Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
высшего образования
«Иpкутский государственный медицинский университет»
Министерство здравоохранения Российской Федерации
И. А. Мурашкина, В. В. Гордеева
Вспомогательные вещества
в фармацевтической технологии
Учебное пособие
Иркутск
ИГМУ
2018
УДК 615.014:661.12(075.8)
ББК 52.82я73
М 91
Авторы:
И. А. Мурашкина – канд. фарм. наук, доцент кафедры
фармацевтической технологии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России
В. В. Гордеева – канд. фарм. наук, доцент, зав. кафедрой кафедры
фармацевтической технологии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России
Рецензенты:
В. М. Мирович – доктор фарм. наук, проф., зав. кафедрой фармакогнозии и
ботаники ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России
Е. А. Илларионова – доктор хим. наук, проф., зав. кафедрой фармацевтической
и токсикологической химии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России.
Мурашкина, И. А.
М 91 Вспомогательные вещества в фармацевтической технологии : учебное
пособие / И. А. Мурашкина, В. В. Гордеева ; ФГБОУ ВО ИГМУ
Минздрава России, кафедра фармацевтической технологии. – Иркутск :
ИГМУ, 2018. – 64с.
УДК 615.014:661.12(075.8)
ББК 52.82я73
2
Оглавление
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………. 4
ВВЕДЕНИЕ ……………………………………………………………………… 5
1. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ…………………………………………… 6
2. ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМ
ВЕЩЕСТВАМ…………………………………………………………………… 8
3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ……………….. 9
3.1. Природные вспомогательные вещества………………………….…… 10
3.2. Полусинтетические вспомогательные вещества………………........... 16
3.3. Синтетические вспомогательные вещества…………………………... 17
3.4. Технологическая классификация вспомогательных веществ ............. 20
4. ХАРАКТЕРИСТИКА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ,
ПРИМЕНЯЕМЫХ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ……………………………………………………... 26
4.1. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мазей и
суппозиториев………………………………………………………………… 26
4.2. Вспомогательные вещества, используемые в качестве
эмульгаторов………………………………………………………………….. 27
4.3. Вспомогательные вещества, используемые в качестве
растворителей………………………………………………………………… 28
4.4. Вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток,
гранул и капсул……………………………………………………………….. 29
4.5. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм с
модифицированным высвобождением……………………………………… 32
4.6. Терапевтические системы доставки лекарственных веществ……....... 36
4.7. Наноразмерные системы доставки лекарственных веществ…………. 40
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ …………………………………………………………. 47
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ …………………………………………………… 55
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ…...……………………… 57
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К СИТУАЦИОННЫМ ЗАДАЧАМ…………………….. 58
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА……………………………………………… 61
ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………………………………………. 62
3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АО – антиокислитель (антиоксидант)
АФЦ – ацетилфталилцеллюлоза
ВВ – вспомогательные вещества
ВМС – высокомолекулярное соединение
ВЭП – высокоэтерифицированные пектины
ГЛБ – гидрофильно-липофильный баланс
ГЭБ – гематоэнцефалический барьер
ДМСО – диметилсульфоксид
ЖТК – желудочно-кишечный тракт
КМЦ – карбоксиметилцеллюлоза
ЛВ – лекарственное вещество
ЛП – лекарственный препарат
ЛФ – лекарственная форма
МЦ – метилцеллюлоза
Натрий-КМЦ – натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы
НЭП – низкоэтерифицированные пектины
ОПМЦ – оксипропилметилцеллюлоза
ПАА – полиакриламид
ПАВ – высокоактивные вещества
ПВП – поливинилпирролидон
ПВС – поливиниловый спирт (поливинол)
ПЭГ – полиэтиленгликоль
ПЭО – полиэтиленоксид
РС – ретикуло-эндотолиальная система
ПММА – полиметилметакрилат
ТС – терапевтические системы
ТТС – трансдермальная терапевтическая система
ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота
ЭЦ – этилцеллюлоза
4
ВВЕДЕНИЕ
5
1. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
ВВ – это дополнительные вещества органической или неорганической
природы, используемые для изготовления ЛФ с целью её стабилизации или
придания особых технологических и органолептических свойств.
На протяжении всей истории фармации ВВ рассматривались как
индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях,
выполняющие роль формообразователей. Их вводили к ЛВ с целью придания
им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и
хранения. В производстве ЛП использовались наиболее доступные и дешевые
вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества ВВ на
биологическую активность ЛВ.
Выбор ВВ должен осуществляться с учетом их влияния на стабильность и
на биофармацевтические характеристики готового препарата. При разработке
новых ЛФ проводят подбор ВВ индивидуально для каждого препарата с учетом
возможного их влияния на физико-химические свойства ЛВ и на их
терапевтическую эффективность. В результате взаимодействия ЛВ и ВВ на
стадии приготовления и в процессе хранения могут образовываться
токсические соединения и снижаться терапевтическая эффективность ЛП.
ВВ определяют не только вид и характеристики ЛФ, но и интенсивность
высвобождения ЛВ из соответствующей ЛФ, а также динамику поступления
ЛП в организм больного человека.
При использовании ВВ можно регулировать фармакодинамику ЛВ
(совокупность эффектов, вызываемых ЛВ) и их фармакокинетику (изменение
во времени концентрации ЛВ в органах и тканях). Правильным подбором ВВ
можно локализовать действие ЛП.
ВВ обладают определенными физико-химическими свойствами и в
зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять
характер действия ЛВ под влиянием различных причин и сочетаний
6
(комплексообразование, адсорбция, молекулярные реакции), в результате этого
изменяется скорость и полнота всасывания ЛВ.
Основной причиной изменения биологической активности является
химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «ЛВ – ВВ» с
образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл,
макромолекул ВМС. Образующиеся соединения могут быть прочными
(ковалентная связь), легко разрушаться (ван-дер-ваальсовые, водородные
связи), усиливать или ослаблять фармакологическое действие ЛВ.
ВВ могут свести к минимуму терапевтическое действие ЛВ усилить его
до токсического проявления или изменить. Например, стрептомицина сульфат
ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев,
изготовленных на масле какао. Добавление ПАВ (твин-80) обеспечивает
противотуберкулезное действие антибиотика и в течение 4 часов.
ВВ могут образовывать соединения, которые характеризуются высокой
степенью растворения и биодоступностью (ПВП с преднизолоном; сорбит с
салициловой кислотой).
Избирательная резорбция также является причиной изменения
биологической активности ЛВ. Биологические мембраны, через которые идет
процесс всасывания ЛВ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный
механизм, с помощью которого осуществляется резорбция ЛВ. Очередность и
скорость резорбции определяются различными факторами: временем приема
ЛП (до еды или после еды), видом пищи, количеством и характером запиваемой
жидкости, временем суток, физиологическим состоянием слизистых,
химическими и физико-химическими свойствами ЛВ.
В ряде случаев ВВ становятся действующими веществами, а активные
ингредиенты – ВВ. Так, маннит выполняет роль наполнителя в таблетках, а в
жидких ЛФ действует как слабительное.
Необоснованное применение ВВ может привести к снижению, усилению,
изменению лечебного эффекта или полной потере лечебного действия ЛВ.
Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает
7
действие тестостерона. Твин-80 ускоряет абсорбцию витаминов А, D, E и
ацетилсалициловой кислоты. Полиэтиленоксид резко замедляет абсорбцию
фенобарбитала и увеличивает всасывание левомицетина в десятки раз.
ВВ могут уменьшать терапевтическое действие, механически преграждая
путь к резорбции ЛВ. Мази, приготовленные на вазелине, оказывают
поверхностное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и
преграждает доступ ЛВ к тканям. Замена вазелина на ПЭГ в комбинированной
мази «Левосин» позволила в 20 раз повысить ее антимикробное действие.
Правильный выбор ВВ позволяет снизить концентрацию ЛВ при
сохранении терапевтического эффекта. При выборе ВВ учитываются их
функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические
свойства, экономичность и доступность. Таким образом, главная роль ВВ
сводится к модификации фармакокинетики ЛВ и только затем к
формообразованию.
