Донецкий национальный университет

Труш Вера Владимировна,

Соболев Валерий Иванович

ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ С

ОСНОВАМИ ПАТОЛОГИИ
(учебное пособие)

Донецк – 2016
 УДК 612.43:591.1:616(075)
ББК Е70*737я73-1+Р252.77я73-1

Труш В.В. Физиология эндокринной системы с основами патологии (учебное

пособие) / В.В. Труш, В.И. Соболев. - Донецк: ДонНУ, 2016. - 290 с.

В учебном пособии приводится теоретический материал по основным разделам

физиологии эндокринной системы: закономерностям организации, регуляции секреции,
молекулярным механизмам действия и системным эффектам гормонов гипоталамо-
гипофизарной системы, эпифиза, щитовидной, околощитовидных желез, надпочечников,
эндокринной части поджелудочной железы и половой системы человека. Особое
внимание уделяется вопросам этиологии и патогенеза эндокринных расстройств.
Пособие соответствует учебной программе по физиологии эндокринной системы
для студентов медико-биологических специальностей университетов и составлено с
учетом требований кредитно-модульной системы. Предназначено для студентов медико-
биологического профиля.

Утверждено на Ученом совете и заседании УМК биологического факультета

Донецкого национального университета (протокол №3 от 18 ноября 2016 г.).

 Донецкий национальный университет, 2016

 Труш В.В., 2016
 Соболев В.И., 2016

2
 ОГЛАВЛЕНИЕ

ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ

ФУНКЦИЙ И ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ.........................................................10
Краткая сравнительная характеристика нервных и гуморальных механизмов регуляции
физиологических функций.................................................................................................................10
Общий план организации эндокринной системы и общие морфологические черты
эндокринных желез.............................................................................................................................14
Химическая природа гормонов и общие закономерности молекулярных
механизмов действия гормонов различной химической природы.................................................17
Общие принципы регуляции функциональной активности эндокринных желез.........................23

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА..................................................................................32
Структурная организация гипоталамо-гипофизарной системы.....................................................32
Характеристика гормонов гипоталамо-гипофизарной системы....................................................38
Гормоны гипоталамо-нейрогипофизарного комплекса.........................................................38
Физиологические эффекты вазопрессина.......................................................................39
Регуляция секреции АДГ..................................................................................................41
Клинические проявления нарушения секреции АДГ....................................................43
Физиологические эффекты окситоцина..........................................................................45
Влияние окситоцина на матку................................................................................45
Влияние окситоцина на молочные железы............................................................47
Влияние окситоцина на яичник..............................................................................49
Общие принципы регуляции секреции окситоцина......................................................49
Эффекты окситоцина в мужском организме..................................................................49
Гормоны гипоталамо-аденогипофизарного комплекса..........................................................49
Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса.........................49
Характеристика тропных гормонов аденогипофиза......................................................53
Гормоны передней доли аденогипофиза................................................................53
Тиреотропный гормон....................................................................................53
Химические особенности ТТГ..............................................................53
Молекулярные механизмы действия ТТГ на клетки-мишени...........54
Основные эффекты ТТГ на щитовидную железу...............................54
Основные механизмы регуляции секреции ТТГ аденогипофизом. . .54
Некоторые патологические изменения секреции ТТГ
аденогипофизом и их причины.............................................................55
Адренокортикотропный гормон....................................................................56
Химическое строение АКТГ.................................................................56
Механизмы действия АКТГ на организменном
и клеточном уровне................................................................................56
Регуляция секреции АКТГ....................................................................57
Некоторые патологические изменения секреции АКТГ
и их последствия....................................................................................60
Латентный период действия и продолжительность
эффектов АКТГ......................................................................................60
Гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ)...........................................................60
Химическое строение молекул гонадотропных гормонов.................60
Характеристика рецепторов для гонадотропинов..............................60
Действие гонадотропинов в мужском организме,
регуляция их секреции и основные патологические
изменения при нарушении их секреции...............................................60
Действие гонадотропинов в женском организме................................60
Пролактин, или маммотропный гормон (Пр, или МТГ).............................61
Химическое строение пролактина........................................................61
Молекулярные механизмы действия пролактина...............................62
Эффекты пролактина.............................................................................63

3
 Регуляция секреции пролактина...........................................................63
Соматотропный гормон (гормон роста)........................................................65
Химическое строение, транспорт и инактивация гормона роста......65
Организация рецепторов для гормона роста
и молекулярные механизмы его действия...........................................65
Эффекты гормона роста на организм...................................................67
Влияние гормона роста на метаболизм белков
и электролитов...............................................................................67
Влияние гормона роста на метаболизм углеводов
и жиров...........................................................................................70
Опосредованное ростовыми факторами (соматомединами)
действие гормона роста на организм..........................................70
Концентрация гормона роста в крови и регуляция
его секреции аденогипофизом..............................................................70
Физиология роста и ее гормональная регуляция................................70
Патофизиологические аспекты нарушения секреции
гормона роста и нарушения ростовых процессов в организме.........74
Гормоны промежуточной доли аденогипофиза....................................................77

ЭПИФИЗ....................................................................................................................................................79
Морфологическая характеристика эпифиза.....................................................................................79
Характеристика гормонов эпифиза..........................................................................................81
Характеристика серотонина....................................................................................81
Структуры, продуцирующие серотонин.......................................................81
Типы серотониновых рецепторов в тканях-мишенях
и основные эффекты серотонина, опосредуемые
этими рецепторами..........................................................................................81
Характеристика мелатонина...................................................................................84
Синтез мелатонина и его регуляция..............................................................84
Концентрация мелатонина в крови, способы его инактивации..................85
Типы рецепторов к мелатонину.....................................................................86
Эффекты мелатонина в животном организме..............................................86
Характеристика белково-пептидных гормонов эпифиза.....................................87
Понятие о циркадианных ритмах животного организма и роль мелатонина
в их регуляции............................................................................................................................87

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА.......................................................................................................................90
Функциональное значение щитовидной железы.............................................................................90
Анатомо-гистологическая характеристика щитовидной железы...................................................90
Химическое строение и основные закономерности биосинтеза, транспорта и метаболизма
тиреоидных гормонов.........................................................................................................................95
Клеточные механизмы действия тиреоидных гормонов.................................................................99
Некоторые аспекты физиологического действия тиреоидных гормонов на организм................102
Природа калоригенного эффекта тиреоидных гормонов.......................................................103
Влияние тиреоидных гормонов на метаболические процессы в организме........................104
Влияние тиреоидных гормонов на нервную систему.............................................................106
Влияние тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему.......................................106
Влияние тиреоидных гормонов на скелетные мышцы...........................................................107
Влияние тиреоидных гормонов на ростовые процессы в организме....................................107
Взаимодействие тиреоидных гормонов и катехоламинов при реализации
их влияний на периферические ткани......................................................................................108
Общие принципы регуляции тиреоидной функции.........................................................................108
Причины и проявления обратимых физиологических изменений тиреоидного статуса.............109
Этиология и патогенез тиреоидных расстройств.............................................................................110
Этиология тиреоидных расстройств........................................................................................110
Клинические проявления и патогенез гипотиреоза................................................................114

4
 Клинические проявления и патогенез гиперфункции щитовидной железы........................117
Гиперметаболизм как одно из главных проявлений гиперфункции
щитовидной железы...................................................................................................................118
Состояние сердечно-сосудистой системы при гиперфункции щитовидной железы..........118
Физиологические эффекты тирокальцитонина на организм..........................................................119

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВО-ФОСФОРНОГО МЕТАБОЛИЗМА

И ФИЗИОЛОГИИ КОСТИ.......................................................................................................................120
Физиологическая роль кальция и фосфора в организме.................................................................120
Формы существования кальция в организме и его физиологическая роль..........................120
Формы существования фосфора в организме и его основная роль.......................................121
Гистофизиология кости......................................................................................................................122
Общие принципы гуморальной регуляции кальциевого гомеостаза
и гистофизиологии кости...................................................................................................................127
Участие кальцитриола в регуляции фосфорно-кальциевого гомеостаза.......................................128
Химическое строение и основные этапы синтеза кальцитриола...........................................128
Клеточные механизмы действия кальцитриола и его эффекты в организме.......................130
Общие принципы регуляции образования кальцитриола в почках......................................130
Патофизиологические аспекты недостаточности витамина D в организме
или резистентности к его метаболитам....................................................................................131
Участие паратгормона в регуляции кальциевого метаболизма и гистофизиологии кости.........133
Структурная организация околощитовидных желез..............................................................133
Характеристика паратгормона: химическое строение, синтез и метаболизм......................135
Физиологические эффекты паратгормона...............................................................................135
Молекулярные механизмы действия паратгормона...............................................................136
Регуляция секреции паратгормона околощитовидными железами......................................137
Патофизиологические аспекты нарушения секреции паратгормона....................................138
Патофизиологические аспекты дефицита паратгормона в организме.........................138
Патофизиологические аспекты избытка паратгормона в организме...........................139
Участие тирокальцитонина в регуляции кальциевого обмена.......................................................139

НАДПОЧЕЧНИКИ....................................................................................................................................142
Морфология надпочечников..............................................................................................................142
Морфология и гистогенез коры надпочечников.....................................................................144
Морфология и гистогенез мозгового вещества надпочечников............................................146
Особенности кровоснабжения надпочечников.......................................................................148
Характеристика гормонов коры надпочечников – кортикостероидов..........................................148
Основные закономерности биосинтеза кортикостероидов....................................................148
Регуляция биосинтеза кортикостероидов................................................................................151
Регуляция биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов..............................................151
Регуляция биосинтеза минералокортикоидов................................................................152
Генетически обусловленные нарушения секреции кортикостероидов, вызванные
недостаточностью ферментов...................................................................................................154
Транспорт, метаболизм и экскреция кортикостероидов........................................................155
Транспорт глюкокортикоидов.........................................................................................155
Метаболизм и экскреция глюкокортикоидов.................................................................155
Транспорт, метаболизм и экскреция альдостерона.......................................................156
Транспорт, метаболизм и экскреция андрогенов надпочечникового
Происхождения.................................................................................................................156
Физиологические эффекты минералокортикоидов................................................................156
Молекулярные механизмы действия минералокортикоидов.......................................157
Патогенез минералокортикоидной недостаточности (гипоальдостеронизма)...........158
Патогенез гиперальдостеронизма....................................................................................158
Физиологические эффекты глюкокортикоидов......................................................................159
Молекулярные механизмы действия глюкокортикоидов.............................................159
Системные эффекты глюкокортикоидов........................................................................159

5
 Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен.......................................................159
Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен...........................................................160
Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен............................................................160
Влияние глюкокортикоидов на гладкую мускулатуру сосудов...................................161
Влияние глюкокортикоидов на мочеобразование.........................................................161
Влияние глюкокортикоидов на клетки периферической крови
и лимфоидные органы......................................................................................................161
Влияние глюкокортикоидов на ростовые процессы в организме................................161
Участие глюкокортикоидов в дифференцировке тканей..............................................162
Участие глюкокортикоидов в реализации стрессовых реакций организма................162
Фармакологические эффекты глюкокортикоидов..................................................................163
Патологические эффекты высоких доз глюкокортикоидов...................................................165
Клинические проявления глюкокортикоидной недостаточности.........................................167
Эффекты надпочечниковых половых гормонов.....................................................................167
Физиологические эффекты катехоламинов......................................................................................169
Концентрации катехоламинов в крови человека и их возможные колебания.....................169
Биологически активные вещества, продуцируемые мозговым веществом
надпочечников............................................................................................................................169
Молекулярные механизмы действия катехоламинов.............................................................170
Влияние катехоламинов на ростовые процессы клеток-мишеней........................................172
Взаимодействие катехоламинов с другими гормонами при реализации их эффектов
на клетки-мишени......................................................................................................................173
Системные эффекты катехоламинов........................................................................................173
Роль адреналина и норадреналина в регуляции физиологических функций..............173
Метаболические эффекты катехоламинов......................................................................173
Влияние катехоламинов на секрецию инсулина β-клетками
островков Лангерганса поджелудочной железы............................................................174
Влияние катехоламинов на селезенку.............................................................................174
Влияние катехоламинов на сердечную деятельность....................................................174
Влияние катехоламинов на сосудистый тонус и величину
артериального давления...................................................................................................174
Участие катехоламинов в перераспределении сосудистого тонуса.............................174
Влияние катехоламинов на свертывающую способность крови..................................175
Влияние катехоламинов на состояние воздухоносных путей
и интенсивность дыхания.................................................................................................175
Влияние катехоламинов на скелетную мускулатуру.....................................................175
Влияние катехоламинов на центральную нервную систему........................................176
Влияние катехоламинов на уровень энергообмена организма
и его теплопродукцию......................................................................................................176
Влияние катехоламинов на гладкую мускулатуру различных органов.......................177
Молекулярные механизмы действия и эффекты дофамина..................................................178
Молекулярные механизмы действия дофамина на клетки-мишени............................178
Влияние дофамина нервного происхождения на структуры ЦНС...............................178
Влияние дофамина ненервного происхождения на организм......................................179
Регуляция секреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников..................................180
Клинические аспекты нарушения функциональной активности мозгового вещества
надпочечников.....................................................................................................................................180
Некоторые аспекты использования катехоламинов в клинике......................................................181

ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ..........................................................182

Морфологическая характеристика поджелудочной железы и островков Лангерганса...............182
Характеристика инсулина..................................................................................................................184
Химическое строение, синтез, транспорт и инактивация инсулина.....................................184
Структура инсулинового рецептора и молекулярные механизмы действия инсулина......185
Физиологические эффекты инсулина......................................................................................187
Влияние инсулина на углеводный обмен.......................................................................188

6
 Влияние инсулина на жировой обмен.............................................................................189
Влияние инсулина на белковый обмен...........................................................................190
Влияние инсулина на гепатоциты печени......................................................................190
Влияние инсулина на скелетные мышцы.......................................................................190
Клинические аспекты нарушения секреции или реализации эффектов инсулина
в организме.................................................................................................................................190
Патогенез инсулиновой недостаточности......................................................................190
Понятие о сахарном диабете и основные его проявления...................................190
Формы сахарного диабета.......................................................................................191
Основные расстройства в углеводном обмене при сахарном диабете...............192
Клинические тесты для выявления сахарного диабета........................................193
Последствия гипергликемии для организма..........................................................194
Нарушения белкового обмена при сахарном диабете
и их последствия для организма.............................................................................194
Нарушения липидного обмена при сахарном диабете
и их последствия для организма.............................................................................194
Сосудистые, иммунные и неврологические нарушения
при сахарном диабете и их основные причины....................................................196
Основные подходы к компенсации сахарного диабета........................................196
Клинические проявления и последствия гиперинсулинемии.......................................197
Компенсаторные реакции при гипогликемии................................................................197
Регуляция секреции инсулина..................................................................................................198
Механизмы регуляции секреции инсулина В-клетками глюкозой..............................198
Роль гастроинтестенальных гормонов в регуляции секреторной
активности В-клеток.........................................................................................................199
Роль других моносахаридов, аминокислот и СЖК в регуляции секреторной
активности В-клеток.........................................................................................................200
Зависимость секреторного ответа В-клеток на стимуляцию продуктами гидролиза
пищевых компонентов от их предшествующей секреторной активности..................200
Синтетические вещества, способные модулировать секреторную
активность В-клеток.........................................................................................................200
Роль автономной нервной системы в регуляции секреторной
активности В-клеток.........................................................................................................200
Сахароснижающие препараты, не влияющие на секрецию
инсулина В-клетками........................................................................................................201
Гиперинсулинемия и основные подходы к ее компенсации........................................201
Характеристика глюкагона.................................................................................................................202
Химическое строение, биосинтез, транспорт и метаболизм глюкагона...............................202
Молекулярные механизмы действия и физиологические эффекты глюкагона...................203
Регуляция секреции глюкагона.................................................................................................203
Молярные отношения инсулин-глюкагон...............................................................................204
Характеристика панкреатического соматостатина..........................................................................205
Характеристика панкреатического полипептида.............................................................................205
Влияние физических нагрузок и других гормонов на метаболизм углеводов..............................206
Влияние физических нагрузок на метаболизм углеводов......................................................206
Влияние катехоламинов на метаболизм углеводов................................................................206
Влияние тиреоидных гормонов на метаболизм углеводов....................................................207
Влияние глюкокортикоидов на метаболизм углеводов..........................................................207
Влияние гормона роста на метаболизм углеводов..................................................................207

ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ...............................................................................................................................208
Основные закономерности функционирования половых желез в онтогенезе человека..............208
Общие представления о генетических факторах дифференцировки половой системы
человека................................................................................................................................................209
Развитие половой системы в процессе эмбриогенеза......................................................................211
Нарушения нормального развития половой системы.....................................................................215

7
 Изменения половой системы в пубертатный период......................................................................218
Понятие о пубертате и примерные сроки его начала.............................................................218
Состояние гонад в эмбриональный и детский (ювенильный) период
у девочек и мальчиков...............................................................................................................218
Характеристика периода адренархе, предшествующего пубертату.....................................219
Гормональные механизмы инициации пубертата (характеристика периода гонадархе). . .220
Этапы полового созревания девочек........................................................................................220
Этапы полового созревания мальчиков...................................................................................222
Основные причины преждевременного пубертата у детей...................................................223
Причины позднего пубертата или его отсутствия у детей.....................................................225
Понятие о менопаузе, причины ее развития.....................................................................................226

ЖЕНСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА..........................................................................................................227

Гистоструктура яичников...................................................................................................................227
Овариальный (яичниковый) цикл......................................................................................................229
Циклические изменения в женских половых органах в динамике яичникового цикла...............238
Маточный цикл...........................................................................................................................238
Циклические изменения шейки матки.....................................................................................241
Влагалищный цикл.....................................................................................................................242
Изменения во влагалище во время полового акта...........................................................................243
Понятие об эструс-цикле....................................................................................................................243
Характеристика гормонов яичника...................................................................................................243
Эстрогены...................................................................................................................................243
Химическое строение, биосинтез и метаболизм эстрогенов........................................243
Изменение секреции эстрогенов в динамике овариально-менструального цикла.....245
Физиологические эффекты эстрогенов...........................................................................245
Молекулярные механизмы действия эстрогенов..................................................245
Влияние эстрогенов на женские половые органы.................................................245
Влияние эстрогенов на эндокринные органы........................................................246
Влияние эстрогенов на центральную нервную систему......................................246
Влияние эстрогенов на молочные железы.............................................................247
Влияние эстрогенов на вторичные женские половые признаки..........................247
Некоторые другие эффекты эстрогенов в женском организме...........................248
Синтетические эстрогены........................................................................................248
Прогестерон................................................................................................................................249
Химическое строение, биосинтез, транспорт и метаболизм прогестерона.................249
Физиологические эффекты прогестерона.......................................................................249
Молекулярные механизмы действия прогестерона..............................................249
Органы-мишени для прогестерона и основные его эффекты..............................249
Характеристика релаксина........................................................................................................250
Регуляция функции яичников............................................................................................................251
Роль обратных связей, реализуемых через посредство гормонов яичников, в регуляции
секреции гонадолиберина и гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой....................252
Основные причины инволюции желтого тела во второй фазе месячного цикла
в случае отсутствия беременности....................................................................................................253
Теоретические основы контрацепции...............................................................................................253
Нарушения овариальной функции....................................................................................................254

МУЖСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА.........................................................................................................257

Макромикроскопическое строение семенников..............................................................................257
Выводные протоки мужской половой системы...............................................................................258
Добавочные экзокринные железы выводящих путей мужской половой системы,
участвующие в образовании спермы................................................................................................258
Механизмы эрекции и эякуляции......................................................................................................259
Понятие о вазэктомии и ее последствия...........................................................................................260
Гистоструктура семенников...............................................................................................................261

8
 Гистоструктура семенных канальцев семенника.................................................................261
Характеристика клеток сперматогенного ряда семенных канальцев семенника.............262
Функциональная роль клеток Сертоли семенных канальцев семенника..........................263
Характеристика эндокринных клеток Лейдига в интерстициальной ткани семенника...265
Характеристика гормонов семенника...............................................................................................265
Характеристика тестостерона................................................................................................265
Химическое строение, синтез, транспорт и метаболизм тестостерона........................265
Механизмы действия и физиологические эффекты тестостерона...............................266
Молекулярные механизмы действия тестостерона..............................................266
Физиологические эффекты андрогенов.................................................................268
Физиологические эффекты эстрогенов, продуцируемых семенниками,
в мужском организме..............................................................................................................269
Характеристика ингибина и активинов................................................................................269
Регуляция функциональной активности семенников...................................................................270
Нарушения функции семенников...................................................................................................271

ФИЗИОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ЛАКТАЦИИ..............................................................273

Физиология беременности..............................................................................................................273
Оплодотворение яйцеклетки, имплантация зародыша, развитие плаценты.....................273
Основные причины отсутствия реакции отторжения плода, как аллотрансплантата,
организмом матери..................................................................................................................281
Эндокринные изменения в период беременности...............................................................281
Характеристика плацентарных гормонов.......................................................................282
Хорионический гонадотропин человека (ХГч).....................................................282
Хорионический соматомаммотропин (xCS)..........................................................282
Плацентарный лактоген...........................................................................................283
Хорионический прогестерон...................................................................................283
Хорионический тиреотропин..................................................................................283
Хорионический кортиколиберин............................................................................283
Другие гормоны плаценты......................................................................................283
Стероидные гормоны, продуцируемые при совместном действии
плаценты и тканей плода.........................................................................................284
Физиология родовой деятельности.............................................................................................285
Физиология лактации....................................................................................................................286
Некоторые причины гинекомастии у мужчин...........................................................................287
Роль женских половых гормонов в развитии рака молочных желез и матки.........................287

Рекомендуемая литература.......................................................................................................................289

9
 ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ
ФУНКЦИЙ И ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Краткая сравнительная характеристика нервных и гуморальных механизмов регуляции

физиологических функций

Поддержание гомеостаза, обеспечение постоянного приспособления

животного организма к изменяющимся условиям существования, а также
функционирование его как единой системы возможны благодаря существованию
специальных механизмов регуляции процессов жизнедеятельности. Несмотря на
большое разнообразие этих механизмов, в их основе лежат два основных способа регуляции
физиологических функций: гуморальный и нервный.
Гуморальный (humor – жидкость)humor – жидкость) способ регуляции является филогенетически
более древним, чем нервный. Он обеспечивается химическими веществами, которые
образуются в определенных клетках, поступают во внутреннюю среду организма и
через посредство ее жидкостей достигают других клеток, на которые оказывают
специфическое влияние. Данный механизм регуляции появляется с появлением первых
многоклеточных животных: определенные клетки многоклеточного организма вырабатывают вещества
(преимущественно белковой природы), оказывающие влияние на метаболические и пролиферативные
процессы в соседних клетках. Доставка этих биологически активных веществ к клеткам-мишеням
осуществляется через межклеточные пространства и тканевую жидкость. Иными словами первые
гуморальные факторы действовали паракринно, т.е. вблизи места своего образования.
Высшим этапом развития гуморального механизма регуляции
физиологических функций в процессе эволюции стало появление специальных
эндокринных желез, представляющих собой самостоятельные неполые органы,
характеризующиеся определенными особенностями макро-микроскопической организации, топографии
в организме и продуцирующих гормоны. Гормоны – это высоко биологически активные
вещества органической природы, которые с током крови или лимфы доставляются к
органам или тканям-мишеням и оказывают на них строго специфическое действие.
Биологически активные вещества, продуцируемые у самых простых многоклеточных
организмов, оказывают преимущественно аутокринное (действуют непосредственно на выработавшие
их клетки) или паракринное (действуют вблизи места секреции, на соседние с продуцирующими их
клетки) действие. У более высокоорганизованных животных, с появлением циркуляторных систем,
транспортирующих гормоны, становится возможным дистантный или телекринный принцип их
действия: на расстоянии от места секреции, куда гормоны транспортируются кровью или лимфой.
При этом и у сложных многоклеточных организмов сохраняется ауто- и паракринный принцип
действия биологически активных веществ. Так, например, тестостерон, продуцируемый клетками
Лейдига семенников, отчасти выносится из гонад и достигает удаленных тканей-мишеней, а отчасти
действует на уровне самих семенников: связывается клетками Сертоли семенных канальцев, где
принимает участие в регуляции протекания сперматогенеза.
Многие клетки сложного многоклеточного организма при определенных условиях способны
вырабатывать биологически активные вещества, оказывающие паракринное действие. Так, в очаге
воспаления поврежденные и активированные воспалительным процессом клетки начинают
продуцировать медиаторы воспаления, оказывающие влияние на сосуды, выступающие в роли
хемоаттрактантов или активирующие другие клетки (преимущественно лейкоцитарного ряда).
Особенно аутокринная и паракринная регуляция в сложном многоклеточном организме
характерна для иммунокомпетентных клеток, продуцирующих при определенных условиях цитокины,
необходимые для активации данной или других клеток, участвующих в иммунном ответе, а также для
оказания собственно эффекторного действия на генетически чужеродные клетки.
Наряду с появлением у высокоорганизованных животных самостоятельных эндокринных желез,
у них сохраняются и диффузно разбросанные в определенных структурах организма
гормонопродуцирующие клетки. Так, в правой половине сердца имеются секреторные кардиомиоциты,
вырабатывающие атриопептин. Кроме того, в сердце обнаружены хромаффинные клетки,
продуцирующие катехоламины, которые принимают преимущественно участие во внутрисердечной
регуляции, в том числе нормальном морфогенезе сердца в эмбриональный период.

10
 В желудочно-кишечном тракте имеются энтерохромаффинные клетки, продуцирующие
гастроинтестинальные гормоны, которые преимущественно регулируют секреторную активность и
моторику пищеварительной системы.
Почки также выполняют внутрисекреторную функцию. В частности, они вырабатывают ренин,
который хоть и не является гормоном, а представляет собой фермент, но поступает в кровоток и
активирует ренин-ангиотензиновую систему. Кроме того, почки продуцируют эритрогенин, медуллин,
простагландины, урокиназу.
Печень секретирует в кровоток ангитенезиноген (прогормон, предшественник ангиотензина) и
ряд других биологически активных веществ. Селезенка при перерастяжении начинает секретировать в
кровь фактор, тормозящий эритропоэз в красном костном мозге. Наконец, эндокринную функцию
выполняет и жировая ткань, продуцирующая лептин, снижающий аппетит.

Нервный способ регуляции обеспечивается деятельностью нервной системы,

способной (humor – жидкость)благодаря наличию чувствительных нервных окончаний или рецепторов)
воспринимать информацию об изменяющихся факторах внешней или внутренней
среды организма, проводить ее в соответствующие нервные центры, где
осуществляется высший анализ этой информации и выработка определенной
программы действий, а также передавать эту "ответную" (humor – жидкость)эфферентную)
программу к тем или иным рабочим (humor – жидкость)исполнительным) органам, деятельность
которых обеспечивает поддержание гомеостаза, а также приспособление к
определенным, изменяющимся в данный момент, факторам внешней среды.

Нервный способ регуляции физиологических функций по сравнению с

гуморальным обладает рядом преимуществ. Так, он является более точным и тонким, чем
гуморальный, поскольку имеет определенную направленность к тем или иным тканям и
даже клеткам: эфферентные нервные волокна вступают в синаптическую связь со строго
определенными клетками иннервируемых структур. Гормоны же, попадающие в кровь, могут с ее током
быть доставлены в различные структуры организма, но, тем не менее, оказывают все же специфическое
влияние на строго определенные клетки-мишени, имеющие специальные рецепторы к гормону
(белковой или гликопротеидной природы).
Вместе с тем доставка гормона к тканям-мишеням зависит от состояния системы транспорта
гормонов, скорости их инактивации в печени и периферических тканях, а реализация действия
гормонов на клетку-мишень во многом определяется состоянием рецепторов к гормону и
внутриклеточных мессенджерных систем. Все это понижает надежность функционирования
эндокринной системы.
Нервный способ регуляции, в сравнении с гуморальным, является более быстрым. Так,
распространение нервного импульса по нервным волокнам – аксонам нервных
клеток – осуществляется со скоростью до 100 м/с и более, а синаптическая задержка в синапсах
центральной нервной системы составляет 0,3-0,5 мс. Все это обеспечивает очень быстрый
рефлекторный ответ на действие раздражителя даже в случае сложной организации рефлекторной дуги
(латентный период многих безусловных рефлексов не превышает 1 с).
Реализация же гуморальной регуляции осуществляется с гораздо большим латентным периодом.
Связано это с тем, что определенное время занимает доставка гормонов к тканям-мишеням с кровью.
Между тем, она осуществляется относительно быстро, поскольку в крови обязательно, наряду со
свободной формой гормона, существует некий его резерв в виде связанной с белками формы гормона. В
большей степени продолжительный латентный период действия гормонов на организм обусловлен
гораздо более существенным, чем при реализации нервных влияний, латентным периодом действия
гормона собственно на клетку-мишень.
Так, эффект белково-пептидных гормонов и катехоламинов, не способных проникать внутрь
клетки и действующих через посредство вторичных мессенджеров, образующихся в клетке под
влиянием гормон-рецепторного комплекса, начинает проявляться относительно быстро (через
несколько минут после внутривенного введения гормона). Но все же это гораздо более длительный
латентный период действия, чем при реализации нервных влияний.
Эффект гормонов, действующих через геном, проявляется с еще гораздо большим латентным
периодом – через сутки и более после введения гормона в кровь, поскольку необходимо время для
накопления в клетке-мишени под влиянием таких гормонов определенных белков, что сопровождается

11
биохимическими и структурными изменениями в клетке, влекущими за собой определенные
функциональные перестройки.
Нервный способ регуляции более надежный, чем гуморальный, что обусловлено высокими
компенсаторными возможностями нервной системы. В частности, чувствительные и эфферентные
проводящие пути нервной системы являются многоканальными, что повышает их биологическую
надежность и не исключает поступления афферентной информации в ЦНС и эфферентной к
исполнительным органам даже в случае частичной гибели афферентных или эфферентных нейронов.
Более того, в случае частичной гибели одних нейронов в осуществлении того или иного рефлекторного
акта начинают принимать участие другие, компенсирующие недостаток убывших. Сами же нейроны в
связи с тем, что являются высокодифференцированными клетками, проявляют низкую
чувствительность и соответственно более высокую устойчивость к действию радиации и других
мутагенных факторов.
Реализация же эндокринного механизма зависит от многих обстоятельств. Во-первых, от
состояния самих эндокринных желез, которые в гораздо большей степени, чем нервная система,
подвержены различным поломкам по причине того, что основу большинства эндокринных желез
образует эпителиальная ткань, обладающая способностью к физиологической регенерации, а,
следовательно, в большей степени, чем нервные клетки, зависящая от действия различных мутагенных
факторов.
Во-вторых, реализация эндокринного механизма зависит в некоторой степени от состояния
системы транспорта гормонов (наличия определенных белков плазмы крови, связывающих и
транспортирующих основную долю гормонов). Так, при нарушении белоксинтезирующей функции
печени содержание транспортных белков в плазме крови уменьшается, что может послужить причиной
уменьшения концентрации связанных с белками гормонов в крови, и, как следствие, проявлений
недостаточности этих гормонов в организме в случае усиленного расходования тканями свободной
формы гормонов при тех или иных физиологических состояниях организма.
В-третьих, поддержание требуемой концентрации гормонов в крови достигается не только
благодаря определенному уровню секреторной активности эндокринных желез, но зависит и от
потребления гормонов периферическими тканями и скорости инактивации гормонов.
В-четвертых, даже при нормальной продукции гормонов эндокринными железами и нормальной
их концентрации в крови реализация эффекта гормонов на клетки-мишени может быть нарушена из-
за изменений в рецепторном аппарате клеток или в функционировании внутриклеточных белков,
обеспечивающих передачу гормонального сигнала внутри клетки. Так, инсулиннезависимый сахарный
диабет возникает на фоне первоначально нормальной продукции инсулина поджелудочной железой по
причине снижения плотности инсулиновых рецепторов (что обычно связано с избыточным
разрастанием жировой ткани) и чувствительности к инсулину (вследствие постоянной стимуляции
рецепторов инсулином в связи с избыточным употреблением углеводов).
Причиной синдрома тестикулярной феминизации является генетически обусловленная аномалия
рецепторов к андрогенам в наружных половых органах плода мужского пола, что приводит к развитию
этих органов по женскому типу, несмотря на мужской генотип и дифференцировку половых желез и
выводных протоков мужской половой системы по мужскому типу.
Существует некоторые формы гипофизарного нанизма, которые не поддаются лечению
гормоном роста из-за нечувствительности периферических тканей к этому гормону вследствие
нарушенной структуры рецепторов.
Более того, в реализации эффектов некоторых гормонов на периферические ткани могут
участвовать специальные посредники, синтезируемые под влиянием гормона. Мутации же генов,
кодирующих синтез этих посредников, сопровождаются затруднением реализации в полной мере
эффектов гормонов на периферические ткани. Так, ряд эффектов гормона роста на хрящевую ткань
опосредуется соматомединами (факторами белковой природы, синтезируемыми под влиянием гормона
роста в печени). Аномалии генов, кодирующих соматомедины, сопровождаются низкорослостью
вследствие невозможности реализации в полной мере эффекта соматотропного гормона на организм.
Наконец, в-пятых, между эндокринными железами существуют очень тесные
взаимоотношения и взаимовлияния, обусловленные преимущественно эффектами их гормонов на
обменные процессы в организме. В связи с этим дисфункция какой-то одной эндокринной железы со
временем провоцирует нарушение функциональной активности ряда других.
Так, при повышенной продукции гормона роста или глюкокортикоидов у больных зачастую со
временем развивается инсулинзависимый сахарный диабет в связи с тем, что одним из эффектов

12
гормона роста и глюкокротикоидов является повышение содержания глюкозы в крови, требующее
усиления секреции инсулина поджелудочной железой. Длительное же функциональное напряжение
островкового аппарата поджелудочной железы сопровождается постепенными его дистрофическими
изменениями и, как следствие, инсулиновой недостаточностью.
Гиперфункция коры надпочечников обычно приводит к ослаблению действия гормонов
щитовидной железы на организм и возникновению состояния гипотиреоза. Связано это с тем, что
глюкокортикоиды ослабляют чувствительность гипофизарных клеток, вырабатывающих тиреотропный
гормон к тиреолиберину, что приводит к понижению продукции гипофизом тиреотропного гормона.
Ослабление секреции тиреотропного гормона, в свою очередь, обусловливает ослабление его
стимулирующего влияния на продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой.
Таким образом, реализация эндокринного механизма регуляции зависит от многих обстоятельств
и является более уязвимой по сравнению с нервной регуляцией физиологических функций.
Нервный механизм является более гибким, в сравнении с гуморальным. Достигается это
благодаря существованию не только прямых, но и обратных связей между центральной
нервной системой и исполнительными органами или результатом их действия. Это
обеспечивает возможность постоянной перестройки нервных влияний на
исполнительный орган не только в ответ на изменение параметров гомеостаза, но и
деятельности самого исполнительного органа или результата его действия.
Таким образом, нервная система не только передает пусковую или корригирующую
информацию ко всем структурам организма, но и одновременно получает чувствительную информацию
о степени изменения функциональной активности исполнительного органа и регулируемого параметра.
Это позволяет ей постоянно модифицировать характер своих "посылок" к исполнительным структурам
до тех пор, пока требуемый результат (например, нормализация определенного параметра гомеостаза)
не будет достигнут.
В эндокринной системе также существует прямые и обратные связи, касающиеся регуляции
секреции гормонов эндокринными железами, осуществляемой либо другими гуморальными факторами,
либо нервным путем, либо результатом действия самого гормона. Так, например, стимулом для
секреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы является повышение концентрации
глюкозы в крови, тогда как нормализация данного параметра гомеостаза приводит к снижению
продукции инсулина.
Зачастую понижение концентрации определенных гормонов в периферической крови вследствие
усиленного потребления их тканями-мишенями благодаря сложным обратным связям, запускающим
продукцию определенных гуморальных факторов, обуславливает повышение секреции этих гормонов
железой и постепенную нормализацию их содержания в крови. Так, низкий уровень тиреоидных
гормонов в крови перестает оказывать выраженное тормозное влияние на секрецию тиреолиберина
гипоталамусом и тиреотропного гормона аденогипофизом, как это делают высокие концентрации
тиреоидных гормонов в крови; кроме того, сам тиреолиберин гипоталамуса стимулирует продукцию
тиреотропного гормона аденогипофизом. Увеличение продукции тиреотропного гормона гипофизом, в
свою очередь, способствует усилению продукции тиреоцитами щитовидной железы тиреоглобулина
(предшественника тиреодных гормонов) и стимулирует рост и деление этих клеток, что расширяет
возможности по синтезу ими тиреодных гормонов. Повышение же концентрации тиреоидных гормонов
в крови начинает тормозить дальнейшую секрецию стимулирующих факторов гипоталамусом и
аденогипофизом (отрицательная обратная связь), в результате чего содержание тиреоидных гормонов в
периферической крови поддерживается на определенном оптимальном для организма уровне.
Вместе с тем, в отличие от нервной системы, в которой обратные связи срабатывают очень
быстро (в течение сотых и десятых долей секунды) из-за большой скорости распространения нервных
импульсов, реализация обратных связей в эндокринной системе осуществляется гораздо медленнее.
Обусловлено это тем, что для осуществления обратных связей в эндокринной системе зачастую
необходимо изменить синтез определенных гуморальных факторов, реализующих свои эффекты на
регулируемую эндокринную железу с определенным латентным периодом. Более того, надежность
таких обратных связей в эндокринной регуляции гораздо ниже таковой в нервной системе из-за
большей хрупкости эндокринного механизма и зависимости различных этапов его реализации от
многих факторов.

Несмотря на ряд преимуществ нервного способа регуляции физиологических функций над

гуморальным, оба они подвергаются усложнению в процессе филогенеза, сосуществуют у высших

13
позвоночных животных, зачастую взаимовлияют и дополняют друг друга. При этом нервный способ
регуляции деятельности внутренних органов обеспечивает преимущественно быстро развивающиеся и,
как правило, кратковременные перестройки тех или иных физиологических функций, направленные на
достижение постоянно возникающих сиюминутных задач по нормализации отклоненных параметров
гомеостаза вследствие действия определенных внутренних или внешних факторов. Тогда как сложная
регуляция обмена веществ, дифференцировки клеток и тканей, их морфологических перестроек и в
целом роста и развития организма, а также обеспечение длительной перестройки функциональной или
метаболической активности тех или иных внутренних органов при продолжительном действии
внутренних или внешних факторов достигается благодаря эндокринному механизму.
Так, резкая перемена положения тела в пространстве из горизонтального на вертикальное
приводит к выраженным изменениям в гемодинамике, вызванным действием силы тяжести на ток крови
в сосудах, расположенных ниже уровня сердца. Эти изменения проявляются, прежде всего, в
уменьшении венозного возврата крови к сердцу и, как следствие, снижении систолического выброса и
артериального давления. Первыми в ответ на описанные отклонения параметров гомеостаза от нормы
включаются нервные механизмы: уже в течение первой секунды за счет нервных влияний усиливается
сердечная деятельность, а в последующие десять секунд – перераспределяется сосудистый тонус, что
способствует нормализации артериального давления в сосудистом русле. Между тем, если человек
подвергается длительному ортостазу, одних лишь нервных механизмов для поддержания артериального
давления оказывается недостаточно и нейро-гуморальным путем активируются определенные
гуморальные механизмы, направленные на уменьшение диуреза, как следствие, увеличение объема
циркулирующей крови и поддержание на требуемом для нормального течения метаболизма в
периферических тканях уровне артериального давления.
Действие любых неблагоприятных внешних факторов (высокая или низкая температура
окружающей среды, пониженное или повышенное барометрическое давление и других) приводит к
первоначальной очень быстро развивающейся, обусловленной преимущественно нервными влияниями
перестройке в функциональной активности определенных органов, компенсирующих своей
деятельностью нарушения гомеостаза, вызванные неблагоприятным фактором. В то же время в
развитии долговременной адаптации к этим факторам в случае длительного их действия, которое
требует реализации не просто кратковременных функциональных перестроек в определенных органах,
но и длительно сохраняющихся морфологических перестроек, расширяющих функциональные
возможности органов, определяющую роль играют гормональные факторы, особенно те гормоны,
которые способны проникать внутрь клетки и действовать через генный аппарат.
Тонкая регуляция физиологических функций в сложном многоклеточном
организме достигается благодаря взаимодействию и единству нервных и
гуморальных механизмов регуляции процессов жизнедеятельности. Так, нервная
система, постоянно получающая информацию об изменениях во внешней или
внутренней среде организма, воспринимаемых специальными структурами –
рецепторами, оказывает влияние на определенные исполнительные органы,
деятельность которых обеспечивает приспособление организма к какому-то
конкретному изменившемуся фактору среды, и возможно на собственно
эндокринные железы. Вырабатываемые же последними гормоны способны
самостоятельно влиять на исполнительные органы, наряду с нервными влияниями,
стимулируя достижение полезного для организма приспособительного
результата.
Взаимосвязь нервных и эндокринных механизмов регуляции достигается как
благодаря взаимодействию гипоталамуса (humor – жидкость)части промежуточного мозга, высшего
вегетативного центра) с гипофизом, под регулирующим влиянием гормонов
которого находятся многие периферические эндокринные железы, так и
благодаря непосредственным нервным "посылкам" из центральной нервной системы к
эндокринным железам.

Общий план организации эндокринной системы и общие морфологические черты эндокринных

желез

Все эндокринные железы, являясь неполыми (паренхиматозными) органами, имеют следующий

общий план структурной организации. Снаружи они покрыты соединительнотканной капсулой

14
(образована плотной волокнистой соединительной тканью), которая выполняет защитную, опорную,
формообразовательную функции. От этой капсулы внутрь органа отходят соединительнотканные
выросты (трабекулы или септы, образованные плотной волокнистой соединительной тканью), которые
могут проходить в железе беспорядочно или разделять орган на дольки (например, эпифиз имеет
дольчатое строение, щитовидная железа – псевдодольчатое строение, поскольку соединительнотканные
прослойки полного ее разделения на дольки не обеспечивают, а в большинстве других эндокринных
желез (аденогипофиз, надпочечники, околощитовидная железа человека) соединительнотканные септы
проходят беспорядочно, не обеспечивая разделения их на дольки). От трабекул вглубь паренхимы
железы отходят многочисленные прослойки рыхлой волокнистой соединительной ткани вместе с
кровеносными сосудами (в том числе, капиллярами) и нервными волокнами. Все
соединительнотканные элементы эндокринных желез, проходящие внутри их паренхимы и
выполняющие опорную (выступают в роли внутреннего каркаса органа), разграничительную и
трофическую функции, составляют ее строму (строма в переводе означает опора).
Вторым важным структурным элементом эндокринных желез, обеспечивающим основные их
функции (синтез, секрецию и депонирование гормона), является паренхима (паренхима в переводе
означает основа), которая в большинстве желез образована секреторным эпителием и только лишь в
эпифизе, нейрогипофизе и мозговом веществе надпочечников является производным нейроэктодермы и
представлена глиальными и видоизмененными нервными клетками. Паренхимные клетки, как правило,
образуют узкие тяжи (толщиной в 1-2 клетки), окруженные со всех сторон прослойками рыхлой
волокнистой соединительной ткани с капиллярами (эпителиальные тяжи отграничены от
соединительной ткани базальной мембраной), что обеспечивает эффективное кровоснабжение
(диффузным путем из капилляров соединительной ткани) паренхимных клеток. В некоторых
эндокринных железах тяжи паренхимных клеток могут иметь специфический вид (например, в коре
надпочечников в зависимости от особенностей пространственной организации тяжей секреторных
эпителиальных клеток выделяют клубочковую, пучковую и сетчатую зоны, в щитовидной железе
эндокринные клетки образуют фолликулы), тогда как в большинстве других эндокринных желез тяжи
секреторных клеток могут проходить беспорядочно.
Таким образом, во всех эндокринных железах можно выделить два взаимосвязанных и
взаимодополняющих функциональных компонента: паренхиму и строму, первый из которых
обеспечивает собственно секреторную эндокринную функцию железы, а второй – создает оптимальные
условия для функционирования первого.
Отличительной особенностью эндокринных желез от экзокринных является отсутствие
выводных протоков, вследствие чего они выделяют свои секреты – гормоны – непосредственно во
внутреннюю среду организма (межклеточную или тканевую жидкость, откуда гормоны поступают в
кровь или лимфу). Экзокринные же железы обязательно имеют выводные протоки различной степени
сложности и выделяют свои секреты в те или иные полые органы или на поверхность тела.

Для всех эндокринных желез свойственны следующие морфо-функциональные особенности:

 не имеют выводных протоков и продуцируют свои секреты во внутреннюю среду организма (в
конечном итоге в кровь), характеризуются очень хорошим кровоснабжением (густыми
капиллярными сетями, обеспечивающими не только питание паренхимы эндокринных желез, но и
вынос гормонов из железы). Так, количество крови, протекающее через щитовидную железу за 1
минуту, превышает ее массу в 3-5 раз;
 характеризуются, как правило, очень малыми размерами и массой, поскольку вырабатывают
гормоны в ничтожно малых количествах (так, масса гипофиза – 0,5-0,6 г, эпифиза – 0,2 г,
околощитовидных желез – 0,13-0,36 г; наиболее крупные эндокринные железы – щитовидная
железа и надпочечники, масса которых составляет 25-30 и 8-13 г соответственно). Гормоны же
являются высоко биологически активными веществами и в ничтожно малых количествах в
результате многократного усиления своего сигнала на уровне клетки могут оказать выраженное
влияние на организм;
 подобно любым неполым органам состоят из паренхимы – основы (в большинстве желез имеет
эпителиальную природу, исключение составляют нейрогипофиз, эпифиз и мозговое вещество
надпочечников, паренхима которых закладывается из нейроэктодермы и представлена
нейроглиальными или видоизмененными нервными клетками) и соединительнотканной стромы
(опоры);

15
  в процессе эмбриогенеза паренхима эндокринных желез закладывается из всех трех зародышевых
листков. Так, к железам эктодермального происхождения относится аденогипофиз, а
нейроэктодермального – нейрогипофиз, эпифиз и мозговое вещество надпочечников.
Щитовидная железа, околощитовидные железы и поджелудочная железа являются
производными энтодермы, а корковое вещество надпочечников и половые железы – мезодермы.

Секреты эндокринных желез – гормоны – имеют органическую природу и характеризуются

следующими общими признаками:
 высокой биологической активностью. Большинство гормонов оказывают свои эффекты на организм
в ничтожно малых концентрациях. Так, 1 г инсулина достаточно для того, чтобы понизить уровень
глюкозы в крови у 125 тыс. кроликов; 1 г тиреолиберина (рилизинг-фактор гипоталамуса) можно
получить из 7 тонн гипоталамусов овец (от 5 млн. овец);
 специфичностью действия. Несмотря на то, что гормоны секретируются эндокринными клетками во
внутреннюю среду организма (в конечном итоге в кровь) и, казалось бы, могут воздействовать на
все его структуры, но они оказывают свои эффекты лишь на строго определенные структуры
организма, имеющие рецепторы для данного гормона. Следовательно, специфичность действия
гормонов достигается благодаря строгому структурному и пространственному соответствию между
молекулами гормона и рецептора (они подходят друг к другу как ключ к замку);
 как правило, дистантностью (или телекринностью) действия. Так, большинство гормонов
синтезируется определенными эндокринными клетками, поступает во внутреннюю среду организма
и с током крови может уноситься на большие расстояния от места своего образования к тем или
иным клеткам-мишеням. Вместе с тем некоторые гормоны способны оказывать и паракринное
действие на организм. Так, тестостерон, продуцируемый клетками Лейдига семенников, наряду с
тем, что поступает в общий кровоток, способен оказывать и местное действие на процесс
сперматогенеза в семенных канальцах самих семенников. Соматостатин, продуцируемый -
клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, наряду с тем, что поступает в общий
кровоток, оказывает и местное ингибирующее влияние на секрецию инсулина и глюкагона - и -
клетками островка. Наконец, большинство тканевых гормонов (брадикинин, каллидин) в основном
оказывают местное действие на клетки, расположенные вблизи места их секреции.

В организме млекопитающих животных и человека различают следующие эндокринные железы

и структуры:
 эндокринные клетки медиобазального гипоталамуса, продуцирующие рилизинг-факторы
гипоталамуса или гипофизотропные гормоны двух типов – статины (тормозят продукцию
соответствующего гормона аденогипофизом) и либерины (стимулируют продукцию
соответствующего гормона гипофизом). К группе рилизинг-факторов гипоталамуса относятся:
соматостатин и соматолиберин (регулируют продукцию СТГ гипофизом), тиреолиберин
(стимулирует продукцию ТТГ гипофизом), гонадолиберин (стимулирует продукцию ФСГ и ЛГ
аденогипофизом), кортиколиберин (стимулирует продукцию АКТГ аденогипофизом),
пролактостатин (тормозит продукцию пролактина аденогипофизом), меланостатин (тормозит
продукцию МСГ аденогипофизом) и активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид
(стимулирует продукцию СТГ и АКТГ в аденогипофизе). Рилизинг-факторы с током венозной
крови, оттекающей от срединного возвышения гипоталамуса, доставляются в аденогипофиз и
оказывают влияние на синтез им тропных гормонов;
 эндокринные клетки переднего гипоталамуса, вырабатывающие вазопрессин (или
антидиуретический гормон) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток переднего
гипоталамуса доставляются в нейрогипофиз (заднюю долю гипофиза), там депонируются и оттуда
через аксовазальные синапсы (синапсы, образованные аксонами нейросекреторных клеток на
капиллярах нейрогипофиза) переходят в общий кровоток;
 гипофиз, состоящий из адено- и нейрогипофиза. Секреторные клетки аденогипофиза продуцируют
тропные гормоны двух типов: эффекторные тропные (соматотропный, меланоцитстимулирующий,
липотропный и пролактин) и гландулотропные (тиреотропный, адренокортикотропный и два
гонадотропных гормона (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий)), тогда как
нейрогипофиз эндокринной активностью не обладает, а обеспечивает депонирование и переход в
кровоток гормонов переднего гипоталамуса (вазопрессина и окситоцина);

16
 эпифиз, секретирующий мелатонин (в темноте), серотонин (на свету) и около 40 белково-
пептидных гормонов;
 щитовидная железа, фолликулярные клетки которой продуцируют тиреоидные гормоны
(трийодтиронин и тироксин), а единично встречающиеся светлые (парафолликулярные или С-
клетки) – тирокальцитонин;
 околощитовидные железы, секретирующие паратгормон;
 надпочечники, корковое вещество которых продуцирует кортикостероиды (в клубочковой зоне
продуцируются минералокортикоиды, в пучковой – глюкокортикоиды и в сетчатой –
глюкокортикоиды и половые гормоны, преимущественно андрогенного типа), а мозговое вещество
– катехоламины (адреналин и норадреналин);
 диффузные эндокринные клетки организма, формирующие в совокупности диффузную
эндокринную систему (APUD-систему), продуцирующую тканевые гормоны (например, биогенные
амины (брадикинин, калллидин), гастрин (пептидный гормон, синтезируемый эндокринными
клетками слизистой оболочки желудка), медуллин (гормон, продуцируемый эндокринными
клетками почек), атриопептин, вырабатываемый секреторными кардиомиоцитами правого
предсердия и т.д.).

Наконец, поджелудочная железа и половые железы являются органами, выполняющими

эндокринные и неэндокринные функции. Эндокринная функция половых желез состоит в продукции
ими ряда половых гормонов, а поджелудочной железы – инсулина, глюкагона, соматостатина,
вазоактивного интестинального полипептида и вещества Р (панкреатического полипептида).

Химическая природа гормонов и общие закономерности молекулярных механизмов действия

гормонов различной химической природы

В зависимости от химической природы гормоны классифицируют на:

 белково-пептидные гормоны (гормоны гипоталамуса, аденогипофиза, С-клеток щитовидной
железы, паращитовидных желез, островков Лангерганса поджелудочной железы),
 гормоны – производные аминокислот (тиреоидные гормоны и катехоламины (производные
аминокислоты тирозина), серотонин и мелатонин эпифиза (производные аминокислоты
триптофана)),
 стероиды (половые гормоны и гормоны коркового вещества надпочечников (кортикостероиды)),
 производные жирных кислот (в частности, арахидоновой кислоты) – простагландины,
лейкотриены, простациклины, тромбоксаны, образующиеся в тканях при воспалении,
повреждениях, а также под влиянием других биологически активных веществ. Эти т.н. тканевые
гормоны оказывают преимущественно ауто- и паракринное действие.

Свое действие на организм гормоны реализуют в конечном итоге на клеточном уровне через
посредство определенных рецепторов. Клеточный рецептор к гормону представляет собой, как
правило, белковую молекулу (либо в более сложном случае комплекс белка с углеводом
(гликопротеид)). Локализация рецепторов к гормонам в клетках-мишенях различна и во многом зависит
от химической природы гормона, а, следовательно, и его способности или неспособности проникать
внутрь клетки. Так, стероидные и тиреоидные гормоны проникают через плазматическую мембрану
внутрь клетки, оказывают свои эффекты на клеточном уровне через ее генный аппарат (изменение
трансляции определенных генов) и соответственно рецепторы для них находятся в цитоплазме клетки-
мишени и ее ядре.

17
 Рис. 1. Взаимодействие стероидного гормона с клеткой (по Davidson V.L., Sittman D.B., 1993)).
Транспорт стероидных гормонов во внутренней среде осуществляют специальные белки. Стероидный
гормон отделяется от связывающего белка и проходит через клеточную мембрану внутрь клетки, где
соединяется с рецептором. Комплекс гормона с рецептором поступает в ядро и взаимодействует со
строго определенным фрагментом ДНК с последующей активацией конкретных генов.
Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определенными участками генома клетки-мишени
обуславливает изменение конформации хроматина (его деконденсацию), в результате чего
определенные гены становятся доступными для считывания информации. С этих генов начинается
экспрессия определенных белков (белков-ферментов, в результате чего изменяется интенсивность
метаболизма в клетке, структурных белков, белков ионных каналов и ионных насосов).
Таким образом, стероидные и тиреоидные гормоны, реализующие свои эффекты в основном
через генетический аппарат клетки, способны оказывать специфическое влияние на экспрессию
клеточного генома, а, следовательно, прежде всего на структуру клеток-мишеней (вызывать
определенные морфологические и связанные с ними функциональные перестройки).
Такие гормоны, реализующие свое влияние на клетку через ее геном, оказывают
морфогенетическое действие на организм. Вместе с тем эти гормоны могут действовать на клетку-
мишень и негеномным путем (непосредственно оказывая влияние на определенные внутриклеточные
структуры, активность ферментов и состояние ионных каналов и насосов). Так, тиреоидные гормоны,
наряду с влиянием на экспрессию генома в клетках-мишенях, способны оказывать и непосредственное
(негеномным путем) регулирующее действие на те или иные клеточные структуры (в частности,
активность Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума в скелетных и сердечных мышечных
волокнах, активность аденилатциклазы и уровень цАМФ в мышечных волокнах, тимоцитах и
эритроцитах, продолжительность нахождения потенциалзависимых Na+-каналов в открытом состоянии
в момент деполяризации мембраны возбудимой структуры и т.д.).

Катехоламины и большинство белково-пептидных гормонов не способны проникать внутрь

клетки, в связи с чем реализуют свои эффекты на клеточном уровне через рецепторы, встроенные в
плазматическую мембрану, и специальные внутриклеточные посредники (цАМФ, цГМФ, ионы Са2+,
инозитолтрифосфат, диацилглицерол и т.д.). Действие большинства белково-пептидных гормонов и
катехоламинов на клетку сопряжено с активацией определенных мембранносвязанных ферментов, что
приводит к резкому повышению уровня соответствующих внутриклеточных посредников (вторичных
мессенджеров действия гормона на клетку). Так, для катехоламинов и некоторых белково-пептидных
гормонов (глюкагон, рилизинг-факторы гипоталамуса и некоторые другие) характерен
аденилатциклазный механизм действия (раскрыт Сазерлендом и Робинзоном), сущность которого
состоит в следующем:
1. гормон связывается с рецептором, встроенным в плазматическую мембрану (образуется
временный комплекс «гормон-рецептор»). При этом на начальных этапах атаки молекулами
гормона клетки-мишени преобладает реакция образования «гормон-рецепторного комплекса». По
мере насыщения рецепторов гормоном данная реакция сдвигается в сторону распада «гормон-
рецепторного комплекса», что и обусловливает обратимость взаимодействия гормона с
рецептором,
2. образовавшийся комплекс "гормон-рецептор" активирует расположенный по соседству в мембране
мембранносвязанный регуляторный G-белок. Этот белок является гетеротримерным (состоит из 3-
х субъединиц), изменяет свою конформацию под действием комплекса «гормон-рецептор» и в
таком состоянии проявляет высокое сродство к ГТФ. G-белок связывается с ГТФ, и этот комплекс
активирует мембранносвязанный фермент аденилатциклазу. G-белок обладает способностью
медленно гидролизовать ГТФ до ГДФ, после чего в комплексе с ГДФ он теряет активность. В
связи с тем, что гормон-рецепторный комплекс существует всего несколько минут, G-белок
проявляет свою активность в течение весьма короткого времени, пока не гидролизует ГТФ,
3. активированный «гормон-рецепторным» комплексом G-белок, находящийся в комплексе с ГТФ,
изменяет активность мембранносвязанного фермента аденилатциклазы. Так, разновидность G-

18
 белка, называемая Gs, активирует аденилатциклазу, тогда как Gi, напротив, ингибирует данный
фермент,
4. активная аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в 3',5'-циклическую АМФ (цАМФ),
что приводит к резкому повышению уровня цАМФ в цитоплазме клетки-мишени (одна молекула
связанного с рецептором гормона приводит к образованию около 500 молекул цАМФ),
5. цАМФ активирует фермент протеинкиназу путем отсоединения от нее двух ингибиторных
субъединиц. В частности, цАМФ связывается с регуляторным димером протеинкиназы, в
результате чего он утрачивает сродство к каталитическим субъединицам. Каталитические
субъединицы протеинкиназы временно отсоединяются от регуляторных и в свободном виде
проявляют свою фосфорилирующую активность. Протеинкиназа является АТФ-
фосфотрансферазой и катализирует перенос фосфатных групп от АТФ на сериновые или
треониновые аминокислотные остатки акцепторных белков, таким образом фосфорилируя их,
6. активная протеинкиназа путем фосфорилирования активирует ряд других ферментов (липазу,
фосфорилазу и т.д.), что сопровождается изменением интенсивности метаболизма клетки-мишени,
а, следовательно, отражается и на ее функциональном состоянии. Кроме того, каталитические
субъединицы протеинкиназы могут фосфорилировать белки ионных каналов, что приводит к
временному изменению их состояния, а, значит, проницаемости мембраны для определенных
ионов.

Рис. 2. Схема цикла изменения активности G-белка (по H.C. Kutchai). Неактивный G-белок
обладает высоким сродством к ГДФ, в комплексе с которым не активен. Под действием «гормон-
рецепторного комплекса» G-белок утрачивает сродство к ГДФ и приобретает способность связывать
ГТФ. Присоединяя ГТФ, G-белок обладает способностью активировать аденилатциклазу (или какие-то
другие ферменты, или белки, образующие ворота хемоуправляемых каналов). При этом G-белок
постепенно гидролизует ГТФ, после чего в комплексе с ГДФ вновь утрачивает активность.

Обратимость гормонального влияния на клетку-мишень достигается благодаря следующим

механизмам:
- обратимости взаимодействия гормона с рецептором. После распада гормон-рецепторного
комплекса G-белок теряет активность и не может далее активировать аденилатциклазу, в результате
чего образование новых молекул цАМФ в клетке-мишени прекращается,
- активации под действием цАМФ не только протеинкиназы, но и фосфодиэстеразы,
катализирующей превращение цАМФ в АМФ. В результате концентрация цАМФ в клетке-мишени
снижается, что обусловливает диссоциацию цАМФ от регуляторных субъединиц протеинкиназы,
объединение регуляторных субъединиц с каталитическими, влекущее за собой инактивацию
протеинкиназы и невозможность активации под ее влиянием других белков,
- активации под действием протеинкиназы протеинфосфатаз, вызывающих дефосфорилирование
фосфорилированных белков и, как следствие, возврат клетки в исходное состояние.

Активированный «гормон-рецепторным комплексом» G-белок может активировать не только

аденилатциклазу, но и другие ферменты, изменяющие концентрацию вторичных посредников. Так, в
некоторых клетках-мишенях G-белок в комплексе с ГТФ активирует фосфодиэстеразу, расщепляющую
цГМФ. В результате в клетке-мишени временно понижается концентрация цГМФ, что приводит к

19
закрытию цГМФзависимых натриевых каналов и гиперполяризации мембраны, а также временному
изменению активности других белков, зависимых от цГМФ.

Рис. 3. Схема аденилатциклазного механизма действия гормонов (по Коробкову А.В. и

Чесноковой С.А., 1987).

Внутриклеточными посредниками в действии некоторых белково-пептидных гормонов могут

выступать инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол (инозитолфосфатный механизм действия
гормонов). Сущность этого механизма во многом сходна с таковой для аденилатциклазного механизма
(его результатом также является активация протеинкиназы, активирующей ряд других ферментов), а
отличия касаются природы вторичных посредников действия гормона:
1. гормон обратимо связывается с рецептором, встроенным в плазматическую мембрану,
2. комплекс "гормон-рецептор" активирует мембранносвязанный G-белок (разновидность Gq), в), в
результате чего возрастает его сродство к ГТФ. G-белок присоединяет ГТФ и в таком виде может
активировать другие белки,
3. активный G-белок в комплексе с ГТФ активирует фосфолипазу С, которая катализирует гидролиз
фосфатидилинозитолполифосфата – фосфолипида, в небольшом количестве присутствующего в
плазматической мембране клеток. В результате высвобождаются инозитолтрифосфат и
диацилглицерол (внутриклеточные посредники действия гормонов),
4. водорастворимый инозитол-1,4,5-трифосфат поступает в цитозоль и вызывает высвобождение
ионов Са2+ из внутриклеточных депо, а диацилглицерол диффундирует в липидной фазе
плазматической мембраны к расположенной на ее внутренней поверхности Са 2+-зависимой
протеинкиназе С и активируя ее с участием фосфатидилсерина в качестве кофактора
(диацилглицерол путем индукции конформационных перестроек в фосфолипазе С повышает ее
чувствительность к кальцию, а активируется данный фермент самим свободным кальцием,
концентрация которого в цитоплазме клетки-мишени повышается под действием
инозитолтрифосфта),
5. ионизированный кальций, концентрация которого увеличивается в цитоплазме клетки под
действием инозитолтрифосфата, выступает в роли посредника и способен стимулировать
мышечное сокращение в мышечных клетках, активировать кальций-зависимую фосфокиназу,
которая путем фосфорилирования ряда внутриклеточных ферментов активирует их,

20
 6. активированная под действием диацилглицерола и кальция мембранная протеинкиназа С путем
фосфорилирования активирует ряд других белков-ферментов или изменят состояние белков
ионных каналов. Кроме того, мишенями для протеинкиназы С являются белки, участвующие в
регуляции клеточного деления,
7. инактивация инозитолтрифосфата и диацилглицерола в клетке, завершающаяся в конечном итоге
ресинтезом фосфатидилинозитолполифосфата, осуществляется путем определенных
метаболических реакций, происходящих с участием клеточных ферментных систем. В частности,
инозитолтрифосфат последовательно дефосфорилируется до инозитола, а диацилглицерол
конвертируется в фосфатидную кислоту, после чего – в цитозиндифосфат-диацилглицерол,
который соединяется с инозитолом (продуктом дефосфорилирования инозитолтрифосфата),
образуя фосфатидилинозитол и завершая тем самым рабочий цикл.

Рис. 4. Схема инозитолфосфатного механизма действия гормонов (по Alberts B., 1989).

Некоторые мембраннотропные биологически активные вещества после взаимодействия с

рецепторами активируют G-белок, который в комплексе с ГТФ может активировать фосфолипазу D или
фосфолипазу А2. Оба эти фермента катализируют расщепление мембранных фосфолипидов, в
результате чего могут высвобождаться посредники, активирующие протеинкиназу С, а также
арахидоновая кислота. Арахидоновая кислота сама по себе может выступать в качестве вторичного
посредника, а также является предшественником в синтезе других биологически активных веществ –
простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов, оказывающих аутокринное и
паракринное действие. Так, арахидоновая кислота может активировать некоторые изоформы
протеинкиназы С, активирующей путем фосфорилирования другие белки.

Наконец, G-белок в комплексе с ГТФ может непосредственно активировать ионные каналы

(кальциевые, калиевые и др.). В результате этого активированный G-белок может непосредственно
изменять проницаемость мембраны клеток-мишеней для ионов, что приводит к временному изменению
заряда мембраны. Так, например, ацетилхолин, действуя через М 2-холинорецепторы, активирует G-
белок (Gi-разновидность), который непосредственно влияет на калиевые каналы мембраны – повышает
вероятность их нахождения в открытом состоянии. Как следствие, временно повышается калиевая
проницаемость мембраны, что приводит к ее гиперполяризации и торможению нейронов, а также
понижению пейсмекерной активности проводящих кардиомиоцитов.
Кроме того, открытие, например, кальциевых хемоуправляемых каналов, сопровождается
поступлением в клетки-мишени кальция из межклеточных щелей или внутриклеточных депо. Кальций
же сам по себе может выступать в роли вторичного посредника. В частности, кальций может
активировать кальмодулин, другие кальцийзависимые белки или непосредственно изменять состояние
определенных внутриклеточных процессов (активировать внутриклеточный ионный транспорт и
экзоцитоз, вызывать сокращение мышечных клеток и т.д.). В целом, схема, отражающая активацию
различных вторичных внутриклеточных мессенджеров гормон-рецепторными комплексами с участием
G-белка, приведена на рис. 5.

21
 Рис. 5. Схема, отражающая каскадный механизм передачи внеклеточного сигнала (лиганда) через
посредство мембранного рецептора, G-белка и системы внутриклеточных посредников (по H.C. Kutchai).

К мембранным рецепторам, сопряженным с G-белком, относятся - и -адренергические

рецепторы, М-холинорецепторы, серотониновые, аденозиновые рецепторы, а также рецепторы для
большинства белково-пептидных гормонов. Все эти рецепторы относятся к серпентиновому типу:
имеют 7 трансмембранных -спиралей, каждая из которых содержит 22-28 гидрофобных
аминокислотных остатков.

Системы вторичных посредников – цАМФ, инозитолтрифосфата, диацилглицерола и кальция –

являются высокоэффективными биологическими усилителями, преобразующими реакцию между
гормоном (или медиатором) и мембранным рецептором в фосфорилирование множества
внутриклеточных белков (которые затем могут влиять на течение метаболических процессов и
функциональные отправления клетки), а также временное повышение концентрации свободного
ионизированного кальция в цитоплазме, также способного вызывать определенные метаболические и
функциональные перестройки в клетке. Причем эти две тесно связанные регуляторные системы
используются многими внеклеточными веществами (гормонами, медиаторами, нейропептидами и т.д.)
для регуляции разнообразных внутриклеточных процессов. Так, например, путем активации
инозитолфосфатного механизма действуют ацетилхолин, серотонин, АДГ и тиреотропный гормон, а
впервые в онтогенезе организма рецептор системы инозитолфосфата активируется в мембране
яйцеклетки спермием, и инозитолтрифосфат принимает участие в регуляторных реакциях,
сопровождающих оплодотворение яйцеклетки. Аденилатциклазная и инозитолфосфатная
внутриклеточные мессенджерные системы тесно взаимодействуют друг с другом, что позволяет им
осуществлять тонкую регуляцию клеточных функций.

Некоторые гормоны (инсулин, гормон роста, пролактин, инсулиноподобные факторы роста)

после взаимодействия с рецептором вызывают конформационные перестройки в нем, в результате чего
определенные участки рецептора приобретают тирозинкиназную активность и путем
фосфорилирования изменяют активность других белков – внутриклеточных посредников действия
гормона. Следовательно, рецепторы для некоторых гормонов сами способны выступать в роли
фосфорилирующих факторов и активируются в результате присоединения к ним специфических
лигандов (гормонов) без участия G-белка.

Наконец, в самом рецепторе могут присутствовать домены, катализирующие образование

вторичных посредников без участия G-белка и других ферментов. Так, рецептор для предсердного
натрий-уретического фактора содержит 2 домена, один из которых занимает поверхностное
положение и отвечает за связывание с гормоном, а второй – обращен в цитозоль, после взаимодействия

22
рецептора с гормоном активируется и проявляет ГТФазную активность, в результате чего приобретает
способность катализировать синтез цГМФ из ГТФ. Образующаяся в результате активации
каталитического домена рецептора цГМФ активирует цГМФзависимую протеинкиназу, которая путем
фосфорилирования активирует определенные внутриклеточные белки.

Таким образом, большинство белково-пептидных гормонов и катехоламинов способны влиять на

активность ряда ключевых ферментов клетки-мишени, а, следовательно, изменять интенсивность и
направленность обмена веществ в ней (т.е. вызывать метаболические и функциональные перестройки).
Вместе с тем инсулин и гормон роста, несмотря на то, что оказывает свое действие на клетки-мишени
через посредство рецепторов, встроенных в плазматическую мембрану, способны через посредство
внутриклеточных посредников активировать в клетках-мишенях общий белковый синтез (т.е. в отличие
от стероидных и тиреоидных гормонов, дерепрессирующих строго определенные гены и в результате
этого стимулирующих синтез строго определенных белков в клетке, инсулин и гормон роста
неспецифически усиливают синтез большинства синтезируемых в клетке белков путем повышения
проницаемости мембран клетки-мишени для аминокислот или активности ферментов, участвующих в
процессе транскрипции и трансляции).
Продолжительность латентного (скрытого) периода действия гормона во многом зависит от
механизмов его действия на клеточном уровне. В частности, эффекты белково-пептидных гормонов и
катехоламинов, не связанные с активацией экспрессии генома и реализующиеся через посредство
мембранных рецепторов и специальных внутриклеточных посредников, начинают проявляться спустя
очень короткий латентный период (при внутривенном введении гормона – через 5-10 минут). Эффекты
же тиреоидных и стероидных гормонов, предполагающие активацию клеточного генома, начинают
проявляться спустя гораздо более длительный латентный период (24-48 часов и более).

Гормоны, поступившие в периферическую кровь, могут находиться в ней в двух состояниях:

 химически связанном виде (преимущественно с белками плазмы крови). Большая часть молекул
гормона в крови, как правило, химически связана с определенными белками плазмы и
представляет собой своеобразный резерв гормона, который может быть использован организмом в
случае резкого повышения потребности в нем. Сами же белки плазмы крови, связывающие и
транспортирующие гормоны, представляют собой как бы своеобразный буфер для них,
 свободной форме (именно химически несвязанные молекулы гормона способны проникать в ткани
и, взаимодействуя с определенными рецепторами, оказывать влияние на клетки-мишени).

Причем между химически связанной и свободной формами гормона существует состояние

динамического равновесия. Так, уменьшение концентрации свободной формы гормона в крови
(возникающее, например, в результате усиленного потребления его тканями) приводит к усиленному
высвобождению его из химически связанного состояния и, как следствие, нормализации концентрации
свободной формы гормона в циркулирующей крови.

Общие принципы регуляции функциональной активности эндокринных желез

Гуморальные регуляторные факторы сообщают клеткам-мишеням определенный сигнал,

сущность которого зависит от природы самого гормона и от особенностей организации клеточных
рецепторов к нему, а также от того, с какими внутриклеточными системами-посредниками связаны эти
рецепторы. Гуморальные регуляторы обычно образуются не тогда, когда в них возникает потребность:
они всегда (или почти всегда) содержаться в крови в нужных количествах. В состоянии "покоя" (т.е. в
отсутствии выраженной потребности организма в том или ином гормоне) осуществляется синтез в
нервных и эндокринных структурах и секреция соответственно нейромедиаторов или гормонов. Эта
секреция происходит зачастую постоянно спонтанно, с определенной частотой выделения
определенных порций гуморальных регуляторов.
Так, к примеру, разрыв синаптического пузырька, предсуществующего в пресинаптических
терминалях аксонов, сопровождается выделением в синаптическую щель определенного количества
молекул медиатора (т.н. кванта медиатора), которое является приблизительно одинаковым во всех
синаптических пузырьках, готовых к высвобождению. Синтез же медиатора и образование
синаптических пузырьков в нейронах осуществляется постоянно с определенной скоростью,
находящейся в зависимости от интенсивности секреции медиатора.

23
 Следовательно, за определенное время может выделяться 1, 2, 1000 и т.д. квантов
нейромедиатора; причем количество выделенных квантов зависит от степени активности синапса: в
состоянии покоя оно минимально, а по мере увеличения степени деполяризации пресинаптической
мембраны – увеличивается.
Аналогично выделению нейромедиаторов пресинаптическими терминалями аксонов, секреция в
кровь катехоламинов и многих белково-пептидных гормонов осуществляется определенными
порциями, что связано с тем, что данные гормоны, подобно нейромедиаторам, секретируются путем
опустошения везикул (катехоламины) или мембранных гранул, отшнуровывающихся от аппарата
Гольджи (большинство белково-пептидных гормонов). При этом в состоянии покоя секреция
происходит самопроизвольно и частота выброса квантов гормона низка.
Регуляторный сигнал, активирующий эндокринную железу (зачастую определенный
гуморальный фактор), увеличивает частоту выделения квантов гормона железой, не оказывая влияния
на количество молекул в кванте. Кроме того, под влиянием регуляторного сигнала, стимулирующего
секрецию гормона, увеличивается и скорость синтеза гормона в секреторном аппарате эндокринных
клеток (гранулярной ЭПС и аппарате Гольджи), что достигается путем изменения активности и
концентрации ферментов, обеспечивающих синтез этого гормона, а также ускорения транскрипции
мРНК с матрицы генов, кодирующих белково-пептидные гормоны. Ингибирующий же сигнал на
секрецию гормона реализуется путем снижения частоты выброса его квантов эндокринными клетками и
возможного угнетения его синтеза (за счет снижения активности или концентрации ферментов,
участвующих в синтезе гормона).
В отличие от катехоламинов и белково-пептидных гормонов, стероидные гормоны, благодаря
своей липофильности, по-видимому, не накапливаются в специальных структурах клетки, а свободно
проходят через плазматическую мембрану секреторных клеток и попадают в конечном итоге в кровь.
Регуляция же секреторной активности желез, в которых образуются стероидные гормоны, сводится к
ускорению или замедлению их синтеза эндокринными клетками путем изменения активности и
концентрации ферментов, обеспечивающих синтез этих гормонов.
Кроме того, еще одним путем регуляции секреторной активности большинства эндокринных
желез (как тех, что продуцируют белково-пептидные гормоны, так и тех, что вырабатывают стероидные
гормоны) является изменение количества эндокринных клеток в железе: длительная повышенная
потребность организма в том или ином гормоне, как правило, сопровождается гиперплазией
соответствующей эндокринной железы и увеличением уровня секретируемых ею гормонов. Зачастую
стимулом для такой гиперплазии эндокринной железы являются вырабатываемые какими-то другими
эндокринными структурами гуморальные факторы: так гиперплазия паренхимы щитовидной железы
происходит под влиянием стимулирующего ее секреторную активность тиреотропного гормона, а
гиперплазия пучковой и сетчатой зон коры надпочечников запускается стимулирующим влиянием
АКТГ, продуцируемых аденогипофизом.
Слабый активирующий сигнал на секреторную активность эндокринной железы вызывает
выделение малой, а сильный – большей порции гормона. Время появления гормонального эффекта
определяется, во-первых, тем, когда стимулирующий сигнал подействует на соответствующую
эндокринную железу и, во-вторых, латентным периодом действия гормона на клетку-мишень, а
выраженность эффекта гормона в значительной степени зависит от величины регулирующего сигнала,
определяемого внутренней потребностью организма в данном гормоне и оказывающего влияние на
уровень секреции этого гормона эндокринной железой.
В ряде случаев продукция гормона железой может регулироваться субстратом, на который
направлено действие гормона. Так, уровень глюкозы в периферической крови регулирует продукцию
инсулина и глюкагона островками Лангерганса поджелудочной железы, а от концентрации кальция в
периферической крови зависит интенсивность секреции паратгормона и тирокальцитонина.

В целом регуляция деятельности эндокринных желез осуществляется нервными и гуморальными

механизмами. Нервные влияния, приходящие в железу по парасимпатическим и симпатическим
нервным волокнам, как правило, распространяются на гладкомышечные клетки ее сосудов.
Следовательно, нервная система в большинстве случаев оказывает не прямое, а косвенное влияние на
секреторные клетки эндокринных желез (путем изменения уровня их кровоснабжения). Вместе с тем из
этого общего правила механизмов нервной регуляции секреторной активности эндокринных желез
существует два исключения. Так, симпатический отдел вегетативной нервной системы осуществляет

24
непосредственную регуляцию активности секреторных клеток эпифиза и мозгового вещества
надпочечников.
Гуморальная регуляция активности эндокринных желез может обеспечиваться разными путями.
Так, ряд т.н. периферических эндокринных желез находится под регулирующим контролем
гипоталамо-гипофизарной системы и, в частности, определенных тропных гормонов аденогипофиза.
Например, секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой регулируется тиреотропным гормоном,
а глюкокортикоидов корой надпочечников – адренокортикотропным гормоном; функциональная
активность половых желез находится под регулирующим влиянием гонадотропных гормонов
(фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Уровень секреции этих тропных гормонов
аденогипофизом, в свою очередь, зависит от:
 содержания гормонов регулируемой периферической железы в крови,
 влияния со стороны гипоталамуса (реализующегося через посредство рилизинг-факторов) и
возможно некоторых других механизмов.

Так, понижение содержания тиреоидных гормонов или глюкокортикоидов в периферической

крови по причине усиленного потребления их тканями-мишенями приводит к снижению тормозного
влияния высоких концентраций этих гормонов на секрецию соответствующего либерина
медиобазальным гипоталамусом (тиреолиберина или кортикоилиберина) и гландулотропного гормона
аденогипофизом (ТТГ или АКТГ). Кроме того, сам либерин гипоталамуса стимулирует продукцию
соответствующего гландулотропного гормона гипофизом (кортиколиберин стимулирует продукцию
АКТГ, а тиреолиберин – ТТГ, положительная прямая связь).
Гландулотропный гормон гипофиза, в свою очередь, стимулирует продукцию гормонов
периферической эндокринной железой путем усиления не только синтетических процессов в ее клетках,
но и стимуляции пролиферации эндокринной паренхимы железы (ТТГ стимулирует продукцию
тиреоидных гормонов щитовидной железой, а АКТГ – глюкокортикоидов и отчасти андрогенов корой
надпочечников, положительная прямая связь).
Относительно быстрое (по сравнению с эффектами ряда других гормонов) срабатывание
положительной прямой связи достигается благодаря тому, что рилизинг-факторы гипоталамуса и
гландулотропные гормоны аденогипофиза являются пептидами и оказывают свое действие на клетки-
мишени через мембранные рецепторы и внутриклеточные мессенджеры (в роли которых выступают
преимущественно циклические нуклеотиды, такой эффект наступает гораздо быстрее, чем при действии
гормонов через генный аппарат клетки).

гипоталамус
нейросекреторные клетки медиоабазальных ядер
_
тиреолиберин
(рилизинг-фактор)

гипофиз
секреторные клетки аденогипофиза _
+ тиреотропный гормон
(тропный гормон)

щитовидная железа
фолликулярные клетки щитовидной железы
+ тиреоидные гормоны
(трийодтиронин и тироксин)

Рис. 6. Гуморальная регуляция секреторной активности щитовидной железы.

Нормализация уровня гормонов периферических эндокринных желез в крови приводит к

угнетению первоначально повышенной секреции соответствующего либерина гипоталамусом и

25
гландулотропного гормона аденогипофизом (отрицательная обратная связь), что препятствует
дальнейшему повышению содержания гормонов периферических эндокринных желез в крови.
Относительно быстрое (по сравнению с другими гуморальными механизмами) срабатывание
обратной связи в системе "периферическая эндокринная железа – гипофиз – гипоталамус" достигается
благодаря короткой продолжительности полужизни в крови либеринов гипоталамуса и
гландулотропных гормонов аденогипофиза (2-5 мин), благодаря чему вскоре после нормализации
уровня гормонов периферической эндокринной железы в крови ослабевает дальнейшая секреция этих
стимулирующих факторов гипоталамусом и гипофизом, а синтезированные ранее единицы быстро
разрушаются.
Причем в этой системе передачи сигнала от нейросекреторных ядер гипоталамуса к
периферическим эндокринным железам на каждой ступени происходит увеличение количества
секретируемого гормона, который регулирует продукцию других, что обеспечивает значительное
усиление регуляторного сигнала на периферическую эндокринную железу. Так, 1 нг кортиколиберина
гипоталамуса может вызвать синтез и секрецию около 100 мкг АКТГ аденогипофизом, который в
надпочечниках будет вызвать синтез и секрецию нескольких миллиграммов стероидных гормонов (т.е.
в системе передачи сигнала от гипоталамуса на периферическую эндокринную железу сигнал
усиливается более чем в миллион раз, см. рис. 7).
Последовательное же участие в этом процессе нескольких эндокринных желез обеспечивает
интеграцию регуляторных воздействий, так как секреторная активность каждой из этих желез зависит
не только от гормональных и нервных стимулов, но и от таких факторов, как концентрация субстратов
и кофакторов синтеза, состояние биосинтетического аппарата, обеспеченность энергией и т.д. Кроме
того, многоступенчатость этой системы исключает реагирование эндокринной системы по принципу
"все или ничего", позволяет регулировать силу сигнала, усиливая или ослабляя его в зависимости от
состояния и нужд организма.
Важную роль в регуляции секреторной активности большинства периферических эндокринных
желез наряду с гипоталамо-гипофизарной системой играет эпифиз, который выступает в роли
внутренних биологических часов организма и принимает участие в регуляции не только циркадианных
ритмов, но и более сложных и длительно протекающих ритмических процессов в организме. Такое
регулирующее влияние эпифиза во многом обеспечивается способностью через посредство своих
гормонов регулировать секреторную активность самой гипоталамо-гипофизарной системы (а через ее
посредство и других эндокринных желез), а также непосредственно влиять на активность
периферических эндокринных желез.
гипоталамус
нейросекреторные клетки медиоабазальных ядер
_
кортиколиберин
(рилизинг-фактор), 1 нг

гипофиз
секреторные клетки аденогипофиза _
+ адренокортикотропный
гормон, АКТГ(тропный
гормон), 100 мкг

корковое вещество надпочечников

пучковая и сетчатая зоны
+ глюкокортикоиды (самый
активный – кортизол),
несколько миллиграммов

Рис. 7. Пример гуморальной регуляции секреторной активности пучковой и сетчатой зон коры
надпочечников (обеспечивается гормонами гипоталамо-гипофизарной системы), отражающий
эффект усиления регуляторного сигнала на периферическую эндокринную железу.

26
 Так, в эпифизе вырабатывается адреногломерулотропный гормон (стимулирующий продукцию
минералокортикоидов клубочковой зоной коры надпочечников), мелатонин (оказывающий, наряду с
другими своими эффектами на организм, влияние и на функциональное состояние половых желез),
антигонадотропины (влияющие непосредственно на гипоталамо-гипофизарную систему: тормозят
продукцию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропных гормонов гипофизом) и ряд пептидов,
весьма сходных с рилизинг-факторами гипоталамуса (что свидетельствует о единстве происхождения
секреторных клеток эпифиза и нейросекреторных клеток гипоталамуса), способных через посредство
регуляции секреции гормонов аденогипофизом регулировать секреторную активность периферических
эндокринных желез.
В связи со способностью эпифиза принимать участие в регуляции функциональной активности
других эндокринных желез его считают центром в эндокринной системе, наряду с гипоталамо-
гипофизарной системой. Очевидно, что гормоны эпифиза, воздействуя на гипоталамус, могут задавать
цикличность многим другим железам. Так, например, в темное время суток секреция пролактина выше,
чем в светлое, что не связано со сном или бодрствованием организма. Показано также, что частая смена
временных поясов или неправильное чередование бодрствования и сна (например, при работе в ночную
смену) может приводить к нарушениям циклической активности эпифиза и, как следствие, циклической
секреции гонадотропинов аденогипофизом и половых гормонов половыми железами.
ГИПОТАЛАМО-
ГИПОФИЗАРНАЯ ЭПИФИЗ
СИСТЕМА
прямое влияние
косвенное влияние
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Рис. 8. Общие принципы регуляции гормонами эпифиза периферических эндокринных желез.

Наряду с гландулотропными гормонами аденогипофиза в регуляции секреторной активности

периферических эндокринных желез могут участвовать и другие гормоны. Так, ангиотензин II,
образующийся при активации ренин-ангиотензиновой системы, стимулирует синтез и секрецию
альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников, тогда как атриопептин, синтезируемый
секреторными кардиомиоцитами правой половины сердца, напротив, тормозит продукцию
минералокортикоидов.
Наконец, гуморальная регуляция секреторной активности некоторых эндокринных желез
осуществляется прямым влиянием на клетки этих желез концентрации в крови того вещества,
которую регулируют их гормоны. Так, секреция инсулина -клетками поджелудочной железы во
многом зависит от уровня глюкозы в крови (повышенная концентрация глюкозы в крови стимулирует, а
пониженная – тормозит секрецию инсулина), а паратгормона – от концентрации ионов Са 2+ в крови (см.
рис. 9); секреция тропных гормонов аденогипофизом и рилизинг-факторов гипоталамусом во многом
зависит от уровня гормонов регулируемой периферической эндокринной железы в крови. Наконец, на
секреторную активность ряда эндокринных желез могут оказывать влияние различные гуморальные
факторы, содержащиеся в периферической крови. Например, секреция катехоламинов мозговым
веществом надпочечников стимулируется глюкокортикоидами, присутствующими в притекающей к
ним артериальной крови.
околощитовидная железа _
паратгормон
+

низкое содержание
кальция в крови
результат действия
повышение концентрации кальция в крови

Рис. 9. Механизм гуморальной регуляции секреторной активности околощитовидных желез.

27
 Таким образом, большинство нервных и гуморальных путей регуляции физиологических
функций сходятся на уровне гипоталамуса, и благодаря этому в организме образуется единая
нейроэндокринная регуляторная система. С нейронами гипоталамуса вступают в синаптическую связь
аксоны нейронов коры больших полушарий, таламуса, базальных ганглиев, ретикулярной формации
ствола головного мозга. Эти аксоны секретируют в качестве медиаторов норадреналин, дофамин,
серотонин и другие, оказывающие на активность гипоталамических нейронов (в том числе и
нейросекреторных клеток) как активирующее, так и ингибирующее влияние.
Гипоталамус, выступая в роли высшего вегетативного центра, обеспечивает координированную
перестройку многих физиологических функций в зависимости от потребностей всего организма.
Способность гипоталамуса участвовать в координации многих вегетативных функций во многом
обеспечивается определенными особенностями его гисто- и ангиоархитектоники, а также
функциональных связей с другими отделами ЦНС и гипофизом.
Так, для гипоталамуса (и особенно для супраоптического и паравентрикулярного его ядер,
вырабатывающих эффекторные гормоны, в том числе АДГ, имеющий отношение к регуляции водно-
солевого обмена, осмотического давления, объема циркулирующей крови, а, следовательно, и
артериального давления) характерна очень высокая плотность капилляров (до 2600 на 1 мм 2), тогда как
многие другие области ЦНС, в том числе кора больших полушарий характеризуются менее развитыми
микроциркуляторными сетями (например, плотность капилляров в моторной зоне коры составляет 440
на 1 мм2, в бледном шаре – 550). В результате такого обильного кровоснабжения при любых условиях
обеспечивается максимальный, адекватный потребностям уровень кровоснабжения гипоталамуса.
Кроме того, для капилляров гипоталамуса характерна высокая проницаемость стенок даже для многих
относительно крупномолекулярных веществ, что не типично для других областей
гематоэнцефалического барьера.
Отмеченная высокая проницаемость гипоталамических капилляров способствует легкому
проникновению из сосудистого русла различных химических и гормональных факторов,
присутствующих во внутренней среде организма и способных оказать влияние на состояние различных
чувствительных к этим факторам нейронов гипоталамуса, что обуславливает быстрое формирование
определенных ответных реакций вегетативных центров гипоталамуса на различного рода изменения во
внутренней среде с обязательным подключением эндокринного компонента (поскольку гипоталамус
тесно функционально связан с аденогипофизом, а через его посредство и с периферическими
эндокринными железами).
Еще одной особенностью гипоталамических нейронов является высокая чувствительность их
метаболизма к определенным изменениям, как в церебральной жидкости, так и в крови, омывающей
гипоталамус, что делает возможным функционирование этих нейронов как центральных рецепторов,
реагирующих на изменение параметров внутренней среды организма и запускающих в работу
определенные нервные центры, в том числе и изменение секреции определенных гормонов, эффекты
которых направлены на восстановление отклоненных параметров гомеостаза. В частности, среди
нейронов гипоталамуса обнаружены глюкорецепторы (в области вентромедиального ядра),
осморецепторы (в области супраоптического ядра), адренорецепторы (в области заднего
гипоталамического ядра) и другие типы рецепторов.
Причем эти механизмы специфической чувствительности нейронов гипоталамуса к
определенным изменениям внутренней среды организма жестко наследственно детерминированы. Для
большинства центральных рецепторных образований гипоталамуса характерна триггерность работы,
заключающаяся в том, что изменения во внутренней среде не сразу вызывают возбуждение клеток, а
постепенно накапливаются и только по достижении определенного уровня приводят к активации
группы чувствительных к определенным изменениям внутренней среды нейронов. Причем
длительность нарастания подпороговых изменений у различных гипоталамических нейронов не
одинакова.
Следовательно, гипоталамус, как часть ЦНС, имеет возможность получать чувствительную
информацию о состоянии тех или иных параметров гомеостаза и нервным (через вегетативную нервную
систему) и эндокринным путем (через регуляцию секреции аденогипофиза, а также посредством
некоторых своих собственных гормонов) регулировать характер физиологических реакций в организме,
протекающих с участием нервных и эндокринных механизмов.

28
 В связи с регулирующим влиянием одних эндокринных компонентов на другие все компоненты
эндокринной системы с учетом характера взаимоотношений между ними можно классифицировать
следующим образом:
 центральные регуляторные образования:
 нейросекреторные ядра гипоталамуса:
 ядра переднего гипоталамуса,
 ядра медиобазального гипоталамуса,
 гипофиз (адено- и нейрогипофиз),
 эпифиз,
 периферические эндокринные железы:
 щитовидная железа,
 околощитовидные железы,
 надпочечники (мозговое и корковое вещество надпочечников),
 органы, объединяющие эндокринные и неэндокринные функции:
 поджелудочная железа,
 половые железы (яичники и семенники),
 плацента (временное образование),
 одиночные гормонопродуцирующие клетки, формирующие в своей совокупности
диффузную эндокринную систему (APUD-систему).

Периферические эндокринные железы и структуры, в свою очередь, в зависимости от того,

регулируются ли их секреторная активность непосредственно гипоталамо-гипофизарной системой
(определенным тропным гормоном гипофиза) или не регулируется, классифицируют на две группы:
 аденогипофиззависимые железы и структуры:
 фолликулярные клетки щитовидной железы, продуцирующие тиреоидные
гормоны (их секреторная активность находится под контролем тиреотропного
гормона гипофиза – ТТГ),
 пучковая и сетчатая зоны коры надпочечников, секреторные клетки которых
продуцируют глюкокортикоиды и небольшое количество половых гормонов (их
секреторная активность находится под контролем адренокортикотропного гормона
гипофиза – АКТГ),
 эндокринные структуры половых желез, вырабатывающие половые гормоны
(находятся под регулирующим влиянием гонадотропных гормонов аденогипофиза
– фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ));
 аденогипофизнезависимые железы и структуры:
 С-клетки щитовидной железы, вырабатывающие тирокальцитонин,
 околощитовидные железы, продуцирующие паратгормон,
 клубочковая зона коры надпочечников, секретирующая минералокортикоиды,
 мозговое вещество надпочечников, вырабатывающее катехоламины,
 эндокринная часть поджелудочной железы (островки Лангерганса),
продуцирующая инсулин, глюкагон, соматостатин и некоторые другие гормоны,
 эндокринные структуры плаценты.

ТОПОГРАФИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ КОМПОНЕНТОВ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

1. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ

 Гипоталамус (нейросекреторные ядра переднего и медиобазального гипоталамуса)
 Гипофиз (адено- и нейрогипофиз)
 Эпифиз

2. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

 Щитовидная железа
 Околощитовидные железы
 Надпочечники (мозговое и корковое вещество)
3. ОРГАНЫ, ОБЪЕДИНЯЮЩИЕ ЭНДОКРИННЫЕ И НЕЭНДОКРИННЫЕ ФУНКЦИИ
 Поджелудочная железа (островки Лангерганса)

29
  Половые железы (яичники и семенники)
 Плацента (временное образование)

4. ОДИНОЧНЫЕ ГОРМОНОПРОДУЦИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ, формирующие в совокупности

диффузную эндокринную систему (АРUD-систему)

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭНДОКРИННЫХ СТРУКТУР

1. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ НЕЭРОЭНДОКРИННЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ, вырабатывающие гормоны,
оказывающие собственное влияние на организм
 Нейросекреторные ядра переднего гипоталамуса (супраоптическое и паравентрикулярное),
вырабатывающие вазопрессин и окситоцин
2. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ТРАНСДУКТОРЫ (переключатели), вырабатывают нейротрансмиттеры
(посредники) – гормоны, влияющие на секреторную активность других структур. К этой группе относят:
 Нейросекреторные ядра медиобазального гипоталамуса, вырабатывающие рилизинг-факторы
(статины и либерины), которые влияют на секреторную активность аденогипофиза (в связи с чем
рилизинг-факторы называют еще аденогипофизитропными гормонами)
3. НЕЙРОГЕМАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ. Эти органы снабжены хорошо развитой капиллярной сетью, в связи с чем
интенсивно кровоснабжаются; сами они никаких гормонов не продуцируют, но накапливают (депонируют)
гормоны, поступающие из других эндокринных структур и обеспечивают поступление этих гормонов в
кровь. К этой группе относят:
 Медиальное возвышение гипоталамуса, являющееся местом перехода в кровь рилизинг-гормонов
медиобазального гипоталамуса
 Нейрогипофиз, выступающий в качестве депо и обеспечивающий поступление в кровоток гормонов
переднего гипоталамуса (вазопрессина и окситоцина)
4. ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ОРГАН РЕГУЛЯЦИИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ И НЕЭНДОКРИННЫХ
ФУНКЦИЙ, включающий следующие структуры:
 Аденогипофиз (передняя и промежуточная доли гипофиза), синтезирует тропные гормоны двух типов:
 Гландулотропные – тиреоторопный, адренокортикотропный, гонадотропные
(фолликулостимулирующий и лютеинизирующий). Эти гормоны оказывают регулирующее
влияние на другие эндокринные железы, хотя могут обладать и собственные эффектами на
организм
 Эффекторные – соматотропный гормон (гормон роста), маммотропный гормон
(пролактин), меланоцитстимулирующий и липотропный гормоны. Эти гормоны обладают
собственными эффектами на организм, хотя некоторые из них могут оказывать косвенное влияние
на другие эндокринные железы.
 Эпифиз, вырабатывает гормоны, ряд из которых, наряду с собственными эффектами на организм,
способен оказывать регулирующее влияние на другие эндокринные железы
5. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ И СТРУКТУРЫ. В зависимости от того,
регулируется ли их секреторная активность каким-то из гландулотропных гормонов аденогипофиза или не
регулируется, периферические эндокринные железы классифицируют на:
Аденогипофиззависимые железы Аденогипофизнезависимые железы

 фолликулярный эпителий щитовид-ной  парафолликулярные клетки щито-

железы видной железы
 корковое вещество надпочечников  околощитовидные железы
 мозговое вещество надпочечников
(пучковая и сетчатая зоны)  клубочковая зона коркового вещества
 половые железы надпочечников
 эндокринная часть поджелудочной
железы
 одиночные гормонопродуцирующие
клетки (АРUD-система)

30
 Вместе с тем необходимо отметить, что такое разделение периферических эндокринных желез на
зависимые и независимые от аденогипофиза, является во многом условным. Большинство
периферических эндокринных желез двусторонне связаны с гипоталамо-гипофизарной системой: т.е., с
одной стороны, получают от нее регуляторные сигналы, а с другой – через посредство своих гормонов
или оказываемых ими эффектов оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарную систему.
Так, секреторная активность -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы,
вырабатывающих инсулин, непосредственно тропными гормонами аденогипофиза не регулируется, но
косвенно, например, зависит от уровня некоторых гормонов аденогипофиза – соматотропного гормона
и АКТГ в периферической крови. Дело в том, что одним из отсроченных и продолжительных эффектов
соматотропного гормона на организм является стимуляция гликогенолиза (расщепления гликогена) в
печени и связанное с этим усиленное поступление глюкозы в периферическую кровь; одновременно
данный гормон уменьшает проницаемость мембран клеток периферических тканей для глюкозы. Оба
этих эффекта соматотропного гормона на углеводный обмен приводят к повышению концентрации
глюкозы в периферической крови, что является полезным для полноценной реализации действия
гормона на организм (адекватного обеспечения глюкозой тканей, на которые он оказывает
анаболическое действие). Между тем, гипергликемия, вызванная действием СТГ, является стимулом
для усиления секреции инсулина -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.
Аналогично косвенному влиянию СТГ на функциональную активность островков Лангерганса
поджелудочной железы, подобное действие оказывает и АКТГ. Данный гормон стимулирует
продукцию глюкокортикоидов корой надпочечников, а глюкокортикоиды путем стимуляции
гликогенолиза и глюконеогенеза в печени приводят к повышению уровня глюкозы в крови, что
временно является полезным в условиях стресса, но приводит к компенсаторному усилению
функциональной активности -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Таким образом,
островковый аппарат поджелудочной железы косвенно зависит от гипоталамо-гипофизарной системы.
Периферические эндокринные железы, в свою очередь, способны оказывать влияние на саму
гипоталамо-гипофизарную систему путем непосредственного влияния своих гормонов на ее клетки.
Так, тиреоидные гормоны тормозят продукцию тиреолиберина и ТТГ гипоталамусом и
аденогипофизом, глюкокортикоиды тормозят продукцию кортиколиберина и АКТГ гипоталамо-
гипофизарной системой.
Наконец, некоторые гормоны периферических эндокринных желез через посредство гипоталамо-
гипофизарной системы способны оказывать влияние на другие периферические эндокринные железы.
Так, глюкокортикоиды ингибируют продукцию гипоталамусом не только кортиколиберина, но и
тиреолиберина и одновременно понижают чувствительность аденоцитов-тиреотрофов к тиреолиберину,
что приводит к угнетению секреции ТТГ аденогипофизом, и как следствие, ослаблению
функциональной активности щитовидной железы.
Таким образом, гипоталамо-гипофизарная система, выступая в роли своеобразного центра в
эндокринной системе, посредством своих гормонов может оказывать как прямое, так и косвенное
регулирующее влияние на функциональную активность большинства других эндокринных желез
организма, называемых периферическими.

31
 ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Структурная организация гипоталамо-гипофизарной системы
Гипоталамо-гипофизарная система является своеобразным центром в эндокринной системе. С
морфологической точки зрения она представлена:
 нейросекреторными ядрами гипоталамуса (часть промежуточного мозга), продуцирующими
определенные гормоны,
 гипофизом (эндокринная железа).

Нейросекреторные ядра гипоталамуса образованы скоплением нейросекреторных клеток,

объединяющих в себе функции нервных и эндокринных клеток. В частности, для таких клеток
характерно:
 типичное нейронное строение (имеют тело и отростки двух типов – дендриты и аксон),
 с ними вступают в синаптический контакт многие другие нейроны центральной нервной
системы (самого гипоталамуса, таламуса, коры больших полушарий, базальных ганглиев,
ретикулярной формации и т.д.),
 они способны к суммарной обработке поступающей к ним информации и генерации и
проведению нервных импульсов.
Но в отличие от типичных нервных клеток и подобно эндокринным клеткам такие нейросекреторные
клетки гипоталамуса способны к синтезу и секреции во внутреннюю среду организма определенных
биологически активных веществ. Причем аксоны нейросекреторных клеток образуют синапсы
непосредственно на капиллярах (аксовазальные синапсы) и через посредство этих синапсов и секретируют
свои гормоны прямо в кровь. Обычно секреция гормона в синаптическую щель аксовазального синапса
инициируется приходящим к персинаптическому окончанию аксона нейросекреторной клетки нервным
импульсом (т.е. осуществляется подобно секреции медиатора типичными нейронами).
Нейросекреторные ядра гипоталамуса залегают в двух его областях:
 переднем гипоталамусе: супраоптическое и парвентрикулярное ядра, продуцирующие
вазопрессин (или антидиуретический гормон) и окситоцин,
 медиобазальном или срединном гипоталамусе: дорсо- и вентромедиальное, вентрикулярное,
аркуатное и некоторые другие ядра, нейросекреторные клетки которых вырабатывают рилизинг-
факторы гипоталамуса.

Рис. 10. Схема строения гипоталамо-гипофизарной системы (по Ham A.W., 1991).

32
 Нейросекреторные ядра гипоталамуса структурно и функционально связаны с гипофизом.
Гипофиз является эндокринной железой (имеет овоидную форму, масса 0,5-0,6 г, размеры:
вертикальный 1 см, сагиттальный и горизонтальный 1,5 см), которая функциональна и топографически
связана с вентральной частью головного мозга (с гипоталамусом). Он залегает в гипофизарной ямке
турецкого седла клиновидной кости и почти со всех сторон окружен костной тканью (в связи с чем
редко подвергается повреждениям при травмах черепа); с помощью гипофизарной ножки он связан с
гипоталамусом. В гипофизе выделяют две части, которые отличаются по своему эмбриональному
происхождению, гистологическому строению и функциональным особенностям:
 аденогипофиз,
 нейрогипофиз.

Рис. 11. Гистоструктура гипофиза (схема, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
АI – передняя доля аденогипофиза, АII – промежуточная доля аденогипофиза, АIII– задняя доля
гипофиза (нейрогипофиз), 1 – ножка гипофиза, 2 – капсула.

Аденогипофиз имеет эктодермальное происхождение: закладывается на 4-5-ой неделе

эмбрионального развития как полый вырост эпителия ротовой бухты, от которой в дальнейшем
полностью отшнуровывается (производное ротовой бухты, дающее начало аденогипофизу, называется
карманом Ратке). Эта часть гипофиза непосредственно структурно с гипоталамусом и нейрогипофизом
не связана (просто прилежит к нейрогипофизу). Характеризуется типичным для большинства
эндокринных желез строением: его паренхима образована эпителиальной тканью. Секреторные
клетки аденогипофиза (аденоциты) продуцируют тропные гормоны, основным эффектом части из
которых является регуляция секреторной активности других эндокринных желез (гландулотропные
гормоны: ТТГ, АКТГ, ФСГ и ЛГ), тогда как некоторые тропные гормоны обладают собственными
эффектами на организм (тропные эффекторные гормоны: СТГ, липотропин, МСГ, пролактин).
В аденогипофизе различают:
 переднюю долю (самая толстая, развивается из передней стенки кармана Ратке),
 промежуточную долю (у человека весьма редуцирована, очень тонкая, развивается из
задней стенки кармана Ратке),
 а также бугровую или туберальную область (прилежит к гипофизарной ножке,
закладывается из верхней части кармана Ратке).

33
 А Б
Рис. 12. Схема эмбрионального развития (А, по Ham A.W., 1974) и строения гипофиза (Б, по Bloom W.,
Fawcett D.W., 1969).

Рис. 13. Схема развития гипофиза (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 – ротовая полость, 2 – полость желудочка мозга, 3 – карман Ратке, 4 – дивертикул
промежуточного мозга, 5 – язык, 6 – эпителий ротовой полости, 7 – мезенхима, 8 – кровеносные сосуды,
9 – передняя стенка кармана Ратке (передняя доля гипофиза), 10 – задняя стенка кармана Ратке
(промежуточная доля гипофиза), 11 – задняя доля гипофиза, 12 – туберальная часть, 13 – эпендима, 14 –
твердая мозговая оболочка, 15 – мягкая мозговая оболочка, 16 – клиновидная кость, 17 – гипофизарная
ножка.

34
 Рис. 14. Гистоструктура гипофиза (окраска гематоксилин-эозином, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К.,
1996).

Способностью к синтезу гормонов обладают клетки передней и отчасти промежуточной долей

(они вырабатывают тропные гормоны), тогда как клетки туберальной области никаких гормонов не
синтезирует и ее функция остается до конца не ясной.

В передней доле аденогипофиза в зависимости от сродства клеток к определенным красителям

выделяют следующие их типы:
 хромофобные аденоциты (не проявляют выраженного сродства к кислым или основным красителям,
мелкие, со слабой зернистостью в цитоплазме, неактивны, содержат небольшое количество
секреторных гранул, вероятнее всего, являются камбиальным материалом передней доли
аденогипофиза, составляют большинство в передней доле – до 60%),
 хромафильные аденоциты (проявляют сродство к определенным красителям, содержат зернистость в
цитоплазме, крупнее хромофобных, составляют 40% от общего количества клеток передней доли,
синтезируют определенные тропные гормоны). В зависимости от сродства зернистости хромафильных
клеток к определенным красителям выделяют 2 их типа:
 ацидофильные аденоциты (составляют 30-35% от общего количества паренхимных клеток
передней доли, их гранулы проявляют сродство к кислым красителям, вырабатывают
эффекторные тропные гормоны),
 базофильные аденоциты (составляют 5-10% от общего количества паренхимных клеток
передней доли, самые крупные клетки, содержат базофильную зернистость в цитоплазме,
вырабатывают гландулотропные гормоны).
С помощью иммуногистохимических и электронномикроскопических методов в аденогипофизе
было выделено 5 секреторных типов клеток, каждый из которых продуцирует какой-то свой гормон:
 соматотропные аденоциты (ацидофильные, составляют до 50% от общего количества
хромафильных клеток, вырабатывают СТГ),
 лактотропные аденоциты (ацидофильные, составляют 10-30% от общего количества
хромафильных клеток, вырабатывают пролактин),
 тиреотропные аденоциты (базофильные, составляют 5% от общего количества хромафильных
клеток, вырабатывают ТТГ),
 гонадотропные аденоциты (базофильные, составляют 20% от общего количества хромафильных
клеток, вырабатывают ФСГ и ЛГ),
 кортикотропные аденоциты (базофильные, составляют 10% от общего количества хромафильных
клеток, секретируют АКТГ и -липотропин).

Кроме перечисленных типов секреторных клеток в передней доле гипофиза обнаруживаются

также звездчатые клетки, образующие отростки между секреторными, они содержат и выделяют
интерлейкин-6, их физиологическая роль не ясна, возможно, они являются потомками моноцитов крови
или ретикулодендроцитов.

35
 Рис. 15. Гистоструктура передней (АI), промежуточной (АII) и задней (АIII) долей гипофиза
(схема, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
АI – передняя доля аденогипофиза, 1 – прослойка рыхлой волокнистой соединительной ткани, 3
– ацидофильные аденоциты, 4 – базофильные аденоциты, 5 – хромофобные клетки, 6 – кровеносные
капилляры. АII – промежуточная доля аденогипофиза, 7 – интермедиоциты (секреторные базофильные
клетки промежуточной доли), 8 – псевдофолликулы. АIII– задняя доля гипофиза (нейрогипофиз), 2 –
нервные волокна (аксоны нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса), 9 – питуициты
(глиальные клетки нейрогипофиза).

Рис. 16. Гипофиз человека (окраска по методу Малори, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А – передняя доля аденогипофиза, 1 – хромофобные клетки, 2 – оксифильные аденоциты, 3 –
базофильные аденоциты. Б – промежуточная доля аденогипофиза, 4 – капилляр, 5 – интермедиоциты, 6
– псевдофолликулы. В – задняя доля гипофиза (нейрогипофиз), 8 – питуициты, 9 – нервные волокна.

36
 Клетки редуцированной промежуточной доли аденогипофиза мелкие, с базофильной
зернистостью в цитоплазме (их называют интермедиоциты, от интермедиа – промежуточная доля).
Иногда в промежуточной доле аденогипофиза встречаются псевдофолликулы, возникающие в
результате временного накопления секретов интермедиоцитов в межклеточных пространствах (при
этом, в отличие от истинных фолликулов щитовидной железы, полость в псевдофолликулах
промежуточной доли аденогипофиза не принимает участие в биосинтезе гормонов, уже готовые
гормоны, выработанные интермедиоцитами, здесь просто временно депонируются). Клетки
промежуточной доли секретируют -, -, -МСГ, -липотропин, а также кортикотропинподобный
пептид и некоторые фрагменты проопиомеланокортина.
Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза) закладывается на 4-5-ой неделе эмбриогенеза как вырост
головной части нервной трубки (т.е. является производным нейроэктодермы); на протяжении всей
последующей жизни сохраняет связь с головным мозгом (гипоталамусом) с помощью гипофизарной
ножки. Паренхима нейрогипофиза неэпителиальной природы (представлена нейроглиальными клетками
– питуицитами, не синтезирующими никаких гормонов, эти клетки имеют звездчатую форму и
капельки жира в цитоплазме, представляют собой модифицированную астроглию).
Нейрогипофиз подобно другим эндокринным железам хорошо кровоснабжается, но в отличие от
эндокринных желез не синтезирует никаких гормонов, а является местом депонирования и
дальнейшего перехода в кровоток двух гормонов (вазопрессина и окситоцина), поступающих из
переднего гипоталамуса. Следовательно, нейрогипофиз выступает в качестве типичного
нейрогемального органа, который достаточно хорошо кровоснабжается, но собственных гормонов не
синтезирует, а обеспечивает депонирование и поступление в общую циркуляцию нейрогормонов
гипоталамуса.

Между гипоталамусом и гипофизом существует тесная структурная и функциональная

взаимосвязь. Так, нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса продуцируются два
пептидных гормона (вазопрессин и окситоцин), которые по аксонам этих клеток, составляющих в
совокупности гипоталамо-гипофизарный тракт, направляются в нейрогипофиз, где депонируются и
поступают в общий кровоток. Волокна гипоталамо-гипофизарного тракта на уровне нейрогипофиза по
своему ходу образуют расширения (тельца Херринга), в которых гормоны депонируются, а
персинаптические терминали этих волокон вступают в синаптический контакт непосредственно с
капиллярами задней доли гипофиза.

Рис. 17. Схема аксовазальных синапсов в нейрогипофизе (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К.,
1996).
Аденогипофиз непосредственно морфологически не связан с центральной нервной системой,
находится под регулирующим влиянием рилизинг-факторов медиобазального гипоталамуса, которые
доставляются к его клеткам с помощью системы кровообращения. В частности, нейросекреторные
клетки медиобазального гипоталамуса образуют синапсы на капиллярах срединного возвышения
гипоталамуса (выступ медиальной области дна третьего желудочка, направленный в его полость), через
посредство которых выделяют в кровь свои гормоны (рилизинг-факторы). Венозная кровь, оттекающая

37
от области срединного возвышения гипоталамуса, собирается в воротную вену гипофиза, которая
направляется в аденогипофиз. Так с током венозной крови рилизинг-факторы медиобазального
гипоталамуса достигают аденогипофиза, переходят из кровеносных сосудов в его ткань и оказывают
регулирующее влияние на секрецию тропных гормонов его клетками.

Следовательно, медиобазальный гипоталамус, нейросекреторные клетки которого продуцируют

рилизинг-факторы, тесно функционально связан с аденогипофизом, вырабатывающим тропные
гормоны. Нейросекреторные ядра медиобазального гипоталамуса, вырабатывающие рилизинг-факторы
(или гипофизотропные гормоны), срединное возвышение гипоталамуса (являющееся местом перехода
рилизинг-факторов в кровь), воротная вена гипофиза (несущая кровь от срединного возвышения
гипоталамуса в аденогипофиз) и сам аденогипофиз (продуцирующий тропные гормоны и находящийся
под контролем рилизинг-факторов гипоталамуса) составляют гипоталамо-аденогипофизарный
комплекс. Данный комплекс, с одной стороны, наряду с собственными эффектами своих гормонов на
организм, оказывает прямое или косвенное регулирующее влияние на другие эндокринные железы. А, с
другой стороны, функциональная связь между медиобазальным гипоталамусом и аденогипофизом,
реализующаяся через систему кровообращения, обеспечивает единство и взаимосвязь нервных и
гуморальных механизмов регуляции физиологических функций. Так, нервная система может
регулировать секреторную активность клеток медиобазального гипоталамуса, а значит, косвенно влиять
и на выработку тропных гормонов аденогипофизом, часть из которых оказывает регулирующее влияние
на другие эндокринные железы.

Передний гипоталамус тесно структурно и функционально связан с нейрогипофизом. В

частности, 2 ядра переднего гипоталамуса (супраоптическое и паравентрикулярное), вырабатывающие
вазопрессин и окситоцин, аксоны нейронов этих ядер, формирующие гипоталамо-гипофизарный тракт
(проходит в гипофизарной ножке), а также задняя область гипофиза (нейрогипофиз), являющаяся
местом депонирования этих гормонов и перехода их в кровоток, формируют гипоталамо-
нейрогипофизарный комплекс. Данный комплекс обеспечивает поступление в общий кровоток 2-х
гормонов (вазопрессина или АДГ и окситоцина), обладающих собственными эффектами на организм,
но при этом секреция этих гормонов регулируется непосредственно нервной системой, поскольку
активность нейросекреторных клеток гипоталамуса, продуцирующих вазопрессин и окситоцин,
находится под влиянием других нейронов ЦНС.

Таким образом, в гипоталамо-гипофизарной системе с функциональной точки зрения можно

выделить два относительно самостоятельных комплекса:
 гипоталамо-аденогипофизарный (через посредство своих гормонов, секреция которых
косвенно контролируется ЦНС, оказывает регулирующее влияние на другие эндокринные
железы, а также вырабатывает гормоны, обладающие собственными эффектами на организм),
 гипоталамо-нейрогипофизарный (продуцирует под непосредственным контролем нервных
влияний 2 гормона – окситоцин и вазопрессин, оказывающие собственные эффекты на
организм).

