Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
МЕДИЦИНСКАЯ
АКАДЕМИЯ
ГОРМОНЫ И
ГОРМОНОПОДОБНЫЕ
ВЕЩЕСТВА
Тверь, 2006 г
Лекции «Гормоны и гормоноподобные вещества» составлены профессором
кафедры биологической и органической химии Тверской государственной
медицинской академии Ю.Н.Боринским и предназначены в помощь студентам 2
курса лечебного, стоматологического, педиатрического, фармацевтического
факультетов при подготовке к практическим занятиям, семинарам и экзаменам по
биологической химии.
Составители:
Утверждено решением
ЦКМС ТГМА
д.м.н., профессор М.Н. Калинкин
2
Гормоны и гормоноподобные вещества (химическое
строение, биосинтез и функции). Актуальные проблемы
клинической эндокринологии.
Введение.
Для адаптации, сохранения тканевых ответов на изменения условий
внешней и внутренней среды организму понадобились механизмы межклеточной
коммуникации и координации различных видов обмена веществ. С этой целью в
ходе эволюции у животных сформировались две основные системы,
выполняющие эти функции:
I. Нервная, обеспечивающая проведение электрических
импульсов (сигналов) по жесткой структуре - нервному
волокну;
II. Эндокринная, которая использует с этой целью разнообразные
химические соединения - гормоны.
Зная общие аспекты химического строения и механизмы действия гормонов,
врач может выявить с помощью лабораторных методов анализа, причины
избыточной или недостаточной активности эндокринных желез и назначить
соответствующее лечение. Нередко гормоны применяются для лечения
неэндокринных заболеваний.
3
В общей сложности, в организме человека к настоящему времени
обнаружено более ста гормонов и гормоноподобных веществ. Химическое
название большинства из них очень сложны, и чаще им дают тривиальные
названия.
Классификация гормонов.
4
половые и тиреоидные гормоны. Максимум их активности наблюдается лишь
через несколько часов или даже дней. Эти особенности образования и действия
гормонов важно помнить врачу при назначении пациентам гормонотератии.
Среди перечисленных классов гормонов следует различать
липофильные(III,IV) и гидрофильные (белково-пептидные – I, II) гормоны, т.к. их
транспорт к месту действия и механизм регуляции обмена веществ, и
физиологических функций различные.
Транспорт гормонов
5
Эти химические соединения (лекарства), которые влияют на
чувствительность клетки к гормонам можно разделить на 3 группы:
- агонисты - вещества, которые соединяются с рецепторами и стимулируют
максимальный ответ клетки на действие гормона (оральные контрацептивы –
агонисты эстрогенов и прогестинов);
- вещества - частичные агонисты - соединяются с рецептором и вызывают
ослабленный ответ клеток на гормон;
- антагонисты - вещества, которые соединяются с рецептором гормона,
образуя с ним неактивный комплекс, и препятствуют действию гормона
(противоопухолевые препараты).
После того, как была выяснена роль рецепторов в действии гормонов, стало
очевидно, что причиной эндокринного заболевания могут стать не только
нарушения в функции эндокринной железы (биосинтезе гормона, секреции, его
содержания и трансформации из неактивной формы в активную), но также дейс-
твия антагонистов и других веществ на рецепторы. Возможна и наследуемая
патология, когда дефект в гене приводит к образованию рецептора с нарушенной
специфичностью к гормону или не образуется достаточного числа рецепторов.
6
Большинство из них не способны проникать через липофильную клеточную
мембрану, и передача информации в клетку осуществляется через специфические
для каждого гормона мембранные рецепторы.
Рецепторы гидрофильных гормонов – это интегральные мембранные белки
(многофункциональные), чаще – гликопротеиды, которые связывают
свойственный только им гормон на внешней стороне мембраны, и затем за счет
изменения своей конформации генерируют сигнал на внутреннюю сторону
мембраны. Различают 3 типа рецепторов гидрофильных гормонов:
- рецепторы первого типа – это аллостерические ферменты, их
контактный с гормоном участок расположен на наружной, а активный центр – на
внутренней стороне мембраны. Многие из них являются тирозиновыми
протеинкиназами (т.е. они активируют фосфорилирование остатков тирозина в
ряде цитоплазматических белков). К этому типу принадлежат рецепторы
инсулина, цитокинов и некоторых других гормонов.
- рецепторы второго типа – это олигомерные мембранные белки, из
которых формируется ионный «канал». Связывание гормона ведет к открыванию
канала для ряда ионов (Na+, K+или Cl-). Так действуют чаще всего
нейромедиаторы – ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота и другие.
- рецепторы третьего типа - передают сигналы с помощью вторичных
мессенджеров. Ими являются цАМФ, цГМФ, Cа, инозит-3-фосфат, диглицерол,
монооксид азота. Их образование или освобождение стимулируется внутри
клетки энзимами только после прикрепления гормона к специфическому
рецептору на внешней стороне мембраны. Так действуют катехоламины,
глюкагон и др.гормоны белковой природы.
Вторичные мессенджеры.
7
ионов Са2+ из кальциевых депо. ДАГ активирует протеинкиназу С. Последний
энзим, совместно с ионами Са 2+, фосфорилирует различные белки-ферменты и
повышает их активность.
