махорки или

хлопчатника экстракцией слабым (2%) раствором серной кислоты при
20°С. Экстракт затем упаривают и нейтрализуют карбонатом кальция
при кипячении. Суспензию цитрата кальция (12) отделяют и разлагают
50%-й серной кислотой. Раствор кислоты (11) осветляют
активированным углем, упаривают и образовавшийся сироп охлаждают,
получая таким образом кристаллическую лимонную кислоту (выход до
40%). Значительное количество пищевой лимонной кислоты выделяют
аналогичным образом из соков цитрусовых и других растений:

Биотехнологически лимонную кислоту получают лимоннокислым

брожением сахаров свекловичной и тростниковой мелассы на культуре
Aspergillus niger. Исходную мелассу, содержащую 46% сахарозы,
разбавляют водой, добавляют источники азота, фосфора, калия, макро- и
микроэлементов. Затем готовую питательную среду (12-15% сахара)
засевают конидиями гриба и аэрируют 5-7 суток при 32-36°С до
содержания в полученной культуральной жидкости сахаров 1-2%, а
лимонной кислоты 12-20%. Мицелий гриба отфильтровывают (он идёт
на корм скоту), а раствор обрабатывают известковым молоком. Цитрат
кальция отделяют, разлагают серной кислотой, и полученный раствор
после очистки активированным углем упаривают и охлаждают для
кристаллизации свободной лимонной кислоты:

Благодаря совершенствованию микробиологических способов её

производства в настоящее время пущены установки получения пищевой
лимонной кислоты из парафинового сырья большой единичной мощности
(40-55 тыс. тонн в год). Мировое производство этой кислоты превышает
0,5 млн. тонн, из которых две трети потребляет пищевая
промышленность.
94

Производные лимонной кислоты (14 и 15) обладают анорексигенным

действием, поэтому растительный экстракт тамаринда малабарского
(Garcinia cambodgia), содержащий гидроксицитрат (15), применяется в
качестве пищевой БАД, которая предотвращает жирообразование.
Лечение ожирения гдроксицитратом (15) и хлорцитратом (трео-изомер,
14, который в организме метаболизируется в цитрат 15), по-видимому,
обеспечивается тем, что эти вещества вмешиваются в нормальное
функционирование цикла Кребса, ингибируя ферменты, которые
ответственны за превращения самой лимонной кислоты - природного
компонента цикла трикарбоновых кислот.

2.7. Противоопухолевые комплексные соединения дикарбоновых

кислот на основе платины
Противораковые препараты (1-4) имеют строение солей
двухвалентной платины в комплексе с различными лигандами.
Препараты (3, 4) на основе органических дикарбоновых кислот
превосходят препараты первого поколения цисплатин (1) и платин (2) по
уровню воздействия на опухолевые клетки, пораженных этим
заболеванием легких, яичников, шейки матки и желудка.

Все они имеют плоскоквадратные структуры вокруг центрального

иона металла с цис-расположением аминогрупп (транс-изомеры
неактивны, что говорит о необходимости геометрической
комплементарности комплексов (1-4) структуре биорецептора). Эти
препараты приводят к внутри- и межцепочечному алкилированию ДНК,
 95

что прекращает их репликацию и останавливает размножение раковых

клеток.

Комплексы (1-4) синтезируют на основе

гексахлорплатиноводородной кислоты Pt(IV) или
тетрахлордикалийплатины Pt(II):

Новое направление использования оксалиплатина в сочетании с 5-

фторурацилом привело к значительному сокращению числа рецидивов в
стандартной послеоперационной химиотерапии рака толстой кишки, что
очень важно, так как колоректальный рак занимает ныне второе место в
цепи причин смерти от всех раковых заболеваний.

2.8. Хиральные производные α-аминокислот

2.8.1. Стереохимия природных α-аминокислот
Монохиральные природные (L)-α-аминокислоты и особенно их
полимерные полиамидные производные – хиральные олигопептиды,
полипептиды и протеины (белки), – имеют важнейшее биологическое
значение и играют неоценимую роль в поддержании жизнеспособности и
здоровья человека. Для реализации подобных биологически важных
функций природа выбрала двадцать основных α-аминокислот (АК).

К настоящему времени установлено строение и физиологические

функции многих аминокислот, олигопептидов и протеинов. Важно иметь
в виду, что их свойства в большой мере определяются природой боковых
заместителей в АКО – полярных и неполярных, кислотных и основных,
гидрофобных и гидрофильных, алкильных, ароматических и
гетероароматических.

В таблице 2.1 представлены названия, структура, некоторые свойства

и области применения двадцати белковых (т.е., входящих в состав
белков) α-аминокислот (1-20).
96

Таблица 2.1

Двадцать белковых α-L-аминокислот

Трёх-
си буквенный Структура (значение
№ мв Название* изоэлектрической точки Применение
ол рНi)
символ

1 2 3 4 5 6 7

а
1 A Аланин Ala Ала

г;

лечение
2
C Цистеин Cys Цис бронхита;
добавка в
производстве
хлеба

Аспараги-
3 D новая Asp Асп а, б
кислота

Глута-
миновая
4 E Glu Глу а
кислота

Фенил- HOOC CH CH2 (5,5)

5 F Phe Фен б
аланин* NH2

6 G Глицин Gly б
Гли

г; противояз-
7 H Гистидин
венное средство
His Гис

в
8 I Изолейцин* Ile Иле
 97

Пищевая и
Лизин* кормовая
9 K Lys Лиз добавка

L Лейцин* в
10 Leu Лей

Кормовая
M
добавка
11 Метионин* Met Мет

12 N Аспарагин Asn Асн Диуретик

в
13 P Пролин Pro Про

14 Q Глутамин Gln Глн В лечении язв

R Аргинин Arg Арг Лечение печени

15

S Серин Ser Сер Космет. добавка

16

Кормовая
T Треонин* Thr Тре
добавка
17

V Валин* Val Вал в

18

W Trp Три в, г
19 Триптофан*

Y Тирозин Tyr Тир в

20

Примечания: * Незаменимые аминокислоты; а – усилитель вкуса и аромата; б – синтез

подсластителей; в – медицинское питание в виде растворов для внутривенных
инъекций; г – антиоксидант.
98

Аминокислоты (АК) подразделяют, в зависимости от свойств

заместителей, на три группы: кислотные (имеющие две карбоксильные
группы), нейтральные (у которых нет заместителя, как у глицина, или в
качестве заместителя имеется алкильная, арильная или другая
слабоосновная или слабокислая группа) и основные (имеющие в качестве
заместителя группировку в виде азотистого основания – аминогруппу,
имидазольный радикал, гуанидильную группу). В зависимости от
свойств заместителей АК имеют разные значения изоэлектрических
точек (рНi). Последние характеризуют величины рН среды, при котором
АК или иной амфолит (т.е. вещество, которое может служить как
акцептором, так и донором протона) находится в водном растворе только
в свободной молекулярной неионизированной форме. рН среды вне и
внутри клетки влияет на ионизацию ЛВ, АК и аминокислотных остатков
(АКО) в белковых молекулах и, тем самым, на их липофильность и
сродство ЛВ и АК к АКО в активном центре фермента или рецептора.
Остатки аминокислот в активном центре (АЦ) белков могут иметь
анионные формы, например, дикарбоновые АКО (3 и 4), или у АКО (2,
16, 17, 20), которые содержат тиольные и гидроксильные группы. Другие
АКО могут быть протонированы и содержать катионные N+-формы (в
случае АК 7, 9, 12, 14 и 15). Наличие равновесия в реакциях:

способствует прохождению неионизированных форм через клеточную

мембрану с последующей ионизацией и взаимодействием с ферментами
и рецепторами. Так, у некоторых ЛВ фармакокинетика оптимальна для
нейтральных форм, а фармакодинамика лучше для анионных форм.
Поэтому при дизайне ПЛВ важно получать модели при различных рН,
чтобы найти оптимальную активность транспорта ЛВ и его
взаимодействия с АЦ белка.

Все белковые АК – за исключением глицина (6),- обладают L-

конфигурацией α-углеродного тетраэдрического атома, которая
возникает при замене в глицине одного из двух протонов метиленовой
группы на RCH2- или R1R2CH-группу. Все АК, приведенные в таблице
2.1, можно представить не только как производные глицина, но и как
производные α-аланина (1), в структуре которого один или два атома
водорода метильной группы замещены на группу атомов (SH, OH, Ph,
COOH, CONH2 и т.п.). Основную группу АК, как видно из табличных
данных, составляют производные алифатического ряда, но некоторые
АК имеют ароматический заместитель (фенилаланин 5 и тирозин 20) или
гетероцикл (гистидин 7 и триптофан 19). Несколько особняком стоят
производные пирролидина – пролин (13) и 4-гидроксипролин; в них
аминогруппа включена непосредственно в цикл и является вторичной.
 99

Целый ряд АК и, прежде всего не синтезируемых в организме

человека, так называемых незаменимых α-L-аминокислот (5, 8-11, 17-19),
должны поступать в достаточном количестве с пищей или в виде
пищевых добавок. Производство синтетических и микробиологических
аминокислот, как диетических, так и кормовых, начатое с 1960-х годов,
стало в настоящее время крупнотоннажным. Они нашли широкое
применение в медицине в качестве лекарственных веществ и лечебного
питания, в сельском хозяйстве в качестве ростстимулирующих и
кормосберегающих добавок и в пищевой промышленности в качестве
вкусовых, консервирующих веществ и биологически активных добавок.
Добавка природных α-аминокислот в косметику как в свободном виде,
так и в виде олигомерных гидролизатов, приводит к нормализации
белкового и водного баланса кожи, биостимуляции обменных процессов
и в целом к оздоровлению кожного покрова. О важном практическом
значении некоторых индивидуальных АК говорят следующие цифры.
Ныне простейшую α-аминоуксусную кислоту – глицин, получают в
количестве более 10 тысяч тонн в год; мировое производство лизина
превысило 150 тысяч тонн, глутаминовой кислоты – полмиллиона тонн!

2.8.2. Симметрические и асимметрические промышленные синтезы α-

аминокислот
Одним из общих методов синтеза хиральных (L- или D-ряда) α-
аминокислот (5; асимметрический синтез проводят на стадии
стереоспецифического восстановления С=С-связи в линейных олефинах
4с использованием хирального катализатора) является азлактонный,
основанный на циклоконденсации альдегидов (1) с N-ацетилглицином
(2) с образованием промежуточных азлактонов (3). Гидролиз последних
происходит с делактонизацией и N-протонированием.
100

Образовавшиеся при этом производные 2-амидоакриловой кислоты

(енамиды 4) гидрируют в водно-спиртовой среде на хиральном
катализаторе. Когда R = алкил, образуется почти равноэквивалентная
смесь геометрических изомеров (3 и 4), но при R = арил
предпочтительно формирование Z-изомеров. Применение реакции
Виттига - (конденсация 1 + 6) - позволяет получать стереоселективно Z-
изомеры (4), асимметрическое восстановление которых наиболее
энантиоспецифично.

Другим общим методом получения α-аминокислот (в виде рацематов

с последующим их расщеплением на чистые энантиомеры различными
методами) считается реакция Штреккера, которую используют в
промышленных крупнотоннажных синтезах метионина и глутаминовой
кислоты.

Рацемат метионина (7) получают, исходя из акролеина и

тиометанола. Реакция присоединения тиометанола по С=С-связи
акролеина даёт метилтиопропаналь (8). Последний по реакции
Штреккера легко цианируют по карбонильной группе с образованием
рацемического циангидрина (9), в котором на второй стадии аммиаком
нуклеофильно замещают ОН-группу на аминогруппу. Образовавшийся,
таким образом, геминальный аминонитрил (10) на следующей стадии
гидролизуют в щелочной среде до рацемического метионина (7):

Его активную L-форму выделяют ферментативным путем с

использованием бактериальных L-амидаз (из Pseudomonas putida). В
случае N-ацетил-(D,L)-метионинов их избирательно расщепляют с
помощью L-аминоацилаз (из Aspergillus oryсae). При этом кинетическом
расщеплении гидролизуется предпочтительно L-амидная форма,
оставляя почти незатронутым D-форму N-ацетилметионина. В другом
подходе рацемат метионина расщепляют на энантиомеры
раскристаллизацией их диастереоизомерных солей, полученных
взаимодействием с оптически активными соединениями.

Природная правовращающая (L)-(+)-2-амино-4-метилтиобутановая

кислота (метионин, 7) является незаменимой белковой кислотой. В
 101

разбавленной соляной кислоте она характеризуется углом вращения

плоскополяризованного света [α]D от +22.5 до + 24о. Её используют в
медицине для лечения и профилактики токсических поражений печени и
при диабете. Для метионина характерно активное участие в утилизации
жирных кислот. Его липотропное действие помогает эффективному
метаболизму пищевых жиров и биосинтезу лецитина и других
фосфолипидов, важных для выработки организмом энергии. Как
пищевую БАД его применяют в профилактике ожирения, лечении
остеоартроза и нарушений мозговой деятельности. В космецевтике
метионин и его цинковую соль используют в качестве БАД в кремах для
уменьшения угревой сыпи и излишней жирности кожи и волос (особенно
у подростков). Кроме того, эти вещества оказывают
противовоспалительное действие.

Метионин используют в больших масштабах в качестве пищевой и

кормовой добавки, например, в соевую муку и другие изделия,
получаемые из бобовых культур. Такие добавки повышают пищевую и
кормовую ценность пищевых материалов. В сельском хозяйстве
метионин предназначен в основном для ускорения роста птиц на
птицеводческих фермах, где он добавляется в корм как «витамин роста».

Метилметионинсульфонийхлорид (11) - природное производное

метионина, - называют витамином U. Им богаты капуста, томаты и
петрушка. Он рекомендуется для лечения язвы желудка. Этот витамин
играет в биопроцессах роль донора метильных групп. В
промышленности его получают хлорметилированием L-метионина (7):

В организме метионин трансформируется в S-аденозилпроизводное,

которое поставляет метильную группу во многих биореакциях синтеза
нуклеиновых кислот, протеинов, фосфолипидов (фосфатидилхолина и
фосфатидилсерина), нейромедиаторов (серотонина и др.).
Аденозилметионин встречается в пищевых продуктах. Он укрепляет
нейроны и нейрональные рецепторы ЦНС, а также приводит в норму
нейромедиаторные циклы, особенно при нарушениях возрастной
этиологии. Кроме того, аденозилметионин активизирует биосинтезы
необходимых компонентов в хрящевых клетках и эффективно снижает
боль в суставах, уменьшая их воспаление. Создан препарат (12) - (S)-
аденозил-(L)-метилметионинсульфонийгидроксид в виде внутренней
102

соли (бетаина). Он имеет широкий спектр фармакологического действия

– гематопротекторного, детоксицирующего и антидепрессантного.

Арилзамещенные аланины нашли применение в космецевтике.

Например, кремы с добавками L-фенилаланина (13) и L-тирозина (14) в
случае витилиго (появление бесцветных пятен на коже) способствуют
регенерации нормального уровня пигментации кожи. Поскольку тирозин
плохо растворим в воде, было синтезировано его N-малилпроизводное
(15), которое оказалось хорошо растворимым в водной фазе, а также
обладало свойствами улучшать загар кожи, что позволило его
рекомендовать для использования в кремах для загара.

Фенилаланин синтезируют из хлористого бензила (16) и малонового

эфира (17). В присутствии метилата натрия их конденсация приводит к
диэфиру (18). Затем его гидролизом и декарбоксилированием получают
3-фенилпропановую кислоту (19), которую последовательно α-
бромируют и аминируют с образованием аминокислоты (13):

Разработаны способы микробиологического производства L-

фенилаланина (13) аммонизированием 3-фенилпропановой кислоты (19)
или её 2-оксопроизводного с использованием иммобилизованных
ферментов. В одном из них осуществляютоперацию ферментативного
трансаминирования – переноса аминогруппы с L-аспарагиновой кислоты
 103

на (3-фенил-2-оксо)пропановую кислоту при помощи

аминотрансферазы.

Рацемат фенилаланина синтезируют также азлактонным методом.

Сначала конденсацией амида бензойной кислоты и хлоруксусной
кислоты получают гиппуровую кислоту (20). Её затем конденсируют с
бензальдегидом, получая бензилидензамещенный оксазолин-5-он
(азлактон) (21). Действием йодоводорода в присутствии фосфора (или
Zn/HCl - H2/Pt) этот азлактон подвергают восстановительному
расщеплению с образованием рацемического фенилаланина. Оптически
чистый L-энантиомер фенилаланина получают затем ферментативным
кинетическим расщеплением N-ацетилрацемата с помощью
аминоацилаз.

L-Триптофан (22) используется для лечебного питания. На первой

стадии его синтеза проводят аминометилирование индола по методу
Манниха. Полученный при этом 3-аминометилиндол (23) конденсируют
затем с эфиром нитроуксусной кислоты (24). В ходе реакции
метиленовая группа этого эфира отщепляет протон (как СН-кислота) и
образовавшийся карбанион легко вытесняет диметиламиногруппу в
индоле (23), что приводит к метилату 3-индолилнитропропионовой
кислоты (25). Далее восстанавливают нитрогруппу до аминной и после
щелочного гидролиза получают триптофан (22) или его натриевую соль:

(L)-Аспарагиновую кислоту (26) получают в промышленности из

фумаровой кислоты и аммиака, используя иммобилизованные на
полиакриламидном геле фермент аспартазу или штаммы бактериальных
клеток E. coli, которые содержат этот фермент:
104

Метиловый эфир дипептида L-α-аспартил-L-фенилаланина

(аспартат, аспартам) используют при диабете как малокалорийный
заменитель сахара (в 150 раз слаще глюкозы), а также для
подслащивания лекарств. Его производят синтетически или
микробиологически - путем конденсации аспарагиновой кислоты (26,
взятой в виде её ангидрида) с метилатом фенилаланина (13).

L-Глутаминовая кислота (2-амино-1,5-пентандиовая кислота, 27)

находит применение при лечении заболеваний ЦНС (эпилепсии,
психозов и депрессиях; у детей при полиомиелите и задержке
психического развития). Её L-форма является одним из главных
нейротрансмиттеров возбуждения в ЦНС. Природный правовращающий
(+)-изомер (L-глутаминовая кислота 27; он имеет угол вращения
плоскополяризованного света [α]D +31о в водном растворе соляной
кислоты) и её соли (28) стимулируют вкусовые рецепторы, выделение
пищеварительных соков и активизируют деятельность желудочно-
кишечного тракта. Они усиливают ощущение вкуса, особенно его
горькую и соленую компоненты (отметим, что синтетический
левовращающий изомер не улучшает вкуса). Пищевой продукт,
имеющий эти добавки, приобретает свежесть только что
приготовленного блюда. Свежие фрукты, овощи, мясо действительно
содержат некоторое количество глутаминовой кислоты, благодаря
которой поддерживается соответствующий уровень их вкуса и аромата.
Хранение и переработка снижают ее содержание. Вещества (27, 28) как
усилители вкуса и аромата, а также как заменители соли добавляют в
сухие супы, бульоны, чипсы, соусы, кетчупы, крабовые палочки и другие
продукты. Глутаматы кальция и магния также нашли применение при
указанных выше заболеваниях ЦНС. Кислоту (27) используют для
получения витамина Вс (фолиевой кислоты,).

Рацемическую глутаминовую кислоту (27) синтезируют на основе

акрилонитрила, который гидрокарбонилируют в присутствии
катализаторов (триарилфосфинкарбонилы кобальта или рения) до
нитрилальдегида (29). Последний превращают по методу Штреккера в
аминодинитрил глутаровой кислоты (27), который затем омыляют в
присутствии щелочи при 100оС в D,L-динатрийглутамат. Расщепление
рацемата на индивидуальные энантиомеры осуществляют по
механическому методу Пастера - самопроизвольной прямой
раскристаллизацией при охлаждении пересыщенного раствора
 105

рацемической смеси её мононатриевых солей в присутствии затравки –

мононатриевой соли L-глутаминовой кислоты (L-форма соли при этом
выпадает в осадок). При этом строго соблюдается контроль за
температурой:

Другой химический путь синтеза рацемата глутаминовой кислоты

(27) заключается в восстановительном аминировании кетоглутаровой
кислоты (29) (общий метод синтеза α-аминокислот из α-кетокислот,
который происходит через промежуточные имины):

L-Глутаминовую кислоту кроме того получают биотехнологически

из 2-кетоглутаровой кислоты (29), растительных белков, отходов
сахарного производства, глюкозы, а также из метана, этана, н-парафинов,
уксусной и фумаровой кислот. Источником азота служат мочевина и
соли аммония. В качестве продуцентов используют бактерии
Microccocus и Brevibaterium, мутантные штаммы которых способны к
сверхсинтезу глутаровой кислоты. Эти мутанты лишены фермента (α-
кетоглутаратдегидрогеназы), под действием которого исходная 2-
кетоглутаровая кислота в цикле Кребса расходуется, превращаясь в
янтарную кислоту. Ферментацию проводят при 28-300С (рН 7,0-7,2) с
непрерывной подачей воздуха в течение 48-72 часов до достижения
концентрации 50 грамм глутаминовой кислоты в литре культуральной
жидкости:

В промышленных масштабах монохиральную глутаминовую кислоту

выделяют также из пшеницы и кукурузы. Так, после отмывки водой
крахмала из пшеничной муки получают нерастворимую клейковину
(белок глутен, состоящий на 25-40% из остатков энантиомерной
глутаминовой кислоты). Её затем полностью гидролизуют химическим
путем – нагреванием в концентрированной HCl в течение нескольких
106

часов. Осадок отфильтровывают, а фильтрат обесцвечивают кипячением

с активированным углем, насыщают HCl и из выпавшего гидрохлорида
L-глутаминовой аминокислоты выделяют свободную кислоту действием
органического основания. Из 100 кг муки таким образом получают до 3
кг L-глутаминовой кислоты, фармакопейное качество которой достигают
дополнительным очищением на ионообменных смолах и
перекристаллизацией из воды.

В 1999 году был открыт необычный нейромедиатор - D-серин,

НOCH2CH(NH2)COOH. Оказалось, что эта правосторонняя α-
аминокислота вырабатывается в организме человека из левосторонних
α-аминокислот (из их L-форм). Ещё одна неожиданность заключалась в
том, что биосинтез D-серина осуществляется не в самих нейронах, а в
астроцитах - клетках, покрывающих нейроны. Из астроцита этот
нейромедиатор затем диффундирует в нервную клетку и
взаимодействует со специальными рецепторами. Разрабатываются
лекарственные вещества, регулирующие активность фермента,
контролирующего синтез D-серина, и которые могут оказаться
полезными при инсультах, гипертонических кризах и помогут защищать
нейроны от необратимых повреждений.

При значительном уровне выпадения волос у женщин, связанным с

недостатком серы в пище (случай постоянной низкожировой диеты),
рекомендуются космецевтические средства с добавками N-
ацетилзамещенного цистеина (35). Рацемическую 2-амино-3-
меркаптопропановую кислоту (цистеин) и ее N-ацилпроизводное (35)
получают с помощью 2-(N-фтальимидо)малонового эфира (30), на
который действуют сульфидом (31). Промежуточный аминоэфир (32)
вначале гидролизуют и декарбоксилируют нагреванием в соляной
кислоте. Образовавшийся тиоэфир цистеина (33) N-ацилируют уксусным
ангидридом до амида (34). Затем снимают S-бензильную защиту в этом
амиде гидрированием на никелевом катализаторе:
 107

Ацетилцистеин разжижает мокроту при кашле и кроме того в США

его применяет в лечении от СПИДа и для продления жизни («пилюля
молодости»). Цистеин и его натриевые и калиевые соли используют в
качестве технологических добавок для улучшения хлебопекарных
свойств муки и повышения качества хлебных изделий.

2,6-Диаминогексановая кислота (L-лизин, 39а) является ценной

пищевой добавкой, резко увеличивающей усвояемость пшеничного и
кукурузного белка в пищевых продуктах. Аналогичный эффект
получают при добавлении к пшеничной муке соевой, так как последняя
обогащена лизином. Эту аминокислоту применяют в лечебном питании и
в качестве кормовой добавки скоту (восполняющей недостаток лизина в
растительной пище). Как пищевую добавку, усиливающую вкус и
аромат, лизин используют в безалкогольных напитках и пиве. Лизин
добавляют в хлебобулочные, макаронные продукты и ряд кондитерских
изделий. Следует подчеркнуть немаловажный фактор сокращения
расхода кормов, к которому приводят добавки лизина. Так, одна тонна
скормленного лизина высвобождает до 50 тонн фуражного зерна.

Рацемат лизина (39) синтезируют на основе жидкофазного окисления

циклогексана в циклогексанон, который затем нитрозируют
метилнитритом в кислой среде, получая диоксим циклогексантриона
(36). Его последующая бекмановская перегруппировка при нагревании в
уксусном ангидриде в присутствии этанола протекает через
семичленный лактам (37), который дециклизуется в этиловый эфир 2-
гидроксиимино-5-цианопентаноат (38). При гидрировании последнего
над никелем Ренея получают рацемический лизин, расщеплением
которого с помощью L-винной кислоты выделяют кристаллизацией L-
энантиомер (39а):

До 80% потребляемого L-лизина производят ферментативным путем.

Продуцентами лизина служат бактерии рода Micrococcus, Brevibacterium
и др. Посевной технологический материал выращивают из чистой
культуры бактерий на смеси мелассы (3%) и кукурузного экстракта (3%)
108

при рН 7. Ферментацию до лизина проводят на аналогичной питательной

среде при 30оС, подавая стерильный воздух в течение 2-3-х суток и
периодически корректируя рН раствором аммиака. Лизин для
обогащения кормов получают частичным упариванием подкисленной (до
рН 5,0) культуральной жидкости, повышая содержание в ней сухих
веществ с 12% до 40%. Производят также сухой концентрат лизина (95%
сухих веществ). Пищевой лизин в виде гидрохлорида получают после
очистки сорбентами и многократной перекристаллизации. В
производстве 1 т лизина расходуется 12 т мелассы (48% сахарозы) и 2 т
кукурузного экстракта. В качестве источника углерода некоторые
бактерии могут использовать н-парафины. В этом случае расход
свекловичной мелассы сокращается в 6 раз, а себестоимость одной
тонны лизина – в 2-3 раза. Следует отметить, что в настоящее время
созданы мутантные линии промышленных микроорганизмов, у которых
способности продуцировать весь набор аминокислот изменены на
сверхсинтез одной из целевых аминокислот – в данном случаеL-лизина,
а питательные потребности сужены (ауксотрофы, лишенные методами
генной инженерии ряда эндогенных энзиматических систем).

2.8.3. Стереохимия некоторых биологически важных олигомерных

пептидов
Рассмотрим первичную организацию и функции некоторых
олигомерных пептидов. К настоящему времени выделены и
охарактеризованы эндогенные олигопептиды человеческого организма:
пептиды сна, нейропептиды и пептидные гормоны. Так, сон вызывается
нонапептидом следующего первичного строения: Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-
Ala-Ser-Gly-Glu. Подобные пептиды оказались очень нестабильны, и их
использование в качестве снотворных средств пока ограничено.
Энкефалины (1, 2) и эндорфины (3, 4) являются природными
опиоидными пептидами, обладающими мощным агонистическим
действием на опиатные рецепторы (нейропептиды):

(1) 1Tyr-Gly-Gly-Phe-5Met, [Met]-энкефалин (пентапептид);

(2) 1Тyr-Gly-Gly-Phe-5Leu, [Leu]-энкефалин (пентапептид);
(3) 1Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-9Pro (-10Lys), неоэндорфины
(нона- и декапептиды);
(4) 1Tyr-Gly-Gly-Phe-5Met-Thr-Ser-Glu-Lys-10Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-
Val-16Thr (-17 Leu), α- и
γ-эндорфины гексадекапептид (и гептадекапептид).

Рассмотрение этих структур указывает на определенную

биоизостеричность N-терминального тирозинового фрагмента
 109

олигопептидов с арилэтиламинным фрагментом морфина и его

агонистов и антагонистов.

Ниже приведена схема получения пентапептидов-энкефалинов (1 и 2).

На первой стадии проводят защиту аминогрупп фенилаланина, лейцина
(7) и метионина (8), для чего их обрабатывают трет-бутиловым эфиром
карбаминовой кислоты (5). На второй стадии у N-защищенного
производного (6) активируют (in situ) карбонильную группу действием
дициклогексилкарбодиимида (ДЦК, 9) и полученное производное (10)
сочетают с эфирами (11, 12). При этом образуются N- и О-защищенные
дипептиды, у которых, затем, кислотным гидролизом снимают трет-
бутильную защиту и получают дипептиды (13, 14) со свободными
концевыми аминогруппами.

Эти дипептиды при последующем аналогичном воздействии глицином

(15) с N-защищенной аминогруппой и активированной карбоксильной
группой превращают в трипептиды (16), а последние – в тетрапептиды
(17). На завершающей стадии тетрапептиды (17) сочетают с тирозином
(18) и после кислотного (снятие N-защиты) и щелочного (снятие О-
защиты) гидролиза, не затрагивающего в мягких условиях пептидных
связей, получают свободные пентапептидные энкефалины (1 и 2).
110

Некоторые пептиды обладают гормональным действием. Эти

гормоны синтезируются под контролем нервной системы в разных
органах – гипоталамусе, гипофизе, щитовидной и поджелудочной
железах, плазме крови. Они выступают, как и все гормоны других
классов, в качестве химических сигналов для координации деятельности
клеток, органов и в целом всего организма. Пептидные гормоны после их
выброса в кровь регулируют проницаемость клеточных мембран,
скорость синтеза нужных в данный момент организму ферментов и
осуществляемый ими биокатализ. Важнейшими регуляторами кровяного
давления являются гормональные окта- и декапептиды, названные
ангиотензинами (19, 20):

(19) 1Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-8Phe ангиотензин II (октапептид);

(20)1Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-10Leu ангиотензин I (декапептид)

Они, наряду с хиральным нонапептидом вазопрессином (21)

повышают кровяное давление. Гетероциклический гормон вазопрессин
синтезируется в гипофизе и регулирует кровяное давление сужением
капилляров. Кроме того, он усиливает ресорбцию воды в почках.

На основе L-α-аминокислот синтезировано множество хиральных

олигопептидов, которые обладают разнообразным полезным
биодействием, но легко расщепляются в желудочно-кишечном тракте и
плазме крови, быстро выводятся из организма и к тому же могут
оказаться малоселективными, взаимодействуя с биорецепторами. В связи
с этим необходимо создавать пептидомиметики, например, включая в
олигопептидную цепь остатки модифицированных L-аминокислот или
D-аминокислот, которые не подвергаются биогидролизу ферментами
организма, что может значительно пролонгировать действие ЛВ. В
природе этот принцип уже используется микроорганизмами на уровне
самозащиты. Так, природный антибиотик грамицидин S (22),
продуцируемый споровой палочкой (Bacillus brevis), представляет собой
циклический декапептид:
 111

Он обладает бактериостатическим и бактерицидным действием,

разобщая окислительное фосфорилирование в митохондриях.
Применяется для лечения ран, ожогов, воспалительных заболеваний, а
также в качестве противозачаточного средства. Этот бактериальный
пептид интересен также тем, что в его составе фенилаланин имеет D-
форму. Было выделено несколько небольших природных пептидов (из
кожи древесных лягушек, ганглий улиток, яда пауков), которые
содержат одну или две D-аминокислоты. Было подтверждено, что D-
форма аминокислотного остатка такого рода в пептидах действительно
резко увеличивает их устойчивость к гидролитическому действию экзо-
и эндопротеаз.

Очень важным пептидным гормоном является инсулин (23; рис.

2.8.1). Он вырабатывается поджелудочной железой человека. Этот
гетероциклический хиральный гормон регулирует углеводный обмен,
способствуя превращению глюкозы в гликоген. При его недостатке в
организме возникает гипергликемия (повышенное содержание глюкозы в
крови) и сахарный диабет. Для эффективного гормонального контроля
уровня метаболизма глюкозы необходимо ежедневное искусственное
введение в организм больного инсулина, который является в настоящее
время наиболее активным антидиабетическим лекарством. В состав
инсулина входят две олигопептидные цепи – унэйкозапептид (цепь А) и
трикозапептид (цепь В), связанные между собой двумя дисульфидными
мостиками. Таким образом, он состоит из 51 АКО (молекулярная масса в
целом достигает 6000). В молекуле человеческого инсулина содержится
по одному остатку таких α-аминокислот, как аланин (А), аргинин (R)
пролин (P) и лизин (K); по два остатка гистидина (H) и изолейцина (I); по
три остатка аспарагина (N), глутамина (Q), серина (S), треонина (T) и
фенилаланина (F); по четыре остатка глицина (G), глутаминовой кислоты
(E), валина (V) и тирозина (Y); пять остатков лейцина (L) и шесть
остатков цистеина (С), причем остатки последнего используются для
связывания двух полипептидных цепей между собой дисульфидными
мостиками.

Рис. 2.8.1. Первичная структура гормона инсулина (23) человека (в

скобках указаны свободные функциональные группы концевых АКО).
112

Производят инсулин микробиологическим методом на штаммах E.coli

с измененным геномом, в который введен синтетический ген
проинсулина. Проинсулин, полученный этим способом, затем
ферментативно превращают в инсулин человека. Его четвертичная
структура состоит из шести идентичных по первичному строению
субъединиц в виде комплекса с двумя атомами цинка. Большое
количество лекарственного инсулина пока получают из животного сырья
– экстракцией из поджелудочных желез свиней и крупного рогатого
скота.

2.9. Хиральные производные β-, и γ-аминокислот. Витамины В3 и ВТ

Витамин В3 [D-(+)-пантотеновая кислота) содержит фрагмент β-
аланина (3-аминопропионовой кислоты). Этот витамин входит в состав
кофермента А − переносчика ацильных групп в биореакциях. В
лечебных целях его применяют при полиневритах, дерматозах,
бронхитах, атонии кишечника, трофических язвах и ожогах. В качестве
пищевой БАД этот витамин участвует в активном окислении жирных
кислот с получением биоэнергии, что препятствует жирообразованию,
снижает вес у тучных людей, предотвращает сердечно-сосудистые
заболевания. В косметических и космецевтических средствах по уходу за
волосами и кожей и их лечении используют пантотеновую кислоту как в
свободном виде, так и в виде ее кальциевой соли (8). Она хорошо
очищает кожу от угревой сыпи, восстанавливает упругость и
эластичность дряблой и сухой кожи, помогает при лечении
фотодерматозов и облысения. Соль (8) в современных зубных пастах и
эликсирах укрепляет зубную эмаль, восстанавливает твердые ткани
зубов и полезна в борьбе с кариесом.

Промышленный синтез(+)-пантотената кальция (8) осуществляют

конденсацией β-аланина (7) с 2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутановой
кислотой (6) в присутствии CaO и диметиламина. Кислоту (6)
синтезируют окислением изобутанола (1) в 2-метилпропаналь (2),
который гидроксиметилируют формальдегидом в присутствии карбоната
калия по активированной метиновой группе. Полученный таким образом
альдегидоспирт (3) превращают действием цианида калия в циангидрин
(4), легко циклизующийся в устойчивый пантолактон (5) при нагревании
с водным хлоридом кальция. Кислотный гидролиз лактона (5) приводит
к пантовой кислоте (6). β-Аланин (7) получают аммонизацией
акрилонитрила с последующим омылением промежуточного
аминопропионитрила:
 113

Природный гомолог витамина В3 - пантогам (9) встречается в

растительном и животном мире. В пантогаме (9) остаток аланина
заменен на γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая определяет
спектр физиологического действия этого лекарственного вещества,
применяемого при лечении умственной недостаточности, олигофрении и
задержке речевого развития у детей и при эпилепсии у взрослых. Синтез
пантогама аналогичен синтезу пантотената (8).

Оптимальное здоровье кожи и волос взрослых и детей поддерживают

провитаминные добавки в космецевтические препараты (до 5%)
хиральных аналогов пантотеновой кислоты (10) – пантетеина (11а),
пантетина (11б) и пантенола (11в). Пантенол увлажняет кожу и обладает
также противозудным и противовоспалительным действием. Он
способствует заживлению ранок и ожогов. Дисульфид (11б) синтезируют
окислением его предшественника пантетеина (11а), получаемого в свою
очередь из пантотеновой кислоты (10) ее амидированием
тиаминоэтанолом. Пантенол (11в) получают восстановлением
бутилового эфира пантотеновой кислоты:
114

Рацемические 3-арилзамещенные производные ГАМК - фенигама

(15) и лиоресал (16), − получают в промышленности конденсацией
ароматических альдегидов с нитрометаном через β-нитростиролы (12),
которые реакцией присоединения диэтилмалоната превращают в этилат
2-карбэтокси-3-арил-4-нитробутановой кислоты (13). Это
нитропроизводное затем восстанавливают водородом в присутствии
никеля Ренея до лактама (14), последующий гидролиз которого в 20%-й
HCl, сопровождающийся термическим декарбоксилированием, приводит
к фенигаме (15) или лиоресалу (16):
 115

Хиральность молекулы играет решающую роль, так как у 3-

фенилГАМК (фенигама) активна только (S)-(+) –форма (угол вращения
плоскополяризованного света [α]D +3,2о; у её оптического антипода [α]D
составляет -3,7о). Расщепление рацемата осуществлено фракционной
раскристаллизацией диастереомерных солей, полученных
взаимодействием цинхонидина с N-карбобензокси-3-фенилГАМК.

Другая схема синтеза лиоресала основана на конденсации ArCHO с

ацетоуксусным эфиром. Последовательно получают производные
дикарбоновой (глутаровой) кислоты (17, 18), ее циклического ангидрида
(19) и имида (20). Затем щелочным гидролизом имид (20) превращают в
моноамид 3-арилглутаровой кислоты (21). Его обрабатывают бромом и
проводят перегруппировку Гофмана в присутствии щелочи, которая
приводит к образованию лиоресала (его S-(-)-антипод наиболее активен в
качестве мышечного релаксанта).

Рацемат гамибетала (23) синтезируют фотохимическим

хлорированием ГАМК до её 3-хлор-производного (22), в котором затем
под действием щелочи атом хлора нуклеофильно замещают на
гидроксигруппу:

Разработан также оригинальный метод синтеза гамибетала

взаимодействием хлорметилоксирана (25) с цианидом натрия и имидом
о-фталевой кислоты (24). Образующийся на первой стадии 4-фталимидо-
3-гидроксибутиронитрил (26), затем гидролизуют в гамибетал. Иногда
удаление фталильной защиты осуществляют переамидированием
гидразингидратом с образованием циклического фталгидразида:
116

Рацемат фталильного производного (26) расщеплен на энантиомеры с

помощью его диастереомерных солей с хинином (угол вращения
плоскополяризованного света у оптически чистых антиподов (26) [α]D
составляет +9.2 и -9.2о.

Исчерпывающим N-метилированием гамибетала (23) получают

хлорид 4-триметиламино-3-гидроксибутановой кислоты (хлорид
карнитина, 27). L-карнитин (левокарнитин 27) называют "витамин роста"
(витамин Вт). Он встречается в некоторых растениях и мышечной ткани
животных. Витамин ВТ является активным метаболитом, стимулирует
биосинтез белка, проявляет анаболическое действие, нормализуя
белковый и жировой обмен, улучшая аппетит, ускоряя рост и увеличивая
массу тела. Показан в педиатрии (стимулирует рост головного мозга у
плода и детей), а также взрослым при хронической ишемической
болезни сердца, нервном и физическом истощении, после операций и в
спортивной медицине. На основе карнитина разработан препарат
аплегин, который предупреждает развитие детского церебрального
паралича, а у взрослых вдвое уменьшает смертность после инсульта.
Установлено, что L-карнитин регулирует транспорт через клеточные
мембраны и утилизацию высших насыщенных и ненасыщенных кислот.
Он поддерживает нормальный уровень кофермента А (КоА) и ацетил-
КоА в митохондриях, способствуя усвоению ВЖК. Эти биоэффекты
объясняют применение карнитина в качестве пищевой БАД в лечении
ожирения. Кроме того, в профилактике защиты миокарда от
ишемических заболеваний эта БАД снижает содержание липидов в
крови, превышение нормального уровня которых считается фактором,
нарушающим нормальное функционирование сердечно-сосудистой
системы.

Аналогичное позитивное действие оказывают О-ацетил-, О-

пропионил- и О-пальмитоилпроизводные L-карнитина, которые также
являются пищевыми БАД. Гомохиральный эфир (28) является
эндогенным веществом, лучше, чем L-карнитин, проникающим из крови
в нервные клетки.
 117

Кроме быстрого преодолевания гематоэнцефалического барьера,

ацетилкарнитин (28) аккумулируется в мышечных волокнах при
больших физических нагрузках, способствуя выработке энергии. Эта
пищевая БАД обладает выраженным протекторным действием,
предохраняя от дегенерации мотонейроны структуры мышечных
волокон. Эфир (28) улучшает когнитивные функции, стимулирует ЦНС,
усиливает метаболические процессы. Ацетилкарнитин (28) обладает не
только гиполипидемическим, но и кардиопротекторными свойствами.

Использование инженерномодифицированных бактериальных клеток

типа Agrobacterium и Rhizobium позволяет с помощью бактериальных
синтетаз, дегидрогеназ, гидролаз (лиаз) и эстераз превратить ГАМК-
бетаин (29) в (S)-карнитин (31) с почти количественными выходами и
энантиоселективностью (ee 100%). Каскад биохимических реакций идёт
через образование тиоэфира взаимодействием 4-бутиробетаина (29) с
коферментом А и его дегидрирование до дегидротиоэфира (30).
Энантиогидроксилирование последнего приводит к целевому продукту.

На базе цельноклеточных микроорганизмов вида Escherichia coli с

введённым геном бактерии Bacillus megaterium получены штаммы
бактерий, которые эффективно катализируют стереоселективное
восстановление этил-4-хлор-3-оксобутаноата в его 3-
гидроксипроизводное (ee 92%). Последнее служит предшественником в
другом промышленном синтезе L-карнитина.

Интересным примером эффективности применения концепции

синтеза пролекарств (ПроЛВ) для придания сразу двум истинным ЛВ
(ИЛВ) – гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) и её монохиральному β-
винилпроизводному [(S)-вигабатрину – противоэпилептическому
средству] высоких липофильных свойств, – служит синтез триглицерида
(29; остатки этих двух ИЛВ выделены жирным шрифтом). Подобный
118

тройной сложный эфир был предназначен для его хорошего

прохождения через ГЭБ, который защищает нейронные клетки от
случайного воздействия гидрофильных ксенобиотиков.