Характеристика гормонов гипоталамо-гипофизарной системы

Гормоны гипоталамо-нейрогипофизарного комплекса

В гипоталамо-нейрогипофизарном комплексе ядрами переднего гипоталамуса (супраоптическим

и паравентрикулярным) синтезируется 2 гормона – аргинин-вазопрессин (у некоторых млекопитающих
– лизин-вазопрессин) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток поступают в заднюю
долю гипофиза, там депонируются и по мере необходимости частично переходят в общий кровоток.
Оба эти гормона являются нанопептидами, включающими дисульфидный кальций на одном из концов
молекулы. В телах нейросекреторных клеток эти гормоны изначально синтезируются в составе крупных
молекул-предшественников, в которых связаны с определенными пептидными фрагментами: окситоцин
ассоциирован с нейрофизином I, а вазопрессин – с нейрофизином II и гликопептидом. Кроме того, в
состав молекул препрогормонов – предшественников окситоцина и вазопрессина, входит и сигнальная
пептидная последовательность, включающая 19 аминокислотных остатков, необходимая для
прохождения молекулы препрогормона внутрь цистерн ЭПС после синтеза его на рибосомах

38
гранулярной ЭПС. Расщепление молекул-предшественников окситоцина и вазопрессина происходит во
время аксонного транспорта, вследствие чего в гранулах нервных окончаний нейросекреторных клеток,
локализованных в нейрогипофизе, содержатся уже свободные окситоцин и вазопрессин,
соответствующие нейрофизины, а также гликопептид – фрагмент прекурсора вазопрессина.
Главным регулятором секреции окситоцина и вазопрессина является импульсная активность
синтезирующих их нейросекреторных клеток: выделение гормонов из пресинаптического окончания
нейросекреторных клеток в синаптические щели аксовазальных синапсов инициируется приходящим
нервным импульсом. В частности, деполяризация пресинаптической терминали аксона
нейросекреторной клетки, вызванная нервным импульсом, распространяющимся от аксонного холмика,
обуславливает повышение кальциевой проницаемости пресинаптической мембраны, что вызывает вход
кальция в пресинаптическое окончание. Кальций же инициирует экзоцитоз нейросекреторных гранул в
синаптическую щель аксовазальных синапсов (синапсов аксонов нейросекреторных клеток переднего
гипоталамуса на капиллярах нейрогипофиза).

Физиологические эффекты вазопрессина

Вазопрессин (антидиуретичексий гормон – АДГ) – нанопептид (у большинства млекопитающих

синтезируется аргининовый вазопрессин, тогда как у гиппопотамов и большинства свиней – лизиновый
вазопрессин). Кроме нейросекреторных клеток ядер переднего гипоталамуса, вазопрессин
обнаруживается также в нейронах надперекрестных ядер, в окончаниях нейронов паравентрикулярного
ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг. Возможно, эти нейроны
участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме нейросекреторных клеток,
вазопрессин синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников. Однако функция
вазопрессина, продуцируемого этими структурами, до конца не ясна.
Обнаружено три типа мембранных рецепторов к вазопрессину: V 1A, V1B и V2. Все эти рецепторы
сопряжены с G-белком, но при этом действие вазопрессина через рецепторы V 1A и V1B реализуется
инозитолфосфатным путем, а через рецепторы V2 – аденилатциклазным.
Главная функция вазопрессина состоит в регуляции водно-солевого обмена в организме и, в
частности, поддержании постоянного объема циркулирующей крови и постоянства осмотического
давления жидких сред организма. Главный орган-мишень АДГ – почка. Главный стимул секреции АДГ
– снижение содержания воды в периферической крови или повышение ее осмотического давления.
Механизм влияния АДГ на водно-солевой обмен состоит в его способности повышать обратную
реабсорбцию воды из первичной мочи в гипертоническую интерстициальную жидкость мозгового
вещества почки. При этом АДГ увеличивает обратную реабсорбцию воды именно в дистальном отделе
нефрона и собирательных трубочках почки (места продолжения действия АДГ). В результате этого
действия под влиянием АДГ уменьшается объем окончательной мочи (сокращается диурез), и она
оказывается концентрированной. При этом увеличивается объем воды в сосудистом русле и
соответственно уменьшается осмотическое давление крови и других жидких сред организма.
Действие АДГ на эпителиальные клетки дистальных канальцев нефрона и собирательных
трубочек почки реализуется через мембранные рецепторы V2-типа. Связывание АДГ с этими
рецепторами вызывает активацию G-белка, который активирует аденилатциклазу, что приводит к
повышению уровня цАМФ в клетках-мишенях. цАМФ, в свою очередь, активируя протеинкиназу,
индуцирует цАМФзависимое фосфорилирование тубулина и других белков, что приводит к
стабилизации микротрубочек и микрофиламентов, регулирующих вязкость мембраны и ее
проницаемость для воды. Кроме того, цАМФ зависимое фосфорилирование аквопорина-2,
содержащегося в эндосомах клеток почечных канальцев и собирательных трубочек почки,
обуславливает его переход в мембрану апикальной поверхности клеток (мембрану, обращенную в
полость канальцев и собирательных трубочек). Как следствие этого, в конечном итоге под действием
АДГ повышается проницаемость водных каналов (тех, что образованы белком аквопорином-2) мембран
апикальной поверхности клеток (поверхности, обращенной в полость канальцев) для воды.
Другой тип рецепторов для АДГ – рецепторы V1A – имеются в гладкомышечных клетках сосудов.
Через посредство этих рецепторов АДГ, действуя инозитолфосфатным путем, вызывает сокращение
гладкомышечных клеток и, как следствие, повышение сосудистого тонуса, а значит, и сопротивления
движению крови и артериального давления. Вместе с тем, несмотря на то, что в условиях in vitro АДГ
является мощным стимулятором гладкой мускулатуры сосудов, в условиях in vivo для проявления его
способности повышать артериальное давление требуются достаточно высокие (сверхфизиологические)

39
дозы гормона. Отмеченное связано с тем, что вазопрессин одновременно действует и на центры
головного мозга, вызывая уменьшение сердечного выброса. Уменьшение же сердечного выброса даже
на фоне некоторого повышения сосудистого тонуса обуславливает незначительное повышение
артериального давления. В то же время, после кровопотери или диареи или выраженного потоотделения
(в жару), сопровождающихся уменьшением объема циркулирующей крови и некоторым снижением
артериального давления, имеет место значительное повышение концентрации АДГ в крови, что
обуславливает не только уменьшение диуреза, но и повышение сосудистого тонуса, способствующее
нормализации сниженного артериального давления. Таким образом, АДГ играет определенную роль в
стабилизации сниженного артериального давления.

Рис. 18. Схема, отражающая точки приложения действия АДГ, паратгормона и альдостерона в
почках (http://biochemistry.terra-medica.ru/).

Рис. 19. Схема механизма действия АДГ на эпителиальные клетки дистальной части канальцев
нефронов и собирательных трубочек почки через посредство V2-рецепторов (http://meduniver.com/).

40
 Кроме гладкой мускулатуры сосудов, рецепторы V1A типа обнаружены в печени, тромбоцитах,
головном и спинном мозге. Действуя через посредство V1A рецепторов гепатоцитов
инозитолфосфатным путем, АДГ инициирует гликогенолиз, что обуславливает повышение содержания
глюкозы в крови и является полезным в условиях действия стрессовых факторов. Через посредство V1A
рецепторов тромбоцитов АДГ инициирует их агрегацию, что при наличии повреждений сосудистой
стенки ускоряет дальнейшее свертывание крови и в условиях действия стрессовых факторов,
повышающих риск повреждения сосудистого русла, является полезным. В отсутствии же повреждения
сосудистой стенки такой эффект АДГ не является вредным, поскольку сама по себе обратимая
агрегация тромбоцитов – временный обратимый процесс и без повреждения эндотелия не приводит к
свертыванию крови. Через посредство рецепторов V1A головного и спинного мозга вазопрессин
оказывает нейромедиаторное воздействие в ЦНС.
Рецепторы V1В (называемые также V3)) обнаружены в аденогипофизе. Через их посредство АДГ
стимулирует секрецию АКТГ и отчасти пролактина эндокриноцитами аденогипофиза. Отмеченный
эффект служит еще одним доказательством в пользу участия АДГ в запуске стрессовых реакций в
организме. Во-первых, эффекты самого АДГ (задержка воды в организме, суживающее действие на
сосуды) обеспечивают повышение объема циркулирующей крови и возможное повышение
артериального давления, что временно является выгодным при действии стрессовых факторов,
поскольку обуславливает улучшение условий кровоснабжения периферических тканей (особенно
усиленно работающих). Во-вторых, АДГ стимулирует продукцию АКТГ, активирующего продукцию
стрессовых гормонов – глюкокортикоидов – корой надпочечников. Способность АДГ стимулировать
продукцию АКТГ и, как следствие, глюкокортикоидов отражает совместное комплексное участие этих
гормонов в стрессовых реакциях организма.

Регуляция секреции АДГ

Экскрецию вазопрессина из терминалей аксонов нейросекреторных клеток переднего
гипоталамуса, подобно экскреции медиатора из пресинаптических терминалей других нейронов,
вызывает распространяющийся к ним от аксонного холмика нервный импульс. Возбуждение
нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, в свою очередь, инициируется нервными
импульсами, поступающими по аксонам других нейронов, образующих синапсы на телах и дендритах
нейросекреторных клеток. При этом существенное влияние на электрическую активность
нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, вырабатывающих вазопрессин, оказывает
чувствительная информация, поступающая в гипоталамус по определенным афферентным входам от:
 осморецепторов сосудов и тканей,
 волюмо- и прессорецепторов сосудов и полостей сердца,
 осморецепторов самого гипоталамуса.

Иными словами, первостепенное регулирующее влияние на экскрецию вазопрессина оказывают

2 фактора:
 осмолярность крови и тканевой жидкости,
 объем внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости).

Влияние осмолярности крови на секрецию АДГ. Наиболее выраженная электрическая активность

нейросекреторных клеток, вырабатывающих вазопрессин, и соответственно вызванный этим более
высокий уровень экскреции вазопрессина отмечается при повышении осмотического давления плазмы
крови выше нормального уровня (285 мосмоль/л). При этом уровень секреции вазопрессина проявляет
высокую чувствительность к изменению осмоляльности плазмы крови: изменение осмоляльности
плазмы крови всего на 1% приводит к заметному изменению секреции вазопрессина. Благодаря
наличию весьма чувствительной обратной связи между осмоляльностью плазмы крови и секрецией
вазопрессина достигается поддержание на относительно постоянном уровне (с очень незначительными
колебаниями) данного жесткого параметра гомеостаза (осмоляльность плазмы у относительно здоровых
людей поддерживается на уровне, близком к 285 мосмоль/л). Повышение осмоляльности крови выше
указанного предела, наряду с усилением электрической активности и соответственно секреции
вазопрессина нейросекреторными клетками гипоталамуса, вызывает и активацию нейронов
гипоталамического центра жажды и соответственно появление чувства жажды.
На секрецию вазопрессина и возможно активность нейронов центра жажды оказывает
непосредственное активирующее влияние информация, поступающая от осморецепторов переднего

41
гипоталамуса. Эти рецепторы представляют собой специальные осмочувствительные нейроны: они
проявляют высокую чувствительность собственного метаболизма и соответственно электрической
активности к осмолярности крови, притекающей к гипоталамусу, и осмолярности церебральной
жидкости. Они располагаются за пределами гематоэнцефалического барьера, вероятнее всего, в
околожелудочковых органах (преимущественно в сосудистом органе концевой пластинки).
Околожелудочковые органы представляют собой участки головного мозга, лежащие за
пределами гематоэнцефалического барьера. К ним относятся нейрогипофиз, вентральная часть
срединного возвышения гипоталамуса, задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой
пластинки (расположен в области супраоптического перекреста) и субфорникальный орган. Все эти
области содержат капилляры с фенестрированным эндотелием (гораздо более проницаемые, чем
капилляры с непрерывным эндотелием, типичные для других областей мозга). Через стенку таких
капилляров с фенестрированным эндотелием из крови в нервную ткань могут проникать некоторые
даже крупномолекулярные вещества, в связи с чем условно считают, что эти области находятся «за
пределами гематоэнцефалического барьера». Некоторые из этих областей (нейрогипофиз и срединное
возвышение гипоталамуса) являются нейрогемальными органами (служат для перехода нейросекретов в
кровоток), тогда как другие области (задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой
пластинки и субфорникальный орган) содержат большое количество рецепторов для различных
пептидов и других веществ и функционируют как хеморецепторные зоны (т.е. зоны, реагирующие на
определенные изменения в крови, притекающей к гипоталамусу). С другой стороны, являясь частью
ЦНС, эти зоны способны непосредственно повлиять на активность нейронов определенных участков
мозга. Так, например, задняя область гипоталамуса является хеморецепторной зоной, вызывающей
рефлекторную рвоту в ответ на изменение химического состава плазмы крови. Кроме того, эта область
участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы (именно на эту область оказывает влияние
ангиотензин II, циркулирующий в крови, вызывая повышение артериального давления как в результате
активации прессорных сосудистых центров, так и за счет рефлекторного увеличения секреции
вазопрессина передним гипоталамусом). Ангиотензин II оказывает также влияние на субфорникальную
зону и, возможно, сосудистый орган концевой пластинки, усиливая чувство жажды и соответственно
вызывая увеличение потребления воды.
Влияние объема крови и тканевой жидкости на секрецию АДГ. Наряду с осмоляльностью
плазмы крови, выраженное регулирующее влияние на секрецию АДГ нейросекреторными клетками
переднего гипоталамуса оказывает афферентная информация, поступающая от волюмо- и
прессорецепторов сосудистого русла (дуги аорты, синокаротидной области, стенок крупных вен,
легочных сосудов) и полостей сердца (особенно предсердий). Эти рецепторы реагируют на изменение
кровенаполнения различных отделов сосудистого русла, зависящего от объема циркулирующей крови.
Повышение активности этих рецепторов, и особенно рецепторов т.н. низкого давления в венах,
вызванное увеличением их кровенаполнения, тормозит секрецию АДГ. Снижение активности
рецепторов растяжения и давления в венах, вызванное уменьшением объема крови, которое не
приводит к существенному снижению давления в артериях и соответственно изменению активности их
прессорецепторов, все равно стимулирует секрецию АДГ. Таким образом, рецепторы низкого давления
(рецепторы вен), чутко реагирующие на изменение кровенаполнения вен, зависящее от объема крови в
сосудистом русле, оказывают выраженное влияние на секрецию вазопрессина. Импульсы от этих
рецепторов распространяются по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва к
солитарному ядру ромбовидного мозга. От этого ядра тормозные импульсы проходят к каудальному
отделу вентралатеральной части продолговатого мозга, а оттуда начинается непосредственный
возбуждающий путь к гипоталамусу (в том числе, к нейросекреторным ядрам переднего гипоталамуса,
вырабатывающим вазопрессин).
Кроме рефлекторных влияний, на активность нейросекреторных клеток гипоталамуса,
вырабатывающих АДГ, оказывают воздействие и некоторые гуморальные факторы, и, в частности,
ангиотензин II, образующийся в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. Данный
гуморальный фактор воздействует на околожелудочковые органы (повышает активность
осморецепторов этих органов). Информация же от осморецепторов околожелудочковых органов
гипоталамуса оказывает непосредственное возбуждающее влияние на нейросекреторные клетки
переднего гипоталамуса, вырабатывающие вазопрессин. Благодаря отмеченному влиянию ангиотензин
II не только непосредственно оказывает суживающее действие на сосуды, тормозит диурез и усиливает

42
секрецию минералокортикоидов, но и усиливает секрецию АДГ. АДГ же потенцирует реакцию
ангиотензина II на гиповолемию и гипотензию.
Итак, основными регуляторами секреции АДГ, оказывающими свои влияния на
нейросекреторные клетки гипоталамуса через возбуждение определенных рецептивных полей
организма (преимущественно рецепторов сосудистого русла), а также в результате непосредственного
влияния на гипоталамические осморецепторы, служат следующие стимулирующие и ингибирующие
факторы.
Секрецию АДГ стимулируют:
 уменьшение объема циркулирующей крови и внеклеточной жидкости,
 повышение эффективного осмотического давления плазмы крови,
 длительное стояние,
 стресс, боль, эмоции,
 физические нагрузки,
 состояние тревоги,
 тошнота и рвота,
 активация ренин-ангиотензиновой системы и, в частности, активный ее фактор ангиотензин II.

Секрецию АДГ тормозят:

 алкоголь,
 увеличение объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости,
 снижение эффективного осмотического давления плазмы крови.
Наиболее выраженное усиление секреции АДГ наблюдается в ответ на гиповолемию, вызванную
кровопотерей или диареей или усиленным потоотделением, и повышение осмолярности крови. Но при
этом, если в случае повышенной осмолярности крови АДГ добивается ее нормализации сопряженно с
некоторым увеличением объема циркулирующей крови, то в случае повышенной его секреции в ответ
на гиповолемию, наблюдается нормализация объема крови, сопряженная с уменьшением осмолярности
плазмы (и, прежде всего, содержания натрия в плазме), поскольку АДГ, задерживая воду, обуславливает
увеличение объема плазмы крови, но при этом уменьшение концентрации в ней натрия (он оказывается
растворенным в большем объеме плазмы).
Клинические проявления нарушения секреции АДГ
Как гиперсекреция, так и недостаточная секреция вазопрессина приводят к выраженным
нарушениям водного обмена в организме, возможным изменениям концентрации солей (прежде всего,
натрия) во внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости), изменению объема
циркулирующей крови и связанным с этим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы.
Так, в случае недостаточной секрецией АДГ или нечувствительности к нему эпителия
дистальных канальцев нефрона и собирательных трубочек почки развивается несахарный диабет.
Основными причинами недостаточной секреции вазопрессина передним гипоталамусом являются
патологические процессы в супраоптическом и околожелудочковом ядрах или в гипоталамо-
гипофизарном тракте или нейрогипофизе, вызванные развитием в гипоталамусе опухолей или
перенесенной мозговой травмой или повреждением мозговых сосудов или церебральными инфекциями.
В некоторых случаях нарушения секреции АДГ передним гипоталамусом могут быть вызваны
мутациями гена, кодирующего препропресофизин (предшественник АДГ).
В отсутствии АДГ собирательные трубочки почки вообще не проницаемы для воды, что
приводит к значительному уменьшению всасывания воды из первичной мочи и увеличению диуреза (до
8-10 л в сутки), при этом моча оказывается гипотоничной относительно плазмы крови. На фоне
повышения объема окончательной мочи наблюдается дегидратация организма и связанное с этим
повышение осмоляльности жидких сред организма. При этом человека мучает сильное мочеизнурение
(полиурия), в результате чего наблюдается выраженная дегидратация и повышение осмотического
давления крови, что обуславливает возникновение сильной жажды и значительное увеличение
потребления воды (полидипсию), но в моче больного, в отличие от больного сахарным диабетом,
отсутствует глюкоза.
Еще одной причиной несахарного диабета может быть нечувствительность эпителия канальцев
и собирательных трубочек почки к АДГ (т.н. нефрогенная форма несахарного диабета). Такая

43
нечувствительность зачастую обусловлена дефектом гена, кодирующего V 2 рецептор к АДГ в эпителии
почек. Данная генная аномалия Х-зависима, поскольку ген, кодирующий V 2 рецептор, расположен в Х-
хромосоме. Нечувствительность эпителия почек к АДГ может возникать и при нормальном состоянии
V2-гена, но при этом мутациях аутосомных генов, кодирующих аквопорин-2. Такие мутации приводят к
образованию в клетках не функционально способных водных каналов и, как следствие, невозможности
проявления действия АДГ на эпителий канальцев и собирательных трубочек почки. При такой форме
патологии аквопорин 2, обнаруживающийся в норме в моче, в ней отсутствует и после введения
агонистов АДГ все равно в моче не обнаруживается, тогда как введение АДГ или его агонистов людям с
пониженной собственной его секрецией, но при этом нормальной чувствительностью почки к гормону,
обуславливает появление аквопорина 2 в моче.
Противоположным несахарному диабету состоянием является синдром несоответствующей
потребностям организма гиперсекреции АДГ. Избыточные концентрации АДГ при этой патологии не
только приводят к повышению объема внеклеточной жидкости в организме и гипонатриемии (имеет
место нормальное содержание натрия в плазме и межклеточной жидкости, но при этом он оказывается
растворен в большем объеме воды, что обуславливает понижение его концентрации), но и
обуславливают ослабление секреции альдостерона корой надпочечников (в результате гипокалиемии),
что обуславливает увеличение потери солей с мочой. Такое синдром наблюдается у больных с
мозговыми или легочными патологиями, вызывающими гиперсекрецию АДГ. При этом у больных
развивается «церебральная» или «легочная» потеря солей. Легочная потеря солей, вызванная
гиперсекрецией АДГ, имеет место, в частности, при раке легких. При этом гиперсекреция АДГ у таких
больных возникает в силу двух причин. Во-первых, у больных раком легких ослабляется импульсация
по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва, возникающая в ответ на возбуждение
рецепторов растяжения предсердий и крупных вен и оказывающая тормозное влияние на секрецию АДГ
передним гипоталамусом. Вследствие ослабления такого тормозного влияния афферентных входов на
нейроны переднего гипоталамуса возникает усиление секреции АДГ. Во-вторых, многие опухоли
легких сами по себе продуцируют АДГ. Для лечения пациентов с гиперсекрецией АДГ используют
антибиотик демеклоциклин, ослабляющий реакцию почек на АДГ.
Наряду с постоянной патологически обусловленной гиперсекрецией АДГ, встречаются и
временные изменения его секреции, вызванные определенными состояниями организма. Так,
хирургическое вмешательство и связанные с ним эмоциональный стресс, боль и возможная
гиповолемия вследствие кровопотери приводят к усилению секреции АДГ, что вызывает задержку воды
в организме, снижение осмоляльности крови и гипонатриемию. Вместе с тем, сопряженно с
повышенной секрецией АДГ у пациентов, как правило, возникает чувство жажды, сопровождающееся
избыточным потреблением воды. Избыточное потребление воды на фоне временной гиперсекреции
АДГ приводит к увеличению объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости и может
обусловить водную интоксикацию у человека. В этом случае вода из гипотоничного межклеточного
пространства, где она накапливается в больших количествах, что и обуславливает понижение
осмотического давления тканевой жидкости, начинает проходить в клетки, вызывая их отек. Отек
клеток головного мозга приводит к развитию судорог и комы, что в конечном итоге может послужить
причиной смерти.
В настоящее время получены синтетические аналоги и антагонисты действия АДГ,
отличающиеся от естественного гормона некоторыми аминокислотными остатками. Некоторые аналоги
(агонисты) АДГ проявляют более выраженное, чем естественный АДГ, антидиуретическое действие, но
при этом менее выраженный вазопрессивный эффект (например, десмопрессин, используемый для
лечения несахарного диабета). Синтезированы также антагонисты АДГ, одни из которых избирательно
блокируют проявление его сосудосуживающего или антидиуретического действия. Антагонисты
антидиуретического эффекта АДГ используются в клинической практике в качестве мочегонных
средств.
Вазопрессин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется преимущественно в печени и
почках. Период его полужизни у человека составляет 18 минут. Латентный период, так же как
продолжительность действия гормона на почки весьма кратковременна, что обусловлена реализацией
его действия через мембранный аппарат клеток-мишеней.

44
 Физиологические эффекты окситоцина
Окситоцин (нанопептид, состоит из 9 аминокислотных остатков). Кроме нейросекреторных
клеток ядер переднего гипоталамуса, обнаруживается также в окончаниях нейронов
паравентрикулярного ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг, в
небольших количествах синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников, в
вилочковой железе (однако функция окситоцина, продуцируемого этими структурами, до конца не
ясна).
Мишенями для окситоцина в женском организме являются:
 гладкомышечные клетки миометрия (мышечной оболочки) матки,
 миоэпителиальные клетки выводных протоков молочных желез,
 клетки желтого тела яичников.

При этом на клеточном уровне окситоцин действует через мембранные рецепторы, сопряженные
с G-белком (т.н. серпентиновые окситоциновые рецепторы; серпентиновые рецепторы – это все
гетородимерные белковые мембранные рецепторы, ассоциированные с G-белком и пронизывающие
мембрану семь раз). Рецепторы для окситоцина являются идентичными во всех органах-мишенях для
него (матке, молочных железах и яичниках). Взаимодействие окситоцина с этими рецепторами
приводит к активации фосфолипазы С и запуску инозитолфосфатного механизма, что сопровождается
увеличением внутриклеточной концентрации кальция, выступающего главным посредником действия
окситоцина на клетки-мишени (кальций вызывает сокращение гладкомышечных клеток матки и
миоэпителиальных клеток выводных протоков молочных желез).
Влияние окситоцина на матку
Окситоцин стимулирует сокращение миометрия матки и тем самым способствует родовой
деятельности. При этом окситоцин способен усиливать сокращение миометрия матки 2-мя путями:
 непосредственно оказывает влияние на клетки миометрия (действуя через мембранные
рецепторы инозитолфосфатным путем, приводит к увеличению концентрации кальция в
цитоплазме гладкомышечных клеток, что стимулирует их сокращения),
 стимулирует образование в децидуальной оболочке матки (части эндометрия, куда
имплантировался зародыш) простагландинов, усиливающих сокращения миометрия, вызванные
непосредственным действием на него окситоцина.
Некоторые гормоны обладают способностью модулировать чувствительность миометрия
матки к окситоцину. Так, эстрогены повышают чувствительность миометрия к окситоцину, вызывая
увеличение плотности мембранных рецепторов к окситоцину на поверхности гладкомышечных клеток
матки. Прогестерон, напротив, ингибирует образование в миометрии матки рецепторов к окситоцину.
Таким образом, в период беременности прогестерон, продуцируемый на начальных этапах желтым
телом, а в дальнейшем – плацентой, защищает матку от действия окситоцина. А, именно, прогестерон
понижает чувствительность миометрия матки к окситоцину, что препятствует сокращению миометрия и
способствует сохранению беременности. Кроме того, сохранению беременности способствует релаксин,
продуцируемый плацентой (он оказывает расслабляющее действие на миометрий матки).
Незадолго перед родами чувствительность миометрия матки к окситоцину значительно
увеличивается в результате существенного увеличения плотности окситоциновых рецепторов и мРНК
окситоцина под действием до конца непонятных факторов. Количество рецепторов к окситоцину в
миометрии и децидуальной оболочке матки во время беременности увеличивается почти в 100 раз и
достигает максимального уровня в начале родов.
Возможно, повышение чувствительности миометрия матки к окситоцину на заключительных
этапах беременности вызвано нарастающими концентрациями эстрогенов, продуцируемыми в
результате совместного действия плаценты и печени плода (стимулирует образование эстрогенов в
период беременности хорионический кортиколиберин, секреция которого плацентой резко возрастает
незадолго перед родами). При этом эстрогены не только делают матку более чувствительной к
окситоцину, но и увеличивают плотность щелевых контактов (нексусов) между клетками миометрия,
облегчая проведение возбуждения в нем, и обуславливают образование большего количества
простагландинов в матке, способствующих ее сокращению.
Кроме того, у млекопитающих неприматов к концу беременности (незадолго перед родами)
понижается уровень прогестерона в крови, что способствует усилению стимулирующего влияния

45
окситоцина на миометрий. У приматов отмеченного изменения содержания прогестерона в крови
незадолго перед родами не происходит. Увеличению плотности рецепторов к окситоцину в миометрии
матки в период беременности может способствовать само по себе ее выраженное растяжение на
завершающих этапах беременности.
В начале родов концентрация окситоцина в плазме матери не отличается от дородового уровня и
составляет около 25 пкг/мл. Но при этом нормальный уровень окситоцина в крови женщины перед
родами на фоне повышенной плотности рецепторов к нему в миометрии матки, обуславливает более
выраженное (по сравнению с таковым при пониженной плотности окситоциновых рецепторов на
протяжении беременности) влияние окситоцина на миометрий, что запускает родовую деятельность.
Во время родов секреция окситоцина передним гипоталамусом резко нарастает в результате
срабатывания определенных рефлексов в ответ на раздражение родовых путей матери. Так, окситоцин,
вызывая сокращения миометрия матки, приводит к расширению ее шейки. Чувствительная
импульсация от рецепторов шейки матки, в свою очередь, вызывает рефлекторное увеличение секреции
окситоцина передним гипоталамусом.
После раскрытия шейки матки и прохождения плода в родовые пути чувствительная
информация, поступающая от рецепторов родовых путей в ЦНС, вызывает увеличение секреции
окситоцина ядрами переднего гипоталамуса, что на фоне повышенной чувствительности миометрия
матки к окситоцину способствует нарастанию родовой деятельности.
Таким образом, во время родов устанавливается положительная обратная связь между
степенью сокращения матки и секрецией окситоцина, обуславливающая нарастание его концентрации в
крови и соответственно усиление влияния на матку. Кроме того, во время родов имеет место секреция
окситоцина самим эндометрием матки (в цитоплазме гладкомышечных клеток наблюдается увеличение
количество мРНК окситоцина), что обуславливает действие и этого локального образующегося (в самой
матке) окситоцина на миометрий и также способствует стимуляции родовой деятельности.

Рис. 20. Схема, отражающая регуляцию секреции окситоцина в период родовой деятельности
(http://humbio.ru/).

Увеличение плотности рецепторов для окситоцина в миометрии матки (инициируется

эстрогенами) к окончанию периода беременности

усиление сокращений матки (в результате непосредственного действия окситоцина на

миометрий, а также под влиянием простагландинов, образование которых увеличивается в матке под
действием окситоцина)

расширение шейки матки и растяжение влагалища (вызвано сокращением миометрия матки)

афферентная импульсация от рецепторов

шейки матки и влагалища

рефлекторное увеличение секреции окситоцина ядрами переднего гипоталамуса

Рис. 21. Схема, демонстрирующая участие окситоцина в осуществлении родовой деятельности.

46
 Окситоцин оказывает определенное влияние и на небеременную матку. В частности, при
менструации он способствует отторжению функционального слоя эндометрия матки. Кроме того,
окситоцин воздействует на матку таким образом, что способствует движению спермы. В частности,
прохождение спермы через женские половые пути к верхним участкам маточных труб, где
преимущественно происходит оплодотворение, зависит не только от подвижности сперматозоидов, но и
от сокращений матки. Раздражение рецепторов наружных половых органов во время полового акта
вызывает рефлекторное выделение окситоцина, стимулирующего сокращения миометрия матки и, как
следствие, специфические ее движения, облегчающие прохождение сперматозоидов по половым путям
женщины. Вместе с тем не доказано, вызываются ли эти специфические движения матки, облегчающие
продвижение спермы по половым путям, именно окситоцином или какими-то другими факторами (в
том числе, возможно срабатыванием определенных рефлексов на раздражение гениталий).

Влияние окситоцина на молочные железы

Окситоцин, вызывая сокращение миоэпителиальных клеток выводных протоков молочной

железы, способствует повышению давления в ней и, как следствие, выдавливанию молока из альвеол
железы в молочные синусы и последующему вытеканию его через сосок (т.е. процессу молокоотдачи).
При этом в регуляции развития секреторных отделов и выводных протоков в молочных железах матери
и последующего образования в них молока участвуют многие гормоны. Так, эстрогены
преимущественно отвечают за пролиферацию клеток выводных протоков молочных желез (поэтому они
развиваются в молочных железах с момента начала полового созревания, еще до беременности). Кроме
того, под действием эстрогенов в клетках молочных желез увеличивается плотность рецепторов для
прогестерона, что облегчает действие прогестерона на них. Прогестерон, пролактин, плацентарный
лактоген и, возможно, хорионический гонадолиберин, секреция которых нарастает в период
беременности, отвечают за развитие секреторных отделов молочных желез. Причем эффекты этих
гормонов на молочную железу реализуются в полной мере при наличии в крови нормальных
концентраций глюкокортикоидов, инсулина и гормона роста. Выделение же молока контролирует
только один гормон – окситоцин.
Стимулом для секреции окситоцина в период лактации является раздражение тактильных
рецепторов соска молочных желез и околососковой области, которое рефлекторным путем усиливает
секрецию окситоцина в переднем гипоталамусе. А именно, импульсация от тактильных рецепторов
кожи соска молочной железы по чувствительным соматическим путям достигает ЦНС. Вначале эта
информация проводится в спинной мозг, а затем, по восходящим проводящим путям, - в головной мозг
– к таламусу, откуда передается не только к коре больших полушарий, но и к ядрам переднего
гипоталамуса. Возбуждение нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, в свою очередь,
инициирует выброс порций окситоцина в общий кровоток из терминалей аксонов этих
нейросекреторных клеток, заложенных на уровне нейрогипофиза. В последующем, при грудном
вскармливании, у матери на базе описанного безусловного рефлекса выделения молока могут
формироваться различные условные рефлексы (выделение молока, инициируемое окситоцином, на плач
голодного ребенка, время кормления и некоторые другие).
Наряду с процессом молокоотдачи у кормящей женщины, окситоцин вызывает и сокращение
миометрия матки, тем самым способствуя постепенному восстановлению ее нормальных размеров
после родов (за период беременности матка увеличивается в 400 раз, а грудное вскармливание,
стимулирующее рефлекторным путем выброс окситоцина, способствует нормализации размеров
матки).
Развитие молочных желез завершается уже к 5-му месяцу беременности: они оказываются
готовыми к лактации. Вместе с тем, до момента рождения ребенка высокие концентрации эстрогенов в
крови беременной женщины, вырабатываемые при совместном участии плаценты и печени плода,
тормозят образование молока. В частности, эстрогены препятствуют проявлению стимулирующего
влияния пролактина на образование молока в секреторных отделах молочных желез. Сразу после
рождения ребенка рождается и плацента, что приводит к резкому понижению концентрации эстрогенов
в крови матери и снимает блокирующее влияние эстрогенов на проявление эффекта пролактина на
секреторные отделы молочных желез. Отмеченное обуславливает появление молока в молочных
железах матери на 1-3-й день после родов. При этом раздражение сосков молочных желез во время
грудного вскармливания рефлекторно не только увеличивает секрецию окситоцина (запускающего

47
процесс молокоотдачи), но и обуславливает увеличение продукции пролактина, что приводит к
нарастанию лактации.

Рис. 22. Схема, отражающая характер влияния пролактина и окситоцина на молочную железу
(http://medbiol.ru/).

Раздражение тактильных рецепторов соска молочных желез и околососковой

области прикосновением губ младенца

возбуждение тактильных рецепторов кожи соска молочной железы

проведение афферентной
информации в ЦНС
вначале – в спинной мозг, а затем, по восходящим проводящим путям, - в головной
мозг – к таламусу, откуда передается не только к коре больших полушарий, но и к
ядрам переднего гипоталамуса

возбуждение нейросекреторных клеток изменение активности

переднего гипоталамуса нейросекреторных клеток
медиобазального гипоталамуса

выброс порций окситоцина в общий

кровоток из терминалей аксонов этих увеличение секреции тиреолиберина
нейросекреторных клеток, заложенных на и уменьшение секреции
уровне нейрогипофиза пролактостатина в кровь срединного
возвышения гипоталамуса

стимуляция стимуляция сокращения увеличение секреции

молокоотдачи миометрия матки, что пролактина аденогипофизом
способствует ее сокращению
(за период беременности матка
увеличивается в 400 раз, а увеличение секреции молока
грудное вскармливание, молочными железами
стимулирующее рефлекторным
путем выброс окситоцина,
способствует нормализации поддержание лактации на
размеров матки) высоком уровне

Рис. 23. Схема безусловного рефлекса, стимулирующего секрецию окситоцина и молокоотдачу в

период грудного вскармливания.

48
 Влияние окситоцина на яичник
Окситоцин участвует в осуществлении лютеолизиса (регрессии желтого тела во вторую
половину овариально-менструального цикла при отсутствии беременности) в яичниках. При этом
предполагают, что окситоцин, участвующий в инициации лютеолизиса, продуцируется самими
клетками желтого тела. Окситоцин вызывает регрессию желтого тела, действуя на него не прямо, а
опосредованно, через усиление продукции клетками желтого тела простагландина F 20. Простагландин
F20, в свою очередь, вызывает спазм сосудов желтого тела, обусловленное этим нарушение
кровоснабжения его секреторных клеток и, как следствие, дегенерацию желтого тела.
Общие принципы регуляции секреции окситоцина
Наряду с рефлекторной регуляцией секреции окситоцина, и, в частности, первостепенной ролью
чувствительной информации, поступающей от рецепторов сосков молочных желез, наружных половых
органов, родовых путей, в инициации секреции окситоцина, она регулируется и другими факторами.
Так, эмоциональные раздражители и стресс, вызывая активацию определенных центров в нервной
системе, инициируют и активность ядер переднего гипоталамуса, что сопровождается усилением
продукции окситоцина (и на начальных этапах беременности может даже спровоцировать выкидыш).
Алкоголь, напротив, подавляет секрецию окситоцина.
Эффекты окситоцина в мужском организме
В мужском организме окситоцин необходим для нормального осуществления сперматогенеза. В
частности, он облегчает прохождение сперматозоидов в направлении просвета семенных канальцев.
Кроме того, секреция окситоцина в мужском организме рефлекторно увеличивается во время полового
акта (при эякуляции), что, возможно, способствует усилению сокращения гладкомышечных клеток
семявыносящих протоков и, как следствие, прохождению спермы в направлении мочевого пузыря.
Гормоны гипоталамо-аденогипофизарного комплекса

В гипоталамо-аденогипофизарном комплексе вырабатывается 2 типа гормонов:

 рилизинг-факторы или гипофизотропные гормоны (секретируются ядрами медиобазального
гипоталамуса, с током венозной крови, оттекающей от срединного возвышения гипоталамуса,
доставляются в аденогипофиз, на секреторные клетки которого оказывают регулирующее действие;
в общий кровоток фактически не поступают),
 тропные гормоны (продуцируются секреторными эпителиоцитами – аденоцитами –
аденогипофиза, поступают в общий кровоток, доставляются к клеткам-мишеням, в качестве
которых могут выступать как клетки других эндокринных желез, так и определенные
неэндокринные структуры организма).
Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса
Рилизинг-факторы в большинстве своем имеют пептидную природу (за исключением
пролактостатина, который является дофамином – производным аминокислоты тирозина) и являются
нейрогормонами, поскольку продуцируются нейросекреторными клетками медиобазального
гипоталамуса. Секреция рилизинг-факторов из пресинаптических окончаний нейросекреторных клеток
индуцируется приходящим к пресинаптическим терминалям их аксонов нервным импульсом (т.е.
подобна экскреции медиатора в синаптическую щель). В частности, достигающий пресинаптической
терминали аксона нейросекреторной клетки нервный импульс вызывает деполяризацию
пресинаптической мембраны, что приводит к временному открытию электровозбудимых кальциевых
каналов в ней и входу кальция в пресинаптический полюс. Временное увеличение концентрации
кальция в пресинаптическом полюсе, в свою очередь, вызывает экзоцитоз содержимого мембранных
пузырьков, содержащих рилизинг-факторы, в синаптическую щель аксовазальных синапсов,
расположенных в срединном возвышении гипоталамуса (нейрогемальном органе).
Рилизинг-факторы с током венозной крови, оттекающей от медиобазального гипоталамуса,
доставляются в аденогипофиз и большая их часть задерживается в аденогипофизе, где связывается с
соответствующими мембранными рецепторами аденоцитов и оказывает регулирующее влияние на
секрецию ими тропных гормонов. Рилизинг-факторы фактически не поступают в общий кровоток, зато
в портальной вене гипофиза они содержатся в высоких концентрациях. Наряду с медиобазальным

49
гипоталамусом некоторые рилизинг-гормоны обнаруживаются и в других отделах головного мозга,
сетчатке глаза, автономной нервной системе, где действуют как нейротрансмиттеры.
Секреция всех рилизинг-факторов осуществляется импульсно с пиком в ночное время суток,
причем продолжительность секреции (1-2 с), как правило, значительно кратковременнее паузы (1-2 ч).
К настоящему времени идентифицировано около 8 рилизинг-факторов, одни из которых
стимулируют, а другие, напротив, тормозят продукцию определенных (одного или иногда нескольких)
тропных гормонов аденогипофизом. Рецепторы всех рилизинг-гормонов локализованы в мембране
клеток-мишеней (преимущественно аденоцитов аденогипофиза) и для большинства из них являются
серпентиноподобными, ассоциированными с G-белком.
Наиболее изученными гипофизотропными гормонами являются следующие.
Соматостатин (состоит из 14 аминокислотных остатков), вырабатывается нейронами
околужелудочковых ядер гипоталамуса. Данный гормон ингибирует продукцию СТГ и ТТГ
аденогипофизом, в норме не влияет на секрецию АКТГ, но угнетает ненормально высокую секрецию
АКТГ у больных синдромом Нельсона. При данном синдроме имеет место очень высокая секреция
АКТГ микроаденомами аденогипофиза, усиливающаяся после двустороннего удаления
гиперплазированных надпочечников (микроаденомы аденогипофиза особенно после двустороннего
удаления надпочечников усиленно растут, продуцируют нарастающие концентрации АКТГ и
обуславливают гиперпигментацию кожи и неврологические расстройства; гиперпигментация кожи
может быть вызвана МСГ-активностью чрезвычайно высоких концентраций АКТГ, а неврологические
расстройства – давлением опухолей на структуры в области седла).
Наряду с медиобазальным гипоталамусом соматостатин продуцируется также некоторыми
нейронами ЦНС, не входящими в состав околожелудочковых ядер, -клетками островков Лангерганса
поджелудочной железы, клетками опухолей поджелудочной железы, эндокринными клетками эпителия
кишечника и других внутренних органов.
Соматостатин подавляет секрецию многих гормонов. Так, гипоталамический соматостатин
доставляется в аденогипофиз, где подавляет секрецию не только СТГ, но и ТТГ, а также ненормально
повышенную секрецию АКТГ. Соматостатин δ-клеток островков Лангерганса действует паракринно
(вблизи места секреции), подавляя секрецию инсулина и глюкагона (вырабатываются β- и α-клетками
островков Лангерганса соответственно). Соматостатин кишечника подавляет секрецию многих
гормонов желудочно-кишечного тракта – гастрина, продуцируемого G-клетками желудка,
холецистокинин-панкреозимина, секретина и некоторых других гормонов. Соматостатин желудка
подавляет секрецию желудочного сока, а соматостатин почек ингибирует синтез ренина, что
обуславливает снижение активности ренин-ангиотензиновой системы.
Соматолиберин (состоит из 44 аминокислотных остатков), стимулирует продукцию СТГ
аденогипофизом, вырабатывается нейронами дугообразных ядер медиобазального гипоталамуса. В
случае его избытка (еще до завершения полового созревания) у человека возникает врожденный
гигантизм: у взрослого человека рост достигает 2 м 18 см и более. В случае избыточной продукции
соматолиберина или СТГ после завершения полового созревания возникает акромегалия (обычно
развивается вследствие приобретенной аденомы самого гипофиза, продуцирующего в большом
количестве гормон роста). Низкорослость может быть связана с нарушением синтеза соматолиберина
гипоталамусом или СТГ гипофизом, или с нарушением структуры рецепторов к соматолиберину в
аденогипофизе (пример – линия мышей little, у которых имеется дефект генов, кодирующих синтез
рецепторов к соматолиберину в аденогипофизе), или с нарушением структуры рецепторов к самому
СТГ в периферических тканях, или с нарушением генов, кодирующих синтез белков-посредников
действия СТГ (т.н. соматомединов в печени). Так, у пигмеев имеет место аномалия генов, кодирующих
соматомедины в печени, поэтому рост у них не превышает 1,5 м. Низкорослость, связанная с
недостаточной продукцией СТГ или с нарушением его действия на организм носит название
гипофизарный нанизм.
Тиреолиберин (трипептид, стимулирует продукцию ТТГ и пролактина аденогипофизом),
вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер гипоталамуса. В слишком
высоких (сверхфизиологических) дозах тиреолиберин может стимулировать секрецию и СТГ
аденогипофизом. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, тиреолиберин обнаружен также в

50
пищеварительной системе (вероятно, он продуцируется эндокринными клетками кишечника). Однако,
функция тиреолиберина кишечного происхождения не ясна.
Гонадолиберин (называемый также люлиберином, по химическому строению является
декапептидом, стимулирует продукцию ФСГ и ЛГ аденогипофизом), вырабатывается нейронами
медиальной части предзрительного поля гипоталамуса. Гонадолиберин способен стимулировать
секрецию и ФСГ, и ЛГ.
В женском организме его стимулирующее влияние на секрецию ФСГ и ЛГ зависит от уровня
эстрогенов в периферической крови. В частности, при низкой концентрации эстрогенов в
периферической крови (что имеет место в начале каждого овариально-менструального цикла)
гонадолиберин стимулирует синтез ФСГ аденогипофизом. ФСГ запускает в яичниках очередной
фолликулогенез. По мере фолликулогенеза увеличивается количество клеток в яичнике,
продуцирующих эстрогены (эти клетки входят в состав созревающих фолликулов). При высоком
уровне эстрогенов в периферической крови, что соответствует примерно середине овариального цикла
(когда заканчивается созревание третичного фолликула), гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ, под
действием которого в яичниках происходит овуляция (разрыв зрелого третичного фолликула и выход из
него ооцита II на поверхность яичника, а затем в воронку яйцевода). Кроме того, под действием ЛГ на
месте овулировавшего третичного фолликула развивается желтое тело.
В мужском организме гонадолиберин стимулирует секрецию и ФСГ, и ЛГ. В случае слишком
высокой концентрации андрогенов в периферической крови стимулирующее влияние гонадолиберина
на синтез ЛГ несколько тормозится.
Залогом нормального регулирования гонадолиберином секреции ФСГ и ЛГ аденогипофизом, и,
как следствие, функции половых желез является импульсная секреция гонадолиберина. Введение
гонадолиберина в гипоталамическую область в больших дозах на протяжении длительного времени
приводит к нарушению выработки ФСГ и ЛГ аденогипофизом (по причине сильного насыщения
гонадолиберином рецепторов аденоцитов в гипофизе и снижения их чувствительности к
гонадолиберину). Вследствие этого нарушается функция половых желез (эффект кастрации).
На секрецию гонадолиберина регулирующее влияние оказывает не только уровень половых
гормонов в крови, но и чувствительная информация, поступающая от фоторецепторов глаза о степени
освещенности среды (иными словами, секреция гонадолиберина регулируется не только гуморальным,
а и нервным путем). Так, у большинства млекопитающих и птиц увеличение количества световых часов
весной рефлекторно стимулирует секрецию гонадолиберина, усиливающего образование
гонадотропина в аденогипофизе, что приводит к активации половых желез, обуславливая начало сезона
размножения. Подобная закономерность встречается и в некоторых популяциях людей. Так, известно,
что на протяжении долгой зимней полярной ночи у эскимосок временно прекращаются овуляции, а с
наступлением весны восстанавливаются регулярные месячные циклы и сексуальная активность. В
странах с более теплым климатом овариальные циклы у женщин осуществляются на протяжении всего
года, но при этом на их регулярность оказывают существенное влияние соматические и эмоциональные
раздражители, что служит еще одним доказательством в пользу существования нервного механизма
регуляции секреции гонадолиберина.
В случае постоянно низкой секреции гонадолиберина у человека наблюдается гипогонадизм
(недоразвитие половых желез), обычно сочетающийся с частичной или полной утратой чувства
обоняния (гипосомией или аносомией). Данный синдром получил название синдрома Калеманна. Его
возникновение связано с нарушением миграции нейросекреторных клеток, продуцирующих
гонадолиберин, из носовой полости, где они развиваются в эмбриональном периоде, по обонятельным
нервам и далее через головной мозг в гипоталамус. Нарушение процесса миграции нейросекреторных
клеток в случае врожденного порока обонятельных путей приводит к тому, что
гонадолиберинпродуцирующие нейроны не достигают гипоталамуса, и в период полового созревания
недоразвиваются половые железы. Данный синдром преимущественно встречается у людей мужского
пола и его причиной в большинстве случаев является мутация гена KALIG1, заложенного в Х-
хромосоме и, вероятно, кодирующего молекулу сцепления, необходимую для нормального развития
обонятельного нерва, по которому осуществляется миграция гонадолиберинпродуцирующих нейронов
в головной мозг. Похожий синдром реже, но может встречаться и у женщин, но при этом у них он
обусловлен другими генетическими пороками.
Кортиколиберин (состоит из 41 аминокислотного остатка, стимулирует продукцию АКТГ и -
липотропина аденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер

51
гипоталамуса. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, кортиколиберин продуцируется также Т-
лимфоцитами и плацентой. Плацентарный кортиколиберин, секреция которого резко возрастает
незадолго перед родами, стимулирует продукцию фетальной корой надпочечников плода андрогенов,
которые затем в плаценте превращаются в эстрогены. Эстрогены, в свою очередь, повышают
чувствительность миометрия матки к окситоцину и таким образом подготавливающих матку к родовой
деятельности.
Главным регулятором секреции кортиколиберина медиобазальным гипоталамусом является
уровень глюкокортикоидов в периферической крови: высокие их дозы по принципу отрицательной
обратной связи подавляют секрецию гипоталамического кортиколиберина, но при этом не влияют на
секрецию кортиколиберина Т-лимфоцитами, но стимулируют секрецию кортиколиберина плацентой.
Наряду с гуморальной регуляцией секреции кортиколиберина, по всей видимости, существует и
нервная: различные стрессовые воздействия, воспринимающиеся определенными рецептивными
полями организма, зачастую вызывают рефлекторную активацию нейросекреторных клеток,
продуцирующих кортиколиберин. В период стресса кориколиберин и АКТГ являются координаторами
эндокринных, нейровегетативных и поведенческих ответов (стресс всегда затрагивает ось «гипоталамус
– гипофиз – надпочечники»).
Наряду со способностью кортиколиберина стимулировать продукцию АКТГ аденогипофизом,
он, возможно, способен оказывать и собственные эффекты на организм. В частности, введение
кортиколиберина в желудочки большого мозга вызывает гипергликемию, увеличение сердечного
выброса, ослабление репродуктивной функции, анорексию, угнетение функции пищеварительного
тракта и другие изменения, типичные также для стрессовых состояний. Вместе с тем, пока нельзя
утверждать, что эндогенный кортиколиберин вызывает все эти изменения непосредственно (а не через
стимуляцию продукции АКТГ).
Идентифицированы 2 типа рецепторов для кортиколиберина: КРГЛ-RI и КРГЛ-RII. Второй
рецептор отличается от первого наличием цепи из 29 аминокислотных остатков, встроенной в первую
цитоплазматическую петлю рецептора. Физиологическая роль КРГЛ-RII не известна, хотя он обнаружен
в большинстве областей мозга. В крови обнаружен кортиколиберинсвязывающий белок,
инактивирующий кортиколиберин, он идентифицируется также в цитоплазме аденоцитов-
кортикотропиноцитов передней доли аденогипофиза и может участвовать в интернализации рецепторов
для кортиколиберина. Вместе с тем, физиологическое значение этого белка до конца не известно.
Другие гипофизотропные гормоны не имеют обнаруженных связывающих их белков.
Пролактостатин (дофамин, производное аминокислоты тирозина), вырабатывается нейронами
дугообразных (аркуатных) ядер медиобазального гипоталамуса, тормозит продукцию пролактина
аденогипофизом. Его секреция регулируется не только содержанием пролактина в периферической
крови, но и гонадотропными гормонами аденогипофиза. При этом высокие концентрации пролактина в
периферической крови стимулируют образование пролактостатина гипоталамусом, что приводит к
снижению дальнейшей секреции пролактина аденогипофизом и, как следствие, нормализации его
содержания в крови. При понижении же концентрации пролактина в крови уменьшается его
стимулирующее влияние на секрецию пролактостатина аденогипофизом, что обуславливает
уменьшение секреции пролактостатина и, как следствие, увеличение секреции пролактина
аденогипофизом. Существенное влияние на секрецию пролактостатина оказывают и гонадотропные
гормоны (ФСГ и ЛГ): они стимулируют продукцию пролактостатина гипоталамусом, что обуславливает
уменьшение секреции пролактина аденогипофизом.
Медиобазальный гипоталамус
тиреолиберин пролактостатин (дофамин) гонадолиберин
__
активирующий + + __
гипофизарную
аденилатциклазу
полипептид __ Аденогипофиз
+
+
+ пролактин гонадотропные гормоны: ФСГ и ЛГ
Рис. 24. Схема регуляции секреции пролактостатина и гонадолиберина медиобазальным
гипоталамусом и соответственно пролактина и гонадотропных гормонов аденогипофизом.

52
 Возможно существует самостоятельный пролактолиберин. В то же время установлено, что
стимулировать продукцию пролактина аденогипофизом способны тиреолиберин, активирующий
гипофизарную аденилатциклазу полипептид и некоторые другие пептиды медиобазального
гипоталамуса. Кроме того, недавно из передней доли гипофиза был выделен орфановый рецептор (от
англ. орфан – сирота). Этот рецептор впервые был обнаружен в ЦНС при клонировании опиатных
рецепторов, проявляет весьма низкое сродство к любым опиоидам (поэтому стоит особняком в группе
опиатных рецепторов, в связи с чем и был назван орфановым), но зато выявил сродство к недавно
открытому ноцицептивному пептиду, включающему 17 аминокислотных остатков. Внитримозговая
инъекция этого пептида у животных вызывает возникновение сильных болей – гиперальгезий.
Ноцицептин и его рецепторы в последующем были обнаружены во многих участках мозга, стволе мозга
и задних рогах спинного мозга. Причем пептид-предшественник ноцицептина содержит и ноцистатин
(полипептидный антагонист ноцицептина). Механизм взаимодействия ноцицептина и ноцистатина до
конца не выяснен, но в то же время установлено, что оба эти вещества принимают участие в
возникновении боли.
Орфановый рецептор был обнаружен не только в ЦНС, но и в аденогипофизе. Во время поиска
лигандов орфанового рецептора в медиобазальном гипоталамусе был обнаружен 31 аминокислотный
пептид, который способен активировать продукцию пролактина аденогипофизом. Однако требуются
дальнейшие исследования для подтверждения пролактинстимулирующей роли данного пептида.
Активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид (на 80% идентичен вазоактивному
интестинальному полипептиду (ВИП), который синтезируется эндокринными клетками кишечника).
Данное вещество стимулирует продукцию пролактина и некоторых других гормонов аденогипофизом.
В частности, на уровне аденогипофиза этот гормон путем активации аденилатциклазы его секреторных
клеток стимулирует синтез не только пролактина, но и СТГ и АКТГ. Поступая в общий кровоток,
данный гормон достигает периферических эндокринных желез, где оказывает стимулирующее влияние
на синтез определенных гормонов. В мозговом веществе надпочечников он стимулирует синтез
катехоламинов, а в поджелудочной железе – инсулина. Кроме того, это вещество, циркулируя в крови и
церебральной жидкости, может выступать в роли нейромедиатора или модулятора синаптической
передачи, как в ЦНС, так и в периферической нервной системе.
Характеристика тропных гормонов аденогипофиза
Гормоны аденогипофиза (тропные гормоны) имеют пептидную природу, секретируются
аденоцитами передней и промежуточной долей аденогипофиза, поступают в общий кровоток и
достигают определенных тканей-мишеней. ФСГ, ЛГ и ТТГ наряду с белковой частью включают и
углеводный остаток (т.е. являются гликопротеинами); их белковая часть состоит из двух субъединиц –
 и , имеющих определенную активность, но обязательно необходимых для проявления максимальной
физиологической активности гормона. Все -субъединицы этих гормонов одинаковы и являются
продуктами одного гена, но при этом углеводные остатки, с ними связанные, разные у разных
гормонов. -субъединицы этих трех гормонов разные и придают каждому из них специфичность. В
зависимости от характера основных эффектов на организм тропные гормоны аденогипофиза условно
классифицируют на 2 группы:
 гландулотропные (основной их эффект состоит в регуляции активности других эндокринных
желез, хотя могут оказывать и собственные эффекты на организм),
 эффекторные тропные (оказывают собственные эффекты на организм, хотя косвенно, через
посредство своих эффектов, способны регулировать другие эндокринные железы).
Гормоны передней доли аденогипофиза
Тиреотропный гормон
Химические особенности ТТГ
Тиреотропный гормон (ТТГ) имеет гликопротеидную природу, состоит из двух субъединиц –  и
, нековалентно связанных между собой, имеющих определенную активность, но обязательно
необходимых для проявления максимальной физиологической активности гормона. Белковая часть
человеческого ТТГ включает 211 аминокислотных остатков, а углеводная – гексозы, гексозамины и
сиаловую кислоту. Субъединица  белковой части кодируется геном, расположенным в 6 паре
хромосом, субъединица  – геном, заложенным в 1-й паре хромосом. Специфичность ТТГ

53
обеспечивается его -субъединицей, тогда как -субъединица является одинаковой для ТТГ, ФСГ и ЛГ,
а также хорионического гонадолиберина, в связи с чем при высоких концентрациях хорионического
гонадолиберина в период беременности он способен, подобно ТТГ, связываться с рецепторами для ТТГ
в щитовидной железе матери и плода и активировать синтез тиреоидных гормонов. Кроме того, у
некоторых пациентов с добро- и злокачественными опухолями плацентарного происхождения
концентрация хорионического гонадолиберина может повышаться до такого уровня, что он вызывает
умеренный гипертиреоз.
ТТГ обладает видовой специфичностью (у разных видов млекопитающих имеет свои
особенности), но в то же время ТТГ других млекопитающих является активным и в организме человека.
Период полужизни ТТГ в крови человека составляет около 60 минут. Большая его часть инактивируется
в почках и небольшая – в печени.
Секреция ТТГ носит циклический характер: средний уровень секреции начинает увеличиваться
около 9 часов вечера, достигает максимального значения в полночь и уменьшается на протяжении дня.
Нормальный уровень секреции ТТГ у человека составляет около 110 мкг/сутки, а средняя концентрация
в плазме крови – 2 мкЕД/мл.
Молекулярные механизмы действия ТТГ на клетки-мишени
Основными мишенями для ТТГ являются фолликулярные клетки (тиреоциты) щитовидной
железы, на которые он оказывает влияние через посредство мембранных рецепторов серпентинового
типа, ассоциированных с G-белком. Взаимодействие ТТГ с мембранными рецепторами тиреоцитов
сопровождается как повышением активности аденилатциклазы, так и фосфолипазы С, в результате
чего в клетках образуются сразу несколько внутриклеточных посредников:
 цАМФ, активирующий протеинкиназу А,
 инозитолфосфат, стимулирующий выделение кальция из внутриклеточных депо,
 диацилглицерол, который с участием кальция активирует протеинкиназу С.

Активированные протеинкиназы А и С путем фосфорилирования активируют другие белки, в

том числе белки йодного насоса, а также ферменты синтеза тиреоглобулина, его йодирования и
последующего протеолиза, сопровождающегося выделением свободных тиреоидных гормонов.
Основные эффекты ТТГ на щитовидную железу
ТТГ оказывает стимулирующее влияние на синтез тиреоидных гормонов фолликулярными
клетками щитовидной железы следующими путями. Кратковременное действие ТТГ на щитовидную
железу сопровождается повышением активности йодного насоса и, как следствие, усилением
поглощения йода тиреоцитами, усилением синтеза коллоида, а также включения йода в коллоид,
повышением эндоцитоза коллоида фолликулярными клетками из полости фолликулов, а также
усилением образования йодированных тиронинов и тирозинов в результате расщепления коллоида в
фолликулярных клетках и последующего экзоцитоза тиреоидных гормонов в межклеточные
пространства и оттуда в кровоток.
Длительное действие высоких доз ТТГ на щитовидную железу стимулирует рост и митотическую
активность фолликулярных клеток, что сопровождается гиперплазией железы и увеличением ее веса
(развитием паренхиматозного зоба).
Таким образом, физиологические дозы ТТГ поддерживают нормальный уровень
физиологической регенерации в паренхиме щитовидной железы и нормальную продукцию тиреоидных
гормонов, тогда как длительно действующие сверхфизиологические – вызывают разрастание
паренхимы щитовидной железы (увеличивается высота фолликулярных клеток и их количество).
Основные механизмы регуляции секреции ТТГ аденогипофизом
Основное регулирующее влияние на синтез и секрецию ТТГ аденогипофизом оказывают
тиреолиберин гипоталамуса и уровень тиреоидных гормонов в крови. Причем наиболее значимую роль в
регуляции секреции ТТГ играет уровень тиреоидных гормонов в крови, который воздействует на
секрецию ТТГ 2-мя путями:
 непосредственно подавляет секрецию и синтез ТТГ в аденогипофизе. При этом тиреоидные
гормоны проникают в тиреотропоциты аденогипофиза, в которых Т 4 деойодируется под действием
дейодиназы до Т3. Собственно угнетающее действие на секрецию и синтез ТТГ оказывает Т 3.

54
 Причем высокие дозы тиреоидных гормонов в периферической крови подавляют в первую очередь
секрецию, а через некоторое время и синтез ТТГ аденогипофизом,
 модулирует реакцию тиреотропоцитов аденогипофиза на стимулирующее влияние
гипоталамического тиреолиберина. В частности, под действием высоких концентраций тиреоидных
гормонов, проникающих в тиреотропоциты аденогипофиза, в результате ингибирования в них
секреции и синтеза ТТГ снижается и выраженность их реакции на стимулирующее влияние
тиреолиберина гипоталамуса. Кроме того, высокие дозы тиреоидных гормонов в крови подавляют
не только секрецию ТТГ аденогипофизом, но оказывают, хотя и более слабое, чем на аденогипофиз,
но подавляющее действие на синтез и секрецию тиреолиберина медиобазальным гипоталамусом.
В целом синтез и секрецию ТТГ аденогипофизом могут регулировать следующие факторы.
Синтез ТТГ стимулируют:
 тиреолиберин,
 низкие концентрации тиреоидных гормонов в периферической крови. При этом секреция ТТГ
возрастает под их влиянием косвенно: в результате устранения ингибирующего действия
высоких доз тиреоидных гормонов на этот процесс,
 влияние холода (у мелких животных и новорожденных детей даже кратковременное, а у
крупных животных, в том числе человека – длительное).
Синтез ТТГ угнетают:
 соматостатин,
 дофамин (пролактостатин),
 стресс,
 действие тепла,
 высокие дозы тиреоидных гормонов в периферической крови.
Некоторые патологические изменения секреции ТТГ аденогипофизом и их причины
Возможны два варианта нарушения секреции тиреоидных гормонов щитовидной железой,
вызванные определенными изменениями секреции ТТГ аденогипофизом:
 повышенная секреция тиреодных гормонов щитовидной железой (вызывающая
гипертиреодизм) в результате увеличенной секреции ТТГ,
 сниженная секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой (приводящая к
гипотиреоидизму), возникающая в результате пониженной секреции ТТГ аденогипофизом.
Как повышенная, так и пониженная секреция ТТГ аденогипофизом может возникать в силу
различных причин. Так, сниженная секреция тиреолиберина медиобазальным гипоталамусом или ТТГ
аденогипофизом, возникающая вследствие органических повреждений в медиобазальном гипоталамусе
или аденогипофизе, приводит соответственно к гипоталамическому и гипофизарному гипотиреодизму.
Дифференциальным диагнозом первичной недостаточности тиреолибирина или ТТГ (а не первичных
патологий в самой щитовидной железе), как основной причины такого гипотиреоидизма, является
нормальная реакция щитовидной железы на экзогенно вводимый ТТГ и пониженный уровень
собственного ТТГ в крови больного, имеющий место, несмотря на сниженный уровень тиреоидных
гормонов в крови (при нормальном же состоянии гипоталамо-гипофизарной системы и первичных
патологиях в самой щитовидной железе сниженный уровень тиреоидных гормонов в крови,
развивающийся по причине первичной тиреоидной патологии, должен компенсаторно приводить к
значительному повышению уровня ТТГ в крови).
В случае опухоли аденогипофиза, образованной тиреотропоцитами, у человека имеет место
постоянно повышенный уровень ТТГ в крови, обуславливающий гиперплазию щитовидной железы
(диффузный зоб) и повышенную секрецию ею тиреоидных гормонов (при этом возникает токсический
зоб, поскольку постоянно повышенные дозы ТТГ обуславливают постоянно повышенную секрецию
тиреоидных гормонов щитовидной железой и отравление ими организма). Дифференциальным
диагнозом гипофизарного происхождения такого токсического зоба является сочетание высокого
уровня тиреоидных гормонов в крови с высоким уровнем ТТГ (тогда как при гипертиреоидизме другого
генеза (первично тиреоидного), вызванного образованием антител, проявляющих сродство к
рецепторам ТТГ в щитовидной железе и, подобно естественному ТТГ, стимулирующих тиреоциты,

55
уровень гипоталамического ТТГ в крови компенсаторно резко снижается в ответ на повышенной
содержание тиреоидных гормонов в крови).
Еще одной причиной ненормально высокой секреции ТТГ аденогипофизом может служить
нечувствительность аденогипофизарных тиреотропоцитов к тиреоидным гормонам в результате
дефекта генов, кодирующих внутриклеточные тиреоидные рецепторы в аденогипофизе (тогда как
чувствительность периферических тканей к тиреоидным гормонам может оставаться нормальной).
Невозможность реализации подавляющего действия тиреоидных гормонов на секрецию ТТГ
аденогипофизом приводит к повышению уровня ТТГ в крови таких больных, сочетающемуся с высоким
уровнем тиреоидных гормонов. Длительно действующие повышенные концентрации ТТГ на
щитовидную железу вызывают развитие ее гиперплазиии и, как следствие, повышение секреции
тиреоидных гормонов ею, что обуславливает развитие гипертиреоидизма.
Адренокортикотропный гормон
Химическое строение АКТГ
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – пептидный гормон (состоит из 39 аминокислотных
остатков), образуется в клетках аденогипофиза из общего предшественника для АКТГ, МСГ,
липотропина и -эндорфина. Первые 23) аминокислотных остатка молекулы АКТГ образуют ее
активное ядро. В частности, участок молекулы с 4 по 10 аминокислоту (АКТГ 4-10) обуславливает
биологический эффект гормона, а участок АКТГ 15-23), (особенно тетрапептид АКТГ 15-18) –
специфическое связывание молекулы гормона с рецептором. Роль усилителей
меланоцитстимулирующей активности молекулы, по-видимому, выполняют трипептиды АКТГ 1-3) и
АКТГ 11-13). С-концевой фрагмент АКТГ 24-39 наиболее вариабелен, он обуславливает иммуногенные
свойства гормона, характерные для каждого вида животных. Функционально активные участки
молекулы защищены от действия экзопептидаз фрагментом АКТГ20-24, который играет роль
стабилизатора. АКТГ, выделенный из организмов разных видов млекопитающих, при введении в
организм других видов способен оказывает действие на ткани-мишени.
Таким образом, различные участки молекулы АКТГ выполняют различные функции.
Множественность участков АКТГ, обладающих биологической активностью, определяет наличие
различных биологических эффектов АКТГ и возможность связывания его с различными рецепторами.

Рис. 25. Структура АКТГ; у разных видов аминокислотный состав отличается только в
положениях 25, 31 и 33 (по Ganong W.F., 2001).

Механизмы действия АКТГ на организменном и клеточном уровне

Главная функция АКТГ заключается в стимуляции синтеза и соответственно секреции

глюкокортикоидов и отчасти андрогенов корой надпочечников. При этом АКТГ преимущественно

56
стимулирует синтетическую активность пучковой зоны коры надпочечников, но при этом, повышая
интенсивность синтетических процессов в пучковой зоне, косвенно на начальных этапах действия
усиливает образование и минералокортикоидов в клубочковой зоне, а также андрогенов в сетчатой
зоне, поскольку синтез всех кортикостероидов начинается в пучковой зоне коры надпочечников.
Длительно повышенный уровень АКТГ у большинства людей не оказывает существенного влияния на
продукцию минералокортикоидов надпочечниками. Однако недавно был обнаружен аутосомный
доминантный глюкококортикоидподобный альдостеронизм, вызванный избыточной секрецией АКТГ,
усиливающего продукцию не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов корой
надпочечников. Гены, кодирующие альдостеронсинтетазу и 11-гидроксилазу идентичны на 95% и
расположены рядом на 8 паре хромосом. У людей с синдромом глюкокортикоидподобного
альдостеронизма имеется неэквивалентный кроссинговер, обуславливающий соединение 5-участка
гена, кодирующего 11-гидроксилазу, с участком гена, кодирующего альдостеронсинтетазу, что
приводит к образованию в клетках коры надпочечников гибридного гена АКТГчувствительной
альдостеронсинтетазы, что и приводит к высокому уровню продукции минералокортикоидов под
действием АКТГ.
Действие АКТГ на клетки-мишени реализуется аденилатциклазным путем. В частности, он
связывается с высокоафинными мембранными рецепторами на поверхности стероидпродуцирующих
эпителиальных клеток пучковой зоны коры надпочечника и через посредство G-белка активирует
аденилатциклазу, катализирующую синтез цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая путем
фосфорилирования повышает активность холестеролэстергидролазы, катализирующей синтез
свободного холестерина из его эфиров (т.е. начальный этап синтеза кортикостероидов), что
обуславливает ускорение образования прегненолона и его производных.
Действие АКТГ на кору надпочечников может иметь длительный (хронический) и
кратковременный характер. При длительном воздействии АКТГ на надпочечники в них увеличивается
кровоток, стимулируется синтез белков, повышается активность и концентрация ферментов
стероидогенеза (в частности, Р450), происходит рост железы вследствие ее гиперплазии. В случае
кратковременного влияния АКТГ на кору надпочечников морфологических изменений в ней не
происходит, но при этом увеличивается активность ферментов стероидогенеза и поглощение клетками
из крови холестерина. Кроме стимулирующего влияния на кору надпочечников, АКТГ может оказывать
и собственный эффект на организм: стимулирует липолиз в жировой ткани, влияет на поведенческие
реакции (мотивацию, память, процессы обучения). Изменение (нарушение) функционального баланса
гормональных факторов "оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники" является причиной развития
многообразных патологий, включая новообразования, болезнь Альцгеймера, наркотическую
зависимость.

Регуляция секреции АКТГ

Секрецию АКТГ стимулируют:

 кортиколиберин,
 стресс,
 низкие концентрации глюкокортикоидов в периферической крови.

При этом самым главным фактором, непосредственно вызывающим выброс АКТГ

аденогипофизом, является кортиколиберин, секреция которого медиобазальным гипоталамусом
регулируется преимущественно нервным путем (наиболее сильное возбуждающее действие на
нейросекреторные клетки медиобазального гипоталамуса, продуцирующие кортиколиберин, оказывают
миндалевидные ядра). Непосредственное тормозное влияние на секрецию АКТГ аденогипофизом
оказывают высокие концентрации глюкокортикоидов в крови. Вместе с тем, повышенные концентрации
глюкокортикоидов в крови (имеющие место, например, при глюкокортикоидной терапии),
оказывающие тормозное влияние на секрецию АКТГ, как правило, не приводят к подавлению секреции
минералокортикоидов.

Во время тяжелого стресса секреция АКТГ превышает количество, необходимое для стимуляции
продукции максимального количества глюкокортикоидов.
Уровень секреции АКТГ аденогипофизом и, соответственно, глюкокортикоидов корой
надпочечников подвержен определенным колебаниям в течение суток. Так, максимальный уровень

57
секреции АКТГ аденогипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников наблюдается в 4-6-10 часов
утра (перед пробуждением), а минимальный – в 6-8 часов вечера.

Некоторые патологические изменения секреции АКТГ и их последствия

Недостаточная продукция кортиколиберина гипоталамусом или АКТГ аденогипофизом

приводят к развитию соответственно третичной и вторичной недостаточности коры надпочечников
(первичная – возникает при гипофункции самой коры надпочечников). При этом, в отличие от
первичной глюкокортикоидной недостаточности, при вторичной и третичной недостаточности секреция
АКТГ не повышена, а, напротив, понижена, и возникновения пигментных пятен на коже, вызванных
МСГактивностью высоких концентраций АКТГ (как при первичной глюкокортикоидной
недостаточности), не происходит.
Избыточная продукция АКТГ аденогипофизом, возникающая в результате аденом аденогипофиза
или избыточной продукции кортиколиберина гипоталамусом по причине нарушений в нем самом,
сопровождается гиперплазией коры надпочечников (прежде всего, пучковой и отчасти сетчатой зоны) и
гиперпродукцией ею глюкокортикоидов и отчасти андрогенов (секреция минералокортикоидов, как
правило, существенно не повышается). Длительная избыточная секреция глюкокортикоидов приводит к
развитию синдрома Иценко-Кушинга. Но при этом, если кушингоидный синдром возникает по причине
избыточной продукции АКТГ аденогипофизом (а не первичных нарушений в самой коре
надпочечников), его называют синдромом Нельсона. В отличие от синдрома Иценко-Кушинга при
синдроме Нельсона наряду с гиперпродукцией глюкокортикоидов имеет место и постоянно высокий
уровень АКТГ, вызывающий появление пигментаций на коже (поскольку АКТГ в постоянно
повышенных дозах проявляет и МСГактивность).

Латентный период действия и продолжительность эффектов АКТГ

Латентный период действия АКТГ на кору надпочечников весьма кратковременен: уже менее,
чем через 2 минуты после внутривенного введения АКТГ у собак начинает увеличиваться секреция
глюкокортикоидов. Полное насыщение рецепторов для АКТГ и соответственно максимальный его
эффект развивается при весьма низких концентрациях гормона (у собак – всего 10 мЕД), что
обуславливает отсутствие существенного прироста секреции глюкокортикоидов при дальнейшем
нарастании содержания в крови АКТГ. Вместе с тем, при длительной стимуляции коры надпочечников
повышенными дозами АКТГ под его влиянием происходит повышение чувствительности
стероидпродуцирующих клеток пучковой зоны к АКТГ вследствие увеличения плотности рецепторов к
нему на поверхности клеток. Гипофизэктомия или питуитарная недостаточность или повышенные дозы
глюкокортикоидов в крови, тормозящие нормальную секрецию АКТГ, напротив, сопровождаются
понижением чувствительности клеток пучковой зоны коры надпочечника к АКТГ, и для
восстановления нормальной чувствительности требуется длительное введение АКТГ.
Период полужизни АКТГ в крови – около 10 минут, основная доля введенной дозы АКТГ
накапливается в почках.

Гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ)

Химическое строение молекул гонадотропных гормонов

Гонадотропные гормоны по химической природе являются гликопротеидами, молекула каждого
из них состоит из двух субъединиц –  и , имеющих определенную активность, но обязательно
необходимых для проявления максимальной физиологической активности гормона. Все -субъединицы
ФСГ, ЛГ и ТТГ одинаковы и являются продуктами одного гена, но при этом углеводные остатки, с
ними связанные, разные у разных гормонов. -субъединицы этих трех гормонов разные и придают
каждому из них специфичность и обуславливают их характерные эффекты на организм. Мутации в
генах, кодирующих -субъединицы ФСГ или ЛГ, приводят к развитию гипогонадизма и позднего
пубертата у женщин и мужчин.
В состав углеводных радикалов, связанных с пептидными субъединицами ФСГ и ЛГ, входят
манноза и галактоза, N-ацетилгалактозамин и N-ацетилгликозамин, метилпентозовая фукоза, а также
сиаловая кислота. Углеводы в молекулах гонадотропных гормонов увеличивают их активность, заметно
ослабляя метаболизм. Период полужизни ФСГ человека составляет 170 минут, а ЛГ – 60 минут.

58
 Характеристика рецепторов для гонадотропинов
Рецепторы для ФСГ и ЛГ представляют собой мембранные рецепторы серпентинового типа,
ассоциированные с G-белком и ферментом аденилатциклазой (т.е. действие ФСГ и ЛГ на клетки-
мишени реализуется аденилатциклазным путем). Кроме того, рецепторы для ФСГ и ЛГ имеют
внешний (обращенный во внеклеточное пространство) вытянутый гликозилированный домен.

Действие гонадотропинов в мужском организме, регуляция их секреции и основные

патологические изменения при нарушении их секреции

Мишенью для ФСГ в мужском организме являются эпителиальные клетки семенных канальцев
семенника (клетки Сертоли), окружающие развивающиеся клетки сперматогенного ряда, а основной
эффект ФСГ заключается в усилении синтеза белка, связывающего андрогены в этих клетках. В
результате этого создается и поддерживается высокий уровень андрогенов в стенках семенных
канальцев, что важно для нормального осуществления сперматогенеза.
Секреция ФСГ стимулируется гонадолиберином гипоталамуса, а подавляется ингибином
(пептидный гормон, продуцируемый клетками Сертоли семенников). Причем стимулирует продукцию
ингибина клетками Сертоли семенников сам ФСГ. Ингибин же по принципу отрицательной обратной
связи подавляет секрецию ФСГ аденогипофизом (при этом ингибин действует непосредственно на
клетки аденогипофиза, продуцирующие ФСГ).

Медиобазальный гипоталамус

гонадолиберин

Аденогипофиз (передняя доля)

+ -
ФСГ
Семенники
клетки Сертоли семенных канальцев
+ +
стимулирует продукцию белка, стимулирует продукцию
связвающего андрогены клетками Сертоли ингибина
что важно для
нормального течения
сперматогенеза
Рис. 26. Схема, отражающая основные эффекты ФСГ в
мужском организме и общие принципы регуляции его секреции.

Главной мишенью для ЛГ в мужском организме служат клетки Лейдига (эндокринные клетки
семенника), вырабатывающие половые гормоны (преимущественно андрогены, из которых основной –
тестостерон, в небольшом количестве эстрогены). Основной эффект ЛГ заключается в стимуляции
митотической и секреторной активности клеток Лейдига. При этом ЛГ действует на клетки Лейдига
через мембранные рецепторы серпентинового типа, ассоциированные с G-белком и аденилатциклазой.
Активация аденилатциклазы сопровождается повышением концентрации цАМФ, активирующей
протеинкиназу А. Активная протеинкиназа А путем фосфорилирования активирует ферменты,
катализирующие начальные этапы биосинтеза андрогенов (образование холестерола из его эфиров и
превращение холестерола в прегненалон).
Стимулирует продукцию ЛГ аденогипофизом гондолиберин гипоталамуса. ЛГ усиливает
продукцию клетками Лейдига семенников андрогенов. Повышение концентрации андрогенов в
периферической крови по принципу отрицательной обратной связи тормозит секрецию ЛГ
аденогипофизом. При этом андрогены тормозят секрецию ЛГ аденогипофизом 2-мя путями:
непосредственно действуя на клетки аденогипофиза, продуцирующие ЛГ, и подавляя секрецию
гонадолиберина гипоталамусом.

59
 Медиобазальный гипоталамус
-
гонадолиберин

Аденогипофиз (передняя доля)

+ -
ЛГ
Семенники

клетки Лейдига (эндокринные клетки семенника)

+
продукция андрогенов (преимущественно тестостерона)
Рис. 27. Схема,
отражающая основные эффекты ЛГ в мужском организме и общие принципы регуляции его секреции.

Недостаток ФСГ и ЛГ в мужском организме, вызванный патологиями в самой гипоталамо-

гипофизарной системе, сопровождается развитием гипоганадотропного гипогонадизма (синдрома
Калмана), для которого характерно недоразвитие вторичных половых признаков, семенников и низкий
уровень продукции андрогенов ими, но при этом и низкий уровень гонадотропных гормонов в крови
(тогда как при гипогонадизме, вызванном патологиями в самих яичках, наблюдается низкий уровень
тестостерона, но при этом и компенсаторный высокий уровень гонадотропинов аденогипофиза в крови).

Действие гонадотропинов в женском организме

Основной эффект ФСГ в женском организме состоит в стимуляции фолликулогенеза (развития и
созревания фолликулов в яичниках). По мере созревания фолликулов в яичниках в них появляется все
больше эндокринных клеток, синтезирующих половые гормоны (преимущественно эстрогены, в
небольшом количестве андрогены). Причем именно ФСГ активирует фермент ароматазу в эндокринных
клетках созревающих фолликулов, которая катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Кроме
того, под действием ФСГ в фолликулярных клетках и эндокринных клетках соединительнотканной
оболочки созревающих фолликулов увеличивается количество рецепторов к ЛГ, что подготавливает
зрелый фолликул к действию ЛГ.
Гипоталамо-гипофизарная система
Ядра медиобазального гипоталамуса

гонадолиберин пролактостатин тиролиберин (выступает

в роли пролактолиберина)
при низкой при высокой
концентрации концентрации
эстрогенов эстрогенов Гипофиз
Передняя доля аденогипофиза

ФСГ ЛГ пролактин (маммотропный гормон)

стимулирует
фолликулогенез
первичные, вторичные,
третичные фолликулы
стимулирует овуляцию
зрелого третичного фолликула,
развитие желтого тела
Яичник
желтое тело
атретические тела

прогестерон
эстрогены

Рис. 28. Схема, отражающая основные эффекты ФСГ и ЛГ в женском организме и общие
принципы регуляции их секреции.

60
 Таким образом, ФСГ, с одной стороны, запускает фолликулогенез, одним из результатов
которого является увеличение секреции половых гормонов в яичниках. С другой стороны, ФСГ
способствует как можно большему превращению андрогенов в эстрогены. По мере увеличения
секреции эстрогенов яичниками в каждом овариальном цикле увеличивается (под действием
эстрогенов) частота выбросов гонадолиберина гипоталамусом, который временно увеличивает выброс
как ФСГ, так и ЛГ аденогипофизом (как следствие, в середине овариального цикла наблюдается второй
(первый – в начале цикла) выброс высоких концентраций ФСГ и ЛГ аденогипофизом).
Следовательно, в качестве регулирующего секрецию ФСГ и ЛГ фактора выступает концентрация
эстрогенов в периферической крови, а фактором, непосредственно стимулирующим секрецию ФСГ и
ЛГ аденогипофизом, служит гонадолиберин гипоталамуса.

Главный эффект ЛГ в женском организме заключается в обеспечении дозревания третичного

фолликула, в результате чего он подготавливается к овуляции, стимуляции продукции им эстрогенов,
овуляции зрелого третичного фолликула (ооцит I-го порядка вместе с группой окружающих его
фолликулярных клеток отрывается от стенки фолликула, под действием ЛГ завершается первый этап
мейоза, разрывается стенка самого третичного фолликула, и ооцит II-го порядка выходит на
поверхность яичника, а затем попадает в воронку яйцевода). Кроме того, ЛГ стимулирует развитие на
месте овулировавшего третичного фолликула желтого тела и продукцию им прогестерона.
Высокие концентрации прогестерона, в отличие от эстрогенов, тормозят выброс гонадолиберина
гипоталамусом, что приводит к временному снижению секреции ФСГ и ЛГ аленогипофизом. В случае
отсутствия беременности желтое тело спустя 10-14 дней своего существования дегенерирует, и
секреция прогестерона и эстрогенов падает. Падение секреции прогестерона по мере дегенерации
желтого тела снимает блок в секреции гонадолиберина гипоталамусом.
Увеличение частоты выброса гонадолиберина, в свою очередь, обуславливает усиление секреции
ФСГ и отчасти ЛГ аденогипофизом. Клетки примордиальных фолликулов чувствительны к ФСГ (но
первоначально не чувствительны к ЛГ, поскольку чувствительность к ЛГ формируется по мере
фолликулогенеза под действием ФСГ). ФСГ запускает в яичниках новый овариальный цикл.
Низкий или неимпульсный выброс гонадолиберина гипоталамусом является причиной
сниженной секреции ФСГ и ЛГ, что приводит к отсутствию овариальных циклов (аменорее),
недоразвитию половых желез, матки, влагалища, молочных желез (гипоталамическому гипогонадизму).
Аналогичные симптомы возникают и по причине пониженной секреции гонадотропинов самим
аденогипофизом (гипофизарный гипогонадизм).
В некоторых случаях пониженная секреция гонадотропинов аденогипофизом может быть
вызвана мутациями генов, кодирующих рецепторы для гонадолиберина в аденогипофизе, что приводит
к резистентности аденоцитов аденогипофиза к гонадолиберину.
Наконец, гипогонадизм может развиваться на фоне нормальной продукции гонадотропинов
аденогипофизом, но при этом нарушенной структуры рецепторов к ФСГ и ЛГ в яичниках, что
обуславливает невозможность действия гонадотропинов на яичники. Совокупность клинических
расстройств, проявляющихся нарушением овариальных циклов и гипогонадизмом и вызванных
патологиями в гипоталамо-гипофизарной системе, составляют синдром Калмана.

Пролактин, или маммотропный гормон (Пр, или МТГ)

Химическое строение пролактина

Пролактин является пептидным гормоном (содержит 199 аминокислотных остатков и 3

дисульфидных мостика), сходным по своей первичной структуре с СТГ и плацентарным лактогеном.
Наряду с плацентой, структурноподобный пролактину аденогипофиза гормон образуется и в
эндометрии матки. В мужском организме нормальная концентрация пролактина составляет 5 нг/мл, а в
женском – 8 нг/мл. Рецепторы для пролактина связывают и СТГ, поэтому при акромегалии у женщин и
мужчин развивается галакторея (лактация, не связанная с грудным вскармливанием).

61
 Рис. 29. Строение пролактина человека (по Ganong W.F., 2001).

Молекулярные механизмы действия пролактина

Рецепторы для пролактина характеризуются мембранным положением и проявляют высокую
гомологию с рецепторами для гормона роста. Они относятся к суперсемейству рецепторов,
включающему рецепторы для гормона роста, цитокинов и гемопоэтических факторов роста.
Связывание лигандов с этими рецепторами димеризует и активирует комплекс JAK-Stat и другие
каскады внутриклеточных энзимов. В частности, связывание пролактина с мембранными рецепторами
для него приводит к автофосфорилированию его домена, проявляющего активность тирозинкиназы, в
результате чего тирозинкиназа становится активной и путем фосфорилирования активирует другие
цитоплазматические белки-посредники (Grb2, SOS), активирующие мембранносвязанный белок Ras
(является разновидностью G-белка, требует для активации присоединения ГТФ).
Активный белок Ras активирует т.н. Янус-тирозинкиназы в цитоплазме клетки-мишени (JAK-
комплекс – сокр. с англ. Janus tyrosine kinases). Цитоплазматические Янус-тирозинкиназы
фосфорилируют сигнальный трансдуктор и активатор белков транскрипции STAT (STAT от англ. signal
transducer and activator of transcription). Фосфорилированные STAT образует гомо- и гетеродимеры и
движутся к ядру, где взаимодействуют с ДНК и инициируют транкрипцию определенных генов (т.е.
действуют как факторы транскрипции).

В настоящее время у млекопитающих известно 4 JAK и 7 STAT белков. Сам путь JAK-STAT –
один из важных путей внутриклеточной сигнализации, позволяющий проводить сигнал с поверхности
клетки в ядро. Этот путь имеет связи с аденилатциклазным и инозитолфосфатным путями.
Взаимодействие пролактина с рецепторами секреторных эпителиальных клеток молочных желез
усиливает транскрипцию в них белков казеина и лактальбумина.

62
 Взаимодействие гормона с рецептором

активация тирозинкиназного домена рецептора

активация цитоплазматических
белков-посредников (Grb2, SOS)
активация мембранносвязанного белка Ras

активация цитоплазматических тирозинкиназ (JAK-комплекса)

фосфорилирование сигнального трансдуктора и активатора белков транскрипции STAT

усиление под действием STAT транскрипции определенных генов

усиление биосинтеза определенных белков

Рис. 30. Схема, отражающая молекулярные механизмы действия пролактина.

Рис. 31. Схема молекулярных механизмов действия пролактина (http://sciencedaily.com/).

Эффекты пролактина
Главная функция пролактина состоит в регуляции функциональной активности молочных желез.
Так, пролактин стимулирует образование молока и лактацию в предварительно подготовленных (во
время беременности под влиянием эстрогенов, прогестерона и пролактина) молочных железах
(молочных железах с развитыми секреторными отделами). Пролактин, действуя на клетки секреторных
отделов молочной железы, повышает активность мРНК и продукцию казеина и лактальбумина.

Регуляция секреции пролактина

Главным фактором, регулирующим секрецию пролактина гипофизом, является дофамин,
подавляющий образование пролактина. Другие рилизинг-факторы, стимулирующие продукцию
пролактина, оказывают на пролактинпродуцирующие клетки гипофиза гораздо более слабое влияние,
чем дофамин. Подавление синтеза дофамина или блокирование дофаминовых рецепторов приводит к
ослаблению ингибирующего влияния дофамина на продукцию пролактина аденогипофизом и, как

63
следствие, увеличению образования пролактина, что обуславливает усиление лактации (подобного типа
действия препараты используются для стимуляции лактации).
Сам пролактин стимулирует образование дофамина в медиобазальном гипоталамусе, а также его
выделение в кровь сосудов срединного возвышения гипоталамуса, тем самым ограничивая свою
дальнейшую секрецию (т.е. пролактин через стимуляцию секреции дофамина по принципу
отрицательной обратной связи обеспечивает ограничение своей дальнейшей секреции).
Секреция пролактина находится в отрицательных обратных взаимоотношениях с секрецией
гонадотропных гормонов гипофизом: ФСГ и ЛГ стимулируют секрецию дофамина гипоталамусом, тем
самым подавляя секрецию пролактина гипофизом. В отсутствии беременности и грудного
вскармливания секреция гонадотропных гормонов высокая, а пролактина – низкая (лактация
отсутствует). В период беременности секреция ФСГ и ЛГ уменьшается, а пролактина увеличивается,
способствуя подготовке молочных желез к лактации. Максимальный уровень секреции пролактина
имеет место во время родов. На протяжении 8-ми дней после родов секреция пролактина постепенно
уменьшается до уровня показателей, имевших место до наступления беременности. Вместе с тем,
грудное вскармливание приводит к ускоренному выделению пролактина (что тормозит выработку
гонадотропных гормонов и начало новых овариальных циклов), однако его количество постепенно
уменьшается после 3-х месяцев грудного вскармливания. В дальнейшем (после 3-х месяцев
вскармливания) секреция пролактина нормализуется, хотя лактация может сохраняться.

Секрецию пролактина стимулируют эстрогены (они непосредственно действуют на лактоциты

аденогипофиза и приводят к медленному нарастанию продукции ими пролактина) и тиреолиберин.
В случае патологии аденогипофиза (в частности, пролактинпродуцирующих аденом), когда в
женском организме в отсутствии беременности резко увеличивается секреция пролактина, наблюдается
снижение секреции гонадотропных гормонов, что приводит к частичному нарушению или полному
прекращению овариальных циклов (наступает аменорея, являющаяся одной из причин бесплодия),
частичная атрофия половых органов и вторичных половых признаков, при этом развивается галакторея.
Гиперпролактинемия у мужчин сопровождается импотенцией и гипогонадизмом. Пролактин не только
подавляет секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом, но и отчасти ослабляет их действие на половые железы.
Вместе с тем, не у всех людей с галактореей выявляется избыточная концентрация пролактина в крови и
не всегда пролактинпродуцирующие аденомы приводят к развитию галактореи.

Синтез пролактина стимулируют:

 раздражение соска молочных желез и околососковой области,
 тиреолиберин,
 психологические стрессы,
 физические нагрузки,
 сон (секреция пролактина увеличивается с момента наступления сна и поддерживается высокой
вплоть до пробуждения).

Синтез пролактина подавляют:

 пролактостатин (дофамин),
 эстрогены (высокие их концентрации),
 гонадотропные гормоны гипофиза.

Временное прекращение овариальных циклов в период грудного вскармливания может быть

связано не только с непосредственным угнетающим эффектом высоких доз пролактина на секрецию
гонадолиберина и, как следствие, гонадотропных гормонов, но и со следующим обстоятельством.
Усиленная секреция пролактина у кормящих женщин по принципу отрицательной обратной связи
приводит к усилению секреции пролактостатина медиобазальным гипоталамусом. Пролактостатин
способен подавлять не только секрецию пролактина аденогипофизом, но и гонадолиберина
гипоталамусом, что сопровождается нарушением секреции ФСГ и ЛГ, в результате чего наблюдается
нарушение или прекращение овариальных циклов.
Период полужизни пролактина, как и гормона роста, составляет около 20 минут.

64
 Соматотропный гормон (гормон роста)

Химическое строение, транспорт и инактивация гормона роста

Соматотропный гормон или гормон роста (СТГ или Гр) кодируется генами, расположенными у
человека в длинном плече 17-й пары хромосом. В частности, в этом плече расположено 5 генов, первый
из которых кодирует нормальный гормон роста человека (самая распространенная форма гормона роста
в человеческой популяции, является преимущественной формой в плазме крови большинства людей),
второй – вариантную форму гормона роста (существенное его количество в крови имеет место в период
беременности), два других гена – хорионический соматомаммотропин, а пятый ген – скорее всего,
является псевдогеном. Около 75% циркулирующего в крови человека гормона роста составляет
нормальный гормон роста с молекулярной массой 22000 Да (состоит из 191 аминокислотного остатка) и
10% – нормальный гормон роста с молекулярной массой 20000 Да.
Гормон роста обладает видовой специфичностью. В частности, бычий и свиной гормон роста
вообще не оказывают влияния на ростовые процессы у человека, тогда как обезьяний и человеческий
гормон роста полностью активны как в организме обезьян, так и человека. Гормон роста человека,
наряду с влиянием на ростовые процессы, проявляет и лактогенную активность.
Более половины от общего количества молекул гормона роста в крови человека связаны со
специальным плазменным белком, являющимся крупным фрагментом внеклеточного домена рецептора
гормона роста. Этот транспортирующий СТГ белок возникает в результате расщепления рецепторов для
гормона роста у человека, его концентрация в крови служит показателем количества рецепторов для
гормона роста в периферических тканях. Белок, связывающий и транспортирующий СТГ, служит
своеобразным буфером для гормона, компенсирующим выраженные колебания его секреции.
Гормон роста быстро расщепляется, преимущественно в печени. Период его полужизни в крови
у человека составляет 6-20 минут. Суточная секреция гормона роста у взрослого человека находится в
пределах 0,2-1 мг/сутки. В норме базальный уровень гормона роста в крови здорового взрослого
человека – менее 3 нг/мл.

Рис. 32. Строение главной формы гормона роста человека (темными жирными линиями
показаны дисульфидные связи, состоит из 191 аминокислотного остатка, молекулярная масса – 22000
Да, по Ganong W.F., 2001).

Организация рецепторов для гормона роста и молекулярные механизмы его действия

Рецептором для гормона роста является крупный мембранный белок (состоит из 620
аминокислотных остатков), который относится к семейству цитокиновых рецепторов. Он проявляет

65
структурное и пространственное сходство с рецептором для пролактина, в связи с чем может
присоединять и пролактин, а рецепторы для пролактина способны связывать СТГ. Кроме того,
механизмы передачи сигнала от мембранных рецепторов для пролактина и СТГ внутрь клеток-мишеней
во многом сходны.
Рецептор для СТГ имеет крупную внеклеточную часть, трансмембранный домен и большую
цитоплазматическую часть (включающую тирозинкиназу). Гормон роста имеет два участка для
связывания с рецептором и, когда он связывается с одной субъединицей рецептора, то другой участок
гормона притягивает вторую субъединицу рецептора, что приводит к гомодимеризации рецептора (обе
субъединицы рецептора образуют гомодимер), что лежит в основе его активации. В частности, при
объединении двух субъединиц рецептора, вызванных взаимодействием с ними молекулы гормона роста,
внутриклеточные домены, включающие тирозинкиназу, фосфорилируют друг друга. Активированные
тирозинкиназы, входящие в состав цитоплазматического домена рецептора гормона роста, путем
фосфорилирования активируют другие цитоплазматические белки-посредники (Grb2, SOS),
активирующие мембранносвязанный белок Ras (является разновидностью G-белка, требует для
активации присоединения ГТФ).
Активный белок Ras активирует цитоплазматические МАР-киназы (митогенноактивные
протеинкиназы), катализирующие образование в ядре факторов транскрипции, влияющих на
экспрессию определенных генов. Кроме того, активный белок Ras активирует т.н. Янус-тирозинкиназы
в цитоплазме клетки-мишени (JAK-комплекс – сокр. с англ. Janus tyrosine kinases). Цитоплазматические
Янус-тирозинкиназы фосфорилируют сигнальный трансдуктор и активатор белков транскрипции
STAT (относится к семейству цитоплазматических факторов транскрипции). Фосфорилированные
STAT образует гомо- и гетеродимеры и движутся к ядру, где взаимодействуют с ДНК и инициируют
транскрипцию определенных генов (т.е. действуют как факторы транскрипции).
Таким образом, гормон роста, подобно пролактину, действует на клетки-мишени активацией
JAK-STAT-пути.

Взаимодействие молекулы СТГ с Взаимодействие молекулы СТГ с

гормонсвязывающим локусом одной из гормонсвязывающим локусом второй
субъединиц рецептора субъединицы рецептора

объединение субъединиц рецептора друг с другом с образованием гомодимера

активация цитоплазматических белков-посредников (Grb2, SOS)

активация мембранносвязанного белка Ras

активация цитоплазматических МАР-киназ активация цитоплазматических тирозинкиназ

(митогенноактивных протеинкиназ)
катализирующих
образование в ядре факторов транскрипции
инициирующих
транскрипцию определенных генов
(JAK-комплекса)
катализирующих
фосфорилирование сигнального трансдуктора
и активатора белков транскрипции STAT
усиление под действием STAT транскрипции
определенных генов

усиление биосинтеза определенных белков в клетке-мишени

Рис. 33. Схема, отражающая молекулярные механизмы действия СТГ.

66
 Рис. 34. Схема, отражающая молекулярные механизмы действия гормона роста (ГР) и ростовых
факторов (в частности, ИФР-I) (по Argetsinger L.S., Carter-Sy C., 1996). Доказанные реакции влияния
гормона роста обозначены сплошными стрелками и затушеванными молекулами. Штриховые стрелки и
незатушеванные молекулы отражают эффекты, обусловленные факторами роста, но пока еще не
подтвержденные для гормона роста.

Эффекты гормона роста на организм

Гормон роста проявляет выраженное анаболическое действие: усиливает синтез белков во всех
периферических органах и тканях. Причем наиболее отчетливо его анаболическое действие проявляется
на уровне мышечной и хрящевой ткани (гиалиновый хрящ) и состоит в стимуляции линейного роста. В
частности, гормон роста стимулирует анаболические процессы и пролиферацию клеток гиалинового
хряща, образующего метафизы трубчатых костей, что обуславливает рост кости в длину (возможный до
момента окостенения метафизов, происходящего по завершении полового созревания). Вместе с тем, по
завершении полового созревания, сопровождающегося окостенением метафизов трубчатых костей,
дальнейший линейный рост прекращается, а в случае избытка гормона роста наблюдается некоторая
деформация костей (их расширение и утолщение), увеличение размеров внутренних органов, некоторая
гипертрофия коры надпочечников (возникающая в связи с тем, что гормон роста действует на кору
надпочечников синергично с АКТГ), увеличение продукции андрогенов половыми железами и усиление
их влияния на ткани-мишени (прежде всего, наружные половые органы); кроме того, у таких больных
содержание жира в организме уменьшается, а белка – увеличивается. Все отмеченные изменения
приводят к развитию акромегалии.

Влияние гормона роста на метаболизм белков и электролитов

Гормон роста, являясь анаболическим гормоном, обуславливает развитие положительного
азотистого баланса в организме (что свидетельствует о преобладании процессов синтеза белка над
процессами их распада), увеличение содержания фосфора и уменьшение содержания мочевины и
аминокислот в крови. Кроме того, введение рекомбинантного гормона роста взрослым людям с
гипофизарной недостаточностью сопровождается увеличением массы тела и уменьшением содержания
жира наряду с увеличением метаболической активности и уменьшением уровня холестерина в плазме
крови. Одновременно под действием СТГ увеличивается всасывание кальция в желудочно-кишечном
тракте, что создает благоприятные условия для реализации ростовых его эффектов на хрящевую ткань.
Экскреция натрия и калия почками в составе окончательной мочи угнетается независимо от влияния
минералокортикоидов, вероятнее всего, за счет того, что эти электролиты активно поглощаются
тканями, в которых под действием СТГ усиливаются ростовые процессы. Во время роста у молодых
людей и в случае избытка гормона роста после завершения полового созревания усиливается экскреция

67
4-гидроксипролина, образующегося в процессе активного синтеза растворимого коллагена,
стимулируемого гормоном роста.

Влияние гормона роста на метаболизм углеводов и жиров

Влияние СТГ на метаболизм углеводов, жиров и белков реализуется в 2 фазы:
1) начальная фаза действия СТГ, наблюдается в течение 1-2 часов после введения гормона,
подобна эффекту инсулина. В частности, СТГ увеличивает переход глюкозы из крови в периферические
ткани (скелетные мышцы и жировую ткань) и аминокислот из крови в печень и мышцы, стимулируя
синтез в них белков. Одновременно СТГ тормозит липолиз
2) отсроченная фаза действия СТГ, возникает через несколько часов от момента введения СТГ и
длится до 12-24 часов (т.е. гораздо продолжительнее первой фазы). В эту фазу под действием СТГ
угнетается поглощение глюкозы из крови периферическими тканями (прежде всего, мышцами) и
увеличивается гликогенолиз в гепатоцитах печени и соответственно усиливается переход глюкозы из
печени в кровь, что сопровождается развитием гипергликемии (диабетогенное действие СТГ или
антиинсулиноподобный эффект). Наряду с такими непосредственными эффектами СТГ, приводящими
к развитию гипергликемии, данный гормон понижает чувствительность периферических тканей к
инсулину (путем уменьшения количества инсулиновых рецепторов и возможно их чувствительности к
инсулину), что также обуславливает повышение содержания глюкозы в крови.
Кроме того, в эту фазу СТГ усиливает липолиз в жировой ткани, что сопровождается усилением
перехода жирных кислот из жировых депо в кровь и, как следствие, повышением их уровня в крови.
Повышение же содержания СЖК в крови может привести к увеличению содержания кетоновых тел
(продуктов метаболизма СЖК) в крови (кетогенный эффект гормона роста). СЖК, в свою очередь,
могут использоваться в качестве субстратов окисления периферическими тканями, в которых под
действием СТГ снижено потребление глюкозы. Учитывая же тот факт, что секреция гормона роста
усиливается при стрессовых состояниях, голодании и гипогликемии, можно заключить, что
липолитическое действие гормона роста в этих условиях и обусловленное им повышение содержания
СЖК в крови являются полезными для нормального энергообеспечения периферических тканей.
В эту фазу в хрящевой ткани СТГ стимулирует поглощение сульфатов хрящевыми клетками и
усиливает ростовые процессы. Повышение содержания глюкозы в крови наряду с усилением липолиза в
жировой ткани, сопровождающимся увеличением содержания в крови жирных кислот, обеспечивает
поддержание высокого уровня субстратов окисления в крови (глюкозы и жирных кислот), что важно
для адекватного энергетического обеспечения ими тканей, в которых под действием СТГ усилены
ростовые процессы.
Наконец, гормон роста непосредственно не способен оказывать влияние на -клетки
поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, но усиливает способность этих клеток реагировать
на инсулиногенные стимулы (глюкозу и аргинин) и, кроме того, усиливает выброс инсулина
островковыми клетками поджелудочной железы косвенно путем повышения содержания уровня
глюкозы в крови (сама по себе гипергликемия, вызванная эффектами СТГ, стимулирует секрецию
инсулина). Инсулин же, подобно СТГ, способствует ростовым процессам в организме, поскольку
оказывает анаболический эффект на большинство тканей организма. Таким образом, СТГ путем
косвенного стимулирующего влияния на секрецию инсулина поджелудочной железой, также
способствует усилению анаболических процессов в организме.

Опосредованное ростовыми факторами (соматомединами) действие гормона роста на

организм
СТГ оказывает анаболическое действие на клетки хрящевой ткани через посредство
соматомединов, синтезируемых под его влиянием в печени и некоторых других тканях. Соматомедины
представляют собой полипептидные факторы роста. Первый выделенный такой фактор был назван
фактором сульфатации, поскольку он стимулирует проникновение сульфата в хрящевую ткань. В
дальнейшем выяснилось, что он также стимулирует синтез коллагена, в связи с чем его название
изменили на соматомедин. В настоящее время идентифицировано большое разнообразие
соматомединов. Все они относятся к большому семейству факторов роста, влияющих на различные
ткани и органы.
Главными (а у человека, возможно, единственными) циркулирующими в крови факторами роста
являются инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I, соматомедин С) и инсулиноподобный фактор
роста II (ИФР-II, фактор, стимулирующий деление клеток). Эти факторы имеют очень сильное

68
структурное сходство с инсулином, но в то же время в составе их молекул присутствуют С-цепи и
удлиненная А-цепь, называемая также D-доменом. ИФР-II человека имеет структурное сходство с
релаксином. Вариантная форма ИФР-I, отличающаяся от обычной отсутствием 3-х аминокислотных
остатков на N-конце, выявлена в головном мозге человека. Обнаружено также несколько вариантных
форм человеческого ИФР-II. Матричная РНК, кодирующая ИФР-I и ИФР-II, обнаружена в печени,
хрящевой и многих других тканях, что указывает в пользу синтеза данных ростовых факторов в этих
структурах организма.
Ростовые факторы ИФР-I и ИФР-II находятся в плазме крови в состоянии, связанном с
определенными транспортирующими белками, увеличивающими продолжительность их полужизни в
сосудистом русле.
Секреция ИФР-I до рождения не зависит от гормона роста, но после рождения стимулируется
гормоном роста и имеет выраженную ростстимулирующую активность. Его концентрация в плазме
крови увеличивается в детском возрасте, достигает максимального уровня во время полового
созревания и снижается до очень низкого уровня в старческом возрасте. Действие гормона роста на
хрящевую ткань метафизов трубчатых костей реализуется 2-мя путями:
 отчасти непосредственно в результате действия СТГ на клетки-мишени
 отчасти за счет усиления синтеза под действием гормона роста в хрящевой ткани ИФР-I, также
оказывающего влияние локально на ростовые процессы именно в данном хряще (где
вырабатывается ИФР-I).

При этом самостоятельными эффектами гормона роста являются:

 задержка натрия в организме,
 ослабление чувствительности тканей к инсулину,
 усиление липолиза,
 стимуляция общего белкового синтеза в клетках-мишенях,
 стимуляция роста метафизов трубчатых костей.

Через посредство ИФР-I гормон роста оказывает следующие эффекты на клетки-мишени:

 инсулиноподобное действие,
 антилиполитическое действие,
 стимуляция синтеза белков,
 стимуляция роста метафизов трубчатых костей.

Возможно, одним из эффектов гормона роста на хрящевую ткань является модификация под его
влиянием стволовых клеток хрящевой ткани в клетки, чувствительные к ИФР-I. А собственно ростовые
эффекты на эти хрящевые клетки оказывает ИФР-I.

Секреция ИФР-II в значительно меньшей степени, чем ИФР-I, подчиняется регулирующему

влиянию гормона роста и играет роль в росте плода до рождения. При повышенной продукции ИФР-II в
эмбриональный период у плода наблюдается непропорциональный увеличению линейных размеров
тела рост органов (языка, мышц, почек, сердца и печени). У взрослых людей ген ИФР-II
экспрессируется только в хороидальном сплетении и мозговых оболочках.
Рецепторы для ростовых факторов локализованы в мембране клеток-мишеней. Причем рецептор
для ИФР-I проявляет высокую степень сходства с инсулиновыми рецепторами и, скорее всего,
использует те же самые внутриклеточные механизмы действия. Рецептор для ИФР-II является
рецептором манозо-6-фосфата, участвующего во внутриклеточном приложении кислой гидролазы и
других белков к внутриклеточным органеллам.

Нарушение структуры генов, кодирующих соматомедин, приводит к невозможности

нормального влияния СТГ на рост организма, как следствие, возникает карликовость, обусловленная
нарушением проявления эффекта СТГ на организм (гипофизарный нанизм). Подобное состояние
наблюдается у пигмеев, для которых характерна мутация гена, кодирующего соматомедины (рост
пигмеев не превышает 1,5 м).

69
 Концентрация гормона роста в крови и регуляция его секреции аденогипофизом
Базальная концентрация гормона роста в плазме крови взрослых людей колеблется в диапазоне
от 0 до 3 нг/мл; у детей она незначительно выше. Вместе с тем, уровень секреции СТГ нельзя оценивать
на основании однократного измерения, поскольку выбросы СТГ носят нерегулярный характер в течение
дня. Выделение гормона роста в пожилом возрасте уменьшается, в связи с чем особенный интерес
представляет его введение для снижения темпов старения. Установлено, что СТГ способствует
увеличению мышечной и костной массы и уменьшает жировые отложения, но не приводит к значимому
увеличению мышечной силы или улучшению умственного развития.
Секреция гормона роста аденогипофизом, с одной стороны, регулируется рилизинг-гормонами
медиобазального гипоталамуса, а, с другой, – ИФР-I, синтез которого усиливается под влиянием
гормона роста в периферических тканях. В частности, в медиобазальном гипоталамусе вырабатываются
соматолиберин и соматостатин, первый из которых стимулирует, а второй тормозит секрецию гормона
роста аденогипофизом. Секреция соматолиберина, подобно большинству других рилизинг-факторов,
носит эпизодический характер и, как правило, увеличивается после большинства, но не всех, выбросов
гормона роста. При этом выброс гормона роста в общий кровоток существеннее усиливает секрецию
соматостатина, чем соматолиберина, гипоталамусом.
Наряду с гипоталамическими факторами, существенное влияние на секрецию гормона роста
оказывает ИФР-I, который по принципу отрицательной обратной связи тормозит секрецию гормона
роста гипофизом и одновременно стимулирует выброс соматостатина гипоталамусом. Соматостатин же,
аналогично ИФР-I, подавляет секрецию гормона роста аденогипофизом.
Секреция гормона роста регулируется не только гуморальным путем, но и изменяется при
определенных физиологических состояниях организма. Так, глубокий сон обуславливает максимальный
уровень секреции СТГ по сравнению с таковой в другие периоды суток. Вместе с тем, значение
взаимоотношений между гормоном роста и сном до сих пор является загадкой. При этом секреция
гормона роста оказывается высокой в период медленного сна и угнетается в фазу быстрого сна.
Наряду со сном, стимулируют секрецию гормона роста голодание, гипогликемия, стрессовые
факторы, физические и эмоциональные нагрузки. При этом высокие дозы СТГ в крови при данных
состояниях способствуют мобилизации жирных кислот из жировых депо и повышению содержания
глюкозы в крови, что приспосабливает организм к голоданию, компенсирует гипогликемию и
обеспечивает нормальное обеспечение субстратами окисления усиленно работающих органов в
условиях стрессовых воздействий и физической нагрузки. Кроме того, секрецию СТГ стимулирует
белковая еда и повышение содержания определенных аминокислот в крови (в частности, аргинина и
некоторых других). Наконец, стимулируют выброс СТГ аденогипофизом и некоторые гормоны
периферических эндокринных желез: инсулин, глюкагон, вазопрессин, эстрогены и андрогены,
катехоламины и их предшественник ДОФА, способный проникать через гематоэнцефалический барьер,
а также агонист дофаминовых рецепторов апоморфин. Вместе с тем, дофамин, непосредственно
взаимодействуя с D2-рецепторами соматотропных клеток аденогипофиза, может подавлять секрецию
СТГ. Глюкокортикоиды подавляют секрецию гормона роста и уменьшают чувствительность к нему
периферических тканей. Повышение содержания глюкозы или СЖК в крови, подобно кортизолу, также
подавляет секрецию СТГ.

Физиология роста и ее гормональная регуляция

Рост человека – это комплексный феномен, зависящий не только от влияния гормона роста и
соматомединов, но и от действия других гормонов (тиреоидных, андрогенов и эстрогенов,
глюкокортикоидов и инсулина). Кроме того, осуществление ростовых процессов генетически
обусловлено и зависит от характера питания человека. В частности, в пубертатный период, когда
активно происходят ростовые процессы, требуется поступление в организм достаточного количества
витаминов и белка, который используется не столько для образования энергии, сколько для синтеза
собственных белков.
В норме рост предполагает последовательность изменений во время дозревания, обуславливает
нарастание белковой массы, увеличение линейных размеров и массы тела, что отчасти связано не
только с увеличением мышечной и костной массы, но и разрастанием жировой ткани, а также
задержкой в организме определенного количества солей и воды.
Ростовые процессы отличаются у разных видов млекопитающих. Так, например, крысы растут
на протяжении всей жизни, но при этом темпы роста постепенно замедляются. У человека выделяют 2

70
периода быстрого роста: первый имеет место в раннем детском возрасте, а второй – в период полового
созревания.
Первый период интенсивного роста, возникающий в раннем детском возрасте, является
продолжением внутриутробного роста. Процессы роста в этот период не являются непрерывными, а
носят эпизодический и даже скачкообразный характер. В частности, у детей увеличение высоты на 0,5-
2,5 см за несколько дней сопровождается дальнейшим отсутствием прироста на протяжении 2-63 дней.
Причина такого скачкообразного осуществления ростовых процессов не известна. Кроме того, после
болезни или голодания, когда в силу этих причин у детей рост временно замедляется, в дальнейшем
наблюдается период «наверстывания роста», во время которого скорость роста больше, чем в норме,
что обуславливает нормализацию темпа роста у ребенка после периода его временного отсутствия.
Механизмы, обуславливающие и контролирующие ускорение темпов роста у детей после временного
его отсутствия в связи с болезнью, не известны.

Рис. 35. Кривая роста ребенка, перенесшего заболевание в период с 5 до 7 лет. За период
«наверстывания роста» он достиг роста, отвечающего нормальной кривой роста (Boersma B., Wit J.M.,
1997).

Рост человека и крыс во внутриутробный период не зависит от эмбрионального гормона роста.