8
СИГНАЛЫ
внешней среды внутренней среды
ЦНС
I
ГИПОТАЛАМУС
Пролактолиберин
Кортиколиберин
Пролактостатин
II Гонадолиберины
Фолиберин
Меланолиберин
+ - либерины – - статины
Соматолиберин
Меланостатин
Соматостатин
Тиролиберин
нейрофизин
ПОМК-285
III Г И П О Ф И З
β-ЛПГ-91 про-АКТГ
передняя доля средняя доля задняя доля
(минерало- и глюкокортикоиды)
Надпочечники
β-эндорфин-31
(т ропные гормоны)
Все органы и ткани
энкефалин-5
кровеносные сосуды
Щитовидная железа
Молочная железа
Яичники
(Т3 и Т4)
Почки,
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
(андрогены)
Семенники
Матка
IV
9
V
КЛЕТКИ-МИШЕНИ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ
Первый уровень контроля гормональной активности сопряжен с функцией
гипоталамуса (где под влиянием сигналов, поступающих из ЦНС или
химических агентов внутренней среды организма человека образуются
либерины и статины).
Второй – в гипофизе (где под контролем либеринов и статинов
гипоталамуса образуются тропные гормоны, а также окситоцин и
вазопрессин).
Третий – связан с функцией периферических эндокринных желез.
Под влиянием теперь тропных гормонов гипофиза в коре надпочечников
образуются глюко- и минералокортикоиды, в мозговом слое
надпочечников – катехоламины, в щитовидной железе – Т 3 и Т4, в половых
железах – эстрогены, прогестины, тестостерон, и т.д.
Далее, гормоны периферических эндокринных желез. Выделяются в
кровь, улавливаются специфическими рецепторами органов-мишеней
(тканями) и регулируют в них обмен веществ и физиологические функции.
Таким образом, эндокринная система представляет собой, как
выразились бы в технике, набор реле, через которые слабые сигналы из
внешней или внутренней среды через ЦНС, через гипоталамус – гипофиз –
периферические эндокринные железы - усиливаются и передаются
специальным молекулам (ДНК→ РНК→ энзимы) в клетки органов-
мишеней и регулируют в них обмен в нужном направлении.
Важно также отметить, что функциональная активность всей
эндокринной системы контролируется и регулируется по принципу не
только прямой, но и обратной связи. Между всеми уровнями эндокринной
системы существуют длинные и короткие цепи обратных связей. Короткая
подразумевает обмен информацией между гипофизом и гипоталамусом,
длинная – между гипофизом и гипоталамусом с одной стороны и
периферическими эндокринными железами с другой.
Гормоны гипоталамуса.
10
Либерины и статины, попадая в гипофиз, улавливаются специфическими
рецепторами его клеток, и регулируют образование и секрецию гипофизарных
гормонов.
Инактивация либеринов и статинов осуществляется путем гидролиза их
пептидных связей под влиянием тканевых протеиназ.
Гормоны гипофиза:
11
матолиберин и отрицательным - соматостатин. В целом, регуляция образования
ГР – это очень сложный и многофакторный процесс.
12
Пролактин инициирует и поддерживает лактацию у животных. Он сти-
мулирует совместно с женскими половыми гормонами рост молочной железы.
Способен также поддерживать существование желтых тел, отсюда его другое
название – лютеотропный гормон.
С избытком образования ПРЛ связано возникновение аменореи (прек-
ращения менструации) и галактореи (истечения молока), а также гинекомастии
(увеличения грудных желез) и импотенции у мужчин.
- Гонадотропные гормоны:
13
действия ЛГ выполняет ц-АМФ, которая активирует ферменты и усиливает
образование гормона из холестерола.
У самок пик секреции ЛГ зависит от концентрации эстрадиола. Максимум
концентрации последнего наблюдается в середине менструального цикла, это
индуцирует овуляцию и образование желтого тела, представляющего собой
трансформированный без яйцеклетки фолликул.
Секреция ЛГ передней доли гипофиза необходима для функции желтого
тела, которое наряду с эстрадиолом начинает вырабатывать второй гормон
яичников прогестерон. После оплодотворения и имплантации яйцеклетки,
функция ЛГ гипофиза переходит к гормону плаценты – хорионическому
гонадотропину (ХГЧ). Дело в том, что в течение первых 6-8 недель беременность
поддерживается прогестероном, образуемым в желтом теле, затем сама плацента
под влиянием ХГЧ начинает вырабатывать прогестерон в количестве,
достаточном для поддержания беременности. При недостатке образования
прогестерона – возрастает угроза выкидыша.
14
эстрадиолом у женщин. На этом примере мы видим принцип регуляции
эндокринной активности короткой и длинной цепями обратной связи.
(-) (-)
- гипоталамус гонадолиберины
(+)
- гипофиз ФСГ, ЛГ (-)
(+)
- яичники эстроген, прогестин
15
прегненолон, а затем в глюко- и минералокортикоиды, а также предшественников
андрогенов. АКТГ через ц-АМФ стимулирует также липолиз, активируя ТГ-
липазу.
При избыточном образовании АКТГ (при опухоли гипофиза) развивается
синдром Кушинга, который характеризуется:
— отрицательным азотистым, калиевым и фосфорным балансом;
— задержкой Nа, которая сопровождается увеличением АД, отеками;
— нарушением толерантности к глюкозе и развитием сахарного
диабета;
— повышением в плазме содержания ВЖК;
— уменьшением количества эозинофилов и лимфоцитов;
Возникающие метаболические нарушения обусловлены гиперпродукцией
стероидов коры надпочечников.
16
поскольку его самое важное физиологическое значение – стимуляция реаб-
сорбции воды в дистальных почечных канальцах и регуляция осмолярности
плазмы. Эффект опосредуется через осморецепторы гипоталамуса, а также
барорецепторы, расположенные в сердце и др. отделах сосудистой системы.
