Вы находитесь на странице: 1из 63

ТВЕРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

МЕДИЦИНСКАЯ
АКАДЕМИЯ

Кафедра биологической химии

ГОРМОНЫ И
ГОРМОНОПОДОБНЫЕ
ВЕЩЕСТВА

(ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, МЕХАНИЗМ


ДЕЙСТВИЯ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА
МЕТАБОЛИЗМ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ
ФУНКЦИИ)

Учебное пособие для студентов лечебного,


педиатрического, стоматологического и
фармацевтического факультетов

Тверь, 2006 г
Лекции «Гормоны и гормоноподобные вещества» составлены профессором
кафедры биологической и органической химии Тверской государственной
медицинской академии Ю.Н.Боринским и предназначены в помощь студентам 2
курса лечебного, стоматологического, педиатрического, фармацевтического
факультетов при подготовке к практическим занятиям, семинарам и экзаменам по
биологической химии.

Составители:

д. м. н., профессор Ю.Н. Боринский

Рецензент: доцентом кафедры общей и биоорганической химии,


к. б. н., Г.Е.Бордина

Методические указания одобрены советом МС


«Естественно-научные дисциплины» ТГМА
д.б.н., доцент М.Б.Петрова

Утверждено решением
ЦКМС ТГМА
д.м.н., профессор М.Н. Калинкин

© Тверская государственная медицинская академия, 2007

2
Гормоны и гормоноподобные вещества (химическое
строение, биосинтез и функции). Актуальные проблемы
клинической эндокринологии.
 Введение.
Для адаптации, сохранения тканевых ответов на изменения условий
внешней и внутренней среды организму понадобились механизмы межклеточной
коммуникации и координации различных видов обмена веществ. С этой целью в
ходе эволюции у животных сформировались две основные системы,
выполняющие эти функции:
I. Нервная, обеспечивающая проведение электрических
импульсов (сигналов) по жесткой структуре - нервному
волокну;
II. Эндокринная, которая использует с этой целью разнообразные
химические соединения - гормоны.
Зная общие аспекты химического строения и механизмы действия гормонов,
врач может выявить с помощью лабораторных методов анализа, причины
избыточной или недостаточной активности эндокринных желез и назначить
соответствующее лечение. Нередко гормоны применяются для лечения
неэндокринных заболеваний.

Согласно классическому определению, гормон - это вещество органической


природы, которое синтезируется в микроколичествах в железах эндокринной
системы, секретируется в кровь, доставляется ею к органам - мишеням, где
контролирует обмен веществ и физиологические функции.
Однако такое определение не совсем точно отражает существующую в
организме организацию эндокринной системы. В 1968 г. Пирс выдвинул
концепцию, согласно которой в организме животных функционируют, как
источники гормонов, высокоспециализированные клетки нейроэндокринной
системы расположенные в отдельных органах и тканях. Вырабатывают они
биогенные амины и полипептидные гормоны. Пирс назвал эту разновидность
клеток и вырабатываемые ими гормоны (более 40) АПУД-системой. Эти
вещества чаще всего не выделяются в кровь. Для них характерен аутокринный
(т.е. действует на ту же клетку, которая его продуцировала) или паракринный
механизмы действия (т.е. действует на соседнюю клетку). В целом, в разных
странах их стали называть местными гормонами, тканевыми гормонами,
парагормонами, гормоноидами или гормоноподобными веществами. Например:
- в клетках слизистой желудка образуется гастрин, который стимулирует
образование пепсиногена и соляной кислоты главными и обкладочными
клетками;
- серотонин - образуется клетками эпителия слизистой тонкого
кишечника и регулирует его перистальтику;
- гистамин - вырабатывается тучными клетками соединительной ткани и
контролирует реакции сенсибилизации, воспаления и отека ткани.

3
В общей сложности, в организме человека к настоящему времени
обнаружено более ста гормонов и гормоноподобных веществ. Химическое
название большинства из них очень сложны, и чаще им дают тривиальные
названия.

 Классификация гормонов.

Гистологи и анатомы классифицируют гормоны по месту их синтеза


(гормоны коры надпочечников, половые, гипофиза и т.д.).

В клинике их подразделяют по функции – гормоны, регулирующие водный,


минеральный, углеводный обмен и др.

В биохимии их классифицируют по химической природе на 4 класса:

I. Белково-пептидные гормоны. Они в свою очередь подразделяются на:


А.- гормоны-олигопептиды и пептиды (вазопрессин, окситоцин - 9, глю-
кагон – 29, кальцитонин – 32 остатка аминокислот);
Б. - гормоны - простые белки (инсулин, ГР)
В. - гормоны - сложные белки, чаще гликопротеины (ФСГ, ЛГ и др.).
II. Гормоны-производные отдельных аминокислот (катехоламины, Т3 и Т4 -
образуются из тирозина).
III. Стероидные гормоны:
- Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды);
- половые гормоны (андрогены, эстрогены и прогестины).
В их основе лежит кольцо циклопентанпергирофенантрена, т.е. они
образуются из холестерина или ацетил-КоА.
IV. Эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) –
производные ненасыщенных жирных кислот.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ГОРМОНАХ

Базальная концентрация гормонов в крови (т.е. нестимулированная)


чрезвычайно низкая и варьирует в пределах от микромолярных (10-6) до
пикомолярных величин (10-12). Однако при стрессе и других чрезвычайных
обстоятельствах их концентрация в течение нескольких секунд может уве-
личиваться на несколько порядков (например, в 1000 раз возрастает уровень
адреналина при стрессе). Выполнив функции, гормоны должны также быстро
инактивироваться. Происходит это под влиянием ферментов, которые
катализируют их распад до конечных продуктов. Из этого следует, что для
проявления своих биологических функций (регуляции обмена веществ,
физиологических функций) гормоны должны быстро синтезироваться,
активироваться, секретироваться, осуществлять свое биологическое действие и
также быстро инактивироваться. Из этого правила есть исключение, например,

4
половые и тиреоидные гормоны. Максимум их активности наблюдается лишь
через несколько часов или даже дней. Эти особенности образования и действия
гормонов важно помнить врачу при назначении пациентам гормонотератии.
Среди перечисленных классов гормонов следует различать
липофильные(III,IV) и гидрофильные (белково-пептидные – I, II) гормоны, т.к. их
транспорт к месту действия и механизм регуляции обмена веществ, и
физиологических функций различные.

Транспорт гормонов

 Гормоны переносятся в потоке крови (кроме гормонов АПУД


системы) от эндокринной железы к органам-мишеням. Растворимые в воде
гормоны I и II класса циркулируют в свободном виде. Не растворимые в воде
гормоны (стероидные и тиреоидные) находятся в сыворотке крови в комплексе со
специфическими для них белками. Транспортные белки создают в крови как бы
подвижный резерв гормонов. В соединении с белками они не разрушаются и не
удаляются из кровяного русла. Но в этом случае они неактивны. Биологическая
активность присуща только свободному, не связанному с белком гормону.
Мишенью для каждого гормона чаще всего являются одна или несколько
тканей. Например, щитовидная железа является мишенью для ТТГ, кора
надпочечников для АКТГ, яичники и семенники - для гонадотропных гормонов
гипофиза, инсулин - для скелетных мышц и жировой ткани.
Как гормон находит место своего действия? Биологический эффект
действия гормонов чаще всего начинается с их связывания со специфическими
рецепторами, расположенными либо на поверхности мембран или ядре (для
гидрофильных), либо в цитоплазме клеток (для липофильных), и завершается, как
правило, диссоциацией комплекса на гормон и его рецептор. Все рецепторы
гормонов имеют, по меньшей мере, два функционально разных домена (участка).
Домен узнавания, который присоединяет специфический ему гормон, а второй
домен генерирует сигнал в определенные внутриклеточные химические
процессы.
Количество рецепторов, участвующих в связывании гормона составляет
несколько тысяч на клетку. Гормон-рецепторное взаимодействие зависит от рН
среды, t0, концентрации солей и наличия большого числа органических молекул,
присутствующих в клетке. Связывание гормона и рецептора обеспечивается
гидрофобными и электростатическими механизмами и потому оно легко
обратимо.
Важно обратить ваше внимание, что количество рецепторов и их
чувствительность к гормону находится в динамическом состоянии. Оно
регулируется физиологическими механизмами и изменяется при заболевании и
назначении врачом терапевтических средств
Ответ на гормон наступает тогда, когда часть рецепторов клетки соединится
с гормоном. Наличие другой части рецепторов, не соединенных пока с гормоном
(резервные рецепторы) обеспечивает чувствительность клетки к разной
концентрации гормонов.
.
 В настоящее время синтезированы различные вещества, не
идентичные по химическому строению гормонам, но они способные
связываться с их специфическими рецепторами и вызывать
гормоноподобный эффект или, наоборот, блокировать действие гормона.

5
Эти химические соединения (лекарства), которые влияют на
чувствительность клетки к гормонам можно разделить на 3 группы:
- агонисты - вещества, которые соединяются с рецепторами и стимулируют
максимальный ответ клетки на действие гормона (оральные контрацептивы –
агонисты эстрогенов и прогестинов);
- вещества - частичные агонисты - соединяются с рецептором и вызывают
ослабленный ответ клеток на гормон;
- антагонисты - вещества, которые соединяются с рецептором гормона,
образуя с ним неактивный комплекс, и препятствуют действию гормона
(противоопухолевые препараты).
После того, как была выяснена роль рецепторов в действии гормонов, стало
очевидно, что причиной эндокринного заболевания могут стать не только
нарушения в функции эндокринной железы (биосинтезе гормона, секреции, его
содержания и трансформации из неактивной формы в активную), но также дейс-
твия антагонистов и других веществ на рецепторы. Возможна и наследуемая
патология, когда дефект в гене приводит к образованию рецептора с нарушенной
специфичностью к гормону или не образуется достаточного числа рецепторов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.

Он различен для липофильных и гидрофильных гормонов, в связи с тем, что


первые могут проникать через билипидный слой мембран клеток, вторые – нет.

Механизм действия липофильных гормонов (стероидных, тиреоидных).

Доказано, что липофильные гормоны диффундируют сквозь


плазматическую мембрану всех клеток, но только в клетках мишенях они находят
свой специфический рецептор, имеющий высокую степень сродства к гормону.
Образуется комплекс гормон-рецептор, который далее активируется
(модифицируется в присутствии ионов - изменяет величину, конформацию,
заряд) и связывается с хроматином в определенной области ДНК и
-либо активирует,
-либо ингибирует действие регуляторных генов.
Ген, к которому присоединяется гормон, содержит не менее 2-х элементов
(сайты регуляции). Первый – промоторный элемент (ПЭ). Он универсален и
определяет место прикрепления РНК-полимеразы II к ДНК.
Второй элемент – гормон-чувствительный элемент (ГЧЭ). Он примыкает к
структурным генам и моделирует инициацию транскрипции, а также процессы
элонгации и терминации различных видов РНК. В некоторых случаях этот
элемент расположен в самом транскрибируемом гене.
В результате избирательного воздействия на транскрипцию генов и синтеза,
прежде всего соответствующих мРНК, происходит изменение содержания в
клетке-мишени определенных белков-ферментов, что изменяет в ней обмен
веществ.
Доказано также, что эстрогены и глюкокортикоиды могут влиять даже на
мРНК и посттрансляционную модификацию некоторых белков.

Механизм действия гидрофильных гормонов.

6
Большинство из них не способны проникать через липофильную клеточную
мембрану, и передача информации в клетку осуществляется через специфические
для каждого гормона мембранные рецепторы.
Рецепторы гидрофильных гормонов – это интегральные мембранные белки
(многофункциональные), чаще – гликопротеиды, которые связывают
свойственный только им гормон на внешней стороне мембраны, и затем за счет
изменения своей конформации генерируют сигнал на внутреннюю сторону
мембраны. Различают 3 типа рецепторов гидрофильных гормонов:
- рецепторы первого типа – это аллостерические ферменты, их
контактный с гормоном участок расположен на наружной, а активный центр – на
внутренней стороне мембраны. Многие из них являются тирозиновыми
протеинкиназами (т.е. они активируют фосфорилирование остатков тирозина в
ряде цитоплазматических белков). К этому типу принадлежат рецепторы
инсулина, цитокинов и некоторых других гормонов.
- рецепторы второго типа – это олигомерные мембранные белки, из
которых формируется ионный «канал». Связывание гормона ведет к открыванию
канала для ряда ионов (Na+, K+или Cl-). Так действуют чаще всего
нейромедиаторы – ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота и другие.
- рецепторы третьего типа - передают сигналы с помощью вторичных
мессенджеров. Ими являются цАМФ, цГМФ, Cа, инозит-3-фосфат, диглицерол,
монооксид азота. Их образование или освобождение стимулируется внутри
клетки энзимами только после прикрепления гормона к специфическому
рецептору на внешней стороне мембраны. Так действуют катехоламины,
глюкагон и др.гормоны белковой природы.

 Вторичные мессенджеры.

цАМФ, цГМФ. Их образование катализируется аденилатциклазами


(соответственно, гуанилат – циклазами). Активность последних контролируется,
в свою очередь, G-белками, которые сопряжены с рецепторами третьего типа.
Когда к ним прикрепляется гормон – ускоряется образование цАМФ и цГМФ.
цАМФ является аллостерическим эффектором протеинкиназ А и ионных
каналов. Протеинкиназа А стимулирует фосфорилирование и тем самым
повышает или понижает активность многих цитоплазматических белков-энзимов
(примером может служить механизм мобилизации гликогена адреналином).
Ионы кальция. В цитоплазме клеток концентрация ионов кальция
очень низкая (10-100 нМ) благодаря действию кальциевого «насоса» (Са-
АТФ-аза), которая откачивает Са из цитоплазмы клеток. Резкое повышение
концентрации ионов Са2+ до 500-1000 нМ происходит при открывании
кальциевых каналов плазматической мембраны под влиянием некоторых
гормонов (чаще нейромедиаторов).
В клетке Са2+ связывается с белками – кальциевыми сенсорами
(кальмодулином, тропонином), которые, изменяя свою конформацию, оказывают
влияние на активность ферментов и ионных насосов.
Инозит-3-фосфат (ИФ3) и диацилглицерид (ДАГ). Они образуются из
фосфолипидов мембран клеток – фосфатидилинозитола под влиянием
фосфолипазы С. ИФ3 поступает в цитоплазму и стимулирует высвобождение

7
ионов Са2+ из кальциевых депо. ДАГ активирует протеинкиназу С. Последний
энзим, совместно с ионами Са 2+, фосфорилирует различные белки-ферменты и
повышает их активность.

 Принципы регуляции функции.


Образование и концентрация гормонов в крови контролируются по
принципу:
- прямой связи;
- обратной связи (длинная и короткая цепи).

 Иерархическая система гормональной регуляции (схема см. стр.7):

8
СИГНАЛЫ
внешней среды внутренней среды
ЦНС
I

ГИПОТАЛАМУС
Пролактолиберин

Кортиколиберин
Пролактостатин

II Гонадолиберины
Фолиберин

Меланолиберин
+ - либерины – - статины
Соматолиберин

Меланостатин
Соматостатин

Тиролиберин

нейрофизин

ПОМК-285
III Г И П О Ф И З
β-ЛПГ-91 про-АКТГ
передняя доля средняя доля задняя доля
(минерало- и глюкокортикоиды)

Прола ФСГ β-МСГ АКТГ-39 АДГ


ГР ТТГ МСГ вазопрессин Окситоцин
ктин ЛГ γ-ЛПГ-58
СТГ ПРЛ
(эстрогены и прогестины)

Надпочечники

β-эндорфин-31
(т ропные гормоны)
Все органы и ткани

энкефалин-5

кровеносные сосуды
Щитовидная железа
Молочная железа

Яичники

(Т3 и Т4)

Почки,
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
(андрогены)
Семенники

Матка
IV

9
V
КЛЕТКИ-МИШЕНИ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ
Первый уровень контроля гормональной активности сопряжен с функцией
гипоталамуса (где под влиянием сигналов, поступающих из ЦНС или
химических агентов внутренней среды организма человека образуются
либерины и статины).
Второй – в гипофизе (где под контролем либеринов и статинов
гипоталамуса образуются тропные гормоны, а также окситоцин и
вазопрессин).
Третий – связан с функцией периферических эндокринных желез.
Под влиянием теперь тропных гормонов гипофиза в коре надпочечников
образуются глюко- и минералокортикоиды, в мозговом слое
надпочечников – катехоламины, в щитовидной железе – Т 3 и Т4, в половых
железах – эстрогены, прогестины, тестостерон, и т.д.
Далее, гормоны периферических эндокринных желез. Выделяются в
кровь, улавливаются специфическими рецепторами органов-мишеней
(тканями) и регулируют в них обмен веществ и физиологические функции.
Таким образом, эндокринная система представляет собой, как
выразились бы в технике, набор реле, через которые слабые сигналы из
внешней или внутренней среды через ЦНС, через гипоталамус – гипофиз –
периферические эндокринные железы - усиливаются и передаются
специальным молекулам (ДНК→ РНК→ энзимы) в клетки органов-
мишеней и регулируют в них обмен в нужном направлении.
Важно также отметить, что функциональная активность всей
эндокринной системы контролируется и регулируется по принципу не
только прямой, но и обратной связи. Между всеми уровнями эндокринной
системы существуют длинные и короткие цепи обратных связей. Короткая
подразумевает обмен информацией между гипофизом и гипоталамусом,
длинная – между гипофизом и гипоталамусом с одной стороны и
периферическими эндокринными железами с другой.