Гипофизэктомия у крыс не приводит к прекращению роста на протяжении первых 30-ти дней после
рождения, но в то же время обуславливает прекращение дальнейшего линейного роста (при этом мозг
продолжает расти даже после прекращения роста черепа, что обуславливает сдавливание мозга
черепной коробкой и невозможность дальнейшего нормального его развития).
У новорожденных уровень СТГ в плазме крови повышен, через некоторое время его средняя
базовая концентрация в крови уменьшается, однако пики секреции наступают чаще, чем у взрослых и
носят более выраженный характер, что обуславливает более высокий суточный уровень секреции СТГ у
детей, особенно в период полового созревания. Так, суточный уровень секреции СТГ у взрослых
составляет 2-4 нг/мл, тогда как у детей – 5-8 нг/мл. В связи с тем, что СТГ стимулирует выработку
ИФР-I в периферических тканях, уровень этого ростового фактора в плазме крови детей также повышен
(особенно в 13-17 лет). В то же время секреция ИФР-II остается неизменной на протяжении всего
постнатального периода.
Второй период интенсивного роста наблюдается во время полового созревания,
непосредственно перед прекращением роста и обусловлен действием гормона роста, андрогенов и
эстрогенов. При этом собственно скачок роста в период полового созревания во многом обусловлен
анаболическим действием андрогенов, продуцируемых преимущественно сетчатой зоной коры
надпочечников у детей обоих полов, а также взаимодействием между половыми стероидами, гормоном
роста и ИФР-I. Лечение половыми гормонами (как женскими, так и мужскими) усиливает секрецию
гормона роста под действием таких стимуляторов, как аминокислоты и инсулин, а также способствует

71
повышению содержания ИФР-I в плазме крови, который также стимулирует ростовые процессы. В то
же время половые гормоны не способны существенно повлиять на ростовые процессы и уровень ИФР-I
у детей с недостаточностью гормона роста. Вероятнее всего, половые гормоны вызывают увеличение
амплитуды пиков секреции СТГ аденогипофизом и таким образом, через усиление секреции гормона
роста, стимулируют образование ростового фактора ИФР-I в периферических тканях, который, наряду с
СТГ, усиливает ростовые процессы.

Рис. 36. Скорость роста мальчиков и девочек от момента рождения до 20 лет (по Ganong W.F.,
2001).

Рис. 37. Скорость роста отдельных тканей в разном возрасте в процентах от значения в 20-ти
летнем возрасте (по Ganong W.F., 2001).

Вместе с тем, хотя эстрогены и андрогены на начальных этапах полового созревания

первоначально стимулируют рост, в то же время эстрогены в дальнейшем окончательно его
прекращают, вызывая окостенение метафизов трубчатых костей.
Таким образом, прекращение линейного роста по окончании периода полового созревания
преимущественно связано с окостенением метафизарных хрящей под действием эстрогенов. При этом в

72
связи с тем, что девочки дозревают быстрее мальчиков, они в период полового созревания несколько
опережают мальчиков-сверстников в росте, но в конечном итоге вырастают в среднем до меньших
размеров, чем юноши. Дети с преждевременным половым созреванием, хотя на начальных этапах могут
несколько обгонять в росте своих сверстников, но в конечном итоге оказываются низкорослыми (в
связи с более ранним окостенением метафизов трубчатых костей и полным прекращением ростовых
процессов). В то же время кастрация мальчиков до наступления полового созревания обуславливает
отсутствие скачка роста в возрастной период, соответствующий нормальному половому созреванию, но
при этом приводит к тому, что метафизы трубчатых костей долго не окостеневают, в связи с чем
линейный рост продолжается и после 22 лет, что обуславливает более высокий рост кастрированных
мужчин по сравнению с некастрированными.
Наряду с гормоном роста и половыми гормонами, важное значение в осуществлении ростовых
процессов играют и тиреоидные гормоны. При этом сами по себе тиреоидные гормоны ростовые
процессы не стимулируют, но облегчают действие гормона роста, а именно, потенцируют эффекты
соматомединов на периферические ткани. Кроме того, тиреоидные гормоны необходимы для
поддержания нормальной секреции гормона роста гипофизом (у детей с гипотиреозом реакция
аденогипофиза на стимулирующие продукцию гормона роста факторы снижена). Кроме того,
тиреоидные гормоны оказывают влияние на окостенение хряща, рост зубов, форму лица, пропорции
тела.

Рис. 38. Относительное значение гормонов в росте человека в различном возрасте (по Fisher D.A.).

Глюкокортикоиды тормозят ростовые процессы, как в первый, так и во второй период, путем
ослабления секреции СТГ гипофизом и его влияния на периферические ткани, в связи с чем у детей,
принимающих с лечебными целями глюкокортикоиды, ростовые процессы резко замедляются, вплоть
до окончания глюкокортикоидной терапии. Минералокортикоиды косвенно способствуют
осуществлению ростовых процессов, принимая участие в регуляции артериального давления и объема
циркулирующей крови. Удаление клубочковой зоны коры надпочечников не приводит к замедлению
роста в случае, если у ребенка поддерживается нормальный объем циркулирующей крови и
артериальное давление.

Существенное влияние на ростовые процессы оказывает инсулин. Животные с сахарным

диабетом не способны расти даже при нормальной продукции гормона роста. Вместе с тем, инсулин
облегчает рост у животных даже после гипофизэктомии (т.е. на фоне отсутствия гормона роста). При
этом существенный рост имеет место, если вместе с инсулином в организм вводится большое
количество углеводов и белков. Способность инсулина стимулировать ростовые процессы по своей
выраженности сравнима с таковой гормона роста и обусловлена его анаболическим действием, в том
числе на хрящевую ткань. В частности, инсулин стимулирует поступление в клетки аминокислот,
синтез белка и при этом тормозит распад белка, что обуславливает ускорение роста. Вместе с тем,
анаболический эффект инсулина возможен только в случае достаточного поступления не только
аминокислот, но и глюкозы в клетки-мишени.

73
 Рис. 39. Нормальный и патологический рост (по Wilkins L., 1966). Гипотиреоидные карлики
сохраняют инфантильное строение тела, тогда как карлики конституционного и гипопитуитарного
типов имеют строение тела, соответствующее их возрасту.

Патофизиологические аспекты нарушения секреции гормона роста и нарушения ростовых процессов в

организме
Различают две основные формы нарушения секреции гормона роста:
 уменьшение уровня его секреции, которое, если оно имеет место в детском возрасте, приводит
к карликовости (или гипофизарному нанизму),
 повышение секреции гормона роста вследствие опухолей гипоталамуса, вырабатывающих
соматолиберин, или гипофиза, вырабатывающих гормон роста. Повышенная секреция
гормона роста еще до завершения полового созревания сопровождается развитием
гигантизма, сочетающегося с висцеромегалией, гипертрофией костей и скелетных мышц, но
при этом уменьшением плотности жировой ткани. В случае избыточной продукции гормона
роста после завершения полового созревания и соответственно прекращения линейного роста
у людей возникает акромегалия, для которой характерно увеличение размеров акральных
частей тела – кисти и стопы (отсюда и название заболевания – акромегалия). Кроме того,
развивается прогнатия – выступ вперед нижней челюсти, а также чрезмерный рост скуловой,
лобной костей и костей лицевого черепа, что в совокупности с прогнатией обуславливает
появление грубых черт лица (возникновение акромегаличного лица). Наконец, при
акромегалии увеличено количество волос на теле человека, у 25% людей снижена
толерантность к глюкозе (вследствие диабетогенного действия высоких концентраций СТГ),
имеется повышенная предрасположенность к остеоартритам (из-за разрастания костной
ткани) и у 4% больных акромегалией возможна галакторея (появление лактации на фоне
отсутствия беременности и грудного вскармливания).

Пониженная секреция гормона роста чаще всего бывает связана со сниженной продукцией
соматолиберина гипоталамусом и гораздо реже с пониженной реакцией на него соматотропных
аденоцитов аденогипофиза вследствие нарушения их секреторной активности.

74
 Существует и форма гипофизарного нанизма, при которой секреция СТГ гипофизом нормальная
или даже повышенная, но ткани не чувствительны к гормону роста вследствие дефекта генов,
кодирующих рецептор к гормону роста (при этом возникает нанизм Ларона).

Рис. 40. Фото больного гипофизарным нанизмом (http://imgplusdb.com/).

В некоторых случаях у людей может возникать низкорослость на фоне нормальной продукции

гормона роста аденогипофизом и нормальной чувствительности периферических тканей к нему, но при
этом пониженной концентрации ростового фактора – посредника действия гормона роста на клетки-
мишени ИФР-I в плазме крови, что обуславливает затруднение полноценной реализации ростовых
процессов и приводит не к карликовости, а к низкорослости (рост не превышает 150 см, такая
патология имеет место у пигмеев).
Наконец, низкорослость может возникать на фоне нормальной продукции гормона роста
гипофизом и нормальной чувствительности тканей к нему, а также нормального синтеза соматомединов
в периферических тканях, но при этом наличии каких-то других патологий в организме. В частности,
низкорослость или даже нанизм может быть характерен для:
 больных врожденной некомпенсированной гипофункцией щитовидной железы (больных
кретинизмом), у которых секреция гормона роста нормальная или даже повышена, но понижена
секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой,
 детей, принимающих длительное время глюкокортикоиды или детей с врожденной
гиперфункцией коры надпочечников, в связи с ингибирующим влиянием повышенных
концентраций глюкокортикоидов на синтез гормона роста и чувствительность тканей к нему
 детей с тяжелыми некомпенсированными формами инсулинзависимого сахарного диабета (в
связи с дефицитом инсулина),
 детей с преждевременным половым созреванием, в том числе обусловленным врожденной
гипофункцией эпифиза (в связи с тем, что у них раньше нормального срока происходит
окостенение метафизов трубчатых костей и вследствие этого линейный рост рано прекращается)
 людей с синдромом дисгенезии гонад, возникающим вследствие ненормального генотипа
(генотипа ХО вместо ХХ или ХУ), что сопровождается нарушением полового созревания, как
следствие, недостатком половых стероидов, обуславливающим отсутствие заметного второго
скачка роста в юношеский период,
 детей с различными (в том числе генетически обусловленными) патологиями развития опорно-
двигательного аппарата. В частности, наиболее распространенной формой нанизма у человека
является ахондроплазия. Это аутосомно-доминантное генетическое заболевание сопровождается
укорочением конечностей на фоне нормального размера туловища.

75
Рис. 41. Характерные изменения у человека при акромегалии (по Ganong W.F., 2001).

Рис. 42. Некоторые внешние проявления гипофизарного гигантизма (http://see2me.ru/).

Рис. 43. Череп больного акромегалией (http://egarlookent.ucoz.ru/)

76
 Рис. 44. Фото больного акромегалией (до и по мере развития заболевания, http://medbe.ru/)

Рис. 45. Влияние гипофизэктомии нa pоcт незрелой резус макаки (по Knobil E., 1961) (два года
назад обе обезьяны имели одинаковый рост и массу тела, после чего у особи слева была произведена
гипофизэктомия).

Рис. 46. Влияние лечения гормоном роста в течение 4-х дней на проксимальные эпифизы берцовой
кости крыс после гипофизэктомии (по Evans H.M., 1943)). Наблюдается увеличение ширины неокрашенной
хрящевой пластинки большеберцовой кости справа (слева для сравнения приведен контроль).
Гормоны промежуточной доли аденогипофиза
Промежуточная доля аденогипофиза у человека редуцирована. Ее клетки, а также
кортикотропоциты передней доли аденогипофиза синтезируют большой белок-предшественник, в
результате расщепления которого образуется группа гормонов. В частности, после исключения из этого
белка-предшественника сигнального участка образуется прогормон проопиомеланокортин (ПОМК).
Этот прогормон синтезируется также в гипоталамусе и других отделах ЦНС, легких, желудочно-
кишечном тракте и плаценте.
В кортикотропоцитах передней доли аденогипофиза проопиомеланокортин расщепляется до
АКТГ, -липотропина и небольшого количества -эндорфина и -МСГ. В промежуточной доле
аденогипофиза этот прогормон расщепляется с образованием кортикотропинподобного пептида
(КППП), -липотропина, большого количества -эндорфина, а также -, - и -МСГ.

77
 Функции кортикотропинподобного пептида и -липотропина не известны. -эндорфин относится
к семейству опиоидных пептидов, состоит из 31 аминокислотного остатка, у человека включает 5
аминокислотных остатков метэнкефалина на N-конце. Этот гормон является лигандом для опиоидных
рецепторов (проявляющих также сродство к другим опиоидам – морфину, мет- и лейэнкефалину).
Выявлено три типа опиоидных рецепторов – ,  и , отличающихся друг от друга сродством к разным
типам опиоидных пептидов (-эндорфин проявляет сродство к  и  опиоидным рецепторам).
Все опиоидные рецепторы являются мембранными рецепторами серпентинового типа,
связанными с G-белком. Взаимодействие опиоидов с этими рецепторами сопровождается
ингибированием аденилатциклазы. При этом связывание опиоидов с -рецепторами сопровождается
повышением К+-проницаемости мембраны и, как следствие, гиперполяризацией нейронов.
Взаимодействие опиоидов с - или -рецепторами вызывает закрытие Са2+-каналов. Действуя через
рецепторы -типа опиоиды оказывают обезболивающее действие, угнетают дыхание, моторику
желудочно-кишечного тракта, обуславливают развитие состояния эйфории и оказывают успокаивающее
действие, стимулируют секрецию гормона роста и пролактина аденогипофизом, обуславливают
усиление мейоза в половых железах. Взаимодействие опиоидов с рецепторами -типа обуславливает
анальгезию, а с рецепторами -типа – обезболивание, усиление диуреза, успокоение, усиление мейоза в
половых железах.
-, - и -МСГ у низших позвоночных имеют отношение к регуляции пигментации кожи. А
именно, различные формы МСГ у низших позвоночных стимулируют пролиферацию меланофорных
клеток и синтез в них меланина, а также регулируют движение гранул с меланином в пигментных
клетках, что сопровождается потемнением кожи. Наряду с МСГ движение гранул с меланином в
меланофорах кожи низших позвоночных (от центра клетки к периферии и в обратном направлении, что
влияет на окраску кожи) регулируют и другие гормоны (мелатонин, меланоцитконцентрирующий
гормон, катехоламины) и нейротрансмиттеры.
Влияние МСГ на окраску кожи у человека и млекопитающих выражено слабо. В коже
млекопитающих отсутствуют меланофоры с пигментированными гранулами, но зато содержатся
меланоциты с меланосомами, содержащими меланины. Меланоциты переносят меланосомы к
кератиноцитам и волосяным фолликулам, что обуславливает пигментацию кожи и волос. В
меланоцитах кожи человека обнаружены рецепторы к -МСГ (они проявляют сродство и к АКТГ).
Лечение с использованием МСГ усиливает синтез меланина в меланоцитах кожи, но при этом
обуславливает едва заметное ее потемнение, сохраняющееся на протяжении всего лишь 24 часов.
Вместе с тем, МСГ у человека стимулирует синтез меланина меланоцитами сердца.
-, -МСГ у взрослого человека в крови не циркулируют и их функция не ясна.
Нарушения пигментации кожи могут быть генетически обусловлены (различные формы
альбинизма, витилиго) или вызваны изменением содержания в крови АКТГ (в высоких концентрациях
он связывается не только с собственными рецепторами, но и с рецепторами для -МСГ, вызывая
некоторое потемнение кожи). Так, при недостаточной функции гипофиза (гипопитуитаризме) возникает
ненормальная бледность, тогда как при гипофункции коры надпочечников и обусловленной этим
компенсаторной высокой продукции АКТГ – напротив, гиперпигментация.
В случае альбинизма ненормально бледный цвет кожи не вызван гормональными
расстройствами, а генетически обусловлен. А именно, он возникает в результате дефектов генов,
кодирующих различные этапы синтеза меланина. Так, в случае неполного альбинизма у человека
возникают белые пятна на коже, вызванные локальным уменьшением синтеза в них меланина в
результате врожденных дефектов миграции предшественников пигментной клетки из нервного валика в
кожу в эмбриональный период. При этом не только состояние, но и точный характер пигментации
передаются из поколения в поколение. Разновидностью неполного альбинизма является витилиго
(проявляется в появлении белых пятен в определенных участках кожи), возникающее после рождения и
прогрессирующее на протяжении жизни.
Липотропный гормон (липотропин) – вырабатывается в передней (-липотропин) и
промежуточной (-липотропин) долях аденогипофиза, состоит из 91 аминокислотного остатка,
некоторые последовательности аминокислот, в нем содержащиеся, являются общими для эндорфинов и
энкефалинов (пептидов мозга, взаимодействующих с опиатными рецепторами). Липотропин принимает
участие в регуляции липидного обмена в организме. В частности, этот гормон стимулирует липолиз в
жировых депо, способствуя мобилизации жирных кислот из депо в кровь. Дефицит липотропного
гормона может служить причиной гипофизарного ожирения.

78
 ЭПИФИЗ

Морфологическая характеристика эпифиза

Эпифиз (или шишковидная железа) подобно гипоталамо-гипофизарной системе занимает

центральное положение в эндокринной системе, поскольку вырабатывает ряд гормонов, оказывающих
регулирующее влияние на функциональную активность других эндокринных желез, в том числе самой
гипоталамо-гипофизарной системы. Кроме того, эпифизу приписывают роль внутренних биологических
часов организма, обеспечивающих синхронизацию изменений состояния организма с циклическими
сменами дня и ночи.
Эпифиз, подобно гипофизу, анатомически (с помощью поводков) связан с центральной нервной
системой – с таламусом (частью промежуточного мозга) и залегает в борозде между верхними
холмиками пластинки четверохолмия среднего мозга. Железа имеет конусовидную форму (форму
еловой шишки); размеры: вертикальный – 1,5 см, горизонтальный и сагиттальный – менее 1 см; масса –
0,2 г.

Рис. 47. Топография эпифиза (сагиттальный срез головного мозга, по Сапину М.Р., 1987).

Эпифиз закладывается на 5-6 неделе эмбриогенеза как вырост дорсальной части нервной
трубки, а именно, крыши третьего желудочка головного мозга (т.е. подобно нейрогипофизу имеет
нейроэктодермальное происхождение).
Паренхима (основа) эпифиза неэпителиальной природы, представлена двумя типами клеток:
 глиальными (не синтезируют никаких гормонов),
 секреторными (пинеалоцитами), которые синтезируют гормоны эпифиза. Предполагают, что
пинеалоциты являются потомками клеток, мигрирующих в процессе эмбриогенеза из
нейроэктодермы, и родственны нейросекреторным клеткам гипоталамуса (т.е. являются
производными нервных клеток).

Для эпифиза, как и для большинства других эндокринных структур, характерны капилляры с
фенестрированным эндотелием, отличающиеся от капилляров с непрерывным эндотелием высокой
проницаемостью стенок, что облегчает переход гормонов, синтезируемых в клетках эпифиза, в
кровоток.
У молодых животных и новорожденных детей эпифиз имеет бóльшие размеры, чем у особей вльшие размеры, чем у особей в
старости, его клетки проявляют тенденцию объединяться в группы – альвеолы. Своих окончательных
максимальных размеров эпифиз достигает к 5-7 годам, а перед началом полового созревания начинается
его возрастная инволюция, развивающаяся более интенсивными темпами после 22-25 лет. Считают, что
именно с 22-25 лет начинается и биологическое старение организма. При этом у человека в паренхиме
эпифиза формируются небольшие камнеподобные скопления фосфата и карбоната кальция (т.н.
«мозговой песок»). В связи с тем, что эти конкременты являются рентгеноконтрастными, на
рентгенограммах черепа взрослых людей эпифиз часто визуализуется. Смещение же эпифиза
относительно нормального положения зачастую свидетельствует о развитии какого-то объемного
образования, например, опухоли мозга.

79
 А

В «мозговой
песок»

Б
Рис. 48. Гистоструктура эпифиза (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). А – вид при световой
микроскопии со схемой ультраструктуры (внизу, справа). Б – микрофотография паренхимы эпифиза. В
– паренхима эпифиза с участком «мозгового песка».
1 – соединительнотканная капсула, 2 – междольковая соединительная ткань, 3 – капилляры, 4 –
пинеалоциты, 5 – глиоциты, 6 – мозговой песок.

Секреторные клетки эпифиза синтезируют серотонин и мелатонин (производные

аминокислоты триптофана) и около 40 белково-пептидных гормонов.

80
 Характеристика гормонов эпифиза

Характеристика серотонина

Структуры, продуцирующие серотонин

Серотонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана в эпифизе в основном в
дневное время суток. Наряду с эпифизом, серотонин вырабатывается эндокринными клетками и
мышечно-кишечным сплетением желудочно-кишечного тракта, высвобождается из разрушенных
тромбоцитов, выступает в качестве медиатора в некоторых синапсах ЦНС (из синаптической щели
которых частично обратно захватывается пресинаптической структурой, а частично переходит в
кровоток), обнаруживается в сетчатке глаза. Серотонинергические нейроны в ЦНС располагаются в
срединных ядра шва ствола головного мозга, а их аксоны направляются к нейронам гипоталамуса,
лимбической системы, новой коры и спинному мозгу.
Триптофан

триптофангидроксилаза

5-гидрокситриптофан
5-гидрокситриптофандекарбоксилаза

5-гидрокситриптамин
(серотонин)
N-ацетилтрансфераза
+ацетил-КоА
N-ацетил-5-гидрокситриптамин
гидроксииндол-О-метилтрансфераза
+S-аденозилметионин
N-ацетил-5-метокситриптамин
(мелатонин)
Рис. 49. Схема синтеза серотонина и мелатонина в
секреторных клетках эпифиза.

Типы серотониновых рецепторов в тканях-мишенях и основные эффекты серотонина,

опосредуемые этими рецепторами
В настоящее время обнаружено большое разнообразие серотониновых рецепторов: 5-НТ1, 5-НТ2,
5-НТ3), 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7-рецепторы. В пределах группы 5-НТ1-рецепторов, в свою очередь,
различают 5 подтипов: 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1D, 5-НТ1E, 5-НТ1F. В группе 5-НТ2-рецепторов выделено 4
подтипа: 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ2D. Среди 5-НТ5-рецепторов выделено 2 подтипа 5-НТ5А и 5-НТ5В.
Все серотониновые рецепторы являются мембранными, большинство из них ассоциировано с G-
белком. Взаимодействие серотонина с большинством рецепторов для него приводит к активации или
торможению аденилатциклазы, либо активации фосфолипазы С (т.е. серотонин действует на клетки-
мишени аденилатциклазным или инозитолфосфатным путем). И только рецепторы 5-НТ3), подобно Н-
холинорецепторам, являются хемоуправляемыми ионными каналами (т.е. взаимодействие серотонина с
этими рецепторами приводит к открытию определенных каналов, в частности, пропускающих кальций).
Рецепторы 5-НТ1 обнаружены в ядрах шва ствола головного мозга, черной субстанции и
базальных ядрах. Располагаются эти рецепторы на телах и дендритах серотонинергических нейронов,
выполняя функцию тормозных ауторецепторов. Взаимодействие серотонина с рецепторами данного
типа сопровождается ингибированием аденилатциклазы и связанным с этим снижением уровня цАМФ в
нейронах, что приводит к их торможению. Рецепторы 5-НТ1В и 5-НТ1D-подтипов встречаются на
пресинаптических терминалях серотонинергических нейронов, где участвуют в аутоингибировании
серотонинергических синапсов (т.е. серотонин через посредство этих рецепторов подавляет
собственное высвобождение из пресинаптических терминалей серотонинергических синапсов).

Рецепторы 5-НТ2 сопряжены с фосфолипазой С, активация которой сопровождается

повышением уровня инозитолтрифосфата и диацилглицерола в клетках-мишенях.
Инозитолтрифосфат, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных депо и,

81
как следствие, повышение его концентрации в цитозоле клеток-мишеней, что приводит к определенным
их функциональным изменениям: сокращению гладкомышечных клеток, активации нейронов,
экскреции определенных веществ и т.д.
Рецепторы 5-НТ2А обнаружены в мембране тромбоцитов и гладкомышечных клеток. Через их
посредство серотонин вызывает агрегацию тромбоцитов и сокращение гладкомышечных клеток
сосудов, желудочно-кишечного тракта. Мыши с дефектом гена, кодирующего рецепторы 5-НТ2А,
набирают избыточный вес и достигают чудовищных размеров из-за сниженной моторики желудочно-
кишечного тракта и связанным с этой патологией употреблением большого количества пищи
(желудочно-кишечный тракт их растягивается и вследствие нечувствительности к серотонину не
противодействует растяжению), хотя они адекватно реагируют на лептин.

Для справки: Лептин – белок, включающий 167 аминокислотных остатков, предположительно

продуцируется липоцитами белой жировой ткани. Рецепторы к лептину обнаружены как в головном
мозге (особенно много их в дугообразном ядре гипоталамуса), так и в различных периферических
тканях. Кроме того, фрагмент рецептора для лептина имеется и в микроциркуляторном русле
головного мозга, что очевидно облегчает проникновение данного вещества через
гематоэнцефалический барьер к нейронам-мишеням. Взаимодействие лептина с рецепторами тканей-
мишеней приводит к подавлению чувства голода и соответственно прекращению приема пищи. Кроме
того, под действием лептина усиливается энергообмен в организме. Снижение содержания лептина в
крови у грызунов, вызванное голоданием, сопровождается задержкой полового развития, угнетением
функции щитовидной железы, увеличением уровня секреции глюкокортикоидов, что адаптирует
организм к голоду и обуславливает уменьшение энергозатрат в организме. Секреция лептина у
человека увеличивается пропорционально степени развития жировой ткани (в связи с этим уровень
лептина у полных людей повышен). Вполне возможно, что лептин выступает в роли гуморального
фактора, обеспечивающего обратную связь между степенью развития жировой ткани и чувством
голода, а значит, количеством потребляемой пищи и последующим развитием жировых отложений
(иными словами, лептин принимает участие в регуляции количества потребляемой человеком пищи).
Дефект генов, кодирующих синтез лептина в жировой ткани, или генов, кодирующих рецептор к
лептину, приводит к выраженному ожирению у животных и человека.

Рецепторы 5-НТ2В обнаружены в гладкомышечных клетках дна желудка.

Рецепторы 5-НТ2С обнаружены в гладкомышечных клетках сосудистых сплетений мозга, но
функция их пока не установлена.
Рецепторы 5-НТ2D широко представлены в ЦНС, особенно, в нейронах, на которых расположены
серотонинергические синапсы. Их плотность высока в префронтальной коре и ограде. Активация этих
рецепторов серотонином или его агонистами (диэтиламидлизергиновой кислотой, псилоцином,
мескалином или 2,5-диметокси-4-метиламфетамином) приводит к развитию быстропреходящих
галлюцинаций. Галлюциногенный эффект оказывает и метилэндиоксиметамфетамин (экстази), который
вызывает выделение больших количеств серотонина из серотонинергических нейронов и его действие
на нейроны, чувствительные к серотонину. В то же время истощение запасов серотонина после приема
экстази в дальнейшем (после состояние эйфории) вызывает депрессию.
Существуют доказательства, что активация серотонинергических нейронов подавляет сон
(высокую степень активности эти нейроны проявляют в момент пробуждения, максимальную – при
бодрствовании, снижают активность при засыпании и вообще не активны во время быстрого сна).
Серотонин может выполнять и другие функции в ЦНС: он стимулирует выделение пролактина
аденогипофизом, нисходящие серотонинергические волокна, возможно, тормозят проведение болевой
информации в задних рогах спинного мозга. Кроме того, серотонинергические влияния на
супрахиазматические ядра гипоталамуса могут участвовать в регуляции циркадианных ритмов.
Рецепторы 5-НТ3 обнаружены в желудочно-кишечном тракте и заднем поле головного мозга. Это
единственный тип рецепторов, сопряженный с хемочувствительным каналом. При их активации
возникает деполяризация клеток-мишеней, обусловленная входом катионов, а затем быстро развивается
десенситизация. В желудочно-кишечном тракте этот тип рецепторов обнаружен на окончаниях
парасимпатических нервов, в том числе на афферентных окончаниях блуждающих нервов, а также на
чувствительных окончаниях нервов чревного сплетения. В головном мозге их плотность особенно
высока в ядре одиночного пути и в самом заднем поле ромбовидной ямки. 5-НТ 3-рецепторы головного

82
мозга и желудочно-кишечного тракта участвуют в рвотном рефлексе, что и объясняет противорвотные
свойства блокаторов серотониновых рецепторов.
Рецепторы 5-НТ4 обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте (на нейронах межмышечного
сплетения, гладких мышцах и железах) и головном мозге (на нейронах верхних и нижних холмиков
четверохолмия, а также в гиппокампе). Данный тип рецепторов через G-белок активирует
аденилатциклазу, что приводит к повышению концентрации цАМФ в клетках-мишенях. Через
посредство этих рецепторов в желудочно-кишечном тракте серотонин обуславливает усиление
секреции и перистальтики.
Рецепторы 5-НТ5 представлены 2 разновидностями, структура которых расшифрована благодаря
их клонированию. При этом установлено, что взаимодействие серотонина с рецепторами 5-НТ 5А
сопровождается ингибированием аденилатциклазы и снижением уровня цАМФ в клетках-мишенях, что,
как правило, приводит к торможению их активности. Пути передачи сигнала через рецепторы 5-НТ 5В-
типа до сих пор не установлены. В связи с отсутствием специфических блокаторов этих рецепторов
пока не установлена их локализация в организме и функциональная роль.
Рецепторы 5-НТ6 и 5-НТ7 сопряжены через G-белок с аденилатциклазой. Взаимодействие
серотонина с этими рецепторами сопровождается активацией аденилатциклазы. Эти рецепторы
обнаружены в головном мозге (в лимбической системе). Рецепторы 5-НТ 6 проявляют высокое сродство
к антидепрессантам. Косвенные данные свидетельствуют о том, что взаимодействие серотонина с
рецепторами 5-НТ7-типа сопровождается расслаблением гладких мышц кишечника и сосудов.

Рис. 50. Схема структурной организации серотонинового рецептора (http://news-medical.net/).

Таким образом, действуя через различные рецепторы, серотонин оказывает неспецифическое

тонизирующее влияние на нейроны центральной нервной системы (в том числе и на нейроны коры
больших полушарий), вызывает агрегацию тромбоцитов, участвует в регуляции моторики и
секреторной активности желудочно-кишечного тракта, обладает вазоактивным действием (суживает
сосуды и тем самым приводит к некоторому повышению артериального давления). Серотонин,
продуцируемый структурами желудочно-кишечного тракта, оказывает преимущественно паракринное
действие на гладкую мускулатуру и железы стенки пищеварительной трубки, тем самым участвуя в
регуляции ее моторики и секреции пищеварительных соков. Серотонин эпифизарного происхождения
имеет отношение к адаптации животного организма к бодрствованию (поскольку он через стимуляцию
определенных нейронов ЦНС оказывает активирующее влияние на центр бодрствования в
гипоталамусе, кору головного мозга, способствует некоторому повышению артериального давления).

83
 Характеристика мелатонина

Синтез мелатонина и его регуляция

Мелатонин, подобно серотонину, является производным триптофана. Он образуется
преимущественно в ночное время суток путем ацетилирования и метилирования серотонина (см. схему
синтеза серотонина и мелатонина). Причем активируют N-ацетилтрансферазу и метилазу
симпатические влияния на секреторные клетки эпифиза. Симпатические центры, обеспечивающие
иннервацию эпифиза, заложены в боковых рогах верхних грудных сегментов спинного мозга и получают
входы по нисходящим путям от супрахиазматического ядра гипоталамуса. Супрахиазматическое ядро
гипоталамуса, в свою очередь, получает информацию о степени освещенности среды по
ретиногипоталамическому пути, берущему начало в сетчатке глаза и следующему в головной мозг в
составе зрительных нервов и зрительных трактов.
Преганглионарные симпатические волокна, покидающие спинной мозг в составе передних
корешков, направляются к верхнему шейному узлу (паравертебральный симпатический узел), аксоны
нейронов которого (постганглионарные симпатические волокна) в составе венечных нервов следуют к
эпифизу. Постганглионарные симпатические волокна, проникающие в эпифиз, образуют синапсы
непосредственно на секреторных клетках железы и выделяют в качестве медиатора норадреналин.
Норадреналин действует на секреторные клетки эпифиза через -адренорецепторы
аденилатциклазным путем. Повышение уровня цАМФ в пинеалоцитах приводит к активации N-
ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы (метилазы), что сопровождается
превращением серотонина в мелатонин.
Таким образом, темнота, характерная для ночного времени суток, приводит к повышению
активности супрахиазматического ядра гипоталамуса и, как следствие, усилению его активирующих
влияний на симпатические центры спинного мозга, иннервирующие эпифиз. Усиление же
симпатических влияний на пинеалоциты эпифиза сопровождается усилением превращения серотонина
в мелатонин и, как следствие, секреции мелатонина в кровоток. В дневное время суток секреция
мелатонина поддерживается на очень низком уровне.

Рис. 51. Схема иннервации эпифиза (по Ganong W.F., 2001).

Наряду с эпифизом мелатонин синтезируется и в других структурах (это т.н. экстрапинеальный

мелатонин). В частности, способностью синтезировать мелатонин обладают клетки червеобразного
отростка кишечника и других отделов желудочно-кишечного тракта, печени, почек, надпочечников,

84
желчного пузыря, яичников, эндометрия матки, плаценты, тимуса, а также лейкоциты, тромбоциты
и эндотелий сосудов. Феномен синтеза гормонов неэндокринными клетками служит подтверждением
гипотезы эволюционной древности гормонов, которые появились еще до обособления эндокринных
желез. Вопрос о том, является ли этот путь синтеза мелатонина фотонезависимым, до сих пор
окончательно не решен. Биологическое действие экстрапинеального мелатонина реализуется
непосредственно там, где он синтезируется.

Концентрация мелатонина в крови, способы его инактивации

Концентрация мелатонина в крови зависит как от возраста человека, так и от времени суток. Так,
дневная концентрация мелатонина в крови людей не зависит от их возраста и составляет 7 пг/мл.
Ночная концентрация мелатонина существенно выше дневной и зависит от возраста. В частности, в
крови детей в возрасте 3-х лет она составляет 250 пг/мл, у подростков – существенно ниже (120 пг/мл),
у молодых людей возрастом 20-27 лет – еще ниже (70 пг/мл), у пожилых людей (возрастом 67-84 года) –
самая низкая (30 пг/мл). Таким образом, снижение секреции мелатонина эпифизом наблюдается на
протяжении всей жизни, постепенно, без резких переходов в период полового созревания.
При этом постепенное снижение содержания мелатонина в крови при старении организма не
вызвано кальцификацией железы, как это предполагали ранее, а является следствием уменьшения
адренергической иннервации и количества -адренергических рецепторов на поверхности
пинеалоцитов, что и уменьшает их общее число и метаболическую активность.

Рис. 52. Суточные ритмы содержания различных веществ в эпифизе (по Ganong W.F., 2001).

Наряду с суточным, существует и сезонный ритм секреции мелатонина. В частности, поздней

осенью и зимой его уровень в крови повышается (очевидно, в связи с укорочением светового дня и
уменьшением освещенности среды), а весной и летом в связи с увеличением освещенности –
понижается.

Мелатонин, содержащийся в крови, быстро метаболизируется в печени путем 6-

гидроксилирования и последующей конъюгации. Около 90% метаболитов мелатонина выделяется с
мочой. Путь метаболизма мелатонина в ЦНС окончательно не выяснен, но возможно его инактивация
осуществляется путем расщепления индольного ядра.

85
 Рис. 53. Концентрация мелатонина в плазме крови человека в различное время суток у человека в
возрасте 20-27 лет (А) и 67-84 года (Б) (по Turek F., 1996).

Типы рецепторов к мелатонину

Обнаружено два типа рецепторов к мелатонину – ML1, проявляющие высокое сродство к
мелатонину, и ML2, проявляющие низкое сродство к мелатонину. Клонировано 2 подтипа ML1-
рецепторов: Mel la и Mel 1b. Оба типа мелатониновых рецепторов являются серпентиноподобными
мембранными рецепторами, ассоциированными с G-белком. При этом взаимодействие мелатонина с
ML1-рецепторами приводит к ингибированию аденилатциклазы, а с ML2-рецепторами – к гидролизу
фосфоинозитида, что сопровождается образованием инозитолтрифосфата и диациглицерола (т.е. через
посредство ML2-рецепторов мелатонин действует инозитолфосфатным путем).
В то же время взаимодействие мелатонина с клетками может происходить различными путями (а
не только в результате действия через мембранные рецепторы). Мелатонин обладает амфифильными
свойствами, т.е. растворяется как в воде, так и в жирах. Благодаря этому он преодолевает все тканевые
барьеры, свободно проходит через клеточные мембраны. Мелатонин может воздействовать на
внутриклеточные процессы, как минуя систему рецепторов и сигнальных молекул, так и путем
взаимодействия с ядерными и мембранными рецепторами. Рецепторы к мелатонину обнаружены в
различных ядрах гипоталамуса, сетчатке глаза и других тканях нейрогенной и иной природы.

Эффекты мелатонина в животном организме

Мелатонин у низших позвоночных животных оказывает действие, противоположное МСГ
аденогипофиза, т.е. вызывает просветление кожи за счет угнетения синтеза меланина в меланофорах
кожи и его перехода в кератиноциты. При этом в самом эпифизе низших позвоночных животных
обнаружены фоторецепторы (в связи с чем его называют третьим, или теменным глазом), а крыша
черепа проницаема для световых лучей, что обуславливает самостоятельную способность эпифиза
изменять секрецию мелатонина в зависимости от степени освещенности среды. Наряду с влиянием на
окраску кожи, мелатонин у низших позвоночных участвует и в регуляции циркадианных ритмов.
У высших позвоночных животных, в том числе человека, мелатонин не влияет на окраску кожи,
подобно тому, как и МСГ аденогипофиза в физиологических дозах не оказывает влияния на степень
окраски кожи. В то же время мелатонин является главным посредником в регуляции циркадианных

86
ритмов (околосуточных ритмов – ритмических колебаний в течение суток интенсивности постоянно
протекающих физиологических процессов, таких как дыхание, сердечная деятельность, работа почек и
т.д.) и оказывает ряд других сложных и многообразных эффектов на организм. В частности, мелатонин
замедляет обменные процессы в организме, снижает интенсивность сердечной деятельности и
внешнего дыхания, а также приводит к понижению температуры тела, что способствует
засыпанию. Наконец, мелатонин является очень мощным антиоксидантом (тормозит перекисное
окисление липидов, в результате которого образуются свободные радикалы, повреждающие
биологические мембраны и ДНК), что обуславливает его ведущую роль в сдерживании процессов
биологического старения организма. В последние годы доказано участие мелатонина и в регуляции
полового созревания организма. В частности, этот гормон до определенного возрастного периода
сдерживает половое созревание, ослабляя синтез гонадолиберина и гонадотропинов гипоталамо-
гипофизарной системой.
Таким образом, основными функциями эпифиза в организме являются регуляция циркадианных и
сезонных ритмов организма, репродуктивной функции, антиоксидантная и противоопухолевая
защита.
Удаление эпифиза приводит к практически полному исчезновению мелатонина из кровеносного
русла. У эпифизэктомированных лабораторных животных (крыс) ускоряется половое созревание,
продлевается овуляторная фаза цикла, наблюдается снижение уровня инсулина и толерантности к
глюкозе (что повышает вероятность развития сахарного диабета), повышение уровня холестерина и
свободных жирных кислот (что ускоряет развитие атеросклероза и связанных с ним нарушений
кровоснабжения органов, в том числе, жизненно важных). У молодых животных ускоряется рост тела.
У собак с удаленным эпифизом повышается секреция желудочного сока, животные становятся более
агрессивными. У человека следствием эпифизэктомии (предпринятой в связи с развитием опухоли)
является нарушение различных циркадианных ритмов, например водно-солевого обмена, повышение
артериального давления и некоторые другие изменения.

Характеристика белково-пептидных гормонов эпифиза

Гормоны эпифиза белково-пептидной природы (до 40 гормонов) оказывают регулирующее

влияние на секреторную активность гипоталамо-гипофизарной системы и некоторых периферических
эндокринных желез. Среди этих гормонов эпифиза наиболее изученными являются следующие:
 антигонадотропин (тормозит выработку лютеинизирующего гормона аденогипофизом,
угнетая до определенного возрастного периода половое созревание организма),
 адреногломерулотропин (оказывает стимулирующее влияние на секреторную активность
клеток клубочковой зоны коры надпочечников, вырабатывающей минералокортикоиды),
 гормоны, аналогичные некоторым рилизинг-факторам гипоталамуса и тропным гормонам
аденогипофиза (тиролиберин, тиротропин, гонадолиберин).

Понятие о циркадианных ритмах животного организма и роль мелатонина в их регуляции

В связи со способностью некоторых гормонов эпифиза (и, прежде всего, мелатонина)

регулировать циркадианные ритмы в организме и задерживать старение ему отводят роль
биологических часов организма. В частности, эпифиз наряду с супрахиазматическими ядрами
гипоталамуса входит в систему так называемых биологических часов организма, играющих ключевую
роль в механизмах "счета внутреннего времени" и старения. При этом супрахиазматическое ядро
гипоталамуса играет роль центрального осциллятора, регулирующего подстройку ритмов обмена
веществ и энергии к ритмам освещенности, как к экзогенному источнику энергии. Если эпифиз
уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который
обеспечивает ход этих часов. Снижение амплитуды его колебаний приводит к их остановке.
Способность нейроэндокринной и гормональной систем к генерации различных временных
процессов – ритмов, циклов, монофазных процессов разной длительности (например, пубертат,
овуляторный цикл, беременность и др., циркадианные, сезонные и годовые ритмы различных
физиологических параметров) – определенно указывает на наличие у них временной структуры. К
числу первичных генераторов времени живых организмов относят осцилляторы разных уровней
организации, а также таймеры отдельных физиологических систем, объединенные в хронотоп
целостного организма.

87
 Осцилляторы ритма представляют собой колебательную систему, самостоятельно
поддерживающую эндогенный ритм, благодаря замкнутой внутри нее короткой петле обратной связи.
Свойствами осциллятора обладают тканевые водители ритма, некоторые метаболические реакции,
кинетика продукции некоторых гормонов и т.д. Кроме центрального осциллятора в поддержании
ритмов организма существенную роль играют периферические осцилляторы, в качестве которых
выступают т.н. «часовые гены». В частности, было установлено, что свет напрямую воздействует на
экспрессию некоторых "часовых" генов, продукты которых участвуют в регуляции циркадианного
ритма. Эти гены регулируют функции клеток, контролирующих экспрессию генов ключевого
клеточного цикла деления и генов апоптоза. Мутации в некоторых «часовых» генах драматически
сказываются на многих функциях организма и приводят к развитию различных патологических
процессов и сокращению продолжительности жизни.

Все биологические ритмы находятся в строгой подчиненности основному водителю ритмов,

расположенному в супрахиазматических ядрах (СХЯ) гипоталамуса. Гормоном-посредником,
доносящим руководящие сигналы до органов и тканей, собственно и является мелатонин. При этом
характер ответа регулируется не только уровнем гормона в крови, но и продолжительностью его ночной
секреции. Кроме этого, мелатонин обеспечивает адаптацию эндогенных биоритмов к постоянно
меняющимся условиям внешней среды.
Регулирующая роль мелатонина универсальна для всех живых организмов, о чем
свидетельствует присутствие этого гормона и четкая ритмичность его продукции у всех известных
животных, начиная с одноклеточных. В рамках суточного ритма организма мелатонин поддерживает
цикл сна-бодрствования, суточные изменения двигательной активности и температуры тела.
Концентрация его в крови нарастает с наступлением темноты и достигает своего максимума за 1-2 ч до
пробуждения. В это время сон человека наиболее глубокий, а температура тела достигает своего
минимума.

Таким образом, циркадианная система включает в себя три ключевых компонента:

 эндогенные "часы", генерирующие циркадианный ритм (в роли которых выступают
супрахиазматические ядра гипоталамуса и т.н. «часовые гены», некоторые из которых
экспрессируются в самих супрахиазматических ядрах и принимают участие в осуществлении их
хронотопной деятельности),
 афферентный путь, определяющий циркадианный ритм в соответствии с астрофизическим днем
(в роли этого пути выступает ретиногипоталамический тракт, связывающий сетчатку глаза с
супрахиазматическими ядрами гипоталамуса),
 эфферентный путь, распределяющий сигналы от центрального генератора по периферическим
органам (в роли которого выступает нисходящий путь от супрахиазматических ядер к
симпатическим центрам спинного мозга, а от них – к эпифизу, сам эпифиз и, особенно, его
гормон мелатонин, непосредственно регулирующий циркадианные ритмы путем влияния на
разнообразные органы-мишени).

Изобретение более ста лет назад электричества и искусственного освещения кардинально

изменило как световой режим, так и продолжительность воздействия света на человека. Воздействие
света в ночное время, часто называемое световым загрязнением, увеличилось и стало существенной
частью современного образа жизни, что сопровождается множеством серьезных расстройств поведения
и состояния здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак. Согласно гипотезе
"циркадианной деструкции", воздействие света в ночные часы нарушает эндогенный суточный ритм,
подавляет ночную секрецию мелатонина, что приводит к снижению его концентрации в крови. Важно
отметить, что старые животные более чувствительны к изменениям фотопериода, чем молодые.
При этом воздействие света на функции эпифиза у человека имеет несколько особенностей,
которые оказывают влияние на состояние здоровья:
- воздействие яркого света ночью (~2500 лк) полностью подавляет продукцию мелатонина,
- некоторые люди более чувствительны к действию освещения ночью (~200 лк), чем другие,
- сине-зеленый свет ночью угнетает продукцию мелатонина в максимальной степени,
- вероятно, действие света ночью зависит от его интенсивности,
- качество света в течение дня также, вероятно, влияет на ночное производство мелатонина,

88
 - женщины являются более чувствительными к подавляющим эффектам ночного света на
продукцию мелатонина, чем мужчины.

Циркадианный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических

функций организма, но и продолжительности его жизни. В 1959 г. впервые было установлено, что
удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности
жизни крыс.
С возрастом нейронная активность супрахиазматических ядер гипоталамуса снижается, при этом
при содержании в условиях постоянного освещения эти нарушения развиваются быстрее. Старые
животные резистентны к действию клоргилина, стимулирующего биосинтез мелатонина в условиях
круглосуточного освещения; таким же эффектом обладает разрушение супрахиазматических ядер
гипоталамуса.
Увеличение светового периода на 2-4 ч в течение дня приводит у грызунов к увеличению
продолжительности эстрального цикла и в некоторых случаях к его нарушению. Если воздействие света
увеличить до 24 ч в сутки, у большинства мышей и крыс в короткие сроки развивается синдром
персистирующего эструса. В физиологических условиях этот синдром развивается в более позднем
возрасте (у крыс – обычно между 15 и 18 мес. жизни) и затем переходит в анэструс, который является
физиологическим эквивалентом менопаузы у женщин. В яичниках у крыс с персистирующим эструсом
обнаруживают фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани яичника, в них отсутствуют желтые
тела. Вместо циклической продукции гонадотропинов, пролактина, эстрогенов и прогестерона,
характеризующей нормальный репродуктивный период, эти гормоны секретируются ациклически, что
приводит к гиперпластическим процессам в молочных железах и матке. Установлено, что постоянное
освещение приводит к увеличению порога чувствительности гипоталамуса к ингибирующему действию
эстрогенов у самок крыс. Этот механизм является ключевым в старении репродуктивной системы, как у
самок крыс, так и у женщин.
Кроме того, у крыс, содержащихся при постоянном освещении, обнаруживается снижение
толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, глюкозурия, накопление висцерального жира
и другие проявления метаболического синдрома. Воздействие постоянного освещения увеличивает
перекисное окисление липидов (ПОЛ) в тканях животных и уменьшает общую антиокислительную и
супероксиддисмутазную активности, тогда как применение мелатонина вызывает снижение активности
ПОЛ, особенно в головном мозге, что защищает клетки от мутаций и преждевременной гибели.
Аналогичные негативные изменения, во многом обусловленные снижением уровня секреции
мелатонина, обнаруживаются и у людей, часто работающих в ночную смену.
Таким образом, эпифиз и система генерации и регуляции циркадианных ритмов в целом играют
важную роль в механизмах гомеостаза и старения. Угнетение функции эпифиза, достигаемое
эпифизэктомией или содержанием в условиях постоянного освещения (физиологическая
эпифизэктомия) приводит к десинхронизации циркадианных ритмов многих физиологических функций
организма, ускоренному старению функциональных систем, развитию ассоциированных с возрастом
патологических процессов, включая злокачественные новообразования, и, в конечном счете, к
уменьшению продолжительности жизни индивидуума. Световая депривация, стимулирующая функцию
эпифиза, оказывает противоположный – геропротекторный эффект.
Применение эпифизарного гормона мелатонина угнетает канцерогенез у животных, находящихся
в условиях как обычного режима освещения, так и при постоянном освещении, предупреждает развитие
ассоциированной с возрастом патологии и увеличивает продолжительность жизни животных.
Использование мелатонина с целью профилактики рака может оказаться весьма эффективным,
особенно в северных регионах, где летом имеют место "белые ночи", а в течение долгой полярной ночи
всюду горит электрический свет.
Спектр физиологических эффектов мелатонина очень широк. В отличие от многих гормонов его
действие на клеточные структуры зависит не только от его концентрации в крови и межклеточной
среде, но и от исходного состояния клетки. Это позволяет считать мелатонин универсальным
эндогенным адаптогеном, поддерживающим баланс организма на определенном уровне и позволяющим
адаптировать все происходящие процессы к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и
локальным воздействиям на организм.

89
 ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

Функциональное значение щитовидной железы

Щитовидная железа – один из ведущих органов системы желез внутренней секреции. Она
занимает важное место в общем гормональном балансе организма, оказывая регулирующее влияние на
фундаментальные процессы общебиологического порядка – рост, развитие, дифференцировку, обмен
веществ. Биологические эффекты ее гормонов распространяются на многие стороны жизнедеятельности
организма. Так, под строгим тиреоидным контролем находится состояние эндокринных желез,
центральной нервной системы, аппарата кровообращения, органов пищеварения, физиологической
системы крови и кроветворения, иммунной системы и др.
Йодированные тиронины играют ключевую роль в поддержании ряда констант гомеостаза, в том
числе и состояния гомойотермии, воздействуя практически на все механизмы терморегуляции
(катехоламинзависимый термогенез, термогенную эффективность холодовой дрожи и любого
сократительного акта, адаптационный гиперметаболизм и тахикардию). Нормальный тиреоидный
статус индивида во многом определяет его специфическую и неспецифическую резистентность, а,
следовательно, и возможность адаптации к различным внешним и внутренним воздействиям. Причем
под контролем гормонов щитовидной железы находятся не только процессы формирования
адаптационных механизмов, но и дальнейшая их сохранность. Последнее обусловлено влиянием
тиреоидных гормонов на структуру, а она, как известно, определяет функцию.
Щитовидная железа играет важную роль в обеспечении физиологического статуса организма. И
хотя она не является обязательно необходимой для жизни, но в случае ее отсутствия или тяжелой
некомпенсированной гипофункции замедляются умственные и физические процессы, снижается
устойчивость к холоду, в детском возрасте задерживается умственное и физическое развитие, возникает
карликовость с нарушенными пропорциями тела.
Гиперфункция щитовидной железы, напротив, приводит к истощению организма, повышенной
нервозности, расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы, тремору и избыточному
теплообразованию. И только лишь физиологические дозы тиреоидных гормонов обеспечивают
поддержание метаболизма в периферических тканях на уровне, оптимальном для нормальной
жизнедеятельности.
При этом потребность организма в тиреоидных гормонах даже у одного и того же индивидуума
может изменяться в процессе жизни и во многом зависит от возраста, функциональной и физической
активности, внешней температуры и многих других факторов. Так, в период интенсивного роста,
полового созревания, беременности, лактации, тяжелых физических нагрузок, долговременной
адаптации к холоду потребность организма в тиреоидных гормонах повышается, что сопровождается
компенсаторным повышением функциональной активности щитовидной железы. И это повышение
является физиологическим, зачастую влекущим определенные морфологические перестройки в органе.
Напротив, долговременная адаптация организма к высоким температурам требует снижения
секреторной активности щитовидной железы и сопровождается развитием физиологического
гипотиреоза.
Таким образом, функциональная активность щитовидной железы даже у одного и того же
человека является весьма лабильной и зависит как от внешних, так и от внутренних факторов.

Анатомо-гистологическая характеристика щитовидной железы

Щитовидная железа (glandula thyroidea) – непарный орган, расположенный в передней области

шеи на уровне нижней части гортани и верхнего отдела трахеи и состоящий из двух долей – правой и
левой, соединенных узким перешейком, и пирамидной доли (отходит в большинстве случаев от
перешейка в направлении подъязычной кости). Нижняя граница железы соответствует 5-6 хрящевым
полукольцам трахеи, а верхняя – уровню середины щитовидного хряща гортани. Щитовидная железа
является самой крупной эндокринной железой организма (ее масса у взрослого человека составляет 25-
30 г; размеры: вертикальный – 5 см, ширина – 5-6 см, толщина – 0,8 см). Она покрыта двумя
соединительнотканными оболочками: наружной фиброзной, являющейся продолжением
претрахеальной фасции, и внутренней фиброзно-эластической, представляющей собой истинную
капсулу железы. Пространство между этими оболочками заполнено рыхлой клетчаткой и жировой
тканью, где проходят многочисленные кровеносные сосуды и нервы. Внутренняя оболочка образует

90
многочисленные выросты-перегородки, направленные в паренхиму органа, формирующие его строму и
делящие железу на дольки. В них проходят кровеносные, лимфатические сосуды и нервы. В связи с тем,
что перегородки не соединяются между собой, дольки оказываются не полностью изолированными
одна от другой. Поэтому щитовидная железа – это псевдодольчатая, а не истиннодольчатая структура.

Рис. 54. Топография щитовидной железы (http://razmer-project.com/).

Железа энтодермального происхождения (закладывается на 3-4-ой неделе эмбриогенеза как

вырост стенки глотки). Тиреоидная ткань (аналог щитовидной железы) имеется у всех позвоночных, в
том числе низших.
Щитовидную железу снабжают кровью две верхние и две нижние щитовидные артерии, которые
берут начало от крупных магистральных артериальных сосудов. Кроме основных сосудистых стволов к
щитовидной железе идут артериальные ветви от сосудов гортани, трахеи и близлежащих мышц.
Артерии щитовидной железы многократно анастомозируют между собой, что обеспечивает высокую
надежность кровоснабжения органа. В железе содержится много вен, расположение которых сильно
варьирует.
Щитовидная железа отличается богатой васкуляризацией и по интенсивности кровоснабжения
занимает первое место среди других органов организма. Так, за минуту через железу протекает
количество крови, превышающее её массу в 3-7 раз, а объем крови, приходящийся на 10 г ткани
составляет 56 мл в минуту, что значительно больше, чем для покоящейся скелетной мышцы (1,2 мл в
минуту) и других органов.
Иннервация железы осуществляется симпатическим и парасимпатическим отделами
вегетативной нервной системы; причем симпатические нервные волокна представляют собой аксоны
нейронов шейных симпатических ганглиев (верхнего, среднего и нижнего), а парасимпатические –
ветви блуждающего нерва (верхний и нижний гортанный нервы).
Паренхима органа по всей массе имеет монотонное строение в виде замкнутых пузырьков
(фолликулов), между которыми встречаются иногда компактные скопления эпителия –
межфолликулярные островки. Фолликулы представляют основную структурно-функциональную

91
единицу щитовидной железы. Это полости округлой или овальной формы, окаймленные одиночным
слоем эпителиальных клеток (тиреоцитов или фолликулярных клеток), составляющих их стенку.
Полости фолликулов наполнены своеобразной густой массой – коллоидом, представляющим продукт
синтетической активности клеток фолликула. Коллоид в норме имеет желтоватый цвет и включает
преимущественно гликопротеид – тиреоглобулин, в состав которого входят йодированные тиронины.
Фолликулы значительно варьируют по форме и размерам (от 0,05 до 0,9 мм). В железе здорового
человека насчитывается около 30 млн. фолликулов.
Группа из 20-40 фолликулов, тесно расположенных друг к другу, вместе с межфолликулярной
соединительной тканью, сетью кровеносных и лимфатических сосудов, скоплениями отдельных
фолликулярных клеток составляет дольку щитовидной железы.

Рис. 55. Схема гистоструктуры щитовидной железы (http://vmede.org/).

В морфологическом отношении тиреоцит представляет собой клетку с необходимым набором

органоидов, обеспечивающих его функциональные отправления и во многом отражающих
синтетическую активность. Так, наряду с другими органоидами, особо важное значение для синтеза
тиреоглобулина и входящих в его состав йодированных тиронинов имеет гранулярная
эндоплазматическая сеть, аппарат Гольджи, митохондрии, свободные рибосомы. Именно поэтому
отмеченные органоиды характеризуются наибольшей степенью развития в нормальной фолликулярной
клетке. На апикальном полюсе тиреоцитов находятся микроворсинки, обращенные в полость
фолликула. Основная их роль состоит в облегчении эндоцитоза содержимого фолликулярной полости
внутрь клетки. Базальная поверхность тиреоцитов прикрепляется к базальной мембране, отделяющей их
от окружающей соединительной ткани с кровеносными капиллярами. Капилляры в щитовидной железе
фенестрированного типа, что характерно и для большинства других эндокринных желез.
Степень развития синтетических органоидов в тиреоците отражает функциональное его
состояние. Так, при усилении функциональной активности щитовидной железы увеличиваются размеры
гранулярной эндоплазматической сети, комплекса Гольджи, возрастает число митохондрий, количество
и размеры микроворсинок; плазмолемма базального полюса клетки становится складчатой, благодаря
чему увеличивается площадь её контакта с перикапиллярным пространством. В условиях же
гипофункции наблюдаются противоположные изменения. Таким образом, основная роль тиреоцитов
состоит в синтезе и секреции тиреоидных гормонов, а фолликулярной полости – в резервации
предшественника йодированных тиронинов и обеспечении регулируемого его поступления в тиреоцит,
а затем готовых гормонов – в циркуляцию.
Фолликулярный эпителий очень чутко реагирует на различные воздействия. Форма, объем,
высота тиреоцитов, а также форма и размеры фолликулов зависят от функциональной активности
щитовидной железы. В частности, при гиперфункции, когда потребность организма в тиреоидных
гормонах возрастает, тиреоциты приобретают форму высоких призматических клеток, количество их
увеличивается (вследствие усиленного роста и деления под влиянием повышенных доз ТТГ), коллоид

92
разжижается, объем его уменьшается (вследствие усиленного поглощения коллоида из полостей
тиреоцитами), приграничная зона коллоида становится волнистой с большим количеством маленьких
лакун реабсорбции, увеличивается количество внутриклеточных везикул. В целом размеры фолликула и
его объем при гиперфункции железы уменьшаются.

Рис. 56. Щитовидная железа. А — общий вид. Б — стенка фолликула. В — коррозионный

препарат микрососудов, СЭМ (по В.А. Миронову, А.А. Миронову, Ю.В. Погорельскому).
1 — капсула, 2 — соединительнотканные междольковые перегородки, 3 — долька,
4 — междольковые кровеносные сосуды, 5 — кровеносный капилляр, 6 — фолликул, 7 —
коллоид, 8 — резорбционные вакуоли, 9 — фолликулярные тиреоциты, 10 — парафолликулярные
тиреоциты.

93
 Рис. 57. Гистоструктура щитовидной железы (http://rus-img.com/).

При гипофункции железы наблюдается обратная картина: накопление густого коллоида в

полостях фолликулов, что сопровождается их перерастяжением и связанным с этим уменьшением
высоты тиреоцитов, увеличением размеров и объема фолликулов.
В дольках паренхимы щитовидной железы между сформировавшимися фолликулами
располагаются интерфолликулярные клетки, С- и В- клетки. Первые находятся в постоянном
взаимодействии с фолликулярными клетками и рассматриваются как источник пролиферации
тиреоидной паренхимы при патологических состояниях, а также как материал для образования новых
фолликулов.
С-клетки или парафолликулярные клетки отличаются от тиреоцитов структурно-
функциональными особенностями и локализацией в паренхиме железы. Так, по отношению к
фолликулам они могут быть расположены интер-, пара- и интрафолликулярно (в этом случае их
апикальные концы не выступают в просвет фолликула). В морфологическом плане эти клетки
характеризуются большими размерами по сравнению с тиреоцитами, округлой формой и более светлой
цитоплазмой. Основная их функция – синтез и секреция тирокальцитонина. Последний принимает
участие в регуляции кальциевого обмена и по своему эффекту является антагонистом паратирина.
Кроме тирокальцитонина С-клетки синтезируют в небольших количествах серотонин и
соматостатин, имеющие отношение к регуляции функциональной активности тиреоцитов. Так,
серотонин стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов фолликулярными клетками,
соматостатин – наоборот, тормозит. Следовательно, между С-клетками и тиреоцитами существуют
сложные взаимоотношения, направленные на регуляцию тиреоидной секреции.
В-клетки или клетки Ашкинази (или клетки Гюртля), в свою очередь, характеризуются светлой
зернистостью, резко эозинофильной цитоплазмой и крупными ядрами. Их локализация в железе
разнообразна, но чаще встречаются группы клеток вне связи с фолликулами. Эти клетки проявляют
высокую метаболическую активность и способны накапливать серотонин, оказывающий регуляторное
влияние на синтез тироксина фолликулярными клетками. Кроме того, В-клетки могут принимать
участие в адаптивных реакциях организма, особенно при аутоиммунных сдвигах.
Подводя итог приведенным данным о структурной организации щитовидной железы, можно
заключить, что этот орган имеет сложное строение и обладает многогранной функциональной
активностью, которая структурно разделена между различными самостоятельными, но в тоже время
взаимосвязанными группами клеток.

94
 Рис. 58. Гистоструктура щитовидной железы при гипо- (А) и гиперфункции (Б, по Волковой О.В.,
Елецкому Ю.К., 1996).

Химическое строение и основные закономерности биосинтеза, транспорта и метаболизма

тиреоидных гормонов

Тиреоциты продуцируют тиреоидные гормоны (трийодтиронин и тетрайодтиронин или

тироксин), которые являются производными аминокислоты тирозина и в химическом плане
представляют собой йодированные тиронины (две аминокислоты тирозина, соединенные через ОН-
группу и йодированные по другим свободным гидроксильным группам).

Рис. 59. Химическая организация тиреоидных гормонов.

В синтезе тиреоидных гормонов принимают участие как сами фолликулярные клетки, так и полость
фолликула. В частности, первоначально в фолликулярных клетках на гранулярной ЭПС синтезируется
белковая часть тиреоглобулина (состоит из 2-х субъединиц, его молекулярная масса 660 кДа, содержит 123
остатка тирозина), после чего в аппарате Гольджи к ней присоединяется синтезированный там углеводный
компонент. Таким образом в тиреоцитах образуется гликопротеид тиреоглобулин. Далее путем экзоцитоза
тиреоглобулин через апикальные поверхности тиреоцитов в виде секреторных гранул, содержащих также
фермент тиреопероксидазу, выводится в полость фолликулов. В фолликулярной полости тиреоглобулин не
просто накапливается, но и йодируется: в его ОН-группы включается окисленный йод, образующийся из
йодида. Окисление йода и последующее его включение в тиреоглобулин происходит под действием
тиреопероксидазы при участии перекиси водорода.

95
 Синтез тиреоидных гормонов
происходит в
включает следующие этапы осуществляется в
фолликулах 1. Синтез гликопротеида тиреоглобулина в фолликулярных
щитовидной (белковая его часть является димерной, имеет клетках (тиреоцитах) с
железы молекулярный вес 660000 Да; каждая белковая участием гранулярной
субъединица состоит примерно из 5000 аминокислотных ЭПС и аппарата
остатков, из которых 123) приходится на тирозин) Гольджи
2. Экзоцитоз мембранных пузырьков, содержащих тиреоглобулин и
отшнуровывающихся от цистерн аппарата Гольджи, через апикальные
поверхности фолликулярных клеток в полость фолликула
осуществляется в
3. Йодирование гидроксильных групп тиреоглобулина в полости фолликула
осуществляется по гидроксильным группам аминокислотных остатков
тирозина и возможно благодаря высокой концентрации йода в
щитовидной железе
осуществляется в
4. Внутримолекулярная перегруппировка внутри молекулы в полости фолликула
тиреоглобулина, представляющая собой «сшивку» тирозиновых остатков
через оставшиеся нейодированными их гидроксильные группы

такая внутримолекулярная сшивка представляет собой окислительную

реакцию, протекающую с участием пероксидазы и завершающуюся
образованием внутри молекулы тиреоглобулина йодированных
тиронинов (три- и тетрайодтиронина)

5. Эндоцитоз (обратный захват) тиреоцитами тиреоглобулина из полости

фолликула

(при этом поглощается не только йодированный, но и частично

нейодированный тиреоглобулин, но первыми все же подвергаются
эндоцитозу молекулы тиреоглобулина, которые последними йодировались)
осуществляется в
6. Слияние эндоцитозных вакуолей, содержащих тиреоглобулин, с в фолликулярных
лизосомами фолликулярных клеток клетках
осуществляется в
7. Расщепление тиреоглобулина до аминокислотных остатков под
действием протеаз лизосом
в фолликулярных
что сопровождается клетках
высвобождением йодированных тиронинов

8. Экзоцитоз содержимого эндоцитозных вакуолей, подвергшихся

действию лизосомальных ферментов, через базальную поверхность
тиреоцитов в межклеточные пространства

Поступление йодированных Обратное поглощение тиреоцитами и повторная

тиронинов в кровь реутилизация для синтеза нового тиреоглобулина
различных аминокислот, высвободившихся в
результате протеолиза тиреоглобулина
Рис. 60. Сущность и локализация процессов биосинтеза тиреоидных гормонов.

96
 Йодирование тиреоглобулина приводит к конформационным перестройкам в молекуле и
образованию связей между ОН-группами определенных аминокислотных остатков, в частности, ОН-
группами тирозина в составе молекулы, сопровождающемуся образованием тиронинов. Затем
тиреоглобулин (преимущественно йодированный, поскольку он ближе всего находится к апикальной
поверхности тиреоцита) обратно захватывается фолликулярными клетками (путем эндоцитоза,
сопровождающегося образованием лакун реабсорбции в коллоиде).
В тиреоцитах эндоцитарные вакуоли с тиреоглобулином сливаются с лизосомами, в результате
чего происходит его расщепление под действием лизосомальных ферментов. Протеолиз
тиреоглобулина в тиреоцитах сопровождается высвобождением тиреоидных гормонов наряду с
отдельными аминокислотами и олигопептидами (при расщеплении 1 молекулы тиреоглобулина
образуется 4-8, а иногда и меньше молекул тиреоидных гормонов). В норме щитовидная железа в сутки
у человека продуцирует около 80 мкг тиреоидных гормонов.
Образующиеся в результате расщепления тиреоглобулина молекулы моно- и дийодтирозинов
подвергаются дейодированию под действием йодтирозиндейодиназы тиреоцитов. При этом
высвобождающийся в результате дейодирования йодтирозинов йод повторно используется щитовидной
железой для синтеза тиреоглобулина, что обеспечивает дополнительное количество йода для синтеза
тиреоидных гормонов, чем мог бы обеспечить только йодный насос. У пациентов с наследственной
недостаточностью йодтирозиндейодиназы моно- и дийодтирозин не дейодируются и появляются в
больших концентрациях в моче. Такая избыточная потеря йода сопровождается симптомами йодной
недостаточности.
В связи с тем, что обязательным компонентом тиреоидных гормонов является йод, тиреоциты
обладают способностью активно поглощать йодид (I-) из периферической крови против 100-300
кратного градиента (это т.н. механизм концентрирования йода щитовидной железой). Поглощение йода
обеспечивается йодным насосом, встроенным в мембрану апикальной и боковых поверхностей
тиреоцитов (т.е. осуществляется путем активного транспорта с затратой АТФ и во многом зависит от
эффективности обменных процессов в тиреоците, определяющей интенсивность ресинтеза АТФ в них).

Рис. 61. Локализация различных этапов биосинтеза тиреоидных гормонов в различных

структурах фолликула (http://do.gendocs.ru/).

При этом введение йодида внутрь тиреоцита осуществляется в симпорте с натрием, который
проникает в тиреоцит по концентрационному градиенту. Создание же необходимого градиента для
натрия обеспечивает натрий-калиевая АТФаза. Йодный насос насыщаем: при слишком высоком
содержании йода в крови он блокируется, что приводит к снижению секреторной активности
щитовидной железы. Подобная патология возникает и при дефиците йода в организме и соответственно

97
низком его содержании в крови, обуславливающим недостаточное его потребление тиреоцитами.
Функциональная активность йодного насоса регулируется ТТГ гипофиза.
Минимальное суточное поглощение йода организмом, необходимое для поддержания
нормальной деятельности щитовидной железы, составляет у взрослых людей 150 мкг (в развитых
странах среднее потребление йода с пищей составляет 500 мкг/сутки). Для нормального синтеза
тиреоидных гормонов щитовидная железа должна поглощать из крови 120 мкг йода в сутки (40 мкг
йода в сутки переходит из крови в межклеточные пространства периферических тканей). Нормальный
уровень йодида в плазме крови составляет около 0,3 мкг/дл. Главными органами, поглощающими из
крови и накапливающими йод, являются щитовидная железа (использует его для синтеза тиреоидных
гормонов) и почки (экскретируют йод с мочой).
Таким образом, тиреоциты выполняют следующие основные функции: синтезируют и
секретируют в полость фолликула тиреоглобулин, захватывают из крови, накапливают и
транспортируют йод, в результате расщепления йодированного тиреоглобулина высвобождают из него
тиреоидные гормоны, которые затем секретируют через базальную поверхность в кровоток.
Наряду с тиреоидными гормонами в кровоток попадает и небольшое количество тиреоглобулина
(нормальная его концентрация в плазме крови составляет 6 нг/мл и может повышаться при
гипертиреозе и раке щитовидной железы). Функция тиреоглобулина, циркулирующего в крови, не ясна.
Уровень секреции щитовидной железой триойдтиронина и тироксина является неодинаковым
(тироксина образуется гораздо больше, чем трийодтиронина). Содержание трийодтиронина в плазме
периферической крови в 20 раз меньше, чем тироксина (за сутки щитовидная железа человека выделяет
около 80 мкг (103 нмоль) тироксина и 4 мкг (7 нмоль) трийодтиронина).
Большая часть циркулирующих в крови тиреоидных гормонов находится в химически связанном
с белками плазмы виде и ничтожно малая их доля от общего их количества (только 0,02% или 2 нг/дл
крови Т4 и 0,2% или 0,3 нг/мл Т3) приходится на свободную фракцию. Именно свободная форма
тиреоидных гормонов переходит в клетки периферических тканей и оказывает на них действие, а также
по принципу отрицательной обратной связи способна подавлять секрецию ТТГ гипофизом.
К белкам плазмы крови, связывающим и транспортирующим тиреоидные гормоны, относят:
альбумин, преальбумин, связывающий тироксин (в настоящее время называется транстиретином),
глобулин, связывающий тироксин. Из этих 3-х белков наибольшую емкость в связывании тироксина
проявляет альбумин, тогда как тироксинсвязывающий глобулин характеризуется наименьшей
емкостью. Вместе с тем, наибольшим сродством к Т 4 обладает тироксинсвязывающий глобулин,
вследствие чего большая часть тироксина, содержащегося в крови, связана именно с этим белком. Более
половины трийодтиронина (54%) связано с альбумином, тогда как остальная часть (46%) – с
тироксинсвязывающим глобулином.
Несколько меньшее связывание трийодтиронина с белками плазмы по сравнению с таковым
тироксина обусловлено более коротким период жизни Т 3 и более быстрым его эффектом на ткани.
Период полужизни транстирина составляет 2 дня, тироксинсвязывающего глобулина – 5 дней и
альбумина – 13 дней. Период биологической полужизни тироксина относительно длительный
(составляет 6-7 дней).
Связывание тиреоидных гормонов с белками плазмы крови, с одной стороны, временно их
инактивирует (а значит, защищает ткани от чрезмерного действия йодированных тиронинов), с другой,
– обеспечивает создание некоторого их резерва и защищает от быстрой инактивации в печени и
периферических тканях и, наконец, в-третьих, предотвращает чрезмерное поглощение тиреоидных
гормонов первыми встречными клетками на пути их из щитовидной железы, что способствует
равномерному распределению тиреоидных гормонов в организме.
Содержание связывающих тиреоидные гормоны белков в плазме крови может изменяться при
некоторых физиологических состояниях, а также под действием лекарственных препаратов и гормонов.
В частности, эстрогены способствуют увеличению концентрации в плазме крови
тироксинсвязывающего глобулина, а глюкокортикоиды и андрогены, напротив, понижают его
концентрацию.
Увеличение концентрации в плазме крови белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводит
к первоначальному снижению концентрации свободных тиреоидных гормонов, что сопровождается
компенсаторным увеличением секреции ТТГ гипофизом и, как следствие, усилением секреторной
активности щитовидной железы, обуславливающим нормализацию концентрации свободной формы
йодированных тиронинов и установление соотношения между свободной и связанной формами
тиреоидных гормонов на новом, более высоком, уровне. В случае снижения концентрации в плазме

98
крови белков, связывающих тиреоидные гормоны, происходят противоположные сдвиги: увеличивается
доля свободных молекул тиреоидных гормонов, тормозящих продукцию ТТГ гипофизом, что приводит
к некоторому ослаблению секреторной активности щитовидной железы и, как следствие, нормализации
концентрации свободной формы тиреоидных гормонов в крови.
В тканях большая часть тироксина подвергается дейодированию, в результате чего образуется
либо Т3, либо реверсионный Т3 (не обладающий активностью). Самой активной формой тиреоидных
гормонов является Т3, выступающий главным эффектором йодированных тиронинов на клеточном
уровне (особенно при действии через генный аппарат клеток). Только 13% циркулирующего в крови Т 3
вырабатывает щитовидная железа, остальные 87% – образуются вследствие дейодирования Т 4 в
периферических тканях.
При некоторых заболеваниях человека, не связанных с щитовидной железой (травмы, ожоги,
раковые заболевания на поздних стадиях, цирроз, почечная недостаточность, инфаркт миокарда,
лихорадка), снижается активность 5-дейодиназ периферических тканей, что приводит к снижению
концентрации Т3 в крови (при этом не установлено, сопровождается ли некоторое снижение содержания
Т3 развитием гипотиреоза); при выздоровлении уровень Т3 нормализуется.
Наряду с патологическими состояниями на превращение Т 4 в Т3 в периферических тканях
оказывает и питание человека. В частности, голодание сопровождается снижением уровня Т 3 в крови,
что обуславливает некоторое ослабление основного обмена и способствует экономии калорий.
Переедание, напротив, приводит к увеличению содержания Т3 в крови и соответственно усилению его
влияния на периферические ткани.
Найдены фармакологические препараты, проявляющие способность ингибировать тиреоидное
гормонообразование путем ингибирования включения йода в ОН-группы тиреоглобулина
(пропилтиоурацил) или ингибирования активного транспорта йодида в тиреоциты (перхлорат и другие
анионы). Данные препараты используются для лечения гиперфункции щитовидной железы.

Метаболизм тиреоидных гормонов осуществляется в печени, почках и других тканях, что

сопровождается ежедневным выделением в межклеточные пространства 60 мкг йодида. В печени
тиреоидные гормоны конъюгируют с образованием сульфатов и глюкуронидов. Эти конъюгаты вместе
с желчью попадают в кишечник и экскретируются с калом. При этом незначительная часть йодида,
высвобождающегося вследствие метаболизма тиреоидных гормонов в печени, реабсорбируется и
обратно переходит в кровь (т.н. энетерогепатическая циркуляция йодида). Вместе с тем, значительная
часть йодида, образующегося вследствие метаболизма тиреоидных гормонов в печени, экскретируется с
калом (около 20 мкг/сутки йодида). Небольшое количество тиреоидных гормонов прямо из крови
экскретируется в просвет кишечника и в неизменном виде выводится с калом.

Наряду с фолликулярными клетками в железе обнаруживаются и парафолликулярные клетки

(светлые или С-клетки), которые встречаются в железе единично, прилежат к базальной поверхности
фолликулов, не достигая их полости. Эти клетки вырабатывают пептидный гормон тирокальцитонин.
Считают, что С-клетки в процессе эмбриогенеза мигрируют в щитовидную железу из нервной трубки
(т.е. являются производными нервных клеток).

Клеточные механизмы действия тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны способны проникать через плазматическую мембрану внутрь клетки и

оказывают свое действие на клеточном уровне через посредство ядерных рецепторов путем активации
транскрипции определенных генов (геномные механизмы действия тиреоидных гормонов). При этом
способностью взаимодействовать с ядерными рецепторами обладает как Т3, так и Т4, но более высокое
сродство проявляет Т3. Гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК через цинковые
кластеры и увеличивает (в некоторых случаях уменьшает) экспрессию определенных генов,
кодирующих белки-регуляторы клеточных функций. Таким образом, ядерные рецепторы тиреоидных
гормонов относятся к суперсемейству гормончувствительных ядерных факторов транскрипции.
У человека обнаружено 2 гена, кодирующих разные типы ядерных рецепторов для тиреоидных
гормонов: ген -рецептора (расположен в 17 паре хромосом) и ген -рецептора (расположен в 3 паре
хромосом). Каждый из них кодирует 2 разные мРНК, что обуславливает синтез 2-х разных рецепторных
белков. В пределах каждой из этих двух разновидностей ядерных рецепторов для тиреоидных гормонов
существует по 2 подкласса: ТР1 и ТР2, ТР1 и ТР2. Рецептор ТР2 обнаружен только в головном

99
мозге, тогда как остальные являются гораздо более распространенными. При этом рецептор ТР2, в
отличие от остальных, не обладает способностью взаимодействовать с Т3. Функция этой разновидности
рецептора не ясна.
Все разновидности ядерных рецепторов для тиреоидных гормонов представляют собой кислые
негистоновые белки хроматина (молекулярный вес 50,5 кДа, радиус Стокса  3,5 нм), обладающие
высоким сродством к трийодтиронину и в 100-1000 раз меньшим к тироксину. Поэтому трийодтиронин
– основное звено в реализации эффектов тиреоидных гормонов на ядерный аппарат клетки. Гистоновые
белки хроматина в состав рецепторов не входят, но увеличивают их сродство к гормонам и
способствуют стабилизации образующегося гормон-рецепторного комплекса.
Тиреоидные рецепторы связываются с ДНК в виде мономеров, и в виде гомодимеров и
гетеродимеров с другими ядерными рецепторами, в частности, рецептором ретиноида Х. При этом
образовавшийся гетеродимер не обладает способностью связывать 9-цис-ретиноевую кислоту –
обычный для него лиганд. В то же время образование такого гетеродимера существенно усиливает
связывание тиреоидных рецепторов с ДНК.
В последнее время обнаружены белки – коактиваторы и корепрессоры эффектов тиреоидных
гормонов на клетки, действующие путем влияния на тиреоидные рецепторы. Возможно, они
обуславливают разнообразные эффекты тиреоидных гормонов в разных клетках-мишенях, но точная их
физиологическая роль не известна.
Во влиянии на клеточный геном трийодтиронин более активен (в 3-5 раз), чем тироксин. Отчасти
это может быть связано с тем, что Т3 слабее связан с белками плазмы и быстрее связывается с
рецепторами для тиреоидных гормонов.
Вместе с тем в последние годы появляется все больше сведений и о негеномных механизмах
действия тиреоидных гормонов, и в случае реализации этих эффектов тироксин оказывается гораздо
более активным, чем трийодтиронин.

Рис. 62. Схематическое представление молекулярных механизмов действия тиреоидных

гормонов (http://humbio.ru/, http://studfiles.ru/).

100
 Действуя через генный аппарат клеток-мишеней тиреоидные гормоны способны активировать
синтез:
 определенных белков-ферментов, а, следовательно, влиять на ход и направленность
метаболических процессов в клетке,
 белков ионных насосов (Na+/K+-АТФазы плазматической мембраны, Са2+-АТФазы мембран
саркоплазматического ретикулума) и ионных каналов (Na+-каналов плазматической мембраны и
Са2+-каналов мембраны саркоплазматического ретикулума), усиливая тем самым прямо и
опосредованно (через увеличение пассивной проницаемости мембраны для определенных ионов)
активный ионный транспорт, что сопровождается дополнительными энергозатратами в клетке-
мишени и повышением уровня ее теплопродукции,
 структурных белков клетки, а, следовательно, вызывать определенные морфологические
перестройки, лежащие в основе, как нормального морфогенеза организма, так и долговременной
его адаптации к различным факторам окружающей или внутренней среды организма,
 белков, обеспечивающих выполнение специфических функций клетки, что обуславливает
способность тиреоидных гормонов оказывать непосредственное влияние на функциональное
состояние многих клеток организма.

В целом, многочисленные эффекты тиреоидных гормонов на организм реализуются в конечном

итоге на клеточном уровне. Являясь мощнейшими биологическими регуляторами, тиреоидные гормоны
способны воздействовать на такие фундаментальные клеточные процессы, как:
- управление индукцией-репрессией генного аппарата клетки,
- активность ферментных систем,
- проницаемость клеточных мембран для ионов, метаболитов или других веществ.

Один из первичных и наиболее выраженных эффектов тиреоидных гормонов на клеточном

уровне – влияние на генный аппарат, а, следовательно, на белоксинтезирующую функцию клетки. Оно
проявляется на всех этапах реализации генетической информации, начиная от регуляции транскрипции
тех или иных генов ядерной и митохондриальной ДНК и заканчивая трансляцией мРНК. Их
воздействия на уровне транскрипции проявляются, с одной стороны, активацией или депрессией ряда
структурных генов, генов, кодирующих рРНК и тРНК, с другой, – повышением активности ключевых
ферментов транскрипции, в частности РНК-полимеразы.
Влияние йодированных тиронинов на уровне созревания гетерогенной ядерной РНК (яРНК)
выражается в увеличении скорости процессинга, сплайсинга, кэпирования, а также дальнейшего
транспорта зрелой мРНК из ядра в цитоплазму. На уровне трансляции их эффекты заключаются в
увеличении количества рибосом (за счет интенсификации синтеза рРНК), повышении сродства мРНК к
рибосомам, а последних к мембранам гранулярного эндоплазматического ретикулума; в увеличении
продолжительности жизни мРНК (в связи с ингибированием РНКазы). Отмеченное обуславливает более
эффективное использование мРНК в момент трансляции. Причем, тиреоидные гормоны при
достаточном уровне АТФ в клетке обладают выраженным анаболическим действием и способны
интенсифицировать синтез некоторых структурных белков (белков митохондрий, плазматической
мембраны, эндоплазматического ретикулума, актомиозинового комплекса), белков-ферментов (малик-
фермента, аденилатциклазы, глицерокиназы, гиалуронидазы, ферментов дыхательной цепи
митохондрий), белков систем активного транспорта, белков-рецепторов и т.д.
Следовательно, под влиянием йодированных тиронинов изменяется не только концентрация тех
или иных макромолекул, но и образуются какие-то новые структуры. Все это подтверждает важность
гормонов щитовидной железы в реализации адаптации на клеточном и молекулярном уровнях.
Участие тиреоидных гормонов в регуляции метаболизма связано и с их воздействием на
каталитическую активность ферментов. Важнейшие из них, на которые распространяется влияние
тиреоидного статуса – это дегидрогеназы, флавопротеиды, цитохромы «а», «б», «с», «а3», глюкозо-6-
фосфатазы, Nа+/К+-АТФаза, Са2+ - АТФаза и многие другие.
Способность тиреоидных гормонов изменять как концентрацию, так и активность ряда
ферментов, определяет их значимость для нормального протекания многих клеточных метаболизмов.
Точками приложения действия гормонов щитовидной железы в клетке являются и её мембраны
(плазматическая, саркоплазматического ретикулума, митохондриальная). Реализация эффектов
йодированных тиронинов на мембранный аппарат осуществляется через посредство специальных

101
рецепторных липопротеиновых комплексов, жестко фиксированных и асимметрично ориентированных
в мембране.
Действие тиреоидных гормонов на плазматическую мембрану и мембраны эндоплазматической
сети проявляется соответственно в уменьшении трансмембранного градиента для Na + и Са2+, что
сопровождается интенсификацией работы систем активного транспорта – Na +/K+-АТФазы в
плазматической мембране и Са2+-АТФазы в мембране саркоплазматического ретикулума. Отмеченное
вызывает дополнительную трату АТФ и большую диссипацию энергии.
Влияние йодированных тиронинов на митохондриальный аппарат отличается большой
сложностью и многообразием. Во-первых, тиреоидные гормоны могут непосредственно воздействовать
на конформационные свойства структурных компонентов митохондриальных мембран, изменяя
проницательность последних для ионов (например, Na+ , Mg2+, К+, Са2+), метаболитов или кофакторов
(например, НАДН2). Как следствие, происходит снижение осмотической устойчивости и набухание
митохондрий. Во-вторых, гормоны щитовидной железы обладают способностью оказывать влияние и
на конформацию ферментов дыхательной цепи митохондрий, что, как правило, сопровождается
нарушением сопряжения в ней. Оба указанных обстоятельства являются главной причиной истинного
разобщения между окислением и фосфорилированием в электроннотранспортной цепи митохондрий
под действием тиреоидных гормонов. В-третьих, гормоны щитовидной железы способны оказывать
влияние на экспрессию митохондриальных белков. Поэтому тиреоидный статус является
определяющим фактором не только функционального состояния митохондрий, но и возможности их
самообновления.
Ключевое значение гормонов щитовидной железы в регуляции биологического окисления –
универсального и ведущего механизма энергообеспечения клетки вне зависимости от ее
тканепринадлежности – определяет их значимость в организме как регуляторов системного действия,
формирующих основу жизнесуществования и функциональной активности практически всех его
органических систем – от высокодифференцированных структур до скелетных мышц и определяет их
важную роль в реализации одного из главных системных их эффектов – повышении теплопродукции
организма.

Некоторые аспекты физиологического действия тиреоидных гормонов на организм

На организменном уровне физиологические дозы тиреоидных гормонов оказывают следующие

эффекты:
 морфо-генетический (обеспечивают нормальное развитие многих органов организма, в том числе
нейромоторного аппарата и самой центральной нервной системы, что обусловлено геномными
эффектами тиреоидных гормонов и связанным с ними анаболическим действием их
физиологических и умеренно повышенных доз практически на все ткани организма),
 существенно повышают теплопродукцию организма, что играет важную роль в долговременной
адаптации взрослого человека и крупных млекопитающих к низким температурам. У
новорожденных детей и мелких млекопитающих тиреоидные гормоны участвуют и в срочных
реакциях на кратковременное охлаждение,
 принимают участие в адаптационных процессах организма, вызывая появление т.н.
адаптационных следов (определенных структурных перестроек в тех или иных органах организма,
которые необходимы для приспособления к факторам среды),
 оказывают тонизирующее влияние на центральную нервную систему (в том числе на нейроны коры
больших полушарий), необходимы для поддержания нормальной структуры нервных элементов
(для осуществления внутриклеточной регенерации в них), а также для формирования новых
нейронных сетей и временных связей, что важно для нормальной реализации процессов научения и
формирования условных рефлексов,
 стимулируют сердечную деятельность, что сопровождается некоторым увеличением объемной и
линейной скорости кровотока и соответственно улучшением условий кровоснабжения
периферических тканей.

Гормоны щитовидной железы вызывают большое число разнообразных, внешне не связанных

между собой физиологических изменений в организме. Под влиянием тироксина меняется состояние
практически всех органов и тканей организма и все стороны обмена веществ. Так, под строгим
тиреоидным контролем находится состояние эндокринных желез, центральной нервной системы,

102
аппарата кровообращения, органов пищеварения, физиологической системы крови и кроветворения,
иммунной системы и др.
Влияние тиреоидных гормонов на организм выражается в виде реакций, как со стороны целых
органов, так и со стороны отдельных физиологических функций и морфологических структур. Под
влиянием гормонов щитовидной железы изменяется рост, поглощение кислорода целым организмом
или препаратами in vitro, различные стороны обмена веществ, активность отдельных ферментных
систем, нормально осуществляется метаморфоз.
Действие тиреоидных гормонов на рост и дифференцировку тканей организма проявляется не
только в изменении внешнего облика животного, но и включает ряд биохимических изменений, в
частности – перестройку системы обезвреживания аммиака в организме (формирование мочевинного
цикла), изменение структуры гемоглобина, появление новых пищеварительных ферментов и ускорение
дыхания. В то же время уменьшается синтез других ферментов, в частности сукцинатоксидазного
комплекса в митохондриях, и усиливается синтез РНК.
Благодаря обширным исследованиям, считается общепризнанным, что действие тиреоидных
гормонов на клеточном и субклеточном уровнях связано непосредственно с влиянием на обмен веществ
и энергии в митохондриях. В начале 50-х годов прошлого столетия было установлено, что тироксин
обладает способностью частично отключать синтез АТФ от переноса электронов по дыхательной цепи
митохондрий, т.е. вызывать разобщение окислительного фосфорилирования. Этот эффект тироксина и
трийодтиронина, наблюдаемый как в митохондриях, выделенных из тканей гипертиреоидных крыс, так
и при добавлении тиреоидных гормонов к суспензии митохондрий in vitro, считается ключевым,
лежащим в основе механизма действия тироксина. Однако это действие гормона нуждается в
значительном латентном периоде. В то же время некоторые эффекты тироксина и трийодтиронина на
митохондрии (изменение Р:О, дыхательный контроль в состоянии, когда весь акцептор фосфата АДФ
полностью исчерпан) наступают фактически без латентного периода. Наряду с немедленным действием
на дыхание тиреоидные гормоны оказывают также стимулирующее действие на биосинтез белка и ДНК
в митохондриях, что требует определенного лаг-периода.
Йодированные тиронины играют ключевую роль в поддержании ряда констант гомеостаза, в том
числе и состояния гомойотермии, воздействуя практически на все механизмы терморегуляции
(катехоламинзависимый термогенез, термогенную эффективность холодовой дрожи и любого
сократительного акта, адаптационный гиперметаболизм и тахикардию).
Несмотря на многообразие эффектов тиреоидных гормонов в животном организме, одним из
основных является их способность усиливать теплопродукцию организма, что достигается разными
механизмами их действия на калоригенно активные ткани. Вместе с тем, тиреоидные гормоны
участвуют и в регуляции метаболизма липидов, увеличивают поглощение глюкозы из кишечника,
усиливают диссоциацию кислорода из оксигемоглобина, увеличивая тем самым поступление кислорода
в ткани (путем увеличения содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата).
Особое значение имеют тиреоидные гормоны в процессах терморегуляции и
приспосабливаемости организма к различным температурным условиям среды. Известно, что при
понижении температуры окружающей среды функция щитовидной железы у различных животных и
человека повышается, и продукция тиреоидных гормонов возрастает. Секреция щитовидной железы у
мелких грызунов усиливается даже при кратковременном охлаждении, когда возникает потребность в
повышении обмена. Животные в холодных условиях нуждаются в большем количестве тироксина, чем
в теплых условиях. Это может отражать повышенные потребности периферических тканей в гормоне.
Адаптация организма к холоду сопровождается усилением метаболизма тиреоидных гормонов в тканях,
что могло бы привести к первоначальному уменьшению их концентрации в крови. Повышенная
секреция этих гормонов в значительной степени обусловливает возможность выживания животных при
низкой температуре окружающей среды, поскольку тиреоидэктомированные животные погибают при
меньшем охлаждении или в более быстрые сроки после начала охлаждения, чем контрольные, а
введение препаратов щитовидной железы восстанавливает их выживаемость на холоде.

Природа калоригенного эффекта тиреоидных гормонов

Важнейшим проявлением действия гормонов щитовидной железы на организменном уровне
является их калоригенный эффект (способность усиливать энергетический обмен, что, с одной стороны,
сопровождается увеличением потребления кислорода организмом, а, с другой, – приводит к
существенному повышению теплопродукции).

103
 Способность тиреоидных гормонов увеличивать поглощение кислорода тканями и
соответственно образование тепла в них проявляется практически на всех метаболически активных
тканях. Исключение составляют головной мозг, семенники, матка, лимфатические узлы, селезенка и
передняя доля гипофиза (более того, Т4 угнетает поглощение кислорода этой областью гипофиза, что
отчасти связано с его способностью тормозить продукцию ТТГ аденоцитами).
Повышение метаболизма и соответственно потребления кислорода тканями под действием Т4
наблюдается уже через несколько часов после парентерального введения гормона и сохраняется на
протяжении 6 дней и более после однократной инъекции.
Природа калоригенного эффекта тиреоидных гормонов сложна и многообразна, но в целом
можно выделить несколько принципиально важных механизмов, лежащих в его основе:
- выраженное субстратмобилизующее действие тиреоидных гормонов (мобилизация глюкозы и
СЖК из соответствующих депо, в частности, из печени и жировой ткани),
- интенсификация энергетического обмена в тканях и связанное с этим усиление утилизации
субстратов окисления и кислорода ними.

В основе интенсификации энергетического обмена в отдельных клетках, тканях, органах и

организме в целом под действием гормонов щитовидной железы лежат следующие механизмы:
-во-первых, йодированные тиронины способны увеличивать концентрацию и каталитическую
активность ряда ферментов энергетического обмена (например, глюкозо-6-фосфатазы, НАД-
зависимых дегидрогеназ, флавопротеидов, цитохромоксидаз и некоторых других), что сопровождается
существенным его усилением в клетках-мишенях,
- во-вторых, действуя через генный аппарат клетки, тиреоидные гормоны оказывают
анаболическое действие, а на выполнение белоксинтезирующей функции клетки затрачивается
значительное количество энергии в форме АТФ, часть из которой обязательно превращается в
тепловую,
- в-третьих, тиреоидные гормоны способны снижать КПД биологического окисления или, иными
словами, энергетически обесценивать тканевое дыхание, что сопровождается, с одной стороны,
компенсаторным усилением энергообмена (с целью нормализовать уровень АТФ в клетке), а, с другой,
– существенным повышением теплопродукции.

Способность тиреоидных гормонов снижать КПД биологического окисления обусловлена:

- истинным непосредственным разобщающим их действием на дыхательную (электронно-
транспортную) цепь митохондрий (т.е. непосредственным нарушением сопряжения в
электроннотранспортной цепи митохондрий),
- усилением под их влиянием различного рода процессов, сопровождающихся
непроизводительной тратой энергии в форме АТФ (т.е. косвенным снижением КПД биологического
окисления). В частности, йодированные тиронины интенсифицируют работу систем активного ионного
транспорта (Na+/К+-АТФазы плазматической мембраны многих клеток и Са 2+-АТФазы мембран
саркоплазматического ретикулума) как путем повышения активности и плотности ионных насосов, так
и путем повышения пассивной проницаемости мембраны для ионов (например, натрия), что приводит к
некоторому нарушению трансмембранного градиента для этих ионов и соответственно
компенсаторному усилению работы ионных насосов. Усиленная же работа ионных насосов
сопровождается увеличением расходования АТФ и соответственно выхода тепла. Кроме того,
тиреоидные гормоны повышают уровень СЖК в крови, а последние, как известно, являются
разобщителями биологического окисления.
Следовательно, усиление процессов катаболизма в периферических тканях, обусловленное как
непосредственным активирующим влиянием тиреоидных гормонов на энергообмен, так и
компенсаторным его усилением в ответ на усиленное расходование или недостаточное образование
АТФ служит причиной их калоригенного эффекта.

Влияние тиреоидных гормонов на метаболические процессы в организме

Тиреоидные гормоны не только стимулируют энергообмен, но в физиологических и умеренно
повышенных дозах оказывают анаболическое действие на большинство тканей, дерепрессируя в
клетках-мишенях не менее 10-12 генов. При этом в отличие от пролактина, инсулина и гормона роста,
повышающих общий белковый синтез в клетках, тиреоидные гормоны вызывают избирательное

104
усиление синтеза строго определенных белков, различных в разных тканях-мишенях, что важно для
нормального поддержания структуры клеток, процессов развития и регенерации в них.
Наряду с влиянием на белковый обмен, тиреоидные гормоны оказывают и определенный эффект
на углеводный и липидный обмены. Так, их влияние на углеводный обмен проявляется в усилении
поглощения глюкозы из желудочно-кишечного тракта, а также усилении мобилизации глюкозы из депо
(в частности, печени), что обуславливает некоторое повышение содержания глюкозы в крови и
соответственно повышение ее доступности для периферических тканей. Такой эффект тиреоидных
гормонов в целом важен для реализации их метаболического действия на ткани-мишени.
Влияние тиреоидных гормонов на липидный обмен заключается в усилении липолиза в жировых
депо и соответственно мобилизации СЖК из них. При этом одновременно тиреоидные гормоны
повышают и поглощение СЖК периферическими тканями, что также важно для полноценной
реализации их метаболического эффекта. Иными словами, тиреоидные гормоны, с одной стороны,
оказывают субстратмобилизующее действие, а, с другой, вследствие усиления обменных процессов в
периферических тканях, стимулируют и поглощение субстратов окисления из крови. Еще одним
важным эффектом тиреоидных гормонов является понижение содержания холестерина в крови за счет
увеличения экспрессии рецепторов для холестерина в печени. Таким образом, под действием
тиреоидных гормонов усиливается удаление из сердечно-сосудистой системы холестерина, что
сдерживает развитие атеросклероза.

При избыточном содержании тиреоидных гормонов в организме на первый план выступает их

катаболическое действие, связанное с компенсаторным усилением катаболизма различных полимеров
(гликогена, жиров и даже белков) в ответ на некоторый дефицит АТФ в клетках, вызванный
способностью йодированных тиронинов разобщать биологическое окисление. При этом анаболическое
действие тиреоидных гормонов практически не реализуется (в основном из-за дефицита АТФ,
вызванного избытком йодированных тиронинов). В связи с преобладанием катаболизма над
анаболизмом в случае избытка тиреоидных гормонов у человека наблюдается:
 отрицательный азотистый баланс (в связи с преобладанием катаболизма над анаболизмом),
 исхудание (в связи с усиленным расходованием субстратов окисления клетками по причине
возросшего энергообмена в них),
 повышение теплопродукции и связанное с этим некоторое увеличение температуры тела,
 компенсаторное увеличение кровотока через кожу с целью увеличить отдачу избыточно
образующегося в организме тепла (в связи с этим кожа краснеет и становится горячей и влажной),
 интенсификация сердечной деятельности (отчасти возникающая компенсаторно в ответ на усиление
обменных процессов в организме, а отчасти связанная с непосредственным стимулирующим
влиянием тиреоидных гормонов на сердце) и связанное с этим увеличение линейной и объемной
скорости кровотока.

Дефицит тиреоидных гормонов в организме сопровождается, напротив, ослаблением

энергообмена и соответственно возможным увеличением жировых запасов в организме. Вместе с тем,
подобно гипертиреоидным состояниям, синтез белков в организме при гипотиреозе также ослабляется,
что вызвано не дефицитом АТФ как при гипертиреозе, а дефицитом самих йодированных тиронинов и
соответственно ослаблением их анаболического действия на ткани. При этом в коже такого человека из-
за сниженного метаболизма накапливается много белков, связанных с полисахаридами, гиалуроновой
кислотой и хондроитинсульфатом, что обуславливает удержание большего количества воды в коже и
образование характерной ее отечности (микседемы). Введение тиреоидных гормонов таким людям
вызывает некоторый метаболизм кожных белков, увеличение диуреза и уменьшение симптомов
микседемы. Кроме того, при гипотиреозе кожа людей зачастую приобретает желтоватый оттенок на
фоне нормального цвета склеры глазного яблока. Возникает такая желтуха по причине нарушения
преобразования в печени каротина в витамин А на фоне дефицита тиреоидных гормонов (т.н.
каротиновая желтуха).
Нормальная концентрация тиреоидных гормонов в крови необходима для поддержания
нормального синтеза белков в нервной ткани и ее внутриклеточной регенерации, нормальной лактации
(гипотиреоз, как правило, обуславливает ослабление или полное отсутствие лактации после родов),
нормального осуществления ростовых процессов (дефицит тиреоидных гормонов в детском возрасте
приводит к карликовости на фоне нарушенных пропорций тела). Тиреоидные гормоны не стимулируют
метаболизм в матке, но в случае их недостатка нарушаются нормальные месячные циклы и способность

105
забеременеть, что отчасти может быть связано с нарушением гормональной регуляции овариальных
циклов.
Таким образом, физиологические и умеренно повышенные дозы тиреоидных гормонов способны
усиливать синтез определенных белков в различных тканях-мишенях, что важно для поддержания и
обновления их структур, а, значит, и для нормальной реализации функциональных отправлений.

Влияние тиреоидных гормонов на нервную систему

Уже достаточно давно известно, что йодированные гормоны щитовидной железы оказывают
выраженное влияние на морфо-функциональное состояние центральной и периферической нервной
системы. Многочисленными работами отечественных и иностранных исследователей экспериментально
доказано участие тиреоидных гормонов в морфогенезе и дифференцировке нервной ткани, процессах
миелинизации и перемиелинизации в центральной и периферической нервной системе, регуляции
активности ключевых ферментов метаболизма нейронов, а также их способность оказывать
активирующее влияние на кору головного мозга, электрическую активность мозга, возбудимость
различных компонентов рефлекторных дуг, функцию диэнцефалического отдела головного мозга, в
котором заложены высшие вегетативные центры, и т.д.
Установлено, что йодтиронины находятся в постоянном движении по центральной и
периферической нервной системе, стимулируя физиологические и морфологические процессы,
характеризующиеся широкой регионарной гетерогенностью. Еще в 1972 году Davidoff R. и соавт. была
обнаружена способность тироксина и трийодтиронина при интранейрональном их введении
значительно повышать уровень возбудимости корковых, гипоталамических и спинномозговых
нейронов. Головной мозг имеет собственную дейодирующую систему, обеспечивающую
преобразование Т4 в Т3. Собственно на нервные элементы, вероятнее всего, оказывает эффект Т3.
Уровень рецепторов к тироксину в нервных элементах особенно повышается в период роста
нейронов и синаптогенеза. Йодтиронины выступают как фактор роста в центральной и периферической
нервной системе, стимулируя дифференциацию и рост нейронов и олигодендроцитов.
Дефицит тиреоидных гормонов в организме в раннем постнатальном периоде обуславливает
умственную отсталость, моторную ригидность и глухонемоту, обусловленные нарушением развития
нервной системы. Дефицит йодированных тиронинов у взрослых приводит к ослаблению умственной
деятельности, замедлению и ослаблению рефлексов. Избыток тиреоидных гормонов, напротив,
сопровождается ускорением умственных процессов, повышенной возбудимостью и связанной с ней
высокой утомляемостью, ускорением рефлекторных реакций. При этом общий мозговой кровоток и
поглощение глюкозы и кислорода мозгом у взрослых людей как с гипо-, так и с гипертиреозом
нормальны.
Некоторые эффекты тиреоидных гормонов на центральную нервную систему (в частности, на ее
возбудимость и электрическую активность нейронов) могут быть не самостоятельными, а следствием
более эффективного влияния катехоламинов на нервные элементы под влиянием тиреоидных гормонов,
повышающих чувствительность нервной системы к катехоламинам путем увеличения экспрессии
рецепторов к ним.

Влияние тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему

Тиреоидные гормоны в физиологических дозах необходимы для нормальной реализации
анаболических процессов и соответственно внутриклеточной регенерации в кардиомиоцитах. В связи с
этим тяжелая гипофункция щитовидной железы может сопровождаться кардиомиопатией и некоторым
снижением сократительной способности сердца.
Кроме влияния на анаболические процессы в кардиомиоцитах, тиреоидные гормоны участвуют и
в регуляции хронотропной функции сердца. В частности, путем повышения пассивной проницаемости
мембраны кардиомиоцитов для натрия (за счет увеличения плотности натриевых каналов) они
вызывают некоторую деполяризацию мембраны, которая приводит к повышению возбудимости и, как
следствие, укорочению спонтанной диастолической деполяризации в пейсмекерных клетках. В
результате наблюдается некоторое ускорение сердечного ритма под действием тиреоидных гормонов
(положительное хронотропное действие).
Кроме того, усиливая обменные процессы в кардиомиоцитах, а также повышая проницаемость
мембраны саркоплазматического ретикулума для кальция, йодтиронины увеличивают и силу сердечных
сокращений (положительное инотропное действие).

106
 Действуя через генный аппарат кардиомиоцитов, тиреоидные гормоны усиливают экспрессию
миозина быстрого типа (тяжелого миозина с высокой АТФазной активностью) в них, что также
позитивно сказывается на силовых и скоростных характеристиках кардиомиоцитов.
Наряду с прямым влиянием йодтиронинов на сердечную мышцу, они оказывают на нее и
косвенное стимулирующее действие, обусловленное усилением под их влиянием обменных процессов в
организме. В связи с усилением обменных процессов в периферических тканях повышается их
потребность в кровообращении, что вызывает компенсаторное усиление сердечной деятельности.
Кроме того, тиреоидные гормоны повышают чувствительность сердца к катехоламинам и
симпатическим влияниям (путем повышения плотности и чувствительности рецепторов к
катехоламинам в кардиомиоцитах). В результате усиливается эффективность действия симпато-
адреналовой системы на сердце, оказывающей синергичное с катехоламинами действие.
Таким образом, тиреоидные гормоны оказывают стимулирующее влияние на сердечную мышцу,
что обуславливает поддержание на определенном уровне гемодинамических параметров – объемной и
линейной скорости кровотока, а также артериального давления.
Дефицит тиреоидных гормонов в организме сопровождается не только кардиомиопатическими
изменениями, но и замедлением и ослаблением сердечной деятельности (в том числе обусловленной и
более высоким содержанием в кардиомиоцитах тяжелого миозина с низкой активностью АТФазы), что
приводит к ослаблению гемодинамики. Избыток тиреоидных гормонов в организме приводит к фазным
изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы (будут рассмотрены ниже в пункте «Патогенез
тиреоидных расстройств»).

Влияние тиреоидных гормонов на скелетные мышцы

Анаболическое и в целом стимулирующее метаболизм действие тиреоидных гормонов
определенным образом отражается и на морфо-функциональном состоянии скелетных мышц. Так,
физиологические дозы тиреоидных гормонов необходимы для поддержания определенной плотности
натриевых каналов в мембране мышечных волокон и соответственно определенной их возбудимости.
Подобно влиянию на кардиомиоциты, тиреоидные гормоны стимулируют синтез в скелетных
мышечных волокнах миозина быстрого типа (с высокой активностью АТФазы), а значит, определяют
определенные скоростные параметры мышечных волокон. Кроме того, тиреоидные гормоны во многом
определяют чувствительность мышечных волокон к катехоламинам, а значит, и реализацию их влияния
на нервно-мышечный аппарат.
Экспериментально доказано, что тиреоидные гормоны способны оказывать влияние на
плотность и скоростные характеристики Nа+-каналов, а также активность Nа+/К+-АТФазы
плазматической мембраны, активность миозиновой АТФазы сократительного аппарата, степень
сродства актина к ионам Ca2+, плотность и функциональное состояние Ca2+-каналов мембраны
саркоплазматического ретикулума и активность его Ca2+-помпы, состояние цАМФ-зависимых
процессов и ключевых метаболических путей в мышечном волокне. Причем выраженность и характер
этих эффектов во многом зависят от дозы йодированных гормонов щитовидной железы.
Уже достаточно давно на основании клинических наблюдений и разнообразных
физиологических исследований установлено, что тиреоидные гормоны, особенно в токсических дозах,
вызывают существенные изменения со стороны скелетных мышечных волокон. И эти изменения
играют не последнюю роль в генезе разнообразных локомоторных расстройств, сопровождающих
гипертиреоидные состояния и являющихся одной из причин инвалидизации больных.
Гипофункция щитовидной железы, напротив, сопровождается развитием миопатических
изменений в мышечных волокнах, обусловленных нарушением обменных процессов в них, мышечной
слабостью и повышенной утомляемостью. Вместе с тем, мышечная слабость и повышенная
утомляемость могут быть характерны и для тяжелого тиреотоксикоза, сопровождающегося
выраженным истощением организма.

Влияние тиреоидных гормонов на ростовые процессы в организме

Тиреоидные гормоны необходимы для нормальной реализации ростовых процессов в организме.
В случае их дефицита в детском возрасте ростовые процессы замедляются, запаздывает также и
окостенение метафизов трубчатых костей. Кроме того, недостаточное содержание тиреоидных
гормонов в организме обуславливает угнетение секреции гормона роста, что также приводит к
ослаблению ростовых процессов.

107
 Взаимодействие тиреоидных гормонов и катехоламинов при реализации их влияний на
периферические ткани
Тиреоидные гормоны оказывают эффекты на обмен веществ, во многом синергичные таковым
катехоламинам. В частности, и тиреоидные гормоны, и катехоламины усиливают мобилизацию
субстратов окисления (СЖК и глюкозы) из органов-депо и одновременно усиливают утилизацию этих
субстратов окисления периферическими тканями, в которых повышают энергообмен. И тиреоидные
гормоны, и катехоламины способны повышать энергообмен в клетках-мишенях (в том числе и путем
прямого влияния на активность окислительных ферментов), что сопровождается, с одной стороны,
усилением их функциональной активности, а, с другой, – повышением теплопродукции (калоригенный
эффект тиреоидных гормонов и катехоламинов). И тиреоидные гормоны, и катехоламины способны
усиливать синтез определенных белков в клетках-мишенях (т.е. оказывать анаболическое действие).
При этом тиреоидные гормоны реализуют свой анаболический эффект через геном клеток-мишеней, а
катехоламины – через мембранные рецепторы и определенные внутриклеточные посредники,
влияющие на экспрессию генетической информации.
Наряду со сходством эффектов катехоламинов и тиреоидных гормонов зачастую при их
совместном введении в животный организм общий эффект на определенные физиологические процессы
(например, на интенсивность сердечной деятельности) или обмен веществ (например, калоригенный
эффект) оказывается больше алгебраической суммы их эффектов при действии порознь. Таким образом,
тиреоидные гормоны и катехоламины потенцируют (усиливают) действие друг друга, что отчасти
обусловлено изменением чувствительности под влиянием тиреоидных гормонов клеток-мишеней к
катехоламинам (вследствие изменения плотности или сродства адренергических рецепторов к
катехоламинам под влиянием тиреоидных гормонов). Так, в литературе существуют сведения, согласно
которым тиреоидные гормоны усиливают экспрессию -адренорецепторов в периферических тканях.
Наряду с влиянием на рецепторный аппарат, тиреоидные гормоны, действуя на обменные процессы в
клетках-мишенях, могут оптимизировать условия для реализации эффектов катехоламинов, что также
будет обуславливать выраженный совместный эффект тиреоидных гормонов и катехоламинов как на
тканевом, так и на органном и организменном уровнях.
В связи с потенцирующим влиянием тиреоидных гормонов на реализацию эффектов
катехоламинов некоторые проявления гипертиреоза совпадают с таковыми гиперсимпатикотоний.
Более того, при гипертиреозе выраженность эффектов симпато-адреналовой системы на органы-
мишени носит более выраженный характер, чем при нормальном тиреоидном статусе. В литературе
существует точка зрения, согласно которой некоторые проявления гипертиреоидных состояний могут
быть следствием не только собственно влияния избыточных концентраций тиреоидных гормонов на
ткани-мишени, но и более выраженных адренергических влияний на них (по причине повышения под
влиянием тиреоидных гормонов чувствительности тканей к катехоламинам). В связи с этим иногда для
лечения некоторых проявлений гипертиреоза (например, тахикардии) используют блокаторы
адренергических влияний (в частности, -адреноблокаторы).

Общие принципы регуляции тиреоидной функции

Главным регулятором продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой является

гипоталамо-гипофизарная система, в конечном итоге, тиреотропный гормон аденогипофиза.
Секреция ТТГ аденогипофизом напрямую зависит от уровня тиреоидных гормонов в крови и
осуществляется по принципу отрицательной обратной связи: повышение концентрации свободной
формы тиреоидных гормонов в крови (особенно Т3) подавляет секрецию ТТГ аденогипофизом (в
начале тормозит экскрецию ТТГ из аденоцитов, а затем его синтез). Причем наиболее выраженное
ингибирующее влияние на секрецию ТТГ оказывает Т3. В самих аденоцитах передней доли
аденогипофиза имеется 5-дейодиназа, катализирующая превращение Т4 в Т3.
Таким образом, чем выше уровень свободных тиреоидных гормонов в периферической крови,
тем соответственно ниже секреция ТТГ аденогипофизом и его стимулирующее влияние на тиреоциты
щитовидной железы.
Такая отрицательная обратная связь между концентрацией свободных тиреоидных гормонов в
крови и секрецией ТТГ обеспечивает поддержание концентрации тиреоидных гормонов в крови на
определенном, оптимальном для организма уровне. Повышение концентрации свободной формы
тиреоидных гормонов в крови подавляет секрецию ТТГ аденогипофизом, что сопровождается
ослаблением его стимулирующего влияния на щитовидную железу и, как следствие, ослаблением

108
дальнейшей секреции тиреоидных гормонов. В случае низкой концентрации свободной формы
тиреоидных гормонов в крови уменьшается их ингибирующее влияние на секрецию ТТГ
аденогипофизом и отчасти тиреолиберина гипоталамусом, что обуславливает повышение концентрации
ТТГ в крови и соответственно усиление его стимулирующего влияния на секрецию тиреоидных
гормонов щитовидной железой.
Наряду с тиреоидными гормонами секрецию ТТГ аденогипофизом регулирует и тиреолиберин
медиобазального гипоталамуса. Секреция тиреолиберина, подобно другим рилизинг-факторам
гипоталамуса, носит импульсный характер с максимальным уровнем в ночное время суток (в полночь).
Тиреолиберин через мембранные рецепторы аденоцитов стимулирует синтез и секрецию ими ТТГ. Сам
по себе повышенный уровень ТТГ и свободной формы тиреоидных гормонов в некоторой степени
тормозит продукцию тиреолиберина гипоталамусом. Кроме того, секрецию тиреолиберина подавляет
стресс. Секрецию ТТГ аденогипофизом тормозят дофамин и соматостатин медиобазального
гипоталамуса, а глюкокортикоиды ослабляют стимулирующий эффект тиреолиберина на аденоциты
аденогипофиза, вырабатывающие ТТГ. Действие высоких температур окружающей среды подавляет
секрецию тиреолиберина и ТТГ гипоталамо-гипофизарной системой, а холод, особенно длительный,
напротив, стимулирует секрецию ТТГ аденогипофизом, что сопровождается усилением секреции
тиреоидных гормонов щитовидной железой.
ТТГ, действуя через мембранные рецепторы тиреоцитов щитовидной железы
аденилатциклазным путем, стимулирует синтез тиреоидных гормонов. При этом ТТГ усиливает захват
йода тиреоцитами, синтез тиреоглобулина и экскрецию его в полость фолликула, йодирование
тиреоглобулина и обратный его эндоцитоз тиреоцитами, протеолиз тиреоглобулина,
сопровождающийся высвобождением тиреоидных гормонов, экскрецию тиреоидных гормонов в
межклеточные пространства. В случае длительного влияния повышенных доз ТТГ на щитовидную
железу наблюдается ее гипертрофия: усиливается рост и деление тиреоцитов, в результате чего
возникает разрастание паренхимы щитовидной железы (паренхиматозный зоб). Иногда такие
морфологические перестройки в щитовидной железе возникают в случае повышенной потребности
организма в тиреоидных гормонах (например, при долговременной адаптации к холоду, беременности).
Кроме ТТГ секреторная активность щитовидной железы может регулироваться высокими
концентрациями хорионического гонадотропина (он содержит -субъединицу, идентичную таковой
ТТГ), вырабатываемого в период беременности. В связи с этим во время беременности функциональная
активность щитовидной железы матери повышается, что важно для нормального течения беременности.
Тиреоциты щитовидной железы чувствительны к ИФР-I (инсулиноподобному фактору роста,
образующемуся в тканях под действием СТГ), который стимулирует ростовые процессы в паренхиме
щитовидной железы. Фактор некроза опухолей и интерферон , напротив, тормозят ростовые процессы
в щитовидной железе. Вместе с тем, точная роль этих цитокинов в регуляции функциональной
активности щитовидной железы в целостном организме до конца не известна.