Повышение осмолярности плазмы стимулирует образование АДГ. Снижение
осмолярности вызывает противоположный эффект, т.е. понижение образования
АДГ.
Мишенью для АДГ являются рецепторы эпителиальных клеток дистальных
извитых канальцев и собирательных трубочек почек. В отсутствие АДГ клетки
этих протоков относительно непроницаемы для воды. Моча не концентрируется и
может выделяться в количествах, превышающих 20 л/в сутки. АДГ,
присоединяясь к рецепторам этих клеток, стимулирует образование ц-АМФ, что
усиливает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, увеличивает проницаемость
клеток для воды, и это способствует ее реабсорбции. Объем мочи тогда не
превышает 1,0-1,5 л/сутки. Описанное физиологическое действие послужило
основанием, чтобы назвать этот гормон "антидиуретическим".
Несахарный диабет, связанный с дефицитом АДГ, обычно развивается при
повреждении гипоталамо-гипофизарного тракта при переломах основания черепа,
опухоли или инфекции.
Гиперсекреция АДГ, наоборот, ведет к увеличению реабсорбции воды из
первичной мочи и выделению мочи гипертонической, что угрожает развитием
мочекаменной болезни.
Б) Окситоцин получил название в связи с ускорением под его
влиянием родов. Он усиливает сокращение гладких мышц матки. Наряду с этим,
гормон стимулирует секрецию молока из молочной железы.
Механизм действия окситоцина неизвестен. В клинике используется для
стимуляции родовой деятельности. Мембранные рецепторы для окситоцина
обнаружены в тканях матки и молочной железы. К настоящему времени
получены многочисленные аналоги окситоцина.
17
СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ
НО
ЭСТРАДИОЛ
НО
ЭСТРИОЛ , НО
ЭСТРОН
ацетил-КоА СН3
СН3
(de novo)
СН3 ОН СН3
Е1…Х СН3 С=О
17 С=О
холестерин 12
16
(экстренный 11 13
СН3 СН3
) СН3 14 15
Е1…
I 1 9
8
10
A B
II 3
О 5 7 О
НО
ТЕСТОСТЕРОН 6 ПРОГЕСТЕРОН
5 мг/сутки ПРЕГНЕНОЛОН
СН2-ОН
СН2 - ОН
Н !
С
О СН2-ОН
СН3 С=О СН3 С=О С=О
НО
11
17 ОН
! НО
11
НО
11 13
3 3 3
О О О
Глюкокортикоиды - минералкортикоиды
ГИДРОКОРТИЗОН КОРТИКОСТЕРОН АЛЬДОСТЕРОН
(КОРТИЗОЛ) 2-4 мг/сутки 0,3-0,4 мг/сутки
10-30 мг/сутки
18
Биосинтез и распад стероидных гормонов. Все стероидные
гормоны имеют в основе структуру циклопентанпергидрофенантрена, поэтому
общим предшественником всех стероидных гормонов является холестерин (С 27),
который поступает в гормонсинтезирующие клетки в
составе ЛПНП или синтезируется в них из ацетил-КоА. Катализируют образование
стероидных гормонов из холестерина высокоспецифические ферменты. Биосинтез
каждого стероидного гормона состоит из множества последовательных
ферментативных реакций. Он начинается с удаления от холестерина части боковой
цепи, которое приводит к образованию общего предшественника всех стероидных
гормонов – прегненолона. Затем осуществляются у разных гормонов реакции
гидроксилирования, изомеризации, гидратирования (+Н) или дегидратирования
(- Н).
Отличаются все стероидные гормоны по числу оставшихся
углеродных атомов, типу заместителей и положению двойных связей:
- холестерин и кальцитриол является С27-стероидами;
- прогестерон, кортизол и альдостерон – С21-стероидами;
- тестостерон является С19-стероидом;
- эстрогены являются С18-стероидами.
Выполнив функции (речь о которых ниже), стероидные гормоны
инактивируются. Механизм их инактивации – ферментативный процесс,
который происходит в печени. Молекулы стероидных гормонов коры
надпочечников и тестостерон подвергаются расщеплению до 17-
кетостероидов (С17), эстрогены восстанавливаются по месту двойной
связи и подвергаются гидроксилированию, а затем они конъюгируются с
серной или глюкуроной кислотой и удаляются из организма с мочой или
частично с желчью. В связи с этим, определение в моче конечных
продуктов их инактивации используется для характеристики
функциональной активности эндокринных желез.
19
Для синтеза кортизола (гидрокортизона), самого мощного из природных
глюкокортикоидных гормонов (10-30 мг/сутки) человека, необходимо еще одно
гидроксилирование (см. схему).
Стероидные гормоны практически не накапливаются в клетках надпо-
чечников, а высвобождаются в плазму крови по мере их образования.
гипоталамус ( - )
(кортиколиберин)
(+) (-)
гипофиз
(АКТГ)
(+)
кора надпочечников
(глюкокортикоиды)
20
сна, достигая пика вскоре после пробуждения, затем уровень гормонов
постепенно падает до минимальных величин к концу дня. Эти колебания в
образовании и содержании глюкокортикоидов зависят от светового периода,
циклов (питания – голодания), (сна – бодрствования). Исчезновение суточной
периодичности секреции стероидов обычно связано с патологией гипофизарно-
адреналовой системы, некоторыми видами депрессивных состояний. На
секрецию кортизола оказывают также сильное влияние физический и
эмоциональный стрессы, состояния тревоги, страха, волнения и боль. Эти
реакции могут нарушать действие системы отрицательной обратной связи и
суточного ритма производства глюкокортикоидных гормонов.