 Гормоны гипоталамуса.

Координирующим центром всей эндокринной системы является высоко-


специализированная область мозга - гипоталамус. Он, в свою очередь, как это
было отмечено выше, получает и интегрирует сигналы, поступающие из ЦНС. В
ответ на эти сигналы гипоталамус выделяет ряд гормонов (рилизинг-факторов),
которые теперь называют либеринами и статинами. По химической природе они
являются
сравнительно короткими олигопептидами (3 – 40 остатков аминокислот).
Либерины и статины не выделяются в кровь, а по системе портальных
капилляров достигают гипофиза и там регулируют образование и секрецию
гипофизарных гормонов. Либерины стимулируют, а статины, наоборот,
ингибируют эти процессы.
К настоящему времени, выделены из гипоталамуса ряд
- либеринов (кортиколиберин, тиролиберин, соматолиберин, пролак-
толиберин, фоллилиберин, гонадолиберин, люлиберин и др.)
- и статинов (соматостатин, пролактостатин, меланостатин и др.).

10
Либерины и статины, попадая в гипофиз, улавливаются специфическими
рецепторами его клеток, и регулируют образование и секрецию гипофизарных
гормонов.
Инактивация либеринов и статинов осуществляется путем гидролиза их
пептидных связей под влиянием тканевых протеиназ.

 Гормоны гипофиза:

- гипофиз состоит из 3 анатомических долей: передней, средней и


задней, в которых образуются разные гормоны.

Гормоны передней доли гипофиза (их называют - тропными гормонами), т.к.


они управляют функцией периферических эндокринных желез.

Передняя доля гипофиза продуцирует большое количество тропных


гормонов, большая часть которых стимулируют функцию периферических
эндокринных желез, некоторых из них самостоятельно регулируют различные
физиологические и биохимические процессы непосредственно в органах-
мишенях.
Некоторые гормоны, родственные (по строению и функции) гормонам
передней доли гипофиза, образуются в плаценте (ХС, ХГЧ).
Все гормоны передней доли гипофиза принято делить на 3 группы:
- гормоны - простые белки (1-3);
- гликопротеиновые гормоны;
- пептидные гормоны семейства про-, опио-, меланокортина;

I. ГОРМОНЫ-БЕЛКИ: гормон роста (ГР) или соматотропный гормон (СТГ),


пролактин (ПРЛ), хорионический соматомаммотропин (ХС) в плаценте.

Все эти гормоны состоят из 190-199 почти одинаковых аминокислотных


остатков. В связи с этим они имеют общие антигенные детерминанты и обладают
рост-стимулирующим действием и лактогенной активностью.

Гормон роста (ГР) или (СТГ).

Концентрация ГР в гипофизе 5-15 мг/г – значительно превышает


содержание других гипофизарных гормонов (мкг/г). Это одиночный пептид 191
АК. В организме человека активен только собственный ГР и высших приматов.
На секрецию ГР оказывает влияние сон и стресс. Наибольший пик секреции
отмечается вскоре после засыпания, что подтверждает поговорку: "Кто не спит,
тот не растет". Другими стимуляторами образования ГР является: боль, холод,
тревога, физические упражнения, острая гипогликемия, голодание, белковая
пища и др. При стрессе в течение нескольких минут уровень ГР может
повышаться в 10 раз. Положительным регулятором секреции ГР является со-

11
матолиберин и отрицательным - соматостатин. В целом, регуляция образования
ГР – это очень сложный и многофакторный процесс.

Физиологические и биохимические эффекты ГР.

ГР необходим для постнатального роста. Ростовой эффект ГР опосредуется


через ИФР-1 (инсулиноподобные факторы роста – I и II), который позднее стали
называть соматомедином. Он образуется в печени и по структуре сходен с
проинсулином. Помимо того, ГР участвует в регуляции белкового, углеводного,
липидного, азотного и минерального обмена:
 Обмен белков. ГР стимулирует транспорт аминокислот в клетки и
образование из них белка. В результате формируется положительный
азотистый баланс. При этом усиливаются синтезы РНК и ДНК, поэтому ГР
относят к анаболическим гормонам.
 Углеводный обмен – он антагонист инсулина, (т.е. повышает
содержание глюкозы в крови). Гипергликемия при его введении – результат
нарушения утилизации глюкозы и усиления глюконеогенеза из
аминокислот. При длительном введении ГР возникает опасность развития
сахарного диабета, угнетается гликолиз.
 Липидный обмен. Под влиянием ГР усиливается мобилизация
липидов из депо и их окисление в печени, что может стать причиной
кетогенеза.
 Минеральный обмен. ГР способствует положительному балансу [Са,
Мg, Р], вызывает задержку Nа, К, Сl. Усиливает образование хряща у детей
и рост длинных костей.
Патология образования и секреции ГР.

Недостаточность ГР. Она особенно опасна у детей, поскольку при этом


нарушается их способность к нормальному росту. Значение ГР для роста
организма наглядно иллюстрируют различные виды карликовости. Другие
метаболические последствия этой недостаточности менее опасны. Гипофизарные
карлики с дефицитом ГР нормально реагируют на экзогенный ГР. Однако,
описаны случаи резистентности органов-мишеней к гормону (карликовость
Ларона). У пигмеев имеется пострецепторный дефект в действии ГР.

Избыток ГР (при опухоли гипофиза). Если он возникает до зарастания


эпифизарных хрящей – у больного развивается гигантизм. Если после зарастания
эпифизарных хрящей – акромегалия (чрезмерный рост стоп ног, кистей рук,
черепа – челюсти, носа).

Пролактин (ПРЛ) (лактогенный, маммотропин, лютеотропный).

Индуктором секреции пролактина является раздражение грудных сосков,


стресс, сон, а также сексуальные контакты. Уровень ПРЛ возрастает также на
поздних сроках беременности и при лактации.

12
Пролактин инициирует и поддерживает лактацию у животных. Он сти-
мулирует совместно с женскими половыми гормонами рост молочной железы.
Способен также поддерживать существование желтых тел, отсюда его другое
название – лютеотропный гормон.
С избытком образования ПРЛ связано возникновение аменореи (прек-
ращения менструации) и галактореи (истечения молока), а также гинекомастии
(увеличения грудных желез) и импотенции у мужчин.

Хорионический соматомаммотропин (ХС) – образуется в


плаценте и проявляет лактогенную и лютеотропную активность.
Метаболические ответы на гормон напоминают действие гормона роста.

ГЛИКОПРОТЕИНОВЫЕ ГОРМОНЫ: (ФСГ, ЛГ, ХГЧ, ТТГ)


фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), хорионический
(ХГЧ), тиреотропный (ТТГ) гормоны. Названные гормоны состоят из 2-х
полипептидных субъединиц, которые гликолизированы (олигосахара).
ФСГ,ЛГ, и ХГЧ – относят к гонадотропным гормонам.

- Гонадотропные гормоны:

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) ≈ 200 АК.

Органом-мишенью этого гормона являются фолликулы яичников у


женщин и клетки Сертоли семенников у мужчин.
У женщин гормон, прикрепляясь к рецептору фолликула, активирует
аденилатциклазу и увеличивает образование ц-АМФ. Это стимулирует рост
1)фолликулов, 2) созревание яйцеклетки,
3) овуляцию и 4) секрецию эстрогенов.
У мужчин ФСГ стимулирует рост семенных канальцев и семенников,
играет важную роль в инициации сперматогенеза. В отсутствии ФСГ
семенники атрофируются, и образование спермы не происходит.
Концентрация ФСГ в плазме крови низка у детей и возрастает в ходе
полового созревания. Появление пульсирующей секреции ФСГ и ЛГ
(лютеинизирующего), особенно во время сна, свидетельствует о вступлении
организма в период полового созревания. Содержание ФСГ у самок
изменяется циклически, причем пик наступает во время овуляции или
совсем незадолго до нее и превышает базальный уровень приблизительно в
10 раз.

Лютеинизирущий гормон (ЛГ) ≈ 200 АК.

ЛГ связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран


клеток хищников и стимулирует у самок образование прогестерона клетками
желтых тел; у самцов тестостерона клетками Лейдинга. Роль мессенджера

13
действия ЛГ выполняет ц-АМФ, которая активирует ферменты и усиливает
образование гормона из холестерола.
У самок пик секреции ЛГ зависит от концентрации эстрадиола. Максимум
концентрации последнего наблюдается в середине менструального цикла, это
индуцирует овуляцию и образование желтого тела, представляющего собой
трансформированный без яйцеклетки фолликул.
Секреция ЛГ передней доли гипофиза необходима для функции желтого
тела, которое наряду с эстрадиолом начинает вырабатывать второй гормон
яичников прогестерон. После оплодотворения и имплантации яйцеклетки,
функция ЛГ гипофиза переходит к гормону плаценты – хорионическому
гонадотропину (ХГЧ). Дело в том, что в течение первых 6-8 недель беременность
поддерживается прогестероном, образуемым в желтом теле, затем сама плацента
под влиянием ХГЧ начинает вырабатывать прогестерон в количестве,
достаточном для поддержания беременности. При недостатке образования
прогестерона – возрастает угроза выкидыша.

Гонадотропные (ФСГ, ПРЛ, ЛГ) гормоны стимулируют также развитие


вторичных половых признаков, развитие половых органов, в том числе простаты,
семявыводящих протоков и семенных пузырьков.
Избыток ЛГ у женщин может индуцировать образование ряда андрогенов и
в частности тестостерона. Так, например, у больных с поликистозом яичника
(синдром Штейна - Левенталя) обнаруживается повышенное содержание ЛГ,
которое стимулирует продукцию андрогенов. Это приводит к снижению фертиль-
ности (плодовитости) увеличению массы тела, усиленному росту волос на теле и
лице женщины.

В) Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

Этот гликопротеид синтезируется клетками синцитио-трофобластами


плаценты. Содержание ХГЧ в крови и моче возрастает вскоре после
прикрепления оплодотворенного яйца в эндометрии матки и поэтому его
определение лежит в основе методов диагностики беременности.

Регуляция секреции ФСГ и ЛГ.

Секреция ФСГ и ЛГ носит эпизодический волновой характер. Содержание


обоих гормонов в плазме сильно варьирует; пик наблюдается в середине
менструального цикла. Это ведет к увеличению образования и содержания по-
ловых гормонов (эстрадиола, а затем прогестерона), которые по принципу
обратной связи подавляют секрецию ФСГ и ЛГ. В результате наступает
физиологическая атрофия яичников в период менопаузы. В крови понижается
содержание эстрогенов и прогестинов. Это снова стимулирует гиперсекрецию
обоих гонадотропинов (ФСГ, ЛГ).
Высвобождение ФСГ и ЛГ стимулируется также гипоталамическим
фактором – гонадолиберином. Образование гонадолиберинов, как и
гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ), тормозится тестостероном у мужчин и

14
эстрадиолом у женщин. На этом примере мы видим принцип регуляции
эндокринной активности короткой и длинной цепями обратной связи.

(-) (-)
- гипоталамус гонадолиберины
(+)
- гипофиз ФСГ, ЛГ (-)

(+)
- яичники эстроген, прогестин

Г) Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) две цепи: 96 и 112 АК.

Это гликопротеид. Подобно другим гормонам этой химической природы


ТТГ связывается со специфическими ему рецепторами на плазматической
мембране клеток только щитовидной железы и активирует аденилатциклазу.
Повышение содержания ц-АМФ стимулирует биосинтез тиреоидных гормонов
(Т3, Т4). Этот эффект проявляется уже через несколько минут. Наряду с этим,
формируется долговременный эффект. Он проявляется увеличением размеров и
количества тиреоидных клеток. Регуляция секреции ТТГ в свою очередь
контролируется тиролиберином (трипептид), вырабатываемым гипоталамусом. В
связи с быстрым исчезновением из плазмы тиролиберина (t1/2= 4 мин), он не
используется для длительной терапии заболеваний щитовидной железы.

III. Семейство пептидов: проопиомеланокортин (ПОМК) передней доли


гипофиза

Это семейство полипептидов, действующих либо как гормоны (АКТГ,


липотропин, меланоцитстимулирующий гормон), либо как нейромедиаторы
(эндорфины). Предшественник всех этих гормонов собран из 285
аминокислотных остатков. Этот одиночный полипептид, который называют
ПОМК, далее делится на фрагменты, которые модифицируются в АКТГ, β-
липотропин, β-эндорфин и т.д. Перечисленные пептиды претерпевают
множественные модификации (гликозилирование, фосфорилирование и т.д.)
прежде чем стать гормоном.
Контролирует образование и высвобождение ПОМК из передней доли
гипофиза кортиколиберин гипоталамуса. Стимулирующий эффект
кортиколиберина прекращается с повышением в крови глюкокортикоидных
гормонов. В связи с этим нужно предупредить лечащих врачей о том, что
длительное введение с терапевтической целью глюкокортикоидов приведет к
ингибированию секреции АКТГ и нарушению функции коры надпочечников
(принцип обратной связи).

А) АКТГ – полипептид, собранный из 39 остатков аминокислот.


Он регулирует рост и функцию коры надпочечников. АКТГ, прикрепляясь к
рецепторам клеток коры надпочечников, повышает активность аденилатциклазы
и образования ц-АМФ, что усиливает превращение эфиров холестерина в

15
прегненолон, а затем в глюко- и минералокортикоиды, а также предшественников
андрогенов. АКТГ через ц-АМФ стимулирует также липолиз, активируя ТГ-
липазу.
При избыточном образовании АКТГ (при опухоли гипофиза) развивается
синдром Кушинга, который характеризуется:
— отрицательным азотистым, калиевым и фосфорным балансом;
— задержкой Nа, которая сопровождается увеличением АД, отеками;
— нарушением толерантности к глюкозе и развитием сахарного
диабета;
— повышением в плазме содержания ВЖК;
— уменьшением количества эозинофилов и лимфоцитов;
Возникающие метаболические нарушения обусловлены гиперпродукцией
стероидов коры надпочечников.

Б) β-Липотропин (β-ЛПТ) состоит из 91 аминокислотного остатка и


содержит последовательности: β-меланоцитстимулирующего гормона, γ-
липотропина, β-эндорфина и мет-энкефалина. β-ЛПГ стимулирует прежде всего
липолиз и мобилизацию ВЖК, отсюда и его название, однако, ведущее его
значение – предшественник эндорфинов.

В) Эндорфины. Это прежде всего β-эндорфин. Он представляет собой


участок β-липотропина и содержит 31 аминокислотный остаток, из него далее
образуются α- и γ-эндорфины. Для образования α- и γ-эндорфинов требуется
отщепление от С-конца β-эндорфина соответственно 15 и 14 аминокислотных
остатков. Эти пептиды обнаруживаются в гипофизе. Выделяясь, они
модифицируются и прикрепляются к рецепторам органа-мишени – клеткам ЦНС
и играют важную роль в эндогенной регуляции чувствительности к боли. Причем
они обладают более высокой активностью, чем морфин (18 – 30 раз).

Гормоны задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин).

Химическая природа этих гормонов изучена подробно. Оба гормона


являются олигопептидами (вернее нонапептидами) и собраны из 9 почти
одинаковых аминокислот:
Вазопрессин: Цис – Тир – Фен – Гли – Асн – Цис – Про – Арг – Гли
Окситоцин: Цис – Тир – Иле – Гли – Асн – Цис – Про – Лей - Гли

Отличия: в вазопрессине остатки Фен и Арг, а в окситоцине – Иле и Лей.