8
ВВ являются обязательными ингредиентами большинства ЛП. При
применении ЛФ ВВ вступают в контакт с органами и тканями человека,
поэтому к ним предъявляются определенные требования:
9
По происхождению ВВ классифицируются на природные,
полусинтетические и синтетические. Природные делятся на органические и
неорганические.
К органическим относятся: углеводы, белки, жиры, к неорганическим –
бентониты, тальк, аэросил.
Преимуществом природных ВВ является их высокая биологическая и
фармакологическая индифферентность. Удельный вес, используемых в
производстве ЛФ, природных ВВ составляет около 60% от всей номенклатуры
ВВ. Недостаток природных ВВ – их невысокая стабильность в результате
микробной контаминации.
К синтетическим ВВ относятся: модифицированные крахмалы,
полиакрилаты, ПВП, ПЭГ. ВВ по химической структуре классифицируются на
мономеры и полимеры.
В зависимости от влияния на физико-химические характеристики и
фармакокинетику ЛФ ВВ классифицируются на формообразующие,
стабилизирующие, пролонгирующие, корригирующие, солюбилизирующие.
В настоящее время природные ВВ используются в качестве
формообразователей, связующих, пролонгаторов, корригентов вкуса ЛФ.
10
Свойства крахмала (набухаемость, растворимость, вязкость раствора)
определяются источником, из которого он получен. Так, вязкость 5% геля
картофельного крахмала в 2 раза выше рисового.
Крахмал используют для производства:
– таблеток в качестве наполнителя;
– пилюль (в смеси с глюкозой и сахаром) в качестве наполнителя;
– мазей в качестве загустителя;
– суспензий и эмульсий в качестве стабилизатора (10% раствор);
– в качестве сорбента энтеральных ЛФ.
Альгинаты (Alginata) – полисахариды водорослей, состоящие из
связанных 1,4-остатков D-маннуроновой кислоты.
В фармации применяют альгинат натрия медицинский – аморфный
порошок, без запаха; медленно растворим в воде с образованием мутных,
вязких, коллоидных растворов; практически нерастворим в 95% спирте
этиловом, эфире, хлороформе.
Катионы тяжелых металлов (медь, алюминий, цинк, железо, стронций,
свинец, барий) имеют сродство к альгиновой кислоте, поэтому вытесняют из
альгината натрия катионы натрия и связываются с альгиновой кислотой. Это
свойство определяет применение альгинатов в медицине в качестве
детоксикантов и радиопротекторов при выведении из организма солей тяжелых
металлов.
Альгинат натрия широко используется как ВВ в качестве загустителя,
стабилизатора и связующего вещества (эмульсии, мази) и разрыхлителя в
составе таблеток.
Агар-агар (Agaroidum) – полисахарид, выделяемый из морских
водорослей, состоящий из сложных эфиров, сульфатов кальция, натрия
галактопиранозы и 3,6-сополимеров ангидрогалактозы. Характерным
свойством агара является способность образовывать плотные термообратимые
гели, способные к разжижению при высокой температуре и восстановлению
плотности при охлаждении.
11
Агар-агар нерастворим в холодной воде, полностью растворяется при
температуре 95-100 °С. Горячий раствор является прозрачным и ограниченно
вязким. При охлаждении до температуры 35-40°С он становится гелем,
который является термообратимым. По сравнению с другими желирующими
веществами (пектин, желатин) агар-агар имеет наилучшие показатели густоты и
гелификации, которая не зависит от рН, концентрации сахара и наличия
катионов калия и кальция. Агар-агар (0,1%) вводят в состав таблеток в качестве
стабилизирующего, разрыхляющего и скользящего ВВ, а смеси с глицерином
(1,5%) его используют в качестве мазевой основы. Агар обладает
корригирующим эффектом, смягчая неприятный вкус ЛВ.
Пектин (Pectinum) – природный полимер, состоящий из остатков D-
галактуроновой кислоты. Пектин локализован в первичной клеточной стенке
всех высших растений и содержится в большом количестве в ягодах, фруктах,
клубнях и стеблях растений.
В пектине в малых количествах присутствуют остатки нейтральных
моносахаридов L-арабинозы, D-галактозы, D-ксилозы и фруктозы, которые
присоединены к рамнозе, являющейся узлом изгиба молекулы пектина.
В зависимости от количества замещенных карбоксильных групп пектин
может обладать различной степенью этерификации. Если более 50%
карбоксильных групп содержат остатки метилового спирта, то это ВЭП, если
ниже 50% – НЭП. ВЭП образуют гели в присутствии сахара и кислоты, при
содержании сухих веществ в среде не менее 50% и рН – 2,8-3,4. ВЭП
желируются быстрее, чем НЭП при одинаковых условиях и высокой
температуре.
НЭП образуют гели независимо от содержания сахара и кислотности
среды в присутствии двухвалентных катионов металлов (кальция, магния).
В зависимости от состава для каждого пектина характерна определенная
температура желирования, пектины со степенью этерификации выше 72% –
90°С, со степенью этерификации 50-60% – 60°С. В фармации пектин
12
используется в качестве основы жевательных таблеток, загустителя мазей,
сиропов.
Целлюлоза (Cellula – клетка) – распространенный природный полимер
полисахаридной природы, главная составная часть клеточных стенок растений,
обусловливающая механическую прочность и эластичность растительных
тканей. Макромолекулы целлюлозы построены из элементарных звеньев D-
глюкозы.
Степень полимеризации целлюлозы изменяется в широких пределах – от
нескольких сотен (вискозное волокно) до 10-14 тыс. (хлопковое волокно).
Целлюлоза имеет сложную надмолекулярную структуру. Первичный
элемент целлюлозы – микрофибрилла, состоящая из нескольких сотен
макромолекул и имеющая форму спирали. Микрофибриллы объединяются в
более крупные образования – фибриллы, которые затем «цементируются»
матриксом, состоящим из других полимерных материалов углеводной природы
и белка.
Неполным гидролизом целлюлозы получают микрокристаллическую
«порошковую» целлюлозу. Она используется в качестве наполнителя при
изготовлении ЛП, вспомогательных материалов для фильтрования, изделий
медицинского назначения и как сорбент в препаративной хроматографии.
Целлюлоза легко этерифицируется и алкилируется, что используется в
промышленности для получения простых и сложных эфиров целлюлозы.
Коллаген (Collagenum) – является основным белком соединительной
ткани, обеспечивающим их прочность и эластичность. Коллаген получают
путем щелочно-солевой обработки кожи крупного рогатого скота, в котором
его содержится до 95%. Он состоит из макромолекул, имеющих
трехспиральную структуру.
Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином,
кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, глазных пленок с
антибиотиками, в качестве гемостатических губок. Коллаген обеспечивает
13
оптимальную активность ЛВ, что связано с глубоким проникновением и
продолжительным контактом ЛВ, включенным в коллагеновую основу.
Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности,
полная резорбция в организме, стимуляция репаративных процессов) и его
технологические свойства обеспечивают широкое использование его в
технологии ЛФ.
Желатин (Gelatina) представляет собой продукт неполного гидролиза
коллагена, содержащегося в коже, соединительных тканях и костях животных.
Он состоит из аминокислот, большинство которых являются незаменимыми:
глутаминовая кислота, пролин, аспарагин, лейцин, глицин, аланин. Желатин
представляет собой ВМС белковой природы, набухает в холодной воде,
поглощая 5-10 объемов воды. При температуре 50-60°С цепи желатина
расходятся с образованием маловязкого раствора, при охлаждении образуется
гель.
По качеству различают желатин: чистый, первой экстракции, пищевой;
для жестких капсул; для мягких капсул; для фотографии.
Гидролизат желатина – желатозу используют в качестве эмульгатора и
стабилизатора эмульсий и суспензий.
Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для
изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул.