Система ренин-ангиотензин.
21
- брадикинин, разрушая последний
1) почки ренин
2) печень ангиотензиноген
усиление реабсорбции
4) сосуды сужение Na+ в почках
кровеносных сосудов
усиление реабсорбции
Н2О в почках
22
Избыточное или недостаточное содержание в крови глюко- и
минералокортикоидов вызывает ряд серьезных осложнений в обмене веществ и
физиологических функциях. Утрата кортикоидной функции надпочечников (в
отсутствии заместительной терапии) ведет к летальному исходу. Лечение
глюкокортикоидами и минералокортикоидами не дает должного эффекта.
Важно отметить, и это должен помнить каждый врач, что при введении
любого из трех главных гормонов коры надпочечников, (глюко- минерал-
кортикоидов), а именно кортизола (гидрокортизона), кортикостерона или
альдостерона наблюдаются в общем сходные ответные реакции, перечисленные
в пунктах (1-6). Однако в эффекте действия кортизола, с одной стороны, и
альдостерона, с другой на углеводный и минеральный обмен наблюдаются
крайние позиции, а кортикостерон занимает как бы промежуточное между ними
положение:
23
- ингибируют пролиферацию фибробластов и образование ими в очаге
воспаления избытка коллагена и фибронектина, которые затрудняют
кровообращение и очищение поврежденной ткани от накопления
продуктов некроза, предотвращая тем самым формирование рубцовой
ткани
Столь разнообразное влияние ГКГ на обмен веществ объясняется тем, что эти
гормоны изменяют (чаще повышают) в клетке содержание многих ферментов,
действуя на ДНК, их регуляторные гены, стимулируя образование м-РНК и
биосинтез белков-энзимов.
24
2) помимо того, ГКГ тормозят катаболизм глюкозы периферическими тканями. В
итоге уровень глюкозы в крови повышается. Это может стать причиной
гипергликемии, перенапряжения инсулярного аппарата при длительной терапии
глюкокортикоидными гормонами и формирования стероидного диабета.
25
2) далее происходит перенос иона (Na) из клетки в интерстициальную жидкость
с помощью Na/К-зависимой АТФ-азы, синтез которой усиливается по схеме:
гормон → рецептор в клетке → хроматин → м-РНК → усиление синтеза белка-
энзима Na/К-АТФ-азы.
26
Гормоны мозгового слоя надпочечников (катехоламины - адреналин и
норадреналин).
3
Е1
СН2 СН2 СН2 СН2−OH СН2−OH
4
СН−NH2 СН−NH2 СН2−NH2 СН2−NH2 СН2−NH−CH3
2
COOH COOH
CO2
27
Действуют катехоламины через два класса рецепторов:
- α -адренергические (подклассы α1 и α2 рецепторы)
- β- адренергические (подклассы β1 и β2)
α1 α2 β1 β2
Вторичные мессенд-
Вторичный мессенджер – ц АМФ
жеры: Са, фосфа-
тидилинозит Ингибирует Активирует аденилатциклазу
аденилатциклазу
-1) повышение -1)ингибирование - 1)стимуляция -1) повышение
гликогенолиза липолиза липолиза гликогенолиза в
(мобилизация - 2) расслабление -2) увеличение печени и склетных
гликогена) гладких мышц силы и мышцах
- 2) сокращение желудочно- амплитуды - 2)стимуляция
гладких мышц кишечного тракта сокращений глюконеогенеза
кровеносных миокарда - увеличение
сосудов и секреции инсулина,
мочеполовой глюкагона, ренина
системы -3) расслабление
Липолиз → Липолиз → Тг гладких мышц
- гликоген → бронхов,
глюкагон кровеносных
сосудов и
желудочно-
кишечного тракта
- гликоген –
глюкоза
- глюконеогенез
28
- печень – глюконеогенез, гликогенолиз – усиливаются, а синтез гликогена,
наоборот, снижается;
- жировая ткань – повышение липолиза и увеличение в крови СЖК;
- кожа – снижение в ней кровотока;
- кровь – в ней повышается содержание глюкозы и высших жирных кислот.
В целом, гормоны мозгового вещества надпочечников – катехоламины –
обеспечивают адаптацию организма к острым и хроническим стрессам.
Адреналин, норадреналин и дофамин в связи с этим называют гормонами
«борьбы и бегства». Все это делает адреналин ценнейшим лечебным средством,
особенно в критических ситуациях, например, при сердечном коллапсе.
Обратный захват катехоламинов нейронами – важный механизм,
обеспечивающий:
- быстрое прекращение гормональной активности и
- сохранения гормонов в синапсах.
Мозговой слой надпочечников не может обратно захватывать
катехоламины. Большая часть катехоламинов инактивируется с образованием
метанефрина и ванилинминдальной кислоты, которые выделяются с мочой и
используются для диагноза заболеваний, связанных с нарушением функции
мозгового слоя надпочечников.
При феохромацитоме – опухоли мозгового слоя надпочечников – в крови
повышается содержание адреналина и норадреналина. Если повышается первый,
наблюдается гиперметаболизм, если второй – гипертензия. В моче при
феохромацитоме концентрация метанефрина повышается у 95% больных.
29
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ
30
Анаболическое действие тестостерона явилось предпосылкой
использования этого гормона для ускорения роста детей в период,
предшествующий половой зрелости.
