Вы находитесь на странице: 1из 137

Онлайн Библиотека

http://www.koob.ru

Том 16, X» 1,1994 ВЫПУСК

Медикография
Депрессии и тревожные расстройства
J. A. Costa e Silva Редакционная статья Депрессия и 3
Бразилия тревожные состояния
Депрессивные синдромы
и сопутствующие тревожные
М. Savino, G. В. 6
расстройства
Cassano Италия
Взаимосвязь депрессии, агрессии и
Н. М. van Praag
тревожных расстройств:
Нидерланды 9
биологическая гипотеза
D. J. Stein, Биологические маркеры 16 депрессии и
E. Hollander, тревожных расстройств
D. F. Klein, США

J. М. Danion, F. A. Депрессия и память 21


Kauffmann-Muller,
Франция

Н. Hippius, М.
Ackenheil, Депрессия, тревожные расстройства 24 и
Германия алкоголизм

J. Mendlewicz, М.
Kerkhofs Бельгия Нарушения сна при депрессии 29

Журнал медицинской В. E. P. Murphy,


информации и Канада
международных связей Стресс и тревожно- 33
Исследовательская депрессивные синдромы
группа Servier
Продолжение на обороте
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

Показано, что у больных с первоначальным диагнозом депрессии, впоследствии достаточно


часто выявляют симптомы тревожного расстройства, подтверждая тем самым низкую
распространенность изолированных депрессивных эпизодов. Так, результаты исследования,
проведенного под эгидой ВОЗ в Канаде, Иране, Японии и Швейцарии, свидетельствуют, что у 76%
больных с депрессией (п=572) наиболее распространенными симптомами были тревожность и
нервное напряжение (Jablensky, 1985).
Overall и Zisook (1980) предположили, что подавленное настроение у больных с любыми
формами депрессии должно, как правило, сопровождаться тревожностью. В некоторых
клинических исследованиях показано, что высокий уровень тревожности, проявляющийся
типичными симптомами (например, возбуждением), характерен для большинства больных с
депрессией. К сожалению, в ходе этих исследований не учитывалась форма депрессии. Несмотря
на высокую сочетаемость тревожных расстройств и депрессии, некоторые типичные симптомы
гораздо чаще развиваются на фоне только одного из этих синдромов, другие - нередко встречаются
при обоих типах психических расстройств. Полагают, что наличие или отсутствие симптомов
депрессии имеет большее значение для дифференциальной диагностики этих заболеваний, чем
симптомы тревоз^ых состояний. По мнению ряда специалистов, депрессия и тревожность
характеризуются общим аффективным компонентом (внешнее проявление эмоций), который на
самом деле более свойственен тревожным расстройствам. С другой стороны, при тревожных
расстройствах изменяется внутреннее эмоциональное состояние больных (эмоциональный
компонент), что, как известно, является патогномоничным признаком депрессии.
В связи с этим, для каждой категории симптомов можно привести целый ряд характерных
примеров (поражение аффективной сферы, нарушения поведения, соматические симптомы,
нарушения когнитивных функций). Дисфория, плач, раздражительность (аффективные симптомы)
могут наблюдаться как при депрессии, так и при тревожных состояниях. Проявления печали и
страха также характерны для обоих расстройств, но чувство горя и безнадежность чаще
встречаются при депрессии, а панический страх и нервное напряжение - при тревожном
расстройстве.
Говоря о нарушениях поведения, следует отметить, что оба психических расстройства могут
приводить к социальной дезадаптации больного, утрате интеллектуальных и профессиональных
навыков. Как результат социальной дезадаптации и нарушения поведения, такие больные
становятся зависимы от других. Больные с депрессией часто испытывают упадок сил, они
апатичны и безынициативны. Снижение активности, отчужденность и самоизоляция от общества
могут наблюдаться и при некоторых тревожных расстройствах, однако в большинстве случаев для
таких больных характерно активное поведение и возбужденное состояние. Многие специалисты
полагают, что психомоторная за-торможенность, мысли или попытки самоубийства типичны
только для депрессии. Кроме того, только при депрессии наблюдается вегетативные нарушения,
утрата аппетита и полового влечения. Депрессия и тревожное расстройство могут проявляться у
больного одинаковыми когнитивными симптомами, чувством беспомощности, утратой веры в
себя, постоянными размышлениями о своем поведении в прошлом, самоуничижением, чувством
вины. Во время депрессивного эпизода, как и при тревожном расстройстве, у больных снижена
самооценка, они постоянно размышляют о своих проблемах, пессимистически оценивают
будущее, страдают от навязчивого ощущения собственной неадекватности и неуверенности в себе.
Для таких больных типично негативное мышление, наличие навязчивых мыслей, нарушение
внимания. Однако чувство безнадежности и утраты следует

Редакционная статья - 3. A. Costa e Suva


рассматривать как симптом, специфичный для депрессивного состояния, а постоянное ощущение опасности и
сверхбдительность - для тревожного.
При лечении больных с депрессией эффективны антидепрессанты и электросудорожная терапия. Напротив, при
тревожном расстройстве электросудорожная терапия может привести к ухудшению состояния больного. Антидепрессанты
определенных групп можно использовать для лечения больных с обсессивно-компульсивным или паническим расстройствами.
Кроме того, при некоторых тревожных расстройствах оказываются эффективны ингибиторы МАО и бен-зодиазепины. Однако
препараты бензодиазепинового ряда практически не используют для лечения больных с депрессией вследствие их малой
эффективности и выраженных побочных реакций. Таким образом, при лечении больных с тревожными расстройствами можно
применять антидепрессанты и анксиолитики, а также новые препараты, обладающие двойным действием и эффективные как
при тревожных состояниях, так и при депрессии. Согласно результатам клинических исследований, течение тревожных
расстройств носит волнообразных характер, а их прогрессирование и хронизация, в отличие ot депрессии, сопряжены с менее
благоприятным прогнозом. Исследования с применением дексаметазонового теста свидетельствует об определенных различиях
в биологических механизмах развития эндогенной депрессии и тревож- , -л ных расстройств.
Таким образом, все современные данные позволяют предположить, что в пределах широкой группы аффективных
расстройств тревожные состояния и депрессия составляют непрерывный нозологический ряд. В последнее время эта
теория приобретает все больше сторонников.
В заключение следует отметить, что, несмотря на противоречивые сведения, в повседневной клинической
практике действительно часто встречаются больные с сочетанием тревожных и депрессивных симптомов. По-
видимому, в самое ближайшее время нам удастся добиться существенного прогресса в понимании этой проблемы.
Материалы научных статей, включенных в этот выпуск Медикографии, посвящены тревожным состояниям, депрессии
и другим связанным с ними темам: тревожно-депрессивный синдром как нозологическая единица; сочетаемость
тревожных состояний и депрессии; роль серотонина; биологические маркеры; генетические маркеры; роль
лимбической системы; нарушения памяти; алкоголизм; нарушения сна, стресс;
рациональная психотерапия; значение тианептина при лечении больных с аффективными расстройствами; клиническая
фармакология антидепрессантов и анксиолитиков; методы компьютерной томографии и препараты, использующиеся в
неврологии и психиатрии. Очередной выпуск Медикографии несомненно внесет неоценимый вклад в современное понимание
тревожных состояний и депрессии. Запросы, на цитируемые работы высылать автору.
Проф. др. Jorge Alberto COSTA E SILVA
Professor e Chefe do Departamento de Psiquiatria Faculdade de Medicina da Universidade do Rio de Janeiro Council
Member da World Psychiatry Association e Immediate Past President WPA Membro Titular da Academia Nacional
de Medicina Escola de Medicina Rua Sao Francisco Xavier, 524 - RIO DE JANEIRO

Редакционная статья — J. A. Costa e Silva


Mario SAVING
Research Doctorate in
Neuropsychopharmacology

Депрессия - конечный результат действия разнообразных


патогенетических механизмов, приводящих к появлению
комплекса типичных симптомов. Между тем, даже при
тщательном клиническом отборе больных с "эндогенной"
депрессией, среди них нередко встречаются лица, у
которых симптомы депрессии сочетаются с проявлениями
Giovanni B. CASSANO, FRCP, других психических расстройств, при этом истинный
Chair of Clinical Psychiatry характер такой взаимосвязи зачастую остается
неизвестным. Показано, что из всех психических
Institute di Clinica Psichiatrica Universita расстройств депрессия наиболее часто сочетается,
degli Studi di Pisa Via Roma 67 56100 Pisa развивается как последствие или, напротив, предшествует
ITALY тревожным состояниям. Существует множество
клинических вариантов, объясняющих высокую
сочетаемость депрессии и тревожных расстройств.
Например, депрессия и тревожное расстройство могут
развиваться как два независимых заболевания.

Депрессивные
Тревожность может быть одним из проявлений
депрессивного синдрома, полностью исчезая после
успешного разрешения депрессивного эпизода. Типичная
депрессия нередко является следствием затяжного
синдромы и состояния тревоги, а после панических приступов иногда
наблюдают непродолжительные, но тяжелые
депрессивные эпизоды, представляющие собой ответную

сопутствующие реакцию на перенесенное психическое напряжение.


Ажитированная (тревожная) депрессия
рассматриваться или как клиническое проявление
может

тревожные выраженной тревожности, характеризующейся


постоянными приступами паники, или как один из
синдромов смешанного расстройства с преобладанием

расстройства подавленного настроения и депрессивной симптоматики.


Наконец, у больных с психическими расстройствами
депрессивный эпизод может бытьлледстви-ем побочного
действия некоторых лекарственных средств, развиваясь,
например, на фоне длительного приема нейролептиков
или препаратов бензодиазепинового ряда.
Понятие сочетаемости (или коморбидности)
различных психических расстройств
Даже исключая описанные выше случаи, в клинической
практике нередко встречаются больные, у которых
симптомы депрессии и других аффективных расстройств
перекрываются симптомами тревожных состояний.
Проведение адекватного дифференциального диагноза,
таким больным стало возможным только после внесения
изменений в принцип иерархического вытеснения, ранее
широко использовавшийся в психиатрии. Иерархический
подход к диагностике психических расстройств, впервые
предложенный Kraepelin1 и усовершенствованный
Jaspers,2 применен, например, в руководстве по
диагностике и статистике психических расстройств 3-го
пересмотра (DSM-III). Впрочем, диагностические
критерии этого руководства неоднократно подвергались
справедливой критике.4 После очередного пересмотра
(DSM-III-R)5 стала возможной формулировка больному
нескольких диагнозов, а результаты современных
научных и клинических исследований полностью
подтверждают предположение о высокой сочетаемости
психических расстройств. Так, по данным клинических и
эпидемиологических обследований, у значительной доли

Депрессивный синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, Af. Savtno


больных могут одновременно наблюдаться симптомы
нескольких психических расстройств: Wittchen и Essau6 Клинические последствия сочетания нескольких
показали, что ко-морбидность заболеваний I оси DSM в психических расстройств
общей популяции достигает 50%, а в клинической Сочетание нескольких психических расстройств
практике - 75%. В зависимости от методов оценки оказывает существенное влияние на ведение больного.
сочетаемость депрессии и тревожных расстройств Показано, что у больных с депрессией и тревожным
колеблется в пределах от 19% 7 до 91 %.8 По данным расстройством повышается риск развития хронического
Klerman,9 который провел анализ всей доступной заболевания, снижается эффективность обычной меди-
научной литературы, симптомы депрессии и тревожных каментозной терапии и ухудшается прогноз. Результаты
состояний наблюдаются у 25-40% больных. недавно проведенных исследований позволяют
Мы можем предложить 4 гипотезы, объясняющие утверждать, что для таких больных характерна более
функциональную взаимосвязь между разными, но часто тяжелая клиническая картина заболевания, 14
сочетающимися психическими расстройствами: краткосрочный прогноз у них менее благоприятен, 16 они
проявление того или иного синдрома зависит от степени чаще оказываются социально дезадаптированы 15' 16 и
и/или уровня поражения биохимических систем; хуже поддаются лечению,16 чем лица, страдающие только
нарушение работы одной биохимической системы депрессией. По данным Frost с соавт.,17 у молодых людей
влечет за собой дисфункцию других систем; нарушение с сочетанными психическими расстройствами чаще
механизмов нейрофизиологической регуляции наблюдаются неврологические заболевания.
сопровождается рядом когнитивных и поведенческих
эффектов, которые, в свою очередь, приводят к Сочетание депрессии и панического
изменению функционирования следующих расстройства
нейрофизиологических систем; сочетаемость Депрессия с паническими приступами - одна из наиболее
психических расстройств обусловлена действием распространенных форм сочетанных психических
определенных генетических факторов. расстройств. Можно отметить, что паническое
В частности, Akiskal10 предположил, что симптомы расстройство достаточно часто сочетается с другими
тревожных расстройств во время депрессивного эпизода психическими заболеваниями. Так, Barlow с коллегами18
могут быть связаны, по крайней мере частично, с обнаружили, что у больных с паническим расстройством
нарушением функционирования ряда нейромедиаторных нередко появляются симптомы, отвечающие критериям
систем, вовлеченных в патогенез этих двух расстройств тревожного состояния или депрессии, чаще других при
(например, норадренергической и се- этом диагностируют простые фобии, социофобию,
ротонинергической). В последние годы проведено много депрессивный эпизод и об-сессивно-компульсивное
фармакологических и биохимических исследований, в расстройство. В проведенном Last и Strauss
ходе которых основное внимание уделялось изучению исследовании,19 где под наблюдением находились дети и
различных медиаторов нервной системы подростки с паническим расстройством, дополнительный
(нейромедиаторам). К числу таких нейромедиаторов психиатрический диагноз был поставлен примерно у 50%
относится, например, биогенный амин серотонин (5- больных. По данным другого исследования (De Ruitter et
гидро-кситриптамин). Полагают, что нарушение се- al),20 один или два дополнительных диагноза имеют
ротонинергической передачи играет важную роль в соответственно 53 и 12% больных с паническим
развитии поведенческих расстройств (возникновении расстройством (наиболее часто диагностируют простые
навязчивых мыслей, мыслей о самоубийстве, булимии), фобии, большой депрессивный эпизод, социофобию,
тревожных состояний, колебаниях настроения и пр. дистимию и обсессивно-компульсивное расстройство).
Продолжение исследований в этой области, несомненно, Кроме того, результаты ряда клинических исследований
позволит лучше понять причины высокой сочетаемости свидетельствуют, что хотя бы один большой
психических расстройств. Так, показано, что один из депрессивный эпизод наблюдается в течение жизни у
типов серотониновых рецепторов - 5-ГТ^р может 67% больных с паническим расстройством.21
участвовать в развитии и контролировании симптомов Недавно было проведено исследование Comorbidity
тревожных состояний и депрессии, 11 повышенная Pisa Study,22 в котором под наблюдением находилось 103
чувствительность 5-ГТ-рецепторов серотонина харак- больных с паническим расстройством. Предварительный
терна для больных с обсессивно-компульсив-ным и анализ полученных данных позволяет выдвинуть еще
паническим расстройствами, увеличение числа 5-ГТд- и одну крайне интересную гипотезу о природе взаимосвязи
5-ГТз-рецепторов обнаружено у некоторых больных с панического и аффективных расстройств. Оказалось, что
депрессией.12 Возможно, что благодаря этим развитие панического расстройства может быть связано с
исследованиям в недалеком будущем нам удастся врожденными особенностями личности, в частности
выяснить, какие нейрохимические механизмы лежат в 16,5% больных имели меланхолический (депрессивный)
основе высокой сочетаемости психических расстройств. темперамент, 34,0% больных отличались
Кроме того, серотонин способен регулировать работу гиперстенической, а 6,8% - циклоти-мической
других нейромедиаторных систем организма. Известно, конституцией. Согласно предварительным данным, для
например, что серо-тонинергическая система тесно панического расстройства наиболее характерно
связана с норадренергической, и нарушение в одной из сочетание со следующими аффективными заболеваниями
них немедленно сказывается на функциональной I оси DSM: большой депрессией (29,1%) и гипома-нией
активности другой.13 (6,8%), которые могут наблюдаться как в

Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, M. Sauino


течение всей жизни больного, так и в момент приступа.
Обсессивно-компульсивное расстройство (невроз очередь, от правильно и оптимально подобранного
навязчивых состояний) было диагностировано только у лечения зависит дальнейшее течение и прогрессирование
3,9% больных, однако явные признаки навязчивости психических расстройств, а также риск развития
отмечались у 28,1% обследованных лиц. Более того, связанных с ними осложнений. Например, при ведении
показано, что высокая вероятность развития панического больного следует учитывать высокую сочетаемость
расстройства характерна для лиц с психастенической аффективных расстройств с некоторыми, зачастую слабо
психопатией (в МКБ-10 -обсессивно-компульсивное выраженными, психопатическими особенностями
расстройство личности). В одном из ранее проведенных характера (Savino et al, в печати). Данный подход
исследований мы показали, что у 19,5% больных с об- позволит избежать неблагоприятных последствий
сессивно-компульсивным • расстройством (п=154) антидепрессивной терапии, нередко приводящей к
наблюдаются симптомы большого депрессивного проявлению ранее недиагностированного маниакально-
эпизода, а у 11,7% лиц может быть диагностировано депрессивного психоза (особенно на фоне приема трици-
паническое расстройство (неопубликованные данные). клических антидепрессантов). Все это свидетельствует о
необходимости создания более совершенного метода
Заключение диагностики психических расстройств, избавленного от
Следует отметить, что все модели, объясняющие тех чрезмерных упрощений, которые несет в себе
высокую сочетаемость психических заболеваний, носят принцип иерархического вытеснения. Таким образом,
в настоящее время чисто гипотетический характер. хотя патогенетические основы сочетаемости пси-
Между тем, диагностирование у больного нескольких хических расстройств в настоящее время мало изучены,
психических расстройств самым существенным образом диагностические и терапевтические методы,
влияет на выбор тактики лечения и прогноз учитывающие данный феномен, несомненно, найдут
эффективности проводимой терапии. В свою широкое применение как в научных исследованиях, так и
в клинической практике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kraepelin E. Clinical Psychiatry. First edition (transl).A.R.
Delmar (transi). New York, NY: Scholar's Facsimiles and Reprints. suicide victims: 5-HT; binding sites in the frontal cortex of suicide
1883/1981: 88, 499. { victims and control subjects. Am J Psychiatry. 1989; 146:
2. Jaspers K. General Psychopathology. 7th edition. Hoenig J, 730-736.
Hamilton MW (Transi). Manchester: Manchester University Press; 13. Kahn RJ, McNair DM, Frankenthaler LM. Tricyclic
1962; 89, 90, 164. treatment of GAD. J Affect Disord. 1988; 13: 145-151.
3. American Psychiatric Association: Task Force on Nomenclature 14. Angst J, Dobler-Mikola A. The Zurich study, VI, a
and Statistics. Diagnostic and Statistical Manual of Mental continuum from depression to anxiety disorders? Eur Ar^ti
Disorders. 3rd ed. American Psychiatric Association, Washington, Psychiatry Neurol Set. 1985; 235: 179-186.
DC, 1980. 15. Van Valkenburg С, Akiskal HS, Puzantian V, Rosenthal T.
4. Boyd JH, Burke JD, Gruenberg E. Exclusion criteria of DSM-III: Anxious depression; clinical, family history, and naturalistic
a study of co-occurrence of hierarchy-free syndromes. Arch Gen outcome: comparison with panic and major depressive
Psychiatry. 1984; 41: 983-989. disorders. J Affect Disord. 1984; 6: 67-82.
5. American Psychiatric Association: Work Group to Revise DSM- 16. Hect H, Zerssen D, Krieg С, Possi J, Wittcben HU. Anxiety
III. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed.- and depression: co-morbidity, psychopathology, and social
Revised. American Psychiatric Association, Washington, DC, 1987. functioning. Compr Psychiatry. 1989; 30 (5): 420-433.
6. Wittchen HU, Essau L. Natural course and spontaneous remis- 17. Frost LA, Moffitt ТЕ, McGee R. Neuropsychological
sions of untreated anxiety disorders. In: Hand I, Wittchen HU, eds. correlates of psychopathology in an unselected cohort of
Panic and Phobias. Berlin: Springer Verlag; 1989. young adolescents. J Abnorm Psychol. 1989; 98 (З): 307-313.
7. Fawcett J, Kravitz HM. Anxiety syndromes and their relationships 18. Barlow DH, Dinardo PA, Vermilyea BB, Vermilyea J,
to depressive illness. J Clin Psychiatry. 1983; 44: 8-11. Blanchard EB. Comorbidity and depression among the anxiety
8. Bowen RC, Kohout J. The relationship between agoraphobia and disorders: issues in diagnosis and classification. J Neru Ment
primary affective disorders. Can J Psychiatry. 1979; 24: 317-322. Dis. 1986; 174 (2): 63-72.
9. Klerman GL. Anxiety and depression. In: Burrows G, ed. 19. Last CG, Strauss CC. Separation anxiety and school
Handbook of Studies on Depression. New York: Excerpta Medica; phobia: a comparison using DSM-III criteria. Am J Psychiatry.
1977: 504. 1989; 144:
10. Akiskal HS. Classification of mental disorders. In: Kaplan HI, 653-657.
Saddock BJ, eds. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 5th edi- 20. De Ruitter C, Ruken A. Co-morbidity among the anxiety dis-
tion. Baltimore: Williams & Wilkins; 1989. orders. J Anx Dis. 1989; 3: 57-/68.
11. Jenck F, Van Delft AM, Broekkamp CLE. Serotoninergic control 21. Stein MB, Tancer ME, Uhde TW. Major depression in patients
of dorsal periaqueductal gray induced aversion; a functional role for with panic disorder: factors associated with course and recurrence. J
the brain 5-НТдр receptors? Presented at Symposium: Affect Disord. 1990; 19: 287-296.
Serotonin from cell biology to pharmacology and therapeutics, 22. Cassano GB, Savino M, Musetti L, Perugi G. Co-morbidity
Florence. 1989. between mood and anxiety disorders. Proceedings of the interna-
12. Arora С, Meltzer HY. Serotonergic measures in the brain of tional meeting "Serotonin-Related Psychiatric Syndromes;
Clinical and Therapeutic Links", Venice, 29-31 March 1990. Royal
Society of Medicine Services, 165, London, New York, 1991.

Депрессивные синдромы и сопутствующие тревожные расстройства — G. В. Cassano, Af. Savino


Адаптированный текст статьи, опубликованной в журнале European
Neuropsychopharmacology. 1992; 2: 393-302

Herman M. VAN PRAAG, MD, PhD


Взаимосвязь
Professor and Chairman Academic
Psychiatric Center
State University of Maastricht
Postbus 616
депрессии, агрессии и
6200 MD Maastricht
THE NETHERLANDS
тревожных
расстройств:
биологическая гипотеза
Нарушения активности
серотонинергической системы при ма (социальной дезадаптации, утраты жизненных
депрессии интересов, подавленного настроения, смешанных
В последние годы появилось много данных, проявлений и пр.) или от нозологической формы
свидетельствующих о важной роли серотонин- заболевания (униполярная/биполярная,
зависимой нейромедиаторной системы в развитии эндогенная/невротическая депрессия). Отсутствует также
депрессии (серотонин, 5-гидрокситрипта-мин, 5-ГТ). связь между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и тяжестью
Для оценки активности этой системы используют разные депрессивного эпизода, оцениваемой как суммарный балл
подходы, включая измерение концентрации 5- по шкале депрессии Гамильтона (van Praag et al, 1965).
гидроксииндолуксус-ной кислоты (5-ГИУК, основной Не исключено, что существует несколько био-/*
метаболит се-ротонина) в спинномозговой жидкости; по- химических механизмов, приводящих к снижению уровня
смертное исследование содержания серотони-на, 5- 5-ГИУК в СМЖ у больных с депрессией (van Praag, Korf,
ГИУК или различных типов серотонино-вых рецепторов 1971). При этом только некоторые симптомы депрессии
(5-ГТ-рецепторов) в отделах головного мозга; могут быть связаны с нарушением метаболизма серо-
нагрузочные пробы с использованием антагонистов, тонина. Поэтому уместно провести аналогию с анемиями,
селективных или неселективных агонистов 5-ГТ- которые, независимо от причин развития и способов
рецепторов. Кроме того, определенную информацию о лечения, всегда проявляются сходными клиническими
серотонин-зависимых реакциях центральной нервной си- симптомами. Мы провели целый ряд исследований с
стемы (ЦНС) позволяет получить оценка сродства и использованием предшественников серотонина и ка-
числа связывающих мест имипрамина в тромбоцитах техоламинов, но ни в одном из них нам не удалось
(все эти методы подробно описаны в обзоре Brown, van получить убедительных доказательств существования
Praag, 1991). "серотониновой депрессии" (van Praag, 1983b). Кроме того,
Прямым доказательством вовлеченности серо- неизвестно ни одной формы депрессии, при которой
тонинергической системы в развитие депрессии служат селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
данные о низкой концентрации 5-ГИУК в были бы эффективнее других антидепрессан-тов (Nystrom,
спинномозговой жидкости (СМЖ) некоторых больных. Hallstrom, 1985).
Такие изменения, наблюдающиеся как исходно, так и на Таким образом, в настоящее время отсутствуют данные,
фоне приема пробенецида (van Praag et al, 1970), были подтверждающие правомерность гипотезы
обнаружены при проведении большинства клинических "серотониновой депрессии", которая характеризуется
исследований (Рисунок 1). Полагают, что снижение изолированным нарушением активности
содержание 5-ГИУК в СМЖ свидетельствует о серотонинергической системы.
замедлении метаболизма се-ротонина в определенных
отделах ЦНС. Специфичны ли нарушения серотонинергической
системы по отношению к отдельным компонентам
Связаны ли нарушения серотонинергической депрессивного состояния?
передачи с определенной формой депрессии? По-видимому, системы классификации в психиатрии
Учитывая явные нарушения метаболизма се-ротонина у должны быть основаны на оценке отдельных
некоторых больных с депрессией, мы попытались психологических нарушений, а не симптомокомплексов
выяснить, связаны ли они с какой-то определенной или нозологических единиц. Мне кажется, что важным
формой заболевания. Оказалось, что уровень 5-ГИУК в компонентом постановки диагноза в психиатрической
СМЖ не зависит от выраженности депрессивного прак-
синдро
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н M van Praag

9
ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
тике является разложение психопатологического Если серотонинергическая система действительно прямо
синдрома на составляющие элементы, то есть на не участвует в регуляции настроения, то неселективный
отдельные психологические нарушения. Такой подход я агонист серотонина м-хлорфенилпиперазин (МХПП),
называю функциональной психопатологией (van Praag et связывающийся с любым типом серотониновых
al, 1975, 1987, 1990). При этом важно понимать, что рецепторов, не будет влиять на изменение настроения. В
изменения биологических показателей необходимо нашем исследовании под наблюдением находились
соотносить не только с выраженностью синдромов или больные с большим депрессивным эпизодом, лица с
"психиатрических расстройств" в целом, но и с паническим расстройством и группа здоровых
отдельными психологическими нарушениями или добровольцев, которые принимали низкие дозы МХПП
психопатологическими особенностями. (0,25 мг, перорально) или плацебо (Kahn et al, 1988a,
Такие изменения биологических показателей, 1990а). Для этого исследования была выбрана минималь-
неспецифичные на уровне синдромов или нозо- ная доза МХПП, способная стимулировать секрецию
логических единиц, могут быть характерны для пролактина, АКТГ и кортизола (серо-тонин усиливает
определенных психологических нарушений. Важно еще выброс этих гормонов) (Kahn et al, 1990b). Полученные
раз подчеркнуть, что психологические нарушения или результаты свидетельствуют, что ни в одной из трех
психопатологические особенности, а также характерные групп настроение на фоне приема МХПП ц& изменялось.
для них биологические изменения, как правило, не ук- Следовательно, нам не удалось доказать, что нарушение
ладываются в узкие рамки нозологических активности серотонинергиче-ской системы у больных с
депрессией может приводить к изменениям настроения.
Рисунок 1. Увеличение концентрации 5-ГИУК в СМЖ
больных с большой депрессией (эндогенной депрессией) и Тревожность
здоровых добровольцев на фоне приема пробенецида. Результаты ряда исследований позволили нам
Высота столбцов гистограммы пропорциональна предположить, что состояние тревожности, характерное
количеству лиц, у которых концентрация 5-ГИУК в СМЖ для некоторых больных с депрессией, может быть
достигла указанных значений. Распределение этого связано с нарушениями метаболизма серотонина. Так,
признака в контрольной группе подчиняется
биномиальному закону. В группе больных с депрессией показано, что предшественник (Kahn, Westenberg, 1985) и
преобладают лица с низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ селективный ингибитор обратного захвата серотонина
(van Praag, 1988). (Evans et al, 1986; Den Boer et al, 1987; Den Boer,
Westenberg, 1988; Sheehan et al, 1988, Schneier et al, 1990)
форм. В следующем разделе будут представлены данные - 5-гидрокситриптофан -эффективен при лечении
недавно проведенных научных исследований, больных с паническим расстройством. Кроме того,
подтверждающих правомочность такого подхода. соединения, являющиеся частичными агонистами 5-П\д-
рецепто-ров (буспирон), обладают анксиолитическими
Изменения настроения свойствами (Rodgers and Cooper, 1991).
Прежде всего, мы исследовали возможную связь между Наконец, у больных с разными формами депрессивных
низким уровнем 5-ГИУК в СМЖ и подавленным расстройств выявлена статистически достоверная
настроением. Оказалось, что настроение, оцениваемое отрицательная корреляция между концентрацией 5-ГИУК
по 5-балльной рей-тинговой шкале опытными в СМЖ и уровнем тревоги (van Praag, 1988). Если
специалистами, не коррелирует с уровнем 5-ГИУК в состояние тревожности у больных с депрессией действи-
СМЖ. Здесь мы не учитывали самооценку настроения тельно обусловлено нарушением серотонинер-гической
больными - для многих из них было достаточно сложно передачи, то на уровень тревоги могут влиять агонисты
разделить такие понятия, как настроение, тревожность, серотонина, связывающиеся с любыми типами
беспокойство, ощущение собственной бесполезности, постсинаптических 5-ГТ-рецепторов. Невозможно
чувство вины, аге-дония (потеря способности заранее предсказать, какой эффект оказывают агонисты
испытывать удовольствие) и утомляемость. серо-
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag

10
ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Рисунок 2. Изменение уровня тревоги у здоровых добровольцев,
больных с паническим расстройством или у больных с большим Рисунок 3. Изменение концентрации кортизола у здоровых
депрессивным эпизодом на фоне перорального приема 0,25 мг/кг добровольцев, больных с паническим расстройством или у больных
МХПП и плацебо. На фоне приема МХПП уровень тревоги с большим депрессивным эпизодом на фоне перорального приема
достоверно повышается только у больных с паническим 0,25 мг/кг МХПП и плацебо. Па фоне приема МХПП концентрация
расстройством (Kahn et al, 1988a). кортизола в крови достоверно повышается только у больных с
паническим расстройством (Kahn et al, 1988b).
тонина на уровень тревоги у больных с депрессией.
Низкая концентрация 5-ГИУК в СМЖ может быть как гук групп (Рисунок 3). Между тем, известно, что выброс этих
следствием низкой активности серотонинергической гормонов, по крайней мере частично, регулируется
системы, так и, напротив, отражать компенсаторное серотонинергической си- ^ л стемой (Kahn et al, 1988b). При этом
ингибирова-ние синтеза серотонина на фоне увеличение секреции АКТГ и кортизола не следует рассматривать
чрезмерного усиления серотонинергической передачи. как вторичное проявление тревожности, т.к. концентрация гормонов
Для этого исследования мы отбирали больных с в крови не коррелирует с уровнем тревоги. Во-вторых, показано, что
паническим расстройством, не имеющих симптомов у больных, принимающих МХПП, антагонисты серотонина
депрессии. С определенными допущениями можно ингибируют как проявление тревожности, так и увеличение
считать, что у таких больных было диагностировано концентрации кортизола в крови (Mueller et al, 1988; Kahn et al, 1990).
"изолированное" тревожное расстройство. Группы Учитывая эти данные, мы предположили существование
сравнения составили больные с депрессией и здоровые тесной связи между изменением активности
добровольцы. Все находившиеся под наблюдением лица серотонинергической системы и уровнем тревоги у
получали низкие дозы МХПП (0,25 мг/кг массы тела, больных с депрессией. При этом такая связь характерна не
перорально) или плацебо. На фоне приема указанной только для депрессивных состояний, но и для некоторых
дозы препарата у больных с паническим расстройством "изолированных" тревожных расстройств.
наблюдалось повышение уровня тревоги, а в некоторых
случаях - панические приступы. В контрольных группах
Агрессия
статистически значимых изменений отмечено не было
Агрессия - второй компонент депрессивного синдрома,
(Kahn et al, 1988b) (Рисунок 2). При увеличении
тесно связанный с нарушениями метаболизма серотонина.
пероральной дозы до 0,50 мг/кг или внутривенном
Предпосылки для изучения возможной связи
введении МХПП оказывал выраженный анксиогенный
серотонинергической системы с агрессивностью были
эффект, отмечавшийся во всех группах больных, вклю-
следующие. Во-первых, для больного с аффективным рас-
чая здоровых добровольцев (Charney et al, 1987; Kahn et
стройством характерны проявления агрессии
al, 1990b).
(раздражительность, вспышки гнева, стремление спорить),
Два факта подтверждают наше предположение о том, которая может быть направлена им на окружающих или на
что проявления тревожности на фоне приема МХПП
самого себя. В экспериментальных исследованиях на
могут быть опосредованы серотонинергической
животных показано, что некоторые формы агрессивного
системой. Во-первых, после приема МХПП у больных с
поведения могут быть связаны с нарушениями
паническим расстройством наблюдалось достоверно
функционирования серотонинергической системы
более высокое увеличение концентрация АКТГ и кор-
(Valzelli, 1981).
тизола в плазме крови, чем у больных из дру-
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н М van Praag

