Вы находитесь на странице: 1из 4

Смежные проблемы в неврологии

Хронобиология при злоупотреблении


алкоголем: в фокусе – мелатонин
А.В.Анипченко1, Ю.В.Быков2, М.Э.Григорьев
1
СПб ГБУЗ Городская наркологическая больница;
2
ГОУ ВПО Ставропольская государственная медицинская академия

Э
пидемиологические исследования последних формы алкогольного поражения центральной нервной
7 лет свидетельствуют о некотором снижении чис- системы, такие как атипичный алкогольный делирий, ал-
ла больных алкогольной зависимостью (АЗ) в Рос- когольный параноид, острые и хронические алкоголь-
сии, но вместе с тем абсолютные цифры распространен- ные галлюцинозы, алкогольный бред ревности [23].
ности алкоголизма по-прежнему остаются угрожающи- Таким образом, можно говорить о комплексности и
ми, что подтверждают, например, стабильно высокие по- многогранности проблемы пагубного воздействия ре-
казатели заболеваемости алкогольными психозами [15, гулярного приема алкоголя на человеческий организм,
17]. К сожалению, данные официальной статистики не требующего, очевидно, аналогичного ей комплексного
отражают реального положения дел, хотя и согласно им подхода к ее устранению. Одним из возможных на-
в России число больных, злоупотребляющих алкоголем, правлений в выработке оптимального, множественно-
превышает 2,7 млн человек. Это число включает больных го решения, несомненно, следует признать хронобио-
алкоголизмом, алкогольными психозами и лиц, употреб- логический подход (T.Danel, Y.Touitou, 2009) [2].
ляющих алкоголь с вредными последствиями. По мне-
нию экспертов, реальное число больных может превы- Алкоголь и хронобиология
шать данные официальной статистики в 5 раз, достигая Считается, что первая научная публикация по особен-
показателя в 13,5 млн человек. Об этом также косвенно ностям суточного метаболизма алкоголя была сделана
может свидетельствовать цифра потребления алкоголя H.Saar и W.Paulus в 1941 г. [31]. В ней авторы сообщали о
«на душу населения». Так, в 2008 г. эта цифра уже офици- замеченном снижении экскреции этанола во время сна.
ально составила 18 л чистого спирта на человека. Таким Это дало определенный стимул другим исследователям,
образом, предполагается, что неофициальная (т.е. реаль- подтвердившим в дальнейшем присутствие зависимо-
ная) статистика имеет более грозный характер [15]. сти обмена алкоголя от суточных биоритмов. Данный
Особенно актуально на сегодняшний день стоит во- феномен получил свое официальное признание, отра-
прос о распространенности АЗ среди пациентов клиник зившись в термине «хронокинетика алкоголя».
общего профиля, куда они все чаще попадают помимо Большинство последующих исследований с участи-
«традиционной» госпитализации в психиатрические и ем человека выявили следующую закономерность: ут-
наркологические учреждения. Эта тенденция намети- реннее потребление этанола приводит к большей его
лась еще в 1980-х годах и, по данным экспертов, не- концентрации в крови (более высокий пик) и более
уклонно нарастала на протяжении последующих деся- быстрой его элиминации из организма по сравнению с
тилетий [14]. Одной из причин формирования такой вечерним приемом. Это наблюдение связывалось с
группы пациентов в соматических стационарах может усиленным метаболизмом алкоголя в дневное время (в
быть признано влияние хронического потребления ал- частности, с определенной циркадной активностью
коголя на все системы организма, а также осложнения, алкогольдегидрогеназы), что таким образом в целом
которые в дальнейшем протекают как самостоятельные подтвердило результаты H.Saar и W.Paulus [31].
заболевания и которые в будущем требуют оказания Хронотоксичность и хроноэстезия (зависимость чув-
специализированной или общесоматической помощи. ствительности органов и систем к алкоголю от состояния
Изучение потока пациентов в многопрофильном ста- биологических ритмов) были впервые отмечены в рабо-
ционаре показало, что можно прогнозировать поступле- тах E.Haus, F.Halberg в 1959 г. В опытах на крысах они по-
ние в стационар примерно 17% больных с заболевания- казали, что одна и та же высокая доза этанола, введенная
ми алкогольной этиологии за год. Так, среди выставлен- одним и тем же путем (в их опытах – внутрибрюшинно),
ных диагнозов у таких пациентов преобладали дегенера- но в разное время суток, вызывает разный процент гибе-
тивные поражения нервной системы (38,5%), поражения ли грызунов. Последовавшие за этим эксперименты под-
сердца (11,0%), печени (2,1%), поджелудочной железы твердили факт: алкоголь наиболее токсичен, если вводит-
(3,2%). Большую группу составили пациенты с токсиче- ся в самом начале периода суточной активности (у днев-
ским действием алкоголя (44,1%), которым была оказана ных животных – утром, у ночных – вечером) [31].
реанимационная помощь [14]. Перечень основных сома- Однако распространить полученные результаты на
тических поражений алкогольного генеза этим не огра- человека оказалось не так просто. Хотя многие исследо-
ничивается и при более детальном рассмотрении вклю- ватели активно поддерживали и поддерживают гипоте-
чает в себя следующие болезни: поражение сердца и со- зу о зависимости действия алкоголя на человека от его
судов (нарушения ритма и проводимости сердца, алко- биоритмов, данные клинических исследований не мо-
гольная кардиомиопатия, алкогольная гипертония), по- гут быть признаны однозначными. Главной причиной
ражение легких (пневмония), патологию органов пище- возникших трудностей явилась методологическая про-
варения (алкогольная болезнь печени, алкогольный пан- блема определения индивидуальных особенностей
креатит, алкогольный гематурический нефрит, уратная биоритмов отдельного человека и способов измерения
нефропатия) [21]. Помимо перечисленных внутренних хронотоксичности алкоголя. В отличие от животных,
болезней злоупотребление алкоголем приводит к пора- современного человека в хронобиологическом аспекте
жению нервной системы, проявляющемуся многочис- трудно отнести к какому-то одному классу (например,
ленными неврологическими и психическими наруше- те же «жаворонки», «совы» или «голуби»), а применение
ниями (алкогольная полинейропатия и такие типичные летальных или высокотоксических доз этанола в кли-
алкогольные поражения центральной нервной системы, нической практике, как это принято в лабораториях,
как судорожные припадки, типичные варианты алко- никак не может быть оправдано с этических позиций.
гольного делирия, энцефалопатия Вернике, корсаков- Тем не менее к настоящему времени уже накоплено до-
ский психоз, алкогольная деменция; а также атипичные статочное количество данных по хронобиологии алко-