31
При отсутствии рецепторов на тестостерон (гормон синтезируется в
достаточном количестве) наблюдается полная феминизация наружных
половых органов (синдром тестикулярной феминизации).
32
- Эстрогены – прежде всего стимулируют развитие тканей, участвующих в
размножении. Под их влиянием усиливается биосинтез р-РНК, т-РНК, м-
РНК, ДНК, белков. Эстрогенная стимуляция обеспечивает пролиферацию
эндометрия, созревание ее желез; появление собственной ритмической
подвижности миометрия, а также пролиферацию протоков грудных
желез.
- Эстрадиол оказывает также анаболическое действие на кости и хрящи,
способствуя их росту.
Прогестины:
- Для проявления активности прогестинов обычно требуется предшеству-
ющее или одновременное действие эстрогенов, т. е. гормоны двух этих
классов часто функционируют синергично, хотя могут быть и
антагонистами (в зависимости от вида клеток и времени действия).
Например, прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов
на пролиферацию эпителия влагалища и способствуют переходу эпителия
матки из пролиферативной фазы в секреторную, подготавливая его к
имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Прогестины снижают периферический кровоток, уменьшая тем самым
теплопотерю. В результате в лютеиновой фазе менструального цикла, тем-
пература тела женщины повышается на 0,50С, что используется в качестве
показателя овуляции.
Менструальный цикл.
33
Фолликулярная фаза.
Лютеиновая фаза.
34
При беременности в крови беременной постепенно повышается также
концентрация эстрадиола, эстерона и особенно эстриола. Последний
синтезируется в виде предшественника в надпочечниках плода, затем поступает
в печень, там модифицируется, перемещается в плаценту, где преобразуется в
эстриол. Этот гормон далее перемещается в кровь матери. Выполнив функции, он
попадает в печень матери, где коньюгирует с глюкуроновой кислотой и в таком
виде выделяется с мочой. В связи с выше изложенным определением содержания
в моче беременной эстриола пользуются для оценки хода беременности, оценки
состояния плода и матери.
РОДЫ.
35
Парентеральным введением больших доз андрогенов до начала вскармливания
можно вызвать быстрое прекращение лактации.
Менопауза
36
Синтетические агонисты и антагонисты
эстрогенов и прогестинов.
Половая дифференцировка.
37
либо данных о способности гормонов влиять на хромосомное предопределение
пола не имеется.
II. Гонадный пол. На первых стадиях развития мужские и женские
эмбрионы не различаются. На 35-50 день заканчивается образование первичной
гонады. Она еще не имеют половых различий. С 56 дня в процесс включаются
гормоны, и может начинаться дифференцировка гонад. Если дифференцировки
не происходит, то все эмбрионы развиваются в фенотипических женщин.
Дифференцировка первичной гонады в семенник связана с наличием
специфического мужского антигена клеточной поверхности, так называемого
Н-У - антигена. При отсутствии этого эффекта даже ХУ-хромосомы будут
стимулировать развитие женских гонад.
III. Фенотипический пол. Внутренние мужские половые органы развиваются
из вольфовых протоков, женские - из мюллеровых. Будут ли у эмбриона
развиваться вольфовые или мюллеровые протоки, зависит от образования
особого тестикулярного фактора (фактор ингибирования мюллеровых
протоков - ФИМП).
IV. Тип наружных половых органов – определяется присутствием или
отсутствием тестостерона. Синтезу последнего – предшествует
маскулинизация плода. Для развития вторичных половых признаков
мужчин важно наличие в организме плода дигидротестостерона (ДГД).
38
Концентрация инсулина в плазме периферической крови составляет 10-20
миллиЕд/литр.
У больных сахарным диабетом, получавшим с терапевтической целью
инсулин других животных (свиной, крупного рогатого скота), выробатываются
антитела к этому гормону, и они препятствуют определению инсулина крови
методами РИА (радиоиммуннологического) и ИФА (иммуноферментного)
анализов. В таких случаях оценить содержание собственного эндогенного
инсулина можно лишь через определение С-пептида. В норме соотношение С-
пептид/инсулин в плазме крови составляет: 0,9-3,5 / 0,4-0,8 нг/мл (1 мг инсулина
содержит 20 МЕ). Количество С-пептида в этом случае дает представление о
содержании инсулина в плазме. Если в крови мало С-пептида на фоне высокого
содержания инсулина – это экзогенный, чаще свиной, инсулин. Инсулин свиной
отличается от гормона человека только присутствием аланина вместо треонина в
терминальном положении В-цепи. Бычий инсулин имеет большее число различий в
составе аминокислот. Разработан и осуществляется в настоящее время синтез
инсулина человека с помощью обратной транскриптазы. Синтетические гены,
кодирующие инсулин, объединяют с геномом клетки E.coli, которые начинают
синтезировать инсулин человека.
инсулина
инсулина
проникновение
интермедиаты
цАМФ
глюкозы
Β-клетка
гликолиза
усиление
глюкоза
рецептор
Са
39
- желудочный ингибиторный полипептид и др. гормоны ЖКТ оказывают
стимулирующее влияние на секрецию инсулина.
Действием последних гормонов объясняется тот факт, что реакция
поджелудочной железы и содержание инсулина на пероральную нагрузку глюкозой
в 2 и более раз превосходит его реакцию на внутривенную нагрузку, хотя в
последнем случае уровень глюкозы в крови возрастает больше.
Врачу важно обратить внимание на двухфазность реакции В-клеток.
