Вы находитесь на странице: 1из 290

Донецкий национальный университет

Труш Вера Владимировна,


Соболев Валерий Иванович

ФИЗИОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ С


ОСНОВАМИ ПАТОЛОГИИ
(учебное пособие)

Донецк – 2016
УДК 612.43:591.1:616(075)
ББК Е70*737я73-1+Р252.77я73-1

Труш В.В. Физиология эндокринной системы с основами патологии (учебное


пособие) / В.В. Труш, В.И. Соболев. - Донецк: ДонНУ, 2016. - 290 с.

В учебном пособии приводится теоретический материал по основным разделам


физиологии эндокринной системы: закономерностям организации, регуляции секреции,
молекулярным механизмам действия и системным эффектам гормонов гипоталамо-
гипофизарной системы, эпифиза, щитовидной, околощитовидных желез, надпочечников,
эндокринной части поджелудочной железы и половой системы человека. Особое
внимание уделяется вопросам этиологии и патогенеза эндокринных расстройств.
Пособие соответствует учебной программе по физиологии эндокринной системы
для студентов медико-биологических специальностей университетов и составлено с
учетом требований кредитно-модульной системы. Предназначено для студентов медико-
биологического профиля.

Утверждено на Ученом совете и заседании УМК биологического факультета


Донецкого национального университета (протокол №3 от 18 ноября 2016 г.).

 Донецкий национальный университет, 2016


 Труш В.В., 2016
 Соболев В.И., 2016

2
ОГЛАВЛЕНИЕ

ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ


ФУНКЦИЙ И ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ.........................................................10
Краткая сравнительная характеристика нервных и гуморальных механизмов регуляции
физиологических функций.................................................................................................................10
Общий план организации эндокринной системы и общие морфологические черты
эндокринных желез.............................................................................................................................14
Химическая природа гормонов и общие закономерности молекулярных
механизмов действия гормонов различной химической природы.................................................17
Общие принципы регуляции функциональной активности эндокринных желез.........................23

ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА..................................................................................32
Структурная организация гипоталамо-гипофизарной системы.....................................................32
Характеристика гормонов гипоталамо-гипофизарной системы....................................................38
Гормоны гипоталамо-нейрогипофизарного комплекса.........................................................38
Физиологические эффекты вазопрессина.......................................................................39
Регуляция секреции АДГ..................................................................................................41
Клинические проявления нарушения секреции АДГ....................................................43
Физиологические эффекты окситоцина..........................................................................45
Влияние окситоцина на матку................................................................................45
Влияние окситоцина на молочные железы............................................................47
Влияние окситоцина на яичник..............................................................................49
Общие принципы регуляции секреции окситоцина......................................................49
Эффекты окситоцина в мужском организме..................................................................49
Гормоны гипоталамо-аденогипофизарного комплекса..........................................................49
Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса.........................49
Характеристика тропных гормонов аденогипофиза......................................................53
Гормоны передней доли аденогипофиза................................................................53
Тиреотропный гормон....................................................................................53
Химические особенности ТТГ..............................................................53
Молекулярные механизмы действия ТТГ на клетки-мишени...........54
Основные эффекты ТТГ на щитовидную железу...............................54
Основные механизмы регуляции секреции ТТГ аденогипофизом. . .54
Некоторые патологические изменения секреции ТТГ
аденогипофизом и их причины.............................................................55
Адренокортикотропный гормон....................................................................56
Химическое строение АКТГ.................................................................56
Механизмы действия АКТГ на организменном
и клеточном уровне................................................................................56
Регуляция секреции АКТГ....................................................................57
Некоторые патологические изменения секреции АКТГ
и их последствия....................................................................................60
Латентный период действия и продолжительность
эффектов АКТГ......................................................................................60
Гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ)...........................................................60
Химическое строение молекул гонадотропных гормонов.................60
Характеристика рецепторов для гонадотропинов..............................60
Действие гонадотропинов в мужском организме,
регуляция их секреции и основные патологические
изменения при нарушении их секреции...............................................60
Действие гонадотропинов в женском организме................................60
Пролактин, или маммотропный гормон (Пр, или МТГ).............................61
Химическое строение пролактина........................................................61
Молекулярные механизмы действия пролактина...............................62
Эффекты пролактина.............................................................................63