Синтезируются эти гормоны в действительности в гипоталамусе, затем
переносятся в нервные окончания задней доли гипофиза, из которых
секретируются в кровоток. Каждый из этих гормонов перемещается по аксону в
связанной форме со специфическим белком - переносчиком (нейрофизин). В
крови этот белок отщепляется, и тогда через 2-4 минуты гормоны проявляют
свою активность.
А) Вазопрессин получил свое название благодаря его способности повы-
шать АД. Правильнее его называть антидиуретическим гормоном (АДГ),

16
поскольку его самое важное физиологическое значение – стимуляция реаб-
сорбции воды в дистальных почечных канальцах и регуляция осмолярности
плазмы. Эффект опосредуется через осморецепторы гипоталамуса, а также
барорецепторы, расположенные в сердце и др. отделах сосудистой системы.
Повышение осмолярности плазмы стимулирует образование АДГ. Снижение
осмолярности вызывает противоположный эффект, т.е. понижение образования
АДГ.
Мишенью для АДГ являются рецепторы эпителиальных клеток дистальных
извитых канальцев и собирательных трубочек почек. В отсутствие АДГ клетки
этих протоков относительно непроницаемы для воды. Моча не концентрируется и
может выделяться в количествах, превышающих 20 л/в сутки. АДГ,
присоединяясь к рецепторам этих клеток, стимулирует образование ц-АМФ, что
усиливает деполимеризацию гиалуроновой кислоты, увеличивает проницаемость
клеток для воды, и это способствует ее реабсорбции. Объем мочи тогда не
превышает 1,0-1,5 л/сутки. Описанное физиологическое действие послужило
основанием, чтобы назвать этот гормон "антидиуретическим".
Несахарный диабет, связанный с дефицитом АДГ, обычно развивается при
повреждении гипоталамо-гипофизарного тракта при переломах основания черепа,
опухоли или инфекции.
Гиперсекреция АДГ, наоборот, ведет к увеличению реабсорбции воды из
первичной мочи и выделению мочи гипертонической, что угрожает развитием
мочекаменной болезни.
Б) Окситоцин получил название в связи с ускорением под его
влиянием родов. Он усиливает сокращение гладких мышц матки. Наряду с этим,
гормон стимулирует секрецию молока из молочной железы.
Механизм действия окситоцина неизвестен. В клинике используется для
стимуляции родовой деятельности. Мембранные рецепторы для окситоцина
обнаружены в тканях матки и молочной железы. К настоящему времени
получены многочисленные аналоги окситоцина.

Гормоны средней доли гипофиза (меланотропины)

В ней образуются и секретируются в кровь гормоны меланотропины,


стимулирующие рост меланоцитов и биосинтез ими пигментов (меланинов), от
которых зависит окраска волос, кожных покровов и радужки глаз.

ГОРМОНЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

 ЛИПОФИЛЬНЫЕ ГОРМОНЫ: Это прежде всего стероидные


гормоны коры надпочечников – глюко- и минералокортикоиды, а также половые
гормоны: женские – эстрогены и прогестины, мужские – андрогены.
К группе липофильных относят также гормоны щитовидной железы (Т3, Т4).

17
СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ

СН3 ОН СН3 ОН СН3 О


ОН

НО
ЭСТРАДИОЛ
НО
ЭСТРИОЛ , НО
ЭСТРОН

ацетил-КоА СН3
СН3
(de novo) ‌
СН3 ОН ‌ СН3
Е1…Х СН3 С=О
17 С=О
холестерин 12
16
(экстренный 11 13
СН3 СН3
) СН3 14 15
Е1…
I 1 9
8
10
A B
II 3
О 5 7 О
НО
ТЕСТОСТЕРОН 6 ПРОГЕСТЕРОН
5 мг/сутки ПРЕГНЕНОЛОН

СН2-ОН

СН2 - ОН

Н !
С
О СН2-ОН

СН3 С=О СН3 С=О С=О
НО
11
17 ОН
! НО
11
НО
11 13

СН3 СН3 СН3

3 3 3
О О О
Глюкокортикоиды - минералкортикоиды
ГИДРОКОРТИЗОН КОРТИКОСТЕРОН АЛЬДОСТЕРОН
(КОРТИЗОЛ) 2-4 мг/сутки 0,3-0,4 мг/сутки
10-30 мг/сутки

18
 Биосинтез и распад стероидных гормонов. Все стероидные
гормоны имеют в основе структуру циклопентанпергидрофенантрена, поэтому
общим предшественником всех стероидных гормонов является холестерин (С 27),
который поступает в гормонсинтезирующие клетки в
составе ЛПНП или синтезируется в них из ацетил-КоА. Катализируют образование
стероидных гормонов из холестерина высокоспецифические ферменты. Биосинтез
каждого стероидного гормона состоит из множества последовательных
ферментативных реакций. Он начинается с удаления от холестерина части боковой
цепи, которое приводит к образованию общего предшественника всех стероидных
гормонов – прегненолона. Затем осуществляются у разных гормонов реакции
гидроксилирования, изомеризации, гидратирования (+Н) или дегидратирования
(- Н).
Отличаются все стероидные гормоны по числу оставшихся
углеродных атомов, типу заместителей и положению двойных связей:
- холестерин и кальцитриол является С27-стероидами;
- прогестерон, кортизол и альдостерон – С21-стероидами;
- тестостерон является С19-стероидом;
- эстрогены являются С18-стероидами.
Выполнив функции (речь о которых ниже), стероидные гормоны
инактивируются. Механизм их инактивации – ферментативный процесс,
который происходит в печени. Молекулы стероидных гормонов коры
надпочечников и тестостерон подвергаются расщеплению до 17-
кетостероидов (С17), эстрогены восстанавливаются по месту двойной
связи и подвергаются гидроксилированию, а затем они конъюгируются с
серной или глюкуроной кислотой и удаляются из организма с мочой или
частично с желчью. В связи с этим, определение в моче конечных
продуктов их инактивации используется для характеристики
функциональной активности эндокринных желез.

ГОРМОНЫ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ

Кора надпочечников взрослого человека состоит их трех слоев.


Субкапсулярная область, называется клубочковой зоной – она продуцирует
минералокортикоиды. В пучковой зоне и в следующей за ней сетчатой зоне
вырабатываются глюкокортикоиды и андрогены. Андрогены надпочечников
служат основными предшественниками эстрогенов у женщин в постменопаузе.
Стимулирует их образование АКТГ. Прикрепляясь к рецепторам клеток
коры надпочечников, АКТГ усиливают образование ц-АМФ. Это приводит к
активации эстераз и образованию из эфиров холестерина свободного
холестерина, который транспортируется в митохондрии, где фермент цитохром
Р450 отщепляет боковую цепь и превращает его в прегненолон. Биосинтез
гормонов может начинаться также с ацетил-КоА, но и в этом случае вначале
образуется холестерин. Дальнейшие реакции катализируются дегидрогеназами,
лиазами, изомеразами. В результате из прегненолона образуются: дезоксикор-
тикостерон и кортикостерон (2-4 мг/сутки), а через ряд других химических реак-
ций альдостерон (0,3-0,4 мг/сутки).

19
Для синтеза кортизола (гидрокортизона), самого мощного из природных
глюкокортикоидных гормонов (10-30 мг/сутки) человека, необходимо еще одно
гидроксилирование (см. схему).
Стероидные гормоны практически не накапливаются в клетках надпо-
чечников, а высвобождаются в плазму крови по мере их образования.

 Транспорт в крови. Кортизол, кортикостерон и дезоксикортикостерон не


растворимы в воде и потому в плазме крови находятся в форме
преимущественно связанной с белками, и лишь небольшая часть - в свобод-
ном виде. Связывающий гормон белок плазмы α - глобулин называют
транскортином (кортикостероид - связывающий белок). Образуется этот
белок в печени. От прочности связи гормона с белком зависит длительность
периода полужизни этих гормонов. Так, у кортизола, связанного с
транскортином прочно, t1/2 = 1,5-2,0 часа, а связанный слабо - 1 час.
Связанный с белком гормон неактивен. Несвязанный (свободный) кортизол
составляет ~ 8% от общего количества гормона в плазме и представляет
активную фракцию.
Альдостерон не имеет специфического транспортного белка в плазме и
связывается с альбумином.
 Регуляция синтеза кортикостероидных гормонов.
Скорость секреции кортизола (глюкокортикоидов) зависит от концентрации
АКТГ (гормон гипофиза), выделение которого в свою очередь контролируется
выделением кортиколиберина (гормон гипоталамуса), т.е. эти гормоны связаны
между собой классическими петлями прямой и отрицательными обратными
связями.

гипоталамус ( - )
(кортиколиберин)
(+) (-)
гипофиз
(АКТГ)
(+)
кора надпочечников
(глюкокортикоиды)

( + ) Кортиколиберин усиливает синтез и выделение АКТГ гипофизом.


( + ) АКТГ повышает скорость отщепления боковой цепи от холестерола и
усиливает образование кортизола в коре надпочечников.
( - ) По мере повышения в крови уровня глюкокортикоидов (кортизола)
происходит снижение секреции кортиколиберина, что ведет к снижению
выработки АКТГ гипофизом, а затем и кортизола надпочечниками.
Помимо того, высвобождение АКТГ и секреция кортизола регулируются
нервными импульсами, поступающими из разных отделов нервной системы.
Этими механизмами формируется так называемый эндогенный ритм синтеза
гормонов коры надпочечников. Уровень кортизола начинает возрастать во время

20
сна, достигая пика вскоре после пробуждения, затем уровень гормонов
постепенно падает до минимальных величин к концу дня. Эти колебания в
образовании и содержании глюкокортикоидов зависят от светового периода,
циклов (питания – голодания), (сна – бодрствования). Исчезновение суточной
периодичности секреции стероидов обычно связано с патологией гипофизарно-
адреналовой системы, некоторыми видами депрессивных состояний. На
секрецию кортизола оказывают также сильное влияние физический и
эмоциональный стрессы, состояния тревоги, страха, волнения и боль. Эти
реакции могут нарушать действие системы отрицательной обратной связи и
суточного ритма производства глюкокортикоидных гормонов.

Продукция альдостерона (минералокортикоида) клетками клубочковой зоны


регулируется сложнее и совершенно иначе: основными регуляторами в этом
случае служат система ренин-антиотензин-калий, а также участвуют в этом
процессе Nа, АКТГ и нейрональные механизмы.

Система ренин-ангиотензин.

Эта система (совместно с альдостероном) участвует в регуляции кровяного


давления, электролитного и водного баланса.
I. В печени синтезируется особый белок α 2 – глобулин – незрелый белок,
который называют ангиотензиногеном. Он служит субстратом для фермента -
ренина, продуцируемого юкстагломерулярными клетками почечных
афферентных артериол. Локализация клеток ЮГА делает их особенно
чувствительными к изменениям кровяного давления. Эти клетки чувствительны
также к изменению концентрации Nа, К в жидкости, протекающей через
почечные канальцы. В результате любая комбинация факторов
вышеперечисленных изменений (снижения объема жидкости, снижение АД,
снижение Na Cl и др.) стимулирует высвобождение ренина. На освобождение
ренина оказывают также влияние ЦНС и изменения положения тела.
Соответствующие сигналы поступают по симпатическим нервам к юкстаг-
ломерулярным клеткам.
II. Освобождающийся в кровь из почек ренин действует на ангиотензиноген
(~ 400 аминокислотных остатков) и превращает его в декапептид –
ангиотензин -I.
III. Далее на ангиотензин- I действует ангиотензин - превращающий
фермент, синтезируемый в легких и эндотелиальных клетках. Фермент отщепляет
2 аминокислотных остатка и превращает ангиотензин - I в ангиотензин-II и III
(8-7-пептиды). Ангиотензин - II: - увеличивает кровяное давление, вызывая
1) сужение артериол, являясь самым сильнодействующим из известных
вазоактивных агентов;
2) оказывает сильное стимулирующее действие на выработку альдостерона.
3) помимо того ангиотензин-превращающий фермент расщепляет также
брадикинин - мощное сосудорасширяющее средство. Следовательно, ангиотензин
- расщепляющий фермент повышает кровяное давление двумя различными
способами, действуя на:
- ангиотензин-I, превращая его в ангиотензин II

21
- брадикинин, разрушая последний

1) почки ренин

2) печень ангиотензиноген

3) легкие ангиотензин - ангиотензин-I


превращающий
фермент ангиотензин-II
Na+
K+
2
брадикинин 1 усиление биосинтеза
(усиление распада) альдостерона

усиление реабсорбции
4) сосуды сужение Na+ в почках
кровеносных сосудов
усиление реабсорбции
Н2О в почках

увеличение объема крови


2 1
( ↑АД ) повышение кровяного давления

 Влияние кортикостероидных гормонов на обмен веществ и


физиологические функции

 Кортикостероиды оказывают многообразное влияние на обмен веществ и


физиологические функции:
1. Оказывают выраженное влияние на воспалительные и аллергические
реакции;
2. Контролируют систему кроветворения и иммунитет;
3. Повышают устойчивость организма к повреждающим
факторам и обеспечивают сохранение гомеостаза;
4. Регулируют обмены углеводов, липидов, белков и
нуклеиновых кислот;
5. Регулируют обмен электролитов и воды, включая
циркуляторный гомеостаз и нервно-мышечную возбудимость;
6. Оказывают выраженное секреторное действие
(усиливая секрецию HCL и энзимов переваривания белков в желудочно-
кишечном тракте).

22
Избыточное или недостаточное содержание в крови глюко- и
минералокортикоидов вызывает ряд серьезных осложнений в обмене веществ и
физиологических функциях. Утрата кортикоидной функции надпочечников (в
отсутствии заместительной терапии) ведет к летальному исходу. Лечение
глюкокортикоидами и минералокортикоидами не дает должного эффекта.

Важно отметить, и это должен помнить каждый врач, что при введении
любого из трех главных гормонов коры надпочечников, (глюко- минерал-
кортикоидов), а именно кортизола (гидрокортизона), кортикостерона или
альдостерона наблюдаются в общем сходные ответные реакции, перечисленные
в пунктах (1-6). Однако в эффекте действия кортизола, с одной стороны, и
альдостерона, с другой на углеводный и минеральный обмен наблюдаются
крайние позиции, а кортикостерон занимает как бы промежуточное между ними
положение:

- кортизол (гидрокортизон) оказывает мощное влияние на обмен углеводов


и характеризуется относительно слабым влиянием на обмен воды и
минеральных веществ.

- альдостерон, наоборот, оказывает сильное влияние на обмен воды и


электролитов, по другим же показателям его эффективность составляет
около 1/3 от активности кортизола.

В связи с этим кортизол и кортикостерон стали называть


глюкокортикоидными гормонами (ГКГ), а альдостерон – минералокортикоидом
(МКГ). Однако, врач должен помнить о широком диапозоне действия на обмен
веществ и физиологические функции каждого из названных гормонов, чтобы не
вызвать у пациента при гормонотерапии нежелательных осложнений, речь о
которых будет ниже.

Широкое применение в клинике глюкокортикоидных гормонов и их


искусственных аналогов объясняется, прежде всего, их выраженным влиянием на
воспалительные и аллергические реакции, иммунитет, а также повышением
устойчивости организма к различным повреждающим факторам (гомеостаз).

 Противовоспалительный и антиаллергический эффект глюкортикоидных


гормонов: объясняется тем, что они:

- подавляют освобождение арахидоновой кислоты из состава фосфолипидов


и ограничивают биосинтез из них простагландинов, стимулирующих
воспалительный процесс. Кстати, широко известный аспирин
подавляет активность простагландин-синтетазы и потому также
оказывает жаропонижающий и противовоспалительный эффект.

- тормозят накопление лейкоцитов в участке воспаления и формирование


некроза тканей

23
- ингибируют пролиферацию фибробластов и образование ими в очаге
воспаления избытка коллагена и фибронектина, которые затрудняют
кровообращение и очищение поврежденной ткани от накопления
продуктов некроза, предотвращая тем самым формирование рубцовой
ткани

 Влияние ГКГ на систему кроветворения и иммунитет

При введении избытка ГКГ развивается лимфопения. Она обусловлена


инволюцией лимфоидной ткани. В результате понижаются: пролиферация В-
лимфоцитов в ответ на действие антигенов и выработка ими антител; а также
супрессорные и хелперные функции Т-лимфоцитов. Эти реакции организма на
введение ГКГ лежат в основе их использования при лечении аутоиммунных
заболеваний и подавления реакции отторжения тканей при их пересадке (почки,
печень, миокард, легкие). ГКГ оказывают также эритропоэтическое действие на
костный мозг и повышают в крови содержание эритроцитов.

 Влияние ГКГ на устойчивость организма к повреждающим факторам.

При недостаточности активности коры надпочечников у больных резко


понижается возможность сохранения гомеостаза при действии на него различных
повреждающих факторов, а именно понижается устойчивость к геморрагии
(кровотечению), физической травме, инфекционным и сенсибилизирующим
агентам, действию вредных химикалий. Кортизол, помимо того тормозит
проявление повышенной реактивности организма, особенно при
анафилактическом шоке. Если при травме или хирургической операции
понижается секреция кортизола, то у пациента резко ослабевают шансы на
выживание. В этих случаях уместна заместительная терапия глюкокортикоидами.

 Влияние ГКГ на обмен углеводов, липидов, белков и нуклеиновых кислот

Столь разнообразное влияние ГКГ на обмен веществ объясняется тем, что эти
гормоны изменяют (чаще повышают) в клетке содержание многих ферментов,
действуя на ДНК, их регуляторные гены, стимулируя образование м-РНК и
биосинтез белков-энзимов.

 Влияние ГКГ на обмен углеводов. Они повышают образование глюкозы в


печени посредством:

1) мобилизации аминокислот из периферических тканей путем усиления


катаболизма белков и использования их в реакциях глюконеогенеза;

увеличения скорости глюконеогенеза путем повышения в клетке


ключевых ферментов глюконеогенеза (ФЕПКК)

24
2) помимо того, ГКГ тормозят катаболизм глюкозы периферическими тканями. В
итоге уровень глюкозы в крови повышается. Это может стать причиной
гипергликемии, перенапряжения инсулярного аппарата при длительной терапии
глюкокортикоидными гормонами и формирования стероидного диабета.