Начальный, небольшой, но быстрый «всплеск» секреции инсулина начинается в
пределах 1 минуты после введения глюкозы и достигает максимума ко 2 минуте.
Затем начинается вторая фаза. Она характеризуется постепенным приростом
уровня инсулина, спустя 5-10 мин после нагрузки глюкозой. Наличие 2-х фаз
объясняется, очевидно, тем, что в В-клетках имеется резерв инсулина. Он
выбрасывается в первые минуты (I- фаза), а затем начинается стимулируемый
глюкозой синтез инсулина (II-фаза).
4. Определенное влияние на секрецию инсулина оказывают и другие гормоны
эндокринных желез. Действие некоторых из них является, очевидно, косвенным,
через глюкозу. Так, глюкагон, АКТГ, эстрогены, прогестины, тиреоидные гормоны,
глюкокортикоиды, повышая в крови содержание глюкозы, стимулируют секрецию
инсулина.
Рецепторы инсулина и механизм транспорта глюкозы
Инсулин, как и другие полипептидные гормоны, связывается со
специфическими рецепторами на плазматической мембране органов-мишеней.
Инсулиновый рецептор – это компонент клеточной мембраны, который
избирательно распознает и связывает высокоспецефичный инсулин. Число таких
рецепторов на мембране клетки колеблется от 50.000 (в адипоцитах) до 250.000 (в
гепатоцитах).
В покое инсулином занято ~ 10% рецепторов, т.е. у здоровых лиц имеется
большой резерв рецепторов, которым определяется чувствительность клеток к
инсулину. Количество рецепторов на мембране не постоянно и зависит от многих
причин. Так, например, при ожирении или гиперинсулинемии число инсулиновых
рецепторов уменьшается, а при гипоинсулинемии и голодании оно увеличивается.
Эффект действия инсулина может также нарушаться вследствие появления антител
к рецепторам или изменения их структуры - сродства к инсулину.
Регуляция транспорта глюкозы при участии инсулина описывается
следующим образом. Прикрепляясь к специфическому рецептору на наружной
стороне мембраны, гормон стимулирует фосфорилирование той части рецептора,
которая находится внутри клетки. Это служит сигналом для извлечения из везикул
цитоплазмы клеток белка транспортера глюкозы (Glu-T), который направляется к
плазматической мембране клетки, встраивается в нее и обеспечивает транспорт
глюкозы. При снижении концентрации инсулина Glu-Т возвращается в состав
везикул цитоплазмы клеток.
40
накопление. Снижение в крови содержания инсулина приводит к мобилизации
выше перечисленных эндогенных ресурсов. Действие инсулина на обмен веществ
осуществляется во всех органах и тканях, но главными органами мишенями
являются: печень, скелетные мышцы и жировая ткань, в которых наиболее
эффективно с помощью инсулина регулируется обмен углеводов.
41
инсулинзависимых энзимов (серин-треониновых киназ) и стимулирует или
ингибирует через них активность ферментов обмена углеводов, липидов и белков.
42
- ( - ) ингибирует в липоцитах жировой ткани активность
триглицеридлипазы и этим ограничивает гидролиз триглицеридов и
выход продуктов их распада в кровяное русло.
Антилиполитические действия инсулина проявляются даже при низких
концентрациях гормона, которые недостаточны для регуляции обмена углеводов.
Инсулин понижает также уровень кетоновых тел в крови. Это объясняется
тем, что инсулин понижает способность печени окислять жирные кислоты и
образование из них ацетил-КоА, а затем кетоновых тел. Более того, он ускоряет их
окисление.
43
Новая классификация сахарного диабета включает в себя 5 его
разновидностей:
Первичный: 1. Тип – I (инсулинзависимый, ИЗСД, ювенильный) СД
2. Тип - I I (инсулиннезависимый, ИНСД, диабет взрослых)
Вторичный: 3. Наблюдается при панкреатите и других заболеваниях
поджелудочной железы, после операции на этом органе, при
гиперсекреции контринсулярных гормонов, повреждающего
действия лекарств, этилового спирта и др. ксенобиотиков на
функцию поджелудочную железу.
4. Нарушение толерантности к глюкозе (ранее называли
бессимптомным, латентным, скрытым, субклиническим
диабетом). Натощак у таких больных уровень глюкозы в
пределах нормы, но через 2 часа после сахарной нагрузки
повышается до 140-200 мг% (до 7-11 мМ/л).
5. Диабет беременных (возникает при беременности, а затем
после беременности симптомы заболевания могут исчезнуть,
но далеко не всегда).
В большинстве случаев (~90%) СД является первичным.
Отличия СД Тип – I и I I
Этиология СД (гетерогенная)
44
II. Вирусные инфекции. Вирусы эпидемического паротита, краснуха Коксаки
вызывают воспалительную реакцию (инсулит) в области островков,
которые приводят к деструкции В-клеток.
Пациент I II III
Дата
исследования, 10/70 1/71 9/70 12/70 10/71 1/72 12/72
мес/год
Инсулин,
70 20 58 22 56 19 37
мкЕд/мл
45
Нарушения обмена веществ при сахарном диабете
и их последствия (схема стр. 43).
46
Нарушения обмена веществ при СД.