74 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com |


Смежные проблемы в неврологии

голя, представляющих значительный интерес, в том чис- ных алкоголизмом, были проведены лишь в 1990-х годах,
ле и в плане дальнейшего практического применения. и они не подтвердили первоначальные наблюдения.
Показано, например, что употребление алкоголя в утрен- В частности, в 1992 г. шведский ученый Л.Ветерберг и со-
ние и дневные часы ведет к бóльшим когнитивным нару- авт. [47] установили, что у пациентов с АЗ имеется резкое
шениям по сравнению с вечерним приемом (B.Jones и уменьшение концентрации ночного мелатонина в сыво-
соавт., 1974; N.Lawrence и соавт., 1983). Существуют дока- ротке крови с параллельным уменьшением 6-оксисуль-
зательства о хронотоксичности алкоголя в отношении фатомелатонина (одного из метаболитов) в моче [47]. Бо-
эндокринных процессов. В частности, будучи введенным лее поздние исследования также выявили снижение кон-
в разное время, этанол может выступать как стимулятор центрации этого гормона в крови как в фазе абстинен-
(вечерний прием) или как депрессант (утренний прием) ции [34, 44], так и на стадии ремиссии, сохраняющееся
выработки кортизола (A.Reinberg, 1992). Здесь следует при полной отмене алкоголя, по крайней мере еще в тече-
упомянуть, что уровень кортизола является одним из ние 3 нед [5, 44, 46]. Помимо этого показано, что более
признанных маркеров циркадианных ритмов у человека. 50% больных с АЗ имеют крайне низкие показатели сек-
Противоречивые данные о влиянии алкоголя на выра- реции ночного мелатонина – менее 30 пг/мл (M.Schmitz и
ботку гормонов щитовидной железы натолкнули иссле- соавт., 1998). Другими исследованиями продемонстриро-
дователей на мысль о том, что и эти противоречия также вано, что у больных с АЗ существует очевидная инверсия
были обусловлены временем воздействия, что и подтвер- фазы выработки мелатонина как в период алкоголизации
дилось в некоторых работах (T.Danel, Y.Touitou, 2003). [38, 39], так и в первые сутки течения абстинентного син-
Общепризнанно, что алкоголь является депрессан- дрома [35], в том числе и осложненным алкогольным де-
том и понижает температуру тела. Таким образом, сни- лирием [39]. Также известно, что даже умеренные дозы ал-
жение температуры тела могло бы стать отражением коголя подавляют выработку ночного мелатонина у здо-
токсичности действия этанола. Однако несколько экс- ровых добровольцев, не отягощенных АЗ [41]. Кроме того,
периментальных работ подвергли критике эту теорию: есть данные о полном прекращении синтеза мелатонина
в них алкоголь выступил как гипертермический агент. при хроническом алкоголизме [39] – было показано, что
Более детальное изучение этих различий выявило сле- хроническая алкогольная интоксикация истощает ткане-
дующие временные закономерности: в дневное время вые ресурсы железы, приводит к выраженным наруше-
прием алкоголя вызывает понижение температуры те- ниям ее функции, которые в свою очередь способствуют
ла относительно контроля, в ночное – повышение. При возникновению более тяжелых форм алкоголизма [5].
этом экспериментаторами подчеркивается, что конт- Хорошо известна способность мелатонина вызывать
роль в таких исследованиях необходим, поскольку су- понижение температуры тела [25, 29] и седацию