Бентониты (Bentonitum) – природные неорганические полимеры,
представляющие собой алюмогидросиликаты. Встречаются в виде минералов
кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм.
В составе бентонитов содержится 90% оксидов алюминия, кремния,
магния, железа; до 10% катионов калия, натрия, кальция, магния. Они могут
вступать в ионообменные реакции, что позволяет регулировать их физико-
химические свойства и получать модифицированные бентониты.
Бентониты способны прочно удерживать воду и набухать в ней,
значительно увеличиваясь в объеме вследствие образования гидратной
оболочки частицы. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли
14
бентонитов (17-кратное увеличение объема), что используется для очистки
растворов. Молекулы бентонитов при набухании захватывают примеси, коа-
гулируют посторонние белки, освобождая растворы от опалесценции.
Бентониты биологически безвредны, индифферентны к ЛВ, способны к
набуханию и гелеобразованию. Они используются при производстве: мазей,
таблеток, порошков, пилюль, гранул и для стабилизации суспензий. Бентониты
обеспечивают ЛП вязкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства,
легкую отдачу ЛВ и стабильность.
Аэросил (Oxylum) — коллоидный кремния диоксид, представляющий
собой легкий белый высокодисперсный микронизированный, с большой
удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными
свойствами. В воде аэросил в концентрации 1-4% образует студнеобразные
системы с глицерином, маслом вазелиновым.
Аэросил широко применяется в качестве скользящего ВВ для повышения
сыпучести порошковой смеси, улучшает процессы покрытия таблеток
оболочкой, обеспечивает распадаемость и скорость растворения таблеток и
хороший внешний вид. Аэросил используют для стабилизации суспензий,
сухих экстрактов и пилюль. Он повышает вязкость мазевых и суспензионных
основ, обеспечивает равномерное распределение ЛВ и способствует лучшей
фиксации на коже, усиливая терапевтический эффект.
Тальк (Talcum) – природный минерал сложного химического состава,
имеющий пластинчатую форму кристаллов. В состав талька входят: окись
магния – 37,7%, двуокись кремния – 63,5%, вода – 4,8%, примеси окиси
алюминия, окиси никеля.
Тальк улучшает стойкость к истиранию, реологические свойства и
стабильность при хранении готового продукта.
Используют тальк в фармацевтическом производстве для получения:
присыпок для кожи, ароматных вод, мазей в качестве антиперсперанта,
таблеток.
15
3.2. Полусинтетические вспомогательные вещества
Полусинтетические ВВ получают путем химической модификации
молекул природных веществ. Полусинтетические вещества находят широкое
применение в технологии ЛФ. При получении полусинтетических ВВ имеется
возможность совершенствования свойств природных веществ, из которых они
получены.
Преимущества полусинтетических ВВ перед природными:
– возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более
эффективных с точки зрения биофармации;
– полусинтетические ВВ не являются субстратом для роста
микроорганизмов, поэтому ЛП, изготовленные с их применением, менее
подвержены микробной контаминации.
Полусинтетическим ВВ присущи следующие недостатки:
– необходимость дополнительных исследований безопасности и
безвредности;
– сравнительно высокая цена.
Метилцеллюлоза – сложный метиловый эфир целлюлозы. Наибольшее
техническое значение имеет водорастворимая МЦ. Водные растворы МЦ обла-
дают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью.
В технологии ЛП широко используют натриевую соль КМЦ, ОПМЦ,
ацетилцеллюлозу и другие производные МЦ.
В технологии ЛФ применяют 0,5-1% водные растворы МЦ в качестве
загустителей, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов;
в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и
эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель (3-8%).
Карбоксиметилцеллюлоза – сложный эфир целлюлозы. Наибольшее
практическое значение имеет натриевая соль КМЦ.
Натрий-КМЦ в концентрациях (0,5-2%) применяют в качестве
пролонгатора действия ЛВ в глазных каплях и инъекционных растворах;
стабилизаторов и формообразователей в эмульсиях и мазях (4-6%); связующего
16
вещества при изготовлении таблеток. Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ
совместимы со многими консервантами.
Модифицированные крахмалы получают путем модификации крахмала
несколькими способами с целью изменения их технологических и физико-
химических свойств.
При нагревании с кислотой или в результате ферментативного гидролиза
длинные цепи крахмала разрушаются на более простые молекулы с
образованием низкомолекулярных декстринов, растворимых в воде (декстрин,
полидекстрин, мальтодекстрин). Декстрины могут быть поперечно сшиты так,
что цепи образуют петлю. Циклодекстрины – вещества, используемые в
качестве солюбилизаторов гормонов и жирорастворимых витаминов.
Крахмалы предварительно клейстеризуют путем высокотемпературной
экструзии для получения препарата мгновенной клейстеризации или получают
окисленный крахмал в реакции с натрием гипохлоритом с образованием
прозрачных и маловязких растворов. Карбоксиметилированный крахмал менее
склонен к разрушению при высокой температуре и бактериями.
Карбоксиметильные группы увеличивают смачиваемость и рас-
творимость крахмала, поэтому его часто используют в качестве дезинтегранта
таблетированных ЛФ.
Введение более длинных углеродистых цепей (карбоксиэтильной или
карбоксипропильной) уменьшает тенденцию крахмала к повторной
кристаллизации, что важно для увеличения срока годности фармацевтических
гелей.
18
Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxydum), или полиэтиленгликоли,
получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия
гидроксида.
Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране
выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (М.м. 400-4000).
ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость,
ПЭО-1500 – воски (температура плавления – 35-41°С), ПЭО-4000 – твердое
вещество белого цвета (температура плавления – 53-61°С).
ПЭО хорошо растворяются в воде, спирте этиловом; не смешиваются с
углеводородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к
изменению рН, стабильны при хранении. ПЭО малотоксичны, что
обусловливает широкое их применение в фармацевтической практике – при
изготовлении мазей, эмульсий, суспензий и других ЛФ. Основы для мазей чаше
всего представляют собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих
вязкопластичную консистенцию. Недостаток ПЭО – высушивающее действие
на слизистые оболочки.
Спены (Spans) – эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами:
– спен-20 – эфир лауриновой кислоты;
– спен-40 – эфир пальмитиновой кислоты;
– спен-60 – эфир стеариновой кислоты;
– спен-80 – эфир олеиновой кислоты.
Спены являются липофильно-гидрофильными соединениями,
растворимы в маслах, в спирте этиловом образуют эмульсии типа вода/масло,
совместимы со многими ЛВ.
Твины (Twins) – моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и
высших жирных кислот.
Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии
натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту
свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических
19
растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80,
представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.
Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде,
маслах растительных и минеральных. Является хорошим эмульгатором с
высоким значением ГЛБ (15-16), поэтому применяется как солюбилизатор,
эмульгатор и стабилизатор для стабилизации эмульсий и суспензий.
Силиконы – неорганические полимеры. Основа силиконов – цепь
чередующихся атомов кислорода и кремния. Каждый силикон имеет 3 группы,
свободные для органических заместителей – метильную (полиметилсилоксан),
метильную и фенильную (полиметилфенилсилоксан), фенильную
(полидифенилсилоксан), которые используются для производства изделий
медицинского назначения.
Силиконы используются в фармацевтической химии для иммобилизации
химических молекул, что делает их нерастворимыми в воде. Это свойство
силиконов используется для иммобилизации (пролонгирования действия)
ферментов, создания биокатализаторов для синтеза ампициллина, всех
цефалоспориновых антибиотиков, гормонов. Силиконы служат основой ЛП
для выведения холестерина из организма, иммобилизации ряда про-
тивоопухолевых препаратов, простагландинов.
Силиконовые эластомеры применяются в производстве: трубок,
катетеров, сердечных клапанов, поршней шприцев, катетеров, искусственных
вен, смазки для суставов, контактных линз, дыхательного оборудования.
Силиконы используются в технологии твердых ЛФ (порошки, пилюли,
таблетки), основ для мазей, суппозиториев. Широкое применение получили
полиорганосилоксановые жидкости, которые используются для защиты кожи в
качестве кремов, лосьонов и мазей.