Инсулиновая
недостаточность
Липиды Избыток глюкагона
Белки
Снижение Усиление распада Углеводы
этерификации липидов (липолиза и β-
ВЖК окисления ВЖК)
Метаболический
Ацидоз (кетоз) Глюкозурия
(до 5%) (-) Повышение
содержания
осмотический диурез мочевины
потеря Na и K
Кетонурия полиурия (8-12 л/сутки)
(> 17мМ/л)
(Г)
Гиперосмолярность (> 280-310)
до 500 мосмолей/л,
дегитратация тканей
и сгущение крови
(Б) Кома гиперосмолярная (В) При интенсивной терапии
(А) Кома (Д) Ш о к
(кетоацидотическая) (гипергликемическая) инсулином - гидратация клеток
мозга (отек)
Л е т а л ь н ы й и с х о д 47
Глюкагон – это полипептид, содержащий 29 аминокислотных остатков. В
отличие от инсулина глюкагон у всех видов животных сохраняет одну и ту же
аминокислотную последовательность. Местом биосинтеза глюкагона являются α-
клетки островков Лангерганса. Вначале синтезируется проглюкагон, который,
концентрируется в секреторных гранулах α-клеток и выделяется путем экзоцитоза. В
последние годы доказано существование в крови кишечного глюкагона, который
синтезируется в слизистой всего пищеварительного тракта.
Содержание глюкагона (0,07 – 0,15 мкг/л), определяемого иммунореактивным
методом, колеблется от 75 до 150 пг/мл. Однако, это, очевидно, лишь небольшая часть
биологически активного гормона. Другая, большая, полагают, находится в соединении с
альбуминами (большой глюкагон плазмы) и лишена биологической активности.
Очевидно, это подвижный резерв гормона.
48
Глюкагон принимает участие в регуляции скорости кетогенеза. Он стимулирует, в
отличие от инсулина, кетогенез, т.е. синтез кетоновых тел.
49
включая МИТ и ДИТ. Ежедневная секреция органифицированного гормонального йода
щитовидной железой составляет ≈ 50 мкг. С учетом, что йод захватывается в
желудочно-кишечном тракте с эффективностью в 25-30 % - суточная потребность в
йоде колеблется в пределах 150-200 мкг.
Конденсация 2-х молекул ДИТ или МИТ + ДИТ может происходить, очевидно,
как в составе йодтиреоглобулина, так и после их освобождения из этого сложного белка
с образованием Т3 и Т4.
Выделяющийся из МИТ и ДИТ йодид I-, очевидно, может использоваться также
для йодирования тиронинов с образованием Т3 и Т4.
50
Регуляция синтеза и высвобождение гормонов ЩЖ
Инактивация гормонов ЩЖ
51
- Согласно гипотезе Эдельмана большая часть энергии, утилизируемой клеткой,
используется для работы Na\K-АТФ-азного насоса. Гормоны ЩЖ Повышают
эффективность этого насоса.
Патология функции ЩЖ
Зоб
Гипотиреоз
52
При гипотиреозе снижается основной обмен, а также скорость других
вышеперечисленных процессов, зависящих от тиреоидных гормонов.
У взрослых гипотитеоз характеризуется:
низкой частотой сердечных сокращений;
диастолической гипертензией;
вялостью, сонливостью;
запорами;
чувствительностью к холоду;
сухостью кожи и волос;
бледностью.
У детей:
О кретинизме (выраженным умственном отставании в развитии) при дефиците Т 3 и
Т4 говорилось выше. У детей старшего возраста при кретинизме наблюдается отставание
в росте без задержки умственного развития. Различные формы гипотиреоза лечат
заместительным введением тиреоидных гормонов.
Гипертиреоз
53
5. – обеспечивают поддержание целостности мембран и транспорт веществ
через мембраны;
6. – регулируют многие ферментативные реакции;
7. – способствуют высвобождению гормонов и нейромедиаторов;
8. – обеспечивают внутриклеточные действия ряда гормонов (мессенджеры);
9. – обеспечивают минерализацию костей
10. – и это далеко не все функции кальция.
В плазме крови содержится 2,2-2,8 мМ/л (9-11 мг%) Са. Присутствует он в ней в 3
формах:
- в комплексе с органическими и неорганическими кислотами (≈6%);
- в связанной с белками форме (≈45%);
- в ионизированном виде (≈45%).
Ионизированный Са, концентрация которого у большинства млекопитающих
поддерживается в пределах 1,1 –1,3 ммоль/л – это биологически активная фракция
кальция.
Организм животных обладает очень малой толерантностью к отклонениям уровня
Са от указанных границ нормы. В случае снижения уровня Са у животного нарастают
явления повышенной возбудимости вплоть до возникновения тетанических судорог и
летального исхода. Заметное повышение Са в плазме может привести к смерти из-за
паралича мышц и комы.
Ион Са и парный ему ион фосфата присутствуют в плазме крови в концентрациях
близких к пределу растворимости их соли.
Связывание Са белками предупреждает возможность образования осадка и
эктопической кальцификации. В связи с этим с изменением уровня плазменных белков
(прежде всего альбумина) в плазме совершаются изменения в содержании Са. При
снижении, например альбумина, на каждый грамм в плазме на 0,8 мг% снижается
уровень Са, и, наоборот, при повышении уровня белков в плазме повышается также и
содержание Са. Связывание Са с белками зависит от рН среды. Ацидоз способствует
переходу Са в ионизированную форму, а алкалоз повышает связывание Са с белками, и
при этом понижается содержание ионизированного Са.
54
условии сохранения К+ и Mg2+.Таким механизмом стали связанные с мембраной Na- и Са-
насосы (белки), способные поддерживать высокий (1000-кратный в случае с Са) градиент
концентрации ионов между цитозолем и внеклеточной жидкостью.