11
В 1976 г. Asberg с коллегами опубликовали результаты
исследования, которые полностью подтвердили наши
данные о том, что у больных с разными аффективными оценке концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с
расстройствами распределение концентрации 5-ГИУК в психопатиями, и все полученные результаты
СМЖ подчиняется биномиальному закону (Рисунок 4). свидетельствуют о наличии отрицательной корреляции
Кроме того, оказалось, что больные с низкой между концентрацией 5-ГИУК в СМЖ и внешней,
концентрацией 5-ГИУК в СМЖ в прошлом достоверно направленной против окружающих агрессией (Соссаго,
чаще предпринимали попытки самоубийства, чем лица с 1989). По-видимому, снижение концентрации 5-ГИУК
нормальным уровнем 5-ГИУК. Причем эти различия вследствие замедления метаболизма серотонина в
оказались наиболее выражены в группе больных, которые структурах ЦНС должно сочетаться с гипер-
избирали достаточно жестокий способ самоубийства, а не чувствительностью постсинаптических 5-ГТ-рецепторов.
просто передозировку лекарственных средств или При этом увеличение числа или сродства
вскрытие поверхностных вен запястья. Более того, низкая постсинаптических 5-ГТ-рецепторов можно
концентрация 5-ГИУК в СМЖ в момент поступления по- рассматривать как первичный механизм, приводящий к
зволяла предсказать риск повторных суицидальных снижению образования серотонина. С другой стороны,
попыток в течение следующего года (Asberg et al, 1986; нельзя исключить, что гиперчувствительность 5-ГТ-
Roy et al, 1989). рецепторов является компенсаторной реакцией при
Определенная связь между низкой концентрацией 5- первичном дефиците серотонина. Так, показано, что у
ГИУК в СМЖ и суицидальными попытками была лиц, совершивших самоубийство, в коре головного мозга
выявлена не только у больных с де- снижено количество 5-ГТз и 5-ГТ^-рецепторов (Mann et
al, 1989;
Arango et al, 1990; Stockmeyer, Meltzer, 1989). Кроме
того, уменьшение числа рецепторов серотонина в
тромбоцитах характерно для больных с депрессией,
особенно при наличии у них суицидальных намерений
(Arora, Meltzer, 1989; Pandy et al, 1990).
По-видимому, нарушение метаболизма серотонина в
ЦНС и снижение концентрации 5-ГИУК в СМЖ тесно
связаны с проявлениями агрессивности. Эта связь не
зависит от направленности агрессии или нозологической
формы психического расстройства, проявлением кото-
рого является эта агрессия.
Какое патогенетическое значение имеют изменения в
серотонинергической системе у больных с
депрессией?
С одной стороны, изменения в серотонинергической
системе могут иметь патогенетическое значение для
развития депрессии, с другой -представлять собой
вторичные проявления, "побочный продукт" основного
патогенетического процесса. Результаты некоторых
исследований свидетельствуют о том, что второй ва-
риант более вероятен.
Результаты двух исследований указывают, что снижение
концентрации 5-ГИУК в СМЖ больных с депрессией
следует рассматривать скорее как признак депрессивного
расстройства, чем как количественный показатель,
характеризующий определенную стадию заболевания
Риеунок 4. Стандартизованная концентрация 5-ГИУК в СМЖ больных, (ремиссия, рецидив) (van Praag," 1977;
пытавшихся совершить самоубийство (вверху), и здоровых добровольцев Traskman et al, 1981; Asberg et al, 1987). В период
(внизу). •: Явная попытка самоубийства (использовался способ, отличный ремиссии концентрация 5-ГИУК в СМЖ несколько
от передозировки препаратов или вскрытия поверхностных вен запястья); увеличивается, оставаясь, тем не менее, ниже
О: лица, покончившие с собой (кроме одного случая), в течение 1 года после нормальных значений. С точки зрения психопатологии,
проведения люмбальной пункции (Asberg et al, 1986). депрессия - это рекуррентное заболевание, и даже в
период ремиссии у большинства больных можно
прессией, но и у лиц, страдающих шизофренией (van выявить субдепрессивные симптомы и признаки (van
Praag, 1983a; Ninan et al, 1984) или психопатиями Praag and de Haan, 1979). Полагают, что биологические и
(Traskman et al, 1981). Результаты большинства, хотя и не психопатологические проявления депрессии тесно
всех, исследований полностью подтверждают эти данные. взаимосвязаны. Так, известно, что на фоне длительного
Ранее мы подробно обсуждали возможные причины приема Ь-5гидроксит-риптофана (L-5-ГТФ) и ингибитора
такого противоречия (van Praag, 1991). Известно, что декарбокси-лазы концентрация серотонина в головном
внутренняя и внешняя агрессивность тесно взаимосвязаны мозге увеличивается. При этом у больных, особенно с
(Apter et al, 1990). В связи с этим проведен ряд низкой концентрацией 5-ГИУК в СМЖ, уменьшается
исследований по риск рецидива депрессии и зна-

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag


чительно улучшается субдепрессивная симптоматика (van фективных при проявлениях тревожности и
Praag, de Haan, 1980). агрессивности, а препараты, улучшающие настроение,
Ранее я выдвинул гипотезу о том, что нарушения обмена применяют уже в дальнейшем (Katz et al, 1991). В
серотонина представляют собой биологическую основу настоящее время не ясно, совпадают ли эти две
депрессии и являются важной интегральной частью подгруппы больных, и попадает ли их состояние под
патогенеза этого психического расстройства. Именно категорию "депрессий, связанных с серотонином".
нарушения в серотонинергической системе определяют Однако следует отметить, что тревога и агрессивность
более частые обострения у лиц, страдающих так тесно коррелируют между собой, независимо от нозоло-
называемыми "депрессиями, связанными с серотонином". гической формы психического расстройства (Apter et al,
1990).
Относится ли депрессия к аффективным Нарушение способности управлять тревогой и
расстройствам? агрессивностью действительно можно рассматривать как
"Депрессия, связанная с серотонияом," не основное психопатологическое проявление "депрессии,
связанной с серотонином". В этом случае препараты,
является первичным аффективным влияющие на активность серононинергической системы,
расстройством и тем самым уменьшающие проявления тревожности
В заключение, я бы хотел подчеркнуть, что при и/или агрессивности, будут оказывать у больных с
аффективных расстройствах решающее значение имеют депрессией дополнительный терапевтический эффект (в
нарушения настроения. Другими словами, крайне важно первую очередь, при "депрессии, связанной с
знать, первичны ли нарушения настроения у больных с серотонином"). Некоторые предварительные результаты
депрессией, или они являются следствием дисфункции полностью подтверждают это предположение.
других психологических систем? Можно предполагать, что Препараты, относящиеся к группе азапиронов (например,
некоторые формы депрессии характеризуются буспирон), являются частичными агонистами 5-ГТ^-
первоначальным нарушением способности управлять рецепторов. Эти же лекарственные средства эффективны
тревогой и агрессивностью, что влечет за собой при симптомах тревожности у больных с
расстройства настроения. Эта гипотеза основана на генерализованным тревожным расстройством (неврозом
следующих данных. тревоги) и паническим расстройством (Robinson et al,
Как отмечалось выше, риск обострения депрессии, по- 1989). Кроме того, согласно моей гипотезе, такие
видимому, тесно связан с нарушениями в препараты должны обладать двойным эффектом.
серотонинергической системе, кото- .«• рые выступают как Действительно, Robinson с коллегами (1989) показали,
интегральная часть патоге-^ неза депрессии. Однако что препараты группы азапиронов проявляют свойства
нарушения обмена серотонина не коррелируют с антидепрессантов. Другое соединение - 8-OH-DPAT,
отдельными депрессивными синдромами, отдельными мощный аго-нист 5-ГТдд-рецепторов, - подавляет
аффективными расстройствами или нарушениями беспомощное поведение животных при создании экспе-
настроения при депрессии. Снижение концентрации 5- риментальной модели депрессии (Gonzalez-Heydrich,
ГИУК в СМЖ больных с депрессией статистически Peroutka, 1990). Ингибиторы обратного захвата
достоверно коррелирует только с проявлениями серотонина, которые повышают концентрацию этого
тревожности и агрессивности. Такую депрессию, где медиатора в головном мозге, эффективны не только при
первичным является ограничение способности управлять депрессии, но и при некоторых тревожных состояниях,
тревогой и агрессией, мы называем "тревожно-агрессивной например, при паническом или обсессивно-
депрессией, связанной с серотонином". компульсивном расстройствах (Den Boer et al, 1987; Den
Мы вновь вводим это понятие (см. выше), хотя и в Boer and Westenberg, 1988; Evans et al, 1986; Schneier et al,
несколько модифицированной форме. Оно не связано с 1990; Sheehan et al, 1988). Насколько эффективны эти
каким-то определенным депрессивным синдромом или препараты при лечении больных с генерализованным
состоянием, но при этом позволяет описывать отдельные тревожным расстройством, пока неясно.
психопатологические компоненты, играющие важную роль Кроме того, мало изучено, насколько эффективны могут
в развитии аффективного расстройства. быть препараты, влияющие на обмен серотонина при
повышенной агрессивности. Согласно предварительным
Некоторые формы депрессии являются данным, при различных проявлениях агрессивного по-
тревожно-агрессивными расстройствами ведения оказываются эффективными селективные
Можно привести дополнительные доказательства того, что ингибиторы обратного захвата серотонина (Соссаго et al,
некоторые формы депрессии на самом деле являются 1990; Cornelius et al, 1991;
тревожно-агрессивными расстройствами. Так, у некоторых Markowitz, 1992). Показано, что на фоне приема
больных очередной депрессивный эпизод начинается с предшественника серотонина L-триптофа-на у больных
тревоги и повышенной агрессивности, подавленное шизофренией наблюдается ослабление агрессивности
настроение появляется несколько позже (Fava et al, 1990; (Morand et al, 1983;
van Praag, 1992). Подобно этому, в клинической практике Volavka et al, 1990). Известно, что при повышенной
лечение больных с депрессией часто начинают с назна- агрессивности часто используют препараты лития.
чения трициклических антидепрессантов, эф Между тем, литий способен усиливать
серотонинергическую передачу (Wickhman and Reed,
1987). Кроме того, как препараты лития, так и триптофан
проявляют

Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag


ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
свойства антидепрессантов (van Praag, Lemus, 1986;
Goodwill and Jamison, 1990). Наконец, созданы тревожности и агрессивности может способствовать
препараты, которые избирательно ослабляют улучшению клинической картины во время
проявления агрессивности у животных. Препараты этой депрессивного эпизода.
группы, например элто-празин, являются селективными 2. Истинная причина нарушений в серотонинергической
агонистами постсинаптических 5-ГТдд- и 5-ГТ^- системе при депрессии остается невыясненной.
рецепторов (Olivier et al, 1990). В настоящее время Неизвестно также, какие препараты, избирательно
проводятся исследования по оценке эффективности этих действующие на обмен серотонина, способны
средств у людей. Если такие препараты способны нормализовать активность этой системы. В таких
ослаблять агрессивность, то, вероятно, они будут исследованиях определенную пользу могут принести
оказывать и антидепрессивное действие у больных с методы компьютерной томографии, медикаментозные
"депрессией, связанной с серотонином". методы лечения с использованием агонистов и
Гипотеза о том, что "депрессия, связанная с се- антагонистов серотонина, специфичных к разным типам
ротонином" является, по сути, не аффективным 5-ГТ-рецепторов. В настоящее время такие препараты
расстройством, а нарушением способности управлять разработаны, но их использование при проведении
чувством тревоги и агрессивностью, в настоящее время экспериментальных исследований на людях сопряжено с
приобрела вполне конкретные очертания и может быть непреодолимыми трудностями.
использована при создании новых антидепрессантов.
3. Я предполагаю, что некоторые формы депрессии
\
! Обсуждение следует относить не к аффективному, а к тревожно-
1. Депрессия - это синдром, совокупность множества агрессивному расстройству. Эта гипотеза способна
психопатологических проявлений, среди которых привлечь внимание не только обитателей
основными считаются нарушения настроения. Такой интеллектуальной башни из слоновой кости, проводящих
подход к депрессии, несомненно, нуждается в время в уединенных размышлениях о природе вещей.
пересмотре. Так, при некоторых формах депрессии Здесь, на мой взгляд, уместна аналогия с воспалением
(возможно, обусловленных дисфункцией легких. Самый неприятный и раздражающий симптом
серотонинергической системы) на первый план при пневмонии - это длительный кашель. В этом случае
выступают нарушения способности управлять тревогой кашель вторичен и про-тивокашлевые средства никак не
и агрессивностью, а изменения настроения носят вторич- влияют на течение пневмонии. Если при некоторых фор-
ный характер. Ниже приводятся данные, под- мах депрессии подавленное настроение представляет
тверждающие эту гипотезу. собой такое же вторичное проявление заболевания, то
• Психопатологические особенности. У многих больных проводимое лечение будет носить исключительно
первыми проявлениями депрессивного эпизода являются симптоматический характер. Я вовсе не хочу сказать, что
враждебность и тревожность, а не подавленное подавленное настроение - это всего лишь "депрессивный
настроение. В клинической практике лечение больных с кашель". Но я настаиваю на необходимости изучения
депрессией часто начинают с трициклических анти- "взвешенного вклада" каждого из психопатологических
депрессантов, и только через некоторое время назначают компонентов в общий депрессивный синдром. Такой
препараты, улучшающие настроение. Тревожность при подход позволит нам лучше понять природу депрессии и,
депрессии тесно коррелирует с проявлениями несомненно, облегчит поиск новых антидепрессантов.
внутренней и внешней агрессивности. Исследования в этой области стали возможны с
• Биологические особенности. У многих больных с появлением препаратов, способных специфически
депрессией снижена активность серото-нинергических воздействовать как на отдельные патогенетические
систем. Нормализация функций этих систем позволяет механизмы, так и на отдельные психопатологические
уменьшить риск рецидивов депрессии. Следовательно, симптомы депрессии.
нарушения обмена серотонина - это важный этап в
патогенезе депрессии. Снижение концентрации 5-ГИ-УК Заключение
в СМЖ больных с депрессией коррелирует с Нарушение обмена серотонина (уменьшение
повышенной тревожностью и агрессивностью. По- концентрации 5-ГИУК в СМЖ), в целом, неспецифично
видимому, основным психопатологическим элементом для какого-то определенного синдрома или
этой формы депрессии является нарушение способности нозологической формы депрессии. Скорее оно связано с
управлять чувством тревоги и агрессивностью. такими психическими компонентами депрессии, как
• Психофармакологические данные. При лечении повышенная тревожность и агрессивность. Возможно,
больных с некоторыми формами тревожных расстройств что нарушения в серотонинергической передаче играют
эффективны препараты, оказывающие специфическое главную роль в развитии определенной формы
действие на серото-гинергические системы организма. В депрессии. При такой депрессии, называемой
то же время, эти соединения могут не обладать антиде- "депрессией, связанной с серотонином", основными
прессивными свойствами (или быть неэффективными психопатологическими нарушениями будут повышенная
при определенных формах депрессии). Аналогичные тревожность и агрессивность, а подавленное настроение -
данные получены и при изучении лекарственных вторичным проявлением.
средств, ослабляющих агрессивность. Таким образом, Основываясь на этой гипотезе, можно предположить, что
ослабление препараты с анксиолитическим действием и/или
лекарственные средства, ослабля-
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — Н. М. van Praag

14
ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
ющие агрессивность, будут также обладать свойствами
антидепрессантов (по крайней мере, при "депрессии, Изучение "взвешенного вклада" каждого из
связанной с серотонином"). психопатологических компонентов в общий
депрессивный синдром позволит нам лучше понять
природу депрессии и, несомненно, облегчит поиск новых
антидепрессантов.
ЛИТЕРАТУРА clinical actions of amitriptyline: interrelationships of behaviour, affect and plasma
1. Apter A, van Praag HM, Plutchik R, Sevy S, Korn M, Brown SL. levels in depression. Psychol Med. 1991; 21: 599-611.
Interrelationships among anxiety, agression, impulsivity, and mood: 26. Mann JJ, Arango V, Marzuk PM, Theccanat S, Reis DJ. Evidence for the 5-HT
a serotonergically linked cluster. Psychiatry Res. 1990; 32: 191-199. hypothesis of suicide. A review of post-mortem studies. Br J Psychiatry. 1989; 155:
2. Arango V, Emsberger P, Marzuk PM, et al. Autoradiographic 7-14.
demonstration of increased serotonin 5-НТд and beta-adrenergic 27. Markowitz PI. Effect of fluoxetine on self-injurious behavior in the
receptor binding sites in the brain of suicide victims. Arch Gen developmentally disabled: a preliminary study. J Clin Psychopharmacol.
Psychiatry. 1990; 47: 1038-1047. 1992; 12: 27-31.
3. Arora RC, Meltzer HY. Increased serotonin (5-НТд) receptor
binding as measured by H-lysergic acid diethylamide ('H-LSD) in
the blood platelets of depressed patients. Life Sci. 1989; 44: 735-
734.
4. Asberg M, Traskman L, Thoren P. 5-HIAA in the cerebrospinal
fluid; a biochemical suicide predictor? Arch Gen Psychiatry. 1976;
33:
1193-1197.
5. Asberg M, Nordstrom P, Traskamn-Bendz L. Biological factors
in
suicide. In: Roy A, ed. Suicide. Baltimore; Williams and Wilkins;
1986.
6. Asberg M, Schalling D, Traskamn-Bendz L, Wagner A.
Psychobiology of suicide, impulsivity and related phenomena. In:
Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of
Progress. New York: Raven Press; 1987.
7. Brown SL, van Praag HM. The Role of Serotonin in Psychiatric
Disorders. New York: Brunner Mazel; 1991.
8. Charney DS, Woods SW, Goodman WK, Heninger GR. Serotonin
function in anxiety. II. Effects of the serotonin agonist MCPP in
panic disorder patients and healthy subjects. Psychopharmacol.
1987; 92: 14-24.
9. Coccaro EF. Central serotonin and impulsive aggression. Br J
Psychiatry. 1989; 155 (8); 52-62.
10. Coccaro EF, Astill JL, Herbert JL, Schut AG. Fluoxetine
treatment of impulsive aggression in DSM-III-R personality disorder
patients. J Clln Psychopharmacol. 1990; 10: 373-375.
11. Cornelius JR, Solott PH, Perel JM, Ulrich RF. A preliminary
trial of fluoxetine in refractory borderline patients. J Clin
Psychopharmacol. 1991; 11: 116-120.
12. Den Boer JA, Westenberg HG, Kamerbeek WD, Verhoeven
WM, Kahn RS. Effect of serotonin uptake inhibitors in anxiety
disorders: a double-blind comparison of clomipramine and
fluvoxamine. Int Clin Psychopharmacol. 1987; 2: 21-32.
13. Den Boer JA, Westenberg HG. Effect of a serotonin and nora-
drenaline uptake inhibitor in panic disorder; a double-blind
comparative study with fluvoxamine and maprotiline. Int Clin
Psychopharmacol. 1988; 3: 59-74.
14. Evans L, Kenardy J, Schneider P, Hoey H. Effect of a selective
serotonin uptake inhibitor in agoraphobia with panic attacks. A dou-
ble-blind comparison of zimeldine, imipramine and placebo. Acta
Psychiatr Scand. 1986; 73: 49-53.
15. Fava GA, Grandi S, Canestrari R, Molnar G. Prodromal
symptoms
in primary major depressive disorder. J Affect Disord. 1990; 19;
149-
152.
16. Gonzalez-Heydrich J, Peroutka SJ. Serotonin receptor and reup-
take sites: pharmacological significance. J Clin Psychiatry. 1990; 61
(4); 5-12.
17. Goodwin FK, Jamison KR. Manic Depressive Illness. New
York:
Oxford University Press; 1990.
18. Kahn RS, Westenberg HJM. 5-Hydroxytryptophan in the treat-
ment of anxiety disorders. J Affect Disord. 1985; 8: 197-200.
19. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Behavioral indi-
cations for serotonin receptor hypertensitivity in panic disorder.
Psychiatry Res. 1988a; 25: 101-104.
20. Kahn RS, Wetzler S, van Praag HM, Asnis GM. Neuroendocine
evidence for 5-HT receptor hypersensitivity in patients with panic
disorder. Psychopharmacol. 1988b; 96: 360-364.
21. Kahn RS, Kalus 0, Wetzler S, Cahn W, Asnis GM, van Praag
HM. Effects of serotonin antagonists on m-chlorophenylpiperazine
mediated responses in normal subjects. Psychiatry Res. 1990; 33:
189-198.
22. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Papolos D, van Praag HM.
Serotonin receptor sensitivity in major depression. Biol Psychiatry.
1990a; 28: 358-362.
23. Kahn RS, Wetzler S, Asnis GM, Suckow RF, van Praag HM
(1990b). The effects of m-chlorophenylpiperazine in normal
subjects: a dose response study. Psychopharmacol. 1990b; 100: 339-
344.
24. Kalus 0, Wetzler S, Kahn RS, Asnis GM, van Praag HM. A
dose-response-study of intravenous m-chlorophenylpiperazine in
normal subjects. Psychopharmacol. 1992; 106: 388-390.
25. Katz MM, Koslow SH, Maas JW, et al. Identifying the specific
38: 633-636. ,^41. Valzelli L. Psychobiology of Aggression and Violence. New York;
/t
Raven Press. 1981.
42. van Praag HM. Significance of biochemical parameters in the diagnosis, treatment and
28. Morand С, Young JN, Ervin FR. Clinical response of aggressive
prevention of depressive disorders. Biol Psychiatry. 1977; 12: 101-131. fc "^
schizophrenics to oral tryptophan. Biol Psychiatry. 1983; 18: 576-578.
43. van Praag HM. CSF 5-HIAA and suicide in non-depressed schizophrenics. 1983a; 2: 977-978.
29. Mueller EA, Murphy DL, Sunderland T. Further studies of the putative
44. van Praag HM. In search of the mode of action of antidepressants:
serotonin agonist m-chlorophenylpiperazine. Evidence for a serotonin receptor 5-HT/tyrosine mixtures in depressions. Neurtpharmacology. 1983b; 22:
mediated mechanism of action in humans. Psychopharmacol. 1988; 89: 388-391. 433-440.
30. Ninan PT, van Kammen DP, Scheinin M, Linnoila M, Bunney WE, Goodwin 45. van Praag HM. Serotonergic mechanisms and suicidal behavior. Psychiatr Psychobiol. 1988; 3: 335-346.
FK. CSF 5-hydroxyindoleacetic acid levels in suicidal schizophrenic patients. Am J 46. van Praag HM. Serotonergic disfunction and aggression control. Psychol Med. 1991; 21: 15-19.
Psychiatry. 1984; 141: 566-569. 47. van Praag HM. Make Believes in Psychiatry or the Perils of Progress. New York: Brunner Mazel; 1992.
31. Nystrom С, Hallstrom T. Double-blind comparison between a serotonin and 48. van Praag HM, Korf J. Endogenous depressions with and without disturbances in the 5-
a noradrenaline reuptake blocker in the treatment of depressed outpatients. Acta hydroxytryptamine metabolism: a biochemical classification? Psychopharmacology. 197.1; 19: 148-152.
Psychiatr Scand. 1985; 72: 6-15. 49. van Praag HM, de Haan S. Central serotonin metabolism and frequency of depression. Psychiatry Res.
32. Olivier В, Mos J, Hartog J, Rasmussen D. Serenics. Drug News Perspect. 1979; 1: 219-224.
1990; 3: 261-271. 50. van Praag HM, de Haan S. Depression vulnerability and 5-hydrox-ytryptophan prophylaxis. Psychiatry
33. Pandy GN, Pandey SC, Janicak PG, Marks RC, Davis JM. Platelet Res. 1980; 3: 75-83.
serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide. Biol Psychiatry. 1990; 51. van Praag HM, Lemus C. Monoamine precursors in the treatment of psychiatric disorders. In: Wurtman
28: 215-222. RJ, Wurtman JJ, eds. Nutrition and the Brain. New York: Raven Press. 1986; 7: 89-138.
34. Robinson DS, Alms DR, Shrotriya RC, Messina M, Wickramarapne P. 52. van Praag HM, Uleman AM, Spitz JC. The vital syndrome interview. A structured standard interview for
Serotonergic anxiolytics and treatment of depression. Psychopathology. 1989; 22 the recognition and registration of the vital depression symptom complex. Psychiatr Neural Neurochir. 1965;
(2): 27-36. 68: 329-346.
35. Rodgers RJ, Cooper JY. 6-HT^ Agonists, 5-HT, Antagonists and 53. van Praag HM, Korf J, Puite J. 5-Hydroxyindoleacetic acid levels in the cerebrospinal fluid of depressive
Benzodiazepines. London: Wiley; 1991. patients treated with probenecid. Nature. 1970; 225: 1259-1260.
36. Roy A, DeJong J, Linnoila M. Cerebrospinal fluid monoamine metabolites 54. van Praag HM, Korf J, Lakke JPWF, Schut T. Dopamine metabolism in depression, psychoses and
and suicidal behavior in depressed patients. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 609- Parkinson's disease: the problem of the specificity of biological variables in behaviour disorders. Psychol
612. Med. 1975; 5: 138-146.
37. Schneier FR, Uebowitz MR, Davies SO, et al. Fluoxetine in panic disorder. J 55. van Praag HM, Kahn RS, Asnis, et al. Denosologization of biological psychiatry or the specificity of 5-
Clin Psychopharmacol. 1990; 10: 119-121. HT disturbances in psychiatric disorders. J Affect Disord. 1987; 13: 1-8.
38. Sheehan DV, Zak JP, Miller Jr JA, Fanous BS. Panic disorder: The potential 56. van Praag HM, Asnis GM, Kahn RS, et al. Monoamines and abnormal behavior. A multi-aminergic
role of serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry. 1988; 49: 30-36. perspective. Br J Psychiatry. 1990;
39. Stockmeyer CA, Meltzer HY. Beta adrenergic receptor binding in frontal 157: 723-734.
cortex of suicide victims. Biol Psychiatry. 1989; 29: 183-191. 57. Volavka J, Crowner M, Brizer D, Convit A, van Praag HM, Suckow RF. Tryptophan treatment of
40. Traskman L, Asberg M, Bertilsson L, Sjostrand L. Monoamine metabolites in aggressive psychiatric inpatients. Biol Psychiatry. 1990; 28: 728-732.
CSF and suicidal behavior. Arch Gen Psychiatry. 1981; 58. Wickham EA, Reed JV. Lithium for the control of aggressive and self-multilating behavior. Int Clin
Psychopharmacol. 1987; 2: 181-190.
Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств — H. M. van Praag

15
Dan J. Stein, MB, (Ie ft) Eric
Hollander, MD,

Биологические
маркеры депрессии и
тревожных расстройств
Donald F. Klein, MD,

Department of Psychiatry
College of Physicians and Surgeons,
Columbia University,
and the New York State Psychiatric Institute,
722 West 168 Street,
New York, NY 10032,
этой статье будут представлены современные данные о
наиболее характерных биологических маркерах гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
эффективных и тревожных расстройств. Аффективные и (ГГНС) у больных с психическими расстройствами.
тревожные расстройства - это две большие группы Показано, что в отличие от здоровых лиц, в моче и
психических заболеваний, каждая из которых включает плазме крови больных с депрессией повышено
несколько самостоятельных нозологических единиц. Мы содержание 17-оксикор-тикостероидов. Кроме того,
ограничимся обсуждением большой депрессии (в МКБ- измерения уровня кортизола в крови больных во врАжя и
10 - тяжелый депрессивный эпизод), панического после депрессивного эпизода свидетельствуют о связи
расстройства, социофобии и невроза навязчивых состо- этого расстройства с нарушениями синтеза
яний (в МКБ-10 и DSM-IV - обсессивно-ком- глюкокортикоидных гормонов.1 Впоследствии для
пульсивного расстройства). Использующиеся в оценки активности ГГНС у больных с депрессией стали
настоящее время методы физикальных и лабораторных использовать дексаметазоно-вый тест (ДТ).
исследований позволяют выявить, какие биологические Однако этот метод имеет определенные недостатки и
изменения характерны для этих психических ограничения. Так, патологический ДТ может
расстройств (биологические маркеры). Важную роль при наблюдаться не только при психических расстройствах,
этом играет оценка физиологических параметров но и при различных соматических и неврологических
активности вегетативной нервной системы, исследова- заболеваниях. Тем не менее, патологический ДТ остается
ния активности нейроэндокринных систем в динамике, в настоящее время одним из наиболее хорошо изученных
измерения концентрации и активности различных биологических маркеров депрессии.
медиаторов центральной и периферической нервной При большой депрессии чувствительность ДТ ниже
системы, поведенческие и нейроэндокринные реакции (около 45%), чем при психотической форме депрессии
при проведении фармакологических проб, методы ком- (65%). Этот метод позволяет с высокой вероятностью
пьютерной томографии головного мозга, генетические отличить больных с депрессией от здоровых лиц (90%),
исследования и пр. В этой статье основное внимание мы но его специфичность при дифференциальной диагно-
уделим результатам последних нейробиологических стике большой депрессии с другими психическими
исследований аффективных и тревожных расстройств. расстройствами не превышает 75%. Кроме того, ДТ
оказывается мало информативен для прогноза
Большая депрессия эффективности проводимого лечения. 2
В. Кеннон (W. В. Cannon, 1871-1945, амер. физиолог) Проведен ряд исследований по оценке активности других
впервые показал, что гормоны коры надпочечников нейроэндокринных систем у больных с депрессией. Так,
участвуют в развитии приспо-собительных реакций содержание тироксина и трийодтиронина в сыворотке
организма на стресс. Вскоре после этого начались крови больных с депрессией находится в пределах
интенсивные исследования особенностей нормы, но у них нередко наблюдают увеличе-
функционирования
В
Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств - D. J. Stein et al.
ние концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и
появление антитиреоидных антител. Примерно у 25% больных с депрессией нарушена функциональная
больных с большой депрессией снижена секреция ТТГ в активность ряда медиаторных систем. Однако нельзя
ответ на введение тиролиберина. Однако патологический исключить, что наибольшее значение при депрессии
тиро-либериновый тест также нельзя считать специ- имеет не само увеличение или снижение активности этих
фичным для депрессии.3 систем, а неспособность координировать и регулировать
Ранее было показано, что прием резерпина, который их работу.8'9 Необходимы дополнительные исследования,
уменьшает содержание норадренали-на в ЦНС и которые позволят выяснить причины нарушения
периферических нервных окончаниях, может вызвать функциональной активности моно-аминергических
депрессивный приступ. С другой стороны, при лечении систем, а также определить, какие из этих нарушений
больных с депрессией эффективны ингибиторы специфичны для большой депрессии.
моноамино-ксидазы (МАО), препятствующие Существуют и другие, не биохимические маркеры
разрушению моноаминов и тем самым увеличивающие их депрессии. Так, одним из первых описанных симптомов
содержание в ЦНС. Как следствие, была выдвинута депрессии были нарушения сна. При ЭЭГ исследовании
гипотеза, объясняющая развитие депрессии низкой во сне у больных с депрессией можно выявить
концентрацией одного или нескольких моноаминов - нарушение продолжительности отдельных фаз сна:
норадреналина или се-ротонина в синаптической щели. укорочение фазы медленного сна, повышение удельного
Известно, что у больных с депрессией снижено веса быстрого сна, короткий латентный период быстрого
содержание в моче метаболита норадреналина -З-метокси- сна. С другой стороны, эти нарушения могут быть
4-гидроксифенилглицерина (МГФГ), при этом на фоне следствием перевозбуждения и нередко наблюдаются
Проводимого лечения его концентрация увеличивается до при других психических расстройствах.1
нормальных значений. Более того, по данным одного Нельзя ли объединить все эти разнородные
исследования, низкий уровень МГФГ позволяет заранее биологические маркеры депрессии? Проведено много
предсказать эффективность лечения трици-клическими исследований, в которых авторы пытались выяснить, как
антидепрессантами, способными тормозить обратный различные маркеры связаны между собой. Например,
захват норадреналина.4 Результаты других исследований Gold с коллегами предположили, что у больных с
указывают, что у больных с депрессией снижена секреция депрессией система кортикотропин-релизинг-фактора
соматотропного гормона (СТГ) в ответ на введение о^- (кор-тиколиберина) и норадренергическая система
адреностимулятора клонидина. Так как у больных с голубоватого места продолговатого мозга усиливают
депрессией сохранен нормальный? ответ на агонисты активность друг друга. Эти системы играют решающую
дофамина (например, на апо- * морфин, который роль в развитии приспосо-бительных реакций организма
усиливает секрецию СТГ), можно предположить, что для на стресс, причем некоторые из этих реакций
этого психического расстройства характерно снижение напоминают хронические симптомы большой депрессии.
чувствительности (Хз-адренорецепторов.5 Более того, результаты ряда исследований показали
У некоторых категорий больных с депрессией снижено вовлеченность этих структур в развитие данного
содержание метаболита серотонина 5- психического расстройства. С другой стороны, остается
гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в неясным, специфичны ли нарушения в этих системах и
спинномозговой жидкости. Например, снижение уровня 5- структурах для депрессии.
ГИУК в СМЖ выявлено у больных, пытавшихся Schatzberg с коллегами предложили другую гипотезу
покончить с собой.6 развития депрессии, объединяющую нейроэндокринные
Результаты, полученные при исследованиях обратного и медиаторные системы.11 По их мнению, психотические
захвата серотонина или при оценке связывания ^- проявления у больных с депрессией обусловлены
имипрамина тромбоцитами (характеристика мест увеличением содержания дофамина в структурах голов-
обратного захвата), также свидетельствуют о нарушениях ного мозга под действием глюкокортикоидных
серотонинерги-ческой передачи у больных с депрессией. 1 гормонов. Подтверждением этого могут служить данные,
При исследованиях роли серотонинергической системы в полученные при исследованиях роли глюкокортикоидов
развитии депрессии нередко используют различные в развитии депрессии и их влиянии на активность
нагрузочные пробы. Так, у больных с депрессией снижена дофаминергиче-ских систем.
секреция СТГ и пролактина в ответ на введение Будущие исследования должны выяснить, насколько
соответственно 5-гидрокситриптофана (предшественника специфичны эти механизмы действия именно для
серотонина) и фенфлурамина (стимулятора выброса и психотической формы депрессии.
ингибитора обратного захвата серотонина).7
В то же время, результаты большинства исследований Паническое расстройство
указывают на то, что развитие депрессии нельзя Многие из перечисленных выше исследований
объяснить только низким содержанием серотонина или проводились также у больных с паническими
норадреналина. В дальнейшем мы представим данные о расстройствами, причем их результаты нередко
том, что нарушения серотонинергической или норадре- совпадали с данными, полученными у больных с
нергической передачи характерны не только для большой депрессией. Так, для некоторых больных с паническим
депрессии, но и для ряда других психических расстройств. расстройством характерен патологический ДТ, у них
Несомненно, что у наблюдаются нарушения метаболизма тиреоидных
гормонов, снижена секреция СТГ в ответ на введение

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Stem et al.


клонидина, нарушен обратный захват серото-нина ната, а затем до COg, который, проникая через
тромбоцитами.12 Такое сходство может быть следствием гематоэнцефалический барьер, стимулирует
неспецифических стрессовых реакций, характерных для хеморецепторы продолговатого мозга. Действительно,
этих двух психических расстройств. Действительно, ингаляция 5% СОд больным с паническим
оценка физиологических параметров (частоты расстройством вызывала у них очередной приступ
сердечных сокращений, артериального давления, данные паники. У здоровых лиц и у больных с другими
гальванопальпации и других методов исследования тревожными расстройствами такой эффект отсутствовал.
симпатической нервной системы) свидетельствует о Однако German с коллегами отметили, что приступ
вегетативных нарушениях у больных с высоким уровнем может вызывать не только лактат натрия или СОд, но и
тревоги.13 d-лактат, не метаболизирующийся в организме. Klein16
С другой стороны, некоторые биологические нарушения полагает, что во время асфиксии в головном мозге резко
наблюдаются только при большой депрессии и увеличивается концентрация лактата, что и приводит к
отсутствуют при паническом расстройстве. У больных с возникновению у больных страха задохнуться.
паническим расстройством, например, отсутствует Аналогичное действие может оказывать введение экзо-
уменьшение продолжительности латентного периода генного лактата, провоцируя при этом панический
быстрого сна, и лишение сна, оказывающее выраженное приступ.
временное антидепрессивное действие, неэффективно Приступы паники у больных с паническим
при лечении больных с паническим расстройством. расстройством могут вызывать и другие соединения,
Соответственно, некоторые нарушения, выявляемые при причем некоторые из них оказывают анксиогенное
физикальном обследовании и при проведении действие у здоровых людей. К ним относятся, например,
инструментальных исследований, характерны для антагонист альфа-2-адренорецепторов йохимбин,
больных с паническим расстройством, но не депрессией. агонист серото-нина метилхлорфенилпиперазин,
Например, при паническом расстройстве гораздо чаще, антагонисты бензодиазепина и кофеин.
чем при других психических заболеваниях, Панический приступ, провоцируемый этими
диагностируют пролапс митрально-го клапана (по соединениями, отличается от типичных клинических
некоторым данным - в 25-50% случаев). Результаты приступов (или приступов, вызываемых инфузией
позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) лактата или ингаляцией С0„) тем, что в крови больных
свидетельствуют, что для больных с паническим увеличивается содержание кортизола.16' " Однако выброс
расстройством характерны нарушения в области кортизо-ла более характерен для клинически значимой
парагиппокам-пальной извилины головного мозга. 14 Эти тревоги ожидания, а не спонтанных панических
предварительные данные позволяют предполагать, что в приступов. Исследования биологических маркеров
развитии панического расстройства важную роль могут панических расстройств должны быть продолжены в
играть системы, не участвующие в общих стрессовых будущем, и нам, по-видимому, удастся выявить
реакциях организма. Не исключено, что нарушения в биологичеакие механизмы, специфичные только для
функционировании этих систем можно рассматривать панического приступа. Так, недавно были опубликованы
как биологический маркер панического расстройства. 12 результаты исследований, в которых для проведения
При исследовании нейробиологических нарушений у дифференциального диагноза между паническим
больных с паническим расстройством наиболее расстройством и тревожным неврозом были
информативными оказываются результаты использованы результаты фармакологических проб.
фармакологических проб. По данным одного из Известно, что во время проведения фармакологических
контролируемых исследований, инфузия больным с проб активируются три нейромедиа-торные системы
паническим расстройством 0,5 М рацемического ствола головного мозга (хеморецепторы продолговатого
раствора лактата натрия увеличивает у них частоту мозга, норадгенер-гическая система голубоватого места
приступов паники на 50-70%. Возникающие при этом и серото-нинергическая система ядер шва). Эти системы
панические эпизоды феноменологически неотличимы от тесно взаимосвязаны. Так, серотонинерги-ческая
обычных приступов. Кроме того, инфузия лактата система угнетает дыхательный центр, активирующийся в
натрия провоцирует панические приступы у 50% присутствии COg, а хеморецепторы продолговатого
больных с депрессией, имевших в анамнезе указания на мозга и ядра шва ин-нервируют голубоватое место
паническое расстройство. С другой стороны, приступы продолговатого мозга. Фармакологические пробы,
паники при проведении этой пробы наблюдаются у проводимые больным с паническим расстройством
менее чем 10% здоровых лиц, больных с социофоби-ей исходно и на фоне лечения селективными препаратами,
или обсессивно-компульсивным расстройством. позволят выяснить, какую роль играет каждый из
Наконец, эффективная медикаментозная терапия как отделов ствола головного мозга в развитии этого
трициклическими антиде-прессантами, так и психического заболевания.
препаратами бензодиазепи-нового ряда полностью
предотвращала возникновение панических приступов на Социальная фобия
фоне инфу-зии лактата натрия.12 У лиц, страдающих социофобией, в отличие от больных
Механизм возникновения панических приступов на фоне с паническими расстройствами, инфузия лактата натрия
инфузии лактата остается неясным. По мнению German или ингаляция COg не приводит к возникновению
et al,15 лактат натрия распадается в организме сначала до панического приступа или выраженной тревожности. 12
бикарбо Исследования биологических маркеров социо-фобии
показывают, что для этих больных хара-

Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Stein et ai.


ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
ктерно ситуационное состояние тревоги, сопро-
вождающееся увеличением частоты сердечных специфичным типом рецепторов серотонина. Важную роль
сокращений и повышением артериального давления. Эти при этом играют способ введения и доза препарата: при
вегетативные симптомы сохраняются у больных с внутривенном введении метилхлорфенилпиперазина в дозе,
социофобией до тех пор, пока ситуация не изменится. В составляющей 1/5 от пероральной, у больных с ОКР из-
аналогичной обстановке у здоровых людей все менение поведения не наблюдается.18
вегетативные проявления постепенно исчезают. Кроме Усугубление симптоматики на фоне приема агониста
того, в этом состоянии у некоторых больных с социо- серотонина свидетельствует, что при ОКР может быть
фобией наблюдается значительное увеличение повышена активность определенных типов серотониновых
концентрации адреналина в крови.12 рецепторов. Так, введение метилхлорфенилпиперазина не
Увеличение частоты сердечных сокращений характерно сопровождалось развитием поведенческих и нейро-
и для больных с простыми фобиями. Однако у больных с эндокринных реакций, если больные длительное время
боязнью крови увеличение частоты сердечных получали лечение кломипрамином и флуоксетином.
сокращений сменяется брадикардией, развивается Возможно, что при эффективном лечении больных с СКР
артериальная гипотония и в некоторых случаях происходит частичная десенситизация серотониновых
наступает обморок. Эти проявления, вероятно, можно рецепторов.18
рассматривать как защитную реакцию организма, Согласно результатам фармакологических проб, у больных
направленную на ограничение физической активности и с СКР нарушена активность и других медиаторных систем.
предотвращение кровопоте-ри. Например, на фоне внутривенного введения клонидина у
Согласно предварительным данным, простые фобии, в больных с ОКР временно улучшается симптоматика
отлитие от панического расстройства или социофобии, заболевания, что может свидетельствовать о вовлеченности
сопровождаются активацией многих систем организма. норадренергических систем в развитие этого тревожного
Кроме того, при простой фобии больной не испытывает расстройства. По данным ряда авторов, L-ДОФА усиливает
явной тревоги или дискомфорта, если не сталкивается с симптомы ОКР, а при лечении некоторых больных
устрашающим объектом (как при социофобии или положительный эффект оказывают ингибиторы дофамина.
агорафобии). Простые фобии можно отнести к Тем не менее, результаты фармакологических исследований
подсознательным защитным реакциям типа борьбы и свидетельствуют, что назначение больным с ОКР d-амфета-
бегства, развивающимся на предъявление известного мина и метилфенидата (стимулирующих выброс
устрашающего раздражителя. моноаминов, в том числе - дофамина) не приводит к
4 обострению заболевания.
Обсессивно-компульсивное расстройство Некоторые исследования были посвящены поиску
Многие из перечисленных выше биологических нейроанатомического субстрата обсессив-но-
маркеров были исследованы также у больных с компульсивного расстройства. Давно из- <ь« вестно, что
обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР). Так, у при неврологических расстройствах, обусловленных
некоторых больных с ОКР наблюдается патологический дегенерацией базальных ядер или поражением лобных
дексамета-зоновый тест и короткий латентный период долей, могут наблюдаться симптомы ОКР. Более того, для
быстрого сна при ЭЭГ. Полагают, что такие нарушения эффективного лечения больных с ОКР успешно применяли
могут быть не связаны с сопутствующей депрессией.12 хирургические операции по прерыванию замкнутых
Ранее было показано, что ингибиторы обратного захвата нейронных контуров между орбитальными отделами
серотонина более эффективны у больных с ОКР, чем лобной доли и тала-мусом.
ингибиторы обратного захвата норадреналина. Эти Широкое применение методов компьютерной и магнитно-
данные послужили основой ряда исследований по резонанской томографии, однофотонной эмиссионной и
оценке нарушений серотонинергических систем у позитронной томографии позволили получить новые
больных с ОКР. Оказалось, что, по крайней мере, у части данные о вовлеченности нейронных контуров орбитальных
больных в СМЖ повышена концентрация 5-ГИУК, отделов лобной доли и базальных ядер в развитие ОКР. 19
которая постепенно снижается на фоне эффективного Исследования, проведенные нашей группой, показали, что
лечения ингибиторами обратного захвата серотонина.18 при оценке гетерогенных проявлений ОКР большое
Связь серотонинергических систем с ОКР была значение могут иметь легкие неврологические симптомы.
впоследствии подтверждена в исследованиях, при Так, многочисленные легкие неврологические симптомы
проведении которых использовали специальные коррелирует с наличием у данного больного выраженных
фармакологические пробы. Так, по данным двух иссле- навязчивостей и апраксических расстройств. Нередко при
дований на фоне приема агониста серотонина проведении КТ у таких больных удается выявить
метилхлорфенилпиперазина (0,5 мг/кг, перо-рально) у увеличение желудочков мозга, а по результатам
больных с ОКР достоверно (по сравнению со здоровыми биохимических исследований, у них снижен ответ на
лицами) увеличилась выраженность навязчивых идей. С ингибиторы обратного захвата серотонина.20"22 Эти работы
другой стороны, стимулятор выброса и неселективный нуждаются в продолжении, но совершенно ясно, что оценка
ингибитор обратного захвата серотонина фенфлу-рамин различных биологических показателей у больных с ОКР
таким эффектом не обладал. Эти данные позволяют может найти широкое применение в клинической практике.
предполагать, что симптомы ОКР могут быть
опосредованы только одним,
Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Stein et al.
Заключение
В настоящее время диагностика аффективных и маркеров аффективных и тревожных расстройств
тревожных расстройств основана на анализе позволяет лучше понять патогенез этих заболеваний и в
характерных клинических симптомов, а не на некоторых случаях предсказать эффективность
результатах физикальных или лабораторных проводимого лечения. В предполагаемых исследованиях
исследований. Поиск чувствительных и специфичных должны применяться не только фармакологические ме-
биологических маркеров, которые можно использовать тоды или клинические способы оценки эффективности
при дифференциальной диагностике психических лечения, но и компьютерная томография, а также методы
расстройств, остается задачей будущего. Однако генетического анализа, что еще больше приблизит нас к
результаты таких исследований представляют пониманию особенностей развития и течения аффек-
определенный интерес уже сегодня. Выявление тивных и тревожных расстройств.
биологических
ЛИТЕРАТУРА
1. Rothschild AJ. Biology of depression. Мед. Clln North Am. 1988;
72: 765-790. differential diagnosis of anxiety disorders. In: Ballenger JC, ed.
2. Arana GW, Baldessarini RJ, Ornsteen M. The dexamethasone Clinical Aspects of Panic Disorder. Wiley-Liss; 1990: 31-46.
suppression test for diagnosis and prognosis in psychiatry. Arch Gen 13. Cameron OG, Nesse RM. Systemic hormonal and physiological
Psychiatry. 1985; 42: 1193-1204. abnormalities in anxiety disorders. Psychoneuroendocrinology.
3. Loosen PT, Prange AJ Jr. Serum thyrotropin response to thy- 1988; 13: 287-307.
rotropin-releasing hormone in psychiatric patients: a review. Am J 14. Reiman EM. The quest to establish the neural substrates of
Psychiatry. 1982; 139: 405-416. anxiety. Psychiatr Clin North Am. 1988; 11: 295-307.
4. Schildkraut JJ, Schatzberg AF; Orsulak PJ, et al. Biological 15. German JM, Liebowitz MR, Fyer AJ, Stein J. A neu-
discrimination of subtypes of depression. In: Davis JM, Maas JW, roanatomical hypothesis of panic disorder. Am J Psychiatry. 1989;
eds. The Affective Disorders. Washington, DC: American 146: 148-161.
Psychiatric Press; 1983: 31-51. 16. Klein DF. False suffocation alarms, spontaneous panics, and
5. Siever L, Insel T, Uhde T. Noradrenergic challenges in the related conditions. Arch Gen Psychiatry. In press.
affective disorders. J Clln Psychopharmacol. 1981; 1: 193-206. 17. Hollander E. Cortisol and sodium lactate-induced panic. Arch
6. Kalin NH, Risch SC, Murphy DL. Involvement of the central Gen Psychiatry. 1989; 46: 135-140.
serotonergic system in affective illness. J Clin Psychopharmacol. 18. Hollander E, DeCaria С, Liebowitz MR. Biological aspects of
1981; 1: 232-237. obsessive-compulsive disorder. Psych Ann. 1989; 19: 80-87.
7. Stein DJ, Stanley M. Serotonin and suicide. In: Masters R, ed. 19. Baxter LR, Schwartz JM, Guze BH, Bergman K, Szuba MP.
The Neurotransmitter Revolution. University of Southern Illinois. In Neuroimaging in obsessive-compulsive disorder: seeking the medi-
Press. Д ating neuroanatomy. In: Jenike MA, Baer L, Minichiello WE, ed.
8. Klein DF, Davis JM. Diagnosis and Drug Treatment of Obsessive-Compulsive Disorders: Theory and Management (2nd
Psychiatric Disorders. Baltimore, Williams & Wilkins; 1969. ed). Chicago, Year Book Medical Publishers; 1990: 167-188.
9. Siever LJ, Davis KL. Overview: toward a dysregulation hypoth- 20. Hollander E, Schiffan E, Cohen B, et al. Signs of central nervous
esis of depression. Am J Psychiatry. 1985; 142: 1017-1031. system dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen
10. Gold PW, Goodwin FK, Chrousos GP. Clinical and biochemical Psychiatry. 1990; 47: 27-32. ' fci
manofestations of depression: Relation to the neurobiology of stress 21. Hollander E, DeCaria C, Saoud J, Klein DF, Liebowitz MR.
(Part II). New Engi J Med. 1988; 319: 413-420. Neurogical soft sighs in obsessive-compulsive disorder (in reply).
11. Schatzberg AF, Rothschild AJ, Langlais PJ, Bird ED, Cole JO. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 278-279.
A cortiscoteroid/dopamine hypothesis for psychotic depression and 22. Stein DJ, Hollander E, Chan S, DeCaria CM, Liebowitz MR.
related states. J Psychiatr lies. 1985; 19: 57-64. Computerized tomography and neurological soft signs in obsessive-
12. Hollander E, Levin АР, Liebowitz MR. Biological tests in the compulsive disorder. Presented at the Annual Meeting of the Society
for Biological Psychiatry, Washington, 1992.

• Биологические маркеры депрессии и тревожных расстройств — D. J. Stein et al.


Jean-Marie DANION,
Professeur des Universites
Praticien Hospitaller
Chef du Service de Psychiatric I
Francoise A. KAUFFMANN-MULLER,
Psychologue

Departement de Psychiatrie
Hopitaux Universitaires
1, place de I'Hopital
B.P. 426
67091 Strasbourg Cedex
FRANCE
Депрессия и
память
З начительная часть работ в области современной
психиатрии
теоретическим
взаимоотношений
и
и
между
психологии
практическим
посвящена

познавательными
аспектам
и
характер нарушений памяти противоречит гипотезе о
глобальном дефиците памяти при депрессии и скорее
свидетельствует о том, что дефицит памяти зависит от
эмоциональными процессами. Значительное внимание напряжения, внимания, и сосредоточенности, которые
при этом уделяется влиянию подавленного настроения требуются для выполнения конкретного теста. Тесты,
на процессы памяти. Очень часто пациенты, страдающие требующие значительных усилий и сложного анализа
депрессиями, жалуются на расстройства памяти, информации, чаще не выполняются пациентами с
внимания, невозможность сосредоточиться и т.д. Вместе депрессиями, в то время как выполнение тестов,
с тем было показано, что если пациент жалуется на направленных на автоматическое воспроизведение
расстройства памяти, он или она скорее всего страдают информации, как правило, не вызывает затруднений.4'1в В
депрессией.10 Когнитивные расстройства являются общем и целом это означает, что эмоциональное состоя-
характерным признаком депрессии и в связи с этим были ние вызывает количественные изменения процессов
включены в недавно пересмотренную классификацию памяти и мышления, в той или иной степени ограничивая
психических заболевания в качестве диагностического умственные резервы, которые могут быть использованы
критерия д<?прес-сии. Нарушения памяти прямо при решении данной задачи.8
коррелируют с тяжестью депрессии: чем более Дальнейшие исследования позволят полнее понять
выражены симптомы депрессии, тем в большей степени психобиологические механизмы, лежащие в основе такой
нарушаются процессы памяти." Эти нарушения регуляции. Однако предав рительные данные
обратимы, т.е. существуют, пока сохраняется свидетельствуют о том, что определенную роль при
депрессия." Некоторыми исследователями решении задач, связанных со значительными
предпринимались попытки экспериментально умственными усилиями, может играть
подтвердить эти нарушения и проанализировать дофаминергическая система. При депрессивных
механизм их возникновения (см. обзоры 2, 8, 20). Были состояниях, в частности при болезни Паркинсона,
выявлены два крайних проявления этих нарушений: нарушается выполнение тестов, требующих напряжения
количественное (снижение памяти) и качественное и сосредоточенности, а не автоматического воспро-
(избирательно-тенденциозное искажение памяти). изведения. Более того, у пожилых людей выполнение
сложных тестов улучшается при приеме L-дофамина, а у
Снижение памяти пациентов, страдающих депрессией, на фоне лечения D-
У пациентов, страдающих депрессией, отмечаются амфетами-ном. Эти результаты свидетельствуют о том,
нарушения как кратковременной (оперативной), так и что выполнение сложных аналитических задач и
долговременной памяти. Однако клиническое выявление автоматическое воспроизведение контролируется
таких расстройств в значительной степени зависит от различными психобиологическими детерминантами.
используемых для этой цели тестов. В частности, нару- Кроме того, эти данные подтверждают гипотезу о роли
шения памяти у пациентов с депрессиями легче дофамина как в механизмах развития депрессии, так и в
выявляются в тестах на свободное воспроизведение, чем проявлении терапевтического эффекта антиде-
в тестах на узнавание,19 а также при вспоминании прессантов.
отдаленных событий по сравнению с недавними. 17 Им
также труднее вспоминать информацию, требующую Избирательно-тенденциозное
значительного умственного напряжения или сложного искажение памяти
анализа, чем очевидные, не требующие анализа факты. С Многочисленные экспериментальные исследования
другой стороны, при депрессии в первую очередь подтверждают наблюдения клиницистов о том, что у
нарушается запоминание и последующее пациентов, страдающих депрессиями, преобладают
воспроизведение информации, требующей напряженной негативные воспоминания (см. обзор 11). Эту
и сложной обработки, в отличие от информации, не избирательность нельзя объяснить преобладанием
требующей значительных умственных усилий.4' 16 Такой негативного жизненного опыта, что было убедительно
показано при обследовании пациентов, для которых ха-
Депрессия и память - J.-M. Daman et al.
рактерны значительные перепады настроения в течение ния депрессию можно рассматривать как психическое
дня.3 При усилении депрессии неприятные расстройство, при котором нарушения в эмоциональной
воспоминания были более частыми, а приятные, сфере являются вторичными по отношению к первичным
наоборот, редкими, при уменьшении депрессии это психическим процессам, трансформированным под
соотношение менялось на обратное, т.е. чем более влиянием чувства вины или гипертрофированного
выраженной была подавленность у пациента, тем больше переживания собственных неудач. В свете такого
он был склонен к негативным воспоминаниям. Таким подхода, негативную избирательность памяти при
образом, существуют два независимых, но дополняющих депрессии можно рассматривать как следствие
друг друга механизма взаимодействия между депрессией существования негативных схем, которые организуют
и памятью: депрессия, с одной стороны, повышает поступающую информацию таким образом, что она
склонность больного к негативным воспоминаниям, а с становится созвучна мрачным мыслям и чувствам
другой - обостряет и подчеркивает их негативный больного.
характер. Возникает замкнутый круг: депрессия
провоцирует неприятные воспоминания, а те, в свою Депрессия избирательно нарушает сознательное и
очередь, усугубляют депрессию. Эта закономерность целенаправленное воспроизведение информации
позволяет объяснить хронический характер течения Во всех исследованиях, упоминавшихся в данной статье,
отдельных видов депрессии.2 использовались стандартные тесты, такие как тест на
Хотя личные воспоминания имеют прямое отношение к воспроизведение или распознавание. При проведении
настроению в клиническом смысле этого слова, таких тестов испытуемые получали конкретные задания
механизмы, лежащие в основе негативной на воспроизведение определенной информации, усвоен-
избирательности памяти, остаются малоизученными, ной в течение специального периода обучения. Такая
поскольку два основных фактора, которые память, требующая сознательного и целенаправленного
предположительно имеют решающее значение для воспроизведения информации, называется эксплицитной
возникновения этой избирательности, а именно памятью. Однако это не исчерпывает всех возможных
эмоциональная окрашен-ность воспринимаемой способов запоминания субъектом личных переживаний.
информации и настроение пациента при ее восприятии и Недавно внимание исследователей привлекли экс-
воспроизведении, не могут произвольно изменяться. Для периментальные ситуации, при которых ранее усвоенная
оценки роли эмоциональной окрашенное™ информации информация воспроизводится бессознательно. Такая
испытуемым предъявляли ряд позитивно и негативно память была названа имплицитной, поскольку в
окрашенных, а также нейтральных слов. Пациенты с инструкциях, получаемых испытуемым, излагалась
депрессией запоминали больше негативных, в то время только последовательность операций, но никоим образом
как лица в контрольной группе запоминали больше пози- не упоминалась информация, полученная*^ предшеству-
тивно окрашенных слов. Иными словами, испытуемые ющем периоде обучения. Наиболее изученной формой
лучше запоминают те слова, эмоциональная имплицитной памяти является перцепционный
окрашенность которых совпадает в данный момент с их прайминг, т.е. облегчение выполнения задачи при
настроением. Это достаточно хорошо изученное явление, помощи неявной подсказки, например, при выполнении
обозначаемое как воспроизведение, созвучное теста- на подбор слов, имеющих одинаковое начало.
настроению, следует отличать от другого значительно Испытуемому предъявляют набор слов, в числе которых,
более противоречивого феномена, связанного с на- например, имеется слово DEFENCE (защита), а через
строением испытуемого в момент запоминания и несколько минут ему предлагают написать как можно
воспроизведения, так называемого эффекта зависимости больше слов, начинающихся на DEF. Как привило,
от настроения. Сущность этого феномена состоит в том, испытуемые начинают именно с того слова, которое
что испытуемый лучше воспроизводит информацию, встречалось им в предыдущем списке (в данном примере
если его настроение при воспроизведении совпадает с со слова DEFENCE, а не с какого-либо другого, напри-
настроением при запоминании. Однако несмотря на не- мер DEFECT). Недавно проведенные исследования,
которые успешные опыты, устойчивость этого феномена включающие пациентов с депрессией, были посвящены
в настоящий момент подвергается сомнению.8 вопросу, распространяются ли количественные и
Различные теории пытались объяснить явление качественные изменения памяти, выявленные ранее в
избирательности памяти при депрессии. Наиболее эксплицитных тестах, на выполнение имплицитных
популярной является теория схем. Схема - это задач. В обзоре, посвященном анализу полученных
гармонизированные и структурные представления, результатов, сделан вывод о том, что депрессия не
организующие и упорядочивающие жизненный опыт влияет на прайминг в тестах на имплицитную память в
субъекта. Они бывают как предельно конкретными, тех условиях, при которых она нарушала выполнение
предполагающими категоризацию жизненного опыта, задач на эксплицитную память.15 Хотя имеются и
так и предельно абстрактными, существующими на некоторые наблюдения, противоречащие данному
уровне самых общих понятий, таких как "любовь", выводу. В частности, в одном из исследований
"справедливость" и т.д. Beck' предположил, что у наблюдали нарушение как эксплицитной, так и
больных с депрессией преобладают негативные схемы, имплицитной памяти, в то время как Denny&Hunt,®
состоящие из негативных представлений о собственной Hertel&Hardin9 и Watkins с соавт.18 не обнаружили
личности, о будущем, об окружающем мире. С этой ослабления прайминга при депрессии; Danion с соавт.5
точки зре так-
Депрессия и память — J.-M. Danion et ai \
же не выявили влияния депрессии на прай-минг. В двух ение нарушает сознательное и целенаправленное
независимых работах, посвященных возможной воспроизведение образов, не влияя на память в тех
зависимости имплицитной памяти от настроения, ситуациях, когда такого воспроизведения не требуется.
аналогичной той, которая была выявлена при Иными словами, перцепционный прайминг не зависит от
исследовании эксплицитной памяти, был сделан вывод о эмоционального состояния. Однако такой вывод
том, что феномен созвучности настроению не находится в противоречии с отмеченным некоторыми
распространяется на прайминг. Однако в обоих авторами усилением прайминга слов, обозначающих или
исследованиях отмечается незначительное усиление непосредственно связанных с угрозой, у больных,
прайминга при использовании негативно окрашенных страдающих тревожными расстрой-ствами.12 Это
слов. Но поскольку в этих исследованиях использовали свидетельствует о том, что по крайней мере при
негативно окрашенные слова, эмоционально значимые тревожных расстройствах прайминг оказывается
для больных с депрессией, можно предположить, что чувствительным к эмоциональному состоянию больного.
усиление прайминга в этой ситуации отражает Но и в этих случаях усиление прайминга эмоционально
неспецифическую семантическую активацию этих слов, значимых слов может отражать неспецифическую
связанную с их частым употреблением. Действительно, семантическую активацию слов, связанных с тревогой и
в недавнем исследовании Danion с соавт. (принято в угрозой. Остается выяснить, действительно ли
печать) показано, что если в тесте на подбор слов независимость прайминга от эмоционального состояния
используются слова, не имеющие непосредственного характерна только для больных с депрессией, или она
отношения к депрессии, усиления прайминга не также распространяется на другие расстройства эмоцио-
наблюдается, даже в ситуациях, когда выполнение теста нальной сферы. Дальнейшее изучение этих вопросов с
на свободное воспроизведение и теста на узнавание учетом особенностей эксплицитной и имплицитной
ухудшалось как в группе больных с депрессией, так и в памяти при депрессии будет способствовать созданию
контрольной группе. Все эти данные убедительно единой модели, описывающей влияние депрессии на
свидетельствуют о том, что подавленное настро процессы памяти.
ЛИТЕРАТУРА
1. Beck AT. Depression: Clinical, Experimental and
Theoretical Aspects. Harper & Row: New York; 1967. 11. Johnson MH, Magaro PA. Effects of mood and severity on
2. Blaney PH. Affect and memory: a review. Psychol Bull. memory processes in depression and mania. Psychol Bull.
1986; 1987;
99: 229-246. »101: 28-40.
3. dark DM, Teasdale JD. Diurnal variation in clinical depression '12. Mathews A, Mogg K, May J, Eysenck M. Implicit and
and accessibility of memories of positive and negative experiences. explicit memory bias in anxiety. J Abnorm Psychol. 1989; 98:
J Abnorm Psychol. 1982; 91: 87-95. 236-240.
4. Cohen RM, Weingartner H, Smallberg SA, Pickar D, Murphy DL. 13. Newman Е, Weingartner H, Smallberg SA, Caine D. The
Effort and cognition in depression. Arch Gen Psychiatry. 1982; 39: dopamine system in memory. Neurology. 1984; 34: 805-807.
593-597. 14. Reus VI, Silberman Е, Post RM, Weingartner H. D-
5. Danion JM, Willard-Schroeder D, Zimmermann MA, Grange D, ampheta-mine: effects on memory in a depressed population.
Schlienger JL, Singer L. Explicit memory and repetition priming in Biol Psychiatry. 1979; 14: 345-356.
depression. Arch Gen Psychiatry. 1991; 48: 707-711. 15. Roediger III HL, McDermott KB. Depression and implicit
6. Denny ER, Hunt RR. Affective valence and memory in depres- memory: a commentary. J Abnorm Psychol. 1992; 101: 587-
sion: dissociation of recall and fragment complection. J Abnorm 591.
Psychol. 1992; 101: 575-580. 16. Roy-Byrne PP, Weingartner H, Bierer LM, Thompson K,
7. Elliott CL, Green RL. Clinical depression and implicit memory. J Post RM. Effortful and automatic cognitive processes in
Abnorm Psychol. 1992; 101: 572-574. depression. Arch Gen Psychiatry. 1986; 43: 265-267.
8. Ellis HC, Ashbrook PW. The "state" of mood and memory 17. Stromgren IS. The influence of depression on memory.
research: a selective review. J Soc Behav Person. 1989; 4: 1-21. Acta Psychiatr Scared. 1977; 56: 109-128.
9. Hertel PT, Hardin TS. Remembering with and without awareness 18. Watkins PC, Mathews A, Williamson DA, Fuller RD. Mood
in a depressed mood: evidence of deficits in initiative. J Exp congruent memory in depression: Emotional priming or
Psychol Gen. 1990; 119: 45-59. elaboration? J Abnorm Psychol. 1992; 101: 581-586.
10. Huppert FA, Тут Е. Clinical and neuropsychological assessment 19. Weingartner H, Cohen RM, Murphy DL, Martello J, Gerdt
of dementia. Br Med Bull. 1986; 46: 11-18. C. Cognitive processes in depression. Arch Gen Psychiatry,
1981; 38:
42-47.
20. Williams JMG, Watts FN, McLeod C, Mathews A. Cognitive
Psychology and Emotional Disorders. Wiley: New York; 1988.

Депрессия и память - J.-M. Danton et al.


Prof Dr M. ACKENHEIL, расстройствами. С другой стороны,
Leiter, Neurochemische больные с депрессией и тревожными рас-
Abteilung стройствами нередко злоупотребляют
алкоголем. У больных алкоголизмом или
лиц, злоупотребляющих алкоголем, может
наблюдаться депрессивная симптоматика
различной формы, этиологии и тяжести.
В общем случае, чтобы дифференцировать
первичное нарушение от вторичного,
необходимо
Prof Dr H. HIPPIUS,
Kommissarischer Leiter
Nervenklinik der Universitat Munchen
Psychiatrische Klinik und Poliklimk
Nussbaumstrasse 7 8000 Munchen 2 GERMANY