21
– восстанавливающие АО – вещества, имеющие более низкий
окислительно-восстановительный потенциал, чем ЛВ. Их окислению
предшествует окисление антиоксиданта. В качестве АО данного класса
используют: производные серы низкой валентности (натрия сульфит и
метабисульфит, метионин).
– синергисты АО – вещества, собственное антиокислительное действие
которых незначительно, но они способствуют усилению действия других АО
(кислота лимонная, винная; ЭДТА, трилон Б).
Стабилизаторы физико-химических свойств (эмульгаторы) – это
вещества, обладающие способностью придавать устойчивость эмульсиям и
суспензиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эмульгаторы
препятствуют коалесценции (слипание). Молекулы эмульгатора имеют два
участка – гидрофильный (полярная головка) и гидрофобный (хвост).
Основные свойства молекулы эмульгаторов ориентированы своими
гидрофильными головками в сторону водной фазы, а гидрофобными концами -
в направлении масляной фазы. В результате такой ориентации понижается
поверхностное натяжение на границе раздела и образуется стабильная
эмульсия. Характеристикой эмульгаторов является величина гидрофильно-
липофильного баланса, которая указывает на соотношение гидрофильной и
гидрофобных частей в молекуле. Это условная величина, значения которой
изменяются в пределах от 0 до 20.
ПАВ делят на 4 класса: анионные, катионные, неионогенные,
амфотерные. По растворимости эмульгаторы делят на 3 класса: гидрофильные,
гидрофобные, нерастворимые. Для получения эмульсии типа масло в воде
применяют гидрофильные эмульгаторы (твины, желатин). Для получения
эмульсий типа вода в масле применяют гидрофобные эмульгаторы
(фосфолипиды, ланолин).
Противомикробные стабилизаторы используют для предохранения ЛП
от микробного воздействия. Их делят на 2 класса: антисептики и консерванты.
22
Антисептики – вещества, подавляющие рост микробов, снижающие их
количество. Действие антисептиков более эффективное, чем консервантов.
Консерванты – вещества, замедляющие рост микроорганизмов, что
обеспечивает сохранность стерильности ЛП.
В ГФ ХIII издания в качестве антисептических веществ включены
следующие вещества: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5%), фенол (не более 0,5%),
спирты этиловый, бензиловый. Так, хлорбутанолгидрат в 0,5% концентрации
применяют для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих
растений, органопрепаратов, глазных капель, эмульсий, капель для носа. В
качестве консервантов: нипагин (0,1%), нипазол, кислота сорбиновая (0,1-
0,2%), бензойная и борная кислоты.
Органические кислоты (сорбиновая, бензойная) широко используют в
технологии сиропов, экстрактов, мазей, микстур.
Парабены (нипагин, нипазол) – сложные эфиры параоксибензойной
кислоты, нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и
фармацевтической промышленности. Нипагин (Nipaginum) – метиловый эфир
парагидроксибензоинои кислоты. Нипазол (Nipasolum) – пропиловый эфир
парагидроксибензойной кислоты. Парабены рекомендуют для консервирования
глазных капель, суспензий, эмульсий, капсул, мазей.
Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного
применения (мази, эмульсии, линименты). Так, эфирные масла, содержащие
фенольные соединения (укропное, лавандовое анисовое, лимонное)
используются в качестве консервантов, корригентов запаха мазей и обладают
бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры.
Регуляторы всасывания (пролонгаторы) подразделяют на 3 группы:
активаторы всасывания; пролонгаторы; регуляторы высвобождения.
К активаторам всасывания относятся ДМСО, бензиловый спирт,
скипидар, диметилформамид.
ДМСО – является универсальным растворителем и солюбилизатором, в
10-20% оказывает бактериостатическое действие, в 20-40% – бактерицидное.
23
ДМСО способен к пенетрации через клеточные мембраны, то есть
транспортирует вещества через кожу (антисептики, йод, антибиотики,
стероиды). Он усиливает действие инсулина, сердечных гликозидов, стероидов,
нитроглицерина.
Пролонгаторы – это ВВ, увеличивающие время нахождения ЛП в
организме. ЛП пролонгированного действия – это ЛВ в специальной ЛФ,
обеспечивающей увеличение продолжительности действия.
Частое применение ЛП неудобно для больного, поэтому необходимо
создание ЛП, однократный прием которых сохранялся бы в организме в
течение заданного времени терапевтически активную концентрацию ЛВ.
Пролонгирующие компоненты должны не только соответствовать
требованиям, предъявляемым к ВВ, но и поддерживать оптимальный уровень
ЛВ в организме.
Методы пролонгирования:
– повышение вязкости дисперсионной среды (заключение ЛВ в гель);
– создание соединений ЛВ и ВВ за счет физико-химических или
химических связей;
– иммобилизация ЛВ на биодеградирующих системах;
– покрытие оболочками;
– создание других ЛФ, например глазных лекарственных пленок вместо
растворов.
В качестве геля для пролонгированных ЛП наиболее широко используют
растворы ВМС: МЦ, КМЦ, натрий-КМЦ (1%), поливинол (1,4-2%),
полиакриламид (0,5-1%), поливинилпирролидон, коллаген и ВМС. Например,
глазные капли – 1,0% растворы пилокарпина, скополамина гидробромида и
10% растворы сульфацила-натрия, пролонгированные МЦ.
К регуляторам высвобождения относятся: липосомы;
магнитоуправляемые ЛФ; таблетки покрытые оболочками.
Корригирующие вещества – это группа ВВ, применение которых дает
возможность исправлять вкус, цвет, запах различных ЛВ. Корригирующие
24
вещества имеют большое значение в детской практике, т.к. ЛП имеющее
неприятный вкус, у детей оказывает меньший эффект.
Корригирующие ВВ широко применяются в пищевой промышленности, а
в составе ЛП используются редко. Так как, ЛВ, в отличие от пищевых, часто
обладают горьким вкусом, маскирование которого за счет применения
корригентов практически невозможно. Кроме того, необходимо учитывать
возможность изменения всасываемости ЛВ из корригированных ЛФ. Так,
сахарный сироп, фруктовые сиропы снижают резорбцию сульфаниламидов,
антибиотиков из корригируемых ими ЛФ.
При подборе корригирующих веществ, надо учитывать основные
положения теории вкуса. Все вкусовые ощущения разделяют на 4 основные
группы (кислое, сладкое, горькое, соленое). ЛВ имеют более сложные
сочетания ощущений (горько-соленый, сладко-кислый), что осложняет подбор
корригентов.
В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к
применению природные и синтетические вещества – обычно в виде растворов,
сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов распространены сахарный,
вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ – сахароза,
фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит
(заменитель сахарозы), который образуя вязкие растворы стабилизирует многие
ЛВ.
Солюбилизаторы – вещества, улучшающие растворимость ЛВ.
Солюбилизация – это самопроизвольный переход в раствор нерастворимых или
малорастворимых веществ под действием ПАВ.
В фармации применяют 2 типа солюбилизации:
– химическая модификация (введение в молекулу гидрофильных групп или
химическое связывание с растворимым полимером);
– физико-химическая (введение солюбилизаторов или включение в
молекулу полимера, например β-каротин в твине-80).
Достоинства солюбилизации:
25
– получение новых, более эффективных ЛФ;
– снижение концентрации ЛВ, при условии биоэквивалентности;
– снижение токсического действия.
Солюбилизаторы используют для изготовления ЛФ для наружного,
внутреннего и инъекционного введения. Например: применение масляного
раствора камфоры приводит к образованию олеомы, что не отмечается при
введении модифицированной камфоры (сульфакамфокаин).
27
позволяет получать эмульсию типа в/м. Выпускается под коммерческим
названием «Водлан 45» с рН 8 и «Водлан 60» с рН 7,1.
Таблица 1
Значения гидрофильно-липофильного баланса ПАВ
(К.В. Алексеев, 2011 г.)