Известно, что представители семейства лидерного ЛВ - ГАМК, -

трудно проникают через липидоподобный барьер ГЭБ к ГАМК-
рецепторам из-за своего цвиттер-ионного строения. Поэтому сильная
липофилизация пролекарственной структуры, содержащей остатки сразу
двух активных нейротропных молекул, их присоединением в виде
сложных эфиров к монолинолоилглицериду (остаток линолевой кислоты
выделен курсивом), привела к резкому улучшению проникновения
данных нейротропных средств в мозговую ткань. В результате резко
повысилась адресность их доставки к биомишени и антиконвульсивная
активность.

Следует ещё раз отметить, что ПроЛВ (с введёнными в исходные

истинные ЛВ сложноэфирными группами) затем легко гидролизуются в
организме пациента ферментами: эстеразами, сульфатазами и
фосфатазами, с регенерацией ИЛВ.
 119

ГЛАВА 3.
ХИРАЛЬНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ
ЦИКЛОАЛКАНОВОГО РЯДА

3.1. Хиральные производные циклопропана. Изостеры и

биоизостеры в дизайне хиральных пиретроидных инсектицидов
При дизайне новых хиральных ЛВ широко применяют принцип
сходства-разнообразия. Причём следует учитывать, что в одних случаях
замена одного структурного мотива на другой может привести к резкому
изменению целевого вида биоактивности или даже к полному его
исчезновению. В других случаях подобная замена, несмотря на более или
менее значительное изменение самой структуры лиганда, совсем или
почти не отражается на целевом виде биоактивности, но при этом
улучшаются фармакокинетические свойства нового вещества или
снижается его токсичность. В таком случае исследователь имеет дело с
явлением биоизостерии (или биоизостеризма). Если лидерное вещество
(один изостер) и его изостерически модифицированное производное
(другой изостер, который получен, например, трансформацией изостерных
колец в лидере и имеет примерно одинаковую топологию активной части
молекулы с исходным изостером-аналогом) обладают аналогичным
полезным биологическим действием, то их называют биоизостерами.

Ниже представлены примеры некоторых биоизостерных атомов,

функциональных групп, циклических радикалов и конденсированных ядер
для биоизостерической замены при конструировании хиральных ПЛВ.
Так, изостерными заместителями атома водорода могут быть атомы фтора,
хлора и брома, которые в свою очередь эквивалентны метильной или
цианогруппе. Заместителями -CH2–группы могут служить атомы
кислорода или серы в sp3 – конфигурации или вторичная аминогруппа.
120

Место спейсера –(CH2)3 может заместить в молекуле 1,4-фенилиденовая

группировка. Атомы фтора или хлора, которые имеют малые атомные
радиусы, можно заместить в конструируемой молекуле на
трифторметильную группу или циано-группу. Вместо более объёмных
атомов брома и йода можно вставить, соответственно, изопропильную и
трет-бутильную группы. Третичный атом углерода адекватен
третичному атому азота или трёхвалентному атому фосфора.
Четвертичный атом углерода изостеричен четвертичному атому кремния
или аммониевому и фосфониевому катиону. Гидроксильной группе
изостерны группы -CH2OH или –NHCOR. Адекватными заместителями
карбонильной кетонной группы являются группы -S=O, -CONH2 и -
C=NOH. Гидроксикарбонильную группу можно заменить на группы -
CONH2, -SO3H, и -PO3H2. Вместо амидной группы вводят изостерные ей
сложноэфирную, карбамидную или гидроксикарбонильную группировки.

При химической модификации лидерных структур для изостерически

эквивалентной замены кольцевых радикалов рекомендовано вместо
циклопентильного радикала использовать одну СН2-группу; вместо
фенильного заместителя – группы CH=CH-, -CH=, -NH= или пиридильный
радикал; на место тетрагидрофурильного радикала вставляют одну -СН2-
группу или атом кислорода в sp3– конфигурации; вместо
пирролидинильного берут вторичную аминогруппу или метиленовую
группу; вместо тиофенильного заместителя можно использовать атом
серы в sp3–конфигурации. Пиридильный радикал замещают теми же
группировками, что и фенильный.

Биоизостерическими эквивалентами замещённых и

конденсированных бензольных ядер служат следующие пяти- и
шестичленные гетероароматические кольца: фурановое, тиофеновое,
пиррольное, изотиазольное, изоксазольное, пиразольное, пиридильное и
пиримидиновое (и обратно, каждый из указанных в данном ряду
изостеров можно взаимно заменять остальными). Вместо фенола можно
применять фторбензол, индол, имидазол. 1,2-Дигидроксифенол можно
заменить бензимидазольным или бензопиразольным ядром.
Взаимозаменяемыми ядрами являются дифенилметан, 9-замещённый
флуорен и карбазол. При дизайне новых ПЛВ вместо индола можно
использовать: фенол, фторбензол, 4,5-бензоизоксазол, 4,5-бензопиразол,
имидазол или хинолин.

Указанные биоизостерные группы при их встраивании в лидерную

молекулу могут резко изменять у получаемых производных структурные
свойства (размер и форму молекулы, водородные связи, полярность,
кислотность или основность), фармакокинетические характеристики
(АРМЭТ-показатели), фармакодинамические свойства
(комплементарность лиганда рецептору, силу взаимодействия с
рецепторной биомишенью), пролонгированность биодействия.
 121

Типичным примером биоизостеризма служит постепенная

химическая модификация природного высокоэффективного, но
малоустойчивого химически и фотохимически, хирального инсектицида
пиретрина-I (1). Различные пути его модификации привели к
формированию целого семейства эффективных и стабильных
пиретроидных (пиретроиды – близкие синтетические аналоги
пиретринов) инсектицидов с аналогичным механизмом блокады
передачи нервных импульсов у вредных насекомых. Эта группа
хиральных инсектицидов сформировалась путём упрощения хиральной
структуры-лидера и заменой одних и введением других биоизостерных
групп. Структурной основой при этом служили как пиретрин (1), так и
хиральные природные циклопропанкарбоновые кислоты –
хризантемовая и пиретриновая.

Смесь пиретринов содержится в цветках (1.3%) далматской ромашки

Pyrethrum cinerariifolium. Её сухие измельчённые цветки (препарат
пиретрум), (старое название – «персидский порошок»), издавна
использовали для борьбы с клопами, блохами, бытовыми муравьями и
мухами. В настоящее время это растение культивируют в основном в
Африке (Кения, Танзания, Руанда) и Южной Америке (Эквадор).
Масштаб мирового производства природных пиретринов колеблется от
10 до 20 тыс. тонн в год. Препараты из пиретринов (с концентрацией 20-
25%) получают экстракцией порошков ромашки гексаном и очисткой
экстрактов активированным углем. При контакте с насекомыми (после
всасывания в организм) пиретрины нарушают деятельность нервной
системы, прерывая передачу нервных импульсов и вызывая нервный
паралич (эффект «нокдаун») и гибель насекомого. К природным
пиретринам у насекомых не вырабатывается резистентность, но эти
соединения малоустойчивы, особенно в отношении действия света, и
быстро разлагаются с образованием нетоксичных для человека
производных. Кроме медицины их широко применяют в закрытых
теплицах, помещениях в растениеводстве, животноводстве и в домашних
условиях.

Систематический подход постепенного изменения структуры

пиретрина, позволил получить несколько поколений синтетических
рацемических и гомохиральных пиретроидных инсектицидов. Первое
поколение появилось после замены в спиртовой компоненте природного
пиретрина I пентадиенильного фрагмента сначала на химически более
122

устойчивый биоизостерный пропенильный. Полученный при этом

аллетрин (2) применяется против мух и комаров (в основном в быту, в
магазинах, складах, зернохранилищах). Позднее была осуществлена
более принципиальная “хирургическая” операция: вместо вырезанной
циклопентеноновой части молекулы аллетрина (2) провели химическую
имплантацию фурильного фрагмента, а винильную группу заменили на
его биоизостерный фенильный радикал.
 123

В результате был получен высокоактивный ещё более устойчивый к

действию света инсектицид ресметрин (3). Ресметрин оказался полезен
для борьбы не только с мухами, но и вредителями запасов
сельскохозяйственных продуктов. Замена в последнем ядра фурана на
биоизостерное ему бензольное ядро привело к появлению второго
поколения синтетических пиретроидов с резко повышенной
фотоустойчивостью (фенотрин 4 используются против бытовых
насекомых). Фенотрин и другие соединения третьего и четвёртого
поколений, содержат дифенилоксидный фрагмент.

В ряду стереопроизводных циклопропана (пиретрины и пиретроиды

1-4) особенно ярко выражена зависимость биоактивность-хиральность. У
них наибольшей инсектицидной активностью обладают транс-изомеры
(1-4), причём, 1R-транс-изомерные соединения на 2-3 порядка более
активны, чем 1S-транс-формы:

Любопытно, что при замене 1,1-диметилвинильной группы в

соединении (4) на 1,1-дигалогенвинильную (т.е., при переходе к
соединениям 5) высокую активность проявляют уже не только (1R)-(+)-
транс-изомеры (5), но и (1R)-(+)-цис-изомеры (5). При этом цис-изомеры
(5) оказались даже значительно токсичнее транс-изомеров (5) в
отношении мух и тараканов. Это наблюдается, например, в случае альфа-
циперметрина, который представляет собой высокоактивную смесь
(1R,3S)-цис- и (1S,3R)-цис-диастереомеров (α-циано-3-фенокси)бензил-
3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилатов (5). Таким
образом, путём химической модификации структуры варьированием
биоизостеричеких заместителей 2-метилпропенильном фрагменте
124

фенотрина (4) - замены метильных групп на атомы галогенов (перметрин

5), а также замещении атома водорода в О-метиленовой группе на
цианогруппу (дельтаметрин 5), были получены инсектициды (5-7)
третьего и четвёртого поколений, которые обладают более широким
спектром инсектицидной активности и более высоким её уровнем.

Появление следующих поколений инсектицидов, имеющих большую

активность, более широкий спектр действия и повышенную устойчивость,
также обязано аналоговому синтезу с заменой биоизостерных групп.
Новизна их строения связана, во-первых, с раскрытием циклопропанового
кольца (флуцитринат, 8), во-вторых, с переходом от сложных эфиров к
простым (препараты 9), удалением атома кислорода из спейсера
(инсектицид 10) и даже изостерной заменой четвертичного атома углерода
в алкановом спейсере на тетравалентный кремний (соединение 11).
Последние новые группы высокоэффективных пестицидов (8-11) имеют
лишь отдаленное структурное сходство (соединения 8, 9) или не имеют
его вовсе (соединения 10, 11) со своим природным родоначальником (1).
Они обладают, тем не менее, близким механизмом физиологического
контактного действия, которое обеспечивается совокупностью сил слабых
взаимодействий биоизостерных атомов и групп атомов с биологическими
мишенями организмов.

Ниже представлены структуры и синтезы хиральных пиретроидов (2,

3, 4, 12).

COOR

Me
Me (2, 3, 4, 12) инсектициды
C
Me C Me
H

O
Me

(2) R = (12) R = CH2 N

O O

(2а) аллетрин (смесь цис-, транс-изомеров); (12) неопинамин (80% транс-изомера);

(2б) биоаллетрин [(1R)-транс-изомер];

CH2
CH2 OPh
(3) R =
CH2Ph (4) R =

O
(3а) ресметрин (смесь цис-, транс-изомеров); (4) фенотрин (смесь цис-, транс-изомеров).
(3б) цисметрин [(1R)-цис- изомер];
 125

Синтез пиретроидов (2, 3, 4, 12) осуществляют реакцией

этерификации хризантемовой кислоты или переэтерификации ее
этилового эфира (13) соответствующими спиртами (14, 15).

Неопинамин (12) – важный препарат для борьбы не только с

бытовыми насекомыми, но и в ветеринарии, в особенности при
обработке лактирующего скота.

Рацемическую хризантемовую кислоту или ее эфир (13) производят

действием эфира диазоуксусной кислоты (16) на тетраметилбутадиен
(17). Этот метод весьма взрывоопасен. Реакцию проводят в дихлорэтане
при 105оC в присутствии медного катализатора. Этилдиазоацетат (16)
при разложении дает промежуточный карбен.

Этот карбен присоединяется по одной ненасыщенной связи диена

(17) с образованием (±)-цис- и транс-изомерных эфиров (13).
Использование хиральных катализаторов меди позволяет синтезировать
диастереомеры заданной конфигурации: 1S,3S, 1R,3R, 1S,3R и 1R,3S.
Напомним, что инсектицидную активность проявляют лишь 1R-изомеры
пиретроидов на основе хризантемовой кислоты. Тем не мене,
пиретроиды 1-го и 2-го поколений используют с синергистами для
усиления и пролонгирования их биодействия. Интенсивно и
систематически разрабатываются методы асимметрического синтеза
чистых энантиомерных пиретроидов с использованием хиральных
126

каталитических комплексов, например, салена, или создаваемых на

основе (R)-Бинола.

Ниже приведены примеры структур некоторых других

промышленных пиретроидов третьего поколения (разработки 1975-1995
гг.).

Цигалотрин (18) в виде смеси изомеров нашел специфическое

применение для борьбы с вредителями растений. Оказалось, что его S-
изомер (цигалотрин-L, карате) обладает сильной инсектоакарицидной
активностью широкого спектра. Тефлутрин (19) недавно стали
применять в качестве почвенного инсектицида.

Асимметрический синтез гомохиральных цианогидринов типа (S)-

(22), которые используют для получения многих хиральных
пиретроидов, содержащих 3-фенокси-α-цианобензильные группировки,
осуществляют в присутствии хиральных катализаторов или
ферментативными методами.
 127

В качестве исходных реагентов применяют соответствующие

ароматические альдегиды (20), которые взаимодействуют с
разбавленным раствором цианистого водорода (0.2%; при рН 7-9,
двухфазная система вода/органический растворитель).

Асимметрическим катализатором может служить циклический

дипептид (S)-фенилаланина с (S)-гистидином (21) или хиральные
комплексы титана с производными камфоры или фосфиновыми
производными углеводов.

В промышленной биотехнологии в качестве ферментов используют

рекомбинантные (S)- или (R)-избирательные гидроксинитриллиазы. Их
получают клонированием ферментов, выделенных из листьев
каучуконосов типа Hevea brasiliensis, в микроорганизме-хозяине Pichia
pastoris. Энантиомерная чистота (ее) производимых биотехнологически
цианогидринов типа (S)-(22) достигает 98.5 %.

Таким образом, на рассмотренных примерах синтеза пиретроидов

принципы биоизостеризма и структурного сходства-разнообразия
получили блестящее воплощение и привели к тому, что в настоящее
время в промышленности получают многие десятки синтетических
пиретроидов. Внимание исследователей и технологов сосредоточено
ныне в основном на разработке более эффективных технологий
асимметрического синтеза монохиральных пиретроидов, выделении
наиболее активных энантиомеров и диастереомеров и на разработке
новых препаративных форм, удобных и безопасных для применения в
медицине, в агрохимическом производстве, в промышленных отраслях и
в быту.

3.2. Хиральные производные циклопентана. Простагландины

Как уже упоминалось в разделе 2.4 метаболизм арахидоновой (1) и
некоторых других полиненасыщенных кислот приводит к
128

простагландинам - физиологически активным хиральным липидам,

имеющим в своей основе циклопентановое кольцо, в 1,2-вицинальном
положении которого находятся две алифатических цепи, почти
параллельно расположенные относительно друг друга. Эти эндогенные
внутриклеточные биорегуляторы простаноидного типа (от латинского
названия предстательной железы – простаты) контролируют
функционирование кровеносной и репродуктивной системы организма,
регулируют его иммунные реакции и воспалительные процессы.
Подобных биорегуляторов выделено более трех десятков из самых
разнообразных тканей и органов, в которых они находятся в
определенных концентрациях. Изменение их содержания вызывает то
или иное заболевание. Следует сказать, что гормоноидное действие
простагландинов опосредовано – т.е. они передают сигнал в клетке через
циклический АМФ. А клеточный биосинтез этих биорегуляторов
происходит через окисление арахидоновой кислоты под контролем
простагландинсинтетаз и конвертаз.

Простагландины - короткоживущие вещества, которые поддерживают

устойчивость организма и кроме всего прочего участвуют в
регулировании восприятия болевых ощущений. В медицинской практике
простагландины применяют для регулирования процессов беременности
и родов, лечении язвы желудка. Так, два хиральных препарата (2, 3)
применяют в акушерской практике для стимулирования родов
повышением сократительной работы гладкой мускулатуры матки. Ими
также прерывают беременность при необходимости аборта.
Лекарственный препарат динопростон (3) получают из циклопентенона
(4).
 129

Сначала при действии на него литиевого производного

гидроксиалкена (5) образуется енолят 1-алкенициклопентена (6). На
следующей стадии к этому еноляту присоединяют по положению 2
остаток гептановой кислоты действием иодида (7). Затем гидролизом
снимают защитные группы.

К настоящему времени область применения простаноидов

расширилась – ими лечат сердечно-сосудистые (например, для
ингибирования агрегации тромбоцитов) и бронхиальные (от астмы)
заболевания.

3.3. Хиральные производные циклогексена. (+)-Лимонен. Эфирные

масла лимоненового хемотипа в ароматерапии
Как уже говорилось, многие душистые эфирные масла обладают
биологической активностью благодаря тому, что содержат значительное
количество терпеновых углеводородов. Некоторые масла, имеют в
качестве базового структурного фрагмента циклогексановое или
дегидроциклогексановое кольцо и также проявляют биологическую
активность. Действительно, лимонен (1), пинен (2), камфен и ряд других
циклических хиральных монотерпенов оказывают антибактериальное,
противогрибковое и возбуждающее действие, проявляют мочегонные
свойства.

Большую известность приобрёл лимонен (1), обладающий приятным

лимонным запахом. Его применяют в качестве составной части многих
парфюмерных и пищевых изделий, а также отдушек для мыла. В
природных маслах могут присутствовать как (-)-энантиомер ([α]D = -
126.3о; выделяют из хвойных пород деревьев), так и (+)-лимонен ([α]D =
+126.3о; содержится в лимонах, апельсине, тмине). Основным
химическим источником лимонена служит α-пинен (2; его оптические
антиподы имеют [α]D = +50.6 и -50.6о и изомеризуются в рацемический
лимонен при нагревании до 300оС. Пинен (2) получают в промышленных
количествах из эфирных масел и сосновых скипидаров.
130

Содержание (+)-лимонена (1) в лимонном масле (из корки плодов

лимонного дерева Citrus limon B.) доходит до 90%. Кроме лимонена в
состав лимонного масла входят β-пинен (3, до 14%), γ-терпинен (4, до
10%), и цитраль (до 5%). Это масло получают перегонкой с паром,
начиная с 16-го века. Однако лучшие сорта масла получаются методом
холодного прессования. Лимонное масло добавляют в духи, одеколоны,
лосьоны и косметические кремы (не более 10%, т.к. оно может вызвать
фототоксическое действие на кожу). Основное его количество
расходуется в пищевой промышленности. Масштабы производства
лимонных масел превышают 2,5 тыс. т/год. В рамках космецевтики
лимонное масло ([α]D = от +57 до +65о) помогает при поражениях кожи,
выводит пигментные пятна, уменьшает ороговение кожи, повышает её
защитные функции. Кроме того снижает ломкость ногтей и может
служить дезодорантом, обладая антиперспирантной активностью
антимикробного типа. Его используют также в качестве осветлителя
волос. Лимонное масло в рамках ароматерапии повышает иммунитет,
снижает давление крови и нормализует сердечную деятельность и обмен
веществ. Его антисептическую активность используют при простудах,
гриппе, насморке и воспалении легких. Оно обладает антиспастическим
действием на сосуды головного мозга. Масло применяют при
нарушениях работы желудочно-кишечного тракта. Оно полезно для
профилактики и лечения вирусного гепатита, кори, свинки. Масло
лимона повышает работоспособность и выносливость.

(+)-Лимонен присутствует (до 64%) в составе масла лайма,

получаемого из плодов дерева вида Citrus aurantifolia прессованием
наряду с соком (сок лайма применяют в безалкогольных напитках типа
Швепс). Второе место по содержанию (до 9%) среди компонентов масла
занимает α-терпинеол. Эфирное масло лайма ([α]D = от +34 до +45о),
получаемое прессованием наряду с соком, производят при этом в
качестве побочного продукта. Масло лайма вводят в композиции духов,
одеколонов, косметических лосьонов и кремов, но не более 3.5% из-за
его фототоксического действия на кожу при попадании солнечных
лучей. Масло лайма показано в ароматерапии депрессивных состояний,
алкоголизме и головных болях.
 131

Мандариновое масло (из кожуры плодов Citrus reticulate B.; [α]D = от

+64 до +75о)) имеет примерно такой же качественный хемотип, как и
лимонное масло. Мандариновое масло рекомендуют для ароматерапии
при бессоннице, гипертонии и нервном напряжении. До 97% (+)-
лимонена содержит сладкое апельсиновое масло (из дерева Citrus
aurantium L. Dulce; [α]D = от +97до +99о), выпрессованое из корки
сладких плодов. Это масло, производимое в колоссальных для эфирных
масел масштабах (более 15 тысяч тонн в год), расходуется главным
образом для ароматизации напитков, кондитерских изделий, включая
жевательную резинку, а также в качестве отдушки для товаров бытовой
химии. В курсах ароматерапии апельсиновым маслом достигаются
положительные эффекты в ликвидации судорог, спазм, бессонницы и
депрессивных состояний. Оно нормализует перистальтику кишечника и
ликвидирует запоры. Ингаляция паров масла стимулирует иммунную
систему и обостряет зрение.

(+)-Лимонен также является основой эфирного масла грейпфрута (до

95%; [α]D = от +91 до +96о). Масло выжимают из корок плода деревьев
Citrus paradisi М. Его промышленное производство началось с целью
использования этого масла, имеющего аромат апельсина с оттенками
свежей травы с горчинкой, для приготовления напитков, кондитерских
изделий, духов, одеколонов, лосьонов и кремов. В ароматерапии оно
считается антидепрессантом и тонизирующим средством, полезным также
при отвыкании от наркотиков.

В масле элеми содержится до 72% (+)-лимонена и до 30 % суммы

фелландренов (у α-фелландрена [α]D = +/- 177о), а у β-фелландрена [α]D
= +/-19о).

Это масло производят из смолы элеми перегонкой с паром, а саму

смолу собирают с деревьев вида Canarium luzoniсum. Смола с древних
времён служила фитотерапевтическим средством и материалом для
религиозных благоуханных воскурений в Китае, Вьетнаме и других
странах Юго-Восточной Азии. Масло элеми ([α]D = от +44 до +85о)
обладает свежим приятным ароматом с лимонными, перечными и
древесно-бальзамическими оттенками и имеет парфюмерно-
132

косметическое значение. В ароматерапии масло элеми помогает при

бронхитах, заболеваниях кожи и лечении ран.

Три циклических сесквитерпеноида (3-5), придают душистые

свойства пряностям куркуме (Сurcuma Р.) и имбирю (Zingiber officinale).
В имбирном эфирном масле, имеющем пряно-ароматический запах с
лимонным оттенком ([α]D = от -28 до -45о), их суммарная концентрация
достигает 50-70% (а всего в нём насчитывается более 150 компонентов).
В курсах ароматерапии масло имбиря назначают для снятия болей при
ангине, ревматизме и головных болях. Оно к тому же является
антисептиком. Корневища имбиря (кусочки или порошок) употребляют в
качестве вкусовой добавки в мясные блюда, соусы, а также в вареньях,
печениях, пудингах и напитках (от компотов до ликероводочных
изделий).

Производные циклогексена (6 и 7) являются важными компонентами

эфирного масла аптечной ромашки, входящего в арсенал
ароматерапевтических масел. В отличие от обычной луговой или крупной
садовой ромашки (Leucanthemum vulgare или L. maxima) ромашка
лекарственная (или аптечная) вида Matricaria chamomilla содержит в
своих цветочных корзинках эфирное масло, которое начали выделять для
использования в лечебных целях с 15-го века. Саму ромашку применяли
в медицинских целях ещё с древних времен.

Основные компоненты масла ромашки

Масло ромашки выделяют с выходом до 0.8% перегонкой с сухим

паром (при 130-150°С в течение 10 час). Масло окрашено в голубой цвет
присутствием в нём хамазулена (8) (араб., азуль - синий), который
образуется в результате термической дегидратации и
декарбоксилирования его насыщенных предшественников в процессе
 133

перегонки масла с паром. Цветность хамазулена обеспечивается замкнутой

сопряжённой системой из десяти π-электронов, образующих
псевдоароматическое бициклическое ядро. Хиральные бисабололы (6, 7)
придают эфирному маслу аптечной ромашки лечебные эффекты,
используемые в ароматерапии при ожогах, экземах, кожных воспалениях,
а также при мигренях и бессоннице. В космецевтике это масло способно
укреплять волосы, устранять перхоть и разглаживать мелкие морщинки.
Масло ромашки применяют в медицине при лечении экзем, дерматозов,
нарывов, герпеса и нормализации иммунной системы. Оно полезно при
гриппозных состояниях и заболеваниях дыхательных путей. Его
рекомендуют также для лечения нарушений работы желудочно-
кишечного тракта. Эта смесь веществ отвечает за сильный травянисто-
фруктовый, иногда с табачным оттенком, запах этого масла, которое
находит применение в парфюмерных композициях и в косметических
кремах.

Для ароматизации косметических средств (зубной пасты), а также

ликёров, пищевых эссенций, жевательной резинки используют
хиральное производное циклогексенона – карвон (9). Это природное
соединение определяет основной тон аромата тмина (Carum Carvi L.).
Его (–)-энантиомер ([α]D = -62.5о) пахнет мятой, а (+)-антипод ([α]D =
+64.3о) – тмином, что указывает на то, что его рецептор, по видимому,
имеет белковую структуру с хиральным центром взаимодействия,
позволяющим различать носом энантиомеры. Получают карвон в
количестве 2-3 тысяч тонн в год главным образом из растительного
сырья и избирательным окислением (стерический контроль) в лимонене
(1) циклической аллильной СН2-группы:

Карвон присутствует в таких маслах, как тминное (до 80%),

укропное (Annethum graveclens L.) и мятное (до 70%), выделяемое из
кудрявой мяты (Mentha spicata и других видов). В масле тмина, которое
получают перегонкой с паром из семян Carum carvi L. содержится 50
веществ. Из них до 80% приходится на (+)-карвон (9) и до 45% – на (+)-
лимонен. В создании характерного тминно-мятного аромата участвуют
также гидропроизводные карвона (10 и 11) (до 2%). Масло тмина
находит применение главным образом в пищевых продуктах,
жевательной резинке и алкогольных напитках. Его наряду с
134

индивидуальным карвоном, добавляют в зубную пасту в качестве

отдушки. В ароматерапии оно снимает усталость, депрессии и полезно
при нарушениях обмена веществ.

3.4. Хиральные гидроксизамещенные циклогексаны. Спазмолитики

(-)-ментол и валидол. Мятные масла в ароматерапии. Анальгетик
трамадол
Исключительно популярным веществом, обладающим чистым
мятным запахом, холодящим вкусом и другими многообразными
полезными функциями является хиральный ментол, имеющий структуру
диалкилзамещенного циклогексанола. Его применяют в медицине как
наружное болеутоляющее и как антисептик при воспалительных
заболеваниях верхних дыхательных путей. Широко известен он и как
спазмолитик, помогающий при стенокардии. В этом случае его
используют в виде смеси (под названием валидол), которая состоит из
смеси 25% ментола (4) с 75% ментилового эфира изовалериановой
кислоты (5). Сосудорасширяющее действие ментола и его способность
разжижать жиры используется в косметических и массажных кремах и
гелях от целлюлита и в препаратах для ног. В космецевтике он может
применяться как наружное болеутоляющее средство. В шампунях от
перхоти добавка ментола уменьшает раздражение и зуд кожи, тонизируя
её. Ментол и его О-ацетат вводят в кремы для рук, кремы и бальзамы для
и после бритья в качестве отдушки, освежителя и антисептика. Его
широко применяют в косметических изделиях по уходу за полостью рта
(в зубных пастах и порошках, эликсирах, жевательных резинках), так как
он придаёт свежесть дыханию, устраняет неприятные запахи и сообщает
дыханию приятный мятный запах. Ароматизация ментолом помещений,
в которых проводятся эксперименты и тестирование может
способствовать мобилизации умственных способностей у тестируемых.

Ментол - это 2(R)-гидрокси-1(S)-изопропил-4(R)-метилциклогексан

(4), в котором все заместители находятся в экваториальном положении.
Ментол в виде (–)-е,е,е-диастереомерной формы ([α]D = -50.6о) обладает
наиболее сильным чистым мятным ароматом и холодящим эффектом в
сравнении с другими геометрическими конфигурационными изомерами.
Его (+)-е,е,е-диастереомерная форма ([α]D = +50.6о) обладает менее
сильным мятным запахом. Оптически неактивный (±)-е,е,е-
диастереомерный рацемат имеет менее выраженный мятный запах.
 135

Остальные три диастереомера ментола (НОе, i-Pre, Mea, а также HOa,

i-Pre, Mea) обладают нечистым мятным запахом, имеющим камфарную
ноту.

L-ментол натуральный выделяют в промышленных масштабах из

сухих листьев перечной мяты (Mentha piperita) перегонкой эфирных
масел с водяным паром (выход масел 2%). В этих маслах ментол
находится как в свободном (54%), так и в связанном в виде (в основном
это сложные эфиры; его ацетата содержится 22%). Поэтому для
повышения выхода ментола проводят щелочной гидролиз масел в
спирте. Спирт затем отгоняют, а к остатку добавляют воду и
экстрагируют ментол. После осушки экстракта растворитель упаривают,
остаток обрабатывают борной кислотой для связывания ментола в виде
нелетучего бората, а все летучие побочные компоненты (до 30% от
массы масла) удаляют перегонкой под вакуумом:

Мятные масла производятся в мире в огромных для эфирных масел

масштабах – около 10 тысяч тонн в год.

В фармацевтической промышленности ментол получают в две

стадии в виде рацемата реакцией электрофильного алкилирования мета-
крезола (1) 2-хлорпропаном в присутствии кислот Льюиса (или
пропиленом над SiO2/Al2O3). Изопропильная группа в основном
замещает водород по стерически наименее затрудненному орто-
положению относительно фенольного гидроксила. Этот изомер (2) затем
гидрируют под давлением над никелем при нагревании с получением
(L,D)-ментола (4), которым этерифицируют 3-метилбутановую кислоту
(3), в случае синтеза ментилового эфира (5):
136

Значительное количество (-)-ментола (4) выделяют из

рацемического (L,D)-ментола (4) благодаря тому, что его (-)-энантиомер
способен кристаллизоваться при охлаждении жидкого рацемата. Если
насыщенные растворы таких рацематов охлаждать в присутствии (-)-
энантиомерной затравки, то выпадает в осадок предпочтительно (-)-
антипод (4). Этот прием расщепления рацемата с получением чистого
левовращающего диастереомера является методом прямой
кристаллизации. Ещё эффективнее подобное расщепление механическим
методом Пастера оказывается, если разделению подвергать исходный
рацемат ментола в виде его диастереомерных сложных эфиров.
Например, удобно расщеплять рацемический ментол в виде (±)-
ментилбензоата, используя (+)- или (–)-ментилбензоатные затравки.

В начале 1990-х годов в промышленность внедрён метод

асимметрического каталитического синтеза наиболее важного изомера (–
)-ментола (4) на основе превращения мирцена (6) в гераниламин (7) с его
последующей асимметрической изомеризацией в (R)-продукт (9). Этот
изомеризационный 1,3-прототропный сдвиг контролируется
катализатором: (S)-BINAP-родиевым комплексом (8) с аксиально
асимметричной S-спиралью (поворотный изомер). [2,2'-
Бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил]бис(гидрофуран) родия (8)
передаёт свою хиральность через координированный металл на атом
азота в промежуточном комплексе (8а). Полагают, что четыре
фенильных радикала способствуют закреплению хиральности
координационных центров. Енамин (9) получают с почти
количественной энантиомерной чистотой. При гидролизе он
преобразуется в чистый (R)-цитронеллаль (10). Последний подвергается
циклизации, катализируемой кислотой Льюиса, а образующийся продукт
(11) гидрируют над никелем и получают (–)-ментол (12). Общее мировое
производство (–)-ментола составляет более 5 тыс. тонн в год:
 137

В двух других методах синтеза ментола используют превращения

таких природных веществ, как (+)-цитронеллаль (13) и (–)-пиперитон
(15; [α]D = -67.69о). Первый подвергают кислотно-катализируемой
циклизации до изопулегола (14), который, так же как и пиперитон (15),
каталитически гидрируют с образованием диастереомерных смесей
ментола (4). Из этих рацемических смесей затем выделяют оптическим
расщеплением (–)-ментол. Изопулегол (14); ([α]D = -25.9о) имеет
самостоятельное значение как компонент, придающий запах мяты
парфюмерным и пищевым изделиям. Пиперитон (15) выделяют из
эвкалиптового масла в виде (–)-энантиомера.

Известно производство ментола, в котором исходят из природного

(+)-3-карена (3,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гепт-2-ена, 16). Его в свою
138

очередь выделяют из скипидаров хвойных пород деревьев. В индийском

скипидаре содержится до 60% (+)-карена. Под действием кислот или
TiO2 3-карен (16; [α]D = +18.3о), изомеризуют в 2-карен (17, [α]D = +89о),
который затем при нагревании дециклизуют в дизамещённый
циклогексен (18):

При дальнейшей кислотнокатализируемой изомеризации образуется

сопряжённый диен (19). Его гидрируют до моноена (20), а последний
превращают в оксиран (21) действием надкислоты. Кислотное
расщепление оксиранового фрагмента приводит к ментону (22),
восстановлением которого осуществляют переход к ментолу (4).

Лечебные свойства мяты были известны 3 тыс. лет назад в Египте.

Космецевтическое действие масла перечной мяты (угол вращения
плоскополяризованного света [α]D = от -16 до -31о) заключается в
устранении воспалительных процессов кожи и снятии зуда при
дерматозах и опоясывающем лишае. Оно полезно при угрях, экземах и
чесотке, улучшает капиллярное кровообращение, эффективно очищает
кожные поры, повышает упругость кожи. В целом оно активизирует
иммунные ответы кожи, освежая и охлаждая её. В ароматерапии
душистыми маслами перечной мяты эффективно лечат простуды,
воспаления дыхательных путей, грипп, утомления и головные боли. В
масле перечной мяты кроме ментола и его ацетата содержатся и другие
важные хиральные компоненты -(-)- ментон (22; [α]D = -29.6о) и 1,8-
цинеол (23):
 139

Масло японской мяты (Меntha arvensis; угол вращения

плоскополяризованного света [α]D = от -20 до -35о) по качественному
составу мало отличается от масла перечной мяты. Концентрация
ментола(4) в нём достигает 83%, и оно имеет более резкий запах, чем
чисто мятный запах масла перечной мяты.

Масло из мяты кудрявой (Меntha spicata; [α]D = от -45 до -60о)

рекомендуют при заболеваниях дыхательных путей и слизистых оболочек
при ревматических болях. Оно имеет иной хемотип – в нём базовым
компонентами являются (–)-карвон (24; [α]D = -62.5о) – до 60% и
лимонен (25) – до 15%, а собственно на ментол (4) и ментон (22)
приходится по 5-10%. Это масло обладает тминно-мятным ароматом.

Масло пулегиевой мяты (Mentha pulegium; [α]D = от +16 до +24о)

оказывает обезболивающее, противовоспалительное и
противопростудное действие. В нём до 80% массы приходится на (+)-
пулегон (26; [α]D = +22о), до 30% – на ментон (22) и всего 9% на ментол
(4). Оно имеет травянисто-мятный запах.

В целом мятные масла повышают иммунитет, помогают при

бессоннице и высокой метеочувствительности. Все мятные масла
показаны в случае проблем с желудком и кишечником (при спазмах,
колитах, тошноте, запорах). Они расширяют коронарные сосуды и
сосуды головного мозга, полезны при тахикардии, стенокардии и
спазмах мозговых сосудов. Мятные масла используются как пищевые
ароматизаторы (например, напитков, кондитерских изделий, жевательной
резинки), отдушки в зубных пастах и товарах бытовой химии.
140

Из других хиральных производных циклогексанола следует отметить

трамадол (29), который обладает обезболивающим действием. Он
относится к анальгетикам опиоидного типа. Его получают
взаимодействием 2-замещенного циклогексанона (27) с реактивом
Гриньяра (28). Наиболее активным оказался диастереомер с 1(R),2(S)-
цис-конфигурацией, в котором группа 1-ОН аксиальна, группа 2-
СН2NMe2 экваториальна и обе участвуют в образовании
внутримолекулярной связи, формируя за счет этого дополнительное
шестичленное кольцо, цис-сочлененное с базовым циклогексановым.

Дизайн этого препарата и синтез его рацемата был осуществлен на

основе принципа химической модификации его предшественника
растительного алкалоида морфина. С конца 2013 года стали появляться
сообщения о том, что трамадол обнаруживается в качестве метаболита в
корневой коре африканского персика Nauclealatifolia, произрастающего в
Камеруне. Местные жители издавна использовали этот растительный
материал для лечения болей. В настоящее время развернулась дискуссия
о происхождении этого «природного» трамадола (имеющего иной
изотопный состав азота в сравнении с синтетическим трамадолом). Дело
в том, что, как оказалось, в Камеруне синтетический трамадол
используется местными скотоводами в качестве биологически активной
добавки от воспалительных процессов у скота и не исключено его
попадание в растения через экскременты животных.

Ещё одним практически важным хиральным производным

гидроксициклогексана является полный фосфат
гексагидроксициклогексана (31 – природная фитиновая кислота, фитин).
Его применяют в качестве антиокислителя, удаляющего ионы железа, и
осветлителя вина в пищевой промышленности. Это производное мио-
инозита (симметричная оптически неактивная мезо-форма полиола, 30) в
виде кальциевых и магниевых солей присутствует в некоторых
растениях. Фитин (31) можно выделить из масленичного жома семян
(жмых, твёрдый остаток после выпрессовки масел), пшеничных и
рисовых отрубей. Его кислотным или ферментативным гидролизом
получают шестиатомный спирт циклогексанового ряда – мезо-инозит (R
= Н, 30), который считается ростовым фактором дрожжей и обладает
витаминоподобным действием.
 141

Инозит (30) или 1,2,3,5(цис-)-4,6(транс)-гексагидроксициклогексан

ответственен за метаболизм и усвоения жирных кислот. Его относят к
группе важных липотропных факторов, участвующих в синтезе
фосфолипидов, поэтому этот циклит используют в пищевых продуктах в
качестве БАД для активизации липолиза и снижения излишнего веса.
мио-Инозит, его мезо-форма (30) и другие стереоизомерные инозиты
играют также важную роль в качестве БАД и в профилактике и лечении
сахарного диабета, а именно диабетической нейропатии - нарушения
возбудимости нейронов и проводимости нервного импульса. Число
больных диабетом в мире превышает 200 млн человек, в том числе в
России более 8 млн человек.

В заключение отметим, что упомянутые в этом разделе

гомохиральные производные циклогексана(-)-ментол (4), (-)-ментон
(22), 1,8(цис-)-цинеол (23), (S)(-)-карвон и (R)(+)-карвон (24а, б), (-)-
лимонен (25) и (+)-пулегон (26) широко применяют в лабораторной и
промышленной практике в качестве вспомогательных асимметрических
средств для расщепления рацемических смесей биологически активных
веществ.

3.5. Хиральные конденсированные циклоалканы

3.5.1. Хиральные бицикло[2.2.1]гептаны. Камфора. Эфирные масла
лекарственного шалфея и розмарина в ароматерапии
1,7,7-Триметилпроизводное бицикло[2.2.1]гепт-2-она (камфора, 3)
обладает специфическим – “камфорным” запахом и используется в
некоторых парфюмерных составах. Её выделяют из камфорного лаврa
Laurus Camphora L. в виде (+)-энантиомера ([α]D = +44.3о), из масла хвои
пихты в виде (–)-энантиомера ([α]D = -64.3о), а также из полыни и
экстракционного скипидара смолистых хвойных деревьев. В Китае с
древних времён применяли камфору в лечебных целях. В современной
ароматерапии камфорное масло (раствор камфоры в минеральном масле)
помогает при воспалениях дыхательных путей и кожи, при артрите и для
снятия депрессий. Поскольку камфора возбуждает ЦНС, стимулирует
142

дыхание и обменные процессы в миокарде её применяют в качестве

кардиотоника и назначают при сердечной недостаточности, отравлениях
наркотиками и снотворными и для растирания при ревматизме. Ранее, до
разработки синтетического пути её получения, камфору выделяли в
количестве нескольких тысяч тонн в год перегонкой с паром из
древесины с последующей её кристаллизацией из перегнанной массы.

Рацемическую камфору (3) синтезируют из альфа-пинена (1) через

формиат (2).

Введение атома брома в альфа-положение к кетонной группе резко

меняет фармакологическую картину у бромкамфоры (4), которая,
улучшая сердечную деятельность, приобретает седативные свойства и
успокаивает ЦНС. Применяют её при неврастении и неврозах сердца.

Бициклические соединения (5-7); (компоненты масла шалфея

указаны в % масс.) являются основными составляющими масла
лекарственного шалфея, известного с глубокой древности за свои
лечебные свойства.

Эту траву из вида Salvia officinalis тогда считали священной (от лат.
Salvare - спасать). Эфирное масло шалфея получают перегонкой с паром
с выходом не более двух процентов. Оно служит антисептиком - при
простудах, ларингитах, бронхитах, ангинах, астме, туберкулезе легких, -
и противовоспалительным средством при заболевании зубов – флюсе,
полости рта, воспалении почек, желчного пузыря, мочевыводящих
путей. Масло шалфея полезно при гастритах, язвах желудка и
кишечника. При кожных заболеваниях оно служит хорошим
заживляющим средством. Его назначают при бесплодии и для
облегчения родовых потуг. Оно также тонизирует сердечную
 143

деятельность, успокаивает, снимает депрессивные состояния. Его также

применяют для ароматизации пищевых продуктов и алкогольных
напитков, для приготовления парфюмерных композиций и отдушек.