ществуют и значительные физиологические колеба- [25, 32], поэтому присутствие стойкой гипертермии и
ния температуры тела, имеющие ярко выраженную за- бессонницы у страдающих алкоголизмом также может
висимость от суточных биоритмов [31]. являться прямым доказательством серьезных наруше-
ний в продукции этого гормона [39].
Мелатонин и алкоголь Исследования, проведенные у пациентов с алкогольной
Мелатонин впервые был выделен из эпифиза и иден- болезнью печени [45], выявили значительные нарушения
тифицирован А.Лернером в 1953 г., но прошло еще 5 лет, циркадной ритмики, которые проявлялись в извращении
прежде чем его публикация вышла в свет и стала доступ- цикла «сон–бодрствование» как результата нарушения
ной общественности. И хотя число экспериментальных синтеза мелатонина. Имеются предположения, что имен-
работ затем росло как снежный ком, долгое время функ- но депрессией мелатонина обусловлено быстрое физио-
ции мелатонина оставались недостаточно изученными, логическое старение алкоголиков [44]. Принимая во вни-
и вследствие этого использование его в клинической мание ведущую роль эпифиза в образовании циркадной
практике постоянно откладывалось. Только в 1993 г. ритмики путем синтеза и выделения мелатонина – основ-
коммерческие препараты, содержащие мелатонин, бы- ного маркера биоритмов, можно сделать предположи-
ли разрешены Управлением по контролю за качеством тельный вывод, что при длительной алкогольной инток-
пищевых продуктов и лекарственных препаратов США сикации этот орган постепенно утрачивает свои хроно-
(US FDA) к применению на Западе, и уже после этого биологические характеристики. К сожалению, несмотря
множественность клинических эффектов молекулы на важность тематики, вплоть до настоящего времени
сразу же привлекла повышенное внимание врачей-кли- хронобиологический аспект, связанный с длительной ал-
ницистов (см. таблицу). Примечателен факт, что уже че- когольной интоксикацией, остается изученным крайне
рез 3 года авторитетнейший английский журнал Lancet недостаточно, хотя вряд ли еще может вызвать какое-то
отметил, что за этот период в США продажи мелатонина сомнение тот факт, что хронобиологические сдвиги в ре-
превзошли продажи популярного среди населения ви- зультате алкоголизма являются причиной дополнитель-
тамина С, вслед за американцами, но не без присущего ных осложнений в развитии болезни. Еще в 1981 г. веду-
англичанам чувства юмора, назвав это явление «чудом щим отечественным наркологом профессором И.Н.Пят-
мелатонина» (D.Bonn, 1996). ницкой было выдвинуто предположение, что часть пато-
Несмотря на то, что еще в 70-х годах прошлого столе- логии, наблюдаемой при алкоголизме и связываемой
тия существовала гипотеза, согласно которой развитие врачами с хронической интоксикацией, может оказаться
алкоголизма сопровождается повышением функцио- следствием обычной перестройки суточных биоритмов,
нальной активности шишковидной железы, а введение т.е., иными словами, длительного десинхроноза [22].
дополнительных доз мелатонина вызывает повышение Сегодня наука уже располагает данными об измене-
потребления этанола [24], первые серьезные исследова- нии циркадного статуса организма даже после одно-
ния, посвященные состоянию обмена мелатонина у боль- кратных приемов этанола. Показано, что однократный