ГЛБ Тип ПАВ Область применения Примеры
28
4.4. Вспомогательные вещества, используемые в производстве
таблеток, гранул и капсул
ВВ, используемые в производстве таблеток, гранул и капсул в
зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:
наполнители; разрыхлители; связывающие вещества; вещества,
способствующие скольжению; для получения оболочки. Это деление условно,
так как ВВ одновременно обладают несколькими характерными свойствами,
вследствие чего их можно отнести к разным группам.
ВВ в производстве таблеток предназначены для придания таблеточной
массе необходимых технологических свойств, обеспечивающий точность
дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность в
процессе хранения таблеток. Они выполняют три основные функции:
– технологическую (являются формообразователями легко дозируемой и
прессуемой таблеточной массы);
– каталитическую (регулируют необходимую скорость высвобождения
ЛВ из таблетки);
– терапевтическую (они с биофармацевтических позиций играют роль
носителей и стабилизаторов структурной биологической информации ЛВ).
Наполнители таблеток, гранул и капсул – это вещества, используемые для
придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда ЛВ входит в ее
состав в небольшой дозировке (0,01-0,001 г).
Необходимым условием для распадаемости таблеток является
проникновение жидкости внутрь них по капиллярной системе, которая состоит
из сообщающихся между собой пор. Поступление жидкости внутрь таблетки
облегчается высокой смачиваемостью таблетированного ЛВ.
Степень смачивания твердого тела жидкостью определяется косинусом
краевого угла смачивания. ПАВ гидрофилизируют поверхность гидрофобных
веществ, понижают поверхностное натяжение воды и уменьшают краевой угол
смачивания. ПАВ применяют в малых концентрациях, так как изменение
интенсивности взаимодействия молекул различных веществ достигается при
29
небольшой толщине адсорбционных слоев. В таблеточном производстве
применяют: натрий лаурилсульфат, твины.
Способы введения ПАВ в таблетируемую массу: с увлажнителем; в виде
раствора для опрыскивания гранул; в виде тонкого порошка на стадии
опудривания. ПАВ применяются в небольших количествах (десятые доли
процента) по отношению к ЛВ в сочетании с крахмалом и разрыхляющими
веществами, набухающими при контакте с водой. В этом случае комбинация
разрыхляющих веществ и ПАВ оказывает синергическое действие на
распадаемость таблетки.
Связывающие вещества вводятся для обеспечения прочности гранул и
таблеток при их изготовлении. В зависимости от природы и назначения ЛВ, их
добавляют в сухом виде, в виде гелей, водных или неводных растворов.
Гранулирование является основным методом изготовления смесей для
таблеток. Для каждого таблетируемого материала подбирают оптимальный
количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив
определенные механические свойства гранулята или таблеток, обеспечить
требуемую распадаемость и скорость высвобождения ЛВ.
При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения
их сыпучести, предотвращения налипания на пуансоны и стенки отверстия
матрицы и обеспечения выталкивания таблетки из нее. Вещества, влияющие на
данные процессы, называют антифрикционными, которые классифицируются
на скользящие и смазывающие. Скользящие обеспечивают равномерное
истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность
и постоянство дозировки ЛВ (тальк, аэросил, ПЭГ). Смазывающие вещества
способствуют выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование
царапин на их гранях (стеараты кальция, магния).
Выделяют таблетки покрытые или непокрытые оболочкой. Покрытия
наносятся с целью защиты ЛВ от воздействия внешней среды, желудочного
сока, рН, от раздражающего действия ЛВ. Благодаря защитной оболочке ЛВ
может быть доставлено непосредственно к пораженному месту ЖКТ или в
30
определенный его участок. Защитная оболочка маскирует неприятный вкус и
запах ЛВ. Предварительно проводят фармакологические и
фармакокинетические исследования действия ЛВ на слизистые оболочки ЖКТ,
времени и места всасывания, с целью подбора оболочки.
В зависимости от состава и способа нанесения различают покрытия:
дражированные, пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой
должно раствориться покрытие: гастросолюбильные (растворимые в желудке) и
энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).
Недостатком дражированных покрытий является толщина, приводящая к
утяжелению таблеток и удорожанию их транспортировки, длительность
нанесения, неустойчивости к влаге. Таблетки с пленочным покрытием имеют
тонкую оболочку, составляющую менее 10% от массы таблетки. Покрытия
пленочные могут быть растворимыми в воде (растворы целлюлозы, ПЭГ,
желатина, гуммиарабика) и нерастворимыми в воде (АФЦ, ЭЦ).
Значительное развитие технологии производства таблеток с
полимерными пленочными покрытиями связано с рядом их преимуществ:
– возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или
кишечнике;
– регулирование скорости адсорбции ЛВ;
– возможность вмещения в одной ЛФ несовместимых ЛВ;
– сохранение физических, химических и механических свойств ядер
таблеток при нанесении пленочных покрытий;
– сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их
формы, маркировки, фирменных обозначений;
– уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с
дражировочным;
– возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификации
производства и сокращение производственных площадей.
Проницаемость нерастворимых в воде пленок можно изменять, варьируя
толщину покрытия и используя порообразующие добавки (ПЭГ, ОПМЦ, КМЦ).
31
Водорастворимые покрытия защищают от механических повреждений, но
не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки
образуют ПВП, МЦ, ОПМЦ, натрий-КМЦ.
Покрытия, растворимые в кишечнике локализуют ЛВ в кишечнике,
пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют АФЦ, ЭЦ,
производные ПММА. Для улучшения механических свойств пленок к ним
добавляют пластификатор.
В настоящее время применяется более 50 наименований
пленкообразователей. Некоторые пленкообразующие композиции выпускаются
в виде готовых для применения растворов, включающих в оптимальных
соотношениях пленкообразователь, пластификатор, краситель и растворитель, а
также полупродуктов в виде гранул (порошков).
32
Простейшими способами улучшения биодоступности ЛВ являются:
улучшение его растворения путем введения солюбилизирующих реагентов,
таких как растворимые полимеры.
Каркасные таблетки (таблетки с нерастворимым скелетом) в зависимости
от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять
свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и
выводится в виде пористой массы. Каркасные таблетки относятся к препаратам
пролонгированного действия, из которых ЛВ высвобождаются путем
вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит от содержания
ферментов в окружающей среде, величины ее рН и остается достаточно
постоянной по мере прохождения таблетки через ЖКТ.
Скорость высвобождения ЛВ, определяют факторы: природа ВВ,
растворимость ЛВ, соотношение ЛВ и ВВ, пористость таблетки, способ ее
получения. ВВ, увеличивающие время нахождения ЛВ в организме, называются
пролонгаторами. ВВ для образования матриц подразделяют на гидрофильные,
гидрофобные, инертные и неорганические.
В качестве каркасообразующих веществ для получения инертных матриц
используют различные нерастворимые в воде полимеры, среди которых
широкое распространение получила ЭЦ.
К гидрофильным относят набухающие полимеры (гидроколлоиды)
производные целлюлозы: оксипропилцеллюлоза, оксиэтилпропилцеллюлоза,
оксиэтилметилцеллюлоза, МЦ, ОПМЦ.
Перспективной является технология получения каркасных таблеток с
использованием твердых дисперсных систем, получение которых включает
растворение ЛВ и полимера в соответствующем органическом растворителе с
последующим его удалением. Существенным ограничением применения
данной технологии является содержание остаточного органического
растворителя.
Включением ЛВ в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а
медленно диспергируется с поверхности, получают таблетки спейстабс. С этой
33
целью применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска
и парафина, или пасты из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.
Высокомолекулярные воски в смеси с ЛВ позволяют получать ядра таблеток с
пролонгированным высвобождением ЛВ, которые не распадаются в ЖКТ, а
лишь медленно растворяются с поверхности. Таблетки с многослойным
покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ получили название –
репетабс. Таблетки состоят из ядра, содержащего терапевтическую дозу ЛВ и
покрытого оболочкой с ограниченной проницаемостью и наружного слоя с
веществом, предназначенного для его быстрого высвобождения.