Причины и проявления обратимых физиологических изменений тиреоидного статуса

В связи с тем, что потребность организма в тиреоидных гормонах в каждый данный момент его
жизнесуществования может изменяться, т.е. не является статичной, соответственно и функциональное
состояние щитовидной железы также подвержено обратимым изменениям. К числу временных
непатологических изменений тиреоидного статуса относят преходящую гипо- или гиперфункцию
щитовидной железы, носящую компенсаторный характер при определенных функциональных
состояниях организма. Так, при долговременной адаптации к холоду у человека повышается
потребность в тиреоидных гормонах, что приводит к компенсаторной гиперфункции щитовидной
железы и, как правило, некоторой гипертрофии ее паренхимы (под действием повышенных
концентраций ТТГ гипофиза, продуцируемых на фоне повышенной потребности организма в
тиреоидных гормонах).
Аналогично долговременной адаптации к холоду и другие функциональные состояния
организма, при которых повышается его потребность в тиреоидных гормонах (период интенсивного
роста, полового созревания, беременности и последующей лактации, адаптации к тяжелым физическим
нагрузкам и некоторые другие), зачастую сопровождаются как повышением функциональной
активности щитовидной железы, так и возможной некоторой гипертрофией ее паренхимы. При этом на
начальных этапах гиперфункции щитовидной железы возможно некоторое уменьшение размеров ее
фолликулов из-за интенсивного поглощения коллоида тиреоцитами и соответственно более

109
интенсивного тиреоидного гормонообразования. В последующем в результате длительной стимуляции
щитовидной железы повышенными концентрациями ТТГ развивается некоторая гипертрофия ее
паренхимы (увеличивается высота и количество тиреоцитов) из-за чего возможно некоторое увеличение
размеров органа (т.н. паренхиматозный зоб). Такая гипертрофия является физиологической, поскольку
развивается компенсаторно в ответ на временную гиперфункцию органа, обусловленную повышенной
потребностью организма в тиреоидных гормонах.
Когда подобные функциональные состояния организма, требующие гиперфункции щитовидной
железы, проходят, и потребность организма в тиреоидных гормонах нормализуется, функциональная
активность щитовидной железы несколько снижается. Но, поскольку ее паренхима частично
гипертрофирована, какое-то время она продолжает вырабатывать избыточные количества
тиреоглобулина, который в больших, чем обычно, количествах накапливается в полостях фолликулов. В
связи с этим некоторое время после окончания периода гиперфункции щитовидной железы
сохраняются увеличенные ее размеры, в том числе из-за накопления избыточных количеств коллоида
(это т.н. коллоидный зоб). Спустя 6 месяцев – 1 год паренхима гипертрофированной железы
возвращается к норме, а избыточные количества коллоида в полостях фолликулов постепенно
расходуются, в связи с чем щитовидная железа возвращается к своим нормальным размерам.
Описанные изменения функционального состояния щитовидной железы и компенсаторные
перестройки в ее паренхиме при различных функциональных состояниях организма,
сопровождающихся повышенной его потребностью в тиреоидных гормонах, являются преходящими
(обратимыми) и не рассматриваются как патологические.
Долговременная адаптация к высоким температурам, напротив, сопровождается снижением
потребности организма в тиреоидных гормонах, как следствие, некоторым ослаблением
функциональной активности щитовидной железы и возможным застоем коллоида в полостях
фолликулов, в связи с чем возможно некоторое первоначальное увеличение размеров щитовидной
железы. В последующем синтез коллоида в тиреоцитах ослабевает и объем коллоида нормализуется.
Щитовидная железа переходит на новый, более низкий, уровень функциональной активности,
соответствующий потребности организма в тиреоидных гормонах. Такое понижение функциональной
активности щитовидной железы является обратимым и в случае повышения потребности организма в ее
гормонах быстро проходит за счет усиления стимулирующего влияния ТТГ на орган.
Наряду с температурным фактором существенное влияние на функциональную активность
щитовидной железы оказывает и характер питания, а также калорийность пищи. Так, жирная
высококалорийная или богатая белками пища стимулируют функциональную активность щитовидной
железы. При этом повышенная секреция тиреоидных гормонов у людей, избыточно питающихся,
отчасти полезна, поскольку способствует сжиганию большего количества калорий.
Недостаточное питание и даже голодание, напротив, сопровождаются ослаблением
функциональной активности щитовидной железы, что также полезно для организма, поскольку
позволяет ему экономить калории.
Таким образом, потребность животного организма в тиреоидных гормонах на протяжении жизни
является динамичной, и щитовидная железа чутко реагирует на изменение этой потребности сдвигами
своего функционального и, возможно, морфологического состояния.

Этиология и патогенез тиреоидных расстройств

Этиология тиреоидных расстройств

Патологии щитовидной железы относятся к наиболее распространенным заболеваниям
эндокринной системы и, как правило, проявляются в необратимых морфологических ее изменениях и
выраженных расстройствах функционального состояния организма, связанных с недостаточным или
избыточным содержанием тиреоидных гормонов.
Патологические изменения тиреоидного статуса могут быть вызваны:
- йодным дефицитом (эндемический зоб и обусловленный им гипотиреоз, возникает при
потреблении йода с пищей в дозе 50 мкг/сутки и меньше),
- аутоиммунным воспалением в щитовидной железе (тиреоидит, сопровождающийся
постепенным разрушением фолликулов и, как следствие, прогрессирующим ухудшением
функциональной активности щитовидной железы),

110
 - образованием в организме антител, блокирующих рецепторы к ТТГ в тиреоцитах, что
сопровождается нечувствительностью щитовидной железы к ТТГ и, как следствие, снижением ее
секреторной активности (развитием гипотиреоза),
- появлением очагов гиперактивности (при узловом или диффузном токсическом зобе),
обуславливающих избыточную продукцию тиреоидных гормонов,
- нарушением чувствительности периферических тканей к тиреоидным гормонам, вследствие
чего развиваются признаки гипотиреоза и для его компенсации требуются очень высокие дозы
экзогенных тиреоидных гормонов,
- нарушением чувствительности клеток аденогипофиза к тиреоидным гормонам на фоне
нормальной чувствительности периферических тканей к ним. Данная патология приводит к высокому
уровню секреции ТТГ аденогипофизом (поскольку она не блокируется тиреоидными гормонами,
циркулирующими в крови из-за нечувствительности аденоцитов к ним). Как следствие, у людей с такой
патологией развивается гипертиреоз, который относительно легко поддается коррекции препаратами,
ингибирующими тиреоидное гормонообразование.

В регионах, сильно удаленных от морей и океанов, нередки случаи эндемического зоба,

возникающего по причине низкого содержания йода в воздухе, воде, почве и соответственно
растительной и животной пище. На фоне йодного дефицита секреция тиреоидных гормонов
щитовидной железой снижается, что приводит, с одной стороны, к постепенному развитию признаков
гипотиреоза, а с другой – компенсаторному усилению продукции ТТГ аденогипофизом.
Избыточные концентрации ТТГ вызывают разрастание паренхимы щитовидной железы
(увеличение высоты тиреоцитов и усиленное их деление), а также стимулируют усиленную продукцию
тиреоглобулина фолликулярными клетками. Вместе с тем на фоне дефицита йода в организме проблему
с продукцией тиреоидных гормонов такая компенсаторная реакция гипофиза не решает: секреция
тиреодных гормонов все равно остается низкой из-за нарушения йодирования тиреоглобулина и
соответственно образования йодтиронинов. Как следствие, у человека возникают признаки гипотиреоза,
но при этом щитовидная железа увеличивается в размерах (за счет разрастания паренхимы). Такое
изменение щитовидной железы называют эндемическим зобом (зобом потому, что она увеличена, а
эндемическим потому, что это заболевание характерно для определенных регионов Земного шара).
Небольшой выраженности эндемический зоб не опасен и легко лечится нормализацией йодного
обеспечения организма. При выраженном зобе наблюдается сдавливание гортани и трахеи, что
затрудняет дыхание человека, особенно в положении лежа. При этом людям назначают не только йод,
но и небольшие дозы тиреоидных гормонов для как можно более быстрой нормализации тиреоидного
статуса и регресса зоба. При зобе III-IV степени иногда требуется оперативное вмешательство,
предполагающее частичное удаление разросшейся щитовидной железы.
В редких случаях зоб может возникать вследствие приема зобогенной пищи, т.е. пищи, в составе
которой содержится высокая концентрация естественных веществ, подавляющих тиреоидное
гормонообразование (в частности, тиоционатов). Такие вещества типичны для растений семейства
крестоцветных (брюквы, капусты, репы и некоторых других). Вместе с тем, у людей, нормально
питающихся, они, как правило, не влияют на тиреоидное гормонообразование, но могут привести к
ослаблению тиреоидной функции у вегетарианцев, употребляющих только растительную пищу.

А Б
Рис. 63. Фото пациента с эндемическим зобом (А) и схема схематическое изображение
макроструктуры щитовидной железы при зобе (http://rus-img.com/).

111
 Аутоиммунный тиреоидит возникает по причине агрессии иммунной системы к паренхиме
щитовидной железы, сопровождающейся постепенным разрушением фолликулов. При этом на
начальных этапах заболевания вследствие воспаления щитовидной железы возможно увеличение ее
размеров, а из-за разрушения фолликулов – периодический выброс в кровь больших количеств
тиреоидных гормонов, что приводит к появлению признаков гипертиреоза. В последующем из-за
разрушения все большего количества фолликулов щитовидная железа уменьшается в размерах и
развивается выраженная тиреоидная недостаточность, сопровождающаяся признаками гипотиреоза.
При этом компенсаторно в ответ на дефицит тиреоидных гормонов в крови возрастает секреция ТТГ
аденогипофизом (высокий уровень ТТГ служит одним из доказательств гипофункции щитовидной
железы).
Постоянно повышенный уровень ТТГ может вызвать развитие узлов в щитовидной железе. С
целью компенсации тиреоидной недостаточности у людей с тиреоидитом и профилактики образования
узлов назначают заместительную терапию тиреоидными гормонами.

Рис. 64. Гистоструктура щитовидной железы при тиреоидите (http://shitovidnayzheleza.ru/).

Еще одной патологией щитовидной железы является врожденная ее гипофункция, которая

сопровождается в случае отсутствия заместительной терапии тиреоидными гормонами развитием
гипотиреоза.
Врожденная гипофункция щитовидной железы может развиваться в случае:
- активной стадии аутоиммунного тиреоидита у матери в период беременности и действия на
щитовидную железу плода антитиреоидных антител материнского происхождения;
- некомпенсированного гипотиреоза у матери, в том числе вызванного йодным дефицитом, в
результате чего нарушается поступление тиреоидных гормонов через плаценту в организм плода и
выработка собственных тиреоидных гормонов у плода вследствие недостатка йода
- нарушений регуляции тиреоидной функции гипоталамо-гипофизарной системой (нарушенной
продукции ТТГ аденогипофизом или нечувствительности тиреоидной паренхимы к ТТГ или, реже,
нарушения секреции тиреолиберина гипоталамусом или нечувствительности к нему тиреотрофов
гипофиза). Все эти нарушения приводят к недоразвитию щитовидной железы и, как следствие,
сниженной ее функциональной активности.

Приобретенная гипофункция щитовидной железы, как правило, аутоиммунного происхождения

и связана с блокадой рецепторов к ТТГ в тиреоцитах специфическими антителами.

112
 Рис. 65. Микрофотография среза щитовидной железы при гипотиреозе (www.03)70.ru,
www.medicalplanet.ru).

Рис. 66. Микрофотография среза щитовидной железы при гипотиреозе, вызванном атрофией
щитовидной железы (http://alimovilya.ru/).

113
 Противоположной гипофункции щитовидной железы патологией является ее патологическая
гиперфункция, зачастую вызванная узловым или диффузным токсическим зобом. При узловом
токсическом зобе в щитовидной железе появляются очаги гиперактивности, а при диффузном – вся
щитовидная железа переходит в гиперактивное состояние. Узловой и диффузный токсический зоб, как
правило, аутоиммунного происхождения, а именно, возникают по причине появления антител,
проявляющих сродство к рецепторам ТТГ. Такие антитела вырабатываются бесконтрольно (независимо
от уровня тиреоидных гормонов в крови) и стимулируют активность определенных очагов или всей
паренхимы щитовидной железы. В редких случаях токсический зоб может быть следствием опухолей
аденогипофиза, продуцирующих в избыточных количествах тиреотропный гормон (т.е. гипофизарного
происхождения).

Рис. 67. Микрофотография среза щитовидной железы при диффузном токсическом зобе (болезнь
Грейвса) (http://medcell.med.yale.edu/).

При тяжелом течении токсического зоба концентрация тиреоидных гормонов в крови может
достигать высокого уровня и в конечном итоге вызывать отравление организма, сопровождающееся
выраженным катаболизмом и истощением энергетических ресурсов в организме. При таких
патологических состояниях проводят либо терапию препаратами, ингибирующими тиреоидное
гормонообразование (мерказолил, метилтиоурацил), либо оперативное вмешательство, предполагающее
удаление гиперактивных узлов (при диффузном токсическом зобе) или всей щитовидной железы (при
узловом токсическом зобе).

Клинические проявления и патогенез гипотиреоза

Некомпенсированная гипофункция щитовидной железы сопровождается нарушениями со
стороны различных систем организма, но при этом на первый план выступает снижение энергообмена и
соответственно низкая устойчивость к холоду. Кроме того, вследствие ослабления анаболических
процессов во многих тканях нарушаются процессы внутриклеточной и тканевой регенерации, в том
числе в нервной, сердечно-сосудистой системах, опорно-двигательном аппарате и многих других.
Характер нарушений в организме при гипотиреозе зависит от возрастного периода, в который он
возникает. Так, в случае врожденной гипофункции щитовидной железы, некомпенсируемой
заместительной тиреоидной терапией, у детей нарушается нормальное развитие нервной, опорно-
двигательной и половой систем. Как следствие, у таких детей возникает умственная отсталость,
недоразвитие половых желез и, как следствие, в последующем бесплодие, задержка роста даже на фоне
нормальной продукции СТГ гипофизом. При этом у таких детей, в отличие от гипофизарных карликов,
нарушены пропорции тела, увеличен язык, вследствие чего он не вмещается в ротовой полости
(макроглосия), увеличен и выпячивается живот. Патологическое развитие организма в случае
врожденной некомпенсированной гипофункции щитовидной железы получило название кретинизма.
Даже в случае врожденной гипофункции щитовидной железы у ребенка, но вовремя начатой
заместительной тиреоидной терапии сразу после рождения, можно предотвратить развитие кретинизма
и, в первую очередь, развитие умственной отсталости и задержку роста. В случае, если врожденный
гипотиреоз ребенка вызван тиреоидной недостаточностью матери и соответственно сочетался с
нарушением поступления тиреоидных гормонов из материнского организма в организм плода, дети

114
рождаются с врожденной глухонемотой, ригидностью и даже дальнейшее лечение их тиреоидными
гормонами (уже после рождения), как правило, не компенсирует умственную отсталость.
В случае гипофункции щитовидной железы, развивающейся уже после завершения полового
созревания, у людей, кроме существенного замедления обменных процессов и, как следствие,
увеличения массы тела, наблюдается и ослабление высшей нервной деятельности (что сказывается на
способности к обучению), нарушение нормальных половых циклов и, как следствие, временное
бесплодие, развитие кардиомиопатии и миопатических изменений в скелетных мышцах вследствие
нарушения нормальных анаболических процессов в мышечных волокнах.

Рис. 68. Фото пациента с гипотиреозом (http://alimovilya.ru/).

Кроме того, гипофункция щитовидной железы в любом возрасте сопровождается увеличением

содержания в коже гликопротеидов и протегликанов, что приводит к накоплению большого количества
воды и развитию отека (микседемы). Кроме отечности кожа больных гипотиреозом характеризуется
сухостью и желтизной (из-за нарушения метаболизма каротина в печени в условиях дефицита
тиреоидных гормонов). Волосы таких больных становятся грубыми и редкими, голос грубеет, речь
замедленная (из-за ослабления мозговых процессов). Наконец, у таких больных из-за ослабления
метаболизма (в том числе жирового обмена) в крови повышается содержание холестерина, что
приводит к более быстрому развитию атеросклероза, существенно ухудшающего состояние сердечно-
сосудистой системы.

Рис. 69. Фото ребенка с гипотиреозом (http://shhitovidnayazheleza.ru/).

115
 Рис. 70. Фото разнояйцовых близнецов в возрасте 8 лет. Мальчик имеет врожденный
гипертиреоидизм (по Wilkins L., 1960).

А Б
Рис. 71. Фото ребенка с врожденным гипотиреозом и обусловленным им кретинизмом до (Б) и
после (А) лечения (www.24farm.ru).

116
 Клинические проявления и патогенез гиперфункции щитовидной железы
Различают 2 основных проявления гиперфункции щитовидной железы: гипертиреоз и
тиреотоксикоз. При гипертиреозе содержание тиреоидных гормонов в крови повышено, но при этом
интоксикации организма и выраженного истощения энергетических ресурсов не возникает, тогда как
тиреотоксикоз сопровождается выраженным истощением энергетических ресурсов в организме и
развитием интоксикации.
Под гипертиреозом и тиреотоксикозом следует понимать заболевание всего организма,
вызванное действием избыточно продуцируемых гормонов щитовидной железы. Клинические
проявления этих патологий очень многообразны и выражаются, как правило, в изменении калоригенеза,
неспецифической резистентности организма, иммунной системы, состояния сердечно-сосудистой
системы, физиологической системы крови и кроветворения, центральной нервной системы и многого
другого. В основе возникновения симптомов гипертиреоза лежат как прямые влияния избытка
тиреоидных гормонов на органы, ткани и клетки, так и регуляторные нейроэндокринные
гомеостатические воздействия, возникающие в организме под влиянием повышенной концентрации
йодированных тиронинов.
На первый план клинических проявлений гипертиреоза выступают нарушения основного обмена и
состояния сердечно-сосудистой системы, которые во многом определяют дальнейшее течение заболевания
и его прогноз. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы при гиперфункции щитовидной
железы обусловлены несколькими обстоятельствами. Во-первых, гормоны щитовидной железы могут
оказывать специфическое кардиотоксическое действие независимо от метаболического эффекта. Во-
вторых, избыточное содержание тиреоидных гормонов при гипер- и тиреотоксикозе приводит к потере
чувствительности сердца к вагусным влияниям, что обуславливает некоторую интенсификацию сердечной
деятельности. Наконец, в-третьих, гиперфункция щитовидной железы сопровождается существенным
усилением обменных процессов, что требует компенсаторного усиления сердечной деятельности для
адекватного кровоснабжения тканей (т.е. создает дополнительную нагрузку на сердце).
Среди разнообразных проявлений сердечно-сосудистой патологии при тиреотоксикозе можно
выделить две наиболее важные группы: нарушения сердечного ритма и нарушения гемодинамики,
ведущие к очень быстрому возникновению недостаточности кровообращения. Отмеченное
обстоятельство связано с тем, что одним из первичных и наиболее ранних проявлений действия
тиреоидных гормонов на организм является их калоригенный эффект, сочетающийся с повышением
энергообмена. Усиление энергетического обмена, в свою очередь, приводит к выраженным изменениям
со стороны многих систем органов и, в особенности, аппарата кровообращения, так как состояние
последнего является определяющим фактором снабжения периферических тканей кислородом и
субстратами окисления.

Рис. 72. Фото пациента с гипертиреозом (http://fast-doctor.ru/).

Таким образом, главная роль в возникновении нарушений при гиперфункции щитовидной

железы принадлежит обменным расстройствам и патологиям со стороны сердечно-сосудистой системы.

117
Кроме того, при гипертиреоидных состояниях частыми являются расстройства со стороны опорно-
двигательного аппарата, которые могут служить одной из причин инвалидизации больных. В связи с
повышенным энергообменом у больных с гиперфункцией щитовидной железы наблюдается повышение
температуры тела. И еще одним частым, но необязательным, симптомом гипертиреоза является
экзофтальм (пучеглазие). Согласно мнению одних специалистов он возникает по причине отечности
мышц глазного яблока и твердых костных стенок глазницы, согласно мнению других – вследствие
миопатии глазных мышц, вызванной действием антител, стимулирующих тиреоциты, и оказывающих
повреждающее действие на мышечные волокна глазных мышц.

Гиперметаболизм как одно из главных проявлений гиперфункции щитовидной железы

Обмен веществ, являющийся обязательной чертой всего живого, претерпевает значительные
изменения в динамике развития гипертиреоза. Причем последний представляет собой классический
пример гиперметаболизма, когда большинство ферментативных реакций направляется по пути
сгорания, катаболизма на фоне частичного или полного ингибирования анаболических процессов,
нарушенных дыхательного контроля и авторегуляторных механизмов клетки при постоянно сниженном
энергетическом потенциале.
В основе отмеченного "пожара метаболизма" в условиях повышенного тиреоидного статуса
лежит калоригенный эффект йодированных тиронинов, который является одним из первичных и
неотъемлемых проявлений их действия на разных уровнях организации живого: организменном,
системном, органном, клеточном, субклеточном.
Интенсификация энергетического обмена и снижение КПД биологического окисления под
действием избыточных концентраций тиреоидных гормонов приводят к большей деградации различных
форм энергии в организме в тепловую, что, с одной стороны, сопровождается усилением
энергетического обмена (с целью нормализовать уровень АТФ в клетках) и соответственно
повышением расходования энергетических ресурсов (вплоть до истощения организма), а с другой –
создает дополнительную нагрузку на сердце, поскольку требует компенсаторного увеличения минутной
и линейной скорости кровотока.

Состояние сердечно-сосудистой системы при гиперфункции щитовидной железы

Одним из наиболее характерных и постоянных проявлений тиреотоксикоза, во многом
определяющим тяжесть и прогноз заболевания, является нарушения деятельности сердца,
формирующие наиболее раннюю и яркую симптоматику тиреотоксикоза и в большинстве случаев
определяющие тяжесть и прогноз заболевания.
Среди разнообразных проявлений сердечно-сосудистой патологии при тиреотоксикозе можно
выделить две наиболее важные группы:
- нарушения сердечного ритма, сопровождающиеся развитием разнообразных аритмий, которые
негативно отражаются и на сократительной способности миокарда,
- нарушения гемодинамики, ведущие к очень быстрому возникновению недостаточности
кровообращения.
Нарушения ритмической активности сердца составляют обязательный компонент клинической
симптоматики тиреотоксикоза. Одни из них, например, синусовая тахикардия, – постоянны, другие
(суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия предсердий) встречаются реже. Высокая
частота аритмий при тиреотоксикозе обусловлена большей «готовностью» тиреотоксического сердца к
восприятию нарушающих ритм воздействий. В основе нарушений ритма при гиперфункции
щитовидной железы может лежать 2 обстоятельства: истощение синусового автоматизма (по причине
развивающегося кардиосклероза) и значительное увеличение возбудимости тиреотоксического сердца
(по причине некоторой деполяризации кардиомиоцитов под действием тиреоидных гормонов).
Вторая, характерная для гипертиреоза группа изменений со стороны сердечно-сосудистой системы,
объединяет такие сдвиги, которые обусловливают быстрое развитие недостаточности кровообращения.
Эти сдвиги включают как изменение гемодинамики и функции миокарда, так и биохимические и
структурные изменения в самой сердечной мышце. При этом изменения в гемодинамике по мере развития
гипертиреоза носят фазный характер. Так, на начальных этапах тиреоидной патологии вследствие
интенсификации сердечной деятельности наблюдается увеличение минутной и линейной скорости
кровотока, обеспечивающее адекватное потребностям кровоснабжение периферических тканей (т.н.
гиперкинетическая стадия тиреотоксического сердца).

118
 В дальнейшем, по мере истощения энергетических ресурсов в организме развивается кардиосклероз
в связи с невозможностью полноценной гипертрофии сердца в ответ на развиваемую гиперфункцию из-за
нарушения анаболических процессов. Кардиосклероз, в свою очередь, сопровождается развитием
сердечной недостаточности и, как следствие, переходом сердечно-сосудистой системы в гипокинетическую
стадию. Для данной стадии характерно недостаточность кровообращения как периферических тканей, так
и самого сердца, что усугубляет дистрофические процессы, в нем происходящие.
Таким образом, в основе быстрого возникновения сердечной недостаточности при
тиреотоксикозе лежит исчерпание функциональных резервов миокарда. Важнейшим механизмом
сохранения функционального резерва сердца в условиях повышенной деятельности является его
гипертрофия, ведущая к распределению большей функции к большей массе. Вместе с тем, при тяжелом
тиреотоксикозе, сопровождающимся энергетическим дефицитом и нарушением анаболизма,
компенсаторная гипертрофия сердца не возможна. Отсутствие необходимой гипертрофии сердца на
фоне выполняемой им гиперфункции обуславливает развитие дистрофических изменений в миокарде и,
как следствие, ухудшение его сократимости и переход сердечно-сосудистой системы в стадию
декомпенсации, сопровождающуюся развитием недостаточности кровообращения, еще более
усугубляющей состояние не только периферических тканей, но и самого сердца.

Физиологические эффекты тирокальцитонина на организм

Еще одним гормоном, продуцируемым щитовидной железой (ее светлыми, или С-клетками),
является тирокальцитонин. Этот гормон, наряду с паратгормоном (синтезируемым в паращитовидных
железах) и кальцитриолом (образуется в почках из потомков витамина D), имеет отношение к
регуляции кальциевого обмена в организме. В частности, тирокальцитонин, являясь антагонистом
паратгормона, понижает уровень кальция в крови следующими путями:
- уменьшает активность остеокластов (клеток-разрушителей межклеточного вещества костной
ткани) и тем самым способствует сбережению кальция в костной ткани (в данном случае стимулом для
высвобождения тирокальцитонина является повышение уровня кальция в крови),
- замедляет пищеварение, подавляя секрецию пищеварительных соков (в данном случае
стимулом для секреции тирокальцитонина является прием пищи и связанное с этим усиление секреции
некоторых гастроинтестенальных гормонов). В результате отмеченного замедления пищеварения
блокируется резкое (пиковое) повышение концентрации кальция в крови после приема пищи, а имеет
место относительно медленное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что не угнетает
секреции паратгормона околощитовидными железами. Паратгормон же усиливает обратную
реабсорбцию кальция из первичной мочи в почках. Следовательно, данный эффект тиокальцитонина
предотвращает резкую потерю кальция с мочой после приема пищи.

В целом, тирокальцитонин способствует сбережению кальция в организме.

Подробнее о паратгормоне см. в разделе «Гормональная регуляция кальциево-фосфорного
метаболизма и физиологии кости».

119
 ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВО-ФОСФОРНОГО МЕТАБОЛИЗМА И
ФИЗИОЛОГИИ КОСТИ

Физиологическая роль кальция и фосфора в организме

Формы существования кальция в организме и его физиологическая роль

Определенная концентрация кальция в крови и тканевой жидкости животного организма

является важным параметром гомеостаза, поскольку от нее зависит функционирование нервной и
мышечной тканей, свертывание крови, активность ферментов, синаптическая передача, секреция
веществ, деление клеток и ряд других физиологических процессов. В организме молодого взрослого
человека содержится около 1100 г кальция, из них 99% в скелете.
Содержание кальция внутри клеток (около 100 нмоль/л) в 12 000 раз меньше, чем в
межклеточных пространствах. Внутри клеток большая часть кальция связана с эндоплазматическим
ретикулумом, специальными кальцийсвязывающими белками, частично с митохондриями, в результате
чего концентрация свободного цитозольного кальция поддерживается очень низкой, но в случае
необходимости за счет мобилизации из внутриклеточных депо она может временно повышаться. Кроме
мобилизации из внутриклеточных депо, кальций может поступать в клетку из межклеточных
пространств через 2 типа каналов: электровозбудимые и хемоуправляемые (регулируемые
определенными гормонами, нейротрансмиттерами, вторичными внутриклеточными посредниками
гормонов и другими лигандами). Электровозбудимые кальциевые каналы активируются
деполяризацией мембраны, в зависимости от длительности периода их активности различают 2 их
подтипа: Т (от англ. transient – кратковременный) и L (от англ. long-lasting – длительный). Существуют
также особые кальциевые каналы, активируемые растяжением клеток. Кальций выводится из клеток
благодаря работе Na+/Ca2+-АТФазы и Ca2+-АТФазы.
Кроме поступления кальция из межклеточных щелей в ряде клеток возможно его поступление в
цитозоль из внутриклеточных пулов, прежде всего, из эндоплазматической сети. Это временное
высвобождение кальция из внутриклеточных пулов индуцируется внутриклеточными лигандами, в
качестве которых может выступать инозитолтрифосфат и цАМФ, действующие на рианодиновые
рецепторы ретикулума, выступающие в роли кальциевых каналов, и сам кальций, поступающий из
межклеточных пространств и открывающий Са2+-управляемые Са2+-каналы в эндоплазматическом
ретикулуме.
Повышение концентрации кальция внутри клетки определенным образом изменяет ее
функциональное состояние. В частности, в мышечных клетках – приводит к разблокированию
актомиозиновой системы, что сопровождается их сокращением. В секреторных клетках, кальций,
активируя внутриклеточную транспортную систему, индуцирует экзоцитоз веществ. В ряде клеток
повышение концентрации кальция в цитоплазме приводит к активации определенных
кальцийзависимых ферментов, что вызывает запуск каскадных ферментативных процессов,
отражающихся на метаболизме и функциях клетки.
Таким образом, кальций является важным внутриклеточным регулятором и посредником
действия многих биологически активных веществ, оказывающих влияние через мембранные рецепторы.
В связи с этим концентрация кальция в межклеточных пространствах, от которой будет зависеть и
внутриклеточная концентрация кальция, является важным параметром гомеостаза. В свою очередь
концентрация кальция в межклеточных щелях во многом зависит от концентрации кальция в плазме
крови. В процессе эволюции выработались механизмы регуляции концентрации кальция во внутренней
среде организма, обеспечиваемые преимущественно гуморальными факторами.
В плазме крови нормальная концентрация кальция составляет 2,5 ммоль/л, из которых 1,34
ммоль/л находится в свободном (ионизированном) виде и 1,16 ммоль/л – химически связано с белками
плазмы (большая часть с альбуминами, меньшая – с глобулинами). На связывание кальция белками
плазмы существенное влияние оказывает рН крови. Так, при более высоких значениях рН
(защелачивании крови), что может быть следствием гипервентиляции легких, увеличивается степень
ионизации белков плазмы, а, значит, и их способность связывать кальций, что приводит к некоторому
уменьшению концентрации свободного кальция в плазме.
Именно ионизированный (свободный) кальций является жизненно важным вторичным
мессенджером, способным оказывать влияние на клетки возбудимых тканей, активность ферментов и
ряд других физиологических процессов. Уменьшение концентрации внеклеточного кальция вызывает

120
конечный возбудительный эффект в нервных и мышечных клетках, в результате чего возникает
гипокальциемическая тетания, сопровождающаяся значительными спазмами скелетных мышц
конечностей и гортани. Ларингоспазм может быть настолько сильным, что дыхательные пути могут
полностью закрыться, в результате чего может наступить смерть от удушья. Несмотря на то, что
кальций необходим для нормального свертывания крови, при понижении его уровня в крови в первую
очередь наступает гипокальциемическая тетания, а нарушения в свертывании крови наступают при еще
более низких концентрациях кальция. Следовательно, наиболее важным расстройством при
гипокальциемии, могущим привести к смерти, выступает тетания.

Кальций, входящий в состав костей, представлен 2-мя пулами:

 легкомобилизуемым (меньшая доля кальция, содержащегося в кости, составляет около 100 ммоль),
 стабильным (большая доля кальция кости, способен к очень медленному обмену с плазмой крови,
составляет около 27200 ммоль).

Существуют 2 независимые гомеостатические системы, взаимодействующие между собой и

влияющие на содержание кальция в костной ткани:
 система, регулирующая содержание кальция в плазме крови путем мобилизации его из
легкомобилизуемого пула межклеточного вещества кости в кровь или обратного перехода из
крови в межклеточное вещество кости (с помощью этой системы ежесуточно около 500 ммоль
кальция легко мобилизуется из кости в кровь),
 система, связанная с ремоделированием кости путем постоянного взаимодействия между
резорбцией и образованием межклеточного вещества кости (эта система на 95% ответственна за
образование кости). Взаимообмен кальция между плазмой крови и этим стабильным пулом
кальция в кости составляет всего 7,5 ммоль/сутки.

В норме за сутки человек с пищей употребляет около 1000 мг кальция (25 ммоль), небольшая
часть которого (всего 2,5 ммоль) всасывается в кровь в тонком кишечнике, тогда как большая –
выводится с калом. Всасывание кальция из кишечного содержимого осуществляется преимущественно
путем активного транспорта через апикальные поверхности энтероцитов (с участием Са 2+-АТФазы).
Этот процесс контролируется кальцитриолом (производным витамина D).
Небольшое количество кальция всасывается в кровь путем абсорбции (пассивной диффузии).
Абсорбция кальция снижается при усиленном активном транспорте кальция, а также под влиянием
некоторых веществ. Так, фосфаты и оксалаты образуют нерастворимые соли с кальцием, в результате
чего ослабляется его абсорбция из кишечного содержимого в кровь. Аналогично, защелачивание
кишечного содержимого также приводит к образованию кальциевых мыл, что затрудняет его
пассивную абсорбцию. Высокобелковая диета, напротив, обуславливает усиление абсорбции кальция из
кишечного содержимого в кровь.
Основная доля кальция фильтруется почками и его избыток выводится из организма с мочой. 98-
99% кальция, фильтрующегося в первичную мочу, обратно реабсорбируется в кровь в канальцевой
системе нефронов (60% кальция обратно реабсорбируется в кровь в проксимальном отделе канальцевой
системы, 40% – в восходящей части петли Генле и дистальном отделе канальцевой системы нефронов).
Обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи в кровь в проксимальном и дистальном отделах
канальцевой системы нефрона регулирует паратгормон околощитовидной железы.

Формы существования фосфора в организме и его основная роль

Фосфор входит в состав большинства важных для клеток соединений (АТФ, цАМФ,
фосфолипидов, 2,3-дифосфоглицерата, инозитолфосфата и некоторых белков). Фосфорилирование-
дефосфорилирование белков задействовано в регуляции многих внутриклеточных процессов, в том
числе индуцируемых гормонами и другими лигандами. В связи с важной ролью фосфора в регуляции
внутриклеточных процессов, метаболизм фосфата тщательно регулируется.
Общее содержание фосфора в организме составляет 500-800 г (16,1-25,8 моль), 85-90% этого
фосфора содержится в скелете. Общее содержание фосфора в плазме крови – около 12 мг/дл, 2/3 этого
фосфора находится в составе органических веществ, остальной фосфор неорганифицирован и находится
в виде РО43-, НРО42-, Н2РО4-.

121
 Количество фосфора, в норме поступающего в кость, составляет 3 мг (97 мкмоль/кг/сутки), что
эквивалентно количеству кальция, покидающему костную ткань в течение суток. Абсорбция фосфора
из кишечного содержимого, подобно абсорбции кальция, осуществляется как путем пассивной
диффузии, так и активного транспорта. При этом в отличие от абсорбции кальция абсорбция фосфора
из кишечника напрямую зависит от его поступления с пищей. Подобно абсорбции кальция, абсорбция
фосфора из кишечника усиливается кальцитриолом.
Фосфор фильтруется в первичную мочу на уровне клубочковых капилляров, 85-90% фосфора,
попавшего в первичную мочу в канальцах нефронов, обратно реабсорбируется в кровь. При этом
большая часть фосфора реабсорбируется путем активного транспорта в проксимальной части
канальцевой системы нефрона. Процесс обратной реабсорбции фосфора в проксимальной части
канальцевой системы угнетается паратгормоном.

Гистофизиология кости

Костная ткань является специальной разновидностью соединительной ткани, межклеточное

вещество которой включает:
 коллагеновый матрикс, формирующий сложную трехмерную систему и обеспечивающий
прочность и эластичность кости. Кроме коллагена межклеточное вещество костной ткани
включает и другие белки: костные морфогенные белки (BMPs – от англ. bone morphogenic
proteins), стимулирующие рост кости (кроме того, они играют важную роль в развитии нервной
системы и многих других тканей организма), белок G1a, содержащий -карбоксилированные
остатки глутаминовой кислоты, способные связывать кальций (-карбоксилирование
катализируется витамином К, недостаток которого приводит к нарушению связывания кальция и
развитию скелетных аномалий у плода), белки остепонтин, остеокальцин и остеонектин,
функция которых до конца не понятна (но известно, что содержание остеокальцина и
остеопонтина в кости увеличивается незадолго перед началом кальцификации межклеточного
вещества кости);
 микроскопические кристаллы фосфата кальция, придающие кости механическую прочность и
твердость.

В связи с высоким содержанием кальция кости играют важную роль в кальциевом гомеостазе.
Основной функцией костной ткани является механическая, предопределяющая ряд других: защиту
жизненно важных органов, противодействие необратимым деформациям при вертикальном положении
тела и перемещении его в пространстве в гравитационном поле Земли и т.д.
Коллаген матрикса костной ткани относится к I типу, который также характерен для сухожилий
и кожи. Этот коллаген такой же крепкий как сталь и состоит из тройной спирали, образованной двумя
идентичными 1-полипептидами, кодируемыми одним геном, и 2-полипептидом, кодируемым другим
геном. Для нормальной регенерации коллагенов в составе костной ткани в организм человека должны
поступать в достаточном количестве белки.
Минеральные кристаллы межклеточного вещества костной ткани имеют размер 13-27 нм и
состоят преимущественно из гидроксиаппатитов общей формулы Са10(РО4)6(ОН)2. Кроме кальция и
фосфора в кости присутствует небольшое количество натрия, магния и карбонатов.
Наряду с кальцием и фосфором, костная ткань способна хорошо поглощать и другие химические
элементы, в том числе токсичные (например, свинец). Поглощение костной тканью токсичных
элементов из крови является одним из механизмов детоксикации. Кроме токсичных веществ кости
поглощают из крови и вещества, участвующие в их формировании: например, фторид, поглощенный
костью, включается во вновь образующуюся кость. Кроме того, он может входить в эмаль зубов, и
небольшие его количества повышают устойчивость зубов к кариесу, но высокое содержание фторида
обуславливает обесцвечивание зубов (мраморность эмали).
Несмотря на то, что кость внешне кажется весьма статичной, она представляет собой очень
динамичный орган, постоянно перестраивающийся и приспосабливающийся к действию нагрузок. Так,
старая кость постоянно подвергается резорбции, но при этом на месте резорбирующейся кости
постепенно формируется новая, расположение и направление трабекул в которой во многом зависит от
приложения внешних сил (они всегда противодействуют сжатию). Таким образом, костная ткань
представляет собой весьма динамичную живую структуру и характеризуется хорошей васкуляризацией
(общий кровоток в костной ткани взрослого человека составляет 200-400 мл/мин).

122
 Существует 2 типа строения костей:
 компактная, или трубчатая (формирует поверхностный слой большинства костей, образует
поверхностную и срединную часть диафизов трубчатых костей, составляет 80% от костей тела),
 губчатая, или трабекулярная (располагается внутри компактных костей, образует эпифизы
трубчатых костей и плоские кости, составляет 20% от костей тела).

Рис. 73. Схема строения кости (показано взаиморасположение компактного и губчатого костного
вещества) (http://drpozvonkov.ru/).

Компактная кость характеризуется плотным и упорядоченным расположением костных

пластинок, отношение площади поверхности к объему в ней низкое. Остеоциты компактной кости
проявляют слабую активность, они лежат в лакунах слабоминерализованного межклеточного вещества,
содержащего аморфный фосфат кальция, не имеющий связанной структуры. Остеоциты получают
питательные вещества из сосудов гаверсовых каналов через ветвящиеся в костных пластинках
слабоминерализованные, а значит, высокопроницаемые костные канальцы.

В компактной кости костные пластинки межклеточного вещества образуют 3 системы:

 наружную генеральную систему костных пластинок,
 систему остеонов и вставочных пластинок, находящихся между остеонами,
 внутреннюю генеральную систему костных пластинок.

123
 А Б
Рис. 74. Схема строения компактной костной ткани (диафиз трубчатых костей,
http://pobedpix.com/). А – объемная схема, Б – вид на плоскости, сверху.

Внутри остеонов находится канал, в котором проходят кровеносные сосуды, кровоснабжающие

клетки данного остеона и остеоциты, расположенные между вставочными пластинками, окружающими
остеон.

Рис. 75. Микрофотография компактной костной ткани на поперечном разрезе (http://studfiles.ru/).

1 – костные пластинки остеона, 2 – канал остеона, 3 – вставочные костные пластинки, 6 –
остеоциты в лакунах.

Губчатая кость отличается гораздо более рыхлым расположением костных пластинок,

отношение площади поверхности к объему в ней высокое, на поверхности ее костных пластин
содержится большое количество остеоцитов с высокой метаболической активностью. Системы
остеонов в этой кости нет; костные пластинки располагаются рыхло и неупорядоченно. Из-за
отсутствия остеонов в данной кости нет гаверсовых каналов с кровеносными сосудами, отвечающими
за кровоснабжение остеона и соседних вставочных пластинок в компактной кости. Питательные
вещества в такой кости диффундируют из кровеносных сосудов, проходящих между рыхло
расположенными костными пластинками в межклеточное вещество, а оттуда – в рыхло расположенные
трабекулы.
Основными клетками костной ткани, отвечающими за образование и резорбцию кости, являются
остеобласты и остеокласты. Оба типа клеток происходят из костного мозга. Остеобласты являются
костеобразующими, они секретируют большие количества коллагена I типа, другие белки костного
матрикса и щелочную фосфатазу. Клетки этого типа постепенно превращаются в остеоциты,

124
характеризующиеся сравнительно низкой секреторной активностью, а значит, способностью
образовывать межклеточное вещество костной ткани, и поддерживающих гомеостаз межклеточного
вещества только в участках, их непосредственно окружающих.
Остеокласты являются многоядерными клетками, разрушающими и резорбирующими кость
при ее перестройках. Эти клетки – потомки моноцитов крови. Предшественники этих клеток
присоединяются к кости с помощью белков интегринов в выростах их мембран, называемых
замыкательной зоной. Эта зона формирует изолированный участок между костью и остеокластом.
После этого протонные помпы перемещаются из эндосом в клеточную мембрану остеокластов,
напротив изолированного участка, и закисляют этот участок до рН 4,0.
Таким образом, замкнутое пространство, образованное остеокластами, напоминает большую
лизосому. Кислое рН растворяет гидроксиаппатит межклеточного вещества кости, а кислые протеазы,
вырабатываемые остеокластами, разрушают коллаген, образуя небольшие полости в кости. Продукты
дегенерации после этого эндоцитируются остеокластами и движутся через остеокласт путем
трансцитоза с последующим освобождением в интерстициальную жидкость. При этом продукты
распада коллагена содержат пиридинолиновые структуры, по содержанию которых в моче можно
судить о скорости резорбции кости.

Рис. 76. Микрофотография остеона на поперечном разрезе (а – световая микроскопия, б – СЭМ,

http://studfiles.ru/).
1 – канал остеона, 2 – остеоциты, 3 – костные пластинки.

Существует 2 способа образования костей: из мезенхимы (так закладываются кости черепа и

большинство плоских костей) и путем окостенения гиалиновых болванок костей (так формируется
большинство трубчатых костей).
Рост трубчатых костей происходит за счет роста метафизарных гиалиновых пластинок,
расположенных между диафизом и эпифизом. На рост этих пластинок оказывают влияние ряд
гормонов, но наиболее выражено – гормон роста и инсулиноподобный фактор роста I. После
окостенения эпифизов (их «закрытия») рост кости в длину прекращается. Окостенение эпифизов одних
костей происходит в четкой временной последовательности, тогда как других – после завершения
полового созревания.

125
 На протяжении всего онтогенеза кости постоянно ремоделируются: одни их участки
резорбируются, а в других – происходит образование нового межклеточного вещества. Кальций в
костях новорожденных обновляется со скоростью 100% в год, а у взрослых – 18% в год.
Ремоделирование кости включает первоначальную резорбцию межклеточного вещества остеокластами,
а затем образование нового остеобластами. Этот цикл длится примерно около 100 дней.
Вследствие того, что кость резорбируется в одном месте, а откладывается в другом (т.е.
ремоделирование дрейфует), форма кости изменяется. При этом в трубчатой кости вначале в
компактное костное вещество проникают остеокласты, а вслед за ними остеобласты. В трабекулярной
кости ремоделирование начинается на поверхности.
Около 5% от массы кости человека в каждый данный момент ремоделируются 2 миллионами
костноремоделирующими единицами скелета (группами клеток, участвующих в ремоделировании).
Скорость обновления кости составляет около 4% в год для трубчатых костей и 20% в год – для
трабекулярных.

Рис. 77. Развитие кости на месте гиалиновой хрящевой болванки (непрямой остеогистогенез,
окраска гематоксилин-эозином, http://pobedpix.com/).
1 – гиалиновый хрящ (в области эпифиза), 2 – надхрящница, 3 – зона роста (метафиз), 4 – зона
резорбции, 5 – эндохондральная кость, 6 – первичная костномозговая полость, 7 – костная манжета, 8 –
надкостница.

Рис. 78. Прямой остеогистогенез (развитие кости из мезенхимы, http://ppt4web.ru/). На рисунке

видны формирующиеся из мезенхимы трабекулы грубоволокнистой костной ткани.

Ремоделирование костей частично связано с давлением и растяжением скелета под действием

силы тяжести и другими факторами и регулируется гормонами, факторами роста и некоторыми
цитокинами. В частности, предшественники остеобластов секретируют факторы, влияющие на развитие
остеокластов, участвующих в ремоделировании кости.

126
 Рис. 79. Схема ремоделирования компактной костной ткани (http://pobedpix.com/).
К факторам, стимулирующим активность остеобластов, а, следовательно, образование нового
межклеточного вещества, относят
 паратгормон,
 кальцитриол,
 интерлейкин-1,
 тиреоидные гормоны,
 гормон роста и инсулиноподобный фактор роста I,
 фактор некроза опухолей,
 возможно, эстрогены.
Угнетают активность остеобластов кортикостероиды.
Стимулируют активность остеокластов, а, значит, резорбцию старой кости:
 паратгормон,
 кальцитриол,
 интерлейкин 6,
 интерлейкин 11.
Способностью угнетать остеокласты и тем самым ограничивать резорбцию кости обладают:
 тирокальцитонин,
 глюкокортикоиды,
 эстрогены (путем угнетения синтеза интерлейкина 1, 6 и фактора некроза опухоли ,
стимулирующих остеокласты, а также путем усиления синтеза трансформирующего
фактора роста , усиливающего апоптоз остеокластов),
 простагландин Е2,
 -интерферон,
 трансформирующий фактор роста  (усиливает апоптоз остеокластов).

Общие принципы гуморальной регуляции кальциевого гомеостаза и гистофизиологии кости

Главную роль в регуляции кальциевого гомеостаза в организме выполняют 3 гормона:

 тирокальцитонин (пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, синтезируется С-
клетками щитовидной железы),
 паратгормон (пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, синтезируется
околощитовидными железами),
 калицитриол (витамин D-гормон, или дигидроксихоликальциферол, являющийся стероидом,
оказывает свое действие через ядерные рецепторы, синтезируется из провитамина D3).

Кроме этих гормонов на метаболизм кальция и гистофизиологию кости могут влиять:

127
  пептид, подобный паратгормону (PTHrP от англ. parathyroid hormone related protein), действует
на один из рецепторов к паратгормону и необходим для нормального развития скелетных
мышц в эмбриональный период,
 минералокортикоиды и глюкокортикоиды. В частности, минералокортикоиды несколько
усиливают обратную реабсорбцию кальция и угнетают обратную реабсорбцию фосфатов и
даже увеличивают их экскрецию с мочой, что приводит к повышению содержания кальция, но
при этом понижению содержания фосфатов в крови. Глюкокортикоиды угнетают образование
и активность остеокластов, в результате чего приводят к понижению концентрации кальция в
крови. Вместе с тем, глюкокортикоиды ослабляют анаболизм в костной ткани и несколько
стимулируют катаболизм белков в ней, в результате чего при длительном действии высоких их
доз возможно развитие остеопороза (уменьшение содержания коллагена в костной ткани и
связанные с этим низкая прочность и высокая хрупкость костей). Глюкокортикоиды оказывают
также влияние на всасывание кальция и фосфатов из кишечного содержимого (угнетают
абсорбцию) и увеличивают экскрецию этих ионов почками с мочой, тем самым они вызывают
уменьшение содержания кальция и фосфатов в крови, что приводит к компенсаторному
усилению секреции паратгормона, усиливающего резорбцию кальция из кости. Таким образом,
глюкокортикоиды при длительном действии в высоких дозах на организм вызывают
уменьшение плотности и массы костей как вследствие ослабления белкового синтеза, так и
опосредованного увеличения резорбции кальция и фосфатов из костной ткани,
 гормон роста и различные ростовые факторы (в том числе инсулиноподобные факторы роста,
образующиеся в периферических тканях под действием СТГ). Гормон роста увеличивает
экскрецию кальция с мочой, но при этом усиливает всасывание кальция из кишечного
содержимого. Причем влияние СТГ на абсорбцию кальция из кишечника может быть в
большей степени выражено, чем на его экскрецию с мочой, в результате чего под действием
СТГ концентрация кальция в крови может возрастать, что важно для реализации его ростовых
эффектов. ИФР-I не столько влияет на кальциевый метаболизм, сколько стимулирует синтез
белков в костной ткани,
 инсулин, оказывая анаболическое влияние на большинство периферических тканей, в том числе и
на костную ткань, способствует образованию межклеточного вещества костной ткани и
поддержанию определенной его плотности. В случае некомпенсированного дефицита инсулина
высока вероятность развития остеопороза,
 тиреоидные гормоны в высоких дозах могут вызвать гиперкальциемию, связанную с ней
гиперкальциурию и в некоторых случаях остеопороз, отчасти связанный не только с потерей
кальция из костей, но и ослаблением анаболизма в костной ткани, как и в большинстве других
тканей, при тяжелом гипертиреозе,
 эстрогены предотвращают развитие остеопороза, возможно, благодаря стимулирующему их
влиянию на остеобласты, в том числе на синтез белков межклеточного вещества костной ткани
ними. В случае дефицита эстрогенов, что бывает в период интенсивной лактации или
менопаузы, у женщин существенно возрастает вероятность развития остеопороза.

Участие кальцитриола в регуляции фосфорно-кальциевого гомеостаза

Химическое строение и основные этапы синтеза кальцитриола

Кальцитриол (дигидроксихоликальциферол) является метаболитом витамина D. Он образуется в

результате цепных химических реакций, протекающих с участием различных органов. Так, вначале в
коже под действием ультрафиолета 7-дигидрохолестерол превращается в провитамин D3, который затем
более медленно превращается в витамин D3 (холикальциферол). Витамин D3 и его гидроксилированные
производные транспортируются плазмой крови в состоянии, связанном с витамин D-связывающим
глобулином, проявляющим более высокое сродство к витамину D3, чем провитамину D3. Частично
витамин D3 поступает в организм в готовом виде с пищей.
Витамин D3 с током крови доставляется в печень, где под действием ферментов надсемейства
цитохромов гидроксилируется и превращается в 25-гидроксихоликальциферол (или кальцидиол). Затем
это вещество с током крови из печени поступает в почки, где в клетках проксимальных канальцев
нефронов гидроксилируется и превращается в еще более активный метаболит – 1,25-
дигидроксихоликальциферол (или кальцитриол). Наряду с почками, кальцитриол синтезируется также в

128
плаценте, кератиноцитах кожи и макрофагах (у пациентов с раком легких – в легочных макрофагах,
стимулированных -интерфероном).
провитамин D3 витамин D3 кальцидиол кальцитриол

фотолиз под действием гидроксилирование под гидроксилирование под

ультрафиолетовых лучей действием фермента действием фермента
гидроксилазы витамина D3 гидроксилазы кальцидиола

процесс осуществляется в процесс осуществляется в процесс осуществляется в

эпидермисе кожи печени почках
Рис. 80. Схема образования кальцитриола в организме.

А Б

129
 В
Рис. 81. Химическая формула кальцитриола
(А) и схема его биосинтеза (Б, В,
http://studopedia.org.ua/).
Клеточные механизмы действия кальцитриола и его эффекты в организме

Нормальное содержание кальцидиола в крови составляет 30 нг/мл, а кальцитриола – 0,03 нг/мл.

Кальцитриол является гормоном, поскольку образуется в организме, влияет на клетки-мишени, и
его переносит кровь. Поскольку кальцитриол является стероидом, он обладает способностью проникать
внутрь клеток-мишеней, оказывать влияние через ядерные рецепторы путем изменения конформации
определенных участков ДНК и, как следствие, активности определенных генов. В частности, под
действием кальцитриола в клетках-мишенях усиливается синтез белков семейства кальбиндинов D,
относящихся к суперсемейству тропонин С-кальцийсвязывающих белков (к этому суперсемейству,
кроме тропонина С, относится и кальмодулин).
Калибиндины D обнаружены у человека в клетках кишечника, мозга и почек. В кишечнике
калибиндины D стимулируют прохождение кальция через кишечный эпителий, что увеличивает
всасывание кальция из кишечного содержимого в кровь.
Кроме того, кальцитриол, действуя через генный аппарат клеток кишечного эпителия,
увеличивает количество Са2+-Н+-АТФазных молекул в апикальной поверхности энтероцитов,
обеспечивающих активное (с затратой АТФ) нагнетание кальция из кишечного содержимого в
энтероциты, откуда кальций переходит в межклеточное пространство и кровь.
Наряду с влиянием кальцитриола на всасывание кальция из кишечного содержимого, он также
оказывает влияние на обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи в почках. Это вещество действует
также на кости, в которых мобилизует кальций и фосфаты из межклеточного вещества путем увеличения
количества зрелых остеокластов. Кальцитриол обладает способностью стимулировать и остеобласты, но при
этом окончательным эффектом на костную ткань все же является мобилизация кальция из кости.
Рецепторы для кальцитриола, кроме кишечника, костей и почек, выявлены в коже, лимфоцитах,
моноцитах, скелетных и сердечной мышцах, молочной железе и передней доле аденогипофиза.
Появляются доказательства того, что кальцитриол стимулирует дифференциацию клеток иммунной
системы и кератиноцитов кожи. В связи с участием кальцитриола в дифференцировке
иммунокомпетентных клеток становится понятен факт снижения иммунитета у пациентов с
недостатком витамина D. В последнее время установлено, что кальцитриол участвует в регуляции роста
и образовании факторов роста. -
Паратгормон
+ -
- Кальцитриол

увеличивает всасывание усиливает обратную увеличивает количество остеокластов в

кальция из кишечного реабсорбцию кальция из костной ткани, что способствует
содержимого первичной мочи мобилизации кальция из кости

повышение содержания кальция в крови Рис. 82.

Схема, отражающая
основные эффекты кальцитриола и регуляцию его секреции в организме.

Общие принципы регуляции образования кальцитриола в почках

Образование кальцитриола в почках регулируется по принципу отрицательной обратной связи

содержанием кальция и фосфатов в плазме крови. В частности, при высоком содержании кальция и
фосфатов в крови в почках образуется неактивный метаболит – 24,25-дигидроксихолекальциферол,
тогда как низкое содержание кальция и фосфатов в крови, напротив, стимулирует образование
кальцитриола в почках. Скорее всего, при высокой концентрации кальция в крови угнетается 1-
гидроксилаза в почках, катализирующая превращение кальцидиола в кальцитриол.
Еще одним, регулирующим секрецию кальцитриола, фактором является паратгормон
околощитовидных желез. Он вырабатывается при низком содержании кальция в крови и стимулирует
синтез кальцитриола в почках. Вместе с тем, кальцитриол по принципу отрицательной обратной связи

130
тормозит секрецию паратгормона околощитовидными железами путем ингибирования образования
мРНК паратгормона в паратиреоцитах.
Пролактин непосредственно повышает активность 1-гидроксилазы в почках, что способствует
усилению образования кальцитриола. В результате во время лактации содержание кальцитриола и
соответственно кальция в крови повышено.
Секрецию кальцитриола стимулируют также гормон роста, хорионический
соматомаммотропин и тиреокальцитонин.
Эстрогены увеличивают содержание в крови кальцитриола, но, скорее всего, не путем усиления
его образования в почках, а в результате увеличения содержания в плазме крови кальцитриол-
транспортирующего белка за счет усиления его синтеза в печени. При этом существенного повышения
концентрации свободного кальцитриола в плазме крови под действием эстрогенов не происходит.
Гиперфункция щитовидной железы сопровождается снижением содержания кальцитриола в
крови и связанным с этим частым возникновением остеопороза. Кроме того, угнетает синтез
кальцитриола метаболический ацидоз, часто развивающийся при осложнении сахарного диабета.

Патофизиологические аспекты недостаточности витамина D в организме или резистентности к

его метаболитам

Недостаточное употребление витамина D с пищей или недостаток солнечных лучей приводят к

нарушению образования кальцитриола в почках, что сопровождается нарушением всасывания кальция в
желудочно-кишечном тракте и, как следствие, развитием рахита у детей и остеомаляции у взрослых.
Рахит проявляется замедлением роста костей, их размягчением и возможным искривлением,
нарушением развития зубов, выпадением волос. Впервые медицинское описание рахита дал английский
ортопед Ф. Глиссон в 1650 году. Название заболевания произошло от греческого слова rhachitis, что
означает позвоночник. Это не случайно, ведь искривление позвоночника является очень характерным
проявлением рахита.

Рис. 83. Признаки рахита у детей (http://ru-kartinki.com/).

Наряду с дефицитом витамина D в организме, более редкими причинами рахита могут служить:
 наследственно обусловленная недостаточность фермента 1α-гидроксилазы в почках,
сопровождающаяся нарушением образования кальцитриола (в таком случае возникает витамин D-
резистентный рахит I типа). При такой форме рахита организм чувствителен к кальцитриолу,
вводимому извне,
 или мутации гена, кодирующего рецепторы к кальцитриолу, в результате чего ткани-мишени
становятся не чувствительны к нему (в таком случае возникает витамин D-резистентный рахит II
типа). При такой форме рахита экзогенное введение кальцитриола не обеспечивает компенсации
нарушений кальциевого гомеостаза.

В случае дефицита витамина D у взрослых, потребность в кальции у которых гораздо ниже

таковой детей, возникает остеомаляция, проявляющаяся в размягчении костей.

131
Рис. 84. Признаки остеомаляции у взрослых (http://plus7-db.com/).

Рис. 85. Рентгенограмма больного остеомаляцией (http://rus-img.com/).

Рис. 86. Рентгенограмма больного остеомаляцией (www.withfrendship.com).

132
 Рис. 87. Внешние проявления остеомаляции (www.boundless.com).

Участие паратгормона в регуляции кальциевого метаболизма и гистофизиологии кости

Структурная организация околощитовидных желез

Паратгормон синтезируется в околощитовидных железах. Эти железы обычно в количестве 4-ех

телец (иногда 2-6) прилежат к задней поверхности долей щитовидной железы, у некоторых людей
паратиреоидная ткань встречается в средостении. Тельца паращитовидной железы имеют овоидную или
сферическую форму; максимальный размер каждого тельца не превышает 0,5 см (обычные размеры –
3х6х2 мм), а общая масса всех телец составляет 0,13-0,36 г.
Околощитовидные железы закладываются в эмбриогенезе из 3-го и 4-го глоточных карманов
(энтодермального происхождения). Они характеризуются типичным для большинства эндокринных
желез строением: их паренхима эпителиальной природы; соединительнотканная строма является
производным капсулы и в околощитовидных железах человека занимает беспорядочное положение
среди тяжей эпителиальных клеток, не разделяя орган на дольки.

Рис. 88. Топография околощитовидных желез (http://inntehcom.ru/).

Паренхимные клетки околощитовидных желез представлены двумя типами:

 базофильные клетки (составляют абсолютное большинство эпителиальных клеток железы,
характеризуются очень малыми размерами, хорошим развитием гранулярной ЭПС, аппарата
Гольджи, большим количеством секреторных вакуолей в цитоплазме, т.е. эти клетки имеют все
признаки секреторных, они продуцируют паратгормон),
 оксифильные клетки (появляются только в постнатальном периоде, причем спустя несколько
первых лет жизни, их количество увеличивается с возрастом, встречаются в железе очень редко,
крупнее базофильных клеток, образуют небольшие скопления, как правило, под капсулой железы,
характеризуются эозинофильной зернистостью в цитоплазме и большим количеством митохондрий,

133
 не синтезируют никаких гормонов, рассматриваются многими исследователями как конечный
результат развития базофильных клеток).

Рис. 89. Гистоструктура околощитовидных желез (схема, по Stohr P., Mollendorf W., 193)3)).

Рис. 90. Околощитовидная железа (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). 1 — капсула; 2 —
главные клетки; 3 — оксифильные клетки.

А Б
Рис. 91. Возрастные особенности клеточного состава паренхимы околощитовидной железы
(схема): А — ребенок до 6 лет; Б — взрослый (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — капсула; 2 — главные клетки; 3 — оксифильные клетки; 4 — кровеносные сосуды; 5 —
соединительная ткань.

134
 Характеристика паратгормона: химическое строение, синтез и метаболизм

Паратгормон является линейным полипептидом, состоящим из 84 аминокислотных остатков,

молекулярная его масса – 9500 Да. Его синтез, как и остальных пептидных гормонов, проходит через
стадию образования препрогормона, включающего 115 аминокислотных остатков. Препрогормон после
проникновения внутрь ЭПС и отщепления небольшого гидрофобного фрагмента, необходимого для
протягивания молекулы внутрь ЭПС, превращается в прогормон, содержащий 90 аминокислотных
остатков.
Далее в аппарате Гольджи из прогормона (с аминоконца) отщепляется небольшой фрагмент из 6-
ти аминокислотных остатков, в результате чего образуется окончательная (зрелая) молекула
паратгормона, содержащая 84 аминокислотных остатка. Эта молекула заключается в секреторные
гранулы, отшнуровывающиеся от аппарата Гольджи, и транспортируется к плазматической мембране
секреторных клеток, после чего путем экзоцитоза выводится в межклеточные пространства.

Нормальное содержание паратгоромна в крови человека – 10-55 пг/мл, период полужизни –

около 10 минут. Инактивация паратгормона осуществляется преимущественно в печени путем
протеолиза в Купферовских клетках, а продукты распада экскретируются почками в составе мочи.

Наряду с паратгормоном, в организме человека в различных тканях синтезируется пептид,

подобный паратгормону, характеризующийся активностью паратгормона. Он состоит из 140
аминокислотных остатков и кодируется геном, расположенным в 12-й паре хромосом, тогда как
паратгормон – геном, расположенным в 11-й паре хромосом. Пептид, подобный паратгормону, в N-
концевой своей части характеризуется выраженной гомологией с паратгормоном.

Физиологические эффекты паратгормона

Паратгормон оказывает влияние на клетки-мишени через посредство мембранных рецепторов.

Мишенями для данного гормона являются:
 клетки канальцевой системы нефронов почек,
 эпителий проксимальных отделов канальцев нефронов почек, синтезирующий
кальцитриол,
 остеокласты и остеобласты костной ткани.

Основной эффект паратгормона состоит в повышении содержания кальция в крови, что

достигается следующими механизмами его действия:
 паратгормон увеличивает активность как остеокластов, так и остеобластов костной ткани, но
при этом характеризуется более выраженным активирующим влиянием на остеокласты, в
результате чего основным его эффектом на костную ткань является частичное разрушение
межклеточного вещества, что сопровождается резорбцией кальция из кости в кровь и, как
следствие, повышением концентрации кальция в плазме крови (гиперкальциемическое действие),
 паратгормон увеличивает обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи, как в
проксимальном, так и дистальном отделах канальцев нефронов почки, но при этом уменьшает
обратную реабсорбцию фосфатов в проксимальной части канальцевой системы (фосфатурическое
действие). Как следствие, наблюдается повышение концентрации кальция и уменьшение
содержания фосфатов в крови. Несмотря на увеличение реабсорбции кальция из первичной мочи
под влиянием паратгормона, при гиперпаратиреозе экскреция кальция с окончательной мочой, как
правило, повышена в связи с выраженным кальциймобилизующим эффектом паратгормона на
костную ткань и соответственно повышенным содержанием кальция в крови (т.е. количество
фильтрующегося в первичную мочу кальция превышает его реабсорбцию, в результате чего
экскреция кальция с мочой при гиперпаратиреозе оказывается повышенной),
 паратгормон активирует фермент – гидроксилазу кальцидиола в почках, которая катализирует
образование кальцитриола, увеличивающего всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте.
Причем между концентрацией кальцитриола в крови и дальнейшей секрецией паратгормона
существует отрицательная обратная связь (т.е. кальцитриол тормозит синтез паратгормона), что
препятствует чрезмерному резкому повышению концентрации кальция в крови.

135
 Уменьшение концентрации Са2+ в крови
торможение торможение
увеличение секреции паратгормона околощитовидными железами
костная ткань почки почки
1. повышение активности 2. увеличение обратной ре 3. повышение активности
2+
остеокластов в костной ткани абсорбции Са из первичной гидроксилазы кальцидиола
мочи в почках, а также в почках
уменьшение секреции Са2+
усиление процессов эпителиальными клетками
разрушения межклеточного стимуляция образования
канальца в его просвет (т.е. в кальцитриола в почках
вещества костной ткани состав окончательной мочи)
Кальцитриол
усиление резорбции Са2+ из кости уменьшение выделения
кальция с мочой усиление всасывания Са2+ в
кишечнике
повышение концентрации Са2+ в крови
Рис. 92. Схема, отражающая основные эффекты паратгормона и регуляцию его секреции.

Наряду с паратгормоном, во многих тканях человека, как было отмечено ранее, синтезируется
пептид, подобный паратгормону (PTHrP – parathyroid related protein), оказывающий ряд эффектов,
аналогичных таковым паратгормона и обладающий способностью связываться с одним из 3-х типов
рецепторов для паратгормона (а именно, hPTH/PTHrP-рецептором). У взрослых людей большие
количества данного пептида синтезируются в молочных железах, и большие его количества
обнаружены в молоке. Вместе с тем, содержание этого пептида в плазме крови не увеличивается во
время лактации, а функция PTHrP в молоке не известна. Наряду с молочными железами, данный пептид
обнаружен в клубочках и канальцах нефронов почек, а также в головном мозге (коре головного мозга,
зернистом слое коры мозжечка и в области морского конька).
Данный пептид в развивающемся хряще стимулирует пролиферацию хондроцитов и угнетает их
минерализацию, что способствует росту хряща. Этот белок, возможно, действует как фактор роста
кожи, волосяных фолликулов и молочных желез. В случае нокаута гена, кодирующего этот пептид, у
мышей животные погибают вскоре после рождения и характеризуются сильными аномалиями скелета.
В случае мутации генов, кодирующих рецептор hPTH/PTHrP, обладающий способностью
взаимодействовать как с паратгормоном, так и с белком, подобным ему, у мышей развивается одна из
форм карликовости.
Часто PTHrP в больших количествах синтезируется опухолевыми клетками (при опухолях
молочных желез, почек, яичников и кожи), и стимулируется процесс синтеза этого пептида
опухолевыми простагландинами. В случае слишком высоких концентраций PTHrP у раковых больных
развивается злокачественная гуморальная гиперкальциемия на фоне деминерализации костей.

Молекулярные механизмы действия паратгормона

Рецепторы к паратгормону являются мембранными. Различают, как минимум, 3) их типа:

 hPTH/PTHrP-рецептор, обладающий способностью связывать пептид, подобный паратгормону
(PTHrP),
 hPTH2-R или PTH2-рецептор, не обладающий способностью связывать пептид, подобный
паратгормону. Этот рецептор обнаружен в мозге, плаценте и поджелудочной железе,
 CPTH-рецептор, реагирующий с карбоксильным, а не аминокольцом паратгормона.

Первые 2 рецептора (hPTН/PTHrP-рецептор и hPTH2-R-рецепторы) являются

серпентиноподобными, связанными с Gs-белком. Через посредство этих рецепторов паратгормон
активирует аденилатциклазу, что сопровождается повышением уровня цАМФ в клетках-мишенях.
Кроме того, связывание паратгормона hPTH/PTHrP-рецептором приводит к активации фосфолипазы С
через посредство Gq), в-белка, что сопровождается образованием инозитолфосфата и диацилглицерола.
Инозитолфосфат повышает уровень внутриклеточного кальция, а диацилглицерол активирует
протеинкиназу С.

136
 Несмотря на относительную изученность молекулярных механизмов действия паратгормона,
способ влияния вторичных посредников его действия на остеокласты костной ткани, до конца не ясен.
В случае наследственно обусловленного нарушения чувствительности рецепторов к
паратгормону развивается псевдогипопаратиреодизм, характеризующийся наличием симптомов
гипопаратиреоза, но при этом нормальным или повышенным уровнем паратгормона в крови. Различают
2 формы псевдогипопаратиреоза:
 форма, связанная с наследственно обусловленным снижением активности Gs-белка (на 50%), в
результате чего паратгормон не способен вызвать достаточное повышение уровня цАМФ в клетках-
мишенях (это наиболее распространенная форма гипопаратиреоза),
 форма гипопаратиреоза, при которой способность паратгормона повышать уровень цАМФ в
клетках-мишенях не нарушена, но нарушена способность гормона усиливать экскрецию фосфатов с
мочой.

Регуляция секреции паратгормона околощитовидными железами

В регуляции секреции паратгормона околощитовидными железами принимают участие

несколько факторов:
 содержание ионизированного (свободного) кальция в крови,
 кальцитриол,
 содержание фосфатов в крови.

Главным регулятором секреции паратгормона паращитовидными железами служит

ионизированный кальций, циркулирующий в крови. Этот кальций действует на базофильные
паратиреоциты через посредство кальциевых рецепторов, встроенных в мембрану клеток. Кальциевые
рецепторы являются серпентиноподобными, ассоциированными через посредство Gq), в-белка с
фосфолипазой С. Соответственно связывание кальция с этими рецепторами приводит к повышению
концентрации в базофильных паратиреоцитах инозитолфосфата и диацилглицерола, что
сопровождается угнетением секреции паратгормона.
При повышенном содержании кальция в крови секреция паратгормона околощитовидными
железами тормозится, что обуславливает уменьшение мобилизации кальция из костной ткани и
накопление его в кости. В случае низкого содержания кальция в крови секреция паратгормона
околощитовидными железами увеличивается, что сопровождается мобилизацией кальция из костной
ткани, в результате чего его содержание в крови нормализуется, а в костях – несколько уменьшается.
Существуют наследственно обусловленные патологии, характеризующиеся нарушением
структуры кальциевых рецепторов в базофильных паратиреоцитах и, как следствие, их
нечувствительностью к кальцию. При таких врожденных заболеваниях у людей наблюдается постоянно
повышенная секреция паратгормона (поскольку она не подавляется высоким содержанием кальция в
крови) и обусловленный этим гиперпаратиреоидизм, одним из проявлений которого является
выраженная деминерализация костей (подробнее о патогенезе гиперпаратиреоидизма см. ниже, в
пункте «Патофизиологические аспекты нарушения секреции паратгормона»).
У людей встречаются и такие мутации гена, кодирующего кальциевый рецептор, при которых
его чувствительность к кальцию, наоборот, повышается. В связи с этим у таких людей, как правило,
наблюдается несколько сниженная секреция паратгормона околощитовидными железами из-за
выраженного ингибирования кальцием экскреции паратгормона паратиреоцитами. В результате
некоторого снижения содержания паратгормона в крови может развиться латентная тетания
(подробнее об этой патологии см. ниже, в пункте «Патофизиологические аспекты нарушения секреции
паратгормона»).
Наряду с кальцием важную роль в регуляции секреции паратгормона околощитовидными
железами играет кальцитриол. Данный гормон, являясь стероидным, проникает внутрь базофильных
паратиреоцитов и, действуя через геном, угнетает транскрипцию мРНК препропаратгормона, что
приводит к уменьшению секреции паратгормона околощитовидными железами.
Повышенное содержание фосфатов в плазме крови стимулирует секрецию паратгормона
околощитовидными железами. Паратгормон способствует экскреции фосфатов с мочой (в результате
чего их содержание в крови нормализуется), но при этом мобилизует кальций из костной ткани и
уменьшает его потери с мочой, что сопровождается повышением концентрации кальция в крови.

137
 Для полноценной реализации эффектов кальция на секреторную активность базофильных
паратиреоцитов необходим магний. Недостаток магния иногда приводит к ухудшению экскреции
паратгормона околощитовидными железами и, как следствие, гипокальциемии.

Патофизиологические аспекты нарушения секреции паратгормона

Патофизиологические аспекты дефицита паратгормона в организме

Паратгормон является жизненно необходимым и в случае его дефицита уже через несколько
дней, а иногда несколько недель, развивается паратиреопривная тетания, обусловленная стойким
снижением концентрации кальция в крови, сопряженным с повышением концентрации калия. В связи с
тем, что калий обладает способностью повышать возбудимость нервно-мышечного аппарата, наступает
его перевозбуждение и периодически возникающие мышечные судороги.
Содержание кальция в крови больных тетанией понижено до 5-7 мг% (в норме оно составляет 9-
11 мг%). Содержание калия в крови превышает верхнюю границу нормы — 20 мг%. Значительные
изменения наступают в белковом обмене вследствие нарушения функции печени. В связи с
нарушениями белкового обмена в крови и моче повышается содержание азота, аммиака, аминокислот и
креатинина. Хроническая тетания вызывает трофические расстройства в ногтях, зубах, глазах
(катаракты).
Судороги при тетании носят тонический характер и длятся от нескольких минут до многих
часов. Мышцы верхних конечностей вовлекаются в судорожные сокращения чаще, чем нижних, при
тяжелых формах тетании судороги могут появиться не только в конечностях, но и в мышцах лица,
туловища и диафрагмы, а у детей распространиться на желудок и гортань. В таких случаях возникает
ларингоспазм, инспираторная одышка, цианоз лица и при затянувшемся приступе может наступить
смерть от асфиксии.
Судорожные сокращения сгибательной группы мышц верхних конечностей приводят к
характерному положению кисти и пальцев рук, получившему название «рука акушера». При судорогах
нижних конечностей ноги вытянуты, стопа искривлена внутрь, пальцы согнуты, причем большой палец
покрыт остальными и подошва принимает форму желоба. При судорогах губ рот вытягивается в виде
хобота. Распространение судорог на жевательную мускулатуру приводит к тризму. При судорогах,
охвативших межреберные мышцы, диафрагму и мышцы живота, наступают расстройства дыхания.
Судороги дыхательных мышц у больных тетанией могут быть вызваны гипервентиляционной пробой.

В случае не очень выраженного дефицита кальция в крови возникает латентная форма

тетании, которую диагностируют по ряду симптомов, обусловленных повышенной возбудимостью
нервных стволов. К этим симптомам относятся:
 симптом Хвостека — при постукивании перкуссионным молоточком или пальцем по месту выхода
лицевого нерва (спереди наружного слухового прохода) наступает сокращение мышц угла рта, губ и
щеки
 симптом Труссо – вызывается перетягиванием плеча жгутом до исчезновения пульса — при
наличии латентной тетании через 2-3 минуты наступает судорожное сокращение кисти в виде «руки
акушера».

Рис. 93. Положение руки при гипокальциемической тетании (синдром Труссо, по Ganong W.F.,
2001).

Наряду с тетаниями, обусловленными недостаточным содержанием паратгормона в организме,

встречаются особые формы этой патологии, зависящие от недостаточного поступления кальция в
организм, — желудочная форма тетании (у больных со стенозом привратника и желудочно-кишечными

138
заболеваниями) и тетания беременных и кормящих матерей, у которых может наступить
гипокальциемия вследствие большого расхода кальция, идущего на построение скелета плода или
выделяемого с молоком.

Патофизиологические аспекты избытка паратгормона в организме

Избыточное содержание паратгормона в организме людей чаще всего возникает в случае
опухолей околощитовидных желез (первичный гиперпаратиреоидизм). Редко причиной первичного
гиперпаратиреоидизма является наследственно обусловленная патология кальциевых рецепторов в
паратиреоцитах, обуславливающая их нечувствительность к кальцию, в норме ограничивающему их
секреторную активность.
Иногда умеренный гиперпаратиреоидизм может развиваться компенсаторно в ответ на стойкое
снижение концентрации кальция в крови, обусловленное выраженным дефицитом его в пище или
усиленной потерей с мочой в связи с патологиями почек или нарушением всасывания кальция в
желудочно-кишечном тракте (вторичный гиперпаратиреоидизм).
Нарушение усвоения кальция из пищи, в свою очередь, может быть вызвано дефицитом
витамина D или солнечных лучей, сопровождающимся нарушением образования кальцитриола, или
врожденными патологиями синтеза кальцитриола или нарушением чувствительности рецепторов к
кальцитриолу.

Избыточное содержание паратирина в организме сопровождается:

 развитием гиперкальциемии (повышением содержания кальция в крови),
 гипофосфатемии (снижением содержания фосфатов в крови из-за выраженной потери их с
мочой),
 деминерализацией костей (вследствие выраженной резорбции кальция из их
межклеточного вещества). При длительном гиперпаратиреоидизме возникает остеофиброма,
характеризующаяся фиброзом костного мозга и усиленным ремоделированием кости с
преобладанием процессов резорбции над процессами образования межклеточного вещества костной
ткани,
 и появлением кальцийсодержащих камней в почках (вследствие усиленной обратной
реабсорбции кальция из первичной мочи).

Участие тирокальцитонина в регуляции кальциевого обмена

Тирокальцитонин синтезируется светлыми или С-клетками щитовидной железы, занимающими в

ней парафолликулярное положение (они прилежат к поверхности фолликулов, но не достигают их
полости). Эти клетки крупные, светлые, с эксцентрично расположенным ядром и хорошо развитыми
органоидами белкового синтеза (гранулярной ЭПС и аппаратом Гольджи). В этих клетках обнаружены
нейроноспецифические белки, в связи с чем существует предположение, что С-клетки в процессе
эмбрионального развития мигрируют в щитовидную железу из нервной трубки и являются
видоизмененными нервными клетками.
Тирокальцитонин человека является пептидом, содержит 32 аминокислотных остатка и имеет
молекулярную массу 3500 Да. Период полужизни человеческого кальцитонина в крови – менее 10
минут.
Наряду с С-клетками щитовидной железы, ген, кодирующий тирокальцитонин, экспрессируется
и в нервной системе. При этом в нервной системе большая часть мРНК, транскрибированных с гена
кальцитонина, подвергается процессингу и кодирует белок, похожий на кальцитонин (т.н. кальцитонин
гензависимый пептид, CDRP – в переводе с англ. calcitonin gene-related peptide).
Тирокальцитонин является кальцийсберегающим гормоном в организме, его эффекты приводят к
понижению уровня кальция в периферической крови (т.е. он оказывает действие, антагонистичное
кальцитриолу и паратгормону), но при этом способствуют сбережению кальция в организме.
Стимулом для секреции тирокальцитонина являются:
 во-первых, повышение концентрации Са2+ в периферической крови (секреция кальцитонина С-
клетками начинается при достижении уровня кальция в крови приблизительно 9,5 мг/дл и
нарастает прямо пропорционально увеличению содержания кальция в крови),
 во-вторых, прием пищи и связанное с этим усиление секреции ряда гастроинтестинальных
гормонов эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта. В частности, секрецию

139
 тирокальцитонина стимулируют гастрин, секретин, холецистокинин-панкреозимин, глюкагон (но
из них наиболее выраженное стимулирующее действие оказывает гастрин). В ряде случаев, когда
при определенных патологиях (например, синдроме Золлингера-Эллисона или пернициозной
анемии) содержание гастрина в крови повышается, соответственно независимо от уровня кальция
в крови повышается и секреция тирокальцитонина С-клетками щитовидной железы.

Кроме гастроинтестенальных гормонов секрецию тирокальцитонина стимулируют:

 -адреноагонисты,
 дофамин,
 эстрогены.

Тирокальцитонин, являясь пептидом, оказывает свое влияние на клетки-мишени через

мембранные рецепторы. Причем рецепторы для тирокальцитонина относятся к серпентиновому типу и
обнаружены они в мембранах клеток костей и почек.
Тирокальцитонин понижает уровень кальция и фосфатов в крови следующими путями:
 уменьшает активность остеокластов (клеток-разрушителей межклеточного вещества костной
ткани) и тем самым способствует сбережению кальция в костной ткани (в данном случае стимулом
для высвобождения тирокальцитонина является повышение уровня кальция в крови),
 замедляет пищеварение, подавляя секрецию пищеварительных соков (в данном случае стимулом
для секреции тирокальцитонина является прием пищи и связанное с этим усиление секреции
некоторых гастроинтестенальных гормонов). В результате отмеченного замедления пищеварения
блокируется резкое (пиковое) повышение концентрации кальция в крови после приема пищи, а
имеет место относительно медленное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что не
угнетает секреции паратгормона околощитовидными железами. Паратгормон же усиливает
обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи в почках. Следовательно, данный эффект
тирокальцитонина предотвращает резкую потерю кальция с мочой после приема пищи,
 несколько увеличивает экскрецию кальция с мочой, тем самым способствуя выделению из
организма избыточного кальция.

В целом тирокальцитонин способствует сбережению кальция в организме.

При удалении щитовидной железы у людей, как правило, не возникает выраженных расстройств
кальциевого обмена в случае, если остается интактной околощитовидная железа. Отчасти это связано с
тем, что, кроме щитовидной железы, кальцитонин или пептид, похожий на него, синтезируются и в
других тканях организма. Отчасти отсутствие выраженных расстройств кальциевого обмена при
удалении щитовидной железы ряд специалистов связывают с весьма низкой активностью кальцитонина
у человека. Подтверждением этого предположения является тот факт, что у людей с карциномами
щитовидной железы и очень высоким содержанием кальцитонина в организме, подобно тому, что имеет
место при дефиците этого гормона, не возникает каких-либо расстройств кальциевого метаболизма. В
то же время у молодых людей вырабатывается больше тирокальцитонина, чем у пожилых, и у них он
может играть некоторую роль в развитии скелета, а также защите от послеобеденной гиперкальциемии.
В период беременности кальцитонин защищает кости матери от чрезмерной потери кальция.
Известно, что в период беременности и лактации содержание паратгормона и кальцитриола в организме
матери повышено, и эти два гормона могли обусловить выраженную потерю кальция костями матери,
но отчасти угнетает резорбцию костей и защищает их от остеомаляции повышенная концентрация
кальцитонина в крови.
В клинической практике экзогенное введение кальцитонина используют при болезни Педжета,
для которой характерна повышенная остеокластная активность, вызывающее компенсаторное
образование неорганизованной новой кости. Кроме того, кальцитонин применяют при тяжелых
гиперкальциемиях.

140
повышение концентрации Са2+ в прием пищи
периферической крови

усиление секреции гастроинтестинальных

гормонов (гастрита G-клетками слизистой желудка,
холецистокинин-панкреозимина эндокринными
клетками слизистой кишечника), а также глюкагона
-клетками островков Лангерганса поджелудочной
железы

усиление секреции тирокальцитонина С-клетками

щитовидной железы

костная ткань желудочно-кишечный тракт

1. угнетение активности
остеокластов костной ткани и
связанное с этим накопление
(сбережение) Са2+ в костной ткани
2. замедление пищеварения путем
некоторого угнетения моторики желудка (а
следовательно, и его опорожнения) и
снижения секреции желудочного и
панкреатического соков

уменьшение резорбции Са2+ из костной

ткани в периферическую кровь (данный
эффект антагонистичен действию
паратгормона)
уменьшение концентрации Са2+ в
периферической крови
предотвращение резкого повышения
концентрации Са2+ в крови после приема
пищи (в связи с замедлением пищеварения
всасывание Са2+ из желудочно-кишечного
тракта в кровь происходит более медленно
и равномерно, т.е предотвращается резкое
повышение концентрации Са2+ в крови)

что не препятствует секреции

паратгормона после приема пищи
почки
паратгормон стимулирует обратную
реабсорбцию Са2+ из первичной мочи в
кровь, а также уменьшает канальцевую
секрецию кальция (т.е. секрецию Са2+
эпителием стенки канальца в его просвет)

предотвращение потери кальция с мочой

после каждого приема пищи

сбережение Са2+ в организме

Рис. 94. Схема, отражающая основные эффекты тирокальцитонина и регуляцию его секреции.

141
 НАДПОЧЕЧНИКИ

Морфология надпочечников

Надпочечники расположены в брюшной полости, забрюшинно (покрыты висцеральным листком

брюшины только спереди), у человека – над верхним полюсом почек на уровне XI-XII грудных и I
поясничного позвонков (у ряда животных, например, у крыс надпочечники располагаются просто
вблизи почек, а не над ними). Орган имеет коническую форму; масса каждого надпочечника у человека
составляет в среднем 4 г (возможны вариации до 8 г) и не зависит от пола и массы тела. Размеры
надпочечников: горизонтальный – 5-6 см, вертикальный – 2-3 см, толщина – 0,4-0,6 см.

Рис. 95. Общий вид почек и надпочечников (http://nsp-persona.ru/).

Иногда в организме встречается дополнительная эктопированная ткань корковoгo слоя

надпочечников (в почках, селезенке, ретроперитонеальной области ниже почек, вдоль аорты, в тазу,
семенном канатике, широкой связке матки). Возможно врожденное отсутствие одного из
надпочечников.
Надпочечниковые артерии и вены пространственно разделены. Каждая железа снабжается
кровью трех артерий, являющихся конечными разветвлениями диафрагмальной, почечной артерий и
аорты. Обильное кровоснабжение обусловливает редкость ишемического инфаркта железы.
Надпочечниковые вены (по одной с каждой стороны) впадают в нижнюю полую вену (справа) и в
почечную вену (слева). Нервы надпочечников образуют сплетение вдоль медиальной поверхности
железы и проходят сквозь корковый слой к мозговому, где непосредственно регулируют секреторные
процессы.
Надпочечники покрыты соединительнотканной капсулой, в которой обнаруживаются
кровеносные сосуды и жировые клетки. От капсулы внутрь органа отходят прослойки соединительной
ткани, в составе которых в паренхиму проникают сосуды и нервы.
Надпочечники состоят из коркового и мозгового вещества, которые отличаются своим
эмбриональным происхождением, гистологическим строением и природой секретируемых гормонов.
Так, корковое вещество имеет мезодермальное происхождение, и в основе его лежит железистый
стероидпродуцирующий эпителий. Мозговое вещество закладывается из симпатобластов,
выселяющихся из нервной трубки и брюшных симпатических узлов. Иными словами в основе
мозгового вещества лежат видоизмененные симпатические нейроны.
Секреторные клетки коркового вещества – кортикоциты – продуцируют стероидные гормоны, а
видоизмененные нервные клетки мозгового вещества – хромаффинные клетки – катехоламины.
И корковое, и мозговое вещество надпочечников, подобно другим эндокринным железам,
характеризуются густыми капиллярными сетями.

142
Рис. 96. Общий вид и гистоструктура надпочечников (http://medbe.ru/, http://medicalPlanet.su/).

143
 Рис. 97. Надпочечник, строение коркового (А) и
мозгового (Б) вещества (окраска железным
гематоксилином, по Волковой О.В., Елецкому
Ю.К., 1996).
I — корковое вещество; II — мозговое вещество.1
— капсула; 2 — клубочковая зона; 3 — пучковая
зона; 4 — сетчатая зона; 5 — кровеносные
сосуды; 6 — центральная вена.

Морфология и гистогенез коры надпочечников

Корковое вещество надпочечников занимает

периферическое положение в железе, составляет
80-90% от общей массы надпочечника, в
процессе эмбриогенеза закладывается из
мезодермы; его паренхимные клетки
эпителиальной природы и синтезируют гормоны
кортикостероиды (жироподобные вещества,
производные холестерина).
В процессе эмбриогенеза корковое вещество
надпочечников у человека закладывается дважды.
Вначале (на 3-4-й неделе эмбрионального
развития) из мезодермы закладывается
фетальная кора, которая достаточно хорошо
развивается у плода, и ее удельный вес (в
пересчете на массу надпочечника) сравним с
таковым дефинитивной коры у взрослого
человека.
Эта временная фетальная кора состоит из
крупных оксифильных клеток. Она очень важна
для достаточной продукции преимущественно
половых гормонов в эмбриональный период. В
частности, клетки фетальной коры вырабатывают
сульфопроизводные андрогенов, которые в
плаценте превращаются в эстрогены. Структуры,
подобной фетальной коре человека, у
лабораторных животных нет.
На 7-й неделе эмбрионального развития по
периферии фетальной коры обнаруживается
узкий слой мелких базофильных клеток
(толщиной всего в несколько клеток),
являющийся зачатком дефинитивной коры (на ее
долю приходится только 20% от массы
эмбриональной железы, тогда как 80% составляет
фетальная кора).
Незадолго перед рождением фетальная кора
начинает инволюционировать, и эта инволюция
продолжается еще в течение некоторого времени
после рождения (в течение первых 2-х недель
постнатального развития инволюция происходит
наиболее интенсивно, полностью заканчивается к
концу первого года жизни). Вместе с тем, из зачатка постоянной коры постепенно развивается
дефинитивная кора. При этом дифференциация в постоянной коре 3 самостоятельных зон завершается
в 3-х летнем возрасте. На протяжении детского и юношеского периодов кора надпочечников
продолжает расти (особенно интенсивно в период полового созревания) и достигает своих
окончательных размеров (типичных для взрослого человека) по завершении пубертата.

144
 Рис. 98. Основные этапы морфогенеза надпочечников (по Волковой О.В., Пекарскому М.И., 1996).
1 – постоянная кора, 2 – фетальная кора.
Клетки коркового вещества надпочечников эпителиальной природы, светлые (в связи с высоким
содержанием жировых капель, включающих холестерин – предшественник в синтезе стероидных
гормонов), полигональной или цилиндрической формы с хорошо развитыми агранулярной ЭПС и
аппаратом Гольджи.
В корковом веществе надпочечников выделяют три зоны:
 клубочковая,
 пучковая,
 сетчатая.
Клубочковая зона составляет 15% от общей толщины коры надпочечника, находится
непосредственно под соединительнотканной капсулой органа. Эпителиальные секреторные клетки этой
зоны располагаются тяжами, образующими подобие завитков (клубочков), и синтезируют
минералокортикоиды, главным эффектом которых является регуляция минерального обмена. У
человека синтезируется преимущественно 2 минералокортикоида примерно в равных количествах:
альдостерон (самый активный) и дезоксикортикостерон (его активность составляет всего 3% от
активности альдостерона). Влияние дезоксикортикостерона на минеральный обмен в норме не
существенно, но при заболеваниях, сопровождающихся увеличением его секреции, может быть
значительным.
Секреторные клетки клубочковой зоны близки к цилиндрическому эпителию, их цитоплазма
более базофильна, чем у клеток других зон, а ядра более мелкие и темные. Секреторная активность этой
зоны находится под регулирующим контролем адреногломерулотропина, ренин-ангиотензиновой
системы и натрийуретического фактора (синтезируется секреторными кардиомиоцитами правого
предсердия), а также зависит от концентрации ионов натрия, калия и водорода в плазме крови.
Пучковая зона – самая широкая зона коры надпочечника, составляет 75% от общей ее толщины.
Эпителиальные секреторные клетки этой зоны располагаются радиальными тяжами: образуют
подобие радиальных пучков толщиной в 1-2 клетки, между которыми проходят синусоидные
капилляры, и синтезируют глюкокортикоиды. Клетки этой зоны – наиболее светлые клетки коры,
имеют полигональную форму и очень большое количество жировых включений. Пучковая зона
характеризуется самой хорошей васкуляризацией. Начальные этапы синтеза всех кортикостероидов
осуществляются именно в этой зоне. После чего метаболиты холестерина частично захватываются
клубочковой зоной, под действием ферментов которой превращаются в минералокортикоиды, частично
поступают в сетчатую зону, где превращаются в андрогены (менее активные, чем тестостерон, в
частности, в андростендион). Большая часть предшественников кортикостероидов остается в пучковой
зоне, где превращается в глюкокортикоиды.

145
 Наиболее активным и синтезируемым в наибольших количествах глюкокортикоидом у человека
является гидрокортизон или кортизол. Наряду с кортизолом, у человека, обезьян, кошек и овец
синтезируется и менее активный глюкокортикоид – кортикостерон. У некоторых млекопитающих,
например крыс, мышей и птиц он является главным глюкокортикоидом, синтезируемым в наибольших
количествах. У человека соотношение в уровне секреции кортизола и кортикостерона составляет 7:1.
В связи с тем, что синтез всех кортикостероидов начинается в пучковой зоне и контролируется
АКТГ аденогипофиза, продукция минералокортикоидов клубочковой зоной косвенно зависит от
активности пучковой зоны коры и соответственно регулирующего влияния АКТГ на эту зону.
Сетчатая зона – самая узкая зона коры надпочечника (составляет 10% от общей ее толщины).
Паренхимные клетки этой зоны располагаются тяжами, образующими переплетения наподобие сети, и
синтезируют небольшое количество глюкокортикоидов и половых гормонов (преимущественно
андрогенного типа и небольшое количество эстрогенов и прогестинов). Из гормонов андрогенного
типа в сетчатой зоне образуются преимущественно дегидроэпиандростерон и андростендион, менее
активные, чем тестостерон. Андростендион в жировой ткани может метаболизироваться с образованием
эстрогенов, поступающих в кровоток.
Таким образом, андрогены надпочечникового происхождения могут служить источником
эстрогенов, поступающих в периферическую кровь. Кроме того, глюкокортикоиды в печени могут
метаболизироваться в андрогены, также поступающие в кровоток.
Клетки сетчатой зоны по форме близки таковым пучковой зоны, но отличаются от них
меньшими размерами и меньшим содержанием липидов.

Рис. 99. Цитологические особенности стероидпродуцирующих клеток (по Fawcett D.W., Long J.A.,
Jones A.L., 1969).
На границе между пучковой и клубочковой зонами в корковом веществе надпочечников
находится промежуточная зона коркового вещества, клетки которой никаких гормонов не
синтезируют и являются малодифференцированными. Эта зона представляет собой камбиальный
материал коры надпочечников (за счет деления ее клеток происходит обновление всех зон коры).
Согласно миграционной теории обновления коры надпочечников клетки, возникающие в результате
деления клеток промежуточной зоны, постепенно мигрируют во все три зоны коркового вещества, где
претерпевают определенные морфо-биохимические и функциональные перестройки, становятся
способными вырабатывать определенный тип кортикостероидов и в конечном итоге заканчивают свой
жизненный цикл апоптозом. При этом особенно часты апоптозы для клеток сетчатой зоны коры.
Морфология и гистогенез мозгового вещества надпочечников
Мозговое вещество надпочечников занимает в железе центральное положение; очень тонкое (на
его долю приходится 10-20% от общей массы надпочечника); формируется в эмбриональный период
путем выселения клеток (симпатобластов) из нервной трубки и брюшных ганглиев симпатической
нервной цепочки (т.е. имеет нейроэктодермальное происхождение).
Мозговое вещество в процессе эмбриогенеза закладывается гораздо позднее коркового. Так, у 7-
ми недельного эмбриона, для которого уже характерно наличие многослойной фетальной коры

146
надпочечника и покрывающей ее в виде узкой зоны дефинитивной коры, мозговое вещество еще
отсутствует, но в субкапсулярной зоне начинают появляться т.н. «мозговые шары», состоящие из
симпатогониев. У 6-ти месячного плода эти «мозговые шары» частично мигрируют из субкапсулярной
зоны в центр надпочечника и формируют зачаток его мозгового вещества. Надпочечник
новорожденного характеризуется незавершенностью процессов развития и высокой активностью
морфогенетических перестроек. Как уже было отмечено ранее, окончательное развитие дефинитивной
коры надпочечника продолжается еще в течение длительного периода после рождения.
Секреторные клетки мозгового вещества неэпителиальной природы, крупные, овальной формы,
более рыхло расположены, по сравнению с секреторными клетками коркового вещества,
ориентируются преимущественно вокруг кровеносных сосудов. В целом, для мозгового вещества
надпочечника характерно изобилие сосудов венозного типа (здесь встречаются многочисленные
венулы, впадающие в мелкие вены, которые укрупняясь, доставляют кровь в центральную вену
надпочечника, занимающую центральное положение в мозговом ее веществе). Центральная вена в
области ворот выходит из надпочечника и впадает в вены большого круга кровообращения (вена
правого надпочечника – в нижнюю полую вену, вена левого надпочечника – в левую почечную вену).
Для надпочечников, как и для других эндокринных желез, характерен высокий уровень
кровоснабжения.
Секреторные клетки мозгового вещества подобны вегетативным симпатическим нейронам и
продуцируют катехоламины (адреналин, норадреналин и небольшое количество дофамина – гормоны
производные аминокислоты тирозина). Большая часть секреторных клеток мозгового вещества
синтезирует адреналин (это эпинефроциты, у человека они составляют 90% от количества секреторных
клеток мозгового вещества), они крупнее и светлее норэпинефроцитов, вырабатывающих
норадреналин. Клетки, вырабатывающие дофамин, морфологически не дифференцированы.
В отличие от клеток коркового вещества, для клеток мозгового не характерно такое хорошее
развитие секреторных органелл – агранулярной ЭПС и аппарата Гольджи. Связано это с тем, что синтез
катехоламинов в клетках мозгового вещества происходит в специальных хромаффинных гранулах,
представляющих собой двумембранные органоиды клетки, подобные митохондриям. Эти гранулы
обладают способностью восстанавливать соли хрома и осмия до их окислов, при этом окрашиваясь в
коричневый цвет. В связи с этим мозговое вещество надпочечников называют хромаффинной или
осмиофильной тканью.

Рис. 100. Схема строения секреторной клетки мозгового вещества надпочечников,

продуцирующей норадреналин (по Poirier J., Dumas J.L.R., 1977). Из рисунка видно относительно
слабое развитие секреторного аппарата, типичного для клеток, продуцирующих белково-пептидные
гормоны (гранулярной и гладкой ЭПС и аппарата Гольджи), но при этом наличие большого количества
секреторных гранул, которые выделяют свое содержимое из клетки путем экзоцитоза. Кроме того,
видна особенность иннервации хромаффинных клеток: преганглионарные симпатические
холинергические волокна образуют синапсы прямо на секреторных клетках.
В связи с тем, что секреторные клетки мозгового вещества являются производными
симпатобластов, они вступают в непосредственную синаптическую связь с эфферентными нервными
волокнами, проникающими в железу. При этом мозговое вещество надпочечников получает только

147
симпатическую иннервацию, в железу проникают преганглионарные симпатические нервные волокна,
которые образуют синаптические контакты непосредственно на эпинефроцитах и норэпинефроцитах.
Медиатором в этих синапсах является ацетилхолин, который стимулирует синтез катехоламинов (путем
повышения активности тирозингидроксилазы и дофамин--гидроксилазы) и их экскрецию из
секреторных клеток.
Таким образом, секторные клетки мозгового вещества надпочечников, являясь
видоизмененными нервными клетками, находятся под непосредственным нервным контролем и
выступают в роли вторых эфферентных симпатических нейронов, вырабатывающих катехоламины не в
синаптические щели, а непосредственно в межклеточные пространства, откуда эти гормоны переходят в
кровоток. Симпатический отдел вегетативной нервной системы оказывается непосредственно
функционально связан с мозговым веществом надпочечников, с которым в совокупности он образует
симпато-адреналовую систему.
Непосредственный синаптический контакт эфферентных нервных волокон с секреторными
клетками мозгового вещества обусловлен нейроэктодермальным их происхождением и не типичен для
эндокринных желез эпителиальной природы.
Наряду с секреторными клетками в мозговом веществе надпочечников также встречаются:
 ганглиозные клетки (встречаются весьма редко, представляют собой симпатические нейроны,
являются своеобразным камбиальным материалом, обеспечивающим обновление секреторных
клеток),
 поддерживающие или опорные клетки (представляют собой видоизмененные глиальные клетки,
отростчатые, охватывают хромаффинные клетки).
Особенности кровоснабжения надпочечников
Несмотря на то, что кора и мозговое вещество надпочечников представляют собой по сути две
самостоятельные эндокринные структуры, отличающиеся по эмбриональному происхождению,
гистологическому строению и природе секретируемых гормонов, они функционально связаны между
собой через систему кровоснабжения. Так, венозная кровь, оттекающая от коркового вещества
надпочечников и насыщенная глюкокортикоидами, проходит через мозговое вещество и собирается в
центральной вене надпочечника, занимающей центральное положение в мозговом веществе и
выносящей венозную кровь из органа.
Глюкокортикоиды, оттекающие с венозной кровью из коркового вещества надпочечника и
приносимые в мозговое вещество, оказывают регулирующее влияние на секреторную активность
хромаффинной ткани (в частности, стимулируют активность метилтрансферазы, катализирующей
превращение норадреналина в адреналин). После гипофизэктомии секреция глюкокортикоидов корой
надпочечников резко снижается (вследствие отсутствия стимулирующего фактора – АКТГ гипофиза),
что приводит и к ослаблению секреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников.
Характеристика гормонов коры надпочечников – кортикостероидов
Кортикостероиды, являясь производными холестерина, способны проникать внутрь клеток-
мишеней и оказывать свое влияние, как через генный аппарат, так и через мембранные рецепторы. Эти
гормоны являются жизненно важными, и в случае резкого снижения их концентрации в крови,
вызванного удалением коры надпочечников без заместительной гормональной терапии, через 7-10 дней
наступает смерть, прежде всего, из-за тяжелых расстройств водно-солевого обмена. Несмотря на то, что
минералокортикоиды принимают участие в регуляции преимущественно водно-солевого обмена, а
глюкокортикоиды – углеводного, липидного и белкового обменов, они способны отчасти
воспроизводить эффекты друг друга. Так, минералокортикоиды проявляют слабую глюкокортикоидную
активность, а глюкокортикоиды, напротив, – слабую минералокортикоидную.
Основные закономерности биосинтеза кортикостероидов
Предшественником в синтезе всех стероидов является холестерол, который частично образуется
в кортикоцитах из эфиров холестерола, присутствующих в составе липидных капель, но большая его
часть поступает из крови (в составе липопротеидов низкой плотности, для которых в кортикоцитах
имеется множество рецепторов).
Холестерол из цитоплазмы кортикоцитов транспортируется в митохондрии с помощью
специального белка-носителя стероидов, где под действием холестеролдесмолазы превращается в

148
прегненолон. Прегненолон из митохондрий переносится в гладкую эндоплазматическую сеть, где под
действием 3)-гидроксикортикостероидодегидрогеназы превращается в прогестерон.
В пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников прегненолон и прогестерон в гранулярной
ЭПС частично гидролизуются под действием 17-гидроксилазы с образованием 17-
гидроксипрогестерона и 17-гидроксипрегненолона. Затем под действием того же фермента (17-
гидроксилазы) эти вещества превращаются в С19-стероиды – дегидроэпиандростерон и андростендион
(половые гормоны).
Кроме того, в пучковой и сетчатой зонах коры надпочечников прогестерон и 17-
гидроксипрогестерон в гладкой ЭПС могут гидроксилироваться под действием 21-гидроксилазы с
образованием 11-дезоксикортикостерола и 11-дезоксикортизола. Затем эти 2 вещества
транспортируются назад в митохондрии, где в положении 11 гидроксилируются под действием 11-
гидроксилазы с образованием кортикостерона и кортизола (глюкокортикоиды или С21-стероиды или
17-кортикостероиды).
В клубочковой зоне коры надпочечников прогестерон и 17-гидроксипрогестерон под действием
тех же ферментов (21-гидроксилазы и 11-гидроксилазы) превращаются в 11-дезоксикортикостерон,
который под действием альдостеронсинтазы превращается в кортикостерон. Затем кортикостерон под
действием того же фермента подвергается гидроксилированию и окислению, в результате чего
превращается в альдостерон (минералокортикоид или С21-стероид). Альдостеронсинтаза на 95%
гомологична 11-гидроксилазе, но присутствует только в клубочковой зоне коры надпочечников, тогда
как для этой зоны характерна очень низкая концентрация 17-гидроксилазы. В результате такой
особенности клеток клубочковой зоны в них преимущественно синтезируется альдостерон, но не могут
синтезироваться 17-гидроксистероиды или половые гормоны.
В сетчатой зоне коры надпочечников большие количества дегидроэпиандростерона под
действием адреналсульфокиназы превращаются в дегидроэпиандростеронсульфат, который в
последующем метаболизируется в тестостерон и эстрадиол (половые гормоны).

Рис. 101. Главные структуры адренокортикальных и половых стероидов (по Ganong W.F., 2001).

ПРОЦЕСС Фермент, Внутриклеточная Локализация

катализирующий локализация процесса в коре
данный процесс процесса надпочечников

149
 эфиры холестерола

холестерол
холестеролдесмолаза митохондрии пучковая и
холестеролэстераза цитозоль пучковая зона
прегненолон кортикоцитов сетчатая зоны
17-гидроксилаза кортикоцитов
гранулярная ЭПС
17-гидроксипрегненолон кортикоцитов
17-гидроксилаза гранулярная ЭПС
АНДРОСТЕНДИОН кортикоцитов

прегненолон
3)-гидроксикортико- гладкая ЭПС пучковая и
стероидодегидрогеназа кортикоцитов сетчатая зона
прогестерон
гранулярная ЭПС
17-гидроксилаза
кортикоцитов
17-гидроксипрогестерон

17-гидроксилаза

ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН гранулярная ЭПС пучковая и

кортикоцитов сетчатая зоны
прогестерон
прогестерон пучковая и
21-гидроксилаза гладкая ЭПС сетчатая зоны
кортикоцитов
11-гидроксилаза
11-дезоксикортизол
митохондрии пучковая и
кортикоцитов сетчатая зоны

КОРТИЗОЛ

17-гидроксипрогестерон
гладкая ЭПС пучковая и
21-гидроксилаза кортикоцитов сетчатая зоны
11-дезоксикортикостерол
11-гидроксилаза митохондрии пучковая и
КОРТИКОСТЕРОН кортикоцитов сетчатая зоны

17-гидроксипрогестерон
клубочковая
гладкая ЭПС зона
21-гидроксилаза кортикоцитов
11-дезоксикортикостерон
альдостеронсинтаза гладкая ЭПС
кортикостерон кортикоцитов
альдостеронсинтаза митохондрии
АЛЬДОСТЕРОН кортикоцитов
Рис. 102. Упрощенная схема основных этапов биосинтеза кортикостероидов и внутриклеточной их локализации.

150
 Рис. 103. Схема стероидогенеза (по Ganong W.F., 2001).

Регуляция биосинтеза кортикостероидов

Регуляция биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов

Кортикостероиды жирорастворимы и легко проникают через плазматические мембраны, в связи
с чем их выделение из кортикоцитов происходит пассивно в соответствии с интенсивностью синтеза.
Существующие в организме механизмы регуляции концентрации кортикостероидов в крови
направлены преимущественно на регуляцию скорости их биосинтеза, а не собственно экскреции из
секреторных клеток. Экскреция же кортикостероидов из стероидпродуцирующих клеток
осуществляется пассивно по мере их синтеза и накопления в цитозоле секреторных клеток.
Главным регулятором синтеза кортикостероидов и, в первую очередь, глюкокортикоидов и
андрогенов пучковой и сетчатой зонами коры надпочечников является АКТГ аденогипофиза. АКТГ
связывается с мембранными рецепторами адренокортикоцитов пучковой зоны и через Gs-белок
активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению уровня цАМФ и обусловленной этим
посредником активации протеинкиназы А. Данный фермент путем фосфорилирования активирует
холетролэстергидролазу, что приводит к усилению превращения эфиров холестерола в свободный
холестерол и обуславливает ускорение образования прегненолона и его производных, прежде всего,
глюкокортикоидов. Эффект АКТГ на кору надпочечников, реализуемый через мембранные рецепторы,
проявляется очень быстро. Так, у собак увеличение секреции глюкокортикоидов под действием АКТГ
наблюдается уже менее чем через 2 минуты.
АКТГ не только усиливает синтез и связанную с этим секрецию глюкокортикоидов корой
надпочечников, но и повышает чувствительность кортикоцитов к следующим дозам АКТГ,
подготавливая таким образом кору надпочечников к усилению выраженности дальнейшего ответа на
этот стимулирующий тропный гормон. У гипофизэктомированных животных чувствительность коры
надпочечников к экзогенно вводимому АКТГ весьма низкая. Кроме того, пониженная чувствительность
кортикоцитов к АКТГ имеет место и у людей с высоким уровнем секреции глюкокортикоидов и
обусловленной этим пониженной секрецией АКТГ. В данном случае низкий уровень АКТГ в крови
таких больных, вызванный компенсаторным снижением секреции его гипофизом под действием
высоких концентраций глюкокортикоидов, обуславливает уменьшение чувствительности коры
надпочечников к стимулирующему действию АКТГ. Отчасти такая реакция имеет компенсаторное
значение, поскольку предопределяет снижение эффективности стимулирующего влияния АКТГ на кору
надпочечников и соответственно ослабление секреции глюкокортикоидов ею.
Усиление начальных этапов биосинтеза кортикостероидов в пучковой зоне коры надпочечников
под действием АКТГ обуславливает и усиление синтеза андрогенов сетчатой зоной и создает
благоприятные условия для синтеза минералокортикоидов клубочковой зоной. При этом АКТГ не

151
оказывает прямого влияния на синтез минералокортикоидов клубочковой зоной, но необходим для
нормального осуществления этого процесса, поскольку синтез минералокортикоидов зависит от
поступления прегненалона из пучковой зоны, синтез которого стимулируется АКТГ. В случае удаления
гипофиза и обусловленного этим дефицита АКТГ первоначально резко снижается синтез
глюкокортикоидов пучковой зоной, а несколько позже – и минералокортикоидов сетчатой зоной коры
надпочечников.
В случае длительной стимуляции адренокортикоцитов АКТГ имеет место не только повышение
активности, но и концентрации холетролэстергидролазы, а также концентрации других ферментов
синтеза глюкокортикоидов – холестролдесмолазы, 3)-гидроксистероиддегидрогеназы, 17-
гидроксилазы, 21-гидроксилазы и 11-гидроксилазы.
Секреция АКТГ гипофизом регулируется, в первую очередь, концентрацией свободной формы
глюкокортикоидов в периферической крови. В частности, повышенные концентрации свободной
фракции глюкокортикоидов по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ. В
результате ослабляется стимулирующее действие АКТГ на стероидогенез и секреторную активность
коры надпочечников и, как следствие, несколько снижается концентрация глюкокортикоидов в
периферической крови.
Тормозное влияние циркулирующих в крови глюкокортикоидов на секрецию АКТГ
аденогипофизом и кортиколиберина гипоталамусом реализуется, прежде всего, геномным путем. В
частности, глюкокортикоиды проникают внутрь аденогипофизарных клеток и гипоталамических
нейросекреторных клеток и подавляют активность генов, кодирующих соответственно АКТГ и
кортиколиберин. Для реализации тормозного эффекта глюкокортикоидов на секрецию кортиколиберина
и АКТГ, осуществляемого геномным путем, требуется несколько часов. Вместе с тем, существует и
более быстро срабатывающая обратная регуляция секреции АКТГ глюкокортикоидами, которая,
вероятнее всего, реализуется благодаря негеномному действию глюкокортикоидов на аденоциты
гипофиза.
Как отмечалось ранее (см. раздел «Гипоталамо-гипофизарная система»), секреция АКТГ
гипофизом, подобно выбросам кортиколиберина гипоталамусом, носит импульсный характер, и частота
и продолжительность периодов выброса АКТГ возрастают в предутренние часы (между 4-мя и 10-ю
часами утра). Соответственно именно в этот период суток имеет место наиболее высокая секреция
глюкокортикоидов. В частности, у человека в утренние часы продуцируется около 75% от суточной
продукции кортизола. Следовательно, кроме стрессовых агентов, секреция АКТГ и глюкокортикоидов
регулируется также в зависимости от времени суток (т.е. имеет место суточный ритм секреции АКТГ и
соответственно глюкокортикоидов, регулируемый супрахиазматическим ядром гипоталамуса). При
этом более ранние предположения относительно стимулирующего влияния циркулирующих в крови
катехоламинов на секрецию кортиколиберина и АКТГ в настоящее время не подтвердились.
В случае нарушения синтеза глюкокортикоидов, вызванного наследственно обусловленной
недостаточностью какого-то из ферментов стероидогенеза, на фоне низкой концентрации свободной и
общей фракции глюкокортикоидов в крови имеет место компенсаторная чрезмерно высокая секреция
АКТГ. Постоянная стимуляция коры надпочечников повышенными концентрациями АКТГ
обуславливает гиперплазию пучковой и сетчатой зон (подробнее этот вопрос изложен в пункте
«Генетически обусловленные нарушения секреции кортикостероидов, вызванные недостаточностью
ферментов»).