 Влияние ГКГ на обмен липидов

Избыточное количество ГКГ стимулирует липогенез в одних тканях


(печень) и липолиз в других (жировое депо). В результате у лиц, получающих
ГКГ, в крови возрастает уровень ВЖК, триглицеридов, что стимулирует
гиперлипидемию и кетоз.

 Влияние ГКГ на обмен белков и нуклеиновых кислот

В печени ГКГ в целом оказывают анаболическое действие на обмен белков


и нуклеиновых кислот, т.е. усиливают их биосинтез, а в других тканях они
вызывают противоположный – катаболический эффект.

 Секреторное действие ГКГ

11-оксигенированные ГКГ усиливают секрецию соляной кислоты и


пепсиногена слизистой желудка и трипсиногена поджелудочной железой. Эти
эффекты ГКГ могут стать причиной язвенных повреждений желудка и кишечного
тракта уже через несколько дней стероидной терапии, обильного кровотечения и
гибели пациента. Так погиб пациент с катарактой (практически здоровый) от
профузного кровотечения в желудочно-кишечном тракте на 3-й день
гормонотерапии, назначенной с целью ускорения созревания катаракты.

 Влияние минералокортикоидных гормонов (альдостерона) на обмен


электролитов и воды

Минералокортикоиды стимулируют обратный транспорт (реабсорбцию)


натрия, хлора и НСО3 в дистальных извитых канальцах и собирательных
трубочках почек, слюнных, потовых железах, слизистой желудочно-кишечного
тракта. Он также способствует выделению (секреции) почками K+, H+, NH4+.
Активность альдостерона в этом плане превышает активность 11-
дезоксикортикостерона в 30-50 раз, а кортизола и кортикостерона даже в 1000
раз. Альдостерон - самый мощный из природных минералокортикоидов.
Кортизол менее активен, однако врачу нельзя забывать, что его вырабатывается
гораздо больше, и он тоже оказывает существенное влияние на обмен
минеральных веществ.

Предполагается следующий механизм обратного транспорта натрия и


влияния на него, прежде всего альдостерона:

1) из первичной мочи, омывающей апикальную поверхность почечных клеток,


Na переходит пассивно. Альдостерон лишь повышает число натриевых каналов
на апикальной стороне мембран этих клеток;

25
2) далее происходит перенос иона (Na) из клетки в интерстициальную жидкость
с помощью Na/К-зависимой АТФ-азы, синтез которой усиливается по схеме:
гормон → рецептор в клетке → хроматин → м-РНК → усиление синтеза белка-
энзима Na/К-АТФ-азы.

I. Избыточное введение любого из кортикостероидов, и особенно


альдостерона, сопровождается повышением содержания внеклеточного натрия, а
с ним увеличение объема внеклеточной жидкости. Одновременно это ведет к
уменьшению калия в сыворотке крови. Более того, калий внутри клеток
заменяется на натрий. В результате возрастает кровяное давление, и это
оказывает неблагоприятное действие на сердечную мышцу.

II. При недостаточной функции коры надпочечников и снижении


поступления в кровь названных гормонов понижается канальцевая реабсорбция
натрия – это ведет к увеличению экскреции натрия, хлора, ↓ воды и уменьшению
↓ объема (гиповолемии) плазмы. Сгущение крови, повышение ее вязкости
сопровождается уменьшением эффективности работы сердца.
Перераспределение ионов в сыворотке и тканях ведет к гиповолемии. В связи с
потерей жидкости нарушается кровоснабжение почек и развивается почечная
недостаточность. Концентрация мочевины в крови больных от этого повышается.

Врач, назначая пациенту гормоны коры надпочечников, обязан


контролировать их метаболические эффекты действия и во-время изменять дозу,
время и наименование гормона или отменять их.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ И ЗАБОЛЕВАНИЯ

I. - Первичная недостаточность, т.е. гипофункция коры надпочечников


ведет к развитию Аддисоновой болезни. Она сопровождается потерей натрия с
мочой и гипогликемией. Причиной последнего является крайне высокая
чувствительность к инсулину вследствие недостаточного содержания
глюкокортикоидов. Больные жалуются на анорексию, потерю веса, тошноту,
резко выраженные слабость и непереносимость стресса. Понижаются АД,
скорость клубочковой фильтрации и способность справиться с нагрузкой водой,
тяга к соленому, т.к. уровень натрия в плазме понижен, а калия увеличен. У них
повышена пигментация кожи и слизистых, что обусловлено компенсаторно
повышенной секрецией АКТГ и ПОМК (отсюда второе название – Бронзовая
болезнь). Диета с большим количеством натрия и незначительным содержанием
калия компенсирует дисбаланс содержания электролитов и позволяет
предотвратить неизбежный летальный исход.

II. Вторичная недостаточность надпочечников обусловлена дефицитом АКТГ при


опухоли, инфаркте или инфекции вгипофизе. У пациентов те же симптомы, что и
при первичной недостаточности, но отсутствует гиперпигментация.

III. - Избыток глюкортикоидов сопровождается синдромом Кушинга Чаще всего


это является следствием фармакологического использования стероидов, а также
усиленной секреции АКТГ при аденоме гипофиза или карциноме надпочечников.

26
 Гормоны мозгового слоя надпочечников (катехоламины - адреналин и
норадреналин).

Биосинтез катехоламинов из тирозина происходит в хромафинных клетках


мозгового слоя надпочечников. Главный продукт – адреналин (~80%). Вне
мозгового слоя надпочечников адреналин не образуется. В противоположность к
нему основное количество норадреналина образуется в нервных окончаниях
(синапсах).
Превращение тирозина в адреналин включает 4 реакции: (особенности
обмена тирозина)
- гидроксилирование кольца тирозина с образованием ДОФА;
- декарбоксилирование ДОФА с образованием дофамина;
- гидроксилирование боковой цепи дофамина – образуется при этом
норадреналин;
- N- метилирование норадреналина – образуется адреналин.
OH OH OH OH OH
1
HO HO HO HO

3
Е1
СН2 СН2 СН2 СН2−OH СН2−OH
4
СН−NH2 СН−NH2 СН2−NH2 СН2−NH2 СН2−NH−CH3
2
COOH COOH
CO2

Тирозин ДОФА Дофамин Норадреналин Адреналин

Тирозин-гидроксилаза лимитирует скорость всего процесса биосинтеза


катехоламинов.

Регулируют образование катехоламинов также клетки чревного нерва,


волокна которого иннервируют мозговой слой надпочечников. Синтезированные
катехоламины накапливаются в хромаффинных гранулах. Нервная стимуляция
мозгового слоя надпочечников приводит к выбросу их из гранул в русло крови
путем экзоцитоза. Поэтому при стрессе их концентрация может очень быстро
повышаться на несколько порядков (в 1000 раз).

В крови катехоламины циркулируют в слабо диссоциированном виде с


альбуминами. Их период полужизни составляет всего 10-30 секунд.
Катехоламины не проникают через гематоэнцефалический барьер, и,
следовательно, их присутствие в ЦНС – следствие местного синтеза. При болезни
Паркинсона нарушается синтез дофамина в мозге. Предшественник его ДОФА –
легко преодолевает гематоэнцефалический барьер и поэтому служит
эффективным средством лечения болезни Паркинсона.

27
Действуют катехоламины через два класса рецепторов:
- α -адренергические (подклассы α1 и α2 рецепторы)
- β- адренергические (подклассы β1 и β2)

Катехоламины, связываясь с рецепторами α2 ингибируют аденилатциклазу и


образование ц-АМФ, а, связываясь с β1 и β2 – стимулируют этот энзим и
усиливают образование ц-АМФ. По этой причине эффект их действия различен:

α1 α2 β1 β2

Вторичные мессенд-
Вторичный мессенджер – ц АМФ
жеры: Са, фосфа-
тидилинозит Ингибирует Активирует аденилатциклазу
аденилатциклазу
-1) повышение -1)ингибирование - 1)стимуляция -1) повышение
гликогенолиза липолиза липолиза гликогенолиза в
(мобилизация - 2) расслабление -2) увеличение печени и склетных
гликогена) гладких мышц силы и мышцах
- 2) сокращение желудочно- амплитуды - 2)стимуляция
гладких мышц кишечного тракта сокращений глюконеогенеза
кровеносных миокарда - увеличение
сосудов и секреции инсулина,
мочеполовой глюкагона, ренина
системы -3) расслабление
Липолиз → Липолиз → Тг гладких мышц
- гликоген → бронхов,
глюкагон кровеносных
сосудов и
желудочно-
кишечного тракта
- гликоген –
глюкоза
- глюконеогенез

Разные ткани по-разному реагируют на адреналин:


- мозг - усиление кровотока и повышение обмена глюкозы;
- сердечно-сосудистая система – увеличение частоты и силы
сокращения сердца, сужение периферических сосудов;
- легкие – расширение бронхов, увеличение вентиляции, улучшение
снабжения тканей кислородом;
- мышцы – усиливается гликогенолиз, происходит повышение мышечной
активности;

28
- печень – глюконеогенез, гликогенолиз – усиливаются, а синтез гликогена,
наоборот, снижается;
- жировая ткань – повышение липолиза и увеличение в крови СЖК;
- кожа – снижение в ней кровотока;
- кровь – в ней повышается содержание глюкозы и высших жирных кислот.
В целом, гормоны мозгового вещества надпочечников – катехоламины –
обеспечивают адаптацию организма к острым и хроническим стрессам.
Адреналин, норадреналин и дофамин в связи с этим называют гормонами
«борьбы и бегства». Все это делает адреналин ценнейшим лечебным средством,
особенно в критических ситуациях, например, при сердечном коллапсе.
Обратный захват катехоламинов нейронами – важный механизм,
обеспечивающий:
- быстрое прекращение гормональной активности и
- сохранения гормонов в синапсах.
Мозговой слой надпочечников не может обратно захватывать
катехоламины. Большая часть катехоламинов инактивируется с образованием
метанефрина и ванилинминдальной кислоты, которые выделяются с мочой и
используются для диагноза заболеваний, связанных с нарушением функции
мозгового слоя надпочечников.
При феохромацитоме – опухоли мозгового слоя надпочечников – в крови
повышается содержание адреналина и норадреналина. Если повышается первый,
наблюдается гиперметаболизм, если второй – гипертензия. В моче при
феохромацитоме концентрация метанефрина повышается у 95% больных.

 ГОРМОНЫ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ (СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ)

Половые железы – яичники и семенники – бифункциональные органы. Они


продуцируют:
- зародышевые клетки
- половые гормоны.
I. В яичниках образуются яйцеклетки и эстрогены; а в трансформированной
яйцеклетке (желтом теле) - прогестины. В семенниках образуются
сперматозоиды и тестостерон. Следовательно, нормальное функционирование
половых желез - важнейшее условие, обеспечивающее размножение и выживание
видов.
Помимо этого, половые гормоны обладают анаболическим эффектом
действия, в эмбриональном периоде они контролируют дифференцировку
тканей, в постнатальном рост и развитие особи.

II. Образуются половые гормоны, как и другие стероидные гормоны, из


холестерина (или из ацетил-КоА), через стадию образования прегненолона.
Скорость их образования регулируется гонадолиберинами и гонадотропинами
(ФСГ и ЛГ), а также с помощью петлей обратной связи.

29
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ

В семенниках функционируют три типа клеток:


- сперматогонии - ответственны за образование сперматозоидов;
- клетки Лейдига – продуцируют тестостерон;
- клетки Сертоли – секретируют белок, связывающий андрогены.

Помимо тестостерона, в семенниках у мужчин образуются


дигидротестостерон, а также небольшое количество женского полового
гормона – эстрадиола. Роль последнего у мужчин не установлена, возможно, с
его помощью контролируется образование ФСГ гипофиза.

Суточная секреция главного мужского полового гормона тестостерона


составляет 5 мг в сутки. В плазме крови гормон связывается со специальным
белком СГСГ (секс-гормон-связывающим глобулином). Образуется этот
белок в печени. Небольшая часть тестостерона связывается в плазме крови
также с альбумином. Биологически активным является только свободный, не
связанный с белками гормон. Его доля составляет всего 1-3% от общего
содержания гормона. СГСГ – очевидно служит мобильным депо для
гормонов.

До пубертатного периода в сыворотке крови содержится очень мало


тестостерона. С возрастом усиливаются, особенно ночью, импульсы секреции
ФСГ и ЛГ. Они стимулируют стероидогенез и образование тестостерона
путем связывания с рецепторами на плазматической мембране клеток
Лейдига, активирует аденилатциклазу, образование с-АМФ, что ускоряет
отщепление от холестерина боковой цепи и образованиеиз него вначале
прегненолона, а затем тестостерона.
Тестостерон и дигидротестостерон участвуют в :
- половой дифференцировке на этапе эмбриогенеза;
- развитии вторичных половых признаков;
- сперматогенезе;
- анаболических процессах, росте и развитии особи;
- определяют половое поведение.

Тканями-мишенями для этих гормонов служат:


- предстательная железа;
- семенные пузырьки
- половые органы.

Свободный тестостерон проникает в клетки этих тканей путем


пассивной и облегченной диффузии и связывается в цитоплазме со
специфическим белком. Далее этот гормон-рецептор комплекс проникает в
ядро, прикрепляется к определенным участкам хроматина (к генам) и
стимулирует образование т-РНК, м-РНК и р-РНК. Этим андрогены
стимулируют рост скелета и увеличение массы мышц.

30
Анаболическое действие тестостерона явилось предпосылкой
использования этого гормона для ускорения роста детей в период,
предшествующий половой зрелости.

Тканью-мишенью для андрогенов являются также почки. Это приводит


к увеличению массы почек и нормализует их функцию.

Важно также отметить, что при введении мужских половых гормонов у


женщин тормозится ответная реакция на женские половые гормоны и,
наоборот, у мужчин тормозится реакция на мужские половые гормоны после
введения им женских половых гормонов. Этот эффект послужил основой для
организации лечения у женщин с помощью тестостерона карциномы
молочной железы. У мужчин этот принцип лечения используется при
карциноме предстательной железы. Больным назначают эстрогены и удаляют
семенники.

Для лечения используют перорально чаще всего синтетический аналог


гормона – метилтестостерон. Его активность в этом случае составляет ~1/6 от
активности гормона, вводимого в инъекции.

Катаболизм (распад) тестостерона осуществляется двумя путями:


- окислением в С17 -положении и
- восстановлением двойной связи в кольце А и 3-
кетогруппы.

В результате образуются неактивные 17-кетостероиды (андростерон и


этиохоланолон). Они соединяются в печени с глюкуроновой или серной
кислотой, становятся водорастворимыми и выводятся с мочой. Однако,
определение в моче содержания 17-кетостероидов слабо отражает
гормональный статус, т.к. стероидные гормоны коры надпочечников тоже
удаляются из организма с мочой в виде 17-кетостероидов.

Нарушения репродуктивной системы у мужчин

Снижение уровня синтеза тестостерона называют гипогонадизмом.


При гипогонадизме у детей - вторичные половые признаки не развиваются. У
взрослых - вторичные половые признаки претерпевают обратное развитие.
Первичный гипогонадизм обусловлен процессами нарушения образова-
ния ряда ферментов, катализирующих образование гормонов и его рецепто-
ров (наследуемая патология). В настоящее время известны не менее 5 разных
генетических дефектов в биосинтезе тестостерона. Степень нарушения
половой дифференцировки зависит от тяжести дефицита.
Полное отсутствие одного из ферментов биосинтеза тестостерона
обуславливает женский фенотип (совокупность признаков, присущих
данному полу) при мужском (ХУ) генотипе (совокупность генов).
При умеренной недостаточности фермента может наблюдаться лишь
аномалия в локализации мочеиспускательного канала в половом члене.

31
При отсутствии рецепторов на тестостерон (гормон синтезируется в
достаточном количестве) наблюдается полная феминизация наружных
половых органов (синдром тестикулярной феминизации).

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ (ГОРМОНЫ ЯИЧНИКОВ).

Яичники - трифункциональные органы - продуцируют:


1 Яйцеклетки
2.Эстрогены (эстрадиол, эстрон и эстриол)
3. Прогестины (прогестерон)
Созревание фолликулов у девочек начинается в младенческие годы. На
протяжении всего препубертатного периода яичники увеличиваются в размерах в
результате увеличения объема фолликулов, но овуляции нет, т.к. незрелые
яичники обладают малой способностью синтезировать эстрогены, и в детстве
концентрация половых гормонов низка.
В период полового созревания начинается импульсная секреция
гонадолиберинов, затем под влиянием ЛГ и ФСГ резко повышается уровень
образования и секреции гормонов яичников.
Наиболее активный гормон яичников – эстрадиол.
Основной путь биосинтеза эстрадиола в фолликулах напоминает путь
биосинтеза из холестерина других стероидных гормонов. Значительная часть
эстрогенов образуется путем периферической ароматизации андрогенов. В
период менопаузы источником эстрогенов служат также андрогены
надпочечников. В печени у женщин эстрадиол и эстрон превращаются в эстриол.
Прогестины образуются в желтом теле.
Половые гормоны не накапливаются, а сразу же секретируются. В плазме
крови они, подобно другим стероидным гормонам, связываются с различными
транспортными белками плазмы. Эстрогены связываются с СГСГ (секс-гормон-
связывающий глобулин), а прогестин – с КСГ (кортикостерон – связывающий
глобулин). Биологической активностью обладает только свободная от белка
форма гормона. Связанный с белком - это резервная форма гормона, т.е. белок,
выполняет роль буферной системы гормона, противостоящей резким колебаниям
уровня гормона в крови.