Депрессия,
тревожные
расстройства и
алкоголизм

В современных руководствах по диагностике


психических болезней депрессия и тревожные
расстройства выделены как две самостоятельные
нозологические единицы, что не всегда соответствует
реальным клиническим ситуациям. Как следствие, вопрос
о нозологической классификации этих психических
расстройств остается предметом научных дискуссий, а
при лечении таких больных используют скорее
синдромологические, чем нозологические подходы.
Симптомы депрессии, тревожных расстройств и
алкоголизма во многом оказываются схожими. Высокий
уровень тревоги может наблюдаться как при депрессив-
ных состояниях, так и при алкоголизме. Есть данные о
том, что больные алкоголизмом чаще страдают
депрессией и, в меньшей степени, тревожными
подтверждают высокую сочетаемость тревожных и
тщательно изучить последовательность развития симптомов. Так, аффективных расстройств и, в меньшей степени,
например, депрессивные синдромы обычно наблюдают у лиц, длитель- алкоголизма.
ное время злоупотреблявших алкоголем. Впрочем, нельзя исключить,
что эти кинические данные обусловлены тем, что депрессия более Сочетаемость депрессии, алкоголизма и тревожных
типична для лиц старшего возраста. В клинической практике расстройств
встречаются практически любые комбинации: депрессия может Согласно опубликованным данным, симптомы
развиваться в результате острой алкогольной интоксикации или депрессии наблюдают у 30-60% больных алкоголизмом
постоянного злоупотребления алкоголем, чрезмерное употребление (Bronisch, 1985). По результатам одного из наиболее
алкоголя иногда наблюдается у больных с аффективными тщательно проведенных исследований (the US
расстройствами, особенно во время маниакального приступа. Кроме «Epidemiology Catchment Area Study», Regier et al, 1990),
того, симптомы депрессии и тревожных расстройств нередко отмечают 32% больных с аффективными расстройствами имеют ту
у лиц, страдающих наркоманией. или иную форму зависимости, включая постоянное
злоупотребление алкоголем или алкоголизм. Например,
Результаты недавних психофармакологических исследований около 40% больных МДП с выраженными
Введение в клиническую практику новых систем классификации (DSM- маниакальными и депрессивными приступами (в DSM-
III-R, МКБ-10), позволяет выделить несколько подтипов психических IV - биполярное расстройство I типа) злоупотребляют
расстройств, основываясь при этом на четких диагностических алкоголем. Эти данные подчеркивают, что риск развития
критериях. Не вдаваясь в детали, можно отметить, что у 70% больных с алкоголизма у больных с МДП в 6,2 раза выше, чем в
некоторыми формами депрессивных расстройств, большой депрессии общей популяции. Более высокий риск развития
или дистимии наблюдаются синдромы тревожных расстройств, алкоголизма, по сравнению с общей популяцией,
включая генерализованное тревожное расстройство, паническое характерен и для больных с 'паническим расстройством.
расстройство и фобии. Клиническим проявлениям депрессии, как В то же время, больные с депрессией или дистимией
правило, предшествуют тревожное расстройство или, по крайней мере, практически не отличатся по этому показателю от
повышение уровня тревожности. Следовательно, симптомы здоровых лиц. Зато у 73% больных с депрессией наблю-
психических расстройств нередко перекрываются, и нарушение дают симптомы генерализованного тревожного
поведения больного может характеризоваться сложным ком^яексом расстройства, а у 12% - симптомы, патогно-мичные для
синдромов. Результаты многочисленных исследований полностью панического расстройства
Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — H Hippws et al
(Katschning et al, 1990). Связи между формой депрессии
и превалированием симптомов того или иного Огромное количество отрицательных или про-
тревожного расстройства выявлено не было. тиворечивых результатов, полученных в ходе семейно-
генетических исследований, можно объяснить
Влияние наследственных факторов чрезвычайной сложностью и гетерогенностью симптомов
Наследственная предрасположенность - важный и синдромов любого психического расстройства
этиологический фактор психических расстройств, причем (Ackenheil, 1993). Одна из проблем, с которыми
не только шизофрении или МДП, но и тревожных приходится сталкиваться в таких исследованиях, - это
расстройств, алкоголизма и пр. Так, согласно результатам отсутствие единых диагностических критериев и высокая
ранее проведенных исследований, риск развития тяже- сочетаемость психических расстройств. В семьях с
лого аффективного расстройства у ближайших наследственной предрасположенностью к психическим
родственников больного, получающего стационарное заболеваниям очень часто диагностируют алкоголизм,
лечение, достоверно выше, чем в общей популяции. По депрессию и паническое расстройство. Одна из таких
данным семейных и близнецовых исследований, а также семей была обследована сотрудниками нашей группы
исследований приемных детей, генетические факторы (др. Thoma/др. Bondy) (Рисунок 1). Среди членов этой
играют важную роль в развитии алкоголизма, аффек- семьи выявлены лица, страдающие алкоголизмом,
тивных и тревожных расстройств. Однако механизм паническим расстройством, шизоаффективным психозом
такой предрасположенности остается неясным, более и пр. Представленное генеалогическое древо достаточно
того, неизвестен характер наследования и степень типично для таких семей. Результаты генетических
влияния генетических факторов на риск развития этих исследований полностью подтверждают выводы ранее
расстройств. Не удается полностью идентифицировать и проведенного клинического осмотра. В настоящее время
средовые факторы, также определяющие риск неясно, связаны ли эти три заболевания общей
психических заболеваний. Действие генетических и этиологией или их высокая сочетаемость обусловлена
средовых факторов может привести к появлению действием других неспецифических факторов, например,
клинически значимых симптомов заболевания, но различиями в характере лечения. Кроме этиологических
выраженность таких симптомов будет носить сугубо факторов, были исследованы некоторые общие и
индивидуальный характер. Полагают, что в этом случае специфические физиологические механизмы, лежащие в
передача наследственных признаков не подчиняется основе развития этих психических расстройств.
простым законам Менделя. Развитие психического
расстройства обусловлено, по-видимому, мутациями в
нескольких генах, а наследование признаков в этом
случае носит гораздо более сложный, плохо изученный Патофизиологические нарушения при депрессии,
характер. тревожных расстройствах и алкоголизме
Поиск специфических генетических мутаций стал Большинство биохимических исследований в психиатрии
возможен после разработки новых методов молекулярной были направлены на изучение особенностей
биологии, генетики и математической статистики. Один функционирования трех моноами-нергических систем
из наиболее перспективных методов - это анализ ЦНС - норадренергиче-ской, дофаминергической и
сцеплен-ности определенных генов или хромосомных серотонинергиче-ской. Результаты клинических и
маркеров при определенных психических расстройствах. экспериментальных исследований свидетельствуют, что
Так, недавно появились интригующие сообщения о на фоне приема некоторых лекарственных средств или
возможной связи аффективных расстройств с определен- химических соединений у людей и животных могут
ными локусами 11 или Х хромосом. К сожалению, развиваться симптомы, напоминающие симптомы
впоследствии часть этих данных подтвердить не удалось, депрессии, тревожных расстройств или алкоголизма. С
а другие нуждаются в дополнительном анализе (Baron, этой точки зрения, наиболее хорошо изучены эффекты
1992). Для понимания патогенеза алкоголизма особый психотропных препаратов. В 60-е годы, вскоре после
интерес представляет исследование 11 хромосомы, где начала широкомасштабных психофармакологических
локализованы гены, кодирующие аминокислотную исследований, появились данные о том, что на фоне
последовательность D^-рецепторов до-фамина. Недавно приема противогипер-
выявлена определенная связь между генотипом Dg-
рецепторов дофамина и риском развития алкоголизма
(полагают, что у алкоголиков один из аллелей гена D^-
рецепто-ров встречается достоверно чаще, чем у здоро-
вых лиц). Эти данные были получены при посмертном
исследовании головного мозга больных алкоголизмом,
поэтому подтвердить или' опровергнуть их, используя
другие методы, достаточно сложно (Gelernter et al, 1991;
Comings et al, 1991).
Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н. Hippius et al.
ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
тензивного препарата резерпина снижается содержание
норадреналина, дофамина и серото-нина в триптофана и тирозина. В организме существует
синаптических окончаниях. У животных, которым специальная система переноса этих аминокислот из
вводили этот препарат, развивались симптомы крови в клетки головного мозга. Триптофан и тирозин
депрессии. Аналогичное побочное действие резерпин поступают в нервные окончания, где под действием
оказывал у больных с артериальной гипертензией. ферментов тиро-зингидроксилазы и
Учитывая эти данные, была выдвинута гипотеза, триптофангидроксилазы превращаются соответственно в
объясняющая развитие депрессии низким содержанием L-дофамин и 5-гидрокситриптофан (5-ГТ). Затем
норадреналина, серотонина и, несколько позже, декарбокси-лаза ароматических аминокислот
дофамина. Механизм действия и высокая катализирует их дальнейшее превращение в
терапевтическая эффективность антидепрес-сантов норадреналин и дофамин или серотонин. В настоящее
частично подтверждали правомерность этой гипотезы. время известно несколько типов пре- и постсинаптиче-
Известно, что на фоне приема антидепрессантов ских рецепторов моноаминов, все они были выделены и
повышается содержание ка-техоламинов в клонированы. Так, описаны 5 подтипов серотониновых
синаптической щели и исчезают симптомы, рецепторов (5-П\д, 5-П\д, 5-П\е, 5-ГТщ, 5-ГТз, 5-ГТд), 5
обусловленные дефицитом моноаминов (Ackenheil, подтипов рецепторов дофамина (D^-Dg) и несколько
1990a). Однако несмотря на все усилия, прямых подтипов а- и Р-адренергических рецепторов, функции
доказательств нарушения функционирования которых еще предстоит выяснить. Из пресинап-тических
моноаминергических систем у больных с депрессией окончаний моноамины выбрасываются в синаптическую
получено не было. Периодически появлялись сообщения щель и связываются со специфическими рецепторами,
о том, что такие нарушения выявлены у больных расположенными на постсинаптической мембране.
с'какой-то определенной формой депрессии, однако Основной путь инактивации моноаминов в
нейромедиаторные системы ЦНС чрезвычайно сложны, синаптической щели - это их обратный захват
и конечный эффект при повышении или снижении пресинаптически-ми окончаниями. В обратном захвате
содержания определенного медиатора зависит от моноаминов важную роль играют особые белки-перено-
множества факторов (некоторые из них представлены на счики, многие из которых были недавно охара-
Рисунке 2). ктеризованы и клонированы. Моноамины, вновь попадая
Все известные медиаторы нервной системы являются в пресинаптические окончания, быстро расщепляются
производными двух аминокислот - ферментом моноаминок-сидазы (МАО) до З-метокси-4-
гидроксифенилг-лицерина (МГФГ), гомованилиновой
кислоты и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК).
Кроме того, существуют механизмы, регулирующие
каждый из описанных этапов. Ясно, что оценка
концентрации МГФГ, гомованилиновой кислоты или 5-
ГИУК не отражает в'пол1юй мере всю сложность
процессов моноаминергиче-ской передачи. Несмотря на
это обстоятельство, удалось выделить определенные
категории больных с депрессией, в моче и
спинномозговой жидкости которых снижена
концентрация 5-ГИУК. Оказалось, что такое нарушение
характерно для больных с агрессивным поведением или
лиц, пытавшихся покончить с собой. Низкий уровень 5-
ГИУК в спинномозговой жидкости был обнаружен и у
больных алкоголизмом. Таким образом, нарушения
функционирования серотонинергических систем
наблюдают не только при депрессии, но и при
тревожных состояниях, а также у больных алкоголизмом.
Другой способ оценки активности серотонинер-гической
системы - исследование связывания серотонина
тромбоцитами. Используя этот метод, удалось выяснить,
что у некоторых больных с депрессией, тревожными
состояниями и алкоголизмом нарушено связывание
серотонина с определенными типами специфических ре-
цепторов (Ackenheil, 1990b). Следовательно, нарушения
функциональной активности серотонинергических
систем характерны для больных с любым их этих трех
психических расстройств. В ходе предполагаемых
исследований предстоит выяснить, являются ли
нарушения серотонинергической передачи общим
патофизиологическим механизмом этих заболеваний или
представляют собой всего лишь эпифеномен.
Аналогичные результаты были получены при изучении
активности норадренергических
Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hipplus et al
ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
и дофаминергических систем. Существуют оп- эффективны при лечении больных с любыми
ределенные нейроэндокринологические методы, проявлениями депрессии - от нарушений сна и легких
которые позволяют косвенно, но при этом с высокой симптомов тревожности до подавленного настроения. В
достоверностью, оценить чувствительность разных клинической практике продолжают широко использовать
медиаторных систем головного мозга. В ходе таких трицикличе-ские и другие классические
исследований показано, что нарушения в антидепрессанты, блокирующие обратный захват
норадренергической системе характерны как для норадреналина, серотонина и дофамина. Для повышения
больных с депрессией, так и для лиц, страдающих эффективности проводимого лечения и более тща-
тревожными состояниями или алкоголизмом. Например, тельного подбора дозы препаратов в настоящее время
у этих категорий больных снижена секреция рекомендовано периодически контролировать
соматотроп-ного гормона в ответ на стимуляцию содержание антидепрессантов в плазме крови больных.
клониди-ном, что указывает на уменьшение чувстви;- Такой подход позволяет снизить частоту развития
тельности Кд-адренорецепторов. В крови больных с побочных реакций и повысить добросовестность
депрессией, тревожными расстройствами и выполнения больными предписаний врача.
алкоголизмом повышено содержание норад-реналина и Действительно, благодаря интенсивным исследованиям
адреналина. Все это может быть следствием фармакоки-нетических свойств и механизмов действия
патологической реакции на стресс, или, другими препаратов, медикаментозное лечение больных с
словами, больные могут быть либо более подвержены психическими расстройствами становится все более
стрессу, либо у них нарушены процессы адаптации к эффективно. Новые селективные ингибиторы обратного
стрессовому воздействию. Данное предположение захвата серотонина (флуоксе-тин, флувоксамин,
частично подтверждает патологический дексаметазоно- зимелидин, пароксетин), обладая выраженными
вый тест, характерный для больных с этими антидепрессивными свойствами, вызывают меньше
психическими расстройствами. В крови таких больных побочных реакций. Некоторые новые препараты с
повышено содержание кортизола, причем его уровень не уникальными фармакологическими свойствами, напри-
снижается на фоне приема высоких доз синтетического мер тианептин, также оказываются эффективными
глюкокортико-ида дексаметазона (патологический антидепрессантами. В этой связи весьма
дексамета-зоновый тест). По мнению Holsboer и многообещающими могут быть результаты
соавторов (1989), нарушение механизмов многоцентровых клинических исследований, в которых
нейроэндокрин-ной регуляции связано в этом случае с под наблюдением находятся больные с меланхолией
изменением функциональной активности рецепторов (тяжелой эндогенной депрессией). Тианептин
глюкокортикоидных гормонов. Таким образом, стимулирует обратный захват сеутонина и, по
патофизиология депрессии, тревожных расстройств и результатам экспериментальных исследований, угнетает
алкоголизма включает в себя нарушения активности физиологические реакции на стресс у животных. Между
нескольких медиаторных систем. При определенных тем, известно, что стресс является одним из основных
психических расстройствах могут наблюдаться более факторов, провоцирующих развитие депрессии. Таким
выраженные нарушения в какой-то одной медиаторной образом, с помощью этого препарата могут быть
системе (например, в норадренергической при получены новые данные о роли стресса в развитии
паническом расстройстве или в серотонинерги-ческой аффективных расстройств. При лечении тревожных
при агрессивном поведении). Вместе с тем, состояний, как правило, используют препараты
медиаторные системы организма тесно взаимосвязаны, бензодиазепино-вого ряда. К сожалению,
и нарушение функционирования только одной из них бензодиазепины обладают целым рядом выраженных
маловероятно. Наконец, развитие психических побочных эффектов (привыкание, нарушения памяти и
расстройств связано с действием гетерогенных пр.), что затрудняет их применение у больных,
патофизиологических факторов, что, в какой-то мере, нуждающихся в длительной терапии. В связи с этим,
объясняет различия в терапевтической эффективности больным с тревожными расстройствами (особенно при
психофармакологических средств. Разработка новых паническом расстройстве и агорафобии) стали все чаще
препаратов, избирательно влияющих на активность назначать антидепрессанты. Известно, что Klein et al
определенных медиаторных систем организма, а также (1978) впервые описал паническое расстройство, на-
более широкое использование новых методов блюдая за больными, при лечении которых использовали
исследования (например, пози-тронной эмиссионной трициклический антидепрессант имипрамин и
томографии) несомненно, расширят наши ингибиторы МАО. Эти препараты эффективно устраняли
представления о патофизиологических механизмах симптомы панического расстройства. В настоящее время
депрессии, тревожных расстройств и алкоголизма. для лечения больных с тревожными состояниями с
успехом применяют препараты, избирательно влияющие
Лечение на активность серотонинергических систем, а также
Во введении к этой статье отмечалось, что лечение новые обратимые ингибиторы МАО.
больных с психическими расстройствами носит скорее Проводится целый ряд научных исследований по оценке
синдромологический, чем нозологический характер. эффективности использования антидепрессантов у
Между тем, в свете последних научных исследований больных алкоголизмом (Soyka, Naber, 1993). Ранее эти
более рациональным подходом представляется препараты использовали только в тех случаях, когда у
медикаментозное лечение, направленное на устранение больного алкоголизмом появлялись симптомы депрессии
определенных симптомов заболевания. Как класси- или
ческие, так и новые антидепрессанты высоко
Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hippius et al

27
повышенная тревожность. При лечении алкоголизма
бензодиазепины старались не применять, так как они алкоголя больными и, несомненно, обладают
вызывают сильную физическую зависимость у этой выраженной антидепрессивной и анксиолити-ческой
категории больных. Классические трициклические активностью. Точные механизмы действия этих
антидепрессанты практически не влияют на характер лекарственных средств (особенно влияние на
употребления алкоголя или частоту ремиссий у больных употребление алкоголя) пока неизвестны. Создание
алкоголизмом, но достаточно эффективны при появле- новых, высоко специфичных препаратов и тщательное
нии у них симптомов депрессии. Новые препараты, исследование механизмов их действия расширят наши
избирательно действующие на серотони-нергическую представления о патофизиологии депрессии, тревожных
передачу (ингибиторы обратного захвата серотонина, расстройств и алкоголизма. Все это позволит в самом
стимулятор обратного захвата серотонина тианептин. ближайшем будущем преодолеть глубокое расхождение
Loo et al, 1988), по-видимому, способны снижать между нозологическими классификациями психических
употребление расстройств и реальной клинической практикой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ackenheil M. The mechanism of action of antidepressants
revised. J Neural Transm. 1990a; suppi 32: 29-37. 9. Katschnig H, Nutzinger DO, Nouzak A, Schanda H, David H.
2. Ackenheil M. Neurotransmitter bei Angst und Depression und Angst — Eine Untersuchung zur Validierung von
Panikerkratkungen. Psychiatr Prax. 1990b; 17: 23-28. Subtypen der Depression. Psychiatr Prax. 1990; 17: 136-143.
3. Ackenheil M. Methodische Probleme bei molekulargenetischen 10. Klein DF, Zitrin CM, Woerner MG. Antidepressants, anxiety,
Untersuchungen psychiatrischer Erkrangungen. Nervenheilkunde. panic and phobia. In: Lipton MA, DiMascio A, Killam KF, eds.
1993; 12: 14-17. Psychopharmacology — A Generation of Progress. Raven: New
4. Baron M. Molecular genetics of affective psychoses. In: York; 1978:1401-1410.
Mendlewicz J, Hippius H, Bondy B, Ackenheil M, Sandier M, eds. 11. Lesch KP, Aulakh CS, Wolozin BL, Murphy DL. Serotonin (5-
Genetic Research In Psychiatry. Berlin-Heidelberg: Springer; HT) receptor, 5-HT transporter G protein-effector expression:
1992: 1-24. implications for depression. Pharmacol Toxicol. 1992; 71 (suppi I):
5. Bronisch T. Zur Beziehung zwischen Alkoholismus und 49-60.
Depression anhand eines Uberblicks uber empirische Studien. 12. Loo H, Malka R, Defrance R, et al. Tianeptine and amitripty-
Fortschr Neural Psychiatr. 1985; 53: 454-468. line. Controlled double-blind trial in depressed alcoholic patients.
6. Comings DE, Comigs BG, Muhleman D, et al. The dopamine D2 Neuropsychobiology. 1988; 19: 79-85.
receptor locus as a modifying gene in neuropsychiatric disorders. 13. Regier DA, Farmer ME, Rae DS, et al. Comorbidity of mental
JAMA. 1991; 266: 1793-1800. disorders with alcohol and other drug abuse. Results from the
7. Gelernter J, O'Malley S, Risch N, et al. No association between an Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA. 1990; 264:
allele at the D2 dopamine receptor gene (DRD2) and alcoholism. 2411-2518.
JAMA. 1991; 266: 1801-1807. 14. Sokya M, Naber D. Antidepressiva in der Behandlung
8. Holsboer F. Psychiatric implications of altered limbic-hypo- Alkoholabhangigen. Mehr Nutzen als Risiko? TW Neurologie
thalamic-pituitary-adrenocortical activity. Eur Arch Psychiatry Psychiatric. 1993; 7: 213-221.
Neural Sci. 1989; 238: 302-322.

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — H. Hippius et al.


Julien MENDLEWICZ, MD
Professor and Head of Department
of Psychiatry
аффективных расстройств. Регистрация
электрофизиологических параметров сна позволила
изучить и описать эти нарушения. Было описано
несколько типичных нарушений сна у больных с
депрессией в период обострения заболевания до начала
проведения специфического лечения (Kupfer, 1976; Kupfer
et al, 1978; Gillin et al, 1979;
Feinberg et al, 1982; Mendlewizc and Kerkhofs, 1991). По
данным Reynolds and Kupfer (1978), нарушения сна
отмечаются примерно у 90% пациентов с депрессией и
Myriam KERKHOFS, PhD включают в себя нарушения продолжительности и
Psychologist Sleep архитектуры сна, а также дезорганизацию так называемого
Laboratory REM-сна (от англ. rapid eye movements, т.е. быстрые
движения глаз), или иначе быстрого сна. Нарушения
Erasme Hospital непрерывности сна заключаются в увеличении времени
Free University of Brussels засыпания и периодов бодрствования в течение ночи, а
Route de Lennik 808 также раннего пробуждения по утрам, что в целом
1070 Brussels приводит к уменьшению общей продолжительности сна. У
BELGIUM некоторых больных (10-15%) общая продолжительность
сна остается прежней или даже увеличивается, но при
этом они часто жалуются на потерю сил и психомоторную
заторможенность (Detre et al, 1972; Hawkins, 1985).
Нарушения структуры сна касаются, прежде всего,
сокращения продолжительности медленного сна (третья и
четвертая фазы), осо

Нарушения сна
при депрессии

Нарушение сна считается классическим признаком


бенно его фрагмента от момента засыпания до (Thase et al, 1984).
наступления первого эпизода REM-сна. Изменения фазы
быстрого сна включают в себя слишком быстрое ее Специфичность нарушений сна
наступление (сокращение латентного периода REM-сна), Нарушения сна наблюдаются и при других психических
увеличение общей продолжительности эпизодов заболеваниях. В частности, нарушения непрерывности
быстрого сна, особенно в начале ночи и учащение быст- сна, сопровождающиеся уменьшением общей
рых движений глаз во время этой фазы (увеличение продолжительности медленного сна, наблюдаются при
плотности REM-сна) (см. Рисунок 1 и 2). Степень этих тревожных состояниях (Reynolds et al, 1983; Papadimitriou
нарушений коррелирует с возрастом больного (Ulrich et et al, 1988), обсессивно-компульсивных расстройствах
al, 1980; Gillin et al, 1981) и тяжестью депрессии (Coble et (Insel et al, 1982), у больных шизофренией (Caldwell and
al, 1976) и имеет характерные особенности при различ- Domino, 1967; Feinberg et al, 1969; Hiatt et al, 1985; Ganguli
ных подтипах депрессии. Действительно, у больных с et al, 1987; Kempenaers et al, 1988), а также при ал-
эндогенной депрессией продолжительность латентного коголизме (Gillin et al, 1990) и слабоумии (Reynolds et al,
периода REM-сна, как правило, короче, чем у пациентов 1985). Сокращение латентного периода REM-сна отмечено
с депрессией, вызванной внешними причинами (Feinberg при обсессивно-компульсивных расстройствах (Insel et al,
et al, 1982; Kerkhofs, 1988). Однако, несмотря на 1982) и у больных шизофренией (Zarcone et al, 1987).
многообещающие результаты Kupfer (1976, 1978), Однако многие авторы не обнаружили изменений
одновременная регистрация различных физиологических латентного периода REM-сна при шизофрении (Ganguli et
параметров во время сна, к сожалению, не позволяет al, 1987; Kempenaers et al, 1988).
отличить первичную депрессию от вторичной (Thase et У больных с генерализованными тревожными
al, 1984). Психотическая депрессия отличается от де- расстройствами нарушение непрерывности сна и
прессии без психотических проявлений большей сокращение общей продолжительности медленного сна не
продолжительностью и плотностью REM-сна, при этом сопровождается укорочением латентного периода REM-
латентный период REM-сна часто бывает очень сна (Reynolds et al, 1983; Papadimitriou et al, 1988) (рис. 3).
коротким (менее 20 мин). Эти Отличия сохраняются и Непрерывность сна нарушается и у больных, страдающих
после учета влияния таких факторов, как возраст паническим расстройством, при этом продолжительность
больных, тяжесть депрессии и тревожное возбуждение медленного сна также сокращается (Uhde et al, 1984; Dube
et al,

Нарушения сна при депрессии — М Kerkhofs et at


ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
1986). Однако значительные колебания длительности
латентного периода REM-сна у этих больных и ее тельности REM-сна, а также увеличение латентного
уменьшение у некоторых пациентов могут быть связаны периода REM-сна и снижение его плотности (Chen, 1979).
с особенностями течения заболевания и семейным Новые специфические ингибиторы обратного захвата
анамнезом (Dube et al, 1986). серотонина не уступают по своей эффективности
Таким образом, нарушения REM-сна характерны не классическим антидепрессантам и также существенно
только для депрессивных расстройств. Однако улучшают сон больных. Более того, сравнение
удлинение первого эпизода REM-сна при сокращении электрофизиологических параметров сна до и после
его латентного периода может оказаться более начала лечения позволяет заранее предсказать его
специфичным признаком депрессии (Reynolds and результат. Действительно, в исследовании Kupfer с соавт.
Kupfer, 1987). По данным Вепса с соавт. (1992), (1980), включавшем 82 пациентов с депрессией, было
не.существует специфических нарушений сна, показано, что когда в течение 2 первых ночей на фоне
характерных для отдельных психических заболеваний, приема амитриптилина наблюдали сокращение общей
хотя более выраженные нарушения характерны для продолжительности REM-сна и увеличение его
депрессии. латентного периода, общий результат лечения оказывался
удовлетворительным. Gillin с соавт. (1978) также
Нарушения сна и лечение показали, что уменьшение общей продолжительности
антидепрессантами REM-сна в самом начале лечения является благо-
Регистрация электрофизиологических параметров сна приятным прогностическим признаком. В исследовании
позволила описать влияние приема антидепрессантов на Rush с соавт. (1989) показано, что лечение
его структуру и непрерывность у здоровых людей и у трициклическими антидепрессантами эффективно в тех
больных с депрессией. Классические антидепрессанты случаях, когда латентный период REM-сна составляет
вызывают быстрое снижение общей продолжи- менее 65 мин. По данным Mendlewicz с соавт. (1991),
лечение амитриптилином было эффективным у тех
больных, у которых до начала лечения четвертая стадия
сна регистрировалась редко, и наоборот.
Нарушения сна и патофизиологические модели
депрессии
Исследования с применением электрофизиологических
методов и экспериментальных воздействий на структуру
сна (например, полной или частичной депривации)
позволили выработать различные патофизиологические
модели депрессии и сопутствующих ей нарушений сна
или биологических ритмов. Было предложено и
апробировано несколько нейрофармакологи-ческих и
хронобиологических моделей.
Данные клинических и фармакологических исследований
позволяют сделать вывод о том, что при депрессии
активность холинергиче-ской системы повышается по
сравнению с активностью адренергической системы
(Janowsky et al, 1972). С другой стороны, наступление
фазы быстрого сна контролируется холинергическими
механизмами. Таким образом, вполне возможно, что при
депрессии укорочение латентного периода REM-сна
связано с повышением холинергической медиации
(McCarley, 1982).
Sitaram с соавт. (1982) экспериментально проверили
гипотезу о повышенной чувствительности к
Рисунок 1. Гипнограмма у здорового человека. холинергическим влияниям как об основном механизме
развития депрессии: при введении испытуемым
ареколина (М-холино-миметик) во время фазы
медленного сна, предшествующей второму REM-
эпизоду, наступление REM-сна у больных с депрессией
наблюдалось значительно быстрее, чем у здоровых до-
Пробуж-..
бровольцев. Это различие сохранялось и в том случае,
дение
tj f9 если пациенты находились в стадии ремиссии, что
MVT- указывает на специфический и устойчивый характер
изменений. Аналогичные результаты были получены
Период.. Spiegel (1984) и Berger с соавт. (1989) при введении М-
REM-CHO
холи-номиметика RS-86.
Стадия 1

-Стадия 2-

Стадия 3

-Стадия -4 -

ОН 1Н 2Н ЗН 4Н 5Н 6Н 7Н 8Н 9Н

Рисунок 2. Гипнограмма у больного с


депрессивным расстройством.
Нарушения сна при депрессии — М. Kerkhofs et al

30
Не так давно Schittecatte с соавт. (1992) предположили,
что у больных с депрессией количество (х^-
адренорецепторов снижено, и показали, что у этих Несмотря на все различия между этими гипотезами, они
больных клонидин подавляет REM-COH в меньшей не противоречат друг другу. Действительно, нарушение
степени, чем у здоровых добровольцев и пациентов с эффективной работы центральных ритмопределяющих
генерализованны-ми тревожными расстройствами. Эти структур может приводить к десинхронизации и фазовым
результаты согласуются с гипотезой о ведущей роли изменениям и к снижению амплитуды циркадных
холинергически-аминергического дисбаланса в ритмов.
возникновении депрессии. Согласно модели, предложенной Borbely (1982), в
Другим важным направлением исследований является регуляции сна принимают участие два процесса,
изучение хронобиологических нарушений при определяющие его временные и структурные параметры:
депрессии. Было предложено. несколько не всегда процесс S (гомеоста-тический) и процесс С (циркадный).
взаимоисключающих моделей. В частности, Wehr с У больных с депрессией снижение уровня процесса С
соавт. (1979) связывают нарушения REM-сна при может обусловливать нарушение засыпания,
депрессии с опережающим сдвигом биологических пробуждения среди ночи, сокращение продол-
часов, контролирующих наступление REM-сна, цикличе- жительности медленного сна. Благоприятный эффект
ские колебания температуры тела и концентрации антидепрессантов также можно объяснить с позиций
кортизола в крови. Наличие такого опережающего этой модели.
фазового сдвига можно предположить у некоторых Усиление процесса С, например при деприва-ции сна,
больных с депрессией, но не у всех (Linkowski et al, обусловливает последующее улучшение состояния
1987). больного.

Выводы и дальнейшие направления


При депрессии наблюдаются различные формы
Schulz&Lund (1985) предположили, что нарушения сна и расстройства сна, в том числе нарушение целостности и
отклонения хронобиологических параметров при структуры сна и изменение фазы быстрого сна. Однако
депрессии обусловлены снижением амплитуды пока непонятно, насколько эти нарушения специфичны
циркадных ритмов. В пользу этого предположения для депрессии. Кроме того, до конца не ясно, являются
говорит тот факт, что больные с депрессией иногда ли нарушения сна при депрессии первичными или
засыпают несколько раз в течение дня (Kerkhofs et al, вторичными. Действительно, выявление некоторых на-
1991). рушений в фазу ремиссии и их чувствительность к
медикаментозному лечению свидетельствуют о том, что
эти нарушения скорее всего не являются эпифеноменом.
Для ответа на эти фундаментальные вопросы требуются
дополнительные про-спективные исследования.
В заключение следует подчеркнуть, что проверка
нейрофармакологических и хронобиологических моделей
поможет лучше понять патофизиологию депрессивных
состояний.

Рисунок 3. Гипнограмма у больного с генерализованным


тревожным расстройством.
Нарушения сна при депрессии — М Kerkhofs et al
ЛИТЕРАТУРА
1. Вепса RM, Obermyer WH, Thisted RA, Gillin JC. Sleep and psychiatric 24. Kupfer DJ. REM latency: a psychobiologic marker of primary depressive
disorders. A mete-analysis. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49: 651-668. disease. Biol Psychiatry. 1976; 11: 159-174.
2. Berger M, Riemann D, Hochli D, Spiegel R. The cholinergic rapid eye movement 25. Kupfer DJ, Foster G, Coble P, McPartland RJ, Ulrich RF. The application of
sleep induction test with RS-86. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46: 421-428. EEG sleep for the differential diagnosis of affective disorders. Am J Psychiatry.
3. ВогЬйу ДА. A two-process model of sleep regulation. Hum Neurobiol. 1982; 1: 1978; 135: 69-74.
195-204. 26. Kupfer DJ, Spiker DG, Coble P, Neil JP, Ulrich RF, Shaw DH. Depression, EEG
4. Borbely AA. Wirz-Justice A. Sleep, sleep deprivation, and depression. Hum sleep and clinical response. Compr Psychiatry. 1980; 21 (З): 212-220.
Neurobiol. 1982; 1: 205-210. 27. Linkowski P, Mendlewicz J, Leclercq R, et al. The 24-hour profile of
5. Caldwell DF, Domino EF. Electroencephalographic and eye-movement patterns adrenocorticotropin and cortisol in major depressive illness. J Clin Endocrinol
during sleep in chtonic schizophrenic patients. Electroencephalogr Clin Metab. 1987; 61: 429-438.
Neurophysiol. 1967; 22; 414-420. 28. McCarley RW. Sleep and depression: common neurobiological control
6. Chen CN. Sleep, depression, and antidepressants. Br J Psychiatry. 1979; 135: mechanisms. Am J Psychiatry. 1982; 139: 565-570.
385-402. 29. Mendlewicz J, Kerkhofs M. Sleep EEG in depressive illness: A World Health
7. Coble PA, Foster PG, Kupfer DJ. Electroencephalographic sleep diagnosis of Organization collaborative study. Br J Psychiatry. 1991; 159: 505-509.
primary depression. Arch Gen Psychiatry. 1976; 33; 30. Mendlewicz J, Kempenaers С, De Maertelaer V. Sleep EEG and amitriptyline
1124-1127. treatment in depressed inpatients. Biol Psychiatry. 1991; 30: 691-702.
8. Detre Т, Himmelhoch J, Swartzburg M, Anderson CM, Byck R, Kupfer DJ. 31. Papadimitriou GN, Kerkhofs M, Kempenaers C, Mendlewicz J. EEG sleep
Hypersomnia and manic-depressive disease. Am J Psychiatry. 1972; 128 (10); studies in patients with generalized anxiety disorder. Psychiatry Res. 1988; 26: 183-
1303-1305. 190.
9. Dube S, Jones DA, Bell J, Davies A, Ross E, Siteram N. Interface of panic and 32. Reynolds III CF, Shaw DH, Newton TF, Coble PA, Kupfer DJ. EEG sleep in
depression: clinical and sleep EEG correlates. Psychiatry Res. 1986; 19: 119-133. outpatients with generalized anxiety: a preliminary comparison with depressed
10. Feinberg I, Braun M, Koresko RL, Gottlieb F. Stage 4 sleep in schizophrenia. outpatients. Psychiatry Res. 1983; 8:
Arch Gen Psychiatry. 1969; 21: 262-266. 81-89.
11. Feinberg M, Gillin JC, Carroll BJ, Greden JF, Zis AP. EEG studies of sleep in 33. Reynolds III CF, Kupfer DJ, Taska LS, et al. EEG sleep in elderly depressed,
the diagnosis of depression. Biol Psychiatry. 1983, 17: 305-316. demented and healthy subjects. Biol Psychiatry. 1985; 20: 431-442.
12. Ganguli R, Reynolds III CF, Kupfer DJ. Electroencephalographic sleep 34. Reynolds III CF, Kupfer DJ. Sleep research in affective illness: state of the art
in young never-medicated schizophrenics. Arch Gen Psychiatry. 1987; 44: 36-44. circa 1987. S;eep. 1987; 10 (З): 199-215.
13. Gillin JC, Wyatt RJ, Fram D, Snyder F. The relationship between changes in 35. Rush AJ, Giles DE, Jarrett RB, et al. Reduced REM latency predicts response
REM sleep and clinical improvenemt in depressed patients treated with to tricyclic medication indepressed outpatients. Biol Psychiatry. 1989; 26: 61-72.
amitriptyline. Psychopharmacology. 1978; 59: 267-272. 36. Schittecatte M, Charles G, Machowski R, Garcia-Valentin J, Mendlewicz J,
14. Gillin JC, Duncan WB, Pettigrew KD, Frankel BL, Snyder F. Successful Wilmotte J. Reduced clonidine rapid eye movement sleep suppression in patients
separation of depressed, normal and insomniac subjects by EEG sleep data. Arch with primary major effective illness. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49; 637-642.
Gen Psychiatry. 1979; 36: 85-90. 37. Schuiz H, Lund R. On the origin of early REM episodes in the sleep of
15. Gillin JC, Duncan WB, Murphy DL, et al. Age-related changes in sleep in depressed patients: a comparison of three hypothesis. Psychiatry Res. 1985; 16:
depressed and normal subjects. Psychiatry Res. 1981; 65-77.
4: 73-78. , 38. Sitaram N, Nurnberger JL, Gershon ES, Gillin JC. Cholinergic regulation of
16. Gillin JC, Smith TL, Irwin M, Kripke ЙР, Schuckit M. EEG mood and REM sleep: a potential model and marker for vulnerability to depression.
Am J Psychiatry. 1982; 139: 571-576.
sleep studies in «pure» primary alcoholism during subacute with-
39. Spiegel R. Effects of RS-86, an orally active ctglinergic ago-nist on sleep in
drawal: relationships to normal controls, age and other clinical man. Psychiatry Res. 1984; 11: 1-13.
variables. Biol Psychiatry. 1990; 27: 477-488. 40. Thase ME, Kupfer DJ, Spiker DG. Electroencephalographic sleep in secondary
17. Hawkins DR, Taub JM, Van de Castle RL. Extended sleep depression; a revisit. Biol Psychiatry. 1984; 19 (б): 805-810.
(hypersomnia) in young depressed patients. Am J Psychiatry. 1985; 41. Thase ME, Kupfer DJ, Ulrich RF. Electroencephalographic sleep in psychotic
142: 905-910. depression. A valid subtype? Arch Gen Psychiatry. 1986; 43: 886-893.
18. Hiatt JF, Floyd TC, Katz PH, Feinberg I. Further evidence of 42. Uhde TW, Roy-Byrne P, Gillin JC, et ab The sleep of patients with panic
disorder: a preliminary report. Psychiatry Res. 1984;
abnormal non-rapid-eye-movement sleep in schizophrenia. Arch
12: 251-259.
Gen Psychiatry. 1985; 42: 797-802. 43. Ulrich RP, Shaw DH, Kupfer DJ. Effects of aging on EEG sleep in depression.
19. Insel TR, Gillin JC, Moore A, Mendelson WB, Loewenstein RJ, Sleep. 1980; 3: 31-401.
Murphy DL. The sleep of patients with obsessive-compulsive 44. Wehr ТА, Wirz-Justice A, Goodwin FK, Duncan W, Gillin JC. Phase advance of
disorder. Arch Gen Psychiatry. 1982; 39: 1372-1377. the sleep-wake cycle as an antidepressant. Science. 1979; 206: 710-713.
20. Janowsky DL, El-Yousef MK, Davis JM. A cholinergic-adren- 45. Zarcone VP, Benson KL, Berger PA. Abnormal rapid eye movement latencies in
schizophrenia. Arch Gen Psychiatry. 1987;
ergic hypothesis of mania and depression. Lancet. 1972; 2: 632-635.
44: 45-48.
21. Kempenaers С, Kerkhofs M, Linkowski P, Mendlewicz J. Sleep
EEG variables in young schizophrenic and depressive patients. Biol
Psychiatry. 1988; 24: 828-833.
22. Kerkhofs M, Kempenaers С, Linkowski P, De Maertelaer V,
Mendlewicz J. Multivariate study of sleep EEG in depression. Acta
Psychiatr Scand. 1988; 77: 463-468.
23. Kerkhofs M, Linkowski P, Lucas F, Mendlewicz J. 24-Hour
patterns of sleep in depression. Sleep. 1991; 14 (б): 501-506.
Нарушения сна при депрессии ~ M. Kerkhofs et ai
для описания физиологического ответа организма на
воздействие стрессового фактора или, как в этой статье,
для описания сложного взаимосвязанного процесса
восприятия и ответа на стресс.
Важную роль в восприятии стресса играет новизна
ситуации, например: при одинаковой физической
нагрузке у обычного человека уровень гормонов в крови
повышается, а у тренированного спортсмена - нет. Часто
выраженность ответа зависит от психологической
значимости происходящего события. Г. С.елье (Н. Selye)1
Beverley E. PEARSON MURPHY, MD, отмечал, что независимо от того, вреден стресс или
PhD, FACP, FRSC полезен, он является неотъемлемой частью нашей жизни.
Professor of Medicine, Постоянное воздействие одних и тех же стрессовых
Obstetrics and Gynecology, and Psychiatry, факторов обычно приводит к привыканию, т.е.
The Montreal General Hospital ослаблению физиологической реакции. В большинстве
McGill University исследований изучали реакции организма на острое
1650 Cedar Ave стрессовое воздействие, данных о влиянии хронического
Montreal, Quebec H3G 1A4 стресса гораздо меньше.
CANADA
Тревожно-депрессивные расстройства
Стресс и тревожно- /Тревожные и депрессивные состояния тесно
взаимосвязаны. Тревога, не включенная в число
депрессивные синдромы диагностических критериев большой депрессии (DSM-III-
Связь между стрессовыми ситуациями и развитием R),2 нередко является одним из ее проявлений. Например,
психических расстройств о высоком уровне тревоги свидетельствует суммарный
Гипотеза о том, что стресс - это фактор, провоцирующий балл, получаемый больными с депрессией по широко
развитие психических расстройств, была выдвинута распространенной шкале депрессии Гамильтона.3 Кроме
достаточно давно. Хорошо известно, что развитию того, на фоне приема антидепрес-сантов у больных иногда
депрессивного эпизода часто предшествует наблюдается усиление тревожности, хотя симптомы
психотравмирующее событие, например, развод или депрессии при этом могут уменьшаться.
смерть близкого человека. Детская "психосоциальная" Депрессивные симптомы разной степени выраженности
карлико-вость - наиболее яркий пример того, как посто- часто встречаются у больных с такими тревожными
янный стресс приводит к нарушению физического и расстройствами, как невроз навязчивых состояний,
психического развития. У брошенных, неухоженных паническое расстройство, простые фобии и нервная
детей нередко наблюдается задержка роста, анорексия.
обусловленная недостатком со-матотропного гормона. Сочетание раздражительности, тревожности и
Такие дети апатичны, боятся общения, часто страдают подавленного настроения характерно для
бессонницей, однако при восстановлении нормальной предменструального синдрома (отсюда другое название -
психосоциальной обстановки в семье и оказании ре- предменструальное напряжение).
бенку необходимой моральной поддержки все Рассматривая эту группу заболеваний, можно отметить,
нарушения быстро проходят. Неоднократно что все они связаны с нарушениями в работе эндокринной
предпринимались попытки количественно оценить системы, вызванными воздействием стрессовых факторов.
влияние стрессовых факторов на развитие психических Однако необходимо отметить, что в настоящее время не-
расстройств у детей и взрослых, но такой подход известны эндокринные нарушения, которые были бы
сопряжен со значительными трудностями, так как специфичны для больных с данным психическим
ситуации, вызывающие психофизиологическое расстройством.
напряжение у одного человека, воспринимаются другим
как обычное явление. Физиологическая реакция на стресс
Симпатоадреналовая система связывает головной мозг с
Что такое стресс? другими органами. При активации этой системы
Термин "стресс" обычно используется в трех случаях: соответствующие эффекты развиваются в течение
как характеристика ситуации (неспецифический нескольких секунд, тогда как для адекватного ответа
патогенный фактор - стрессор); других частей эн-

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы - В. E. Pearson Murphy


Надпочечники
докринной системы иногда требуются минуты или даже
часы. Обычно стимуляция симпато-адреналовой системы
приводит к выбросу в кровь как адреналина, так и
норадреналина. Однако считается, что при
психологическом напряжении, связанном со страхом или
тревогой, выброс адреналина преобладает.
Согласно теории Г. Селье, при любом стрессовом
воздействии на организм (ожог, физическая нагрузка,
психоэмоциональное напряжение во время экзамена) в
нем развивается стереотипная приспособительная
реакция. Во время стресса усиливается .секреция
кортико-тропин-релизинг фактора (КРФ, кортиколибе-
рина), который стимулирует выброс в кровь
адренокортикотропного гормона (АКТГ). АКТГ
синтезируется из предшественника проопиоме-
ланокортина (ПОМК) и повышает синтез глю-
кокортикоидных гормонов (кортизола) в коре
надпочечников. Все эти изменения становятся заметны
уже через несколько минут после воздействия стресса
(Рисунок 1).