Регуляция биосинтеза минералокортикоидов

Секреция минералокортикоидов клубочковой зоной коры надпочечников регулируется ренин-
ангиотензиновой системой, натрийуретическими факторами и адреногломерулотропином эпифиза.
Активация ренин-ангиотензиновой системы осуществляется под влиянием секретируемого
почками ренина в ответ на снижение системного и почечного минутного объема кровотока,
артериального давления и объема циркулирующей крови. Активным фактором этой системы является
ангиотензин II, который стимулирует секрецию минералокортикоидов. В частности, ангиотензин II,
являясь пептидом, внутрь секреторных клеток клубочковой зоны коры надпочечников не проникает, а
связывается с мембранными рецепторами, что через посредство G-белка приводит к активации
фосфолипазы С, катализирующей образование инозитолфосфата и диацилглицерола. Инозитолфосфат
стимулирует выделение кальция из внутриклеточных депо, а диацилглицерол в комплексе с кальцием
активируют протеинкиназу С, активирующую путем фосфорилирования холестеролдесмолазу,
катализирующую синтез прегненолона, и альдостеронсинтазу, катализирующую синтез альдостерона.

152
 Натрийуретические факторы синтезируются секреторными кардиомиоцитами правой
половины сердца (самый активный – атриопептин). Наряду с тормозным влиянием на процессы
реабсорбции натрия и воды из первичной мочи, они подавляют секрецию минералокортикоидов
клубочковой зоной коры надпочечников. Стимулом для синтеза атриопептина служит увеличение
венозного возврата крови к правой половине сердца и соответственно ее перерастяжение.
Продуцируемый в таких условиях атриопептин, с одной стороны, усиливает диурез, а, с другой, –
подавляет секрецию минералокортикоидов надпочечниками, что также способствует усилению диуреза
и нормализации объема циркулирующей крови.

Рис. 104. Схема синтеза минералокортикоидов в клубочковой зоне коры надпочечников и его
регуляция (по Ganong W.F., 2001). Эта зона нуждается в 17-гидроксилазе и только в ней может
происходить превращение кортикостерона в альдостерон, потому что только в ней имеется
альдостеронсинтаза.

Адреногломерулотропин вырабатывается эпифизом, стимулирует секрецию

минералокортикоидов.
Кроме того, синтез минералокортикоидов стимулируют СТГ аденогипофиза, повышенное
содержание ионов калия и пониженное содержание ионов натрия в периферической крови, тогда как
повышенное содержание ионов натрия в крови, напротив, тормозит продукцию минералокортикоидов.
Секреция минералокортикоидов клубочковой зоной коры надпочечников возрастает также в
условиях стресса, в том числе вызванного хирургическим вмешательством или физической травмой.
Как следствие этого, из-за повышенной секреции минералокортикоидов и АДГ при стрессе у людей
возможно временное увеличение объема циркулирующей крови и развитие отеков.
Кроме того, секреция минералокортикоидов компенсаторно увеличивается при различных
состояниях, сопровождающихся уменьшением венозного возврата крови к сердцу (кровоизлияниях,
пережатии нижней полой вены, застойной сердечной недостаточности, длительном нахождении
организма в вертикальном положении). Увеличение секреции минералокортикоидов при данных
состояниях обусловлено уменьшением объема циркулирующей крови, почечного кровотока и
соответственно усилением секреции ренина юкстагломерулярным комплексом почек, а значит,
повышением концентрации ангиотензина II, непосредственно стимулирующего секреторную
активность клубочковой зоны коры надпочечников. Повышенная продукция минералокортикоидов во
всех этих случаях способствует увеличению объема циркулирующей крови и, как следствие,
нормализации сниженного минутного объема кровотока.
Вместе с тем эффект факторов, стимулирующих продукцию минералокортикоидов пучковой
зоной коры надпочечников, может проявляться только в присутствии АКТГ, стимулирующего

153
начальные этапы синтеза стероидов в коре надпочечников.

Генетически обусловленные нарушения секреции кортикостероидов, вызванные

недостаточностью ферментов

Генетически обусловленные нарушения синтеза определенных ферментов стероидогенеза

отражаются на определенных этапах этого процесса и приводят к дефициту определенных стероидных
гормонов. Так, недостаточность холестеролдесмолазы, катализирующей образование прегненалона из
холестерола, является фатальной, поскольку приводит к блокированию синтеза прогестерона в
плаценте, необходимого для поддержания беременности.
Еще одна врожденная патология стероидогенеза – отсутствие белка срочного регулирования
стероидогенеза (StAR – от англ. steroidogenic acute regulatory), связанное с мутацией гена, кодирующего
этот белок. Этот белок необходим в коре надпочечников и половых железах, но не в плаценте, для
нормального транспортирования холестерола в митохондрии, где под действием холестеролдесмолазы
он превращается в прегненолон. В случае отсутствия этого белка нарушены начальные этапы синтеза
стероидов, вследствие чего синтезируются незначительные их количества. Как следствие,
компенсаторно возрастает секреция АКТГ гипофизом, вызывающая тяжелую врожденную липоидную
гиперплазию надпочечников у новорожденных. Высокие дозы АКТГ, с одной стороны, стимулируют
разрастание паренхимы коры надпочечников (ее гиперплазию), а, с другой, – накопление большого
количества жировых капель в кортикоцитах. В связи с нарушением синтеза глюкокортикоидов и
андрогенов у таких новорожденных половые железы развиваются по женскому типу независимо от
генетически обусловленного пола.
Иногда встречается еще одна генетически обусловленная патология стероидогенеза, вызванная
мутацией гена, кодирующего 3)-гидроксикортикостероидодегидрогеназу. При данной патологии
нарушено образование прогестерона из прегненолона, но при этом имеет место очень высокая секреция
дегидроэпиандростерона, проявляющего слабые андрогенные свойства. Избыток этого стероида
вызывает некоторую маскулинизацию у женщин, но не способен вызвать полную маскулинизацию
наружных половых органов у мужчин. Нарушение синтеза прегненолона обуславливает нарушение
синтеза глюко- и минералокортикоидов, в результате чего у больных возникает недостаточность этих
гормонов на фоне избытка слабых андрогенов (дегидроэпиандростерона).
Еще одна генетическая аномалия, обуславливающая нарушение стероидогенеза, – отсутствие
17-гидроксилазы. При такой патологии никакие половые гормоны вообще не образуются, нормально
синтезируются кортикостерон (тогда как синтез более активного кортизола нарушен) и
минералокортикоиды. Из-за отсутствия андрогенов у плодов мужского пола наружные половые органы
формируются по женскому типу. Несколько избыточная продукция минералокортикоидов при такой
патологии приводит к увеличению объема циркулирующей крови, гипернатриемии, гипертонии и
гипокалиемии. Недостаток кортизола частично компенсируется избыточно продуцируемым менее
активным кортикостероном.
Наиболее часто встречающаяся патология стероидогенеза (составляет 99% от врожденных
надпочечниковых гиперплазий) вызвана генетически обусловленной недостаточностью 21-
гидроксилазы и 11-гидроксилазы. В случае аномалии 21-гидроксилазы синтез глюко- и
минералокортикоидов нарушен, но при этом имеет место очень высокая секреция андрогенов. В ответ
на дефицит глюкокортикоидов гипофиз увеличивает секрецию АКТГ, который вызывает гиперплазию
пучковой и сетчатой зоны коры и обуславливает еще более высокий уровень секреции андрогенов.
Повышенная секреция андрогенов надпочечниками сопровождается вирилизацией у женщин
(появлением некоторых вторичных мужских половых признаков). Вирилизация у женщин может быть
настолько выражена, что сопровождается возникновением женского псевдогермафродитизма
(развитием наружных половых органов по мужскому типу). Кроме того, у таких больных, как правило,
снижена секреция минералокортикоидов, что приводит к существенной потери натрия с мочой и
гипонатриемии в крови, сопровождающейся гипотонией. Значительная потеря натрия с мочой у таких
больных может быть вызвана не только дефицитом минералокортикоидов, но и
альдостеронантагонистическим эффектом некоторых андрогенов, синтезируемых в избыточных
количествах.
В случае дефицита 11-гидроксилазы нарушен синтез глюкокортикоидов, повышена секреция
андрогенов (что обуславливает вирилизацию у женщин), 11-дезоксикортизола и 11-
дезоксикортикостерона. В связи с тем, что 11-дезоксикортикостерон является активным

154
минералокортикоидом, у таких больных развивается задержка солей и воды и связанная с этим
гипертония II-III степени (т.н. гипертоническая форма врожденной вирилизованной надпочечниковой
гиперплазии).
Для всех больных с врожденной гиперплазией коры надпочечников, обусловленной
недостаточностью какого-то фермента стероидогенеза, показана заместительная глюкокортикоидная
терапия. Экзогенное введение глюкокортикоидов в данном случае будет не только компенсировать
дефицит собственных глюкокортикоидов, но и подавлять слишком высокую секрецию АКТГ
гипофизом, что предотвратит чрезмерную гипертрофию коры надпочечников и несколько ослабит
аномально высокую секрецию андрогенов. При выраженной вирилизации, вызванной врожденным
нарушением стероидогенеза, наряду с глюкокортикоидами показано введение блокаторов андрогенных
рецепторов.

Транспорт, метаболизм и экскреция кортикостероидов

Транспорт глюкокортикоидов
В крови большая часть глюкокортикоидов находится в связанном виде: кортизол связан с -
глобулином, называемым транскортином или кортикостероидсвязвающим глобулином (CBG – от англ.
corticosteroid-binding globulin), частично – с альбумином. Кортикостерон связан с белками подобно
кортизолу, но в меньшей степени. В связи с этим период полураспада кортизола в крови больший (60-90
мин), чем кортикостерона (50 мин). Связанные стероиды физиологически неактивны, но представляют
некоторый запас глюкокортикоидов в крови, за счет которого возможна быстрая компенсация
нормальной концентрации свободных глюкокортикоидов. Кроме того, белки, связывающие и
транспортирующие глюкокортикоиды, защищают их от инактивации и экскреции. В связи с тем, что
содержание свободных глюкокортикоидов в крови невысокое, их концентрация в моче тоже низкая.
Содержание связанного кортизола в крови в норме составляет 13,5 мкг/дл (375 нмоль/л). При
содержании общего кортизола в плазме 20 мкг/дл центры транскортина полностью насыщены
кортизолом. При более высоких концентрациях общего кортизола его избыток связывается
альбумином, но при этом основной избыток кортизола находится в плазме крови в свободной форме.
Транскортин синтезируется в печени. Его синтез усиливается под влиянием эстрогенов, в связи с
чем концентрация транскортина в крови увеличивается при беременности. При увеличении содержания
транскортина в крови первоначально повышается содержание связанной формы глюкокортикоидов и
несколько уменьшается концентрация свободной их формы. Компенсаторно увеличивается секреция
АКТГ гипофизом, что приводит к усилению секреции глюкокортикоидов и нормализации
концентрации свободной их формы в крови (при этом концентрация общего кортизола повышена).
Отмеченные изменения в содержании общего и связанного кортизола имеют место у беременных.
Несмотря на повышенную концентрацию общего кортизола в крови беременных, признаков избытка
глюкокортикоидов у них не возникает в связи с нормальной концентрацией свободной их формы.
В случае нарушения белоксинтезирующей функции печени, а также при нефрозе и миеломе
концентрация CBG в крови уменьшается. Соответственно уменьшается содержание связанной формы
глюкокортикоидов в крови и несколько возрастает концентрация свободной их формы. Компенсаторно
секреция АКТГ гипофизом уменьшается, что приводит к некоторому ослаблению секреции
глюкокортикоидов надпочечниками и нормализации свободной формы глюкокортикоидов в крови (при
этом содержание общего кортизола в крови уменьшается).

Метаболизм и экскреция глюкокортикоидов

Метаболизм глюкокортикоидов происходит преимущественно в печени. Основная часть
кортизола восстанавливается до дегидрокортизола, а потом – до тетрагидрокортизола (или кортизона),
связывающегося с глюкуроновой кислотой. Путем связывания с глюкуроновой кислотой в печени
инактивируются и многие другие вещества: билирубин, большинство гормонов и лекарств.
Небольшая часть кортизона, образующегося в печени из кортизола, переходит в кровоток и
способна оказывать глюкокортикоидные эффекты на периферические ткани. Большая часть кортизона,
образующегося из кортизола в печени, связывается с глюкуроновой кислотой и таким образом
инактивируется. Глюкорониды кортизона отличаются хорошей растворимостью в воде, из печени они
поступают в кровоток, но с белками плазмы не связываются и активностью не обладают. С током крови
они доставляются к почкам, где в результате канальцевой секреции поступают в мочу и выводятся из
организма.

155
 Около 10% кортизола, захваченного печенью, превращается в ней в 17-кетостероидные
производные, которые конъюгируют преимущественно с сульфатом, а затем выделяются из организма с
мочой. Кортизон, в отличие от кортизола, не способен метаболизироваться с образованием 17-
кетостероидов.
Часть глюкокортикоидов, поступивших в печень, включается во внутрипеченочную циркуляцию,
с желчью поступает в полость кишечника и далее выделяется из организма с калом (около 15%
кортизола выделяется из организма таким образом).
Скорость инактивации глюкокортикоидов в печени при ее заболеваниях, а также при различных
стрессах снижена, в результате чего концентрация свободного кортизола в плазме крови при таких
состояниях несколько повышена.

Транспорт, метаболизм и экскреция альдостерона

Альдостерон очень незначительно связан с белками плазмы, в связи с чем период его
полураспада кратковременный (около 20 минут). Общее содержание альдостерона в плазме крови
человека (0,006 мкг/дл или 0,17 нмоль/л) гораздо ниже такового кортизола (13,5 мкг/дл или 375
нмоль/л).
Инактивация альдостерона осуществляется в печени, а выделение его метаболитов – почками, в
составе мочи. Большая часть альдостерона в печени превращается в производное тетраглюкоронида и
небольшая – в 18-глюкоронид, который при рН=1,0 путем гидролиза может вновь превращаться в
альдостерон.
Менее 1% альдостерона, экскретируемого из организма, выводится с мочой в свободной форме,
5% – в виде 18-глюкоронида и около 40% – в виде тетраглюкоронида.

Транспорт, метаболизм и экскреция андрогенов надпочечникового происхождения

Главным андрогеном надпочечников является 17-кетостероид дегидроэпиандростерон, кроме
того в них вырабатывается небольшое количество андростендиона. Небольшое количество андрогенов
образуется в печени из глюкокортикоидов. В частности, путем отщепления боковой цепи из кортизола и
кортизона образуются 11-гидроксипроизводные андростендиона и 17-кетостероиды. Частично 17-
кетостероиды образуются в печени и других периферических тканях из тестостерона.
Концентрация дегидроэпиандростерона достигает максимума (150-200 нг/дл) в возрасте 25 лет у
женщин и мужчин и начинает постепенно снижаться по мере старения. У кастрированных мужчин и
стерилизованных женщин секреция надпочечниковых андрогенов сохраняется такой же, как и у
нормальных людей. Большая часть надпочечниковых андрогенов (99,7%) находится в крови в
сульфатированной форме, временно неактивной, и только 0,3% этих гормонов – химически свободно и
может переходить в периферические ткани.
Суточное выделение 17-кетостероидов с мочой у взрослых мужчин составляет 15 мг, женщин –
10 мг. 2/3 этих 17-кетостероидов надпочечникового происхождения или возникают в результате
метаболизма кортизола в печени, 1/3 – тестикулярного происхождения (в том числе результат
метаболизма тестостерона в печени и других органах).
Одним из метаболитов надпочечниковых андрогенов и тестостерона является этиохоланолон,
высокие концентрации свободной формы которого могут вызывать лихорадку (т.н. этиохоланолоновая
лихорадка, периодически возникающая у некоторых людей).
Метаболизм 17-кетостероидов и андростендиона, сопровождающийся их инактивацией,
осуществляется преимущественно в печени, а экскреция – почками, в составе мочи.

Физиологические эффекты минералокортикоидов

Гормоны клубочковой зоны коры надпочечников – минералокортикоиды (самый активный –

альдостерон) имеют отношение к регуляции водно-солевого обмена организма. В частности, они
увеличивают реабсорбцию натрия в кровь из мочи, пота, слюны и желудочного сока. В результате
такого эффекта минералокортикоиды обуславливают увеличение содержания натрия в межклеточных
пространствах и крови, что обуславливает и увеличение содержания воды в организме, а, значит, и
объема межклеточной жидкости, крови и лимфы.
Основными мишенями для альдостерона в почках являются главные клетки (Р-клетки – от англ.
principal – главный) дистальных отделов нефрона и собирательных трубочек почки, в которых они
увеличивают плотность Na+/K+ и Na+/H+-обменников. В результате такого влияния

156
минералокортикоидов на почки увеличивается обратная реабсорбция натрия из первичной мочи в
кровь, но при этом возрастает выделение калия и водорода с мочой, что обуславливает повышение ее
кислотности.
Наряду с альдостероном, кора надпочечников выделяет и другие, менее активные,
минералокортикоиды: кортикостерон (проявляет весьма низкую минералокортикоидную активность),
дезоксикортикостерон (вырабатывается в значительных количествах только в патологии, проявляет
только 3% от активности альдостерона).
Как отмечалось ранее (см. пункт «Регуляция биосинтеза и секреции кортикостероидов), секреция
альдостерона возрастает при различных состояниях, сопровождающихся уменьшением объема
циркулирующей крови и/или минутного объема кровотока. В частности, секреция
минералокортикоидов увеличивается при кровопотере, дегидратации, вызванной действием высокой
температуры окружающего воздуха, пережатии нижней полой вены и вызванном ним уменьшении
возврата крови к сердцу и минутного объема кровотока, длительном нахождении в вертикальном
положении и, как следствие, уменьшении венозного возврата крови к сердцу и минутного объема
кровотока.
При каждом из данных состояний в ответ на снижение объема циркулирующей крови и, как
следствие, почечного кровотока и артериального давления в приносящих артериолах почек, возрастает
секреция ренина, активирующего ренин-ангитензиновую систему. Активное вещество данной системы
– ангиотензин II – непосредственно стимулирует синтез и секрецию минералокортикоидов клубочковой
зоной коры надпочечников. Минералокортикоиды, задерживая натрий и воду в организме,
способствуют увеличению объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления и
минутного объема кровотока. Следовательно, основной эффект минералокортикоидов направлен,
прежде всего, на регуляцию объема циркулирующей крови.

Молекулярные механизмы действия минералокортикоидов

Минералокортикоиды, являясь стероидами, легко проникают внутрь клеток-мишеней. В клетках

дистального отдела канальцевой системы нефронов и собирательных трубочек почки они
взаимодействуют с цитозольными рецепторами, после чего транспортируются в ядро, где комплекс
гормон-рецептор вступает во взаимодействие с определенными участками хроматина. Как следствие,
дерепрессируются гены, кодирующие Na+-каналы, встроенные в апикальные поверхности этих клеток и
пассивно транспортирующие Na+ внутрь этих клеток в котранспорте с K + или H+. При этом, скорее
всего, вторично, вследствие усиления поступления натрия в канальцевые клетки в них возрастает и
экспрессия генов, кодирующих Na+/K+-насосы. В результате этого увеличивается плотность этих
насосов в мембранах латеральных и базальных поверхностей канальцевых клеток, что облегчает
активное откачивание натрия в межклеточные пространства почек, откуда он возвращается в кровоток.
Кроме действия через геном, альдостерон способен влиять на канальцевые клетки и негеномным
путем – через посредство мембранных рецепторов. В частности, действуя через мембранные
рецепторы, вероятно, инозитолфосфатным путем, альдостерон способен повышать активность Na+/
K+-обменника, что сопровождается ускорением обратной реабсорбции натрия из первичной мочи. Такой
эффект развивается гораздо быстрее, чем геномный, связанный с увеличением плотности Na +-каналов.
Но при этом обязательно под действием альдостерона увеличивается не только их активность, но и
плотность.
Сродство минералокортикоидных рецепторов гораздо выше к глюкокортикоидам, чем к
минералокортикоидам, а концентрация глюкокортикоидов в крови гораздо выше таковой
минералокортикоидов. Вместе с тем, на канальцевую систему и собирательные трубочки почек в норме
оказывает влияние альдостерон, а не кортизол. Связано это с тем, что большая часть кортизола и
кортикостерона в почках под действием присутствующего там фермента (11-
гидроксистероиддегидрогеназы типа 2) превращаются соответственно в кортизон и 11-
оксипроизводные кортикостерона, которые не могут связываться с минералокортикоидными
рецепторами. Альдостерон же данный фермент почек не метаболизирует, вследствие чего он сохраняет
способность оказывать влияние на почки.
В случае наследственно обусловленного дефицита 11-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 у
больных глюкокортикоиды в почках не метаболизируются и вследствие этого сохраняют способность
взаимодействовать с минералокортикоидными рецепторами и оказывать минералокортикоидные
эффекты. В связи с тем, что концентрация глюкокортикоидов в крови гораздо выше таковой

157
минералокортикоидов возникает синдром видимого избытка минералокортикоидов (ВИМ). Такие
больные характеризуются признаками альдостеронизма, для которого характерна задержка натрия и
воды в организме, отечность, гипертония, но при этом отсутствием повышенных концентраций
альдостерона в крови.

Патогенез минералокортикоидной недостаточности (гипоальдостеронизма)

Дефицит минералокортикоидов в организме может развиваться в результате:

 генетически обусловленного нарушения синтеза минералокортикоидов
 удаления коры надпочечников без заместительной гормональной терапии
 аутоиммунного воспаления клубочковой зоны коры надпочечников
 осложнений туберкулеза, сопровождающихся повреждением коры надпочечников
 заболеваний почек и связанной с этим низкой секреции ренина, а значит, сниженной активности
ренин-ангиотензиновой системы (т.н. гипорениновый гипоальдостеронизм)
 нечувствительности тканей к альдостерону (т.н. псевдогипоальдостеронизм, при котором уровень
циркулирующего в крови альдостерона высокий, но нарушена реализация его эффектов на ткани-
мишени, в связи с чем имеют место проявления альдостероновой недостаточности).

Минералокортикоидная недостаточность сопровождается выраженными расстройствами

водно-солевого обмена, заканчивающимися смертельным исходом. В частности, дефицит
минералокортикоидов обуславливает уменьшение содержания натрия в плазме крови. При этом
количество теряемого с мочой натрия меньше, чем степень его уменьшения в межклеточных
пространствах, что обусловлено частичным переходом натрия в клетки. Вследствие уменьшения
содержания натрия в плазме, ее объем уменьшается, что приводит к гипотензии, недостаточности
кровообращения и заканчивается в конечном итоге фатальным исходом. Эти нарушения у крыс можно
частично компенсировать, увеличив содержание NaCl в пище. В то же время у собак и людей для
компенсации минералокортикоидной недостаточности требуются слишком высокие концентрации
NaCl, вследствие чего коллапс и смерть предупредить не возможно без применения
минералокортикоидной терапии.

Патогенез гиперальдостеронизма

Высокие концентрации альдостерона в организме приводят к уменьшению содержания калия в

плазме крови и тканях вследствие К+-урии. Концентрация натрия в плазме несколько повышается, но
не существенно, поскольку одновременно с увеличением содержания натрия увеличивается и
содержание воды. Как следствие, увеличивается объем крови и межклеточной жидкости, что приводит
к повышению артериального давления. Если повышение объема межклеточной жидкости достигает
крайнего уровня, то выделение натрия с мочой обычно увеличивается, несмотря на высокие
концентрации минералокортикоидов в организме (это т.н. явление выхода). Увеличение выделения
натрия в таких условиях обуславливает и увеличение выделения воды, в результате чего сильных
отеков у людей с альдостеронизмом, но при этом нормальной функцией почек и отсутствием сердечной
недостаточности, не развивается.
Уменьшение концентрации калия в крови и тканях обуславливает понижение возбудимости
возбудимых структур и, как следствие, развитие мышечной слабости, понижение сосудистого тонуса,
ослабление сердечной деятельности, возможное нарушение проводимости в сердце.
Гиперальдостеронизм может быть:
 первичным (синдром Конна), в случае, если вызван патологиями в самой клубочковой зоне коры,
например, ее аденомой,
 вторичным, если развивается в результате гиперстимулирующего влияния на клубочковую зону
коры определенных гуморальных факторов, в частности, ренина. Так, у людей с застойной
сердечной недостаточностью и соответственно низким почечным кровотоком секреция ренина
почками повышена, что обуславливает повышенную активность ренин-ангиотензиновой системы и
образование в крови больших количеств ангиотензина II, стимулирующего секреторную активность
клубочковой зоны коры надпочечников. Как следствие этого, у таких больных имеет место
повышенная концентрация ренина и ангиотензина II в крови, гипертрофия клубочковой зоны коры
надпочечников и связанная с этим повышенная секреция минералокортикоидов, обуславливающая

158
 гипернатриемию и задержку воды в организме, сопровождающуюся отеками, на фоне калиевого
истощения.

Для ослабления выраженности вторичного гиперальдостеронизма, в том числе вызванного

сердечной недостаточностью, используют спиронолактоны (торговая марка – верошпирон), которые
представляют собой синтетические аналоги альдостерона, но при использовании в относительно
высоких дозах связываются с рецепторами альдостерона, но не инициируют его внутриклеточных
эффектов (т.е. выступают в роли блокаторов минералокортикоидов).

Физиологические эффекты глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды, как и другие стероиды, являются жизненно необходимыми, и в случае их

дефицита возникают расстройства всех видов обмена веществ – углеводного, белкового, липидного,
отчасти водно-солевого. Глюкокортикоиды, как разновидность стрессовых гормонов, необходимы для
реализации срочных и долговременных адаптационных процессов. Небольшие их количества
обязательно необходимы для реализации большинства метаболических эффектов других гормонов: в
частности, для полноценного осуществления термогенного эффекта глюкагона и катехоламинов,
липолитического, бронходилататорного и прессорного эффектов катехоламинов. Иными словами,
глюкокортикоиды оказывают пермиссивное (разрешающее) действие в отношении эффектов других
гормонов.

Молекулярные механизмы действия глюкокортикоидов

Являясь стероидами, глюкокортикоиды способны проникать в клетки-мишени, где вступают во

взаимодействие с цитозольными рецепторами. Затем комплекс «гормон-рецептор» транспортируется в
ядро и выступает в качестве фактора, регулирующего транскрипцию. В частности, этот комплекс
вступает во взаимодействие с определенными участками хроматина, вызывает их деконденсацию и, как
следствие, делает их доступными для транскрипции. Вследствие активации определенных генов в
клетках-мишенях изменяется синтез определенных белков (в том числе, ферментов, структурных
белков), что приводит к изменению их метаболизма и функциональной активности. В различных
клетках-мишенях глюкокортикоиды способны дерепрессировать до 5-7 генов.

Системные эффекты глюкокортикоидов

Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен

Свое название глюкокортикоиды получили благодаря способности регулировать обмен глюкозы,
и только позже была обнаружены их эффекты не только на углеводный, но и на другие виды обмена
веществ. Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен заключается в следующем. С одной
стороны, они усиливают гликогенолиз в печени, что сопровождается выделением глюкозы и
поступлением ее в кровоток. Следовательно, глюкокортикоиды способствуют мобилизации глюкозы из
печени и соответственно повышению ее концентрации в крови (гипергликемическое действие). С
другой стороны, глюкокортикоиды уменьшают чувствительность периферических тканей к инсулину,
что приводит к ослаблению эффектов инсулина на них, в том числе ослаблению способности инсулина
усиливать поглощение глюкозы клетками. Как следствие, под действием глюкокортикоидов несколько
угнетается переход глюкозы из крови в периферические ткани. Такой эффект способствует сохранению
определенной концентрации глюкозы в крови; при этом жизненно важные органы (сердце, головной
мозг) и ткани с высоким уровнем активности и без инсулина проницаемы для глюкозы.
Таким образом, глюкокортикоиды обуславливают некоторое повышение концентрации глюкозы
в крови и одновременно способствуют ее перераспределению между различными органами. В
частности, органы с высокой активностью хорошо обеспечиваются глюкозой, тогда как клетки с низким
уровнем активности вынуждены переходить на липидный путь окисления. Данный эффект
глюкокортикоидов подобен таковому катехоламинов на углеводный обмен и особенно важен в
условиях стресса, когда нужно создать оптимальные условия для энергоснабжения жизненно важных и
интенсивно функционирующих органов.
Вместе с тем, в отличие от катехоламинов, глюкокортикоиды способны повышать уровень
глюкозы в крови без существенного опустошения углеводных ресурсов печени. Достигается это

159
благодаря способности глюкокортикоидов стимулировать глюконеогенез в печени – синтез глюкозы из
неуглеводных продуктов (в частности, аминокислот). При этом глюкокортикоиды одновременно,
усиливая катаболизм белков в мышечной, костной, лимфоидной тканях и коже, увеличивают
мобилизацию аминокислот (субстратов глюконеогенеза) в кровь и тем самым создают благоприятные
условия для синтеза глюкозы в печени. Синтезированная в печени глюкоза частично переходит в
кровоток, а частично используется для синтеза гликогена. Благодаря способности стимулировать
глюконеогенез глюкокортикоиды обеспечивают поддержание необходимых организму в данный
момент концентраций глюкозы в крови без существенного истощения углеводных ресурсов печени.
При этом организм частично жертвует белками многих периферических тканей.
Описанный эффект глюкокортикоидов на углеводный обмен важен в условиях любых
стрессовых воздействий, когда нужно создать оптимальное энергетическое обеспечение жизненно
важных и усиленно работающих органов, а также при голодании. В частности, при голодании
содержание глюкозы в крови уменьшается. И это, с одной стороны, вызывает чувство голода и
формирование определенного пищедобывательного поведения, а, с другой, – возрастает секреция
глюкокортикоидов надпочечниками.
Глюкокортикоиды даже на фоне исчерпания углеводных ресурсов печени путем запуска
глюконеогенеза способствуют синтезу глюкозы из аминокислот и восстановлению нормальной ее
концентрации в крови, что жизненно важно для поддержания нормальной деятельности головного
мозга. При этом, из-за катаболизма белков в скелетных мышцах, костной, лимфоидной тканях и коже,
возможна частичная их дистрофия. Физиологическая роль такового эффекта глюкокортикоидов состоит
в том, что, несмотря на отсутствие поступления глюкозы в организм с пищей при голодании, уровень ее
в крови все равно поддерживается более-менее нормальным, что создает нормальные условия для
энергетического обеспечения жизненно важных органов. Вместе с тем, поддержание необходимого
уровня глюкозы в крови при голодании достигается путем частичной дистрофии ряда периферических
тканей.

Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен

Несмотря на то, что глюкокортикоиды, подобно тиреоидным гормонам, способны проникать
внутрь клеток-мишеней и выступать в качестве молекулярного фактора инициации транскрипции, их
результирующим эффектом на клетку-мишень не всегда является анаболический. Более того, в
некоторых тканях (скелетной мышечной, костной и хрящевой, лимфоидной, в коже) глюкокортикоиды,
напротив, усиливают катаболизм белков. Связано это с тем, что действуя через геном,
глюкокортикоиды усиливают в клетках данных тканей синтез белков – ферментов протеолиза, в
результате чего в этих клетках возрастает катаболизм белков. Высвобождающиеся при этом
аминокислоты используются для синтеза белков в печени, усиленно работающих органах, а также как
субстраты глюконеогенеза.
В печени глюкокортикоиды, напротив, оказывают анаболическое действие, а именно, они
усиливают синтез некоторых структурных белков и белков – ферментов глюконеогенеза в гепатоцитах.
В результате этого в печени создаются оптимальные условия для синтеза глюкозы из аминокислот.
Аминокислоты, высвобождающиеся из других тканей, на которые глюкокортикоиды оказывают
катаболическое действие, используются отчасти печенью для реализации анаболических процессов в
ней и глюконеогенеза, стимулируемых глюкокортикоидами.

Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен

Глюкокортикоиды облегчают и потенцируют липолитический эффект катехоламинов на
жировые депо, что обуславливает усиление распада жиров в них, сопровождающееся увеличением
перехода жирных кислот в кровь и соответственно улучшением условий снабжения ими
периферических тканей.
Кроме того, глюкокортикоиды понижают чувствительность периферических тканей к
инсулину, в результате чего ослабляется жиросберегающее действие инсулина на жировые депо
(инсулин стимулирует липогенез и тормозит липолиз в клетках-мишенях). Данный антиинсулиновый
эффект глюкокортикоидов также способствует усилению липолиза в жировых депо и связанному с этим
повышению содержания СЖК в крови.
Таким образом, глюкокортикоиды, косвенно, через облегчение и потенциацию липолитического
эффекта катехоламинов на жировые депо, а также благодаря своему антиинсулиновому эффекту и
связанному с этим ослаблению липогенеза и усилению липолиза в жировых клетках, приводят к

160
увеличению содержания жирных кислот в крови, что обуславливает оптимизацию энергетического
обеспечения усиленно работающих органов.

Влияние глюкокортикоидов на гладкую мускулатуру сосудов

Глюкокортикоиды сами по себе не способны оказывать влияние на тонус гладкой мускулатуры
сосудистой стенки, но необходимы для полноценной реализации вазопрессорного действия
катехоламинов и симпатического отдела автономной нервной системы. У животных с
глюкокортикоидной недостаточностью гладкая мускулатура сосудов становится не чувствительной к
действию к катехоламинов, в результате чего несколько снижается сосудистый тонус и артериальное
давление. Кроме того, капилляры у таких животных расширяются и становятся необратимо проницаемы
для коллоидов, что сопровождается нарушениями транскапиллярного обмена.
Наконец, у животных с дефицитом глюкокортикоидов утрачивается способность компенсаторно
повышать сосудистый тонус в условиях гиповолемии, вызванной дегидратацией или кровопотерей, и
гипотензии, вызванной сердечной недостаточностью. Как следствие, у таких животных высока
вероятность развития сосудистого коллапса и смерти при различных состояниях, сопровождающихся
уменьшением объема циркулирующей крови и артериального давления.

Влияние глюкокортикоидов на мочеобразование

Как уже отмечалось ранее (см. пункт «Молекулярные механизмы действия
минералокортикоидов»), глюкокортикоиды проявляют сродство к минералокортикоидным рецепторам
и в связи с этим способны оказывать минералокортикоидное действие (т.е. усиливать обратную
реабсорбцию натрия и вслед за ним воды из первичной мочи в дистальном отделе канальцевой системы
и собирательных трубочках почки). При этом в норме из-за метаболизма в почках глюкокортикоиды
оказывают весьма слабый минералокортикоидный эффект, но в случае их выраженного избытка они
способны оказывать антидиуретическое действие, задерживая натрий и, как следствие, воду в
организме.
При глюкокортикоидной недостаточности задержки избыточного количества натрия в организме
не возникает, но нарушается способность выводить воду, что обуславливает увеличение содержания
воды в межклеточных пространствах и создает угрозу водной интоксикации клеток.
Причина нарушения выделения воды из организма при глюкокортикоидной недостаточности до
конца не ясна. Возможно, одной из причин задержки воды является повышенное содержание АДГ у
больных с глюкокортикоидной недостаточностью. Кроме того, при дефиците глюкокортикоидов
уменьшается скорость клубочковой фильтрации, что также может обусловить задержку воды в
организме.

Влияние глюкокортикоидов на клетки периферической крови и лимфоидные органы

Глюкокортикоиды уменьшают содержание базофилов в периферической крови и способствуют
переходу эозинофилов из крови в периферические ткани (в частности, селезенку и легкие), что также
приводит к уменьшению их содержания в крови. Вместе с тем, глюкокортикоиды обуславливают
увеличение содержания нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов в крови.
Глюкокортикоиды оказывают катаболическое действие на лимфоидную ткань, что проявляется в
некоторой атрофии лимфатических узлов, тимуса и селезенки. При этом из-за ослабления
лимфоцитопоэза в центральных и периферических лимфоидных органах уменьшается содержание
лимфоцитов в периферической крови. Кроме того, глюкокортикоиды ослабляют синтез цитокинов
лимфоцитами, что сопровождается ослаблением специфического иммунитета. Ослабление секреции
интелейкина-2 обуславливает уменьшение размеров лимфоцитов и их апоптоз. Кроме того, ослабление
секреции некоторых цитокинов, обладающих пирогенным действием, обуславливает снижение
температуры тела под действием глюкокортикоидов.

Влияние глюкокортикоидов на ростовые процессы в организме

Глюкокортикоиды замедляют и несколько ослабляют ростовые процессы в организме, что
достигается благодаря следующим механизмам их действия. Во-первых, они ослабляют секрецию СТГ
гипофизом. Во-вторых, они понижают чувствительность периферических тканей к инсулину и
инсулиноподобным факторам роста, что на фоне ослабления секреции СТГ, обуславливает ослабление
анаболических процессов в хрящевой и костной тканях и, как следствие, замедление роста. Наконец, в-
третьих, глюкокортикоиды оказывают катаболическое действие на хрящевую и костную ткани,

161
снижают активность хондро- и остеобластов, что приводит к ослаблению хондро- и остеогенеза и, как
следствие, некоторому замедлению роста.

Участие глюкокортикоидов в дифференцировке тканей

В связи со способностью оказывать свое влияние через генный аппарат клеток-мишеней, а
следовательно, влиять на концентрацию определенных белков, в том числе, ферментов, структурных
белков, белков-рецепторов для других гормонов и гуморальных факторов, глюкокортикоиды, наряду с
другими стероидами и тиреоидными гормонами, жизненно необходимы для нормальной
дифференцировки тканей в определенные периоды онтогенеза. Так, экспериментально доказана роль
глюкокортикоидов в индукции синтеза сурфактанта в последние месяцы эмбрионального развития
плодов человека. В частности, глюкокортикоиды дерепрессируют гены, которые кодируют ферменты,
катализирующие синтез -лецитина и других сурфактантных фосфолипидов. Как следствие, в легких
плода, на внутренней поверхности альвеол, появляется сурфактант, существенно уменьшающий их
поверхностное натяжение и подготавливающий к равномерному расправлению после рождения и
первого вдоха.
Кроме того, глюкокортикоиды в период беременности необходимы не только для подготовки
легких плода к расправлению, но и для нормальной дифференцировки секреторных отделов молочных
желез матери, а, следовательно, их способности к лактации. Установлено, что в дифференцировке
секреторных отделов молочных желез в период беременности участвует множество гормонов
(прогестерон, хорионический соматомаммотропный гормон, СТГ, пролактин, эстрогены, инсулин) и, в
том числе, глюкокортикоиды.
Вместе с тем, сверхфизиологические (фармакологические) дозы глюкокортикоидов, вводимые в
период беременности, в отличие от физиологических доз, жизненно необходимых для некоторых
дифференцировок, могут вызывать пороки развития плода (в частности, нарушения нормального
развития мозга или неба, что может проявляться в развитии волчьей пасти или заячьей губы). Для
нормального развития неба требуется точно приуроченная ко времени и строго локализованная
секреция лизосомальных ферментов, вызывающих распад эпителия на сходящихся медиальных краях
двух половин развивающегося неба, которые должны плотно сомкнуться. Глюкокортикоиды тормозят
синтез этих ферментов и тем самым препятствуют распаду эпителия, а значит, и смыканию двух
половин неба.

Участие глюкокортикоидов в реализации стрессовых реакций организма

Глюкокортикоиды, подобно катехоламинам, являются стрессовыми гормонами, поскольку
принимают участие в адаптации организма к действию стрессовых факторов. При этом, в отличие от
катехоламинов, глюкокортикоиды обеспечивают развитие не только срочных, но и долговременных
адаптационных реакций.
Участие глюкокортикоидов в срочных адаптационных реакциях обусловлено их
субстратмобилизующим действием. В частности, как отмечалось ранее, глюкокортикоиды путем
усиления липолиза увеличивают содержание СЖК в крови, а вследствие усиления гликогенолиза и
глюконеогенеза – повышают концентрацию глюкозы в крови (см. пункты «Влияние глюкокортикоидов
на углеводный обмен», «Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен»). Одновременно с повышением
активности ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, глюкокортикоиды усиливают
катаболизм белков в скелетных мышцах, костной, хрящевой, лимфоидной тканях, коже, что
обеспечивает поступление в кровь аминокислот, отчасти используемых печенью для глюконеогенеза, а
значит, для восстановления углеводных ресурсов в ней, даже в отсутствии приема пищи.
Наряду с усилением мобилизации глюкозы из депо в кровь, глюкокортикоиды снижают
чувствительность периферических тканей к инсулину, что способствует поддержанию повышенного
содержания глюкозы в крови. Вместе с тем, клетки органов, работающих с высокой интенсивностью, и
без инсулина проницаемы для глюкозы. Благодаря гипергликемическому действию глюкокортикоидов
и одновременно понижению под их влиянием чувствительности тканей к инсулину, они создают
благоприятные условия для обеспечения глюкозой интенсивно работающих органов, что важно при
стрессе.
Наряду с субстратмобилизующим действием, глюкокортикоиды, как отмечалось ранее,
необходимы для полноценной реализации прессорного эффекта катехоламинов, а значит,
перераспределения сосудистого тонуса и объема циркулирующей крови между органами, работающими
с разной интенсивностью (см. пункт «Влияние глюкокортикоидов на гладкую мускулатуру сосудов»).

162
Данный эффект глюкокортикоидов весьма важен при стрессовых состояниях, поскольку способствует
оптимизации кровоснабжения жизненно важных органов (сердце и головной мозг) и органов,
испытывающих гиперфункцию при действии стрессора (органов, которые своей повышенной функцией
компенсируют нарушения в гомеостазе, вызванные действием неблагоприятных факторов). Кроме того,
подавляя образование ряда интерлейкинов, глюкокортикоиды оказывают обезболивающее и
противовоспалительное действие, что также важно для лучшего переживания организмом стрессовых
состояний.
Глюкокортикоиды участвуют в развитии не только срочных, но и долговременных
адаптационных реакций, в частности, косвенно способствуют развитию морфологических перестроек в
органах, работающих с высокой интенсивностью (участвуют в формировании т.н. «морфологических
следов адаптаций»). Достигается такой эффект глюкокортикоидов благодаря катаболическому
действию на ряд периферических тканей (скелетную мышечную, хрящевую и костную, лимфоидную и
некоторые другие), что обеспечивает поступление достаточных количеств аминокислот в кровь.
Частично эти аминокислоты используются для глюконеогенеза, а частично – поглощаются интенсивно
работающими при стрессе органами и используются для биосинтеза белков в них, а значит, развития
гипертрофии этих органов.
Как известно, глюкокортикоиды не оказывают катаболического действия на интенсивно
работающие органы, но могут усиливать катаболизм белков в органах с относительно низкой
функциональной активностью, в результате чего эти органы будут выступать донорами аминокислот в
организме. В органах с длительно поддерживаемой при стрессе возросшей функциональной
активностью компенсаторно усиливается биосинтез белков (митохондриальных, рибосомальных,
ферментов, белков, ответственных за специфические функции клетки). Это обеспечивает гипертрофию
или гиперплазию клеток усиленно работающих органов, и делает возможным длительное поддержание
более высокой, чем ранее, функциональной их активности на фоне нормализации первоначально
сниженного функционального резерва.
Таким образом, усиливая катаболизм в тканях с относительно низкой активностью в условиях
стресса, глюкокортикоиды участвуют в перераспределении аминокислот между органами,
работающими с разной интенсивностью. В частности, усиленно работающие органы, которые своей
гиперфункцией обеспечивают компенсацию нарушений внутренней среды организма, вызванных
действием стрессового фактора, на фоне повышенного содержания аминокислот в крови имеют
возможность адекватно потреблять их для собственных нужд. Вследствие усиленного анаболизма,
вызванного продолжительной гиперфункцией, эти усиленно работающие при стрессе органы
подвергаются гипертрофии, тогда как органы с относительно низкой функциональной активностью в
таких условиях будут выступать в качестве доноров аминокислот для усиленно работающих органов, и
в них возможны дистрофические изменения.

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов

Глюкокортикоиды широко используются в клинической практике в связи с их

антиаллергическим, противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Впервые
противовоспалительное действие высоких доз этих гормонов было эмпирически открыто Хенчем и
Кендаллом в 1949 г. С тех пор глюкокортикоиды применяют для ослабления выраженности
асептического воспаления, вызванного, например, аутоиммунным процессом (при ревматизме,
системной красной волчанке, тиреоидите и других аутоиммунных заболеваниях).
В связи с иммуносупрессорным действием глюкокортикоиды используют для профилактики
отторжения органов после аллотрансплантаций, предотвращения отслоения плаценты и выкидыша у
беременных. Антиаллергический эффект глюкокортикоидов обусловил их применение для купирования
приступов бронхиальной астмы и других тяжелых аллергических состояний. Кроме того,
глюкокортикоиды оказывают антипиретический эффект (проявляют способность понижать температуру
тела), что обусловило их применение в лечении тяжелых лихорадочных состояний. Наконец, в связи со
способностью глюкокортикоидов ослаблять процессы кроветворения, их используют как адъювантные
средства лечения раковых заболеваний кроветворных органов.
Противовоспалительный, иммуносупрессорный, антиаллергический и антипиретический
эффекты глюкокортикоидов обусловлены следующими механизмами их действия.
Во-первых, глюкокортикоиды дерепрессируют гены, кодирующие синтез белков –
липокортинов, которые ингибируют фосфолипазу А2, что приводит к уменьшению высвобождения

163
арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран. Уменьшение образования свободной
арахидоновой кислоты в тканях обуславливает ослабление синтеза медиаторов воспаления –
простагландинов, лейкотриенов, тромбоксонов и простациклина, обладающих способностью
индуцировать острую воспалительную реакцию в очаге своего образования. Кроме того,
простагландины оказывают еще и пирогенное действие на организм: они изменяют активность
рефферентных нейронов терморегуляторного центра гипоталамуса, что приводит к временному
развитию лихорадки. Соответственно ослабление синтеза простагландинов в тканях под действием
глюкокортикоидов приведет к уменьшению выраженности лихорадки. Таким образом, через
подавление активности фосфолипазы А2 и связанное с этим ослабление продукции медиаторов
воспаления, в том числе простагландинов, глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное и
антипиретическое действие.
Во-вторых, глюкокортикоиды ослабляют выделение ряда цитокинов из активированных
иммунокомпетентных клеток, что приводит к ослаблению выраженности иммунных и аллергических
реакций.
В-третьих, глюкокортикоиды подавляют выброс гистамина из тучных клеток, активированных
комплексом IgE-антиген. Ослабление экскреции гистамина активированными тучными клетками
предопределяет уменьшение выраженности воспалительных и аллергических реакций.
Противоспалительный, иммуносупрессорный, антиаллергический и антипиретический эффекты
глюкокортикоидов проявляются только в случае действия их в дозах, значительно превышающих
естественные (физиологические) концентрации. В настоящее время разработано немало синтетических
аналогов глюкокортикоидов, проявляющих более высокое, чем естественные глюкокортикоиды
сродство к глюкокортикоидным рецепторам. В связи с этим синтетические аналоги глюкокортикоидов
образуют с глюкокортикоидными рецепторами более прочные связи, и гормон-рецепторные комплексы
существуют более длительное время, чем аналогичные комплексы с естественными
глюкокортикоидами. Кроме того, синтетические аналоги глюкокортикоидов медленнее, чем
естественные, инактивируются печенью и другими органами, что обуславливает более длительное их
существование в крови, а значит, и более выраженный эффект.
В связи с тем, что для достижения противовоспалительного, антиаллергического и
иммуносупрессорного эффектов глюкокортикоиды вводятся в сверхфизиологических дозах и, как
правило, многократно, они зачастую вызывают у пациентов симптомы гиперкортицизма (т.н.
ятрогенного гиперкортицизма, подробнее о проявлениях этого состояния см. ниже в пункте
«Патологические эффекты высоких доз глюкокортикоидов»). Кроме того, вводимые экзогенно с
терапевтическими целями глюкокортикоиды по принципу отрицательной обратной связи подавляют
секрецию АКТГ гипофизом, а значит, и собственную продукцию глюкокортикоидов у таких больных.
При длительном лечении глюкокортикоидами у пациентов даже может развиваться некоторая атрофия
коры надпочечников и, как следствие, после прекращения глюкокортикоидной терапии – признаки
глюкокортикоидной недостаточности.
После резкого прекращения глюкокортикоидной терапии у больных секреция АКТГ,
заблокированная экзогенно вводимыми глюкокортикоидами, восстанавливается постепенно, что
обуславливает и постепенное восстановление чувствительности коры надпочечников к
стимулирующему действию АКТГ. В связи с этим собственная секреция глюкокортикоидов после
отмены глюкокортикоидной терапии восстанавливается не сразу, что на фоне частичной атрофии коры
надпочечников, еще более усиливает проявления глюкокортикоидной недостаточности. С целью
предотвращения выраженной глюкокортикоидной недостаточности пациентам, получавшим
глюкокортикоидную терапию, введение глюкокортикоидов отменяют не одномоментно, а в течение
определенного периода, продолжают их введение, постепенно уменьшая дозу.
Таким образом, глюкокортикоиды, не действуя на причину воспаления, а просто подавляя
продукцию гуморальных факторов, индуцирующих воспалительную реакцию, ослабляют ее
выраженность. В связи с этим при вирусных и бактериальных воспалениях введение глюкокортикоидов
без параллельной антибиотикотерапии может привести к фатальному исходу по причине
распространения инфекционного возбудителя по организму.

Патологические эффекты высоких доз глюкокортикоидов

Избыток глюкокортикоидов в организме может быть вызван избыточной их продукцией

надпочечниками (естественный гиперкортицизм) или экзогенным введением высоких доз

164
естественных или синтетических глюкокортикоидов с определенными терапевтическими целями
(ятрогенный гиперкортицизм).
Естественный гиперкортицизм может возникать по причине глюкокортикоидпродуцирующих
опухолей надпочечников (гиперкортицизм надпочечникового происхождения) или АКТГ-
продуцирующих опухолей аденогипофиза, сопровождающихся избыточной продукцией АКТГ или
кортиколиберин-продуцирующих опухолей гипоталамуса, обуславливающих высокий уровень
секреции кортиколиберина и соответственно АКТГ. При АКТГ продуцирующих опухолях гипофиза
избыточное содержание глюкокортикоидов в крови, как правило, сочетается с несколько повышенной
продукцией надпочечниками минералокортикоидов и надпочечниковых андрогенов, что еще более
усложняет течение гиперкортицизма.
Иногда естественный гиперкортицизм возникает при высокой неконтролируемой
глюкокортикоидами эктопической продукции АКТГ. Так, у некоторых больных раком легких АКТГ
продуцируется клетками опухоли, и эта продукция не зависит от концентрации глюкокортикоидов в
периферической крови. Высокие концентрации АКТГ у таких больных вызывают гипертрофию коры
надпочечников и повышение секреции ими кортикостероидов.
Впервые симптомы гиперфункции коры надпочечников у людей, вызванные АКТГ-
продуцирующими опухолями гипофиза, были описаны американским нейрохирургом Генри Кушингом,
в связи с чем патологические состояния, обусловленные избытком глюкокортикоидов в организме,
получили название синдрома Кушинга. Несколько позже симптомы этого заболевания у людей с
патологиями гипоталамуса описал одесский невропатолог Николай Иценко. В связи с этим
первоначально возникли 2 разные теории происхождения данной патологии – гипоталамическая и
гипофизарная. По мере углубления знаний об организации гипоталамо-гипофизарной системы и ее
связях с периферическими эндокринными железами стало понятно, что обе теории данного заболевания
верны.
В середине прошлого века, когда глюкокортикоиды стали широко использоваться в клинической
практике в связи с их противовоспалительным, анальгетическим и антиаллергическим действием, врачи
начали отмечать у таких пациентов многие симптомы гиперкортицизма, описанные Кушингом и
Иценко. Со временем, в результате более детального изучения эффектов глюкокортикоидов, стало
понятно, что синдром Кушинга может быть вызван и опухолями самих надпочечников или возникать в
результате экзогенного введения в организм больших доз естественных глюкокортикоидов или
синтетических их аналогов с лечебными целями. В настоящее время, комплекс патологических
изменений, вызванных избыточным содержанием глюкокортикоидов в организме, называют синдромом
Иценко-Кушинга.
Для этого синдрома характерны определенные метаболические и морфо-функциональные
расстройства. В частности, у людей с синдромом Кушинга вследствие усиленного катаболизма белков в
скелетной мышечной, хрящевой, костной, лимфоидной тканях наблюдается их протеиновое истощение,
которое проявляется в:
 развитии стероидной миопатии в скелетных мышцах, сопровождающейся мышечной слабостью и
другими нарушениями их функций. При этом наиболее выраженным дистрофическим изменениям
подвергаются мышцы конечностей, в результате чего они заметно худеют,
 истончении и повышении хрупкости костей, в том числе, тел позвонков, сопровождающихся
деформацией позвоночника (в частности, появлением «бизоньего горба»). Истончение костей,
обусловленное нарушением белкового синтеза в них при гиперкортицизме, сопровождается
развитием остеопороза и связанным с этой патологией увеличением вероятности переломов костей,
 нарушении заживления ран и образования костных мозолей при переломах костей по причине
ослабления белкового синтеза в коже и костной ткани, а также снижения активности фибробластов
и остеобластов. При этом повышенные дозы глюкокортикоидов не только нарушают утилизацию
глюкозы фибробластами и остеобластами, но и ингибируют в них синтез ДНК, тормозя тем самым
деление клеток. Сочетание сниженной продукции коллагена фибро- и остеобластами и замедление
их деления существенно нарушает репаративную фазу воспалительного процесса после
механических травм,
 некоторой дистрофии лимфоидных органов и уменьшении содержания лимфоцитов в
периферической крови, что приводит к ослаблению иммунитета,
 развитии гипергликемии в крови, вызванной усилением гликогенолиза и глюконеогенеза в печени
под действием глюкокортикоидов. Гипергликемия при гиперкортицизме осложняется способностью

165
 глюкокортикоидов понижать чувствительность периферических тканей к инсулину, что
обуславливает еще большее повышение содержания глюкозы в крови на фоне компенсаторной
гиперинсулинемии. Стойкая гиперинсулинемия приводит к еще более выраженной резистентности
периферических тканей к инсулину, что, в свою очередь, обуславливает нарастание гипергликемии.
Как следствие, при гиперкортицизме возрастает риск развития инсулиннезависимого сахарного
диабета,
 избыточном отложении жира в области лица, шеи и брюшной полости, что приводит к развитию
ожирения (у больных наблюдается массивное туловище на фоне худых конечностей, лунообразное
лицо, толстая шея). Кроме того, в силу определенных психических изменений (в частности,
повышенного аппетита) больные гиперкортицизмом существенно полнеют. Избыточный вес на
фоне повышенной хрупкости костей при гиперкортицизме увеличивает риск их переломов (кости
могут ломаться без каких-либо механических воздействий, просто под тяжестью собственного веса),
 истончении кожи, что на фоне избыточного отложения жира в области брюшной полости, приводит
к возникновению красно-фиолетовых растяжек в области живота – стрий,
 возможном развитии артериальной гипертонии, возникающей по нескольким причинам. Во-
первых, высокие дозы глюкокортикоидов существенно облегчают и даже потенцируют прессорные
эффекты катехоламинов на гладкую мускулатуру сосудов, что сопровождается некоторым
повышением артериального давления. Во-вторых, глюкокортикоиды в больших дозах могут
потенцировать эффекты минералокортикоидов на диурез и сами по себе оказывать
минералокортикоидное действие, что приводит к повышению содержания натрия в крови и
связанной с этим задержке воды в организме. Как следствие, у больных возможны некоторые отеки,
еще больше увеличивающие массу их тела, а увеличение объема циркулирующей крови
обуславливает повышение артериального давления. На фоне гипернатриемии у больных
гиперкортицизмом имеет место гипокалиемия (опять же по причине минералокортикоидного
действия глюкокортикоидов). Дефицит калия в организме приводит к снижению возбудимости
скелетных и сердечной мышц, что сопровождается мышечной слабостью и возможным нарушением
проводимости и возбудимости миокарда. Эти нарушения усиливаются в случае избыточной
продукции не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов, при гиперкортицизме,
 возможное изъязвление желудочно-кишечного тракта, возникающее по причине ослабления под
действием глюкокортикоидов секреции слизи клетками эпителия желудка, что приводит к
нарушению слизисто-бикарбонатного барьера, защищающего слизистую желудка от
повреждающего действия желудочного сока. Кроме того, глюкокортикоиды, ингибируя
фосфолипазу А2, обуславливают снижение синтеза простагландинов в клетках. Простагландины же
ослабляют секрецию соляной кислоты в составе желудочного сока. Как следствие, при избытке
глюкокортикоидов из-за ослабления синтеза простагландинов возрастает продукция соляной
кислоты в составе желудочного сока, что способствует развитию гастрита и даже изъязвлению
слизистой желудка,
 возможном нарушении половых циклов у женщин (т.н. вторичной аменорее), что обычно бывает при
избыточной продукции надпочечниками не только глюкокортикоидов, но и андрогенов, которые в
жировой ткани могут метаболизироваться в эстрогены. Высокая концентрация эстрогенов по
принципу отрицательной обратной связи подавляет секрецию гонадотропных гормонов гипофизом,
что и приводит к нарушению нормальных овариальных циклов у женщин,
 ускорении основных электроэнцефалографических ритмов, сопровождающемся психическими
расстройствами, а именно, увеличением аппетита, бессонницей, эйфорией и психозами,
 в случае избыточной продукции надпочечниками не только глюкокортикоидов, но и
надпочечниковых андрогенов у больных наблюдаются некоторые признаки вирилизации: гирсутизм
(избыточное оволоснение) и возникновение угревой сыпи. Кроме того, у женщин вследствие
вирилизации возможно нарушение нормальных половых циклов и бесплодие.

166
 Рис. 105. Внешние проявления синдрома Иценко-Кушинга (по Forsham P.H., Di Raimondo V.C.,
1960).

Клинические проявления глюкокортикоидной недостаточности

Глюкокортикоидная недостаточность по происхождению может быть:

 первичной, если вызвана патологией в самой коре надпочечников, например, недостаточностью
каких-то ферментов стероидогенеза или аутоиммунным воспалением в коре, сопровождающимся
ее дистрофией;
 вторичной, в случае, если вызвана ослаблением секреции АКТГ аденогипофизом;
 третичной, индуцированной ослаблением секреции кортиколиберина медиобазальным
гипоталамусом.

Независимо от происхождения для глюкокортикоидной недостаточности характерны мышечная

слабость и быстрая утомляемость, резкое снижение устойчивости организма к любым стрессовым
факторам, гиперчувствительность к инсулину и гипогликемия (в случае голодания), снижение запасов
гликогена в печени и тканях, психологические и эмоциональные сдвиги, подверженность судорожным
припадкам, гипотензия, обусловленная невозможностью полноценной реализации прессорных
эффектов катехоламинов на сосудистое русло. Из-за ослабления минералокортикоидных эффектов
глюкокортикоидов могут возникать и некоторые признаки минералокортикоидной недостаточности:
усиленная потеря натрия с мочой и соответственно увеличение потери воды и уменьшение объема
циркулирующей крови, усиливающие выраженность гипотензии и могущие повлечь за собой развитие
недостаточности кровообращения.
В случае первичной глюкокортикоидной недостаточности у больных уровень АКТГ
компенсаторно, в ответ на дефицит глюкокортикоидов в крови, повышается. Поскольку АКТГ
образуется из общего для АКТГ и МСГ предшественника, то у таких больных, как правило, возрастает
секреция и МСГ аденогипофизом, что приводит к гиперпигментации кожи и слизистых. При вторичной
и третичной надпочечниковой недостаточности нарушение секреции глюкокортикоидов вызвано
патологиями в гипоталамо-гипофизарной системе (нарушением секреции АКТГ или кортиколиберина).
В связи с этим при данных состояниях секреция АКТГ снижена и возникновения пигментных пятен на
коже не наблюдается.

Эффекты надпочечниковых половых гормонов

Главными эффектами мужских половых гормонов – андрогенов – является стимуляция

анаболических процессов в организме (прежде всего, в опорно-двигательном аппарате и скелетных
мышцах), линейного роста и усиление маскулинизации (т.е. формирования половых признаков). В
эмбриональный период андрогены у плода мужского пола необходимы для нормального развития

167
половых желез и выводных протоков половой системы по мужскому типу, а также половой
дифференциации мозга.
Самым активным андрогеном является тестостерон, синтезируемый клетками Лейдига яичек, но
секреция этого гормона относительно высока в эмбриональный период, постепенно начинает
повышаться с момента начала полового созревания и поддерживается высокой до 40-50 лет. В детском
же возрасте важное значение для стимуляции анаболических и ростовых процессов, как у мальчиков,
так и у девочек, имеют андрогены надпочечникового происхождения – андростендион и
дегидроэпиандростерон (т.н. 17-кетостероиды), активность которых на 20% меньше таковой
тестостерона. Секреция надпочечниковых андрогенов контролируется АКТГ гипофиза,
стимулирующего начальные этапы синтеза всех кортикостероидов в пучковой зоне коры, и
гипофизарным надпочечниковым андрогенстимулирующим гормоном, но не гонадотропинами
гипофиза, оказывающими влияние на половые железы.
Надпочечниковые андрогены в нормальных количествах оказывают весьма слабый
маскулинизирующий эффект, но в случае избыточной их продукции, имеющей место, например, при
врожденном дефиците 21-гидроксилазы и соответственно очень низкой продукции глюкокортикоидов,
маскулинизирующее их действие у женщин является весьма заметным. У мальчиков в допубертатный
период избыток надпочечниковых андрогенов вызывает преждевременное развитие вторичных половых
признаков, которое возникает еще до развития яичек (преждевременная псевдополовая зрелость).
Высокая секреция надпочечниковых андрогенов в женском организме приводит к
формированию женского псевдогермафродитизма (возникает в случае избытка андрогенов после
рождения, проявляется в некотором развитии вторичных мужских половых признаков при наличии
яичников, выводных протоков и наружных половых органов женского типа) или адреногенитального
синдрома (возникает в случае избытка андрогенов еще в эмбриональный период, проявляется в
развитии наружных половых органов по мужскому типу при наличии яичников и выводных протоков
по женскому типу).

Рис. 106. Внешние проявления адреногенитального синдрома (по Forsham P.H., Di Raimondo V.C.,
1960).

В клинической практике инъекции менее активного, чем тестостерон, дегидроэпиандростерона

иногда используют для замедления темпов старения. Очевидно, такое применение надпочечникового
андрогена может обусловить некоторое замедление старения благодаря своему анаболическому
действию и при этом относительно безопасно для женщин в связи со слабым маскулинизирующим
эффектом. Вместе с тем эффективность такого лечения выявлена далеко не у всех пациентов.
Надпочечниковый андроген – андростендион – в жировой ткани и непосредственно в крови
может метаболизироваться в эстрогены. Эти эстрогены особенно важны для женщин и мужчин в
период менопаузы, когда секреция их половыми железами снижена.

168
 Физиологические эффекты катехоламинов

Концентрации катехоламинов в крови человека и их возможные колебания

Несмотря на то, что мозговое вещество надпочечников, вырабатывает гораздо больше

адреналина, чем норадреналина, содержание норадреналина в крови в десятки раз выше такового
адреналина. Данный факт обусловлен тем, что большая часть норадреналина, содержащегося в крови,
не надпочечникового происхождения, а диффундирует из синаптических щелей норадренергических
периферических синапсов.
Концентрация катехоламинов в плазме крови человека колеблется в широких пределах и во
многом зависит от функциональной активности организма. Так, у человека, находящегося в лежачем
положении, концентрация норадреналина в плазме, составляет приблизительно 300 пг/мл (1,8 нмоль/л).
В активном состоянии содержание норадреналина в крови повышается на 50-100%.
Содержание адреналина в плазме крови характеризуется бóльшие размеры, чем у особей вльшим постоянством и обычно
составляет 30 пг/мл (0,16 нмоль/л). После удаления надпочечников содержание адреналина в крови
вначале уменьшается вплоть до нуля, но затем небольшие его количества опять появляются в крови
(возможно, он синтезируется клетками, подобными ICА-клеткам, но точный их источник не
установлен). Для справки: ICА-клетки – внутрисердечные адренергические клетки (от англ. intrisic
cardiac adrenergic cells), содержат норадреналин и адреналин и, в целом, около 15% от общего
содержания катехоламинов в крови; роль внутрисердечных катехоламинов до конца не ясна, но
доказано их значение для нормального развития сердца.
Норадреналин после удаления надпочечников в крови обнаруживается, поскольку наряду с
надпочечниками, он поступает в кровь и из синаптических щелей норадренаргических синапсов.
Концентрация свободного дофамина в плазме крови составляет около 35 пг/мл (0,23 нмоль/л).
Половина его вырабатывается надпочечниками, а остальное поступает из симпатических ганглиев или
других составляющих периферической нервной системы.
Большая часть катехоламинов (70% норадреналина и 95% дофамина) связано с сульфатами.
Сульфопроизводные катехоламинов не активны и представляют собой некий своеобразный запас
катехоламинов в крови (т.е. аналогичны связанной с белками форме других гормонов).
Период полужизни катехоламинов в крови составляет около 2-х минут. Инактивируются они
преимущественно путем метоксилирования и последующего окисления до ванилилманделовой
кислоты. Около 50% катехоламинов выделяются с мочой как в свободном, так и связанном виде, 35% -
экскретируются в виде ваналилманделовой кислоты. Большая часть катехоламинов выводится из
организма в связанном виде. В норме на протяжении суток человек выделяет около 30 мкг
норадреналина, 6 мкг адреналина и 700 мкг ваналилманделовой кислоты.

Биологически активные вещества, продуцируемые мозговым веществом надпочечников

Хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, наряду с катехоламинами, выделяют

и ряд других веществ: АТФ и хроматогранин А (содержатся в хромаффинных гранулах и связаны с
катехоламинами, содержание хроматогранина А в крови является своеобразным маркером активности
симпатической нервной системы), опиоидные белки (преимущественно метэнкефалин), адреномедуллин
и проадреномедуллин.
Циркулирующие в крови опиоиды не проходят через гематоэнцефалический барьер, и функция
их в крови до конца не ясна.
Адреномедуллин (АМ) является вазодилататором полипептидной природы. Впервые этот
полипептид был выделен из феохромоцитомы (опухоли мозгового вещества надпочечников), но
синтезируется и нормальными клетками мозгового вещества. Данный пептид вызывает расслабление
гладкой мускулатуры сосудов путем стимуляции образования клетками стенки сосудов NO,
оказывающего непосредственное вазодилататорное действие. Кроме того, АМ тормозит выделение
альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников даже у животных с истощенным резервом
натрия. Ослабление продукции альдостерона, в свою очередь, сопровождается усилением диуреза и
некоторым снижением суммарного периферического сосудистого сопротивления, что приводит к
понижению объема циркулирующей крови и артериального давления.
Наряду с адреномедуллином, из прогормона АМ высвобождается еще одно биологически
активное вещество – проадреномедуллин (ПАМП), представляющий собой пептид, включающий 20

169
аминокислотных остатков. Это вещество угнетает активность периферических симпатических нервов,
что приводит к ослаблению симпатических влияний на многие ткани и органы организма.
Кроме мозгового вещества надпочечников, АМ и ПАМП обнаружены и в других структурах
организма (в частности, в почках и головном мозге).

Молекулярные механизмы действия катехоламинов

Адреналин и норадреналин могут оказывать свои эффекты на клетки-мишени посредством двух

типов рецепторов: - и -адренорецепторов, являющихся мембранными серпентиноподобными
рецепторами, ассоциированными с G-белком.
Адренорецепторы -типа проявляют максимальную чувствительность к норадреналину,
синтетическому аналогу фенилэфрину, блокируются фентоламином. Катехоламины, связываясь с
адренорецепторами этого типа, через посредство G-белка активируют фосфолипазу С или ингибируют
аденилатциклазу, что сопровождается изменением концентрации определенных вторичных
посредников (диацилглицерола, инозитолфосфата и цАМФ) и, как следствие, изменением
проницаемости мембран иннервируемых клеток для определенных ионов (обычно кальция или калия).
Изменение мембранной проницаемости для определенных ионов приводит к возбуждению или
торможению клеток-мишеней. В пределах этой группы различают два подтипа: 1 и 2-
адренорецепторы.
Адренорецепторы 1-подтипа обнаружены в гладкой мускулатуре многих кровеносных сосудов
(за исключением сосудов сердца и головного мозга), мочевого пузыря, матки, семенных пузырьков и
семявыносящих протоков, уретры, селезенки, кишечника, встречаются также в гепатоцитах печени.
Норадреналин, высвобождаемый из пресинаптических терминалей постганглионарных симпатических
нейронов, или катехоламины, циркулирующие в периферической крови, связываясь с этими
адренорецепторами, через посредство Gq/11-белка активируют фосфолипазу С, что приводит к
повышению уровня диацилглицерола (ДАГ) и инозитолфосфата (ІР3).
Инозитолфосфат стимулирует выделение кальция из внутриклеточных депо, что сопровождается
сокращением гладкомышечных волокон. Диацилглицерол в комплексе с кальцием активируют
мембранносвязанную протеинкиназу С. Кальций в комплексе с кальмодулином способен проникать в
ядро и активировать там кальмодулинчувствительную протеинкиназу. Обе эти протеинкиназы путем
фосфорилирования активируют другие белки, в том числе через посредство активированных
фосфорилаз – миозин быстрого типа, что сопровождается изменением его активности и соответственно
скорости сокращения. Кроме того, кальмодулинчувствительная протеинкиназа в ядре фосфорилирует
ядерный транскрипционный фактор СREB, который, взаимодействуя с определенными генами,
активирует их.
Наконец, некоторые внутриклеточные посредники катехоламинов (СREB-связывающий белок,
белок р3)00) могут непосредственно усиливать транскрипцию в клетках-мишенях путем активации
факторов транскрипции и ацетелирования гистонов. Как следствие этих двух механизмов (активации
определенных генов и транскрипционных факторов), изменяется матричный синтез в клетках-мишенях.

Основными эффектами катехоламинов, реализуемыми через 1-адренорецепторы, являются:

 сокращение гладких мышц, в том числе сосудов, что приводит к повышению артериального
давления,
 сокращение гладкой мускулатуры матки, что способствует родовой деятельности,
 сокращение гладкой мускулатуры селезенки, что обусловливает выброс эритроцитов из депо,
 спазм семявыносящих протоков и уретры, что облегчает эякуляцию,
 сокращение гладкой мускулатуры мочевого пузыря, что облегчает его опорожнение,
 спазм бронхов,
 рост и пролиферация клеток,
 частично – гликогенолиз в печени и увеличение потребления кислорода организмом.

Адренорецепторы 2-подтипа составляют большинство адренорецепторов в гладкой

мускулатуре желудочно-кишечного тракта. Кроме того, эти адренорецепторы типичны для
пресинаптической мембраны адренергических синапсов, где выступают в роли ингибирующих
экзоцитоз медиатора ауторецепторов. Катехоламины, связываясь с адренорецепторами данного типа,
через посредство Gi/o-белка ингибируют аденилатциклазу, что приводит к понижению уровня цАМФ и

170
обусловленному этим повышению калиевой и понижению кальциевой проницаемости мембраны.
Подобное изменение ионной проницаемости мембраны гладкомышечных клеток приводит к их
гиперполяризации и последующему расслаблению (т.е. снижению моторики желудочно-кишечного
тракта). Активация данных рецепторов в пресинаптической мембране адренергических синапсов
обусловливает прекращение выделения медиатора в синаптическую щель, что обеспечивает
прекращение активности синапса. Таким образом, 2-адренорецепторы участвуют в саморегуляции
адренергических синапсов и, в частности, обеспечивают быстрое прекращение их активности после
активации.

Адренорецепторы -типа проявляют максимальную чувствительность к синтетическому аналогу

катехоламинов – изопротеренолу, более чувствительны к адреналину, чем норадреналину, блокируются
пропранололом. Катехоламины, связываясь с адренорецепторами этого типа, через посредство G-белка
увеличивают или подавляют активность аденилатциклазы, что сопровождается изменением уровня
цАМФ в клетке-мишени. В случае повышения уровня цАМФ происходит активация протеинкиназы А,
которая путем фосфорилирования изменяет активность других белков, в том числе ферментов, что
сопровождается изменением метаболизма и функциональной активности клеток-мишеней.
Каталитические субъединицы протеинкиназы А способны проникать в ядро, где путем
фосфорилирования, подобно кальмодулинчувствительной протеинкиназе, активируют ядерный
транскрипционный фактор СREB. Данный фактор, как уже отмечалось выше, активирует
определенные гены, что сопровождается изменением их экспрессии.
Таким образом, как через посредство как -, так и -адренорецепторов, катехоламины могут
изменять матричный синтез в клетках-мишенях и оказывать анаболическое действие. Кроме того,
протеинкиназа А путем фосфорилирования активирует кальциевые электровозбудимые каналы в
клетках-мишенях, что сопровождается увеличением поступления кальция из межклеточных щелей или
внутриклеточных депо в цитозоль. Кальций, в свою очередь, может вызывать сокращение мышечных
клеток, экзоцитоз, а также активировать определенные ферментные системы. В случае понижения
уровня цАМФ имеет место, напротив, расслабление мышечных клеток. В пределах этой группы
различают три подтипа: 1-, 2- и 3)-адренорецепторы.
Адренорецепторы 1-подтипа типичны для сердечных мышечных волокон, липоцитов жировой
ткани и гепатоцитов печени. Катехоламины через посредство этих адренорецепторов оказывают
стимулирующее влияние на миокард (повышают частоту и силу сердечных сокращений, а также
возбудимость и проводимость в сердечной мышце), стимулируют липолиз в жировой ткани и
увеличивают потребление организмом кислорода. В частности, повышение уровня цАМФ в
кардиомиоцитах сопровождается активацией протеинкиназы А и под ее влиянием фосфорилаз,
активирующих путем фосфорилирования другие белки. Так, в результате активации протеинкиназы
тропонинового комплекса изменяется кинетика взаимодействия между кальцием и тропонином, что
приводит к увеличению скорости формирования актомиозиновой связи, а, значит, скорости
сокращения. Кроме того, в результате влияния катехоламинов через 1-адренорецепторы
кардиомиоцитов увеличивается амплитуда потенциалзависимого кальциевого тока и крутизна фазы
деполяризации, а также повышается активность Са 2+-АТФазы сарколеммы. Все эти эффекты
катехоламинов сопровождаются повышением силы и скорости сокращения, а также скорости
расслабления кардиомиоцитов.
Адренорецепторы 2-подтипа встречаются в гладкой мускулатуре сосудов сердца, головного
мозга, скелетных мышц и печени, а также гладкой мускулатуре бронхов, матки, желудочно-кишечного
тракта, в скелетных мышечных волокнах и гепатоцитах; катехоламины через посредство этих
адренорецепторов оказывают расслабляющее действие на гладкомышечные клетки бронхов,
желудочно-кишечного тракта, матки и сосудов, усиливают метаболизм и повышают функциональную
активность скелетных мышц, стимулируют гликогенолиз в скелетных мышцах и отчасти в печени,
стимулируют продукцию инсулина и глюкагона - и -клетками островков Лангерганса поджелудочной
железы. Кроме того, через посредство данного типа адренорецепторов катехоламины вызывают
селективное ингибирование клеточного иммунитета, что обусловливает преобладание гуморального
иммунитета, а также ослабляют воспалительный процесс.
Адренорецепторы 1 и 2-подтипов участвуют в регуляции освобождения ренина, а также
ростовых процессов в клетках.
Адренорецепторы 3)-подтипа встречаются в жировой ткани и гепатоцитах печени, а также в
кардиомиоцитах. Через посредство этих рецепторов катехоламины усиливают липолиз в белой жировой

171
ткани, -окисление жирных кислот в бурой жировой ткани, что приводит к усилению теплопродукции,
а также гликогенолиз в печени (т.е. оказывают свои метаболические эффекты). Через посредство 3)-
адренорецепторов катехоламины снижают силу сердечных сокращений. Одновременно катехоламины
повышают утилизацию печенью из крови лактата, образующегося в больших количествах в усиленно
работающих скелетных мышцах и сердце. Под действием катехоламинов в печени усиливаются
процессы по использованию лактата для синтеза гликогена, в результате последующего расщепления
которого высвобождается глюкоза, поступающая в кровь.
Таким образом, через посредство 3)-адренорецепторов катехоламины усиливают мобилизацию
субстратов окисления из энергетических депо, что важно для адекватного снабжения ими усиленно
работающих при стрессе органов и тканей.
В целом, через посредство 1-, 1- и 2-адренорецепторов катехоламины вызывают
функциональную активацию клеток-мишеней и оказывают метаболические эффекты, тогда как через
посредство 2-адренорецепторов снижают экзоцитоз норадреналина из пресинаптических терминалей
норадренергических нейронов, секрецию адреналина хромаффинными клетками, уменьшают
активность мозга, вызывают снижение артериального давления, температуры тела, тормозят липолиз,
освобождение инсулина и ренина, секрецию пищеварительных соков. Таким образом, 2-
адренорецепторы участвуют в осуществлении отрицательной обратной связи в регуляции
симпатоадреналовой системой многих органов и выполняют функцию внутрисистемных
ограничителей.
Плотность и чувствительность адренорецепторов в различных тканях-мишенях могут сильно
варьировать при различных функциональных и патологических состояниях организма. Так, плотность
1-адренорецепторов в миокарде увеличивается под влиянием тиреоидных гормонов и снижается при
сердечной недостаточности. В миометрии матки незадолго перед родами увеличивается плотность
1- и уменьшается плотность 2-адренорецепторов, что облегчает стимулирующее сокращение
влияние катехоламинов на миометрий, необходимое для родовой деятельности. При вирусном
гепатите уменьшается плотность всех типов адренорецепторов. Глюкокортикоиды стимулируют
экспрессию различных типов адренорецепторов в различных клетках-мишенях.
Благодаря способности катехоламинов через посредство 1- и -адренорецепторов изменять
матричный синтез, они участвуют в регуляции основных клеточных процессов, регулируемых генным
путем, и, в частности, памяти и обучения, адаптации, роста, деления, миграции и дифференциации
клеток, клеточного стресса и могут оказывать длительно сохраняющиеся эффекты.

Влияние катехоламинов на ростовые процессы клеток-мишеней

Несмотря на влияние катехоламинов через мембранные рецепторы и систему вторичных

посредников, они способны вызывать не только кратковременные метабо-функциональные эффекты, но
и длительно сохраняющиеся морфологические перестройки. В частности, действуя через систему
вторичных посредников, катехоламины способны активировать определенные гены, что
сопровождается структурными перестройками в клетках-мишенях.
В связи со способностью катехоламинов через систему вторичных посредников оказывать
влияние на экспрессию генетической информации в клетках-мишенях они рассматриваются как важные
ростовые факторы для большинства клеток. Так, доказана способность катехоламинов усиливать
деление клеток кишечных крипт, клеток околоушной слюнной железы, клеток, продуцирующих
эритропоэтин. Стимуляция ростовых процессов в клетках, как правило, реализуется через 2-
адренорецепторы, тогда как через посредство 1- и 2-рецепторов этот процесс тормозится. На примере
клеток кишечного эпителия показано, что на разных стадиях жизненного цикла в этих клетках
изменяется соотношение между 2- и 1-/2-адренорецепторами. Как следствие, эффекты
катехоламинов на ростовые процессы в этих клетках в разные периоды жизненного цикла также
различны.

Взаимодействие катехоламинов с другими гормонами при реализации их эффектов на клетки-

мишени

Секреция катехоламинов мозговым веществом надпочечников может регулироваться не только

172
нервным путем (в результате непосредственного влияния преганглионарных симпатических волокон на
секреторные клетки), но и другими гуморальными факторами. Так, глюкокортикоиды и тиреоидные
гормоны усиливают секрецию катехоламинов. Одновременно тиреоидные гормоны путем повышения
плотности адренорецепторов (особенно -типа) и облегчения реализации внутриклеточных механизмов
их действия повышают чувствительность тканей-мишеней к катехоламинам и эффективность их
действия.
Наряду с влиянием некоторых гормонов на реализацию эффектов катехоламинов на ткани-
мишени, катехоламины также способны изменять секрецию других гормонов. В частности, действуя
через -адренорецепторы аденилатциклазным путем катехоламины могут имитировать действие
специфических стимуляторов секреции этих клеток, реализующих свой эффект аденилатциклазным
путем. Так, катехоламины способны усиливать секрецию ТТГ аденогипофизом и тиреоидных гормонов
щитовидной железой, тирокальцитонина С-клетками щитовидной железы, паратгормона
околощитовидной железой, гастрина G-клетками желудка, ренина юкстагломерулярным комплексом
почек и эритропоэтина почками.
Таким образом, полноценная реализация эффектов катехоламинов на ткани-мишени может
зависеть от влияния других гормонов, и сами катехоламины способны изменять секрецию, а также
реализацию эффектов других гормонов.

Системные эффекты катехоламинов

Роль адреналина и норадреналина в регуляции физиологических функций

Эффекты адреналина и норадреналина затрагивают практически все органы и системы
животного организма. В частности, катехоламины оказывают влияние на центральную нервную
систему, интенсивность работы сердца и перераспределение крови в сосудистом русле, гладкую
мускулатуру желудочно-кишечного тракта, матки, глаз и бронхов, скелетные мышцы, свертывание
крови, селезенку, перераспределение калорий в организме и многое другое.
В целом, адреналин и норадреналин, подобно глюкокортикоидам, считаются стрессовыми
гормонами, но при этом обеспечивают развитие быстрой (краткосрочной) адаптации организма,
вызывая преимущественно определенные кратковременные функциональные или метаболические
изменения в тех или иных органах при действии стрессового фактора. Катехоламины повышают
неспецифическую устойчивость организма в экстремальных условиях путем мобилизации всех сил и
ресурсов организма.

Метаболические эффекты катехоламинов

Катехоламины, действуя через 1-адренорецепторы аденилатциклазным путем, приводят к
активации липазы в адипоцитах белой жировой ткани и фосфорилазы в гепатоцитах печени. Как
следствие, наблюдается усиление липолиза в жировой ткани и гликогенолиза в печени, что
сопровождается повышением мобилизации СЖК и глюкозы в кровь и соответственно улучшением
условий снабжения этими субстратами окисления органов, усиленно работающих при действии
стрессового фактора. В связи с усилением липолиза в жировой ткани под действием катехоламинов в
крови повышается содержание не только СЖК, но и кетоновых тел, которые также используются
периферическими тканями в качестве субстрата окисления. Вследствие субстратмобилизующего
действия катехоламинов возможно некоторое истощение энергетических депо организма.
В периферических тканях катехоламины повышают активность ферментов цикла Кребса и поток
его субстратов, функционирование дыхательной цепи митохондрий, что приводит к усилению
расходования клетками-мишенями глюкозы, СЖК, кетоновых тел и увеличению синтеза АТФ в них.
Данный эффект катехоламинов обусловливает улучшение энергетического обеспечения интенсивно
функционирующих органов. Одновременно в связи с усилением катаболических реакций под влиянием
катехоламинов увеличивается потребление кислорода клетками, органами и целым организмом и
возрастает теплопродукция.
Катехоламины через -адренорецепторы активируют ферменты обмена глутатиона –
глутатионпероксидазу и глутатион-S-пероксидазу в некоторых органах, что предопределяет защиту
клеток от оксидативного стресса.
Таким образом, катехоламины, с одной стороны, оказывают субстратмобилизующее действие, а,
с другой, – повышают интенсивность энергообмена в периферических тканях и соответственно
поглощение ими субстратов окисления из крови. Оба эти эффекта катехоламинов важны в стрессовых

173
ситуациях, поскольку приводят к повышению функциональной активности как организма в целом, так и
жизненно важных и усиленно работающих при стрессе органах.

Влияние катехоламинов на секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной

железы
Катехоламины через посредство 2-адренорецепторов подавляют секрецию инсулина β-клетками
островков Лангерганса поджелудочной железы. При этом, через посредство 1-адернорецепторов
катехоламины способны стимулировать секрецию инсулина. Но в силу преобладания 2-
адренорецепторов в островковых клетках суммарным эффектом катехоламинов является торможение
секреции инсулина. Физиологическое значение данного эффекта состоит в том, что уровень глюкозы в
периферической крови поддерживается высоким, при этом проницаемость мембран относительно
покоящихся клеток для глюкозы низкая, тогда как усиленно работающие ткани и в отсутствии
инсулина, как известно, характеризуются высокой проницаемостью своих мембран для глюкозы, в
связи с чем имеют возможность потреблять ее в нужных количествах.

Влияние катехоламинов на селезенку

Катехоламины через посредство 1-адренорецепторов вызывают сокращение гладкой
мускулатуры капсулы и внутренних соединительнотканных прослоек селезенки, что приводит к ее
сжатию и, как следствие, выбрасыванию депонируемой там крови (преимущественно эритроцитов) в
кровоток. Данная реакция обеспечивает увеличение кислородной емкости крови, что способствует
улучшению условий снабжения кислородом периферических тканей, прежде всего, усиленно
работающих при действии стрессового фактора. Вместе с тем, увеличение содержания эритроцитов в
крови обуславливает ее некоторое сгущение, что способствует повышению сопротивления ее движению
и является одной из причин повышения артериального давления при стрессе.

Влияние катехоламинов на сердечную деятельность

Катехоламины, действуя через 1-адренорецепторы, способны увеличивать частоту и силу
сердечных сокращений, улучшать возбудимость и проводимость в сердечной мышце. Все это
сопровождается усилением сердечной деятельности: увеличение частоты и силы сердечных
сокращений, а, следовательно, повышением объемной и линейной скорости кровотока, что
обеспечивает улучшение условий кровоснабжения усиленно работающих при действии стрессора
органов (в том числе, самого сердца и головного мозга).

Влияние катехоламинов на сосудистый тонус и величину артериального давления

Катехоламины вызывают повышение артериального давления по нескольким причинам. Во-
первых, в результате усиления сердечной деятельности (через посредство 1-адренорецепторов) и, как
следствие, увеличения объема циркулирующей крови. Во-вторых, катехоламины, действуя через
посредство 1-адренорецепторов, вызывают повышение тонуса большинства сосудов, что приводит к
увеличению периферического сосудистого сопротивления и артериального давления. В-третьих,
катехоламины, стимулируя выброс эритроцитов из селезенки, вызывают увеличение содержания
эритроцитов в крови, а, значит, ее вязкости, что приводит к увеличению периферического сосудистого
сопротивления и артериального давления. Физиологическая роль повышения артериального давления
под действием катехоламинов состоит в следующем. Некоторое повышение артериального давления
обуславливает повышение гидростатического давления в капиллярах, а, следовательно, создает
предпосылки для лучшего транскапиллярного обмена в усиленно работающих тканях (в том числе, в
самом сердце и головном мозге).

Участие катехоламинов в перераспределении сосудистого тонуса

Неоднозначно изменяя тонус сосудов определенных органов (сосуды одних органов, в
частности, органов брюшной полости), суживая (через посредство 1-адренорецепторов), а других
(например, сердца, головного мозга, – расширяя через посредство 2-адренорецепторов), катехоламины
способствуют перераспределению крови между органами, работающими с разной интенсивностью.
Кроме того, местные продукты метаболизма, усиленно образующиеся в органах, испытывающих
функциональное напряжение в условиях действия стрессового фактора, оказывают местное
сосудорасширяющее действие, привлекая в такие органы гораздо большее, чем в покое, количество
крови. Такой эффект местных продуктов метаболизма на уровень кровоснабжения усиленно

174
работающих органов оказывается наиболее эффективным на фоне повышения минутного объема
кровотока, общего сосудистого сопротивления, объема циркулирующей крови и артериального
давления, обусловленного эффектами катехоламинов. В коронарных и мозговых сосудах преобладают
2-адренорецепторы, через посредство которых катехоламины оказывают расслабляющее влияние на
гладкую мускулатуру. В связи с этим сосуды сердца и головного мозга в условиях стресса всегда
расширяются, что обуславливает улучшение условий кровоснабжения этих жизненно важных органов.

Влияние катехоламинов на свертывающую способность крови

Катехоламины вызывают первоначальное повышение свертывающей способности крови
(процесс свертывания крови ускоряется на 25-50%), а затем, через некоторое время, вследствие
частичного расходования плазменных факторов свертывания развивается вторичная гипокоагулемия.
Первоначальная гиперкоагулемия под действием катехоламинов обусловлена их способностью
инициировать высвобождение из стенок кровеносных сосудов тромбопластина, являющегося
источником тканевой протромбиназы, активировать фактор Хагемана, запускающий процесс
образования кровяной протромбиназы, повышать содержание СЖК в крови и стимулировать
высвобождение фосфолипидов из форменных элементов (прежде всего, эритроцитов), обладающих
тромбопластической активностью. Наряду со способностью активировать факторы свертывания крови,
катехоламины стимулируют и выделение из стенок сосудов антикоагулянтов и активаторов
фибринолиза, что защищает кровь от свертывания в случае отсутствия повреждений сосудистой стенки.
Повышение свертывающей способности крови под влиянием катехоламинов обеспечивает защиту
организма от кровопотерь в случае возможных повреждений сосудов при действии стрессовых
факторов. В то же время одновременная активация под действием катехоламинов антикоагулянтов
защищает кровь от свертывания в случае отсутствия повреждения сосудистой стенки.

Влияние катехоламинов на состояние воздухоносных путей и интенсивность дыхания

Катехоламины, действуя через 2-адренорецепторы гладкой мускулатуры бронхов и бронхиол
вызывают их расширение и одновременно, действуя непосредственно на дыхательный центр (через
посредство 1-адренорецепторов), вызывают увеличение частоты и глубины дыхания после
первоначальной кратковременной его остановки. Первоначальная кратковременная остановка дыхания
под влиянием катехоламинов возникает вследствие тормозных влияний со стороны прессорецепторов
каротидного синуса, повысивших свою активность вследствие повышения артериального давления, на
дыхательный центр. Последующее увеличение частоты и глубины дыхания на фоне улучшения
проходимости бронхов после первоначальной кратковременной его остановки приводит к улучшению
газового состава альвеолярного воздуха, а, значит, улучшению условий кислородного обеспечения
периферических тканей, прежде всего, усиленно работающих при действии стрессора (в том числе,
сердца и головного мозга).

Влияние катехоламинов на скелетную мускулатуру

Катехоламины, действуя через 2-адренорецепторы скелетных мышечных волокон, вызывают
усиление метаболизма в скелетных мышцах и повышение уровня их функциональной активности.
Данный эффект стимулируется преимущественно катехоламинами, но при этом пермессивное действие
в реализации эффекта катехоламинов на гладкую мускулатуру сосудов и соответственно на степень
централизации кровообращения и уровень кровоснабжения скелетных мышц оказывают
глюкокортикоиды.
Наряду с перераспределением крови в сосудистом русле и обусловленным этим улучшением
кровоснабжения скелетных мышц, катехоламины путем усиления гликогенолиза и липолиза в
мышечных волокнах способствуют улучшению их энергетического обеспечения, что приводит к
повышению работоспособности мышцы и силы ее сокращения.
Кроме того, катехоламины повышают возбудимость пресинаптических терминалей нервных
волокон, собственно мышечных волокон и степень синхронизации возбуждения в мышце, что
способствует облегчению и ускорению нервно-мышечной передачи.
Катехоламины путем повышения активности АТФазы миозина и усиления выброса кальция из
внутриклеточных депо обуславливают повышение силы и скорости мышечного сокращения. Вместе с
тем, стимулирующее влияние катехоламинов на метаболизм в мышечных волокнах реализуется только
в случае их активности, поскольку для полноценной реализации аденилатциклазного механизма

175
действия катехоламинов в мышечном волокне необходимы высокие концентрации
цитоплазматического кальция, которые возможны только в момент его сокращения.
В целом, активирующее влияние катехоламинов на скелетную мускулатуру создает предпосылки
для повышения физической работоспособности организма, что важно в условиях стресса.

Влияние катехоламинов на центральную нервную систему

Катехоламины, циркулирующие в крови, действуя через посредство 2-адренорецепторов на
гладкую мускулатуру сосудов головного мозга, вызывают их расширение, что обусловливает улучшение
его кровоснабжения и создает предпосылки для повышения его функциональной активности.
Нейроны ЦНС подвергаются действию катехоламинов преимущественно нервного
происхождения, поскольку гематоэнцефалический барьер для катехоламинов, циркулирующих в крови,
не проницаем. Норадренергические нейроны локализованы в продолговатом мозге и варолиевом мосте
(особенно в области голубого пятна). Аксоны этих нейронов следуют в составе медиального пучка к
среднему мозгу, таламусу, гипоталамусу и переднему мозгу (прежде всего, к миндалине, гиппокампу,
поясной извилине и новой коре).
В различных нейронах ЦНС присутствуют различные типы адренорецепторов (как 1, так и 2),
через посредство которых катехоламины способны оказывать активирующее влияние на одни нейроны и
тормозное на другие. При этом, в целом, под действием катехоламинов повышается активность
жизненно важных нервных центров и самой коры больших полушарий, что способствует улучшению в
целом работоспособности организма. Норадреналин стимулирует бодрость, бдительность, ориентацию
на новые стимулы, память, внимание, поведение, модулирует эмоции и сознание. Он также активирует
вегетативные центры ствола мозга и гипоталамуса, модулирует высвобождение медиаторов и гормонов,
активность симпатической нервной системы. При этом, активирующие эффекты катехоламинов на ЦНС
реализуются через 1- и -адренорецепторы, тогда как ингибирующие через 2-адренорецепторы. В
частности, через 2-адренорецепторы катехоламины подавляют секрецию норадреналина и других
медиаторов (глутамата, серотонина и др.), уменьшают активность мозга, вызывают седацию и сон.

Влияние катехоламинов на уровень энергообмена организма и его теплопродукцию

Катехоламины повышают интенсивность энергообмена в организме и, как следствие, его
теплопродукцию, что особенно важно в условиях холода. При этом катехоламины способны
увеличивать как интенсивность несократительного термогенеза, так и повышать эффективность
сократительного термогенеза.
Повышение интенсивности несократительного термогенеза под действием катехоламинов
реализуется несколькими путями. Во-первых, катехоламины, подобно тиреоидным гормонам,
непосредственно активируют процессы энергообмена в организме, что сопровождается повышением
уровня метаболической теплопродукции.
Во-вторых, катехоламины усиливают липолиз в жировой ткани, что сопровождается
повышением в крови уровня СЖК, оказывающих, подобно тиреоидным гормонам, непосредственное
разобщающее действие на митохондриальное окисление в периферических тканях.
Наконец, в-третьих, катехоламины обладают способностью запускать т.н. «холостые циклы»
(типа «гидролиз реэстерификация триглицеридов», «окисление – ресинтез жирных кислот»), в ходе
которых при первоначальном расщеплении веществ выделяется тепловая энергия, а затем при ресинтезе
этих же веществ происходит гидролиз макроэргической связи АТФ, также сопровождающийся
выделением части энергии в виде тепла. Отмеченная активация «холостых циклов» по расщеплению и
последующему ресинтезу органических веществ под действием катехоламинов обуславливает
косвенное снижение КПД митохондриального окисления (т.е. снижение КПД биологического
окисления, возникающее вследствие неэкономного расходования энергии АТФ).
Кроме того, катехоламины, циркулирующие в крови, аналогично симпатическому отделу
автономной нервной системы, способны активировать термогенин бурой жировой ткани (в результате
влияния на бурые липоциты через посредство -адренорецепторов), что сопровождается существенным
повышением липолиза в ней, сочетающимся с увеличением теплообразования в результате разобщения
под действием термогенина биологического окисления.
Наряду с усилением несократительного термогенеза, катехоламины в результате
стимулирующего влияния на скелетную мускулатуру способны повышать и интенсивность
сократительного термогенеза (термотонуса и холодовой дрожи).

176
 Влияние катехоламинов на гладкую мускулатуру различных органов
Влияние катехоламинов на гладкую мускулатуру различных органов высоко специфично. Так,
мышцы желудочно-кишечного тракта, бронхиол и мочевого пузыря под действием катехоламинов
расслабляются из-за преобладания в гладкомышечных клетках этих органов 2-адренорецепторов над
1.
Мышцы селезеночной капсулы, сфинктеров желудочно-кишечного тракта, волосяных
фолликулов кожи, мышца, расширяющая зрачок, напротив, под действием катехоламинов сокращаются
(вследствие преобладания в их клетках 1-адренорецепторов над 2).
Влияние катехоламинов на гладкую мускулатуру матки может быть разным и во многом зависит
от концентрации других гормонов (эстрогенов и прогестерона). В частности, в матке присутствуют и
1-, и 2-адренорецепторы, в результате чего катехоламины могут вызывать, как сокращение (через
посредство 1-адренорецепторов), так и расслабление (через посредство 2-адренорецепторов)
миометрия матки. Вместе с тем, прогестерон, секреция которого возрастает в период беременности,
повышает чувствительность миометрия к 2-адреностимуляции, что предотвращает его сокращение и
важно для сохранения беременности.
Эстрогены, напротив, облегчают реализацию вызывающих сокращение эффектов катехоламинов
на миометрий матки путем повышения чувствительности миометрия к 1-адреностимуляции. В
последний месяц беременности, незадолго перед родами, под действием нарастающих концентраций
эстрогенов, вырабатываемых при совместном участии коры надпочечников плода и плаценты,
повышается плотность 1-адренорецепторов в миометрии матки, что подготавливает его к родовой
деятельности.
Кроме того, высокая локальная концентрация норадреналина в матке необходима для
нормального развития плода. В период беременности имеет место внутриматочная секреция
катехоламинов и экспрессия в плаценте плацентарного транспортера норадреналина (экспрессируется
только в симпатических нейронах и плаценте), поддерживающая высокую локальную его
концентрацию. Нокаут гена дофамин--гидроксилазы (катализирует превращение дофамина в
норадреналин), сопровождающийся нарушением плацентарного синтеза норадреналина, приводит к
сердечной недостаточности и гибели эмбриона.
Таким образом, катехоламины вызывают повышение функциональной активности организма,
неспецифической его резистентности (сопротивляемости), интенсивности сердечной деятельности,
активации катаболических процессов в органах-депо энергетических ресурсов, что создает
благоприятные условия для лучшего снабжения субстратами окисления периферических тканей, в
первую очередь, интенсивно функционирующих в период стресса.

Концентрации катехоламинов в плазме крови человека, способные вызвать каждый из этих

эффектов, разные. Так, порог для сердечно-сосудистых и метаболических эффектов норадреналина
составляет 1500 пг/мл (т.е. в 5 раз больше концентрации норадреналина в плазме крови в покое). Порог
для инициации под действием адреналина тахикардии ниже, чем норадреналина (50 пг/мл), т.е. всего в 2
раза больше концентрации адреналина в плазме крови в покое. Порог для увеличения под влиянием
адреналина систолического кровяного давления и липолиза – 75 пг/мл, для инициации гипергликемии и
уменьшения диастолического давления – 150 пг/мл, для уменьшения секреции инсулина – 400 пг/мл.
Содержание адреналина в плазме часто превышает эти концентрации. С другой стороны, содержание
норадреналина в плазме редко превышает пороги сердечно-сосудистых, метаболических и многих
других его эффектов.

В целом, для воспроизведения разнообразных эффектов в организме обычно требуются дозы

адреналина, в 5-10 раз меньшие, чем норадреналина. Биологическая реакция конкретного органа на
адренергическую активацию во многом зависит от типа присутствующих в нем адренорецепторов.
Однако это не означает, что избирательная активация нервного или гуморального звена симпатико-
адреналовой системы невозможна. В большинстве случаев наблюдается усиленная деятельность
различных ее звеньев. Так, принято считать, что гипогликемия рефлекторно активирует именно
мозговой слой надпочечников, тогда как снижение артериального давления (постуральная гипотензия)
сопровождается в основном выбросом норадреналина из окончаний симпатических нервов.

Молекулярные механизмы действия и эффекты дофамина

177
 Молекулярные механизмы действия дофамина на клетки-мишени

Дофамин, подобно другим катехоламинам, оказывает влияние на клетки-мишени через

мембранные рецепторы серпентинового типа, ассоциированные с G-белком. При этом, действуя через
D1 и D5-рецепторы, он приводит к повышению активности аденилатциклазы (через активацию Gs-
белка) и, соответственно, повышению уровня цАМФ в клетках-мишенях. цАМФ, в свою очередь,
активирует протеинкиназу А, которая путем фосфорилирования изменяет активность других белков, в
том числе ассоциированных с хроматином. Таким образом, через посредство D1 и D5-рецепторов
дофамин действует на клетки-мишени аденилатциклазным путем.
Через посредство D2, D3) и D4-рецепторов дофамин, напротив, ингибирует аденилатциклазу
(через Gi/o-белок), что приводит к снижению уровня цАМФ в клетках-мишенях. Кроме того, через
посредство данных типов рецепторов дофамин ингибирует фосфолипазу С и потенциалзависимые
кальциевые каналы, что приводит к снижению концентрации свободного внутриклеточного кальция.
Наконец, через D2, D3 и D4-рецепторы дофамин активирует калиевые каналы, что обусловливает
гиперполяризацию мембраны клеток-мишений и их торможение. Данные типы рецепторов
расположены в нервных клетках как пре-, так и постсинаптически. Пресинаптические D 2, D3 и D4-
рецепторы выступают в роли ингибирующих ауторецепторов. Через эти же подтипы рецепторов,
расположенные постсинаптически, дофамин оказывает тормозное влияние на другие клетки.
В животном организме наиболее распространены D1 и D2-рецепторы.

Влияние дофамина нервного происхождения на структуры ЦНС

Дофамин, циркулирующий в крови, не способен проникать через гемато-энцефалический барьер.

В связи с этим на структуры ЦНС, содержащие дофаминовые рецепторы, действует дофамин нервного
происхождения, т.е. дофамин, выделяющийся из пресинаптических окончаний дофаминергических
нейронов, образующих синапсы на определенных структурах ЦНС. Особенно высока плотность
дофаминовых рецепторов в переднем и среднем мозге, гипоталамусе. Основным же источником
дофамина в ЦНС являются нейроны черной субстанции среднего мозга, направляющие свои аксоны к
другим структурам головного мозга и, прежде всего, к лимбической системе, стриатуму и
непосредственно к коре больших полушарий. Так, дофамин, продуцируемый нейронами черной
субстанции среднего мозга, по волокнам нигростиального пути доставляется в стриатум переднего
мозга и через D1 и D2-рецепторы стимулирует моторную активность, спонтанные и координированные
движения, стереотипное поведение. Нокаут D2-рецепторов угнетает локомоцию. Аналогично, дефицит
дофамина, обусловленный гибелью нейронов черной субстанции при паркинсонизме, приводит к
медлительности и бедности движений, мышечной ригидности, шаркающей походке, тремору,
отсутствию мимики, позднее – нестабильности позы.
Кроме путей в стриатум, черное тело среднего мозга посылает свои аксоны к структурам
лимбической системы (мезолимбические пути) и непосредственно к коре больших полушарий
(мезокортикальные пути). При этом в лимбической системе преобладают D3) и D4-рецепторы. Дофамин,
выступающий в роли медиатора в этих путях, необходим для реализации познавательных функций,
мотивации, исследовательской и творческой активности, обучения, памяти, внимания, эмоционального
поведения.
Дофаминергические нейроны среднего мозга включаются при неожиданных, биологически
важных событиях. При этом стимуляция D3)-рецепторов лимбической системы дофамином увеличивает
сексуальную активность, вызывает гипотермию, активация D4 -рецепторов – поведенческие реакции,
направленные на поиск новизны. Кроме того, мезолимбические и мезокортикальные пути играют
важную роль в механизмах вознаграждения и усиления, важных при питании, утолении жажды,
сексуальной активности, стимулирующем обучении.
Многие психотропные вещества (кокаин, амфетамин, алкоголь) оказывают свои эффекты через
усиление продукции дофамина дофаминергическими нейронами и соответственно его влияния на
лимбическую систему, либо через потенциацию дофаминергических механизмов.

Влияние дофамина ненервного происхождения на организм

Дофамин, циркулирующий в крови, не способен проникать через гемато-энцефалический барьер,

а, значит, оказывать влияние на структуры ЦНС. В связи с этим физиологическая роль циркулирующего

178
в крови дофамина окончательна не ясна. В тоже время установлено, что циркулирующий в крови
дофамин может модулировать секрецию катехоламинов хромаффинными клетками мозгового
вещества надпочечников, сердца и постганглионарных симпатических нейронов. В частности, через D2-
рецепторы этих клеток дофамин подавляет секрецию катехоламинов, а через D1-рецепторы, напротив,
стимулирует.
Установлено, что введенный внутривенно дофамин вызывает расширение сосудов в почках
(действуя, возможно, через специальный дофаминергический рецептор). Почки являются важной
мишенью для дофамина и одновременно сами его продуцируют. В частности, дофамин вырабатывается
эпителием проксимальных канальцев нефрона, а также высвобождается из окончаний некоторых
почечных нервов и действует как ауто- и паракринный гормон. Это биологически активное вещество,
действуя на канальцевые клетки нефронов (в том числе, проксимального отдела нефронов) через D1-
рецепторы аденилатциклазным путем (т.е. повышая уровень цАМФ), вызывает фосфорилирование Na +/
K+-АТФазы и Na+/Н+-обменника, которое сопровождается угнетением их активности. Как следствие
этого, уменьшается обратная реабсорбция натрия из первичной мочи и усиливается выделение натрия с
мочой (т.е. усиливается натрийурез), что обусловливает увеличение выделения и воды.
Таким образом, дофамин почечного происхождения оказывает натрийуретическое действие,
аналогичное атриопептину, продуцируемому эндокринными кардиомиоцитами. Кроме того, вызывая
расширение почечных сосудов и соответственно увеличение почечного кровотока, дофамин
обусловливает усиление клубочковой фильтрации, что также приводит к усилению диуреза. Наконец,
дофамин через D2-рецепторы ингибирует эффекты вазопрессина и ангиотензина II на почки, что также
приводит к усилению диуреза.
Дофамин почечного происхождения, а также циркулирующий в крови, оказывает влияние и на
продукцию ренина почками, а, значит, и на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
При этом влияние дофамина на продукцию ренина юкстогломерулярным комплексом почек двояко:
через D1-рецепторы дофамин стимулирует продукцию ренина, а через D2-рецепторы, напротив,
тормозит. Кроме того, дофамин через D2-рецепторы непосредственно ингибирует продукцию
минералокортикоидов клубочковой зоной коры надпочечников. Эти эффекты дофамина, наряду с
непосредственным влиянием его на почки, приводят к усилению диуреза, вследствие чего дофамин
используется в качестве мочегонного средства.
Определенное влияние дофамин оказывает на сердечно-сосудистую систему. Так, усиливая
выброс норадреналина из окончаний симпатических нервов, дофамин вызывает вазоконстрикцию в
большинстве сосудов. Кроме того, освобождаемый под действием дофамина из симпатических
окончаний норадреналин через 1-адренорецепторы усиливает сердечную деятельность. Вследствие
отмеченных эффектов дофамин приводит к повышению систолического давления на фоне нормального
диастолического давления. Благодаря такому эффекту дофамин используется для лечения
кардиогенного и травматического шока, гипотензии недоношенных детей, застойной сердечной
недостаточности с задержкой жидкости.
Вместе с тем, через посредство D1 и D5-рецепторов сосудов дофамин вызывает вазодилятацию, а
через посредство пресинаптических D2-рецепторов постганглионарных симпатических нейронов
тормозит секрецию норадреналина, что приводит к понижению его концентрации в крови. Отмеченные
эффекты дофамина могут вызывать ослабление сердечной деятельности, непрямую вазодилятацию и
понижение артериального давления.
Возможно также определенное тормозное влияние дофамина, циркулирующего в крови, на
секрецию пролактина и ТТГ аденогипофизом. В тоже время установлено, что в регуляции секреторной
активности аденогипофиза принимает участие и дофамин гипоталамического происхождения,
выступающий в роли рилизинг-фактора медиобазального гипоталамуса. Этот дофамин вырабатывается
некоторыми нейронами аркуатных ядер, поступает в кровь капилляров срединного возвышения
гипоталамуса и доставляется по воротной вене в аденогипофиз, где через посредство D 2-рецепторов
подавляет секрецию пролактина и ТТГ. Недостаточность продукции дофамина аркуатными ядрами
медиобазального гипоталамуса приводит к гиперпролактинемии, обусловливающей галакторею-
аменорею у женщин, гинекомастию и импотенцию у мужчин и бесплодие у обеих полов.
Установлена способность дофамина, образующегося вне ЦНС (в том числе из предшественника
ДОФА, используемого для лечения болезни Паркинсона), вызывать тошноту и рвоту, что, скорее всего,
обусловлено непосредственным влиянием дофамина на моторику желудочно-кишечного тракта. В
регуляции моторики желудочно-кишечного тракта участвует и дофамин, вырабатываемый его
эндокринными клетками и оказывающий паракринное и аутокринное действие. В частности, дофамин,

179
действуя через D2-рецепторы, подавляет как свою собственную дальнейшую секреции эндокринными
клетками желудочно-кишечного тракта, так и оказывает тормозное влияние на гладкую мускулатуру
кишечника, что приводит к ослаблению перистальтики и может вызвать тошноту и рвоту.

Регуляция секреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников

Регуляция секреции катехоламинов осуществляется преимущественно нервным путем. Мозговое

вещество надпочечников иннервируется только симпатическим отделом автономной нервной системы,
причем в мозговое вещество проникают преганглионарные холинергические симпатические нервные
волокна, образующиеся синапсы на хромаффинных клетках. Медиатор ацетилхолин оказывает
активирующее влияние на секреторную активность этих клеток. В частности, ацетилхолин активирует
тирозингидроксилазу, катализирующую превращение тирозина в ДОФА, и дофамин--гидроксилазу,
катализирующую превращение дофамина в норадреналин. Кроме того, ацетилхолин, повышая
концентрацию кальция в хромаффинных клетках, стимулирует экскрецию катехоламинов из них в
межклеточные пространства.
Соотношение в секреции адреналина и норадреналина может избирательно изменяться при
определенных обстоятельствах. В частности, при асфиксии и гипоксии, эмоциональном стрессе
избирательно увеличивается секреция норадреналина мозговым веществом надпочечников. Секреция
адреналина избирательно увеличивается тогда, когда организм оказывается в новых ситуациях,
последствия которых не известны. Причины такого избирательного увеличения секреции
определенного катехоламины при различных стрессовых ситуациях не известны.

Клинические аспекты нарушения функциональной активности мозгового вещества

надпочечников

Мозговое вещество надпочечников не является жизненно важным органом, поскольку

катехоламины продуцируются и другими структурами в организме. Вместе с тем, в случае его удаления
у животных резко снижается устойчивость к физическим нагрузкам и действию других стрессовых
факторов.
Противоположным эктомии хромаффинной ткани нарушением функциональной активности
мозгового вещества надпочечников является его гиперфункция, вызванная опухолью
(феохромоцитомой). Эта опухоль диагностируется у 0,1% больных гипертонией и в большинстве
случаев заканчивается летальным исходом в связи со злокачественным характером течения. Часто, но
не всегда, феохромоцитома сопровождается приступами (или «атаками»), характеризующимися
головной болью, потливостью, сердцебиением, болями за грудиной, бледностью, тревогой и
повышением артериального давления. В случае постоянно повышенной концентрации катехоламинов в
крови клиническая картина феохромоцитомы может напоминать таковую гипертиреоза. Как следствие,
у больных наступает исхудание, повышение температуры тела, тахикардия.
Наряду с клиническими проявлениями для диагностирования феохромоцитомы проводят
определение содержания катехоламинов в моче (в норме оно составляет 20-100 мкг в сутки, а у больных
с катехоламинпродуцирующими опухолями – 300 мкг в сутки и более). При этом у 90% больных в
крови наблюдается гораздо более высокое содержание адреналина, чем норадреналина, тогда как в
норме, наоборот, концентрация в крови норадреналина в 10 раз превышает таковую адреналина (в связи
с поступлением в кровь норадреналина симпатического происхождения). В случае же опухоли
мозгового вещества надпочечников резко возрастает продукция именно адреналина его секреторными
клетками, что и приводит к нарушению соотношения между адреналином и норадреналином в крови.
Лечение клинических симптомов феохромоцитомы проводят с использованием - и небольших
доз -адреноблокаторов.
Опухоли, продуцирующие катехоламины, могут развиваться из симпатобластов нервной трубки
(симпатобластомы), феохромобластов (клеток-предшественников хромаффинных клеток мозгового
вещества надпочечников, феохромобластома), клеток симпатических ганглиев (ганглионейрома). Эти
опухоли развиваются у новорожденных и детей и редко – у молодых людей. Наиболее частым их
симптомом является диарея, тогда как гипертония встречается редко.

Некоторые аспекты использования катехоламинов в клинике

180
 Неотложное введение катехоламинов может оказаться жизненно необходимым в различных
ситуациях, включая травматический шок, аллергические реакции и различные формы недостаточности
кровообращения. Кроме того, катехоламины и особенно селективный стимулятор 2-адренорецепторов
сальбутомол используют для купирования приступов бронхиальной астмы в связи с их способностью
расширять бронхи. Наконец, катехоламины и селективные аналоги 1-адренорецепторов (фенилэфрин и
его производные) используют в разнообразных каплях от насморка благодаря их местному
сосудосуживающему действию.