В многослойных таблетках слои ЛВ чередуются со слоями ВВ, которые
препятствуют высвобождению ЛВ до своего разрушения под действием
различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры).
Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного действия
являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытия разной
толщины или отличающиеся степенью разрушения под влиянием разных
факторов ЖКТ. Например, для этой цели используются покрытия из жирных
кислот с разной температурой плавления.
В технологии шипучей абсорбционной формы (EFVDAS) используется
грануляция, что позволяет смешивать ЛВ (из саше) и жидкость для
дозированного питья.
Действие систем высокой плотности основано па погружении ЛФ на дно
желудка. Эти системы часто выполняются из стали или других тяжёлых
материалов. Основными его недостатками являются зависимость времени
пребывания от состояния желудка и необходимость применения крупных и
тяжёлых систем для получения желаемого эффекта.
Мультипористая абсорбционная форма (MODAS) система немедленного
высвобождения, покрытая неразрушаемым покрытием, высвобождающим ЛВ
со временем. Твердодисперсная абсорбционная форма (SOLDAS) улучшает
дисперсию частиц вещества, что увеличивает растворимость. Входящие в
состав ПАВ увеличивают высвобождение в желудочном и кишечном соках.
34
Макропористые гидрогели синтезированы посредством полимеризации
различных винилсодержащих мономеров при барботировании улекислого газа.
Их отличительным свойством является достижение более высокой степени и
скорости набухания. Их недостатком является низкая механическая прочность
и короткий период удерживания в желудке.
Магнитсодержащие таблетки, предотвращают вывод из желудка ЛВ
посредством взаимодействия с мощным магнитом, приложенным к
поверхности тела в области желудка.
Для получения ЛВ с новыми физическими, физико-химическими
свойствами при сохранении фармакологического действия разработан новый
класс соединений – соединения-включения. Они получены в результате
молекулярной инкапсуляции молекулы одного вещества в полости, имеющейся
в кристаллической решетке другого вещества. Соединения включения
получают различными методами: диспергирования, осаждения, при
использовании высоких давлений и лиофильной сушки. Применение
соединений-включений в фармации является перспективным с целью
солюбилизации, стабилизации, получения новых ЛФ, в том числе с
контролируемым высвобождением, улучшения физических свойств,
предотвращения взаимодействия ЛВ со ВВ.
Микрокапсулирование – получение пленочной емкости
микроскопических размеров, выполненной из природного или синтетического
высокомолекулярного вещества и вмещающей в себя ЛВ в жидком или твердом
состоянии. Это – одно из перспективных направлений современной
фармацевтики. Толщину стенок микрокапсулы можно варьировать от
нескольких десятков до тысяч нанометров.
Основные функции микрокапсулы сводятся к тому, чтобы предохранять
ЛВ, от внешних воздействий и регулировать скорость его перехода в раствор и
всасывания тканями организма. Микрокапсулы, обладая хорошей сыпучестью,
низкой гигроскопичностью, устойчивостью к воздействию желудочного сока,
35
быстрой растворимостью в кишечном соке, относятся к ЛФ направленного
действия.
В качестве полимеров для микрокапсулирования используют только
неактивные вещества, легко поддающиеся выведению из организма и не
токсичные. Среди таких ВМС – желатин, гуммиарабик, производные
целлюлозы, полисилоксановый каучук.
39
В настоящее время для интраназального введения ЛВ используются
специальные распылители-дозаторы, при этом одновременно решается вопрос
дозировки ЛВ, так как при каждом нажатии высвобождается его строго
определенное количество. ЛВ в распылителях находятся в виде растворов или
суспензий с добавлением специальных ВВ, повышающих вязкость ЛФ для того,
чтобы замедлить эвакуацию ЛВ из носовой полости. В дозирующих аэрозолях
ЛВ находятся под давлением, что препятствует бактериальной контаминации.
Низкая биодоступность ЛВ при интраназальном введении связана с
функционированием 25 протеинов, входящих в состав слизистой оболочки
полости носа и контролирующих транспорт всех молекулярных и клеточных
объектов, проникающих через слизистую. Для увеличения интраназальной
абсорбции препаратов разработаны нетоксичные субстанции, которые
связываются с белками слизистой оболочки по принципу рецепторного
взаимодействия и открывают транспортные каналы. Для повышения
биодоступности интраназальных ЛФ разрабатываются новые рецептуры ЛФ и
технические средства для интраназального введения.
40
Первое поколение наноносителей. При внутривенном введении
наноносители, быстро удалялись из кровяного русла путем их захвата РЭС, вне
зависимости от их состава и морфологических особенностей. Накопление
наноносителей осуществлялось в печени, селезенке, клетках костного мозга.
Основная роль в процессе их накопления и метаболизирования принадлежала
печени, что поэтому ЛФ на основе данных наносистем использовались для
терапии новообразований печени. Показана возможность лечения с
использованием наносомальных систем внутриклеточных инфекций,
резистентных к ряду антибиотиков.
Второе поколение наноносителей. Применение «первого поколения»
наноносителей, ограничено за счет быстрой элиминации из кровяного русла,
вследствие распознавания мононуклеарной фагоцитарной системой.
Дальнейшие исследования в данной области были направлены на создание так
называемых «невидимых» наноносителей, способных избежать захвата РЭС.
Разработаны наносомальные системы, покрытые полиэтиленгликолем, которые
увеличивают период полувыведения до нескольких часов.
Методы получения наносомальных систем:
адсорбция сополимера полиоксипропилена, полиоксиэтилена на
поверхность уже готовых наноносителей;
химический синтез наноносителя путем сополимерации
гидрофильного полиэтиленгликоля и гидрофобного биодеградируемого
полимера (полицианоакрилат, полиэфир).
Для большинства ЛВ характерна низкая проходимости через ГЭБ,
поэтому особый интерес представляют исследования, направленные на
осуществление транспортировки соединений в центральной нервной системе.
Процесс переноса соединений удалось индуцировать при помощи покрытия
наноносителей полисорбатом 80. Данный технологический прием позволяет
транспортировать через ГЭБ такие ЛВ, как даларгин, лоперамид, тубокурарин,
доксорубицин.
41
Третье поколение наноносителей. Основное направление развития –
направленное изменение структуры поверхности наноносителя с целью
придания ряда свойств и параметров при помощи молекул-мишеней к
биологическим рецепторам. В качестве молекул используют: антитела,
пептиды, олигосахариды, гормоны, витамины.
Наноносители используются для перорального, инъекционного введения
(внутривенного и внутримышечного), ингаляционного, интраокулярного и
трансдермального введения. Широко применяются наноносители в косметике.
Нанокапсулы представляют собой полые сферические контейнеры с
толщиной стенки 10-30 нм, содержащие жидкую среду, в которой растворено
ЛВ. Высвобождение ЛВ из нанокапсулы происходит за счет их диффузии через
стенку или разрыва капсулы. Скорость высвобождения регулируется дизайном
нанокапсул и способом их получения. Нанокапсулы используют для
труднорастворимых ЛВ, для них характерна высокая биодоступность и низкая
токсичность.
Липосомы – это сферические везикулы, имеющие один или несколько
липидных бислоёв. Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов.
Они нетоксичны, биодергадируемы, при определенных условиях могут
поглощаться клетками, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной,
что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого. ЛВ, заключенное в
липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает
эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических
жидкостях. Липосомы используются для направленной доставки
химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли и очаги воспаления. В
настоящее время фармацевтический рынок представлен такими
липосомальными противораковыми препаратами: доксорубицин, винкристин,
третиноин. Липосомы выступают в роли наноносителей для генетического
материала в генной терапии.