В эфирном масле розмарина (извлекаемом из зелени розмарина -

Rosmarinus officinalis L.), также содержатся бициклические соединения
дитерпенового ряда, которые ответственны за его запах и биодействие:
камфора (3, до 25%), борнеол (6, до 14%) и 1,8-цинеол (7, до 15%).
Масло розмарина, имеющее запах свежей травы с приятными
древесными тонами, применяют в создании рецептуры для духов,
одеколонов, туалетной воды, отдушек для туалетного мыла и продуктов
бытовой химии. Водно-спиртовой раствор этого масла известен с 14-го
века («вода королевы Венгрии» Изабеллы). Этот лосьон обладал явно
выраженным профилактическим и целебным действием. В легенде
говорится, что 72-летней королеве Изабелле удалось при помощи этой
живительной воды не только восстановить своё здоровье, но и сохранить
красоту. Считалось также, что розмариновые душистые настойки
улучшают память, снимают головную, брюшную и ревматические боли,
укрепляют зрение. В 1683 году "вода королевы Венгрии" была включена
в Лондонскую фармакопею как средство от простудных и многих других
заболеваний, а также как болеутоляющее средство. Утверждают, что
Наполеон Б. всегда пользовался розмариновой и кёльнской водой в
гигиенических и ароматерапевтических целях. Он был убеждён, что
первая сохраняет ему ещё и бодрость на весь день, а вторая –
стимулирует тело и мышление. Действительно, в современных курсах
ароматерапии указывают на то, что розмариновое масло проявляет
стимулирующее действие, снимает усталость и апатию, ревматические
боли, обостряет память и укрепляет сердце. В настоящее время
установлено, что экстракты розмарина потенцируют активность
противораковых препаратов, ингибируя трансмембранный белок Pgp1,
который выводит лекарственную молекулу из больной клетки.

3.5.2. Бицикло[3.1.1]гептены. Эфирные масла мирта, кипариса и

гальбанума пиненового хемотипа
В миртовом масле ([α]D = от +11 до +28о) содержатся три мажорных
производных бицикло[3.1.1]гептена (1-3), которые, наряду с цинеолом
(4) и рядом минорных компонентов (5-7), определяют его камфорно-
пряный аромат и лечебное действие.
144

(Следует указать, что почти все из них используются для

расщепления рацемических смесей лекарственных молекул или их
хиральных предшественников). Миртовое масло в ароматерапии
употребляют как антибактериальное, антиревматическое и массажное
средство. В древнем Риме, “… где роскошь обитала в тенистых рощах и
садах, где мирт благоухал …” (А. Пушкин), головы победителей
спортивных игр и поэтических соревнований увенчивали веточками
вечнозелёного мирта – кустарникового растения Myrtes communis L., из
которых в нынешние времена выделяют перегонкой с водяным паром
эфирное масло.

В хиральном эфирном масле кипариса (Cupressus sempervirens; [α]D =

от +4 до +31о) содержатся α-пинен (1) (45%) и (+)-3-карен (8) (35%),
которые выделяют в чистом виде. Масло получают перегонкой с паром
из веток с чешуйчатыми листьями и шишек этого “вечного” (дерево
живёт до 2000 лет) и вечнозелёного дерева. В древнем Египте его ветки
и шишки использовали для благовонных окуриваний в религиозных
храмах, а также умели получать из этих растительных материалов
душистое масло. В курсах ароматерапии это масло применяют при
геморрое, артрите, заболеваниях лёгких, коклюше и болевых
ощущениях. Масло кипариса используют для укрепления иммунной
системы, нормализации водно-жирового обмена (например,
потоотделения) и системы кровообращения, для заживления ран. Оно
оказывает снотворное действие. Масло предупреждает возникновение
атеросклероза и лечит желудочные и кишечные язвы, а также
успокаивает и нормализует сон.

В народной медицине древнего Ирана и других восточных народов

применяли млечный сок растений Ferula galbaniflua. В парфюмерию он
вошел в 19-м веке в виде оптически активного эфирного масла
гальбанума ([α]D = от +1 до +11о), а в конце 20-го века это масло нашло
 145

применение в ароматерапии ран, фурункулов и нервозных состояний.

Хотя основными компонентами масла являются пинены (9, 1;
энантиомеры β-пинена (9) имеют [α]D = +22.7о и -22.7о), а у 3-карена (8)
[α]D = +18.3о), навязчивый аромат зелени с оттенками древесины и
бальзама придают ему минорные компоненты (10-12).

3.5.3. Хиральные производные бициклононана и бициклодекана.

Витамины группы D. Эфирное ветиверовое масло в ароматерапии
Производные бицикло[4.3.0]нонана. Витамины группы D. Группа
витаминов D имеет в своей структурной основе бицикло[4.3.0]нонановое
ядро. В конце 1930-х годов их открыли в виде смеси, назвав витамином
D1. Однако, в 1957 году на основе рентгеноструктурного анализа было
установлено строение двух компонентов этой смеси, получивших
название витамины D2 и D3. Эти витамины (кальциферолы 1 и 2)
регулируют обмен кальция и фосфора и особенно важны в раннем
возрасте. Их называют “противорахитическими” витаминами и
используют для лечения рахита, остеопороза и туберкулеза костей.
Формирование костной ткани основано на гидроксифосфате кальция
(гидроксиапатите) Ca5(PO4)3OH. Он образуется в клетках костной ткани
(остеобластах). В организме человека содержится около одного
килограмма ионов кальция, который почти весь находится в костях.
Процессы остеопороза и разрушения зубной ткани протекают при
повышении кислотности среды и комплексообразования ионов кальция.
Ион кальция является также вторичным сигналом внутриклеточной
области, и все двигательные функции человека (мышечное сокращение),
процессы свертывания крови и проницаемость клеточных мембран
находятся под его контролем. Этими обстоятельствами объясняется
довольно высокая суточная потребность в ионах кальция – от одного до
полутора грамм, которая резко возрастает при беременности (до 4 г).
146

Витамины D вводят в пищевые продукты как БАД для профилактики

остеопороза. Другой профилактический эффект витаминов D
заключается в том, что они защищают от возникновения рака молочной
железы и тормозят размножение раковых клеток. Витамины группы D
добавляют в корма животных с целью профилактики рахита цыплят и
молочной лихорадки (гипокальциемия) у крупного рогатого скота.

Холекальциферол (витамин D3, 1) синтезируют из холестерина (3)

бромированием бромсукцинимидом аллильного положения С-8 с
последующим дегидробромированием бромпроизводного (4)
органическим основанием, что приводит к сопряженному диену (5). Его
фотохимической дециклизацией (по кольцу В) получают витамин D3:

Введением еще одной ОН-группы в мета-положение к первой дало

возможность получить новое эффективное лекарство против
остеопороза, которое оказывает анаболическое действие на кости
(альфакальцидол 6, разрешенный в Японии). Новым препаратом
является также кальцитриол (7) (третья ОН-группа находится в конце
боковой алкильной цепи).
 147

Этот активный метаболит витамина D3, а также его аналоги

становятся в последнее время все более популярными в лечении
псориаза, а кроме того интенсивно изучаются в качестве противораковых
средств.

Производные бицикло[4.4.0]декана. Ветиверовое масло. Запах

душистой древесины ветиверовому маслу ([α]D = от +19 до +38о),
состоящему из 150 компонентов, придает октагидропроизводное
нафталина - бицикло[4.4.0]декана (8).

Издревле из длинных тонких корней злаков Vetiveria zizanoides в

Индии и Шри Ланке изготовляли веера, коврики и ширмы для
ароматизации воздуха. Уже 150 лет ветиверовое масло, которое
получают перегонкой с паром, является непременной добавкой в
ценнейшие духи.

Для использования в современных парфюмерных композициях это

масло ацетилируют уксусным ангидридом, что усиливает сосновый
запах у продукта, называемого ветиверилацетатом. Он является хорошим
фиксатором запахов, отдушкой для мыла, компонентом духов и
одеколонов. В ароматерапии – ингаляционной, массажной и в ванных, –
хиральное ветиверовое масло снимает бессонницу, раздражимость и
тонизирует организм. Оно обладает антисептическим действием.

3.5.4. Хиральное производное бицикло[7.2.0]ундеценакариофиллен. Масло

иланг-иланга в ароматерапии
В эфирных маслах таких пряностей, как плоды чёрного перца и
цветочные почки гвоздики (Caryophyllus aromaticus) содержится пахучее
гомохиральное вещество кариофиллен (1). Его бициклическая структура
включает четырёхчленный и девятичленный циклы. Кариофиллен
выделяют в необходимых количествах из гвоздичного масла. Чистый
транс-изомер (1) обладает острым древесным запахом и находит
применение в косметических и парфюмерных изделиях и отдушках для
мыла. Кариофиллен присутствует также в иланг-иланговом масле в
количестве до 8%. В составе этого масла экстра-класса содержатся кроме
того эфиры бензилового спирта (2-4), которые в месте с монотерпенами
(5-7) и сесквитерпенами (8-9) (с их суммарным содержанием до 50%)
создают сильный цветочный запах с нотами жасмина и туберозы:
148

В низких сортах иланг-илангового масла резко возрастает содержание

кариофиллена (до 76%) и их применяют в качестве отдушек. В
ароматерапии иланг-иланговое масло нормализует реактивность нервной
системы, снижает повышенное давление, останавливает выпадение
волос.

3.5.5. Трициклоалканы. Хиральные масла гурьюнского бальзама, кедра

и можжевельника в курсах ароматерапии
Трициклические сесквитерпены (1-3) входят в состав оптически
активного масла гурьюнского бальзама ([α]D = от -35 до -130о),
обладающего душистым древесным запахом и применяемого в отдушках
для мыла и в парфюмерии с целью разбавления высокоценных эфирных
масел. В современной ароматерапии им лечат экземы, нарывы и трудно
заживляемые раны.

Этот бальзам издавна собирали во Вьетнаме, Бирме и Индии

подсочкой деревьев Dipterocarpus alatus R. и использовали в народной
 149

медицине для лечения кожных заболеваний и проказы. Эфирное масло

получают из бальзама отгонкой водяным паром с выходом до 75%.

Цедрол (кедровая или кипарисовая камфора, 4) содержится в масле

кедра (до 40%) и кипариса. Цедрол, наряду с его метиловым эфиром (5) и
ацетатом (6), также обладающими кедровыми запахами, нашли широкое
применение в качестве отдушек для мыла и косметических средств.
Спирт (4) в виде (+)-формы ([α]D = +85о) выделяют из эфирных масел
кедра и кипариса и превращают в цедрамбер (5) этерификацией
метанолом, а в ацетат (6) – действием уксусного ангидрида.

Кедровое масло назначают при ароматерапии депрессивных и

стрессовых состояний и при заболеваниях мочеполового тракта. Оно
снимает боли и воспаления при артритах и ревматизме. Масло
эффективно при лечении ожогов, нарывов и ран. Его получают
перегонкой с водяным паром из древесины кедра, можжевельника, туйи
и кипариса, но главным образом из вирджинийского можжевельника
(Juniperus virginiana L.; [α]D = от -22 до -45о). Это масло с характерным
кедрово-бальзамическим запахом применяют в качестве отдушек для
мыла, бытовых химических продуктов, а также для получения (кроме
цедрола, 4), также и цедренов (7-8) и туйопсена (9).

Трициклические соединения (4, 7-9) входят также в состав оптически

активного эфирного масла гималайского кедра ([α]D = от +31 до +62о). В
Индии им лечат лихорадку, лёгочные заболевания и геморрой.
Напомним, что настоящим кедром считается только ливанский (Cedrus
libani). Остальные же кедры относятся к семейству сосновых. В древнем
Египте смола именно ливанского кедра применялась для храмовых
воскурений.
150

3.5.6. Хиральные тетрациклоалканы. Стероидные гормоны.

Антрациклины в качестве противоопухолевых средств
Стероидные гормоны. В основе хиральных структур стероидных
гормонов – естественных метаболитов, выполняющих регуляторные
функции в организме, - лежит частично или полностью гидрированный
остов циклопентафенантрена, который включает циклопентановый и
циклогексановые фрагменты. Гормоны стероидного типа, в отличие от
пептидных гормонов, могут проникать через мембрану в клетку в виде
комплекса с рецептором и воздействовать на клеточное ядро и синтез
нуклеиновых кислот. Стероидные гормоны подразделяют на 4 группы:
1. Женские половые гормоны – эстрогены (1-4) эстрон, эстрадиол,
эквиленин и эстриол;
2. Мужские половые гормоны – андрогены (5, 6): андростерон и
тестостерон;
3. Гормоны желтого тела – гестагены или прогестины (7, 8): прогестерон
и прегнандиол;
4. Гормоны коры надпочечников – кортикостероиды (9-12):
кортикостерон, кортизол, кортизон и альдостерон.

Me Me O Me O Me OH
Z 12
H 11 13 17 H
R Me 16 Me
14
15
1 9
2 10 8
H H
H 3 5 7 H
4 6
HO (1-3) HO HO O
H (6) тестостерон
(4) эквиленин
(1) R = H, Z = C=O, эстрон; (5) андростерон
(2) R = H, Z = >CH-OH, эстрадиол; H OH O
(3) R = OH, Z = >CHOH, эстриол Me
Me C Me C Me

H H
Me Me

H H
H H
HO (7) прегнандиол O (8) прогестерон
H
O O
O
Me C CH2OH CH C CH2OH
HO
R H
Z H
Me Me

H
H
O O
(9) R = H, Z = >CHOH, кортикостерон; (12) альдостерон
(10) R = OH, Z = CH(b)-OH, кортизол;
(11) R = OH, Z = C=O, кортизон

Эти эндогенные регуляторы действуют на клеточное ядро,

сигнализируя начало синтеза м-РНК и белков. Женские и мужские
половые гормоны (1-6) контролируют наличие вторичных половых
признаков и функционирование половых органов. Гормоны желтого тела
 151

(7, 8) контролируют созревание яйцеклеток и своевременность родов.

Гормоны коры надпочечников (9-12) регулируют углеводный (кортизол,
кортизон), водный и минеральный обмен. Лечат ими бронхиальную
астму, гепатиты, артриты и экземы. Синтетические производные
гормонов используют в разнообразных лечебных целях. Некоторые из
них, например, эстрон (1) и его 17-этинилпроизводные (20, 21), а также
природный гормон (8) или его 17-гидрокси- (или 17-ацетокси)-10-
метилпроизводные, например, медроксипрогестерон) используют в
качестве противозачаточных средств. Макромолекулярные наносистемы
с растворёнными или суспендированными в них контрацептивами
широко применяются в гинекологической практике в виде дисперсий в
твердом биосовместимом полидиметилсилоксановом каучуке HO-[-
S(Me2)-O-]n-H. Указанные системы помещают в виде силиконового
кольца в полость женского организма (противозачаточную “спираль”
прикрепляют к шейке матки).

Промышленный синтез эстрона основан на гидрировании 2-

метоксинафталина (13) до тетралина (14), окислением которого
хромовой кислотой до альфа-тетралона (15) и обработкой последнего
винилмагнийбромидом получают спирт (16). 2-Метилциклопентандион-
1,3 (17), как СН-кислота, легко присоединяется к винильной группе
спирта (16), образуя (после дегидратации щелочью) соединение (18). Его
далее подвергают кислотнокатализируемой циклизации с отщеплением
одной молекулы воды. В результате возникает конденсированный
четырехъядерный остов молекулы (19). Гидрированием (H2/Pd)
олефиновой связи в ней с последующим гидролизом метоксильной
группы, получают эстрон (1):

Из эстрона (1) присоединением ацетилена синтезируют эстрогенные

компоненты эффективных пероральных противозачаточных средств
152

(антиовуляторов) этинилэстрадиола (20) (R = H) и местранола (21) (R =

Me), которые тормозят наступление овуляции:

Ряд стероидов обладает противовоспалительным и

антиаллергическим действием. К ним относятся кортизон (11),
преднизон (35) и преднизолон (37), которые в виде сложных моноэфиров
(34, 36, 37), проявляющих лучшую лечебную активность, назначаются
при ревматизме, полиартритах, бронхиальной астме, экземе,
аллергических и других заболеваниях. Их получают из природного
вещества холестерина (22). Холестерин, холевую кислоту и её соли
используют в качестве ПАВ и эмульгатора в пищевых, кормовых и
косметических составах. Холестерин извлекают из спинного мозга
животных экстракцией ацетоном. Некоторое количество холестерина
экстрагируют из ланолина – жира овечьей шерсти и очищают
перекристаллизацией и этановой кислоты. Напомним, что “хороший”
холестерин входит в состав внутренней гидрофобной области
двухслойной мембраны клеток. В то же время его избыточное
количество, поступающее при чрезмерно жирной диете и/или вялом
метаболизме в организме человека, может привести к отложению
“бляшек” на внутренних стенках кровяных сосудов, что повышает риск
возникновения гипертонических заболеваний и инсультов. В настоящее
время в связи с неэффективностью имеющихся лекарств для борьбы с
гиперхолестеринемией, разрабатываются такие химические конструкции
(типа циклофанокраунэфиров), которые могли бы легко отличать
холестерин от стероидных гормонов и принимать в качестве “гостя” в
свою структуру “хозяина” только холестерин. Для этого нужны
молекулы, образующие “нанодырки” типа двухстворчатых раковин
размером 1.1–1.3 нм. Иммобилизация таких супрамолекулярных
структур и прокачивание через них крови позволит освободиться от
плохого холестерина. Напомним, что из холестерина в женских
яичниках образуются женские половые гормоны прогестерон (8) и
эстрадиол (2), поддерживающие в норме развитие беременности.
Главный мужской половой гормон тестостерон (6), биосинтезируется из
холестерина в мужских семенниках. Он, в частности, контролирует
появление и рост волос на лице, указывающих пол человека (вторичных
половой признак).

Кортизон получают по следующей схеме. Сначала холестерин (22)

окислительным отщеплением боковой алкильной группы при С-17
хромовым ангидридом (после предварительной защиты ОН и С=С-
 153

групп, соответственно, ацилированием и бромированием) переводят в

дибромкетон (23). Этот кетон дебромируют действием Zn и получают
ацетат дегидроэпиандростерона (24), в котором затем кольцо D
химически модифицируют. Его цианируют ацетонциангидрином до
спирта (25), который далее дегидратируют хлороксидом фосфора в
присутствии пиридина как акцептора HCl.

В результате этого получают цианпроизводное (26), обработка

которого метилмагнийбромидом дает промежуточный имин (27), легко
гидролизуемый последующим добавлением воды, что позволяет
преобразовать циангруппу в ацетильную и кроме того снять ацетильную
защиту с ОН группы при С-3. В синтезированном таким образом кетоне
(28) селективно окисляют пероксидом водорода С=С-связь в положении
154

16 в оксиран (29). Спиртовую группу при С-3 оксирана (29) (кольцо А)

превращают в оксогруппу. Реакция идет в присутствии
триалкоксиалюминия и циклогексанона (акцептор водорода) и
сопровождается изомеризацией двойной связи из кольца В в кольцо А,
что приводит к сопряженному енону (30). На следующей стадии
оксирановое кольцо в соединении (30) расщепляют действием HBr и
получают бромгидрин (31), который дебромируют водородом на
никелевом катализаторе до третичного спирта (32). Этот спирт
обрабатывают затем йодом и водой, превращая его в кетодиол (33).
Решающей стадией этой схемы является селективное
биогидроксилирование диола (33) по С-11 с использованием культуры
бактерий Rhizopus N. Полученный триол (кортизол 10) затем окисляют
до кортизона (11), а последний ацетилируют с образованием эфира (34).

Ниже представлены структурные формулы преднизона (35),

преднизолона (37) и их моноэфиров (36, 38) - лекарственных веществ,
структурно близких кортизону (его гидрированные и дегидрированные
формы).

Хиральные тетрациклины. К полиядерным конденсированным

производным тетрациклоалканов линейного строения относятся
хиральные антибиотики (39-42). Основоположником этой группы
является тетрациклин (39) - [4S-(4α,4a-α,5a-α,6β,12a-α)]-4-
диметиламино-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-3,6,10,12-пентагидрокси-6-
метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид (напомним, что при
взаимном расположении метильной группы при С(3) и фенильного
заместителя при С(4) по одну сторону плоскости цикла их взаимную
цис-конфигурацию обозначают как β-изомерию; если же эти заместители
находятся по разные стороны плоскости, то подобную транс-
конфигурацию обзначают как α-изомерию).
 155

Тетрациклины обладают широким спектром действия на

грамположительные и грамотрицательные бактерии, спирохеты,
крупные вирусы. Назначают их при бронхитах, пневмонии, тифе и др.
заболеваниях. Тетрациклины, содержащие антрахиноновый фрагмент,
например, антрациклины (41) и (42), обладают способностью
алкилировать ДНК, встраиваться в них или разрывать цепи ДНК,
прерывая их биосинтез. Рубомицин (41) и адриамицин (42) используют
при лейкозах, саркомах, раке матки, молочной и щитовидной желез,
мочевого пузыря. Производят антибиотики (39-42) биотехнологическим
методом на культурах плесневых грибков или химическим
модифицированием природных соединений. Тетрациклин (39) получают
биотехнологическим методом на почвенном актиномицете Streptomyces
rimosus или других культурах с использованием среды, приготовленной
на кукурузном экстракте, крахмале и солях аммония, натрия и кальция
при хорошей аэрации (27оС, 100 ч). Продуцентом окситетрациклина (40)
служит лучистый грибок Actinomyces rimosus. Из культуральной
жидкости антибиотик выделяют осаждением в виде комплекса с
цетазолом – N-цетилпиридинийбромидом. Сначала культуральную
жидкость обрабатывают жёлтой кровяной солью, а затем подкисляют
соляной кислотой до рН 2. При этом связывается избыточное количество
ионов железа в виде осадкаберлинской лазури и образуется осадок
денатурированного мицелия гриба.

После отделения этих осадков, к фильтрату, содержащему

растворенный гидрохлорид окситетрациклина (40), прибавляют цетазол
и затем подщелачивают до рН 10. Образовавшийся осадок комплекса
отделяют, суспендируют в метаноле, подкисляют до рН 3 и
выдерживают в присутствии активированного угля. После фильтрования
получают раствор антибиотика (40), который затем выделяют в виде
кристаллического гидрохлорида.

Предполагается, что процесс биосинтеза тетрациклинового остова

происходит через превращение сахара (43) в пировиноградную
кислоту (44), которая подвергается ферментативному
декарбоксилированию и окислению с образованием ацетильных
фрагментов, связанных ацетилкоферментом СоА (45).
156

Из них и бикарбонат-анионов затем образуются фрагменты

малоновой кислоты (46), непосредственно участвующие в
формировании углеродного тетрациклинового остова (47). Для этого
необходимо девять малонатных остатков, которые путем
декарбоксилирования, конденсации и циклоконденсации образуют
тетрациклы (47 и 48) с их последующей функционализацией.

Исследуются наноформы адриамицина на хиральных носителях,

например, на поли(алкилциано)акрилатах для химиотерапии рака
печени. Сополимеры поли(алкилциано)акрилатов с
полиэтиленгликолями также имеют хорошую перспективу для
применения их в качестве носителей адриамицина.
Поликапролактоновые матрицы (ПКЛ) и их сополимеры с
полиэтиленгликольными или полимолочными блоками служат
хорошими носителями этого противоракового препарата. В случае
использвания указанных полимерных матриц и пегилированных
нанолипосом наблюдалось достоверное увеличение выживаемости,
уменьшение кардиотоксичности и токсичности для ЖКТ
антрациклинами при их применении для лечения опухолей печени и рака
предстательной железы. Сообщалось о резком улучшении свойств
АРМЭТ адриамицина, присоединённого ковалентной карбаматной
связью к хиральному амино-амидному дендримеру, при лечении этим
наноносителем рака толстой кишки. В случае адресной доставки
адриамицина в составе полимерной наноматрицы увеличивалась его
терапевтическая активность. Полисорбатные носители наночастиц этого
ЛВ перспективны для лечения глиобластомы мозга. В случае рака
яичников приём липосомальных наноформ адриамицина показал
 157

снижение разных видов токсичности и выпадения волос при некотором

увеличении токсичности для кожи и слизистых оболочек.

Фуллерены С60 с привитыми функциональными группами могут

служить хиральными модификаторами ЛВ или переносчиками
хиральных ЛВ. Например, коньюгат (49) фуллерена C60 и хирального
противоракового препарата доксорубицина (этот препарат практически
нерастворим в воде) демонстрирует хорошую растворимость в воде и
биодоступность ЛВ.
158
 159

ГЛАВА 4.
СТЕРЕОХИМИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
АРОМАТИЧЕСКОГО РЯДА

4.1. Хиральные гидрокси- и аминопропилбензолы

4.1.1. Психостимуляторы. Адреномиметики. Антибиотики.
Антидепрессанты
Психостимуляторы группы фенамина. Аминоалкилзамещенные
бензолы составляют группу биологически важных веществ. Так, 2-
аминопропильный фрагмент сообщает производным бензола свойства
стимуляторов нервной системы. Большая часть из них (например,
соединения 1-5) содержит первичную или вторичную аминогруппу:

Родоначальником этих психостимуляторов был фенамин (1)

(известен у наркоманов как «спид»). Он, как и депранон (4), в настоящее
время используется только как анорексигенное лекарственное вещество,
способствующее снижению аппетита (анорексия - отсутствие аппетита) в
комплексном лечении ожирения. Недавно установлено, что фенамин (1)
увеличивает тактильную чувствительность. Это свойство может
улучшить слепым чтение по Брайлю, музыкантам поможет лучше
160

воспринимать клавиатуру инструментов, а старым людям лучше

обслуживать себя. Синтез фенамина осуществляют аминированием
метилбензилкетона (6) по методу Лейкарта-Валлаха (действием
муравьиной кислоты и ее амида) с последующим кислым гидролизом
промежуточного 2-(N-формил)аминопропилбензола и расщеплением
оптических изомеров:

Фенфлурамин (2) не возбуждает ЦНС, а повышает уровень

потребления сахара в мышцах. Депранон (4) получают бромированием
фенилэтилкетона по α-метиленовому положению и последующим
нуклеофильным замещением атома брома на диэтиламинную группу:

Адреномиметик эфедрин. К этой же группе психостимуляторов

относится алкалоид эфедрин (7) [(-)-форма], который стимулирует
рецепторы адреналина (адреномиметик и симпатомиметик), повышает
артериальное давление (гипертензик) за счет сужения сосудов и
расширяет бронхи:

У алкалоида эфедрина возможны четыре диастереомера.

 161

Собственно биологически активный эфедрин имеет строение

(1R,2S)-диастереомера с левовращающей (-)-эритро-формой. Другой
левовращающий оптически активный (-)-(1S,2S)-диастереомер - трео-
изомер, называемый псевдоэфедрином, - также биологически активен.
Но два правовращающих(+)-(1S,2R)- и (+)-(1R,2R)-изомера неактивны.
Следует иметь в виду, что направление оптического вращения не
является определяющим для обладания определённого вида
биоактивностью. Так, эфедрин в виде гидрохлорида вращает вправо в
воде (угол вращения плоскополяризованного света [α]D составляет от
+33 до +36о), но его биоактивность сохраняется. Следовательно,
определяющим стерическим фактором для обладания биоактивностью
является конфигурация стереогенного центра.

Эфедрин применяют при аллергиях (бронхиальной астме, сенной

лихорадке и др.). Он эффективен также при недержании мочи и в
профилактике ожирения. Эфедрин был введен в официальную медицину
в 1920-х годах для остановки кровотечений и как противокашлевое
средство. В народной медицине (этномедицине) Китая он использовался
в течение почти пяти тысяч (с 2800 года до новой эры) в составе
неочищенного растительного лекарства «ма хуанг» (из кустарника
Ephedra sinica). В работах римского ученого Плиния старшего (23-79 г.
н.э.) имеется указание на лекарственное растение «эфедрон», которое
использовали в древности для аналогичных целей.

Синтезируют рацемический эфедрин (псевдоэфедрин) действием

метиламина на 1-фенил-1,2-пропандион (10) с последующим
восстановлением промежуточного имина. При этом образуются два
диастереомера – рацематы эфедрина и псевдоэфедрина, смесь которых
разделяют и из рацемата эфедрина выделяют (с помощью оптически
активной D-винной кислоты) индивидуальные оптически активные
изомеры. Индивидуальные энантиомеры эфедрина широко используют в
качестве асимметрических индукторов в асимметрических реакциях или
162

для формирования диастереомерных солей с рацематами лекарственных

молекул с целью последующего разделения энантиомерных ЛВ.

Адренэргическим, сосудосуживающим и анорексигенным действием

обладает также и норэфедрин (8). Первая стадия его синтеза заключается
в конденсации бензальдегида с нитроэтаном, которая проводится в
присутствии водного карбоната калия при комнатной температуре в
атмосфере азота. Полученный при этом нитроспирт затем
восстанавливают в амин (8) в системе Zn/AcOH:

Природный антибиотик левомицетин. Левомицетин (9)

(хлорамфеникол, хлормицетин) также содержит 2-аминопропильную (в
виде амида) боковую группу в бензольном кольце. Он относится к редко
встречаемым в природе соединениям, содержащим в своей молекуле
нитрогруппу и атом галогена. Этот антибиотик эффективен в отношении
многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (активен
только D-(−)-трео-изомер или (1R,2R)-(−)-изомер; остальные три
диастереомера не активны, причём обе эритро-формы токсичны и от них
избавляются). В медицине используется и рацемическая смесь обоих
трео-изомеров под названием синтомицин.
 163

Его применяют для лечения брюшного тифа, дизентерии, коклюша,

пневмонии и других заболеваний. Для увеличения водорастворимости
левомицетин используют в виде сукцината натрия, а для
пролонгирования его действия получают левомицетина стеарат. Его
антимикробное действие связано с ингибированием синтеза белка у
патогенных организмов путем специфического взаимодействия с РНК
бактериальных организмов.

Промышленное производство левомицетина начинается с

хлорирования стирола (11) в метаноле с получением 2-хлор-1-
метоксиэтилбензола (12), который нитруют нитрующей смесью при 25оС
с высокой региоселективностью и выделяют пара-нитроизомер (13).
Последний дегидрохлорируют щелочью, а промежуточный
метоксиалкен затем омыляют в кислой среде, что приводит к
образованию нитроацетофенона (14). Бромированием этого соединения
получают 2-бромацетофенон (15) последующая обработка которого
аммиаком (или уротропином) приводит к амину (16). Его затем N-
ацетилируют (для защиты аминогруппы) и полученный
амидоацетофенон (17) гидроксиметилируют формальдегидом до спирта
(18). Его затем восстанавливают в присутствии изопропилата алюминия
в изопропиловом спирте (донор водорода) в 1,3-диоламид (19). После
гидролитического снятия ацильной защиты рацемический диоламид (19)
расщепляют (+)-винной кислотой, выделяя D-(−)-трео-изомер, который
затем ацилируют метиловым эфиром дихлоруксусной кислоты (20) с
получением левомицетина (9):
164

D-(−)-трео-изомер левомицетина выделяют также прямой

кристаллизацией из его рацемической смеси, используя её охлаждаемые
перенасыщенные растворы, к которым добавляют затравки чистого D-
(−)-трео-изомера.

Антидепрессант прозак. Среди производных аминопропилбензолов

найдены эффективные антидепрессанты. Число людей, подверженных
депрессиям, постоянно растет и на их лечение затрачиваются многие
десятки миллиардов долларов в год. На покупку только одного из самых
популярных антидепрессантов прозака (24) в мире расходется несколько
миллиардов долларов. Его получают восстановлением β-
хлорпропиофенона (21) тригидридом бора (бораном, или NaBH4) с
последующей переэтерификацией бутилового эфира 4-
трифторметилфенола (23) спиртом (22) и метиламинированием
промежуточного хлоралкилэфира:

Рацемический прозак синтезируют также на основе ацетилбензола

(25). На первой стадии ацетофенон действием формальдегида и
диметиламина превращают в аминокетон (26).

Это основание Манниха восстанавливают дибораном B2Н6 до

аминопропанола, в котором спиртовую группу нуклеофильно замещают
на атом хлора. Затем в промежуточном хлориде (27) атом хлора
замещают на арилоксигруппу. На конечной стадии осуществляют моно-
N-деметилирование соединения (28), используя цианбромид. Оно
происходит через промежуточное N-цианопроизводное, гидролизуемое
 165

затем щёлочью в водно-гликолевом растворе, что приводит к получению

прозака (24).

Наработку каждого из энантиомеров прозака осуществляют

расщеплением рацемата (24) кристаллизацией его диастереомерных
солей, получаемых с помощью миндальной кислоты (2-гидрокси-2-
фенилуксусной). Употребляют также кинетический метод расщепления
на ферментах (липазах).

Оба энантиомера прозака (24) обладают антидепрессантной

активностью и продаются на фармацевтическом рынке в виде рацемата.
По механизму своего действия они являются селективными
замедлителями обратного захвата нейромедиатора серотонина в
межнейронной синаптической щели. Подобное тормозящее действие
прозака провоцирует и усиливает активность серотонина в отношении
его постсинаптических рецепторов. В конечном счёте это приводит к
снятию депрессивных состояний, улучшает настроение пациента,
снижает у него чувство страха, тревоги, напряжённости, отчаяния и
печали. Тем не менее, надо отметить, что более биоактивным является
(R)-(+)-энантиомер (24). Этот эвтомер имеет лучшую фармакодинамику
и более селективно ингибирует обратный захват серотонина. Его (S)-(-)-
энантиомер (дистомер 24), однако, демонстрирует лучшую
фармакокинетику, т.к. менее подвержен метаболизму и выводу из
организма.

Первым достаточно эффективным методом асимметрического

синтеза чистых энантиомеров прозака оказалась стадия превращения 3-
фенилпропенола в хиральные эпоксиспирты реакцией Шарплесса.
Реакция заключается в окислении прохирального пропеналя трет-
бутилпероксидом в присутствии тетра(оксиизопропил)титана и (R)-(-)-
или (S)-(+)-диизопропилтартрата. Затем эти эпоксиспирты превращают в
соответствующие диолы и гидроксиамины. Последние О-арилируют 4-
фторметилхлорбензолом в присутствии гидрида натрия, получая
индивидуальные энантиомеры (24).

Разработан промышленный вариант асимметрического

восстановления кетона (21) с получением гомохиральных
предшественников прозака - (R)-(+)- или (S)-(-)-энантиомерных
хлорпропанолов (22). В этом стереоспецифическом гидировании
используют хиральные восстанавливающие комплексы 1,3,2-
оксазаборолидинов, например (29; см. следующий раздел 4.1.2):
166

4.1.2. Хиральные катализаторы для асимметрического восстановления

карбонильных групп в карбинольные
Энантиоселективное восстановление прохиральных кетонов в
хиральные спирты осуществляют с помощью различных хиральных
катализаторов. В частности, при использовании гидридного
восстановления боранами применяют борановые (S)-комплексы - 1,3,2-
оксазаборолидины (1а, б; метод впервые предложен в 1981 г.), (S)-
пергидро-3,3-дифенилпирроло[1,2-c]-1,3,2-оксазаборолидин (2а) и его
боран (2б).

Пирролооксазаборолидины типа (2а) получают из замещённых (S)- и

(R)-2-гидроксиметилпирролидинов (пролинолов) их взаимодействием с
комплексом борана с тетрагидрофураном. Сами по себе гетероциклы
типа (2а) не проявляют каталитических свойств в реакциях
восстановления. Но они активируются первоначальным присоединением
к их атому азота молекулы ВН3 с образованием активных комплексов
типа (2б).
 167

В этих комплексах группа ВН3 может быть расположена над или под
плоскостью гетероколец, что диктуется стерическими препятствиями
заместителя R1 в пиррольном кольце. Атака поляризованной С=О-
группой субстрата (4) по циклическому атому бора (координация сверху
или снизу кольца катализатора) приводит к гидридному переносу с ВН3
(в целом требуется два эквивалента) на углеродный атом группы С=О и
образованию комплекса (5). Последний атакуется ещё одной молекулой
ВН3 (следовательно, на восстановление в целом требуется два
эквивалента ВН3) по атому азота, что приводит к комплексу (6), который
расщепляется с регенерацией исходного соединения (2б) эфира (7). Этот
эфир в кислых условиях реакции подвергается переэтерификации
метанолом с высвобождением целевых хиральных (R)- или (S)-
изомерных спиртов (8) с высоким ее, сравнимым со
стереоспецифичностью ферментов. Подобные хиральные
каталитические комплексы иногда называют «хемзимами».

Объёмные заместители в подобных хиральных катализаторах

осуществляют стереохимический контроль. Вместо пролинолов и их
бензопроизводных в синтезе структур хиральных катализаторов
применяют также линейные этаноламины, 2-гироксиметилпиперидины и
3-гидроксиметилизохинолины. Следует учитывать, что на
энантиоселективность восстановления кетонов влияют условия
приготовления используемых хиральных катализаторов (температура их
синтеза, природа применяемых растворителей, строение заместителей и
их положение в скелете хиральных комплексов).

4.2. Хиральные 2-арилпропановые кислоты.

Противовоспалительные средства семейства напроксена
К группе современных противовоспалительных агентов
нестероидного типа с обезболивающим и жаропонижающим эффектами
168

принадлежат хиральные 2-арилпропановые кислоты (2-5). Их (S)-

энантиомеры являются эвтомерами, т.е., значительно превосходят по
уровню биодействия (R)-изомеры (дистомеры). Однако их можно
назначать в виде рацематов, ибо (R)-дистомеры метаболически
превращаются в организме пациента в (S)-эвтомеры!

Эти лекарственные вещества получают восстановлением 2-

арилпропеновых кислот (1), используя асимметрический катализ.
Хиральным катализатором служит, например, комплекс диацетата
рутения с дифосфиновым лигандом Ru-(S)-BINAP (см. раздел 3.4). Этот
хиральный катализатор обеспечивает хороший выход целевых продуктов
с их высокой оптической чистотой (ее до 98%).

В альтернативном методе синтеза терапевтических средств (2-5) из

α-галогеналкил(арил) кетона (6) сначала получают кеталь (7), который
затем подвергают 1,2-арильной перегруппировке под действием кислот
Льюиса или протонных кислот с последующим омылением и оптическим
расщеплением.

Расщепление рацемата напроксена (5) проводят переводом его в

этиламмонийную соль, добавлением к её насыщенному раствору
затравочных количеств того или иного энантиомера и охлаждению
полученной смеси. При этом предпочтительно выпадает в осадок один из
энантиомеров (затравочного типа). Осадок этого изомера отделяют, а к
маточному раствору добавляют новую порцию рацемата и затравку
другого энантиомера. Операцию повторяют до практически полного
разделения рацемата.

Для выделения (S)-напроксена используют также кинетическое

расщепление рацемата стереоселективной реакцией рацемического
ангидрида напроксена с хиральным (R)-1-(4-пиридил)этанолом, который
быстрее реагирует с (R)-изомером напроксена (до соответствующего
 169

диастереомерного сложного эфира), оставляя (S)-напроксен

незатронутым. (S)-Напроксен производят в мире в количестве,
превышающем тысячу тонн в год. Его (R)-изомер токсичен для печени.

Ибупрофен (2) получают в три стадии из изобутилбензола (8). Его

ацилируют уксусным ангидридом в жидком фтористом водороде,
играющем роль и растворителя и катализатора электрофильного
замещения в ароматическое ядро (SEAr):

Ориентация в пара-положение контролируется стерическим

фактором, создаваемым изоалкильной группой. На второй стадии
ацильную группу в кетоне (9) гидрируют на палладиевом катализаторе
до спирта (10). Конечная стадия заключается в высокоселективном
карбонилировании спирта (10) в присутствии комплекса катализатора на
основе Pd (II) или HRh(CO)3.

Еще одно лекарственное вещество этого ряда – индопрофен (18)

синтезируют, исходя из нитробензола. На первой стадии осуществляют
его нуклеофильное алкилирование хлорпропаноатом (11) в присутствии
NaH. Эту реакцию называют викариозным нуклеофильным замещением
в ароматическом ядре, чтобы подчеркнуть, что в данном случае
происходит не просто замещение атома водорода карбанионом (12), а
что в промежуточном σ-аддукте (13) при нуклеофильном центре
присутствует уходящая группа (нуклеофуг Cl-). Следует отметить, что на
этой стадии поглощается 2 моля основания (один для генерирования
карбаниона, другой – для отщепления уходящей группы) и что
региоселективность контролируется стерическим фактором. После
обработки реакционной смеси (one-pot метод) соляной кислотой
выделяют 2-(4-нитрофенил)пропионат (15), который восстанавливают в
амин (16). Последний конденсируют с 1,2-диформилбензолом при рН
9.6, получая изоиндолил (17), который переводят щелочным гидролизом
в индопрофен (18).
170

Все лекарственные вещества (2-5, 18) используют, главным образом,

для лечения ревматоидных заболеваний (артритов, остеоартрозов).
Считают, что они ингибируют при этом биосинтез простагландинов.

4.3. Хиральные производные диарилметанов с антигистаминной и

другой биоактивностью
Важную фармакологическую группу препаратов составляют
хиральные производные диариламиноалкилметана, проявляющие
разнообразные лечебные свойства − противогистаминные,
антиаллергические, анальгетические, антипаркинсонические,
диуретические и др. Этот структурный фрагмент иногда даже называют
"магической" фармакофорной группой:

К этому семейству относится антиаллергический препарат

терфенадин (селдан, 5). На конечной стадии синтеза молекулу селдана
формируют из хирального азациклонола (3), также используемого в
медицине против аллергии. Азациклонол при этом N-алкилируют
 171

хиральным арилхлорбутанолом (4). На первой же стадии синтеза обоих

антиаллергенов (3) и (5) (в которых аминоалкильная функция
содержится в виде пиперидинового ядра) используют реакцию
дифенилирования 4-этоксикарбонилпиридина (1) двумя эквивалентами
реактива Гриньяра. Полученный таким образом триарилкарбинол (2)
гидрируют над платиновым катализатором до азациклонола (3):

В настоящее время терфенадин (5) в связи с его побочным действием

(сердечная аритмия) заменен на его нетоксичный метаболит аллегра (6).
В одном из промышленных вариантов синтеза (S)- или (R)-
гомохиральных производных (5 и 6) вместо спирта (4) используют
соответствующий прохиральный кетон. В этом случае образуются
карбонильные предшественники лекарств (5 и 6), которые гидрируют
гомохиральными восстанавливающими агентами, например,
производными камфенилборана.

В структуру рацемического цетиризина (11) − антигистаминного

средства, - включено пиперазиновое кольцо. Это лекарственное
вещество синтезируют N-моноалкилированием пиперазина (7)
рацемическим диарилхлорметаном (8) до промежуточного производного
(9), в котором оставшуюся вторичную аминогруппу алкилируют
хлорэтоксиацетамидом (10). Промежуточный амид затем гидролизуют
до кислоты (11):
172

(S)-Изомер цетиризина оказался лучше его рацемата по

фармакокинетическим и фармкодинамическим показателям. Поэтому
были разработаны методы асимметрического синтеза этого эвтомера,
основанные на использовании (S)-изомерных диарилметанолов (вместо
хлоридов 8) для N-моноалкилирования пиперазина (7). Гомохиральные
диарилметанолы получаютс выходом до 99% (ее 98%)
энантиоселективным восстановлением 4-(эта-6-
хромтрикарбонилбензоил)хлорбензола бораном на хиральном
катализаторе. Катализатором служил 4-бутил-1,3,2-оксазаборолидин.