Основные клинические эффекты мелатонина (В.Н.Анисимов, 2007; J.Zawilska, 2009)


Механизм действия Эффект
• Циркадианный пейсмейкер (водитель ритма): нормализация
• Воздействие на мелатониновые рецепторы (мембранные МТ1, МТ2) в суточных (цикл «сон–бодрствование») и сезонных биоритмов
разных органах и тканях организма • Сосудистая регуляция
• Связывание свободных радикалов (мощный природный • Антитромботическая активность
• Иммуномодулирующее воздействие
антиоксидант)
• Предотвращение гибели клеток (антиапоптозный,
• Воздействие на внутриклеточные структуры (через рецепторы МT3, антиэксайтотоксичный, нейропротекторный эффекты)
RORα1, RORα2), в частности митохондрии • Противоопухолевая защита
• Профилактика старения

76 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com |


Смежные проблемы в неврологии

прием алкоголя вызывает существенные хронобиоло- действии бензодиазепинов на синтез и экскрецию ме-
гические сдвиги: десинхронизацию, смещения акро- латонина (D.Garfinkel и соавт., 1995), что в свете опи-
фаз, изменение амплитуды и мезора, особенно ярко это санных ранее нарушений циркадианных ритмов у па-
прослеживается в сдвиге температурного суточного циентов с АЗ никак не может быть признано лечебным.
ритма [33]. Признаки внутреннего десинхроноза сохра- Исходя из положения, что при алкоголизме присут-
няются после полной элиминации алкоголя еще в тече- ствует резкое снижение или полное прекращение син-
ние 2 сут, и лишь на 3-и сутки происходит восстановле- теза эпифизом мелатонина, отечественными исследова-
ние исходного биоритмологического статуса [19, 42]. телями в условиях стационара был впервые проведен
Некоторые исследования, однако, показали, что у ча- ряд исследований, направленных на применение мела-
сти пациентов с АЗ даже при длительном воздержании тонина в качестве заместительной терапии для лечения
так и не происходит нормализации суточных биорит- некоторых проявлений ААС средней степени тяжести
мов; в связи с этим была высказана другая гипотеза – [3, 8, 9, 12]. В данных работах подтверждено, что у боль-
о первичности уже самого десинхроноза в патогенезе ных в состоянии ААС имеются признаки внутреннего
развития АЗ (T.Danel и соавт., 2009). десинхроноза, об этом свидетельствовало отсутствие в
Таким образом, только лишь указанные особенности абстиненции достоверной циркадной ритмики систо-
(безусловно, их значительно больше) хронобиологии лического и диастолического артериального давления и
влияния алкоголя на органы и системы человека и свя- биоритма аксиллярной температуры. В качестве лечеб-
занные с ними жизненно важные функции ставят пе- ного препарата использовалось единственно доступное
ред медициной ряд вопросов, требующих разрешения в нашей стране мелатонинсодержащее лекарственное
и проверки клинической практикой. В частности, не средство – Мелаксен (мелатонин, таблетки по 3 мг).
является ли временной (биоритмологический) фактор В ходе указанных исследований были получены пози-
именно той причиной, по которой существующие те- тивные результаты при назначении Мелаксена (дозиров-
рапевтические подходы к лечению алкоголизма и АЗ в ками 6–9 мг, до 12 мг в сутки) в остром периоде ААС. Так,
подавляющем большинстве случаев (по некоторым не- динамика улучшения инсомнических показателей в
утешительным данным – до 90%!) приносят только группе пациентов, получавших Мелаксен в качестве мо-
весьма ограниченный и нестабильный результат? И не ногипнотика (6 мг в 22:00 в течение 2–4 сут пребывания
менее важное: нет ли возможности использовать дан- в стационаре), имела лучшие характеристики по сравне-
ные, к настоящему моменту полученные от экспери- нию с показателями в группе пациентов, получавших
ментальной хронобиологии, для активного примене- бензодиазепины. Преимуществами Мелаксена являлись
ния их в повседневной терапевтической практике? быстрота засыпания и более длительная продолжитель-
ность ночного сна. Также обнаружено полное отсутствие
Мелатонин как возможный фармакологический побочной симптоматики (характерной при назначении