Переход от водной среды, относительно богатой ионом Са 2+, к наземной, где этот
элемент в пище относительно дефицитен, был сопряжен с развитием сложного механизма
гомеостаза этого элемента, обеспечивающего всасывание Са2+ из продуктов питания и
предотвращения его потери, путем реабсорбции из первичной мочи и экстракции из
костной ткани.
В этот механизм контроля содержания кальция включены 3 гормона:
- паратиреоидный (ПТГ) – паращитовидной железы;
- кальцитонин (КТ) – С-клетки щитовидной железы.
- кальцитриол (1,25(ОН)2-Д3) – печень, почки;
Эти гормоны действуют на три органа: кости, почки и кишечник.
55
формировании новой костной ткани. ПТГ повышает включение серы в хрящ. В действии
ПТГ на кость пермиссивную роль может играть кальцитриол.
Кальцитонин (КТ).
56
возрастает пропорционально увеличению концентрации кальция в крови (при изменении
последнего от 9,5 до 15 мг%).
Механизм действия. До сих пор не изучен. В тест-системах первичной мишенью КТ
служит кость, где этот гормон тормозит резорбцию матрикса и тем самым снижает
высвобождение Са и фосфата. Более того, он способствует входу фосфата в клетки кости
и периостальную жидкость, снижая этим выход кальция из костей в плазму крови. Вход
фосфата стимулирует вход кальция. Такое действие КТ, наряду с его способностью
тормозить опосредованную остеобластами резорбцию костей, позволяет объяснить
эффективность применения данного гормона при гиперкальциемии у больных раком,
локализованным в костной ткани.
Клиническое проявление недостаточности КТ не выявлено. Избыточность КТ
наблюдается при тиреокарциноме. Уровень КТ может у таких больных в 1000 раз
превышать норму, однако это не сопровождается гипокальциемией.
Кальцитриол.
57
усиление биосинтеза кальцитриола. В механизме этого эффекта участвует ПТГ, который
стимулирует образование кальцитриола.
Патофизиология.
58
Простагландины
СООН
7 5 3
9
10 СН
13 15 17 19 20 3
ОН R О R О R О R
9 9 9 9
10 10 10 10
ОН R1 ОН R1 R1 R1
F E A B
59
Синтез простагландинов
O Аспирин
|| Фосфолипаза А2 Адреналин
R1─ C ─ O ─ CH2
Циклооксигеназа
Кортикостерон (простагландинсинтаза
О ды )
|| COO
НС ─ О ─ С ─R2 H
О В
Липо-
|| лейкоцитах
оксигеназа
CH2 ─ O ─ P ─ O ─ холин Лейкотриены (ЛТ)
│ [нециклические]
ОН
O
||
COOH
|
ОН
ОН Простагландины (ПГ)
В стенке
В тромбо-
сосуда
цитах
60
Арахидоновая кислота является основным предшественником простагландинов,
только после того, как под действием фосфолипазы А2 отщепляется от фосфолипидов
мембран необратимо поврежденных клеток. Эта самая медленная реакция пути
биосинтеза ПГ, поэтому она является скоростьлимитирующей реакцией.
Кортикостероиды ингибируют этот фермент, поэтому они обладают
противовоспалительным действием.
Аспирин и индометацин также обладают противовоспалительным действием, т.к.
ингибируют простагландинсинтетазу и снижают концентрацию простагландинов в очаге
воспаления.
Типы простагландинов зависят от:
— типа и числа О-заместителей,
— расположения двойной связи в пятичленном кольце.
Роль простагландинов
1. Образуются в каждой клетке в ответ на любое раздражение.
2. Стимулируют (ингибируют) синтез ц-АМФ, влияют на гипофиз, кору
надпочечников, щитовидную железу, яичники, головной мозг.
3. Медиаторы воспаления: увеличивают содержание гистамина, повышают
проницаемость сосудистой стенки, кожи и слизистых оболочек.
4. Повышение (понижение) артериального давления.
5. Усиление (торможение) секреции желудочного сока.
6. Медиаторы аллергических реакций.
7. Расслабление (сокращение) гладких мышц бронхов, матки
(родостимулирующее действие).
8. Пирогенное действие
61
Кинины
Lys - Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg
лизилбрадикинин (каллидин)
Калликреин-кининовая система
Контакт с межклеточным
веществом
Протеаза (плазмин)
+ Активированные фрагменты
фактора Хагемана (ХП Ф)
Калликреин Прекалликреин
62
Между выработкой калликреина и активацией фактора ХП А (Хагемана)
существует обратная положительная связь. Калликреин не только активирует
образование брадикинина, но и является участником запуска каскадных реакций
образования тромба.
Активация кининовой системы или нарушение утилизации брадикинина из
кровяного русла под влиянием кининаз является одной из патогенетических причин
развития воспалительных реакций, что проявляется в увеличении проницаемости
капилляров и возникновение отека, а также в появлении боли из-за прямого действия
брадикинина на болевые рецепторы.
Количество брадикинина в крови регулируется как с помощью фермента кининазы
(карбоксипептидазы крови), так и ингибиторов ферментов. Эту функцию может
выполнять α2-макроглобулин, являясь своеобразной ловушкой (капканом) для молекул
брадикинина. В медицинской практике используются ингибиторы калликреина:
контрикал (трасилол) или гордокс (в противошоковой терапии).
Пчелиный или змеиный яд содержат калликреиноподобные пептидазы. Факт
появления боли и отека в месте укуса - одно из возможных последствий активации
кининовой системы.
63