Анальгетик дифенилметанового ряда − метадон (фенадон) (12),

несмотря на отсутствие явных структурных черт морфина, обладает
аналогичным спектром его биодействия. Этот биоизостер морфина
является антидотом героина (снимает синдром пристрастия к нему).
Начальная стадия синтеза рацемата метадона − взаимодействие
аллилбромида (14) с дифенилацетонитрилом (13). Полученное при этом
соединение (15) гидробромируют (присоединение HBr следует правилу
Марковникова) и затем промежуточный бромид аминируют
диметиламином. Образовавшийся аминоцианид (16) обрабатывают
этилмагнийиодидом и после стадии гидролиза получают метадон (12):

Другими примерами хиральных лекарственных веществ

диарилметанового ряда служат антипаркинсоническое средство
циклодол (17) и диуретик хлорталидон (21). Синтез рацемата циклодола
(17), применяемого против симптомов болезни Паркинсона (дрожания и
мышечной ригидности), осуществляют двумя путями: реакцией
Гриньяра между бензоилциклогексаном (18) и N-
пиперидилэтилмагнийхлоридом (19) либо конденсацией ацетофенона с
формальдегидом и пиперидином по методу Манниха с последующим
взаимодействием промежуточного аминокетона (20) с
литийциклогексаном:
 173

Пероральный мочегонный агент рацемический хлорталидон (21)

получают из хлорангидрида сульфокислоты (22), превращая его
действием аммиака в сульфамид (21а), который находится в равновесии
с циклической (изоиндолиноновой) таутомерной формой (21б):

4.4. Хиральные монооксиарилзамещённые этаноламины.

Противоопухолевый агент тамоксифен. Антиастматические
препараты семейства салметерола
Арилоксипроизводное этаноламина в качестве
противоопухолевого средства (тамоксифен). В случае рака молочной
железы широко применяют 1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-
1,2(транс)-дифенилбут-1-ен (тамоксифен, 6), который резко улучшил
лечение этого заболевания. Он частично подавляет биосинтез эстрогенов
и простагландинов и селективно и конкурентно блокирует рецепторы в
опухолевой клетке, замедляя рост опухоли. Структурно тамоксифен
относится к группе стильбенов, имеющих диарилэтиленовый фрагмент.

Его синтез проводят по следующей схеме. Сначала ацилированием

метоксибензола фенилуксусной кислотой получают кетон (1). Этот кетон
этилируют по активной метиленовой группе, а образовавшийся продукт
(2) гидролизуют и О-аминоалкилируют до производного (3). Следующей
за этим реакцией Гриньяра получают спирт (4), который далее
дегидратируют в смесь стильбенов (5):
174

В результате этого нестереоспецифического синтеза преобладает

(56%) неактивная цис-форма стильбена. Смесь геометрических изомеров
разделяют хроматографическим путем.

Разработан и стереоспецифический синтезтранс-изомера (6),

основанный на фенилацетилене, который последовательно превращают в
производные этилена (7, 8). На заключительной стадии в транс-изомере
(8) переэтерификацией О-метильную группу заменяют на
диметиламиноэтильную.

Антиастматические препараты семейства салметерола –

хиральные 1-(гидроксиарил)этаноламины. Для предотвращения
приступов бронхиальной астмы (хронического воспаления слизистой
бронхов) или их купирования с 1994 года применяют рацемический
аминоалкилбензол (13). При его ингаляционном использовании (в виде
 175

аэрозоля, выпрыскиваемого из баллончика) бронхолитический эффект

развивается достаточно быстро за счет стимуляции β-адренорецепторов.
Он рекомендован для длительной профилактики приступов астмы. (S)-
Энантиомер салметерола (13) менее активен, чем (R)-гомохиральный
антипод, но он, однако, более селективен к биорецептору и меньше даёт
побочных эффектов.

В синтезе рацемата салметерола (13) исходят из ацилирования

салицилальдегида (9) бромацетилхлоридом:

Полученным ω-бромацетофеноном (10) затем алкилируют

вторичный амин (11) в кипящем ацетонитриле. В образовавшемся при
этом третичном амине (12) восстанавливают обе карбонильные группы
до гидроксиметильных и, наконец, снимают N-бензильную защитную
группу каталитическим гидрогенолизом.

В одном из способов асимметрического синтеза (R)-гомохирального

энантиомера салметерола хиральный (S)-спирт (15) алкилируют
бромацетофеноном (14), получая третичный амин (16). Его затем
восстанавливают по кетонной группе с помощью борогидрида лития, а
образовавшуюся смесь диастереомеров разделяют хроматографически.
176

Далее в выделенном (R)-диастереомере (17) снимают бензильную

защиту и N-хиральный фрагмент (вспомогательный хиральный спирт). В
другом асимметрическом синтезе (R)-гомохирального салметерола кетон
(14) восстанавливают бораном в присутствии небольшого количества
(R)-хирального оксазаборолидинового катализатора (18; см. раздел
4.1.2). Полученный с количественным выходом (при оптической чистоте
ее 94%) хиральный бромзамещённый спирт (19) затем превращают в
эпоксид (20; ее 95%), который при обработке амином (11)
региоселективно дециклизуется, формируя аминоспирт (21; (R)-
конфигурация; ее 94%). Завершают эту последовательность химических
реакций восстановлением сложноэфирной группы в гидроксиметильную
(действием литийалюминийгидрида) и снятием бензильной защиты
(восстановлением водородом на палладии). Для синтеза (S)-энантиомера
салметерола используют (S)-хиральный оксазаборолидин (18).

Для лечения бронхиальной астмы применяют также аналоги

салметерола – гомохиральные препараты (22-24) и рацемический (R,R)-
диастереомерный (R,R)-(+/-)-N-[2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[[2-(4-
метоксифенил)-1-метилэтил ]амино]этил]фенил]формамид (формотерол
24).
 177

В асимметрическом синтезе (R)-кленбутерола (23) применяют

энантиоселективное восстановление бораном кетона (25) до (R)-спирта
(26). Гидрирование осуществляют в присутствии хирального 1,3,2-
оксазаборолидина (27).

4.5. Хиральные 1-(дигидроксифенил)замещённые этаноламины

группы адреналина
Адреналин (или эпинефрин 4) - гормон надпочечников - содержит 2-
(N-метиламино)этильный заместитель в дигидроксибензольном кольце, а
его предшественники − нейромедиаторы норадреналин (8) и дофамин (9)
− первичную аминогруппу (все три биогенных амина носят название
катехоламинов).

Если адреналин применяют при аллергиях и бронхиальной астме, то

отличающийся структурно от него лишь отсутствием одной метильной
группы при атоме азота норадреналин рекомендуют принимать для
178

повышения низкого артериального давления до нормы и стабилизации

нормального давления. Левовращающий энантиомер адреналина имеет
удельное вращение [α]D равное 510о (в водном растворе соляной
кислоты), и он на порядок активнее (в виде гидрохлорида) своего
правовращающего оптического антипода.

В промышленности норадреналин и адреналин получают из

пирокатехина (1), ацилируя его хлоруксусной кислотой в присутствии
AlCl3 до хлорметилкетона (2), который затем аминируют аммиаком или
метиламином с получением аминокетонов (3). В случае N-
метилпроизводного (3) восстановление на никеле Ренея с последующим
расщеплением энантиомеров с помощью (+)-винной кислоты приводит к
D-(-)адреналину (4). Последний антипод можно также получить его
высаживанием (четырёхкратным!) из водного раствора гидрохлорида
рацемического адреналина добавлением пиридина. Левовращающий
антипод адреналина обладает значительно более сильным гормональным
действием.

В случае каталитического гидрирования первичного амина (3)

синтезируют норадреналин (8):

В альтернативном подходе осуществляют формилирование

пирокатехина в системе CHClз/NaOH до альдегида (5), который либо
цианируют до цианпроизводного (6) либо конденсируют с нитрометаном
до нитроспирта (7). Затем оба соединения (6) и (7) превращают
 179

каталитическим гидрированием в норадреналин (8). Восстановлением

первичного амина (3) с помощью комплексных гидридов получают
дофамин (9), который применяют в качестве противошокового агента.
Антиастматические препараты группы адреностимуляторов.
Синтезирован ряд лекарственных средств, стимулирующих
адренергические процессы в организме. К ним относятся, например, β-
адреностимуляторы (10-15), применяемые для лечения бронхиальной
астмы и других заболеваний (добутамин 12 является кардиотоническим
агентом):

4.6. Хиральные О-арилзамещённые 3-аминопропан-1,2-диолы. β-

Адреноблокаторы группы пропранолола с антигипертензивным и
противоаритмическим действием
О важности лекарственных веществ, предназначенных для лечения
сердечно-сосудистых заболеваний, свидетельствует тот факт, что они по
числу препаратов, производимых химико-фармацевтической
промышленностью, занимают первое место. Следует упомянуть, что в
настоящее время Россия по смертности от сердечно-сосудистых
заболеваний (1 млн. человек в год) держит первое место в Европе
(только на ишемическую болезнь сердца приходится 25% смертельных
случаев).

В ряду производных ароматических углеводородов имеется целая

группа ЛВ, в которых гидроксигруппа фенольного типа
этерефицирована концевой гидроксигруппой хирального 3-
аминопропан-1,2-диольного фрагмента. Эти ЛВ проявляют свойства β-
адреноблокаторов с антигипертензивным и противоаритмическим
действием. За разработку подобных антагонистов β-адреновых
рецепторов исследователи получили в 1988 г. нобелевскую премию. В
современной практике терапии гипертензии, ишемической болезни
сердца, стенокардии и аритмии особенно широко применяется группа
180

веществ (7-15), в которых у вторичного атома азота имеется

изопропильный заместитель.

Синтез пропранолола (7) основан на конденсации 2-

гидроксинафталина с 2-хлорметилоксираном в присутствии щелочи. В
полученном эфире (16) затем расщепляют оксирановый цикл по связи
О(1)-С(3) действием изопропиламина, который нуклеофильно
присоединяется по С-3 атому с образованием анаприлина (7) (S)-(-)-
энантиомер на два порядка активнее своего оптического антипода).

Синтез (R)-энантиомерного эпихлоргидрина осуществлён действием

щёлочи на (S)-энантиомер 2,3-дихлорпропан-1-ола. Этот изомер
получают кинетическим ферментативным расщеплением рацемата 2,3-
дихлопропанола на бактериях Pseudomonas, стереоселективно
метаболизирующих только спиртовые молекулы (R)-кофигурации. В
асимметрических синтезах метопролола (8) и атенопролола (11)
использованы целые бактериальные клетки, например, P. Oleovorans. С
их помощью исходные эфиры Ar-O-CH2-CH=CH2 были селективно
 181

превращены в (S)-2-арилметилэпоксиды. Последние действием

изопропиламина трансформированы в целевые (S)-адреноблокаторы (8,
11).

Другие, более современные антигипертензивные лекарственные

вещества содержат у аминного атома азота трет-бутильную
группировку. К этому ряду относятся буфетолол (адобиол, 20), который
синтезируют из пирокатехина, последовательно О-алкилируя его сначала
тетрагидрофурфуриловым спиртом (17) до моноэфира (18), а затем
эпихлоргидрином до диэфира (19). Под действием трет-бутиламина
легко раскрывается только напряженное оксирановое кольцо и его
остаток N-алкилирует этот амин, образуя буфетолол (20):

Введение аналогичного фармакофора (N-трет-

бутиламиноглицидилового спирта) в гетероциклическое тиадиазольное
ядро привело к соединению (24) −тимололу, который оказался почти на
порядок более активным, чем пропранолол (7). В 1990-х годах тимолол
(тимоптик) занимал ведущее место в офтальмологии (в частности, для
лечения глаукомы). Получают его из 3-гидрокситиазола (22) теми же
реакциями, которые использовались выше при синтезе буфетолола (20).
Промежуточное соединение (23) синтезируют последовательным
нуклеофильным замещением в 3,4-дихлортиадиазоле (21) одного атома
хлора на морфолиновый остаток, а второго − на гидроксильную группу,
которую затем этерифицируют хлорметилоксираном:
182

Аналогичную N-трет-бутильную группировку имеют и другие

современные адреноблокаторы (25-27):

4.7. (S)-3-(3,4)-Дигидроксифенил-2-аминопропановая кислота

(антипаркинсоническое средство L-допа)
(S)-3-(3,4)-Дигидроксифенил-2-аминопропановая кислота или (S)-
3,4-дигидроксифенилаланин (1) (L-допа, леводопа) используют в
лечении паркинсонизма – нейродегенеративного заболевания
старческого возраста (1% больных из всех 65-летних людей и 2% среди
80-летних). Для этой болезни характерно дрожание мышц (её раньше
называли «дрожательным параличом»), потеря их эластичности,
согбенная поза, маленькие шаги и т.п. Как правило, она заканчивается
параличом из-за недостатка выделения мозгом нейромедиатора
 183

допамина. Леводопа поставляет допамин в виде метаболита, продлевая

жизнь пациентов. Леводопу принимают через рот в виде таблетки,
которая растворяется в пищевом тракте. Поступая затем в кровь, это
проЛВ постепенно проникает через ГЭБ в нейронные клетки, где
ароматическая L-аминокислотная декарбоксилаза метаболически
отщепляет только от (S)-изомера диоксид углерода, превращая её в
нейромедиатор 1-амино-2-(3,4-дигидроксифенил)этан (допамин,
дофамин). (R)-Изомер не даёт этого эффекта.

Синтез леводопы (1) осуществляют конденсацией ароматического

альдегида (2) с аминоуксусной кислотой (глицином) или с N-
ацетилглицином и последующим гидрировании олефиновой связи в
аминокислоте типа (3) водородом над палладием. Рацемат полученного
при этом 3-арилаланина затем подвергают оптическому расщеплению
механическим или биохимическим (на N-аминоацилазах) методами
Пастера, с последующим химическим снятием О-защиты у L-изомера.

В присутствии уксусного ангидрида возможное образование

основания Шиффа тормозится не только за счет цвиттер-ионной формы
глицина, но и благодаря его N-ацилированию, а также более легкому
отрыву протона от активированной СН2-группы (основный катализ).
Ангидрид также способствует дегидратации промежуточного спирта и
этерифицирует фенольный гидроксил. В условиях реакции происходит
циклизация промежуточной ациламинокислоты (3) до оксазолона (4).
Этот азлактон Эрленмейера приходится затем гидролизовать до
свободной аминокислоты (3), содержащей виниларильный (стирольный)
заместитель.
184

Основной стадией промышленного асимметрического синтеза

леводопы является асимметрическое гидрирование олефиновой связи
С=С прохирального енамидного фрагмента. Это стало возможным с
помощью хирального комплекса родия с хиральными фосфиновыми
лигандами. Например, хиральный каталитический комплекс (R, R)-
HRh[CH2PPhC6H4OMe-4]2 (его обозначают Rh-BINAP; см. его
пространственное строение в разделе 3.4), созданный на основе
гомогенного катализатора Вилкинсона – [Rh(PPh3)3], позволяет в мягких
условиях (50о, 3 атм.) получать из олефина (3) L-изомер 3-арилаланина
(5). На заключительной стадии проводят снятие защитных групп
гидролизом в присутствии HBr. Выход леводопы при этом составляет
90%, а энантиомерная селективность еедостигает 95%.

В альтернативном биотехнологическом производстве леводопы (1)

успешно используется тирозин-феноллиаза, выделяемая из штамма
Erwinia herbicola. Этот подход заключается в одностадийном каскадном
взаимодействии тройной смеси реагентов 1,2-дигидроксибензола (6), 2-
оксопропионовой кислоты (7) и аммиака.
 185

4.8. Хиральные комплексные катализаторы для асимметрического

восстановления олефиновых связей
Изучение зависимости каталитической активности хиральных
комплексных катализаторов родия или рутения от строения хиральных
фосфиновых лигандов привело к созданию многочисленного семейства
(пула) как самих лигандов, так и их координационных соединений с
ионами металлов. Использование хиральных высокоэффективных
катализаторов на основе комплексов родия или рутения с хиральными
фосфиновыми и дифосфиновыми лигандами [RhCl(PR1R2R3)3], такими
как PAMР, (R)-CAMP, (R,R)-DIPAMP, DuPHOS, DIOP и BINAP, которые
растворимы в органических растворителях, позволило осуществлять в
промышленных масштабах гомогенный катализ процессов
гидрогенизации олефиновой связи, а также избавиться от трудоемкого и
часто малоэффективного для промышленных масштабов процесса
дерацемизации рацематов. В большинстве указанных катализаторов
хиральностью обладают атомы фосфора. В катализаторе DIOP, однако,
хиральность сосредоточена на атоме углерода, что, тем не менее,
обеспечивает высокую энантиоселективность.

Промышленные комплексные хиральные катализаторы для

энантиселективного гидрирования готовят взаимодействием спиртовых
растворов фосфиновых лигандов с комплексом, например, монохлорида
родия с цис-циклоокта-1,4-диеном (цод-1,4 или cod). В полученном при
этом комплексе родия [Rh(cod)Cl]2 хлорид-анион заменяют на
тетрафторборатный анион (BF4-) действием тетрафторбората серебра
(AgBF4-).
186

Активность хиральных катализаторов для асимметрического

восстановления связывают с наличием вакантного координационного
места для базового реагента-алкена. Это обеспечивается: 1)
подвижностью первичного лиганда, например, повышенной
обратимостью образования комплекса катиона металла с лигандом типа
PPh3 или цод-1,4; 2) переменной валентностью катиона металла
(наличием у переходного металла, как правило, по меньшей мере двух
окислительных состояний); 3) обладанием катионом металла
свободными и заполненными орбиталями, которые соответствуют
орбиталям реагента-алкена, что способствует его эффективному σ- и π-
донированию. Лучшие хиральные катализаторы для
энантиоселективного восстановления готовят на основе родия (I).
Первым из них был комплекс Уилкинсона (1). Полагают, что
асимметрическое гидрирование происходит в его присутствии
следующим образом.

Гомогенный комплекс родия (I) (например, в бензольном растворе)

претерпевает обратимое окислительное присоединение водорода,
образуя шестидентатный дигидридный комплекс родия (III) (2). При
обратимой потере одного фосфинового лиганда (см. комплекс 3) к
освободившемуся месту координирует прохиральный алкен (4). В
результате формируется (как на матрице темплатного типа)
шестикоординационный π-комплекс (5), в котором три новых лиганда
активированы (находятся в конфигурационно сближенном друг к другу
положении). Затем протекает последовательный перенос на
прохиральный алкенный лиганд двух атомов водорода, что происходит с
переносом хиральности на образующийся тетразамещённый алкильный
лиганд. Движущей силой указанного переноса является
нуклеофильность алкена, достаточно сильная для его миграционного σ-
внедрения по связи Rh-Н. Этот процесс энергетически закрепляется
 187

рекомбинацией третьей группы PPh3. Возникающий при этом σ-

комплекс (6) претерпевает затем восстановительное элиминирование
алкильного фрагмента с образованием конечного энантиомерного
продукта (7).

После отработки комплексных катализаторов дорогие родий и

рутений возвращают в цикл, выделяя их из маточных растворов (после
отделения целевых продуктов). С этой целью маточные растворы
пропускают через ионообменные смолы, которые связывают катионы
металлов. Полученные смолы, насыщенные ионами металлов, обжигают
до золы, которую затем хлорируют хлором при температурах красного
каления. Образовавшиеся при этом хлориды металлов переводят в
раствор в виде комплексов с цод-1,4, получая указанный выше исходный
комплекс родия [Rh(cod)Cl]2.

Понятно, что заботы по наведению (генерированию) индивидуальной

оптической изомерии не исчезли, а лишь перенесены таким образом в
цеха по изготовлению ферментоподобных по энатиоселективности
хиральных комплексных катализаторов. Но следует иметь в виду
многоступенчатость и высокую себестоимость их производства, а также
определённую трудность отделения гомогенных металлокомплексных
катализаторов для их рециклизации и многократного использования.
Кроме того, к недостаткам этих катализаторов следует отнести их
невысокую устойчивость (особенно к окислению) и необходимость
дополнительной очистки получаемых хиральных ЛВ от следовых
количеств токсичных металлов. Тем не менее, высочайшая
стереоспецифичность хиральных катализаторов, их малое количество,
требуемое для ускорения асимметрического синтеза, и высокая
экологичность промышленных процессов, использующих гомогенный
катализ, вполне оправдывают использование таких катализаторов в
промышленных масштабах для производства многих терапевтически
важных α-аминокислот азлактонным методом. За разработку хиральных
катализаторов в синтезе лево- и правовращающих форм биологически
активных молекул были присуждены нобелевские премии в 1983 и 2001
годах.

4.9. Хиральные производные нафталинового ряда. Витамин К1.

Госсипол
К классу хиральных алкилированных производных 1,4-нафтохинона
принадлежит витамин К1 (2-метил-3-фитил-1,4-нафтохинон;
филлохинон) (16). Он обладает коагуляционным и антигеморрагическим
действием и применяется при лечении кровотечений, вызванных плохой
свертываемостью крови, заболеваниями печени и желудочно-кишечного
188

тракта. Этот витамин принимает участие в синтезе остеокальцина,

который является главным протеином в костной ткани. Он также
потенцирует реабсорбцию кальция, что отражается на снижении частот
переломов костей. В большом количестве витамин К1 находится в
зеленых листьях шпината и цветной капусты. В природном витамине
содержится только транс-изомер, а в синтетическом − этот изомер
преобладает.

Синтез витамина К1 осуществляют в 20 стадий. Ключевой

ароматический фрагмент (4) готовят окислением 2-метилнафталина (1)
до нафтохинона (2) (также проявляющего витаминные свойства;
менадион, витамин К3), который восстанавливают до диола и ацилируют
последний в диацетат (3). Частичным гидролизом диацетат (3)
превращают в моноацетилпроизводное (4), которое затем алкилируют
ненасыщенным спиртом −изофитолом (14) (схема его синтеза приведена
ниже отдельно). Полученное таким образом соединение (15) на
последних двух стадиях синтеза витамина (16) гидролизуют (для снятия
ацильной защиты) и затем окисляют гидроксигруппы в кетонные:

Терпеновый спирт изофитол (14) (который применяют также для

синтеза витамина Е) получают в промышленности по нижеприведенной
схеме (13 стадий) на основе превращений ацетилена, ацетона, дикетена,
метилизопропенилового эфира и их производных.
 189

Me Me O
Me
H2/Pd H2C O
O + HC CH C C CH C CH CH2
Na
Me Me (5) Me
OH OH (6)

Me Me
+ C2H2
C(OCOCH2COMe)CH=CH 2 C CH(CH2)2COMe
-CO2,
Me
(7) Me (8)

Me Me Me CH2
OH OH
H2/Pd OMe
C CH(CH2)2C C CH C CH(CH2)2C CH CH2

Me Me Me Me (10) линалоол
(9) дегидролиналоол

Me Me OH
1. C2H2
CH(CH2)2C=CH(CH 2)2COMe CH(CH2)2C=CH(CH 2)2C-CH=CH 2
2. H2/Pd
Me Me
Me (11) геранилацетон Me (12) Me

Me CH2
Me
OMe 1. C2H2
CH(CH2)3CH(CH2)3CH(CH 2)3COMe
Me 2. H2/Pd
Me Me (13)
OH
Me CH(CH 2)3 C CH CH2
3
Me Me (14) изофитол

Из семян хлопка (Gossipium hirsutum) выделяютхиральный

бис(тригидроксинафтальдегид), который под названием госсипол нашел
применение как противозачаточное средство для мужчин. У этого
вещества найдены также противоопухолевая и антивирусная активности.
Любая модификация альдегидных групп в молекуле госсипола
(вызванная необходимостью снизить его токсичность) приводила к
полной потере полезной биоактивности.

Молекула госсипола хиральна из-

за затруднённого вращения вокруг
связи Ar-Ar. В результате этого
возникают два атропоизомера,
которые рацемизуются с трудом.
Установлено, что только (-)-изомер
фармакологически активен. Его (+)-
изомер проявляет симптомы
токсикоза. Для получения (-)-изомера госсипола экстракт хлопкового
масла первоначально обрабатывают уксусной кислотой, с которой
реагирует только рацемат госсипола, затем рацемат подвергают
оптическому расщеплению, избавляясь от токсичного изомера.
190
 191

ГЛАВА 5.
СТЕРЕОХИМИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ С МАЛЫМИ
ГЕТЕРОЦИКЛАМИ

Вещества, содержащие гетероциклические фрагменты, численно

занимают первое место в общем арсенале лекарственных препаратов
(более 60%), причём, большинство из них имеют хиральные структурные
фрагменты. Подобные молекулы обладают большей полярностью за счет
НЭП гетероатомов и их большей электроотрицательности, что улучшает
гидратацию и водорастворимость гетероциклических лекарств,
повышает степень распознаваемости ими «своего» рецептора, приводит
к образованию водородных связей, усиливая их донорно-акцепторное
взаимодействие и способствуя проникновению ЛВ через клеточные
мембраны.

5.1. Хиральные производные трёхчленных гетероциклов - азиридина

и оксирана
После того, как было установлено, что дихлордиэтиламинная группа
в азотистых (горчичных) ипритах превращается в водных растворах в
азиридиниевый (или этилениммониевый) ион, была создана вторая
группа алкилирующих противоопухолевых лекарственных веществ -
группа азиридина или этиленимина. Эти препараты также оказывают
цитотоксическое действие, тормозя рост раковых клеток благодаря
алкилированию ДНК в основном по гуанину, отщеплению этого
пуринового основания и сшиванию молекул нуклеиновых кислот.
192

На основе азиридина и производных фосфорной кислоты был

получен большой ряд амидов, нашедших клиническое применение при
лечении различных форм рака. Рацемический имифос (4) создан на
основе моноамидирования POCl3 тиазолидином (2) до дихлорамида (3),
который затем обрабатывают азиридином. Тиазолидиновый синтон (2)
получают электрофильным алкилированием азиридина этаналем через
рацемический гидроксиэтилазиридин (1), который при действии
сероводорода рециклизуется с выделением воды и образованием
пятичленного цикла:

Тероксирон (7) является антинеопластическим лекарственным

веществом, изменяющим генетический материал за счет образования
ковалентных связей с основаниями ДНК. Этот агент оказался очень
эффективным благодаря, по-видимому, способности сшивать две
соседние цепи ДНК, приостанавливать расплетение двойной спирали и
предотвращать таким образом репликации ДНК. Тероксирон получают в
виде рацемической смеси (*R,S, *R,S и *S,R) взаимодействием 2-
хлорметилоксирана (эпихлоргидрина, 5) с 2,4,6-тригидрокситриазином
(циануровой кислотой, 6) в присутствии триэтиламина:
 193

5.2. Хиральные производные четырёхчленных гетероциклов -

оксетана и азетидина
5.2.1. Хиральные производные оксетана. Группа таксола
Лекарственное вещество орлистат (1), содержащее базовый
оксетановый гетероцикл в своей основе, используют в лечении
ожирения. Этот агент блокирует активность панкреатической липазы,
которая участвует в биотрансформации пищевых жиров. Пищевые
триглицериды при этом метаболизируются в 2-моноглицериды и ВЖК,
которые затем анаболизируются организмом в собственные жиры.
Дезактивация липазы происходит благодаря О-ацилированию её
серинового остатка (по спиртовой группе) дециклизующимся
оксетановым фрагментом ЛВ (1).

Одним из наиболее перспективных веществ, обладающих

противоопухолевой активностью (применяют в лечении рака молочной
железы, яичника и легких), считается терпеноид (2), выделенный из
Taxus brevifolia (род можжевельника или тихоокеанского тиса):

Это природное соединение включает очень редко встречающийся в

лекарственных веществах оксетановый фрагмент. Оно используется в
лечебной практике под названием "таксол" или «паклитаксел».
Изучение зависимости структура-активность в ряду его синтетических и
полусинтетических аналогов показало, что существенную роль в
сохранении высокого уровня биоактивности в подобных веществах
играет оксетановое кольцо, а также группы PhCOO, PhCONH и
PhCH(OH)COO. Наличие ОН и АсО групп или их модификации
существенно не изменяют противоопухолевый эффект.
194

Поликапролактон (ПКЛ) и его сополимеры с

полиэтиленгликольными, полимолочными или альбуминовыми
оболочками используют в качестве наноносителей таксола. Таксол и его
аналоги высокогидрофобные соединения, поэтому их покрывают
указанными гидрофильными плёнками, которые улучшают
проникновение ЛВ в опухоль, усиливают эффективность лечебного
действия и снижают его токсичность.

Одна из стратегий синтеза таксола (2) включает межмолекулярную

конденсацию двух полизамещённых циклогексенов – ахирального
триметилциклогексена (3), который имеет легко уходящую
арилсульфонилгидразонную группу, с полихиральным
монометилциклогексеном (4), высокореакционная формильная группа
которого участвует в конденсации.
 195

Взаимодействие указанных циклогексенов, нагруженных многими

функциональными группами, которые необходимо присутствуют в
таксольном ядре, осуществляется на холоду в присутствии бутиллития.
При этом происходит отщепление замещённого гидразина и образование
карбинола (5). Далее следует селективное окисление одной С=С-связи в
циклогексадиеновом фрагменте карбинола (5) до эпоксида с его
последующей дециклизацией с помощью алюмогидрида лития и
образованием диола (6). Действием на него КН и фосгеном защищают
эти новые гидроксильные группы в виде циклического карбоната. На
следующем шаге химического алгоритма снимают защитные группы X и
Y и получают две свободные гидроксиметильные группировки в
соединении (7). Их мягкое окисление приводит к диальдегиду (8),
который затем внутримолекулярной циклизацией превращают в
трикарбоциклическое производное (9). Последующим рядом
окислительных трансформаций - окисления, снятия защитных групп и О-
ацилирования, - получен полифункционализированный карбоскелет
таксола (10). Формирование оксетанового цикла осуществлено
замыканием цис-вицинально расположенными гидроксильной и
гидроксиметильной группы действием камфорсульфоновой кислоты.
Заключительная стадия синтеза таксола состоит в ацилировании
«крайней западной» гидроксигруппы соответствующим хиральным
производным α-гидрокси-β-фенил-β-аминокислоты (11).

В клиническую практику внедрён полусинтетический препарат

доцетаксел. Его структура отличается от структуры таксола тем, что: 1)
ОН-группа при С(10) не ацетилирована и свободна; 2) в положение С(14)
введена ещё одна окси-группа, связанная с в виде карбоната с
оксигруппой при С(1); при этой модификации образовался ещё один
стереогенный центр; 3) фенильный радикал в боковом α-гидрокси-β-
фенил-β-аминокислотном фрагменте замещён на трет-
бутилоксигруппу. Этот препарат, также как и таксол, активирует и
предотвращает деполимеризацию бистубулинов, останавливая циклы
деления опухолевых клеток.

5.2.2. Хиральные производные азетидина. β-Лактамные антибиотики.

Пенициллины. Цефалоспорины
История хиральных β-лактамных антибиотиков начинается с первого
наблюдения гибели стафилококковых бактерий при контакте с зеленой
плесенью почвенного гриба Penicillium notatum (1929 г.) и последующего
выделения из нее "действующего начала" − пенициллина (1940 г.). Во
время 2-й мировой войны пенициллин использовался в больших
масштабах, хотя его строение было установлено лишь в 1944 г. с
помощью рентгеноструктурного анализа (опубликовано в 1949 г.). Для
ученых казалось невероятным, что этот антибиотик содержал
196

четырехчленный β-лактамный цикл, так как в то время считали, что

азетидиновые циклы чрезвычайно неустойчивы. Оказалось, однако, что
именно этот гетероцикл является ответственным за антибиотическое
действие не только пенициллина, но и целого ряда других, открытых
много позднее групп природных и полусинтетических хиральных
антибиотиков (1-7):

Бактамы и пенемы. Существует ряд методов синтеза азетидин-2-

онового ядра. Так, при получении монобактамов (1б) используют
производные (+)-винной кислоты (8), которые циклизуют в соединения
(9). Аналогичный лактам (11) можно получить карбонилированием
замещенных азиридинов (10) при нагревании под давлением на
родиевых или никелевых катализаторах:
 197

Все нокардицины (1а) и монобактамы (1б) имеют в положении 3

лактамного кольца амидную группу. Ниже приведена структура двух
монобактамов − азтреонама (11) и карумонама (12).

Азтреонам является хорошим ингибитором бактериальной

цефалоспориназы. Его применение в комбинации с антибиотиками
цефалоспоринового ряда позволяет предотвратить их быструю
дезактивацию (гидролиз) выше названным ферментом. В отношении к
другим β-лактамазам и пенициллиназам азтреонам проявляет
значительно меньшее ингибирующее действие, чем клавулановая
кислота. Ниже приведена схема синтеза азтреонама:

На первой стадии амид N,N-дизащищенной β-гидрокси-α-

аминобутановой кислоты (14) циклизуют в лактам (15) в присутствии
трифенилфосфита. Затем с циклического атома азота последовательно
удаляют О-бензильную группу и промежуточную N-гидроксильную.
Полученный NH-лактам (16) обрабатывают серным ангидридом,
получают 1-сульфолактам. Далее с его экзоциклической аминогруппы
снимают защиту и образовавшийся 1-сульфо-3-аминолактам
конденсируют с кислотой (18).
198

Карбапенемы (2) имеют строение азетидинопирролина с узловым

атомом азота. В положении 6 они имеют гидроксиэтильную группу (R-
конфигурация обеспечивает наибольшую биоактивность), в положении 3
− карбоксильную, а при С-2 − аминоэтилтиольную. Природные
карбапенемы продуцируются микроорганизмами в очень малых
количествах. Их высокая антибактериальная активность, особенно к
грамотрицательным бактериям, привела к разработке синтетического
пути их получения на основе внутримолекулярной циклизации
производного L-аспарагиновой кислоты (19) в лактам (20). При
получении тиенамицина (2а) и имипенема (2б) лактам (20)
гидроксиэтилируют этаналем и соединение (21) с помощью нескольких
реакций переводят в диазопроизводное (22), которое аннелируют в
бициклическое соединение (23). Затем кетонную группу енолизируют и
вводят аминоэтилтионильный заместитель в положение С-2. После
снятия бензильной зашиты получают тиенамицин (2а). Последний
действием муравьиной кислоты и аммиака превращают в имипенем (2б):

Карбапенемы первого поколения проявляют нефротоксичность и

нейротоксичность. Кроме того, они малоустойчивы при хранении и
быстро метаболически разлагаются почечной дегидропептидазой. В
связи с этим разрабатываются препараты следующего поколения -
проявляющие в меньшей степени указанные недостатки. Так, в середине
1990-х годов в лечебную практику был введен высокоустойчивый и
высокоактивный препарат меропенем (2в):
 199

Тринемы (или трибактамы, трициклические бактамы) (3) являются

полностью синтетическими β-лактамными антибиотиками широкого
спектра биоактивности. Так, тринем GV 129606X (28) представляет
собой новый мощный антибиотик против грамположительных и
грамотрицательных бактерий, который устойчив к действию β-лактамаз
с большим временем полужизни. Его синтез осуществляют на основе
коммерчески доступного азетидинона (24), который конденсируют с
енольным производным 2-аминоциклогексанона (25), получая
соединение (26). Эта реакция слабо катализируется кислотами Льюиса,
но система FeClз/Fe2(CO)9 обеспечивает хороший выход. Лактам (26)
затем через ряд реакций превращают в тринем (28):

Аналогично синтезируют другие тринемы, например самфитринем,

имеющий в гексановом кольце вместо аминной группы метоксильную.
Абсолютная стереохимия при асимметрических центрах существенна
для проявления антибактериального действия. Установлено, что 5S,8aS-
конфигурация является наиболее эффективной.

Пенициллины. В основе строения всех природных и синтетических

пенициллинов (6) лежит 6-аминопенициллановая кислота (29),
включающая два конденсированных гетероцикла − азетидиновый (β-
лактамный) и тиазолидиновый, которые имеют общий (узловой) атом
азота. Отличаются пенициллины строением радикалов при 6-
аминогруппе. Циклическая часть молекулы пенициллина формально
может быть представлена дипептидом, составленным из α-аминокислот
− серина и цистеина или цистеина и валина:
200

Подобный дипептидный остов пенициллина, по-видимому,

имитирует фрагмент бактериальной белковой молекулы, на который
фермент конформационно откликается (узнает), допуская антибиотик к
своему активному центру.

Применяют пенициллины для лечения пневмоний, ангины,

туберкулеза, дизентерии, раневых и гнойных инфекций и других
заболеваний. Из нескольких известных в настоящее время природных
пенициллинов наиболее широкое применение получил самый дешевый и
низкотоксичный бензилпенициллин G (6) - [2S-(2-α,5-α,6-β)]-3,3-
диметил-7-оксо-6-(фенилацетиламино)-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-
2-карбоновая кислота. Все пенициллины проявляют бактерицидную
активность главным образом на грамположительных бактериях:
стрептококках, стафилококках, пневмококках и др., ингибируя в них
биосинтез белков клеточных стенок, особенно на последней стадии -
поперечной сшивки белков. Эти антибиотики дезактивируют клеточную
транспептидазу, катализирующую поперечное сшивание белков,
ковалентно связываясь с ее активным центром.

Недостатком большинства пенициллинов является их малая

кислотоустойчивость (быстрый гидролиз лактамного ядра при приеме
внутрь), узкий спектр действия (они не подавляют грамотрицательные
бактерии) и быстрое развитие резистентности у патогенных бактерий.
Последние два обстоятельства объясняются защитной выработкой
инфекционными микроорганизмами фермента пенициллиназы (β-
лактамазы), которая легко раскрывает лактамный цикл пенициллинов,
превращая их из производных 6-аминопенициллановой кислоты (29) в
неактивные производные пенициллоиновой кислоты (30):
 201

Для преодоления этих недостатков был применен один из

плодотворных принципов создания новых лекарств – принцип
химической модификации известных природных соединений. В
результате на основе природных пенициллина и метаболита (29) было
получено огромное число полусинтетических пенициллинов, среди
которых найдены препараты, достаточно устойчивые к действию кислот
и лактамаз, например, феноксиметилпенициллин (31), ампициллин (32;
содержит остаток D-(-)-фенилглицина), амоксиллин (33; содержит
остаток D-(-)-4-гидроксифенилглицина). Они получили широкое
применение в настоящее время.

На первой стадии промышленного производства пенициллинов

осуществляют биосинтез аминопенициллановой кислоты (29), используя
культуральную жидкость плесневого грибка или чистый фермент
пенициллинамидогидролазу. Ферментативным гидролизом самих
пенициллинов (6) (с помощью пенициллинацилазы) ежегодно
производят несколько тысяч тонн кислоты (29). На второй стадии −
химической − проводят ацилирование амина (29) соответствующей
кислотой или ее хлорангидридом, получая разнообразные пенициллины.

Сульбактам (34) (1,1-диоксид пенициллановой кислоты в виде

натриевой соли) является полусинтетическим необратимым
ингибитором β-лактамаз – ферментов, выделяемых
грамположительными и грамотрицательными бактериями для
гидролитического расщепления β-лактамных ксенобиотиков. Сам он не
202

проявляет значительной антибиотической активности, но используется в

комбинации 1:1 или 1:2 с бензилпенициллином (6), ампициллином (32) и
другими антибиотиками для нейтрализации действия лактамаз
(увеличения биоустойчивости пенициллинов) и усиления активности и
спектра биодействия пенициллинов.

Его синтез осуществляют на основе заместительного бромирования

аминопенициллановой кислоты (29) по положению С-6 бромом в
присутствии нитрита натрия в кислой среде на холоду. Затем полученное
дибромпроизводное окисляют КMnO4 до циклического сульфона,
который при гидрировании над палладием в присутствии NaHCO3 теряет
два атома галогена и превращается в сульбактам (34).

Создан антибиотик мециллинам (36), в котором вместо обычной 6-

амидной боковой цепи имеется амидиновая группировка. Он оказался
активным против грамотрицательных бактерий и эффективно
используется для подавления инфекций мочевыводящих путей, особенно
вызванных Escherichia coli. Его синтезируют из аминокислоты (29),
взятой в виде четвертичной соли с триэтиламином, действием на нее
хлорида N-метоксиметиленазонийциклогептана (35):

Природную клавулановую кислоту (4), не обладающую

антибактериальной активностью, используют в медицине в качестве
стабилизатора пенициллинов, так как она необратимо ингибирует
действие β-лактамаз, дезактивирующих пенициллины. С этой целью
созданы комбинированные антибиотические препараты, например,
амоксиклав или клавулин [включает амоксициллин (33) и кислоту (4)], в
 203

которых клавулановая кислота (4) "отвлекает на себя" фермент, а

пенициллин без помех "работает" с патогенными бактериями, нарушая у
них биосинтез клеточной стенки.

Модификация структуры клавулановой кислоты, в частности, замена

пятичленного оксазолидинового цикла на шестичленный оксазиновый,
позволила синтезировать сильный антибиотик третьего поколения −
моксалактам (37). Он обладает длительным антибиотическим действием,
устойчив к лактамазам и низкотоксичен. Но в настоящее время он дорог,
так как схема его промышленного синтеза включает 16 стадий. В
качестве исходного сырья используется S-оксид пенициллина (38). На
первой стадии тиазолидиновое кольцо в оксиде (38) раскрывают под
действием трифенилфосфина. При этом происходит десульфуризация,
сопровождающаяся аннелированием лактамного кольца новым
оксазолиновым ядром и образованием соединения (39). На следующих
этапах проводят гидроксилирование С=С-связи и рециклизацию с
образованием оксазинового гетероцикла (40а). Затем серией реакций
получают 3-хлорметилпроизводное (40б), которое на последней стадии
сочетают с 1-метилтетразол-5-тиолатом натрия, получая моксалактам
(37) с общим выходом около 20%.

Поскольку пенициллины плохо адсорбируются при пероральном

введении и их значительная часть при этом не достигает цели, ведутся
работы по преодолению этого недостатка. Определенные успехи
достигнуты при модификации карбоксильной группы не просто в
эфирную (она стерически малодоступна для гидролиза пролекарства), а в
«двойной эфир» − ацилоксиметиловый. В случае ампициллина
модифицированный препарат поглощается почти полностью и затем
быстро гидролизуется до ЛВ.
204

Препараты пенициллинового ряда при их пероральном приёме для

лечения желудочных инфекций обычно быстро распадаются в кислой
среде и теряют свою эффективность. Оптимизация длительности их
активности стала возможной после разработки полимерных наноматриц-
носителей для этих антибиотиков.