агент при лечении алкогольного абстинентного седативных препаратов) при проводимой терапии Ме-
синдрома и алкогольных инсомний лаксеном даже в высоких дозах, что еще раз доказало вы-
Как известно, наиболее часто больные с расстрой- сокую безопасность этого препарата [13].
ствами алкогольного генеза поступают на лечение в Выявленная положительная динамика в коррекции
наркологические и многопрофильные стационары внутреннего десинхроноза и инсомнических наруше-
именно из-за возникновения алкогольного абстинент- ний не могла не повлиять на общую продолжитель-
ного синдрома (ААС) и обострения сопутствующих со- ность основных клинических проявлений ААС.
матических заболеваний. ААС представляет собой ядро Сравнительная характеристика временных отрезков
алкогольной патологии, он же является наиболее досто- симптоматики ААС показала существенное уменьше-
верным свидетельством образовавшейся физической ние длительности таких проявлений алкогольной аб-
зависимости от этанола, отражающим многие законо- стиненции, как гипергидроз, тремор рук, продолжи-
мерности течения и характер ее проявлений. Купирова- тельность тошноты и отсутствие аппетита, субъектив-
ние острых абстинентных проявлений и запойных со- ное ощущение сердцебиения, головная боль и астения.
стояний – одна из основных задач в работе врачей, в Немаловажным стоит признать и тот факт, что на фоне
том числе и первичного звена, так как лечение боль- уменьшения длительности симптомов ААС за счет те-
шинства больных начинается именно с устранения аб- рапии Мелаксеном наблюдается параллельное улучше-
стинентной симптоматики. Задачами лечения ААС яв- ние субъективного физического состояния. Однако
ляются не только облегчение субъективных пережива- следует отметить, что назначение Мелаксена при купи-
ний пациента, но и предупреждение таких тяжелых ровании ААС производилось в составе комплексной те-
проявлений абстиненции, как делирий, судорожные рапии как дополнение к существующим стандартным
припадки, острый алкогольный галлюциноз, сердечные дезинтоксикационным мероприятиям.
осложнения и др. Адекватное лечение ААС и постабсти- Исходя из приведенных фактов, можно сделать вывод,
нентного синдрома во многом определяет дальнейшее что назначение экзогенного мелатонина в качестве за-
течение болезни, так как на этом этапе закладывается местительной терапии привело к коррекции патологи-
фундамент для предупреждения раннего рецидива [16]. ческих состояний, вызванных недостатком этого гормо-
Однако лекарственные препараты, применяемые для на в организме, чем, очевидно, и обусловило его высо-
лечения ААС, имеют ряд недостатков. Например, пре- кую терапевтическую эффективность. О том, что недо-
параты бензодиазепиновой группы, рассматриваемые статочность мелатонина в период ААС очень высока, мо-
сегодня большинством наркологов и психиатров как жет свидетельствовать наблюдение, что наилучшее ку-
наиболее эффективные для лечения абстинентного пирование десинхроноза и инсомнии проиcходило при
синдрома, достаточно часто приводят к развитию зави- назначении 9 мг (3 таблетки Мелаксена), а не 6 мг в сут-
симости и обладают побочными действиями [37]. Кро- ки. Видимо, именно эта доза экзогенного мелатонина,
ме того, растет число данных о том, что повторные дез- восполняя нехватку собственного гормона у больных
интоксикации с использованием этих препаратов мо- хроническим алкоголизмом, вызывала наиболее адек-
гут вызывать долгосрочные когнитивные нарушения и ватное восстановление утерянных функций. Одномо-
вследствие этого фактически только утяжелить течение ментное назначение других снотворных препаратов в
заболевания [26]. Поскольку у бензодиазепиновых этот период считается нецелесообразным [6, 10].
транквилизаторов имеется аддиктивный потенциал, В последние годы стали доступны и результаты от-
они не показаны для профилактики рецидивов после дельных экспериментальных исследований, согласно
острого периода синдрома отмены [18]. Помимо проче- которым мелатонин может являться перспективным
го, имеются отдельные сведения об ингибирующем воз- гепатопротектором за счет собственных антиокси-

| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | 77


Смежные проблемы в неврологии

дантных и противовоспалительных свойств, что на фо- 17. Киржанова В.В. Основные тенденции заболеваемости алкого-
лизмом и наркоманиями в Российской Федерации. Всероссийская
не алкогольного поражения печени делает его на- научно-практическая конференция «Совершенствование органи-
значение еще более оправданным [36]. зации и оказания наркологической помощи населению». М., 2011.
18. Крупицкий Е.М., Руденко А.А., Бураков А.М. и др. Сравнительная
Выводы эффективность применения препаратов, влияющих на глутама-
тергическую нейротрансмиссию, для купирования алкогольного
1. Представляется весьма перспективным дальней- абстинентного синдрома. Обозрение психиатрии и медицинской
шее изучение действия мелатонина в качестве коррек- психологии им. Бехтерева. 2009; 1: 37–43.
тора внутреннего десинхроноза и инсомнических на- 19. Латенков В.П. Хронобиологические исследования влияния алко-
рушений у больных с АЗ – как на этапе развития реци- голя на обмен веществ. Биологические основы алкоголизма: Сб. на-
уч. трудов. М., 1984; с. 92–9.
дивов, так и на этапе стабилизации ремиссии. 20. Маньковская И.В. Изучение гормонального статуса в динамике аб-
2. К очевидным преимуществам мелатонина стоит стинентного синдрома у больных опийной наркоманией и алкоголиз-
отнести высокую безопасность (в том числе при при- мом. Рос. психиатр. журн. 1999; 1: 11–3.
менении дозировок, в несколько раз превышающих 21. Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., Мартынов А.Ю. Соматические на-
рушения при алкоголизме. Психические расстройства в общей ме-
рекомендованные производителем), безрецептурный дицине. 2008; 3: 15–7.
отпуск в аптеках и сравнительно невысокую стоимость 22. Пятницкая И.Н., Иванов В.И. Диагностическое значение нару-
курса лечения. шений физиологических ритмов при токсикоманиях. Журн. невро-
3. Мелатонин не вызывает зависимости даже при логии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1981; с. 102–4.
23. Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Алкоголизм. Практ. пособие для
длительном применении. В связи с этим вполне оправ- врачей. М.: Медицина, 2007.
данным можно признать продолжение изучения эф- 24. Яворский А.И., Любимов Б.И. О хронобиологическом аспекте ме-
фектов Мелаксена у пациентов с АЗ при абстинентном ханизма действия солей лития при экспериментальном алкого-
синдроме легкой степени тяжести, которая в практиче- лизме. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1978; 8: 194–7.
25. Arendt J. Safety of melatonin in long-term use (?). J Biol Rhythms 1997;
ской деятельности врача амбулаторной службы пред- 12: 673–81.
ставлена достаточно часто. 26. Becker HC. Alcohol withdrawal: neuroadaptation and sesitization.
4. Применение Мелаксена в сочетании с витаминоте- CNS Spectrums 1999; 4: 38–65.
рапией и дезинтоксикацией может оказаться вполне 27. Bezzegh A. Alcohol withdrawal and prolactin. Acta Physiol 1990; 75:
33–4.
обоснованным и достаточным в лечении ААС. 28. Brower KJ, Conroy DA, Kurth ME et al. Ramelteon and improved in-