Центры головного мозго

Лимбическая система МИНДАЛЕВИДНОЕ ТЕЛО ГИППОКАМП

Гипоталамус

Аденогипофиз

Рисунок 1. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система


и физиологический ответ на стресс.
КРФ = кортикотропин-релизинг фактор; ВП = вазопрессин;
ПОМК = проопиомеланокортин; АКТГ = адренокортикотропный гормон; р-
энд = р-эндорфин.

Кроме того, выброс АКТГ в кровь стимулируется


вазопрессином, концентрация которого во время стресса
также повышается. Одновременно с АКТГ в крови
увеличивается содержание эндогенного опиоида Р-
эндорфина, синтезирующегося, как и АКТГ, из ПОМК.
Кортизол и Р-эндорфин по принципу обратной связи регу
Доказательства важной роли стресса
лируют активность гипоталамуса и гипофиза. Важную роль в работе в развитии психических расстройств
гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы играют Приводит ли хронический стресс (т.е. длительное
лимбиче-ские структуры и центры головного мозга, отвечающие за стрессовое воздействие и реакция на него) к развитию
высшую нервную деятельность. Одновременно в крови во время психических расстройств? В качестве примера можно
стресса снижается концентрация соматотропного гормона и рассмотреть случаи "психосоциальной" карликовости
тестостерона. (см. выше). Показано, что дефицит соматотропного
Совокупность таких взаимосвязанных и последовательно гормона является одним из характерных проявлений
сменяющих друг друга изменений Г. Селье назвал "общим стрессовой реакции, более того, уровень СТГ снижается
4
адаптационным синдромом". Адаптационный синдром - это быст- на фоне введения высоких доз экзогенных
рая стереотипная реакция организма в ответ на действие любого глюкокортикоидов. Следовательно, можно предполагать,
чрезвычайного раздражителя, который физиологически или что психические изменения обусловлены в данном
психологически воспринимается как опасный или угрожающий. случае определенными физическими нарушениями.
Выброс гормонов в кровь позволяет нам быстро адаптироваться к Однако этот вывод противоречит данным о том, что при
изменившимся внешним условиям, однако при этом подавляются нормализации психосоциальной обстановки все
некоторые другие физиологические функции (рост, половая нарушения, как физические, так и психические, быстро
активность). Во время стресса эти функции не играют жизненно исчезают.
важной роли, но они необходимы для нормального развития Наиболее убедительные доказательства взаимосвязи
человека. стрессовых реакций и психических расстройств были
В последнее время пристальное внимание исследователей стал получены при изучении эндокринологических
привлекать еще один аспект психофизиологического ответа на нарушений у больных с большой депрессией. Так, у
стресс. Так, оказалось, что некоторые психологические факторы большинства больных повышено содержание кортизола
могут регулировать активность иммунной системы, от которой в крови, причем у половины из них уровень кортизола не
зависит устойчивость организма к стрессу.5 6 Хорошо известно снижается даже на фоне высоких доз декса-метазона
иммуносу-прессивное действие глюкокортикоидов, но нельзя (патологический дексаметазоновый тест). Связь
исключить, что и другие гормоны способны влиять на иммунные стероидных гормонов с проявлениями депрессии
процессы. Наконец, показано, что синтез самих стероидных гормо- подробно обсуждалась в недавно опубликованном
нов в определенной степени зависит от активности иммунной обзоре научных данных.7 Можно предположить, что у
системы.6 больных с депрес-
Стресс и тревожно депрессивные синдромы —BE Pearson Murphy

34
сией должен быть повышен уровень АКТГ, однако
результаты последних исследований этого не В некоторых случаях для лечения болезни Кушинга
подтвердили,8 хотя и показано, что у больных с используют антагонист серотонина ци-прогептадин, но
депрессией увеличена концентрация кортикотропин- после отмены препарата может быстро развиться рецидив
релизинг фактора.9 заболевания. Метирапон, блокирующий превращение 11-
Развитие психических расстройств может быть связано с де-зоксикортизола в кортизол и повышающий
постоянной, избыточной и неадекватной (в силу концентрацию дезоксикортикостерона и 11-
нарушения механизмов обратной связи) реакцией дезоксикортизола в крови, малоэффективен при болезни
организма на раздражители. В этом случае у больных с Кушинга. Более действенный способ лечения таких
онкологическими заболеваниями эндокринной системы больных - назначение аминоглутетимида или
должны чаще развиваться психические расстройства. кетоконазола. Эти препараты действуют на многие ранние
Так, у больных с феохромоцитомой (доброкачественной этапы метаболизма стероидных гормонов, в том числе -на
опухолью мозгового слоя надпочечников или превращение холестерина в прегненолон.13 Таким образом,
дополнительной хромаффинной ткани) эпизодически выброс гормонов во время стресса может приводить к
происходит выброс в кровь большого количества психологическим нарушениям, которые будут напоминать
адреналина и/или норадреналина, в результате чего симптомы некоторых психических расстройств. После
развиваются приступы, практически не отличимые от хирургического удаления гормонально-активной опухоли
приступов паники.10 После удаления опухоли приступы или медикаментозном снижении уровня гормонов в крови
прекращаются. вся психопатологическая симптоматика обычно исчезает.
Для больных с аденомой гипофиза (болезнь Кушинга)
или опухолями надпочечников характерны Экспериментальные модели стресса на
определенные физические и биохимические изменения, животных
известные как синдром Кушинга. Нередко у таких Какова истинная связь между стрессом и развитием
больных наблюдают симптомы депрессии, клинически тревожных или депрессивных расстройств? Для ответа на
не отличимые от проявлений большой депрессии." Более этот вопрос было разработано несколько
того, у части больных с синдромом Кушинга развивается экспериментальных моделей стресса на животных. Одна из
психоз, а примерно у 10% - суицидальные мысли или первых моделей депрессии была основана на данных о том,
намерения. Психические нарушения могут возникать как что у многих больных с артериальной ги-пертензией на
при опухоли гипофиза, так и надпочечников, однако фоне приема резерпина развива-, лись депрессивные
обусловлены они, по-видимому, гиперпродукцией симптомы. Кроме того, при * создании экспериментальных
глюкокортикоидов, а не АКТГ. Известно, что при моделей широко используются методы разлучения,
лечении высокими дозами кор-тикостероидов возможно приобретенной беспомощности или хронического стресса
развитие психоза, а повышение концентрации (воздействие множественных стрессовых факторов в
эндогенных глюкокортикоидов нередко сопровождается течение длительного времени). Однако эти модели
депрессивным состоянием. Кроме того, при эндогенном неспособны адекватно отразить особенности депрессивных
синдроме Кушинга (вследствие опухоли гипофиза или состояний у людей.
надпочечников) снижена секреция тиреотропного Современные теории развития большой
гормона в ответ на тирео-тропин-релизинг фактор и депрессии
соматотропного гормона в ответ на введение инсулина и В настоящее время существует несколько гипотез
развитие гипогликемии.10 У больных с депрессией, не механизмов депрессии. Banki, Nemeroff и соавторы9
имевших признаков синдрома Кушинга, эти полагают, что в развитии депрессии важную роль играет
фармакологические пробы приводят к аналогичным кортикотропин-релизинг фактор. По мнению этих
результатам. Однако при синдроме Кушинга снижен авторов, депрессия связана с гиперпродукцией КРФ,
уровень кортикотропин-релизинг фактора, секреция усилением секреции АКТГ и повышением концентрации
которого ингибиру-ется высокой концентраций кортикостероидов в крови. Однако подтвердить или
кортизола в крови (по принципу обратной связи). В опровергнуть эту гипотезу достаточно сложно, т.к.
отличие от больных с депрессией, введение КРФ лицам с неизвестно, повышается ли концентрация АКТГ в крови
синдромом Кушинга приводит к увеличению больных с депрессией (даже если уровень АКТГ измерять
содержания АКТГ в крови. п Кроме того, при болезни каждые 1-2 мин в течение 3 часов). 8 В единственном
Кушинга снижена секреция лютеини-зирующего исследовании, где показано, что уровень АКТГ у больных
гормона в ответ на введение люли-берина (рилизинг- с депрессией повышен, были использованы
фактора лютеинизирующего гормона) и не наблюдается неспецифические методы оценки. По. результатам этой
подъема уровня пролактина во время сна.10 работы, уровень АКТГ оказался в целом значительно
Гиперкортицизм и симптомы, характерные для болезни выше нормальных значений, и нельзя исключить, что в
Кушинга, иногда развиваются при поражении более данном случае авторы измеряли не концентрацию АКТГ, а
высоких структур головного мозга, например, при содержание в крови АКТГ-подобного фактора.7
продуцирующей КРФ ганглиоцитоме. 12 Однако в Помимо этого, существуют гипотезы, связывающие
большинстве случаев болезнь Кушинга обусловлена развитие депрессии с низким уровнем норадреналина или
именно аденомой гипофиза, и при лечении таких боль- моноаминов (дефицит норадреналина и/или серотонина),
ных эффективно удаление опухоли хирургическим гиперчувстви-
путем.

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы - В. Е. Pearson Murphy


тельностью бета-адренергических рецепторов,
увеличением чувствительности пресинаптиче-ских и электросудорожнои терапии действительно наблюдается
снижением чувствительности постси-наптических изменение ряда эндокринных параметров, в том числе
альфа-2-адренорецепторов, а также с нарушением усиление секреции АКТГ, кортизола, окситоцина,
механизмов регуляции одной или нескольких вазопрессина, пролак-тина, катехоламинов, дофамина и
нейромедиаторных систем организма.14 р-эндорфи-на, но не соматотропного гормона или ТТГ. 18
Peiffer с соавторами 15 полагают, что на фоне приема К сожалению, этот инвазивный метод лечения также
антидепрессантов увеличивается количество далеко не совершенен и нередко сопровождается
глюкокортикоидных рецепторов и, следовательно, выраженными побочными эффектами, например потерей
повышается чувствительность механизмов обратной памяти.
связи. Это предположение подтверждают результаты Как отмечалось выше, при лечении больных с синдромом
исследования Sapolsky с коллегами,16 которые показали, Кушинга эффективны препараты, блокирующие синтез
что при хроническом стрессе уменьшается количество стероидных гормонов.7 Кроме того, эндокринные
глюкокортикоидных рецепторов в некоторых отделах нарушения при синдроме Кушинга и большой депрессии
головного мозга. во многом схожи и связаны, в основном, с избыточным
уровнем кортикостероидов. Учитывая эти данные, мы
Лечение использовали ингибиторы синтеза кортикостероидов для
Какое значение могут иметь эти данные для лечения лечения 20 больных, страдающих большой депрессией,
больных с депрессией? За последние 30. лет было рефракторной к антидепрессантам.13'19'20 Из 17 больных,
создано большое количество пре-паратов- получивших лечение, у 11 наступила ремиссия разной
антидепрессантов, однако ни один из них» не обладает степени выраженности. Так, у 8 больных симптомы
такой эффективностью, как электросудорожная терапия. депрессии отсутствовали в течение последующих 2
Большинство трициклических антидепрессантов и месяцев или более, а у 4 больных - в течение 2 лет и
ингибиторов МАО эффективны только у двух третей более. Возможно, что на фоне лечения снижается
больных, кроме того, на фоне приема этих препаратов содержание стероидов в лимбических структурах (это
часто развиваются побочные реакции. Даже новейшие относится не только к глюкокортикоидам, но и к другим
ингибиторы обратного захвата серотонина эффективны стероидным гормонам надпочечников, также способным
не у всех больных, хотя они и вызывают менее влиять на активность структур головного мозга).18'7 Все
выраженные побочные реакции. Добиться ремиссии у это может приводить к увеличению количества
больных, плохо поддающихся лечению, иногда позволя- глюкокортикоидных рецепторов и снижению активности
ет сочетанное назначение препаоатов лития. 17 В работе, ги-поталамо-гипофизарной системы (по принципу
опубликованной в 19о0 г., Г. Селье отмечал: "Особого обратной связи). Подтверждением этой гипотезы служат
внимания заслуживает механизм действия предварительные данные по использованию антагониста
неспецифических методов лечения, особенно - глюкокортикоидных рецепторов RU 486 для лечения *4
электросудорожной терапии. Результаты ряда ТОльных с большой депрессией, рефракторной к дейст-
исследований указывают, что высокая терапевтическая вию антидепрессантов (Murphy et al, неопубликованные
эффективность этих неспецифических методов данные). Таким образом, регулирование уровня и
обусловлена, в основном, стимуляцией секреции чувствительности глюкокортикоидных рецепторов может
эндогенного АКТГ и нормализацией функции коры быть одним из важных направлений исследований,
надпочечников".4 Известно, что во время и после которые предполагается провести в ближайшее время.
ЛИТЕРАТУРА
1. Selye H. Stress in health and disease. Butterworth Inc. 1976.
2. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 3rd ed, revised. American corticotrophic cell hyperplasia: evidence for a hypothalamic etiology of Cushing's disease.
Psychiatric Association, Washington, DC; 1987. Program of the 65th Annual Meeting of the Endocrine Society, San Antonio, Tx, June 8-10,
3. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neural Neurosurg Psychiatry. 1960; 23: 55- 1983. № 441, p 191.
62. 13. Murphy ВЕР. Treatment of major depression with steroid suppres-sive drugs. / Steroid
4. Selye H. The Physiology and Pathology of Exposure to Stress. Montreal, Canada: Acta Biochem. Mol Biol. 1991; 39: 239-244.
Inc; 1950. 14. Nair NPV, Sharma M. Neurochemical and receptor theories of depression. Psychlatr J
5. Bateman A, Singh A, Krai T, et al. The immunohypothalamic-pitu-itary-adrenal axis. Univ Ottawa. 1989; 14; 328-341. ' .
Endocrinol Rev. 1989; 10: 92-112. 15. Peiffer A, Veilleux S, Barden N. Antidepressant and other centrally acting drugs regulate
6. Whitcomb RW, Unehan WM, Wahl LM, Knazek RA. Monocytes stimulate cortisol glucocorticoid receptor messenger RNA levels in rat brain. Psychoneuroendocrinology.
production by cultured human adrenocortical cells. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 33- 1991; 16: 505-515.
38. 16. Sapolsky RM, Krey LC, McEwen BS. Stress down-regulates corti-costerone receptors in
7. Murphy ВЕР. Steroids and depression. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 38: 537-559. a sitespecific manner in the brain. Endocrinology. 1984; 114: 287-292.
8. Cairns M, Goodman BM, Lent SJ, et al. High intensity venous sampling of plasma 17. de Montigny С, Chaput Y, Blier P. Lithium augmentation of anti-depressant treatments:
ACTH: preliminary observations in normal and depressed subjects. Proceedings of the evidence tor the involvement of the 5-HT system? In: Briley M, Filion G, eds. New
XXIIIrd Annual Meeting of the International Society of Psychoneuroendocrinology, Concepts in Depression. London:
Madison, WI, Aug 16-20, 1992: 72. MacMillan Press; 1988.
9. Banki CM, Bissette G, Arato M, O'Connor L, Nemeroff CB. Cerebrospinal fluid 18. Whalley LJ, Eagles JM, Bowler GNR et al. Selective effects of ЕСТ on hypothalamic-
corticotropinreleasing factor-like immunoreactivity in depression and schizophrenia. Am J pituitary activity. Psychol Med. 1987; 17; 319-328.
Psychiatry. 1987; 144: 873-877. 19. Murphy ВЕР, Dhar V, Ghadirian AM, Chouinard G, Keller R. Response to steroid
10. Bondy PK. Disorders of the adrenal cortex. Chapter 22 in Williams' Textbook of suppression in major depression resistant 4o anti-depressant therapy. J Clin
Endocrinology. JD Wilson, DW Foster, eds. WB Saunders Co; 1985: 861-862. Psychopharmacol. 1991; 11: 121-126.
11. Gold PW, Loriaux DL, Roy A, et al. Responses to corticotropinreleasing hormone in 20. Murphy ВЕР, Dhar V, Ghadirian AM, Fillpini D, Keller R, Chouinard G. Endocrine and
the hypercortisolism of depression and Cushing's disease. N Engi J Med. 1986; 314: 1329- psychiatric responses to inhibitors of steroid biosynthesis in patients with antidepressant-
1335. resistant major depression. Proceedings of the XXIIIrd Annual Meeting of the International
12. Asa SL, Kovacs К, Tindall GT, Barrow DL, Horvath E, Takef Y. CRF-producing Society of Psychoneuroendocrinology, Madison, WI, Aug 16-20. 1992.
hypothalamic gangliocytoma associated with pituitary

Стресс и тревожно-депрессивные синдромы — В. E. Pearson Murphy


Роль когнитивной
Ivy-Marie BLACKBURN, PhD,
MA, DipClinPsychol, FBPsS, CPsychol
New Castle Cognitive Therapy Centre
психотерапии в
Collingwood Clinic
St Nicholas Hospital
Jubilee Road
Gosforth
лечении тревожных
Newcastle upon Tyne NE3 3XT
ENGLAND
расстройств и
депрессии
Т ревога и депрессии - на симптомы этих
психических расстройств чаще всего предъявляют
жалобы больные на приеме у врачей общей
практике и в психиатрических стационарах. Goldberg и
Huxley (1992) установили, что депрессивные состояния
ленный потерей трудоспособности, еще раз убеждают нас
в необходимости дополнить наш терапевтический
арсенал самыми эффективными методами лечения
депрессии и тревожных расстройств. Описанная в
следующих разделах когнитивная терапия является
и тревожные расстройства составляют около 90% от психотерапевтическим методом с достоверно доказанной
всех психических заболеваний, встречающихся в эффективностью. Когнитивный подход может
популяции, причем депрессия является наиболее часто использоваться в качестве альтернативной терапии или в
диагностируемым психическим нарушением. Около дополнение к медикаментозному лечению.
четверти всех консультаций врачей общей практики в
течение года связаны с психическими расстройствами, Когнитивная теория эмоциональных
среди которых ведущее место занимают депрессии и расстройств
тревожные состояния. Свыше 50% направлений в Когнитивная теория была разработана на основе
психиатрические стационары также обусловлены теоретических подходов и представлений о мышлении,
депрессией и тревожными расстройствами. эмоциях и поведении человека. Чтобы понять логику
При данных психических расстройствах может успешно когнитивной терапии, необходимо ознакомиться с ее
применяться лекарственная терапия, которая основными понятиями и эмпирическим обоснованием.
эффективна примерно в 80% случаев. Тем не менее, Когнитивная теория (Beck, 1967, 1976) основана на
следующие проблемы терапии остаются нерешенными: модели обработки информации, предложенной
• значительное количество больных устойчиво к экспериментальной познавательной (когнитивной)
лекарственной терапии; психологией. Теория обработки информации часто
• несмотря на продолжение приема антиде-прессантов, использует в качестве модели сравнения компьютер. В
остается риск развития рецидива: в течение года возврат соответствии с этой теорией, наиболее полного
симптомов заболевания отмечался у 36% больных, адекватного понимания психической деятельности
получавших медикаментозное лечение (Keller and человека можно достичь, учитывая, как обрабатывается и
Shapiro, 1981) и в течение последующих двух лет - у 34- используется информация, поступающая из внешних
57% больных (Prien and Kupfer, 1986); (окружающий мир) и внутренних (мысли, чувства,
• многим больным противопоказан прием психотропных физические ощущения) источников. Таким образом,
препаратов в связи с наличием определенных человек рассматривается как некая система, активно
соматических заболеваний. Часто больные просто включенная в процессы отбора, трансформации,
отказываются принимать препараты, особенно кодировки, хранения, возврата и обработки информации.
анксиоли-тики, объясняя это боязнью развития при- При эмоциональных расстройствах данный процесс
выкания. переработки информации искажается. На Рисунке 1
Все вышеперечисленные факты, повышенный риск схематично представлена модель переработки
суицида (особенно при депрессивных состояниях) и информации и процесс развития депрессии.
экономический ущерб, обуслов
Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии — I M Blackburn
ДЕПРЕССИИ И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА
На данном рисунке когнитивная структура представлена Рисунок 1. Модель переработки информации и депрессия.
как комплекс представлений человека о собственной Эти алгоритмы могут оставаться в неактивном,
личности и окружающем мире, полученный на основе "дремлющем" состоянии, что, по когнитивной теории
предыдущего опыта. Когнитивное содержание включает в эмоциональных расстройств, обуславливает периоды
себя основные убеждения, позиции или схемы, которые ремиссии. Однако определенные обстоятельства или
могут способствовать усилению чувства уязвимости, ситуации могут служить причиной, активизирующей
беззащитности и приводить к развитию депрессии или механизмы развития депрессии и тревожных состояний.
тревожных состояний. В качестве начальной стадии Однажды активизированная схема начинает без разбора
неверного алгоритма (первичная неправильно адаптиро- применяться в следующих и следующих ситуациях. Как
ванная или дезадаптированная схема) выступают отображено на Рисунке 1, эти дисфункциональные схемы
собственные мысли типа "Я недостоин быть любимым. У прежде всего поддерживаются различными тенден-
меня отсутствуют необходимые для этого качества". циозными взглядами и предубеждениями. Если
Данная схема является безусловной, представления поступающая информация хоть в какой-то мере может
человека о себе самом преломлены через призму данного быть интерпретирована как тревожная или подавляющая,
утверждения, но не выражаются в его словах и поступках. это приводит к искажениям переработки информации.
Следующая стадия (вторичная схема): "Даже если меня Таким образом, при депрессии содержание мыслей или
никто не любит, жизнь не так уж плоха, и стоит того, конечных когниций будет включать:
чтобы жить". Данный этап уже не столь однозначен, и • негативное отношение к самому себе;
преобладание нормальных путей обработки ^информации • негативное отношение к миру;
оставляет человеку возможность почувствовать себя • негативное отношение к окружающим. При
счастливым. тревожных расстройствах вместо данной негативной
когнитивной триады наблюдается тревожная
когнитивная триада:
Стимулы ® человек считает себя уязвимым и беззащитным;
• окружающий мир представляется ему враждебным;
Друг обещол позвонить, но не позвонил
в будущее кажется непредсказуемым и угрожающим.
Последующие настроение и поведение вполне
Когнитивная соответствуют этим интерпретациям, или так
структура называемым "автоматическим (непроизвольным)
Долговременная и оперативная мыслям". Данные мысли обозначены как
(краткосрочная) помять о предыдущих автоматические, так как их можно рассматривать как
отказах и разочарованиях привычку или рефлекс данного индивидуума,
возникающие в ответ на определенные ситуации. Эти
мысли могут быть сознательными, полусознательными
Когнитивное содержание или бессознательными и являются основным объектом
Я недостоин быть любимым У меня работы для когнитивной терапии. Двойные стрелки на
отсутствуют необходимые для этого качества схеме указывают, что, будучи однажды за-
Доже если меня никто не любит, жизнь не так действованными, паттерны-, подавленного или
уж плоха тревожного настроения и поведения фиксируются в
сознании. Существующий механизм обратной связи,
возможно, функционирующий посредством
Процессы * ассоциативных сетей головного мозга, способствует
Выборочные абстракции, произвольные активации памяти о подавленном или тревожном
выводы, персоналиэоция, состоянии. Затем активизируются депрессогенные и
сверхгенерализация, усиление анксиогенные схемы, процесс переработки информации
все более искажается, мысли и настроение приобретают
Результаты все более и более подавленный или тревожный оттенок.
Она никогда не звонит В соответствии с когнитивной теорией, этот порочный
Оно не интересуется мной цикл объясняет, каким образом определенные
Я слишком скучен обстоятельства способствуют развитию или
Я никому не интересен поддержанию депрессивного или тревожного состояния.
У меня никогда не будет Beck (1987) вполне справедливо настаивает на том, что
друзей когнитивные теории не противоречат биологическим.
Это ужасно Когнитивные и биологические симптомы в целом можно
рассматривать как две стороны, образующие один и тот
Настроение Поведение же угол. С точки зрения Beck, когнитивные теории могут
Грусть тревога Плач, длительные считаться приоритетными только в отношении одного
раздражение раздумья, избегание типа депрессивных состояний: униполярной,
общения неэндогенной, ситуативной (реактивной) депрессии.
Beck также указывает на два личностных фактора,
определяющих имен-
Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии — I. М. Bluckburn
но те стрессовые ситуации, которые запускают
дисфункциональные схемы переработки информации. ный подход является эффективным терапевтическим
Это "социотрофия" (конформность) и "автономия". методом. Следующий раздел статьи посвящен описанию
Социотрофия характерна для людей, которые придают этих исследований и основных терапевтических методов.
огромное значение "хорошим отношениям с
окружающими, концентрируясь на приятии, близости, Эффективность терапии
поддержке, охотно подчиняются". Другая личностная Опубликовано довольно много обзоров контролируемых
характеристика - автономия - свойственна людям, исследований эффективности когнитивной терапии
которые дорожат "независимостью, само- (например, Blackburn, 1988;
стоятельностью, возможностью выбора, собственными Dobson, 1989). Как было показано, когнитивная терапия по
достижениями и целостностью своей личности, не своей эффективности не уступает лекарственной. Многие
выносят психологического давления" (Beck и соавт, исследования даже указывают на то, что когнитивный
1983). Таким образом, если негативный характер мыслей подход более эффективен, нежели медикаментозное лечение.
и ошибки в процессе переработки информации Если учесть, что во всех проведенных исследованиях
наблюдаются при всех типах депрессии и являются ее антидепрессанты одного или другого типов применялись в
симптомами, причинно-следственная модель указывает стандартных терапевтических дозах, то полученные данные
на различные типы личности, специфические схемы и имеют огромное значение для психотерапии. Dobson (1984)
соответствующие стрессовые факторы, применимые провел сравнительный обзор 28 контролируемых клинических
только в случае ситуативной, непсихотической исследований эффективности различных терапевтических
униполярной депрессии. подходов при лечении депрессии. Он установил, что
состояние больных, получавших когнитивную терапию, в
Экспериментальное обоснование среднем было лучше по сравнению с 70% больных,
когнитивного подхода получавших медикаментозное лечение. По сравнению с
Многие исследования подтверждают эффективность "очередниками" (контрольными группами, не получавшими
когнитивной терапии при лечении депрессии (Haaga и никакого вида лечения), пациенты, получавшие когнитивную
соавт, 1991), тревожных состояний и панических терапию, чувствовали себя лучше, чем 98% лиц из
расстройств (Mogg и соавт, 1991; Blackburn и Davidson, контрольных групп. Также было установлено, что у больных,
1990). Как показано в проведенных исследованиях, боль- получавших когнитивную терапию, исход заболевания в
ные в депрессивном состоянии, по сравнению с среднем был более позитивным, чем у 67% больных,
больными другими психическими расстройствами и получавших бихеви-оральную терапию. Как уже
контрольными группами, демонстрируют более упоминалось ранее, на фоне отсутствия устойчивости к
негативное содержание мыслей, безнадежность и более лекарственной терапии остается нерешенной проб- »i лема
выраженные депрессо-генные схемы. Процесс высокой частоты развития рецидивов. В связи с этим весьма
переработки информации у таких больных более актуальным является вопрос долгосрочной эффективности
искажен, а их поведение соответствует общему лечения. Изучению данного аспекта посвящено 6 иссле-
негативному настрою. У больных с тревожными дований (см. Blackburn and Davidson, 1990;
расстройствами отмечаются мысли и мысленные образы, Shea и соавт, 1992), в которых анализировали
наполненные ощущениями собственной беззащитности, продолжительность эффекта когнитивной терапии по
неадекватности, потери самоконтроля, собственной сравнению с лекарственной терапией антидепрессантами.
ущербности в глазах общества (страх быть Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что
высмеянным), болезни, физическом вреде и смерти. При применение когнитивной психотерапии снижает риск
панических расстройствах больные, как правило, развития рецидивов депрессии. Однако более строго
подвержены размышлениям о грозящих им физическом контролируемые исследования данного аспекта пока не
ущербе или повреждениях. Для таких больных особенно проводились. Таким образом, можно заключить, что
характерны нарушения восприятия, когда внимание когнитивная психотерапия позволяет больным разработать
концентрируется преимущественно на якобы механизм "совпадающего поведения" (coping),
угрожающих факторах, причем так, как обычно не позволяющий добиваться продолжительной ремиссии.
бывает у здоровых людей. Более подробную Пока неясно, обусловлен ли данный эффект длительными
информацию можно найти в обзорных статьях, на изменениями когнитивного статуса и основных лич-
которые мы ссылались выше. ностных позиций, что, таким образом, прерывает схему
Эффективность терапии, разработанной на основе развития депрессии.
теоретических построений, конечно, не может Опубликовано несколько работ, описывающих
рассматриваться как абсолютное доказательство контролируемые исследования эффективности когнитивной
истинности данной теории. И все же - если какая-либо психотерапии при лечении тревожных расстройств
теория способна подсказать эффективный (Blackburn and Davidson, 1990). И контролируемые, и
терапевтический подход, то, по крайней мере, можно неконтролируемые исследования (сравнительно с терапией
говорить о ее эвристической состоятельности. производными бензодиазепама и/или контрольной группой)
Эффективность когнитивной терапии анализировалась показали, что когнитивные методы в комбинации с
во многих исследованиях при лечении больных с бихевиоральными эф-
депрессивными расстройствами и, в меньшей мере,
больных с паническими расстройствами. Было показано,
что когнитив

Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии — I.-M. Blackburn


фективны при лечении генерализованных тре- Мягкий опрос более способствует прояснению проблем и
вожных расстройств и панических расстройствах. В поиску путей их решения по сравнению с разговорами и
последнее время появляется все больше данных, предписаниями
свидетельствующих о развитии привыкания к Домашняя работа пациента Терапевт и пациент обсуждают
производным бензодиазепама. В связи с этим фактом проблему, на основе проведенного обсуждения совместно
описанные выше результаты применения ставят задачу, например, опробовать новый способ поведения,
немедикаментозных методов лечения представляют выявить непроизвольные мысли, возникакхцие в определенных
собой особый интерес. ситуациях, начать поиск альтернативных путей интерпретации
Назначаемые пациенту домашние задания служат связующим
звеном между основными занятиями и обеспечивают
непрерывность терапевтического процесса Выполнение
домашней работы также способствует развитию самоконтроля и
умению работать в сотрудничестве

Методы когнитивной терапии


Когнитивная терапия является видом непро-
должительной психотерапии, проводимой за 20-25
занятий в течение трех-четырех месяцев. В
настоящее время опубликовано несколько работ,
посвященных данному виду психотерапии (Beck и
соавт, 1979; Beck and Emery, 1985; Hawton и соавт,
1989; Blackburn и Davidson, 1990), а также пособия
самопомощи для непрофессионалов (Blackburn,
1987). Когнитивная терапия разработана на основе
теоретических представлений о различных уровнях
переработки информации. Когнитивный подход не
является готовым набором техник, терапевт обязан
иметь достаточный опыт, знания и качества,
необходимые для успешного лечения - теплое
отношение к пациенту, понимание, искренность.
Врач также должен уметь концептуализировать
каждый индивидуальный случай в рамках
когнитивной теории и соответственно адаптировать
свои методы. Целью как бихевиоральной, так и
когнитивной терапии является не только помочь
разрабо-
Кратков описание 20-25 занятий в течение 3-4 ^сяцев Каждое
занятие проводится в соответствии с планом, составленным
терапевтом совместно с пациентом
Проблемы ориентации 'здесь и теперь'Цель терапии -
выявить проблемное поведение, ситуативные проблемы,
ключевые автоматические мысли и основные схемы Последнее
используется только в качестве примеров, вспомогательного
инструмента, чтобы объяснить проблемы поведения, понять
характерные проблемные ситуации и обозначить возможные
задействованные схемы и внутренние позиции
Сотрудничество Пациент и психотерапевт вместе обсуждают,
как бороться с проблемой, пытаются определить
дисфункциональные паттерны мышления и найти им
Таблица 1. Основные характеристики когнитивной терапии.
альтернативы Токая модель - это сотрудничество двух ученых,
работающих в одной сфере деятельности
Стиль терапии Хотя психотерапевт всегда занимает активную
директивную позицию, но основной стиль терапии - мягкий
опрос, так называемые Сократовские наводящие вопросы
расстройствах: "Если я позволю себе расслабиться,
тать пациенту альтернативный паттерн поведения, произойдет что-то ужасное", "Меня мучает тревога, я
но и изменить его отношение к самому себе, к могу потерять контроль над собой и сойти с ума". '
окружающему миру, к собственному будущему.
Особенно эффективны бихевиораль-ные методы в Кто может проводить когнитивную
отношении таких когниций, как чувство психотерапию
самоконтроля, совладания с собой (coping) и В принципе, когнитивную терапию больным с
осознание эффективности собственной деятельности депрессиями и тревожными расстройствами могут
(self-efficacy). К таким методам относятся, например, проводить любые профессиональные медицинские
техника релаксации, методы решения проблем и работники, в том числе медсестры и санитары
самопринятие. психиатрических стационаров, социальные
Таблица 1 описывает основные характеристики работники, врачи общей практики, а также
когнитивной терапии. психологи и психиатры. Кроме того, необходимо
Терапия проводится в несколько этапов. Первый иметь хорошие знания в области психопатологии,
этап обычно касается проблем поведения (сниженная опыт работы с психотерапевтическими методами,
активность, отсутствие мышечного тонуса). Затем глубокое понимание когнитивных теорий, опыт
начинается анализ и целенаправленное изменение практической когнитивной психотерапии под
так называемых автоматических, непроизвольно руководством опытного специалиста.
возникающих мыслей, которые сопровождают
Выводы
подавленное настроение и неадекватное поведение
Когнитивный подход при лечении депрессии и
(например: "Я выставляю себя дураком", "Я близок
тревожных состояний основан на теоретических
в полному краху", "Я беспомощен", "Меня никто не
предпосылках, дополненных эмпирическим
любит"). На заключительной стадии обозначают
обоснованием. Когнитивная теория постоянно
внутренние позиции и схемы, лежащие в основе
совершенствуется, учитывая результаты
прогрессии ощущения беззащитности вплоть до
проводимых исследований. Различные клинические
депрессии и тревожных расстройств, и помогают
контролируемые исследования • продемонстрировали
пациенту изменить их.
эффективность когнитивной теории в отношении
Основные примеры представлены на Рисунке 1. униполярной непсихоти-ческой депрессии с наличием
Другими типичными при депрессии мыслями могут
или отсутствием эндогенной симптоматики. Меньшее
быть следующие умозаключения: "Если я не
количество исследований посвящено проблеме
добиваюсь успеха во всем, что я делаю, я никчемный
лечения тревожных расстройств. Результаты этих ис-
и бесполезный человек", "Просить о помощи -
следований указывают на эффективность ког-
показать свою слабость", при тревожных
Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии - 1. М. Blackburn
нитивной терапии при тревожных расстройствах при
наличии или отсутствии панических реакций. Однако как известно, проблема достижения продолжительной
основные перспективы когнитивного подхода ремиссии до сих пор не решена. К сожалению, эти
связывают не столько с его эффективностью, сколько с надежды пока основаны только на результатах
возможным снижением частоты развития рецидивов, недостаточно строго контролируемых исследований.
ведь,
ЛИТЕРАТУРА
1. Beck AT. Depression: Clinical. Experimental and Theoretical
Aspects. New York: Hoeber; 1967. 10. Dobson KS. A mete-analysis of the efficacy of cognitive therapy
2. Beck AT. Cognitive Therapy and the Emotional Disorders. New for depression. J Consult Clin Psychol. 1989; 57: 414-419. .11.
York: International Universities Press; 1976. Goldberg D, Huxley P. Common Mental Disorders. A Bio-social
3. Beck AT. Cognitive models of depression. J Cognitive Model. London: Routledge; 1992.
Psychother. 1987; 1: 5-37. 12. Haaga DA, Dyck M, Ernst D. Empirical status of cognitive theory
4. Beck AT, Epstein N, Harrison R. Cognitions, attitudes and per- of depression. Psychol Bull. 1991; 110: 215-236.
sonality dimensions depression. Br J Cognitive Psychoter. 1983; 13. Hawton K, Salkovskis PM, Kirk J, dark DM. Cognitive
1: 1-11. Behaviour Therapy for Psychiatric Problems^ A Practical Guide.
5. Beck AT, Rush AJ, Shaw BF, Emery G. Cognitive Therapy of Oxford: Oxford University Press; 1989.
Depression. New York: Guilfold Press; 1979. 14. Keller MB, Shapiro RW. Major depressive disorder: initial results
6. Beck AT, Emery G. Anxiety Disorder and Phobias: A Cognitive from a one year prospective, naturalistic follow-up study. J Nerv
Perspective. New York: Basic Books; 1985. Mvnt Dis. 1981; 169: 761-768.
7. Blackburn IM, Davidson KM. Cognitive Therapy for Depression 15. Mogg К, Matthews A, May J, Grove M, Eysenck M, Weinman J.
and Anxiety. A Practitioner's Guide. Oxford: Blackwell Scientific Assessment of cognitive bias in anxiety and depression using a colour
Publications; 1990. „ perception task. Cognition Emotion. 1991; 5: 221-238.
8. Blackburn IM. Coping with Depression 1987. Edinburgh: W. and 16. Prien RF, Kupter DJ. Continuation drug therapy for major
R. Chambers Ltd; 1987. depressive episodes: how long should it be maintained? Am J
9. Blackburn IM. An Appraisal of Comparative Trials of Cognitive Psychiatry. 1986; 143: 18-23.
Therapy. In: Perris C, Blackburn IM, Perns H, eds. Heidelberg: 17. Shea MT, Elkin I, Imber SD, et al. Cause of depressive symptoms
Springer Verlag; 1988. over follow-up. Arch Gen Psychiatry. 1992; 49: 782-787.