Цефалоспорины. Более устойчивыми к действию β-лактамаз

являются (6R,7R)-цефалоспорины (7) − продукты метаболизма грибов
Cephalosporium acremonium. Они стали входить в медицинскую практику
с 1960-х годов, и к настоящему времени используется большое число
природных и полусинтетических антибиотиков этой группы, которая по
объему продаж занимает третью часть рынка всех антибиотиков.
Механизм их биодействия сходен с действием пенициллинов
(ингибирование транспептидазы, участвующей в синтезе белковой
оболочки патогенной бактерии). Структурно цефалоспорины подобны
пенициллинам, но в них β-лактамное кольцо конденсировано с
шестичленным тиазиновым циклом. Цефалоспорины первого поколения,
такие, как цефатриазин (41), цефазолин (42), цефалотин (50; имеет
строение (+)-(6R-транс)-3-[ацетилоксиметил]-8-оксо-7-[(2-
тиенилацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой
кислоты; [α]Dот +124 до +134о), цефалоридин (51) и др., эффективны
против грамположительных бактерий. Представители второго поколения
- цефаклор (43), цефуроксим (44) и др. − подавляют некоторые
грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и др.). Цефотаксим
(45) и цефтриаксон (46) входят в группу бактерицидов третьего
поколения. Они обладают еще более широким диапазоном биодействия
и оказываются эффективны при борьбе с продуцентами
лактамрасщепляющих ферментов пенициллиназ и цефалоспориназ.
 205

В настоящее время активно создаются цефалоспориновые

антибиотики нового − четвертого − поколения, которые не только
высокоэффективны против большинства грамположительных и
грамотрицательных бактерий, но и высокоустойчивы к плазмидным и
хромосомным лактамазам:

Антибиотики цефалоспориновой группы синтезируются на основе

цефалоспорина С (47), получаемого ферментативным путем на базе
нитевидного гриба Acremonium chrysogenum. В отличие от
пенициллинов, в основном ядре которых допускается варьирование
заместителей только по одному положению (6-аминогруппе), в случае
цефалоспоринов возможны химические вариации как по 7-аминогруппе,
так и по 3-метильной и 4-карбоксильной группам, что позволяет
синтезировать значительно более разнообразный арсенал лекарственных
веществ. Ключевым хиральным исходным веществом в синтезах
цефалоспориновых антибиотиков является 7-аминоцефалоспорановая
кислота (49). Её получают из биотехнологически производимого
цефалоспорина С. Например, цефалоспорин С (47) окисляют в системе
NaOCl/HCOOH до иминолактона (48), который затем гидролизуют в 7-
аминоцефалоспорановую кислоту (49; (6R,7R)-транс)-7-амино-3-
[ацетилоксиметил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-
карбоновую кислоту).
206

HOOC

O
O H H
NH S Me O
NH2 C N S
NaOCl
CH (CH2)3
N O HCOOH N OAc
COOH
O O
(48)
(47) цефалоспорин С COOH COOH

H O O H
H2N S NH
CH2 C Cl S
+ H2O S CH2
ТЭА
O N N OAc
- S
O O OAc
(49) COOH O
HOOC
7-аминоцефалоспорановая (50) COOH
кислота
+ Cl C COOH цефалотин
Ph3C-H2N O
S
O O
+
NH H NH H N
MeON S S
Ph CH -AcOH
N
N R NH2 N
O Cl
H2N S O (43) COOH
COOH
O цефаклор
(45) R = OAc, цефотаксим
NH H
Me
CH2 S
N N
R= S ONa S
N N N
O O
(46) цефтриаксон
(51) цефалоридин COO-

По другому способу динатриевую соль цефалоспорина С сначала

обрабатывают Me3SiCl (защита двух карбоксильных и аминной групп),
затем экзоциклическую амидную группу переводят в хлориминную
(действием PCl5 при -60оС), а образовавшийся иминохлорид
гидролизуют при - 40оС, получая целевую кислоту (49). Эту кислоту в
свободном виде производят и ферментативно в две стадии. На первой
стадии 7-(α-амино)адипильную группу в цефалоспорине С (47)
превращают в α-кетоадипильный заместитель, который самопроизвольно
декарбоксилируется с образованием 7-аминоглутарильной группы. Этот
процесс осуществляют биотехнологически в присутствии дрожжевой
(D)-аминокислотной оксидазы, иммобилизованной на полимерной
подложке. На второй стадии полученное 7-аминоглутарильное
производное гидролизуют ацилазой бактерий Actinobacter spp. Далее
проводят N-ацилирование аминокислоты (49) и модификацию
ацетилоксиметильной группы в положении 3, получая антибиотики (45,
46) и (50, 51).
 207

Синтез цефаклора (43) значительно более многостадиен, что связано

в основном со сложностью замены ацилоксиметильной группы на атом
хлора в положении 3. Следует отметить, что методами ДНК-
рекомбинантной технологии уже созданы ферменты, которые в 1-2
стадии превращают цефалоспорин С (47) в кислоту (49).

Многие пенициллины (например, амоксилин 33) и цефалоспорины

(например, цефтриазин 41, цефадроксил и цефузил) получают на основе
(R)-(4-гидроксифенил)глицина (R)-52). Эту аминокислоту производят
многотоннажно из рацемической смеси её гидантоинпроизводных (R,S-
52) c помощью кинетического расщепления, используя на двух стадиях
различные стереоспецифического действия ферменты.

Широкомасштабное применение высокоэффективных хиральных

пенициллинов и цефалоспоринов всех поколений, а всего их производят
и расходуют более двух тысяч тонн ежегодно, приводит в последнее
время к быстрому возрастанию сопротивляемости патогенных бактерий
даже по отношению к новым β-лактамным антибиотикам следующего
поколения. Это явление связывают с их способностью практически
бесконечно варьировать на хромосомном уровне структуру β-лактамаз.
Поэтому становятся актуальными не только проблема синтеза новых
антибиотических веществ, но и проблема создания синтетических
ингибиторов β-лактамаз широкого спектра.

5.3. Хиральные производные пятичленных гетероциклов тиофена,

фурана и пиррола. Витамин С. Билобалид и гинкоголиды против
старческих болезней. Антигипертензики группы эналаприла
Анестетик артикаин – производное тиофена. Тиофеновое ядро
встречается в структуре широко применяемых хиральных ЛВ довольно
редко. Ниже рассмотрим один пример такого рода лекарств. Для
быстрой и надежной анестезии в хирургии и стоматологии нашел
устойчивое применение относительно новый препарат (артикаин 1). Его
208

структура отличается от типичного для местных анестетиков строения

замещенных анилидов или производных аминобензойной кислоты лишь
заменой бензольного ядра на тиофеновое. Подобная замена не
уменьшила при этом уровень обезболивания, но значительно улучшила
фармакокинетику и фармакодинамику полученного препарата, который
вызывает более быстрое и более продолжительное анестетическое
воздействие. Рацемический артикаин (1) синтезируют на основе
присоединения метилтиоацетата (3) к нитрилу 2-метилпропеновой
кислоты (2) и последующей внутримолекулярной циклизацией сульфида
(4), которая происходит под действием основания и включает
прототропный сдвиг от активированной α-метиленовой группы к атому
азота (реакция Торпа-Циглера). Промежуточный дигидротиофен (5)
затем ароматизируют и N-ацилируют, а на заключительном этапе
проводят реакцию кватернизации пропиламина промежуточным
хлоралкиламидом.

Дигидропроизводные фурана. Витамин С. Гомохиральный витамин С -

(L)-(+)-аскорбиновая кислота, - имеет строение (5R)-5-[(1S)-1,2-
дигидроксиэтил]-3,4-дигидрокси-5H-фуран-2-она (13). Другое его
название - (L)-(+)-3,4,5,6,7-пентагидроксигекс-3-ен-1-овая кислота-5-
лактон. Эта форма лактона в водном растворе вращает вправо плоскость
поляризованного света [α]D на угол от +22 до +21о (+49о в метаноле).

По данным РСА его стереогенные центры при С-6 и С-5 имеют (S)-
и (R)-конфигурации, соответственно. Первичной ионизации витамина С
 209

(рКа = 4.25) подвергается ендиольный гидроксил при С-4. При этом

-
формируется анион (13А) с делокализованым по системе
δ
ОС(4)С(3)С(2)О-δ π-зарядом.

Ниже представлены наиболее предпочтительные конформации (13В и

13С) витамина С по связям С(6)-С(7) и С(5)-С(6), соответственно.

Аскорбиновая кислота сначала получила известность как

противоцинготный фактор. Но затем оказалось, что она эффективно
поддерживает сопротивляемость организма инфекциям и простудам.
Этот витамин повышает эластичность стенок сосудов, снимает
отложение на них холестерина и останавливает развитие
атеросклероза. Установлено, что водорастворимый витамин С
действует как антиоксидант, дезактивируя свободные радикалы
сигаретного дыма, которые увеличивают адгезионную способность
лейкоцитов крови и способствуют таким образом отложению бляшек
на стенках кровеносных сосудов, увеличивая риск сердечно-
сосудистых и лёгочных заболеваний. Витамин С облегчает доступ
лекарств к мозгу, помогая им быстрее проходить через
гематоэнцефалический барьер. Эта находка, по-видимому, укажет пути
нового использования витамина С в лечении эпилепсии и старческих
нейродегенеративных заболеваний.

В составе пищевых БАД витамин С выполняет роль в профилактике

ишемического инсульта и различных заболеваний сердечно-сосудистой
системы. Он благотворно влияет на метаболизм холестерина, на
ответные реакции сосудов при действии медиаторного NO, на
антикоагуляционные свойства крови. Антиоксидантная активность
аскорбиновой кислоты проявляется в регенерации окисленных форм
витаминов А и E. Она показана в лечении больных сахарным диабетом
благодаря ингибированию превращения глюкозы в сорбитол, который
неблагоприятно влияет на сосуды и хрусталик глаза. Витамин С полезен
210

также для нормализации функционирования суставных хрящей и

лечения остеопороза (за счет усиления синтеза коллагена – белка
соединительной ткани). Отметим, что особенно богаты витамином С
шиповник (1000 мг%), чёрная смородина (300 мг%), красный сладкий
перец (250 мг%), хрен (200 мг%), петрушка, укроп и брусника (по 150
мг%), облепиха (120 мг%).

Крупномасштабное производство аскорбиновой кислоты (несколько

десятков тысяч тонн в год) основано на превращении D-глюкозы,
которую на первой стадии восстанавливают электрохимически или
каталитически (над никелем Ренея или CuCrO2) до D-сорбита (6). Этот
шестиатомный спирт окисляют микробиологически на Аcetobacter
suboxydans в L-сорбозу (7). Затем после диизопропилиденовой защиты
двух пар цис-расположенных гидроксильных групп в L-сорбофуранозе
(8) проводят окисление соединения (9) перманганатом калия до кислоты
(10). Кроме KMnO4 можно использовать NaOCl в присутствии NiSO4 в
качестве катализатора. После снятия защиты получают смесь таутомеров
(10а, б). 2-Оксогулоновую кислоту (10), путём стадий кислотно-
катализируемой этерификации (эфир 11), енолизации (через енол 12) и
циклодегидратации превращают в L-аскорбиновую кислоту (13) с
суммарным выходом 18%:
 211

Хиральные производные тетрагидрофурана – изосорбид

нитраты, билобалид и гинкголиды. На основе D-сорбита (6) – его
циклизацией до изосорбида (14) с последующим нитрованием, -
получают изосорбид мононитрат (15а) и изосорбид динитрат (15б),
которые используют при стенокардии в качестве вазодилататоров.
Мононитрат (15а) является метаболитом динитрата (15б).

Нитросорбиды (15а, б) имеют аналогичное нитроглицерину

антиангинальное действие.

Сескви- и дитерпеноидные трилактонные структуры (16-18)

обладают свойством замедлять появление и развитие некоторых
старческих болезней. Эти вещества найдены в листьях деревьев Ginkgo
biloba (Ginkgoaceae). Экстракты его листьев содержат соединения (16-18)
в качестве основных биологически активных компонентов, которые
улучшают кровообращение и функции мозговых сосудов,
предотвращают возникновение старческой деменции – потерю памяти,
слуха, познавательной способности. Подобные благоприятные
биоэффекты, очевидно, проявляются благодаря уменьшению
образования бляшек на стенках кровеносных сосудов.
212

Обращает на себя внимание наличие в структурах этих ЛВ и БАД

трет-бутильного заместителя у одного из многих стереогенных центров
(его удаление резко уменьшает уровень биоактивности производных).

Запахообразующие компоненты ладана и ладанного масла –

инцессол (19) и его О-ацетат (20), относящиеся к
бицикло[10.2.1]оксапентадекадиенам, - также содержат
тетрагидрофурановый цикл и по три стереогенных центра.

Кроме того, в эфирном масле ладана, обладающем бальзамическим

ароматом с лимонным тоном, содержится до 60% монотерпеновых
углеводородов и до 10% их кислородпроизводных. Некоторые масла
обогащены октанолом (до 60%) и его ацетатом. Ладан (или олибанум)
является смолой деревьев священной босвеллии (Boswelli sacra F.). Его
экстрагируют спиртом, экстракт фильтруют и из раствора упаривают
спирт, получая масло ладана абсолют (выход 10%), которое добавляют в
духи для придания им “восточных” тонов запаха. В ароматерапии
используют ладанное масло в случае астмы и простуды, а также для
ухода за кожей и предотвращения облысения. Ежегодная добыча ладана
составляет 2-3 тысячи тонн. Он производится в Эфиопии, Эритрее,
Йемене, Индии. Львиная его доля предназначается для использования в
храмовых воскурениях в храмах различных (восточных и западных)
религий. Это направление его применения возникло около 5 тысяч лет
назад.

Пирролидиновые антигипертензики группы эналаприла. Из

производных пирролидина выделяются два лекарственных вещества,
вошедшие в практику в качестве антигипертензивных средств в 1980-х
годах − это каптоприл (капотен, 27) и эналаприл (вазотек, 30). Оба
 213

препарата по механизму своего действия ингибируют

ангиотензинпревращающий фермент. Полагают, что эналаприл является
пролекарством, распадающимся в результате метаболизма с
образованием лекарственной молекулы. В настоящее время
продолжаются многочисленные синтезы родственных соединений этого
класса лекарственных веществ. Каптоприл представляет собой 1-[(2S)-3-
меркапто-2-метилпропионил]замещенный L-пролин. Этот изомер в 100
раз более активен, чем его оптический антипод.

На начальной стадии синтеза каптоприла осуществляют

присоединение тиоуксусной кислоты (22) к метакриловой (21) с
последующим оптическим расщеплением рацемической смеси S-
ацетилзамещённой 2-метил-3-меркаптопропионовой кислоты в
гомохиральный тиоэфир (23). Его затем превращают в хлорангидрид
(24), которым далее ацилируют L-пролин (25), а образовавшееся N-
ацилпроизводное (26) гидролизуют в смеси аммиака с метанолом,
получая каптоприл (27):

Расщепление рацемата (23) осуществляют с помощью

гомохирального (S)-2-(изопропиламино)-3-фенилпропанола.

Его аналог эналаприл (30) синтезируют восстановительным N-

алкилированием дипептида L-аланил-L-пролина (28) этиловым эфиром
2-оксо-4-фенилбутановой кислоты (29).
214

Для лечения гипертонической болезни назначают хиральное ЛВ (32)

3-фенилпирролидинового ряда. Его, кроме того назначают для
профилактики и лечения алкогольной и наркотической абстиненции (как
и его ближайший хиральный гомолог ЛВ 31, который также полезен для
предотвращения морской и воздушной болезни).

Пирроксан (31) производят на основе конденсации 1,2-

дигидроксибензола (пирокатехин, 33) с 1,2-дихлорэтаном при
нагревании в присутствии акцептора HCl:

Полученный при этом бензодиоксан (34) ацетилируют по Фриделю-

Крафтсу и затем 6-ацетилбензодиоксан вводят в реакцию Манниха с 3-
фенилпирроллидином (35) и CH2O, связывая таким образом два
гетероциклических фрагмента алканоновым мостиком.

Был сконструирован также ряд других эффективных ингибиторов

ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (36-40), имеющих
подобное эналаприлу строение.
 215

R R1 R2 R3

(36) H Ph лизиноприл

(37) Me Et Ph рамиприл

(38) Me Et Ph периндоприл

(39) Me Et Ph моэксиприл

Соединения (37-40) являются пролекарствами, так как

действующими ЛВ оказались их метаболиты с двумя свободными
карбоксильными группами.

Для синтеза ингибиторов АПФ (36-40) используют эфиры - 2-оксо-

или (R)-2-гидрокси-4-фенилбутаноаты (эфиры 29 и 41, соответственно).

При сочетании (R)-2-гидрокси-4-фенилбутаноата (41) с

соответствующим амином происходит инверсия стереогенного центра.
(R)-Синтон (41) получают рацемическим восстановлением кетона (29) с
последующим расщеплением на индивидуальные стереоизомеры
ферментативно (на липазах) или кристаллизацией диастереомерных
солей, полученных с хиральными аминами. Можно также использовать
энантиоселективное химическое или ферментативное восстановление
прохирального кетона (29) до хирального бутирата (41). Ниже
представлен один из путей синтеза, исходя из конденсации ацетофенона
(42) с диэтилоксалатом (43). Промежуточный кетоенол (44)
восстанавливают по С=С-группе до оксоспирта (45; ее 90%; выход
продукта 98%).
216

Для восстановления применяют водород, а сам процесс

катализируют платиной, нанесённой на оксид алюминия. Хиральность
индуцируют, проводя гетерогенный процесс в присутствии толуольного
раствора хиральных хининов.

В синтезе хирального препарата от мигрени – элетриптана (46)

применяют производное (D)-пролина (48), которым ацилируют индол
(47) по положению С-3 с образованием продукта (49) с выходом 80%.

Сначала образуется соль (47) с магнием, в которой активируется β-

положение пиррольного фрагмента для его электрофильной атаки
ацилкатионом. Кетон (49) затем гидрируют с помощью LiAlH4 в
кипящем тетрагидрофуране, получая с выходом 72% N-
метилпирролидинилпроизводное индола (50). Последний, взятый в виде
 217

R-ацетата, обработкой фенил(винил)сульфоном (51) превращают в

фенил(арилвинил)сульфон (52; реакцию проводят в присутствии
диацетата палладия и три(орто-толилфосфина). Винильную группу в
соединении (52) каталитически гидрируют до этильной, а затем
гидролизом снимают ацильную защиту.

Производное (D)-пролина (48), получают из (L)-пролина, химически

рацемизуя его, с последующим превращением (R,S)-рацемата в смесь N-
карбонилоксобензилпроизводных. Эту смесь подвергают
стереоспецифическому ферментативному гидролизу с использованием
штаммов почвенных бактерий Arthrobacter sp., которые содержат (S)-
пролинацилазу. Этот фермент гидролизует только производное (S)-
пролина, давая свободный (S)-пролин, бензиловый спирт и диоксид
углерода. N-Замещённый (R)-пролин остаётся незатронутым. Его
выделяют из водного раствора экстракцией в виде чистого изомера (R)-
конфигурации (с ее 99%) и превращают действием хлористого тионила в
хлорангидрид (48).

5.4. Стереохимия лекарств, со структурой пятичленных

гетероциклов с двумя и более гетероатомами
5.4.1.Хиральные производные оксазолидинов. Антибиотик циклосерин
Среди хиральных производных оксазолов найдены снотворные и
антиконвульсанты, имеющие строение 1,3-оксазолидин-2,4-дионов.
Однако наибольшее значение приобрел антибактериальный агент
циклосерин, представляющий собой 4-амино-1,2-оксазолидин-3-он,
который является метаболитом, вырабатываемым микроорганизмами
Streptomyces orchidaceus.

Циклосерин широко используется для лечения туберкулеза, причем

его действие усиливается при комбинированном применении с другими
препаратами. Его молекула легко димеризуется, теряя при этом
активность. В связи с этим разработано пролекарство пентизидон, в
котором первичная аминогруппа химически блокирована действием
ацетилацетона (более стабильна енаминная форма пентизидона за счет
сопряжения с ацетильной группой). В организме пентизидон под
действием ферментов превращается в циклосерин.
218

Разработано несколько промышленных путей синтеза циклосерина.

Один из них основан на хлорировани акрилата (1) до дигалогенида (2), в
котором региоселективно замещают атом хлора при С-3 на
аминооксигруппу [действием О-натриевого производного оксима
ацетона (3) с последующим гидролизом имина (4)]. Затем второй атом
хлора в промежуточном монохлориде замещают на аминогруппу и
полученный таким образом аминоэфир (5) циклизуют в щелочной среде
в циклосерин (6):

Альтернативный метод синтеза циклосерина основан на менее

доступном и более дорогом сырье - аминокислоте серине (7), в котором
сначала этерифицируют карбоксигруппу и затем в гидрохлориде эфира
(8) свободную гидроксигруппу замещают действием пентахлорида
фосфора на хлор. Полученный таким образом галогенид (9) превращают
в оксииминопроизводное (10), кислым гидролизом которого получают
диамин (5), циклизуемый затем в циклосерин (6):

Первый представитель (15) нового класса хиральных

оксазолидиновых антибактериальных средств получен по следующей
схеме:
 219

Нитропроизводное (11) восстанавливают до первичного ариламина и

ацилируют хлоругольным эфиром до карбамата (12). Затем
осуществляют циклоконденсацию карбаматного фрагмента с
замещенным оксираном (13) – поставщиком двухуглеродного фрагмента
для построения оксазолидинового цикла. Роль бутиллития заключается в
активации амидного атома азота. Последующее О-мезитилирование
гидроксиметильной группы, замещение О-мезитильной группы на
азидную и ее восстановление приводит к целевому амину, который на
завершающей стадии ацетилируют для снижения токсичности препарата.
Зивокс (15) рекомендуют при пневмонии и бактериальных инфекциях
кожи.

Другим препаратом этого ряда является нифурател (16), в котором,

однако, присутствует и «старый» нитрофурильный фармакофор:

5.4.2. Хиральные производные замещенных имидазолов и тиоланов

Противогрибковые препараты группы эконазола и ланоконазола
Имидазольное кольцо часто встречается в хиральных синтетических
лекарственных препаратах и биогенных веществах. Из 1-замещенных
производных имидазола создано семейство противогрибковых
препаратов (1-7), имеющих схожий механизм биодействия – нарушение
220

синтеза клеточной мембраны патогенных грибов на уровне

ингибирования биосинтеза липидов стероидного типа (эргостерола), за
счет взаимодействия N-3 имидазольного фрагмента с ионом Fe(III)
цитохрома Р 450. Их применяют для лечения заболеваний кожи, ногтей,
ЖКТ и др:

Синтез агентов (3-5) начинают с ароилметилирования имидазола ω-

бромацетофеноном (8). Полученный на этом этапе кетон (9)
восстанавливают до спирта (10), который затем О-алкилируют
соответствующим бензилбромидом в присутствии гидрида натрия.

Недавно введены в практику лечения поверхностных грибковых

инфекций (R,S-rac)-(Е)-[4-(2-хлорфенил)-1,3-дитиолан-2-илиден]-1-
имидазолилацетонитрил (ланоконазол 11; соотношение энантиомеров
1:1; активен только R-энантиомер) и его 2,4-дихлорфенильный аналог
NND-502 (12) в виде чистого (R)-энантиомера:
 221

Агонисты гистамина. Алкалоид пилокарпин. На основе принципов

химической модификации и молекулярного моделирования для
хеморегуляции функций гистаминовых рецепторов были синтезированы
различные группы имидазолов, содержащих при С-4 хиральный
заместитель - соединения (13-18). Эти вещества составляют ряд
агонистов гистамина и считаются перспективными средствами для
лечения ишемии миокарда, аритмий, мигрени, бронхиальной астмы, язв
желудка и 12-ти перстной кишки (за счет снижения секреции соляной
кислоты).

Для понижения внутриглазного давления при лечении глаукомы и

тромбозе глазной сетчатки применяют алкалоид пилокарпин (27)
(выделен из растения Pilocarpus p. Jaborandi; удельное вращение [αD]
около +90о). Этот правовращающий энантиомер имеет (3S,4S)-
конфигурации стереогенных центров. В его синтезе исходят из
этилового эфира 3-этоксикарбонилпентановой кислоты (19), которую
формилируют до 2-формилпроизводного (20), а формильную группу
затем восстанавливают до гидроксиметильной. Спирт (21) циклизуют в
цис-пилоповую кислоту (лактон 22), которую превращают через
хлорангидрид в 4-диазириноиллактон (23) действием диазометана.
Последний под действием оксида серебра в этаноле отщепляет азот и
перегруппировывается в эфир гомопилоповой кислоты (24). Этот эфир
затем гидролизуют, а свободную кислоту превращают через
хлорангидрид в диазириноилметилпроизводное (25). Это соединение под
действием уксусного ангидрида трансформируют в ацилоксикетон (26),
который затем циклизуют в условиях реакции Манниха с аммиаком и
222

формальдегидом с образованием имидазольного цикла. На

заключительной стадии осуществляют метилирование имидазольного
фрагмента по положению N-1, что приводит к пилокарпину (27).

Кофермент липоевая кислота. Мощным синергистом витамина В1

в процессах гликолиза является липоевая кислота – кофермент,
имеющий строение 3-(4-карбоксибутил)-1,2-дитиолана (32). Она
считается витамином для молочнокислых бактерий (активен (+)-(S)-
изомер). Липоевую кислоту вводят в пищевые продукты в качестве БАД,
так как она, участвуя в углеводном метаболизме, ответственна за
обеспечение энергией миокарда и, тем самым, защищает его от
заболеваний. Кроме того, она влияет на обменные процессы жиров и
используется в лечебно-профилактических целях при опасности
ожирения, снижая образование жира. Будучи синергистом витамина В1,
липоевая кислота не только активизирует процессы гликолиза, но и
предотвращает нейропатию и катаракты, вызываемые сахарным
диабетом.

Рацемическую кислоту (32) получают из адипиновой кислоты (28)

через эфир её монохлорангидрида (29), который при взаимодействии с
этиленом образует продукт присоединения (30). После акта удлинения
цепочки атомов углерода до восьми осуществляют восстановление
карбонильной группы до гидроксильной, а последнюю замещают на
атом хлора. Дихлорид (31) затем обрабатывают полисульфидом натрия
(Na2S + S→Na2S2), что приводит к гетероциклизации с образованием
дитиоланового кольца:
 223

Витамин Н. Пергидропроизводное имидазола, конденсированное с

дитиоланом (34), является природным веществом – витамином Н (d-
биотин или (+)-(4R,3aS,6aR)-биотин или кофермент R). Он представляет
собой правовращающий диастереомер с [α]D+92о (в водно-щелочном
растворе). Этот витамин получают на основе L-цистеина в виде
рацемической смеси. Ниже на схеме приведены три заключительные
стадии его синтеза через промежуточные производные тиофенов (33а и
33b), а также стадия расщепления рацемата (34), через диастереомерные
соли с аргинином их селективной кристаллизацией из изопропанола с
последующей регенерацией чистого (+)-изомера витамина (действием
на соль разбавленной соляной кислотой).

Можно также выделить чистый (+)-изомер витамина, превратив его

рацемат в хлорангидриды, которые затем реакцией с D-(-)-2-фенил-2-
гидроксиуксусной кислотой (миндальной кислотой) переводят в
224

достаточно легко разделяемую методом кристаллизации смесь

сложноэфирных диастереомеров. Кроме рацемического биотина, в
котором все три заместителя в тетрагидротиофеновом цикле находятся в
цис-положении, в процессе реакции образуются и другие три
геометрических изомера. Это эпибиотин, в котором два атома азота в
цис-положении относительно друг друга, но в транс-расположении к
кислотному заместителю. В другом изомере - алло-биотине, - два атома
азота находятся в транс-положении относительно друг друга, но из них
N-3 цис-расположен относительно кислотного заместителя. А в
эпиаллобиотине два атома азота находятся в транс-положении
относительно друг друга, но из них N-3 транс-расположен
относительно кислотного заместителя.

5.4.3. Хиральные производные триазолов и оксадиазолов.

Противогрибковые «коназолы» и психостимулирующие «сидноны»
За последнее время заметно возросло число грибковых инфекций,
что вызвано широким применением антибиотиков и
иммуноподавляющих ЛВ. Это отражается на возрастании резистентных
штаммов патогенов и приводит к увеличению смертельных исходов
среди больных раком, СПИДом, а также среди пациентов с
трансплантированными органами. Наиболее представительной группой
веществ, обладающих антифунгиальной активностью, являются
хиральные производные 1,2,4-триазола (1-5). Триазолы (1-5) нарушают
целостность клеточных мембран патогенного микроорганизма, что
приводит к потере важных компонентов клетки и ее гибели.

В качестве хиральных представителей оксадиазолов в медицинской

практике используют несколько производных 1,2,3-оксадиазола
−сиднофен (8) и сиднокарб (9). Базовое гетероциклическое ядро
 225

представляет собой мезомерный биполярный ион (суммарно

нейтральный мезоионный гетероцикл, называемый сидноном). Два
лекарственных вещества (8) и (9) формально включают в свою структуру
ядро фенамина и являются, как и он, сильными психостимуляторами, не
вызывающими однако в отличие от фенамина болезненной зависимости.
Их назначают при астенических состояниях вследствие физического или
умственного переутомления и невратических расстройствах. Сиднокарб
применяют также при ночном недержании мочи.

Синтез этих ЛВ основан на N-нитрозировании N-

цианометилпроизводного фенамина (6) до нитропроизводного (7) с
последующей его кислотной циклизацией в сиднофен (8). Действием
фенилизоцианата на сиднофен (8) синтезируют
фенилкарбамоилпроизводное сиднонимина − сиднокарб:
226
 227

ГЛАВА 6.
ХИРАЛЬНЫЕ
ПРОИЗВОДНЫЕ
ПИРАНА

6.1. Стрептомицин. Артемизинин. Антиоксиданты-витамины E и P

Производные пергидропирана стрептомицин, артемизинин и
сквалестатин. Ряд природных антибиотиков, обладающих широким
спектром антибактериального действия, содержат пергидропирановое
ядро. К ним относятся, например, линкомицин (1), клиндамицин (2),
стрептомицин (3), канамицин, неомицин и др. Природный антибиотик
линкомицин (1) обладает высокой активностью в отношении ряда
грамположительных и грамотрицательных бактерий. Ещё более
выраженную (в несколько раз) антибактериальную активность
демонстрирует клиндамицин (2). Этот полусинтетический антибиотик
синтезируют стереоселективным хлорированием линкомицина (1).
Галоидирование происходит по SN2 механизму, приводящему к замене
ОН группы на хлор с полным обращением конфигурации
асимметрического атома углерода С-2 в пропильной группе:
228

Стрептомицин (3) − продуцент Streptomyces globisporum, −

используется при лечении туберкулеза. Он ингибирует синтез белка
микобактериями, связываясь с рибосомами и приводя к неправильному
функционированию РНК патогенной бактерии. Производят указанные
антибиотики (1 и 3) биотехнологическим методом.

В 1992 году впервые сообщено о выделении и установлении

строения сквалестатина (4; из культуры Phoma sp.) и сарагосовой
кислоты (5; из Sporomiella intermedia) − двух эффективных ингибиторов
скваленсинтетазы, фермента, контролирующего биосинтез холестерола у
млекопитающих:

Оба ингибитора (4 и 5) близки по строению и каждый содержит 2,8-

диоксабицикло[3.2.1]октан (1,3-диоксановый цикл, конденсированный с
тетрагидрофурановым циклом). Эти соединения, включающие по 10
хиральных центров, удалось синтезировать (около 30 стадий, с общим
выходом от 0,01 до 4%), и они кладут начало новому семейству
биологически активных соединений, потенциально очень важных для
 229

лечения атеросклероза − распространенной хронической болезни

сосудистой системы, которая связана с высоким уровнем холестерина в
крови.

Следует сказать, что в традиционной медицине в Китае уже 2000 лет

назад от малярии успешно применяли экстракт полыни (Artemisia annua
L.), содержащей в качестве активного начала эндопероксид
сесквитерпенового лактона (артемизинин 6). Интерес к этому
выдающемуся по активности веществу в официальной медицине возник
30 лет назад, и в настоящее время синтезируются на его основе более
водорастворимые производные.

В 1981 году было установлено строение самого мощного из

известных токсинов небелковой природы − бреветоксина В (7). Он
является продуктом жизнедеятельности морской водоросли
Gymnodinium breve и состоит из 11 конденсированных
кислородсодержащих гетероциклов, из которых 8 − гидропирановые. В
1995 году осуществлен полный синтез этого соединения, содержащего
22 хиральных центра.

Хиральные производные бензопиранов. Антиоксидантный

витамин Е. Хиральные лекарственные вещества пиранового ряда,
используемые в современной медицине, представлены в основном
производными бензопирана. К дигидропроизводным бензопирана
относится витамин Е, который ежегодно синтезируют в количестве двух-
трёх десятков тысяч тонн. В состав витамина Е, базовым остовом
которого является токол (8), входит группа веществ, называемых
токоферолами (например, 9-11).

Токоферолы различаются числом и положением метильных групп в

бензольном цикле.

Получаемый синтетический 2R,4’R,8’R-изомер α-токоферола (9), а

также выделяемый из растительных масел (главным образом из соевого)
230

идентичный стереоизомер, используют в медицине и в качестве пищевой

биологически активной добавки. Для повышения выхода этого чистого
α-изомера из растительного сырья,которое содержит и γ- и β-
токоферолы, последние подвергают химическому хлорметилированию
или гидроксиметилированию по незамещённым в бензольном кольце
положениям. Затем введённые хлорметил- и гидроксиметильные группы
гидрогенизируют до метильных.

Роль витаминов Е еще не выяснена до конца. Известно, что они

благоприятствуют обмену жиров, поддерживают нормальную деятельность
нервных волокон в мышцах теплокровных. Токоферолы являются
природными антиоксидантами. Они легко образуют свободные радикалы (за
счет отрыва атома водорода от фенольного гидроксила), которые способны
улавливать другие свободные радикалы, возникающие в организме в
результате окислительных превращений биологически важных эндогенных
субстратов. Например, они препятствуют разрушению кислородом
ненасыщенных жирных кислот, приостанавливая деградацию липидов
клеточных мембран. Токоферолы применяют в качестве антиоксидантов
пищевых продуктов, особенно жиросодержащих и собственно жиров.
Установлено, что антиокислительные свойства токоферолов резко
улучшаются в присутствии витамина С (явление синергизма). Так, их
совместное присутствие увеличивает в сто раз сроки хранения свиного
жира. Недавние исследования показали, что необходимый уровень
жирорастворимого витамина Е достигается только при его добавке в
необезжиренные пищевые продукты, например, в зерновые сухие
завтраки (хлопья) с достаточным содержанием жиров. В качестве
пищевой БАД его применяют для профилактики сердечно-сосудистых
заболеваний. Он проявляет антитромботическое, антиаритмическое и
гипотензивное действие. Этот витамин оказался эффективен для лечения
и профилактики сахарного диабета, диабетической недостаточности
почек, возрастных дисфункций ЦНС (в частности ишемического
инсульта и болезни Альцгеймера) и суставов (остеоартрозы). Он также
защищает от риска заболевания раком предстательной железы.

Синтезируют α-токоферол (9) – самый высокобиоактивный

компонент, - в виде рацемата (2R,S-, 4’R,S-, 8’R,S-диастереомеров. При
этом проводят конденсацию гидрохинона (14) с изофитолом (15),
катализируемую кислотами Льюиса. Гидрохинон (14) получают
метилированием 3-метилфенола метиловым спиртом, с последующим
окислением активным диоксидом марганца триметилфенола (12) до
пара-хинона (13). Последний затем восстанавливают.
 231

Аналогично получают δ-, γ-токоферолы и другие, менее активные

аналоги.

Антикоагулянты группы варфарина. Антигипертензик

кромакалим. Антикоагулянт крови (S)-варфарин (19) обладает более
эффективными свойствами, чем аспирин при лечении атрии −
заболевания сердца, при которой нарушается циркуляция крови и
образуются тромбы, что может приводить к инфарктам. Использование
(S)-варфарина (его R-изомер в пять раз менее активен) как разжижителя
крови у больных с предынфарктным состоянием резко снижает риск
инфаркта. В качестве антикоагулянтов этого класса, которые влияют на
агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, в медицине применяют
аценокумарол (20) и фепромарон (21). В промышленном синтезе этих
бензопиранов (19-21) на первой стадии используют О-ацилирование
метилсалицилата (16) до диэфира (17), который затем подвергают
внутримолекулярной циклоконденсации в присутствии метилата натрия
с получением гидроксикумарина (18). Последний далее алкилируют
бензальацетонами по положению С-3, что приводит к получению
целевых антикоагулянтов:

В середине 1980-х годов был открыт антигипертензивный препарат

бензопирановой структуры − кромакалим (32), который обладал новым
232

механизмом понижения кровяного давления. Напомним, что последние

30 лет характеризуются принципиальными достижениями в
химиотерапии гипертензии благодаря введению таких классов
лекарственных веществ, как арилоксипроизводные аминопропанола
(пропранолол, атенолол), являющиеся антагонистами β-
адренорецепторов; производные 1,4-дигидропиридинов (нифедипин и
др.), оказавшиеся блокаторами кальциевых каналов; и как N-замещенные
пролины (каптоприл и др.), которые ингибируют
ангиотензинпревращающий фермент. Новый же класс бензопирановых
лекарственных веществ типа (32), хотя он и был создан по аналогии с
аминопропанолами при стремлении уменьшить их конформационную
свободу за счет циклизации этого фрагмента в дигидропирановую
структуру, понижает давление крови по иному механизму, а именно
благодаря релаксации клеток гладкой мускулатуры сосудов, достигаемой
увеличением выхода ионов калия через мембранные каналы этих клеток.
Лекарственные вещества бензопиранового ряда являются, таким
образом, активаторами калиевых каналов.

Схема синтеза кромакалима (32) основана на внутримолекулярной

циклизации арилпропаргилэфира (24) в хромен (25), протекающей при
его кипячении в о-дихлорбензоле. Хромен (25) действием
бромсукцинимида в водном ДМСО превращают в бромгидрин (26),
который дегидробромируют в присутствии основания и циклизуют в
оксиран (27). Кромакалим (32) может быть получен затем либо прямым
введением 2-пирролидинонового аниона (31) (в присутствии NaH), либо
через раскрытие эпоксида аммиаком с последующим N-ацилированием
промежуточного аминоспирта (28) 4-хлоробутирилхлоридом (29) до
амида (30) с последующей циклизацией хлорбутиламидной группы с
образованием пирролидинильного заместителя:
 233

Наличие электроноакцепторной группы в бензольном кольце, равно

как и гемдиметильной группы в пирановом фрагменте (при С-2),
существенно для проявления высокой антигипертензивной активности.
Варьирование заместителей при С-4 показало, что введение
алифатических аминов снижает биоактивность, а присутствие
пирролидина, особенно 2-оксопирролидина (последняя идея возникла в
связи с распространенностью метаболического окисления аминов в
амиды) привело к самому активному рацемическому лекарственному
веществу (32). Установлено, что биоактивность кромакалима
обеспечивается главным образом (-)-3S,4R-энантиомером (33),
выделенным действием S-(+)-α-метилбензилизоцианата на рацемат (32)
с последующим расщеплением промежуточных уретанов
трихлорсиланом.

Антиоксидантные флавоноиды. Витамин Р.

Гидроксипроизводные 2-арилбензо[b]-4Н-пиран-4-онов составляют
группу важных природных биофлавоноидов (34-38), смесь которых
называют витамином Р, проявляющим капилляроукрепляющую
активность (уменьшает ломкость и проницаемость кровяных
капилляров).
234

Препараты витамина Р применяют в медицине с целью

профилактики и лечения авитаминоза, лучевой болезни, кровоизлияния в
сетчатке глаз, а также при ревматизме, гипертонии, аллергиях и других
заболеваниях. Они также обладают антиоксидантными свойствами и
способны защищать витамин С и гормон адреналин, а также пищевые
продукты от быстрого окисления (благодаря хелатирующему захвату
ионов металлов, которые катализируют подобное окисление).
Биофлавоноиды (34-38) в составе пищевых БАД уменьшают вероятность
возникновения инсультов и ишемической болезни сердца, снижая
кровяное давление и расширяя коронарные сосуды. Кроме того, они
обладают антитромботическим действием, способностью уменьшать
уровень “плохого” холестерина, снижая риск развития не только
ишемического инсульта, но и остеопороза. В космецевтике
биофлавоноиды обеспечивают антиоксидантную защиту кожи и волос,
нормализуя обменные процессы и кровообращение. Их вводят в кремы и
лосьоны, которые рекомендуются при экземах, фитодерматозах,
выпадении волос и себорее. Все эти биофлавоноиды присутствуют в
виде гликозидов в различных растительных материалах – чайных
листьях, ягодах шиповника и черноплодной рябины, плодах цитрусовых,
из которых их выделяют в промышленно значимых количествах. Кроме
того, они содержатся в землянике, чёрной смородине, малине, вишне,
яблоках, в винограде и в красных винах.

В лаборатории рутин (35) и кверцетин (34) можно выделить из

листьев гречихи, табака, или дубовой коры (Quercus tinctoria), а также из
цветочных почек софоры японской. Из последней рутин наиболее легко
 235

получают горячей водной экстракцией. При охлаждении экстракта ярко-

жёлтый рутин кристаллизуется и его очищают перекристаллизацией из
спирта. Из сухих листьев табака рутин выделяют этанолом. Этанольный
экстракт упаривают, из остатка эфиром удаляют жиры, а затем кипящей
водой экстрагируют рутин. При кислотном гидролизе его спиртового
раствора дисахаридный остаток расщепляется на D-глюкозу и L-
рамнозу, а высвобожденный кверцетин (34) кристаллизуется.

Рацематы флавоноидов синтезируют конденсацией замещенных 2-

ацетилфенолов (39) с альдегидами (40) до халконов (41), которые также
получают ацилированием фенола (42) 3-арилпропеновой кислотой (43).
Последующая гетероциклизация (внутримолекулярное О-
алкилирование) халконов (41) приводит к флаванонам (36).

Последние подвергают окислительному дегидрированию (MnO2,

SeO2) c образованием α-арилхромонов (44), которые затем серией
реакций превращают в флавоноиды (34, 35). Ацетилфенолы типа (39)
можно превратить в хромоны (44) в одну стадию нагреванием со смесью
производных бензойной кислоты (45, 46). Следует привести ещё один
путь синтеза хромонов (44) – одностадийное взаимодействие фенола (42)
с 3-арил-3-оксопропионатом (47).