Основная функция гормонов яичника (эстрогенов и прогестинов) -


подготовка структурных компонентов женской половой системы к размножению
и вынашиванию плода: а именно они обеспечивают:
Эстрогены:
1. Созревание примордиальных зародышевых клеток;
2. Развитие тканей, необходимых для имплантации бластоцитов;
3. Осуществляют гормональный контроль времени овуляции;
Прогестины:
4. Совместно с плацентарными гормонами они необходимы для
поддержания беременности;
Оба:
5. Они контролируют гормональную регуляцию сохранение беременности и
родов и лактацию.

32
- Эстрогены – прежде всего стимулируют развитие тканей, участвующих в
размножении. Под их влиянием усиливается биосинтез р-РНК, т-РНК, м-
РНК, ДНК, белков. Эстрогенная стимуляция обеспечивает пролиферацию
эндометрия, созревание ее желез; появление собственной ритмической
подвижности миометрия, а также пролиферацию протоков грудных
желез.
- Эстрадиол оказывает также анаболическое действие на кости и хрящи,
способствуя их росту.
Прогестины:
- Для проявления активности прогестинов обычно требуется предшеству-
ющее или одновременное действие эстрогенов, т. е. гормоны двух этих
классов часто функционируют синергично, хотя могут быть и
антагонистами (в зависимости от вида клеток и времени действия).
Например, прогестины уменьшают стимулирующее действие эстрогенов
на пролиферацию эпителия влагалища и способствуют переходу эпителия
матки из пролиферативной фазы в секреторную, подготавливая его к
имплантации оплодотворенной яйцеклетки.
Прогестины снижают периферический кровоток, уменьшая тем самым
теплопотерю. В результате в лютеиновой фазе менструального цикла, тем-
пература тела женщины повышается на 0,50С, что используется в качестве
показателя овуляции.

ЧАСТОТА ОВУЛЯЦИИ И МЕНСТРУАЛЬНЫЙ ЦИКЛ.

Менструальный цикл.

Частота овуляции (менструальный цикл) и возможность беременности


определяются ритмом образования и секреции половых гормонов. У животных с
моноэстральным циклом овуляция и спаривание происходят раз в году; у видов с
полиэстральным циклом овуляция и спаривание повторяется несколько раз в
году. У приматов, у которых менструальные циклы происходят с отторжением
эндометрия в конце каждого цикла, половое поведение не имеет тесной связи с
овуляцией.
Менструальный цикл у женщин обуславливается сложным взаимодействием
между гипоталамусом, гипофизом и яичниками. В норме у женщин
продолжительность менструального цикла варьирует от 25 до 35 дней (в среднем
28). Его можно подразделить на фолликулярную фазу, лютеиновую фазу и
менструацию. В эти периоды уровень образования и секреции выше
перечисленных женских половых гормонов резко изменяется, причем
неоднозначно.

33
Фолликулярная фаза.

По каким-то невыясненным причинам под влиянием ФСГ начинает уве-


личиваться лишь один из фолликулов. В первую неделю фолликулярной фазы
содержание эстрадиола остается низким, но затем по мере увеличения
фолликула – его концентрация в крови начинает прогрессивно повышаться.
За 24 часа до пика ЛГ (ФСГ) уровень эстрадиола достигает максимума и
повышает чувствительность, т. е. сенсибилизирует гипофиз к действию
гонадолиберина. За этим следует выброс ЛГ и овуляция. Содержание
прогестерона в фолликулярной фазе мало.

Лютеиновая фаза.

После овуляции клетки гранулезы, лопнувшего фолликула, лютеинизируются


и образуют желтое тело - структуру, которая вскоре начинает вырабатывать гормон
лютеиновой фазы - прогестерон. Он необходим для развития имплатировавшейся
бластоцисты. На первых этапах для сохранения и функции желтого тела
требуется присутствие ЛГ, и гипофиз примерно в течение 10 дней выделяет его.
Если имплантация оплодотворенной яйцеклетки произошла (22-24 день), функцию
ЛГ берет на себя хорионический гонадотропин (ХГЧ). ХГЧ - плацентарный
гормон, по химическому строению очень близкий к ЛГ. Он поддерживает синтез
прогестерона желтым телом до тех пор, пока плацента сама не начнет
продуцировать большие количества этого стероида.
В отсутствие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, т.е. отсутствие
(ХГЧ), желтое тело деградирует и наступает менструация.
После отторжения эндометрия начинается новый цикл. Лютеиновая фаза
всегда длится 14+\-2 дней. Колебания продолжительности цикла во всех случаях
обусловлены различиями в фолликулярной фазе.

II. Беременность и плацентарные гормоны.

Имплантированная бластоциста образует трофобласт, который впос-


ледствии организуется в плаценту. Именно плацента обеспечивает связь между
системами кровообращения зародыша и матери, а также вырабатывает ряд
гормонов и, прежде всего ХГЧ - (хорионический гонадотропин человека). Этот
гормон поддерживает существование желтого тела до тех пор, пока плацента не
начнет продуцировать прогестерон в количествах достаточных для нормального
течения беременности. ХГЧ обнаруживается уже через несколько дней после
имплантации яйцеклетки, что используется для ранней диагностики
беременности. Содержание этого гормона достигает максимума к середине
первого триместра, постепенно снижаясь на протяжении остальной части
беременности.
В первые 6-8 недель беременности главным источником прогестерона
служит желтое тело, а затем эту функцию берет на себя плацента. Она
вырабатывает в 30-40 раз больше прогестерона, чем желтое тело.

34
При беременности в крови беременной постепенно повышается также
концентрация эстрадиола, эстерона и особенно эстриола. Последний
синтезируется в виде предшественника в надпочечниках плода, затем поступает
в печень, там модифицируется, перемещается в плаценту, где преобразуется в
эстриол. Этот гормон далее перемещается в кровь матери. Выполнив функции, он
попадает в печень матери, где коньюгирует с глюкуроновой кислотой и в таком
виде выделяется с мочой. В связи с выше изложенным определением содержания
в моче беременной эстриола пользуются для оценки хода беременности, оценки
состояния плода и матери.

РОДЫ.

Беременность продолжается строго определенное число дней, специфичное


для каждого вида животного. Фактор, отвечающий за окончание беременности,
не установлен. Возможно, что эту роль выполняют эстрогены и прогестины, а
также катехоламины и окситоцин.
Окситоцин стимулирует сокращение матки, и в клинике его используют для
стимуляции родов. Содержание рецепторов к окситоцину в матке к концу
беременности возрастает более чем в 100 раз.
При родах у матери и плода резко изменяется гормональный статус. После
отторжения плаценты содержание в плазме матери прогестерона (в виде
прегнандиола) и эстриола быстро понижается.

Развитие молочной железы и лактация.

Некоторое разрастание железистой ткани с отложением в ней жировой


ткани, происходит при половом созревании; однако, наибольшего развития
железа достигает при беременности. Тогда железистая ткань подвергается
воздействию высоких концентраций эстрадиола и прогестерона. Для полной
подготовки ткани молочной железы к лактации требуется также действие
пролактина, глюкокортикоидов, инсулина, фактора роста, неустановленного
химического состава.
Повышение концентрации пролактина играет особо важную роль. На
поздних стадиях беременности его содержание увеличивается от 2 нг% до 200 нг
% (100 раз). В сумме все перечисленные гормоны стимулируют биосинтез
различных белков молока (лакто-альбуминов, глобулинов, казеиногена) путем
увеличения содержания специфических м-РНК.
Однако, на поздних стадиях беременности лактация молока подавляется дейст-
вием прогестерона. Лактация начинается только после родов, когда плацента
удаляется содержание этого гормона в крови матери резко снижается.
Содержание пролактина после родов также быстро уменьшается, но
возрастает при каждом акте кормления, поддерживая, таким образом, неп-
рерывную лактацию.
Кормление грудью стимулирует также секрецию окситоцина, который
усиливает сокращение протоков и способствует выделению молока. Если ребенка
не прикладывают к груди, лактация постепенно прекращается.

35
Парентеральным введением больших доз андрогенов до начала вскармливания
можно вызвать быстрое прекращение лактации.

Менопауза

У женщин Европы в возрасте около 53 лет менструальные циклы становятся


нерегулярными. Из яичников исчезают фолликулы и прекращается их функция.
Ароматизация некоторых стероидов надпочечников приводит к образованию
эстрона, обладающего весьма слабой эстрогенной активностью. Однако других
источников эстрогенов в организме нет. В результате у женщин этого возраста
возникает две проблемы:
- эстрон не всегда способен предотвратить атрофию вторичных половых
признаков;
- усиливается остеопороз в связи с изменением гормонального статуса.

Выполнив функции, эстрадиол, эстрон и эстриол соединяются с


глюкуроновой или сульфатной группой. Коньюгированные стериды
водорастворимы, они легко выделяются с желчью, калом и в меньшей степени с
мочой. Прогестины – их основной метаболит, обнаруживаемый в моче человека –
прегнандиол-глюкуронид- Na.

36
Синтетические агонисты и антагонисты
эстрогенов и прогестинов.

Некоторые синтетические соединения обладают эстрогенной активностью.


Они имеют при этом даже фармакологические преимущества - не влияют на
метаболизм веществ в печени.
Агонисты: - диэтилстильбестрол,
- этинилэстрадиол,
- местранол, используемые в качестве пероральных
контрацептивов.

Антагонисты: - клофимет-цитрат (кломид),


- нафоксидин,
- тимоксифен,
конкурируют с эстрадиолом за его рецепторы. Соединяясь прочно с ними,
блокируют действие гормона и используются для лечения рака молочной железы.

Синтез соединений, которые обладали бы прогестиновой активностью, не


оказывая при этом андрогенной или эстрагенной активности, оказался трудным.
Предлагаются в настоящее время:
- норэтиндрон
- медроксинпрогестерон-ацетат. Они обладают контрацептивным
действием, особенно второй, а также используются для лечения рака эндометрия.

Нарушения женской репродуктивной системы.

1) - первичный гипогонадизм - является результатом поражения яичников


(ослабление овуляции, понижение образования гормонов).
2) - вторичный гипогонадизм - обусловлен выпадением функции гипофиза.
3) Синдром поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя), при
котором обнаруживается гиперпродукция андрогенов. Симптомы заболевания:
гирсуитизм – избыточное оволосение, ожирение, нерегулярные менструации,
пониженная фертильность.
Пузырный занос - следствие наличия остаточной трофобластной ткани
(плаценты), продуцируется большое количество ХГЧ, возможна малигнизация.

Половая дифференцировка.

Она включает в себя ряд последовательных процессов, которые


совершаются с момента оплодотворения клетки:

I. Хромосомный пол. Это первая фаза половой дифференцировки. Она


возникает при оплодотворении яйцеклетки и определяется набором хромосом.
У человека набор половых хромосом ХУ детерминирует мужской пол, а
сочетание двух Х-хромосом (генотип - ХХ) предопределяет женский пол. Каких

37
либо данных о способности гормонов влиять на хромосомное предопределение
пола не имеется.
II. Гонадный пол. На первых стадиях развития мужские и женские
эмбрионы не различаются. На 35-50 день заканчивается образование первичной
гонады. Она еще не имеют половых различий. С 56 дня в процесс включаются
гормоны, и может начинаться дифференцировка гонад. Если дифференцировки
не происходит, то все эмбрионы развиваются в фенотипических женщин.
Дифференцировка первичной гонады в семенник связана с наличием
специфического мужского антигена клеточной поверхности, так называемого
Н-У - антигена. При отсутствии этого эффекта даже ХУ-хромосомы будут
стимулировать развитие женских гонад.
III. Фенотипический пол. Внутренние мужские половые органы развиваются
из вольфовых протоков, женские - из мюллеровых. Будут ли у эмбриона
развиваться вольфовые или мюллеровые протоки, зависит от образования
особого тестикулярного фактора (фактор ингибирования мюллеровых
протоков - ФИМП).
IV. Тип наружных половых органов – определяется присутствием или
отсутствием тестостерона. Синтезу последнего – предшествует
маскулинизация плода. Для развития вторичных половых признаков
мужчин важно наличие в организме плода дигидротестостерона (ДГД).

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

В поджелудочной железе в разных ее клетках образуется 4 гормона:


- инсулин в В -клетках
- глюкагон в А-клетках
- соматостатин в D-клетках
- панкреатический полипептид в F-клетках

Инсулин – по химическому строению – это белок с небольшой молекулярной


массой. Он состоит из двух полипептидных цепей А и В (21 и 30 аминокислотных
остатков соответственно), объединенных дисульфидными мостиками. В-клетки
вначале синтезируют белок-предшественник инсулина. Его называют
препроинсулином и состоит он из 104 остатков аминокислот. В течение нескольких
минут от него с N-конца отщепляется микросомальными протеазами фрагмент
полипептидной цепи и образуется проинсулин. Он переносится в аппарат Гольджи
β-клеток, где происходит его «упаковка» в микропузырьки. В этих секреторных
гранулах мембранными протеазами в проинсулине выстригается С-пептид, и
проинсулин превращается в инсулин. Высвобождение содержимого из зрелых
гранул (микропузырьков) происходит путем их перемещения к плазматической
мембране В-клеток. После слияния их мембран инсулин и С-пептид выталкиваются
во внеклеточное пространство (экзоцитоз) и затем попадают в кровь.
В периферической крови здоровых лиц доля проинсулина не превышает 15%
от общего содержания активного инсулина. При патологии доля проинсулина
может возрастать до 65-90% от общего количества инсулина плазмы. Однако
активность его в 20 раз ниже , чем у инсулина, что вызовет возникновение
патологии.

38
Концентрация инсулина в плазме периферической крови составляет 10-20
миллиЕд/литр.
У больных сахарным диабетом, получавшим с терапевтической целью
инсулин других животных (свиной, крупного рогатого скота), выробатываются
антитела к этому гормону, и они препятствуют определению инсулина крови
методами РИА (радиоиммуннологического) и ИФА (иммуноферментного)
анализов. В таких случаях оценить содержание собственного эндогенного
инсулина можно лишь через определение С-пептида. В норме соотношение С-
пептид/инсулин в плазме крови составляет: 0,9-3,5 / 0,4-0,8 нг/мл (1 мг инсулина
содержит 20 МЕ). Количество С-пептида в этом случае дает представление о
содержании инсулина в плазме. Если в крови мало С-пептида на фоне высокого
содержания инсулина – это экзогенный, чаще свиной, инсулин. Инсулин свиной
отличается от гормона человека только присутствием аланина вместо треонина в
терминальном положении В-цепи. Бычий инсулин имеет большее число различий в
составе аминокислот. Разработан и осуществляется в настоящее время синтез
инсулина человека с помощью обратной транскриптазы. Синтетические гены,
кодирующие инсулин, объединяют с геномом клетки E.coli, которые начинают
синтезировать инсулин человека.