Когнитивная психотерапия при тревожных расстройствах и депрессии — I. M. Blackburn


Следует ли рассматривать тревожно-
депрессивное расстройство как
отдельную нозологическую
единицу?
B.Buda, Венгрия
Несомненно, да, учитывая современные нозологические подходы к ской практике терапия больных с депрессией и некоторыми формами
диагностике психических заболеваний. В настоящее время у нас тревожных расстройств (паническим расстройством, устойчивыми
просто нет других ясных и однозначных критериев психических рас- страхами, простыми фобиями) во многом одинакова. Показано, что
стройств, в основе которых лежали бы концептуальные при этих тревожных расстройствах эффективны антидепрессанты,
представления об этиологии и патогенезе этих заболеваний. более того, дозы препаратов, концентрация их в сыворотке крови,
Следовательно, только результаты краткосрочных и долгосрочных продолжительность назначения и пр. оказываются такими же, как и
клинических исследований, а также анализ эффективности различных при лечении больных с депрессией. Вопрос о тревожно-депрессивном
антидепрессивных средств позволяют нам вычленить определенные синдроме как отдельной нозологической единице приобретает особую
синдромы, имеющие прак тическое или теоретическое значение. важность, если учитывать, что проявле ния тревожности могут
Например, врачи об щей практики нередко наблюдают больных, у маскировать классические симптомы депрессии, приводя к
которых в данный момент преобладают симптомы тревожного ошибочным диагнозам и неэффективному лечению. Я считаю, что
невроза или другого тревожного расстройства, но при этом все пер- возможная взаимосвязь тревожности и депрессии должна быть
вичные нарушения (когнитивные функции, данные анамне за, предметом будущих исследований, в которых биологам, клиницистам,
нарушения сна, а также длительность симптоматики) указывают на психиатрам и др. предстоит решить ряд сложных практических и
то, что основным заболеванием является депрессия. Лечение в этом научных проблем.
случае должно быть направлено на устранение именно депрессии, и,
пока это заболевание остается недиагностированным, едва ли можно Bela BUDA,
рассчитывать на улучшение состояния больного. В современной
психиатриче

Vice President of the Hungarian Psychiatric Society Scientific Director of


the Institute of Atcohology Psychiatrist at the National Institute of Sports
Medicine Head Department of Psychotherapy PO Box 3» 152S
BUDAPEST
* '«•.
2 M. Maj, Италия
Термины "тревожность" и "депрессия" имеют несколько значений и
нередко используются для описания: 1) естественных эмоциональных Наиболее убедительные данные "единства" депрессии и тревожных
реакций на воздействие стрессовых факторов; 2) клинических расстройств были получены в ходе популяционно-эпидемиологических
симптомов, возникающих при различных психиатрических и непсихи- исследований, где показано, что в общей популяции встречаются, в
атрических состояниях; 3) симптомов, характерных для основном, больные с сочетанием симптомов тревожности и
определенных психических расстройств; 4) как специфические депрессии. Именно эти данные послужили основанием для выделения в
диагностические критерии (" генерализо-ванное тревожное МКБ-10 такой отдельной нозологической единицы, как "смешанное
расстройство", "большая депрессия"). тревожно-депрессивное расстройство".
Для депрессивного синдрома характерны В настоящее время решается вопрос о включении тревожно-
проявления тревожности, а при диагностике депрессивного расстройства в DSM-IV. Однако некоторые
тревожных состояний в качестве одного из специалисты возражают против этого, указывая, что высокая
симптомов указывается подавленное настро- распространенность "смешанного тревожно-депрессивного
ение. Депрессивные и тревожные синдромы расстройства" в общей популяции может отражать
имеют много общих психических и недостаточную подготовленность врачей общей практики, слишком
соматических симптомов, на что одно значно короткий период наблюдения и пр. Мне кажется, что это
указывает сравнение соответствующих достаточно важный момент, который ставит под сомнение
пунктов шкал Гамильтона для оценки правомерность диагноза "смешанного тревожно-депрессивного
депрессии и тревожности. расстройства".
Более того, решения, которые предлагает оперативная группа по
Таким образом, концептуально-смысловые понятия тревожности и пересмотру DSM, также не лишены недостатков (проведение
депрессии имеют много общего, что подтверждается высокой опытными клиницистами полевых исследований для стандартизации
сочетаемостью симптомов депрессии и тревож ности в диагностических критериев). Современные способы оценки и
повседневной клинической практике. Известно, что симптомы диагностические критерии могут быть просто недостаточно
большой депрессии отмечаются у 2/3 больных с агорафобией и чувствительны, и тогда слабо выраженное, "пограничное"
паническим расстройством, а у 38% больных, вместо патологическое состояние будет отброшено как "несуществующее".
предполагаемого диагноза тревожного расстройства, в дальнейшем Мапо MAJ
Professore Ordinario Institute di Psichiatna 11° Ateneff Facoita
диагностируют депрессию или смешанное тревожно-депрессивное Medicina e Chirurgia Umversita di NAPOLE
расстройство.
Тревожно-депрессивное расстройство — отдельная нозологическая единив

42
3 G.E. Gamez, Филиппины
Да, и вот почему:
тактики лечения больных, которые должны получать ан-
тидепрессанты и транквилизаторы или другие лекарствен-
ные средства, обладающие двойным эффектом. 3. Такой
подход, несомненно, повлияет на дифференциальную
диагностику других психических и соматических заболеваний,
при которых могут наблюдаться симптомы тревожности и
депрессии.

Gtlberto Е. GAMEZ, MD FPPA


Professor, Department of Neurology & Psychiatry Faculty of
Medicine & Surgery University of Santo Tomas MANILA

1. Высокая сочетаемость и распространенность этих


синдромов в клинической практике. Симптомы тревожности
наблюдаются у многих больных с большой депрессией. Для
некоторых тревожных расстройств характерны
биологические или психологические проявления депрес сии.
2. Выделение тревожно-депрессивного расстройства в
качестве отдельной нозологической единицы будет играть
важную роль в выборе
4 D. Moussaoui, Марокко
Типологическое разграничение депрессивных состояний, денных в середине 80-х годов,
сопровождающихся психомоторной заторможенностью или свидетельствуют об одинаковой терапевтической
возбуждением, может иметь большое клиническое, эффективности имипрамина и бензо-диазепина у больных с
терапевтическое и прогностическое значение. В связи с этим генерализованным тревожным расстройством, принимавших
на вопрос: "Является ли тревожно-депрессивное эти препараты, в течение 8 месяцев. С другой стороны, в
расстройство отдельной нозологической единицей?", следует настоящее время отсутствуют данные о том, что
ответить: антидепрессанты одной определенной фармакологической
"Нет, но..." группы более эффективны при лечении больных с тревожной
депрессией.
2. Известно, что у больных с депрессией и высоким уровнем
тревоги долгосрочный прогноз менее благоприятен (включая
смертность), чем у лиц, страдающих депрессией, но не име-
ющих выраженных признаков тревожного расстройства.
Например, для больных с депрессией и выраженной тревож-
ностью характерен более высокий риск самоубийства.
Таким образом, хотя тревожная депрессия не выделена в
DSM-III-R или МКБ-10 как отдельная нозологическая единица,
практические врачи должны обращать особое внимание на
1. Нет, потому что отсутствуют убе- больных с высоким уровнем тревоги, принимать все
дительные доказательства существования особой, "тревож- необходимые меры для снижения напряженности инугща-
ной" формы депрессии. Симптомы тревожности нередко на- тельно оценивать наличие у таких больных суицидальных
блюдают у больных с депрессией. Однако какой именно уро- мыслей или намерений.
I>r Driss Moussaoui
вень тревоги должен соответствовать тревожной депрес- Centre Psychiatnque Umversitaire Ibn Rochd Rue Tank
сии? Более того, хорошо известна высокая сочетаемость де- Ibn Zlad CASABLANCA
прессивных и тревожных расстройств (проявления тревож-
ного расстройства наблюдают примерно у одной трети
больных с депрессией). В настоящее время нет оснований
разделять депрессивные состояния с учетом проводимой ме-
дикаментозной терапии (при тревожной депрессии исполь-
зуют антидепрессанты с седативными или анксиолитиче-
скими свойствами, при преобладании симптомов психомо-
торной заторможенности - антидепрессанты и психости-
муляторы). Результаты клинических исследований, прове
5 G. Heinze, Мексика
Симптомы тревожности наблюдаются
практически у всех больных с депрессией. еще раз, тщательная оценка выраженности и продолжи-
Для того чтобы провести дифферен- тельности клинической симптоматики, а также анализ
циальный диагноз между истинным предшествующих эпизодов нередко позволяют разделить де-
тревожным расстройством и проявле- прессивные и тревожные состояния.
ниями тревожности у больных с депрес- Тревожно-депрессивный синдром - это диагностическая ка-
сией, крайне важно правильно оценить тегория, имеющая большое патофизиологическое и терапев-
тяжесть и продолжительность соот- тическое значение. Высокая сочетаемость тревожных и аф-
ветствующих симптомов. фективных расстройств должна учитываться при выборе
краткосрочного и долгосрочного медикаментозного лечения.
Новые нозологические системы классификации психических
расстройств (DSM-III-R и МКБ-10) позволяют более точно
Я согласен с тем, что симптомы тревожности и депрессии разделять тревожные и депрессивные состояния, но это во-
часто сочетаются. Тревожное состояние характерно для все не означает, что при истинной депрессии не может на-
большинства больных с депрессией, получающих терапию блюдаться высокого уровня тревоги. , "Тревожно-
амбулаторно или в условиях стационара. депрессивное расстройство" как отдельная нозологическая
Достаточно часто у больных не удается разделить прояв- единица может быть диагностировано у достаточно
ления тревожности и депрессии или определить последова- большого количества больных.
Prof Gerardo Heinze
тельность развития симптомов. Высокая сочетаемость Jefe de la Division de Investigaciones Cluiicas Institute
симптомов тревожности и депрессии, в какой-то мере, оп- Mexicano de Psiquiatna Aatiguo Camino a Xochimiico 101
равдывает выделение тревожно-депрессивного синдрома в са- MEXICO 22
мостоятельную нозологическую форму. Однако повторяю
6 С. Carbonell Masia, Испания
В основе классификации заболеваний могут лежать принципы
этиологии, патофизиологии и симптоматики. Когда первые два
аспекта заболеваний остаются неизвестными, для их номенклатуры, всем критериям депрессии или тревожного
и классификации используется характерная клиническая картина. расстройства, а патопсихологическая
Такой клини-ко-феноменологический подход позволяет выявить симптоматика слабо или умеренно выражена.
высокую сочетаемость тревожных и депрессивных состояний у Понятие "тревожная тимопатия", введенное
больных, обращающихся к врачам общей практики. При тревожном Lopez Ibor в 1959 г. (1), тесно связано со
расстройстве очень часто наблюдается подавленное настроение, смешанным тревожно-депрессивным
которое может быть следствием определенных ограничений и расстройством, выделенным в МКВ-10 как
субъективных переживаний, испытываемых больным с высоким отдельная нозологическая единица.
уровнем тревоги. С другой стороны, депрессивные состояния нередко
сопровождаются клиническими проявлениями тревожности,
выраженность которых зависит от динамики симптомов
аффективного расстройства. Однако эти примеры не отражают L. Ibor был первым, кто при лечении больных с дистимией с успехом
всех случаев, когда для клинической картины, заболевания характерно использовал низкие дозы антидепрессантов.
сочетание тревожных и депрессивных симптомов. Опыт, Однако в настоящее время достаточно мало известно о динамике,
накопленный клиницистами за последние годы, свидетельствует о характере наследования или эффективности медикаментозной
существовании такой отдельной нозологической формы психических терапии смешанного тревожно-депрессивного расстройства.
заболеваний, как смешанное тревожно-депрессивное расстройство. Неоднозначное отношение специалистов к возможности
Смешанное тревожно-депрессивное расстройство может быть существования такой отдельной нозологической формы не позволяет
диагностировано у больных, состояние которых не отвечает включить смешанное тревожно-депрессивное расстройство в
официальную номенклатуру психических болезней DSM-IV. Это
психическое расстройство, по-видимому, следует отнести к числу
состояний, которые только в будущем могут быть выделены в
отдельные диагностические категории.

Carlos Carbonell Masia


Profesor Titular de Psiquiatria de la Universidad
Complutense Hospital Clinico de San Carlos de la
Faculdad de Medicina MADRID 3

1. Lopez Ibor JJ. La Angustia Vital. Paz Montaluo: Madrid; 1959


Антидепрессант тианептин: новые перспективы в лечении аффективных расстройств
Dr Helene OLLAT
Ex-Chef de Clinique Assistante des Hopitaux de Pans
С момента открытия антидепрессивных свойств
имипрамина и ингибиторов МАО прошло уже более 30 по шкале депрессии Монтгомери-Осберг, MADRS);
лет, и в настоящее время в арсенале врачей появилось исключение случаев положительной реакции на плацебо;
много различных антидепрессантов. Какими должны оценка эффективности лечения с применением
быть антидепрессанты нового поколения? общепринятых шкал, таких как шкалы Гамильтона для
С клинической точки зрения новый антиде-прессант оценки уровня депрессии (HDRS), шкала депрессии
должен обладать определенными преимуществами: Монтгомери-Осберг (MADRS), опросник клинических
более высокой эффективностью в целом и/или у симптомов Хопкинса (HSCL) и т.д. с параллельной
отдельных больных, более быстрым действием, более оценкой симптомов тревожности (по шкале Гамильтона,
высокой переносимостью, уменьшение риска, HARS) и переносимости лечения (CHESS).
связанного с передозировкой препарата, отсутствием Эти исследования показали, что по быстроте достижения
взаимодействия с другими лекарственными средствами, терапевтического эффекта и общей эффективности
кратковременным и долговременным действием. С тианептин (в дозе 37,5 мг/день, разделенной на три
точки зрения патофизиологии, новый ан-тидепрессант приема по 12,5 мг) был близок к известным
должен обладать свойствами, позволяющими ему антидепрессантам. Например, после 6 недель лечения,
максимально вписываться в нейробиологические общий балл по шкале MADRS снижался на 64% (по
механизмы аффективных расстройств или, поскольку сравнению с 69% в случае лечения амитриптилином), при
эти механизмы до конца не изучены, обеспечивать этом положительный результат лечения отмечен у 78%
новые подходы в лечении депрессии. больных (для амитриптилина -
Основная цель данного обзора клинических и Рисунок 1. Структурная формула тианептина.
фармакологических свойств тианептина - показать, что
этот оригинальный трицикличе-ский антидепрессант
бензодиазепинового ряда (Рисунок 1) удовлетворяет
всем требованиям, предъявляемым к новым препаратам
для лечения депрессии.
Клинические свойства тианептина
Эффективность тианептина при лечении больных с
депрессивным синдромом (как с меланхолией, так и без
нее) и дистимическими расстройствами убедительно
показана в ряде исследований, проведенных с
применением достаточно строгих методик и критериев:
двойной слепой сравнительный метод исследования
эффективности тианептина и известных анти-
депрессантов, например, имипрамина или
амитриптилина; включение в исследование больных в
соответствии с требованиями DSM-III и при достижении
пороговых значений оценочных шкал (например, не
менее 20 баллов
Тианептин - Н Ollat
ТИАНЕПТИН
84% ).1-2 Однако по таким параметрам, как пе-
реносимость, предупреждение рецидивов и определение Наконец, при приеме тианептина в качестве монотерапии
терапевтического профиля, тианеп-тин заметно отмечено снижение общего уровня тревожности, при
превосходил препарат сравнения. Хорошая отсутствии какого-либо седативного эффекта. Этот
переносимость тианептина, которая предполагалась терапевтический эффект развивался довольно быстро
при изучении фармакологических свойств препарата, (значительное улучшение наблюдалось уже после 7 дней
была подтверждена в клинических исследованиях, в приема препарата), наблюдался как при соматических,
частности, не выявлено каких-либо клинических и элект- так и при психогенных тревожных расстройствах, а по
рофизиологических проявлений седативного действия и своей выраженности был близок к эффекту
других психотонических эффектов тианептина. Препарат амитриптилина (например, наблюдался у пациентов,
не обладает антихоли-нэргической активностью и не состояние которых, согласно критериям FDA
влияет на функциональные показатели сердечно- (Управление по контролю за качеством пищевых
сосудистой системы и электрическую активность сердца. продуктов и лекарственных средств), позволяло
Он также не оказывает влияния на функцию включать их в клинические исследования по оценке эф-
эндокринной системы, системы крови, почек, печени и фективности анксиолитиков).1 Эти результаты
не вызывает сдвигов показателей метаболизма даже у приобретают особое значение, если учесть взаимосвязь
пожилых больных, постоянно принимающих препарата в тревожных расстройств и риска самоубийства у больных
течение года. Не отмечено появления каких-либо общих с депрессивным синдромом, а также сравнительно
или психиатрических симптомов лекарственной плохую переносимость седативных средств,
зависимости после прекращения лечения, даже у антидепрессантов и бензодиазепинов, особенно
больных алкоголизмом и наркоманией. Побочные пожилыми людьми.
действия тианептина наблюдались редко и включали Таким образом, клинические исследования показали, что
желудочно-кишечные расстройства (боли в области тианептин особенно эффективен при следующих
желудка, тошнота, нарушение функции толстого состояниях: невротическая или реактивная депрессия,
кишечника), головокружение и головную боль. депрессия, сопровождающаяся тревожными
Контролируемые исследования подтвердили хорошую расстройствами и серьезными соматическими
переносимость тианептина по сравнению с трицик- нарушениями, депрессия при абстинентном синдроме у
лическими антидепрессантами.3 лиц, страдающих алкоголизмом (в последнем случае
Следует отметить, что во Франции за годы применения существует риск, как суицидальных попыток, так и
тианептина во врачебной практике не зарегистрировано алкогольного эксцесса).6
ни одного случая использования высоких доз этого Таким образом, тианептин особенно показан пациентам с
препарата для совершения самоубийства и ни одного депрессией, у которых отмечаются выраженные
случая возникновения зависимости. проявления тревожности, при непереносимости
Антидепрессивный эффект тианептина проявляется психотропных препаратов (благодаря хорошей
быстро и затем стабилизируется при длительном переносимости^тианепти-на, больные лучше выполняют
приеме препарата, что определяет низкую частоту предписания врача, что способствует установлению
рецидивов. Это было убедительно показано в хороших взаимоотношений между врачом и пациентом),
многоцентровом исследовании у 380 больных с а также у больных с выраженными неадекватными
депрессией, из которых у 70% была диагностирована эмоциональными и аффективными реакциями (которые
большая депрессия, а у 30% выявлены дистимические могут проявляться в форме нарушений личностного
расстройства. Частота эпизодов была одинаковой у 70% характера, хронической усталости, пристрастия к алкого-
больных, при этом в 50% случаев предшествующее лю или соматических нарушений).
лечение антидепрессантами было неэффективным.
Больные в течение года получали тианеп-тин, причем Фармакологические свойства тианептина
треть из них - в качестве монотерапии (в остальных Несмотря на активность тианептина в классических
случаях помимо тианептина назначали анксиолитики и тестах,6 применяемых при скрининго-вых исследованиях
снотворные). Значительное снижение общего балла по антидепрессантов, некоторые особенности
шкале MADRS наблюдали уже через 14 дней лечения (на фармакологического профиля этого препарата дают
30% при исходной величине 33), а через месяц оно пищу для размышлений о нейробиологических
достигло 70% (средний балл по группе к этому времени механизмах аффективных расстройств.
снизился до 9). Значительно улучшились С точки зрения нейробиохимии, тианептин лишен
общеклинические показатели (в частности, показатель некоторых свойств, характерных для большинства
тяжести состояния) и общий балл по шкале Гамильтона антидепрессантов.7'8
(HARS и HDRS). При исходно положительном эффекте При однократном приеме тианептин избирательно
препарата рецидивы в течение первых 6 месяцев лечения повышает обратный захват серотонина нервными
зарегистрированы у 8% больных, а в течение окончаниями и тромбоцитами животных и человека. При
последующих 6 месяцев постоянного приема тианептина длительном' приеме этот эффект сохраняется, но
рецидивы наблюдались лишь у 3% больных. При анализе выявляется только в некоторых отделах мозга, в
этих результатов следует учитывать данные литературы частности в коре и гиппокампе. В отличие от известных
о том, что при лечении стандартными антидепрес- антидепрессантов, тианептин при длительном приеме не
сантами, такими как имипрамин и флуоксетин, рецидивы влияет на количество и сродство центральных
возникают у 20-30% больных.4 рецепторов, в частности, он не вызывает десенситизации
бета-адренергических рецепто-
Тианептин - Я. Ollot |
ров коры головного мозга и не снижает количества
серотониновых 5-HTg рецепторов. Влияние тианептина на спойковую активность
И, наконец, тианептин не обладает сродством к пирамидальных клеток гиппокампо
рецепторам нейромедиаторов или к местам связывания
моноаминов.
Тианептин особым образом изменяет электро-
физиологические параметры центральной нервной
системы. После внутривенного введения тианептин не
влияет на спонтанную активность нейронов восходящих
моноаминергиче-ских путей, но повышает спонтанную
электрическую активность пирамидальных клеток
гиппокампа. При местном введении путем ио-нофореза
тианептин ускоряет восстановление функции этих
клеток после блокады серотони-ном или ГАМК
(Рисунок 2). Кломипрамин, напротив, ингибирует
активность серотонинер-гических путей и
пирамидальных клеток, а также замедляет
9
восстановление их функции. Однократное введение
тианептина не подавляет фазу быстрого сна (REM-сон), 10
хотя это явление очень часто наблюдается на фоне лече-
ния антидепрессантами. Сохранность REM-сна на фоне
приема тианептина была подтверждена и в клинических 1 Тиовептин 1 • 0,2
исследованиях. мг/кг/мин •
Особенности влияния тианептина на поведение
животных изучались на различных экспериментальных
моделях, полученные при этом данные имеют большое
значение для понимания механизмов действия этого
препарата и перспектив его клинического применения.
• Тианептин улучшает поведенческие реакции,
требующие направленного внимания, у кошки в ответ на
изменение окружающей обстановки или при слежении
за значимым объектом (мышь). Одновременная
регистрация электроэнцефалограммы позволила выявить Влияние кломипрамида на спойковую активность пирамидальных
быструю ритмическую активность в лобных и теменных клеток гиппокампа
зонах коры, что считается признаком напряжения
внимания. В тех же экспериментальных условиях
амитриптилин вызывал у животных сонливость."
У грызунов тианептин улучшает как рабочую, так и
долговременную память (запоминание и хранение
информации). Это относится как к пространственной,
так и к непространственной информации, но в большей
степени затрагивает именно пространственную память,
что вполне понятно в свете известных фактов о роли
гиппокампа в организации пространственной памяти и о
влиянии тианептина на активность нейронов
гаппокампа. Тианептин уменьшает дефицит памяти как
у старых животных, так и в условиях алкогольной
интоксикации.12'14 В настоящее время планируются
клинические исследования, имеющие целью
продемонстрировать благоприятное влияние тианептина
на когнитивные функции у больных с депрессией.
• Тианептин способствует формированию
адаптационного поведения в условиях стресса. В
частности, у крыс препарат предупреждает нарушение
поведения, вызываемое стрессом или вынужденной
иммобилизацией.15 Другими словами, тианептин
ускоряет процессы адаптации, спонтанно
развивающиеся в тех случаях, когда стрессорный фактор
действует периодически в течение нескольких
последовательных дней. Эти результаты интересны по
двум причинам. Во-первых, нейробиологиче-

Рис.2 Влияние тианептина но восстановление нейронов после


местного воздействия (микроионофорез) 5-НТ и ГАМК
•Р<0,05
• До О Ю 20 30
• Во время О После

Рисунок 2.
Тианептив - Я. Ollat
ские механизмы поведенческой адаптации включают в
себя и снижение активности кор-тикотрофических путей ситуации, приподнятый крестообразный лабиринт), а
при усилении центральной серотонинергической также не влияет на исследовательское поведение
передачи. Во-вторых, тианептин в этой ситуации животных (заглядывание в норки) и поведение в
обладает не только защитным, но и корригирующим тревожной ситуации (поведение грызунов, чувствующих
действием, поскольку благоприятный эффект запах кошки). Однако в 2 тестах выявлено
наблюдается и в том случае, когда препарат вводили анксиолитическое действие тианептина: он улучшает
после действия стресса. В этом плане его можно социальное взаимодействие у грызунов (причем этот
сравнить с анксиолитиками и анти-депрессантами, эффект количественно отличается от эффекта препаратов
относящимися к агонистам 5-НТ^д рецепторов, но при бензодиазепинового ряда) и уменьшает состояние
этом он отличается от классических трициклических тревожности, вызванное отменой бен-зодиазепиновых
антидепрессан-тов, проявляющих в этой ситуации препаратов.14 Следует еще раз подчеркнуть, что по
только защитные свойства. Тианептин препятствует своему фармакологическому профилю тианептин сходен
развитию так называемой приобретенной бес- с хорошо известными антидепрессантами и
помощности, состояния, возникающего у крыс при анксиолитиками, а именно агонистами серотониновых 5-
действии постоянного и неизбежного авер-сивного НТдд и антагонистами 5-HTg рецепторов. При этом
фактора (удар электрического тока). 16 Это влияние анксиолитическое действие тианептина проявляется в
препарата на неконтролируемое поведение животных в моделях, где важную роль играет гиперактивность
условиях стресса может в какой-то степени отражать серотонинергической системы, что закономерно ставит
клинические эффекты тианептина у больных с вопрос о возможности его применения при лечении
неадекватными эмоциональными и аффективными психических заболеваний, связанных с повышенной
реакциями. В настоящее время интенсивно изучается активностью серотонинергической системы.
влияние тианептина на "нарушение приспособляемости В любом случае, эффективность тианептина при
со смешанными эмоциональными и поведенческими расстройствах, связанных с активацией
расстройствами" (DSM-III-R). серотонинергической системы, хорошо согласуется с
• Тианептин снижает потребление алкоголя у крыс с данными об улучшении мнестических функций под
выработанной алкогольной зависимостью. Этот эффект действием этого препарата. Однако трудно на первый
избирателен и не сопровождается снижением общего взгляд согласовать этот эффект тианептина с так
объема потребляемой жидкости или количества называемой серотонинергической концепцией
съедаемой пищи. В отличие от тианептина, ф^уоксетин депрессии, согласно которой все антидепрессанты
снижает потребление как алкоголя," так и пищи. 17 В должны повышать эффективность серотонинергической
настоящее время близится к завершению одно из трансмиссии.
клинических исследований, посвященных применению
тианептина для профилактики рецидивов у больных с Заключение
алкогольной зависимостью, недавно прекративших Уникальные клинические и фармакологические свойства
потребление алкоголя и не находящихся в состоянии де- нового антидепрессанта тианептина открывают новые
прессии. Предварительные результаты этого горизонты в лечении и диагностике психических
исследования весьма обнадеживающие. заболеваний и являются убедительным подтверждением
• Наконец, тианептин вызывает неодинаковые классической теории патогенеза аффективных рас-
эффекты, в условиях различных экспериментальных стройств. Более того, поведенческие эффекты
моделей тревожности. Он никак не проявляет себя в тианептина напоминают нам о том, что эмоциональные и
скрининговых тестах, обычно используемых при оценке мыслительные процессы не являются независимыми и
препаратов бензодиазепинового ряда (тест конфликтной что настроения не регулируется одним единственным
фактором, недостаточность или избыточность которого
однозначным образом определяет настроение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Guelfi JD, Pichot P, Dreyfus JF. Efficacy of tianeptine in anxious depressed 10. LeJeune F, Poignant JC EEG changes induced by tianeptine, a new anti-depressant
patients: results of a controlled multicenter trial versus amitnpty-hne. acting preferentially on the serotoninergic system. 6th International Catecholamine
Neuropsychobiology. 1989; 22- 41-48. Symposium, Jerusalem, June 14 19, 1987.
2. Guelfi JD. Efficacy of tianeptine in comparative trials versus reference 11. Delagrange P, Bouyer JJ, Montaron MF, et al. Action of tianeptine on localization of
antidepressants. An overview. Br J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15): 72-75. attention in cat. Psychopharmacology. 1990, 102: 227-233.
3. Delalleau В, Dulcire С, Le Моте P, et al. Analyse des effets lateraux de la 12. Jaffard R, Mocaer E, Lebrun C, et al. Effects de la tianeptine sur 1'ap-prentissage et
tianeptine. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (suppi 2): S83-S89 la memoire chez la souns. Amelioration de certains deficits induits par 1'alcoolisation
4. Loo H, Ganry H» Dufour H, et al. Long-term use of tianeptine in 380 chronique et le vieillissement cerebral. Presse Med 1991; 20: 1812-1816.
depressed patients. Br J Psychiatry 1992- 160 (suppi 15): 61-65 13. Jaffard R, Mocaer E, Poignant JC, et al Effects of tianeptine on spon taneous
5. Loo H, Defrance R, et al. Tianeptine and anutnptyime Controlled double-blind alternation, simple and concurrent spatial discrimination learning and on alcohol-
tnal in depressed alcoholic patients. Neuropsychobiology 1988; 19: 79-85 induced alternation deficits in mice Behav Pharmacol. 1991, 2. 3746.
6. Poignant JC. Etude pharmacologique d'un nouvel antidepresseur la 14. File SE, Mabbutt PS. Effects of tianeptine in animal models of anxiety and on learning
tianeptine. In: Biological Psychiatry. Proceedings of the 3rd World Congress and memory. Drug Dev Res 1991; 23: 47-56.
of Biological Psychiatry, Stockholm, 1981 Elsevier/North Holland: 573-578 15. Curzon G, Kennett GA, Sarna GS, et al. The effect of tianeptine and other
7. Mennini Т, Mocaer E, Garattini S. Tianeptine.» a selective enhancer of sero- antidepressants on a rat model of depression. Br J Psychiatry 1992, 160 (suppi 15): 51-
tonin uptake in rat brain. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987; 55
336: 478-482 16. Thiebot MH, Martin P, Puesch AJ. Animal behavioral studies in the evaluation of
8. Kato G, Weltsch AF. Profil neurochiroique de la tianeptine, un nouvel antidepresseur antidepressant drugs Br J Psychiatry. 1992; 160 (suppi 15) 44 50
Clin Neuropharmacol. 1988; 11 (suppi 2): S44-S51. 17. Daoust M, Compagnon P, Legrand E, et al. Tianeptine, a specific sero tonin enhancer,
9. Dresse A, Scuvee-Moreau JC Effects electrophysiologiques de la tianeptine sur 1'activite decreases ethanol intake in rats. Alcohol Alcohol. 1992; 27 15-17
du locus coeruleus, du raphe dorsal et de 1'hippocampe de rat Clin Neuropharmacol 1988;
11 (suppi 2): S52-S59.
Тианептин - H. Ollat
вставка
ния. К сожалению, такой подход дает менее значимые ских маркеров аффективных расстройств. Внушает
результаты, помимо этого, в исследование необходимо надежду тот факт, что данные подходы уже успешно
включить гораздо большее число лиц. применяются при исследовании таких заболеваний со
сложным, неменделев-ским типом наследования, как
Чем мы руководствуемся, выбирая генетические маркеры в инсулинзависи-мый и инсулиннезависимый сахарный
качестве объектов исследования? диабет, болезнь Альцгеймера.
Прежде всего, в качестве объекта исследований (как Как можно применить описанные методы к
генетических, так и хромосомных) мы можем выбрать исследованию аффективных расстройств?
маркеры, локализованные очень близко или в пределах так
называемых "генов-кандидатов", то есть генов, чьи В генетических и хромосомных исследованиях до
продукты могут играть значительную роль в патогенезе разработки и внедрения ДНК-технологий изучались
аффективных расстройств. Например, это могут быть гены, такие классические маркеры, как антигены
кодирующие различные рецепторы нервных клеток или гистосовместимо-сти системы HLA, антигены группы
ферменты, участвующие в биосинтезе и метаболизме крови, белки плазмы, ферменты эритроцитов. В ре-
медиаторов нервной системы. Также мы можем провести зультате этих исследований было выявлено множество
системный поиск корреляций, используя равномерно положительных корреляций, не всегда подтверждаемых
распределенные в геноме маркеры или взять за основу последующими исследованиями. Тем не менее,
данные о частоте цитогенетических отклонений при аф- полученные результаты определили направление
фективных расстройствах, предполагая нали-'< чие дальнейших исследований с использованием ДНК-
детерминирующих генов и их локализацию в методов. Наиболее интересный результат, подтвержден-
специфических участках хромосом. Методология ный в 9 из 16 проведенных исследований, -выявление
генетических и хромосомных методов была разработана корреляции между наличием I (О) группы крови и
довольно давно, но только в последние десять лет повышенной частотой развития аффективных
достижения в области полиморфизма ДНК и генетических расстройств.
маркеров позволили применить данные подходы в Ген дофамин-р-гидроксилазы локализован в девятой
отношении большинства наследственных заболеваний. хромосоме, очень близко к локусу антигенов группы
крови, что дает серьезное основание для проведения
Какие трудности возникают дальнейших исследований взаимосвязи дофамин-р-
при исследовании генетических маркеров гидроксилазы и предрасположенности к развитию
аффективных заболеваний?' аффективных расстройств.
Серьезные проблемы создают такие факторы, как Исследование генетических маркеров с использованием
невозможность подтвердить диагноз результатами ДНК-технологий эффектно началось с сообщения о
лабораторных тестов, возможная генетическая выдающейся находке. При изучении большого
гетерогенность, неполная и зависящая от возраста семеАного клана старого религиозного ордена Амишей в
пенетрант-ность, смешанный тип наследования (выбороч- Пенсильвании была выявлена четкая взаимосвязь между
ная спариваемость - assortative mating), фено-типические наличием аффективных расстройств и он-когеном
проявления заболевания негенетической природы Harvey-RASI и геном инсулина (INS), локализованными
(phenocopies). Кроме того, в настоящее время мы еще в хромосоме 11р15 в непосредственной близости от гена
довольно плохо понимаем генетическую взаимосвязь тирозингидрок-силазы. К сожалению, выявленная
между различными формами аффективных расстройств, корреляция между аффективными расстройствами и
таких как биполярная форма (тип 1 и 2), гипо-мания, указанным хромосомным регионом не подтвердилась
униполярное депрессивное расстройство (с наличием или при изучении других популяцион-ных групп. Более того,
отсутствием рецидивов), вторичная депрессия, исследования, проведенные двумя годами позднее среди
циклотимия и дисти-мия. Таким образом, при проведении семейной группы исходной секты Амишей, в результате
генеалогических исследований иногда довольно сложно выявили индивидуальные различия. Когда в
установить наличие или отсутствие аффективных исследованиях были скорректированы ошибки
расстройств у определенных членов семьи. лабораторных тестов и учтено расширение семьи за счет
Другой серьезной проблемой является недостаток наших новых ее членов, не осталось никаких достоверных
знаний о типе наследования. К счастью, хромосомные оснований предполагать существование такой
исследования редко дают ложные результаты при корреляции, хотя в некоторой степени заявленное
определении генетических параметров и не требуют осталось истинным в отношении старших членов семьи.
предварительных данных о типах наследования. Однако Несмотря на эти обескураживающие результаты,
данный подход может быть успешным только в тех тирозингидролаза как возможный фактор развития
случаях, когда хотя бы в некоторых семьях удается аффективных расстройств продолжает привлекать к себе
выявить гены с высокой экспрессивностью, но до сих пор интересы исследователей. Среди лиц французской
никто не смог убедительно это продемонстрировать. популяции была выявлена взаимосвязь между
В последнее время отмечается повышенный интерес к полиморфизмом ло-куса тирозингидроксилазы и
применению новейших методов молекулярной генетики к развитием биполярного расстройства.
изучению генетиче Тирозингидроксилаза является ограничивающим
ферментом, участвующим в синтезе катехоламинов, и,
таким образом, может рассматриваться в качестве
Интервью — М. Owen |
ИНТЕРВЬЮ
"гена-кандидата". Однако выявленная взаимосвязь не
всегда подтверждалась при изучении других иметь в виду ограниченность фенотипических проявлений
популяционных групп, поэтому окончательный вывод и различных генетических моделей наследования.
делать пока рано. Учитывая все эти факты, результаты исследований должны
Более 50 лет назад было сделано предположение, что интерпретироваться крайне осторожно, и до того, как они
некоторые формы аффективных расстройств могут быть будут воспроизведены в других исследованиях, эти данные
обусловлены наследованием через Х хромосому. Однако должны рассматриваться только как предварительные.
многочисленные факты наследственной передачи
заболевания от отца к сыну и результаты строгого ана- Как должны проводиться дальнейшие
лиза показали, что о наследовании по Х хромосоме исследования ?
можно говорить только в отношении весьма Генетические и хромосомные исследования с применением
ограниченного числа случаев аффективных расстройств. метода описания целевых генов ("генов-кандидатов")
С другой стороны, имеется несколько сообщений о остаются действенным подходом в изучении наследст-
сцепленном наследовании предрасположенности к венности психических заболеваний. Разработка новых
аффективным расстройствам и маркерами, методов молекулярной биологии позволяет нам перевести
локализованными в Х хромосоме, особенно такими, как исследования на новый уровень и непосредственно изучать
цветовая слепота (дальтонизм), дефицит глюкозо-6-фос- полиморфизм целевых генов, определяя вариации пос-
фатдегидрогеназы (Г6ФД) и фактор крови 9 (F9). Гены ледовательности ДНК. Однако мы недостаточно хорошо
дальтонизма и Г6ФД локализованы очень близко, в понимаем патофизиологию аффективных расстройств, а
одном и том же регионе Xq28, но ген F9 локализован в "генов-кандидатов" пока известно немного, что осложняет
регионе Xq27 и находится на некотором отдалении от исследования. Появление современных методик дало
других локу-сов, что указывает на несовместимость этих возможность проводить системный поиск генетических
двух выводов. Кроме того, данные положительные маркеров в пределах всего генома. Аффективные
корреляции не были подтверждены последующими расстройства имеют сложный тип наследования, что вызывает
исследованиями, а вторично проведенное обследование необходимость обследовать как можно большее число людей
тех же семей поставило под сомнение сцепленное и привлекать к сотрудничеству многие исследовательские
наследование цветовой слепоты и дефицита по Г6ФД. центры. Недавно под эгидой ESF была начата программа
Ввиду того, что в большинстве описанных семей вос- международного исследовательского сотрудничества,
производимость этого у лиц мужского пола была крайне включающая в исследование большие популя-ционные
низкой, нет достаточных оснований говорить о маркерах группы в различных европейских странах. Таким образом,
наследования, обусловленных Х хромосомой. если существуют некие основные гены, детерминирующие
Какие выводы можно сделать из этих разв^- ^i. тие аффективных расстройств, они будут открыты в
противоречивых результатов, и как предотвратить течение ближайших двух-трех лет. Если же генетики сочтут
появление других противоречий в данной области детерминацию заболевания более сложной, т.е. придут к
исследований? мнению, что существует множество различных генов,
взаимодействие которых приводит к развитию заболевания,
Прежде всего, нельзя недооценивать те скорее всего, результаты будут получены несколько позднее.
методологические трудности, о которых было И все же, если принять во внимание темпы развития новых
упомянуто выше. Особенно важно и совершенно технологий в молекулярной генетике, то, скорее всего,
необходимо использовать точные клинические и главные открытия в данной области будут сделаны к концу
лабораторные тесты при проведении подобного рода нашего столетия.
исследований. Следует взять за правило обследовать и
проводить повторные обследования как членов семьи,
страдающих аффективными расстройствами, так и
здоровых родственников. Необходимо также
Интервью — М. Owen
Клинико-
фармакологически
Malcom H. LADER,
DSc, PhD, MD, FRC Psych
Professor of Clinical
е свойства
антидепрессантов и
Psychopharmacology Institute of
Psychiatry De crespigny Park
Denmark Hill LONDON SE5
8AF