При обработке рутина оксираном или 2-хлорэтанолом получают

смесь (β-оксиэтил)производных (О-оксиэтилированием по фенольным
гидроксилам в положениях 7, 3’, и 4’). Эту смесь под названием
236

троксевазин (48) применяют (как и гесперидин 38, препарат детралекс) в

случаях хронической венозной недостаточности.

Сравнительно недавно создан противовирусный агент (против

гриппа А и В), который имеет в качестве базовой структуры
дигидропиранкарбоновую кислоту (49, занамивир, реленза). Это
хиральное вещество ингибирует вирусный фермент, способствующий
выходу вирусной РНК из оболочки, что и предотвращает инфицирование
клеток организма-хозяина.

6.2. Цинеол и хиральные эвкалиптовые и лавровые эфирные масла

в ароматерапии
Хиральный природный цинеол (1,3,3-триметилбицикло[2.2.2]-2-
оксаоктан, 1) содержит тетрагидропирановое ядро. Его выделяют из
эфирных масел эвкалипта, лавра и семян цитварной полыни. Цинеол
имеет запах камфоры и жгучий вкуси придаёт эвкалиптовую ноту
аромату душистого ямайского перца (Afromomum melegueta),
сочетающего в себе запахи и жгучий вкус целого ряда пряностей. Его
используют в мясных и овощных блюдах, ликёрах, виски и бренди.
Кроме того, бициклооксаоктан (1) используют в качестве компонента
для создания искусственных душистых масел и отдушек для мыла,
зубных паст и эликсиров. Цинеол синтезируют внутримолекулярной
этерификацией терпингидрата (2) или гетероциклизацией терпинеола (3)
в присутствии разбавленных минеральных кислот:
 237

Эвкалиптовое масло, отбираемое перегонкой с паром из листьев

вечнозелёных деревьев эвкалипта вида Eucalyptus globules L. с выходом
до 1%, может содержать до 80% 1,8-цинеола. Уровень добычи этого
масла составляет до трёх тысяч тонн в год. Оно имеет свежий запах
цинеола и используется в пищевых душистых эссенциях, парфюмерных
композициях, отдушках для мыла, в синтетических моющих средствах и
других товарах бытовой химии. Масло из эвкалипта укрепляет
иммунную систему, обладает антисептическим и
противовоспалительным действием и в рамках ароматерапии
рекомендуется для лечения острых респираторных заболеваний,
бронхитов, простуд, гриппа, гайморита и туберкулеза. Оно облегчает
ревматические боли и эффективно в лечении ожогов, обморожений, а
также герпеса, полезно для лечения заболеваний желудочно-кишечного
тракта и в профилактике гипертонии.

Лавровое масло имеет пряный запах и острый вкус и в качестве

базового компонента (до 70%) содержит 1,8-цинеол. Масло выделяют
перегонкой с паром (4 часа, выход 1%) из листьев кустарника или дерева
лавра благородного (Laurus nobilis L.). Название “благородный” растение
получило, по-видимому, давно, поскольку ещё в античные времена
венками из этого лавра увенчивали героев и победителей Олимпийских
игр в Древней Греции (на 17-х олимпийских играх 2004 года,
состоявшихся в Греции, призёров соревнований украсили венками из
оливковых листьев). Кроме цинеола лавровое масло содержит ещё 40
веществ, главными из которых являются линалоол (до 9%) и другие
монотерпеноиды (до 20%), а также монотерпеновые углеводороды (до
25%). Лавровым маслом ароматизируют поваренную соль и ряд
косметических изделий, в которых оно нормализует обмен веществ
кожного покрова и устраняет в нём гнойничковые и грибковые
поражения. В ароматерапии оно используется при инфекциях
пищеварительной системы, запорах, несварении, при воспалениях
дыхательных путей и массажах при растяжений связок. Масло лавра
помогает снять ревматические боли. Оно нормализует обмен веществ,
улучшает память.

Некоторое количество цинеола получают перегонкой с паром из

древесины камфорного лавра и хвои пихты, предназначенной для
выделения камфоры. Из жидкого остатка эфирного масла методом
дистилляции выделяют две фракции эвкалиптового масла, первая из
которых обогащена (до 35%) цинеолом. Её под названием “белое
238

камфорное масло” применяют в парфюмерии (в основном для получения

искусственного эвкалиптового масла) и в косметических изделиях.
 239

ГЛАВА 7.
СТЕРЕОХИМИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ ПИРИДИНОВОГО
РЯДА

7.1. Хиральные производные пиридина. Противоязвенные агенты

группы омепразола. Противомалярийное средство энпиролин
История омепразола (5) и его аналогов (9-11) началась с открытия у
амида пиридилтиоуксусной кислоты свойства блокировать выделение
желудочной кислоты. В 1989 г. на мировой рынок ЛВ поступил
противоязвенный препарат лосек (5), продажи которого через 10 лет
перевалили отметку в 6 млрд долларов в год и остаются на высоком
уровне и в XXI веке. В настоящее время его производят в крупных
масштабах не только в виде рацемата (трёхкоординированная сера в
подобных сульфоксидах имеет пирамидальную конфигурацию и
является центром хиральности), но также в виде одного энантиомера
(нексиум или эзомепразол, 6) – наиболее эффективного ингибитора Н+-
АТФазы и К+-АТФазы, которые ответственны за выброс протона в
желудочно-кишечное пространство и поддержание в нем кислотности.
До сих пор эти препараты (5) и (6) остаются единственными в своем
роде (уникальными по структуре) мощными противоязвенными ЛВ,
которые резко снижают кислотообразование в желудке благодаря
подавлению «протонного бионасоса», который снабжает полость
желудка протонами, секретируемыми указанными ферментами.
Выбрасываемые протоны повышают концентрацию соляной кислоты,
которая нужна для нормального пищеварения. Однако ее избыток в
желудке нежелателен, так как может повредить слизистую оболочку
желудочно-кишечного тракта и вызвать язвенные образования (чаще
всего в желудке и двенадцатиперстной кишке).
240

Рацемат (5) получают кросс-сочетанием 2-хлорметилпиридина (1) с

2-тионбензимидазолом (2) (щелочной катализ). При последующем
окислении сульфида (3) с помощью м-хлорпербензойной кислоты (4) при
охлаждении получают омепразол (5):

Самым эффективным способом получения более биодоступного и

более высокоактивного, чем рацемат, (S)-энантиомера (6; он появился на
фармацевтическом рынке в 2000 г.) оказалось асимметрическое
окисление сульфида (3) в присутствии диэтилового эфира (S,S)-(-)-
винной кислоты (ДЭВ), тетраизопропоксидного комплекса титана (в
качестве хирального катализатора), воды, диизопропилэтиламина
(основание Хёнига) и окислителя гидропероксида кумола. Выход (S)-
энантиомера составляет 90% при энантиомерном избытке (ее) более
99%. Разработан биотехнологический метод биоокисления сульфида (3)
в (S)-энантиомер (6). При этом использовали цельноклеточный штамм
бактерий Penicillium fr. или Brevibacterium par. (20оС, рН 7.6, 20 час.; ее
99% при выходе до 99%).

Расщепление энантиомеров методом раскристаллизации

диастереомерных солей также позволяет получить достаточно чистый
(S)-энантиомер (6). С этой целью рацемат (5) сначала хлорметилируют
по имидазольному атому азота последовательным действием CH2O и
SOCl2, а затем производное (7) обрабатывают R-(−)-миндальной
кислотой (8) и получают смесь диастереомеров (9). Раскристаллизацией
этой смеси выделяют один диастереомер, при гидролизе которого
получают нексиум (6) или его магниевую соль.
 241

Из других современных средств полного излечения гастритов, язвы

желудка и двенадцатиперстной кишки (по аналогичной структуре и
механизму биодействия – блокаторы протонного насоса, прекращающие
выход протона в полость желудка благодаря снижению биосекреции
соляной кислоты) следует указать на соединения (9-11):

Предполагают, что хиральные ЛВ (5, 9-11) являются

пролекарствами. Установлено, что они превращаются в организме
пациента в истинные биоактивные метаболиты, имеющие
поликонденсированную гетероциклическую систему (12).
242

Энпиролин (18) является структурным аналогом хинина и проявляет

токсическое действие против плазмодиев − микроорганизмов,
вызывающих малярию. При синтезе рацемата энпиролина
ненасыщенную кетокислоту (13) конденсируют с
трифторацетилметилпиридиний бромидом (14) и ацетатом аммония.
Конденсация происходит через промежуточный илид и 1,5-дикетон с
образованием замещенной изоникотиновой кислоты (15). При её
конденсации с 2-пиридиллитием образуется дипиридилкетон (16),
который затем восстанавливают боргидридом натрия до спирта (17).
Последний каталитически гидрируют в уксусной кислоте и получают
диастереомерную смесь энпиролина (18). Селективность восстановления
связана со значительно большей стерической доступностью
неподеленной электронной пары азота в монозамещенном пиридиновом
ядре к протонированию и отсутствием в нем электроноакцепторных
заместителей. Расщеплением смеси диастереомеров получают более
активный (R,R)-изомер энпиролина (18):

7.2. Антигипертензики группы хиральных 1,4-дигидропиридинов

С конца 1960-х годов в лечении болезней, связанных с высоким
кровяным давлением и нарушениями в сердечно-сосудистой системе,
наметились серьезные позитивные сдвиги, так как в это время на
фармацевтическом рынке появились первые представители блокаторов
кальциевых каналов. Самыми интересными из них оказались
производные 1,4-дигидропиридинов, причем наиболее эффективные
препараты были синтезированы в 1980-1990-х годах. К настоящему
времени они составляют большой фармацевтический блок
вазодилататоров и антигипертензивных средств (несколько десятков
 243

препаратов этого типа, например, никардипин, нифедипин, фелодипин и

др.):

Нифедипин – один из наиболее популярных ЛВ первого поколения (с

1975 г.). Он входит в состав почти ста препаратов, в том числе и
пролонгированных форм. Никардипин, фелодипин, флуордипин и
амлодипин принадлежат к препаратам второго поколения, а
лерканидипин – к третьему поколению.

Большинство лекарственных веществ дигидропиридинового ряда

получают по методу Ганча конденсацией ароматических альдегидов с
ацетоуксусным эфиром (и его производными) в присутствии ацетата
аммония, или из арилиденацетоацетатов и 3-аминокротонатов
(модификация метода Ганча, к которой пришли при анализе
промежуточных продуктов):

К недостаткам указанного метода относят малую селективность и

низкие выходы целевых продуктов, особенно в случае получения
несимметрично замещенных дигидропиридиновых эфиров. Кроме того, в
хиральных дигидропиридинах (R)- и (S)-энантиомеры могут обладать
различным биодействием (и не только побочным). Фармацевтические
исследования показали, что в некоторых случаях второй стереоизомер
244

мог даже повышать кровяное давление (т.е., оказывать обратный эффект

– деблокировать кальциевые каналы, быть агонистом кальция). В связи с
этим стоит важная современная задача по разделению энантиомеров
несимметричных дигиропиридинов и использованию чистых
энантиомеров в лечении.

Механизм биодействия дигидропиридинов основан на перекрывании

каналов клеточной мембраны, через которые из окружающей клетку
среды (где концентрация ионов кальция составляет 3.10-3 М) внутрь
клетки (концентрация Ca+2 = 1.10-7 М) поступают ионы кальция,
вызывающие различные биореакции и в том числе сокращение гладких
мышц сосудов. Нормальный обратный отток отработавших ионов
кальция против градиента концентраций обеспечивается ферментом
кальций-АТФазой (кальциевым насосом, использующим энергию АТФ,
получаемую по реакции: Enz + АТФ → Enz-Ф + АДФ + Е). При
нарушениях их обратного транспорта из клетки или при слишком
интенсивном их поступлении внутрь ее, возникает гипертония,
увеличивается нагрузка на сердечную мышцу, что может привести к
инфаркту миокарда. Дигидропиридины (ДГП) взаимодействуют со
своими рецепторами (ДГП-рецепторы), которые, по-видимому,
расположены в непосредственной близости к кальциевым каналам и
блокируют последние. 1,4-ДГП блокирует эти каналы также за счет
увеличения выхода NO из эндотермия гладких мышц. Это приводит к
резкому уменьшению поступления ионов кальция в клетку и, таким
образом, к расслаблению мышцы кровяного сосуда, снижению давления
и облегчению работы сердца при ишемической болезни и инфарктах.
1,4-ДГП интересны и в качестве структурного аналога НАД и НАД-Н
коферментов, так как могут превращаться через биоредокспроцессы в 4-
арипиридины, полезные для лечения атеросклероза.

Обнаружено, что хиральная β-гидроксимасляная кислота

присутствует в виде природного стереорегуляторного полиэфира
(полиБОМК) в плазме крови человека и входит также в состав
мембранных каналов, служащих для биотранспорта ионов кальция через
клеточные мембраны. ПолиБОМК совместно с полифосфатом образует
двуспиральный комплекс, пронизывающий липидную мембрану.
Спираль неорганического полифосфата расположена внутри спирали
органического полиэфира. Причем липофильные метильные группы
последнего ориентированы наружу, а полярные С=О и С-О-С группы −
внутрь. Ионы кальция связаны с полифосфатом и координационно
связаны со сложноэфирными группами органического полимера. При
ферментативном гидролизе полифосфата ионы кальция могут поступать
во внутриклеточную цитоплазму, где в качестве вторичного сигнала
вызывают соответствующие биохимические реакции. Установление
 245

строения ионофорного канала позволило приступить к синтезу новой

группы лекарственных веществ − биомиметиков полиБОМК.

В конце 1990-х годов при поиске более эффективных

антигипертензивных средств в ряду производных 1,4-дигидропиридина
неожиданно было открыто нейропротекторное лекарственное вещество
цереброкраст:

Цереброкраст действительно обладает высоким сродством к ДГП-

рецепторам, но основным эффектом цереброкраста оказалось усиление
функций головного мозга. Он проявляет ноотропное действие, улучшая
познавательные способности и память, а также нейропротекторную
активность (корректируя возрастные, антигипоксические и
антиалкогольные нарушения в нейронах). В связи с этим открытием
химия и фармакология производных 1,4-дигидропиридина получила
новое направление развития.

7.3. Хиральные полициклические соединения, имеющие

тетрагидропиридиновый фрагмент
7.3.1.Тетрагидропроизводные инденопиридина и тиенопиридина в
качестве антигистаминных и антитромботических средств
Тефорин (перновин). Биологически активные хиральные
тетрагидропиридины представлены в современном лекарственном
арсенале в основном 1,2,3,6-тетрагидропроизводными.
Антигистаминный и антихолинэргический агент тефорин (перновин, 3)
имеет строение инденопиридина и включает в себя
тетрагидропиридиновый фрагмент. В качестве лекарственного вещества
он применяется в виде цитрата для лечения аллергических заболеваний
(крапивницы, сенной лихорадки, зудящих дерматозов, рините). Его
промышленный синтез осуществляют в четыре стадии. Сначала
нагреванием ацетофенона с параформом и метиламином в кислой среде
получают двойную соль Манниха, которую без выделения циклизуют до
3-бензоилпиперидола (1) обработкой реакционной смеси щелочью.
Последующее нагревание спирта (1) с бромистоводородной кислотой
246

приводит к его дегидратации и электрофильной внутримолекулярной

циклоконденсации промежуточного 3-бензоилпиперидеина. В результате
образуется инденопиридин (2), диеновый фрагмент в котором частично
гидрируют над платиновым катализатором, получая
тетрагидроинденопиридин (3):

Ведутся работы по модификации заместителей и степени

насыщенности этой полициклической системы с целью усиления
антигистаминного действия, а также изменения картины
фармакологической активности (антидипрессантный, антиаритмический
и другие эффекты).

Антитромботики тиклопидин и клопидогрель. В группе

производных тиенопиридинов были найдены вещества, которые
специфически ингибируют агрегацию тромбоцитов. Так,
тетрагидротиено[3,2-c]пиридины (4 и 5), были введены в клиническую
практику в качестве антитромботиков (ЛВ 5 введено в 1993 г.).

Их антитромбическую активность используют для профилактики

тромбообразования при ишемических заболеваниях сердца,
атеросклерозе сосудов мозга и конечностей, постинфарктных состояниях
и после шунтирования сосудов. Эти лекарства селективно блокируют
рецепторы АДФ у тромбоцитов, подавляя их агрегационные свойства и
образование бляшек и тромбов (АДФ способствует адгезии – агрегации
тромбоцитов). Оба средства являются проЛВ, т.к. истинной
биоактивностью обладают только их метаболиты, которые имеют
аналогичное строение гомохирального 1-(2-хлорбензил-3-
 247

карбоксиметилиден)пиперидин-(4S)-тиола. Оба метаболита образуются в

организме под действием цитохрома Р450.

Синтез антитромботиков (4, 5) основан на N-арилалкилировании

4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридина (7), получаемого
кислотнокатализируемой гетероциклизацией 2-(2-аминоэтил)тиофена (6)
в присутствии формальдегида (или его источника, например,
параформальдегида или 1,3-диоксолана):

Из двух энантиомеров (5) антиагрегатную активность проявляет

лишь (S)-(+)-энантиомерный клопидогрель. Рацемат расщепляют,
используя его превращение в диастереомерные соли взаимодействием с
(D)-(-)-камфор-10-сульфоновой кислотой с последующей
кристаллизацией (+)-изомера (5) из ацетона. Разработан
асимметрический синтез (+)-клопидогреля, который основан на
применении (R)-энантиомера метил-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиацетата.

Лекарственные вещества (4, 5) получают также из тиенопиридина

(10) его кватернизацией о-хлорзамещенными бензилхлоридами (8, 9) с
последующим восстановлением промежуточных четвертичных солей
натрийборгидридом (50% EtOH/H2O, 20oC) или системой HCOOH/NEt3
(200oC, 15 ч).

7.3.2. Хиральные тетрагидропроизводные индолопиридинов.

Антигипертензики. Антидепрессанты. Корректоры эректильной
дисфункции
Антигипертензик атипрозин. Антидепрессанты. К хиральным
тетрагидропроизводным индолопиридинового ряда, содержащим
узловые атомы азота, относятся лекарственные вещества (5-8). Считают,
что антигипертензивный агент атипрозин (5) является антагонистом
адренэргических рецепторов (он блокирует их активность). В его
синтезе исходят из индола (1), который при действии γ-бутиролактона
N-алкилируется с образованием индолилмасляной кислоты (2). Эта
248

кислота легко циклизуется по Фриделю-Крафтсу в производное

индолопиридина (3). Кетон (3) бромируют по α-положению к
кетогруппе, а образовавшийся бромид обрабатывают этилендиамином.
Полученную таким образом четвертичную соль подвергают
восстановительной циклоконденсации по кетогруппе, что приводит к
формированию пиперазинового производного (4). Вторичные
аминогруппы в соединении (4) последовательно алкилируют сначала
изопропилбромидом (региоселективно благодаря стерическому
контролю), а затем (в более жестких условиях) бромистым этилом,
получая атипрозин (5):

Вещества (6-8), имеющие элементы структурного сходства с

атипрозином, обладают иным фармакологическим действием. Они
являются эффективными антидепрессантами, которые обратимо
ингибируют монооксидазу (МАО) – фермент, контролирующий
окислительное дезаминирование нейромедиаторов (серотонина,
норадреналина и дофамина).

Эти препараты назначают при шизофрении, психозах, алкогольной

абстиненции и других депрессивных состояниях. Пиразидол (6) кроме
того улучшает познавательные функции мозга и как ноотроп
перспективен в лечении старческих деменций.
 249

Тадалафил (сиалис). Препарат для нормализации сексуальной

потенции тадалафил (9) имеет тетрагидрокарболиновую основу,
конденсированную с пиперазиновым фрагментом по общей C-N-связи.
Он введен на фармацевтический рынок в 2003 году.

Это вещество в виде (1R,3R)-цис-изомера (9) оказалось на один

порядок более эффективным, чем первый препарат аналогичного
назначения – виагра. Тадалафил, также как и виагра, ингибирует
активность фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), что приводит к увеличению
притока крови к тканям пениса, вызывая его стабильную эрекцию уже
через 15 минут после приема. Продолжительность его действия – до 5
часов (период выведения из организма) с высоким показателем
надежности (до 86%). Побочными эффектами при приеме тадалафила
могут быть головная боль, ринит и диспепсия.

Активный (1R,3R)-цис-изомер производят из эфира (S)-триптофана

(10) и пипероналя (11). При их кислотнокатализируемой конденсации
образуется рацемическая диастереомерная смесь цис- и транс-
изомерных β-карболинов, которые разделяют прямой кристаллизацией.
250

Выделенный с выходом 42% цис-изомер (12) N-ацилируют

хлорацетилхлоридом (13) по пиперидиновому атому азота с
образованием карболина (14).

Это ацилированное производное затем легко гетероциклизуется в

присутствии метиламина в целевую структуру (1R,3R)-цис-тадалафила
(9). Неактивный (1R,3R)-транс-изомер рацемизуют в присутствии
соляной кислоты при мягком нагревании и полученную рацемическую
смесь снова расщепляют.

7.4. Хиральные анальгетики пиперидинового ряда

Группа важнейших анальгетиков пиперидинового ряда берет свое
начало с 1940-х годов, после создания меперидина (петидин, лидол, 3).
Это обезболивающее лекарственное вещество, обладающее, кроме того,
выраженным спазмолитическим действием, остается до сих пор широко
применяемым препаратом, наряду с целым рядом его ближайших
структурных аналогов – анальгетиков нового поколения (анилеридином
4, морферидином 5, карбетидином 6, фуретидином 7, просидолом 10).
Синтез лидола (3) начинают с конденсации бис(2-хлорэтил)амина с
нитрилом фенилуксусной кислоты в присутствии амида натрия.
Полученный 4-цианопиперидин (1) гидролизуют до кислоты, которую
превращают в хлорангидрид (2). Этерификацией последнего получают
меперидин (3):

К созданию этой группы анальгетиков привело изучение тонких

стереохимических особенностей морфиноподобных соединений и
структуры соответствующих биорецепторов. Оно позволило, постепенно
упрощая пентациклическое строение лидерной молекулы морфина,
сохранить определенную топографию потенциального анальгетика,
сходную с таковой опиатного биорецептора:
 251

В результате были синтезированы вещества групп морфинанов,

затем бензоморфанов и, наконец, рассматриваемой в этом разделе
группы 4-арилпиперидинов. Недавно были получены новые анальгетики,
которые можно отнести к группе 1-арил-2-
амино(аминометил)циклогексанов. Таковым является трамадол,
обладающий свойствами агониста-антагониста опиатных рецепторов. Он
дает быстрый и длительный эффект обезболивания, лишь немного
уступающий по уровню активности морфину.

Обнаружение анальгетической активности у большой серии

производных 4-фенилпиперидина, синтезированных на основе идеи
упрощения структуры известного природного анальгетика морфина,
привело к выводу правила Беккета-Кейзи, оказавшегося, несмотря на
свою упрощенность, полезным на определенном этапе создания
фармакологического блока морфиноподобных анальгетиков, особенно в
1960-1970-х годах. В соответствии с этим правилом при
"конструировании" потенциального анальгетика опиоидного типа
(взаимодействующего с рецептором морфина) необходимо, чтобы его
структура включала: 1) четвертичный атом углерода; 2) ароматическое
кольцо при этом атоме; 3) третичный атом азота на расстоянии,
эквивалентном двум атомам углерода sp3-конфигурации, считая от
указанного четвертичного атома углерода:
252

Так, расширение шестичленного пиперидинового кольца до

семичленного [см. этогептазин (8)] или сужение гетероцикла до
пирролидинового [см. пролидин (11)] не снижает анальгетическую
эффективность. Это правило "работает" не только в случае
алкоксикарбонильного заместителя при С-4 гетероцикла, но и при его
замене на такие группы, как гидроксильная, ацилоксильная, амидная и
алкильная (хотя есть и значительное число примеров несоответствия
этому правилу). Так, продин (9), просидол (10), пролидин (11) и
промедол (тримеперидин, 12) являются эффективными анальгетиками:

Указанное правило «работает» и для хирального

негетероциклического соединения - трамадола (см. раздел 3.4), который
обладает аналогичной фармакофорной группировкой и обезболивающим
действием опиоидного типа. Этот анальгетик имеет строение 1,2-
дизамещённого циклогексанола: диастереомерный 2(S)-цис-
[(диметиламино)метил]-1(R)-(3-метоксифенил)циклогексанол.

Пиперидиновый анальгетик просидол (10) получают на основе

винилового эфира моноэтаноламина (13) по ниже приведенной схеме:

Интересно, что просидол эффективно действует в виде защечной

(буккальной) таблеточной формы (от 3 до 8 часов) и почти не оказывает
вредных воздействий, включая болезненное пристрастие. Сохранение
высокого уровня анальгетической активности иногда требует наличия
 253

метильной группы в β-положении гетероцикла. Установлена

зависимость уровня биоактивности от абсолютной конфигурации
асимметрических центров в молекуле анальгетика, например, продин (9),
имеющий 3-метильный и 4-фенильный радикалы в транс-
диэкваториальном положении, обладает наибольшей активностью.

Этогептазин (8) получают последовательным алкилированием

фенилацетонитрила через производные (14) и (15). Соединение (15)
термически циклизуют и превращают циангруппу в
этоксикарбонильную:

Для формирования несимметрично замещенного пиперидинового

кольца в продине используется присоединение метиламина к акрилату, а
затем β-аланина (16) к метакрилату. Образовавшийся таким образом
бис(метоксикарбонилалкил)амин (17) циклизуют по методу Дикмана в
пиперидон (18), который гидролизуют и декарбоксилируют, получая 3-
метилпиперидон (19). Введение фенильного заместителя и
пропионилирование завершают синтез продина (9):
254

У продина (9) возможны четыре пространственных изомеров. Но

поскольку при взаимодействии фениллития с пиперидоном (19)
образуется главным образом 4-фенилпиперидол-4 с аксиальным
расположением гидроксильной группы при С(4), конфигурация которого
не меняется при О-ацилировании, число геометрических изомеров
продина (относительно плоскости гетерокольца) уменьшается до двух:
«α-изомер» продина с транс-конфигурацией (9а) и «β-изомер» продина с
цис-конфигурацией (9б) (расположение С-метильной группы
относительно С-фенильной).

Изучение зависимости уровня анальгетической активности двух

продинов от их стереохимического строения показало, что β-изомер
продина является эвтомером, т.е., обладает большей биоактивностью.

Структура промедола (тримеперидина 12) отличается от продиновой

тем, что имеет на одну метильную группу больше (в пиперидиновом
цикле). Это приводит к возможности образования восьми
диастереомеров. Однако, как и в случае продина, при фиксированном
аксиальном положении группы -ОС(О)Еt при С(4) гетерокольца число
геометрических изомеров снижается до четырёх. Из них «α-изомер»
промедола с транс-конфигурацией (12б) является эвтомером с
наибольшим обезболивающим действием.

Промышленный синтез промедола (12) был разработан в середине

1950-х годов. Он остаётся ведущим анальгетиком в России. На первой
стадии его синтеза взаимодействием ацетона с винилацетиленом по
методу Фаворского (KOH, эфир) получают карбинол (20). Его
 255

дегидратируют в винилизопропенилацетилен (21) и последний

гидратируют по методу Кучерова в винилаллилкетон (22), который
самопроизвольно изомеризуется в дивинилкетон (23). Этот кетон
циклизуют с метиламином в пиперидон (24), который в две стадии (уже
рассмотренные выше) превращают в промедол (12). Постадийные
выходы составляют не более 60%. Кроме того, высокую активность
проявляет лишь один стереоизомер из нескольких получаемых; его
выделение усложняет в целом процесс и удорожает производство.
Поэтому в последнее время предложены альтернативные подходы к
синтезу промедола, базирующиеся как на превращении аминоспирта (25)
в гидрооксазин (26) и стереоспецифичной изомеризации последнего в
1,2,5-триметил-4-фенилпиперидол-4, или основанные на превращениях
типа (16) → (19):

Наиболее простым и технологичным методом синтеза пиперидона

(24) является двухступенчатая схема, исходящая из дешевых продуктов
основного органического синтеза: хлорангидрида метакриловой
кислоты, пропилена и метиламина:
256

Введение в положение С-4 пиперидинового кольца N-фениламидной

группы [N(Ph)COEt] привело к открытию фентанила (28), самого
сильного из известных анальгетиков пиперидинового ряда (его действие
в 50 раз сильнее обезболивающего действия морфина). Структура этого
анальгетика не отвечает полностью правилу Беккета-Кейзи. Фентанил
синтезируют восстановлением имина (27), получаемого конденсацией
анилина с N-фенэтил-γ-пиперидоном, и последующим
пропионилированием:

Трансдермальная система позволяет пролонгированно поставлять

обезболивающий препарат фентанил [1-фенэтил-4-(N-пропионил-N-
фенил)аминопиперидин] через кожу в кровеносную систему для
смягчения болевых ощущений онкологической этиологии.

В современную группу сильных анальгетиков с аналогичной

фентанилу структурой входит и ряд других 4-анилидопиперидинов,
которые на 2-3 порядка превосходят по уровню активности морфин:

В ветеринарной практике для обезболивания домашних и диких

животных применяют карфентанил (28д). Интересно, что введение
метильной группы в положение С-3 фентанила слабо усиливает
обезболивающий эффект получаемого рацемата, однако, (+)-цис-3-(S)-4-
(R)-диастереомер оказался в 100 раз активнее своего (−)-энантиомера и в
20 раз превышает таковую фентанила.
 257

Все рассмотренные пиперидиновые анальгетики действуют на

опиоидные рецепторы мозга, и аналогично морфину почти все вызывают
привыкание и болезненное пристрастие. Исследования по синтезу их
аналогов с малой степенью привыкания (малых наркотиков, но сильных
анальгетиков) привели к получению пиценадола (36), в структуре
которого при С-4 пиперидинового кольца находится кроме арильного
радикала алкильная группа. Базовый 1,2,3,6-тетрагидропиридин (30)
получают из пиперидона (29) действием 3-метоксифениллития и
дегидратацией промежуточного пиперидола. Пиперидеин (30)
депротонируют с помощью бутиллития и к образовавшемуся аниону (31)
добавляют пропилбромид.

При этом пропильный заместитель вступает в бензильное

положение, в результате чего образуется 4,4-дизамещенный 1,2,3,4-
терагидропиридин (32), который аминометилируют в условиях реакции
Манниха (диметилформамид/формальдегид) по положению С-3 через
промежуточный спирт (33). Диметиламинную группу в соединении (34)
удаляют гидрогенолизом при параллельном гидрировании
эндоциклической двойной связи. На последней стадии эфирную защиту
в арилпиперидине (35) снимают кислым гидролизом, получая смесь
изомерных фенольных изомеров (36а,б), из которых
перекристаллизацией выделяют цис-изомерный пиценадол (36а). Его (+)-
изомер проявляет свойства опиатного агониста, а (−)-изомер (36а) –
свойства антагониста опиатных наркотиков.
258

На основе правила Беккета-Кейзи продолжают конструировать

новые анальгетики опиоидного типа, не содержащие циклического атома
азота, которые можно отнести к группе 1-арил-2-
(диметиламинометил)циклогексанов (выше мы уже указывали на
анальгетик трамадол, обладающий свойствами агониста-антагониста
опиатных рецепторов и дающий быстрый и длительный эффект
обезболивания, лишь немного уступающий по уровню активности
морфину). Дизайн анальгетиков, связанный с расщеплением
(аза)циклоалканового кольца и переходом к нециклическим
полизамещённым 2-диметиламиноалканолам и их сложным эфирам дал
возможность сконструировать ещё две лидерные структуры (37 и 38),
которые обладают обезболивающим действием:

Метадон (37) имеет такую же активность как морфин. Его (-)-изомер

нашёл применение в лечении синдрома героиновой абстиненции.

Дарвон (декстропропоксифен – правовращающий (2R,3S)-

диастереомер, 38), - проявляет анальгетическую активность. Его
оптический антипод (2S,3R)-энантиомер ею почти не обладает, но
оказывает противокашлевое действие (любопытно, что его зеркальное
отражение «отразилось» даже в названии ЛВ).

7.5. Хиральные производные пиперидина для лечения воспалений

(флазолон) и гипертонии (димеколин)
Введение в β-положение 4-арилпиперидола-4 ароильного радикала
(вместо метильного) приводит к потере анальгетической активности. Но
при этом могут проявиться другие виды биодействия, как оказалось в
 259

случае флазолона (2), который обладает противовоспалительным

действием. Его рацемат синтезируют циклизацией альдольного типа
дикетоамина (1), получаемого конденсацией 4-фторацетофенона с
формальдегидом и метиламином в кислой среде:

В лечении гипертонической болезни, спазмов сосудов и гладкой

мускулатуры нашло хиральное производное 2-пиперидинкарбоновой
кислоты (димеколин, 4), которое используется в виде водорастворимых
четвертичных солей. Димеколин (4) получают этерификацией 2-
пиперидинкарбоновой кислоты (3) этанолом с последующей
переэтерификацией N,N-диметилэтанолом и кватернизацией обоих
атомов азота:

В классе 2,6-диоксопиперидинов также найдены различные

лекарственные вещества. Такое производное циклического имида
пентандиовой (глутаровой) кислоты, как бемегрид (5), является
антагонистом снотворных и наркотиков. Его назначают в качестве
аналептика при отравлениях ими или после наркоза для пробуждения и
стимулирования центральной нервной системы, дыхания и
кровообращения. В то же время, его близкий хиральный аналог
(глютетимид 6) обладает противоположным биодействием − снотворным
и седативным (успокаивающим ЦНС):
260

Рацемат глютетимида получают на основе последовательных

конденсаций фенилацетонитрила сначала с этилхлоридом (через
промежуточное соединение 7) и далее − с метилакрилатом.
Образующийся при этом эфир (8) гидролизуют до моноамида
дикарбоновой кислоты (9), который затем циклизуют в пиперидиндион
(6) кратковременным нагреванием в кислой среде:

7.6. Хиральные производные бензопиридинов. Хинин и его

биоизостерные аналоги с антималярийным действием
Важное место среди противопаразитарных средств занимают
производные хинолина. Так, наиболее известным и эффективным
средством борьбы против всех видов малярийного плазмодия является
хинин (1) − алкалоид коры хинного дерева (Cinchona), культивируемого
в Азии (Индонезия) и Южной Америке. Его кора использовалась при
лечении малярии еще в 17-м веке. В чистом виде энантиомер хинина был
выделен в начале 19-го века, а полный синтез осуществлен в 1945 году.
Насчитывается более 20 алкалоидов хинного дерева, из которых в
медицинских целях применяют хинидин (2; для профилактики и лечения
сердечной аритмии в виде препарата кинилентина), его оптический
антипод хинин (1; лечение малярии), цинхонидин (4) и его антипод
цинхонин (3; применяют для лечения тропической лихорадки).
 261

В хинной корке Cinchona S., L. и C. содержание алкалоидов в виде

солей хинной кислоты колеблется от 2 до 15%. Основания извлекают
обработкой порошка коры смесью известкового молока с гидроксидом
натрия с последующей экстракцией бензолом. Трёхпроцентный
подкисленный водный раствор хинина, взятого в виде гидрохлорида или
сульфата, имеет удельное оптическое вращение [α]D, равное 245о или
240о, соответственно. Чистые энантиомеры алкалоидов хинной коры, а
также ряд их производных (например, гидрированное по экзо-винильной
группе производное хинина) широко используют в качестве хиральных
лигандов для синтеза хиральных катализаторов и в качестве индукторов
асимметрии в асимметрических синтезах.

После запрета массового использования инсектицида ДДТ (в связи с

его способностью аккумулироваться в тканях животных и приводить к
отравлениям) резко возросло число случаев заболеваний малярией
(несколько сотен миллионов в год при смертности от 2 до 3 млн.
случаев). В зоне высокого риска заболевания малярией проживает более
2 млрд. людей. В случае серьезных эпидемий малярии этот запрет
снимается, но, однако, сложность борьбы с этим заболеванием остается
высокой, так как уже появились такие переносчики (векторы)
болезнетворных плазмодиев (в данном случае комары), у которых на
генном уровне возросла сопротивляемость к действию всех известных
инсектицидов, включая ДДТ.

Широкое применение синтетических лекарственных веществ,

например, (3-6) в борьбе с малярией привело к возникновению
резистентных штаммов плазмодия Plasmodium falciparum и других [к
262

природному хинину (1) возбудители малярии пока не выработали

резистентности!]. В настоящее время стало известным, что в
единственном экземпляре малярийного комара может содержаться до 70
генетических штаммов паразита. Этот факт делает понятным быстроту
их эволюции в сторону штаммов, более устойчивых к действию
применяемых лекарств. Поэтому значение поисков новых более
эффективных и менее токсичных препаратов (особенно, близких по
структуре к природному хинину) трудно переоценить.

Первым синтетическим противомалярийным препаратом был (R,S)-

плазмохин (памахин, 6). Хинолиновое ядро (9) формируют реакцией
Скраупа на основе 2-нитроацетанилида (8). После восстановления
нитрогруппы в аминную последнюю алкилируют хлоралкиламинами
(10), получая рацематы плазмохина (6) или примахина (11):

Следует отметить, что переход от первичной концевой аминогруппы

к вторичной и третичной заметно снижает антималярийное действие
лекарственно вещества. Возможно, это связано с тем, что
противомалярийные соединения интеркалируют в ДНК плазмодия,
образуя комплекс с переносом заряда с нуклеиновыми основаниями, а в
случае третичной аминогруппы энергия подобной интеркаляции падает.

В 1940-х годах был синтезирован наиболее важный из всех

аминохинолинов − препарат хлорохин (хингамин, 5). Его
шестистадийный синтез начинается с конденсации м-хлоранилина с
этилмалонатом и триэтоксиметаном (ортоформиатом). Получаемый при
этом енамин (12) подвергают внутримолекулярной термоциклизации с
образованием эфира 3-хинолинонкарбоновой кислоты (13). После
гидролиза и декарбоксилирования получают хинолин-4-он (14), который
действием хлороксида фосфора превращают в 4,7-дихлорхинолин (15).
Селективное нуклеофильное замещение атома хлора по положению С-4
(гидрокситаутомер) на диаминопентанильный радикал приводит к
 263

рацемическому хингамину (5) (он нашел применение не только для

лечения и профилактики малярии, но и при артритах и красной
волчанке).

В связи с появлением синтетических препаратов, таких как хлорохин

(5), который по масштабу производства занимает третье место среди
всех лекарственных веществ, позиции хинина пошатнулись. Однако с
1980-х годов этот алкалоид снова стал широко применяться, особенно в
сложных случаях поражения малярией.

Противомалярийным и противоглистным действием обладает

акрихин (7). Он также полезен при лечении красной волчанки, кожного
лейшманиоза и псориаза. Являясь производным 9-амино-2-метокси-6-
хлоракридина, акрихин сочетает в себе структуры и биодействие как
хлорохина, так и плазмохина. В рацемическом синтезе акрихина
акридиновый скелет (17) получают внутримолекулярной циклизацией
диариламина (16), протекающей при повышенной температуре.
264

9-Акридон (17) хлорируют с помощью хлороксида фосфора до 9-

хлоракридина, в котором затем действием аммиака замещают атом хлора
на аминогруппу. Алкилирование полученного амина (18) 4-
хлоралкиламином (10) приводит к получению акрихина (7).

Возвращаясь к лидерной природной молекуле хинина (1), следует

рассмотреть один из эффективных синтетических методов его синтеза,
который основан на 4-метил-6-метоксихинолине (19). На первой стадии
его литируют диизопропиламидом лития (20) по активированной
метильной группе. Полученным 4-литийметиленхинолином (21) затем
обрабатывают 3-винил-4-формилметилпиперидин (22), в результате чего
формируется производное (23).
 265

Этот спирт затем О-ацилируют (например, кетеном 24) и нагревают

полученный ацетат (на схеме не указан) в среде уксусной кислоты в
присутствии ацетата натрия. При этом сначала происходит отщепление
О-ацетильной группы и бензоильной защиты и образуется
дивинилпроизводное (25). Далее оно претерпевает гетероциклизацию с
формированием хинуклидинового ядра. Полученное таким образом
соединение (26) окисляют воздухом в присутствии трет-бутилата калия
(27), который необходим для ионизации 4-метиленовой группы
пиридинового фрагмента. Полученную смесь стереоизомеров (1 и 2)
разделяют прямой кристаллизацией.

Перспективным препаратом в борьбе с малярией в настоящее время

является алкалоид дионкофиллин С (28). Его хиральность связана не
только с наличием двух стереогенных центров в пиперидеиновом
фрагменте, но и со спиральностью диарильной структуры,
заторможенной благодаря наличию трёх орто-расположенных
заместителей). Это ЛВ, выделенное из лекарственного растения
Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae), издавна применяется в
народной медицине Африки и Азии для лечения малярии:

В 1999 г. в медицинскую практику был введен новый

высокоэффективный антибиотик – моксифлоксацин (29), который
структурно относится к группе 6-фтор-4-хинолон-3-карбоновых кислот -
современных антибактериальных средств. В его структуре имеется
хиральный пергидроазаизоиндольный заместитель. Это ЛВ ингибирует
два фермента – гиразу и топоиозмеразу IV бактерии, связывается с её
ДНК, − и останавливает размножение патогенов.
266

В химиотерапии лимфолейкозов и других злокачественных опухолей

успешно применяют природный антибиотик брунеомицин
(стрептонигрин, 30), строение которого включает 4-арилпиридиновый и
хинолиндионовый фрагменты. Это хиральное (из-за заторможенной
спиральности) ЛВ выделяют из культуральной жидкости Actynomyces
albus:
 267

ГЛАВА 8.
СТЕРЕОХИМИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ
ПИРИМИДИНА

8.1. Снотворные на основе хиральных триоксопиримидинов.

Барбитураты
Барбитуровая кислота (1) лежит в основе большого класса широко
используемых снотворных веществ, например, веронала (4) и хиральных
барбитуратов (2, 3, 5-8):

Механизм их действия пока не раскрыт в деталях.