1. Регуляция секреции инсулина. Наиболее мощным регулятором секреции


инсулина является глюкоза. Колебания инсулина в плазме крови у здоровых лиц
повторяют колебания в ней содержания глюкозы. Повышение уровня глюкозы
ведет к усилению секреции и повышению в крови количества инсулина, вслед за
снижением уровня глюкозы понижается содержание инсулина. Предложены две
гипотезы, объясняющие регуляцию биосинтеза инсулина - метаболическая и
мембранная (рецепторная). Общую цепь событий в В-клетке можно описать
следующим образом: глюкоза прикрепляется к рецептору на мембране В-клеток и
запускает ряд химических реакций, представленных на рисунке:
усиление секреции
усиление синтеза

инсулина
инсулина
проникновение

интермедиаты

цАМФ
глюкозы

Β-клетка
гликолиза
усиление
глюкоза

рецептор
Са

2. Стимулируют секрецию инсулина помимо глюкозы белки, аминокислоты,


триглицериды, НАДН, НАДФН, а также
3. Гормоны желудочно-кишечного тракта:
- гастрин;
- секретин;
- холецистокинин;
- вазоактивный полипептид;

39
- желудочный ингибиторный полипептид и др. гормоны ЖКТ оказывают
стимулирующее влияние на секрецию инсулина.
Действием последних гормонов объясняется тот факт, что реакция
поджелудочной железы и содержание инсулина на пероральную нагрузку глюкозой
в 2 и более раз превосходит его реакцию на внутривенную нагрузку, хотя в
последнем случае уровень глюкозы в крови возрастает больше.
Врачу важно обратить внимание на двухфазность реакции В-клеток.
Начальный, небольшой, но быстрый «всплеск» секреции инсулина начинается в
пределах 1 минуты после введения глюкозы и достигает максимума ко 2 минуте.
Затем начинается вторая фаза. Она характеризуется постепенным приростом
уровня инсулина, спустя 5-10 мин после нагрузки глюкозой. Наличие 2-х фаз
объясняется, очевидно, тем, что в В-клетках имеется резерв инсулина. Он
выбрасывается в первые минуты (I- фаза), а затем начинается стимулируемый
глюкозой синтез инсулина (II-фаза).
4. Определенное влияние на секрецию инсулина оказывают и другие гормоны
эндокринных желез. Действие некоторых из них является, очевидно, косвенным,
через глюкозу. Так, глюкагон, АКТГ, эстрогены, прогестины, тиреоидные гормоны,
глюкокортикоиды, повышая в крови содержание глюкозы, стимулируют секрецию
инсулина.
Рецепторы инсулина и механизм транспорта глюкозы
Инсулин, как и другие полипептидные гормоны, связывается со
специфическими рецепторами на плазматической мембране органов-мишеней.
Инсулиновый рецептор – это компонент клеточной мембраны, который
избирательно распознает и связывает высокоспецефичный инсулин. Число таких
рецепторов на мембране клетки колеблется от 50.000 (в адипоцитах) до 250.000 (в
гепатоцитах).
В покое инсулином занято ~ 10% рецепторов, т.е. у здоровых лиц имеется
большой резерв рецепторов, которым определяется чувствительность клеток к
инсулину. Количество рецепторов на мембране не постоянно и зависит от многих
причин. Так, например, при ожирении или гиперинсулинемии число инсулиновых
рецепторов уменьшается, а при гипоинсулинемии и голодании оно увеличивается.
Эффект действия инсулина может также нарушаться вследствие появления антител
к рецепторам или изменения их структуры - сродства к инсулину.
Регуляция транспорта глюкозы при участии инсулина описывается
следующим образом. Прикрепляясь к специфическому рецептору на наружной
стороне мембраны, гормон стимулирует фосфорилирование той части рецептора,
которая находится внутри клетки. Это служит сигналом для извлечения из везикул
цитоплазмы клеток белка транспортера глюкозы (Glu-T), который направляется к
плазматической мембране клетки, встраивается в нее и обеспечивает транспорт
глюкозы. При снижении концентрации инсулина Glu-Т возвращается в состав
везикул цитоплазмы клеток.

Биологические эффекты действия инсулина

Инсулин – это основной гормон, который контролирует обмен и накопление


(+) поступающих в организм энергетических ресурсов - гликогена, липидов,
белков. Секреция инсулина после еды облегчает всасывание, утилизацию и их

40
накопление. Снижение в крови содержания инсулина приводит к мобилизации
выше перечисленных эндогенных ресурсов. Действие инсулина на обмен веществ
осуществляется во всех органах и тканях, но главными органами мишенями
являются: печень, скелетные мышцы и жировая ткань, в которых наиболее
эффективно с помощью инсулина регулируется обмен углеводов.

Влияние инсулина на транспорт и обмен углеводов в различных тканях.

Транспорт глюкозы в клетки по градиенту концентрации осуществляется с


помощью специальных белков, переносчиков глюкозы, которые обозначаются
GluT и нумеруются в соответствии с их распределением в тканях:
- GluT-1 – в эндотелии кровеносных сосудов гематоэнцефалического
барьера и обеспечивает поток глюкозы в мозг;
- GluT-2 – в печени, кишечнике и почках, т.е. органах, которые выделяют
глюкозу в кровь, а также в В-клетках;
- GluT-3 – в нейронах мозга и обеспечивают к ним приток глюкозы;
- GluT-4 – переносчик глюкозы в скелетных мышцах и адипоцитах, где
синтезируются, соответственно, гликоген и липиды;
- GluT-5 в тонком кишечнике.

GluT существует в двух конформациях: одна до связывания глюкозы на


внеклеточной стороне мембраны; вторая – когда глюкоза связывается с
рецептором, от этого изменяется конформация GluT- и глюкоза оказывается внутри
клетки. Важно обратить внимание на тот факт, что это семейство белков,
переносчиков глюкозы по градиенту концентрации, отличается от белков,
транспортирующих моносахариды пищи из кишечника против концентрационного
градиента (симпорт совместно с транспортом натрия).
Работа белков - транспортеров глюкозы в одних тканях контролируется
инсулином, особенно GluT-4 в тканях скелетных мышц и адипоцитах. В других
тканях транспорт глюкозы не зависит от инсулина. Отсюда возникло понятие об
инсулин-зависимых и -независимых тканях:
I. – ЦНС , надпочечники, гонады поглощают глюкозу из крови без
участия инсулина (инсулин-независимые ткани);
II. – Скелетные мышцы, липоциты, жировая и соединительная ткань,
клетки крови – являются абсолютно инсулинзависимыми, где
транспорт глюкозы белком GluT-4 контролируется инсулином;
III. – Печень, почки, миокард – занимают промежуточное положение.
Плазматическая мембрана гепатоцита (в отличие от миоцита и
липоцита) свободно проницаема для нейтральной глюкозы.

Полагают, что помимо эффекта действия на транспорт глюкозы, инсулин


может путем рецепторного эндоцитоза проникать в клетку и даже клеточное
ядро, где взаимодействует с геномом. Среди цитоплазматических посредников
действия инсулина лучше всего изучен белок IRS-1, который фиксирует на себе ряд

41
инсулинзависимых энзимов (серин-треониновых киназ) и стимулирует или
ингибирует через них активность ферментов обмена углеводов, липидов и белков.

Эффект действия инсулина на обмен углеводов проявляется прежде всего в


тканях печени, почек, скелетных мышц и жировой ткани. В них инсулин:
- (+) повышает активность ключевых ферментов гликолиза (гексокиназы,
глюкокиназы, очевидно, за счет повышения в цитоплазме клеток
содержания глюкозы и глюкозо-6-фосфата);
- (+) увеличивает скорость пентозофосфатного пути окисления глюкозы.
Полагают, что этот эффект обусловлен стимуляцией синтеза жирных
кислот, где окисляются коферменты ПФП (НАДФН2);
- (+) стимулирует синтез гликогена, прежде всего в печени, за счет
повышения содержания глюкозы, глюкозо-6-фосфата и активности
гликогенсинтетазы;
- ( - ) инсулин ингибирует активность фосфорилазы (т.е. распад гликогена);
- ( - ) инсулин тормозит активность ферментов глюконеогенеза и преж-
де всего тех, которые катализируют превращение пирувата в
фосфоенолпируват.
Эти эффекты действия инсулина понижают содержание глюкозы в крови.
При недостатке инсулина (гипоинсулинемии) вышеописанные метаболические
процессы приобретают противоположное направление, и тогда развивается
гипергликемия – главный симптом сахарного диабета.
Основным органом, определяющим поглощение или высвобождение
глюкозы, является печень. Ее гликогенсинтетаза и фосфорилаза крайне
чувствительны к изменению концентрации глюкозы и инсулина в крови. При
повышении уровня глюкозы всего на 15-20% уровень инсулина в крови возрастает
на 60-100%, что приводит к полному прекращению выхода глюкозы из печени.
Таким образом, можно признать, что в регуляции баланса глюкозы в крови
принимают участие, как сама глюкоза, стимулирует образование инсулина, так и
инсулин. Эффекты их действия реализуются, прежде всего, в печени и меньше в
скелетных мышцах и жировой ткани.

Влияние инсулина на обмен липидов

У человека липогенез (синтез ВЖК) происходит в основном в печени, а не в


жировой ткани. Липиды затем переносятся в составе ЛПОНП в жировую ткань, где
используются для биосинтеза триглицеридов.
Инсулин:
- 1. (+) стимулирует синтез ВЖК в печени, путем повышения скорости
гликолиза, ЦТК, ПФП, повышения содержания интермедиатов,
используемых на пути биосинтеза ВЖК (НАДФН 2, а-ГФ, малонил-КоА и
др.)
- 2. (+) повышает скорость этерификации жирных кислот;
- 3. (+) стимулирует синтез ЛПОНП;
- 4. (+) активирует на поверхности клеток эндотелия и жировой ткани
липопротеинлипазу и облегчает этим поглощение тканями триглицеридов
из плазмы крови;

42
- ( - ) ингибирует в липоцитах жировой ткани активность
триглицеридлипазы и этим ограничивает гидролиз триглицеридов и
выход продуктов их распада в кровяное русло.
Антилиполитические действия инсулина проявляются даже при низких
концентрациях гормона, которые недостаточны для регуляции обмена углеводов.
Инсулин понижает также уровень кетоновых тел в крови. Это объясняется
тем, что инсулин понижает способность печени окислять жирные кислоты и
образование из них ацетил-КоА, а затем кетоновых тел. Более того, он ускоряет их
окисление.

Влияние инсулина на обмен аминокислот, белков и нуклеиновых кислот

Инсулин увеличивает белковые запасы организма путем:


- 1. (+) увеличения поглощения тканями аминокислот;
- 2. (+) стимуляции синтеза белков за счет увеличения скорости
образования в клетке ДНК и РНК;
- 3. ( - ) ингибирования катаболизма белков;
- 4. ( - ) снижения скорости окисления аминокислот.

Влияние инсулина на обмен электролитов и воды

Инсулин понижает в сыворотке крови содержание калия. Это объясняется


усилением поглощения одновременно и глюкозы и калия печенью и мышечной
тканями. И, наоборот, при снижении в крови содержания инсулина, т.е. у
больных сахарным диабетом, концентрация К в плазме увеличивается (не
поглощается ни глюкоза, ни калий). Однако при терапии инсулином у больных
может резко возрастать поглощение К тканями, что опасно для функции
миокарда. В связи с этим, при лечении сахарного диабета принято инсулин
вводить совместно с калием.
Инсулин понижает экскрецию натрия с мочой. Это действие инсулина
лежит в основе отеков, которые появляются иногда у больных диабетом после
инсулинотерапии.

Инактивация и разрушение. Скорость секреции инсулина поджелудочной


железой в покое составляет ~ 0,25-1,5 Ед/час. Натощак в плазме крови
содержится 10-20 мкЕд/мл. В состоянии сытости 30-100 мкЕд/мл. Выполнив
функции, инсулин разрушается под влиянием глутатионинсулин-
трансдегидрогеназы и инсулиназы, которые разрушают дисульфидные мостики и
гидролизуют полипептидную цепь инсулина. Основным местом разрушения
инсулина является печень, которая извлекает 40-60 % гормона из крови за один
пассаж, в почках разрушается 15-20% инсулина.

Нарушения в синтезе, секреции, структуре, содержании и действии


инсулина, а также функции его рецепторов.

Эти изменения чаще всего приводят к развитию сахарного диабета (СД).

43
Новая классификация сахарного диабета включает в себя 5 его
разновидностей:
Первичный: 1. Тип – I (инсулинзависимый, ИЗСД, ювенильный) СД
2. Тип - I I (инсулиннезависимый, ИНСД, диабет взрослых)
Вторичный: 3. Наблюдается при панкреатите и других заболеваниях
поджелудочной железы, после операции на этом органе, при
гиперсекреции контринсулярных гормонов, повреждающего
действия лекарств, этилового спирта и др. ксенобиотиков на
функцию поджелудочную железу.
4. Нарушение толерантности к глюкозе (ранее называли
бессимптомным, латентным, скрытым, субклиническим
диабетом). Натощак у таких больных уровень глюкозы в
пределах нормы, но через 2 часа после сахарной нагрузки
повышается до 140-200 мг% (до 7-11 мМ/л).
5. Диабет беременных (возникает при беременности, а затем
после беременности симптомы заболевания могут исчезнуть,
но далеко не всегда).
В большинстве случаев (~90%) СД является первичным.

Отличия СД Тип – I и I I

Признаки: Тип – I (ювенильный) Тип - I I (взрослых)

1. Возраст, лет -------- до 30 ------ после 40


2. Недостаточность
инсулина -------- абсолютная -------- относительная
3. Кетоз -------- часто -------- редко
4. Ожирение ------- нет -------- в 80% случаев
5. Распространенность --- 0,5% -------- 2-4%
6. Генетическая
предрасположенность ------ да ------- редко
7. Антитела к В-клеткам ------ 50-80% ------- < 10%
8. Лечение инсулином ------ необходимо ------- обычно не требуется
9. Осложнения ------ часто ------- часто

Этиология СД (гетерогенная)

Основными факторами риска сахарного диабета являются:


- наследственные факторы (генетика);
- вирусные инфекции;
- аутоиммунные процессы;
- дефекты в питании и ожирение;
- действие химических агентов;

I. Генетика. СД среди родственников, страдающих этим заболеванием


встречается в 4-10 раз чаще. Наследуются повреждения в генах,
кодирующих белки гормона или его рецепторы.

44
II. Вирусные инфекции. Вирусы эпидемического паротита, краснуха Коксаки
вызывают воспалительную реакцию (инсулит) в области островков,
которые приводят к деструкции В-клеток.

III. Аутоиммунные процессы. Антитела (IgG) образуются при вирусном


поражении островков, или действии на них различных химических
агентов. Они реагируют с В-клетками и их органеллами. Антитела могут
образовываться также к рецепторам инсулина, расположенным на
мембранах клеток.

IV. Зависимость содержания инсулина от степени ожирения:

Пациент I II III
Дата
исследования, 10/70 1/71 9/70 12/70 10/71 1/72 12/72
мес/год

Масса тела, 177 129 104 91 102


119 92
кг

Инсулин,
70 20 58 22 56 19 37
мкЕд/мл

Из данных, представленных в таблице, видно, как важно контролировать


массу тела (ожирение) в проблеме профилактики сахарного диабета.
При ожирении создаются такие потребности в гормоне, которые
превышают секреторные возможности В-клеток.
У некоторых больных СД обнаруживается гиперинсулинемия, что
свидетельствует о снижении у них чувствительности к инсулину, т.е. наличии
инсулинрезистентности. Веским доказательством инсулинрезистентности
является снижение эффективности вводимого экзогенного инсулина, когда для
предотвращения гипергликемии и кетоацидоза приходится назначать 200 и более
мЕД инсулина ежедневно. Это обусловлено:
- уменьшением числа инсулиновых рецепторов на поверхности каждой
клетки;
- аномалией рецепторов и снижением их сродства к инсулину;
- блокадой рецепторов действием антагонистов и антител;
- пострецепторные блоки в клетках-мишенях (белка IRS-1)
- усилением действия контринсулярных гормонов (глюкагона,
глюкокортикоидов, гормона роста и др.)

45
Нарушения обмена веществ при сахарном диабете
и их последствия (схема стр. 43).

В доинсулиновую эру больные с инсулинзависимым сахарным диабетом


редко жили больше нескольких лет или даже месяцев. Смертность у них в 40 %
случаев наступала от диабетического кетоацидоза (А).
В настоящее время на долю кетоацидоза (А) и гиперосмолярной комы (Б)
приходится не более 1 % случаев смерти. Главными причинами смерти при СД
стали осложнения.
Осложнения сахарного диабета

Ангиопатии (вследствие усиления гликозилирования белков базальных мембран


капилляров)
Поражаются при этом:
- почки (диабетическая нефропатия);
- сетчатка глаза (диабетическая ретинопатия);
- сосуды дистальных отделов нижних конечностей;
- сосуды головного мозга (диабетическая нейропатия);
- коронарные сосуды. (диабетическая кардиопатия)

46
Нарушения обмена веществ при СД.
Инсулиновая
недостаточность
Липиды Избыток глюкагона
Белки
Снижение Усиление распада Углеводы
этерификации липидов (липолиза и β-
ВЖК окисления ВЖК)

Снижение утилизации Возросшая Усиление распада Снижение


Снижение глюкозы и синтеза продукция белков до биосинтеза
биосинтеза гликогена глюкозы из аминокислот белков
липидов аминокислот
(липогенеза) Кетогенез
(кетонемия) (глюконеогенез)
Гипергликемия
> 18 –100 мМ/л (+) Отрицательный
азотистый баланс

Метаболический
Ацидоз (кетоз) Глюкозурия
(до 5%) (-) Повышение
содержания
осмотический диурез мочевины
потеря Na и K
Кетонурия полиурия (8-12 л/сутки)
(> 17мМ/л)
(Г)
Гиперосмолярность (> 280-310)
до 500 мосмолей/л,
дегитратация тканей
и сгущение крови
(Б) Кома гиперосмолярная (В) При интенсивной терапии
(А) Кома (Д) Ш о к
(кетоацидотическая) (гипергликемическая) инсулином - гидратация клеток
мозга (отек)

Л е т а л ь н ы й и с х о д 47
Глюкагон – это полипептид, содержащий 29 аминокислотных остатков. В
отличие от инсулина глюкагон у всех видов животных сохраняет одну и ту же
аминокислотную последовательность. Местом биосинтеза глюкагона являются α-
клетки островков Лангерганса. Вначале синтезируется проглюкагон, который,
концентрируется в секреторных гранулах α-клеток и выделяется путем экзоцитоза. В
последние годы доказано существование в крови кишечного глюкагона, который
синтезируется в слизистой всего пищеварительного тракта.
Содержание глюкагона (0,07 – 0,15 мкг/л), определяемого иммунореактивным
методом, колеблется от 75 до 150 пг/мл. Однако, это, очевидно, лишь небольшая часть
биологически активного гормона. Другая, большая, полагают, находится в соединении с
альбуминами (большой глюкагон плазмы) и лишена биологической активности.
Очевидно, это подвижный резерв гормона.