181
 ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Морфологическая характеристика поджелудочной железы и островков Лангерганса

Поджелудочная железа является железой смешанной секреции. Экзокринная ее часть

представлена секреторными отделами – ацинусами, в которых вырабатывается поджелудочный сок, и
системой выводных протоков. Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками
Лангерганса, эпителиальные секреторные клетки которых продуцируют гормоны.
Поджелудочная железа расположена в брюшной полости, забрюшинно, на уровне I-II
поясничных позвонков, занимает поперечное положение по отношению к позвоночному столбу. Ее
масса составляет 80 г. Эндокринная часть железы составляет всего 2% от ее объема, тогда как
экзокринная – 80%, остальное приходится на протоки и кровеносные сосуды. Размеры поджелудочной
железы: длина – 14-18 см, ширина – 3-9 см, толщина – 2-3 см. В железе выделяют головку, шейку и
хвост; головка входит в подковообразный изгиб двенадцатиперстной кишки, а хвост достигает уровня
селезенки.
Поджелудочная железа закладывается на 3-ей неделе эмбриогенеза в виде 2-х самостоятельных
выростов эпителиальной выстилки двенадцатиперстной кишки (энтодермального происхождения).
Островковая часть железы дифференцируется в ней на 17 неделе.

Рис. 107. Топография поджелудочной железы (http://protrakt.ru/).

Островки Лангерганса представляют собой диффузно разбросанные в железе яйцеподобные

скопления эпителиальных эндокринных клеток (каждый островок включает от сотни до тысячи клеток). На
микропрепаратах островки имеют вид компактных бледно окрашенных образований, состоящих из разных
клеток. Эти клетки располагаются неупорядоченно (диффузный тип строения), между ними находятся
капилляры фенестрированного типа. Диаметр островков находится в пределах 100-300 мкм, а общее их
количество в железе составляет 1-2 млн.; причем больше всего островков находится в хвосте железы.
Каждый из островков характеризуется хорошим кровоснабжением, подобно другим эндокринным
структурам. Кровь, оттекающая от островков, попадает в вены, выходящие из поджелудочной железы, и
подобно крови, оттекающей от кишечника, поступает в воротную вену печени.

182
 А Б
Рис. 108. Гистоструктура поджелудочной железы. А – схема строения (по Волковой О.В.,
Елецкому Ю.К., 1996), Б – препарат (http://info-farm.ru/).
1 — долька; 2 — концевой отдел (ацинус); 3 — панкреатический островок (островок
Лангерганса); 4 — междольковая перегородка; 5 — междольковый проток; 6 — кровеносные сосуды; 7
— экзокринный панкреацит;

Рис. 109. Островок Лангерганса (схема, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 – капилляры островка, 2 – -эндокриноцит, 3 – другие эндокриноциты, 4 – экзокринный
панкреоцит.

В пределах островка Лангерганса выделяют следующие типы клеток:

 А-клетки (на их долю приходится 20-25% от общего количества клеток островка,
оксифильны, занимают в островке периферическое положение, окружают расположенные в
центре В-клетки, вырабатывают глюкагон),
 В-клетки (самый многочисленный клеточный тип, на их долю приходится 70-75% от общего
количества клеток островка, базофильны (имеют темно-фиолетовую окраску), занимают в
островке центральное положение, вырабатывают инсулин),

183
  D-клетки (составляют 5-10% от общего количества клеток островка, располагаются на
периферии островков, имеют грушевидную и реже звездчатую форму, секретируют
соматостатин),
 D1-клетки (единичные, выделяют вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП),
который снижает артериальное давление и стимулирует выделение панкреатического сока и
гормонов поджелудочной железой (инсулина, глюкагона и соматостатина)),
 F-клетки (составляют 2-5% от общего количества клеток островка, локализуются по
периферии островков преимущественно в области головки железы, встречаются и вне
островков, вырабатывают панкреатический полипептид (вещество Р), который стимулирует
выделение желудочного и панкреатического соков).

Рис. 110. Клетки А и В островков Лангерганса (по Junqueira L.C., Carneiro J., Kelley R.O., 1998).
В клетках хорошо развит аппарат синтеза белков на экспорт (гранулярная ЭПС – гранулярная
эндоплазматическая сеть и аппарат Гольджи). Показана связь секреторных клеток с кровеносными
сосудами.

Между различными клетками островка имеются щелевые контакты, делающие возможным

движение ионов и низкомолекулярных органических веществ из одной клетки в другие, что может
координировать их секреторные функции.

Островки в области хвоста, тела, передней и верхней части головки железы имеют много А-
клеток и только несколько (или вообще не имеют) F-клеток, тогда как островки в задней части головки
характеризуются большим количеством F- и малым содержанием А-клеток. Островки с преобладанием
А-клеток над F-клетками в процессе эмбриогенеза образуются из дорсальной панкреатической почки,
тогда как островки с преобладанием F-клеток – из вентральной панкреатической почки. Эти почки
формируются не зависимо друг от друга из двенадцатиперстной кишки.

Характеристика инсулина

Химическое строение, синтез, транспорт и инактивация инсулина

Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из 2-х цепей α и , связанных

дисульфидными мостиками. У разных видов млекопитающих пептидные цепи несколько отличаются
аминокислотным составом, что делает гетерологичную для каждого конкретного вида молекулу
инсулина антигенной. Введение представителям определенного вида гетерологичного инсулина
приводит к появлению антител к нему. Наиболее близким по строению человеческому инсулину

184
является свиной инсулин, отличающийся от человеческого всего одной аминокислотой, в связи с чем
свиной инсулин является низкоантигенным для человека.
Инсулин синтезируется в В-клетках с участием гранулярной ЭПС и аппарата Гольджи. Так,
вначале на рибосомах, связанных с ЭПС, синтезируется единая полипептидная цепь препроинсулина,
которая с помощью гидрофобного N-концевого участка, включающего 23 аминокислотных остатка,
протягивается внутрь ЭПС. Внутри цистерн ЭПС под действием специфической протеазы этот
сигнальный гидрофобный участок отщепляется, и препроинсулин превращается в проинсулин. После
удаления из молекулы препроинсулина сигнальной последовательности оставшаяся пептидная
молекула сворачивается и внутри нее формируются дисульфидные связи.
Проинсулин в составе мембранных пузырьков, отшнуровывающихся от ЭПС, транспортируется
к цистернам аппарата Гольджи, где упаковывается в мембранные пузырьки, обеспечивающие его
экскрецию из секреторных клеток. Уже в секреторных пузырьках из центральной части молекулы
проинсулина при участии двух протеаз вырезается небольшой фрагмент, способствовавший
сворачиванию молекулы, в результате чего общая полипептидная цепь делится на 2 субъединицы,
соединенные дисульфидными мостиками.
Таким образом образуется зрелая молекула инсулина. В составе секреторных гранул В-клеток
основная часть молекул (90-97%) приходится на инсулин и очень незначительная доля – на проинсулин,
не проявляющий активности.

Рис. 111. Структура человеческого инсулина (молекулярная масса 5808) и изменчивость ее

структуры у других видов млекопитающих (по Ganong W.F., 2001) (у крыс В-клетки островков
синтезируют 2 несколько отличных инсулина, а у некоторых рыб обнаружены 4 разные формы
инсулина).

Период полужизни инсулина в крови составляет около 5 минут. Практически все ткани тела
обладают способностью связывать инсулин, но при этом свои эффекты он оказывает не на все клетки,
имеющие инсулиновые рецепторы. Вместе с тем, клетки, способные фиксировать инсулин, но не
являющиеся мишенями для него, участвуют в его инактивации. В частности, после фиксации инсулина
на поверхности клеток он частично интернализуется (путем эндоцитоза) внутрь клеток, где под
действием мембранных протеаз, попадающих внутрь клетки в составе эндоцитозных пузырьков с
инсулином, подвергается расщеплению.
Несмотря на то, что большинство клеток способны связывать и метаболизировать инсулин, 80%
этого гормона в нормальных условиях разрушается в печени и почках.

185
 Рис. 112. Схема биосинтеза инсулина (по
Ganong W.F., 2001). Три экзона гена инсулина
(вверху схемы) разделены 2-мя интронами (IНТ-1
и IНТ-2). Экзоны 1 и 2 кодируют
нетранслируемую часть мРНК, экзон 2 –
сигнальный пептид и цепь В, экзон 2 и 3 – С-
пептид, а экзон 3 – цепь А и нетранслируемую
часть мРНК. Сигнальный пептид обуславливает
присоединение рибосомы, транслирующей мРНК
препроинсулина к мембране гранулярной ЭПС и
последующее протягивание синтезируемой
пептидной цепи внутрь ЭПС, после протягивания
пептидной цепи в ЭПС он отщепляется. После
этого молекула сворачивается с образованием
дисульфидных связей. С-пептид вырезается из
пептидной цепи под действием специальных
ферментов уже в секреторных гранулах, в
результате чего формируется зрелая молекула
инсулина, которая путем экзоцитоза выводится за
пределы клетки и попадает в общий кровоток.

Структура инсулинового рецептора и молекулярные механизмы действия инсулина

Инсулиновые рецепторы обнаружены в большинстве клеток тела, даже в тех, в которых инсулин
не повышает проницаемость мембран для глюкозы. Инсулиновые рецепторы (молекулярная масса
340 000 Да) расположены на поверхности
клетки (в мембране) и представляют собой
тетрамеры, включающие 2 - и 2 -
субъединицы, связанные дисульфидными
связями. Ген, кодирующий инсулиновый
рецептор, расположен у человека в 19-й
паре хромосом.
-субъединицы инсулинового
рецептора являются внеклеточными, и
именно они присоединяют инсулин. -
субъединицы занимают трансмембранное
положение, а их внутриклеточные участки
проявляют тирозинкиназную активность.
Обе - и -субъединицы гликозилированы
остатками сахаров, частично достигающих
интерстициальной жидкости.
Инсулиновый рецептор по строению очень
похож на рецептор для ИФР-I, но
отличается от рецептора для ИФР-II.

Рис. 113. Рецепторы для инсулина,

ИФР-I и ИФР-II (по Ganong W.F., 2001). Каждый гормон связывается преимущественно со своим типом
рецептора. Вместе с тем инсулин может также связываться с рецептором для ИФР-I, а ИФР-I может
взаимодействовать со всеми тремя рецепторами. Прямоугольники темного цвета внутри клетки – это
внутриклеточные домены тирозинкиназ. Обратите внимание на схожесть между рецептором инсулина и

186
рецептором для ИФР-I, а также на 15 повторяющихся последовательностей внеклеточной части
рецептора для ИФР-II.
Присоединение инсулина к наружным -субъединицам приводит к конформационным
перестройкам в -субъединицах и, как следствие, их автофосфорилированию по остаткам тирозина.
Фосфорилированные -субъединицы проявляют фосфорилазную активность и фосфорилируют
определенные внутриклеточные белки, что сопровождается определенными внутриклеточными
перестройками в клетке-мишени.
К настоящему времени выявлены 4 внутриклеточных субстрата, активируемых инсулиновым
рецептором – IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4 (IRS – от англ. insulin receptor substrate). Вероятно, каждый из
этих белков, активируемых инсулиновым рецептором, отвечают за какую-то определенную часть
действия инсулина. Так, в случае нокаута у мыши гена, кодирующего инсулиновый рецептор,
наблюдается резкое замедление внутриутробного роста, аномалии развития ЦНС и кожи, и она умирает
после рождения по причине дыхательной недостаточности. В случае же нокаута гена, кодирующего
белок IRS-1, умеренно замедляется внутриутробный рост, животное выживает, является
инсулинорезистентным, но по остальным признакам – нормальным.
Следовательно, каждый из белков, активируемых инсулиновым рецептором, отвечает за
определенные внутриклеточные эффекты инсулина, а в комплексе они обеспечивают полноценный
эффект инсулина на клетку-мишень.
После присоединения инсулиновым рецептором молекулы гормона и запуска определенных
внутриклеточных процессов, происходит поглощение комплекса «гормон-рецептор» путем
рецепторопосредованного эндоцитоза. После эндоцитоза эти комплексы попадают в лизосомы, где
рецепторы преимущественно расщепляются протеазами, а небольшая их часть может использоваться
повторно (т.е. вновь встраивается в мембрану). Период полужизни инсулинового рецептора составляет
около 7 часов.
Плотность инсулиновых рецепторов и их сродство к инсулину могут изменяться при различных
состояниях. Так, высокие концентрации инсулина в крови, имеющие место при избыточном углеводном
питании, вызывают уменьшение концентрации инсулиновых рецепторов в клетках-мишенях.
Уменьшение концентрации инсулина в крови, имеющее место, например, при голодании, напротив,
приводит к увеличению плотности и сродства инсулиновых рецепторов к гормону. Плотность
инсулиновых рецепторов в клетках уменьшается при ожирении и акромегалии. Глюкокортикоиды
понижают сродство инсулиновых рецепторов к гормону. В связи с этим при надпочечниковой
недостаточности сродство инсулиновых рецепторов к инсулину увеличивается, а при гиперкортицизме
– уменьшается.
Рис. 114. Внутриклеточный ответ на связывание
инсулина рецептором (по Ganong W.F., 2001). Шарики с
буквой Р означают фосфатные группы; IRS-1 – один из
субстратов инсулинового рецептора.

Физиологические эффекты инсулина

Эффекты инсулина в зависимости от длительности

их латентного периода можно разделить на:
 быстрые (реализуются в течение секунд), включают
увеличение транспортирования через мембраны клеток-
мишеней глюкозы и ионов калия в
инсулинчувствительные клетки,
 промежуточные (реализуются в течение минут),
включают стимуляцию синтеза и замедление
катаболизма белков, активацию гликогенсинтазы, что
способствует синтезу гликогена и отложению его про
запас, и гликолитических ферментов (катализирующих
расщепление глюкозы до двухуглеродных фрагментов,
включающихся в синтез жирных кислот), что
способствует липогенезу. Кроме того к промежуточным по длительности эффектам инсулина
относится ингибирование фосфорилаз (что тормозит гликогенолиз) и ферментов глюконеогенеза,

187
 медленные (реализуются в течение часов), включают увеличение количества мРНК липогенных и
других ферментов.
Влияние инсулина на углеводный обмен
Инсулин повышает проницаемость мембран клеток периферических тканей для глюкозы, что
способствует ее поглощению тканями из крови и соответственно уменьшению концентрации в крови
(гипогликемическое действие). Причем инсулин является единственным гормоном, оказывающим
гипогликемический эффект.
Способность инсулина увеличивать поглощение клетками глюкозы обусловлена его влиянием на
транспорт этого углевода. В частности, транспорт глюкозы внутрь клеток может происходить 2-мя
путями:
 путем облегченной диффузии, т.е. пассивно с участием определенных переносчиков. К настоящему
времени обнаружено 7 гомологичных белков-переносчиков глюкозы (GLUT), каждый из которых
пронизывает мембрану 12 раз, а их амино- и карбоксильный концы обращены внутрь клетки,
 путем вторично активного транспорта, в частности, в симпорте с натрием. Натрий проникает
внутрь клетки по концентрационному градиенту, создаваемому работой Na+/K+-насоса, а глюкоза – в
котранспорте с натрием с участием специальных натрийзависимых переносчиков глюкозы (НЗПГ-1
и 2), не являющихся гомологичными белкам GLUT, но также включающим 12 трансмембранных
доменов, некоторые из которых окружают каналы, по которым может проходить глюкоза. Вторично
активный транспорт глюкозы имеет место в кишечнике (при всасывании глюкозы из полости
кишечника энтероцитами) и проксимальном отделе канальцев нефрона (при всасывании глюкозы из
первичной мочи канальцевыми клетками).

Переносчики глюкозы GLUT представляют собой белки, содержащие 492-524 аминокислотных

остатка. Их сродство к глюкозе и локализация в организме различны:
 переносчик GLUT-1 типичен для плаценты, гематоцеребрального барьера, мозга, эритроцитов,
почек, толстого кишечника, многих других органов. Он обеспечивает основное поглощение
глюкозы. Иногда встречается наследственно обусловленная патология, связанная с нарушением
гена, кодирующего GLUT-1. У таких больных наблюдается нарушение транспортирования глюкозы
через гематоэнцефалический барьер, обуславливающее низкий уровень глюкозы в спинномозговой
и церебральной жидкости и углеводное голодание мозга на фоне нормального содержания глюкозы
в крови. Как следствие, еще в период новорожденности у таких больных наблюдаются
гипогликемические нарушения мозговой деятельности и задержка развития,
 переносчик GLUT-2 типичен для В-клеток островков Лангерганса, печени, эпителиальных клеток
тонкого кишечника и почек. Данный переносчик в В-клетках выполняет функцию глюкозного
сенсора, а в кишечнике и почках обеспечивает транспорт глюкозы из клеток в интерстициальное
пространство, откуда она поступает в кровоток,
 переносчик GLUT-3) типичен для головного мозга, плаценты, почек и многих других органов.
Обеспечивает основное поглощение глюкозы при более низкой ее концентрации, чем переносчик
GLUT-1,
 переносчик GLUT-4 типичен для скелетных и сердечной мышцы, жировой ткани, печени и
некоторых других. Обеспечивает инсулинзависимое поглощение глюкозы,
 переносчик GLUT-5 обеспечивает транспортирование фруктозы в голодном кишечнике (т.е. при
отсутствии в его полости глюкозы) и сперме,
 переносчик GLUT-6 является продуктом псевдогена, не выполняет никаких функций,
 переносчик GLUT-7 типичен для печени и, возможно, некоторых других тканей. Участвует во
внутриклеточном транспорте глюкозы. В частности, он транспортирует глюкозо-6-фосфат внутрь
эндоплазматического ретикулума (т.е. встроен в мембрану ЭПС).

Таким образом, из 7 натрийнезависимых переносчиков глюкозы один – GLUT-4 – является

инсулинрегулируемым. В клетках-мишенях для инсулина пул молекул этого переносчика
поддерживается на определенном уровне в составе мембранных пузырьков. При активации
инсулиновых рецепторов инсулином происходит движение мембранных пузырьков, содержащих
GLUT-4, к поверхности клетки и встраивание в мембрану, в результате чего временно повышается ее
проницаемость для глюкозы.
По окончании действия инсулина на клетку-мишень (после эндоцитоза комплекса «рецептор-
гормон») участки мембраны, содержащие GLUT-4, подвергаются эндоцитозу, и образующиеся внутри

188
клетки мембранные пузырьки, содержащие GLUT-4, становятся готовыми для восприятия следующего
инсулинового сигнала.

Рис. 115. Циклы перехода переносчиков GLUT-4 через эндосомы в инсулинчувствительных

тканях (по Ganong W.F., 2001). Активация инсулинового рецептора обуславливает активацию
фосфоинозитол-3-киназы, которая ускоряет вхождение эндосом, содержащих GLUT-4, в клеточную
мембрану. После этого GLUT-4 обеспечивает транспорт глюкозы внутрь клетки.

Большинство натрийнезависимых переносчиков глюкозы GLUT, не регулируемых инсулином,

изначально расположены в клеточной мембране и обеспечивают постоянное, не зависимое от инсулина,
поступление в определенные клетки глюкозы. Так, мембраны нервных клеток всегда хорошо
проницаемы для глюкозы (не зависимо от концентрации свободной формы инсулина в крови), и они
могут использовать только глюкозу в качестве субстрата окисления (не способны переходить на
липидный путь окисления). При этом запасы гликогена в нервных клетках не велики, в связи с чем для
нервной системы более опасен не дефицит, а избыток инсулина, приводящий к гипогликемии.

Инсулин может повышать поступление в клетки, к нему чувствительные, глюкозы 2-мя путями:
 путем стимуляции встраивания переносчика GLUT-4 в мембрану клетки-мишени, что само по себе
приводит к увеличению ее проницаемости для глюкозы (таким образом инсулин действует на
скелетные, гладкие и сердечные мышечные волокна, жировую ткань и ряд других),
 путем активации глюкокиназы в клетке-мишени, что обуславливает ускорение фосфорилирования
глюкозы и, как следствие, уменьшение концентрации свободной глюкозы внутри клетки.
Отмеченное приводит к усилению поступления глюкозы в клетку. Это действие инсулина, не
зависимое от концентрации переносчиков глюкозы GLUT-4 в мембране, реализуется, например, в
клетках печени. В результате такого действия на клетки печени инсулин, повышая активность
ферментов синтеза гликогена, способствует запасанию части поступившей в клетки глюкозы в виде
гликогена.

В некоторых инсулинчувствительных тканях пузырьки, содержащие GLUT-4, движутся к

клеточной мембране при высокой функциональной активности клеток, и это движение не зависит от
действия инсулина. В результате клетки усиленно работающих органов и без инсулина проницаемы для
глюкозы, тогда как мембрана относительно покоящихся клеток без инсулина для глюкозы не
проницаема. В связи с этим по мере исчерпания углеводных ресурсов клетки с низким уровнем
метаболизма вынуждены переходить на липидный или белковый путь окисления.

Влияние инсулина на жировой обмен

Инсулин повышает активность липогеназ и тормозит активность липаз в жировой ткани, что
способствует отложению жиров про запас в жировых депо и тормозит их распад и соответственно
мобилизацию в кровь жирных кислот. Иными словами, инсулин оказывает жиросберегающее действие.
Кроме того, из избытка глюкозы, поступившей с пищей, в жировой ткани под действием инсулина

189
синтезируются жирные кислоты, используемые для последующего синтеза триглицеридов, которые
откладываются в адипоцитах про запас. Наряду с усилением под действием инсулина синтеза
триглицеридов в жировой ткани, данный гормон стимулирует и синтез фосфолипидов.

Влияние инсулина на белковый обмен

Инсулин оказывает неспецифическое анаболическое действие на большинство периферических
тканей (в том числе, гепатоциты, кардиомиоциты, клетки хрящевой и костной тканей, скелетные
мышечные волокна и ряд других). При этом, в отличие от стероидных и тиреоидных гормонов, инсулин
усиливает синтез не строго определенных белков в клетках-мишенях, а повышает общий белковый
синтез (т.е. усиливает синтез тех белков, которые обычно синтезируются в данной клетке). В связи со
способностью оказывать анаболическое действие на хрящевую и костную ткань инсулин необходим для
полноценной реализации ростовых процессов в организме.
Анаболический эффект инсулина отчасти достигается благодаря его способности увеличивать
поглощение клетками аминокислот и может полноценно проявляться только при достаточном
поступлении в клетки глюкозы, что необходимо для эффективного обеспечения этих клеток энергией в
виде глюкозы. Преимущественное использование глюкозы в качестве субстрата окисления в клетках
способствует сбережению аминокислот в них (поскольку нет необходимости в их использовании для
энергообеспечения); и это также косвенно стимулирует синтез белков в клетках.
В связи со способностью инсулина усиливать синтез белков, жиров и углеводов в клетках
периферических тканей и отложение углеводов и жиров про запас, инсулин называют гормоном
достатка.

Влияние инсулина на гепатоциты печени

Инсулин, подобно влиянию на большинство других клеток, усиливает поглощение гепатоцитами
глюкозы из крови по причине усиления гликогенеза в них и связанного с этим поддержания
относительно низкой концентрации свободной глюкозы в гепатоцитах. Такой эффект инсулина
способствует отложению в печени гликогена про запас. В дальнейшем (в промежутках между приемами
пищи) этот гликоген частично гидролизуется и высвобождающаяся при этом глюкоза постепенно
переходит в кровоток, обеспечивая нужды других клеток в энергетическом материале. Наряду с
усилением гликогенеза инсулин тормозит гликогенолиз и глюконеогенез в печени. Кроме того, инсулин
усиливает синтез белков и жиров в гепатоцитах.

Влияние инсулина на скелетные мышцы

Инсулин повышает проницаемость мембран скелетных мышечных волокон для глюкозы и
аминокислот, тем самым увеличивая поглощение ими данных субстратов из крови. Поглощаемая
мышечными волокнами глюкоза может частично использоваться для энергетических нужд, а частично
включаться в синтез гликогена и откладываться про запас. Мембрана работающих скелетных
мышечных волокон и без инсулина проницаема для глюкозы. Связано это с тем, что в мембрану
скелетных мышечных волокон при нагрузках встраиваются специальные переносчики глюкозы, не
зависимые от инсулина, но встраиваемые в мембрану при повышении функциональной активности
клеток.
Инсулин стимулирует общий белковый синтез в мышечных волокнах (т.е. оказывает на них
анаболическое действие) и путем улучшения обеспечения их глюкозой (как субстратом окисления)
тормозит протеолиз. Кроме того, инсулин уменьшает выраженность протеолиза в мышечных волокнах,
стимулируемого глюкокортикоидами.
Наконец, инсулин увеличивает поглощение мышечными волокнами калия вследствие активации
Na+/K+-АТФазы. Подобный эффект он оказывает и на другие клетки-мишени (в частности, жировую
ткань), что обуславливает уменьшение концентрации калия в крови.

Клинические аспекты нарушения секреции или реализации эффектов инсулина в организме

Патогенез инсулиновой недостаточности

Понятие о сахарном диабете и основные его проявления

Дефицит инсулина в организме, вызванный гибелью островков Лангерганса или нарушением
плотности и чувствительности тканей-мишеней к инсулину, сопровождается развитием сахарного

190
диабета. В переводе с греческого «диабетус» означает сифон (или прободенный насквозь). Такое
название заболеванию дали древние греки в связи с выраженным мочеизнурением (полиурией) у
больных и при этом наличием в моче глюкозы.
Появление в моче глюкозы (глюкозурия) у больных сахарным диабетом связано с очень высокой
концентрацией глюкозы в крови у них (гипергликемией), превышающей порог полной реабсорбции
глюкозы из первичной мочи. Как следствие, глюкоза полностью из первичной мочи в кровь в
проксимальном отделе нефрона не реабсорбируется и появляется в окончательной моче.
В связи с тем, что глюкоза низкомолекулярна, а значит, осмотически активна, она притягивает за
собой определенное количество воды. В результате у больных некомпенсированным сахарным
диабетом увеличивается объем окончательной мочи (до 7-10 и более литров в сутки), и в моче
содержится глюкоза, тогда как в норме ее не должно быть в окончательной моче. Вследствие потери
больших объемов воды с мочой у больных уменьшается объем циркулирующей крови и, как следствие,
наступает сильная жажда и употребление больших количеств воды (полидипсия).
Как известно, диабет может возникать и при уменьшении секреции АДГ передним
гипоталамусом или нарушении проявления его эффектов на почку. Но в этом случае на фоне полиурии,
обусловленной нарушением обратной реабсорбции воды из первичной мочи в дистальном отделе
нефрона или собирательных трубочках почки, в моче отсутствует глюкоза. Такое заболевание носит
название несахарный диабет (подробнее о патогенезе этого заболевания см. в разделе «Гипоталамо-
гипофизарная система») и общим для него и сахарного диабета проявлением является лишь потеря
организма значительных объемов воды, сопровождающаяся полиурией, как следствие, сильной жаждой
и полидипсией. Вместе с тем, причины усиленного мочеизнурения при сахарном и несахарном диабете
различны.

Формы сахарного диабета

Различают 2 формы сахарного диабета: инсулинзависимый и инсулиннезависимый.
Инсулинзависимый сахарный диабет, или сахарный диабет I типа иногда называют юношеским
сахарным диабетом, поскольку как первичная патология он зачастую развивается в юношеском
возрасте. Этот тип диабета связан с нарушением продукции инсулина островками Лангерганса
поджелудочной железы по причине их дистрофических изменений. Зачастую у человека эта форма
диабета развивается вследствие аутоиммунных повреждений В-клеток островковой ткани. Такая
патология, как правило, является генетически обусловленной и связана с аномалиями определенных
генов главного комплекса гистосовместимости, заложенных в 5-й паре хромосом. У большинства
больных диабетом I типа в крови обнаруживаются антитела к В-клеткам. Введение
иммунносупрессивных препаратов на начальных этапах развития данного типа диабета (еще до
повреждения существенного количества В-клеток) зачастую замедляет развитие заболевания.
У животных в условиях эксперимента инсулинзависимый сахарный диабет можно индуцировать
удалением поджелудочной железы или введением препаратов (аллоксана, стрептозоцина и других
токсинов), вызывающих избирательную гибель В-клеток, или введением веществ, ингибирующих
секрецию инсулина, или введением антиинсулиновых антител. В результате дефицита инсулина в крови
больных развивается гипергликемия, как следствие, глюкоза попадает в мочу (наблюдается глюкозурия
и полиурия), но при этом чувствительность тканей к инсулину не нарушена, а его содержание в крови
снижено.
Дети, рожденные от матерей с некомпенсированным инсулинзависимым сахарным диабетом,
характеризуются повышенной массой тела и увеличенными в размерах внутренними органами
(макросомией). Возникают такие изменения в организме плода под влиянием избыточных
концентраций инсулина, синтезируемых его поджелудочной железой в ответ на повышенное
содержание глюкозы и аминокислот в крови матери и соответственно плода. При этом свободный
инсулин, содержащийся в материнской крови, разрушается протеазами плаценты и в организм плода не
поступает, но инсулин, связанный с антителами и таким образом защищенный, проникает через
плацентарный барьер в организм плода.
В связи с этим макросомия плода может развиваться и у детей, рожденных от матерей с
компенсированным инсулинзависимым сахарном диабетом, но принимающих инсулины животного
происхождения (например, свиной). У таких матерей вследствие приема свиного инсулина
вырабатываются антитела к нему, и такой связанный с антителами инсулин может проникать через
плацентарный барьер в организм плода, создавая в нем гиперинсулинемию, обуславливающую развитие
макросомии.

191
 Инсулиннезависимый сахарный диабет, или сахарный диабет II типа называют еще диабетом
пожилых, поскольку он, как правило, развивается после 40-45 лет. Первопричиной такого диабета
является нарушенная чувствительность периферических тканей к инсулину, которая может развиваться
в силу нескольких причин, главными из которых являются ожирение и избыточное употребление
глюкозы и других низкополимерных углеводов с пищей.
Так, ожирение и связанное с этим увеличение объема жировых клеток сопровождается
уменьшением плотности в них рецепторов к инсулину и, как следствие, чувствительности к нему.
Вследствие снижения чувствительности жировой ткани к инсулину затрудняется его действие на
адипоциты, что обуславливает уменьшение поглощения жировой тканью глюкозы и на фоне
избыточного и даже нормального ее потребления с пищей приводит к гипергликемии.
Избыточное употребление глюкозы, особенно в возрасте после 40 лет, сопровождающееся
временной гипергликемией в крови после каждого приема пищи, приводит к компенсаторной
повышенной секреции инсулина поджелудочной железой. Как следствие, на фоне злоупотребления
углеводной пищей у людей развивается гиперинсулинемия (концентрация инсулина в крови повышена),
которая приводит к снижению чувствительности периферических тканей к инсулину (в результате
чрезмерной стимуляции инсулиновых рецепторов инсулином). В результате сниженной
чувствительности тканей к инсулину они перестают нормально реагировать на инсулин увеличением
встраивания переносчика глюкозы GLUT-4 из цитозоля в мембрану, хотя внутриклеточная
концентрация этого переносчика нормальная.
Вместе с тем, у некоторых больных диабетом II типа причиной заболевания может быть
нарушение структуры переносчика GLUT-4 (около 1% случаев), генетически обусловленные дефекты
глюкокиназы, обуславливающие отсутствие нормальной реакции В-клеток на глюкозу (около 1%
случаев), дефекты инсулинового рецептора (около 1% случаев), дефекты IRS-1, обуславливающие
невозможность полноценной реализации внутриклеточных эффектов инсулина (около 15% случаев).
Следовательно, наряду с избыточным весом и злоупотреблением углеводной пищей,
инсулиннезависимый сахарный диабет может быть и генетически обусловлен.
Таким образом, при инсулиннезависимом сахарном диабете первоначальная продукция инсулина
поджелудочной железой не нарушена и даже повышена в ответ на гипергликемию, вызванную
углеводной нагрузкой или уменьшением плотности инсулиновых рецепторов. В крови таких больных
сочетаются гипергликемия и компенсаторная гиперинсулинемия, приводящая к снижению
чувствительности периферических тканей к инсулину (т.е. к инсулиновой резистентности). В случае
длительного сохранения таких патологических изменений со временем инсулиннезависимый сахарный
диабет превращается в инсулинзависимый по причине истощения островков Лангерганса в
поджелудочной железе вследствие длительной усиленной нагрузки, на них приходящейся (вызванной
гипергликемией в крови).

Сахарный диабет, возникающий по причине других эндокринных заболеваний,

сопровождающихся стойкой гипергликемией и/или пониженной чувствительностью периферических
тканей к инсулину или повышенной реабсорбцией глюкозы из кишечника, носит название вторичного
диабета. Вторичный диабет иногда развивается при гиперкортицизме (синдроме Иценко-Кушинга),
феохромоцитоме, аденомах гипофиза, продуцирующих большие количества СТГ, тяжелом
тиреотоксикозе, феохромоцитоме.

Основные расстройства в углеводном обмене при сахарном диабете

Не зависимо от типа сахарного диабета у больных наблюдается парадоксальная ситуация:
содержание глюкозы в крови повышено, но потребление ее из крови клетками затруднено из-за
дефицита инсулина (при инсулинзависимом сахарном диабете) или нарушения реализации его
эффектов на периферические ткани (при инсулиннезависимом сахарном диабете). Кроме того, у
больных сахарным диабетом из-за нарушения нормального влияния инсулина на гепатоциты угнетается
гликогенез в печени, что приводит к увеличению выделения глюкозы из печени в кровь и еще
большему (на фоне затруднения утилизации глюкозы инсулинчувствительными тканями) повышению
концентрации глюкозы в крови.
Наконец, у больных сахарным диабетом на фоне дефицита инсулина или затруднения его
действия на клетки-мишени возрастает выраженность влияния контринсулярного гормона – глюкагона
– на ткани (развивается синдром т.н. относительной гиперсекреции глюкагона). Это приводит к

192
усилению гликогенолиза и глюконеогенеза в печени и еще большему выделению гепатоцитами в кровь
глюкозы, а значит, нарастанию гипергликемии.
Таким образом, при сахарном диабете возникает своеобразное энергетическое голодание клеток
на фоне достатка и даже избытка глюкозы в крови (т.н. «голод на фоне достатка»). При этом
потребление глюкозы нервными клетками и эритроцитами при сахарном диабете сохраняется
нормальным, поскольку их мембрана содержит переносчики глюкозы, не регулируемые инсулином.

Клинические тесты для выявления сахарного диабета

В связи с дефицитом инсулина или затруднением реализации его эффектов на клетки-мишени у
больных сахарным диабетом наблюдается снижение толерантности к глюкозе. В частности, после
углеводной нагрузки уровень глюкозы в плазме крови больных сахарным диабетом нарастает в
большей степени и нормализуется гораздо дольше, чем у здоровых людей. Пробу с углеводной
нагрузкой называют тестом на толерантность к глюкозе и используют в клинической практике в
качестве одного из тестов на возможное наличие сахарного диабета.
Снижение толерантности к глюкозе у больных сахарным диабетом возникает в силу следующих
причин. На фоне дефицита инсулина или нарушения реализации его эффектов на клетки-мишени
затрудняется утилизация глюкозы периферическими тканями и уменьшается ее поглощение печенью
(поскольку эти процессы зависимы от инсулина). Вместе с тем, у больных сахарным диабетом
абсорбция глюкозы из кишечного содержимого в кровь и обратная реабсорбция глюкозы из первичной
мочи в кровь в почках остаются нормальными (поскольку эти процессы не зависят от инсулина).
Следовательно, у больных сахарным диабетом всасывание глюкозы в кишечнике и обратная
реабсорбция глюкозы из первичной мочи не нарушены, а утилизация глюкозы периферическими
тканями и печенью резко снижена, что приводит к более существенному подъему и более длительной
нормализации уровня глюкозы в крови после ее употребления с пищей.

Рис. 116. Оральный тест на толерантность к глюкозе (по Ganong W.F., 2001). Взрослые
употребляют 75 г глюкозы на 300 мл воды. В норме венозный плазматический уровень глюкозы
натощак составляет менее 115 мг/дл, через 2 часа после введения раствора глюкозы – менее 140 мг/дл, и
ни одно из значений концентрации глюкозы в крови после такой углеводной нагрузки не превышает
200 мг/дл. У больных сахарным диабетом в течение 2-х часов после углеводной нагрузки концентрация
глюкозы в крови в определенные периоды может превышать 200 мг/дл. Уменьшенная толерантность к
глюкозе диагностируется в том случае, когда значения концентрации глюкозы в крови после
углеводной нагрузки выше верхней границы нормы, но меньше диагностических значений сахарного
диабета (200 мг/дл).

Еще одним тестом на возможное наличие сахарного диабета является концентрация в крови
гликозилированного гемоглобина. В частности, при эпизодическом значительном повышении
концентрации глюкозы в крови часть ее неферментативно включается в гемоглобин (гликозилирует
гемоглобин). В связи с этим уровень гликозилированного гемоглобина в крови косвенно отражает
имевшие место выраженные повышения концентрации глюкозы в крови у человека и может служить
интегральным показателем диабетического контроля для периода продолжительностью 4-6 недель до
измерения.

193
 Последствия гипергликемии для организма
Слишком высокие концентрации глюкозы в крови у больных некомпенсированным сахарным
диабетом обуславливают повышение ее осмолярности и, как следствие, компенсаторное усиление
секреции АДГ передним гипоталамусом, что приводит к задержке воды в организме и увеличению
объема циркулирующей крови и служит одной из причин повышения артериального давления и
возможного развития отеков.
Дефицит глюкозы в клетках периферических тканей обуславливает их переход на белковый и
липидный пути окисления. В результате в ряде структур (скелетной мышечной, сердечной и некоторых
других тканях) усиливается катаболизм белков, что сопровождается дистрофическими процессами в
них. Переход клеток на липидный путь окисления сопровождается появлением в них свободных
радикалов, оказывающих повреждающее действие на различные клеточные структуры, в том числе
ДНК. Как следствие, возможны преждевременная гибель клеток или возникновение различных
мутаций, в том числе приводящих к развитию опухолей.
Наряду с расстройством углеводного обмена у больных сахарным диабетом нарушаются и
другие виды обмена веществ: белкового и липидного.

Нарушения белкового обмена при сахарном диабете и их последствия для организма

Нарушения белкового обмена при сахарном диабете возникает в силу нескольких причин. Во-
первых, сам по себе дефицит инсулина обуславливает ослабление синтеза белков в клетках-мишенях по
причине ослабления поступления в них аминокислот и угнетения синтеза РНК (т.е. ослабления
процессов, стимулируемых инсулином). На фоне ослабления белкового анаболизма в тканях, в крови
больных сахарным диабетом увеличивается содержание аминокислот. Эти аминокислоты частично
используются печенью для синтеза глюкозы (глюконеогенеза), поскольку на фоне инсулиновой
недостаточности содержание гликогена в печени снижено (из-за ослабления его синтеза).
Во-вторых, из-за дефицита глюкозы в большинстве периферических тканей клетки вынуждены
переходить на белковый и липидный пути окисления. Переход на белковый путь окисления
сопровождается частичной деградацией белков во многих тканях (в том числе, в скелетных мышцах,
миокарде, лимфоидных органах) и, как следствие, их дистрофическими изменениями. Дистрофические
изменения в лимфоидных органах при сахарном диабете являются одной из причин снижения
иммунитета и, как следствие, устойчивости к инфекциям.
Таким образом, при сахарном диабете ослабляется анаболизм белков на фоне усиления их
катаболизма, вызванного недостатком глюкозы, как субстрата окисления, в большинстве клеток.

Нарушения липидного обмена при сахарном диабете и их последствия для организма

Дефицит инсулина в организме или нарушение эффективности его влияния на клетки-мишени
при различных формах сахарного диабета приводят к определенным расстройствам жирового обмена,
носящим даже более выраженный характер, чем расстройства углеводного обмена. В частности, из-за
дефицита инсулина в жировой ткани снижается активность ферментов липогенеза (стимулируемых
инсулином) и повышается активность липаз (ингибируемых инсулином), что приводит к усилению
липолиза в жировой ткани и соответственно увеличению содержания СЖК в крови (более, чем в 2 раза
по сравнению с нормой).
Усилению липолиза и связанному с этим повышению концентрации СЖК в крови при сахарном
диабете отчасти способствует относительное увеличение эффективности влияния на ткани
контринсулярного гормона глюкагона.
Кроме того, на фоне дефицита инсулина тормозится синтез в жировых клетках из избытка
глюкозы жирных кислот. Так, в нормальных условиях 50% глюкозы, принятой с пищей, используется
периферическими тканями как источник энергии (расщепляется в клетках до СО 2 и Н2О), 5%
превращается в печени и других клетках в гликоген и откладывается про запас, а 30-40% преобразуется
в жир в жировых депо. При диабете менее 5% глюкозы, принятой с пищей, превращается в жировых
депо в жир, и очень небольшая доля глюкозы в клетках подвергается расщеплению, а в печени
используется для синтеза гликогена.
В результате при инсулиновой недостаточности содержание глюкозы в крови возрастает, и
меньшая, чем в норме доля глюкозы, принятой с пищей, используется для синтеза жиров в жировых
депо. Данное обстоятельство на фоне ослабленного липогенеза и усиленного липолиза, также
вызванных инсулиновой недостаточностью, приводит к истощению жировых депо и исхуданию
организма даже на фоне полифагии, которая наблюдается при диабете.

194
 Причин полифагии при диабете может быть несколько. Так, в качестве одной из причин
полифагии при инсулиновой недостаточности рассматривается нарушение поступления глюкозы в
нервные клетки вентромедиальных ядер гипоталамуса (центр насыщения), что приводит к нарушению
функции этих нейронов и возникновению ощущения постоянного голода, приводящему к полифагии.
Второй возможной причиной полифагии при сахарном диабете считается потеря организмом глюкозы с
мочой, сопровождающаяся потерей энергии (4,1 ккал на каждый грамм экскретируемой с мочой
глюкозы). Увеличенное потребление пищи для компенсации этих потерь просто повышает уровень
глюкозы в плазме крови с последующим усилением глюкозурии, не предотвращая мобилизацию
эндогенных белков и жиров для обеспечения энергообмена в клетках, что сопровождается
уменьшением массы тела.
СЖК, в избытке содержащиеся в плазме крови, в печени и некоторых других тканях
подвергаются катаболизму с образованием ацетил-КоА. Некоторая его часть, наряду с аминокислотами,
используется клетками в качестве субстрата окисления. Вместе с тем, образование, вследствие
метаболизма СЖК, ацетил-КоА при диабете превышает способность тканей его расщеплять. Кроме
того, из-за ослабления активности при инсулиновой недостаточности ацетил-КоА-карбоксилазы
нарушается и способность тканей вновь из ацетил-КоА синтезировать жирные кислоты. Все это
приводит к накоплению избыточных концентрация ацетил-КоА в крови.
Избыток ацетил-КоА в тканях превращается в ацетоацетил-КоА, который в печени превращается
в ацетоацетат. Ацетоацетат и его производные – ацетон и -гидроксибутират (т.н. кетоновые тела) –
поступают в кровь в существенных количествах. Частично эти циркулирующие в крови кетоновые тела
могут использоваться периферическими тканями в качестве источника энергии, что, например, имеет
место при голодании. В тоже время при некомпенсированном сахарном диабете концентрация
кетоновых тел в крови оказывается слишком высокой, а их утилизация периферическими тканями на
фоне дефицита инсулина затруднена, что приводит к развитию кетоацидоза.
Кетоацидоз частично компенсируется буферными системами крови и путем выделения избытка
кислых компонентов с мочой, но все же небольшой сдвиг рН крови в кислую сторону при
некомпенсированном сахарном диабете сохраняется. Кетоацидоз сопровождается определенными
метаболическими изменениями в организме, а также сдвигами в работе определенных физиологических
систем и водно-солевом обмене, которые негативно отражаются на жизнедеятельности.
Так, ацидоз в крови требует компенсаторного усиления выделения избытка кислых компонентов
с мочой, что приводит к потере больших, чем в норме, количеств электролитов (прежде всего, натрия) и
воды с мочой. Как следствие, развивается дегидратация, гиповолемия и некоторое возможное снижение
артериального давления. С другой стороны, ацидоз приводит к повышению активности периферических
и центральных хеморецепторов, что вызывает рефлекторное повышение тонуса сосудов и, как
следствие, периферического сосудистого сопротивления. Повышение сопротивления движению крови,
в свою очередь, создает более высокую нагрузку (нагрузку сопротивлением) на сердце и может
обусловить повышение артериального давления.
Вместе с тем, характер изменения артериального давления при кетоацидозе может быть
различным, поскольку на фоне повышения сосудистого сопротивления несколько снижается объем
циркулирующей крови. В связи с этим артериальное давление при некомпенсированном сахарном
диабете может существенно не изменяться.
Ацидоз стимулирует деятельность дыхательного центра, что приводит к появлению быстрого и
глубокого дыхания (впервые такой тип дыхания у диабетиков описан Куссмаулем, в связи с чем
получил название дыхание Куссмауля).
Ацидоз (вследствие накопления кетоновых тел), гиперосмолярность (вследствие повышенного
содержания глюкозы) крови и дегидратация при некомпенсированном сахарном диабете могут
обуславливать потерю сознания и развитие комы. Выраженность кетоацидоза при некомпенсированном
сахарном диабете во многом зависит от объема жировых отложений в организме больного. Так, у
тучных больных сахарным диабетом выраженность кетоацидоза выше, чем у худых больных. Связано
это с тем, что, чем больше жировые отложения, тем больше СЖК мобилизуется в кровь при
инсулиновой недостаточности и тем соответственно больше образуется кетоновых тел.
В связи с меньшей выраженностью кетоацидоза у худых больных ранее, до открытия инсулина
Бантингом и Бестом (до 1921 г), главным методом лечения сахарного диабета было голодание с
ограничением приема жиров (режим питания Аллена). Такая диета обуславливала снижение
содержания не только глюкозы в крови, но уменьшение и депонирования жира до такой степени, когда
в жировых депо остается мало жиров для мобилизации.

195
 На фоне усиленного липолиза в жировых депо при сахарном диабете, содержание в крови СЖК,
триглицеридов и хиломикронов (липопротеидов низкой и очень низкой плотности, содержащих
холестерин) повышено (особенно после приема жирной пищи). Это состояние называют гиперлипемией,
и возникает оно по нескольким причинам. Во-первых, вследствие затруднения мобилизации СЖК из
крови жировой тканью по причине ослабления липогенеза в ней на фоне инсулиновой недостаточности.
Во-вторых, из-за снижения активности липопротеинлипаз плазмы крови при дефиците инсулина, что
затрудняет расщепление хиломикронов и триглицеридов крови, а значит, и последующее использование
их компонентов тканями. Гиперлипемия у больных сахарным диабетом существенно ускоряет развитие
атеросклероза различных сосудов (прежде всего, сердца и головного мозга), что негативно отражается
на функциональной активности и функциональном резерве жизненно важных органов.

Сосудистые, иммунные и неврологические нарушения при сахарном диабете и их основные

причины
Сахарный диабет иногда осложняется ацидозом и комой, что может привести к смерти. Вместе с
тем, даже в отсутствии смертельно опасных ацидоза и комы, тяжелый плохо компенсированный
сахарный диабет сопровождается постепенным развитием дополнительных осложнений, касающихся,
прежде всего, патологий микрососудов, макрососудов и периферических нервов, в том числе, нервов
автономной нервной системы, обуславливающих неврологические заболевания. Все эти длительно
развивающиеся патологии в конечном итоге могут послужить причиной смертельно опасных
заболеваний: инфаркта, инсульта, тяжелой почечной недостаточности.
Микрососудистые повреждения и иммунные нарушения при сахарном диабете вызваны
повышенным содержанием глюкозы в крови. В частности, повышенное содержание глюкозы в крови
при некомпенсированном сахарном диабете обуславливает гипергликемию в эндотелии сосудов и
клеток крови. Внутриклеточная гипергликемия активирует альдозоредуктазу, обуславливающую
увеличение образования сорбита в клетках, что приводит к уменьшению плотности Na +/K+-АТФазы.
Кроме того, избыточная внутриклеточная глюкоза может частично превращаться в т.н. продукты
Амадори, обуславливающие повышенное гликозилирование конечных продуктов (AGEs – от англ.
advanced glycosylation end products), вызывающих сшивание белков матрикса.
Этот процесс приводит к повреждению стенок микрососудов, нарушению нормального
функционального состояния эритроцитов и лейкоцитов. Как следствие повреждения стенок
микрососудов, развиваются диабетическая ретино- и нефропатия. Причиной диабетической
ретинопатии, кроме повреждения стенки микрососудов сетчатки, является чрезмерный рост
кровеносных сосудов, вызванный гипергликемией. И эту неоваскуляризацию в сетчатке усиливает
гормон роста.
Гипергликемия в эритроцитах приводит к увеличению доли гликозилированного гемоглобина,
отличающегося от нормального меньшим сродством к кислороду. Как следствие, нарушается
нормальная транспортная функция гемоглобина, что может привести к возникновению некоторой
ишемии в усиленно работающих органах (сердце и головном мозге).
Гипергликемия лейкоцитов и вызванное ею гликозилирование их матриксных белков приводит к
нарушению нормального функционирования лейкоцитов. Как следствие, у больных сахарным диабетом
нарушается иммунитет, а значит, и устойчивость по отношению к инфекциям.
Макрососудистые нарушения при сахарном диабете являются следствием патологий жирового
обмена и, прежде всего, увеличения содержания в крови атерогенных липопротеидов низкой и очень
низкой плотности. Высокое содержание этих липопротеидов обуславливает быстрые темпы развития
атеросклероза, вызывающего нарушения кровоснабжения жизненно важных органов (сердца и
головного мозга). Как следствие, для больных сахарным диабетом характерны более быстрое развитие
ишемической болезни сердца, головного мозга и большая вероятность развития инфарктов и инсультов.
Неврологические расстройства при сахарном диабете (диабетическая нейропатия) являются
следствием повреждения периферических нервов (как соматических, так и нервов автономной нервной
системы), вызванного нарушением микрососудов. Нейропатия вместе с недостаточностью
кровоснабжения атеросклеротического генеза и сниженным иммунитетом обуславливают развитие
хронических язв и гангрены, прежде всего, на ногах.

Основные подходы к компенсации сахарного диабета

Частичную компенсацию нарушений при инсулинзависимом сахарном диабете можно достичь
только заместительной инсулиновой терапией. В настоящее время получено большое разнообразие

196
коммерческих препаратов инсулина. Они содержат инсулины в комплексе с протамином и другими
полипептидами для замедления абсорбции и синтетические инсулины с некоторыми замененными
аминокислотами. В целом, препараты инсулина по продолжительности эффекта разделяют на 3
категории: быстродействующие (оказывающие гипогликемический эффект через 20 минут после
внутривенной инфузии, а при подкожном введении – максимум через 2-3 часа), средней и длительной
(24-36 часов) продолжительности действия.
На начальных этапах лечения инсулиннезависимого сахарного диабета весьма эффективной
является диета с пониженным содержанием легкоусвояемых углеводов и ограничением жиров.
Обязательны также легкие и умеренные физические нагрузки, сами по себе оказывающие
гипогликемическое действие, поскольку при их выполнении увеличивается не зависимое от инсулина
поглощение глюкозы из крови работающими мышцами. При средней тяжести инсулиннезависимого
сахарного диабета, наряду с подобной диетой и физическими нагрузками, назначают сахороснижающие
препараты.

Клинические проявления и последствия гиперинсулинемии

Все последствия гиперинсулинемии и вызванной ею гипогликемии связаны с нарушением
функционирования ЦНС, возникающим по причине нарушения энергообмена в нервных клетках.
Нервные клетки, в отличие от многих других, не способны переходить на липидный путь окисления и
могут использовать только глюкозу в качестве субстрата окисления. При этом они не делают больших
запасов гликогена и для нормальной своей деятельности должны постоянно поглощать нужные
количества глюкозы из крови. В связи с этим для нервных клеток более опасна гипогликемия,
вызванная гиперинсулинемией, чем дефицит инсулина в организме.
Гипогликемия может возникать не только при гиперинсулинемии, вызванной зачастую
инсулинпродуцирующими опухолями островков Лангерганса или ошибочным экзогенным введением
больших доз инсулина, но и при длительном голодании. В тоже время гипогликемия при голодании, как
правило, неплохо компенсируется повышенной секрецией глюкокортикоидов и глюкагона,
стимулирующих глюконеогенез в печени (синтез глюкозы из аминокислот). При этом
глюкокортикоиды одновременно усиливают катаболизм белков в скелетных мышцах, хрящевой,
костной тканях, лимфоидных органах, коже, тем самым способствуя мобилизации в кровь аминокислот
– субстратов глюконеогенеза. В результате уровень глюкозы в крови может нормализоваться даже в
отсутствии приема пищи за счет синтеза глюкозы из аминокислот в печени на фоне некоторой
дистрофии мышечной, хрящевой, костной, лимфоидной тканей.
При незначительной гипогликемии у человека наблюдаются ускоренные сердцебиения,
повышенная потливость и нервозность
вследствие вегетативных расстройств.
При более низких концентрациях
глюкозы в плазме появляются
нейрогликопенические симптомы:
чувство голода, возбуждение, тремор
рук, головы. При еще более низких
концентрациях глюкозы в крови
развиваются летаргия, кома, конвульсии
и смерть.
Гипогликемические состояния
требуют немедленного лечения
введением глюкозы или употреблением
глюкозосодержащих напитков. При
тяжелой и длительной гипергликемии
могут развиваться как временные
интеллектуальные расстройства, так и
длительная кома.

Рис. 117. Уровни глюкозы в

крови, при которых проявляются
различные эффекты гипогликемии (по
Ganong W.F., 2001).

197
 Компенсаторные реакции при гипогликемии
Гипогликемия, даже незначительно выраженная, еще не вызывающая когнитивных расстройств,
сопровождается определенными компенсаторными реакциями, способствующими нормализации
содержания глюкозы в крови. Все эти реакции носят гормональный характер и состоят в следующем. При
концентрации глюкозы в крови менее 80 мг/дл полностью прекращается секреция инсулина В-клетками
островков Лангерганса, что приводит к резкому ослаблению утилизации глюкозы из крови большинством
периферических тканей и препятствует дальнейшему снижению ее концентрации в крови.
На фоне ослабления секреции инсулина при гипогликемии возрастает секреция 4-х
контринсулярных гормонов: гормона роста, глюкагона, глюкокортикоидов и адреналина.
Гормон роста и глюкокортикоиды уменьшают утилизацию глюкозы периферическими тканями, в
результате чего уровень ее в крови перестает снижаться. Кроме того, глюкокортикоиды усиливают
катаболизм белков во многих тканях, в результате чего в кровь мобилизуются аминокислоты, из которых в
печени под действием глюкагона и глюкокортикоидов стимулируется глюконеогенез. В результате
усиленного глюконеогенеза даже в отсутствии введения в организм глюкозы концентрация ее в крови
начинает увеличиваться.
Адреналин и глюкагон стимулируют распад гликогена в печени, сопровождающийся
высвобождением глюкозы и переходом ее в кровоток. Кроме того, адреналин подавляет секрецию инсулина
островками Лангерганса и стимулирует секрецию глюкокортикоидов надпочечниками.
Глюкокортикоиды же наряду со стимуляцией глюконеогенеза уменьшают утилизацию глюкозы
тканями, что будет способствовать повышению ее концентрации в крови. При этом для выраженного
гипергликемического эффекта глюкагона и адреналина необходимо сочетанное повышение их секреции,
поскольку при реализации своих эффектов на углеводный обмен они потенцируют эффекты друг друга.

Регуляция секреции инсулина

Нормальная концентрация инсулина в периферической венозной крови у здорового человека
натощак составляет 0-70 мкЕд/мл (0-502 пмоль/л). Уровень базальной секреции инсулина составляет
около 1 Ед/г. Прием пищи сопровождается 5-10-ти кратным повышением уровня инсулина. Общая
суточная продукция инсулина у здорового человека составляет около 40 Ед (287 нмоль).
Механизмы регуляции секреции инсулина В-клетками глюкозой
Главным регулятором секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы является
содержание глюкозы в периферической крови: гипогликемия тормозит, а гипергликемия, напротив,
стимулирует секрецию инсулина. Глюкоза поступает в В-клетки через транспортер GLUT2,
присутствующий в их мембране в значительном количестве и не зависящий от инсулиновой активации.
Глюкоза после поступления внутрь В-клеток метаболизируется глюкокиназой, в результате чего
образуется АТФ.
АТФ закрывает АТФ-чувствительные К+-каналы, что приводит к уменьшению выхода калия из
В-клетки в межклеточные пространства и, как следствие, деполяризации ее мембраны. Деполяризация
мембраны В-клеток вызывает открытие потенциалзависимых Са2+-каналов и связанный с этим вход
кальция в секреторные клетки. Повышение концентрации кальция в В-клетках индуцирует экзоцитоз
содержимого мембранных пузырьков, включающих инсулин, в межклеточные пространства.

Рис. 118. Регуляция секреции инсулина

гликемией (по Ganong W.F., 2001). Глюкоза входит в
В-клетки через транспортер GLUT2, после чего
метаболизируется глюкокиназой, что сопровождается
образованием АТФ. АТФ закрывает АТФ-
регулируемые К+-каналы, что приводит к уменьшению
выхода калия из клетки и, как следствие,
деполяризации мембраны. Деполяризация мембраны
В-клетки обуславливает открытие
2+
потенциалзависимых Са -каналов и, как следствие,
поступление кальция внутрь этих клеток. Повышение
концентрации кальция в секреторных клетках
индуцирует экзоцитоз мембранных пузырьков, содержащих инсулин, из секреторных клеток.

198
 Таким образом, для реализации полноценного стимулирующего эффекта глюкозы на В-клетки
необходимо поддержание нормального трансмембранного градиента для калия в них. Дефицит калия в
крови (гипокалиемия), вызванный первичным или вторичным гиперальдостеронизмом или приемом
тиазидных диуретиков, вызывающих выведение калия и натрия с мочой, приводит к уменьшению
содержания калия и в В-клетках поджелудочной железы (калиевому истощению В-клеток). Как
следствие этого, при глюкозной стимуляции В-клеток из-за нарушения трансмембранного градиента
калия в них деполяризация их мембран, вызванная действием глюкозы, носит менее выраженный
характер, что обуславливает и менее выраженную экскрецию инсулина. В связи с этим тиазидные
диуретики осложняют течение сахарного диабета.

У экспериментальных животных ответ В-клеток на введение глюкозы двухфазный:

первоначально наблюдается быстрое увеличение секреции инсулина, а в дальнейшем – медленный
пролонгированный ответ. Первичное быстрое выделение инсулина после стимуляции В-клеток
глюкозой связано с экскрецией уже синтезированного и накопленного в мембранных пузырьках
инсулина, а последующий медленный пролонгированный ответ В-клеток на глюкозу обусловлен
постепенным синтезом новых порций инсулина de novo и последующим постепенным их выделением
по мере синтеза из клеток.

Рис. 119. Секреция инсулина перфузируемой поджелудочной железой крысы в ответ на

длительное введение глюкозы (по Ganong W.F., 2001). Верхняя кривая отражает концентрацию глюкозы
в перфузирующей смеси.

Механизмы обратной регуляции глюкозой секреции инсулина В-клетками характеризуются

высокой точностью, поскольку уровни глюкозы и инсулина изменяются с высокой степенью
соответствия.

Роль гастроинтестенальных гормонов в регуляции секреторной активности В-клеток

Облегчают и потенцируют стимулирующий эффект глюкозы на секреторную активность В-

клеток гормоны желудочно-кишечного тракта, секреция которых возрастает после принятия пищи:
глюкагон и его производные, секретин, холецистокинин-панкреозимин, гастрин и кишечный
ингибиторный полипептид. В связи с этим стимулирующий эффект глюкозы, введенной перорально, на
секреторную активность В-клеток выше, чем при внутривенном введении глюкозы, поскольку после
приема пищи возрастает секреция гастроинтестенальных гормонов, и они наряду с всасываемой в
желудочно-кишечном тракте глюкозой стимулируют секрецию инсулина В-клетками. Кроме того,
некоторые кишечные гормоны (в частности, холецистокинин-панкреозимин) делают возможным
реализацию инсулиностимулирующего эффекта аминокислот на В-клетки. Наиболее выраженное
стимулирующее влияние на В-клетки оказывает глюкагоноподобный пептид 1 и кишечный
ингибиторный полипептид. Оба эти биологически активные вещества действуют на В-клетки через
открытие потенциалзависимых кальциевых каналов в их плазматической мембране, что обуславливает
вход кальция внутрь и вызванный этим экзоцитоз инсулина.

199
 Роль других моносахаридов, аминокислот и СЖК в регуляции секреторной активности В-клеток

Стимулирующее действие на В-клетки наряду с глюкозой оказывает фруктоза, которая

внутриклеточно превращается в глюкозу. Маногептулоза и 2-дезоксиглюкоза, защищающие глюкозу от
метаболизации, напротив, угнетают секрецию инсулина.
Наряду с глюкозой секреция инсулина В-клетками регулируется аминокислотами и продуктами
метаболизма СЖК – -кетокислотами и ацетоацетатом. Эти вещества, поглощение которых
клетками возрастает под действием инсулина, стимулируют его секрецию. Подобно глюкозе эти
вещества после поступления в В-клетки метаболизируются с образованием АТФ, что приводит к
закрытию хемовозбудимых калиевых каналов, деполяризации мембраны, повышению ее
проницаемости для кальция и последующему кальцийиндуцированному экзоцитозу инсулина из клеток.
Стимулирует секрецию инсулина и аргинин. После поступления в В-клетки он метаболизируется
с высвобождением оксида азота (NO), который и стимулирует экскрецию инсулина.

Зависимость секреторного ответа В-клеток на стимуляцию продуктами гидролиза

пищевых компонентов от их предшествующей секреторной активности

Стимулирующее секрецию инсулина влияние компонентов пищи (глюкозы, аминокислот) во

многом зависит не только от их концентрации в крови, но и от предшествующей секреторной истории
В-клеток. Так, в случае длительного употребления богатой углеводами пищи реакция В-клеток на
повышение концентрации глюкозы в крови носит более выраженный характер, чем при
предварительном употреблении изокалорийной пищи с низким содержанием углеводов. Связано это с
тем, что длительная стимуляция В-клеток глюкозой, с одной стороны, вызывает их частичную
гипертрофию, а, с другой, – компенсаторное усиление синтеза инсулина в В-клетках и связанное с этим
накопление больших его запасов в них. В тоже время при длительной стимуляции В-клеток
гипергликемией возможно истощение В-клеток, сопровождающееся инсулиновой недостаточностью.
Особенно вероятно истощение В-клеток при постоянной углеводной нагрузке у пожилых людей со
сниженным резервом инсулярного аппарата, при частичной панкреатэктомии, а также в случае
повышенной секреции контринсулярных гормонов (например, глюкокортикоидов, гормона роста и
некоторых других). Вместе с тем, если при избытке контринсулярных гормонов в организме больным
вводят экзогенный инсулин, вероятность истощения В-клеток существенно снижается в связи с
гипогликемическим действием экзогенного инсулина и соответственно снижения нагрузки на
собственные В-клетки.

Синтетические вещества, способные модулировать секреторную активность В-клеток

В настоящее время разработаны синтетические вещества – производные сульфонилмочевины,

стимулирующие секрецию инсулина и тем самым снижающие уровень глюкозы в крови. Производные
сульфанилмочевины оказывают на В-клетки действие, подобное глюкозе: вызывают закрытие АТФ-
ингибируемых К+-каналов, как следствие, деполяризацию мембраны, связанный с этим вход кальция и
экзоцитоз инсулина из В-клеток. Эта группа веществ носит название пероральных гипогликемических
средств, оказывающих гипогликемическое действие через повышение секреции инсулина В-клетками.
К препаратам данной группы относят ацетогексамид, толазамид, глипизид, глибурид и некоторые
другие. Данные препараты эффективны только у больных с некоторым остатком В-клеток и абсолютно
не эффективны после панкреатэктомии или в случае инсулинзависимого сахарного диабета.
Способностью стимулировать секрецию инсулина В-клетками поджелудочной железы обладают
препараты, повышающие уровень цАМФ в них. цАМФ вызывает повышение концентрации кальция в
В-клетках и, как следствие, экзоцитоз мембранных пузырьков, содержащих инсулин. Способностью
повышать уровень цАМФ в В-клетках и, как следствие, стимулировать секрецию ими инсулина,
обладают -адреноагонисты (пропранолол), глюкагон, фосфодиэстеразные ингибиторы (теофилин),
понижающие активность фосфодиэстеразы, катализирующей расщепление цАМФ.

Роль автономной нервной системы в регуляции секреторной активности В-клеток

Катехоламины оказывают двоякое действие на В-клетки: через посредство 2-адренорецепторов

и соответственно активацию аденилатциклазы они активируют секрецию инсулина, а через посредство

200
2-адренорецепторов – тормозят. Из-за преобладания в В-клетках 2-адренорецепторов суммарным
эффектом катехоламинов является угнетение ими секреции инсулина. Вместе с тем, если катехоламины
вводить после введения -адреноблокаторов, они стимулируют секрецию инсулина В-клетками.
Парасимпатический отдел автономной нервной системы и его медиатор ацетилхолин через
посредство М4-холинорецепторов В-клеток стимулируют секрецию ими инсулина. При этом
ацетилхолин вызывает активацию фосфолипазы С, катализирующей образование инозитолфосфата и
диацилглицерола. Инозитолфосфат стимулирует выброс кальция из внутриклеточных депо в цитозоль
В-клеток. Повышение концентрации кальция в цитозоле В-клеток, в свою очередь, вызывает экзоцитоз
инсулина. Антагонист М-холинорецепторов атропин, напротив, тормозит секрецию инсулина В-
клетками.
В некоторых нервных волокнах автономной нервной системы, иннервирующих островковую
ткань поджелудочной железы, в качестве медиатора выделяется полипептид галанин. Данный лиганд
активирует АТФ-ингибируемые К+-каналы в В-клетках, что приводит к усиленному выходу калия из
них, гиперполяризации мембраны и торможению экзоцитоза инсулина.
Таким образом, наряду с гуморальной, достаточно хорошо выражена и непосредственная
нервная регуляция секреторной активности В-клеток. Вместе с тем, первоочередное значение в
регуляции секреции инсулина В-клетками имеет гуморальная гликемическая регуляция. Эффекты
глюкозы на В-клетки не требуют интактной иннервации и могут осуществляться в изолированной
поджелудочной железе. В тоже время существуют доказательства роли нервных волокон автономной
нервной системы в поддержании нормальной чувствительности островков к глюкозе.

Сахароснижающие препараты, не влияющие на секрецию инсулина В-клетками

Наряду с гипогликемическими препаратами, оказывающими свой эффект через повышение

секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы, разработаны и такие, которые снижают уровень
глюкозы в крови без стимуляции секреции инсулина. К этой группе относят бигуанидины,
метоформин, фенформин (в настоящее время не производится из-за частых лактат-ацидозов, которые
он вызывал у больных). Данные препараты понижают уровень глюкозы в крови путем угнетения
глюконеогенеза в печени.
Наконец, для лечения диабета используют также троглитазон (резулин) и подобные ему
тиазолидиндионы, которые увеличивают инсулинопосредованное периферическое распределение
глюкозы, уменьшая тем самым инсулиновую резистентность. Кроме того, эти вещества связываются и
активируют пероксисомный пролифератор-активированный рецептор  (PPAR - от англ. peroxisome
proliferator-activated receptor ) в ядре клеток. Этот рецептор является членом надсемейства
гормончувствительных ядерных факторов транскрипции, и после своей активации лигандами
обуславливает нормализацию многочисленных метаболических функций.

Гиперинсулинемия и основные подходы к ее компенсации

В клинике, гораздо реже, чем дефицит инсулина, встречаются патологии, вызванные избыточной
его продукцией. Гиперпродукция инсулина может возникать вследствие инсулиномы (опухоли В-клеток
островковой ткани) или генетически обусловленной патологии АТФ-ингибируемых К+-каналов В-
клеток, в результате которой они оказываются постоянно инактивированы. Как следствие, В-клетки
характеризуются постоянно высокой продукцией инсулина, несмотря на гипогликемию. В случае такой
наследственной патологии развивается длительная гиперинсулинимическая гипогликемия
новорожденных – редкое состояние, при котором секреция инсулина поджелудочной железой
увеличивается, несмотря на гипогликемию. Лечение такого состояния заключается во введении
диазоксида – препарата, увеличивающего активность К+-каналов, или, в более тяжелых случаях, – в
субтотальной панкреатэктомии.
В случае инсулиномы гипогликемические состояния, как правило, развиваются с утра, натощак и
обусловлены некоторым гликогенным истощением печени вследствие ночного голодания. Для
гипогликемического состояния характерно нарушение нормальной деятельности мозга, которое
проявляется в слабости, спутанности сознания, непонятной и неразборчивой речи, умственных
отклонениях, конвульсиях и коме. Как правило, этим симптомам предшествуют вегетативные
расстройства, проявляющиеся в треморе, потении, беспокойстве и возникновении чувства голода.

201
 Характеристика глюкагона

Химическое строение, биосинтез, транспорт и метаболизм глюкагона

Глюкагон является пептидным гормоном. У человека, как и всех остальных млекопитающих, это
линейный пептид, включающий 29 аминокислотных остатков, его молекулярная масса составляет 3485
Да. Он синтезируется А-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и эндокринными
клетками нижнего отдела желудочно-кишечного тракта (L-клетками).
Глюкагон, подобно другим пептидным гормонам, синтезируется через стадии препрогормона и
прогормона с участием гранулярной ЭПС и аппарата Гольджи. В частности, первоначально на
рибосомах, связанных с гранулярной ЭПС, синтезируется препроглюкагон, который у человека
включает 179 аминокислотных остатков. Далее в ЭПС от молекулы препроглюкагона с N-конца
отщепляется небольшой фрагмент, служащий для протягивания молекулы внутрь ЭПС (т.н. сигнальный
пептид, S-пептид), и препроглюкагон превращается в проглюкагон.
Последующее превращение проглюкагона в глюкагон осуществляется в цистернах аппарата
Гольджи. При этом, в зависимости от того, какими ферментами в тех или иных секреторных клетках
будет обрабатываться молекула проглюкагона, из нее могут образовываться различные пептиды. Так, в
А-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы при расщеплении проглюкагона образуется
глюкагон и главный проглюкагоновый фрагмент (MPGF – от англ. major proglucagon fragment).
В L-клетках желудочно-кишечного тракта при расщеплении проглюкагона образуются
глицентин (полипептид, включающий глюкагон и дополнительные аминокислотные остатки с каждого
конца) и глюкагоноподобные пептиды 1 и 2 (GLP-1 и GLP-2 – от англ. glucagon-like polypeptides 1, 2).
Кроме того, и в А- и в L-клетках образуется небольшое количество оксинтомодулина и
глицентинсвязывающего белка (GRPP – glicentin-related polypeptide).
Глицентин, представляющий собой удлиненный глюкагон и проявляет некоторую глюкагонную
активность. Пептиды GLP-1 и GLP-2 не имеют установленной биологической активности. Вместе с тем,
GLP-1 проявляет способность стимулировать синтез инсулина В-клетками островков Лангерганса, что
приводит к вызванному инсулином увеличению утилизации глюкозы из крови. Наряду с L-клетками
желудочно-кишечного тракта, GLP-1 и GLP-2 образуются в мозге, но их функции в ЦНС не
установлены.
Оксинтомодулин тормозит секрецию желудочного сока, но его физиологическая роль не
известна. Глицентинсвязывающий белок не имеет установленных физиологических эффектов.

Рис. 120. Посттрансляционная обработка препроглюкагона в А- и L-клетках (по Ganong W.F.,

2001). S – сигнальный пептид, MPGF – главный проглюкагоновый фрагмент, Oxy – оксинтомодулин,
GRPP – глицентинсвязывающий полипептид, GLP – глюкагоноподобный пептид.

Период полужизни глюкагона в крови – 5-10 минут. Он инактивируется под действием протеаз,
встроенных в мембраны различных клеток, но особенно гепатоцитов печени. Связано это с тем, что
после попадания в венозную кровь, оттекающую от поджелудочной железы, глюкагон по воротной вене
доставляется, прежде всего, в печень, где под действием протеаз гепатоцитов большая его часть
инактивируется. В связи с этим содержание глюкагона в периферической крови существенно ниже
такового в крови воротной вены печени. У больных циррозом печени вследствие уменьшения
печеночной деградации глюкагона его концентрация в периферической крови оказывается ненормально
высокой.

202
 Молекулярные механизмы действия и физиологические эффекты глюкагона

Глюкагон оказывает влияние на клетки-мишени через посредство мембранных рецепторов

серпентиноподобного типа (мол. масса – 190 000 Да), сопряженных с Gs-белком, аденилатциклазным
путем. Внутриклеточный посредник глюкагона цАМФ активирует протеинкиназу А. Протеинкиназа А
путем фосфорилирования активирует фосфорилазу, индуцирующую гликогенолиз.
В печени глюкагон через посредство других собственных рецепторов, расположенных на
гепатоцитах наряду с рецепторами, ассоциированными с аденилатциклазой, активирует фосфолипазу С.
Фосфолипаза С катализирует образование диацилглицерола и инозитолфосфата. Инозитолфосфат
мобилизует кальций из внутриклеточных депо гепатоцитов. Повышение концентрации свободного
кальция в цитозоле гепатоцитов, наряду с активацией фосфорилазы, вызванной цАМФзависимым
фосфорилированием, необходимо для запуска гликогенолиза. Таким образом, на клетки печени
глюкагон действует через рецепторы разного типа аденилатциклазным и инозитолфосфатным путями.
Наряду с активацией гликогенолиза протеинкиназа А угнетает синтез гликогена, что, наряду с
активацией гликогенолиза, обуславливает увеличение поступления глюкозы в кровь.
Глюкагон, в отличие от глюкокортикоидов, не усиливает протеолиз в скелетных мышцах, но
стимулирует глюконеогенез из имеющихся аминокислот в печени и повышает уровень метаболизма. В
частности, глюкагон усиливает поглощение аминокислот из крови гепатоцитами и повышает
активность ферментов глюконеогенеза. Все это сопровождается увеличением образования глюкозы в
гепатоцитах, которая частично может поступать в кровоток.
Таким образом, в отличие от катехоламинов, глюкагон может повышать уровень глюкозы в
крови без существенного истощения гликогенных ресурсов в печени, поскольку, наряду с активацией
гликогенолиза, он усиливает и глюконеогенез.
Кроме того, глюкагон через цАМФзависимое фосфорилирование липаз вызывает их активацию,
что сопровождается усилением липолиза в жировой ткани. Усиление же распада жиров и связанное с
этим высвобождение СЖК обуславливают повышение концентрации кетоновых тел в крови.
Глюкагон, стимулируя глюконеогенез в печени из имеющихся аминокислот, усиливает их
дезаминирование, что приводит к увеличению выхода тепла (калоригенное действие глюкагона).
Таким образом, глюкагон оказывает гипергликемическое действие благодаря своей способности
усиливать гликогенолиз и глюконеогенез в печени на фоне торможения гликогенеза (синтеза
гликогена). Кроме того, глюкагон усиливает липолиз и оказывает кетогенное действие.
Высокие дозы глюкагона оказывают положительный инотропный эффект на сердце без
повышения возбудимости сердца вследствие повышения уровня цАМФ в кардиомиоцитах.
Глюкагон способен изменять секрецию других гормонов. В частности, он усиливает секрецию
гормона роста, инсулина и поджелудочного соматостатина.
Таким образом, глюкагон проявляет гликогенолитическое, глюконеогенное, липолитическое и
кетогенное действие.

Регуляция секреции глюкагона

Главным регулятором секреции глюкагона А-клетками островков Лангерганса поджелудочной

железы является концентрация глюкозы в крови. В частности, гипогликемия стимулирует, а
гипергликемия тормозит секрецию глюкагона. При этом тормозит секрецию глюкагона при
гипергликемии ГАМК, вырабатываемая самими В-клетками наряду с инсулином, в ответ на
гипергликемию. ГАМК действует паракринно на А-клетки через посредство ГАМК-рецепторов,
представляющих собой хлорные каналы. Открытие хлорных каналов обуславливает вход хлора в А-
клетки, что приводит к их гиперполяризации и тормозит выброс секреторных гранул, содержащих
глюкагон.
Гипогликемия, напротив, приводит к угнетению секреции инсулина и вместе с ним ГАМК В-
клетками, что обуславливает прекращение тормозного влияния ГАМК на секреторную активность А-
клеток островков Лангерганса, вырабатывающих глюкагон.
Секрецию глюкагона, наряду с гипогликемией, стимулирует возбуждение симпатических
нервов, действующих через посредство медиатора норадреналина и -адренорецепторов А-клеток.
Стимуляция катехоламинами -адренорецепторов А-клеток, напротив, тормозит секрецию глюкагона.
В этом А-клетки весьма схожи на В-клетки.

203
 Вместе с тем вследствие преобладания в А-клетках -адренорецепторов их нормальным ответом
на симпатическую стимуляцию или катехоламины, присутствующие в крови, является усиление
секреции глюкагона. Такая реакция А-клеток является полезной в условиях стресса,
сопровождающегося повышением активности симпато-адреналовой системы, поскольку повышение
секреции глюкагона при стрессе обеспечивает поддержание высокого уровня глюкозы в крови, что
важно для адекватного энергообеспечения жизненно важных и усиленно работающих органов.
Парасимпатический отдел автономной нервной системы через посредство ацетилхолина,
подобно симпатическому отделу, стимулирует секрецию глюкагона А-клетками.
Стимулирует секрецию глюкагона поджелудочной железой и высокобелковая пища, в частности,
аминокислоты, образующиеся в результате гидролиза белков и всасываемые в кровь. В таких условиях
секретируемый А-клетками глюкагон стимулирует поглощение всосавшихся в кровь аминокислот
гепатоцитами печени и синтез из них глюкозы. В тоже время установлено, что секреторный ответ А-
клеток на аминокислоты, вводимые перорально, гораздо выше такового при внутривенном введении
аминокислот. Связано это с тем, что, наряду с аминокислотами, секрецию глюкагона стимулируют и
некоторые гастроинтестинальные гормоны (холецистокинин-панкреозимин, гастрин), секреция которых
возрастает после употребления белковой пищи.
Секреция глюкагона возрастает также при голодании, физических нагрузках и других стрессовых
ситуациях. В любой из этих ситуаций возросшая секреция глюкагона обеспечивает поддержание
высокой концентрации глюкозы в крови не только за счет усиленного гликогенолиза в печени, но и
глюконеогенеза, стимулируемого в печени глюкагоном.
Повышенное содержание СЖК и кетоновых тел в крови по принципу отрицательной обратной
связи тормозит секрецию глюкагона.

Молярные отношения инсулин-глюкагон

Глюкагон и инсулин являются антагонистами. В частности, глюкагон проявляет

гликогенолитическое, липолитическое, кетогенное и глюконеогенное действие. Инсулин, наоборот,
оказывает гликогенное, антиглюконеогенное, антилиполитическое и антикетоническое действие.
Иными словами, инсулин способствует запасанию потребленных веществ, глюкагон, наоборот, –
мобилизации энергетических ресурсов из депо. Молярные соотношения между этими гормонами
изменяются при различных условиях. Так, в случае сбалансированного питания соотношение инсулин-
глюкагон составляет 2,3. Введение аргинина увеличивает секрецию обоих гормонов и обуславливает
повышение молярного соотношения инсулин-глюкагон до 3. После 3-х дневного поста соотношение
инсулин-глюкагон уменьшается до 0,4, что отражает существенное повышение секреции глюкагона в
ответ на дефицит глюкозы, аминокислот и СЖК в крови. Введение аргинина на фоне голодания
уменьшает соотношение инсулин-глюкагон до 0,3, что отражает еще более высокую секрецию
глюкагона, стимулирующего глюконеогенез в печени без усиления протеолиза в мышцах, лимфоидных
органах и других структурах.
В случае употребления пищи, богатой низкомолекулярными углеводами, соотношение инсулин-
глюкагон увеличивается до 25. При сочетанном введении глюкозы и аминокислот соотношение
инсулин-глюкагон повышается до 170, что отражает существенное повышение секреции инсулина,
способствующего в этих условиях утилизации глюкозы и аминокислот из крови периферическими
тканями.
Таким образом, во время голодания повышается секреция глюкагона, способствующего
поддержанию нормального уровня глюкозы и СЖК в крови путем их мобилизации из депо. В случае
достаточного употребления пищевых компонентов и относительно низкой потребности в энергии
периферических тканей возрастает секреция инсулина, способствующего отложению гликогена и жиров
про запас.

Инсулин и глюкагон определенным образом взаимовлияют на секрецию друг друга. Так,

инсулин подавляет секрецию глюкагона, а глюкагон стимулирует секрецию инсулина.

204
 Рис. 121. Средние значения выделения инсулина и глюкагона из искусственной поджелудочной
железы при разных уровнях глюкозы в крови (по Ganong W.F., 2001). Устройство запрограммировано
на установление и поддержание разных уровней глюкозы в плазме у инсулинзависимых больных
диабетом. Значения секреции гормонов отображают приблизительный выход из нормальной
поджелудочной железы человека. Форма инсулиновой кривой также отображают инсулиновый ответ
инкубированных В-клеток на разные концентрации глюкозы.

Характеристика панкреатического соматостатина

В D-клетках островков Лангерганса синтезируется 2 типа соматостатинов: соматостатин 14 и его

удлиненная с аминоконца форма – соматостатин 28, проявляющая более высокую активность. Обе эти
формы оказывают паракринное влияние на соседние клетки островков, а именно, подавляют секрецию
инсулина В-клетками, глюкагона А-клетками и панкреатического полипептида D-клетками.
Поступая в общий кровоток, панкреатический соматостатин тормозит секрецию СТГ
гипофизом, в результате чего СТГ не проявляет свое диабетогенное действие на организм.
Стимулами для секреции панкреатического соматостатина являются повышение содержания
глюкозы, аминокислот, СЖК и гастроинтестенальных гормонов (в частности, холецистокинин-
панкреозимина) в крови, что имеет место после приема пищи. Кроме того, секрецию соматостатина
стимулирует глюкагон, тогда как соматостатин подавляет секрецию инсулина и глюкагона.
Панкреатический соматостатин подавляет секрецию не только инсулярных гормонов, но и
пищеварительных соков и ослабляет моторику желудочно-кишечного тракта, тем самым способствуя
замедлению пищеварения, что препятствует резкому повышению концентрации глюкозы в крови после
приема пищи (т.е. предотвращает слишком большие колебания концентрации глюкозы в крови).
В случае соматостатинпродуцирующих опухолей островков Лангерганса у больных наблюдается
очень низкая секреция инсулина и связанная с этим гипергликемия и другие проявления диабета,
которые проходят после удаления опухоли. Кроме того, у таких больных имеет место диспепсия в
результате медленного опорожнения желудочно-кишечного тракта из-за ослабленной его моторики и
сниженной секреции пищеварительных соков. По причине ослабления моторики желчного пузыря при
избытке соматостатина у больных увеличивается вероятность желчнокаменной болезни.
Наряду с D-клетками поджелудочной железы, негипоталамический соматостатин образуется
также в желудочно-кишечном тракте. Этот соматостатин, подобно инсулярному соматостатину,
подавляет секрецию пищеварительных соков и моторику желудочно-кишечного тракта. Кроме того, и
инсулярный, и кишечный соматостатины частично поступают в общий кровоток и могут оказывать
тормозное влияние на продукцию СТГ аденогипофизом.

Характеристика панкреатического полипептида

F- или РР-клетки островков Лангерганса продуцируют панкреатический полипептид, который у

человека состоит из 36 аминокислотных остатков. По строению он очень близок другим 36-ти
аминокислотным пептидам – полипептиду YY, обнаруженному в кишечнике и, вероятно, являющемуся
кишечным гормоном, и нейропептиду Y, обнаруженному в головном мозге и автономной нервной
системе. Все эти пептиды заканчиваются тирозином и являются амидированными на карбоксильном
конце.
Панкреатический полипептид участвует в регуляции секреции панкреатического сока
поджелудочной железой и уменьшает абсорбцию компонентов пищи из желудочно-кишечного тракта,

205
сглаживая резкие колебания концентрации компонентов пищи в крови после ее приема и частичного
расщепления в желудочно-кишечном тракте. Вместе физиологическая роль панкреатического
полипептида до конца не ясна.

Стимулами для секреции панкреатического полипептида являются:

 холинергическая парасимпатическая стимуляция,
 употребление высокобелковой пищи (оказывает не прямое, а косвенное влияние на
секрецию панкреатического полипептида),
 физические нагрузки, сопровождающиеся снижением содержания глюкозы в крови,
 острая гипогликемия,
 употребление низкокалорийной пищи с низким содержанием глюкозы и жиров.

Подавляют секрецию панкреатического полипептида:

 панкреатический соматостатин,
 внутривенное введение глюкозы.

Влияние физических нагрузок и других гормонов на метаболизм углеводов

Наряду с инсулином, ИФР-I, ИФР-II и глюкагоном, в регуляции углеводного обмена участвуют и

другие гормоны: тиреоидные, катехоламины, гормон роста, глюкокортикоиды. Кроме того,
существенное влияние на метаболизм углеводов, а также на чувствительность тканей к инсулину
оказывают физические нагрузки.

Влияние физических нагрузок на метаболизм углеводов

Физические нагрузки вызывают встраивание переносчиков глюкозы GLUT-4 из цитозоля в

мембрану мышечных волокон, что приводит к независимому от инсулина увеличению проницаемости
для глюкозы и соответственно усиленному ее поглощению из крови работающими мышечными
волокнами. Увеличение плотности GLUT-4 в мембранах мышечных волокон под действием физических
нагрузок обуславливает увеличение их чувствительности к инсулину. В связи с этим умеренные
физические нагрузки полезны для больных сахарным диабетом II типа. Вместе с тем, тяжелые
физические нагрузки, особенно выполняемые натощак или после введения инсулина, могут вызвать
гипогликемию у больных сахарным диабетом и требуют коррекции употребляемых калорий или дозы
инсулина.

Влияние катехоламинов на метаболизм углеводов

Катехоламины способны усиливать гликогенолиз в клетках печени и скелетных мышечных

волокон, действуя как через посредство -адренорецепторов аденилатциклазным путем, так и через
посредство -адренорецепторов повышая уровень внутриклеточного кальция. цАМФзависимое
фосфорилирование и кальций активируют фосфорилазу, инициирующую гликогенолиз. При этом,
глюкоза, образующаяся при распаде гликогена в гепатоцитах, способна переходить в общий кровоток и
может использоваться другими тканями для собственных нужд.
Глюкозо-6-фосфат, образующийся в результате гликогенолиза в скелетных мышечных волокнах,
непосредственно в кровоток не переходит, а подвергается дальнейшему катаболизму до пирувата,
поскольку в мышечных волокнах отсутствует глюкозо-6-фосфатаза. Пируват в мышечных волокнах
превращается в лактат, который из мышечных волокон переходит в межклеточные пространства, а
затем поступает в кровоток. Лактат окисляется в печени до пирувата и превращается в гликоген, что
обеспечивает частичное восстановление запасов гликогена в печени, служащих источником глюкозы
для всего организма.
Таким образом, катехоламины способствуют мобилизации глюкозы из печени в кровоток, что
обуславливает некоторую гипергликемию в крови и создает условия для лучшего обеспечения
глюкозой интенсивно работающих органов. Под влиянием катехоламинов углеводные запасы печени
могут временно частично истощаться. Вместе с тем, гипергликемический эффект катехоламинов очень
недолгий и даже при избытке катехоламинов, вызванном феохромоцитомой, как правило, не может
вызвать выраженный диабет.

206
 Влияние тиреоидных гормонов на метаболизм углеводов

Тиреоидные гормоны усиливают всасывание глюкозы из кишечника и, одновременно,

увеличивая чувствительность периферических тканей к катехоламинам, усиливают мобилизацию
глюкозы из печени. Гликогеновое истощение гепатоцитов при тиреотоксикозе может обусловить их
повреждение, что обуславливает нарушение поглощения ими глюкозы из крови, что приводит к
нарушению толерантности к глюкозе. Кроме того, тиреоидные гормоны могут вызывать более
интенсивный распад инсулина в периферических тканях, что также способствует гипергликемии. В
связи с отмеченными эффектами тиреоидных гормонов при тяжелом гипертиреозе и сниженных
резервах поджелудочной железы у больных может развиваться истощение В-клеток и, как следствие,
сахарный диабет.

Влияние глюкокортикоидов на метаболизм углеводов

Глюкокортикоиды оказывают гипергликемический эффект несколькими путями. Во-первых, они

усиливают гликогенолиз в печени. Во-вторых, глюкокортикоиды подавляют секрецию В-клетками
инсулина и понижают чувствительность периферических тканей к нему (путем уменьшения сродства
инсулиновых рецепторов к инсулину), что также способствует поддержанию высокого уровня глюкозы
в крови. В-третьих, глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез в печени и одновременно
усиливают протеолиз в скелетных мышцах, лимфоидных органах, коже, поставляя аминокислоты для
глюконеогенеза. Усиление не только гликогенолиза, но и глюконеогенеза под действием
глюкокортикоидов обуславливает отсутствие истощения углеводных резервов в печени.

Влияние гормона роста на метаболизм углеводов

Гормон роста стимулирует гликогенолиз в печени, способствуя тем самым повышению

содержания глюкозы в крови. Кроме того, СТГ уменьшает чувствительность тканей к инсулину (путем
уменьшения количества рецепторов к инсулину) и поглощение ими глюкозы из крови (путем угнетения
фосфорилирования глюкозы). Как следствие, под действием СТГ повышается уровень глюкозы в крови,
что важно для проявления его ростовых эффектов на хрящевую ткань. В случае аденомы гипофиза,
продуцирующей СТГ, у больных возможно развитие сахарного диабета.

207
 ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Основные закономерности функционирования половых желез в онтогенезе человека

Половые железы – гонады – выполняют 2 основные функции:

 продукция половых клеток (гамет), возможна в результате гаметогенеза, протекающего в
определенных структурах половых желез (фолликулах яичников и семенных канальцах семенников);
 синтез гормонов (эндокринная функция).

Гаметогенез в яичниках начинается еще в период их формирования в эмбриогенезе, когда

закладываются примордиальные фолликулы. В частности, в развивающийся яичник из энтодермы
желточного мешка мигрируют оогонии, которые вначале митотически делятся, а затем вступают в
профазу 1-го мейотического деления (превращаются в ооциты I порядка) и окружаются
эпителиальными фолликулярными клетками. В результате формируются примордиальные фолликулы,
в которых последующие стадии мейоза временно блокируются фолликулярными эпителиальными
клетками. До начала полового созревания яичники пребывают в состоянии покоя. В юношеский период
под действием гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и ЛГ) они начинают функционировать
циклически. В начале каждого овариального цикла под действием ФСГ в яичниках запускается
очередной фолликулогенез, в результате которого, как правило, только в одном из яичников
формируется зрелый (третичный) фолликул. Во время овуляции зрелого фолликула под действием ЛГ
ооцит I порядка завершает 1-е мейотическое деление, в результате чего формируется ооцит II порядка.
Второе мейотическое деление ооцита II порядка, сопровождающееся формированием яйцеклетки,
происходит только после проникновения ядра сперматозоида в цитоплазму ооцита.
Наряду с гаметогенезом, начиная с момента полового созревания, яичники выполняют
эндокринную функцию. Они продуцируют гормоны, которые контролируют определенные циклические
изменения в эндометрии матки, подготавливающие его к имплантации зародыша, а также способствуют
нормальному развитию выводных протоков молочных желез, а в период беременности – и их
секреторных отделов. Секреция гормонов яичниками, подобно гаметогенной их функции, носит
циклический характер. В частности, в первой половине овариально-менструального цикла, когда в
яичниках запускается фолликулогенез, развивающиеся фолликулы вырабатывают эстрогены, в
результате чего их уровень в крови постепенно увеличивается, достигая максимума к середине цикла.

Эстрогены оказывают следующие эффекты:

 способствуют восстановлению функционального слоя эндометрия матки,
 стимулируют рост начавших свое развитие в овариальном цикле фолликулов и ооцитов в них,
 стимулируют синтез в фолликулярных клетках рецепторов для ЛГ, тем самым подготавливая их
к действию ЛГ, вызывающего овуляцию зрелого (третичного) фолликула,
 стимулируют развитие выводных протоков в молочных железах.

После овуляции и формирования на месте лопнувшего третичного фолликула желтого тела, его
клетки начинают вырабатывать прогестерон (гестаген). Прогестерон способствует развитию боуменовых
желез в эндометрии матки, тем самым превращая восстановленный в первой половине цикла
функциональный слой эндометрия в секреторный – наиболее подготовленный к имплантации зародыша.
Кроме того, прогестерон подавляет сократительную активность миометрия матки, что также облегчает
имплантацию зародыша. Наряду со стероидными гормонами (эстрогенами и прогестероном) яичники (их
фолликулярные клетки) продуцируют небольшое количество ингибина (пептидный гормон), подавляющего
секрецию ФСГ аденогипофизом. Кроме того, в период беременности яичники вырабатывают пептидный
гормон релаксин, ослабляющий связи лобкового симфиза и способствующий размягчению шейки матки,
что подготавливает организм женщины к родам.
Функционирование яичников с момента полового созревания продолжается не на протяжении
всей жизни, а до определенного периода (40-45 лет). По мере того, как заканчивается запас
примордиальных фолликулов в яичниках, дальнейшая их циклическая деятельность становится не
возможной: прекращаются овариально-менструальные циклы, наступает менопауза. Через несколько
лет почти полностью прекращается и выработка гормонов яичниками.

208
 Семенники, в отличие от яичников, проявляют свою активность не только в постнатальный, но и
в эмбриональный период. В частности, в эмбриональный период достаточно хорошее развитие получает
эндокринная ткань семенников (клетки Лейдига), продуцирующая андрогены (преимущественно
тестостерон) и фактор, ингибирующий Мюллеров проток. Тестостерон обуславливает
дифференциацию структур головного мозга по мужскому типу, а его метаболит – дигидротестостерон
– необходим для дифференцировки в эмбриональном периоде наружных половых органов по мужскому
типу. Фактор, ингибирующий Мюллеров проток обуславливает развитие выводных протоков мужской
половой системы из Вольфова протока.
Кроме того, в эмбриогенезе формируются семенные тяжи (предшественники семенных
канальцев), в которые из энтодермы желточного мешка мигрируют сперматогонии. Вместе с тем, в
отличие от оогоний сперматогонии в эмбриональном семеннике делятся только митотически и в
профазу I меотического деления не вступают.
Вскоре после рождения эндокринная ткань семенников начинает инволюционировать, но
продукция ею тестостерона в неонатальный период поддерживается высокой, после чего до момента
начала полового созревания количество клеток Лейдига в семенниках мальчиков остается ничтожно
малым.
Таким образом, и у девочек, и у мальчиков до начала полового созревания гонады пребывают в
состоянии покоя, единственной структурой, вырабатывающей половые стероиды у них, является
сетчатая зона коры надпочечников. По мере полового созревания под действием ЛГ гипофиза в
семенниках увеличивается количество клеток Лейдига, продуцирующих андрогены (преимущественно
тестостерон), а под действием ФСГ семенные тяжи превращаются в семенные канальцы, в которых
осуществляется сперматогенез. При этом сперматогонии перед вступлением в мейоз делятся
митотически, в результате чего их пул обновляется. В отличие от женского организма, в мужском,
благодаря обновлению запаса сперматогоний, сперматогенез может осуществляться до глубокой
старости, хотя его интенсивность, также как и эндокринная функция семенников с возрастом
постепенно ослабляются.
Наряду с андрогенами (преимущественно тестостероном), семенники в постэмбриональном
периоде продолжают вырабатывать фактор, ингибирующий Мюллеров проток, а также продуцируют
ингибин (пептидный гормон, угнетающий продукцию ФСГ гипофизом) и ряд других биологически
активных факторов пептидной природы.

Общие представления о генетических факторах дифференцировки половой системы человека

Половые отличия между людьми женского и мужского пола генетически детерминированы и

определяются преимущественно У-хромосомой. Наличие в генотипе 2-х (или даже одной) Х-хромосомы
при отсутствии У-хромосомы определяет дифференциацию гонад, выводных протоков и наружных
половых органов плода по женскому типу. В соматических клетках особей женского пола (44ХХ-
генотип) активной является только одна Х-хромосома, тогда как вторая инактивируется. При этом в
одних соматических клетках может проявлять активность Х-хромосома материнского происхождения,
тогда как в других – отцовского (выбор активной Х-хромосомы в каждой конкретной соматической
клетке носит случайный характер). В норме приблизительно в половине соматических клеток каждой
конкретной женщины активна Х-хромосома материнского происхождения, тогда как в другой половине
– отцовского. Во время последующих митотических делений клетки у образующихся дочерних клеток
также происходит случайный выбор активной Х-хромосомы.
Неактивная Х-хромосома характеризуется высокой степенью конденсации, имеет вид маленькой
барабанной палочки и обычно залегает на периферии ядра, вблизи ядерной мембраны, образуя т.н.
тельце Барра (или половой хроматин). Инактивация одной из Х-хромосом в соматических клетках
особей женского пола осуществляется под влиянием определенного гена (Xist-гена) активной Х-
хромосомы (т.е. Х-индуцирована). Xist-ген кодирует бессодержательную мРНК, обуславливающую
инактивацию второй Х-хромосомы.

209
 Рис. 122. Тельца Барра в соматических клетках особей женского пола (по Grumbach M.M., Barr
M.L., 1958). Слева стрелкой показано тельце Барра в клетках эпидермального остистого клеточного
слоя. Справа стрелкой показано тельце Барра (имеет вид барабанной палочки) в лейкоцитах.

Рис. 123. Нормальный кариотип хромосом человека мужского пола (по Conte F.A., Grumbach
M.M., 1997). Хромосомы, окрашенные по Гимза, исчерченные. Эта исчерченность и характеристики,
полученные с помощью других методов, дают возможность идентифицировать отдельные хромосомы с
высокой точностью.

Наличие в генотипе У-хромосомы является одним из факторов (но не единственным)

дифференцировки половой системы плода по мужскому типу. В частности, У-хромосома содержит ген
SRY (от англ. sex determination region of Y chromosome), расположенный у человека вблизи короткого
плеча этой хромосомы и кодирующий одноименный белок. Белок SRY является регуляторным и
действует как фактор транскрипции определенного генного каскада. В частности, этот белок
связывается с определенным участком ДНК, что вызывает его развертывание и связанную с этим
транскрипцию генов, необходимых для тестикулярной дифференциации, в том числе и ген IPM,
кодирующий фактор, ингибирующий Мюллеров проток.
Для нормального развития половой системы по мужскому типу необходим не только 44ХУ-
генотип, но и активные в эндокринном плане семенники, которые продуцируют в эмбриональном
периоде андрогены (преимущественно тестостерон) и фактор, ингибирующий Мюллеров проток.
Фактор, ингибирующий Мюллеров проток, определяет развитие выводных протоков из Вольфова
протока и апоптоз клеток Мюллерова протока. Тестостерон, синтезируемый семенниками в
эмбриональном периоде, способствует нормальному развитию Вольфова протока, а метаболит
тестостерона – дигидротестостерон – дифференцировке наружных половых органов по мужскому типу.
Кроме того, тестостерон обуславливает дифференцировку структур головного мозга по мужскому типу.

210
 Развитие половой системы в процессе эмбриогенеза

Половые железы развиваются в процессе эмбриогенеза из 2 источников: их основа (тело, или

матрикс) закладывается из мезодермы (ее производных – половых валиков мезодермального
происхождения, расположенных вблизи надпочечников, на внутренней поверхности первичной почки)
на 3)-й неделе эмбрионального развития, а половые клетки мигрируют из энтодермы желточного мешка
на 6-й неделе эмбрионального развития (желточный мешок представляет собой придаток на брюшной
стороне зародыша с запасом питательных веществ).
Наряду с закладкой гонад, на 3)-4 неделе эмбриогенеза у плодов обоих полов формируются
парные Вольфовы протоки (структуры, в последующем развивающиеся в мужские внутренние половые
органы), а затем Мюллеров проток (проток, соединяющий воронку и каналец предпочки с полостью
клоаки у эмбриона, из него образуется эпителий матки, маточных труб и влагалища).
Изначально в закладывающихся из половых валиков гонадах формируется корковое и мозговое
вещество. До 6-й недели эмбрионального развития гонады идентичны у особей обоих полов. В
последующем на 7-8 неделе эмбриогенеза у эмбрионов мужского пола в исходно индифферентной
гонаде получает преимущественное развитие мозговое вещество, тогда как корковое редуцируется. В
мозговом веществе дифференцируются клетки Лейдига, расположенные в интерстициальной ткани, и
клетки Сертоли, входящие в состав закладывающихся семенных тяжей. Клетки Лейдига начинают
вырабатывать тестостерон, а клетки Сертоли – фактор, ингибирующий Мюллеров проток, и небольшие
количества тестостерона. В закладывающиеся семенные тяжи из энтодермы желточного мешка
мигрируют предшественники сперматогоний, которые продолжают митотически делиться, в результате
чего их количество увеличивается.
У эмбрионов женского пола после 6-й недели эмбриогенеза в гонадах преимущественное
развитие получает корковое вещество, тогда как мозговое редуцируется. В корковое вещество из
энтодермы желточного мешка мигрируют предшественники оогоний, которые после ряда митотических
делений вступают в профазу I-го мейотического деления, окружаются одним слоем плоских
фолликулярных клеток, блокирующих дальнейший мейоз. Таким образом формируются
примордиальные фолликулы, дальнейшее развитие которых до начала полового созревания временно
приостанавливается. Эмбриональный яичник, в отличие от эмбрионального семенника, не
вырабатывает гормонов.
Гормональный фон матери не оказывает влияния на дифференцировку гонад плода, но может
повлиять (в случае избытка определенных половых гормонов) на дифференцировку выводных протоков
и наружных половых органов.

Рис. 124. Особенности эмбрионального развития семенника и яичника человека (по Grumbach
M., 1960).

211
 До седьмой недели эмбриогенеза у эмбрионов мужского и женского пола имеются и женский
(Мюллеров), и мужской (Вольфов) выводные каналы. В последующем у плода женского пола
редуцируется Вольфов проток, а из Мюллерова развиваются маточные трубы и матка. В частности, с 7
недели эмбриогенеза яичники отделяются от первичной почки, а на 17-20 неделях полностью
формируется их структура (завершается формирование в корковом веществе примордиальных
фолликулов). До 18 недели из Мюллерова протока дифференцируются маточные трубы, матка и
влагалище в условиях отсутствия фактора регрессии Мюллерового протока. Яичники в
дифференцировании Мюллеровых протоков не участвуют и у эмбриона эндокринной функции, в
отличие от семенников, не выполняют.

Рис. 125. Особенности эмбриональной дифференцировки выводных протоков половой системы у

плодов мужского и женского пола (по Grumbach M., Conte F.A., 1985).

У плода мужского пола, начиная с 7 недели эмбриогенеза под влиянием белка SRY, который
является продуктом одноименного гена, локализованного вблизи короткого плеча У-хромосомы,
индифферентная (первичная) гонада трансформируется в яички. С 9 недели клетки Лейдига,
находящиеся между извитыми семенными тяжами яичек, начинают вырабатывать тестостерон, под
влиянием которого до 14-й недели образуется из ближнего Вольфового (мезонефрального) протока
придаток яичка (эпидидимис), семявыносящий проток, семенной пузырек. С 9-10 недели клетки

212
Сертоли, входящие в состав семенных тяжей, начинают вырабатывать фактор, ингибирующий
Мюллеров проток (IPM-фактор, или регрессорный фактор Мюллера, РФМ-фактор, или
антимюллеровый фактор, или антимюллеров гормон), под влиянием которого до 12-й недели Мюллеров
(парамезонефральный) проток дегенерирует до рудиментарных образований (простатической маточки и
морганиевой гидатиды – привеска яичка).
При недостатке тестостерона (в случае нарушения его продукции семенниками) Вольфов проток
дегенерирует, а если не выделяется антимюллеровый фактор, который рассасывает Мюллеров проток,
то из Мюллерова протока формируется маточная труба, полуматка (которая позже срастается со второй
половиной), 2/3 влагалища.
Фактор, ингибирующий Мюллеров проток представляет собой гомодимер, состоящий из 536
аминокислотных остатков, он является членом надсемейства трансформирующих факторов роста. Этот
фактор вызывает апоптоз клеток Мюллерова протока, начиная с проксимальной стороны (стороны,
обращенной к семенникам). Тестостерон, вырабатываемый семенниками плода мужского пола,
способствует развитию выводных протоков семенников из Вольфова протока.
Кроме того, андрогены, продуцируемые эмбриональными семенниками, способствуют
дифференциации структур головного мозга по мужскому типу и становлению определенных
особенностей гипоталамического контроля над продукцией гонадотропинов аденогипофизом в
постэмбриональный период (от момента начала полового созревания). В частности, благодаря
андрогенобусловленной дифференциации гипоталамических структур продукция гонадолиберина
гипоталамусом и соответственно ФСГ и ЛГ аденогипофизом у мужчин, в отличие от женщин, не носит
циклического характера.
Фактор, ингибирующий Мюллеров проток, продуцируется клетками Сертоли семенника не
только в эмбриональный, но и в постнатальный период. В частности, у 1-2 летних мальчиков его
концентрация в плазме крови составляет около 48 нг/мл, а затем уменьшается до периода полового
созревания и удерживается на низком, но определяемом уровне на протяжении всей жизни. Этот фактор
вырабатывается и в женском организме гранулярными клетками незрелых фолликулов. Однако его
концентрация в плазме крови девочек до периода полового созревания очень низкая или
неопределяемая.
В дальнейшем, с момента полового созревания концентрация фактора, ингибирующего
Мюллеров проток, в женском организме становится примерно такой же, как и в мужском (примерно 2
нг/мл). Функция этого фактора в постэмбриональном периоде не известна. Возможно, он принимает
участие в процессе дозревания зародышевых клеток у обоих полов и регуляции опущения семенников в
мошонку у мальчиков.

До 8 недели эмбрионального развития все наружные половые органы плодов женского и

мужского пола идентичны, а затем происходит их половая дифференцировка.
В частности, на 6-7 неделе эмбриогенеза появляются половой бугорок, уретральная щель,
ограниченная уретральными и лабиоскротальными складками (боковые складки с двух сторон от
клоакальной мембраны эмбриона), которые в дальнейшем развиваются или в мошонку, или в большие
половые губы.
Начиная с 8 недели эмбриогенеза, у плода мужского пола из полового бугорка образуется
половой член, половая щель закрывается, внешние генитальные складки образуют мошонку. До 18-29
недели заканчивается формирование наружных половых органов, а до 36-40 недели происходит
опускание яичек в мошонку.

У эмбриона женского пола на 8-16 неделе эмбриогенеза в зачатках наружных половых органов
происходят незначительные изменения, и только с 17-20 недели наблюдается быстрое развитие половых
губ из лабиоскротальной складки, малых половых губ из уретральной складки, половой бугорок
превращается в клитор, мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища.
Избыток андрогенов до 14-й недели эмбриогенеза может вызвать гипертрофию клитора, увеличение
больших половых губ, иногда их срастание, атрезию (отсутствие, заращение) влагалища, после 14-й
недели – гипертрофию клитора.

213
 Рис. 126. Дифференциация мужских и женских наружных половых органов из индифферентных
зародышевых структур эмбриона (по W.F. Ganong, 2001).

На процесс формирования наружных половых органов у плода мужского пола влияет

дигидротестостерон, который образуется из тестостерона эмбриональных яичек под влиянием фермента
5 α-редуктазы.

Для формирования наружных половых органов по женскому типу необходим 46, ХХ-генотип
или достаточно даже одной Х-хромосомы (45, ХО-генотип). Для дифференциации наружных половых
органов по мужскому типу необходимо не только наличие У-хромосомы, но и тестостерон,
продуцируемый семенниками плода. В случае нарушения эндокринной функции семенников в
эмбриональный период или нечувствительности наружных половых органов к тестостерону у плодов с
мужским генотипом (46, ХУ) гениталии дифференцируются по женскому типу.

Одновременно с формированием половой системы осуществляется и закладка гипоталамо-

гипофизарной системы, осуществляющей контроль над функционированием половых желез. В
частности, на 5 неделе эмбриогенеза из задней стенки глотки формируется передняя доля гипофиза, а из
нервной трубки закладывается зачаток нейрогипофиза. На 8 неделе эмбриогенеза формируются
нейросекреторные ядра гипоталамуса, дифференцировка которых завершается к 20-й неделе. При этом
тестостерон яичек оказывает маскулинизирующее влияние на гипоталамические структуры. Гормоны

214
яичников решающего влияния на дифференцировку гипоталамической и репродуктивной систем во
внутриутробный период не имеют.
С 8-10 недели нейросекреторные ядра гипоталамуса продуцируют гонадолиберин, оказывающий
регулирующее влияние на секрецию гонадотропных гормонов гипофизом. На 8-9-й неделе
эмбрионального развития гипофиз начинает секретировать гормоны, после 12-й недели его аденоциты
уже вырабатывают ФСГ и ЛГ, с 19-й недели – пролактин.

Нарушения нормального развития половой системы

Разнообразные нарушения развития половой системы у человека могут быть вызваны

следующими факторами:
 определенными хромосомными нарушениями (в частности, нарушением расхождения половых
хромосом в период гаметогенеза у родителей, в результате чего могут появляться гаметы, не
содержащие половых хромосом или, наоборот, содержащие две половые хромосомы – ХХ в
яйцеклетках или ХУ в сперматозоидах). В результате слияния гамет, возникших при нерасхождении
половых хромосом, возможно образование зигот со следующими ненормальными генотипами:
 45, ХО (при слиянии нормальной гаметы, содержащей Х-хромосому, с гаметой, не
содержащей вообще половых хромосом), чаще такой синдром возникает при нормальной
зиготе вследствие митотического нерасхождения или утраты Х-хромосомы на ранних
стадиях митотического деления клеток эмбриона,
 47, ХХХ (при слиянии нормальной гаметы отцовского происхождения, содержащей Х-
хромосому, с ненормальной гаметой материнского происхождения, содержащей 2 Х-
хромосомы),
 47, ХХУ (при слиянии нормальной гаметы отцовского происхождения, содержащей У-
хромосому, с ненормальной гаметой материнского происхождения, содержащей 2 Х-
хромосомы, или нормальной материнской гаметы с Х-хромосомой, с ненормальной
отцовской гаметой, содержащей ХУ-хромосомы), 2/3 случаев данной хромосомной
патологии связаны с нерасхождением Х-хромосом во время оогенеза у матери. Крайне редко
данный синдром возникает при нарушении расхождения хромосом на ранних стадиях
деления клеток эмбриона,
 46, ХХ/ХУ-мозаицизм, обуславливающий развитие истинного гермафродитизма. Возникает,
как правило, при образовании зиготы с ненормальным генотипом 47ХХУ и последующем
нерасхождении половых хромосом на ранних стадиях дробления зиготы, в результате чего
часть зародышевых клеток имеют генотип 46, ХХ, часть – 46, ХУ, а часть 47ХХУ,
 45, УО (при слиянии нормальной гаметы отцовского происхождения, содержащей У-
хромосому, с ненормальной гаметой материнского происхождения, в которой вообще
отсутствуют половые хромосомы).
Возможны и другие варианты ненормальных генотипов по половым хромосомам, в том числе
вызванные нарушением расхождения половых хромосом на ранних этапах митотического деления
зиготы, что приводит к мозаицизму – появлению клеток с ненормальным генотипом на фоне
нормальных или по-другому измененных остальных клеток эмбриона. Вместе с тем, хромосомные
аномалии, вызванные нарушением расхождения половых хромосом при делении зиготы, встречаются
гораздо реже, чем те, что вызваны нарушением расхождения хромосом при гаметогенезе у родителей;
 нарушениями нормального развития половой системы на фоне нормального генотипа, но при этом
определенных гормональных расстройств у матери или плода. Так, в случае недостатка у плода
ферментов, катализирующих синтез глюкокортикоидов, возникает гиперплазия коры надпочечников
с преимущественным разрастанием сетчатой зоны. Как следствие, уже в эмбриональный период у
плода имеет место избыток андрогенов, обуславливающих вирилизацию плода женского пола.
Аналогичным образом на плод женского пола влияет избыток андрогенов у матери. Наконец,
возможны варианты нарушенной продукции андрогенов семенниками плода мужского пола или
нарушенной чувствительности к андрогенам клеток Вольфова протока или наружных половых
органов, что приводит к общему следствию – нарушению нормальной дифференцировки выводных
протоков или наружных половых органов по мужскому типу у плодов мужского пола. Возможны и
другие варианты вызванных гормональными расстройствами пороков развития половой системы у
обоих полов;

215
 определенными нехромосмоными и негормональными нарушениями, вызванными в том числе
действием в эмбриональный период тератогенных факторов.

К патологиям развития половой системы, вызванным хромосомным нарушениями, относят:

синдром Шерешевского-Тернера (генотип 45, ХО), синдром Кляйнфельтера (генотип 47, ХХУ),
синдром трисомии по Х-хромосоме (генотип 47, ХХХ, «суперженщина»), трисомия ХУУ
(«супермужчина», генотип 47, ХУУ), генотип 45, УО (является летальным), истинный
гермафродитизм, обусловленный 46, ХХ/ХУ-мозаицизмом.