Липосомы быстро захватываются РЭС, это происходит в результате их
взаимодействия с белками плазмы крови. Поэтому поверхность липосом
42
модифицируют полимерами с гибкой гидрофильной цепью. Для этого
используются специальные модифицированные липиды, например,
фосфатидилэтаноламин, конъюгированный с ПЭГ.
Основной недостаток липосом как ЛФ – небольшая стабильность при
хранении. Этого недостатка лишены полимерные наночастицы, которые
состоят из менее безопасного материала, чем фосфолипиды.
Полимерные липосомы представляют собой лиотропные жидкие
кристаллы, состоящие из амфифильных бислоев. Они образуются при
диспергировании в водной среде мембран животных клеток и липидов. В
зависимости от размера и числа бислоев липосомы делятся на три класса:
мультиламеллярные везикулы; малые моноламеллярные везикулы, диаметром
менее 100 нм; большие моноламеллярные везикулы, диаметром более 100 нм.
Мембрана полимерных липосом состоит из фосфолипидов растительного
и животного происхождения (подсолнечное масло, соя, яичный желток), а
также из керамидов, холестерола, жирных кислот, синтетических ПАВ. Для
того чтобы получить полимерные аналоги биологических мембран и
полимерные липосомы в гидрофильную или гидрофобную часть фосфолипидов
вводят группы, способные полимеризоваться. Полимерные липосомы могут
быть получены поликонденсацией эфиров длинноцепочечных аминокислот.
Недостатком нанокапсул является невозможность контролируемого
высвобождения ЛВ.
Наночастицы – являются перспективной ЛФ для достижения
контролируемых параметров высвобождения вследствие снижения
подвижности ЛВ за счет твердой структуры матрицы. Это монолитные,
сферические образования, содержащие ЛВ или по всей массе наночастицы или
на ее поверхности. Выделение ЛВ из наночастицы происходит постепенно с
контролируемой скоростью с поверхности или со всей массы наночастицы в
результате ее распада или набухания.
В зависимости от морфологических особенностей используемого для
синтеза наночастиц материала выделяют носители: нанокристаллы, состоящие
43
из ЛВ, подвергнутых измельчению; термически или химически
модифицированный сывороточный альбумин; химически модифицированные
полисахариды, полимеры и сополимеры (полиалкилцианоакрилаты).
Одними из современных методов получения нано- и микрочастиц
является метод осаждения с применением сверхкритических растворителей,
использование которого позволяет значительно упростить технологический
процесс.
Актуально применение нанокристаллов для анальгетиков, когда важно
быстрое подавление боли. Например, дисперсия нанокристаллов напроксена
через 20 мин дает в 3-5 раз большую концентрацию ЛВ в плазме по сравнению
с обычной суспензией или таблетками и меньшую зависимость от содержимого
желудка.
Инъекционное введение нанокристаллов дает более длительное
удержание ЛВ в месте введения, позволяет контролировать их
биораспределение в организме и избежать поглощения ЛВ фагоцитирующими
клетками. Применение нанокристаллов в диагностике включает лимфографию,
ангиографию, диагностику печени и других органов посредством
рентгеновского анализа, компьютерной томографии и магнитного резонансного
исследования. Нанокристаллы часто включают в макрокапсулы, матричные
таблетки и другие ЛФ.
Полимерные наноносители стабильны, образуют устойчивые формы в
процессе синтеза и хранения. К полимерным носителям предъявляются
требования:
полимеры должны обладать определенными физико-химическими
свойствами – высокой чистотой, т.е. содержать минимальное количество
различных примесей и примесей мономера. Необходимо использовать
сополимеры на основе нетоксичных мономеров;
молекулярная масса полимера, определяет скорость выведения
соответствующего ЛВ из кровотока и его попадание в определенные органы.
Даже инертный в биологическом отношении синтетический полимер может
44
вызвать нежелательные явления в организме, если его молекулярная масса
превосходит критическую величину;
молекулярно-массовое распределение. У природных полимеров все
молекулы в образце имеют одинаковый размер. У синтетических полимеров в
зависимости от способа их получения присутствуют макромолекулы разного
размера, обладающего разной скоростью выведения из организма;
строение боковой цепи влияет на взаимодействие реагирующих
веществ и эффективность получаемых ТС. При присоединении к носителям
высокомолекулярных лигандов, расстояние между боковыми
функциональными группами полимера-носителя и его основной цепью
оказывает существенное влияние на биологическую доступность;
биосовместимость ЛВ. К основным требованиям, предъявляемым к
биосовместимым полимерам относятся: полное выведение из организма за
небольшой промежуток времени, химическая, фармакологическая
индифферентность, отсутствие токсичности;
биодеградируемостъ. Так как основным путем разложения веществ в
организме является их ферментативное расщепление, то необходимо введение в
основную или в боковые цепи полимера-носителя группировок, аналогичным
природным субстратам соответствующих ферментов. При этом реакции
разрушения полимера не должны сопровождаться выделением токсичных,
патогенных и антигенных продуктов.
Фармацевтические полимерные наноносители получают следующим
способами: технология прямого растворения (диспергирование), диализ и
эмульсионный метод (нанопреципитация). Основными ингредиентами при
получении полимерных наночастиц являются ЛВ, полимер, эмульгатор, вода
или органический растворитель. В зависимости от особенностей дальнейшего
применения могут присутствовать такие ВВ, как осмотические агенты,
матричные системы для лиофилизации, буферные растворы.
При получении полимерных наноносителей методом прямого
растворения полимеры непосредственно растворяют в водной фазе при
45
комнатной температуре или при нагревании раствора. Этим методом получают
наночастицы, наносферы, мицеллярные системы на полимерах хорошо
растворимых в воде.
Фармацевтические наноносители из сополимеров плохо раствормых в
воде получают методом диализа. Для этого растворяют полимеры в смеси воды
и смешиваемых с водой органических растворителей (ДМСО, ДМФА,
ацетонитрил, тетрагидрофуран, затем осуществляют диализ этой смеси
относительно воды.
Для получения фармацевтических наноносителей таких как наносфер,
нанокапсул и нанокристаллов, применяют эмульсионный метод. Метод
заключается в том, что полимер растворяют в органическом растворителе,
добавляют водную фазу для получения эмульсии, стабилизированной
амфифильным полимером. При получении наноэмульсии, размер капель
эмульсии уменьшают при помощи ультразвука, удаляя затем органический
растворитель из раствора. В результате в водной фазе образуются как
аморфные, так и кристаллические ультрадисперсные наноносители.
Таким образом, создание наносомальных ЛФ является важной
составляющей фармацевтической нанотехнологии для создания ЛП с
направленной доставкой ЛВ.
46
ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ
47
5. КАКОЙ ИЗ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ИМЕЕТ НАИЛУЧШИЕ
ПОКАЗАТЕЛИ ГУСТОТЫ И ГЕЛИФИКАЦИИ
1) агар-агар
2) пектин
3) каррагенан
4) желатин
48
10. ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ОБЩИМ СРЕДИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ
ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ НИЖЕ: ДЕКСТРИН, ПОЛИДЕКСТРИН,
МАЛЬТОДЕКСТРИН
1) модифицированные бентониты
2) модифицированные крахмалы
3) модифицированные пектины
4) модифицированные альгинаты
50
20. ОБРАЗОВАНИЕ ВЯЗКОЙ СТРУКТУРЫ ГЕЛЯ ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ
РАСТВОРОВ КРАХМАЛА ОБУСЛОВЛЕНО СОДЕРЖАНИЕМ ГЛАВНЫМ
ОБРАЗОМ
1) амилозы
2) амлопектина
3) декстрина
4) винилина
5) пектина
51
25. КОНСЕРВАНТЫ – ЭТО ВЕЩЕСТВА
1) предотвращающие рост микроорганизмов
2) снижающие скорость окислительных процессов растворов
лекарственных веществ
3) увеличивающие растворимость лекарственных веществ
4) увеличивающие время нахождения лекарственных средств
в организме
54
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ
Задача 1
Проанализируйте состав мази «Индометацин», промышленного
производства следующего состава:
Индометацин 10 г
Полиэтиленоксид - 1500 40 г
Полиэтиленоксид - 400 35,65 г
Димексид (диметилсульфоксид) 10 г
Троламин (триэтаноламин термостабильный) 0,25 г
Нипагин 0,1 г
Вода очищенная 4 мл
Укажите вспомогательные вещества, входящие в состав мази. К каким
группам относятся и какие функции выполняют?