Предположительно они активируют функцию γ-аминомасляной
268

кислоты− природного нейромедиатора торможения передачи нервных

импульсов в ЦНС. Некоторые из барбитуратов оказывают
антиконвульсивное действие (фенобарбитал, 5), другие −
анестезирующее [гексенал (2) и тиопентал-натрий (3) используют в
неингаляционном наркозе для общего обезболивания организма]. Ранее
их применяли также как седативные средства, но к настоящему времени
они вытеснены в этом плане бензодиазепинами − более эффективными
успокаивающими средствами. Отмечены случаи физического
привыкания к некоторым снотворным этой группы циклических
уреидов. Первый представитель снотворных рассматриваемого типа −
веронал (4) − начал использоваться с 1903 года. С тех пор получено
множество 5,5-дизамещенных производных триоксопиримидинов, в
которых протоны NH-группы обладают кислотностью (в иминольной
форме) благодаря акцепторному действию трех C=O-групп. Это
обстоятельство позволяет применять большую часть барбитуратов в
виде их натриевых солей. Особенно успешно подобные барбитураты
стали применять совместно с ингаляционными анестетиками в хирургии
(при инъекциях срок их действия − до трех часов, а прием в виде пилюль
обеспечивает сон до шести и более часов). Установлено, что сила и
длительность снотворного действия барбитуратов возрастает с
удлинением алкильной цепи при С-5 до шести атомов углерода, а затем
уровень этих эффектов уменьшается и появляется возбуждающее
действие. Разветвление боковой алкильной цепи, введение двойных
связей, атомов галогенов (особенно брома) или одной фенильной группы
усиливает снотворный эффект.

Общая схема получения барбитуратов (см. обобщённую формулу 10)

основана на циклоконденсации замещенных эфиров малоновой кислоты
с мочевиной или гуанидином в присутствии этоксида натрия. В первом
случае образуется промежуточная натриевая соль (9), а во втором -
промежуточный имин (11), которые затем переводят в уреиды (10).
 269

Отметим, что в этих конденсациях неосновные атомы азота в

карбамиде и гуанидине сохраняют нуклеофильность, достаточную для
успешной атаки карбонильных атомов углерода в исходном малонате.

Обычно получение 5,5-замещенных барбитуратов не вызывает

больших проблем. Но необходимость ввести циклоалифатические или
ароматические заместители усложняет синтез. При получении гексенала
(2) сначала синтезируют ключевое производное мононитрилмалоната
(13). Для этого конденсируют циклогексанон с цианацетатом до
производного циклогексена (12), которое затем метилируют
диметилсульфатом. Обе однотипные реакции катализируются
основаниями. Дизамещенный малонат (13) далее циклизуют с
циангуанидином. Образовавшееся при этом натриевое производное
диазина (14) N-метилируют (замещением натрия), а затем проводят
гидролиз. Полученный триоксопиримидин обрабатывают щелочью в
метаноле, что приводит к таутомерному иминоляту (2):

Ниже представлена аналогичная схема синтеза двух барбитуратов,

один из которых является типичным снотворным с антиконвульсивным
(противоэпилептическое средство) и седативными побочными
эффектами (фенобарбитал, 5), а другой − типичным противосудорожным
средством, применяемым при эпилепсии, и не обладающим снотворным
действием (бензонал, 16):
270

Бензонал дает яркий пример глубины зависимости структура-

биоактивность. Структура бензонала, казалось бы, очень незначительно
отличается от строения своего предшественника − фенобарбитала. Тем
не менее, простое бензоилирование фенобарбитала по одному атому
имидного азота приводит не к незначительному изменению уровня
ожидаемой снотворной активности, а к её полному исчезновению. При
этом средневыраженные антиконвульсивные свойства фенобарбитала
развиваются у бензонала в мощный противосудорожный эффект,
позволяющий считать бензонал (по-видимому, как пролекарство)
эффективным противоэпилептическим средством.

8.2. Хиральные нуклеозиды пиримидинового ряда. Антивирусные

препараты против СПИДа и герпеса
В 20-м веке наука добилась больших успехов в борьбе со многими, в
том числе и с когда-то считавшимися неизлечимыми, инфекционными
болезнями, например, чумой, оспой, проказой и т.д. Но эра
передаваемых (заразных) болезней, к сожалению, далека от завершения
и в 21-м веке, несмотря на бурное развитие науки и практики
органического и фармацевтического синтеза, генетики и биотехнологии,
молекулярной биологии, молекулярного моделирования и медицины в
целом. Некоторые старые, казалось бы, "побежденные" болезни, такие,
как туберкулез и малярия, начали снова выходить из под контроля. В то
же время продолжают возникать новые инфекционные заболевания,
например, СПИД, болезнь легионеров, гантавирусный легочный
синдром, лихорадка эбола. Поэтому химики, биологи, медики и другие
специалисты всегда должны быть готовы к борьбе с появляющимися не
известными ранее патогенными микроорганизмами и вызываемыми ими
инфекционными болезнями. Одной из самых серьезных является
открытая в США в начале 1980-х годов болезнь, названная синдромом
приобретенного иммунодефицита (СПИД; по английски AIDS − acquired
immunodeficiency syndrom). Ее опасность заключается не только в том,
 271

что она приводит к летальному исходу, но и в том, что это −

инфекционное (вирусное) заболевание. В 2006 году число
инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) во всем
мире по разным данным достигло от 30 до 50 млн. человек (в США
зарегистрировано более 1 млн, в России − от 300 тыс. человек).
Передается этот вирус от ВИЧ-инфицированного человека через кровь
или половые контакты. К настоящему времени СПИД приобрел
пандемический характер и охватывает почти все страны мира и
причисляется к «болезням XXI-го века».

Любой вирус (варион) состоит из нуклеиновой кислоты (НК),

защищаемой капсидой (цилиндрической или сферической оболочкой
белкового типа, иногда с включением липидов и сахаров). Капсида
выполняет также функцию взаимодействия с клетками чужого
организма, способствуя проникновению вирусной НК внутрь клетки-
хозяина и запуску там синтеза новых вирусных молекул. В случае ВИЧ
сложность заключается в том, что в чужом организме он встраивается в
клетки самой иммунной системы (в лейкоциты, фагоциты, лимфоциты),
призванной бороться с патогенными микроорганизмами. И как только
зараженный организм включает в действие защитную иммунную
систему, то вместе с размножением собственных иммунных клеток
начинается бурный рост числа ВИЧ и клетка-хозяин теряет генетический
контроль над биопроцессами. Иммунные силы (сопротивляемость)
организма таким образом слабеют и у больных СПИДом возрастает
возможность заражения другими инфекциями − туберкулезом,
пневмонией, лейкозами и т.д.

К настоящему времени для лечения от СПИДа применяют более 20

синтетических лекарственных веществ, однако все они только понижают
концентрацию вируса. Более того, этот вирус очень быстро
эволюционирует, давая уже за один репродуктивный цикл одну
мутацию. Возникающая у разновидностей ВИЧ резистентность приводит
к необходимости использовать композиции ("коктейли") из двух-трех
лекарств. Это удорожает курс лечения (в год 5 тыс. долларов). Следует
отметить, что все известные лекарственные вещества, кроме того,
токсичны и поэтому длительность курса лечения не может пока
превышать 2-3-х лет. Вместе с тем после прекращения приема
лекарственных веществ концентрация ВИЧ снова быстро возрастает и
через некоторое время лечение необходимо возобновлять, и так
пожизненно.

Точками воздействия (биомишенями) лекарственных веществ на

ВИЧ могут быть: капсида (ее разрушение), нуклеиновая кислота – НК (ее
мутация, ингибирование или разрыв) и, наконец, ферменты, которые
участвуют в репликации НК. Некоторые хиральные синтетические
272

лекарственные вещества (1-4) против СПИДа имеют нуклеозидную или

близкую к ней природу и считаются антиметаболитами, могущими
"спутать карты" вирусной НК, встраиваясь в нее и останавливая ее
дальнейший рост в связи с отсутствием групп ОН в рибозильном или
аналогичном ему фрагменте (группа нуклеозидных ингибиторов
обратной транскриптазы).

Установлено, что эти препараты в организме фосфорилируются

клеточными ферментами до 5’-трифосфатов и в этой форме являются
конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ (ОТ ВИЧ),
которая катализирует транскрипцию одноцепочечной вирусной РНК в
двухцепочечную ДНК. Являясь пролекарствами, нуклеозидные
антиспидные препараты воздействуют на ферментную биомишень и
оказываются терминаторами роста цепи вирусной ДНК, что приводит,
таким образом, к остановке размножения ВИЧ. Замечено также, что
указанные 5’-трифосфаты могут ингибировать ДНК-полимеразы клетки-
хозяина и давать значительные токсические эффекты. При длительном
использовании препаратов появляются резистентные к ним штаммы
ВИЧ, в которых репликация на уровне НК уже не нарушается.
Установлено, что длительное использование AZT (1) вызывает мутации
в активном центре ОТ ВИЧ в кодонах Asр. 67 (он переходит в кодон
Asn), Lys 70 (мутирует в Arg) и Thr 215 (дает кодон Tyr). Таким образом,
мутированная ОТ ВИЧ уже не подвержена ингибированию
азидовудином (1).

Наиболее широкое применение в лечении СПИДа нашел

азидотимидин (1). Интересно, что это вещество впервые было
синтезировано еще в 1964 году в рамках поиска противораковых
средств. До 1991 г. AZT оставался единственным препаратом против
СПИДа на фармацевтическом рынке. При его синтезе первоначально
дезокситимидин (5) подвергают внутримолекулярной этерификации-
 273

циклизации в присутствии полигалогентриэтиламина). В этой реакции

участвует с одной стороны гидроксил иминольного таутомера (6), а с
другой (после предварительной инверсии стереохимии), − гидроксильная
группа при С-3 дезоксирибозы. Образовавшийся полицикл (7)
обрабатывают азидом натрия в воде. Сильный нуклеофил -N3 атакует
электронодефицитный атом С-3 дезоксирибозы со стороны, обратной
атому кислорода (снизу). При этом раскрывается эфирная связь и
возникающая в молекуле (1) азидная группа оказывается в
стереохимически прежнем (в отношении к исходному гидроксилу)
положении.

Существует несколько стратегий снижения уровня токсичности у

известных препаратов, используемых против СПИДа. Одна из них
базируется на концепции антиметаболитов, т.е., на создании
синтетического лекарственного вещества структурно близкого к какому-
либо естественному (эндогенному) метаболиту организма человека.
Задача такого синтетического вещества, называемого антиметаболитом
(или псевдометаболитом), состоит в подмене эндогенного метаболита в
естественных биореакциях (приём «троянский конь»). Антиметаболиты
должны быть способны лишь частично выполнять в организме функции
метаболитов. Являясь химическими имитаторами метаболитов,
лекарственные вещества такого рода "обманывают" контролирующие
ферментные системы, встраиваются в метаболическую схему и заменяют
собой настоящий метаболит, например, в растущей цепочке ДНК или
РНК. Включение псевдометаболита в НК приводит к прекращению их
роста, развития и репликации, что заканчивается гибелью
микроорганизма. Важной характеристикой синтетических
антиметаболитов, является то, что они обладают малой токсичностью и
не оказывают нежелательных побочных эффектов, благодаря высокой
степени их узнаваемости системами организма, для которых эти
лекарственные вещества структурно «выглядят» почти нечужеродными,
псевдобиогенными.
274

В другом подходе используют принцип пролекарства. В этом случае

в структуру истинного ЛВ вводят группировку атомов, которая,
например, увеличивают его устойчивость, пролонгируют его действие,
уменьшают токсичность, неприятные побочные эффекты, позволяют ему
иметь достаточную растворимость в воде и/или жирах, легко
преодолевать в организме защитные барьеры и точно доставляться в
больной орган. Говоря почтовыми терминами, само лекарство как бы
упаковывается в конверт и адресно доставляется в нужное место
организма. При попадании в биомишень это пролекарство
метаболизируется ферментами (вскрывается конверт) и превращается в
истинное лекарство. Плохая проходимость AZT и ему подобных
нуклеозидных препаратов через липидные мембраны резко снижает
эффективность терапии. Чтобы резко улучшить проходимость подобных
нуклеозидных препаратов через липидные мембраны синтезируют их
фосфатные производные и вводят такие пролекарства в искусственные
липосомы. Приготовленная в таком виде система "препарат+носитель"
хорошо преодолевает мембранный барьер лейкоцитов.

Считается, что почти четвертая часть всех новых лекарственных

веществ вводится в настоящее время в виде пролекарств, так как
подобный прием позволяет значительно снизить количество вводимой в
организм лечебной дозы препарата и уменьшить таким образом уровень
его токсического воздействия. Кроме того, лечебный курс становится
дешевле. Так, азидотимидин (1а), вводится как пролекарство в виде
фосфатидилпроизводного (фосфазид, 1б), фосфолипидная форма
которого лучше проникает через фосфолипидные оболочки макрофагов
(клетки иммунной системы) и накапливается там же, где обычно
концентрируются и вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Это
лекарство, гидролизуясь в макрофаге до довольно токсичного для
организма человека азидотимидина, действует таким образом только на
зараженные иммунные клетки. При этом пролекарство фосфазид имеет в
несколько раз меньшую токсичность, чем истинное лекарство
азидотимидин. Отметим, что хиральные поли(алкилциано)акрилаты
нашли довольно широкое применение для контролируемой адресной
доставки ЛВ, высвобождаемых диффузными процессами. Ихуспешно
используют для приготовления наноразмерных матриц-носителей
многих ЛВ, включая те, которые предназначены для лечения СПИДа.

В лечении герпесных заболеваний используют антивирусный

препарат пиримидинового ряда и его биоизостерный аналог
триазольного ряда. Это 5-иод-2’-дезоксиуридин (индоксуридин 8) и 1-
(рибофуранозил-1’)-1,2,4-триазол-3-карбоксамид (рибамидил, виразол,
9):
 275

Последний кроме химиотерапии герпеса применяют при лечении

вирусного гепатита, опоясывающего лишая, гриппа и вирусной детской
кори. Рибавирин эффективен в терапии гепатита С только в комбинации
с α-интерфероном (свободным, или, лучше, связанным с
полиэтиленгликолем), подавляя репликацию вируса. Подобная практика
терапии была введена в конце 1990-х годов и оказалась весьма
эффективной, так как около трех процентов человеческой популяции
инфицировано этим вирусом.
276
 277

ГЛАВА 9.
СТЕРЕОХИМИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ ПУРИНОВОГО И
ПТЕРИДИНОВОГО РЯДА

9.1. Хиральные нуклеозиды пуринового ряда

9.1.1. Антивирусные агенты группы абакавира и дидезоксиинозина
В комбинированной терапии ВИЧ-инфекций используют абакавир
(1) – 4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-1-
гидроксиметилциклопентена. Этот противовирусный препарат имеет
два стереогенных центра с (1S,4R)-конфигурацией. Он ингибирует
обратные транскриптазы (ОТ ВИЧ-1 и -2) благодаря обрыву цепи РНК и
прекращению таким образом репликации вируса.

В производстве абакавира применяют (1S,4R)-1-амино-4-

(гидроксиметил)циклопент-2-ен (3).
278

Этот диастереомер получают ферментативным расщеплением

рацемической смеси 1-ацетиламино-4-(гидроксиметил)циклопентена (2),
используя целые клетки микроорганизма Rhodococcus erythropolis,
содержащего амидогидролазу, которая стереоспецифично гидролизует
только (1S,4R)-изомер (3) (выход 43%, ее 90%), не затрагивая (1R,4S)-
субстрат (4).

Из класса рибонуклеозидов пуринового ряда широкое применение

приобрел хиральный рибоксин (инозин 5). Это природное
рибофуранозильное производное гипоксантина, продуцируется Bacillus
subtilis, и, кроме того, является естественным метаболитом организма
человека. Его используют как средство метаболической терапии при
ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда и других случаях
кардиологической практики.

2’,3’ -Дидезоксипроизводное инозина (ДДИ, риданозин 6)

используется в борьбе со СПИДом. Механизм биодействия этого
хирального соединения, его токсичность и стимулирование мутаций ОТ
ВИЧ аналогичны таковым у вышерассмотренных в разделе 8.2
хиральных нуклеозидов пиримидинового ряда.

9.1.2. Хиральные производные аденозинфосфорной кислоты. АМФ.

АТФ. Кофермент А
При ишемии сердца и тромбозе вен назначают фосфаден (АМФ, 1),
который является хиральным эндогенным веществом. Он входит в
состав коферментов и участвует в окислительно-восстановительных
биопроцессах. Из аденозин-5’-монофосфата (1) в организме образуется
хиральный аденозинтрифосфат (АТФ, 2) − главная энергетическая
биомолекула, участвующая во многих процессах обмена веществ:
 279

NH2 NH2

N N
N N
O O
N N
HO P O N N
O O O P O H
3
OH OH
(2)
(1)
OH OH NH2 OH OH
антиишемическое и антитромботическое
N аденозинтрифосфорная кислота (АТФ)
средство фосфаден (аденил, АМФ)
N

N Энз. аденилат-
N C N N CH2 циклаза
O O
(4) ЦГДИ (или синтетически)
(3)
- H2O, P O - H4P2O7
OH O OH
циклический аденозин-3',5'-монофосфат (цАМФ)

В медицине АТФ используют в виде двунатриевой соли для лечения

мышечной дистрофии и атрофии, спазмах сосудов и коронарной
недостаточности. С этой же целью в медицине применяют и АМФ.

Особую роль в организме играет хиральный циклический аденозин-

3’,5’-монофосфат (цАМФ, 3), который образуется ферментативно внутри
клетки из АТФ после воздействия гормона на клеточные рецепторы.
Например, повышение содержания гормона адреналина (первичного
сигнала) в крови приводит к синтезу внутриклеточного цАМФ
(вторичного сигнала, регулятора и усилителя гормонального сигнала),
который вызывает ингибирование синтеза запасного топлива −
гликогена, и готовит клетку к выработке энергии. Так, скелетные
мышцы, печень и другие ткани в условиях стресса мобилизуются
адреналином и цАМФ к массированной переработке энергетических
резервов для синтеза высокоэнергетических молекул АТФ. Полагают,
что алкалоиды чая и кофе связывают фермент, который гидролизует
цАМФ после передачи сигнала.
Это обстоятельство приводит к увеличению концентрации цАМФ в
клетке и активированию ею фосфорилазы, стимулирующей сердечную
деятельность и гликогенолиз в печени, т.е., к появлению тонизирующего
эффекта пуриновых алкалоидов кофе и чая. ЦАМФ синтезируют
циклизацией 5’-аденозинмонофосфата под действием N,N -
дициклогексилкарбодиимида (ЦГДИ 3).
В клеточных биопроцессах очень важную роль играет еще один
хиральный аденозинфосфат − кофермент А (КоА или CoA-SH). КоА
состоит из аденина, связанного с 3’-фосфо-D-рибозой β-N-гликозидной
связью SH. Остаток рибозы содержит при С-5 пирофосфатную группу,
связанную через пантотеновую кислоту с меркаптоэтиламином
(полностью его структура приведена в разделе 1.5.6). Последний
фрагмент является активной частью кофермента, так как его тиольная
280

группа легко образует тиоэфирные связи с карбоксильными остатками

кислот и переносит их на другие субстраты (например, ацетильную
группу передает в цикл трикарбоновых кислот − цикл Кребса). КоА
участвует в углеводном и жировом обмене и в синтезе важных
биомолекул.

9.2. Хиральные производные птеридина. Витамины ВС и В2

(рибофлавин). Противоопухолевое средство метотрексат
Витамин ВС (фолиевая кислота). Фолиевая кислота (витамин ВС,
или В9, 5) состоит из трех фрагментов: тризамещенного птеридина, и
остатков п-аминобензойной кислоты и L(+)-глутаминовой кислоты. В
виде тетрагидроформы она выполняет функции кофермента и участвует
в синтезе аминокислот и оснований нуклеиновых кислот. Хиральный
витамин ВС назначают при лечении анемий и лейкопений, а также при
гастроэнтеритах. Фолиевая кислота (5) в качестве пищевой БАД,
эффективно предотвращает возникновение инфаркта миокарда и
ишемическую болезнь сердца у пациентов с повышенным уровнем
гомоцистеинемии. Этот витамин играет положительную роль также в
нормализации деятельности ЦНС, (улучшает память, мышление и другие
ноотропные характеристики). Недавние нейрохимические эксперименты
на мышах указывают на то, что введение фолиевой кислоты в их
кормовой рацион снимало у них симптомы болезни Паркинсона,
вызываемые известным модельным нейротоксином 1-метил-4-фенил-
1,2,3,6-тетрагидропиридином. Последний, как полагают, приводит к
повышению содержания в мозге гомоцистеина, повреждающего ДНК в
нейронах. Приём витамина В9 стимулировал биосинтез дофамина,
который нейтрализовал патогенное действие гомоцистеина. Эти данные
подтверждают полезность использования данного витамина в пищевых
продуктах и для защиты ЦНС у пожилых людей. Следует отметить, что в
виде тетрагидроформы, также имеющей витаминную активность,
фолиевая кислота (5) выполняет функции кофермента и участвует в
синтезе аминокислот и оснований нуклеиновых кислот. Витамин В9
добавляют в хлебобулочные и молочные продукты, безалкогольные
напитки для их витаминизации и улучшения пищевой ценности. Стоит
напомнить, что витамином В9 обогащены малина, земляника, вишня,
яблоки и виноград, салатные листья (особенно шпинат) и петрушка,
печень и почки.
В промышленности этот витамин синтезируют по разным схемам. В
случае одновременной («оnе-роt») трёхкомпонентной конденсации
соединений (1-3) получают 5,6-дигидрофолиевую кислоту (4). Затем её
дегидрируют в отдельной стадии нагреванием с йодом до фолиевой
кислоты (5). В другом методе сначала конденсируют диамин (1) с
дибромальдегидом (2) и получают промежуточный 6-
 281

дибромметилптерин. Его затем в отдельной стадии аминируют 4-

аминобензоилглутаминовой кислотой (3) с образованием соединения
(4):

Противоопухолевое средство метотрексат. Принцип подражания

естественным метаболитам использован с определенным успехом при
поисках противоопухолевых препаратов, имеющих структурную
аналогию с фолиевой кислотой. При замене в ней 4-гидроксигруппы на
аминную и введении по анилиновому атому азота метильной группы был
синтезирован метотрексат (9). Он оказался антагонистом витамина ВС
(как антиметаболит). Его эффективно используют при лечении лейкозов,
рака матки, молочной железы и легких. Цитотоксические свойства
метотрексата связаны с его ингибирующим влиянием на фермент
фолатредуктазу, которая должна превращать витамин ВС в
тетрагидрофолиевую кислоту, контролирующую (на уровне синтеза
нуклеиновых кислот) репродукцию клеток. Вызываемое метотрексатом
торможение скорости синтеза нуклеиновых кислот приводит к их
острому дефициту для быстро размножавшихся до этого опухолевых
клеток. Таким образом подавляется пролиферирование
(распространение) тканей злокачественных образований.

Получают метотрексат аналогично синтезу витамина ВС. В

трехкомпонентной конденсации используют тетрааминопиримидин (7),
трихлорацетон (8) и N-[4-(N-метиламинобензоил)]-глутамат бария (6).
Синтез исходных компонентов (6) и (7) представлен на схеме:
282

Недавно появилось сообщение об очень успешных испытаниях на

мышах метотрексата, «насаженного» на полимерный носитель типа
дендримера (древовидной, разветвленной молекулы) размером до пяти
нанометров, на который также был привит естественный метаболит –
фолат. Поскольку в последнем особо нуждаются раковые клетки, они
распознают этот витаминный фрагмент, быстро связываются с ним
благодаря улучшенному прониканию его дендритной основы через
клеточную мембрану (принцип «троянского коня») и «заглатывают»
вместе с ним метотрексат. Использование подобной нанотехнологии по
целенаправленной доставке системы ЛВ+метаболит привело к резкому
(на порядок!) увеличению эффективности лечения опухоли и снижению
токсичности лекарственного вещества.

Следует заметить, что замена в фолиевой кислоте (5) NHCH2-

пиразинового фрагмента на 3-этилиденпиррольный или на 3-
этилиденпиридиновый фрагменты привела к новым хиральным
противоопухолевым агентам (алимта и лометрексол, соответственно).

Витамин В2 (рибофлавин). Флавиновая трехъядерная система

(бензоптеридиновая) составляет основу хирального витамина В2
(рибофлавин, 10) и хиральных коферментов флавинмононуклеотида
(ФМН, 11) и флавинадениндинуклеотида (ФАД, 12). Азадиеновая
группировка во флавиновой системе (окисленная форма А) легко
 283

восстанавливается в форму (Б), а последняя может обратимо окисляться

в форму (А):

Эти флавины выполняют многообразные биологические функции:

катализируют электронный перенос в редокс-реакциях аминов, спиртов
и кислот; активируют молекулярный кислород и восстанавливают его в
супероксид; переносят атомарный кислород на субстрат и включают его
в молекулу воды. Они участвуют и в других реакциях метаболизма
углеводов, липидов и белков. Основной функцией флавинов в
дыхательной цепи является транспорт водорода. В окисленной форме
трехъядерный гетероцикл флавина плоский. При захвате им двух атомов
водорода (через образование свободного радикала в семихинонной
форме) три цикла располагаются относительно друг друга в
конформации «бабочка» (средний дигиропиразиновый цикл имеет
конформацию «ванна»).

Рибофлавин (10; (-)-7,8-диметил-10-(D-1-рибитил)изоаллоксазин;

имеет [α]D -70о в водном растворе гидроксида натрия) назначают при
лечении глазных болезней (конъюнктивитах, катаракте и др.), а также
при длительно незаживающих ранах и язвах, лучевой болезни и болезни
печени. Всасываясь в кишечнике, рибофлавин приобретает
биологическую активность после фосфорилирования в кофермент ФМН
(11), а также превращения ФМН (при его взаимодействии с АТФ) в ФАД
(12). ФМН применяют при глазных, кожных и нервных заболеваниях.
ФАД в виде динатриевой соли (флавината) применяют в офтальмологии
284

(для лечения глаукомы) и дерматологии (от псориаза, угрей и т.п.).

Нормальные функции и состояние глаз, кожи и печени в значительной
мере зависят от уровня флавината в организме.

Рибофлавин используется как биологически активная пищевая

добавка, усиливающая (синергизм) полезное действие витамина В1. В
процессе нормализации функционирования миокарда эти оба
микронутриента участвуют в окислительном декарбоксилировании
пировиноградной кислоты – ключевой стадии выработки энергии (в виде
АТФ) для сердечной мышцы на основе аэробного окисления глюкозы.
Витамин В2 как антиоксидант защищает также миокард и сосудистый
эндотелий от окислительных повреждений. Кроме того, рибофлавин как
микронутриент рекомендуется в профилактике и лечении
инсулиннезависимого сахарного диабета, а также для снижения
жирообразования у тучных людей.

В промышленности рибофлавин получают на основе конденсации

3,4-диметиланилина с D-рибозой. Образующийся имин (13) или его
циклическую форму 3,4-ксилидин-N-D-рибопиранозид (14)
восстанавливают до 3,4-ксилил-N-D-рибитиламина (15), который вводят
в реакцию азосочетания и после восстановления азогруппы получают
арилрибамин (16). Последний конденсируют с аллоксаном (17), что
приводит к целевому продукту (10):
 285

N-Рибозид (14) гидрируют на скелетных никелевом или никель-

титановом катализаторах, которые пирофорны и малопроизводительны,
так как быстро дезактивируются. Разрабатываются новые палладиевые
катализаторы (на алюмосиликатах), позволяющие осуществлять
гидрирование в более мягких условиях (50-60оС, 3-13 атм), более
эффективно (выход повышается с 60 до 70%) и с меньшими отходами.

В связи с быстро растущим спросом на витамин В2 (его производят

несколько десятков тысяч тонн в мире) развиваются не только
химические способы его промышленного синтеза, но и
биотехнологические. Последние основаны на ферментативном
превращении относительно дешёвых растительных масел, например, с
помощью гриба Ashbya gossypii.
286
 287

ГЛАВА 10.
СТЕРЕОХИМИЯ
ПРОИЗВОДНЫХ
АЗАПОЛИЦИКЛОАЛКАНОВ

10.1. Хиральные азабициклооктаны. Производные тропана и

хинуклидина в качестве спазмолитиков и анестетиков
Из группы природных и синтетических соединений, имеющих в
качестве базового гетероцикла 8-азабицикло[3.2.1]октановое ядро
(производное тропана) или 1-азабицикло[2.2.2]октановое ядро
(производное хинуклидина), несколько веществ нашли применение в
медицине. В качестве примеров хиральных лекарственных веществ
тропанового ряда могут служить растительные алкалоиды атропин (2) и
кокаин (3):

(R,S)-Атропин (2) содержится в растениях семейства пасленовых

(Solanoceae), и его выделяют в промышленных масштабах экстракцией
из корней красавки (Atropa belladonna), семян дурмана (Datura
stramonium) и других растений. Он обладает свойствами спазмолитика и
его назначают при спазмах органов брюшной полости (язвенной и
288

другой этиологии). Он сильно расширяет зрачок и применяется в виде

рацемата в глазной практике для диагностики и лечения. Атропин
применяют также в качестве антидота при отравлении наркотиками,
снотворными и такими ядами, как мускарин и др. Атропин является
антагонистом указанных веществ, вытесняя их с биорецепторов
(например, с мускариновых холинорецепторов). Взаимодействуя с
холинорецепторами, атропин блокирует доступ к ним молекул
периферического нейромедиатора возбуждения ацетилхолина, что
приводит к расслаблению мышц и снятию спазм желудка и мочевых
путей. Известно его положительное влияние при энурезе.

Алкалоид кокаин (3) содержится в листьях (0,5%) южно-

американского кустарника Erythroxylon Coca и культивируется в Индии,
Шри Ланке и Индонезии. Кокаин используют для поверхностной
(местной) анестезии слизистых оболочек глаз, рта, носа и гортани. Он
возбуждает нервные окончания и действует также на ЦНС, вызывая
эйфорию и снимая усталость. Однако возбужденное состояние сменяется
на угнетенное состояние, а при длительном применении кокаина
развивается привыкание и болезненное пристрастие к нему (кокаинизм).
(Кокаин относится не только к наркотикам, но и к сильным токсинам).

Кокаин был впервые выделен в индивидуальном виде в 1860-м году,

а синтезирован в 1902-м году. Он существует в виде четырех изомеров
(3а-г), из которых транс(е,е)-изомер (3в) - наиболее устойчив, а
наиболее активен (-)-кокаин (3а) с цис(2а,3е)-конфигурацией:

Промышленный синтез атропина и кокаина осуществляют на основе

фурана. Четыре общих стадии формирования базового тропанового ядра
(8) включают: 2,5-диметоксилирование фурана метанолом в
присутствии брома до дигидрофурана (4); последующее его
гидрирование до тетрагидропроизводного (5); кислотное расщепление
ацеталя (5) в янтарный альдегид (6); циклоконденсацию этого
диальдегида с метиламином и дикалиевой солью метилата
 289

ацетондикарбоновой кислоты (енольная форма, 7). Полученный таким

образом 2-метоксикарбонилтропанон (8), при использовании в синтезе
атропина (2) последовательно гидролизуют, декарбоксилируют и
восстанавливают с получением спирта (тропина, 9). Тропин затем
этерифицируют (при нагревании) троповой (3-гидрокси-2-
фенилпропионовой) кислотой (11), которую получают восстановлением
этилмалоната (10), синтезируемого конденсацией этилформиата с
эфиром фенилуксусной кислоты:

CHO
O MeO O OMe MeO O OMe CHO
(4) (5) (6) CH-COOMe
MeOH, Br2 H2/Ni H+, H2O
(- 2HBr) (- K2CO3, + C-O-K (7)
(- 2MeOH)
- H2O) CH2COOK ,
PhCH-COOH MeNH2

COOEt OH O
COOMe
PhCH2COOEt O (10) 1. H+, H2O
+ PhCH-COOH
O-C-CH-Ph + 2. ∆, - CO2
HCOOEt CH2OH N
CH2OH (11) 3. H2 N
Me Me
(2) (9) тропин (8)
N
атропин
Me

В случае синтеза кокаина (3) оксогруппу при С-4 тропанона (8)

восстанавливают до спиртовой, и действием бензоилхлорида на спирт
(12) (метилат экгонина) получают кокаин в виде рацемической смеси.
Оптическим расщеплением выделяют наиболее активный (−)-цис(2а, 3е)-
кокаин:
290

Частично кокаин получают из растительного сырья экстракцией из

листьев коки, а также полусинтетически. Кроме кокаина в коке
содержится еще девять алкалоидов с общей структурой (13),
отличающихся радикалами в сложноэфирных группах. Поэтому после
извлечения кокаина из общего экстракта, оставшуюся смесь алкалоидов
гидролизуют до экгонина (14). Спирт (14) затем этерифицируют
метанолом до эфира (12). К концу 1990-х годов мировое производство
кокаина достигло 0,7 тыс. тонн/год.

Из тропина (9) и фенил-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты

(15) получают антигипертензик тропафен (16), который расширяет
периферические сосуды, способствуя нормализации кровообращения:

Для лечения бронхитов, пневмоний, бронхиальной астмы и

бронхоспазм разработан новый препарат – хиральный (R,S)-тровентол
(17), который обладает сильным антихолинэргическим действием:

Накожные аппликаторы на основе полипропилена применяются при

морской или воздушной болезни для длительной подачи
противорвотного, успокаивающего и противоукачивающего средства –
хирального(R,S)-0 скополамина.

1-Азабициклооктановое ядро хинуклидина лежит в основе

лекарственных веществ, направление биологического действия которых
определяется строением заместителей. Так, хиральный 3-
 291

ацетоксихинуклидин (18, R = Me) используется в медицине в виде

салицилата под названием ацеклидин для усиления сокращений
кишечника, мочевого пузыря и матки (при атонии). Его
холиномиметическая активность, связанная, по-видимому, с наличием в
нем ацетилхолинового фрагмента, позволяет использовать это вещество
также при глаукоме и для сужения зрачка. Замена ацетильной группы на
бензоильную приводит к полному изменению фармакологической
картины, так как оксилидин (19, R = Ph) обладает только
успокаивающим и гипотензивным действием (назначают при
депрессиях, психопатии и других невротических расстройствах, а также
при гипертонической болезни).

Синтез хинуклидинового цикла с заведомым расположением

оксогруппы проводят внутримолекулярной конденсацией по Дикману (в
присутствии сильнощелочного агента) диэтоксикарбонил производного
пиперидина (22), которое получают из 4-метилпиридина (20) через
производное изоникотиновой кислоты (21). 2-
Этоксикарбонилзамещенный хинуклидон (23) затем гидролизуют и
декарбоксилируют, а промежуточный незамещенный хинуклидон-3 (24)
восстанавливают до спирта, который ацилируют в соответствующие
лекарственные вещества (18) и (19):
292

10.2. Хиральные азабициклононаны в качестве анальгетиков.

Группа пентазоцина
Ощущение боли является природным сигналом организма о
нарушениях нормальной функции органа, об опасности получения
травмы, пореза, ожога и т.п. В тех случаях, когда боль очень сильная и
становится труднопереносимой, встает проблема ее снятия или
ослабления, что решается применением обезболивающих соединений −
анестетиков и анальгетиков. К настоящему времени определен ряд
периферийных болевых рецепторов, которые могут быть блокированы
местными анестетиками. Установлено, что боль от воспалительных
процессов возникает из-за увеличения скорости биосинтеза
простагландинов. Последние, взаимодействуя с местным рецептором,
генерируют сигнал боли. Концентрация простагландинов
контролируется двумя ферментами − циклооксигеназой и
липоксигеназой, которые участвуют в превращении арахидоновой
кислоты в указанные биорегуляторы. Механизм снятия умеренной боли
аспирином и рядом нестероидных противовоспалительных агентов
(например, из группы пиразолонов) основан на том, что они ингибируют
активность циклооксигеназы, понижают уровень простагландинов и
устраняют таким образом болевой сигнал.

Хиральные соединения с полициклическим скелетом морфина,

упрощенные структурные аналоги − морфинаны, производные азоцина
(бензоморфаны) и 4-арилпиперидинов, − составляют
фармакологическую группу обезболивающих веществ с иным −
центральным действием. Центральные анальгетики взаимодействуют с
опиатными рецепторами центральной нервной системы, что приводит
(по неустановленной пока причине) к изменению значения болевого
сигнала. Сам болевой сигнал при этом не устраняется и продолжает
передаватьсячерез местные болевые рецепторы в ЦНС, но у пациента
возникает ощущение отчужденности от боли.

Анальгетики пентазоцин (1), циклазоцин (2) и феназоцин (3)

относятся к группе бензопроизводных 2-азабицикло[3.3.1.]нонанов
(бензоморфанов):

Анальгетики (1-3)

Me 8 1
(1) R = -CH2CH=CMe2, пентазоцин;
R
N
7 9 2 CH2 , циклазоцин;
(2) R =

6 3 (3) R = -CH2CH2-Ph, феназоцин

HO
5 4
Me
 293

Первый из них - пентазоцин (1), начали выпускать в коммерческих

масштабах в 1967 году как упрощенную форму морфина. Этот препарат
сохранил высокую анальгетическую активность морфина при резком
уменьшении наркотического потенциала (физической зависимости)
пациента от лекарства. Менее широко используются циклазоцин (из-за
его галлюциногенной активности) и феназоцин (из-за возникновения
пристрастия).

Анальгетики (1-3) получают на основе реакции восстановительного

бензилирования пиридиниевых солей (4) реактивом Гриньяра (5). Эта
реакция синтеза дигидропиридина (6) дает своеобразный пример
нуклеофильного присоединения карбаниона по стерически наиболее
труднодоступному из двух имеющихся α-положений пиридиниевого
кольца. На следующей стадии осуществляют восстановление енамина (6)
в тетрагидропиридин (7), который затем подвергают
внутримолекулярной реакции электрофильного замещения в
ароматическом кольце (конц. HBr, 140оС, 24 ч). При кислотно-
катализируемом алкилировании бензольного ядра возможно образование
двух карбокатионов с аксиальным (7а) или экваториальным (7б)
расположением метильной группы при С-3 гетероцикла.
Циклозамещение происходит с образованием диастереомерных пар (5,9-
транс- и 5,9-цис-) азабициклононенов (2), (3), (8). В случае синтеза
пентазоцина (1) N-метильное производное полицикла (8) деметилируют
с помощью цианбромида. Затем осуществляют N-алкилирование N-
цианпроизводного (9) 1-бром-3-метилбутеном:
294

Изучение биоактивности стереоизомеров (1-3) показало, что

несмотря на то, что 5,9-цис-изомеры стереохимически более близки к
морфину, их анальгетическая активность уступает транс-аналогам. В
случае предварительного расщепления рацематов (6) или (7) с помощью
(R)- или (S)-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (миндальной
кислоты) можно осуществлять стереоселективное построение
бензоморфанового скелета вышерассмотренной циклоконденсацией по
Греве. Стереогенный центр в исходном пиперидеине (7) будет
индуцировать при этом формирование ещё двух подобных стереогенных
центров в возникающих азоцинах (2, 3 и 8).

10.3. Хиральные анальгетики группы морфина

Еще в начале 19-го века работы по изучению растительных
материалов привели к выделению из опиума (высушенного сока
незрелых семян мака снотворного, Papaver somniferum) морфина (1), а
затем и других опиумных алкалоидов - кодеина (2) и тебаина (5):
 295

Природный (-)-морфин (только левовращающий изомер!) обладает

мощным подавлением физического и психического ощущения сильной
боли, а также седативной активностью и подавлением рефлекса кашля.
Однако он вызывает привыкание и пристрастие. Кроме того, у него
имеются побочные эффекты, связанные со снижением двигательной
способности кишечника (запоры). Полный синтез морфина осуществлен
лишь в 1952 году, а сложность предлагаемых методов его синтеза до сих
пор не позволяет реализовать их в коммерческих масштабах. Кодеин (2)
− более слабый анальгетик, и наряду с этилморфином (дионином, 3)
применяется только в качестве противокашлевого средства или как
пролекарство для обезболивания. Диацетилированное производное
морфина (героин) − сильный наркотик, обладающий мощным
эйфорическим действием. Его использование запрещено законодательно
во всех странах (тем не менее, незаконный оборот героина во всём мире
составил в 2013 г. 550 тонн, а кокаина – 950 тонн). На планете
насчитывается в настоящее время около 210 млн. человек зависимых от
наркотиков, а от наркомании гибнут ежегодно более 0.21 млн. Мировое
сообщество ежегодно тратит белее четверти триллиона долларов на
лечение наркозависимых пациентов.

В 1975 году было установлено, что в мозге млекопитающих

содержатся по крайней мере два эндогенных пентапептида, названные
энкефалинами, которые являются агонистами морфина и родственных
растительных и синтетических опиоидов - веществ, инородных
(экзогенов) для человека. Агонистом называют ЛВ, которое связывается
с определенным биорецептором и вызывает отклик, аналогичный
эффекту эндогенной молекулы, синтезируемой самим организмом,
(например, энкефалин) для взаимодействия с данным рецептором. Те
ЛВ, которые, связываются с биорецептором, но не вызывают подобного
отклика, называют антагонистами. Молекулярное моделирование
энкефалинов показало, что они могут иметь топографическое сходство с
морфином. Эти пентапептиды прочно взаимодействуют с опиатными
рецепторами и проявляют морфиноподобную анальгетическую
296

активность при введении в мозг (при пероральном введении они

слишком быстро гидролизуются).

Уже более ста лет ведутся работы по получению синтетических

обезболивающих лекарств ненаркотического действия, а также
антагонистов наркотических веществ. При отравлении морфином (1)
используют опиатный агонист-антагонист налорфин (4). Эти два
вещества (1) и (4) отличаются лишь заместителями при атоме азота
(метильный и аллильный, соответственно). Налорфин снимает все
эффекты морфина (антагонистическое действие) − эйфорию, тошноту,
головокружение − и восстанавливает нормальное дыхание. Одно время
его даже применяли в качестве антидота при отравлении
наркотическими анальгетиками. В то же время налорфин обладает
обезболивающим действием (как агонист морфина). Налорфин получают
полусинтетически − деметилированием морфина (1) бромцианом с
последующим введением аллильной группы.

Мощными (и «чистыми») антагонистами морфиновых наркотиков

являются налоксон (9), налмексон (10) и налтрексон (11). Замена в них
аллильной группы при атоме азота циклопропилметильной приводит к
получению вещества, проявляющего свойства агониста-антагониста
(нальбуфин, 12). Его используют как антидот и как анальгетик.