Синдром Шерешевского-Тёрнера (в генотипе имеется всего лишь одна половая хромосома – Х-

хромосома, 45, ХО-генотип, встречается в человеческих популяциях с частотой 1:1500). Половые
железы, выводные протоки и наружные половые органы развиваются по женскому типу, однако
окончательного нормального развития яичники не получают (могут быть рудиментарными или даже
отсутствовать), и процесс созревания женских половых клеток в них не осуществляется, овариально-
менструальный цикл отсутствует, секреция половых гормонов яичниками нарушена, вследствие чего
вторичные женские половые признаки могут быть недоразвиты.
При этом в первой половине эмбрионального развития у плодов с синдромом Шерешевского-
Тернера первичные фолликулы в яичниках закладываются почти в нормальном количестве, но во
второй половине эмбриогенеза наблюдается их быстрая инволюция и к моменту рождения их
количество существенно ниже нормы.
Вследствие нарушения овариально-менструальных циклов и соответственно нормального
оогенеза в яичниках больные с данным синдромом бесплодны. Для таких больных также характерен
небольшой рост (135-145 см), укороченные трубчатые кости (особенно фаланги пальцев), избыточная
масса тела, отставание в физическом развитии, часто встречаются другие врожденные пороки развития
(особенно в сердечно-сосудистой системе). В связи с недоразвитием яичников данный синдром еще
называют дисгенезией гонад или агенезией яичников.

Синдром Кляйнфельтера (генотип 47, ХХУ) является наиболее распространенной аномалией

половых хромосом (встречается с частотой 1 на 500-700 новорожденных мальчиков). У плода с таким
синдромом половые железы и наружные половые органы дифференцируются по мужскому типу, но
семенные канальцы в семенниках во время полового созревания нормально не развиваются (в связи с
чем у больных имеет место гипогонадизм или дисгенезия гонад).
Вследствие недоразвития семенных канальцев в семенниках у больных нарушается нормальный
сперматогенез, что обуславливает бесплодие (в то же время из яичек таких больных иногда выделяют
нормальные зародышевые клетки, из которых можно получить нормальные сперматозоиды и благодаря
искусственному экстракорпоральному оплодотворению получить здоровые эмбрионы).
Вместе с тем продукция тестостерона семенниками после начала полового созревания
достаточна, что обуславливает нормальное развитие наружных половых органов и мужских половых
признаков.
По завершении полового созревания у больных с синдромом Кляйнфельтера нередко развивается
андрогенная недостаточность, обуславливающая снижение либидо и потенции. Наряду с
недоразвитыми половыми железами у мужчин с таким синдромом часто встречается умственная
отсталость.
Кроме того, для таких больных характерны, как правило, длинные ноги, высокая талия и
увеличенный относительно среднестатистического рост. Скачок роста у детей с синдромом
Кляйнфельтера приходится не на период полового созревания, а на более ранний возраст (5-8 лет).
У большинства больных с данным синдромом в пубертатном возрасте развивается гинекомастия
(увеличение молочных желез), которая сохраняется на протяжении всей жизни. В связи с нарушением
нормального развития половых желез синдром Кляйнфельтера называют еще дисгенезией семенных
канальцев.

Синдром трисомии по Х-хромосоме (генотип 47, ХХХ, «суперженщина») по частоте

встречаемости среди патологий, связанных с половыми хромосомами, стоит на 2-м месте после
синдрома Кляйнфельтера (встречается у новорожденных девочек с частотой 1:1000). Клинически
данный синдром может никак не проявляться, в связи с чем 90% его носителей не знают о его наличии.

216
 Трисомия по Х-хромосоме приводит к незначительному повышению внутриутробной
смертности. Развитие носителей Х-трисомии может протекать с некоторыми нарушениями. В
частности, у носителей данного синдрома могут возникнуть проблемы с координацией, моторикой и
развитием речи. В некоторых случаях отмечен меньший размер головы (без заметного снижения
умственных способностей), нечасто у носителей данного синдрома наблюдается олигофрения.
Трисомия по X-хромосоме не приводит к значительным нарушениям фертильности, в
большинстве случаев проявляется только в незначительно более ранней менструации. У некоторых
женщин с данным синдромом наблюдаются первичная аменорея, бесплодие, нарушение
менструального цикла, раннее наступление климакса, что свидетельствует о нарушении функции
яичников.

Истинный гермафродитизм – состояние, при котором в организме содержится 2 типа клеток,

одни из которых содержат ХХ-хромосомы, а другие ХУ-хромосомы. Встречается данный синдром
крайне редко и связан с нарушением расхождения хромосом не только при образовании гамет, но и с
последующим нерасхождением хромосом при митотическом делении клеток раннего эмбриона, в
результате чего возникает 46, ХХ/ХУ-мозаицизм. Иногда гермафродитизм возникает у генетических
мужчин, у которых короткое плечо отцовской У-хромосомы транслоцируется на отцовскую Х-
хромосому при мейозе во время сперматогенеза. Как следствие, сперматозоиды имеют генотип 46, ХУ.
После слияния такого сперматозоида с нормальной яйцеклеткой формируется 47, ХХУ-генотип.
В последующем на ранних стадиях деления зиготы вследствие нерасхождения хромосом у
эмбриона могут возникать 2 типа клеток: 46, ХХ и 46, ХУ. Вследствие наличия у эмбриона клеток с
набором 46, ХХ и 46, ХУ возможно формирование и яичников, и семенников, а также выводных
протоков и по женскому (из Мюллерова протока), и по мужскому (из Вольфова протока) типу.
Вместе с тем, гонады при данном синдроме, как правило, являются неполноценными
анатомически и функционально. Они содержат и семенные канальцы, и фолликулы. При этом у
подавляющего большинства больных с синдромом истинного гермафродитизма в зрелом возрасте в
большей степени работает овариальная часть половой железы, о чем свидетельствует возникновение
менструаций. Возможен вариант, когда с одной стороны у больного с синдромом истинного
гермафродитизма расположен семенник, а с другой – яичник. Вторичные половые признаки при данном
синдроме имеют элементы обоих полов: маленький тембр голоса, смешанный тип телосложения, в той
либо другой мере развитые молочные железы и оволоснение по мужскому типу.

Гормонально обусловленные нарушения развития половой системы возникают на фоне

нормального генотипа по причине определенных гормональных расстройств в организме плода или
патологических изменений гормонального фона матери. Так, если в период 8-13 недель беременности,
когда происходит дифференциация выводных протоков половой системы и наружных половых органов,
у матери существенно повышено содержание андрогенов в крови, наружные половые органы плода
женского пола (с нормальным генотипом 46, ХХ) дифференцируются по мужскому типу (синдром
женского псевдогермафродитизма).
Еще одной причиной гормональнообусловленного нарушения нормальной дифференциации
половой системы у плода женского пола может служить нарушение его гормонального фона. Так, при
генетически обусловленной недостаточности фермента 21-гидроксилазы, катализирующего
завершающие стадии синтеза глюкокортикоидов в коре надпочечников, у плода большая часть
предшественников глюкокортикоидов превращается в андрогены. При этом гипоталамо-гипофизарная
система в ответ на недостаток глюкокортикоидов реагирует выбросом больших количеств АКТГ. АКТГ
стимулирует разрастание пучковой и сетчатой зон коры надпочечников и синтез гормонов в них, но в
связи с генетической аномалией фермента синтеза глюкокортикоидов большая часть предшественников
превращается в андрогены.
Избыток андрогенов в организме с женским генотипом вызывает развитие наружных половых
органов по мужскому типу; при этом выводные протоки и сами половые железы закладываются по
женскому типу. Иными словами, имеет место женский генотип, женская половая система, но
мужеподобная внешность. Данный синдром получил название адреногенитального и встречается в
человеческой популяции относительно редко (1 случай на 10-25 тыс. новорожденных).
Нарушения нормальной дифференциации семенников у плода мужского пола могут привести к
нарушению их эндокринной функции в эмбриональный период, что проявляется дефицитом андрогенов
или нарушением продукции фактора, ингибирующего Мюллеров проток. Вследствие андрогенного

217
дефицита в эмбриональном периоде нарушается нормальная дифференцировка семенных тяжей в
семенниках, выводных протоков половой системы и наружных половых органов по мужскому типу.
Как следствие этого, у плода мужского пола к моменту рождения имеются недифференцированные
гонады, выводные протоки и наружные половые органы женского типа. Данный синдром получил
название мужского псевдогермафродитизма.
Еще одной причиной гормональнообусловленных нарушений развития мужской половой
системы может быть нарушение чувствительности наружных половых органов к андрогенам вследствие
генетически обусловленного нарушения структуры рецепторов к андрогенам или дефицита фермента
5-редуктазы, что приводит к невозможности превращения тестостерона в дигидротестостерон в
клетках наружных половых органов. Вследствие отмеченных патологий у плода с мужским генотипом и
нормально дифференцированными и вырабатывающими в эмбриональный период андрогены
семенниками наружные половые органы дифференцируются по женскому типу, тогда как выводные
протоки мужского типа (дифференцируются из Вольфова протока под влиянием фактора,
ингибирующего Мюллеров проток, и тестостерона, вырабатываемых эмбриональными семенниками).
По причине дифференцировки наружных половых органов по женскому типу таких
генетических мальчиков при рождении идентифицируют как девочек. В период полового созревания у
таких больных развиваются увеличенные молочные железы, у них имеется влагалище, но оно
заканчивается слепо, поскольку матка у них отсутствует. Данный синдром получил название синдрома
тестикулярной феминизации и встречается относительно редко (1 случай на 50-70 тысяч
новорожденных мальчиков).
Примером нехромосомных и негормонально обусловленных нарушений развития половой
системы служит синдром Рокитанского-Кюстнера, для которого характерны первичное отсутствие
матки и 2/3 верхних отделов влагалища при нормальном женском генотипе (46, ХХ). При данном
синдроме сохраняется нормальное развитие наружных половых органов, яичников и выраженность
вторичных половых признаков, отсутствуют хромосомные аномалии. Вместе с тем из-за отсутствия
матки развивается первичная аменорея, бесплодие. Нередко данный синдром сочетается с пороками
развития других систем.

Изменения половой системы в пубертатный период

Понятие о пубертате и примерные сроки его начала

Период полового созревания (пубертатный период, от лат. пубертат – половая зрелость) – время,
когда в организме ребенка в течение нескольких лет происходят определенные превращения, в
результате которых он становится взрослым человеком, способным произвести потомство. За короткий
отрезок времени окончательного развития достигают половые органы, в половых железах начинается
гаметогенез, они вырабатывают половые гормоны, под влиянием которых формируются вторичные
половые признаки, тело приобретает окончательные пропорции и формы. В европейских странах
начало этого периода у девочек приходится на возраст 8-13 лет, а у мальчиков – 9-14 лет.
Продолжительность периода полового созревания составляет около 10 лет.

Состояние гонад в эмбриональный и детский (ювенильный) период у девочек и мальчиков

От момента рождения до периода полового созревания половые железы детей находятся в

покоящемся (неактивном) состоянии, наружные половые органы инфантильны, вторичные половые
признаки не выражены (это т.н. ювенильная пауза).
В эмбриональный период формирующиеся яичники девочек являются не активными: они не
продуцируют гормонов и в них только закладываются примордиальные фолликулы, в которых
гаметогенез пока не осуществляется. Гаметогенная и эндокринная функция яичников начинается в
период полового созревания (пубертатный, или подростковый) и постепенно достигает состояния, при
котором возможно размножение.
У плода мужского пола, в отличие от такового женского, семенники проявляют эндокринную
функцию в эмбриональный (начиная с 9-й недели эмбрионального развития) и неонатальный период (с
1-го по 3-й месяц после рождения), после чего до момента начала полового созревания они находятся в
состоянии покоя. С момента начала полового созревания семенники увеличиваются в размерах
преимущественно за счет развития семенных канальцев из семенных тяжей. Кроме того, в семенниках

218
увеличивается количество клеток Лейдига, продуцирующих андрогены (преимущественно
тестостерон). В семенных канальцах осуществляется сперматогенез, в результате чего мужской
организм становится способным к размножению. Под действием андрогенов, продуцируемых клетками
Лейдига семенников, происходит окончательное развитие семенников, внутренних и наружных
половых органов, вторичных половых признаков; тестостерон также необходим для нормального
осуществления сперматогенеза в семенных канальцах семенников.

Характеристика периода адренархе, предшествующего пубертату

Перед началом полового созревания у мальчиков и девочек наблюдается период адренархе, при
котором увеличивается продукция андрогенов (преимущественно дегидроэпиандростерона) корой
надпочечников. У девочек адренархе имеет место в возрасте 8-10 лет, у мальчиков – несколько позже (в
возрасте 9-12 лет).
Повышенная секреция андрогенов перед началом полового созревания обуславливает скачок
роста у детей (прирост в росте за год может достигать 10 см и более, тогда как в предыдущие годы – как
правило, не более 4-5 см). При этом усиление ростовых процессов перед началом полового созревания
(в период адренархе) достигается не только под влиянием повышенных концентраций
надпочечниковых андрогенов, но и благодаря действию других гормонов (в первую очередь – гормона
роста, а также тиреоидных гормонов, инсулина и посредника в реализации эффектов СТГ –
инсулиноподобного фактора роста I).
Первоочередную роль в ускорении ростовых процессов в период адренархе играют андрогены и
гормон роста. В случае недостаточной продукции СТГ гипофизом на фоне повышения секреции
андрогенов корой надпочечников нормального скачка роста у детей в период адренархе не
наблюдается. В течение года после начала ускорения роста у ребенка достигается пик концентрации в
крови ИФР-I (главного посредника в действии СТГ на хрящевую и костную ткань), в течение
последующих 4-х лет концентрация этого ростового фактора еще поддерживается на более высоком,
чем у взрослого человека, уровне.
Половые стероиды стимулируют ростовые процессы не только в результате непосредственного
их стимулирующего действия на анаболические процессы в хрящевой и костной ткани, но и благодаря
способности стимулировать продукцию ИФР-I в хрящевой ткани, а также способности увеличивать
продукцию гормона роста гипофизом.
У девочек наблюдается опережение роста сверстников-мальчиков из-за более позднего развития
адренархе у мальчиков. Выравнивание различий в росте происходит в возрасте 17-18 лет, то есть к
концу периода полового созревания у девочек. В это время у девушек происходит остановка в росте, в
то время как мальчики еще некоторое время продолжают расти. Прекращение линейного роста связано
с окостенением эпифизарных хрящей. Главным фактором, стимулирующим созревание хондроцитов и
остеобластов, что приводит к закрытию зон роста, являются эстрогены.
У девочек ростовой скачок заканчивается, как правило, к 16-18 годам и составляет в среднем 25
см. У мальчиков ускорение роста наблюдается не только и не столько в период адренархе, сколько в
середине пубертата, когда достаточно хорошо развитые семенники начинают продуцировать высокие
концентрации тестостерона, который в комплексе с СТГ стимулирует ростовые процессы. Прибавка в
росте в период его скачка у мальчиков в среднем составляет 28 см.
В связи с несколько большей прибавкой роста у мальчиков в период ростового скачка, по
сравнению с девочками, а также с более поздним закрытием зон роста у мальчиков, средний рост
взрослых представителей мужского пола превышает таковой женского пола.
Секреция андрогенов надпочечниками в период адренархе увеличивается без изменения
секреции АКТГ и глюкокортикоидов. В связи с этим, существует точка зрения, согласно которой
повышение секреции андрогенов корой надпочечников в юношеском возрасте обусловлено
определенными изменениями в ферментной системе надпочечников, в результате чего больше
прегненолона используется для синтеза андрогенов сетчатой зоной коры. В то же время высказывается
и предположение о продукции гипофизом в период адренархе больших количеств гормона,
стимулирующего секрецию андрогенов надпочечниками (AASH – от англ. adrenal androgen-stimulating
hormone).

219
 Гормональные механизмы инициации пубертата (характеристика периода гонадархе)
Определяющую роль в инициации полового созревания ребенка играют гормоны гипоталамо-
гипофизарной системы, стимулирующие половые железы. В частности, нейросекреторные ядра
медиобазального гипоталамуса вырабатывают гонадолиберин, который стимулирует продукцию
гонадотропных гормонов гипофизом – ФСГ и ЛГ.
ФСГ в женском организме запускает фолликулогенез, в результате чего в яичнике появляются все
более зрелые фолликулы, продуцирующие эстрогены и небольшое количество андрогенов. ФСГ в мужском
организме необходим для нормального осуществления сперматогенеза, стимулируемого тестостероном.
ЛГ в женском организме стимулирует овуляцию зрелого третичного фолликула и развитие на
месте овулировавшего фолликула желтого тела, продуцирующего прогестерон и эстрогены. ЛГ в
мужском организме усиливает продукцию андрогенов клетками Лейдига семенников; андрогены же в
самих семенниках нужны для нормального развития из семенных тяжей семенных канальцев и
осуществления сперматогенеза в них.
В детском возрасте уровни ФСГ и ЛГ в крови низкие, но вполне поддаются определению, а в
препубертатный период медленно повышаются. До начала пубертата очень небольшого количества половых
стероидов (преимущественно андрогенов, вырабатываемых корой надпочечников) достаточно для
торможения секреции гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропных гормонов гипофизом. С началом
пубертата гипоталамический "гонадостат" становится все менее чувствительным к тормозящему действию
половых стероидов на секрецию гонадотропинов. В результате уровни ЛГ и ФСГ в крови повышаются,
гормоны стимулируют гонады, и устанавливается новый гомеостатический уровень (гонадархе). Полагают,
что это снижение чувствительности гипоталамуса важно для начала пубертата.
У девочек в этот период резкое увеличение продукции ФСГ предшествует увеличению
концентрации в плазме эстрадиола; у мальчиков резкому повышению уровня тестостерона
предшествует ускорение продукции ЛГ. Синергизм ФСГ и ЛГ способствует определенным изменениям
в гонадах в пубертатный период.
Согласно другому мнению, в основе нейроэндокринного запуска инициации пубертата лежит
увеличение секреции гонадолиберина медиобазальным гипоталамусом и приобретение ею импульсного
характера с последующим изменением характера секреции гонадотропинов, преимущественно ЛГ
аденогипофизом. Первым проявлением этого процесса является увеличение секреции ЛГ в период сна. Это
увеличение можно зафиксировать еще до каких-либо внешних проявлений пубертата. Затем увеличиваются
частота и амплитуда выброса ЛГ в дневное время. К этому периоду секреторная способность гипофиза
возрастает, что отражается на характере ответа ЛГ на экзогенно вводимый гонадолиберин.
У девочек в середине или конце пубертатного периода, с началом овуляторных циклов,
развивается механизм положительной обратной связи, благодаря которому повышение уровня
эстрогенов в середине цикла вызывает отчетливое увеличение секреции ЛГ. До середины
подросткового периода способность эстрогенов высвобождать ЛГ не проявляется.
Наряду с гонадолиберином и гонадотропными гормонами, определенную роль в инициации
полового созревания девочек может играть гормон лептин, продуцируемый жировой тканью. Показано,
что в случае дефицита массы тела (например, у легкоатлетов или девочек с анорексией) и
соответственно пониженной продукции лептина жировой тканью пубертат в соответствующий
возрастной период не наступает до тех пор, пока не нормализуется масса тела. В исследованиях на
мышах с генотипом ob/ob, не способных вырабатывать лептин, установлено, что половые циклы у них
вообще не возникают, и они являются бесплодными. Введение таким мышам лептина приводит к
инициации у них полового созревания и возникновению нормальных половых циклов. Вместе с тем, до
настоящего времени не раскрыты механизмы участия лептина в регуляции полового созревания.
Этапы полового созревания девочек
Первым этапом в половом созревании девочек является развитие молочных желез (стадия
телархе, в возрасте 9-13) лет), которому предшествует некоторое увеличение яичников в
предпубертатном периоде, в стадию гонадархе. Стадия гонадархе относится к предпубертатному
периоду, возникает после стадии адренархе и характеризуется увеличением секреции, а также
формированием импульсного характера секреции гонадолиберина и гонадотропных гормонов
гипофизом. Под действием гонадотропинов гипофиза и происходит увеличение яичников, а также
стимулируется секреция ими эстрогенов.
Развитие молочных желез в первую стадию пубертата – стадию телархе – осуществляется в

220
основном под влиянием овариальных эстрогенов, хотя и другие гормоны принимают в этом участие
(прогестерон, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, гормон роста, пролактин и некоторые другие).
Размеры и форма груди определяются генетическими факторами и особенностями питания, однако
характерные признаки каждой стадии сходны у всех девочек. В частности, в пубертате происходят
стандартные изменения размеров ареолы: вначале размер ареолы изменяется незначительно (в среднем на
3-4 мм), в последующем увеличивается более существенно (в среднем на 7,4 мм). Ареола становится более
пигментированной и приподнимается по мере развития молочной железы. В конечном итоге, вся молочная
железа увеличивается в размерах и приобретает округлую форму, подобно молочным железам взрослых
женщин. Развитие молочных желез в долактационный период заканчивается примерно к 16 годам.
На следующем этапе (в возрасте 10,5-15 лет) преимущественно под влиянием надпочечниковых
и овариальных андрогенов осуществляется рост аксилярных и лобковых волос (стадия пубархе).
Первые лобковые волосы прямые и немногочисленные. В возрасте 12-13 лет лобковые волосы грубеют,
темнеют, но их все еще не много. В 13-14 лет волосы на лобке формируют треугольник, но не
покрывают всю область лобка; появляются волосы подмышками. В среднем к 15 годам завершается
оволоснение лобка, а к 16 годам завершается оволоснение ног, рук, подмышечных зон. По степени
оволоснения тела можно судить о правильности соотношения эстрогенов и андрогенов в организме
девушки. Так, избыток эстрогенов сдерживает рост волос на теле, тогда как повышенная концентрация
андрогенов стимулирует рост волос. На степень оволоснения девочки также влияют внешние и
внутренние факторы – национальность, регион проживания и даже питание.
В конечном итоге (в возрасте 11-14,5 лет) наступает стадия менархе (запускается первый
месячный цикл). Как правило, первые циклы ановуляторные, а регулярные овуляции наступают
приблизительно через год-два. Неустановившийся менструальный цикл в первые год-два от начала
менархе проявляется в неустановленной ритмичности кровотечений, а также в их силе и
продолжительности. Эти особенности не являются нарушением нормального развития девушки, а
считаются колебаниями, которые не выходят за рамки обычных физиологических этапов проявления
полового созревания.
В первую очередь, это касается нарушений регулярности менструального цикла, который в
норме имеет две фазы. В период, когда менструальные кровотечения ещё только начались,
двухфазность овариально-менструального цикла может быть нарушена. В частности, примордиальные
фолликулы могут не созревать до конца, и поэтому не происходит образования зрелых ооцитов II
порядка. Образование жёлтого тела в этом случае или совсем не происходит, или оно недоразвито, что
обусловливает отсутствие повышения концентрации прогестерона в крови во второй фазе овариально-
менструального цикла (т.е. имеет место нарушение второй, прогестероновой фазы овариально-
менструального цикла).
Первая фаза менструального цикла приводит к усиленному росту под влиянием эстрогенов
функционального слоя эндометрия матки, который в отсутствии прогестерона в секреторный не
превращается. Кроме того, из-за отсутствия инволюции желтого тела, которая должна приводить к
понижению концентрации прогестерона в крови и, как следствие, запустеванию сосудов эндометрия и
его нормальному отторжению, при нарушении развития желтого тела во второй фазе овариально-
менструального цикла наблюдается сильное разрастание функционального слоя эндометрия и
затруднение его отторжения. Это провоцирует появление дискомфортных по ощущениям и длительных
маточных кровотечений, названных ювенильными. Примерно, у 5-10% девушек наблюдаются подобные
проявления. Иногда, месячные могут проходить не каждый месяц, а с перерывами в два-три месяца.
Возможно появление и иных нарушений в цикличности менструаций, но такие отклонения в норме
исчезают через пару лет.
Эстрогены, продуцируемые яичниками, отвечают за формирование вторичных половых
признаков: рост молочных желёз, увеличение размеров тазовой области, малых половых губ, а также
развитие внутренних половых органов (влагалища и матки). К тому же, эстрогены ответственны за
распределение жира в подкожных покровах по женскому типу (с преимущественным отложением в
области бедер). Под действием эстрогенов формируется ряд вторичных женских половых признаков:
увеличивается объём бёдер, талия становится тоньше, плечи уже, а фигура приобретает округлые,
гладкие очертания, свойственные женскому организму. Общий процент жира в организме девочки
увеличивается, и жировые отложения типичны, в основном, в области таза, на животе и бёдрах.
Эстрогены в комплексе с ФСГ и ЛГ необходимы для нормального осуществления оогенеза.
Наконец, формирование полового влечения повзрослевшей девушки также происходит под
воздействием эстрогенов.

221
 Андрогены оказывают меньшее влияние на процессы в период полового созревания по
сравнению с эстрогенами. Они вызывают оволоснение в зоне лобка и паха, а также в области
подмышечных впадин. Большие половые губы увеличиваются также под воздействием андрогенов.
Кроме того, андрогены стимулируют работу сальных желёз в кожных покровах, благодаря чему
происходит появление юношеских прыщей и угрей (акне) у девушки, а также повышение жирности
волос на голове.

Рис. 127. Изменения уровня дегидроэпиандростерона в сыворотке крови мужчин и женщин в

разные возрастные периоды. Средняя линия отображает средние значения концентрации гормона в
сыворотке крови, а штриховые – ±1,96 от стандартных отклонений (по Smith M.R. et al., 1975).
Несмотря на увеличение секреции андрогенов у мальчиков и девочек на начальных этапах
полового созревания, все же самый высокий уровень надпочечниковых андрогенов наблюдается у
женщин в возрасте 25 лет, что несколько позже, чем у мужчин. После 60 лет продукция андрогенов
корой надпочечников постепенно уменьшается.

Этапы полового созревания мальчиков

В возрасте 10-12 лет у мальчиков наступает адренархе, для которого характерно повышение
секреции андрогенов корой надпочечников, а затем (в возрасте 10-14 лет) начинается половое
созревание. На первом его этапе (в возрасте 11-12 лет) происходит первоначальное увеличение
семенников вследствие развития семенных канальцев в них. Несмотря на то, что в этот период
продукция яичком тестостерона возрастает в 10 раз, вклад клеток Лейдига в общий размер яичка
незначительный, так как они занимают менее 10% его объема. Рост яичек продолжается в течение всего
пубертатного периода, и окончательного своего размера семенники достигают к 17-18 годам.
Параллельно с увеличением яичек растет и мошонка.
Примерно в 14 лет у нормально развивающегося мальчика появляются поллюции
(непроизвольное извержение семенной жидкости у мужчин, обычно во время сна). К 15 годам они
имеются у половины подростков, а к 16 — у большинства. Поллюции — очень важный признак
нормального полового развития, свидетельствующий о созревании фертильной (плодовитость,
способность к деторождению) функции яичка (его способности продуцировать сперматозоиды и
семенную жидкость). Параллельно с наружными половыми органами развиваются и внутренние:
простата и семенные пузырьки.
На втором этапе полового созревания юношей (через ½-1 год после начала роста семенников)
происходит увеличение полового члена. Вначале пенис растет в длину, затем, параллельно, происходит
увеличение его в диаметре. Рост полового члена заканчивается примерно в 16 лет. Вместе с
увеличением яичек и ростом полового члена появляется пигментация пениса и мошонки. Кожа
мошонки становится складчатой, развиваются сальные и потовые железы. У большинства подростков
рост наружных гениталий заканчивается к 16-летнему возрасту. После этого возраста размер полового
члена практически остается неизменным.
На третьем этапе, в возрасте 12-13) лет у мальчика начинается оволоснение лобка. Вначале это
единичные, прямые длинные волосы у основания полового члена, затем волосы становятся толще,
более волнистыми и постепенно распространяются на лобок, приобретая форму ромба (к 15-16 годам).

222
К 18 годам волосы постепенно начинают появляться на внутренних частях бедер. В целом, к 16-18
годам развитие оволоснения лобка достигает выраженности, характерной для взрослых мужчин.
У большинства мужчин рост волос продолжается и дальше: волосяной покров со временем
захватывает внутреннюю поверхность бедер и распространяется вдоль белой линии живота. Этот
процесс носит индивидуальный характер, и отсутствие столь выраженного оволоснения не является
свидетельством андрогенной недостаточности и каких-либо отклонений в организме мужчины.
Несколько позже начала оволоснения лобка, в 13)-14 лет, начинается оволоснение подмышечных
впадин. Этот процесс также проходит в несколько этапов: от единичных и прямых до густых и вьющихся волос,
занимающих всю подмышечную впадину. У большинства детей к 16 годам уже имеется выраженное
подмышечное оволоснение. Последним этапом оволоснения подростка является рост бороды и усов. Процесс
этот длительный. Первые пушковые волосы над верхней губой могут появиться у мальчика в 14 лет, а
окончательное формирование роста волос на лице происходит к 20 годам и даже позже.

Рис. 128. Концентрация тестостерона в плазме крови человека мужского пола в разные
возрастные периоды (по Ganong W.F., 2001).

По мере полового созревания мальчика постепенно формируются вторичные половые признаки.

В частности, под влиянием андрогенов костно-мышечная система развивается по мужскому типу. При
этом процессы роста тела и нарастания мышечной массы тесно связаны со степенью полового развития
ребенка. В пубертатном периоде, чем более выражены вторичные половые признаки у мальчика, тем,
как правило, он лучше развит физически. Меняются пропорции тела, развивается пояс верхних
конечностей. Примерно в 13-14 лет происходит мутация голоса (т.н. ломка голоса) вследствие
разрастания хрящей гортани и изменения длины голосовых связок. Кроме того, в этом возрасте
формируется щитовидный хрящ гортани (т.н. адамово яблоко). И примерно к 17 годам у юноши уже
полностью сформирован тот голос, которым он будет обладать до конца жизни.
Рост продолжается до тех пор, пока остаются неокостеневшими эпифизарные хрящи, за счет
которых происходит увеличение трубчатых костей в длину. По завершении полового созревания под
действием тестостерона происходит постепенное закрытие зон роста, которое в среднем наступает в 21
год.
В результате полового созревания формируются зрелые функционально активные семенники,
выполняющие сперматогенную и эндокринную функции, что обусловливает нормальное формирование
наружных половых органов и вторичных мужских половых признаков, а также способность к
размножению.
Основные причины преждевременного пубертата у детей
Половое развитие определяется как преждевременное при появлении вторичных половых
признаков до 7-8 лет у девочек и до 9 лет у мальчиков. У девочек преждевременное половое развитие
встречается значительно чаще, чем у мальчиков (4:1), причем преобладают спорадические формы.
Половое развитие может завершаться быстро или медленно; процесс созревания может
стабилизироваться или даже регрессировать, чтобы позднее начаться вновь.

223
 Первый признак преждевременного полового созревания у девочек – раннее развитие молочных
желез, возможно одновременное оволоснение лобка, но чаще оно появляется позднее. Затем
развиваются наружные половые органы, появляются волосы в подмышечных впадинах и начинаются
менструации. Ранние менструальные циклы могут быть не столь регулярными, как при своевременном
половом созревании.
У мальчиков при преждевременном половом развитии увеличиваются половой член и яички,
появляются волосы на лобке, возникают частые эрекции. Голос становится более низким, ускоряется
рост. Сперматогенез бывает уже в возрасте 5-6 лет, и возможны ночные поллюции.
Как у мальчиков, так и у девочек преждевременное половое развитие сопровождается приростом
длины и массы тела. Дифференцировка костей скелета ускоряется и соответствует степени полового
развития. Это приводит к раннему закрытию зон роста, в результате конечный рост оказывается ниже,
чем он мог бы быть при своевременном половом развитии. Рост примерно у 1/3 больных не достигает
152 см.
Различают 2 типа преждевременного пубертата у детей: истинный (гонадотропинзависимый) и
ложный (гонадотропиннезависимый). Ложный ранний пубертат (ранний псевдопубертат)
проявляется в раннем развитии вторичных половых признаков без гаметогенеза в половых железах и на
фоне отсутствия активации гипоталамо-гипофизарной оси, продуцирующей гонадолиберин и
гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ). Он возникает по причине высокой продукции андрогенов у
мальчиков или эстрогенов у девочек на фоне отсутствия нормального развития половых желез и в связи
с этим невозможности осуществления гаметогенеза в них. Основными причинами раннего
псевдопубертата могут служить:
 врожденная гиперплазия надпочечников, обусловленная дефицитом ферментов синтеза
глюкокортикоидов и, как следствие, сопровождающаяся повышенной продукцией андрогенов, что
обуславливает вирилизацию у девочек и преждевременное половое созревание у мальчиков без
раннего развития семенников и сперматогенеза в них,
 негонадные опухоли, продуцирующие андрогены или эстрогены,
 опухоли из клеток Лейдига в семенниках мальчиков или из эндокринных клеток в яичниках
девочек. Яичники и семенники способны продуцировать и мужские, и женские половые гормоны,
таким же образом и гормонально-активные опухоли гонад способны продуцировать оба вида
гормонов у детей обоего пола. В зависимости от преобладания тех или иных половых стероидов
гормонально-активная опухоль может вызвать клинику преждевременного полового созревания по
изосексуальному (свойственному полу ребенка) или гетеросексуальному (свойственному
противоположному полу) типу,
 избыток андрогенов у матери в период беременности.
Истинный ранний пубертат возникает по причине повышенной ранней секреции
гонадолиберина гипоталамусом или непосредственно гонадотропинов аденогипофизом (на фоне
нормальной секреции гонадолиберина). Данный факт обуславливает более раннее нормальное развитие
половых желез, осуществление спермато- или оогенеза в них. По причине ранней продукции половых
гормонов активными половыми железами у детей наблюдается преждевременное развитие вторичных
половых признаков.
Повышение секреции гонадолиберина или непосредственно гонадотропных гормонов гипофиза
(ЛГ, ФСГ) может возникать в результате первичного поражения ЦНС, непосредственно
гипоталамической области или самого аденогипофиза. Так, повышенная секреция гонадолиберина
гипоталамусом может быть вызвана хроническим раздражением опухолью зоны гипоталамуса,
выделяющей гонадолиберин. Часто эта форма сочетается с выраженной неврологической
симптоматикой.
В ряде случаев причиной преждевременного пубертата могут быть внутричерепные опухоли
(герминомы), не затрагивающие область гипоталамуса, но секретирующие хорионический
гонадотропин, стимулирующий клетки Лейдига в яичках.
При опухолях печени (гепатобластоме, гепатоме) преждевременное половое развитие возникает
в результате продукции опухолевыми клетками хорионического гонадотропина. Другие опухоли
(хорио- и тератокарциномы или тератома) также могут секретировать хорионический гонадотропин и
спровоцировать преждевременное половое развитие. Опухоли, способные вызвать преждевременный
истинный пубертат, могут локализоваться в ЦНС, средостении или половых железах. Чаще они
встречаются у мальчиков, чем у девочек.

224
 Иногда причиной раннего истинного пубертата (преимущественно у мальчиков) является
повышенная чувствительность клеток аденогипофиза, продуцирующих ЛГ, к гонадолиберину
вследствие мутации G-белка, ассоциированного с аденилатциклазой в аденоцитах. В результате даже
очень низкие концентрации гонадолиберина, продуцируемого гипоталамусом в детском возрасте,
способны усиливать продукцию ЛГ аденогипофизом, что обусловливает ранее развитие клеток Лейдига
в семенниках, продукцию ими в больших количествах тестостерона и вызванное им раннее половое
созревание (в данном случае это гонадотропинзависимое, или истинное половое созревание, поскольку
вызвано преждевременной высокой продукцией ЛГ аденогипофизом).
Наконец, одной из причин преждевременного истинного пубертата может быть тяжелый
некомпенсированный гипотиреоз, вызывающий компенсаторное повышение секреции тиреолиберина
гипоталамусом и ТТГ аденогипофизом. При этом одновременно увеличивается и продукция
гонадотропинов аденогипофизом. Кроме того, сам ТТГ в больших концентрациях может связываться с
рецепторами для ФСГ в яичниках и оказывать эффекты, подобные ФСГ. Вследствие повышенной
секреции гонадотропинов гипофизом в условиях выраженного некомпенсированного гипотиреоза у
детей может развиваться истинный ранний пубертат.

Причины позднего пубертата или его отсутствия у детей

Нормальные возрастные периоды начала пубертата настолько широки, что не является

патологией отсутствие менархе до 17 лет и недоразвитие семенников до 20 лет. В тоже время
отсутствие этих признаков пубертата в возрасте 17 лет для девочек и 20 лет для мальчиков
рассматривается как задержка полового развития.
В связи с иерархическим принципом регуляции полового созревания, задержка пубертата может
быть связана с нарушением на одном из уровней гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Так, задержка
пубертата у детей может быть вызвана различными нарушениями на уровне центральной нервной
системы, когда не запускаются триггеры импульсной секреции гонадолиберина. В частности,
различные врожденные или приобретенные аномалии ЦНС и гипоталамо-гипофизарных структур могут
вызывать полное или частичное нарушение способности гипоталамуса секретировать гонадолиберин
или гипофиза – гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ). Как следствие, нарушается нормальное развитие
гонад, осуществление сперматогенеза в них, продукция половых стероидов гонадами и развитие
вторичных половых признаков. Данное состояние носит название гипогонадотропного гипогонадизма.
Одной из причин гипогонадотропного гипогонадизма может служить пангипопитуитаризм
(болезнь Симонса, или синдром Шиена), возникающий по причине гибели клеток аденогипофиза.
Данная патология проявляется нарушением секреции всех тропных гормонов гипофиза, что
сопровождается развитием гипотиреоза, гипокортицизма, карликовости (по причине низкой продукции
СТГ гипофизом) и гипогонадизма (по причине низкой продукции гонадотропных гормонов гипофизом).
Дефицит гонадотропных гормонов обусловливает невозможность нормального дозревания половых
желез, как следствие, низкую продукцию ими половых стероидов и вызванную этим задержку полового
созревания.
Еще одной причиной позднего пубертата может быть дефект гонад, врожденного или
приобретенного характера на фоне нормальной или даже повышенной секреции гонадотропных
гормонов гипофизом. Вследствие дефекта гонад они не способны к выработке достаточного количества
половых гормонов, что обусловливает развитие гипергонадотропного гипогонадизма. В частности,
одной из причин врожденного гипергонадотропного гипогонадизма может служить синдром
Шерешевского-Тернера (генотип – 45, ХО), обусловливающий дисгенезию гонад, нарушение
продукции ими эстрогенов и, как следствие, невозможность нормального полового созревания.
В клинике лишь у 0,1% подростков задержка полового созревания имеет органическую природу,
обусловленную патологией гипофизарно-гонадной системы или патологией гонад. В подавляющем же
большинстве случаев встречается функциональная задержка пубертата.
Среди основных причин функциональной задержки полового развития можно выделить
следующие.
Конституциональная задержка роста и пубертата носит наследственный характер. В этом
случае один или оба родителя ребенка имели позднее половое созревание. Данный тип задержки
пубертата составляет от 60% до 80% всех форм задержанного пубертата. Чаще он встречается у
мальчиков — это обусловлено большей зависимостью синтеза андрогенов в мужском организме от

225
наличия в крови ЛГ, в то время как у девочек инициация синтеза эстрогенов зависит в основном от
ФСГ, секреция которого повышается даже при незначительной импульсной секреции ЛГ.
Соматогенная задержка пубертата сочетается с различными патологическими состояниями,
вызванными нарушениями питания (при нервной анорексии, гипо- или авитаминозе, дефиците белка или
минеральных веществ), ожирением, хроническими заболеваниями (пороки сердца, заболевания желудочно-
кишечного тракта, печени, почек, легких и др.), негативными социальными факторами и др.
Еще одной причиной функционального позднего пубертата может служить гиперпролактинемия,
возникающая при некоторых заболеваниях и приеме ряда лекарственных средств, вызывающих
снижение синтеза или выброса дофамина, который ингибирует продукцию пролактина. Вследствие
ослабления ингибирования дофамином секреции пролактина возникает гиперпролактинемия,
блокирующая импульсное выделение гонадолиберина.
Важную роль в инициации полового созревания играет лептин. Лептин секретируется
адипоцитами в кровь в изменяющихся количествах в зависимости от потребностей организма и
действует как гормон, контролирующий массу жировой ткани. Лептин подавляет выброс нейропептида
Y, мощного стимулятора пищевой активности, вызывающего чувство голода. Действие лептина
основано на активации специфического лептинового рецептора (ЛР), экспрессируемого в ЦНС в
гипоталамусе, мозжечке, коре, гиппокампе, таламусе, сосудистых сплетениях и эндотелии мозговых
капилляров. Кроме влияния лептина на центры голода и насыщения в гипоталамусе, его связывание с
рецепторами гипоталамуса модулирует секрецию гипоталамических гормонов. При этом как
недостаточный уровень лептина (например, при нервной анорексии), так и избыточный (при ожирении)
вызывает снижение гонадотропной функции и задержку пубертата.
К задержке пубертата может привести нарушение в системе гормон роста — инсулиноподобный
ростовой фактор-1 (ИРФ-1). У большинства детей с функциональной задержкой полового развития
отставание в росте наблюдалось и до пубертата, что позволило предположить, что в основе
конституционной задержки пубертата лежат первичные нарушения в синтезе и секреции гормона роста
и ИРФ-1, приводящие к поздней активации импульсной секреции гонадолиберина.
Задержка роста и полового развития детей может быть связана с наличием мутантных форм ЛГ.
Для гена -субъединицы ЛГ характерен полиморфизм: кроме нормального гена обнаружены еще два
часто встречающихся его аллельных варианта. Накопление данных об особенностях фенотипов
носителей аллельных вариантов -субъединицы ЛГ обнаружило, что часть этих лиц имела нарушения в
системе репродукции. У детей с полиморфизмом ЛГ отмечалось задержанное половое созревание при
нормальных сроках инициации пубертата.

Понятие о менопаузе, причины ее развития

Половые циклы в яичниках женщин осуществляются не на протяжении всей жизни. К 45-55

годам (в среднем в Европе – к 52 годам) у женщин наступает менопауза (климакс). Главной ее причиной
является истощение запаса примордиальных фолликулов в яичниках, в результате чего очередные
овариальные циклы уже не могут запускаться гонадотропными гормонами. Кроме того, с возрастом
снижается чувствительность яичников к гонадотропинам.
В результате истощения запасов примордиальных фолликулов в яичниках овариальные циклы
вначале становятся нерегулярными, увеличивается доля ановуляторных циклов, а затем они
прекращаются вообще. В связи с прекращением овариальных циклов прекращается выработка
прогестерона яичниками, и постепенно (в течение 1-2-х лет) падает вплоть до нуля продукция ими
эстрогенов. Эстрогены в женском организме в период менопаузы могут образовываться только в
результате ароматизации андростендиона надпочечникового происхождения в сосудистом русле.
В результате снижения уровня эстрогенов и прогестерона в период менопаузы в организме
женщины происходит некоторая атрофия матки, влагалища, уменьшается продукция слизи железами
влагалища, что обуславливает его сухость; уменьшаются в размерах молочные железы. Кроме того в
связи с дефицитом эстрогенов в организме женщины угнетаются анаболические процессы в коже, что
делает ее более морщинистой, и костной ткани, что обусловливает развитие остеопороза. Наконец,
дефицит эстрогенов и прогестерона обусловливает компенсаторное увеличение продукции
гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропных гормонов аденогипофизом.
В первое время после наступления менопаузы у женщин часто бывают ощущения жара,
распространяющиеся от туловища к шее, лицу и рукам, повышенная ночная потливость и
разнообразные физические симптомы. Предполагают, что приливы жара связаны с пиками секреции ЛГ

226
гипофизом, которые происходят с интервалами 30-60 минут и более (эпизодическая секреция). В
период менопаузы в связи с дефицитом половых гормонов секреция гонадотропинов гипофизом
увеличивается, а сами периоды секреции удлиняются, что и обуславливает ощущения жара. Вместе с
тем, ЛГ сам по себе не вызывает чувство жара.
Пониженное содержание эстрогенов в организме в период менопаузы обусловливает снижение
мышечного тонуса мочеполового тракта, что может привести к недержанию мочи. Кроме того,
пониженное содержание женских половых гормонов может стать причиной наступления депрессии,
появления плохого настроения, нарушения сна, усталости и раздражительности.
В мужском организме функциональная активность семенников с возрастом угасает, но
сперматогенез (вследствие постоянного обновления запаса сперматогенных клеток в семенных
канальцах), также как и продукция андрогенов клетками Лейдига могут протекать до глубокой
старости. Иными словами, состояния, подобного женскому климаксу, в мужском организме не
возникает.

ЖЕНСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА

Гистоструктура яичников

Яичники (ovarium) – парные органы, расположенные в брюшной полости, в области малого таза,
на боковой его стенке в углублении париетальной брюшины (в так называемой яичниковой ямке).
Медиальная поверхность яичников обращена в полость таза, наружная – к латеральной поверхности
брюшной полости, верхний (трубный) конец яичника обращен к воронке маточной трубы, а нижний
(маточный) – направлен к матке, передний (брыжеечный) край яичника более прямой и фиксирован
посредством брыжейки яичника к заднему листку широкой связки матки, задний край – свободный,
более выпуклый и обращен в прямокишечно-маточное пространство. Таким образом, анатомически и
топографически яичники связаны с маткой и яйцеводами (их воронками).
Яичники имеют овоидную форму, размеры: длина – 2,5-5 см, ширина – 1,5 см, толщина – не
более 1 см, масса – 5-8 г. Они покрыты белочной оболочкой, включающей поверхностный эпителий
(однослойный кубический с множеством микроворсинок на апикальной поверхности) и
соединительнотканную основу (представлена преимущественно плотной соединительной тканью),
которая без резких границ переходит в соединительнотканную строму яичника. На большей части
поверхности яичник не имеет серозного покрова. Лишь незначительная часть брыжеечного края в
области прикрепления брыжейки яичника имеет брюшинный покров в виде небольшого беловатого
ободка, резко отграниченного от остальной, лишенной серозного покрова, поверхности.
Яичники развиваются в процессе эмбриогенеза из 2 источников: их основа (тело, или матрикс)
закладывается из мезодермы (ее производных – половых валиков) на 3)-й неделе эмбрионального
развития, а половые клетки мигрируют из энтодермы желточного мешка по кровеносным сосудам и
мезенхиме в половые валики на 6-й неделе эмбрионального развития.

А Б
Рис. 129. Органы женской половой системы (А – вид спереди, Б – вид на сагиттальном разрезе,
по V.F. Ganong, 2001).

227
 Яичники совмещают в себе 2 функции:
 герменативную – развитие и созревание женских половых клеток,
 эндокринную – секреция в кровь женских половых гормонов (эстрогенов и прогестерона);
кроме того, яичниками вырабатывается и небольшое количество андрогенов (мужских половых
гормонов).
В яичнике выделяют:
 корковое вещество – занимает периферическое положение, является главным с
функциональной точки зрения и преобладающим по степени выраженности структурным
компонентом яичника, представлено соединительнотканной стромой и фолликулами на
разных стадиях развития (до момента полового созревания в яичнике девочки имеются
только примордиальные фолликулы),
 мозговое вещество – очень тонкое, редуцированное, занимает центральное положение,
представлено соединительнотканной стромой и большим количеством кровеносных сосудов
венозного типа.

Рис. 130. Гистоструктура яичника (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — поверхностный эпителий, 2 — белочная оболочка, 3 — соединительнотканная строма, 4 —
примордиальные фолликулы, 5 — вторичные фолликулы, 6 — третичные фолликулы, 7 — тека
фолликулов, 8 — атретические фолликулы, 9 — фолликулярная жидкость, 10 — ооцит, 11 — старое
желтое тело, 12 — кровеносные сосуды, 13 — яйценосный холмик, 14 — эндокриноциты.

228
 В эмбриональный период в корковом веществе яичника девочки закладывается около 7
миллионов примордиальных фолликулов, но многие из них подвергаются инволюции (путем атрезии)
еще до рождения. После рождения их количество составляет 2-4 млн. В детский период продолжается
инволюция сформировавшихся в эмбриогенезе примордиальных фолликулов, в связи с чем перед
началом полового созревания их остается в каждом яичнике 200-400 тыс. В репродуктивный период
98% примордиальных фолликулов погибает, 2% достигает стадии первичного и вторичного фолликула,
после чего превращаются в атретические тела и только 400-600 фолликулов в каждом яичнике
достигает стадии третичного и овулируют.
По мере истощения запасов примордиальных фолликулов (в среднем к 52 годам) наступает
менопауза.

Овариальный (яичниковый) цикл

Женская половая система, в отличие от мужской, функционирует циклически. При этом в

процессе каждого цикла происходят определенные изменения в яичниках (яичниковый цикл), под
влиянием продуцируемых ими гормонов – в слизистой оболочке стенки матки и ее шейке (маточный
цикл), в слизистой влагалища (влагалищный цикл) и в молочных железах. Все эти изменения
обеспечивают периодическую подготовку женского организма к оплодотворению и беременности.
Каждый раз циклические изменения в половой системе женщины начинаются с определенных
изменений в яичниках. В частности, под действием ФСГ гипофиза, секреция которого возрастает в
начале каждого овариального цикла, когорта примордиальных фолликулов (от 3 до 30 штук в каждом
яичнике) вступает в фолликулогенез (т.е. начинает созревать). При этом примордиальный фолликул
(исходная стадия развития фолликулов) увеличивается в размерах, претерпевает определенные
изменения и постепенно превращается в первичный, затем вторичный. В конце концов, в каждом цикле,
как правило, только один и только в одном из яичников доминирующий в развитии фолликул
превращается в третичный (зрелый, или пузырчатый), который под действием ЛГ гипофиза овулирует.
Все остальные начавшие свое созревание в начале овариального цикла фолликулы подвергаются
атрезии.
Рис. 131. Гистоструктура коркового вещества
яичника (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — поверхностный эпителий, 2 — белочная
оболочка, 3 — соединительнотканная строма, 4 —
примордиальные фолликулы, 5 — вторичные фолликулы, 6
— третичные фолликулы, 7 — фолликулярная жидкость, 8
— ооцит.

Исходной стадией развития фолликулов являются

примордиальные фолликулы. Они формируются в
эмбриональном периоде, когда предшественники оогоний,
мигрирующие в корковое вещество яичника из энтодермы
желточного мешка, после завершения многократных
митотических делений вступают в профазу первого деления
мейоза и сразу же окружаются группой плоских
фолликулярных эпителиальных клеток, блокирующих
дальнейший мейоз (оогония, находящаяся в профазе
первого деления мейоза называется ооцитом I порядка). В
яичниках новорожденной девочки остаются только
единичные оогонии, вследствие чего увеличения
количества половых клеток в постэмбриональный период у
лиц женского пола практически не происходит. В
постэмбриональном периоде численность примордиальных
фолликулов неуклонно уменьшается, а яйцеклетки,
оплодотворенные сперматозоидами, характеризуются такой
же продолжительностью жизни, как и их носители.
Таким образом, примордиальный фолликул представлен ооцитом I порядка (потомок оогонии,
вступивший в профазу первого мейотического деления) и одним слоем плоских фолликулярных клеток.

229
Эти фолликулы не выполняют эндокринной функции (они пока еще не способны к синтезу женских
половых гормонов). Примордиальные фолликулы характеризуются самыми маленьким, по сравнению с
более зрелыми формами, размерами: их диаметр составляет несколько мм. Кроме того, эти фолликулы
всегда занимают самое периферическое в корковом веществе яичника положение: расположены
непосредственно под капсулой (белочной оболочкой).
В яичнике эмбрионов, а также девочек до начала полового созревания содержатся
преимущественно примордиальные фолликулы. Вместе с тем, в яичниках новорожденной девочки
могут обнаруживаться даже зрелые третичные фолликулы (следствие влияния гормонального фона
матери), но вскоре после рождения они инволюционируют. В детский период преобладающим типом
фолликулов являются примордиальные, хотя содержатся в очень небольшом количестве и более зрелые
формы, превращающиеся в дальнейшем в атретические тела, продуцирующие эстрогены. В начале
полового созревания плотность более зрелых форм фолликулов постепенно увеличивается (под
влиянием нарастающей секреции ФСГ аденогипофизом), при этом они продолжают подвергаться
атрезии, что обуславливает постепенное увеличение секреции яичниками эстрогенов, необходимых для
окончательного формирования половых органов и вторичных женских половых признаков.

А Б
Рис. 132. Примордиальные фолликулы яичника (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). А –
гистоструктура примордиальных фолликулов при световой микроскопии. Б – ультраструктура
примордиальных фолликулов (ТЭМ).
Первой стадией созревания примордиального фолликула является его превращение в первичный
фолликул, для которого характерно:
 увеличение в размерах ооцита вследствие его роста, происходящего преимущественно за счет
накопления питательных веществ,
 появление прозрачной зоны между фолликулярными клетками и ооцитом I порядка, в которой
накапливаются питательные вещества, необходимые для развития ооцита (они
транспортируются в эту зону через фолликулярные клетки и межклеточные щели между ними
из сосудов окружающей соединительной ткани). Кроме того, в этой зоне содержатся и конечные
продукты метаболизма ооцита,
 рост фолликулярных клеток и увеличение их количества (фолликулярные клетки из плоских
становятся кубическими, а затем призматическими),
 обособление собственной соединительно-тканной оболочки (teca) вокруг фолликула.
В целом первичный фолликул несколько крупнее примордиального. Фолликулярные клетки
образуют выросты, направленные к ооциту, а мембрана ооцита – выросты, направленные к
фолликулярным клеткам. Благодаря этим выростам осуществляется обмен веществами между ооцитом
и фолликулярными клетками; фолликулярные же клетки обмениваются веществами с кровеносными
сосудами соединительнотканной стромы яичника.

230
 Таким образом, через посредство фолликулярных клеток растущий ооцит получает из крови все
необходимые питательные вещества и выделяет в кровь конечные продукты метаболизма.
Органические вещества, которые синтезируются в ооците в процессе его роста, в дальнейшем
используются не столько для обеспечения жизнедеятельности яйцеклетки, сколько для обеспечения
развития эмбриона до момента его имплантации в стенку матки.
Вокруг первичного фолликула начинает обосабливаться собственная соединительнотканная оболочка,
состоящая из двух листков: внутреннего (teca interna) и наружного (teca externa). Внутренний листок
представлен рыхлой волокнистой соединительной тканью, в которой имеются скопления эндокринных
эпителиальных клеток (светлые, полигональной формы с большим количеством липидных включений). Эти
клетки продуцируют андрогены, которые затем захватываются фолликулярными клетками и под действием
фермента ароматазы превращаются в эстрогены. Наружный листок соединительнотканной оболочки
фолликула образован плотной волокнистой соединительной тканью (выполняет опорную функцию, образуя
своеобразный каркас вокруг развивающегося фолликула).
Оба листка соединительнотканной оболочки фолликула вместе с фолликулярными клетками и
прозрачной зоной формируют гематофолликулярный барьер, участвующий в избирательном транспорте
веществ к ооциту.

Рис. 133. Функциональные взаимодействия текальных эндокриноцитов и фолликулоцитов (по

Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).

На следующей стадии фолликулогенеза первичный фолликул превращается во вторичный. При

этом ооцит I порядка продолжает расти и накапливать питательные вещества, фолликулярные клетки
усиленно пролиферируют, в результате чего образуется несколько их слоев, между фолликулярными
клетками появляются пространства, заполненные фолликулярной жидкостью (образуется
преимущественно путем фильтрации плазмы из кровеносных сосудов). Во вторичном фолликуле лучше
развита соединительнотканная оболочка, по сравнению с первичным, в ней обнаруживается большее
количество островков эндокринных клеток; размеры вторичного фолликула значительно превосходят
таковые первичного (в основном за счет появления фолликулярных полостей).
Завершающей стадией развития фолликулов является образование третичного фолликула
(зрелого фолликула, пузырчатой стадии, или Граафова пузырька). Зрелый фолликул достигает в
диаметре 1-2,5 см, увеличивается по сравнению со вторичным фолликулом, в основном за счет
накопления фолликулярной жидкости. Он может несколько выдаваться над поверхностью яичника. Для
него является характерным формирование единой фолликулярной полости, при этом ооцит с группой

231
окружающих его фолликулярных клеток (лучистый венец), оттесняется к одному из полюсов фолликула
(фолликулярные клетки, прикрепляющие ооцит к стенке фолликула, называется яйценосным холмиком,
или бугорком).
Кроме того, для третичного фолликула характерна хорошо развитая соединительнотканная
оболочка, во внутреннем листке которой обнаруживается наибольшее, по сравнению с другими
фолликулами, количество эндокринных клеток. Поэтому третичный фолликул продуцирует больше
всего стероидных гормонов (в норме преимущественно эстрогенов), по сравнению с первичным и
вторичным.

А Б
Рис. 134. Гистоструктура вторичных фолликулов (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — ооцит; 2 — прозрачная зона; 3 — слой фолликулоцитов; 4 — базальная мембрана; 5 —
фолликулярная жидкость; 6 — внутренняя текальная оболочка; 7 — наружная текальная оболочка.

А Б В
Рис. 135. Гистоструктура зрелого (третичного) фолликула (А) и яйценосного холмика с ооцитом
в нем (Б), В – СЭМ яйценосного холмика (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — ооцит; 2 — прозрачная зона; 3 — слой фолликулоцитов; 4 — базальная мембрана; 5 —
фолликулярная жидкость; 6 — лучистый венец; 7 — яйценосный холмик; 8 — внутренняя текальная
оболочка; 9 — наружная текальная оболочка.

232
 Таким образом, по мере фолликулогенеза секреция эстрогенов яичниками нарастает, достигая
максимума к середине овариально-менструального цикла, когда в яичнике появляется зрелый
третичный фолликул. Высокий уровень эстрогенов в крови к середине цикла, в свою очередь,
стимулирует увеличение частоты и продолжительности пиков секреции гонадолиберина
гипоталамусом, усиливающего продукцию ЛГ аденогипофизом.

Мишенью для ЛГ в яичниках являются зрелые третичные фолликулы, в которых под влиянием
эстрогенов, усиленно продуцирующихся в первую половину цикла, увеличивается плотность
рецепторов для ЛГ. Под действием лютеинизирующего гормона обводняются и нарушаются контакты
между фолликулярными клетками в области яйценосного холмика, что обуславливает отрыв ооцита от
стенки фолликула. Кроме того, под действием ЛГ завершается первое мейотическое деление ооцита I
порядка, в результате чего образуется ооцит II порядка, получающий большую часть цитоплазмы, и
полярное тельце, которое фрагментируется и исчезает. Ооцит II порядка сразу же вступает во 2-е
мейотическое деление, которое приостанавливается в стадии метафазы. Затем зрелый фолликул
разрывается, и ооцит II порядка выходит в брюшную полость (это явление носит название овуляции и
происходит примерно на 14-й день цикла). В брюшной полости ооцит II порядка захватывается
фимбриальными кончиками маточных труб и по ним направляется к матке. Оплодотворение, как
правило, происходит в верхней трети маточной трубы. Вместе с тем, если оплодотворение в маточной
трубе не произошло, достигший матки ооцит еще некоторое время сохраняет способность к
оплодотворению, после чего погибает и во время месячных выходит через влагалище. Завершение 2-го
мейотического деления ооцита II порядка возможно только после проникновения сперматозоида в
цитоплазму ооцита. При этом отделяется второе полярное тельце, которое погибает, а из
оплодотворенной яйцеклетки развивается зародыш.

Рис. 136. Схема строения сперматозоида и яйцеклетки (http://bazzz.ru/).

233
 Рис. 137. Стадии развития фолликулов (www.curemed.ru). а – первичный фолликул, б –
вторичный фолликул, в и г – третичные фолликулы разной степени зрелости. 1 – ооцит I порядка, 2 –
фолликулярный эпителий, 3 – базальная мембрана, 4 – соединительнотканная оболочка, окружающая
фолликул (teca), содержащая островки эндокринных стероидпродуцирующих клеток.

Зрелый фолликул после овуляции сразу заполняется кровью, незначительное кровотечение из

фолликула в брюшную полость может вызвать раздражение брюшины и кратковременную боль внизу
живота. Затем на месте лопнувшего и заполненного кровью третичного фолликула под действием ЛГ
формируется желтое тело в результате усиленного деления и прорастания в фолликулярную полость
преимущественно фолликулярных клеток и отчасти эндокринных клеток внутренней
соединительнотканной оболочки бывшего третичного фолликула. При этом образованию желтого тела
предшествует врастание капилляров в ранее бессосудистый слой фолликулярного эпителия, после чего
фолликулоциты превращаются в лютеоциты (в них изменяется экспрессия генов, как следствие,
ферментный ансамбль синтеза стероидов в пользу биосинтеза из прегненолона прогестерона,
появляется желтый пигмент лютеин).
Затем прослаиваются сосудами тяжи эндокринных клеток teca interna, они образуют
периферическую часть желтого тела. Иными словами, эпителиальные клетки желтого тела,
формирующие большинство в нем, представлено 2 типами: фолликулолютеоцитами и
текалютеоцитами. Клетки обоих типов крупные, светлые, полигональной формы, содержат пигмент
лютеин и большое количество жировых включений (используются при синтезе эстрогенов и
прогестерона), располагаются радиальными тяжами, между которыми проходят прослойки рыхлой
волокнистой соединительной ткани с капиллярами. Эти клетки вырабатывают прогестерон (гестаген) и
эстрогены.
Рост желтого тела во многом зависит от достаточности его кровоснабжения. Стимулирует же
прорастание капилляров между эндокринными клетками желтого тела сосудистый эндотелиальный фактор
роста, секреция которого усиливается под влиянием ЛГ или хорионического гонадотропина зародыша.
Желтое тело представляет собой своеобразную временную эндокринную железу яичника. Различают
менструальное желтое тело (функционирует 7-10 дней, после чего подвергается инволюции примерно за
4 дня до начала следующего цикла, т.е. на 24-й день цикла) и желтое тело беременности (функционирует
около 2 месяцев и достигает в диаметре до 5 см, после чего подвергается инволюции). Важную роль в
инволюции желтого тела играет простагландин F2, который вызывает спазм его сосудов, что обуславливает
нарушение кровоснабжения эндокринных клеток и их гибель.

234
 А Б В

Г Д
Рис. 138. Преовуляторный фолликул и овуляция (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А – начало отека у основания яйценосного холмика. Б – прогрессирующий отек и разрыхление
фолликулярного эрителия яйценосного холмика. В – освобождение ооцита из яйценосного холмика (в
ооците веретено деления). Г – выход ооцита из яичника. Д – фолликул после овуляции.
1 – ооцит, 2 – лучистый венец, 3 – полость фолликула, 4 – веретено деления, 5 – отек у основания
яйценосного холмика, 6 – гранулярный слой, 7 – поверхностный эпителий, 8 – текальные
эндокриноциты, 9 – капилляры.
В случае отсутствия беременности желтое тело спустя 7-10 дней своего существования
подвергается инволюции. При этом капилляры его запустевают, лютеоциты дегенерируют, оно
уменьшается в размерах и постепенно в его полость начинает прорастать рыхлая волокнистая
соединительная ткань, в последующем заполняющая пространства, где дегенерировали лютеоциты.
Таким образом, на месте дегенерирующего желтого тела развивается белое тело (corpus albicans),
представленное рыхлой волокнистой соединительной тканью (т.е. белое тело, по сути, представляет
собой соединительнотканный рубец).
В зависимости от стадии развития желтого тела в его центре может быть кровоизлияние (самый
ранний период), соединительнотканный центр или рубцовая ткань (поздний период).
В случае наступления беременности трофобласт зародыша с первых дней начинает вырабатывать
хорионический гонадотропин, который препятствует дегенерации желтого тела (вероятно, стимулируя
продукцию эндотелиального сосудистого фактора роста и тормозя выработку простагландина F 2 в
нем), вследствие чего оно функционирует около 2-х месяцев и достигает значительных размеров (до 5

235
см в диаметре). Спустя первые 2 месяца беременности успевает сформироваться плацента,
вырабатывающая прогестерон, вследствие чего необходимость в желтом теле отпадает.

В Г
Рис. 139. Гистоструктура желтого тела (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). А – период
роста. Б – период регрессии. В – период белого тела. Г – участок желтого тела в центральной его части
(вид при световой микроскопии) в период функциональной активности.
1 — гранулезные лютеоциты; 2 — текальные лютеоциты; 3 — кровеносные капилляры; 4 —
запустевшие кровеносные капилляры; 5 — гиалиновый материал; 6 — кровеносные сосуды стромы; 7
— соединительнотканная строма яичника.

236
 В начале каждого овариально-менструального цикла под действием ФСГ, в каждом яичнике
начинает созревать не один, а целая когорта примордиальных фолликулов (от 3 до 30 штук). При этом,
как правило, только один фолликул в своем развитии несколько опережает остальные (доминантный),
достигает стадии третичного и овулирует. Все остальные фолликулы, начавшие развитие, на стадии
первичного или вторичного подвергаются атрезии (атрезия в буквальном смысле означает «закрытие»),
т.е. такие фолликулы никогда не овулируют. Фолликулы, подвергающиеся атрезии, превращаются в
атретические тела, для которых характерны:
 застой крови в сосудах teca interna,
 дегенерация ооцита I порядка (его уплотнение и в конечном итоге гибель в результате апоптоза),
 утолщение прозрачной зоны,
 регрессия фолликулярных клеток и накопление липидов в них,
 усиленное деление эндокринных клеток (текоцитов) teca interna бывшего фолликула и
образование новых капилляров.

В конечном итоге на месте бывшего первичного или вторичного фолликула, подвергшегося

атрезии, образуется своеобразная эндокринная структура, состоящая из упорядоченно и радиально
расположенных, активно разросшихся на месте погибших фолликулоцитов стероидпродуцирующих
клеток teca interna, между тонкими тяжами которых находятся вросшие капилляры. В центре
атретического фолликула в зависимости от периода развития может находиться погибающий ооцит,
либо остатки уплотненной прозрачной зоны, либо на конечной стадии развития – сформировавшийся
соединительнотканный рубец.
Следовательно, атретические тела представляют собой своеобразные эндокринные образования в
яичниках, синтезирующие эстрогены. Продолжительность жизни атретических тел составляет 1-2 года,
после чего на их месте возникает соединительнотканный рубец. В своей совокупности все атретические
тела яичника составляют его интерстициальную ткань.

Рис. 140. Гистоструктура атретического тела (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — текоциты; 2 — остатки прозрачной зоны; 3 — соединительнотканный рубец; 4 — фолликулоциты,
5 – остатки teca externa, 6 – гемокапилляры.

Таким образом, эндокринную функцию в яичнике выполняют следующие структуры:

 фолликулярные и эндокринные клетки внутреннего листка соединительнотканной оболочки первичных,
вторичных и третичных фолликулов (вырабатывают эстрогены и небольшое количество андрогенов),
 желтое тело – временная эндокринная структура, продуцирующая прогестерон и небольшое
количество эстрогенов,
 атретические тела, формирующие в своей совокупности интерстициальную ткань яичника и
продуцирующие эстрогены и андрогены.

237
 Рис. 141. Схема внутреннего строения яичника с изображением гистоструктуры всех элементов,
формирующихся в процессе овариального цикла (http://likeforyou.ru/).

Циклические изменения в женских половых органах в динамике яичникового цикла

Маточный цикл

Определенные циклические изменения в яичниках в процессе овариально-менструального цикла,

сопровождающиеся изменением секреции эстрогенов и прогестерона ими, вызывают циклические
перестройки эндометрия матки. В частности, в первую фазу цикла под действием нарастающих
концентраций эстрогенов, продуцируемых яичниками, происходит восстановление поверхностного

238
(функционального) слоя эндометрия матки, отторгнутого при предыдущей менструации. Иными
словами, эстрогены вызывают пролиферацию клеток эндометрия, в результате чего он утолщается (на
протяжении первых 4-14 дней цикла), а его экзокринные железы удлиняются, но пока еще не становятся
извитыми, вследствие чего не способны продуцировать секрет.
Первая фаза цикла называется фолликулиновой, или овариальной, в связи с тем, что в яичнике
происходит созревание фолликула. Второе ее название преовуляторная, поскольку она предшествует
овуляции. Третье название данной фазы – эстрогенная, в связи с тем, что секреция эстрогенов в ее
динамике нарастает, поскольку в процессе фолликулогенеза увеличивается степень зрелости
фолликулов, появляются новые атретические тела, что обуславливает увеличение секреции яичниками
эстрогенов. Наконец первую фазу цикла называют еще пролиферативной, поскольку под влиянием
высоких концентраций эстрогенов осуществляется пролиферация эндометрия матки.

На смену первой фазе овариально-менструального цикла с наступлением овуляции и

образованием в яичниках на месте овулировавшего фолликула желтого тела приходит вторая фаза. В
эту фазу под действием прогестерона и отчасти эстрогенов улучшается васкуляризация эндометрия, он
слегка отекает, его экзокринные железы становятся извитыми и приобретают способность
вырабатывать слизистый прозрачный секрет, облегчающий имплантацию зародыша в эндометрий
матки. В конце этой фазы эндометрий, подобно аденогипофизу, начинает продуцировать пролактин, но
роль его до конца не ясна. Возможно, повышение концентрации пролактина в крови к концу второй
фазы цикла подавляет секрецию гонадолиберина гипоталамусом и соответственно гонадотропинов
гипофизом, что временно предотвращает инициацию очередного фолликулогенеза в яичниках.
Вторая фаза цикла называется овуляторной (поскольку начинается с овуляции зрелого
третичного фолликула в одном из яичников), или лютеиновой (поскольку после овуляции на месте
лопнувшего третичного фолликула развивается желтое тело), или гестагенной (поскольку
развивающееся желтое тело секретирует прогестерон, или гестаген), или секреторной (поскольку под
действием прогестерона функциональный слой эндометрия, восстановленный в первую фазу,
превращается в секреторный, для которого характерно полноценное развитие криптовидных желез, в
результате чего они приобретают способность вырабатывать слизистый секрет). К середине данной
фазы эндометрий матки оказывается наиболее подготовленным к имплантации зародыша.

Рис. 142. Изменения эндометрия в процессе месячного цикла (по Ganong W.F., 2001).

В случае, если беременность не наступает, желтое тело начинает регрессировать (примерно на

24-й день цикла, т.е. за 4 дня до очередного месячного кровотечения), продукция им прогестерона и
эстрогенов снижается, что обуславливает ухудшение кровоснабжения эндометрия матки. Эндометрий
получает кровоснабжение от 2-х типов артерий: поверхностные его 2/3), отторгаемые при менструации,
получают кровь по длинным извитым спиральным артериям, тогда как глубокий (базальный) слой – по
коротким прямым базальным артериям.
После регрессии желтого тела гормональная поддержка эндометрия прекращается, он
истончается вследствие скручивания спиральных артерий, в нем появляются очаги некроза, которые
сливаются между собой. Спазм и дальнейший некроз стенок спиральных артерий приводит к
появлению гемморагий, начинающих кровить и вызывающих месячное кровотечение.
Согласно одной из теорий, объясняющих возникновение месячного кровотечения, вазоспазм,
приводящий к нарушению кровоснабжения функционального слоя эндометрия и последующему его
отторжению, возникает в результате высвобождения из разрушающихся эндотелиальных клеток

239
лизосомальных ферментов, под действием которых из мембранных фосфолипидов образуется
простагландин F20, вызывающий дальнейший спазм сосудов и, как следствие, усиление некроза в
эндометрии.
Продолжительность секреторной фазы месячного цикла относительно постоянна и составляет 14
дней, тогда как пролиферативная фаза по времени может варьировать, что и влияет на общую
продолжительность месячного цикла.
Таким образом, если оплодотворение во второй фазе цикла не произошло, то желтое тело
регрессирует, уровень прогестерона и эстрогенов в крови падает, функциональный слой эндометрия
подвергается некрозам и отторгается. С 1-го дня очередного месячного кровотечения запускается новый
цикл: на фоне низкой концентрации эстрогенов и прогестерона в крови к концу предыдущего цикла
возрастает секреция гонадолиберина гипоталамусом и ФСГ аденогипофизом, что инициирует
очередной фолликулогенез, а, значит, запуск нового цикла.

Рис. 143. Спиральная артерия эндометрия. Изображение спиральной артерии (слева) и двух
маточных желез (справа) эндометрия макаки резус, ранняя секреторная фаза (по Daron G.H., 193)6).

Кровь месячных кровотечений имеет преимущественно артериальное происхождение и только

25% ее – венозного происхождения. Она содержит тканевые остатки, простагландины и большое
количество фибринолизина из отслаивающегося эндометрия. Фибринолизин растворяет тромбы,
вследствие чего при нормальных (не чрезмерных) выделениях, менструальная кровь не содержит
сгустков. Средняя продолжительность месячных выделений составляет 3-5 дней (с возможными
колебаниями от 1 до 8 дней). Кровопотеря в норме составляет в среднем 30 мл (с максимумом до 80
мл); выделение более 80 мл крови является нарушением. Объем выделяемой менструальной крови
зависит от многих факторов: толщины эндометрия, приема лекарств и сопутствующих болезней,
влияющих на свертывание крови и ряда других факторов.
В первые годы после наступления менархе, в последний год перед наступлением менопаузы, а
также иногда (1-2 раза в год) у здоровой женщины детородного возраста возникают ановуляторные
циклы. При таких циклах зрелый третичный фолликул не образуется и не овулирует, в результате чего
не формируется желтое тело, а, значит, и не вырабатывается прогестерон. Как следствие,
функциональный слой эндометрия, восстановленный из базального, в секреторный не превращается.
Для отторжения эндометрия он под действием эстрогенов должен стать достаточно толстым. При этом
продолжительность такого цикла, как правило, отличается от нормальной (как правило, короче
нормальной). Интенсивность кровотечения также обычно отличается от типичной для данной женщины
(возможны как очень скудные, так и наоборот профузные кровотечения).

240
 Циклические изменения шейки матки

Шейка матки является продолжением ее тела, но имеет некоторые особенности организации.

Слизистая ее оболочка тоньше таковой тела матки и не претерпевает циклических изменений, подобных
тем, что происходят в слизистой стенки матки (утолщение эндометрия, превращение его в секреторный
с последующим отслоением в случае отсутствия беременности).
Вместе с тем, в шейке матки в процессе овариального цикла происходят определенные
изменения. В частности, под действием эстрогенов в первой половине цикла слизистая шейки
становится более тонкой и защелачивается, что способствует выживанию и продвижению
сперматозоидов.
Во второй половине цикла под действием прогестерона слизистая шейки матки грубеет,
становится липкой и пористой. Во время овуляции слизь становится более густой, ее эластичность
увеличивается настолько, что в середине цикла ее можно растянуть в тонкую нитку длиной 8-12 см и
больше. Кроме того, на предметном стекле слизь образует рисунок папоротника, тогда как редкая слизь
в начале цикла расплывается по предметному стеклу.
После овуляции и во время беременности слизь шейки матки настолько густая и пористая, что не
образует рисунка папоротника на предметном стекле.

Рис. 144. Вид под микроскопом рисунков, образуемых слизью шейки матки на предметном
стекле, в разные фазы месячного цикла (по Ganong W.F., 2001). В случае ановуляторного цикла (нижний
рисунок) из-за отсутствия прогестерона не происходит угнетения рисунка папоротника, обусловленного
влиянием эстрогенов на характер слизистого секрета в шейке матки.

Наряду с изменением свойств слизи в процессе месячного цикла, важным показателем овуляции
и наступления второй (лютеиновой) фазы цикла является изменение базальной температуры тела (т.е.
температуры, измеренной утром, натощак, в положении лежа, до выполнения какой-либо физической
нагрузки). В частности, во вторую фазу цикла в связи с нарастанием уровня прогестерона в крови
температура тела повышается на несколько десятых градуса (на 0,5-1°С) в сравнении с таковой в первой
половине цикла. Отмеченный эффект связан с термогенным действием прогестерона, обусловленным
его способностью стимулировать выработку пирогенов, вызывающих повышение температуры тела.
В норме овуляция наступает через 9 часов после достижения максимального уровня ЛГ в крови в
середине цикла. Ооцит II порядка, вышедший из овулировавшего фолликула, сохраняет
жизнеспособность на протяжении 3 суток, но способен к оплодотворению несколько меньший период
времени. Установлено, что у 36% женщин беременность наступает после полового акта в день
овуляции, примерно у 36% женщин оплодотворение возможно в случае половых актов за несколько

241
дней до овуляции. В ряде случаев сперматозоиды могут сохранять жизнеспособность и способность к
оплодотворению на протяжении 120 часов после полового акта.
Вместе с тем, наиболее фертильным периодом является период в 24-48 часов до овуляции. В
случае же половых актов, осуществляемых в течение нескольких следующих дней после овуляции,
вероятность оплодотворения снижается вплоть до 0. Очень редко беременность может наступать после
половых актов в любой день цикла.

Рис. 145. Базальная температура тела и концентрация гормонов в плазме (среднее значение ±
стандартная ошибка) в динамике нормального месячного цикла (по W.F. Ganong, 2001).

Влагалищный цикл

Эстрогены и прогестерон, секретируемые в динамике месячного цикла, определенным образом

влияют на слизистую влагалища. Так, под влиянием эстрогенов влагалищный эпителий становится
ороговевшим (во влагалищных мазках появляются ороговевшие клетки). Во второй половине цикла под
влиянием прогестерона влагалищные железы начинают секретировать более густую слизь,
эпителиальные клетки интенсивно пролиферируют, а сам эпителиальный пласт инфильтруется
лейкоцитами.

242
 Изменения во влагалище во время полового акта

Во время полового возбуждения у женщины происходит выделение жидкости на стенки

влагалища, вероятно, в связи с освобождением ВИП, оказывающего влияние на тонус сосудов
слизистой влагалища, из влагалищных нервов. Кроме того, вестибулярные железы влагалища во время
полового акта рефлекторно увеличивают секрецию слизи.
Верхняя часть влагалища чувствительна к метрическим воздействиям, тогда как тактильное
раздражение малых половых губ и клитора усиливает сексуальное возбуждение. Это возбуждение
усиливается раздражением рецепторов молочных желез, а также возбуждением зрительных,
обонятельных и слуховых рецепторов, что приводит к оргазму, во время которого наблюдается
ритмическое сокращение стенок влагалища. Нервные импульсы также распространяются по срамным
нервам (берут начало из крестцового сплетения, иннервируют органы малого таза, мышцы и кожу
промежности, кожу больших половых губ, клитор, слизистую оболочку мочеиспускательного канала) и
обуславливают ритмическое сокращение луковично-губчатой и седалищно-пещеристой мышц
(поверхностных мышц промежности).
Сокращения влагалища во время полового акта облегчают продвижение спермы, но не являются
обязательными для этого, потому что оплодотворение после полового акта может наступить и в
отсутствии оргазма.

Понятие об эструс-цикле

Все млекопитающие, кроме приматов, не имеют месячного цикла, а их половой цикл называют
эструс-циклом с точки зрения заметного периода жара (эструс) во время овуляции. В норме это
единственное время полового влечения у особей женского пола. У некоторых видов со спонтанной
овуляцией и эструс-циклом, например, у крыс, эпизодических влагалищных кровотечений не возникает,
но возникают эндокринные изменения, подобные тем, что у человека.
У некоторых видов млекопитающих овуляция индуцируется коитусом (рефлекторная овуляция).
Так, у кошек, самок зайцев и норок на фоне продолжительных периодов эструса овуляция возникает
рефлекторно только после копуляции. При этом вызывает рефлекторную овуляцию афферентная
нервная информация, поступающая от рецепторов половых органов, зрительных, слуховых и
обонятельных рецепторов в вентральный гипоталамус. Активация определенных нейронов
вентрального гипоталамуса вызывает увеличение секреции гонадолиберина медиобазальным
гипоталамусом, а гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ аденогипофизом. Повышенный уровень
ЛГ, в свою очередь, вызывает овуляцию зрелых фолликулов в яичниках этих многоплодных животных.

Характеристика гормонов яичника

Эстрогены

Химическое строение, биосинтез и метаболизм эстрогенов

Основными эстрогенами в женском организме являются 17-эстрадиол (самый активный из
эстрогенов), эстрон и эстриол (самый низкоактивный из эстрогенов). По химическому строению они
представляют собой С18-стероиды (не имеют боковой метильной группы в 10-м положении и 4-3-кето-
конфигурации в А-кольце).
Основным источником биосинтеза эстрогенов служат гранулезные (эпителиальные) и
эндокринные текальные клетки первичных, вторичных и третичных фолликулов яичника, желтое
тело и плацента. Эстрогены в этих стероидпродуцирующих клетках синтезируются из холестерола,
через стадию андрогенов, подвергающихся ароматизации и таким образом превращающихся в
эстрогены. Частично эстрогены формируются в крови путем ароматизации андростендиона
надпочечникового или яичникового происхождения. Ароматаза катализирует преобразование
андростендиона в эстрон, а тестостерона – в эстрадиол.
Текальные эндокринные клетки фолликулов на своей поверхности имеют рецепторы для ЛГ,
который, действуя на них аденилатциклазным путем, усиливает превращение холестерола в
андростендион. Андростендион частично переходит в кровоток, где может путем ароматизации под
действием плазменной ароматазы превращаться в эстрон, а частично захватывается эпителиальными
клетками фолликула, где также ароматизируется и превращается в эстрогены. Повышает активность

243
ароматазы фолликулярных клеток ФСГ, действуя на них через мембранные рецепторы
аденилатциклазным путем. Кроме того, андростендион может превращаться в эстрадиол
непосредственно в текальных клетках. Установлено, что эстрадиол, образующийся в текальных клетках,
переходит в кровоток, тогда как эстрадиол фолликулярных клеток секретируется преимущественно в
фолликулярную жидкость и оказывает влияние на рост и созревание ооцита II порядка.
По мере созревания фолликулов под действием ФСГ в их фолликулярных клетках увеличивается
плотность рецепторов для ЛГ. ЛГ, действуя на фолликулярные клетки через мембранные рецепторы
аденилатциклазным путем, стимулирует продукцию эстрогенов. А именно, ЛГ усиливает превращение
холестерола в андрогены, которые под действием ароматазы фолликулярных клеток превращаются в
эстрогены.
Таким образом, по мере фолликулогенеза в созревающих фолликулах появляется все больше
эндокринных структур, продуцирующих эстрогены. Вначале это текальные клетки, чувствительные к
ЛГ, который стимулирует в них продукцию андрогенов. Андрогены частично переходят в сосудистое
русло, где могут ароматизироваться с образованием эстрогенов, а частично захватываются
фолликулярными клетками и превращаются в эстрогены, при этом повышает активность ароматазы
фолликулоцитов ФСГ. Кроме того, ФСГ стимулирует экспрессию рецепторов для ЛГ в фолликулярных
клетках, в результате чего они, по мере созревания, становятся чувствительны к его действию. ЛГ
стимулирует стероидогенез в фолликулярных клетках, вследствие чего возрастает секреция ими
эстрогенов.

Рис. 146. Биосинтез и метаболизм эстрогенов (по W.F. Ganong, 2001).

Рис. 147. Взаимодействие между эндокринными клетками теки и фолликулярными

(гранулезными) клетками в процессе синтеза эстрадиола (по W.F. Ganong, 2001).

244
 Главным эстрогеном плазмы крови является 17-эстрадиол, который находится в состоянии
равновесия с эстроном. Большая часть эстрогенов в крови связана с белками плазмы, и ничтожна малая
(всего 2% эстрадиола) свободна. При этом 60% эстрадиола связано с альбуминами и 38% - со
специальным глобулином, связывающим половые стероиды (белком GBG – от англ. gonadal steroid-
binding globulin, он связывает и транспортирует также тестостерон).
Инактивация эстрогенов осуществляется преимущественно в печени путем превращения их в
глюкуроновые и сульфатные коньюгаты, которые выделяются с мочой, а также секретируются в составе
желчи в кишечник, после чего выводятся с калом.

Изменение секреции эстрогенов в динамике овариально-менструального цикла

Уровень секреции эстрогенов яичниками и соответственно концентрация их в крови зависят от

фазы овариально-менструального цикла. Так, в начале каждого месячного цикла, когда в яичниках
только запускается очередной фолликулогенез, секреция эстрогенов оказывается относительно низкой
(36 мкг/сутки или 133 нмоль/сутки). К середине цикла, непосредственно перед овуляцией, когда в
яичнике уже сформирован зрелый третичный фолликул и появились новые атретические тела, секреция
эстрогенов возрастает до 380 мкг/сутки. После овуляции, во вторую фазу месячного цикла, она
поддерживается высокой (250 мкг/сутки), но несколько ниже максимума непосредственно перед
овуляцией. К концу лютеиновой фазы секреция эстрогенов яичниками несколько снижается.
После наступления менопаузы секреция эстрогенов яичниками постепенно снижается и уже не
претерпевает циклических колебаний.
Уровень эстрадиола у мужчин составляет приблизительно 50 мкг/сутки (184 нмоль/сутки), что
сопоставимо с уровнем секреции эстрогенов у женщин в начале месячного цикла.

Физиологические эффекты эстрогенов

Молекулярные механизмы действия эстрогенов

Являясь разновидностью стероидных гормонов, эстрогены способны проникать внутрь клеток-
мишеней и оказывать действие через генный аппарат. В частности, их молекулы взаимодействуют с
определенными внутриклеточными рецепторами, локализованными в ядре клеток-мишеней. После
этого комплекс гормон-рецептор приобретает способность вступать в контакт с определенными
участками ДНК, в результате чего эти участки деконденсируются и становятся доступными для
транскрипции. Как следствие, в клетке появляются мРНК, кодирующие определенные белки, и после их
трансляции увеличивается концентрация определенных белков в клетке-мишени (в том числе
рецепторов для других гормонов).
В настоящее время клонировано 2 гена, кодирующих 2 разных типа эстрогеновых рецепторов:
эстрогеновый рецептор  (ER) и эстрогеновый рецептор  (ER). Несмотря на схожесть этих
рецепторов, локализация их различна. Так, рецептор ER экспрессируется в большом количестве в
матке, семенниках, эпидидимисах, гипофизе, почках, надпочечниках. Экспрессия ER является высокой
в яичниках, простате, легких, мочевом пузыре, головном мозге и костях. В связи с высокой экспрессией
ER в гипофизе предполагают, что регуляция эстрогенами секреции гонадотропинов гипофизом
осуществляется через данный тип рецепторов. Вместе с тем, действие эстрогенов, секретируемых
яичниками, на их фолликулы реализуется через рецепторы ER.
Мыши мужского и женского пола с заблокированным геном ER стерильны. У них развивается
остеопороз и продолжается рост в связи с отсутствием окостенения эпифизов в определенный
возрастной период. В случае нокаута гена ER мыши нормально развиваются, размножаются и
лактируют, но рождают меньшее количество более мелких, чем нормальные, мышат.
Наряду с влиянием эстрогенов через генный аппарат клеток-мишеней при участии рецепторов
ER и ER, они оказывают и более быстрые эффекты, реализуемые, по всей вероятности, негеномным
путем (через мембранные рецепторы). К таким негеномным эффектам относится способность
эстрогенов регулировать продукцию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропинов
аденогипофизом.

Влияние эстрогенов на женские половые органы

Эстрогены в женском организме необходимы для нормального развития и поддержания
функциональной активности женских половых органов: яичников, маточных труб и матки, влагалища.

245
В частности, эстрогены необходимы для нормального роста фолликулов в процессе фолликулогенеза.
Они усиливают подвижность маточных труб, что облегчает захватывание ими ооцитов и последующее
их продвижение к полости матки.
Эстрогены вызывают циклические изменения в эндометрии матки, ее шейке и влагалище,
усиливают маточное кровотечение во время месячных. Они поддерживают нормальную секреторную
активность влагалищных желез, что важно для поддержания определенной степени увлажнения
слизистой влагалища.
Эстрогены усиливают развитие мышечной оболочки матки и содержание в ней сократительных
белков. Под их влиянием гладкомышечные волокна матки становятся более возбудимыми. Кроме того,
эстрогены увеличивают плотность в миометрии матки рецепторов для окситоцина.
Удаление яичников у женщин и, как следствие, эстрогенная недостаточность приводят к
уменьшению размеров матки как за счет истончения миометрия, так и эндометрия. Миометрий в этом
случае становится неактивным (его гладкомышечные клетки не проявляют автоматии).
Длительное лечение эстрогенами, напротив, приводит к гипертрофии эндометрия матки. Если
лечение эстрогенами прекратить, возникает синдром отмены – отслоение эндометрия с кровотечением.
Иногда кровотечения возникают во время длительного лечения эстрогенами.

Влияние эстрогенов на эндокринные органы

Эстрогены оказывают влияние как на секрецию гонадотропных гормонов, участвующих в
регуляции их собственной секреции, так и на секрецию других гормонов. Так, эстрогены по принципу
отрицательной обратной связи подавляют секрецию ФСГ гипофизом и при некоторых условиях – ЛГ, в
тоже время эстрогены способны и увеличивать секрецию ЛГ (положительная обратная связь).
Эстрогены усиливают секрецию ангиотензина, что обуславливает их косвенный гипертензивный
эффект, и тиреоидсвязывающего глобулина, что предопределяет более высокое содержание в крови
женщин связанных тиреоидных гормонов по сравнению с мужчинами.
Эстрогены вызывают окостенение метафизов трубчатых костей, тем самым способствуя
прекращению линейного роста после завершения полового созревания.
У птиц и крупного рогатого скота эстрогены оказывают выраженный белковый анаболический
эффект, возможно через стимуляцию секреции андрогенов надпочечниками. В связи с этим эстрогены
зачастую применяют для увеличения массы домашних животных.

Влияние эстрогенов на центральную нервную систему

Эстрогены отвечают за формирование и последующую реализацию эструс-поведения у
животных. В частности, периодическое повышение концентрации эстрогенов в крови самок
обуславливает внезапные изменения в их поведении, проявляющиеся в активном поиске самцов и
готовности к спариванию. Некоторые животные, особенно кролики и хорьки, входят в состояние
эструса и находятся в нем до тех пор, пока не наступит беременность. Овуляция у этих видов
вызывается при спаривании, благодаря срабатывающему нейроэндокринному рефлексу. В частности,
раздражение гениталий во время полового акта или другая чувствительная стимуляция во время
спаривания приводят к выделению гипофизом ЛГ, вызывающего разрыв зрелого третичного фолликула
в яичнике.
У многих других видов животных, особенно у обезьян, спонтанная овуляция осуществляется
регулярно через определенные промежутки времени, и период эструс-поведения совпадает с ней. В
результате самки допускают к себе самцов в период овуляции, что существенно повышает шанс
зачатия.
У женщин эстрогены повышают либидо, непосредственно влияя на определенные нейроны
гипоталамуса. В отличие от самок животных половая активность у женщин проявляется на протяжении
всего месячного цикла. В то же время наивысшей она бывает именно в момент овуляции, что очевидно
связано с пиком секреции эстрогенов в данный период цикла.
Определенную роль в половом влечении играют феромоны – вещества, продуцируемые
организмом и влияющие на половое влечение особей противоположного пола. Так, например,
влагалищные железы самок обезьян в момент овуляции вырабатывают феромоны (определенные
жирные кислоты), привлекающие самцов. Увеличение концентрации этих жирных кислот во
влагалищном секрете обнаружено и у женщин во время овуляции.
Считают, что важную роль в инициации эструс-поведения у самок играет влияние эстрогенов на
определенные участки гипоталамуса. Так, экспериментально установлено, что введение

246
незначительного количества эстрогенов в переднюю область гипоталамуса у овариоэктомированных
крыс вызывает эструс-поведение.
Половые гормоны оказывают и определенное влияние на дифференцировку нервной системы во
внутриутробный период, что может отразиться на половом поведении или характере секреции
гонадолиберина в постэмбриональном периоде. Так, если ввести самкам крыс до 5-го дня
эмбриональной жизни андроген, то после достижения половой зрелости у них не наблюдается
нормальных периодов эструса в связи с отсутствием циклической секреции гонадолиберина и
соответственно гонадотропинов. Секреция этих гормонов гипоталамо-гипофизарной системой
приобретает характер, типичный для мужского организма. Кроме того, у таких самок по достижении
половозрелости проявляются черты мужского полового поведения. Иными словами, мозг таких самок
«маскулизируется» после однократного кратковременного действия андрогена.
Введение эстрогенов кастрированным сразу после рождения самцам обуславливает в
последующем, с момента наступления полового созревания, циклический характер секреции у них
гонадолиберина и гонадотропинов, типичный для женского организма, а также появление признаков
женского полового поведения. Вместе с тем, введение эстрогенов нормальным (некастрированным)
крысятам-самцам не приводит к появлению «женского» характера секреции гонадолиберина. Таким
образом, формирование «женского» гипоталамуса на ранних стадиях развития зависит в большей
степени от отсутствия андрогенов, а не от влияния эстрогенов.
У более высокоорганизованных, по сравнению с крысами, животных введение андрогена в
ранний постэмбриональный период не приводит к нарушению циклической продукции гонадолиберина
гипоталамусом. Вместе с тем, у этих животных половые отклонения возникают в случае действия
андрогена во внутриутробный период. Так, введение андрогена самкам обезьян во внутриутробный
период не нарушает циклического характера секреции гонадолиберина гипоталамусом, но после
достижения половой зрелости у них наблюдаются ненормальности полового поведения.
Аналогично у человека введение андрогенов в эмбриональный период или повышенное их
содержание в крови матери не приводит к нарушению циклического характера секреции
гонадолиберина гипоталамусом у девочек в постэмбриональном периоде, но некоторый
маскулинизирующий эффект андрогенов на половое поведение все же имеет место.
Не установлено существенного влияния женских половых гормонов и пролактина на
материнское поведение животных после родов. Принято считать, что в инициации материнского
поведения большее значение играют не гормональные факторы, а определенные отделы лимбической
системы (поясная извилина и завиток), повреждение которых или определенные генетически
обусловленные аномалии их развития приводят к нарушению материнского поведения у животных и, в
частности, отвержении рожденных детенышей.
Эстрогены увеличивают пролиферацию дендритов на нейронах и количество синаптических
окончаний у крыс. У человека они замедляют развитие болезни Альцгеймера. Данные факты указывают
в пользу нейропротекторного и возможно анаболического влияния эстрогенов на нервную систему.

Влияние эстрогенов на молочные железы

Эстрогены стимулируют развитие выводных протоков в молочных железах, тем самым
обуславливая их рост. В связи с этим эстрогены называют гормонами роста груди. Аналогичное
стимулирующее влияние на молочные железы оказывают и местно применяемые кремы, содержащие
эстрогены.
Эстрогены отвечают также за пигментацию ареол молочных желез, хотя наиболее выраженной
она становится не в период полового созревания, а в период беременности, что указывает и на участие
других гормонов в регуляции выработки пигмента пигментной тканью ареолы.

Влияние эстрогенов на вторичные женские половые признаки

Определенные женские половые признаки формируются под влиянием эстрогенов, тогда как
некоторые – могут быть обусловлены не столько влиянием эстрогенов, сколько низким содержанием
андрогенов в женском организме. В частности такие изменения в организме девочек во время полового
созревания, как увеличение молочных желез, матки и влагалища, обусловлены эстрогенами, секреция
которых яичниками увеличивается с момента начала полового созревания. Вместе с тем, такие женские
признаки, как узкие плечи, но при этом более широкие бедра (широкий несущий угол), определенные
особенности распределения жировой ткани (больше ее содержится в области ягодиц и груди), высокий
голос, обусловленный отсутствием роста гортани, меньшее оволоснение тела, характерное оволоснение

247
лобка («треугольник», обращенный основанием вверх) – скорее всего, связаны не с влиянием
эстрогенов, а с низким содержанием андрогенов в женском организме. Доказательством тому является
тот факт, что у кастрированных мужчин формируются подобные признаки.
Лобковые и аксилярные волосы у женщин растут быстрее под влиянием андрогенов, чем
эстрогенов, хотя лечение эстрогенами тоже может ускорить их рост.

Некоторые другие эффекты эстрогенов в женском организме

Эстрогены вызывают некоторую задержку соли и воды, увеличивая секрецию
минералокортикоидов и антидиуретического гормона. В силу такого эффекта у женщин во 2-ю,
лютеиновую, фазу месячного цикла, для которой характерно повышение концентрации эстрогенов и
прогестерона в крови, увеличивается объем циркулирующей крови, что может обусловить отечность и
некоторое повышение артериального давления.
Эстрогены вызывают разрежение секрета сальных желез, тем самым оказывая эффект,
противоположный андрогенам: они препятствуют развитию угрей и акне.
Иногда у людей с печеночной недостаточностью, наряду с внешними проявлениями патологий
печени (печеночными ладонями, звездчатыми гемангиомами), возникают и проявления избытка
эстрогенов в организме (в частности, незначительное увеличение молочных желез). Избыток эстрогенов
в крови при печеночной недостаточности связан с уменьшением печеночного метаболизма
андростендиона, что приводит к увеличению содержания в крови андрогенов, способных превращаться
в эстрогены.
Эстрогены замедляют развитие атеросклероза, снижая уровень холестерина в крови. Кроме того,
они усиливают высвобождение оксида азота в эндотелии сосудов, что приводит к вазодилатации и
связанному с этим снижению артериального давления. Это угнетает атерогенез и приводит к
уменьшению частоты случаев инфаркта миокарда и других осложнений атеросклероза у
пременопаузных женщин.
Малые дозы эстрогенов после наступления менопаузы позитивно влияют на сердечно-
сосудистую систему, тогда как высокие их дозы могут вызвать тромбозы, что очевидно связано со
способностью эстрогенов усиливать синтез факторов свертывания крови в печени.

Синтетические эстрогены
Использование в клинической практике естественных эстрогенов, предполагающее пероральное
их введение в организм, является малоэффективным, поскольку после всасывания в желудочно-
кишечном тракте в кровь, по воротной вене они попадают в печень, где большая их часть
инактивируется. В настоящее время обнаружены некоторые растительные вещества с выраженной
эстрогенной активностью. После попадания в организм и определенных превращений в печени и других
тканях они приобретают стероидоподобную кольцевую структуру. К таким растительным «эстрогенам»
относят диэтилсильбестрол и некоторые родственные ему вещества. Синтетические эстрогены являются
гораздо более эффективными при пероральном применении, чем естественные.
Естественные или синтетические эстрогены ослабляют приливы жара и другие симптомы
менопаузы, предотвращают развитие остеопороза, уменьшают интенсивность прогрессирования
атеросклероза и соответственно частоту приступов стенокардии. В связи с этим рассматривается
возможность их использования в климактерический период у женщин. Вместе с тем, они оказывают и
ряд вредных эффектов: стимулируют рост эндометрия матки и молочных желез, что может
спровоцировать возникновение в них злокачественных новообразований.
В связи с этим продолжается поиск «мужских» эстрогенов, которые бы проявляли анаболическое
действие на костную и сердечно-сосудистую систему, замедляли бы развитие атеросклероза, но при
этом не оказывали бы ростстимулирующего эффекта на эндометрий матки и молочные железы. В
настоящее время известны 2 вещества с подобными эффектами – тамоксифен и релоксифен. Хоть они и
не предотвращают симптомов менопаузы, но способствуют сбережению костной ткани и оказывают
влияние на сердечно-сосудистую систему, подобное эстрадиолу. При этом тамоксифен не вызывает
роста молочных желез, а релоксифен не оказывает ростстимулирующего действия ни на эндометрий
матки, ни на молочные железы.

248
 Прогестерон

Химическое строение, биосинтез, транспорт и метаболизм прогестерона

Прогестерон – С21-стероид, образующийся на начальных этапах биосинтеза любых стероидных
гормонов из прегненолона. Основными структурами, его продуцирующими, является желтое тело и
плацента. Небольшие его количества вырабатываются созревающими фолликулами и корой
надпочечников, поскольку синтез всех стероидов осуществляется через стадию прогестерона.
Концентрация прогестерона в крови мужчин относительно постоянна и составляет около 0,3 нг/
мл (1 нмоль/л). Содержание прогестерона в крови женщин зависит от фазы месячного цикла. Так, в
фолликулярную фазу оно относительно небольшое (0,9 нг/мл или 3 нмоль/л), но выше такового в
мужском организме, что связано с продукцией прогестерона у женщин не только корой надпочечников,
но и созревающими фолликулами. В частности, эндокринные клетки теки созревающих фолликулов
передают прегненолон фолликулярным клеткам, метаболизирующим его в прогестерон.
В конце фолликулярной фазы месячного цикла содержание прогестерона в крови начинает
повышаться и достигает максимума в лютеиновую фазу цикла (18 нг/мл или 60 нмоль/л), когда большие
количества прогестерона выделяет желтое тело. Стимулирует секрецию прогестерона желтым телом,
как и овуляцию, а также его образование, ЛГ гипофиза, оказывающий влияние на лютеоциты желтого
тела аденилатциклазным путем.
Большая часть прогестерона в плазме крови химически связана с белками: 80% - с альбумином,
18% - с кортикостероидсвязывающим глобулином. Всего 2% прогестерона в плазме крови химически
свободно.
Прогестерон характеризуется коротким периодом полужизни (до 20-30 минут) и преобразуется в
печени в прегнандиол, который конъюгирует с глюкуроновой кислотой и выводится из организма с
мочой.

Физиологические эффекты прогестерона

Молекулярные механизмы действия прогестерона

Прогестерон оказывает влияние на клетки-мишени через внутриклеточные рецепторы и
дерепрессию определенных генов. Обнаружено 2 изоформы прогестероновых рецепторов,
образующихся в результате дифференциального процессинга мРНК одного гена. Различают
прогестероновый рецептор А (PRA) и прогестероновый рецептор В (PRВ). PRA является усеченной
формой, которая после активации, способна угнетать некоторые эффекты PRВ. Физиологическая роль
этих двух изоформ не установлена.
После проникновения прогестерона внутрь клетки-мишени он связывается с прогестероновым
рецептором, что обуславливает отделение от рецептора белка теплового шока, предварительно
связанного с рецептором. Затем комплекс гормон-рецептор вступает во взаимодействие с
определенными участками ДНК, влияя на ее конформацию, а, следовательно, активность определенных
генов.
Синтетичный стероид мифепристон (RU486), подобно прогестерону, способен вступать во
взаимодействие с прогестероновым рецептором, но при этом, в отличие от прогестерона, не вызывает
высвобождения из связи с рецептором белка теплового шока, в результате чего образующийся комплекс
гормон-рецептор не способен проникать в ядро и оказывать влияние на определенные гены. В связи с
этим мифепристон, не вызывая прогестероновых эффектов, экранирует прогестероновые рецепторы от
действия прогестерона. Иногда этот препарат используют для прерывания беременности, поскольку он
препятствует нормальной реализации эффектов прогестерона на эндо- и миометрий матки, весьма
необходимых для сохранения беременности в первые месяцы.
Разработаны также и синтетические аналоги прогестерона (дуфастон, утрожестан), которые
обладают способностью после взаимодействия с прогестероновыми рецепторами высвобождать из
связи с ними белок теплового шока и далее в комплексе с рецептором связываться с определенными
участками ДНК, вызывая эффекты, подобные таковым прогестерона.

Органы-мишени для прогестерона и основные его эффекты

Основными органами-мишенями для прогестерона являются матка, влагалище, молочные
железы, гипоталамус и аденогипофиз.

249
 Мишенями прогестерона в матке являются эндометрий ее стенки и шейки, а также миометрий.
В частности, прогестерон уменьшает возбудимость гладкомышечных клеток миометрия путем его
гиперполяризации. Кроме того, прогестерон ослабляет чувствительность миометрия к окситоцину
путем угнетения синтеза в гладкомышечных клетках окситоциновых рецепторов. Наконец, прогестерон
усиливает преобразование 17-эстрадиола в менее активные эстрогены, что ослабляет влияние
эстрогенов, повышающих возбудимость гладкомышечных клеток миометрия и плотность щелевых
контактов между ними, на миометрий матки. Как следствие ослабления под действием прогестерона
эффектов эстрогенов и окситоцина на миометрий, достигается снижение тонуса матки, что облегчает
имплантацию зародыша. В эндометрии матки прогестерон способствует развитию криптовидных желез,
что обуславливает превращение функционального слоя эндометрия, восстановленного в первую
половину месячного цикла, в секреторный, наиболее подготовленный к имплантации зародыша.
В результате влияния прогестерона на шейку матки ее слизистая грубеет, а образующаяся в
железах слизь становится более густой, что обуславливает липкость шейки. В слизистой влагалища под
действием прогестерона усиливается пролиферативная активность клеток и продукция влагалищными
железами более густой, по сравнению с первой фазой месячного цикла, слизи.
В молочных железах прогестерон стимулирует развитие секреторных отделов молочных желез,
индуцирует дифференциацию подготовленных эстрогенами выводных протоков и в период лактации,
наряду с пролактином, стимулирует образование молока.
Прогестерон оказывает термогенный эффект на организм путем стимуляции выработки
пирогенов или непосредственного влияния на рефферентные терморегуляторные нейроны
гипоталамуса, в связи с чем температура тела во второй фазе месячного цикла повышается на 0,5-1°С. В
результате описанного эффекта прогестерона интенсивность окислительного обмена под его влиянием
несколько увеличивается.
Высокие дозы прогестерона усиливают выделение натрия с мочой, блокируя действие
альдостерона на почки.
В отличие от эстрогенов и андрогенов прогестерон не оказывает заметного анаболического
эффекта.
Секрецию прогестерона стимулирует ЛГ гипофиза, вызывающий овуляцию зрелого фолликула и
развитие на его месте желтого тела. Высокие концентрации прогестерона по принципу отрицательной
обратной связи, наоборот, тормозят продукцию ЛГ гипофизом и усиливают тормозный эффект
эстрогенов на продукцию ЛГ. В связи с тормозным эффектом высоких доз прогестерона на продукцию
ЛГ они, будучи введены экзогенно, тормозят овуляцию.

Характеристика релаксина

Релаксин – это пептидный гормон, продуцируемый желтым телом, маткой, плацентой и

молочными железами у женщин, а также предстательной железой у мужчин. Во время беременности
релаксин вызывает расслабление лобкового симфиза и других соединений таза, размягчает и расширяет
шейку матки, тем самым облегчая родовую деятельность. Он также угнетает сокращения матки и может
принимать участие в развитии секреторных отделов молочных желез.
У небеременных женщин релаксин в небольших количествах продуцирует желтое тело и
эндометрий матки во время секреторной, но не пролиферативной стадии цикла. Вместе с тем, его
функция у небеременных женщин до сих пор не известна.
У мужчин релаксин обнаруживается в сперме и вырабатывается предстательной железой. Его
назначение в мужском организме предположительно состоит в том, что он поддерживает подвижность
сперматозоидов и их проникновение в яйцеклетку.
У большинства видов животных имеется один ген релаксина, у человека – 2 в 9-й паре хромосом.
Причем эти 2 гена кодируют 2 структурно отличающиеся, но проявляющие активность, молекулы
релаксина. В яичниках и предстательной железе только один из этих генов проявляет активность.

250
 Рис. 148. Структура лютеинового и спермального релаксина человека. Наблюдается схожесть со
структурой ИФР-I и ИФР-II (по Winslow J.W., 1992).

Регуляция функции яичников

Главным регулятором функции яичников является гипоталамо-гипофизарная система. В

частности, нейросекреторные ядра медиобазального гипоталамуса секретируют рилизинг-фактор
гонадолиберин, который стимулирует секрецию как ФСГ, так и ЛГ аденогипофизом. При этом для
реализации нормального стимулирующего эффекта гонадолиберина на секрецию гонадотропинов
аденогипофизом необходима импульсная (эпизодическая) его секреция: относительно кратковременные
периоды секреции гонадолиберина (продолжительностью в несколько минут) должны сопровождаться
гораздо более продолжительными периодами отдыха (продолжительностью от нескольких десятков
минут до нескольких часов).
В случае постоянного введения гонадолиберина в кровоток или непосредственно в область
аденогипофиза плотность рецепторов для него в аденоцитах, вырабатывающих ФСГ и ЛГ, уменьшается
и параллельно ослабляется его способность стимулировать продукцию гонадотропинов
аденогипофизом. Если же введение гонадолиберина проводят эпизодически из расчета 1 доза в 1 час, то
он проявляет способность стимулировать выброс ЛГ аденогипофизом даже в случае повреждения
вентрального гипоталамуса, когда нарушена секреция эндогенного гонадолиберина.
Принцип подавления секреции гонадотропных гормонов (в частности, ЛГ) путем длительного
введения гонадолиберина используется в клинической практике при лечении заболеваний, требующих
подавлений секреции ЛГ (например, в случае преждевременного полового созревания или рака
простаты).
Наряду с эпизодичностью секреции гонадолиберина для возникновения месячного цикла важно
также колебание частоты и амплитуды пиков его секреции на протяжении цикла. До конца не
установлена природа и точная локализация генератора частоты импульсной секреции гонадолиберина
гипоталамусом в разные фазы месячного цикла. Вместе с тем, известно, что определенное влияние на
частоту и амплитуду пиков секреции гонадолиберина и соответственно гонадотропинов могут
оказывать другие гормоны. В частности, гормоны яичников определенным образом влияют на частоту и
амплитуду пиков секреции гонадолиберина. Эстрогены, концентрация в крови которых возрастает к
концу первой (пролиферативной) стадии месячного цикла, увеличивают частоту пиков выброса
гонадолиберина, тогда как прогестерон и тестостерон ее уменьшают. Кроме того, к концу первой фазы
месячного цикла возрастает чувствительность аденоцитов гипофиза, продуцирующих ЛГ, к
гонадолиберину. Все это обуславливает существенное увеличение секреции ЛГ аденогипофизом к
концу первой фазы месячного цикла. ЛГ, в свою очередь, способствует дозреванию третичного
фолликула, его овуляции и формированию желтого тела.
Кроме гормонов яичников, определенное влияние на частоту и амплитуду пиков секреции
гонадолиберина оказывают катехоламины и опиоиды. Так, адреналин увеличивает частоту выбросов
гонадолиберина гипоталамусом, тогда как опиоидные пептиды (энкефалин и -эндорфины), напротив,
ее уменьшают.

251
 Рис. 149. Эпизодическая секреция ЛГ и ФСГ во время фолликулярной (вверху) и лютеиновой
(внизу) фаз месячного цикла. Цифры возле каждого графика означают количество выделений ЛГ за 12
часов, а также концентрации эстрадиола Е 2 и прогестерона П в плазме во время этих двух периодов
цикла (по Marshall J.C., Kelch R.O., 1986).

Роль обратных связей, реализуемых через посредство гормонов яичников, в регуляции секреции
гонадолиберина и гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой

Гонадотропины аденогипофиза (ФСГ и ЛГ) оказывают стимулирующее влияние на

гаметогенную и связанную с ней секреторную функцию яичников. В частности, ФСГ запускает
фолликулогенез, а по мере фолликулогенеза в яичнике появляются все более зрелые фолликулы,
секретирующие эстрогены (текальные и гранулярные клетки фолликулов) и ингибин (гранулярные
клетки фолликулов). Высокие концентрации эстрогенов в крови по принципу отрицательной
обратной связи подавляют секрецию гонадолиберина гипоталамусом и ЛГ аденогипофизом. Ингибин
подавляет секрецию ФСГ аденогипофизом. Таким образом, в первой фазе месячного цикла гормоны
яичника оказывают тормозное влияние на продукцию гонадолиберина и гонадотропинов.
Вместе с тем, за 3)6-48 часов до овуляции тормозное влияние эстрогенов на секрецию
гонадолиберина и ЛГ сменяется на положительное. Иными словами, эстрогены начинают
стимулировать продукцию гонадолиберина гипоталамусом и ЛГ аденогипофизом, что и обуславливает
пик секреции ЛГ, вызывающего овуляцию. Кроме того, в конце первой фазы месячного цикла по
непонятным причинам повышается чувствительность аденоцитов гипофиза к стимулирующему
действию гонадолиберина, что также способствует повышению секреции ЛГ аденогипофизом. Через 9
часов после максимального уровня ЛГ наступает овуляция.
Наряду с увеличением секреции ЛГ аденогипофизом в конце первой фазы месячного цикла
несколько возрастает и секреция ФСГ, несмотря на увеличение секреции яичниками ингибина к этому
сроку. В основе отмеченного повышения секреции ФСГ, также как и ЛГ, лежит повышение секреции
гонадолиберина гипоталамусом и чувствительности аденоцитов гипофиза к гонадолиберину к концу
первой фазы месячного цикла.
В случае повышенной концентрации не только эстрогенов, но и прогестерона в крови, к концу
первой фазы месячного цикла положительная обратная связь между эстрогенами и последующей
секрецией гонадолиберина и ЛГ гипоталамо-гипофизарной системой не может сработать, что
обуславливает отсутствие пика секреции ЛГ, а значит, невозможность осуществления овуляции и
последующего развития желтого тела.
Получены доказательства, что у приматов, как положительная, так и отрицательная обратная
связь между эстрогенами и секрецией гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, регулирующих
половые железы, реализуется на уровне медиобазального гипоталамуса. Вместе с тем, неизвестно,
каким именно образом перед началом лютеиновой фазы месячного цикла отрицательная обратная связь

252
между уровнем эстрогенов и секрецией гонадолиберина вдруг становится положительной, а потом
снова – отрицательной.

Рис. 150. Регуляция функции яичников гипоталамо-гипофизарной системой (по Ganong W.F.,
2001). Клетки внутренней теки фолликулов поставляют андрогены клеткам гранулезы и текальным
клеткам, продуцирующим эстрогены. Эстрогены угнетают секрецию гонадолиберина, ФСГ и ЛГ.
Ингибин, продуцируемый гранулярными клетками, угнетает секрецию ФСГ. ЛГ регулирует клетки
теки, тогда как гранулярные клетки регулируются ЛГ и ФСГ. Сплошные линии обозначают
стимулирующие влияния, пунктирные – тормозное.

Основные причины инволюции желтого тела во второй фазе месячного цикла в случае
отсутствия беременности

Продолжительность существования и функционирования желтого тела во второй фазе месячного

цикла эндогенно обусловлена. Так, в случае отсутствия беременности за 3-4 дня до следующей
менструации желтое тело подвергается лютеолизису. Основным фактором, вызывающим лизис желтого
тела служит простагландин F2 (ПГF2), продуцируемый самим желтым телом. Однако для активации
данного простагландина необходим сосудистый фактор эндотелин-1 (ЭТ-1), вырабатываемый
эндотелием сосудов. Кроме того, само желтое тело продуцирует небольшие количества окситоцина,
который стимулирует продукцию его клетками простагландина F 2. Таким образом, окситоцин и
эндотелин-1 оказывают косвенный лютеолитический эффект.
В случае наступления беременности клетки трофобласта (а затем хориона) зародыша с первых
дней начинают вырабатывать хорионический гонадотропин, препятствующий инволюции желтого тела.
Сразу после овуляции уровень эстрогенов в крови несколько уменьшается, что обуславливает
некоторое повышение секреции ФСГ и ЛГ аденогипофизом. Однако, по мере развития желтого тела
вновь возрастает секреция яичниками эстрогенов и прогестерона, а также ингибина, блокирующих
секрецию гонадолиберина, а также ФСГ и ЛГ аденогипофизом.
Вместе с тем, если беременность не наступает, и желтое тело начинает инволюционировать,
секреция гонадолиберина и соответственно ФСГ и отчасти ЛГ вновь начинает повышаться, что и
обуславливает инициацию нового месячного цикла.