Основным физиологическим стимулом секреции глюкагона является белковая


пища и физическая нагрузка, а также низкий уровень глюкозы в крови.
У здоровых лиц обычно наблюдается бигормональная реакция организма, т.е.
происходит повышение одновременно уровня, как глюкагона, так и инсулина, что
обеспечивает сохранение концентрации и использования глюкозы на стабильном
уровне.
Правильнее, очевидно, говорить, что гомеостаз углеводов управляется не
концентрацией названных гормонов, а молярным соотношением инсулин/глюкагон
(И/Г). Однако, другие авторы ставят под сомнение такое утверждение.

Механизм действия глюкагона.

Глюкагон – контринсулярный гормон, т.е. он, вызывает увеличение концентрации


глюкозы в крови. Органами-мишенями для глюкагона являются печень, миокард,
жировая ткань, но не скелетные мышцы. Гипергликемический эффект обеспечивается
стимуляцией одновременно гликогенолиза и глюконеогенеза, т.е. усилением распада
гликогена и биосинтеза глюкозы, в основном в печени.
Механизм действия глюкагона во многом напоминает действие адреналина.
Прикрепляясь к специфическому рецептору, глюкагон активирует:
- аденилатциклазу, которая
- повышает содержание ц-АМФ; последний в свою очередь,
- активирует протеинкиназу, которая
- активирует киназу фосфорилазы.
Этот каскад химических реакций вызывает фосфорилирование 2-х энзимов:
фосфорилазы гликогена и гликогенсинтетазы. Активность первого фермента возрастает,
и ускоряется процесс распада гликогена.
Активность второго фермента гликогенсинтетаза, наоборот, понижается, и синтез
гликогена из глюкозы снижается. В результате в кровь из печени усиленно выделяется
глюкоза. В отличие от адреналина, глюкагон тормозит распад глюкозы до молочной
кислоты, способствуя тем самым развитию гипергликемии.
Гипергликемический эффект глюкагона обусловлен не только усилением распада
гликогена, но и возрастанием в печени скорости глюконеогенеза из аминокислот.
Эффект этот обусловлен усилением синтеза энзимов этого пути и, прежде всего
ключевого фермента этого процесса – фосфоенолпируваткарбоксикиназы.

48
Глюкагон принимает участие в регуляции скорости кетогенеза. Он стимулирует, в
отличие от инсулина, кетогенез, т.е. синтез кетоновых тел.

Выполнив функции, глюкагон разрушается (гидролизуется до аминокислот), в


основном, в почках.

ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Щитовидная железа вырабатывает 2 основных йодсодержащих гормона Т 3 –


трийодтиронин и Т4 – тетрайодтиронин (тироксин), а также в особых С-клетках –
кальцитонин.

Биосинтез тиреоидных гормонов

Главным структурным элемпонентом щитовидной железы является фолликул. Он


представляет собой замкнутый пузырек, стенки которого образованы однослойным
эпителием.
Клетки эпителия продуцируют в просвет этого мешочка сложный белок, который
называют тиреоглобулином. Он состоит примерно из 5000 остатков аминокислот, среди
них – 115 остатков тирозина! 8-10 % углеводов и 0,2-1,0 % иодида (J-). Причем, около
70% иодида в этом белке находится в составе неактивных предшественников – моно- и
дийодтирозинов (МИТ и ДИТ) и 30% J+ присутствует в составе Т3 и Т4 коллоидного
содержимого фолликула. Если йод поступает в организм в достаточном количестве –
отношение Т4/Т3 составляет 7:1. При недостаточности йода это соотношение, как и
ДИТ/МИТ понижается.

Щитовидная железа обладает уникальной способностью – концентрировать J-


против высокого электрохимического градиента. Молочная железа, плацента и
слюнные железы тоже способны концентрировать J-. Это энергозависимый процесс.
Активность J--"насоса" можно ингибировать соединениями типа:
NH2 О
| - тиомочевины, HN - тиоурацила, пропилтиоурацила, метимазола.
C=S
|
NH2 S NH

Отношение количества йода в щитовидной железе к количеству йода в сыворотке


крови отражает активность этого «насоса». У людей, потребляющих с пищей
нормальное количество йода (150 – 200 мкг), это отношение составляет 25:1.
Щитовидная железа обладает еще одной уникальной способностью – с помощью
тиреопероксидазы, Н2О2, окислять йод до состояния с высокой валентностью, что
необходимо для органификации йода и биосинтеза гормонов. Если йод окислился, он
реагирует с остатком тирозина в составе тиреоглобулина с образованием
йодтиреоглобулина. Йодируется вначале 3, а затем 5 положение тирозина. После
йодирования тиреоглобулина йод уже не может покинуть щитовидную железу.

После стимуляции ЩЖ тиреотропином уже через несколько минут усиливается


протеолиз кислыми протеазами и пептидазами йодтиреоглобулина на аминокислоты,

49
включая МИТ и ДИТ. Ежедневная секреция органифицированного гормонального йода
щитовидной железой составляет ≈ 50 мкг. С учетом, что йод захватывается в
желудочно-кишечном тракте с эффективностью в 25-30 % - суточная потребность в
йоде колеблется в пределах 150-200 мкг.
Конденсация 2-х молекул ДИТ или МИТ + ДИТ может происходить, очевидно,
как в составе йодтиреоглобулина, так и после их освобождения из этого сложного белка
с образованием Т3 и Т4.
Выделяющийся из МИТ и ДИТ йодид I-, очевидно, может использоваться также
для йодирования тиронинов с образованием Т3 и Т4.

Реакции конденсации и образования Т3 и Т4 подавляются теми же агентами


(тиомочевина и др.), что и реакции транспорта и окисления йода (тиомочевина,
тиоуроцил).

Образовавшиеся гормоны находятся в составе коллоида фолликул ЩЖ и


секретируются в кровь по мере необходимости.

Транспорт и метаболизм гормонов ЩЖ

Приблизительно ½ или ⅓ Т3 и Т4 находятся вне ЩЖ, причем большая часть


циркулирует в крови в связанной форме с 2-мя белками:
— тироксин-связывающим глобулином (ТСГ) или ТСГ образуется в печени.
— тироксин-связывающим проальбумином (ТСПА).
При нормальных условиях почти все молекулы Т3 и Т4 связаны с ТСГ.
Между тем, биологическая активность обуславливается несвязанной, т.е.
свободной фракцией Т3 и Т4, концентрация которых в крови невелика.

Содержание Т3 и Т4 в плазме крови:

Общее содержание Свободный гормон Период полураспада в днях


мг% в % от общего в нг% в молях
содержания
Т4 8,0 0,03 2,24 3·10-11 6,5
Т3 0,15 0,3 0,4 0,6·10-11 1,5
Следовательно, ТСГ (тироксин-связывающий глобулин) выступает в качестве еще
одного способа регуляции содержания Т3 и Т4. Это обстоятельство важно учитывать при
диагностическом тестировании функции ЩЖ, поскольку большинство методов
определения Т3 и Т4 позволяют измерять общее количество гормонов в плазме, а не их
свободную фракцию.
Полагают, что метаболически наиболее активной формой гормона является Т 3.
Внетиреоидное дейодирование приводит к превращению ≈ 80% циркулирующих в крови
Т4 в Т3 (трийодтиронин 3, 5, 3). Его сродство к рецепторам клеток-мишеней в 10 раз выше,
чем у Т4. Другая конформация Т3 – 3, 3, 5 называется реверсивный трийодтиронин. Он
представляет собой слабый агонист гормона. Важно обратить внимание еще на одно
обстоятельство – время полужизни Т4 в 4-5 раз больше, чем у Т 3. Пропилтиоурацил и
пропанолон ингибируют превращение Т4 в Т3.

50
Регуляция синтеза и высвобождение гормонов ЩЖ

Главными компонентами, определяющими регуляцию синтеза и высвобождения


гормонов ЩЖ, являются тиролиберин, тиреотропин, ТСГ (тироксин-связывающий
глобулин), Т4 и Т3, в свою очередь, при избытке тормозят собственный биосинтез по
принципу обратной связи, т.е. они ингибируют образование тиреотропина в гипофизе ( - )
и тиролиберина в гипоталамусе ( - ).
гипоталамус
( - ) (тиролиберин)
(+)
гипофиз
(тиреотропин)
(-) (+)
ЩЖ
(Т3 и Т4)

Снижение содержания Т3 и Т4 в крови служит сигналом повышения образования


тиролиберина и тиреотропина, что приводит к усилению биосинтеза Т3 и Т4.
Важно отметить еще одно обстоятельство. ЩЖ содержит запас ранее образованного
гормона, достаточного для его поставки в кровь на протяжении нескольких недель.

Инактивация гормонов ЩЖ

Выполнив функцию (см. ниже), Т3 и Т4 инактивируются путем дейодирования,


дезаминирования и декарбоксилирования.
Далее в печени эти продукты инактивации соединяются с глюкуроновой или серной
кислотой, что приводит к образованию более гидрофильных молекул, которые
выделяются с желчью, всасываются в кишечнике, и через почки выделяются с мочой.

Механизм действия тиреоидных гормонов

Гормоны ЩЖ (липофильные) проникают в цитоплазму и связываются с


цитоплазматическими рецепторами клеток-мишеней. Сродство Т 3 к ним примерно в 10
раз превышает сродство Т4. Однако, активностью обладают оба гормона. Они
стимулируют экспрессию генов, повышают скорость транскрипции и синтеза белков-
энзимов.
- Главная метаболическая функция гормонов ЩЖ состоит в повышении
поглощения кислорода, т.е. в усилении основного обмена. Эффект наблюдается во всех
органах, кроме мозга, ретикуло-эндотелиальной системы и гонад. Особое внимание
привлекают к себе митохондрии, в которых Т4 вызывает морфологические изменения, что
разобщает окислительное фосфорилирование. Однако эти эффекты требуют наличия
больших количеств гормона и почти наверняка не имеют места в физиологических
условиях.

51
- Согласно гипотезе Эдельмана большая часть энергии, утилизируемой клеткой,
используется для работы Na\K-АТФ-азного насоса. Гормоны ЩЖ Повышают
эффективность этого насоса.

- Гормоны ЩЖ, подобно стероидам, индуцируют синтез белков путем активации


механизма генной транскрипции. По-видимому, по этой причине при введении Т3 и Т 4
усиливается синтез белка и формируется положительный азотистый баланс. Однако,
очень высокие концентрации Т3 подавляют синтез белка и обуславливают отрицательный
азотистый баланс.

- Гормоны ЩЖ известны также как важные модуляторы процессов развития. Это


особенно ярко проявляется в их действии на метаморфоз амфибий. Тиреоидные гормоны
необходимы для превращения головастика в лягушку. Доказано, что гормоны ЩЖ
необходимы также для нормального умственного развития человека. Гипотиреоз у
плодов или новорожденных приводит к кретинизму, который характеризуется
множественными врожденными нарушениями и тяжелой необратимой задержкой
умственного развития.

Патология функции ЩЖ

Зоб

Зобом называют любое увеличение ЩЖ.

Простой зоб является результатом «попытки» организма компенсировать


сниженное образование тиреоидных гормонов Т3 и Т4 - гипотиреоз. Поэтому все случаи
простого зоба сопровождаются повышением уровня тиреотропина.
Причинами таких нарушений могут быть недостаток иодида в пище,
недостаточность ауторегуляторных механизмов и другие дефекты биосинтеза гормона:
— нарушение йодирования тирозина и тиронина;
— нарушение конденсирования;
— высокая активность дейодиназы;
— недостаточность ТСГ;
— образование аномальных йодированных белков;
— нарушение транспорта гормона.

Недостаточность любых перечисленных выше функций может вызвать снижения


содержания Т3 и Т4 - простой зоб у взрослых людей.
Простой зоб лечат экзогенными тиреоидными гормонами.
При специфических формах зоба рекомендуют увеличение или наоборот в
зависимости от патогенеза, ограничение потребления йода.

Гипотиреоз

Наблюдается при дефиците Т3 и Т4. Обычно это связано с недостаточной функцией


ЩЖ, но может также быть результатом заболевания гипофиза или гипоталамуса.

52
При гипотиреозе снижается основной обмен, а также скорость других
вышеперечисленных процессов, зависящих от тиреоидных гормонов.
У взрослых гипотитеоз характеризуется:
 низкой частотой сердечных сокращений;
 диастолической гипертензией;
 вялостью, сонливостью;
 запорами;
 чувствительностью к холоду;
 сухостью кожи и волос;
 бледностью.
У детей:
О кретинизме (выраженным умственном отставании в развитии) при дефиците Т 3 и
Т4 говорилось выше. У детей старшего возраста при кретинизме наблюдается отставание
в росте без задержки умственного развития. Различные формы гипотиреоза лечат
заместительным введением тиреоидных гормонов.

Гипертиреоз

или тиреотоксикоз, обусловлен избыточным образованием тиреоидных гормонов Т3 и Т4.


Существуют множество причин и форм этой патологии.
Болезнь Грейвса является результатом образования тиреоидстимулирующего
иммуноглобулина (Ig G), активирующего рецептор тиреотропина. Это приводит к
диффузному разрастанию ЩЖ и избыточной неконтролируемой продукции Т3 и Т4.
Патология проявляется:
 учащением сердцебиения;
 увеличением пульсового давления;
 нервозностью;
 бессонницей;
 похуданием;
 слабостью, потливостью;
 повышенной чувствительностью к теплу;
 гиперемией и влажностью кожи.
Лечение сводится к подавлению биосинтеза гормонов, что достигается
применением антитиреоидных средств (тиомочевина, тиоуроацил и др.), блокированием
функции ЩЖ *J131 или комбинацией этих двух приемов. Иногда производят
хирургическое лечение.

Гормоны, регулирующие метаболизм Са и Р.

Ионы кальция регулируют ряд важнейших физиологических и биохимических


функций:
1. – нейромышечное возбуждение;
2. – свертывание крови;
3. – сокращение скелетных мышц;
4. – контролируют процессы секреции;

53
5. – обеспечивают поддержание целостности мембран и транспорт веществ
через мембраны;
6. – регулируют многие ферментативные реакции;
7. – способствуют высвобождению гормонов и нейромедиаторов;
8. – обеспечивают внутриклеточные действия ряда гормонов (мессенджеры);
9. – обеспечивают минерализацию костей
10. – и это далеко не все функции кальция.

В связи с этим аномальные концентрации Са 2+ в организме могут служить причиной


множества патологий и даже гибели.

Общее содержание Са в организме человека составляет ≈1кг: – 99% его


сосредоточено в костях, где он совместно с фосфатом образует кристаллы апатитов –
неорганической части скелета. Большая часть Са кости не может свободно обмениваться
с кальцием внеклеточной жидкости (ВЖ), т.к. в составе кристаллов апатитов он плохо
растворим.
Около 1% Са организма составляет легкообменивающийся пул, и ≈1% от общего
количества Са находится в периостальном пространстве (надкостнице). Вместе эти два
последних источника составляют мобильный пул Са2+.

В плазме крови содержится 2,2-2,8 мМ/л (9-11 мг%) Са. Присутствует он в ней в 3
формах:
- в комплексе с органическими и неорганическими кислотами (≈6%);
- в связанной с белками форме (≈45%);
- в ионизированном виде (≈45%).
Ионизированный Са, концентрация которого у большинства млекопитающих
поддерживается в пределах 1,1 –1,3 ммоль/л – это биологически активная фракция
кальция.
Организм животных обладает очень малой толерантностью к отклонениям уровня
Са от указанных границ нормы. В случае снижения уровня Са у животного нарастают
явления повышенной возбудимости вплоть до возникновения тетанических судорог и
летального исхода. Заметное повышение Са в плазме может привести к смерти из-за
паралича мышц и комы.
Ион Са и парный ему ион фосфата присутствуют в плазме крови в концентрациях
близких к пределу растворимости их соли.
Связывание Са белками предупреждает возможность образования осадка и
эктопической кальцификации. В связи с этим с изменением уровня плазменных белков
(прежде всего альбумина) в плазме совершаются изменения в содержании Са. При
снижении, например альбумина, на каждый грамм в плазме на 0,8 мг% снижается
уровень Са, и, наоборот, при повышении уровня белков в плазме повышается также и
содержание Са. Связывание Са с белками зависит от рН среды. Ацидоз способствует
переходу Са в ионизированную форму, а алкалоз повышает связывание Са с белками, и
при этом понижается содержание ионизированного Са.