Хиральные лекарственные вещества (9-12) получают

полусинтетически из алкалоида опиумного мака хирального тебаина (5),
имеющего, в отличие от морфина (1), сопряженный диеновый фрагмент
и две метоксигруппы. При действии на тебаин пероксида водорода в
кислой среде происходит 1,4-дигидроксилирование его диеновой группы
с образованием ендиола (6). Полукетальную группу в нём удаляют в
условиях кислотного гидролиза, получая енкетол (7). Затем
каталитически восстанавливают в енкетольном фрагменте двойную связь
и гидролизуют метоксильную группу. При этом образуется оксиморфон
(8), который обладает в десять раз более сильным анальгетическим
эффектом по сравнению с морфином. Этот наркотический анальгетик
превращают затем в лекарственные вещества (9-12), используя защиту
обоих гидроксилов (ацетилированием), удаление N-метильной группы
(действием бромциана) и, наконец, N-алкилирование соответствующим
галогеналкилом:
 297

В медицине и ветеринарии нашли применение ещё два структурных

аналога морфина - хиральные анальгетики опиоидного типа (13) и (14):

Отметим, что значительно расширить круг анальгетиков опиоидного

действия удается при систематическом использовании таких
основополагающих принципов в стратегии синтеза ЛВ, как
модификации структуры алкалоидов группы морфина и молекулярное
моделирование. Так, было установлено, что кислород, формирующий
фурановый фрагмент в рассмотренных опиоидах, по-видимому, не столь
существен для проявления ими обезболивающей активности. Например,
298

такие дезоксианалоги (морфинаны), как хиральные оксилорфан (15) и

буторфанол (16) обладают сильно выраженными смешанными
свойствами агонистов-антагонистов морфина:
 299

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Ароматы и запахи в культуре / Сост. О. Б. Вайнштейн. - М.: Новое

литературное обозрение, 2003. Книга 1, 608 С.; Книга 2, 664 С.
2. Артемова А.Ароматы и масла исцеляющие и омолаживающие. – С.-
Петербург: Диля, 2004. – 160 С.
3. Бакстон Ш., Робертс С. Введение в стереохимию органических
соединений. – М.: Мир, 2005, 311 С.
4. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия.– М.: Высшая школа, 1985 и
1993.
5. Беликов В. Г. Синтетические и природные лекарственные средства. –
М.: Высшая школа, 1993.
6. Березин Б. Д., Березин Д. Б. Курс современной органической химии. –
М.: Высшая школа, 2001. – 768 С.
7. Березов Т. Т. Биологическая химия. – М.: Медицина, 2002. – 704 C.
8. Березовский В. М. Химия витаминов. – М.: Химия, 1973. – 631 C.
9. Белостоцкая И. С., Дюмаев К. М. Синтез природных соединений, их
аналогов и фрагментов. – М.-Л.: Химия, 1965.
10. Браун Д. В. Ароматерапия. - М.: ФАИР–ПРЕСС, 2004. – 272 С.
11. Быков Г. В. История стереохимии органических соединений. – М.:
Наука, 1966.
12. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:
МИА, 2005. – 845 С.
13. Войткевич С. А. 865 душистых веществ для парфюмерии и бытовой
химии. - М.: Пищевая промышленность, 1994.
14. Войткевич С. А. Эфирные масла для парфюмерии и
ароматерапии. - М.: Пищевая промышленность, 2001. – 284 С.
15. Войткевич С. А., Хейфиц Л. А. От древних благовоний до
современной парфюмерии и косметики. - М.: Пищевая
промышленность, 1997.

16. Галактионов С. Г. Асимметрия биологических молекул. –

Минск: Вышейшая школа, 1978.

17. Глущенко Н. Н., Плетенева Т. В., Попков В. А. Фармацевтическая

химия/ Под ред. Плетеневой Т. В. – М.: Академия, 2004. – 384 C.
300

18. Голиков С. Н., Кузнецов С. Г., Зацепин Э. П.

Стереоспецифичность действия лекарственных веществ. – Л.:
Медицина, 1973.
19. Граник В. Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и
химический аспекты. – М.: Вузовская книга, 2001. – 408 С.
20. Граник В. Г. Основы медицинской химии. – М.: Вузовская книга,
2001. – 384 С.
21. Девис М., Остин Дж., Патридж Д. Витамин С. Химия и
биохимия. – М.: Мир, 1999. – 176 С.
22. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. – М.: Мир,
1996. – 464 С.
23. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений.–
М.: Мир, 2004. – 728 С.
24. Дмитриев И. С. Симметрия в мире молекул. – Л.: Химия, 1976.
25. Днепровский А. С., Темникова Т. И. Теоретические основы
органической химии. – Л.: Химия, 1991. – 560 C.
26. Евстигнеева Р. П. Тонкий органический синтез. – М.: Химия,
1991. –184 С.
27. Евстигнеева Р. П., Серебренникова Г. А., Звонкова Е. Н.,
Филиппович Е. И., Митрофанова Т. К., Мягкова Г. И., Скляр Ю. Е.
Химия биологически активных соединений /Ред. Н. А.
Преображенский и Р. П. Евстигнеева. – М.: Химия, 1976. – 456 С.
28. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках. – М.: Высшая
школа, 1986 и 2003. – 448 С.; изд. 6-е. –М.: МГУ, 2004. – 528 С.
29. Жунгиету Г.И., Граник В.Г. Основные принципы
конструирования лекарств. – Кишенев, 2000. – 350 С.
30. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.:
Высшая школа. 1978. – 559 с.
31. Илиел Э., Вайлен С., Дойл М. Основы органической стереохимии.
– М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. – 703 C.
32. Кизель В. А. Физические причины диссимметрии живых систем.
М.: Наука, 1985. – 119 С.
33. Клабуновский Е.И., Веденяпин А. А. Асимметрический катализ.
Гидрогенизация на металлах. – М.: Наука, 1980. – 202 С.
34. Кнорре Д. Г., Мызина С. Д. Биологическая химия. – М.: Высшая
школа, 1998.
35. Коваленко Л. В. Биохимические основы химии биологически
активных веществ. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. – 229 C.
36. Коваленко С. Н., Друшляк А. Г., Черных В. П. Основы
комбинаторной органической химии. –Харьков: НФаУ «Золотые
страницы», 2003. – 108 С.
37. Копелевич В. М. Успехи поиска лекарственных средств на основе
гамма-аминомасляной кислоты// Успехи химии. 1979. Т. 48. – C. 1273.
 301

38. Кретович В. Л. Биохимия растений. - М.: Высшая школа, 1980. –

445 С.
39. Лазурьевский Г. В., Терентьева И. В., Шамшурин А. А.
Практические работы по химии природных соединений. - М.:
Высшая школа, 1966. - 336 С.
40. Ласло П. Логика органического синтеза. – М.: Мир, 1998. Т. 1 –
229 С.; Т. 2 – 200 С.
41. Лисицын В. Н. Химия и технология продуктов тонкого
органического синтеза. – М.: КолосС, 2010.
42. Лукевиц Э., Игнатович Л. Гетероциклы на мировом рынке
лекарственных средств. – Рига: Институт органического синтеза,
1992. – 40 С.
43. Мандал Т. К., Кузнецов В. В., Солдатенков А. Т.
Пиридокумарины//Химия гетероциклических соединений (обзор).
1994. № 8. – С. 1011-1033.
44. Мандал Т. К., Мобио И. Г., Кузнецов В. В., Литвинов А. Ж.,
Солдатенков А. Т., Андреева Е. И., Агеев Е. А., Простаков Н. С.// М.:
Медицина. Химико-фармацевтический журнал. 1991. №6. – C. 28.
45. Мандал Т. К., Солдатенков А. Т., Агеев Е. А., Сташенко Е. В.,
Денисов Е. Н., Андреева Е. И., Простаков Н. С. // Химико-
фармацевтический журнал. 1990. №2. –C.140.
46. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэл В. Биохимия человека. –
М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009, Т. 1. – 381 C.; Т.2. – 414 C.
47. Машковский М. Д. Лекарства ХХ века. –М.: Новая Волна, 1998. –
320 С.
48. Машковский М. Д. Лекарственные средства. В 2 т. – М.:
Медицина, Новая Волна, 2002. Т.1. – 540 С., Т.2. – 608 С.
49. Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. В 2 т. М.:
Медицина,1976.
50. Мокрушин В. С., Вавилов Г. А. Основы химии и технологии
биоорганических и синтетических лекарственных веществ. –
Екатеринбург: ГОУ ВПО «Уральский государственный технический
университет – УПИ», 2004. – 482 С.
51. Нанолекарства. Концепции доставки лекарств в нанонауке/ред.
А. Лампрехт/ – М.: Научный мир, 2010.- 232 с.
52. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера. – М.:
БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. Т. 1. – 49 C. Т. 2. – 496 C. Т. 3. –
496 C.
53. Ногради М. Стереохимия. Основные понятия и приложения. –
М.: Мир, 1984. – 392 С.
54. Общая органическая химия/ Ред. Д. Бартон и У. Д. Оллис. Т. 1-
12: Пер. с англ./ Ред. Н. И. Кочетков и др. – М.: Химия, 1981-1988.
55. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. М.: Прoсвещение,
1987. – 816 C.
302

56. Пасет Б. В. Основные процессы химического синтеза

биологически активных веществ. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – 376 С.
57. Перекалин В. В., Сопова А. С.// Ж. Общ. химии, 1954. Т. – 24. C.
513.
58. Петров А. А., Бальян Х. В., Трощенко А. Т. Органическая химия. –
М.: Высшая школа, 2003. – 629 С.
59. Преображенский Н. А., Генкин Э. Н. Химия органических
лекарственных веществ. – М.: Госхимиздат, 1953. – 592 C.
60. Пожарский А. Ф., Солдатенков А. Т. Молекулы-перстни. – М.:
Химия, 1993. – 257 С.
61. Полимеры в биологии и медицине/Ред. М. Дженкинс – М.:
Научный мир, 2011.- 256 с.
62. Потапов В. М. Стереохимия. – М.: Химия, 1988. – 464 С.
63. Примроуз С., Тваймен Р. Геномика. Роль в медицине. – М.:
БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. – 277 C.
64. Промышленная технология лекарств/ Под ред. В. И. Чуешова. В
2-х т. – Харьков: УкрФ, 1999. Т.1. – 560 C.; Т.2. – 714 C.
65. Простаков Н. С., Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Обыночный
А. А. Азафлуорены: синтез и превращения// Успехи химии. 1997. Т. 6,
№2. – C. 131-150.
66. Простаков Н. С., Солдатенков А. Т., Фёдоров В. О., Семикопный
А. И., Сытинский И. А., Борисов М. И., Муфазалова Т. П.// Химико-
фармацевтический журнал. 1981. № 8. – C.67.
67. Регистр лекарственных средств России – энциклопедия лекарств/
Гл. ред. Г. Л. Вышковский. – М.: «РЛС-2007», 2007, вып. 15. – 1488 С.
68. Реутов О. А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия. – М.:
МГУ, 1999. Ч. 1. – 560 С.; Ч. 2 – 624 .; М.: БИНОМ. Лаборатория
знаний, 2004. Ч. 3 - 544 С.; Ч. 4 – 726 С.
69. Розенблит А. Б., Голендер В. Е. Логико-комбинаторные методы в
конструировании лекарств. – Рига.: Зинатне, 1983. – 352 С.
70. Рубцов М. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-
фармацевтические препараты. – М.: Медицина, 1971. – C. 328.
71. Румянцев Е. В., Антина Е. В., Чистяков Ю. В. Химические
основы жизни. – М.: Химия «КолосС», 2007.
72. Семёнов А. А. Очерк химии природных соединений. -
Новосибирск : Наука. Сибирская изд. Фирма РАН, 2000. - 664 С.
73. Семёнов А. А., Карцев В. Г. Основы химии природных
соединений. - М.: МБФНП (Международный благотворительный
фонд "Научное партнёрство"), 2009. - т.1, 624 с.; т.2, 424 с.
74. Семёнов А. А., Карцев В. Г. Биологическая активность природных
соединений. - М.: ICSPF (МБФНП - Международный
благотворительный фонд "Научное партнёрство"), 2012. - 520 с.
75. Слесарев В. И. Химия: основы химии живого. – СПб: Химиздат,
2001.
 303

76. Смит В., Бочков А., Кейпл Р. Органический синтез. Наука и

искусство. – М.: Мир, 2001. – 573 С.
77. Смит В. А., Дильман А. Д. Основы современного органического
синтеза. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. – 750 С.
78. Соколов В.И. Введение в теоретическую стереохимию. – М.:
Наука, 1979. – 243 С.
79. Солдатенков А. Т., Авраменко Г. В., Полянский К. Б., Титова А.
П., Кухаренко А. В. Основы органической химии оздоровительной и
декоративной косметики. – М.: Академкнига, 2008. – 352 C.
80. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Ле Туан А. Пестициды и
регуляторы роста: Прикладная органическая химия. – М.: БИНОМ.
Лаборатория знаний, 2010. – 223 C.
81. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Ле Туан Ань, Буянов В. Н.
Основы органической химии пищевых, кормовых и биологически
активных добавок. – М.: ИКЦ Академкнига, 2006. – 278 С.
82. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Ле Туан Ань, Левов А. Н.,
Авраменко Г. В. Основы органической химии душистых веществ для
прикладной эстетики и ароматерапии. – М.: ИКЦ Академкнига, 2006.
– 239 С.
83. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы
органической химии лекарственных веществ. – М.: Химия, 2001. –
192 C.
84. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы
органической химии лекарственных веществ. –М.: Мир, 2003. – 192 C.
85. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы
органической химии лекарственных веществ. –М.: БИНОМ.
Лаборатория знаний, 2007. – 192 C.
86. Солдатенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Средства
защиты, лечения и регуляции роста животных и растений. Основы
органической химии. – М.: Химия, 2004. – 264 C.
87. Солдатенков А. Т., Ле Туан Ань, Колядина Н. М., Ильин А. П.,
Чыонг Хонг Хиеу. Лекарства. Прикладной тонкий органический
синтез /Ред. А. Т. Солдатенков. – Ханой: Знания, 2014.- 349 с.
88. Солдатенков А. Т., Ле Туан Ань, Нгуен Ван Туен, Чыонг Хонг
Хиеу, Ильин А. П., Коцюба В. Е. Основы дизайна и химии лекарств и
их наноформ /Ред. А.Т. Солдатенков.- Ханой: Знания, 2014.- 280 с.

89. Солдатенков А. Т., Пожарский А. Ф., Солдатова С. А., Буянов В.

Н., Водажо А. Т. Химические основы жизнеспособности и здоровья
человека/ Ред. А.Т. Солдатенков. – Ханой: Знания, 2013.- 435 С.
90. Солдатенков А. Т., Простаков Н. С., Обыночный А. А.
Циклопента- и инденопиридиновые ангидрооснования (обзор)//
Химия гетероциклических соединений. 1995. №1. – C.3-20.
304

91. Солдатенков А. Т., Сытинский И. А. Предбиологический синтез

аминокислот и их поиск в метеоритах и лунных породах// Успехи
химии. 1976. Т. 45. – C. 329-353.
92. Солдатенков А. Т., Сытинский И. А. Органические соединения
во Вселенной// Наука и жизнь. 1977, № 1, С.68 – 71.
93. Сытинский И. А.,Солдатенков А. Т. Конформация гамма-
аминомасляной кислоты и её аналогов // Успехи химии. 1979. Т. 48. –
C. 1256-1272.
94. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России/ Ред.-
составители: В. Н. Созинов, Т. В. Жучкова, Е. А. Лицарёва, Е. А.
Толмачёва. Изд. 19. –М.: АстраФармСервис, 2013. – 1728 C.
95. Сытинский И. А. Гамма-аминомасляная кислота в деятельности
нервной системы. – Л.: Наука, 1972.
96. Сытинский И. А. Гамма-аминомасляная кислота – медиатор
торможения. – Л.: Наука, 1977.
97. Сытинский И. А., Солдатенков А. Т. Строение и лечебные
эффекты гамма-аминомасляной кислоты (обзор)// Природа. 1979. № 4.
– C. 20-27.
98. Теддер Дж., Нехватал А., Джубб А. Промышленная
органическая химия. Пер. с англ./ Под ред. О.В. Корсунского. – М.:
Мир, 1977. – 700 C.
99. Титце Л., Браше Г., Герике К. Домино-реакции в органическом
синтезе. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. – 671 C.
100. Травень В. Ф. Органическая химия. – М.: ИКЦ «Академкнига»,
2004. Т.1 – 727 C.; Т. -2 – 528 C.
101. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Прогноз спектра
биологической активности органических соединений// Российский
химический журнал, 2006, Т. L, № 2. – C. 66.
102. Хейфиц Л. А., Дашунин В. М. Душистые вещества и другие
продукты для парфюмерии. - М.: Химия, 1994. - 256 С.
103. Хёльтье Х.-Д., Зиппль В., Роньян Д., Фолькерс Г. Молекулярное
моделирование. Теория и практика/Перевод с англ. под ред. В. А.
Палюлина и Е. В. Радченко. Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний,
2010.- 318 С.
104. Химия биологически активных природных соединений/ Под ред.
Н. А. Преображенского, Р. П. Евстигнеевой. – М.: Химия, 1970. – 512
C.
105. Хокинс К. Абсолютная конфигурация комплексов металлов. М.:
Мир, 1974. – 430 С.
106. Шабаров Ю. С. Органическая химия. – М.: Химия, 2000. – 848 C.
107. Шулов Л. М., Хейфиц Л. А. Душистые вещества и полупродукты
парфюмерно-косметического производства. - М.: Агропромиздат,
1990. – 208 С.
 305

108. Яковлев В. П. Антибактериальная терапия в неинфекционной

клинике: новые бета-лактамы, монобактамы и хинолоны. – М.:
ВИНИТИ, 1992.
109. Яковлев В. П., Яковлев С. В. Комбинированные
антибактериальные препараты. – М.: 1997. –148 C.
110. Яхонтов Л. Н., Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные
средства/ Под ред. А. Г. Натрадзе. – М.: Медицина, 1983. – 272 C.
111. Ager D. J., East M. B. Asymmetric Synthetic Methodology. – Boca
Raton: CRC Press, 1995.
112. Aitken R. A., Kilenyi S. N. Asymmetric Synthesis. – London: Chapman
& Hall, 1994.
113. Amino Acides: Chemistry, Biology and Medicine/ Eds: G. Lubec, G.
A. Rosenthal. – Vienna: ESCOM Science Publ., 1990.
114. Armarego W. L. F. Stereochemistry of Heterocyclic Compounds. –
New York: Wiley, Vol. 1, 2. 1977.
115. Asymmetric Phase Transfer Catalysis/ Ed: K. Maruoka. – Weinheim:
Wiley-VCH, 2008. – 228 P.
116. Asymmetric Catalysis on Industrial Scale. Challenges, Approaches
and Solutions/ Eds: H. U. Blaser, E. Schmidt. – Weinheim: Wiley-VCH,
2004. – 454 P.
117. Asymmetric Synthesis/Ed. J. D. Morrison, J. W. Scott. – Orlando,
New York: Academic Press, 1983-1985 (Vol. 1-5).
118. Asymmetric Synthesis with Chemical and Biоlogical Methods/Eds. D.
Enders, K.-E. Jaeger. - Weinheim: Wiley-VCH, 2007. – 470 P.
119. Asymmetric Synthesis. The Essentials/Eds. M. Christmann, S. Brase.
- Weinheim: Wiley-VCH, 2008. – 395 P.
120. Asymmetric Synthesis of Nitrogen Heterocycles/Ed. J. Royer. –
Chichester: Wiley, 2009. – 425 P.
121. Beletskaya I. P., Cheprakov A. V.// Chem. Rev. 2000. V. 100. – P.
3009.
122. Bendall F. Dihydropyridines in action. – Cambridge: Hobsons
Scientific, 1989.
123. Exobiology/Ed. C. Ponnamperuma. - Amsterdam: North-Holland,
1972 (see a chapter of Bonner W. A. “Origins of molecular chirality”).
124. Calcium Blockers. Mechanism of Action and Clinical Applications. –
Baltimore: Urban and Schwarzenberg, 1982.
125. Caprio V., Williams J. Catalysis in Asymmetric Synthesis. –
Chichester: Wiley, 2009. – 408 P.
126. Carreira E. M., Kvaerno L. – Classics in Stereoselective Synthesis. -
Weinheim: Wiley-VCH, 2009. – 651 P.
127. Catalytic Asymmetric Synthesis/ Ed. I. Ojima – New York: VCH
Publ., 1993; Wiley-VCH, 2000.
128. Cavino B. Vassano H. Local Anaesthetics: Mechanism of Action and
Clinical Use. – New York: Grune and Stratton, 1976.
306

129. Cephalosporins and Pinicillins; Chemistry and Biology/ Ed. E. H.

Flynn. – New York: Academic Press, 1972.
130. Chasin M. Langer R. Biodegradable Polimers as Drug Delivery
Vehicles, – New York: Marcel Dekker, 1990.
131. Chemistry of Nucleosides and Nucleotides/ Ed. L. B. Townsend. –
New York: Plenum Press, 1991.
132. Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics / Ed. R. B. Morin, M.
Gorman. – New York: Academic Press, 1982.
133. Chirality and Biological Activity/Eds. B. Holmstedt, H. Frank, B.
Testa.- New York:Liss, 1990.
134. Chirality in Industry. The Commercial Manufactures and Applications
of Optically Active Compounds/ Eds: A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J.
Crosby. – Chichester. New York: J. Wiley, 2000. – 409 P.
135. Chromenes, Chromanes, Chromones/ Ed. P. Ellis. – New York:
Wiley, 1977.
136. Clark J. M., Smith P.// Innovations in Pharmaceutical Technology.
2005. V. 16. – P. 94.
137. Colloidal Drug Delivery Systems /Ed. J. Kreuter – New York: Marcel
Dekker, 1994.
138. Comprehensive Asymmetric Catalysis/Eds. E. N. Jacobsen, H.
Yamamoto, A. Pfaltz – Berlin: Springer, 1999.
139. 3D QSAR in Drug Design/Ed. H.Kubinyi. Leiden: Escom Sci. Publ.,
1993.- P. 41 – 79.
140. DeCamp W. H.// Chirality. 1989. V. 1. – P. 2.
141. Dewick P. M. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach.
– Nottingham, UK: Wiley, 2009, P. 546.
142. Drug Stereochemistry. Analitical Methods and Pharmacology/I. W.
Wainer, D. E. Drayer. – New York: Marcell Dekker, 1988.
143. Eliel E. L., Wilen S. H., Doyle M. P. Basic Organic Stereochemistry. –
New York: Wiley, 2001.
144. Ellis G. R., Lockhart I. M. Chromans and Tocopherols. – New York:
Wiley, 1981.
145. The Ellusive Magic Bullit: the Search for the Perfect Drug. – Oxford:
Oxford University Press, 1999.
146. Enzyme Catalysis in Organic Synthesis/ Eds: K. Drauz, H.
Waldmann. – Weinheim: Spriger, 1995.
147. Faber K. Biotransformations in Organic Chemistry. – Berlin:
Springer, 2004.
148. Fifty Years of Antimicrobials: Past, Perspective and Future Trends/
Eds: P. A. Hunter, G. K. Darby, N. J. Russel. – Cambridge: Cambridge
University Press, 1995.
149. Francotte E., Linder W. Chirality in Drug Research. – Chichester:
Wiley-VCH, 2006.
 307

150. Handbook of Asymmetric Heterogenous Catalysis/Eds. K. Ding, Y.

Uozumi. - Chichester: Wiley-VCH, 2008. – 466 P.
151. Handbook of Chiral Chemicals/ Ed. D. J. Ager. – New York: Marcel
Dekker, 1999.
152. Heinrich M., Barnes J., Gibbons S., Williamson E. M. Fundamentals
of Pharmacognosy and Phytotherapy. – London: Cherchill Livingstone,
2004.
153. Ho T.-L. Tandem Organic Reactions. – New York: Wiley, 1992.
154. Hurst D. T. An Introduction to the Chemistry and Biochemistry of
Pyrimidines, Purines and Pteridines. – Chichester: Wiley, 1980.
155. Indoles/ Ed. W. J. Houlihan. Part 1-3. – New York: Wiley, 1981.
156. Jacques J., Collet A., Willen S. N. Enantiomers, Racemates and
Resolutions. – New York: Wiley, 1981.- 447 P.
157. Knowles W. S.// Acc. Chem. Res., 1993, V.16, P.106.
158. Knowles W. S.//Angew.Chem.Int. Ed. 2002. V.41. – P. 1998.
159. Lednicer D. Chronicles of Drug Discovery. – Washington: ACS,
1993.
160. Lednicer D. Strategy for Organic Drug Synthesis and Design. – New
York: J. Wiley, 1998.
161. Lednicer D., Mitscher L.A. The Organic Chemistry of Drug Synthesis.
– New York: J. Wiley. V. 1, 1977. – 198 P.; V. 2, 1980. – 339 P.; V. 3
1984. – 387 P.
162. Lednicer D., Mitscher L.A., Georg G.I. The Organic Chemistry of
Drug Synthesis. – New-York: J. Wiley. V. 4, 1990. – 224 P.; V. 5, 1996.
163. Lemberg R., Barret J. Cytochromes. London: Acad. Press, 1973.
164. Li J. J., Johnson D. S., Sliskovic D. R., Roth B. D. Contemporary Drug
Synthesis. Hoboken. – New Jersey: J. Wiley- Interscience, 2004. – 221 P.
165. Lipinski C. A., Lombardo P., Dominy B. W., Feenly P. J.// Advances
in Drug Delivery Review, 1997, V. 23, P. 3-25.
166. Liposomes as Drug Carriers/ Ed. G. Gregoriadis. – New York: Wiley,
1988.
167. Lombardino J. G. Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs. – New
York: Wiley, 1985.
168. Lukevics E., Lablacka A. Nucleoside Synthesis, Organosilicon
Method. – London: Ellis Horwood, 1991.
169. Mao E. Q., Shipanova K. I., Zhao Z., Dang W., Leong K. W.
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery /Ed. E. Mathiowitz –
Chichester. New York: J. Wiley, 1999.
170. Metal Complexes in Cancer Therapy. – Weinheim: VCH, 1993.
171. Murray R. D., Mendez J., Brown S. A. The Natural Coumarins;
Occurrence, Chemistry and Biochemistry. – New York: Wiley, 1982.
172. Nanopartical Technology for Drug Delivery/ Eds. R. B. Gupta, U. B.
Kompella. New York: Taylor & Francis, 2006.
308

173. Natural Products and Drug Development/ Ed. P. K. Larsen, S. B.

Christensen, H. Koford. –Copenhagen: Munksgaard, 1984.
174. New Synthetic Methodology for Biologically Active Substances/ Ed.
Z. Yoshida. – Amsterdam: Elsevier, 1981.
175. Newman P. Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds.
Vol. 1-4. – New York: Mannhattan College, 1980-1985.
176. Newman D. G., Cragg G. M.Natural products as sources of new drugs
over the last 25 years// J. Nat. Prod. 2007. Vol. 70. - P. 461-477.
177. Nicolau K. C., Bulger P. G., Sarlah D.// Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
2005. V. 44. – Р. 4441-4489; 4490-4527.
178. Nicolau K. C., Montagnon T. Molecules that Changed the World. –
Weinheim: Wiley- VCH, 2007. – 280 P.
179. Noyori R. //Angew.Chem.Int. Ed.2002. V.41. – P. 2008.
180. Noyori R. Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis. – New York:
Wiley, 1994.
181. Noyori R., Takaya H. // Acc. Chem. Res. 1990. V.23. – P. 345.
182. Nucleic Acid in Chemistry and Biology/ Eds: G. M. Blackburn, M. J.
Gait. – New York: Wiley, 1996.
183. Omura S. Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, Practice. – New
York: Academic Press. 1984.
184. The Organic Chemistry of β-Lactams/ Ed. G. I. Georg. – New York:
VCH, 1993.
185. Patrick G. L. An Introduction to Medicicinal Chemistry. – Oxford:
Oxford Univ. Press, 2013. - P. 814.
186. Platinum and Other Metal Coordination Compounds in Cancer
Chemotherapy. – New York: Plenum, 1996.
187. Potmesil M., Pinedo H. Camptothecins: New Anticancer agents. –
Boca Raton: CRS Press, 1995.
188. Pozharskii A. F., Soldatenkov A. T., Katritzky A. R. Heterocycles in
Life and Society. An Introduction to Heterocyclic Chemistry and
Biochemistry and the Role of Heterocycles in Science, Technology,
Medicine and Agriculture. – Chichester. New York: J. Wiley, 1997. – 301
P.
189. Pozharskii A. F., Soldatenkov A. T., Katritzky A. R. Heterocycles in
Life and Society. An Introduction to Heterocyclic Chemistry and
Biochemistry and Applications. – Chichester. New York: J. Wiley, 2011. –
400 P.
190. Pozharski A. F., Soldatenkov A. T., Katritzky A. R. TA
ETEPOKYKLIKA ΣTH ZON KAI THN KOINONIA.–ТНЕSALONIKI:
EKDOΣEIΣ TZIOLA, 2004. – 312 P.
191. Production of Amino Acides and Derivatives/ Eds: D. Rozzell, F.
Wagner. – Munich: Carl. Hanse, 1992.
192. Pyridine and its Derivatives, Supplement/ Ed. R. A. Abramovitch. –
New York: Wiley, 1974.
 309

193. Pyrroles/ Ed. R. A. Jones. Part 1. – New York: Wiley, 1990.

194. Quinolines/ Ed. G. Jones. – London: Wiley, 1977, Part 1; 1988, Part 2.
195. Ranade V. V., Hollinger M. A. Drug Delivery Systems –
Pharmacology and Noxicology.- Boca Raton: Naylor & Francis
Routledge, 2004.
196. Roberts R. M. Serendipity. Accidental Discoveries in Science. – New
York: J. Wiley, 1989. – 270 P.
197. Robinson J. R., Lee V. H. L., Controlled Drug Delivery –
Fundamentals and Applications. – New York: Marcel Dekker, 1987.
198. Rychovsky S. D.// Chem Rev. 1995, V. 95. – P.2021.
199. Samuelsson G. Drugs of Natural Origin. – Stockholm: Swedish
Pharmaceutical Press, 2004.
200. Sсheldon R. A. Chirothechnology, Industrial Synthesis of Optically
Active Compounds. – New York: Varcel Decker, 1993.
201. Scheldon R. A. // Pure and Appl. Chem. 2002. V. 72. – P. 1233.
202. Seneci P. Solid Phase Synthesis and Combinatorial Technologies. –
New York: Wiley, 2000.
203. Seyden-Penne J. Synthèse et catalyse asymétriques. Auxiliaireset
ligands chiraux. – Paris: InterEditions et CNRS Editions, 1994. – 541 P.
204. Sjöström H., Nilsson R. Thalidomide and the Power of Drug
Companies. – Harmondsworth: Penguin, 1972.
205. Sharpless K.B. //Angew. Chem. Int. Ed. 2002. V.41. – P. 2024.
206. Silverman R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug
Action. – San Diego: Academic Press, 1992; Elsevier 2004 (2-nd Ed.). –
617 P.
207. Soldatenkov A. T., Kolyadina N. M., Shendrik I. V. Co so hoa hoc
huu co cua thuoc hoa duoc. – Hanoi: VNU Publ., 2010. –191 P.
208. Soldatenkov A. T., Kolyadina N. M., Le Tuan Anh, Levov A. N.,
Avramenko G. V. Co so hoa hoc huu co cua huong lieu. – Hanoi: Progress
Publishing House, 2011. –284 P.
209. Stereochemistry and Biological Activity of Drugs/Eds.E. J. Ariens,W.
Soudijn, P. B. M. Timmermans/ - Oxford: Blackwell, 1983.
210. Stereochemistry, Fundamentals and Methods/H. B. Kagan/ - Stuttgart:
G. Thieme Publ., 1977 (Vol. 3).
211. Stereoselective Biocatalysis/Ed. R. N. Patel – New York: Marcel
Dekker, 2000. – 397 P.
212. Stryer L. Biochemistry. – New York: Freeman, 2006.
213. Studies in Natural Products Chemistry/ Ed. Atta-ur-Rahman. –
Amsterdam: Elsevier, 1989.
214. Sytinsky I. A., Soldatenkov A. T., Laitha A. Neurochemical basis of the
therapeutic effect of gamma-aminobutyric acid and its derivatives//
Progress in Neurobiology. 1979. V. 10. – P. 89-133.
215. Sundberg R. J. Indoles. – London: Acad. Press, 1996.
310

216. Taxane Anticancer Agents: Basic Science and Current Stаtus/ Eds: G.
I. Georg, T. T. Chen, I. Ojima, D. M. Vyas. – Washington: American
Chemical Society, 1995.
217. Terret N. K. Combinatorial Chemistry. – Oxford: Oxford University
Press, 1998. – 186 P.
218. Textbook of Drug Design and Discovery/Eds: P. Krogsgaard-Larsen,
K. Stromgaard, U. Madsen. – Boca Raton, London, New York: CRC Press,
2010. – P. 478.
219. Thomas G. Fundamentals of Medicinal Chemistry. – Chichester. New
York: J. Wiley, 2004. – 285 P.
220. Tsuji J. Palladium Reagents and Catalysts Innovations in Organic
Synthesis. – Chichester, New York: Wiley, 1995.
221. Vitamin E in Health and Disease/ Eds: L. Packer, J. Fuchs. – New
York: Marcel Dekker, 1993.
222. Ugi I. // Pure and Appl. Chem. 2001. V. 73. – P. 187.
223. Young D.C. Computational Drug Design. A Guide for Computational
and Medicinal Chemists. Hoboken: Wiley, 2001 – P. 331.
224. Wagniere G. H. On Chirality and the Universal Asimmetry. – Zurich:
Wiley-VCH Verlag mbH & Co, 2007. – 256.

225. Weissermel K., Arpe H.-J.Industrial Organic Chemistry. – Weinheim:

VCH, 2003.
226. Williams R. M. Synthesis of Optically Active α-Amino Acides. –
Oxford: Pergamon Press, 1989.
227. Wittcoff H. A., Rouben B. G. Industrial Organic Chemicals. – New
York: Wiley, 1996.
228. Zhu J., Bienaimé J. Multicomponent Reactions. – Weinheim: Wiley-
VCH, 2005.
229. Zirngibl L. Azoles. Antifungal Active Substances – Syntheses and
Uses. – Weinheim: Wiley-VCH, 1997.
 311

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

- катализатор, 46, 168, 180, 187

А
-синтез, 45
абиоизостеры, 42, 45, 49
(R,S)-атропин, 288
абиотические синтезы, 55, 57
ацетилцистеин, 108
аденозилметионин, 103
аденозин-5'-монофосфат, АМФ, Б
279 барбитураты, 268
аденозинтрифосфат, АТФ , 280 билобалид, 212
аденозин-3'-5'-цикломонофосфат (R)-бинол, 135
(цикло-АМФ), 280 биоизостеры, 41, 45
адреналин, 180 бреветоксин В, 228
адреностимуляторы, 181 брунеомицин, 266
адреноблокаторы, 182 буфетолол, 183
азациклонол, 173
азидотимидин, 274 В
азлактоны Эрленмейера, 101 вазопрессин, 112
аллегра, 173 валидол, 137
аллетрин, 127 варфарин, 230
α-аминокислоты, 97 взаимодействие слабых сил, 33, 35
анаприлин, пропранолол, 182 Вилкинсона катализатор –
ангиотензины, 112 [Rh(PPh3)3], 186

АРМЭТ, 21, 25 витамин В2 , рибофлавин, 283

ароматерапия, 66 витамин В3 [D-(+)-пантотеновая

кислота), 114
артемизинин, 228
витамин В15 , 81
асимметрический
312

витамин ВС, В9, фолиевая кислота, инсулин, 113

281 иприты азотистые, 192
витамин С,(L)-(+)-аскорбиновая
кислота, 209 К
витамины D2 и D3 (кальциферолы), камфора, 145
148 каптоприл, капотен, 214
витамин Е, 229 карбоплатин, 96
витамин F, 82 кариофиллен, 150
витамин Н (d-биотин, (+)- карнитин, 118
(4R,3aS,6aR)-биотин, 224 кефалины, 89
витамины К (филлохинон и кислота арахидоновая, 83
менадион), 190 кислота (L)-(+)-аскорбиновая , 209
витамин U, 103 кислота аспарагиновая, 105
Виттига реакция, 102 кислота (S,S)-(-)-винная, 92
кислота глутаминовая, 106
Г
кислота лимонная, 93
гамибетал, 117
кислота линолевая, 82
ГАМК, 114
кислота линоленовая, 82
гераниол, 74
кислота липоевая, 224
гинкголиды, 213
кислота миндальная (2-гидрокси-
госсипол, 189
2-фенилуксусная), 127, 207
грамицидин S, 113
кислота ω-3-полиненасыщенная,
гурьюнены, 151
83
Д кислота простановая, 83
дерацемизация, 46 кислота рицинолевая, 85
дистомеры, 43, кислота фитиновая, фитин, 143
допамин, дофамин, 181 кислота фумаровая, 91
кислота яблочная, 91
И кодеин, 296
ибупрофен, 171 кокаины, 289
изофитол, 191 конфигурация, 42
имифос, 193 конформация, 42
индопрофен, 172 коназолы, 225
инозит, мезо- и мио-инозит, 144 кортизол, 156
 313

кортизон, 156 масло конкрет, 65, 68

кортикостерон, 156 масло кориандровое, 71
кофермент А, 52 масло лавандиновое, 78
кромакалим, 231 масло лавандовое, 78
масло лавровое, 67, 236
Л
масло лайма, 132
леводопа, 185
масло лимонное, 67, 132
левомицетин, 165
масло мандариновое, 133
лецитин, 29, 87
масло мирры, 66
лизин, 109
масло миртовое, 147
лимонен, 53, 132
масло мускатно-шалфейное, 77
линалилацетат, 77
масло мятное, 67, 138
линалоол, 3,7-диметилокта-1,6-
масло отто, 65
диен-3-ол, 71-74
масло петигреневое анисовое, 77
лиоресал, 117
масло пищевое, 86
липитор, 80
масло полыни, 67
М масло розмарина, 76
масло абсолю, 65, 68 масло розовое, 67
масло апельсиновое, 67 масло ромашки аптечной, 67, 135
масло базилика, 71 масло тминное, 143
масло бергамотное, 67 масло цитронеллоловое, 77
масло ветиверовое, 150 масло шалфея, 77, 145
масло гальбанума, 148 масло эвкалиптовое, 67, 76, 236
масло гвоздичное, 67, 150 масло элеми, 134
масло гераниевое, 67, 70 масла эфирные хиральные, 62
масло грейпфрута, 134 ментол, 137
масло гурьюнского бальзама, 152 метадон, 175
масло иланг-илангвовое, 150 метионин, 102
масло имбирное, 134 метотрексат, 282
масло камфорное, 145 морфин, 296
масло касторовое, 85 морфинан, 270
масло кедровое, 152
Н
масло кипариса, 147, 160
напроксен, 170
314

нерол, 74 продины («α-изомер» с транс-

нифедипин, 243 конфигурацией и «β-изомер» с
цис-конфигурацией), 253
О прозак, 167
оксалиплатин, 96 промедол, тримеперидин, «α-
окситетрациклин, 157 изомер» с транс-
омез, омепразол, 240 конфигурацией 252-255
простагландины, 130
П
паклитаксел, 194 Р
пантенол, 116 расщепление (разделение)
пантетеин, 115 рацемата, 45, 47
пантетин, 116 расщепление механическое
пантогам, 115 (кристаллизацией энантиомеров
и диастереомерных солей, 47
D-(+)-пантотеновая кислота, 115
рацемат, 44
Пастера метод механический и
биотехнический, 46, 49, 109, рацемизация, 44
111, 146 рацемическая смесь, 44
пенициллины, 196-200 рацемическое соединение, 44
пентазоцин, 293 ресметрин, 127
перновин (тефорин), 246 рибоксин, инозин, 279
пилокарпин, 222 рубомицин, 157
пинан, 54
С
пинен, 55, 138, 155
салметерол, 177
пиретрины, пиретроиды, 122
сарколизин, 62
(R,S)-плазмохин (памахин), 262
сиалис, тадалафил, 249
правила Липинского, 38
сиднокарб, 226
правило Беккета-Кейзи, 251
сиднофен, 226
правило последовательности КИП,
статины, 79
42
стероидные гормоны, 153
преднизолон, 157
-α-изомерия, 160
преднизон,157
-β-изомерия, 160
принцип антиметаболитов, 274
стрептомицин, 227
принцип пролекарств, 275
сфингозин, 29
 315

Т хиральные реагенты, 47-52

тадалафил, сиалис, 249 хиральные катализаторы – см.
таксол, 194 асимметрические катализаторы
талидомид, 40 холестерин, 29
тамоксифен, 176
Ц
терфенадин, 173
цедрены, 152
тетрациклины, 157
цедрол, 152
тимолол (тимоптик), 184
цетиризин, 174
трамадол, 143
(6R,7R)-цефалоспорины , 205
триптофан, 105
циклодол, 175
Ф циклосерин, 219
фармакогенетика, 27 цистеин, 108
фармакодинамика, 33 цитронеллаль, 75
фармакокинетика, 29-32 цитронеллол, 69, 74
фармакоэкономика, 29
Ш
фенамин, 162
Штреккера реакция, 102
фенигама, 117
фенилаланин, 104 Э
фентанил, 256 эвтомеры, 43
фосфатидилинозит, 30 эналаприл, 214
фосфатидилсерин, 87 энантиомерия, 41
фосфатидилхолин, 30 эндорфины, 110
фосфолипиды, 30 энкефалины, 110
фуллерены, 160 эстрадиол, 154
эстрон, 154
Х
этинилэстрадиол, 155
хинидин, 261
эфедрин(1R,2S)-(-)-эритро-
хинины хиральные, 260
форма), 163
хиральность (плоскостная, осевая,
эфирные масла, биосинтез и
спиральная, центральная), 41, 42
технология выделения, 64
 ИЗДАТЕЛЬСТВО ЗНАНИЯ, ХАНОЕ
53 Nguyen Du – Hai Ba Trung - Ha Noi
Tel: (844) 3945 4661; Fax: (844) 3945 4660
E-mail: lienhe@nxbtrithuc.com.vn

А. Т. Солдатенков, Ле Туан Ань, Ф. И.Зубков, Лыу Ван Бой, Чыонг

Хонг Хиеу, К. Б. Полянский

ПРИКЛАДНАЯ СТЕРЕОХИМИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Ответственность за публикацию: Чу Хао

Редактор: Чыонг Дук Хунг
Корректор: Нгуен Нгует Линь
Художник: Чан Тзу Ван

Тираж 300 экз.,формат 16x24 cm в ОАО "Типография Главного

управления логистики", адрес: 1A – Лиен Нинь - Тхань Чi - Ханой.
Номер: 1290-2015/CXBIPH/2-14/TrT
Решение опубликования: 10/QĐLK-NXB TrT в 1/6/2015
Отпечатно и сдано на хранение во втором квартале 2015г.