Теоретические основы контрацепции

Для предотвращения беременности в клинической практике используют различные приемы,

наиболее распространенными среди которых является установка внутриматочных спиралей и
гормональная контрацепция.
Внутриматочные спирали представляют собой небольшие фрагменты металла или пластика,
которые после внедрения в стенку матки препятствуют оплодотворению яйцеклетки, а также
имплантации зародыша. Спирали, содержащие медь, оказывают сперматоцидное действие. Спирали,

253
постепенно высвобождающие прогестерон или синтетические гестагены, вызывают сгущение слизи
шейки матки, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки.
Гормональная контрацепция предполагает экзогенное введение (преимущественно пероральное)
высоких доз эстрогенов или эстрогенов в комплексе с прогестероном. При этом нередко с целью
гормональной контрацепции используют синтетические аналоги эстрогенов (этинилэстрадиол) и
прогестерона (норэтиндроном). Оба эти синтетические аналога имеют этинильную группу, в связи с чем
не метаболизируются в печени и подходят для перорального применения. Норэтиндроном частично
метаболизируется до этинилэстрадиола, в связи с чем проявляет эстрогеновую активность. Иногда
гормональные контрацептивны вводят подкожно, при этом используют специальные имплантаты,
которые обеспечивают очень медленное постепенное освобождение гормонов в кровоток. При этом
зачастую для подкожного введения используют синтетические прогестины, в частности левоноргестрел,
поскольку они частично метаболизируются в организме в эстрогеноподобные вещества, а частично
сохраняют прогестероновую активность.
Введение эстрогенов препятствует повышению секреции ФСГ аденогипофизом в начале
овариального цикла, что делает невозможным запуск нормального фолликулогенеза в яичниках, а
значит, и созревание фолликула, сопровождающееся овуляцией. Комбинированное применение
эстрогенов и прогестерона тормозит как секрецию ФСГ, так и ЛГ, в связи с чем также, как и в случае
применения только лишь эстрогенов, предотвращается овуляция в середине месячного цикла. Кроме
того, прогестерон, вызывая сгущение цервикальной слизи, затрудняет движение сперматозоидов по
женским половым путям, а значит, и оплодотворение.
В случае гормональной контрацепции вводимые экзогенно эстрогены вызывают разрастание
эндометрия матки. В связи с этим, в последние 5-7 дней месячного цикла женщины временно
прекращают их прием, чтобы вызывать отторжение разросшегося слоя эндометрия (менструацию),
после чего с 1-го дня следующего цикла (т.е. с начала менструации) вновь начинают прием
гормональных контрацептивов.

Нарушения овариальной функции

Различают следующие возможные нарушения овариальной функции: отсутствие месячных

циклов (аменорея), их нерегулярность, уменьшенная (олигоменорея) или увеличенная (полименорея)
частота месячных, возникновение маточных кровотечений между месячными (межменструальные или
дисфункциональные маточные кровотечения, или метроррагия), слишком болезненные (дисменорея)
или увеличенного объема (меноррагия) месячные кровотечения и ряд других.
Отсутствие месячных циклов носит название аменореи. Она может быть первичной (если
месячных не было вообще) и вторичной (прекращение установившихся месячных циклов).
У женщин с первичной аменореей вследствие отсутствия нормальных овариальных циклов
нарушается эндокринная функция яичников, что приводит к эстрогенной недостаточности и связанному
с этим недоразвитию вторичных женских половых признаков. В частности, для таких женщин
характерны маленькая грудь, недоразвитые малые половые губы, низкий рост, возможно ожирение и
избыточное оволоснение тела (гирсутизм).
Причинами первичной аменореи могут быть патологии гипоталамо-гипофизарной системы,
сопровождающиеся нарушением секреции гонадолиберина или гонадотропинов, а также первично
овариальные нарушения, в частности, недоразвитие яичников в эмбриональный период или гибель
большей части примордиальных фолликулов в них вследствие поликистоза.
В случае наступления аменореи после установившихся месячных циклов ее считают вторичной.
Одной из причин вторичной аменореи может служить беременность. Если же беременность при
вторичной аменорее не подтверждается, то ее причинами могут быть эмоциональные состояния,
изменения в окружающей среде, в том числе переезд в другие часовые пояса или на крайний север,
наступление полярной ночи для северян. В качестве патологических причин вторичной аменореи могут
выступать болезни гипоталамуса, гипофизарные нарушения, первичные овариальные нарушения,
различные эндокринные и системные заболевания. Так, у некоторых женщин со вторичной аменореей
причиной ее развития является низкая секреция гонадолиберина гипоталамусом вследствие высокой
опиоидной его активности. Прием такими больными пероральных блокаторов опиоидных рецепторов
(например, налтрексона) приводит к увеличению частоты выбросов гонадолиберина и нормализации
менструального цикла.

254
 Еще одной причиной развития вторичной аменореи могут служить определенные эндокринные
расстройства, в частности, некомпенсированная тяжелая гипофункция щитовидной железы или
пролактинома гипофиза. В случае гипофункции щитовидной железы компенсаторно возрастает
секреция тиреолиберина гипоталамусом, стимулирующего продукцию не только ТТГ, но и пролактина
аденогипофизом. Высокая секреция пролактина аденогипофизом при тяжелой гипофункции
щитовидной железы или пролактиномах обуславливает ослабление продукции гонадолиберина, ФСГ и
ЛГ гипоталамо-гипофизарной системой, что приводит к расстройству овариальных циклов.
Периодическое возникновение месячных, но с низкой частотой, носит название олигоменореи.
Основными ее причинами являются в ряде случаев те же, что и при вторичной аменорее. При этом
овариальные циклы, в отличие от вторичной аменореи, периодически возникают, но с меньшей
частотой, чем должны быть в норме. Иногда олигоменорея развивается из-за нарушения нормального
функционирования желтого тела во второй, лютеиновой, фазе цикла. Как следствие, у женщин в
положенное время функциональный слой эндометрия не отторгается (из-за отсутствия резкого
снижения уровня прогестерона в крови к концу второй фазы), а продолжает расти до такой толщины,
при которой нарушается его нормальное кровоснабжение, вызывающее отторжение. В результате у
женщин с такой патологией месячные циклы осуществляются реже, чем должны быть в норме, но при
этом характеризуются более выраженными кровотечениями.
Незначительные кровотечения при месячных называют гипоменореей, которая может быть
связана с ановуляторными циклами и недоразвитием функционального слоя эндометрия матки в
первую фазу месячного цикла (из-за дефицита эстрогенов в связи ослабленным фолликулогенезом в
яичниках).
Чрезмерные кровотечения при месячных называют менорагией. Они могут возникать по причине
нарушения свертываемости крови или в случае чрезмерно высокой продукции эстрогенов в первой
половине цикла и, как следствие, выраженном разрастании функционального слоя эндометрия матки.
Слишком болезненные месячные называют дисменореей. Возникает такое состояние в результате
слишком сильных спазмов миометрия матки по причине аккумулирования в ней больших количеств
простагландинов. Обычно эти проявления типичны для молодых нерожавших женщин и проходят
после первой беременности и родов. Уменьшают спазмы миометрия матки и соответственно
болезненные ощущения при месячных блокаторы синтеза простагландинов, в том числе нестероидные
противовоспалительные препараты, блокирующие циклооксигенезу, катализирующую образование
простагландинов.
Состояние, при котором имеет место низкая частота месячных циклов из-за удлиненной их
продолжительности (более 40 дней), называют олигоменореей. Одной из причин данного состояния
является первичное нарушение функции яичников, в том числе генетически обусловленные пороки их
развития еще в эмбриональный период. У женщин с олигоменореей, подобно таковым с первичной
аменореей, нередко имеет место эстрогенная недостаточность, обуславливающая недоразвитие женских
половых признаков (недоразвитие молочных желез, матки, влагалища) и нередко появление некоторых
мужских (акне, гирсутизм, развитие опорно-двигательной системы по мужскому типу и т.д.).
Слишком частые месячные циклы, обусловленные укороченной их продолжительностью (менее
21 дня), называют полименореей. При данном состоянии из-за существенного укорочения месячного
цикла фолликул не успевает нормально вызреть, вследствие чего цикл является ановуляторным. Из-за
ановуляторных циклов у женщин возникает бесплодие. Редко полименорея наступает при удлиненном
действии прогестерона, когда инволюция желтого тела наступает частично. Иногда функциональные
нарушения типа полименореи могут возникнуть в результате воспалительных процессов, особенно
матки и придатков. Воспалительный процесс захватывает не только поверхностный слой слизистой
матки, а распространяется намного глубже. В ослабленном организме не только замедляется
отторжение функционального слоя, но и имеется хроническая инфекция, постоянно поражая
обновленный функциональный слой, что вызывает повторные длительные кровопотери. Обильным
менструациям способствуют субмукозные узлы в матке, полипы, внутренний эндометриоз,
гиперпластическая слизистая матки, нарушения кровообращения общего и местного характера
(венозный стаз, варикозные изменения, гипертония), кардиопатии, нарушение функции эндокринных
желез, психические эффекты, влияние внешней среды и т.д.
Межменструальные кровотечения, или метроррагии, могут возникать как в юношеском
возрасте (в период становления месячного цикла), так и в детородном и предклимактерическом
периодах. Возникновение их в юношеском возрасте не является патологией и связано с временным
преходящим нарушением нормальной циклической регуляции яичников гипоталамо-гипофизарной

255
системой. Метроррагии в детородном возрасте, как правило, возникают по причине органических и
воспалительных заболеваний половых органов. Метроррагии в предменопаузе зачастую связаны с
постепенным уменьшением интенсивности функционирования яичников и нарушением нормальной
циклической регуляции овариальной функции гипоталамо-гипофизарной системой.
У некоторых женщин в последние 7-10 дней месячного цикла возникает ряд симптомов,
объединяемых общим термином предменструальный синдром. Среди его проявлений наиболее частыми
являются:
 задержка соли и воды в организме, что приводит к некоторому увеличению массы тела,
отечности и возможному повышению артериального и внутричерепного давления,
 вздутие живота,
 эмоциональная лабильность, раздражительность,
 депрессивные состояния,
 головная боль,
 запоры.
В основе задержки воды в организме в конце лютеиновой фазы месячного цикла лежит
увеличение секреции АДГ передним гипоталамусом. Увеличение объема воды в организме
сопровождается, в свою очередь, и задержкой соли (с целью нормализовать осмотическое давление).
Увеличение объема жидкости в организме приводит к отечности и некоторому увеличению объема
циркулирующей крови, что может послужить причиной повышения артериального давления. Кроме
того, увеличение объема циркулирующей крови может обусловить и повышение внутричерепного
давления, что сопровождается головными болями. С целью уменьшения данных негативных
проявлений предменструального синдрома женщинам к концу второй фазы месячного цикла назначают
диуретики.
Этиология психоэмоциональных расстройств при предменструальном синдроме до конца не
понятна и, скорее всего, не связана с повышением секреции прогестерона во второй фазе месячного
цикла, поскольку введение женщинам блокатора прогестероновых влияний мифепристона приводит к
укорочению лютеиновый фазы месячного цикла, но не устраняет симптомов предменструального
синдрома. В тоже время введение препаратов, стимулирующих секрецию гонадолиберина
гипоталамусом в высоких дозах, угнетающих нормальную секрецию ФСГ и ЛГ, облегчает состояние. В
связи с этим предполагается, что в основе некоторых проявлений предменструального синдрома может
лежать повышенная секреция ФСГ и ЛГ в конце второй фазы месячного цикла, когда уже начинается
инволюция желтого тела.
В основе нарушений овариальной функции могут лежать и определенные генетические
расстройства, делающие невозможной нормальную регуляцию функции яичников гипоталамо-
гипофизарной системой, или обуславливающие нарушение нормального развития яичников в
эмбриогенезе или их функционирование с момента начала полового созревания. Так, у некоторых
женщин с первичной аменореей причиной ее могут служить:
 резистентность клеток аденогипофиза к гонадолиберину по причине нарушения структуры
рецепторов к нему. Данная генетическая аномалия делает невозможным стимулирование
гонадолиберином секреции ФСГ и ЛГ аденогипофизом и, как следствие, невозможность запуска
и нормального осуществления овариальных циклов,
 резистентность яичников к ФСГ или ЛГ вследствие нарушения структуры рецепторов к этим
гормонам,
 генетически обусловленная недостаточность ароматазы, приводящая к нарушению синтеза
эстрогенов яичниками и, как следствие, невозможности нормального созревания фолликулов и
их последующей овуляции.

256
 МУЖСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА
Макромикроскопическое строение семенников
Семенники – парные органы мужской половой системы, которые совмещают в себе 2 функции:
 герминативную (развитие и созревание мужских половых клеток – сперматозоидов),
 эндокринную (синтез и секреция во внутреннюю среду организма мужских половых гормонов –
андрогенов).
Семенники имеют овоидную форму, блестяще-белого цвета, покрыты белочной оболочкой
(плотная волокнистая соединительная ткань), размеры: высота – 4 см, ширина – 3 см, толщина – 2 см,
масса – 20-30 г. В норме расположены в мошонке и спереди покрыты висцеральным листком брюшины
(опускается в мошонку вместе с семенниками). В процессе эмбриогенеза семенники, подобно яичникам,
закладываются из 2 источников. Их тело (матрикс) формируется из половых валиков на 3-й неделе
эмбрионального развития, а гоноциты (предшественники сперматогоний) мигрируют из энтодермы
желточного мешка на 6-й неделе эмбрионального развития и встраиваются в семенные тяжи.
Со стороны заднелатеральной поверхности семенника его белочная оболочка образует
впячивание, направленное внутрь органа и называемое средостением семенника, в котором находится
сеть средостения. От средостения яичка отходят соединительнотканные перегородки, которые почти
достигают его белочной оболочки на противоположной стороне и таким образом разделяют семенник
на дольки, имеющие пирамидную форму. Всего в яичке насчитывается около 250 долек. В своих
дистальных отделах септы, разделяющие семенник на дольки, имеют поры, обеспечивающие
сообщение между дольками.
В каждой дольке находится 1-4 извитых семенных канальца, представляющих собой
секреторный (концевой) отдел железы, где и осуществляется сперматогенез. Извитые канальцы чаще
всего образуют петли (т.е. имеют 2 конца в области верхушки дольки и петлеобразную часть в области
основания дольки), но иногда ветвятся или заканчиваются слепо. Общая длина всех извитых семенных
канальцев одного яичка достигает 1 км. Сами канальцы окружены довольно плотными оболочками,
называемыми собственными оболочками семенных канальцев. В состав этих оболочек входят клетки,
напоминающие миоциты и называемые миоидными, и неклеточные тяжи. Миоидные клетки оболочек
семенных канальцев человека не обладают сократительной активностью, возможно, они служат для
придания дополнительной прочности оболочке.

Рис. 151. Схема строения семенника (http://works.doclad.ru/, http://xcschemers.appspot.com/).

Все промежутки между извитыми семенными канальцами заполнены интерстициальной
тканью, образованной рыхлой волокнистой соединительной тканью, в составе которой проходят
кровеносные сосуды, чувствительные и эфферентные нервные волокна и находятся эпителиальной
природы эндокринные стероидпродуцирующие клетки – клетки Лейдига.
Следовательно, в семеннике можно выделить 2 функциональных компонента:
 семенные канальцы, где осуществляется сперматогенез (в эмбриональный период и до начала
полового созревания они имеют вид семенных тяжей или шнуров, в которых отсутствует полость,
а клетки сперматогенного ряда представлены только сперматогониями),

257
  интерстициальная ткань (клетки Лейдига), выполняющая эндокринную функцию.
Выводные протоки мужской половой системы
На вершине дольки каждый извитой семенной каналец переходит в короткий прямой (начальный
отдел выводных протоков железы), а прямые семенные канальцы впадают в сеть средостения
семенника. От последней отходит 15-20 семявыносящих канальцев, направляющихся в эпидидимис –
придаток семенника, в котором осуществляется дозревание и накопление сперматозоидов. В
эпидидимисе семявыносящие каналы резко скручиваются, формируя конусы, образующие его головку.
В результате слияния выносящих канальцев яичка в эпидидимисе формируется его проток
(семявыносящий проток), имеющий вид резко извитой трубочки, образующей тело и хвост
эпидидимиса. Сперматозоиды, поступающие из семенника в эпидидимис, характеризуются очень
низкой подвижностью и в связи с этим неспособностью самостоятельно оплодотворять яйцеклетку (они
могут ее оплодотворить только, если их непосредственно путем микроинъекции ввести в яйцеклетку),
тогда как сперматозоиды из хвоста эпидидимиса уже достаточно подвижны и могут самостоятельно
оплодотворять яйцеклетку. Таким образом, пройдя дозревание в эпидидимисе, сперматозоиды
приобретают достаточную подвижность.
Семявыносящий проток выходит из эпидидимиса и поднимается из мошонки через паховый
канал в брюшную полость. Далее он огибает мочевой пузырь и проходит в нижнюю часть брюшной
полости, где через семявыбрасывающие протоки доставляет сперму к простатической части
мочеиспускательного канала (т.е. части мочеиспускательного канала, проходящей внутри тела
предстательной железы, или простаты). Через мочеиспускательный канал сперма выводится наружу.
В теле мужчины мочеиспускательный канал после выхода из брюшной полости проходит внутри
полового члена (пениса). В половом члене мочеиспускательный канал окружен тремя пещеристыми
телами. Они имеют губчатое строение (состоят из большого числа небольших ячеек). При половом
возбуждении наступает эрекция — ячейки пещеристых тел наполняются кровью за счёт расширения
артерий, кровоснабжающих пещеристые тела. Увеличение пещеристых тел в объеме приводит к
сдавливанию мочеиспускательного канала и облегчает семяизвержение при копуляции.
Таким образом, мужской мочеиспускательный канал, кроме выведения мочи, служит для
прохождения спермы, поступающей в него через семявыбрасывающие протоки из семявыносящего
канала эпидидимиса.

Рис. 152. Схема строения мужской половой системы (www.medweb.ru).

Добавочные экзокринные железы выводящих путей мужской половой системы, участвующие в
образовании спермы
Наряду с собственно сперматозоидами, сперма содержит семенную жидкость, в выработке
которой участвуют 3 добавочные экзокринные железы:
 семенные пузырьки (расположены у места перехода мочеиспускательного канала в
предстательную железу),
 предстательная железа (или простата, располагается вокруг мочеиспускательного канала
сразу после его выхода из мочевого пузыря),
 бульбоуретральные железы (железы Купера, располагаются у основания пещеристых тел).

258
 Секреты, выделяемые добавочными экзокринными железами мужской половой системы,
обеспечивают питание сперматозоидов, способствуют их выживанию, активируют подвижность,
стабилизируют акросому, угнетают иммунные реакции в женских половых путях. Так, секреты
семенных пузырьков и куперовых желез имеют щелочной характер (частично нейтрализует кислую
среду в женских половых путях, губительную для сперматозоидов), а секреты простаты представляют
собой водянистую жидкость молочного цвета, имеющую характерный запах.
Семенные пузырьки вырабатывают до 60% от общего объема спермы. В их секрете содержатся
фруктоза, служащая для питания сперматозоидов, фосфохолин, эрготионин, витамин С, флавины,
простагландины (функция их в сперме до конца не ясна).
Предстательная железа вырабатывает около 20% от общего объема спермы. В ее секрете
содержатся спермин, лимонная кислота и цинк, оказывающие антибактериальное действие, холестерол
и фосфолипиды, необходимые для питания сперматозоидов, фибринолизин и фибриногеназа, кислая
фосфатаза, возможно участвующие в прохождении сперматозоида через лучистый венец и прозрачную
зону, окружающие ооцит. В секрете предстательной железы содержится также 3)0kDa-сериновая
протеаза, известная как простатоспецифический антиген (PSA – от англ. prostate-specific antigen).
Этот фермент поступает как в сперму, так частично и в плазму крови. В сперме он гидролизует
семеногелин – ингибитор подвижности сперматозоидов, в плазме крови также имеет несколько
субстратов, но функция его в сосудистом русле не ясна. Уровень PSA в плазме крови повышается в
случае рака, гипертрофии или воспаления предстательной железы, в связи с чем его используют как
скрининг-тест для определения этих заболеваний.
Кроме того, в семенной жидкости содержится буферы (фосфат и бикарбонат), необходимые для
нейтрализации кислой среды в женских половых путях, слизистые вещества, облегчающие
прохождение спермы по выводящим каналам в организме человека, и фермент гиалуронидаза, который,
наряду с другими ферментами, облегчает прохождение сперматозоидов через лучистый венец и
прозрачную зону ооцита.
Средний объем одной порции спермы, выделяемой во время эякуляции, составляет 2,5-3,5 мл
после нескольких дней воздержания от половых актов. рН спермы – слабощелочная (7,35-7,5). Объем
спермы и количество сперматозоидов в ней быстро уменьшаются с повторными эйякуляциями.
Несмотря на то, что для оплодотворения яйцеклетки необходим только один сперматозоид, в норме их
насчитывается около 100 миллионов в 1 мл спермы. 50% мужчин с количеством сперматозоидов в 1 мл
спермы 20-40 млн. и почти все с количеством 20 млн. являются стерильными.
Сперматозоиды, после проникновения в половые пути женщины, двигаются со скоростью 3
мм/минуту и достигают маточных труб через 30-60 минут после полового акта. У некоторых видов
животных способствуют продвижению спермы по женским половым путям их сокращения во время
полового акта, у женщин оплодотворение может происходить и без этих движений.
Механизмы эрекции и эякуляции
Выведение спермы из мочеиспускательного канала мужчины во время полового акта достигается
благодаря эякуляции, которой предшествует эрекция.
Эрекция проявляется в повышении кровенаполнения пещеристых тел полового члена, что
приводит к сдавливанию части мочеиспускательного канала, проходящего через половой член. Она
возникает в результате условно- и безусловнорефлекторных влияний на артериолы и венулы
пещеристых тел полового члена.
Безусловнорефлекторная эрекция возникает в ответ на афферентную импульсацию,
поступающую от наружных половых органов через спинальные ганглии к поясничным (интегральные
центры эрекции), а затем – крестцовым сегментам спинного мозга, где заложены парасимпатические
нейроны, имеющие отношение к иннервации сосудов пещеристых тел полового члена.
Парасимпатические преганглионарные волокна проходят в составе висцеральных тазовых нервов к
парасимпатическим ганглиям пениса. Часть этих волокон переключается на постганглионарные
парасимпатические нейроны пещеристых тел, а некоторые – образуют синапсы на норадренергических
вазоконстрикторных нейронах.
Постганглионарные парасимпатические нейроны пещеристых тел в качестве медиатора
выделяют ацетилхолин, расширяющий артериолы пещеристых тел, и ВИП, суживающий венулы
пещеристых тел и расширяющий их артериолы. Расширение артериол пещеристых тел на фоне сужения
венул приводит к затруднению оттока крови и увеличению кровенаполнения пещеристых тел.

259
 Некоторые преганглионарные парасимпатические нейроны, имеющие отношение к иннервации
сосудов пещеристых тел, образуют синапсы не на постганглионарных парасимпатических нейронах, а
на постганглионарных норадренергических волокнах, иннервирующих сосуды пениса. В качестве
медиатора такие парасимпатические нейроны выделяют ацетилхолин, который действует через М-
холинорецепторы на постганглионарные симпатические нервные волокна, вызывая их
гиперполяризацию и, как следствие, подавляя выделение норадреналина, суживающего артериолы
пещеристых тел. В результате таких парасимпатических влияний на постганглионарные симпатические
волокна тормозится суживающее действие последних на артериолы пещеристых тел, что приводит к их
расширению и увеличению кровенаполнения. Расширяющее действие на артериолы полового члена
оказывает также простагландин Е1, содержащийся в сперме.
Условнорефлекторная эрекция запускается нервными импульсами, поступающими по
нисходящим проводящим путям от определенных участков коры головного мозга, активируемых
эротической психической стимуляцией, к поясничным, а затем – к крестцовым сегментам спинного
мозга, иннервирующим сосуды пещеристых тел полового члена.
Наряду с холинергическими и ВИПергическими нервными волокнами в составе тазовых
висцеральных нервов, имеющих отношение к иннервации полового члена, обнаружены
неадренергические и нехолинергические волокна, содержащие большое количество NO-синтетазы. Этот
фермент, высвобождающийся из пресинаптических окончаний таких волокон, катализирует
образование NO, который активирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках сосудов пещеристых
тел. Гуанилатциклаза катализирует образование цГМФ – мощного вазодилятатора, что также приводит
к увеличению кровенаполнения сосудов пещеристых тел и эрекции.
Введение ингибиторов NO-синтетазы подопытным животным предотвращает развитие у них
эрекции, вызываемой стимуляцией тазового нерва. Препараты, стимулирующие NO-синтетазу или
ингибирующие фосфодиэстеразу, катализирующую расщепление цГМФ, напротив, способствуют
возникновению эрекции, вызываемой активацией тазовых нервов.
Способностью ингибировать фосфодиэстеразу и таким образом, через повышение содержания
цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов пещеристых тел, усиливать эрекцию обладает виагра
(силденефил), которую используют для лечения импотенции. Причем силденефил наиболее активен в
отношении фосфодиэстеразы 5, типичной для пещеристых тел, но может и угнетать фосфодиэстеразу 6,
обнаруженную в сетчатке. В связи с этим одним из побочных эффектов этого препарата является
транзиторная потеря способности различать синий и зеленый цвета.
В норме эрекция заканчивается в результате действия симпатических вазоконстрикторных
импульсов на артериолы полового члена.
Вслед за эрекцией наступает эякуляция, представляющая собой спинальный двухэтапный
рефлекс, охватывающий эмиссию (движение спермы к мочеиспускательному каналу) и собственно
эякуляцию (выделение спермы из мочеиспускательного канала во время оргазма).
Эякуляция, также как и эрекция, запускается рефлекторно. В частности, от чувствительных нервных
окончаний головки полового члена импульсация по внутренним срамным нервам проходит через спинальные
ганглии к спинному мозгу – к поясничным и верхним крестцовым сегментам (спинальным центрам эрекции и
эякуляции). Активация симпатических нейронов верхних поясничных сегментов вызывает эмиссию, в основе
которой лежит сокращение гладкой мускулатуры семявыносящих протоков и семенных пузырьков в ответ на
раздражение подчревных нервов. Собственно выброс спермы из мочеиспускательного канала (эякуляция)
вызывается сокращением луковично-губчатой скелетной мышцы. Спинальные центры рефлекса эякуляции
расположены в нижних поясничных и верхних крестцовых сегментах спинного мозга, от которых
эфферентная информация проводится по внутренним пудендальным нервам к луковично-губчатой мышце,
сокращение которой собственно и вызывает эякуляцию.
Понятие о вазэктомии и ее последствия
Двустороннее перевязывание семявыносящих протоков (вазэктомия) приводит к прекращению
нормального сперматогенеза в семенных канальцах семенника, несмотря на то, что их эндокринная функция
сохраняется. Прекращение сперматогенеза сопровождается стерильностью мужчины, в связи с чем такая
манипуляция рассматривается как один из приемов относительно безопасной мужской контрацепции. Вместе с
тем, восстановление функции семявыносящих протоков после такой перевязки у мужчин, желающих
восстановить фертильность, представляет определенные трудности (только лишь у 50% мужчин удается
восстановить способность к размножению). После вазэктомии у 50% мужчин образуются антитела к клеткам
сперматогенного ряда, разрушающие их и обуславливающие развитие постоянного бесплодия.

260
 Гистоструктура семенников
Гистоструктура семенных канальцев семенника
Стенка извитых семенных канальцев включает 2 типа клеток:
 клетки сперматогенного ряда (потомки гоноцитов, мигрирующих на ранних этапах эмбриогенеза из
энтодермы желточного мешка): сперматогонии, сперматоциты І и ІІ порядка и сперматозоиды; причем
чем более зрелой является клетка сперматогенного ряда, тем ближе она находится к просвету семенного
канальца. Таким образом, наименее зрелые сперматогенные клетки расположены ближе к базальной
мембране семенного канальца, тогда как по мере созревания они продвигаются вдоль латеральных
поверхностей клеток Сертоли в направлении полости канальца,
 клетки Сертоли (или сустеноциты) – эпителиальной природы клетки, которые окружают клетки
сперматогенного ряда и исключают возможность их контакта с кровью. Эти клетки на базальной
мембране, окружающей семенной каналец, имеют цилиндрическую форму и большое
количество цитоплазматических отростков, отходящих как в латеральных направлениях от
клетки, так и в полость семенных канальцев. Своими цитоплазматическими отростками
сустеноциты окружают сперматогенные клетки, отделяя их друг от друга и создавая
своеобразное микроокружение вокруг них. Вместе с тем, клетки сперматогенного ряда,
являющиеся потомками одной сперматогонии, остаются связанными друг с другом с помощью
цитоплазматических мостиков до поздней сперматидной фазы. Очевидно, такая связь
обеспечивает синхронность дифференциации каждого клона клеток, развивающихся из одной
сперматогонии (установлено, что из одной сперматогонии развивается около 512
сперматозоидов). Сустеноциты у взрослого человека относятся к категории непролиферирующих
клеток, свою митотическую активность они прекращают еще внутриутробно. Вместе с тем, это
наиболее стабильная и устойчивая популяция клеток семенных канальцев: если половые клетки
довольно легко погибают при действии ионизирующего излучения, сперматогенных ядов и
аутоиммунных заболеваниях, то клетки Сертоли в этих условиях остаются единственными
клетками семенных канальцев.

А Б
Рис. 153. Схема строения семенника (А) и вид его при световой микроскопии (Б) (по Волковой
О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А – схема строения семенника. 1 — белочная оболочка; 2 — сеть яичка; 3 — септа; 4 — извитые
семенные канальцы; 5 — прямые канальцы; 6 — выносящие канальцы; 7 — головка придатка; 8 —
проток придатка; 9 — хвост придатка; 10 — семявыносящий проток; 11 — интерстициальная ткань.
Б – гистоструктура семенника (препарат). 1 – стенка семенного канальца, 2 – базальная
мембрана, 3 – просвет семенного канальца, 4 – интерстециальная ткань, включающая эндокринные
клетки (клетки Лейдига).

261
 А Б
Рис. 154. Строение извитых семенных каналов семенника. А – извитой семенной каналец крысы
(СЭМ), Б – схема, демонстрирующая взаимоотношения между сустеноцитами и сперматогенными
клетками в стенке семенного канальца (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — базальная мембрана; 2 — сперматогонии; 3 — соединительный комплекс между двумя
соседними сустентоцитами (сертоли-сертолиево соединение); 4 — сперматоцит I; 5 — соединительный
комплекс со сперматидой; 6 — ранняя сперматида; 7 — липиды; 8 — гладкая цитоплазматическая сеть;
9 — микротрубочки; 10 — поздняя сперматида; 11 — сустентоцит; 12 — миоидные клетки.

Характеристика клеток сперматогенного ряда семенных канальцев семенника

До начала полового созревания в семенниках мальчиков имеются только семенные тяжи

(предшественники семенных канальцев, не имеющие полости и представленные несколькими слоями
клеток), а клетки сперматогенного ряда представлены только сперматогониями. Сперматогенез
запускается ФСГ гипофиза и осуществляется только при наличии тестостерона в семенных канальцах.
Время, необходимое для превращения сперматогонии в сперматозоид у человека, составляет 74 дня.
Для нормального осуществления сперматогенеза температура в семенниках должна быть несколько
меньше температуры ядра тела (должна составлять около 32С). Для поддержания более низкой, чем в ядре
тела, температуры в семенниках, они вынесены из брюшной полости, где закладываются из мезодермы, в
мошонку, удаленную от ядра тела и в связи с этим характеризующуюся более низкой температурой. Наряду
с некоторой удаленностью от ядра тела семенников, расположенных в мошонке, более низкая температура
в них обусловлена также определенными особенностями их кровоснабжения. В частности, спермальные
артерии семенников извитые, и кровь по ним течет параллельно, но при этом в противоположном
направлении к потоку крови в сплетении спермальных вен. В связи с этим кровь, протекающая по артериям
семенника, отдает часть тепла венам семенника, что также способствует поддержанию более низкой
температуры в семенных канальцах, где осуществляется сперматогенез.
В случае, когда семенники вовремя не опускаются в мошонку, а остаются в брюшной полости,
сперматогенез в них нормально не осуществляется и возможна гибель клеток сперматогенного ряда.
В связи с благоприятным влиянием низких температур на сперматогенез у мужчин имеют место
сезонные колебания его интенсивности. Наиболее благоприятные условия для сперматогенеза создаются в
зимний период, что обуславливает повышение фертильности спермы зимой.
Конечные продукты сперматогенеза – сперматозоиды – являются во многих отношениях
уникальными клетками. Они подвижны, богаты ДНК, резко вытянуты и специализированны по своему
длиннику. В частности, в сперматозоиде выделяют головку, содержащую ядро, передние 2/3 которого
покрыты акросомой (подобно шапочке окружает головку), шейку и хвост.
Акросома представляет собой лизосомоподобную органеллу, содержащую ферменты,
участвующие в пенетрации сперматозоида в яйцеклетку и других процессах оплодотворения.
Постакросомальная зона головки является тем участком, мембрана которого сливается с мембраной
яйцеклетки при оплодотворении.

262
 Шейка – самая короткая часть сперматозоида, содержащая проксимальную центриоль и
соединительную ветвь. Хвостовая часть сперматозоида – самая протяженная, содержит большое
количество упорядоченно расположенных митохондрий, в самом конце ее имеется только аксонема,
покрытая мембраной.
Мембраны относительно зрелых сперматозоидов содержат специальную малую форму
ангиотензинконвертирующего фермента, называемого зародышевым ангиотензин-II-конвертирующим
ферментом. Функция его в сперматозоидах пока не известна, но установлено, что мыши с дефектом
гена, кодирующего этот фермент, характеризуются пониженной плодовитостью.

Рис. 155. Строение зрелого сперматозоида человека (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А — общий вид. Б — ТЭМ. 1 — головка сперматозоида; 2 — шейка; 3 — хвостовая часть; 4 —
акросома; 5 — постакросомальная зона; 6 — средняя часть хвоста; 7 — главная часть хвоста; 8 —
конечная часть.

Рис. 156. Соотношение размеров различных структурных компонентов сперматозоида (по Junqueira
L.C., Carneiro J., Kelley R.O., 1998).

Функциональная роль клеток Сертоли семенных канальцев семенника

Клетки Сертоли выполняют следующие функции:

 обеспечивают питание клеток сперматогенного ряда (захватывают питательные вещества из
капилляров соединительной ткани семенника и доставляют их к развивающимся клеткам
сперматогенного ряда),
 фагоцитоз дефектных сперматозоидов,
 выработка специфической семенной жидкости. Клетки Сертоли вырабатывают небольшое
количество жидкости, секретирующейся в полость канальцев и облегчающей продвижение
сперматозоидов по ним. Эта жидкость отличается от плазмы крови меньшим содержанием
белка и глюкозы, но большей концентрацией андрогенов, эстрогенов, калия, инозитола,
глутаминовой и аспарагиновой кислот. Осмотическое давление этой жидкости несколько
превышает таковое плазмы крови, что облегчает движение жидкости в направлении просвета
канальца,

263
  создание гематотестикулярного барьера. Этот барьер семенных канальцев с кровью
выполняет несколько важных функций. Во-первых, он препятствует контакту клеток
сперматогенного ряда с кровью, а также попаданию антигенных продуктов деления и
дозревания сперматогенных клеток в сосудистое русло, что делает невозможным развитие
аутоиммунных реакций против относительно зрелых клеток сперматогенного ряда,
появляющихся на поздних этапах онтогенеза и в связи с этим характеризующихся отсутствием
толерантности к ним. Во-вторых, данный барьер препятствует поступлению к клеткам
сперматогенного ряда различных токсинов, защищая интенсивно делящиеся сперматогенные
клетки от гибели. В-третьих, он способствует поддержанию определенного состава
межклеточной жидкости вокруг клеток сперматогенного ряда, что является одним из условий
для нормального течения сперматогенеза. В образовании гистогематического барьера в
семенных канальцах участвуют не только клетки Сертоли, связанные между собой фактически
непроницаемыми для большинства даже самых низкомолекулярных антигенов крови сертоли-
сертолиевыми соединениями, но и оболочка семенных канальцев,
 синтезируют белок, связывающий андрогены (белок АВР – от англ. androgen-binding protein).
Этот белок транспортируется на поверхность клеток Сертоли, связывает андрогены,
синтезируемые клетками Лейдига, благодаря чему поддерживается высокая концентрация
андрогенов вокруг клеток сперматогенного ряда, что является необходимым условием для
нормального течения сперматогенеза. В частности, стадии сперматогенеза от сперматогоний до
сперматид являются андрогензависимыми, а дозревание сперматид с их превращением в
сперматозоиды зависит от действия андрогенов на клетки Сертоли, окружающие
сперматозоиды. ФСГ влияет на клетки Сертоли, поддерживая последние стадии дозревания
сперматид, а также стимулирует синтез ими белка, связывающего андрогены (АВР),
 в эмбриональный период клетки Сертоли вырабатывают фактор, ингибирующий Мюллеров
проток, в результате чего выводные протоки мужской половой системы закладываются из
Вольфова протока,
 в постэмбриональный период с момента полового созревания клетки Сертоли продуцируют
ряд биологически активных веществ (ингибин, трансферрин, активатор плазминогена –
биологически активные вещества белковой природы). Ингибин снижает чувствительность
клеток гипофиза, вырабатывающих ФСГ и ЛГ, к гонадолиберину, тем самым несколько
угнетая синтез ФСГ и ЛГ аденогипофизом (т.е. участвует в осуществлении отрицательной
обратной связи между семенниками и гипоталамо-гипофизарной системой). Кроме того,
ингибин тормозит образование ФСГ аденогипофизом, а, следовательно, накопление андрогенов
вокруг развивающихся клеток сперматогенного ряда. Последнее сопровождается ослаблением
сперматогенеза в семенниках на фоне нормальной секреции тестостерона клетками Лейдига.
Трансферрин стимулирует транспорт железа из крови в сперматогенные клетки, что
необходимо для нормального осуществления сперматогенеза. Активатор плазминогена
способствует нормальному протеканию протеолитических реакций в стенке семенных
канальцев, что важно для постепенного локального временного разрушения сертоли-
сертолиевых контактов и продвижения развивающихся клеток сперматогенного ряда в
направлении от базальной части семенного канальца к адлюминальной (т.е. к просвету),
 клетки Сертоли сами по себе не способны синтезировать стероидные гормоны (андрогены и
эстрогены), но содержат фермент ароматазу, катализирующую частичное превращение
андрогенов, продуцируемых клетками Лейдига в эстрогены. В связи с этим клетки Сертоли
семенника могут выступать источником эстрогенов. Физиологическая роль эстрогенов в
семенниках до конца не ясна, но имеются доказательства высокой концентрации эстрогенов в
жидкости сети средостения семенников и значительного количества эстрогеновых рецепторов
типа  в этой сети. В этом участке семенника жидкость, окружающая сперматозоиды, частично
реабсорбируется в кровоток, и сперматозоиды концентрируются. В случае нарушения этой
реабсорбции сперматозоиды поступают к эпидидимису со значительным количеством
жидкости, что приводит к бесплодию. Возможно, эстрогены участвуют в регуляции
реабсорбции части семенной жидкости из сети средостения в кровоток.

Способность клеток Сертоли вырабатывать ряд биологически активных веществ позволяет

считать их эндокринными структурами семенника, наряду с клетками Лейдига, вырабатывающими
андрогены.

264
 Характеристика эндокринных клеток Лейдига в интерстициальной ткани семенника

В прослойках рыхлой волокнистой соединительной ткани между извитыми семенными

канальцами находятся клетки Лейдига (эпителиальной природы эндокринные клетки, диаметр до 20
мкм, вырабатывают андрогены, самым активным из которых является тестостерон). В зависимости от
расположения клеток Лейдига выделяют 2 их разновидности:
 перитубулярные гландулоциты (окружают семенные канальцы, вырабатываемый ими
тестостерон оказывает паракринное действие на процесс сперматогенеза в семенных канальцах
яичка);
 собственно интерстициальные клетки (окружают кровеносные сосуды семенника,
вырабатываемый ими тестостерон преимущественно поступает в кровь, которой доставляется
отдаленным от семенника органам-мишеням).

Популяция клеток Лейдига в процессе онтогенеза развивается дважды. В эмбриональном

периоде (на 4-м месяце эмбрионального периода) в семеннике плода клетки Лейдига усиленно
развиваются и их общее удельное количество примерно равно таковому у взрослого человека.
Вырабатываемые клетками Лейдига андрогены в эмбриональный период необходимы для:
 нормальной дифференцировки семенников и их последующего опускания в мошонку,
 дифференцировки по мужскому типу выводных протоков половой системы (из Вольфова
протока) и наружных половых органов,
 дифференцировке по мужскому типу головного мозга.

Спустя 3 месяца после рождения клетки Лейдига почти полностью подвергаются инволюции.
Второе за период онтогенеза их развитие имеет место в начале полового созревания, и такая
интерстициальная ткань сохраняется до глубокой старости. В интерстициальной ткани взрослого
мужчины сохраняется небольшое количество малодифференцированных клеток мезенхимного
происхождения, которые могут дифференцироваться в клетки Лейдига.

Характеристика гормонов семенника

Характеристика тестостерона

Химическое строение, синтез, транспорт и метаболизм тестостерона

Тестостерон – это главный гормон семенников и самый активный из андрогенов. По
химическому строению он является С19-стероидом с ОН-группой в 17 положении. Он синтезируется из
холестерола в клетках Лейдига, а также образуется из андростендиона, продуцируемого корой
надпочечников.
Клетки Лейдига семенников содержат фермент 17-гидроксилазу, но при этом в них отсутствует
11-гидроксилаза, типичная для стероидпродуцирующих клеток пучковой зоны коры надпочечников. В
связи с этим прегненолон, образующийся в клетках Лейдига из прогестерона, гидроксилируется 17-
гидроксилазой, в результате чего превращается в 17-гидроксипрегненалон, от которого под действием
17,20-лиазы отщепляется боковая цепь, что приводит к образованию дегидроэпиандростерона.
Еще один путь синтеза андрогенов может осуществляться через стадию прогестерона. В
частности, холестерол превращается в прегненолон, который метаболизируется в прогестерон, после
чего прогестерон в результате 17-гидроксилирования превращается в 17-гидроксипрогестерон.
Последний в результате отщепления боковой цепи под действием 17,20-лиазы превращается в
андростендион. Однако этот путь синтеза андрогенов через стадию прогестерона у человека менее
известен, чем первый через стадию прегненолона.
Дегидроэпиандростерон под действием 3-гидроксистероиддегидрогеназы может
метаболизироваться в андростерон, который, в свою очередь, под действием 21-гидроксилазы
превращается в тестостерон.
Несмотря на то, что основным гормоном клеток Лейдига семенников является тестостерон, его
предшественники (дегидроэпиандростерон и андростендион) также частично попадают в сосудистое
русло).

265
 Рис. 157. Схема биосинтеза тестостерона (по Ganong W.F., 2001).

Синтез тестостерона в клетках Лейдига стимулирует ЛГ аденогипофиза, который действует

через мембранные рецепторы серпентинового типа и Gs-белок. Активация мембранносвязанного Gs-
белок комплексом гормон-рецептор приводит к активации аденилатциклазы и, как следствие,
повышению концентрации цАМФ, который активирует цитозольный фермент протеинкиназу А.
Протеинкиназа А путем фосфорилирования активирует ферменты, катализирующие начальные этапы
биосинтеза тестостерона (в частности, образование прегненолона из холестерола).
Секреция тестостерона у здоровых взрослых мужчин составляет 4-9 мг/сутки. Небольшое
количество тестостерона синтезируется и в женском организме (яичниками и сетчатой зоной коры
надпочечников).
Большая часть тестостерона в крови (около 98%) находится в связанной с белками форме: 65%
связано с -глобулином, называемым глобулином, связывающим половые стероиды (GBG – от англ.
gonadal steroid-binding globulin), 33% – связано с альбумном.
Содержание тестостерона (связанного и свободного) в плазме крови здорового мужчины
составляет 10,4-34,7 нмоль/л, у женщины – 1,04-2,43 нмоль/л. Содержание тестостерона в крови
мужчин несколько снижается с возрастом.
Небольшое количество тестостерона, циркулирующего в крови, в жировой ткани превращается в
эстрадиол, но большая часть андрогенов метаболизируется до 17-кетостероидов, которые выводятся из
организма с мочой. Приблизительно 2/3 17-кетостероидов мочи являются производными
надпочечниковых стероидов, 1/3 17-кетостероидов – производные андрогенов семенников.

Механизмы действия и физиологические эффекты тестостерона

Молекулярные механизмы действия тестостерона

Тестостерон, как и другие стероидные гормоны, характеризуется липофильностью, проникает
внутрь клеток-мишеней, связывается с цитозольными рецепторами, после чего комплекс гормон-
рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с определенными участками хроматина, что
обуславливает изменение его конформации, а, значит, и возможность считывания информации с
определенных генов ДНК.
В некоторых клетках-мишенях тестостерон под действием цитозольного фермента 5-редуктазы
превращается в дигидротестостерон (ДГТ), который связывается с цитозольными рецепторами,
подобно тестостерону. При этом комплекс ДГТ-рецептор характеризуется большей
продолжительностью жизни и более высоким сродством к ДНК, по сравнению с комплексом
тестостерон-рецептор. В связи с этим ДГТ характеризуется более выраженным влиянием на клетки-
мишени по сравнению с тестостероном.
Мишенями для андрогенов являются не только внутренние и наружные половые органы, но и
структуры ЦНС (в том числе гипоталамус), гипофиз, печень, костная и скелетная мышечная ткани,
почки, легкие, селезенка, кроветворные органы, сердце, кожа и ряд других структур.
В некоторых тканях-мишенях, где отсутствует 5-редуктаза, действие на клетки-мишени
оказывает тестостерон, тогда как в других, экспрессирующих ген 5-редуктазы, – дигидротестостерон.
Небольшое количество ДГТ присутствует в плазме крови.
Тестостерон отвечает за дозревание Вольфова протока, формирование вторичных мужских
половых признаков, увеличение мышечной массы, развитие мужского полового влечения и либидо.

266
 Дигидротестостерон необходим для формирования некоторых внутренних мужских половых
органов (в частности, рост предстательной железы), дифференцировку по мужскому типу наружных
половых органов у плода и рост полового члена в период полового созревания у мальчика. Кроме того,
ДГТ стимулирует рост волос на лице, височное уменьшение линии роста волос, усиление секреции
густого кожного сала, что может обуславливать появление акне и угрей.

Рис. 158. Линия роста волос у детей и взрослых разного пола. У женщины линия роста волос
такая же, как у ребенка, у мужчины поднимается в латеральной лобной области (по Ganong W.F., 2001).

Различают 2 типа 5-редуктазы, кодируемых разными генами. Тип 1 5-редуктазы содержится

в коже всего тела и является доминантным в коже волосистой части головы. Тип 2 5-редуктазы
обнаруживается в коже половых органов, предстательной железе и некоторых других тканях.

Рис. 159. Схематическое изображение механизма действия тестостерона (сплошные стрелки) и

дигидротестостерона (пунктирные стрелки). Оба андрогена (тестостерон и ДГТ) связываются с одним и
тем же внутриклеточным рецептором, но ДГТ – образует более сильные связи с рецептором и оказывает
более выраженный эффект на клетку-мишень (по Wilson J.D., Griffin J.E., Russel W., 1993).

Рис. 160. Схема молекулярных механизмов действия стероидных гормонов (www.bestsuppliment).

267
 Мутация гена, кодирующего 5-редуктазу 2-го типа, приводит к недостаточности этого
фермента в половых органах, что обуславливает невозможность превращения тестостерона в
дигидротестостерон и, как следствие, нарушение влияния андрогенов на внутренние и наружные
половые органы плода. Это приводит к невозможности дифференцирования наружных половых органов
у плода мужского пола по мужскому типу. Как следствие, генетические мальчики при рождении
идентифицируются как девочки в связи с развитием наружных половых органов по женскому типу,
тогда как половые железы и внутренние половые органы у них дифференцированы по мужскому типу
(синдром мужского псевдогермафродитизма). Во время пубертата вследствие стимулирующего влияния
ЛГ на клетки Лейдига семенников у таких детей возрастает секреция андрогенов, вследствие чего
возрастает концентрация андрогенов в крови, тело приобретает мужские черты, развивается мужское
либидо.
Препараты, ингибирующие 5-редуктазу, в настоящее время используют для лечения
доброкачественной гипертрофии простаты. При этом, чаще всего используют финестерил,
оказывающий наиболее выраженное ингибиторное действие на 5-редуктазу 2-го типа. Для подавления
андрогенстимулируемого роста волос на теле у женщин используют блокаторы 5-редуктазы 1-го типа.

Таким образом, несмотря на множественность тканей-мишеней для андрогенов или их активных

метаболитов, эффекты мужских половых гормонов на разные органы-мишени характеризуются
высокой специфичностью, обусловленной высокой избирательностью рецепторов к ним в тканях-
мишенях. Так, в ряде тканей-мишеней (например, предстательной железе, коже) рецепторы для
андрогенов обладают гораздо более высоким сродством к 5-дигидротестостерону, чем тестостерону,
тогда как в других (например, в скелетных мышцах, некоторых структурах ЦНС) – напротив, к
тестостерону, а в некоторых (красный костный мозг и печень) – к 5-дигидротестостерону или 5-
андростандиолам (почки). Следовательно, гетерогенность андрогенсвязывающих белков в тканях-
мишенях соответствует разветвленности путей функционального метаболизма андрогенных стероидов.
Причем в составе рецепторных белков для андрогенов в той или иной клетке преобладает та популяция,
которая позволяет наиболее полно реализовать биологическое действие гормона или его активного
метаболита на деятельность клетки-мишени.

Физиологические эффекты андрогенов

Тестостерон и другие андрогены наряду с ФСГ необходимы для нормального осуществления
сперматогенеза в семенных канальцах семенников с момента полового созревания.
В эмбриональном периоде андрогены необходимы для дифференцировки выводных протоков
половой системы из Вольфова протока (по мужскому типу), развития наружных половых органов и
головного мозга по мужскому типу. Кроме того, андрогены по принципу отрицательной обратной связи
тормозят продукцию ЛГ аденогипофизом.

Андрогены стимулируют развитие внутренних и наружных половых органов, а также вторичных

мужских половых признаков. В частности, андрогены в период полового созревания стимулируют:
 рост полового члена,
 развитие пигментации и морщинистости мошонки,
 увеличение в размерах семенных мешочков и формирование их способности к секреции
компонентов спермы (в частности, фруктозы),
 увеличение в размерах и приобретение секреторной активности предстательной железы и
бульбоуретральных желез,
 рост хрящей гортани и голосовых связок, что обуславливает ломку голоса,
 рост волос на лице,
 смещение линии роста волос на голове в переднелатеральном направлении,
 оволоснение лобка по мужскому типу (треугольником, направленным вершиной вверх),
 оволоснение конечностей, кожи туловища, области вокруг анального отверстия,
 формирование мужского полового влечения и либидо,
 более агрессивный тип поведения (при этом действуют на структуры ЦНС – гипоталамус и
лимбическую систему). Для поддержания нормального мужского поведения необходима
концентрация тестостерона в крови не менее 1-2 нг/мл,
 расширение плечевого пояса,
 интенсивный линейный рост, что обуславливает скачок роста у детей,

268
  лучшее, чем у особей женского пола, развитие скелетной мускулатуры и костной ткани,
 усиление секреции более густого, чем в женском организме, кожного сала, что
увеличивает вероятность развития акне.

Андрогены обладают выраженным анаболическим действием на многие структуры организма и,

прежде всего, на мышечную, хрящевую и костную ткань, сердце, отчасти кожу, печень, почки и
некоторые другие органы. Анаболическое действие андрогенов на хрящевую и костную ткань
обуславливает ускорение роста под их влиянием как у девочек (в период адренархе, предшествующий
половому созреванию, так и у мальчиков в период полового созревания). Ранее предполагали, что
андрогены вначале пубертата вызывают скачок роста, а в последующем окостенение метафизов
трубчатых костей и прекращение линейного роста. В настоящее время доказано, что окостение
метафизов трубчатых костей и прекращение линейного роста вызывают эстрогены.
Андрогены обуславливают не только рост и утолщение костей, но и лучшее, по сравнению с
женским организмом, развитие скелетных мышц.
Вторично в связи с анаболическим действием на костную ткань андрогены увеличивают
задержку натрия, калия, воды, кальция, сульфатов и фосфатов в организме, а также приводят к
увеличению размеров почек.
В связи со способностью андрогенов стимулировать анаболические процессы в костной и
мышечной тканях, а также в миокарде сердца их иногда используют для лечения людей с различными
миодистрофиями, а также кардиосклерозом. В тоже время большинство естественных андрогенов и
синтетических их аналогов, наряду с анаболическим действием, оказывают и маскулинизирующий
эффект, что ограничивает возможность их применения у женщин. В настоящее время ведется поиск
синтетических аналогов андрогенов с выраженным анаболическим, но при этом минимальным
вирилизующим действием. Примером таких препаратов являются нейроболил и ретоболил.

Физиологические эффекты эстрогенов, продуцируемых семенниками, в мужском организме

Секреция эстрадиола в организме мужчин (50 мкг/сутки) существенно ниже таковой

тестостерона (4-9 мг/сутки) и сопоставима с уровнем секреции эстрогенов у женщин в начале месячного
цикла. Около 80% эстрадиола и 95% эстрона в плазме крови взрослого мужчины образуется путем
ароматизации циркулирующего тестостерона и андростендиона, остальная часть секретируется
семенниками. При этом часть этих секретируемых семенниками эстрогенов вырабатывается клетками
Лейдига, а часть возникает в результате ароматизации андрогенов в клетках Сертоли. В отличие от
женщин, у мужчин с возрастом несколько увеличивается концентрация эстрогенов в крови в связи с
увеличением ароматизации андрогенов в жировой ткани.
Эстрогены в мужском организме, наряду с андрогенами, необходимы для нормального течения
сперматогенеза. Кроме того, наряду с тестостероном, они участвуют в регуляции секреции
гонадолиберина и гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой. В частности, эстрогены,
подобно тестостерону, снижают чувствительность клеток аденогипофиза, вырабатывающих ФСГ и ЛГ,
к гонадолиберину, тем самым несколько угнетая синтез ФСГ и ЛГ аденогипофизом. Наконец,
эстрогены оказывают непосредственное влияние на продукцию тестостерона клетками Лейдига
семенников. В частности, эстрогены связываются с собственными рецепторами в клетках Лейдига и
подавляют синтез тестостерона.

Характеристика ингибина и активинов

Ингибин является пептидным гормоном, вырабатываемым клетками Сертоли семенников.

Различают 2 разные формы ингибина – ингибин А и В. Каждая из этих форм состоит из 2-х связанных
дисульфидными связями полипептидных субъединиц: гликозилированной α-субъединицы
(молекулярная масса 18000 Да) и определенной негликозилированной β-субъединицы (β А для ингибина
А и βВ для ингибина В), молекулярная масса которой составляет 14000 Да. Образование этих
субъединиц осуществляется из белков-предшественников.
Как ингибин А (состоит из α и βА-субъединиц), так и ингибин В (состоит из α и βВ-субъединиц)
связывается с собственными мембранными рецепторами в аденогипофизе и тормозит продукцию ФСГ.
В тоже время установлено, что у взрослых мужчин и женщин продукцию ФСГ гипофизом тормозит
именно ингибин В.

269
 Таким образом, ингибин косвенно (через воздействие на гипоталамо-гипофизарную систему)
ограничивает выраженность сперматогенеза в семенных канальцах семенников, поскольку подавляет
продукцию аденогипофизом ФСГ, который в комплексе с тестостероном стимулирует сперматогенез.
При этом ингибин не оказывает влияния на секрецию ЛГ аденогипофизом, стимулирующего
продукцию андрогенов клетками Лейдига семенников.
В связи с отмеченным эффектом ингибин рассматривается как один из препаратов для мужской
контрацепции, поскольку он через ингибирование секреции ФСГ аденогипофизом вызывает ослабление
сперматогенеза, при этом не оказывая подавляющего влияния на продукцию андрогенов семенниками, а
значит, не вызывает регрессии вторичных мужских половых признаков. Вместе с тем, полной
стерильности под влиянием ингибина может и не достигаться, поскольку интенсивность сперматогенеза
в семенных канальцах во многом зависит от продукции клетками Лейдига тестостерона.
Наряду с ингибинами, образующимися из α и β-субъединиц, представляющих собой
гетеродимеры, в клетках Сертоли семенников и гранулярных клетках созревающих фолликулов
яичников из этих субъединиц могут образовываться и гомодимеры – β АβА, βВβВ, а также гетеродимер,
состоящий из разных β-субъединиц – βАβВ. Эти белковые факторы, в отличие от ингибинов А и В, не
угнетают, а, напротив, стимулируют продукцию ФСГ аденогипофизом, в связи с чем их называют
активинами. Клонировано 2 типа мембранных рецепторов к активинам, оба они являются сериновыми
киназами. Роль активинов в регуляции репродуктивной функции до сих пор не ясна.
В целом, ингибины и активины вместе с ингибитором Мюллерова протока (фактором IPM)
относятся к суперсемейству белков ТФРβ, выступающими в качестве димерных полипептидных
факторов роста. При этом ингибины и активины обнаружены не только в половых железах, но и в мозге
и многих других тканях. В костном мозге активины участвуют в регуляции лейкопоэза, в
эмбриональном периоде они принимают участие в формировании мезодермы.
В исследованиях на мышах показано, что делеция гена, кодирующего α-субъединицу ингибина,
приводит к возникновению опухоли стромы гонад. В связи с этим, ген, кодирующий α-субъединицу
ингибина, рассматривается как супрессор опухолевого роста.
В плазме крови активины и ингибины в основном связаны с α 2-макроглобулином. В тканях
активины могут связываться с 4-мя гликопротеидами, называемыми фолистатинами. При этом
связывание активинов с этими белками приводит к их инактивации.

Регуляция функциональной активности семенников

Сперматогенная и эндокринная функции семенников контролируются гипоталамо-гипофизарной

системой. В частности, гонадолиберин медиобазального гипоталамуса стимулирует продукцию ЛГ и
ФСГ аденогипофизом. ФСГ в мужском организме оказывает влияние на клетки Сертоли, стимулируя
синтез в них белка, связывающего андрогены, что обеспечивает поддержание высокой концентрации
тестостерона в семенных канальцах семенников и необходимо для нормального течения
сперматогенеза. Кроме того, ФСГ повышает активность ароматазы в клетках Сертоли, что
обуславливает увеличение ароматизации в них андрогенов, сопровождающееся образованием
эстрогенов. Клетки Сертоли, в свою очередь, секретируют ингибин, который подавляет секрецию ФСГ
аденогипофизом.
Мишенью для ЛГ в мужском организме являются клетки Лейдига семенников, вырабатывающие
андрогены. Под влиянием ЛГ усиливается продукция андрогенов клетками Лейдига. Частично эти
андрогены поступают в общий кровоток и оказывают эффекты на удаленные органы-мишени, а
частично захватываются клетками Сертоли семенных канальцев семенника и участвуют в регуляции
сперматогенеза. Андрогены по принципу отрицательной обратной связи подавляют продукцию ЛГ
аденогипофизом.
Экзогенное введение андрогенов в мужской организм приводит к повышению их концентрации в
крови и, как следствие, подавлению секреции ЛГ аденогипофизом, но не сопровождается повышением
локальной концентрации андрогенов в извитых семенных канальцах семенников. В результате
ослабления продукции ЛГ аденогипофизом ослабляется продукция собственных андрогенов клетками
Лейдига, что приводит к последующему уменьшению локальной концентрации андрогенов в семенных
канальцах и, как следствие, ослаблению сперматогенеза. В связи с отмеченными эффектами высокие
дозы экзогенных андрогенов могут использоваться для мужской контрацепции. Вместе с тем, высокие
дозы экзогенных андрогенов, способные вызвать ослабление сперматогенеза, вызывают задержку
натрия и воды в организме, что может сопровождаться развитием отеков.

270
 Рис. 161. Схема взаимосвязей между медиобазальным гипоталамусом, аденогипофизом и
семенниками. Сплошными стрелками показаны стимулирующие, а пунктирными – тормозные эффекты
(по Ganong W.F., 2001).
Нарушения функции семенников
Различают следующие нарушения функционального состояния семенников: крипторхизм,
обуславливающий возможное последующее нарушение сперматогенеза, мужской гипогонадизм,
проявляющийся в недостаточности продукции андрогенов семенниками и нарушении сперматогенеза в
них, андрогенпродуцирующие опухоли семенников, сопровождающиеся гипертрофией внутренних и
наружных половых органов.
Крипторхизм – нарушение опускания семенников в мошонку. Семенники формируются из
половых валиков и изначально расположены в брюшной полости, но на завершающих этапах
эмбриогенеза (на 9-м месяце) они должны опуститься в мошонку. При этом опускание семенников в
паховую область вызывает фактор, ингибирующий Мюллеров проток (фактор IPM), а последующее их
опускание в мошонку зависит от других факторов (в том числе от андрогенов, продуцируемых
эмбриональными клетками Лейдига семенников). У 10% новорожденных мальчиков один или оба
семенника не опускаются в мошонку (остаются в брюшной полости или в паховом канале, на пути к
мошонке). В течение 1-го года жизни у большинства из таких детей яички самопроизвольно опускаются
в мошонку, в связи с чем только лишь у 2% мальчиков к концу первого года жизни наблюдается
неопущение яичек в мошонку. У некоторых из этих детей опускание яичек в мошонку происходит в
последующем детском периоде, до наступления пубертата. В связи с этим процент мальчиков с
крипторхизмом, сохраняющимся к началу пубертата, уменьшается до 0,3.
Основными причинами крипторхизма могут быть:
 нарушение взаимодействия яичек с окружающими тканями (механическими препятствиями на
«пути следования яичек» в мошонку: соединительнотканные тяжи, спайки в паховом канале;
неправильное прикрепление направляющей связки, короткая яичковая артерия и т.д.);
 дисфункции эндокринных желез (в частности, неспособность яичек отвечать на стимулы,
исходящие из гипофиза, дефицит гонадотропных гормонов, дисгенезия гонад). Иногда лечение
мальчиков ХГЧ до 2-х летнего возраста обеспечивает самостоятельное опускание яичка в
мошонку без хирургического вмешательства.
В настоящее время рекомендуют как можно раньше хирургически лечить крипторхизм, не
дожидаясь пубертатного периода, поскольку нахождение яичек в брюшной полости или в паховом
канале увеличивает риск развития злокачественных опухолей в них. Сохранение крипторхизма в
пубертатный период приводит к необратимому повреждению сперматогенных клеток в связи с более
высокой температурой в брюшной полости, чем в мошонке и, как следствие, неблагоприятными
условиями для сперматогенеза.
Мужской гипогонадизм – недостаточность продукции андрогенов семенниками. Характер
проявления данной патологии зависит от возраста, в котором возникает андрогенная недостаточность.

271
Так, если гипогонадизм является врожденным, то в период полового созревания у мальчика не
продуцируется достаточного количества андрогенов для роста внутренних и наружных половых
органов и формирования вторичных половых признаков. Как следствие, у таких мужчин внутренние и
наружные половые органы недоразвиты. Вторичные мужские половые признаки у них нормально не
развиваются: кости тонкие и в целом скелет похож на женский (узкие плечи, недоразвитие грудной
клетки), скелетные мышцы менее развиты, чем у нормальных мужчин, но зато для таких больных
характерен большой рост в связи с тем, что окостенение метафизов трубчатых костей происходит очень
поздно (после 30 лет), но их рост меньше, чем у гипофизарных гигантов (людей с высокой продукцией
СТГ). Голос таких мужчин похож на женский (в связи с отсутствием существенного роста гортани и
голосовых связок). Вместе с тем, оволоснение подмышечных впадин и конечностей у них развивается
(под влиянием надпочечниковых андрогенов), а оволоснение лобка больше напоминает женский тип.
В случае если снижение эндокринной функции семенников наблюдается после полового
созревания, многие вторичные мужские половые признаки в целом сохраняются, но постепенно
регрессируют. Уменьшаются также в размерах внутренние и наружные половые органы, наблюдается
постепенное снижение либидо и потенции. Вместе с тем, голос таких мужчин остается грубым (что
обусловлено ростом гортани и голосовых связок еще в период полового созревания, до утраты
эндокринной функции семенников), скелет имеет типичные мужские черты (широкие плечи и узкие
бедра), тогда как скелетные мышцы могут постепенно несколько уменьшаться в размерах.
Существует 2 основные причины мужского гипогонадизма: нарушения в самих семенниках и
расстройства в гипоталамо-гипофизарном контроле функции семенников.
Нарушения в самих семенниках, в том числе, нарушения нормальной их дифференцировки еще в
эмбриональном периоде, вызванные определенными генетическими аномалиями, приводят к развитию
евнухоидизма. При таком гипогонадизме секреция андрогенов семенниками снижена или полностью
отсутствует, в связи с чем половые органы и вторичные мужские половые признаки не развиваются, а
секреция гонадотропинов гипофизом компенсаторно повышена (гипергонадотропный гипогонадизм).
В случае первичных нарушений в гипоталамо-гипофизарном контроле функции семенников
снижена продукция гонадотропинов гипофизом, что приводит к вторичным нарушениям гаметогенной
и эндокринной функции семенников (гипогонадотропный гипогонадизм). Причиной такой формы
гипогонадизма могут быть нарушения в различных звеньях гипоталамо-гипофизарной системы,
регулирующих половые железы: в частности, нарушения продукции гонадолиберина гипоталамусом
или чувствительности к нему клеток аденогипофиза, или какие-то гипофизарные расстройства,
сопровождающиеся нарушением секреции ЛГ, что приводит к уменьшению популяции клеток Лейдига
в семенниках и продукции ими андрогенов. Как следствие, нарушается и сперматогенез, поскольку он
является андрогензависимым.
В случае снижения продукции ФСГ аденогипофизом, но при этом нормальной секреции ЛГ
секреция андрогенов семенниками может поддерживаться относительно нормальной, в связи с чем
внутренние и наружные половые органы, а также вторичные половые признаки нормально развиты, но
сперматогенез нормально не осуществляется, в связи с чем сперма отличается стерильностью.
Иногда гипо- и гипергонадотропные формы гипогонадизма могут развиваться и после
завершения полового созревания в связи с определенными приобретенными патологиями в гипоталамо-
гипофизарной системе или самих семенниках (например, при лучевом, токсическом их поражении). В
таком случае у мужчин наблюдается некоторая регрессия внутренних и наружных половых органов и
вторичных мужских половых признаков, раздражительность, депрессивность, пассивность, иногда
приливы жара (чаще бывают у мужчин с первичными патологиями в самих семенниках и вызваны
периодической высокой продукцией ЛГ аденогипофизом).
Еще одной патологией семенников являются андрогенпродуцирующие опухоли, образованные
клетками Лейдига. При таких опухолях, возникших в детский период, у мальчиков возникает
преждевременный псевдопубертат (развиваются внутренние и наружные половые органы и вторичные
мужские половые признаки, но при этом сперматогенез в семенниках не осуществляется). В случае
развития андрогенпродуцирующих опухолей у взрослых мужчин клиническая картина весьма не четкая
в связи с высокой нормой реакции по содержанию андрогенов в крови человека и отсутствием
характерных клинических симптомов. Иногда чрезмерная гипертрофия внутренних или наружных
половых органов может служить одним из проявлений андрогенпродуцирующих опухолей, которые
могут локализоваться не только в семенниках, но и коре надпочечников.

272
 ФИЗИОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ЛАКТАЦИИ

Физиология беременности

Оплодотворение яйцеклетки, имплантация зародыша, развитие плаценты

У человека оплодотворение обычно происходит в средней части маточной трубы. Оно включает
несколько последовательных процессов:
 хемоаттракцию сперматозоида к ооциту II порядка, которая происходит под действием
веществ, выделяемых ооцитом. Во время полового акта во влагалище накапливаются миллионы
сперматозоидов, но только 50-100 из них достигает яйцеклетки, многие из этих сперматозоидов
контактируют с прозрачной зоной. В процессе продвижения сперматозоида по половым путям
женщины под действием ферментов слизистой он подвергается капацитации (в течение примерно
7 часов), в результате чего с его плазматической мембраны в области акросомы удаляются
гликопротеиновое покрытие и протеины семенной плазмы. Как следствие капацитации,
сперматозоид становится готовым к акросомальной реакции, кроме того, в результате капацитации
повышается его подвижность, что существенно увеличивает шансы сперматозоида к
оплодотворению ооцита;
 прохождение сперматозоида через лучистый венец и слияние с прозрачной зоной. Сперматозоиды
связываются со спермальными рецепторами ZP3 прозрачной зоны, после чего происходит
акросомальная реакция – разрушение акросомы сперматозоида (лизосомоподобной органеллы на
головке сперматозоида). В результате разрушения акросомы сперматозоида из нее
высвобождаются ферменты (в том числе гиалуронидаза, трипсиноподобная протеаза акрозин),
которые способствуют, но не являются необходимыми, для пенетрации (прохождения)
сперматозоида через прозрачную зону. В частности, гиалуронидаза нарушает контакты между
фолликулярными клетками лучистого венца, вызывая их расхождение, что облегчает продвижение
сперматозоида к прозрачной зоне. Трипсиноподобная протеаза акрозин, расщепляя некоторые
белки матрикса прозрачной зоны, облегчает продвижение сперматозоида к ооциту;
 проникновение одного из сперматозоидов в перивителлиновое пространство (пространство между
прозрачной зоной и мембраной ооцита);
 слияние головки сперматозоида с клеточной мембраной ооцита II порядка и последующее
разрушение участка соединения, сопровождающееся выходом ядра сперматозоида и его хвоста в
цитоплазму ооцита. Слиянию мембраны сперматозоида с мембраной яйцеклетки способствует
белок фертиллин, содержащийся на головке сперматозоида и подобный вирусным белкам,
которые обеспечивают проникновение вирусов внутрь клеток. Слияние сперматозоида с ооцитом
создает сигнал, инициирующий завершение второго мейотического деления ооцита, и
способствует снижению мембранного потенциала ооцита, что вызывает структурную перестройку
прозрачной зоны и делает невозможным слияние других сперматозоидов с ооцитом II порядка (т.е.
предотвращает полиспермию). Кроме того, после оплодотворения в ооците возникает
кортикальная реакция, в ходе которой происходит выброс ферментов кортикальных гранул. Под
действием этих ферментов на поверхности ооцита разрушаются рецепторы, облегчающие его
взаимодействие со сперматозоидами, в результате чего ооцит не может прикреплять новые
сперматозоиды, что, наряду с изменением заряда мембраны ооцита, также защищает его от
полиспермии;
 усиление под действием проникших внутрь ооцита головки и хвоста сперматозоида клеточных и
молекулярных процессов в ооците. В результате завершается второе мейотическое деление
ооцита II порядка, сопровождающееся образованием ядра яйцеклетки и полярного тельца, которое
дегенерирует;
 головка и хвост сперматозоида мигрируют к ядру яйцеклетки. При этом у сперматозоида
дегенерирует хвост, а его, вначале, темное ядро обводняется и становится по цвету аналогичным
женскому ядру;
 слияние ядра сперматозоида с ядром яйцеклетки, сопровождающееся формированием зиготы.
При этом ядерные мембраны женского и мужского ядер разрушаются, а хромосомы объединяются.
Оплодотворение инициирует дробление зиготы.

273
 Рис. 162. Оплодотворение у человека (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А — схема (I, II). Б — яйцеклетка в маточной трубе. В — стадия сближения пронуклеусов.
1 —просвет трубы; 2 — стенка трубы; 3 — яйцеклетка (вторичный овоцит); 4 — прозрачная
зона; 5 — лучистый венец; 6 — ламеллярные структуры; 7 — микроворсинки; 8 — сперматозоид в
процессе капацитации (а), в процессе акросомной реакции и выделения ферментов (б), пенетрирует
мембрану яйцеклетки, оставляя плазматическую мембрану (в), проникает в цитоплазму яйцеклетки (г);
9 — женский пронуклеус; 10 — мужской пронуклеус; 11 —мейотическое веретено деления; 12 —
митотическое веретено деления; 13 — хромосомы пронуклеусов; 14 — полярные тельца; 15 —
дегенерирующий хвост спермия; д — образование мужского пронуклеуса, дегенерация хвоста
сперматозоида, е — слияние пронуклеусов, ж — зигота, митотическое веретено 1-го деления дробления.

Образовавшаяся зигота еще в полости маточной трубы начинает делиться и в течение 3 суток
после оплодотворения после 3-х делений превращается в неполый зародыш морулу (напоминает
тутовую ягоду). Морула мигрирует в течение 3-4-х дней к полости матки. Когда зародыш достигает
полости матки, он уже состоит из 12 или 16 клеток. В полости матки зародыш продолжает делиться и на
4-е сутки после оплодотворения на стадии 32-х клеточного превращается в бластоцисту (зародыш с
полостью внутри), которая на протяжении 2-3 дней свободно плавает в полости матки, а затем
имплантируется в ее стенку (на 6-7 день после оплодотворения).

274
 Рис. 163. Последовательность этапов оплодотворения у млекопитающих (по Vacquier V.D., 1995).
Сперматозоиды приближаются к яйцеклетке, связываются с прозрачной зоной, выделяют
акросомальные энзимы, проникают в прозрачную зону, после чего один из них сливается с мембраной
яйцеклетки и высвобождает свое ядро в цитоплазму яйцеклетки.

Бластоциста состоит из 2-х структурных компонентов:

 эмбриобласта – внутренней клеточной массы, направленной в полость бластоцисты (ее клетки
более крупные и темные). Он дает начало зародышевым листкам и в последующем тканям
зародыша и некоторым внезародышевым органам
 трофобласта, первоначально представляющего собой один слой светлых мелких бластомеров,
расположенный на периферии бластоцисты. Количество клеток трофобласта изначально
существенно превосходит (в 10-12 раз) таковое эмбриобласта. Трофобласт выделяет вещества,
разрушающие эндометрий матки, что делает возможным имплантацию зародыша в эндометрий
матки (как правило, в заднюю стенку матки).

Рис. 164. Дробление зиготы (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А – стадия 2-х бластомеров. Б – стадия 3-х бластомеров. В – стадия 4-х бластомеров. Г –
зародыш на стадии 8-ми клеток. Д – морула.

275
 А Б
Рис. 165. Дробление зиготы (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А – стадия 8-ми бластомеров (ТЭМ). Б – стадия ранней бластоцисты (ТЭМ).
1 — прозрачная зона; 2 — ядро; 3 — бластомеры; 4 — клетки трофобласта; 5 — клетки
эмбриобласта; 6 — полость бластоцисты; 7 — ядрышки.

Рис. 166. Схема миграции зиготы в маточной трубе и последующей имплантации в стенку матки
(по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
К 11 дню после оплодотворения в результате усиленного деления клеток трофобласта он
становится двухслойным. При этом его внутренний слой сохраняет клеточное строение
(цитотрофобласт), а наружный приобретает синцитиальное (синцитиотрофобласт).
Синцитиотрофобласт развивается из цитотрофобласта в результате слияния его клеток и
характеризуется полиплоидией. В синцитиотрофобласте появляются полости – лакуны, которые
заполняются материнской кровью (она изливается под давлением из разрушенных сосудов эндометрия
матки). Выросты трофобласта, отделяющие лакуны друг от друга, называются первичными его
ворсинками.

Таким образом, трофобласт образует:

 покров развивающегося зародыша,
 выстилку полости в толще эндометрия матки, где расположен зародыш,
 своеобразные выросты, направленные в эндометрий матки и отделяющие лакуны трофобласта
друг от друга (первичные ворсинки трофобласта).

276
 Рис. 167. Зародыш в предимплантационный период и в стадии имплантации. А, Б – эмбрион
обезьяны (по Пэттену Б.М.). В – схема имплантации зародыша у человека на 7-й день после
оплодотворения (по Волковой О.В, Елецкому Ю.К., 1996). А, Б — эмбрион обезьяны. В — схема
имплантации у человека на 7-е сутки. 1 — полость матки; 2 — эндометрий; 3 — эмбриобласт; 4 —
полость бластоцисты; 5 — эпибласт; 6 — гипобласт; 7 — цитотрофобласт; 8 — синцитиотрофобласт; 9
— эпителий эндометрия; 10 — железы; 11 — кровеносные сосуды эндометрия; 12 — трофобласт.

К 15-16 дню после оплодотворения в трофобласт начинает врастать внезародышевая мезодерма,

которая дифференцируется из эмбриобласта. Трофобласт с вросшей в него мезодермой превращается в
хорион (наружная оболочка зародыша). Из мезодермы развивается соединительная ткань, в том числе
кровеносные сосуды, которые вместе с соединительной тканью прорастают в первичные ворсинки
трофобласта. Ворсинки с вросшими в них сосудами многократно ветвятся и превращаются в
окончательные ворсинки хориона. В них цитотрофобласт постепенно дегенерирует и остаются лишь
единичные его скопления.
До 12-16 недели эмбрионального развития вся поверхность хориона покрыта окончательными
ворсинками. Начиная с 16 недели, большая часть окончательных ворсинок хориона дегенерирует, и
остаются лишь ворсинки, обращенные к базальной пластинке эндометрия матки (8-15 штук). Со
стороны эндометрия матки в полость лакун, отделенных окончательными ворсинками, вдаются
выросты эндометрия матки, называемые плацентарными септами. В своей совокупности
окончательные ворсинки хориона, лакуны с материнской кровью и плацентарные септы эндометрия
матки образуют плаценту, которая соединяется с плодом с помощью пупочного канатика. Причем
окончательные ворсинки хориона с лакунами формируют плодную часть плаценты, а плацентарные
септы – материнскую ее часть.

Таким образом, структуры, развивающиеся из трофобласта, обеспечивают покров и питание

зародыша. В частности, трофобласт превращается в хорион (наружную оболочку зародыша),
принимающий участие в формировании плаценты.

277
 А Б

Рис. 168. Дифференцировка трофобласта и эмбриобласта у зародыша (по Волковой О.В.,

Елецкому Ю.К., 1996).
А – 9-й день развития, Б – 13-й день развития.
1 — эпибласт; 2 — гипобласт; 3 — амниотическая полость; 4 — экзоцеломическая полость и ее
остаток — экзоцеломический пузырек (на Б); 5 — экзоцеломическая мембрана; 6 — цитотрофобласт; 7
— синцитиотрофобласт; 8 — лакуны в синцитиотрофобласте; 9 — внезародышевый целом (полость
хориона); 10 — внезародышевая мезодерма (пластинка хориона); 11 — вторичный желточный мешок;
12 — соединительная ножка; 13 — крыша вторичного желточного мешка; 14 — соединительная ткань
эндометрия; 15 — железы эндометрия; 16 — кровеносные сосуды эндометрия; 17 — коагулированный
фибрин; 18 — эпителий эндометрия.

278
 Рис. 169. Дифференцировка эмбриобласта, трофобласта, оболочек эмбриона человека
(по Б.М. Пэттену).
1 — эмбриобласт; 2 — трофобласт; 3 — синцитиотрофобласт; 4 — цитотрофобласт; 5 —
эпибласт; 6 — гипобласт; 7 — полость амниона; 8 — желточный мешок; 9 — внезародышевая полость;
10 — внезародышевая мезодерма; 11 — амниотическая ножка; 12 — аллантоис; 13 — пуповина; 14 —
сосуды пуповины; 15 — первичные ворсинки; 16 — вторичные ворсинки; 17 — третичные ворсинки
хориона; 18 — экзоцеломическая мембрана; 19 — экзоцеломическая полость; 20 — атрофия ворсинок.

Таким образом, плацента (от лат. placenta – пирог, лепешка) представляет собой временный
орган, имеющий форму лепешки и развивающийся в начале беременности преимущественно из тканей
плода и отчасти из эндометрия матки. Плацента достигает своего окончательного развития к четвертому
месяцу беременности; диаметр зрелой плаценты – 15-25 см, толщина – 3 см, масса – 500-600 г. Лакуны
полностью сформированной плаценты содержат около 150 мл материнской крови, которая полностью
обновляется 3-4 раза в минуту. Общая поверхность ворсинок плаценты достигает 14 м 2, что
обеспечивает высокий уровень обмена веществ между матерью и плодом.

279
 Рис. 170. Строение плаценты (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А, Б – схемы. В – общий вид плаценты, Г – плодная часть плаценты. А, Б — схемы. В — Е —
плацента в 1-й половине беременности. Г — плодная часть. Д — поперечное сечение ворсинки (деталь к
Г). Е — децидуальная оболочка матки.
1 — терминальные ворсинки хориона, 2 — соединительная ткань ворсинки, 3 —
синцитиотрофобласт, 4 — капилляры, 5 — меливорсинчатое пространство, 6 – стволовая ворсинка, 7 —
хориальная пластинка, 8 — соединительная ткань амниона, 9 — эпителий амниона, 10 — край амниона,
11 — пупочный канатик, 12 — основа слизистой оболочки матки, 13 — децидуальные клетки, 14 —
поверхностный цитотрофобластический слой.

Плацента выполняет двоякую функцию. С одной стороны, она представляет собой место, где
происходят обменные процессы между кровью плода и матери. С другой стороны, некоторые ее клетки
(клеточная масса синцитиотрофобласта и отчасти цитотрофобласта) обладают эндокринной функцией и
синтезируют гормоны, необходимые для:
 поддержания беременности (прогестерон, хорионический гонадотропин),
 развития молочных желез матери (прогестерон, соматомаммотропный гормон, плацентарный
лактоген),
 нормальной дифференцировки тканей плода (соматомаммотропный гормон, хорионический

280
 тиреотропин, кортиколиберин),
 нормальной родовой деятельности (хорионический кортиколиберин, релаксин).
Кроме того, при совместном действии эндокринных образований плаценты, коры надпочечников
и печени плода синтезируются эстрогены.

Основные причины отсутствия реакции отторжения плода, как аллотрансплантата,

организмом матери

Мать и плод являются двумя генетически различными организмами. На поверхности клеток

плода присутствуют молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС-комплекса) по
строению, отличные от таковых материнского организма. Иными словами, плод по сути является
аллотрансплантатом для организма матери, но при этом он не отторгается ее иммунной системой, что
обеспечивает сохранение беременности.
Отсутствие отторжения плода материнским организмом может быть связано со следующими
обстоятельствами. Во-первых, плацентарный трофобласт, отделяющий плод от материнского
организма, не экспрессирует полиморфных генов МНС I и II класса, а вместо них экспрессирует
неполиморфный ген HLA-G. В связи с этим трофобласт как бы маскирует плод от иммунной системы
матери.
Во-вторых, на поверхности трофобласта обнаружен лиганд Fas, который после взаимодействия с
рецепторами Т-лимфоцитов (естественных киллеров и Т-киллеров) вызывает их апоптоз. В результате
этого цитотоксические Т-лимфоциты, настроенные на какие-то антигены плода не могут оказать своего
действия, поскольку подвергаются апоптозу под действием лиганда Fas плаценты.
В-третьих, предполагают, что в период беременности несколько снижается активность иммунной
системы матери. В качестве одного из доказательств такого предположения выступает факт
незначительного снижения уровня циркулирующих антител в организме матери и ослабление
выраженности аутоиммунных процессов, имевших место до беременности. В частности, отмечается
ослабление выраженности аутоиммунного тиреоидита у женщин в период беременности, и они даже
могут временно (до конца беременности) стать эутиреоидными. Вместе с тем при выраженном
тиреоидите матери антитиреоидные антитела могут проникать в организм плода и вызывать
повреждение его щитовидной железы, в результате чего дети рождаются с врожденным гипотиреозом.
В-четвертых, предполагают, что определенную роль в защите плода от иммунной системы
матери играет фибриноид, покрывающий наружную поверхность трофобласта (т.е. поверхность,
обращенную к матке). Фибриноид состоит преимущественно из углеводов и в процессе беременности
утолщается, так, что незадолго перед родами становится виден в плаценте невооруженным глазом.
Фибриноид может маскировать плодные антигены от иммунной системы матери.
Возможно, существуют и другие механизмы, предотвращающие отторжение плода, как
аллотрансплантата.

Эндокринные изменения в период беременности

Беременность сопровождается существенными эндокринными перестройками, необходимыми

для ее сохранения, нормального развития плода, подготовки организма матери к родам и лактации.
Первым из этих изменений является отсутствие регрессии желтого тела через 10-14 дней
после овуляции. Важным фактором, поддерживающим функционирование желтого тела, является
хорионический гонадотропин человека (ХГч), который с первых дней беременности вырабатывается
синцитиотрофобластом. Желтое тело беременности, в свою очередь, вырабатывает эстрогены,
прогестерон и релаксин.
Релаксин оказывает расслабляющее действие на миометрий матки, что способствует сохранению
беременности. Прогестерон понижает чувствительность миометрия матки к окситоцину, что также
способствует сохранению беременности. Эстрогены в комплексе с прогестероном способствуют
развитию молочных желез, в том числе секреторных отделов в них, что подготавливает организм
матери к лактации.
Желтое тело интенсивно функционирует на протяжении первых 2-х месяцев, после чего
начинается его инволюция, которая продолжается на протяжении всей беременности. Вместе с тем,
спустя 2 месяца беременности достигает своего нормального развития плацента, которая вырабатывает
достаточное количество прогестерона, релаксина, плацентарного лактогена, соматомаммотропного

281
гормона и ряда других, необходимых для поддержания беременности и подготовки организма матери к
родам и лактации. При совместном участии коры надпочечников, печени плода и плаценты
синтезируются эстрогены.
В связи с достаточным развитием плаценты к окончанию 2-х месячного периода беременности
овариоэктомия на данном этапе не приводит к выкидышу.
Продукция ХГч поддерживается на максимальном уровне на протяжении первых 3-х месяцев
беременности, после чего начинает снижаться. Секреция эстрогенов и прогестерона нарастает на
протяжении всей беременности, вплоть до родов.
Характеристика плацентарных гормонов
Гормоны плаценты синтезируются синцитиотрофобластом, в связи с чем их называют еще
хорионическими, поскольку синцитиотрофобласт, как часть трофобласта (покрова бластоцисты), по
мере развития хориона (наружной оболочки зародыша, формирующейся из трофобласта в результате
врастания в него внезародышевой мезодермы) входит в его состав. Многие из них имеют пептидную
или гликопротеидную природу и во многом аналогичны определенным гормонам гипоталамо-
гипофизарной системы. Кроме того, плацента вырабатывает и гормоны стероидной природы – прежде
всего, прогестерон, а совместно с корой надпочечников и печенью плода – эстрогены.
Плацентарные гормоны необходимы для поддержания беременности, нормального развития
тканей и органов плода, подготовки молочных желез матери к лактации и организма матери к родам,
нормальной родовой деятельности.
Хорионический гонадотропин человека (ХГч)
Хорионический гонадотропин представляет собой гликопротеин, содержащий галактозу и
гексозамин. Подобно гликопротеиновым гормонам гипофиза он состоит из - и -субъединиц. Его -
субъединица аналогична таковой ЛГ, ФСГ и ТТГ. Молекулярная масса -субъединицы составляет
18000 Да,  – 28000 Да.
ХГч оказывает лютеинизирующий, лютеотропный эффекты и проявляет незначительную
активность ФСГ. В частности, он способствует поддержанию функции желтого тела, продуцирующего
прогестерон. Кроме того, у плода мужского пола ХГч стимулирует эндокринную функцию клеток
Лейдига семенников. Иными словами, многие эффекты ХГч аналогичны таковым ЛГ, и действует он на
клетки-мишени через посредство рецепторов для ЛГ.
Небольшое количество ХГч продуцируют также печень и почки плода.
ХГч является своеобразным маркером беременности. В крови с помощью
радиоиммунологических методов его можно выявить уже на 6-й день беременности, а в моче он
появляется на 14-й день после оплодотворения. Именно на качественном определении ХГч в моче и
основано большинство современных тестов на беременность.
Вместе с тем, ХГч не является только лишь специфическим маркером беременности. Его могут
продуцировать также некоторые опухоли желудочно-кишечного тракта, в связи с чем в клинике его
определение используют в качестве одного из опухолевых маркеров.
Хорионический соматомаммотропин (xCS)
Структура хорионического соматомаммотропина очень похожа на таковую гипофизарного
гормона роста. Эти 2 гормона и пролактин образуются из общего гормона предшественника.
Наибольшее количество хорионического соматомаммотропина в период беременности обнаруживается
в материнской крови, тогда как в организм плода поступает небольшое его количество.
Этот гормон действует подобно соматотропному гормону и пролактину аденогипофиза. В
частности, он стимулирует развитие молочных желез матери и необходим для нормальной
дифференцировки тканей плода. В организме плода он оказывает не прямое действие на рост, а
косвенное, стимулируя в печени плода синтез ростовых факторов, подобных соматомединам.
В организме матери хорионический соматомаммотропин, подобно гормону роста, вызывает
задержку азота, калия и кальция в организме, липолиз и повышение содержания глюкозы в крови
вследствие замедления ее утилизации тканями. Липолиз и повышение содержания глюкозы в крови
матери под действием плацентарного соматомаммотропина обуславливает поступление большего
количества глюкозы и СЖК из крови матери в организм плода, что необходимо для нормального
осуществления ростовых процессов в нем.

282
 Количество продуцируемого хорионического соматомаммотропина пропорционально размерам
плаценты, масса которой составляет в норме приблизительно 1/6 массы плода. Низкий уровень данного
гормона в крови матери является признаком плацентарной недостаточности.
Плацентарный лактоген
Плацентарный лактоген по своему строению, механизмам действия и оказываемым эффектам
является аналогом пролактина аденогипофиза. Наряду с синцитиотрофобластом, он синтезируется и
плацентарными септами, т.е. децидуальной тканью эндометрия матки. Данный гормон, наряду с
другими (хорионическим соматомаммотропином, гормоном роста и пролактином матери,
прогестероном, тиреоидными гормонами и глюкокортикоидами) обеспечивает подготовку молочных
желез матери к лактации, а циркулируя в амниотической жидкости, участвует в регуляции водно-
солевого обмена плода.
Хорионический прогестерон
Хорионический прогестерон (гестаген) до 10-й недели беременности вырабатывается в основном
желтым телом, после – преимущественно плацентой. Этот гормон, наряду с прогестероном,
продуцируемым желтым телом и корой надпочечников матери, оказывает ряд важных эффектов для
поддержания беременности и подготовки организма матери к родам и лактации. В частности,
прогестерон желтого тела во второй фазе месячного цикла способствует поддержанию нормального
состояния эндометрия матки, необходимого для имплантации зародыша.
Прогестерон тормозит сокращение миометрия матки и блокирует действие окситоцина на
миометрий матки (эстрогены, напротив, повышают чувствительность миометрия матки к окситоцину).
Непосредственное расслабляющее действие на миометрий матки оказывает релаксин, продуцируемый
желтым телом яичников и плацентой. Понижение тонуса миометрия матки под действием прогестерона
и релаксина способствует как имплантации зародыша, так и последующему сохранению беременности.
Кроме того, прогестерон способствует развитию молочных желез матери: как выводных протоков, так и
секреторных отделов (в комплексе с тиреоидными гормонами, гормоном роста и пролактином).
Хорионический тиреотропин
Хорионический тиреотропин стимулирует развитие щитовидной железы плода и ее секреторную
активность, а также оказывает стимулирующее влияние на щитовидную железу матери. Тиреоидные
гормоны, синтезируемые в эмбриональный период, необходимы для нормальной дифференцировки
тканей плода, а также наряду с другими гормонами (прогестероном, пролактином,
соматомаммотропином, глюкокортикоидами) участвуют в развитии секреторных отделов молочных
желез матери, что подготавливает их к лактации.
Хорионический кортиколиберин
Хорионический кортиколиберин аналогичен таковому медиобазального гипоталамуса.
Оказывает влияние на продукцию АКТГ как аденогипофизом матери, так и плода. АКТГ, в свою
очередь, стимулирует секрецию глюкокортикоидов в организме матери и развитие эмбриональной коры
надпочечников плода, продуцирующей глюкокортикоиды и андрогены. Глюкокортикоиды,
вырабатываемые корой надпочечников плода, необходимы для нормального осуществления
морфогенетических процессов в эмбриональном периоде. Кроме того, в коре надпочечников плода
синтезируются предшественники эстрогенов, которые в плаценте превращаются в эстрогены. Таким
образом, секреторная активность коры надпочечников плода является необходимой и для поддержания
нормальной секреции плацентой эстрогенов.
Уровень хорионического кортиколиберина в крови матери резко возрастает перед родами, в
связи с чем данному гормону приписывают роль плацентарных часов (по его концентрации в крови
можно судить, когда наступят роды). Предполагают, что существенное повышение секреции плацентой
хорионического кортиколиберина стимулирует секрецию глюкокортикоидов корой надпочечников
матери и плода, которые на заключительных этапах беременности необходимы для нормальной
продукции сурфактанта альвеолоцитами II типа. Выработка сурфактанта, в свою очередь,
подготавливают легкие к расправлению после родов.
Другие гормоны плаценты
Плацента выделяет также проопиомеланокортин, -эндорфин, -МСГ, динорфин А,
гонадолиберин, являющиеся полными аналогами своих гипоталамических двойников, а также ингибин
и релаксин, аналогичные тому, что вырабатываются яичниками. Хорионические гонадолиберин и

283
ингибин действуют преимущественно паракринно и оказывают противоположное влияние на секрецию
хорионического гонадотропина. Наряду с хорионическим гонадолиберином, плацента вырабатывает
также его -субъединицы, в связи с чем их концентрация в плазме крови по мере беременности
нарастает. Эти плацентарные -субъединицы хорионического гонадолиберина содержат углеводные
компоненты, что делает их неспособными соединяться с -субъединицами. В связи с этим -
субъединицы хорионического гонадолиберина должны выполнять какую-то свою роль. Возможно, они
действуют паракринно и стимулируют продукцию пролактина плацентой.
Хорионический релаксин во время беременности оказывает расслабляющий эффект на миометрий
матки, а перед родами приводит к расширению маточного зева и уменьшению плотности лонного
сочленения, что способствует родовой деятельности.
Наконец, цитотрофобласт плаценты содержит проренин, большие концентрации которого
типичны также для амниотической жидкости. Однако функция проренина в организме плода не
известна.
Клетки трофобласта поглощают из материнской крови лептин (гормон, продуцируемый также
жировой тканью и подавляющий аппетит), уменьшая тем самым его концентрацию в материнском
кровяном русле. Частично этот материнский лептин попадает в амниотическую жидкость, но его роль
во время беременности пока не известна.
Стероидные гормоны, продуцируемые при совместном действии плаценты и тканей плода
Стероидные гормоны вырабатываются при совместном участии плаценты и структур плода.
Так, плацента синтезирует из холестерола прегненолон и прогестерон. Часть этого прогестерона
попадает в организм матери, а часть поступает в кровоток плода и используется для синтеза
глюкокортикоидов (кортизола и кортикостерона) в эмбриональном корковом веществе надпочечников
плода.
Часть прегненолона, образующегося в плаценте, наряду с прогестероном, также поступает в
организм плода и вместе с прегненолоном, синтезированным в его печени, служит субстратом для
образования андрогенов в сетчатой зоне фетальной коры надпочечников – дигидроэпиандростерон
сульфата (ДГЭАС) и 16-гидроксидигидроэпиандростерон сульфата (16-ГДГЭАС). Частично 16-
гидроксилирование прогестерона, в результате которого образуются андрогены, осуществляется в
печени плода.
Андрогены – ДГЭАС и 16-ГДГЭАС – поступают из организма плода обратно в плаценту, где в
результате ароматизации превращаются в эстрогены. В частности, ДГЭАС в плаценте превращается в
эстрадиол, а 16-ГДГЭАС – в эстриол. В связи с тем, что основным андрогеном, образующимся в
организме плода, является 16-ГДГЭАС, основным эстрогеном, образующимся в процессе беременности,
является эстриол, который в основном выделяется из организма беременной с мочой. Содержание
эстриола в моче беременной можно считать показателем для мониторинга за состоянием плода.

Рис. 171. Взаимодействие между плацентой и корой надпочечников плода при продуцировании
стероидов (по Ganong W.F., 2001).

284
 Физиология родовой деятельности

Беременность в норме продолжается на протяжении 270 дней (или 284 дней от первого дня
последнего месячного цикла). В последний месяц беременности увеличивается частота нерегулярных
сокращений матки. Непосредственно перед началом родов благодаря сокращению стенок матки ее
шейка расширяется и, кроме того, она становится мягче, тогда как в небеременном состоянии она
отличается твердостью.
Факторы, инициирующие родовую деятельность в конце беременности, до конца не
установлены. Возможно, определенную роль играет увеличение концентрации эстрогенов и
уменьшение концентрации прогестерона в крови беременной незадолго перед родами. Увеличение
концентрации эстрогенов в крови женщины в последние дни беременности, скорее всего, обусловлено
увеличением секреции плацентой хорионического кортиколиберина, усиливающего продукцию
андрогенов корой надпочечников плода, которые в результате ароматизации превращаются в
эстрогены.
Нарастающие концентрации эстрогенов в крови беременной:
 увеличивают плотность щелевых контактов между гладкомышечными клетками миометрия матки и
повышают их возбудимость,
 повышают плотность окситоциновых рецепторов в них, тем самым повышая их чувствительность к
окситоцину (во время беременности плотность окситоциновых рецепторов увеличивается в 100 раз по
сравнению с исходным уровнем до беременности и достигает максимального значения в начале родов),
 усиливают продукцию простагландинов миометрием и децидуальной оболочкой матки.
Простагландины, наряду с окситоцином, стимулируют сокращения миометрия матки.
Непосредственно в начале родовой деятельности концентрация окситоцина в плазме крови
беременной существенно не отличается от таковой дородового периода. Вместе с тем, повышение
плотности окситоциновых рецепторов в миометрии матки, делает ее более чувствительной к действию
окситоцина. Кроме того, незадолго перед родами снижается концентрация прогестерона в крови
женщины, расслабляющего миометрий матки и понижающего ее чувствительность к окситоцину. Как
следствие повышения чувствительности матки к окситоцину, плотности нексусов между
гладкомышечными клетками миометрия и их возбудимости на фоне снижения продукции прогестерона
плацентой нормальные (дородовые) концентрации окситоцина стимулируют сокращения миометрия
матки.
При этом окситоцин усиливает сокращения миометрия матки двумя путями:
 стимулируя сокращения миометрия матки непосредственно,
 усиливая синтез простагландинов миометрием и децидуальной оболочкой матки, а простагландины
стимулируют сокращения миометрия матки, вызванные действием окситоцина.

285
 Рис. 172. Роль окситоцина во время родов (по Ganong W.F., 2001).
Сокращение миометрия матки вызывают растяжение ее шейки, афферентная импульсация от
которой, в свою очередь, рефлекторно стимулирует секрецию окситоцина передним гипоталамусом.
Таким образом, во время родовой деятельности устанавливается положительная обратная связь между
степенью сокращения стенок матки и связанного с этим растяжения ее шейки и последующей
секрецией окситоцина. Нарастающая секреция окситоцина передним гипоталамусом обуславливает
увеличение частоты и мощности сокращений стенок матки, что делает возможным выталкивание плода
из полости матки, прохождение его по родовым путям и в конечном итоге родоразрешение.
Определенную роль в родовой деятельности играет рефлекторное сокращение мышц передней
стенки брюшной полости (потуги), что способствует повышению внутрибрюшного давления и также
способствует родоразрешению.

Физиология лактации

В развитии молочных желез участвуют многие гормоны. Так, эстрогены, продуцируемые еще в
период полового созревания, стимулируют развитие выводных протоков молочных желез, тем самым
обуславливая рост молочных желез в долактационный период. Во время беременности важную роль в
дальнейшем развитии молочных желез и подготовки их к лактации играют прогестерон и пролактин,
которые способствуют развитию секреторных отделов в них. Кроме того, определенную роль в
развитии секреторных отделов молочных желез в период беременности играют высокие концентрации
эстрогенов, нарастающие концентрации пролактина, хорионические гонадотропин,
соматомаммотропин, а также инсулин, гормон роста, тиреоидные гормоны и глюкокортикоиды.
Пролактин способствует не только развитию секреторных отделов молочных желез, но и
образованию в них молока. Вместе с тем, высокие концентрации эстрогенов в период беременности
препятствуют образованию молока в молочных железах. Как следствие этого, уже к пятому месяцу
беременности секреторные отделы в молочных железах уже сформированы, но молока под действием
нарастающих концентраций пролактина в них образуется очень мало, поскольку высокие концентрации
эстрогенов в период беременности тормозят лактацию. Аналогично после родов введение высоких
концентраций эстрогенов в организм матери также блокирует лактацию.

Рис. 173. Гормональная регуляция развития молочных желез и лактации у крыс (по Ganong W.F.,
2001). Эстрогены Э, прогестерон П и пролактин при наличии глюкокортикоидов Г, инсулина И и
гормона роста ГР вызывают пролиферацию протоков и рост молочных желез во время пубертата
(справа). Во время беременности эти гормоны обеспечивают полное развитие секреторных отделов и
частично образование и выделение молока (внизу). После родов увеличивается выделение пролактина и
уменьшается концентрация эстрогенов и прогестерона в крови, что обуславливает значительную
секрецию молока и при участии окситоцина его выделение (слева). Хорионический маммотропин,
продуцируемый плацентой, способствует реализации действия пролактина.

286
 Сразу после рождения ребенка рождается и плацента, в результате чего уровень эстрогенов в
крови в первые дни после родов резко снижается, что делает возможным образование молока в
молочных железах под действием пролактина.
Собственно процесс молокоотдачи стимулирует окситоцин, секреция которого во время
грудного вскармливания регулируется рефлекторно: раздражение соска молочных желез и
околососковой области стимулирует продукцию окситоцина передним гипоталамусом. Окситоцин, в
свою очередь, стимулирует сокращение миоэпителиальных клеток молочных желез, что приводит к
повышению давления внутри молочной железы и вызывает вытекание из них молока.
В период лактации после родов в связи с высоким уровнем секреции пролактина
аденогипофизом угнетается секреция гонадолиберина и, как следствие, ФСГ и ЛГ, что обуславливает
пребывание яичников в покоящемся состоянии и временное отсутствие месячных циклов (т.н.
лактационную аменорею, которая может длиться 25-30 недель). В связи с временным прекращением
фолликулогенеза и овуляции только лишь у 5-10% женщин возможна новая беременность во время
грудного вскармливания. В то же время почти 50% циклов в первые шесть месяцев после
восстановления месячных циклов являются ановуляторными. В связи с этим наступление новой
беременности весьма затруднительно не только в первые 6-7 месяцев грудного вскармливания, но и на
протяжении еще полугода после восстановления месячных циклов.
У некоторых женщин, некормящих грудным молоком после родов, на протяжении
определенного времени может сохраняться лактация (т.н. галакторея) и в связи с высокой секрецией
пролактина имеет место аменорея (синдром Чиери-Фроммеля). Данный синдром может приводить к
атрофии половых органов в связи с отсутствием нормальной секреции ФСГ и ЛГ, а значит, и
нормальных овариальных циклов, в ходе которых увеличивается секреция эстрогенов и прогестерона,
поддерживающих нормальное состояние половых органов и молочных желез. Иногда такой синдром
может быть связан с пролактинпродуцирующими опухолями аденогипофиза.

Некоторые причины гинекомастии у мужчин

Рост молочных желез у мужчин называют гинекомастией, которая может быть одно-, чаще
двусторонней. Это состояние встречается, как временное явление, примерно у 75% новорожденных
мальчиков вследствие трансплацентарного перехода эстрогенов матери в организм плода. Повторно это
состояние возникает в легкой, переходной форме у 70% здоровых мальчиков в период полового
созревания. Наконец, у большинства мужчин в возрасте после 50 лет также развивается в той или иной
степени выраженная гинекомастия. Одной из причин развития этого состояния у мужчин после 50 лет
являются избыточные жировые отложения, в которых происходит ароматизация части андрогенов
надпочечникового и яичкового происхождения в эстрогены. Иногда причинами гинекомастии могут
быть:
 эстрогенпродуцирующие опухоли у мужчин,
 евнухоидизм, сопровождающийся андрогенной недостаточностью,
 тяжелый гипотиреоз, вызывающий компенсаторное повышение секреции гипоталамусом
тиреолиберина, который стимулирует продукцию не только ТГГ, но и пролактина
аденогипофизом,
 избыточная продукция гормона роста гипофизом, который в больших дозах оказывает влияние на
молочные железы через рецепторы для пролактина,
 цирроз печени, сопровождающийся ослаблением инактивации эстрогенов и, как следствие,
повышением их концентрации в крови, и ряд других патологий.

Общим признаком большинства видов гинекомастий у мужчин является увеличенное

соотношение эстрогены – андрогены, вызванное либо увеличением концентрации циркулирующих
эстрогенов, либо уменьшением концентрации циркулирующих андрогенов.

Роль женских половых гормонов в развитии рака молочных желез и матки

Избыточные концентрации эстрогенов в крови женщин или повышенная чувствительность

выводных протоков молочных желез к эстрогенам, особенно типичная в пременопаузный период в
связи с понижением уровня эстрогенов в крови, могут быть причинами развития эстрогензависимых

287
опухолей молочных желез. Зачастую опухоли молочных желез развиваются из эпителиальной ткани
выводных протоков и гораздо реже – секреторных отделов. В 35% случаев они являются зависимыми от
эстрогенов или прогестерона, либо одновременно от этих двух гормонов, поскольку эстрогены
стимулируют образование прогестероновых рецепторов в эпителии молочных желез, в результате чего
он становится чувствительным к действию прогестерона. Эффективное лечение таких опухолей
предполагает либо введение блокаторов эстрогеновых рецепторов, либо терапию андрогенами,
частично связывающимися с эстрогеновыми рецепторами и экранирующими их от действия эстрогенов.
Иногда положительный результат дает удаление яичников; в ряде случаев удаляют и надпочечники,
чтобы предотвратить продукцию ими прогестерона и андрогенов, которые затем в жировой ткани могут
превращаться в эстрогены. У некоторых людей гормонозависимые опухоли молочных желез могут
развиваться на фоне высокой продукции пролактина или гормона роста гипофизом, в том числе его
опухолями. В таком случае благоприятное влияние на течение болезни оказывает гипофизэктомия.
Наряду с опухолями молочных желез, эстрогены могут вызывать и опухоли матки, в том числе
доброкачественные миомы, вызванные разрастанием миометрия, а также избыточные разрастания
эндометрия матки. Вероятность развития таких опухолей возрастает в предменопаузный период в связи
с понижением уровня эстрогенов в крови и, как следствие, повышением чувствительности к ним
клеток-мишений, в результате чего всплески концентрации эстрогенов и прогестерона в крови могут
вызывать избыточные разрастания ткани молочных желез и матки.

288
 Рекомендуемая литература

1. Ганнонг В.Ф. Фізіологія людини. – Львів: Бак, 2002. – 784 с.

2. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. – М.: Высшая
школа, 1983. – 272 с.
3. Ефимов А.С. и др. Эндокринология. – Киев: Вища школа, 1983. – 327 с.
4. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. – М.: Высшая школа, 1969. – 256 с.
5. Клиническая эндокринология: руководство (3-е изд.) / Под ред. Н.Т. Старковой. – СПб: Питер,
2002. – 576 с.
6. Комиссаров И.В. Лекарственная регуляция адренергических процессов. – К.: Здоров’я, 1976. –
112 с.
7. Молекулярная эндокринология: фундаментальные исследования и их отражение в клинике.
М.: Мир, 2002. – 750 с.
8. Мозгов И.Е. Фармакология. – М., 1985. – 416 с.
9. Общий курс физиологии человека и животных: В 2 томах/ Под ред. А.Д. Ноздрачева. – М.:
Высшая школа, 1991.
10. Резников А.Г. В мире гормонов. – Киев: Наукова думка, 1985. – 264 с.
11. Розен В.Б. Основы эндокринологии. – М.: Высшая школа, 1988. – 343 с.
12. Руководство по эндокринологии / Под ред. Алешина Б.В., Генеса С.Г., Вогралика В.Г. – М.:
Медицина, 1973. – 512 с.
13. Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. Баранова В.Г. – Л.: Медицина, 1977.
– 664 с.
14. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И. Молекулярные аспекты действия стероидных
гормонов. – М.: Наука, 1971. – 222 с.
15. Соболев В.И. Методические указания к изучению курса "Введение в эндокринологию". –
Донецк, ДонГУ, 1992. – 52 с.
16. Соловьев В.Н. и др. Фармакокинетика. – М.: Медицина, 1980. – 423 с.
17. Сорокина Т.С. Атлас истории медицины. – М.: УДН, 1987. – Т. 1,2. – 166 с., 167 с.
18. Султанов Ф.Ф., Соболев В.И. Гормональные механизмы температурной адаптации. –
Ашхабад, 1991. – 256 с.
19. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный
курс: Пер. с англ. / Под ред. Я.И. Ажипы. – М.: Мир, 1989. – 656 с.
20. Физиология человека/ Под ред. Г.И. Косицкого. – М.: Медицина, 1985. – 544 с.
21. Физиология человека. В 3 томах. Пер. с англ. / Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса. – 2-е изд.
доп. и перераб. – М.: Мир, 1996.
22. Физиология человека: Учебник / Н.А. Агаджанян, Л.З. Телль, В.И. Циркин, С.А. Чеснокова /
Под ред. Н.А. Агаджаняна, В.И. Циркина. – 4-е изд. – М.: Мед.книга, 2003. – 528 с.
23. Физиология человека: Учебник для медицинских вузов / Под ред. В.М. Покровского, Г.Ф.
Коротько, 2003. – 655 с.
24. Физиология человека: Учебник для медицинских вузов / Под ред. В.М. Смирнова. – М.:
Медицина, 2001. – 608 с.
25. Чолаков В. Ученые и открытия. – М.: Мир, 1987. – 370 с.
26. Физиология эндокринной системы (руководство по физиологии)/ Под ред. Баранова В.Г. – Л.:
Наука, 1979. – 680 с.
27. Филимонов В.И. Руководство по общей и клинической физиологии. – М.: Медицина, 2002. – 750 с.
28. Шеперд Г. Нейробиология. – М.: Мир, 1987. – Т. 1, 2. – 367 с.
29. Эскин И.А. Основы физиологии эндокринных желез. – М.: Высшая школа, 1975. – 304 с.

Дополнительная

1. Болдырев А.А. Биологические мембраны и транспорт ионов. – М.: Издательство Московского

университета, 1985. – 208 с.
2. Верещагина Г.В., Трапкова А.А., Кашулина А.П. Взаимодействие Т 3 с ядерно-рецепторным
комплексом клетки – ключевое звено физиологического контроля жизнедеятельности организма //
Успехи современной биологии. – 1991. – вып.1. – С. 59-73.
3. Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. – М.: Мир, 1990. – Т. 2. – 374 с.

289
 4. Гистология, цитология и эмбриология (атлас)/ Под ред. О.В. Волковой, Ю.К. Елецкого.– М.:
Медицина, 1996. – с. 145-170, с. 268-272, с. 292-326.
5. Гистология, цитология и эмбриология: Учебник для студентов медицинских вузов / Ю.И.
Афанасьев, С.Л. Кузнецов, Н.А. Юрина / Под ред. Ю.И. Афанасьева. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.:
Медицина, 2004. – 766 с.
6. Гистология (введение в патологию) / Под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева. – М.:
ГЭОТАР, 1997. – 493-526.
7. Губанов Н.И., Утепбергенов А.А. Медицинская биофизика. – М.: Медицина, 1978. – 450 с.
8. Дейвис П.Д, Дейвис Ф.Б. Негеномные эффекты тиреоидных гормонов // Болезни щитовидной
железы. – М.: Медицина. – 2001. – С. 18-34.
9. Кандрор В.И. Современные проблемы тиреодологии // Проблемы эндокринологии. – 1999. – Т.
45, № 1. – С. 3-7.
10. Кантор Ч., Шиммел П. Биофизическая химия. – М.: Мир, 1984. – Т. 1, 2, 3. – 493 с.
11. Комисаренко В.П., Торонько Н.Д., Минченко А.Г. Современные представления о механизме
действия глюкокортикоидных гормонов // Физиологический журнал, 1982. – №6. – С. 721-733.
12. Конопля Е.Ф., Лукша Г.Л. Гормоны и старение. Стероидные гормоны и геном клетки. –
Минск, 1987. – 143 с.
13. Рачев Р.Р., Ещенко Н.Д. Тиреоидные гормоны и субклеточные структуры. – М.: Медицина,
1975. – 296 с.
14. Рачев Р.Р., Димитров М.И., Филипова Е.Х. Влияние трийодтиронина на синтез белка в
бесклеточных системах// Вопросы мед. химии. – 1979. – Т. 34, № 1. – С. 26-36.
15. Руководство по гистологии: В 2 томах. Учебное пособие для студентов медицинских вузов. –
СПб.: СпецЛит. – Т. 2.: Частная гистология органов и систем. – 2001. – 735 с.
16. Сергеев П.В., Денисов Ю.П., Португалов С.Н. Молекулярная фармакология стероидных
гормонов: основные положения, экспериментальные и теоретические предпосылки, нерешенные
проблемы // Фармакология и токсикология. – 1979. – №5. – С. 453-464.
17. Тиреоидные гормоны. Биосинтез, физиологические эффекты и механизмы действия / Под
ред. Я.Х. Туракулова. – Ташкент: Фан, 1972. – 207 с.

290