Задача 2
Вспомогательные вещества обладают определенными физико-
химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут
усиливать, снижать, изменять характер действия ЛВ под влиянием различных
причин и сочетаний, в результате этого изменяется скорость и полнота
всасывания ЛВ.
Возможно, ли с помощью вспомогательных веществ локализовать
действие лекарственных средств? Приведите примеры.
Задача 3
Проанализируйте состав таблеток «Бекарбон» промышленного
производства следующего состава:
Натрия гидрокарбонат 25,0 г
Экстракта красавки густого 1,5 г
Крахмала 3,0 г
55
Талька 0,4 г
Стеарата кальция 0,1 г
Назовите вспомогательные вещества, входящие в состав таблеток. Какую
роль они выполняют?
Задача 4
К какой группе вспомогательных веществ относятся крахмал, тальк,
аэросил, стеариновая кислота и ее кальциевая и магниевая соли? Какую роль
они выполняют в производстве таблеток? Укажите нормы вспомогательных
веществ в соответствии с ГФ XIII.
Задача 5
Проанализируйте состав глазных капель промышленного производства
следующего состава:
Эмоксипин 10,0 мг
Натрия сульфит безводный 2,5 мг
Натрия бензоат 2,0 мг
Калия дигидрофосфат 6,2 мг
Натрия гидрофосфата додекагидрат 7,5 мг
Метилцеллюлоза 5,0 мг
Вода для инъекций до 1 мл
Укажите вспомогательные вещества, входящие в состав глазных капель.
Какую функцию они выполняют?
56
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К ТЕСТОВЫМ ЗАДАНИЯМ
1. – 2 24. – 1
2. – 5 25. – 1
3. – 5 26. – 1
4. – 4 27. – 1
5. – 1 28. – 1
6. – 2 29. – 1
7. – 2 30. – 1
8. – 1 31. – 1
9. – 4 32. – 1
10. – 2 33. – 1
11. – 3 34. – 1
12. – 3 35. – 1
13. – 2 36. – 1
14. – 2 37. – 1
15. – 3 38. – 1
16. – 2 39. – 1
17. – 2
18. – 2
19. – 6
20. – 2
21. – 2
22. – 3
23. – 1
57
ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ К СИТУАЦИОННЫМ ЗАДАЧАМ
Задача 1
Вспомогательные вещества в фармацевтической технологии
классифицируются:
– формообразующие (наполнители, основы);
– стабилизирующие (стабилизаторы, консерванты);
– регуляторы всасывания и высвобождения (пролонгаторы, пенетраты);
– корригирующие (корригены вкуса и запаха);
– солюбилизирующие (солюбилизаторы, ПАВ).
Индометацин оказывает местное обезболивающее,
противовоспалительное и противоотечное действие. Полиэтиленоксид – 1500 и
400 – гидрофильные мазевые основы. Диметилсульфоксид относится к группе
регуляторов всасывания и высвобождения (пенетраторов), т е. способствует
поникновению лекарственных веществ через кожу. Нипагин (метилпарабен,
метил-4-гидроксибензоат) – метиловый эфир пара-гидроксибензойной кислоты,
применяется в качестве консерванта и антисептика.
Задача 2
Правильным подбором ВВ можно локализовать действие лекарственных
средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин,
так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи.
Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны, калия йодид,
которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо
проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное
русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответствующие
вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость
клеточных мембран (например, пропиленгликоль).
Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание
лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику.
Например, димексид, добавленный в мази, ускоряет проникновение
58
лекарственных веществ через кожу. Использование метилцеллюлозы в
технологии глазных капель позволяет удерживать ЛВ в тканях длительное
время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при
многих хронических заболеваниях. Например, в офтальмологии при глаукоме
используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида 2% с добавлением
пролонгирующего компонента натрий-КМЦ.
Задача 3
Таблетки «Бекарбон» применяются при спазмах кишечника, повышенной
кислотности желудочного сока в качестве болеутоляющего средства,
уменьшающего сокращение гладкой мускулатуры пищеварительного тракта и
нейтрализующего желудочное содержимое.
Натрия гидрокарбонат, экстракт красавки густой являются основными
действующими веществами данной ЛФ. Роль вспомогательных веществ
выполняют крахмал, тальк, стеарат кальция. Они относятся к группе
антифрикционных вспомогательных веществ. Крахмал и тальк способствуют
скольжению ЛВ и улучшают текучесть таблетируемых смесей. Стеарат кальция
оказывает смазывающее действие, препятствуя прилипанию к пресс–
инструменту таблеточной машины и облегчают выталкивание таблеток из
матрицы.
Задача 4
Вспомогательные вещества в технологии твердых лекарственных форм,
классифицируются на: наполнители, разрыхлители, связывающие вещества,
антифрикционные (скользящие, смазывающие), красители.
Указанные вспомогательные вещества относятся к группе
антифрикционных вспомогательных веществ. Крахмал, тальк, аэросил
способствуют скольжению ЛВ и улучшают текучесть таблетируемых смесей.
Стеариновая кислота и ее соли оказывают смазывающее действие, препятствуя
прилипанию к пресс-инструменту таблеточной машины и облегчают
59
выталкивание таблеток из матрицы. Вспомогательные вещества замедляют
время распадаемости таблетки и скорость растворения действующего вещества,
поэтому их содержание в соответствии с ГФ ХIII не должно превышать
указанных норм: стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата – не более
1%; талька – не более 3%; аэросила – не более 10% от массы таблетки.
Задача 5
Вспомогательные вещества в фармацевтической технологии
классифицируются:
– формообразующие (наполнители, растворители);
– стабилизирующие (стабилизаторы, в том числе антимикробные);
– регуляторы всасывания и высвобождения (пролонгаторы);
– корригирующие (корригены вкуса и запаха);
– солюбилизирующие (солюбилизаторы, ПАВ).
Эмоксипин улучшает кровообращение и обменные процессы на
клеточном уровне. К группе стабилизирующих вспомогательных веществ
относятся натрия сульфит безводный (антиоксидант) и натрия бензоат
(консервант). Метилцеллюлоза выполняет роль пролонгирующего агента.
Калия дигидрофосфат и натрия гидрофосфат создают изотоническую
концентрацию в глазных каплях.
60
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
Основная литература
Дополнительная литература
1. Алексеев К.В., Грицкова И.А., Кедик С.А. Полимеры для
фармацевтической технологии: учебное пособие. М. : 2011. – 511 с.
2. Алексеев К. В., Блынская Е.В., Кедик С.А., Агапова С.К.
Фармацевтическая технология. Мази. Учебное пособие / под ред. Профессора
С. А. Кедика. – М. ; СПб., ЗАО «ИФТ». – 2014. – 584 с.
3. Меньшутина Н.В., Мишина Ю. В., Алвес С.В. Инновационные
технологии и оборудование фармацевтического производства. – Т. 1. – М. :
Издательство БИНОМ, 2012. – 328 с.
4. Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 (ред. от 18.12.2015)
«Об утверждении Правил надлежащей производственной практики».
5. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. –
М. : РЛС, 2014. – Вып. 24. – 1440 с.
61
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1
Классификация систем доставки лекарственных веществ
(Коржавых Э.А. 2004)1
Лекарственные формы с
модифицированным высвобождением
Системы доставки
2. Системы твердые
1. Микрокапсулы
дисперсные
2. Микросферы 1. Липосомы
4. Нанокапсулы 1. Моноклональные
антитела
3. Наносферы
2. Гликопротеиды
2. Эритроцитарные
контейнеры
63
Учебное пособие
ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
Учебное пособие
64