somnia in alcohol-dependent patients: a case series. J Clin Sleep Med
Список использованной литературы 2011; 7 (3): 274–5.
1. Анохина И.П. Основные биологические механизмы алкогольной и 29. Cameron JH, Kennaway DJ. Thermoregulatory and soporific effects of
наркотической зависимости. Руководство по наркологии. 2002; 1: very low dose melatonin injection. Am J Physiol Endocrinol Metab 1999;
33–41. 276: E249–E254.
2. Артемчук А.Ф. Хронобиология в наркологии: сезонные колебания 30. Danel T, Touitou Y. Alcohol, chronobiology and sleep. Article in French.
обострений алкогольной зависимости и госпитализаций, а так- Pathol Biol (Paris) 2001; 49 (9): 726–31.
же внутрибольничных рецидивов среди городских и сельских жи- 31. Danel T, Touitou Y. Chronobiology of alcohol: from chronokinetics to
телей. Наркология. 2004; 7: 7–16. alcohol-related alterations of circadian system. Chronobiol Int 2004; 21
3. Батурин В.А., Быков Ю.В. Нарушение циркадных ритмов у боль- (6): 923–35.
ных хроническим алкоголизмом. Здоровье как междисциплинар- 32. Derk D, Steven WL. Functional Genomics of Sleep and Circadian
ная проблема. Сб. науч. трудов. Ставрополь: СтГМА, 2002; с. 454–7. Rhythm. J Appl Physiol 2002; 92: 852–62.
4. Белкин А.И., Салахова Н.С., Маликова З.М. Эндокринные расстрой- 33. Eastman CI, Stewart KT, Weed MR. Evening alcohol consumption alters
ства у больных алкоголизмом. Мед. журн. Узбекистана. 1990; 9: the circadian rhythm of body temperature. Chronobiol Int 1994; 11;
23–5. 141–2.
5. Боровина Н.И., Насташинская Л.М. Патоморфологические изме- 34. Fonzi S, Solinas GP, Costelli P et al. Melatonin and cortisol circadian
нения эпифиза при хроническом алкоголизме. Врачеб. дело. 1990; 8: secretion during ethanol withdrawal in chronic alcoholics. Chronobiolo-
80–3. gia 1994; 21: 109–12.
6. Быков Ю.В., Батурин В.А. Применение мелатонина для терапии 35. Fonzi S, Solinas GO, Costelli P et al. Melatonin and cortisol circadian
алкогольного абстинентного синдрома. Методические рекомен- secretion during ethanol withdrawal in chronic alcoholics. Chronobiolo-
дации. Ставрополь: СтГМА, 2005; с. 8. gia 1994; 21: 109–12.
7. Быков Ю.В., Батурин В.А. Коррекция мелатонином инсомниче- 36. Hu S, Yin S, Jiang X et al. Melatonin protects against alcoholic liver inj-
ских расстройств у больных с синдромом зависимости от алкого- ury by attenuating oxidative stress, inflammatory response, and apoptosis.
ля. Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Чело- Eur J Pharmacol 2009; 616 (1–3): 287–92.
век и лекарство». М., 2004; с. 79–80. 37. Lejoyeux M, Solomon J, Ades J. Benzodiazepine treatment for alcohol –
8. Быков Ю.В., Батурин В.А. Применение мелатонина для коррекции dependent patient. Alcohol and Alcohol 1998; 33 (6): 563–75.
десинхроноза, вызванного хронической алкогольной интоксикаци- 38. Majumdar SK, Miles A. Disturbed melatonin secretion in chronic alco-
ей. Проблемы и перспективы клинической фармакологии. Мате- holism and withdrawal. Clin Chem 1987; 33: 1291.
риалы Всероссийской научно-практической конференции с меж- 39. Mukai M, Uchimura N, Hirano T et al. Circadian rhythms of hormone