транквилизаторов
депрессией по сравнению с 25-30% больных,
принимавших плацебо.1 Трициклические ан-
тидепрессанты оказывают быстрое влияние на
Препараты, применяемые для лечения депрессии, норадренергическую и серотонинергическую системы,
тревожных расстройств и связанных с ними психических блокируя обратный захват соответствующих медиаторов
заболеваний, относятся к различным клинико- из синаптической щели 2 (Таблица 1). Однако
фармакологическим группам. Тем не менее, данные приведенного объяснения недостаточно, учитывая 2-3
препараты имеют некоторые сходные биохимические и недельную задержку появления клинического эффекта
фармакологические особенности, так или иначе воздей- после начала приема препаратов, 3 хотя сон и аппетит при
ствуя на серотонинергическую (серотонин-5- этом изменяются быстрее Требуется разработка более
гидрокситриптамин 5-НТ) систему. комплексной теории, объясняющей механизмы действия
В данном обзоре кратко представлены клини-ко- трицикличе-ских депрессантов.
фармакологические свойства основных групп Трициклические антидепрессанты обладают
лекарственных препаратов с акцентом на их действие в антихолинергическими, антиадренергическими,
Мозг крысы, условия in ylvo 4woee4ecwe тромбоциты антигиста-минными и
серотонинергическими свойствами. Прием
Препараты НА 5-НТ ДА 5-НТ данных препаратов вызывает
Амитриптилин ++ + многочисленные побочные эффекты,
особенно выраженные у лиц пожилого
Кломипрамин ++ ++ - +++
возраста. Часто отмечается сонливость,
Флуоксетин ++ ++ > . ,» особенно на фоне приема амитрипти-лина,
Имипромин +++ + ++ 49 (; а также такие эффекты, как сухость
Лофепрамин +++ + + 1 •' ' • слизистых оболочек, запоры и нарушение
Мопротилин ++ - f: четкости зрения. Реже наблюдаются
Нортриптилин ++ + - потливость, ор-тостатическая гипотония,
Пороксетин ++ + ++
нарушения половой функции, мелкий тре-
мор, снижение судорожного порога.
+++ очень высокая ингибирующая активность,
Состояние больных с биполярной
++ высокая ингибирующоя активность, депрессией может смещаться в сторону
+ слабая ингибирующая активность, мании. Часто отмечается прибавка веса, что
- незначительный эффект или его полное отсутствие может представлять проблему для больных
НА - норадренояин, 5-НТ - серотонин, ДА - дофомин
с хронической депрессией. У больных,
имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые
отношении метаболизма серо-тонина. заболевания, иногда развивается аритмия.
Вещества, подавляющие деятельность центральной
Таблица 1. Относительная ингибирующая способность некоторых нервной системы (например, алкоголь) обладают
антидепрессантов.
антихолинергиче-ским действием и могут
Антиденрессанты взаимодействовать с антиадренергическими эффектами
Трициклические антидепрессанты были открыты в 50-е антицикли-
годы и до сих пор остаются классическими, наиболее
часто применяемыми препаратами. Все Трициклические
антидепрессанты обладают примерно одинаковой эффек-
тивностью, улучшение состояния отмечалось у 70-80%
больных с впервые диагностированной
Клинике фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. H. Lader

52
ческих депрессантов. Передозировка опасна для жизни, дить к снижению массы тела, особенно у больных с
приводит к нарушению работы сердечно-сосудистой избыточной массой тела. Имеются данные о наличии
системы, угнетению дыхания, судорогам, коматозному экстрапирамидальных эффектов, особенно на фоне
состоянию. Синдром отмены выражается в слабости, го- приема пароксетина, возможно, обусловленных влиянием
ловной боли, возбужденном состоянии, нарушениях препарата на обратный захват дофамина. 8 Сердечно-сосу-
работы желудочно-кишечного тракта. Возможно, дистые побочные явления отмечаются редко.
абстинентный синдром обусловлен "эффектом отдачи" - Предварительные наблюдения свидетельствуют о
снижением активности холинергической системы после большей безопасности ингибиторов обратного захвата
периода ее возбуждения на фоне приема препарата. 4 серотонина при передозировке, по сравнению с
Трициклические антидепрессанты являются трициклическими антидепрессан-тами.
препаратами первого выбора при лечейии больных в Клиническая эффективность ингибиторов обратного
депрессивных состояниях, также данные препараты захвата серотонина практически идентична
могут эффективно применяться при лечении тревожных эффективности трициклических антидепрессантов,
и панических расстройств, болевых синдромов однако при лечении тревожных и обсессивно-
психологической природы (психопатии) и ночном компульсивных расстройств ингибиторы обратного
недержании мочи.5 Кломипрамин успешно применяется захвата серотонина обладают более выраженным
при лечении обсессивно-компульсивных расстройств. эффектом. Препараты данного класса угнетают аппетит,
Недавно разработанные препараты данной группы: вследствие чего они успешно применяются при лечении
лофепрамии - трициклический анти-депрессант, таких психических расстройств, как невротическая
относительно редко вызывающий антихолинергические булимия.
и сердечно-сосудистые побочные эффекты.® Миансерин Ингибиторы моноаминооксидазы (ингибиторы МАО)
является тет-рациклическим антидепрессантом, применяются при лечении депрессии уже около 40 лет.
практически не оказывающим антихолинергических и Механизм действия данных препаратов заключается в
сердечно-сосудистых побочных эффектов, однако, у лиц необратимом инги-бировании активности широко
пожилого возраста прием данного препарата приводит к распространенного в организме фермента -
угнетению кроветворения. Тразодон относится к моноаминооксидазы (МАО), что приводит к накоплению
седативным средствам, обладает слабыми медиаторов-моноаминов, обычно метаболизируе-мых
антихолинергическими сердечно-сосудистыми данным ферментом.9 Возможно, что терапевтическое
побочными эффектами. Механизм действия миансерина действие данных препаратов имеет более сложный
и тразодона связан с их влиянием на метаболизм характер и включает как «пресинаптические, так и
серотони-на. постсинаптические системы. По данным мониторинга,
Ингибиторы обратного захвата серотонина являются проводимого по определению активности МАО в тромбо-
усовершенствованной версией три-циклических цитах, выраженный клинический эффект отмечается при
антидепрессантов, механизм действия данных ингибировании более чем 85% общей активности
препаратов связан с мощным избирательным фермента.
ингибированием обратного захвата серотонина. Помимо Неясно, какой тип пациентов наиболее чувствителен к
этого, лекарственные средства данной группы могут терапии ингибиторами МАО. Как правило, это так
оказывать некоторое влияние на другие медиаторы, на- называемые "нетипичные" больные, для которых
пример, пароксетин ингибирует обратный захват характерны повышенный аппетит и сонливость,
дофамина. Этот факт объясняет наличие различных колебания настроения, высокий уровень тревожности и
побочных эффектов при приблизительно одинаковой фобии. Ингибиторы МАО также могут успешно при-
эффективности. К препаратам данной группы относятся меняться при типичной эндогенной депрессии, однако не
флувоксамин, флуоксетин, сертралин, пароксетин, являются препаратами первого выбора и назначаются
циталоп-рам, а также другие препараты, которые в больным, устойчивым к терапии трициклическими
данный момент находятся в стадии разработки. антидепрессантами и ингибиторами обратного захвата
Побочные эффекты дозозависимы, осторожный подбор серотонина. К частым побочным эффектам ингибиторов
доз обеспечивает вполне адекватный клинический МАО относятся ортостатическая гипотония (часто
эффект в сочетании с лучшей, по сравнению с дозозависимая) и увеличение массы тела. Реже
трициклическими ан-тидепрессантами, встречаются такие побочные явления, как
переносимостью.7 периферические отеки и синдром, подобный красной
Применение ингибиторов обратного захвата серотонина системной волчанке. Наиболее известным и часто
может вызывать нарушения деятельности желудочно- преувеличенным побочным эффектом является
кишечного тракта. Симптомы варьируют от тошноты и взаимодействие препаратов с компонентами пищи,
чувства переполнения в желудке до рвоты и диареи. содержащей амины, такими как тирамин сыра, или с дру-
Может отмечаться повышение тревожности, некоторые гими лекарственными средствами, например, слабыми
больные предъявляют жалобы на бессонницу. Однако симпатомиметиками.11 Мощный выброс норадреналина
отсутствие седативного эффекта означает, что вызывает опасное для жизни повышение давления,
ухудшение психомоторных и когнитивных функций которое часто заканчивается кровоизлиянием в мозг.
минимально, а взаимодействие с алкоголем не приводит Взаимодействие ингибиторов МАО с кломипрамином и
к серьезным последствиям. На фоне приема препаратов ингибиторами обратного захвата серотонина вызывает
отмечается снижение аппетита, что может приво накопление избытка серотонина и может приводить к
повышению температуры

Клинике фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. Н Lader


тела, гиперрефлексии, судорогам и смерти. лись случаи улучшения состояния и спонтанная
Передозировка ингибиторов МАО опасна для жизни, ремиссия, что, видимо, было обусловлено изменением
данные препараты не рекомендуется назначать больным внешних обстоятельств. Таким образом, реальный
с выраженными суицидальными наклонностями. терапевтический эффект следует считать менее
Новейшие ингибиторы МАО, например, мок-лобемид, значимым. Особенно успешно данные препараты
обладают обратимым и более избирательным действием применяются при лечении женщин пожилого возраста,
на МАО головного мозга. При лечении депрессии которые, как известно, часто подвержены тревожным
применяются также другие препараты, такие как соли расстройствам. Также было проведено несколько
лития, кар-бамазепин, вальпроат натрия, нейролептики в клинических исследований с целью выявить возможные
низких дозах, альфазолам и аминокислота триптофан долговременные терапевтические эффекты производных
(который в настоящее время не рекомендуется к бензодиазепи-на.
применению). Все производные бензодиазепина ухудшают
психомоторные и когнитивные функции, больные могут
Транквилизаторы предъявлять жалобы на усталость и сонливость. 16
Производные бензодиазепама более безопасны при Многие побочные явления со временем сглаживаются,
передозировке, чем барбитураты, в меньшей мере хотя есть основания предполагать, что некоторые
вызывают привыкание и зависимость, поэтому когнитивные эффекты (например, ухудшение памяти)
практически полностью вытеснили последние из продолжают сохраняться. Тревожные расстройства сами
фармакологической практики. Однако производные по себе ухудшают функциональные аспекты психики,
бензодиазепама обладают такими побочными поэтому у больных, симптоматика которых улучшается
эффектами, как ухудшение памяти и развитие на фоне приема препарата, может не отмечаться
физической зависимости у некоторых больных.12 выраженного ухудшения или даже наблюдается
Появление в клинической практике новых препаратов улучшение психомоторных и когнитивных функций.
данного класса, например, буспирон, позволило оказать Бензодиазепины и алкоголь взаимно усиливают действие
воздействие на серотониновые системы. друг друга, что вызывает серьезные нарушения
Препараты бензодиазепинового ряда В настоящее время психомоторных и когнитивных функций. Ухудшение
в клинической практике применяется большое состояния может также вызывать одновременный прием
количество различных бензодиазепинов, как препараты бензодиазепинов и нейролептиков, седативных
длительного действия (хлордиазепоксид и диаз^язам), антидепрессантов, наркотических анальгетиков,
так и препараты средней продолжительности действия антигистамин-ных препаратов. При передозировке
(например, лоразепам, алпразолам, клона-зепам). Также развивается угнетение дыхательной системы.
бензодиазепины различаются по выраженности У некоторых больных прием бензодиазепинов вызывает
действия: обладают мощным эффектом (лоразепам, парадоксальный ответ: у болыдк развивается тревожное
алпразолам, клоназе-пам), или относятся к слабым состояние, они становятся враждебно настроенными или
транквилизаторам (оксазепам и хлордиазепоксид). агрессивными, могут совершать социально опасные
Диазепам по уровню клинического эффекта занимает действия, приводящие к конфликтам с законом.
промежуточную позицию. Отмена бензодиазепинов после нескольких недель
С данными вариациями связаны и некоторые небольшие терапии может вызывать временный "эффект отдачи",
различия в фармакологических свойствах, например, выраженный в повышении уровня тревожности и
лоразепам в гораздо более сильной степени оказывает мышечном напряжении. Синдром отмены особенно
влияние на память.18 выражен после прекращения приема бензодиазепинов
Механизм действия бензодиазепинов связан с их средней продолжительности действия, хотя также может
влиянием на ингибирующую активность медиатора отмечаться после отмены диазепама. 17
гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Таким образом, Кроме того, синдром отмены может сопровождаться
задействуется и оптимизируется естественная гораздо более серьезными, не отмечавшимися ранее
ингибирующая система, в то время как барбитураты в симптомами,18 которые проявляются через несколько
высоких дозах непосредственно подавляют данные дней после отмены препаратов. Как правило, данная
системы. Возможно, при передозировке этим объяс- симптоматика исчезает через несколько дней, хотя у не-
няется большая безопасность бензодиазепинов по большого числа больных она может сохраняться.
сравнению с барбитуратами. В настоящее время Синдром отмены может выражаться: а) в психических
известно семейство рецепторов к бензо-диазепамам, эти расстройствах (тревога, бессонница, панические
рецепторы имеют диффузное распределение в головном расстройства, агорафобия); б) в соматических симптомах
мозге и расположены на поверхности всех клеток, (сердцебиение, мышечное напряжение, потливость); в) в
наибольшая плотность рецепторов отмечается в коре нарушениях восприятия (непереносимость громких
головного мозга и лимбических структурах (эмоци- звуков или яркого света), г) в недомогании; со-
ональных центрах).14 провождающемся снижением аппетита и потерей веса. У
Терапевтическая эффективность •бензодиазепи-нов при некоторых больных развивается депрессивное состояние.
лечении тревожных расстройств была Редкими, но крайне серьезными осложнениями являются
продемонстрирована в многочисленных клинических судорожные припадки и психозы. После терапии высо-
испытаниях.16 Однако в группе больных, принимавших кими дозами бензодиазепинов синдром отмены
плацебо, также наблюда неизбежен. При лечении же терапевтическими

Клинико-фа'рмакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — М. Н. Lader


дозами синдром отмены отмечается примерно у трети
больных. бензодиазепинами, препарат не столь эффективен.
Бензодиазепины известны как препараты, вызывающие Характерные побочные явления на фоне приема
лекарственную зависимость, во многих странах они буспирона - головокружение, головная боль, тошнота.
стали широко распространенным наркотическим Седативная активность и взаимодействие с другими
веществом." При злоупотреблении бензодиазепинами психотропными препаратами отсутствуют.20 Риск
препараты могут применяться как отдельно, так и в развития лекарственной зависимости и злоупотребления
комбинации с наркотическими анальгетиками или минимален, передозировка препарата не приводит к
стимуляторами при полинаркомании, принимаются пе- опасным для жизни последствиям.
рорально, их можно вводить внутривенно или вдыхать В качестве транквилизаторов применяются также другие
через нос, подобно кокаину. препараты, например, бета-адренобло-каторы,
Несмотря на то что бензодиазепины остаются весьма антидепрессанты (особенно ингибиторы обратного
популярными лекарственными средствами, захвата серотонина), нейролептики в низких дозах и
продолжительность их применения рекомендуется антигистаминные препараты.
ограничивать, период терапии не должен составлять
более четырех недель. Все большее значение придается Выводы
поискам немедикаментозных методов лечения. Лекарственная терапия антидепрессантами и
Буспирон транквилизаторами остается областью интенсивных
Данный лекарственный препарат взаимодействует с 5- научных исследований. В настоящее время мы знаем
НТ^д серотонинергическими синапсами. Буспирон гораздо больше о серотонине и других медиаторах
является действенным анксио-литиком нервной системы, а также лучше понимаем их роль в
(транквилизатором) с отсроченным клиническим механизмах развития депрессии и тревожных
эффектом. При лечении больных, ранее получавших расстройств.21 Успехи научных исследований в этой
длительную терапию области используются для поиска новых методов
терапии психических расстройств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Baldessarini KJ. Current status of antidepressants: clinical
pharmacology and therapy. J Clin Psychiatry. 1989; 50: 117-126. 12. Clinthome JK, Cizin IH, Balter MB, et al. Changes in popu-
2. Rudorfer MV, Potter WZ. Antidepressants. A comparative review lar attitudes and beliefs about tranquilizers. Arch Gen
of the clinical pharmacology and therapeutic use of the «newer» psychiatry. 1986; 43: 527-532.
versus the «older» drugs. Drugs. 1989; 27; 713-738. 13. Curran HV. Benzodiazepines, memory and mood: a
3. Blier P, de Montigny C, Chaput Y. Modifications of the sero- review. Psychopharmacol. 1991; 105: 1-8.
tonin system by antidepressant treatments: implications for the 14. Sieghart W. ОАВАд receptors: ligand-gated Cl ion
therapeutic response in major depression. J Clin Psychophar-macol. channels modulated by multiple drug-binding sites. TIPS. 1992;
1987; 7: 24S-35S. 13: 446-450.
4. Disalver SC. Antidepressant withdrawal syndromes; phenome- 15. Lyons JS, Larson DB, Hromco J. Clinical and economic
nology and pathophysiology. Acta Psychiatr Scand. 1989; 79: evaluation of benzodiazepines. A value analysis. Pharm Econ.
113-117. 1992;
5. Orsulak PJ, Waller D. Antidepressant drugs: additional clinical 2: 397-407.
uses. J Fam Pract. 1989; 28: 209-216. 16. Saizman C. Behavioral side effects of benzodiazepines. In:
6. Kerihuel JC, Dreyfus JF. Meta-analyses of the efficacy and tol- Kane JM, Lieberman JA. Adverse Effects of Psychotropics Drugs.
erability of the tricyclic antidepressant lofepramine. J Int Med Res. New York; Guilford Press; 1992: 139-152.
1991; 19: 183-201. 17. Task Force Report of the American Psychiatric Association.
7. Song F, Freemantle N, Sheldon ТА, et al. Selective serotonin Benzodiazepines. Dependence, Toxicity and Abuse. American
reuptake inhibitors; meta-analysis of efficacy and acceptability. Br Psychiatric Association, Washington DC; 1990.
Med J. 1993; 306: 683-687. 18. Petursson H, Lader M. Dependence on Tranquillisers. Maudsley
8. Committee on Safety of Medicine. Dystonia and withdrawal Monograph №28, Oxford University Press, Oxford, 1984.
symptoms with paroxetine (Seroxat). Curr Probi Pharmacovigi 19. Woods JH, Katz JL, Winger G. Benzodiazepines: use, abuse and
lance. 1993; 19: 1. consequences. Pharmacol Bev. 1992; 44: 151-157.
9. Me Daniel KD. Clinical pharmacology of monoamine oxidase 20. O'Hanlon J. Review of buspirone's effects on human perfo-
inhibitors. Clin Neuropharmacol. 1986; 9: 207-234. mance and related variables. Eur Neuropsychopharmacol. 1991; 1:
10. Tollefson GD. Monoamine oxidase inhibitors: a review. J Clin 489-501.
Psychiatry. 1983; 44: 280-288. 21. Harrington MA, Zhong P, Garlow SJ, et al. Molecular biology of
11. Sullivan FA, Shulman KI. Diet and monoamine oxidase serotonin receptors. J Clin Psychiatry. 1992; 53: 8-27.
inhibitors: a re-examination. Can J Psychiatry. 1984; 29: 707-711.

Клинико-фармакологические свойства антидепрессантов и транквилизаторов — M. H. Lader


Радиоизотопные
Др. Philippe TELUER
Ex-maitre de conferences
Ancien Interne et Ancien Assitant
методы исследования
des Hopitaux de Paris
Specialiste en medecine nucleaire
Centre de Medecine Nucleaire de 1'Artois
Clinique Sainte-Catherine
и лекарственные
62223 SAINTE-CATHERINE-LES-ARRAS
средства
В настоящее время при разработке лекарственных
средств и изучении механизмов их действия все
чаще используют специальные радиоизотопные
методы исследований - однофотон-нуй эмиссионную
компьютерную томографию (ОЭКТ) и позитронную
тканей. Эти методы были разработаны относительно
недавно, и если рентгенологические исследования
широко используются в клинической практике уже около
100 лет, то радиоизотопные методы стали относительно
эмиссионную томографию (ПЭТ). Эти методы доступны только в последние годы. По сравнению с
позволяют получить совершенно новые медицинские и ядерно-магнитным резонансом или компьютерной
научные данные и с успехом применяются при томографией радиоизотопные методы обладают более
проведении клинических и фармакологических низким пространственным разрешением и используются,
исследований. Однако сегодня потенциал ОЭКТ или в основном, для оценки функциональной активности
ПЭТ реализуется не в полной мере. Управление по разных систем организма, а не для изучения
контролю качества пищевых продуктов и лекарственных морфологических особенностей строения.
средств (Food and Drug Administration - FDA) В то же время, хотя радиоизотопные исследования и не
рекомендует использовать радиоизотопные методы для позволяют выявить анатомические детали строения
изучения тонких механизмов действия препаратов (в органов, они являются наиболее точными и
первую очередь -в области нейропсихофармаколог^) или воспроизводимыми методами оценки функциональной и
выяснения побочных эффектов у некоторых категорий метаболической активности головного мозга и сердца.
больных. Например, в 1988 г. ПЭТ головного мозга была Методы радиоизотопных исследований можно разделить
использована для изучения механизмов развития на две гриппы:
судорог на фоне приема препаратов, относящихся к • обычное радиоизотопное исследование, при котором
группе фторхинолонов. Возможно, что в ближайшем применяют меченые соединения, имеющие гамма- или
будущем эти объективные, неинва-зивные и рентгеновское излучение с энергией в пределах 80-300
репрезентативные методы будут применяться в keV. В этом случае для детекции используют обычные
экспериментальных и клинических исследованиях гамма-камеры, которыми оснащены большинство отде-
большинства лекарственных средств, подлежащих лений радиологии в крупных клиниках мира. Данный
регистрации и лицензированию. Безусловно, ОЭКТ и метод называют однофотонной эмиссионной
ПЭТ представляют собой совершенно новые подходы, и компьютерной томографией (ОЭКТ). ® более сложный
их внедрение в повседневную клиническую и метод основан на использовании изотопов, распад
лабораторную практику потребует определенных усилий которых сопровождается испусканием позитрона
и времени. (позитронный распад). Позитрон сталкивается с
Для ускорения этого процесса необходима согласо- электроном, после чего обе частицы аннигилирует с
ванная работа фармацевтических компаний, научных и испусканием двух фотонов, имеющих энергию 511 keV.
клинических учреждений. В настоящее время лишь Для регистрации этих фотонов разработаны специальные
немногие фармакологические фирмы используют при гамма-камеры, доступные в настоящее время лишь
разработке и оценке эффективности новых некоторым научным центрам (100 в США, 5 во
лекарственных средств методы радиоизотопных Франции). Этот метод иногда называют позитронной
исследований - в первую очередь в таких областях, как эмиссионной томографией (ПЭТ). ОЭКТ и ПЭТ - два
кардиология и неврология. Совершенно ясно, что разных метода, при их проведении используют не только
методы ОЭКТ и ПЭТ должны быть оптимизированы с разные меченые соединения, но и разные способы
учетом правил клинических испытаний новых регистрации излучения и построения изображения.
препаратов и требований повседневной практики.
Соединения, меченные изотопами
Предложения по использованию этих методов при
создании новых препаратов могут исходить от с позитронным распадом,
фармакологических компаний, научных учреждений или и радиоизотопные исследования
организаций, контролирующих качество новых Для установки радиоактивной метки в большинстве
лекарственных средств. биологических молекул или лекарственных препаратов
применяют изотопы 11 С, 150, 18F или 13N, при распаде
Радиоизотопные методы исследования которых излучается позитрон. Используя специальные
В радиоизотопных исследованиях используют гамма-камеры, можно локализовать источник излучения
различные радиоактивно меченые соединения, и точ-
перераспределение которых в организме позволяет
судить о структурных особенностях и функциональной
активности определенных органов и
Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. Tellier

56
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
но рассчитать абсолютную концентрацию меченого
соединения в биологических тканях. Радиоизотопные методы исследования и
Этот высокочувствительный метод позволяет ис- лекарственные соединения
следовать метаболические процессы в головном мозге При исследовании механизмов действия новых
или сердце как в исходном состоянии, так и на фоне лекарственных средств ОЭКТ и ПЭТ имеют ряд
приема различных лекарственных средств. С помощью несомненных преимуществ по сравнению с другими
ПЭТ можно точно оценить кинетику распределения современными методами:
меченых соединений и лекарственных препаратов в • ОЭКТ и ПЭТ представляют собой неинвазивные методы,
головном мозге или сердце. Однако этот метод, в единственный недостаток которых -внутривенное
отличие от ОЭКТ, основан на сложных математических введение радиоактивного соединения. Однако, если
расчетах, что затрудняет его использование в обычной действующее вещество имеет радиоактивную метку,
клинической практике. Кроме того, для проведения ПЭТ дозу препарата можно свести к минимуму. В этом
необходима стационарная дорогостоящая аппаратура- и случае введение препарата практически не влияет на
крупный штат квалифицированных медицинских и на- физиологические процессы, равновесные состояния и
учных работников. Все это ограничивает широкое пр. Наконец, в силу особого химического строения и
распространение ПЭТ, которая в настоящее время минимальной концентрации введение радиоактивных
проводится только в нескольких научных центрах. Тем соединений крайне редко сопровождается развитием
не менее, этот метод необходимо постепенно внедрять в побочных реакций.
повседневную клиническую практику, как, например, в • эти методы позволяют получить количественные данные,
США, где ПЭТ используют для диагностики особо характеризующие физиологическую активность
сложных клинических случаев. Полученная при различных органов или отдельных областей в пределах
проведении ПЭТ информация, а также одного органа. Следует, однако, отметить, что для
использовавшиеся при этом методические подходы количественной оценки любого биологического процес-
способствуют развитию и совершенствованию других са необходимы адекватные и нередко очень сложные
методов исследований, в частности, ОЭКТ. Наконец, математические модели.
ПЭТ позволяет решить ряд проблем, с которыми • данные, полученные методами ОЭКТ и ПЭТ, легко
нередко сталкиваются клиницисты, когда, например, воспроизводимы. Это обстоятельство открывает
необходимо оценить жизнеспособность отдельных широкие возможности для экспериментальных
участков миокарда или локализовать эпилептогенный исследований (при соблюдении единственного условия
очаг. Однако в настоящее время наиболее - используется минимальная, из всех возможных, доза
распространенным методом радиоизотопного радиоактивного соединения).
исследования остается ОЭКТ. Однофотонная
Радиоизотопные исследования могут использоваться на
эмиссионная компьютерная томография проводится
любом этапе разработки новых лекарственных средств:
практически во всех странах мира, что обусловлено
• в модельных экспериментах: неинвазивные исследования
невысокой стоимостью такого исследования. Затраты на
можно повторять несколько раз, используя одну группу
оборудование для проведе^я ОЭКТ почти в 5 раз ниже,
животных (при этом fc» уменьшается количество
чем в случае ПЭТ. Кроме того, при ОЭКТ используют
животных, необходимых для данного исследования);
более дешевые изотопы, что позволяет снизить
• в ходе I фазы клинических испытаний (назначение
эксплуатационные расходы. На сегодняшний день ОЭКТ
препарата здоровым добровольцам или больным лицам)
является одним из основных диагностических методов в
для изучения физиологических механизмов действия
онкологии, кардиологии, эндокринологии, пульмоноло-
препарата;
гии и ревматологии.
• при проведении II фазы клинических исследований
Обычный метод радиоизотопного (проведение контролируемых клинических исследований в
исследования: роль ОЭКТ параллельных группах, перекрестные клинические
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография - исследования): использование воспроизводимых и
широко распространенный и хорошо отработанный объективных методов позволяет сократить количество
радиоизотопный метод исследования. Хотя ОЭКТ не включенных в исследование лиц. Кроме того,
позволяет получать таких данных, как ПЭТ, это радиоизотопные методы легко поддаются стандартизации
исследование играет все большую роль не только в и могут быть использованы при проведении много-
обычной клинической практике, но и при оценке центровых клинических исследований;
эффективности или изучении механизмов действия • в ходе III фазы клинических испытаний: при проведении
новых лекарственных средств. Дальнейшему развитию крупных многоцентровых клинических исследований, в
радиоизотопных методов исследования в значительной которых анализируются параметры, измеряемые
степени способствовало создание новых гамма-камер радиоизотопными методами (кровоснабжение миокарда,
(которые за счет множественных фотодетекторов функция левого желудочка сердца и пр.).
позволяют визуа-лизировать более широкие области), В настоящее время синтезированы новые радиоактивные
синтез специфичных радиоактивных соединений, соединения для адекватной и воспроизводимой оценки
прогресс компьютерной техники и разработка более физиологических и биохимических параметров:
мощного программного обеспечения. Эта тенденция хо- • при изучении патофизиологических механизмов развития
рошо видна на примере ОЭКТ, которая используется для данного заболевания или синдрома (например, при
полуколичественной оценки ишемии и/или размера ишемии миокарда или при нарушении кровоснабжения
очага некроза миокарда, а также для выявления мышц на фоне физической нагрузки);
нарушений мозгового кровотока. Метод ОЭКТ широко • при изучении механизмов действия лекарственного
применяется как при первичной диагностике средства (например, влияние ингибиторов АПФ на
ишемической болезни сердца, так и при оценке почечный кровоток);
прогрессирования заболевания. После синтеза нового
радиоактивно меченого соединения - 99тТс-ГМПАО,
позволяющего оценить интенсивность мозгового
кровотока, метод ОЭКТ стал использоваться для
диагностики деменции.
Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р ТеШег
• при изучении механизмов развития побочных реакций. риферической нервной системы, и оценка особенностей
Например, у некоторых больных на фоне приема моноаминергической передачи представляет собой одно
препаратов из группы фторхино-лонов могут из наиболее интересных направлений современных
развиваться судороги. Используя метод ПЭТ, удалось исследований. В настоящее время синтезирован ряд
показать, что эти препараты, не влияя на мозговой соединений, позволяющих исследовать различные
кровоток, способны снижать метаболизм глюкозы в рецепторные системы головного мозга. При изучении
структурах головного мозга. Такой методический мозгового кровотока могут применяться как ПЭТ, так и
подход позволяет рационально отбирать препараты уже ОЭКТ, однако ОЭКТ оказывается менее чувствительным
на ранних этапах производства. Радиоизотопные методы методом и не позволяет рассчитывать абсолютную
применяются при оценке функциональной активности концентрацию меченого соединения. С помощью метода
разных органов и систем в норме и патологии, в том ОЭКТ можно исследовать распределение некоторых
числе - у экспериментальных животных-на фоне приема психотропных препаратов в структурах головного мозга
новых препаратов. "Фармакологический скрининг" на (например, бензодиазепинов, меченных изотопом 123!). В
ранних этапах приводит к значительной экономии последнее время возможности радиорецепторного
средств, так как для поиска наиболее эффективных анализа значительно расширились. Были синтезированы
препаратов можно использовать более действенные и соединения (меченные изотопами с бета-распадом или
123
адекватные критерии. Более того, радиоизотопные !), позволяющие исследовать ранее недоступные
методы позволят изучать фармакокинетику препаратов в медиаторные системы. Кроме того, при радиоре-
условиях in vivo, на уровне специфических рецепторов. цепторном анализе ПЭТ и ОЭКТ имеют ряд преимуществ
Безусловно, для этих целей лучше подходит метод ПЭТ, по сравнению с другими методами. Так, использующиеся
однако в ряде случаев (если соединение мечено при этом меченые соединения более специфичны, а
изотопом 1231) можно использовать и однофотонную методы регистрации более чувствительны. Данные,
эмиссионную компьютерную томографию. Например, полученные методами ПЭТ и ОЭКТ, оказываются
метод ОЭКТ позволяет получить количественную статистически достоверными и могут быть использованы
информацию об особенностях связывания для анализа функциональной активности отдельных
лекарственных препаратов со специфическими рецептор-ных систем в норме и патологии (например, при
рецепторами, расположенными в структурах головного расчете количества связывающих мест и аффинности
мозга. Если такое связывание носит обратимый специфических рецепторов).
характер, избыток немеченого препарата (как правило - Исследования нейрорецепторных систем играют важную
терапевтическая доза) вытесняет меченое соединение из роль в понимании физиологических основ
лиганд-ре-цепторного комплекса. В этом случае можно функционирования головного мозга. В то же время,
рассчитать параметры, характеризующие связывание анализ этих систем чрезвычайно сложен, а полученные
препарата со специфически^ рецептором (например, данные часто не однозначны. Именно поэтому выводы о
константу диссоциации Kd и количество специфических состоянии рецепторных систем или их вовлеченности в
мест связывания Втах). патогенез заболеваний следует делать с осторожностью.
Радиорецепторный анализ в условиях in vivo - это новое Например, при проведении радиорецепторного ' анДвиза
важное направление молекулярной фармакологии. нельзя использовать меченые эндогенные нейромедиато-
Однако в настоящее время такой подход далек от ры, так как чувствительность метода в этом случае
совершенства, а все методы радиорецеп-торного анализа оказывается недостаточной (эндогенный меченый лиганд
нуждаются в дальнейшем развитии (особенно, если не может связываться со специфическим рецептором в
учитывать чрезвычайную сложность биологических присутствии избытка немеченого соединения). Как
процессов). Более того, при проведении следствие, для анализа функционирования рецепторных
фармакологических исследований удобнее использовать систем используют синтетические высокоаффинные
не ПЭТ, а обычные радиоизотопные методы, которые соединения (агонисты и антагонисты рецепторов), к
широко распространены и легко доступны в числу которых могут относиться и лекарственные препа-
большинстве развитых стран. К сожалению, раты. Наконец, благодаря достижениям молекулярной
производители лекарственных средств мало знакомы как фармакологии и биологии, удалось выяснить, что все
с ОЭКТ, так и с ПЭТ. Внедрение этих методов требует нейрорецепторные системы являются гетерогенными, и
согласованной работы фармацевтических компаний и каждый медиатор нервной системы может связываться с
научных организаций, занимающихся исследованиями в несколькими подтипами специфических рецепторов.
области фармакологии и клинической фармакологии. Поиск селективных лигандов, специфичных для данного
Роль, которую могут играть ОЭКТ и ПЭТ при подтипа рецепторов, представляет собой одну из ос-
разработке новых препаратов, в значительной степени новных задач современных исследований.
зависит от заинтересованности фармакологических Впервые метод ПЭТ был использован для анализа
компаний в данных, полученных этими методами. связывания "С-фторнитрозепама в структурах головного
Радиоизотопиые методы и исследования мозга. Это соединение относится к группе
бензодиазепинов и в условиях in vivo вытесняется из
функции головного мозга
лиганд-рецепторного комплекса под действием избытка
Метод ПЭТ наиболее эффективен при исследовании
лоразепама. Действие всех классических препаратов
функций головного мозга, в том числе при оценке
бензодиазепинового ряда опосредуется центральными
мозгового кровотока, изучении метаболических
бензодиазепиновыми рецепторами, которые
процессов, нейромедиаторных и нейроре-цепторных
представляют собой часть ГАМК-бензодиазепинового-С!
систем. Большинство энергетических субстратов,
рецепторного комплекса. В настоящее время при
использующихся клетками головного мозга, а также
исследовании бен-зодиазепиновых рецепторов наиболее
многие психотропные препараты можно пометить
широко используют антагонист флумазенил и его
радиоактивными изотопами с бета-распадом.
меченый аналог ^Ч-йомазенил. Эти соединения можно
Медиаторные системы играют важную роль в
использовать при проведении ОЭКТ для характери-
функционировании центральной и пе