У современных многоклеточных организмов Na+ и Са2+ являются основными


ионами внеклеточной среды, а К+ и Mg2+ – внутриклеточными ионами. В результате
потребовался механизм ограничения концентраций Na+ и Са2+ в цитоплазме клеток при

54
условии сохранения К+ и Mg2+.Таким механизмом стали связанные с мембраной Na- и Са-
насосы (белки), способные поддерживать высокий (1000-кратный в случае с Са) градиент
концентрации ионов между цитозолем и внеклеточной жидкостью.
Переход от водной среды, относительно богатой ионом Са 2+, к наземной, где этот
элемент в пище относительно дефицитен, был сопряжен с развитием сложного механизма
гомеостаза этого элемента, обеспечивающего всасывание Са2+ из продуктов питания и
предотвращения его потери, путем реабсорбции из первичной мочи и экстракции из
костной ткани.
В этот механизм контроля содержания кальция включены 3 гормона:
- паратиреоидный (ПТГ) – паращитовидной железы;
- кальцитонин (КТ) – С-клетки щитовидной железы.
- кальцитриол (1,25(ОН)2-Д3) – печень, почки;
Эти гормоны действуют на три органа: кости, почки и кишечник.

Паратиреоидный гормон (ПТГ)

Это одноцепочечний пептид (84 аминокислотных остатка). Область 1 – 34


аминокислот ответственна за гормональную активность, а 25 – 34 – за связывание
гормона с рецепторами.
Синтезируется гормон в виде предшественника проПТГ, содержащего
дополнительно гексопептид. Предшественником проПТГ оказался препроПТГ, у
которого цепь еще длиннее. После синтеза, ПТГ поступает в секреторные пузырьки
(везикулы), и где этот гормон может накапливаться или немедленно секретироваться,
оказывая физиологическое действие.
Гормон:
1) повышает скорость растворения кости (вымывание как органических, так и
неорганических компонентов, что обеспечивает переход кальция во ВЖ;
2) снижает почечный клиренс, т.е. экскрецию Са с мочой, способствуя ресорбции
тем самым повышению концентрации этого катиона во ВЖ;
3) посредством стимуляции образования кальцитриола увеличивает эффективность
всасывания Са в кишечнике.
Быстрее всего гормон оказывает действие на почки, но значительный сильный
эффект проявляется за счет воздействия на кость. Этим предотвращается развитие
гипокальциемии при недостаточности Са в пище.

Суммарный эффект ПТГ на кость – деструкция кости, которая сопровождается


высвобождением Са, Р, а также элементов органического матрикса, в том числе
продуктов распада коллагена. Клетками, ответственными за этот процесс, могут быть:
-остеокласты. Доказано, что они разрушают кость при хронической стимуляции этих
клеток ПТГ; - остеоциты также способны резорбировать кость.
Возможно, что ПТГ стимулирует дифференцировку клеток - предшественников и
их превращение в клетки, резорбирующие кость. Однако, мы, очевидно, должны
признать, что при концентрациях, соответствующих физиологическим, ПТГ оказывает
анаболический эффект, так как разрушая он ответственен за перестройку и обновление
костной ткани. При этих концентрациях гормона наблюдается увеличение числа
остеобластов, возрастание активности Щ. фосфатазы, свидетельствующие о

55
формировании новой костной ткани. ПТГ повышает включение серы в хрящ. В действии
ПТГ на кость пермиссивную роль может играть кальцитриол.

Влияние ПТГ на почки – опосредуется через его влияние на транспорт ионов


кальция через мембраны почечных канальцев. Доказано, что до 90% Са, содержащегося
в клубочковом фильтрате, подвергается реабсорбции. ПТГ увеличивает эту величину до
98% и более. Реабсорбция фосфата в норме составляет 75-90% в зависимости от диеты и
некотрых др. факторов. ПТГ – тормозит ресорбцию фосфата.

Инактивация (протеолиз)гормона протекает в купферовских клетках печени.

Патофизиология . Недостаток ПТГ называют гипопаратиреозом. В сыворотке крови


понижается содержание Са ионизированного и повышается уровень фосфата. Это
повышает нейромышечную возбудимость. Тяжелая,острая гипокальциемия ведет к
тетаническому параличу дыхательных мышц, ларингоспазм, сильным судорогам и
смерти. Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное удаление или повреждение
паратиреоидных желез при операциях на шее, но иногда болезнь является следствием
аутоиммунной деструкции паратиреоидных желез.

Псевдогипопаратиреоз наблюдается, когда железой продуцируется биологически


активный гормон в достаточном количестве, но органы-мишени к нему резистентны. В
результате возникают те же биохимические и клинические сдвиги, что и при
гипопаратиреозе. У молодых пациентов задерживаются рост и умственное развитие.
Гиперпаратиреоз возникает вследствие аденомы паратиреоидных желез, но может
быть также следствием гиперплазии их клеток, либо эктопической продукции ПТГ
злокачественной опухолью.
Биохимические проявления гиперпаратиреоза – повышение уровня
ионизированного кальция и снижение фосфата в сыворотке крови. В запущенных случаях
гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную резорбцию костей скелета и различные
повреждения почек (камни), частое инфицирование мочевых путей и снижение функции
почек.
Вторичный гиперпаратиреоз можно наблюдать у больных с почечной
недостаточностью. Полагают. что развитие патологии обусловлено снижением синтеза
1,25 (ОН)2-Д3 в измененной паренхиме почек, и, как следствие, нарушением всасывания
кальция в кишечнике. Это вызывает компенсаторную реакцию организма – усиление
образования и секрецию в кровь ПТГ для поддержания нормального уровня Са во ВЖ.

Кальцитонин (КТ).

Это пептид (32 аминокислоты).


Образуется и секретируется он С-клетками щитовидной (реже паращитовидной)
железы. Существует большая межвидовая вариабельность в аминокислотной
последовательности КТ. Однако, КТ других животных активен при введении человеку,
особенно КТ лососевых.
Регуляция секреции. Уровни секреции КТ и ПТГ связаны обратной зависимостью и
регулируются содержанием ионизированного кальция (Mg) во ВЖ. Секреция КТ

56
возрастает пропорционально увеличению концентрации кальция в крови (при изменении
последнего от 9,5 до 15 мг%).
Механизм действия. До сих пор не изучен. В тест-системах первичной мишенью КТ
служит кость, где этот гормон тормозит резорбцию матрикса и тем самым снижает
высвобождение Са и фосфата. Более того, он способствует входу фосфата в клетки кости
и периостальную жидкость, снижая этим выход кальция из костей в плазму крови. Вход
фосфата стимулирует вход кальция. Такое действие КТ, наряду с его способностью
тормозить опосредованную остеобластами резорбцию костей, позволяет объяснить
эффективность применения данного гормона при гиперкальциемии у больных раком,
локализованным в костной ткани.
Клиническое проявление недостаточности КТ не выявлено. Избыточность КТ
наблюдается при тиреокарциноме. Уровень КТ может у таких больных в 1000 раз
превышать норму, однако это не сопровождается гипокальциемией.

Кальцитриол.

Изучение этого гормона связано с давно известным заболеванием – рахитом.


Рахит – заболевание детей, характеризующееся нарушением минерализации
скелета и деформацией костей, был широко распространен в прошлых и в начале ХХ
веков. Было обнаружено, что рахит можно предотвратить добавлением в пищу жира
печени трески. Фактор предупреждения рахита обозначили как жирорастворимый
витамин Д. Было также обнаружено, что облучение организма УФ предупреждает
развитие заболевания.
В последующем у взрослых было выявлено заболевание эквивалентное рахиту, его
назвали остеомаляцией. Вызванное нарушением минерализации костей, оно также
поддавалось лечению витамином Д. И совсем недавно было доказано, что эффектом
действия обладает не сам витамин Д, а его производное - кальцитриол.
Кальцитриол – во всех отношениях гормон. Он образуется в сложной
последовательности химических реакций, протекающих к тому же в разных тканях.
Пища содержит небольшие количества витамина Д. Большая часть его образуется в
эпидермисе кожи из 7-дегидрохолестерола в ходе неферментативной, зависимой от
УФ света, (реакция фотолиза). Активность процесса находится в прямой зависимости от
интенсивности облучения и в обратной - от степени пигментации кожи. С возрастом
содержание 7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, что служит причиной
отрицательного баланса Са у стариков.
Специфический транспортный белок связывает витамин Д и переносит его от кожи
или кишечника в печень, где он подвергается 25-гидроксилированию. Продукт реакции
поступает в плазму крови, при участии особого белка переносится в почки, где он
гидроксилируется уже в С-1 положении. 1,25(ОН)2-Д3 – самый активный из природных
метаболитов витамина Д, каторый стали называть гормоном.

Регуляция метаболизма и синтеза КТ.

Подобно другим гормонам, кальцитриол является объектом точно


сбалансированной (жесткой) регуляции его биосинтеза по механизму обратной связи. У
интактных животных низкое содержание Са в пище и гипокальциемия вызывают

57
усиление биосинтеза кальцитриола. В механизме этого эффекта участвует ПТГ, который
стимулирует образование кальцитриола.

Механизм действия кальцитриола.

Кальцитриол функционирует подобно другим липофильным стероидным


гормонам. На поверхности клеток-мишеней (кишечных ворсинок) кальцитриол
соединяется со специальными рецепторами. Далее он проникает в клетку и соединяется в
ядре с хроматином, стимулирует транскрипцию генов и образование м-РНК, и затем
усиливается биосинтез кальцийсвязывающих белков (КСБ), которые стимулируют
всасывание Са.

Роль кальцитриола в гомеостазе.

Основная биологическая роль кальцитриола - это стимуляция всасывания кальция и


фосфата в кишечнике. Кальцитриол – единственный гормон, способствующий
транспорту Са против концентрационного градиента, существующего на мембране
клеток кишечника. Этот механизм, очевидно, не зависит от содержания Са в пище. За
счет усиления под влиянием КТ всасывания Са и Р в организме поддерживаются такие
концентрации названных элементов, которые необходимы для образования кристаллов
гидроксиапатитов, откладывающихся в коллагеновых фибриллах кости.
При недостаточности витамина Д замедляется формирование новых костей и
нарушается обновление костной ткани. В регуляции этих процессов участвует также
ПТГ, воздействующий непосредственно на костные клетки, а также образование
кальцитриола.

Патофизиология.

Рахит – заболевание детского возраста, которое характеризуется низким уровнем Са


и Р в плазме крови и нарушением минерализации костей, ведущим к деформации скелета.
Чаще всего рахит является следствием недостатка витамина Д. Различают также 2 типа
наследственного вит. Д-зависимого рахита.
Тип-I обусловлен нарушением превращения 25-ОН-Д3 в кальцитриол – в почках.
Тип-II является следствием отсутствия рецепторов на кальцитриол.
У взрослых недостаток витамина Д вызывает остеомаляцию. Это является
результатом снижения всасывания Са и Р в кишечнике и уменьшения уровня этих ионов
во внеклеточной жидкости. Вследствие этого нарушается минерализация остеоида и
формирование кости, что обуславливает формирование их структурной слабости.
Остеомаляция может наблюдаться также, когда значительно повреждена
патологическим процессом или утрачена функция паренхимы почек. Образование
кальцитриола в почках снижается и, соответственно, уменьшается всасывание Са.
Формирующаяся гипокальциемия вызывает компенсаторное увеличение секреции ПТГ,
который усиливает резорбцию костной ткани, чтобы повысить содержание Са во
внеклеточной жидкости и усугубляет этим патологический процесс - остеопороз.
Лечение витамином Д на ранних стадиях позволяет ослабить проявление болезни.

58
Простагландины

Простагландины образуются или активируются в ответ на раздражение во всех


клетках тканей и органов организма и отличаются высокой активностью.
Впервые упоминание об этих веществах было опубликовано в 1930 г.
американскими гинекологами Kirzrok и Lieb, которые отметили специфическое влияние
спермы на матку. В 1934 – 35 гг. Yoldbat в Америке и Van Culer в Швеции выделил из
спермы человека и барана кислотоустойчивые вещества, которые назвали
простагландинами (простата). Строение последних было выяснено только в 1962 г.
Оказалось, что в их основе лежит простаноевая кислота, которая образуется из
арахидоновой.

СООН
7 5 3
9

10 СН
13 15 17 19 20 3

ОН R О R О R О R
9 9 9 9
10 10 10 10
ОН R1 ОН R1 R1 R1

F E A B

59
Синтез простагландинов
O Аспирин
|| Фосфолипаза А2 Адреналин
R1─ C ─ O ─ CH2
Циклооксигеназа
Кортикостерон (простагландинсинтаза
О ды )
|| COO
НС ─ О ─ С ─R2 H

О В
Липо-
|| лейкоцитах
оксигеназа
CH2 ─ O ─ P ─ O ─ холин Лейкотриены (ЛТ)
│ [нециклические]
ОН
O
||
COOH

|
ОН
ОН Простагландины (ПГ)
В стенке
В тромбо-
сосуда
цитах

Простациклины (ПЦ) Тромбоксаны (ТО)


[шестичленное кольцо]

60
Арахидоновая кислота является основным предшественником простагландинов,
только после того, как под действием фосфолипазы А2 отщепляется от фосфолипидов
мембран необратимо поврежденных клеток. Эта самая медленная реакция пути
биосинтеза ПГ, поэтому она является скоростьлимитирующей реакцией.
Кортикостероиды ингибируют этот фермент, поэтому они обладают
противовоспалительным действием.
Аспирин и индометацин также обладают противовоспалительным действием, т.к.
ингибируют простагландинсинтетазу и снижают концентрацию простагландинов в очаге
воспаления.
Типы простагландинов зависят от:
— типа и числа О-заместителей,
— расположения двойной связи в пятичленном кольце.

Роль простагландинов
1. Образуются в каждой клетке в ответ на любое раздражение.
2. Стимулируют (ингибируют) синтез ц-АМФ, влияют на гипофиз, кору
надпочечников, щитовидную железу, яичники, головной мозг.
3. Медиаторы воспаления: увеличивают содержание гистамина, повышают
проницаемость сосудистой стенки, кожи и слизистых оболочек.
4. Повышение (понижение) артериального давления.
5. Усиление (торможение) секреции желудочного сока.
6. Медиаторы аллергических реакций.
7. Расслабление (сокращение) гладких мышц бронхов, матки
(родостимулирующее действие).
8. Пирогенное действие

1. Сужение кровеносных сосудов и повышение артериального давления.


ТО 2. Агрегация (склеивание) тромбоцитов.

1. Расширение кровеносных сосудов и понижение артериального давления.


ПЦ 2. Увеличение объема мочи и выведения натрия (препятствие развитию
гипертонии).

Скопление лейкоцитов в месте воспаления, прилипание к стенке сосуда


(ферменты лейкоцитов лизируют бактерии).
ЛТ

61
Кинины

Кининами, или кининовыми гормонами, были названы вещества полипептидной


природы, обладающие высокой биологической активностью.
Они не производятся специализированными клетками, а возникают из неактивных
предшественников, находящихся в плазме крови или в тканях.

Основными кининами являются брадикинин и лизилбрадикини (каллидин):

Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg


брадикинин

Lys - Arg - Pro - Pro - Gly - Phe - Ser - Pro - Phe - Arg
лизилбрадикинин (каллидин)

Брадикинин образуется из кининогена, присутствующего в α 2-глобулиновой


фракции сыворотки крови. Калликреины, катализирующие его расщепление, толже
образуются путем частичного протеолиза из прекалликреина. Это происходит в крови
под действием полипептидных фрагментов фактора Хагемана, которые образуются под
действием специфических протеаз или плазмина, а активный фактор Хагемана образуется
из неактивного предшественника при контакте с межклеточным веществом (коллагеном),
базальной мембраной сосудов или эндотоксинами.

Калликреин-кининовая система

Контакт с межклеточным
веществом

Фактор Хагемана (ХП) Активный фактор Хагемана (ХП А)

Протеаза (плазмин)

+ Активированные фрагменты
фактора Хагемана (ХП Ф)

Калликреин Прекалликреин

Кининоген Брадикинин Неактивные полипептиды


Кининаза

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24


сек. Это обусловлено наличием в крови высокоактивных кининаз, осуществляющих
физиологический контроль уровня кининов. Они гидролизуют отдельные пептидные
связи в молекуле брадикинина и тем самым переводят его в неактивные продукты.

62
Между выработкой калликреина и активацией фактора ХП А (Хагемана)
существует обратная положительная связь. Калликреин не только активирует
образование брадикинина, но и является участником запуска каскадных реакций
образования тромба.
Активация кининовой системы или нарушение утилизации брадикинина из
кровяного русла под влиянием кининаз является одной из патогенетических причин
развития воспалительных реакций, что проявляется в увеличении проницаемости
капилляров и возникновение отека, а также в появлении боли из-за прямого действия
брадикинина на болевые рецепторы.
Количество брадикинина в крови регулируется как с помощью фермента кининазы
(карбоксипептидазы крови), так и ингибиторов ферментов. Эту функцию может
выполнять α2-макроглобулин, являясь своеобразной ловушкой (капканом) для молекул
брадикинина. В медицинской практике используются ингибиторы калликреина:
контрикал (трасилол) или гордокс (в противошоковой терапии).
Пчелиный или змеиный яд содержат калликреиноподобные пептидазы. Факт
появления боли и отека в месте укуса - одно из возможных последствий активации
кининовой системы.

63