дународным участием. Под ред. проф. Н.Б.Сидоренковой. Барнаул, concentrations in alcohol withdrawal. Psychiatry Clin Neurosci 1998; 52:
2004; с. 364–6. 238–40.
9. Быков Ю.В., Батурин В.А. Влияние мелатонина на циркадианный 40. Richardson GS, Zee PC, Wang-Weigand S et al. Circadian phase-shifting
ритм температуры тела у больных с алкогольным абстинент- effects of repeated ramelteon administration in healthy adults. J Clin Sleep
ным синдромом. Клиническая фармакология – от теории к прак- Med 2008; 4: 456–61.
тике. Сб. науч. трудов. Под ред. проф. В.А.Батурина. Ставрополь, 41. Rupp TL, Acebo C, Carskadon MA. Evening alcohol suppresses salivary
2005; с. 116. melatonin in young adults. Chronobiol Int 2007; 24 (3): 463–70.
10. Быков Ю.В. Применение мелатонина для терапии алкогольного 42. Sano H, Suzuki Y, Ohara K et al. Circadian variations in plasma mo-
абстинентного синдрома. Материалы 13-й итоговой (межвузов- noamine metabolites level in alcoholic patients: A possible predictor of al-
ской) научной конференции студентов и молодых ученых. Став- cohol withdrawal delirium. Progin Neuropsychopharmacol Biol Psychiat-
рополь: СтГМА, 2005; с. 414–6. ry 1994; 18: 741–52.
11. Быков Ю.В. Влияние мелатонина на циркадианный ритм ар- 43. Sateia MJ, Kirby-Long P, Taylor JL. Efficacy and clinical safety of ramel-
териального давления при алкогольном абстинентном синдроме. teon: an evidence-based review. Sleep Med Rev 2008; 12: 319–32.
9-я ежегодная неделя медицины Ставрополья. Материалы конфе- 44. Schmitz MM, Sepandi A, Pishler PM, Rudas S. Disrupted melatonin sec-
ренции врачей. Ставрополь, 2005; с. 95. retion during alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol
12. Быков Ю.В. Новые возможности в лечении нарушений сна у Psychiatry 1996; 20: 983–95.
больных хроническим алкоголизмом. Клиническая фармакология – 45. Steindl PE et al. Disruption of the diurnal rhythm of plasma me-
от теории к практике. Сб. науч. трудов. Под ред. проф. В.А.Батури- latonin in cirrhosis. Ann Intern Med 1995; 123 (4): 274–7.
на. Ставрополь, 2005; с. 117. 46. Stevens RG, Davis S, Mirick DK et al. Alcohol consumption and urinary
13. Быков Ю.В. Хронобиологический подход к коррекции алкоголь- concentration of 6-sulphatoxymelatonin in healthy women. Epidemiolo-
ного абстинентного синдрома с использованием экзогенного ме- gy 2000; 11: 660–5.
латонина: Дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2005. 47. Wetterberg L, Aperia B, Gorelik DA et al. Age, alcoholism and depression
14. Ванчакова Н.П. Алкоголизм в соматической клинике. Профи- are associated with low levels of urinary melatonin. J Psychiatr Neurosci
лакт. и клин. медицина. 2011; 2 (1): 50–4. 1992; 17: 215–24.
15. Гофман А.Г., Орлова М.А., Меликсетян А.С. Алкогольные психозы:
клиника, классификация. Соц. и клин. психиатрия. 2010; 20 (1):
5–12.
16. Ерышев О.Ф. Этапы течения ремиссий при алкоголизме и про-
филактика рецидивов: Дис. … в виде науч. доклада д-ра мед. наук. Индекс лекарственных препаратов:
СПб., 1998. Мелатонин: Мелаксен (ЮНИФАРМ, Инк.)

78 | CONSILIUM MEDICUM | 2012 | ТОМ 14 | № 9 | www.consilium-medicum.com |