3
Регуляция секреции пролактина...........................................................63
Соматотропный гормон (гормон роста)........................................................65
Химическое строение, транспорт и инактивация гормона роста......65
Организация рецепторов для гормона роста
и молекулярные механизмы его действия...........................................65
Эффекты гормона роста на организм...................................................67
Влияние гормона роста на метаболизм белков
и электролитов...............................................................................67
Влияние гормона роста на метаболизм углеводов
и жиров...........................................................................................70
Опосредованное ростовыми факторами (соматомединами)
действие гормона роста на организм..........................................70
Концентрация гормона роста в крови и регуляция
его секреции аденогипофизом..............................................................70
Физиология роста и ее гормональная регуляция................................70
Патофизиологические аспекты нарушения секреции
гормона роста и нарушения ростовых процессов в организме.........74
Гормоны промежуточной доли аденогипофиза....................................................77

ЭПИФИЗ....................................................................................................................................................79
Морфологическая характеристика эпифиза.....................................................................................79
Характеристика гормонов эпифиза..........................................................................................81
Характеристика серотонина....................................................................................81
Структуры, продуцирующие серотонин.......................................................81
Типы серотониновых рецепторов в тканях-мишенях
и основные эффекты серотонина, опосредуемые
этими рецепторами..........................................................................................81
Характеристика мелатонина...................................................................................84
Синтез мелатонина и его регуляция..............................................................84
Концентрация мелатонина в крови, способы его инактивации..................85
Типы рецепторов к мелатонину.....................................................................86
Эффекты мелатонина в животном организме..............................................86
Характеристика белково-пептидных гормонов эпифиза.....................................87
Понятие о циркадианных ритмах животного организма и роль мелатонина
в их регуляции............................................................................................................................87

ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА.......................................................................................................................90
Функциональное значение щитовидной железы.............................................................................90
Анатомо-гистологическая характеристика щитовидной железы...................................................90
Химическое строение и основные закономерности биосинтеза, транспорта и метаболизма
тиреоидных гормонов.........................................................................................................................95
Клеточные механизмы действия тиреоидных гормонов.................................................................99
Некоторые аспекты физиологического действия тиреоидных гормонов на организм................102
Природа калоригенного эффекта тиреоидных гормонов.......................................................103
Влияние тиреоидных гормонов на метаболические процессы в организме........................104
Влияние тиреоидных гормонов на нервную систему.............................................................106
Влияние тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему.......................................106
Влияние тиреоидных гормонов на скелетные мышцы...........................................................107
Влияние тиреоидных гормонов на ростовые процессы в организме....................................107
Взаимодействие тиреоидных гормонов и катехоламинов при реализации
их влияний на периферические ткани......................................................................................108
Общие принципы регуляции тиреоидной функции.........................................................................108
Причины и проявления обратимых физиологических изменений тиреоидного статуса.............109
Этиология и патогенез тиреоидных расстройств.............................................................................110
Этиология тиреоидных расстройств........................................................................................110
Клинические проявления и патогенез гипотиреоза................................................................114

4
Клинические проявления и патогенез гиперфункции щитовидной железы........................117
Гиперметаболизм как одно из главных проявлений гиперфункции
щитовидной железы...................................................................................................................118
Состояние сердечно-сосудистой системы при гиперфункции щитовидной железы..........118
Физиологические эффекты тирокальцитонина на организм..........................................................119

ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВО-ФОСФОРНОГО МЕТАБОЛИЗМА


И ФИЗИОЛОГИИ КОСТИ.......................................................................................................................120
Физиологическая роль кальция и фосфора в организме.................................................................120
Формы существования кальция в организме и его физиологическая роль..........................120
Формы существования фосфора в организме и его основная роль.......................................121
Гистофизиология кости......................................................................................................................122
Общие принципы гуморальной регуляции кальциевого гомеостаза
и гистофизиологии кости...................................................................................................................127
Участие кальцитриола в регуляции фосфорно-кальциевого гомеостаза.......................................128
Химическое строение и основные этапы синтеза кальцитриола...........................................128
Клеточные механизмы действия кальцитриола и его эффекты в организме.......................130
Общие принципы регуляции образования кальцитриола в почках......................................130
Патофизиологические аспекты недостаточности витамина D в организме
или резистентности к его метаболитам....................................................................................131
Участие паратгормона в регуляции кальциевого метаболизма и гистофизиологии кости.........133
Структурная организация околощитовидных желез..............................................................133
Характеристика паратгормона: химическое строение, синтез и метаболизм......................135
Физиологические эффекты паратгормона...............................................................................135
Молекулярные механизмы действия паратгормона...............................................................136
Регуляция секреции паратгормона околощитовидными железами......................................137
Патофизиологические аспекты нарушения секреции паратгормона....................................138
Патофизиологические аспекты дефицита паратгормона в организме.........................138
Патофизиологические аспекты избытка паратгормона в организме...........................139
Участие тирокальцитонина в регуляции кальциевого обмена.......................................................139

НАДПОЧЕЧНИКИ....................................................................................................................................142
Морфология надпочечников..............................................................................................................142
Морфология и гистогенез коры надпочечников.....................................................................144
Морфология и гистогенез мозгового вещества надпочечников............................................146
Особенности кровоснабжения надпочечников.......................................................................148
Характеристика гормонов коры надпочечников – кортикостероидов..........................................148
Основные закономерности биосинтеза кортикостероидов....................................................148
Регуляция биосинтеза кортикостероидов................................................................................151
Регуляция биосинтеза глюкокортикоидов и андрогенов..............................................151
Регуляция биосинтеза минералокортикоидов................................................................152
Генетически обусловленные нарушения секреции кортикостероидов, вызванные
недостаточностью ферментов...................................................................................................154
Транспорт, метаболизм и экскреция кортикостероидов........................................................155
Транспорт глюкокортикоидов.........................................................................................155
Метаболизм и экскреция глюкокортикоидов.................................................................155
Транспорт, метаболизм и экскреция альдостерона.......................................................156
Транспорт, метаболизм и экскреция андрогенов надпочечникового
Происхождения.................................................................................................................156
Физиологические эффекты минералокортикоидов................................................................156
Молекулярные механизмы действия минералокортикоидов.......................................157
Патогенез минералокортикоидной недостаточности (гипоальдостеронизма)...........158
Патогенез гиперальдостеронизма....................................................................................158
Физиологические эффекты глюкокортикоидов......................................................................159
Молекулярные механизмы действия глюкокортикоидов.............................................159
Системные эффекты глюкокортикоидов........................................................................159