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. Tellier


МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ
стики бензодиазепиновой рецепторной системы в
условиях in vivo и in vitro. Несомненную пользу может некоторого избытка эндогенных опиоидов. Этот лиганд, по-
принести и метод ПЭТ, который позволяет оценить видимому, можно будет использовать для оценки
функциональную активность бензодиазе-пиновых концентрации опиоидов в разных отделах головного мозга в
рецепторов при некоторых неврологических и условиях in vivo. Радиоизотопный анализ мю-рецепторов
психических заболеваниях, включая эпилепсию, может быть применен при исследовании патогенеза эпилеп-
тревожные состояния, болезнь Гентинг-тона (хорея сии, болезни Альцгеймера или деменции.
Гентингтона) и болезнь Альцгеймера. Однако на Качественная и количественная оценка мест обратного
сегодняшний день наиболее изученной является захвата нейромедиаторов в пресинаптиче-ских окончаниях -
дофаминергическая система, в частности дофаминовые это относительно новое направление радиорецепторых
рецепторы Dg. исследований. Основное внимание исследователей
Так, во многих исследованиях для характеристики Вд- направлено в настоящее время на изучение
рецепторов дофамина использовали нейро-лептик дофаминергической системы, и уже получен ряд данных,
бутирофенон и ПЭТ. Холинергические рецепторы характеризующих особенности пре- и постсинаптической
играют важную физиологическую и патогенетическую передачи дофамина, в частности описаны специфические
роль, участвуя в выполнении когнитивных функций, рецепторы, участки и механизм обратного захвата этого
процессах памяти, развитии де-менции и пр. В свою медиатора, места хранения дофамина и пр.
очередь, ОЭКТ и ПЭТ позволяют дать качественную и Радиоизотопные исследования - это многообещающий
количественную оценку функциональной активности инструмент молекулярной фармакологии, имеющий особое
холинергических рецепторов в структурах головного значение при изучении функциональной активности
мозга. Эти методы могут быть использованы не только в структур головного мозга. Несмотря на сложность
диагностических, но и в терапевтических целях, напри- кинетических моделей, использующихся для
мер, при разработке новых, более специфичных способов количественной характеристики рецепторных систем,
лечение больных с деменцией. Существуют несколько методы ПЭТ и ОЭКТ все чаще будут применяться при
лигандов мускариновых холинергических рецепторов, изучении механизмов действия лекарственных средств. В
которые могут быть использованы совместно с ПЭТ или недалеком будущем эти методы позволят проводить
ОЭКТ. Так, при проведении ПЭТ у людей с успехом был испытания новых препаратов на уровне отдельных
использован ли-ганд "С-скополамин. Оказалось, что это нейромедиаторных систем или метаболических процессов.
соединение избирательно накапливается в коре
головного мозга, стриатуме, таламусе и варолиевом Радиоизотопные исследования в кардиологии:
мосту. В последние годы было синтезировано общепринятые методы
достаточно много лигандов серотонинергических Радиоизотопные методы, например - сцинтигра-фия
рецепторов (5-ГТ), но лишь некоторые из них могут миокарда с радиоактивным таллием (201Т1), широко
быть использованы совместно с ПЭТ или ОЭКТ. На используются в кардиологии. Такие соединения, как ""Те,
сегодняшний день описано пять подтипов серотонАо- ""Тс-тебороксим позволяют оценить метаболическую
вых рецепторов. Например, в развитии аффективных активность миокарда ^» или коронарный кровоток,
расстройств решающую роль играют 5-ГГд (или Sg) используя обычные гамма-камеры.
рецепторы серотонина (при этих расстройствах Сцинтиграфия миокарда с радиоактивным таллием во
эффективны антагонисты 5-ГТд-рецепторов). Кроме время пробы с физической нагрузкой или при в/в
того, 5-ГТ^-рецепторы участвуют в проведении введении дипиридамола обладает достаточной
эффектов галлюциногенов. Недавно синтезировано чувствительностью и позволяет:
соединение "Ч-кетансерин, обладающее высокой • диагностировать или прогнозировать развитие
удельной активностью, которое было успешно ишемической болезни сердца;
использовано при проведении ОЭКТ для визуализации • вести наблюдение за больными после проведения
серотониновых рецепторов в структурах головного мозга баллонной ангиопластики или аорто-коро-
обезьян-бабуинов. нарного шунтирования. Сцинтиграфию миокарда
Интенсивные исследования в этой области позволили повсеместно используют для исследования функций левого
синтезировать ряд других лигандов - "С-ме-зулергин, "Г- и правого желудочков, оценки инотропного эффекта сер-
сетоперон и "С-метил-бромо-ЛСД. Однако, по дечных препаратов, выявления токсического действия
результатам предварительных исследований, эти некоторых антимитотических веществ (например,
лиганды связываются не только с D^-дофаминовыми, но антрациклиновых противоопухолевых препаратов). Такие
и с альфа-1-адренергиче-скими рецепторами, причем исследования проводят в большинстве отделений
такое перекрестное связывание наблюдается не в коре радиологии, а использующиеся при этом методы просты и
головного мозга, а в других структурах, например, в воспроизводимы. Нередко сцинтиграфию миокарда или изо-
базальных ядрах. Хотя специфичность данных лигандов топную вентрикулографию включают в число обязательных
оказывается все же несколько выше, чем производных методов при выполнении крупных многоцентровых
спиперона, полученные с их помощью данные клинических исследований, требующих тщательной оценки
достаточно сложно интерпретировать. Анализ фракции выброса левого желудочка, сердечного индекса и
серотониновых рецепторов в условиях in vivo будет пр. Сцинтиграфия с радиоактивным таллием во время пробы
иметь важное клиническое значение для больных, с физической нагрузкой позволяет изучать влияние
страдающих депрессией, аутизмом, болезнью различных лекарственных средств на скорость
Альцгеймера и болезнью Паркинсона. регионального кровотока, выявлять множественные
В 1985 г. метод ПЭТ и "С-карфентанил (высоко- атеросклеротические повреждения артерий нижних
аффинный лиганд мю-рецепторов) были использованы конечностей, почечных или коронарных артерий.
для характеристики опиодных рецепторов человека.
Оказалось, что у больных с типичными проявлениями
височной эпилепсии в височно-те-менной области
повышено содержание мю-рецепторов. Несколько позже
было синтезировано соединение - "С-дипренорфин,
который образует комплекс, легко диссоциирующий в
присутствии
Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. ТеШег
Использование метода позитронной
эмиссионной томографии в кардиологии до или после медикаментозного лечения, направленного
ПЭТ позволяет более точно исследовать коронарный на уменьшение размера зоны инфаркта. Таким образом,
кровоток и метаболические процессы в миокарде. несмотря на ряд интересных экспериментальных данных,
Данные, которые могут быть получены этим методом, и опыта по использованию ПЭТ в научных и
перспективы его использования в кардиологии или при фармакологических работах в области кардиологии пока
исследованиях головного мозга во многом схожи. накоплено недостаточно.
Однако ПЭТ постепенно внедряется в обычную Другие перспективы
клиническую практику, по крайней мере, в США, где Радиоизотопные методы исследований можно с успехом
этот метод стали использовать для диагностики особо использовать не только в неврологии или кардиологии.
сложных и тяжелых случаев (например, для оценки Недавно разработана модификация ПЭТ, позволяющая
жизнеспособности миокарда с помощью 82Rb). проводить томографическое исследование всего тела
Диагностическая значимость ПЭТ, по-видимому, выше, больного, которая несомненно станет эффективным
чем ОЭКТ, но выше и стоимость такого исследования. диагностическим методом в онкологии. При наличии
Оценка жизнеспособности миокарда в зоне некроза, как соответствующего меченого соединения этот метод
правило, не вызывает затруднений, т.к. снижение позволит выявлять новообразования любой локализации.
интенсивности коронарного кровотока немедленно Кроме того, ПЭТ можно использовать для оценки
приводит к изменению метаболизма глюкозы в эффективности химиотерапии первичных опухолей или
миокарде. Сведения о том, как влияют эти их метастазов:
диагностические методы на эффективность • для визуализации и количественной характеристики
последующего лечения, противоречивы. связывания препаратов с опухолевыми клетками;
Широкое использование ПЭТ в кардиологии ма- • для оценки длительности и механизма действия
ловероятно, по крайней мере, в ближайшее время. Это препаратов, а также их влияния на кровоснабжение
обусловлено высокой стоимостью исследования и опухоли;
недостаточным финансированием систем • для оценки фармакокинетических свойств препаратов и
здравоохранения во всех развитых странах. ПЭТ разработки новых схем химиотерапии.
применяется, в основном, при проведении научно-
Перспективы использования радиоизотопных методов в
исследовательских или фармакологических работ в
онкологии не иллюзорны, напротив, они основаны на
области кардиологии, причем с меньшей эффек-
двух общеизвестных фактах:
тивностью, чем, например, в неврологии.
• ведутся интенсивные исследования по разработке и
ПЭТ можно проводить в тех случаях, когда необходимо
синтезу новых более специфичных меченых
точно оценить выраженность ишемии миокарда во время
соединений, например, для диагностики рака прямой
пробы с физической нагрузкой, например - для
кишки уже используют имму-носцинтиграфию, а в
количественной оценки эффективности
недалеком будущем аналогичные методы будут
антиангинальных средств при проведении
применять при диагностике меланомы и рака легкого;
контролируемых клинических исследований. Роль ПЭТ
—»
при оценке размеров очага некроза миокарда остается
• методы ОЭКТ и ПЭТ постоянно совершенствуют, делая
невыясненной, но это продолжительное и сложное
их более чувствительными, информативными и
исследование вряд ли можно будет проводить в условиях
доступными для использования при разработке и
отделения неотложной помощи. С этой точки зрения,
оценке эффективности новых лекарственных средств.
более перспективным является ОЭКТ: соответствующее
вещество, например меченное ""Те, можно вводить боль-
ному в острую фазу инфаркта миокарда, а также
ЛИТЕРАТУРА
1. Barrio JR, Huang SC, Phelps ME. In vivo assessment of neu-
rotransmitter biochemistry in humans. Annu Rev Pharmacol 7. Sedvall G, Farde L, Nyback H, et al. Recent advances in
Toxicol. 1988; 28: 213-230. psychiatric brain imaging. Acta Radial Suppl. 1990; 374: 113-
2. Brucke T, Wenger S, Podreka I, Assenbaum S. Dopamine recep- 115.
tor classification, neuroanatomical distribution and in vivo imaging. 8. Sevdvall G. PET imaging of dopamine receptors in human
Wien Klin Wochenschr. 1991; 103 (21): 639-646. basal ganglia: relevance to mental illness. Trends Neurossci.
3. Farde L, Hall H, Ehrin E, Sedvall 0. Quantitative analysis of D2 1990; 13:
dopamine receptor binding in the living human brain by PET. 302-308.
Science. 1986; 231: 258-261. 9. Shinotoh H, Yamasaki T, Inoue 0, et al. Visualization of specific
4. Frost JJ. Receptor imaging by positron emission tomography and binding sites of benzodiazepine in human brain. "J Nucl Med. 1986;
single photon emission computed tomography. Invest Kadiol. 1992; 27: 1593-1599.
27 (suppi 2): 54-58. 10. Stocklin G. Tracers for metabolic imaging of brain and heart
5. Jones АКР, Luthra SK, Pike VW, Herold S, Brady F. New radiochemistry and radiopharmacology. Eur J Nucl Med. 1992;
labelled ligands for in vivo studies of opioid physiology. Lancet. 19: 527-551.
1985; 8456: 665-666. 11. Syrota A, Jehenson P. Complementarity of magnetic resonance
6. Maziere B, Mazifere M. Where have we got with neuroreceptor spectroscopy, positron emission tomography and single photon
imaging of the human brain? Eur J Nucl Med. 1990; 16: 817-835. emission tomography for the in vivo investigation of human cardiac
metabolism and neurotransmission. Eur J Nucl Med. 1991; 18: 897-
923.

Радиоизотопные методы исследования и лекарственные средства — Р. Tellier


Bruce S. McEWEN, PhD, Laboratory of вида, так и в пределах одного вида, например, при борьбе за
Neuroendocrinology The Rockefeller площадь обитания, источники пищи и пр.). Вся проблема в том,
University 1230 York Avenue NEW что при воздействии стрессовых факторов у человека не
YORK, NY 10021 развивается типичной защитной реакции "борьбы или бегства".
У человека психические и нейроэндок-ринные ответы на стресс
имеют мало общего с агрессивным нападением или бегством,
типичным для животных, и в большинстве случаев приводят к
патологическим изменениям в организме, включая
гастроинтестинальные нарушения, повышение риска развития
сердечно-сосудистых заболеваний, тревожных и депрессивных
состояний (Chrousos and Gold, 1992; Weiner, 1992). Важную
роль в возникновении чувства тревоги и выработке навыков
поведения при опасности играют структуры лимбической
системы - в первую очередь, гиппокамп и миндалевидное тело.
Кроме того, эти центры регулируют вегетативные и нейроэндок-
ринные реакции, развивающиеся под действием стрессовых
факторов. Характерным признаком тревожного или
депрессивного состояния является увеличение содержания
стероидных (глюко-кортикоидных) гормонов коры
надпочечников в плазме крови. Эта статья будет посвящена
нервным механизмам регуляции синтеза и секреции
глюкокортикоидов, а также эффектам, которые оказывают эти
гормоны на структуры головного мозга и ткани организма. В
гиппокампе и миндалевидном теле находятся специфические
рецепторы глюкокортикоидных гормонов^» играющие важную
роль в механизмах обратной связи. Наличие такой обратной

Стероидные гормоны связи необходимо для интеграции отдельных компонентов


нервной и эндокринной систем, участвующих в проведении
отрицательного стимула и выработке соответствующих

коры надпочечников, поведенческих навыков. Основное внимание будет уделено


ингибирующему действию глюкокортикоидов, которое они
оказывают в соответствии с принципом обратной связи на

гиппокамп и различные системы организма во время стресса. Кроме того,


будут представлены данные о возможных местах действия
антидепрессантов, а также новые сведения об анксиолитических

миндалевидное и антидепрессивных эффектах этих препаратов.


Роль гиппокампа и миндалевидного тела в

тело:связь с развитии тревожных состояний


Развитие тревоги в ответ на безусловный или условный
раздражитель контролируется центральным ядром

тревожностью и миндалевидного тела (Davis, 1992). Это ядро связано с


другими высшими центрами головного мозга,
регулирующими вегетативные функции, дыхание, работу
депрессией сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного
тракта, мимику, нейроэн-докринные функции, секрецию
глюкокортикоидных гормонов. Согласованная работа
этих .центров и определяет в итоге характер социального
поведения человека, возникновение у него чувства
В ответ на стрессовое воздействие в организме человека тревоги, беспокойства или сильнейшей напряженности.
развивается специфическая физиологическая реакция, при При поражении миндалевидного тела чувство тревоги в
которой активируется ряд вегетативных и нейроэндокринных ответ на условный раздражитель не развивается, но
центров. Эта способность выработалась у высших позвоночных в сохраняются ранее выработанные реакции избегания
ходе эволюции и первоначально представляла собой обычную (Davis, 1992; Phillips and LeDoux, 1992). Если поражение
защитную реакцию на опасность (реакции типа "борьбы или миндалевидного тела в це-
бегства" могут проявляться как при встрече с особью другого
Стероидные гормоны коры надпочечников, гиппокамп и миндалевидное тело — В. С. ffcEwen
Глюкокортикоидные гормоны моделируют активность
Рисунок 1. Схема "контррегуляции" (ингибирования) первичных нервной системы в соответствии с суточным ритмом, в
стрессовых нейрохимических реакций под действием глюкокортикоидных зависимости от времени приема пищи, а также во время
гормонов. КРФ: кортикотропин-релизинг фактор. (+) активация системы во или сразу после стрессовых событий (McEwen et al,
время стресса, (—) ингибирование этой системы под действием 1992). Эти гормоны координируют нервные и
глюкокортикоидов (по крайней мере, в некоторых участках головного метаболические процессы при циклически
мозга). Перепечатано с разрешения McEwen et al, 1992.
изменяющихся внешних условиях, в которых
оказываются животные: смена дня и ночи (суточные
лом изменяет реакцию на условный раздражитель, то нарушения в ритмы) или регулярные интервалы между кормлением и
гиппокампе сопровождаются утратой способности интегрировать пр. Роль глюкокортикоидов после стресса лучше всего
информацию от различных органов чувств, при сохранении адекватной описывается термином "контррегулирование", который
реакции на отдельный опасный или болезненный фактор (Phillips and означает подавление различных нейро-эндокринных
LeDoux, 1992). Другими словами, гиппокамп играет важную роль в вос- систем, активирующихся во время стрессового
приятии и анализе изменений в окружающем пространстве и времени воздействия (Рисунок 1). Такое "контррегулирование"
(Eichenbaum, Otto, 1992), но имеет меньшее значение при развитии или ингибирование направлено на сохранение контроля
чувства тревоги в ответ на отдельный раздражитель. над нейроэндокринными системами организма в
условиях повторяющегося стресса.
Роль миндалевидного тела и гиппокампа при увеличении секреции
глюкокортикоидных гормонов во время стресса Выраженный, длительный или часто повторяющийся
В целом, гиппокамп оказывает ингибирующее влияние на активность стресс может привести к тому, что активность
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (Jacobson and гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Sapolsky, 1991). Миндалевидное тело, напротив, участвует в активации всегда будет превышать некоторый исходный уровень.
этой системы в ответ на различные стрессовые факторы (изоляцию, Содержание глюкокортикоидов в плазме крови, в свою
физическое ограничение, условные раздражители) (Van de Кат et al, очередь, определяет функциональную активность многих
1991; Roozendaal et al, 1992). Центральное ядро миндалевидного тела других систем организма. Например, увеличение
прямо связано с паравен-трикулярными ядрами в передней части концентрации глюкокортикоидов способствует -выбросу
гипоталамуса, нейроны которых содержат кортикотропин-релизинг глюкозы и компенсаторному повышению "содержания
фактор, вазопрессин и окситоцин, стимулирующие выброс АКТГ (Gray инсулина в крови. С другой стороны, на фоне высоких
et al, 1989). Кроме того, существуют проводящие пути, связывающие концентраций глюкокортикоидов и инсулина
миндалевидное тело с ядром терминальной полоски (Sun et al, 1991). усиливается процесс отложения жира в организме и
Гиппокамп оказывает влияние на паравентрикулярные ядра и, следова- повышается риск развития атеросклероза (Brindley and
тельно, на активность гипоталамо-гипофизарной системы (Cullinan et al, Holland, 1989).
1991) через корково-гипо-таламические пути, идущие от Часто повторяющееся стрессовое воздействие не"-
пресубикулярной области (Silver-man et al, 1981; Herman et al, 1989), а гативно влияет на функциональную активность структур
также через проекционные проводящие пути к ядру терминальной головного мозга. У крыс, подвергавшихся в течение
полоски. Таким образом, как гиппокамп, так и миндалевидное тело нескольких недель иммобилизацион-ному стрессу,
способны регулировать активность паравентрикулярных ядер наблюдается атрофия дендритов пирамидных нейронов в
гипоталамуса, причем некоторые из этих эффектов проводятся поле САЗ гиппокампа. При более выраженном стрессе
независимо, а другие отделяются на уровне ядра терминальной полоски. (плавание в холодной воде, переуплотнение и пр.) у
крыс, тупайя или мартышек-верветок отмечают гибель
Ингибирующее действие глюкокортикоидных гормонов на нейронов в поле САЗ гиппокампа (Watanabe et al,
различные структуры головного мозга и системы организма 1992a,b,c;
В регуляции активности гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой Uno et al, 1989; 1991; Mizoguchi et al, 1992). Недавно мы
системы важную роль играют циркадные ритмы, колебания времени начали исследовать механизм атрофии нейронов в этом
приема пищи и различные стрессовые факторы (McEwen et al, 1992). поле гиппокампа и выясни-
Рисунок 2. Влияние фенитоина на атрофию апикальных
дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа, Рисунок 3. Влияние тианептина на атрофию fc«, апикальных
дендритов пирамидных нейронов в поле САЗ гиппокампа,
62
вызванную длительным стрессом. После
вызванную длительным стрессом. После иммобилизационного иммобилизационного стресса, которому животных
стресса, которому животных подвергали ежедневно в течение 21 подвергали ежедневно в течение 21 дня, достоверно
дня, достоверно уменьшилась средняя длина дендритов (А) и уменьшилось число точек ветвления (А) и средняя длина
число точек ветвления (Б). Однако эти изменения отсутствовали, дендритов (Б). Однако эти изменения отсутствовали, если
если перед каждым стрессовым воздействием животным вводили перед каждым стрессовым воздействием животным вводили
фенитоин в дозе 40 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с разрешения тианептин в дозе 18 мг/кг. * Р<0,05. Перепечатано с
Watanabe et al, 1992b. разрешения Watanabe et al, 1992с.
ли, что предотвратить разрушение клеток позволяют (Рисунок 1) обусловлена, по-видимому,
такие препараты, как фенитоин (ингибитор анксиолитическими и антидепрессивными эффектами
высвобождения возбуждающих аминокислот) (Рисунок 2) этих гормонов (McEwen et al, 1992). Развитие депрессии
и тианептин (антидепрессант, усиливающий обратный сопровождается нарушениями сбалансированной работы
захват серотонина) (Рисунок 3; многих нейрохимических систем, когда
Watanabe et al, 1992b, с). В гиппокампе и миндалевидном глюкокортикоиды уже неспособны поддерживать их
теле обнаружены специфические внутриклеточные функционирование в пределах нормы. Способы лечения
рецепторы глю-кокортикоидов. После связывания с больных с депрессией хорошо известны:
рецепторами глюкокортикоидные гормоны способны электросудорожная терапия, назначение трициклических
регулировать экспрессию определенных генов, что антидепрессантов или препаратов других
приводит к цитоморфологическим и нейрохимическим фармакологических классов, таких как флуоксетин или
изменениям в нейронах (McEwen et al, 1992). В нейронах имипрамин, которые ингибируют обратный захват
гиппокампа выявлено два типа рецепторов стероидных серотонина, или тианептин, стимулирующий захват
гормонов (тип I и тип II), и не' сомненно, что серотони-^ на пресинаптическими окончаниями.
аналогичные рецепторы существуют в клетках Однако на какие участки и структуры головного мозга
миндалевидного тела. Специфический рецепторный влияют эти препараты? Механизм действия этих
аппарат глюкокортикоидов образует двухуровневую антидепрессантов различен, и маловероятно, что они
систему распознавания, которая обеспечивает влияют на одни и те же структурные участки или
регулирование ряда физиологических реакций, как при метаболические пути. Эффективность различных
суточном колебании ритма, так и в момент стрессовых терапевтических подходов и множественные нарушения
воздействий. Функции рецепторов I и II типа различны. ряда нейрохимических систем (Рисунок 1)
Например, в гиппокампе рецепторы I типа опо-средуют свидетельствуют о полиэтиологическом характере
стабилизирующее действие глюкокортикоидов: депрессии. С другой стороны, полагают, что при
связывание гормонов с этим типом рецепторов приводил наследственной монополярной депрессии первичные
к подавлению роста и гибели нейронов (после нарушения наблюдаются именно в нейронах
адреналэктомии - удаления надпочечников - процессы миндалевидного тела (Drevets et al, 1992). Ряд авторов
гибели и роста нейронов ускоряются). Связывание указывает, что нейроны миндалевидного тела являются
глюкокортикоидов с рецепторами II типа, напротив, ведет наиболее вероятным местом действия антидепрессивных
к повреждению и гибели пирамидных нейронов препаратов (Duncan et al, 1986; Ordway et al, 1991).
гиппокампа (McEwen et al, 1992). Действие антидепрессантов на гиппокамп изучено
Рецепторы II типа обнаружены в некоторых нейронах недостаточно, более того не ясно, какую роль играет эта
центрального ядра миндалевидного тела. Эти нейроны структура лимбической системы в развитии симптомов
содержат кортикотропин-релизинг фактор, мет- депрессии и тревожности. Гиппокамп участвует в
энкефалин, нейротензин и соматоста-тин (Honkaniemi et процессах обучения и восприятия отрицательных
al, 1992), однако способны ли глюкокортикоиды стимулов в тех случаях, когда необходимо интегрировать
регулировать экспрессию данных пептидов, остается пока информацию, поступающую от различных органов
не выясненным. Работ, посвященных действию чувств (Phillips and LeDoux, 1992). Однако именно при
глюкокортикоидных гормонов на нейроны депрессивных и тревожных состояниях негативные связи
миндалевидного тела, в настоящее время опубликовано и отрицательные стимулы могут быть столь сложны и
мало. В будущих исследованиях предстоит выяснить, как многообразны, что для их интеграции и восприятия
влияют глюкокортикоидные гормоны на нейрохимиче- необходимо участие гиппокампа. В этом случае
ские и морфологические процессы в этих клетках. Можно гиппокамп может оказаться именной той структурой, на
предположить, что в ответ на стресс в миндалевидном которую будет направлено действие антидепрессантов
теле и гиппокампе развиваются во многом схожие разных классов и групп, в том числе - глюкокортикоид-
нейрохимические реакции. ных гормонов. Более того, эффекты, которые оказывают
на гиппокамп стрессовые факторы, глюкокортикоиды и
Заключение: возможная роль миндалевидного антидепрессанты, свидетельствуют о том, что эта
тела и гиппокампа в развитии депрессивных структура, несомненно, вовлечена в патогенез
расстройств и механизмах действия психических расстройств, причем роль гиппокампа не
антидепрессантов ограничивается только интеграцией процессов обучения
Стабилизация нервной системы при "контррегу- или восприятием сложных негативных связей и
ляторном" (ингибирующем) действии глюкокор-тикоидов отрицательных раздражителей.
ЛИТЕРАТОРА
1. Brindley D, Rolland Y. Possible connections between stress,
diabetes, obesity, hypertension and altered lipoprotein metabolism 14. Ordway GA, Gambarana С, Tejani-Butt SM, Areso P,
that may result in atherosclerosis. Clin Set. 1989; 77: 453-461. Hauptmann M, Frazer A. Preferential reductfcn of binding of 125!-
2. Chrousos G, Gofti P. The concepts of Stress and Stress System iodopindolol to beta-1-adrenoceptors in the amygdala of rat after
Disorders: Overview of Physical and Behavioral Homeostasis. antidepressant treatments. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 257:
JAMA. 1992; 267: 1244-1252. 681-690.
3. Cullinan WE, Herman JP, Watson S3. Morphological evidence 15. Phillips RG, LeDoux JE. Differential contribution of amygdala
for hippocampal interaction with the hypothalamic paraventricu-lar and hippocampus to cued and contextual fear conditioning. Behav
nucleus. Abstr Soc Neurosci. 1991; 17: №395.2. Neurosci. 1992; 2: 274-285.
4. Davis M. The role of the amygdala in fear and anxiety. Ann Rev 16. Roozendaal В, Koolhaas JM, Bohus В. Central amygdaloid
Neurosci. 1992; 15: 353-375. involvement in neuroendocrine correlates of conditioned stress
5. Drevets WC, Videen TO, Price JL, Peskorn SH, Carmichael ST, responses. J Neuroendocrinol. 1992; 4: 483-489.
Raichle ME. A functional anatomical study of unipolar depression. J 17. Silverman AJ, Hoffman DL, Zimmerman EA. The descending
Neurosci. 1992; 12: 3628-3641. afferent connections of the paraventricular nucleus of the hypo-
6. Ducan GE, Breese GR, Criswell H, Stumpf WE, Mueller RA, thalamus (PVN). Brain Res Bull. 1981; 6: 47-61.
Covey JB. Effects of antidepressant drugs injected into the amygdala 18. Sun N, Roberts L, Cassell MD. Rat central amygda;oid nucleus
on behavioral responses of rats in the forced swim test. J Pharmacol projections to the bed nucleus of the stria terminalis. Brain Res Bull.
Exp Ther. 1986; 238: 758-762. 1991; 27: 651-662.
7. Eichenbaum H, Otto Т. The hippocampus - what does it do? 19. Uno H, Ross Т, Else J, Suleman M, Sapolsky RM. Hippocampal
Behav Neural Biol. 1992; 57: 2-36. damage associated with prolonged and fatal stress in primates. J
8. Gray TS, Carney ME, Magnussson DJ. Direct projections from Neurosci. 1989; 9: 1705-1711.
the central amygdaloid nucleus to the hypothalamic paraventricu-lar 20. Uno H, Flugge G, Thieme C, Johren 0, Fuchs E: Degeneration of
nucleus: possible role in stress-induced adrenocorticotrophin release. the hippocampal pyramidal neurons in the socially stressed tree
Neuroendocrinology. 1989; 50: 433-446. shrew. Abstr Soc Neurosci. 1991; 17: № 52.50.
9. Honkaniemi J, Pelto-Huikko M, Rechart L, et al. Colocalization 21. Van de Kar LD, Piechowski RA, Rittenhouse PA, Gray TS.
of peptide and glucocorticoid receptor immunoreactivities in rat Amygdaloid lesions: disserential effect on conditioned stress and
central amygdaloid nucleus. Neuroendocrinology. 1992; 55: 451- immobilization-induced increases in corticosterone and renin
459. secretion. Neuroendocrinology. 1991; 54: 89-95.
10. Herman JP, Schafer M, Young E, et al. Evidence for hip- 22. Watanabe Y, Gould E, McEwen BS. Stress-induced atrophy of
pocampal regulation of neuroendocrine neurons of hypothalamo- apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Res.
pituitary-adrenocortical axis. J Neurosci. 1989; 9: 3072-3082. 1992a; 588: 341-345.
11. Jacobson L, Sapolsky R. The role of the hippocampus in feed- 23. Watanabe Y, Gould E, Cameron H, Daniels D, McEwen BS.
back regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of
Endocr Rev. 1991; 12: 118-134. CA3 pyramidal neurons. Hippocampus. 1992b; 2: 431-436.
12. McEwen BS, Angulo J, Cameron H, et al. Paradoxical effects of 24. Watanabe Y, Gould E, Daniels D, Cameron H; McEwen BS.
adrenal steroids on the brain: protection Versus degeneration. Biol Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the
Psychiatry. 1992; 31: 177-199. hippocampus. Eur J Pharmacol. 1992с; 222: 157-162.
13. Mizoguchi К, Kunishita Т, Chui DH, Tabira Т. Stress induces 25. Weiner H. Perturbing the Organism: The Biology of Stressful
neuronal death in the hippocampus of castrated rats. Neurosci Lett. Experience. Unversity of Chicago Press: Chicago; 1992: 357pp.
1992; 138: 157-160.
Стероидные гормоны коры надпочечников, гиппокамп и миндалевидное тело — В. С. McEwen