5
Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен.......................................................159
Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен...........................................................160
Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен............................................................160
Влияние глюкокортикоидов на гладкую мускулатуру сосудов...................................161
Влияние глюкокортикоидов на мочеобразование.........................................................161
Влияние глюкокортикоидов на клетки периферической крови
и лимфоидные органы......................................................................................................161
Влияние глюкокортикоидов на ростовые процессы в организме................................161
Участие глюкокортикоидов в дифференцировке тканей..............................................162
Участие глюкокортикоидов в реализации стрессовых реакций организма................162
Фармакологические эффекты глюкокортикоидов..................................................................163
Патологические эффекты высоких доз глюкокортикоидов...................................................165
Клинические проявления глюкокортикоидной недостаточности.........................................167
Эффекты надпочечниковых половых гормонов.....................................................................167
Физиологические эффекты катехоламинов......................................................................................169
Концентрации катехоламинов в крови человека и их возможные колебания.....................169
Биологически активные вещества, продуцируемые мозговым веществом
надпочечников............................................................................................................................169
Молекулярные механизмы действия катехоламинов.............................................................170
Влияние катехоламинов на ростовые процессы клеток-мишеней........................................172
Взаимодействие катехоламинов с другими гормонами при реализации их эффектов
на клетки-мишени......................................................................................................................173
Системные эффекты катехоламинов........................................................................................173
Роль адреналина и норадреналина в регуляции физиологических функций..............173
Метаболические эффекты катехоламинов......................................................................173
Влияние катехоламинов на секрецию инсулина β-клетками
островков Лангерганса поджелудочной железы............................................................174
Влияние катехоламинов на селезенку.............................................................................174
Влияние катехоламинов на сердечную деятельность....................................................174
Влияние катехоламинов на сосудистый тонус и величину
артериального давления...................................................................................................174
Участие катехоламинов в перераспределении сосудистого тонуса.............................174
Влияние катехоламинов на свертывающую способность крови..................................175
Влияние катехоламинов на состояние воздухоносных путей
и интенсивность дыхания.................................................................................................175
Влияние катехоламинов на скелетную мускулатуру.....................................................175
Влияние катехоламинов на центральную нервную систему........................................176
Влияние катехоламинов на уровень энергообмена организма
и его теплопродукцию......................................................................................................176
Влияние катехоламинов на гладкую мускулатуру различных органов.......................177
Молекулярные механизмы действия и эффекты дофамина..................................................178
Молекулярные механизмы действия дофамина на клетки-мишени............................178
Влияние дофамина нервного происхождения на структуры ЦНС...............................178
Влияние дофамина ненервного происхождения на организм......................................179
Регуляция секреции катехоламинов мозговым веществом надпочечников..................................180
Клинические аспекты нарушения функциональной активности мозгового вещества
надпочечников.....................................................................................................................................180
Некоторые аспекты использования катехоламинов в клинике......................................................181

ЭНДОКРИННАЯ ФУНКЦИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ..........................................................182


Морфологическая характеристика поджелудочной железы и островков Лангерганса...............182
Характеристика инсулина..................................................................................................................184
Химическое строение, синтез, транспорт и инактивация инсулина.....................................184
Структура инсулинового рецептора и молекулярные механизмы действия инсулина......185
Физиологические эффекты инсулина......................................................................................187
Влияние инсулина на углеводный обмен.......................................................................188

6
Влияние инсулина на жировой обмен.............................................................................189
Влияние инсулина на белковый обмен...........................................................................190
Влияние инсулина на гепатоциты печени......................................................................190
Влияние инсулина на скелетные мышцы.......................................................................190
Клинические аспекты нарушения секреции или реализации эффектов инсулина
в организме.................................................................................................................................190
Патогенез инсулиновой недостаточности......................................................................190
Понятие о сахарном диабете и основные его проявления...................................190
Формы сахарного диабета.......................................................................................191
Основные расстройства в углеводном обмене при сахарном диабете...............192
Клинические тесты для выявления сахарного диабета........................................193
Последствия гипергликемии для организма..........................................................194
Нарушения белкового обмена при сахарном диабете
и их последствия для организма.............................................................................194
Нарушения липидного обмена при сахарном диабете
и их последствия для организма.............................................................................194
Сосудистые, иммунные и неврологические нарушения
при сахарном диабете и их основные причины....................................................196
Основные подходы к компенсации сахарного диабета........................................196
Клинические проявления и последствия гиперинсулинемии.......................................197
Компенсаторные реакции при гипогликемии................................................................197
Регуляция секреции инсулина..................................................................................................198
Механизмы регуляции секреции инсулина В-клетками глюкозой..............................198
Роль гастроинтестенальных гормонов в регуляции секреторной
активности В-клеток.........................................................................................................199
Роль других моносахаридов, аминокислот и СЖК в регуляции секреторной
активности В-клеток.........................................................................................................200
Зависимость секреторного ответа В-клеток на стимуляцию продуктами гидролиза
пищевых компонентов от их предшествующей секреторной активности..................200
Синтетические вещества, способные модулировать секреторную
активность В-клеток.........................................................................................................200
Роль автономной нервной системы в регуляции секреторной
активности В-клеток.........................................................................................................200
Сахароснижающие препараты, не влияющие на секрецию
инсулина В-клетками........................................................................................................201
Гиперинсулинемия и основные подходы к ее компенсации........................................201
Характеристика глюкагона.................................................................................................................202
Химическое строение, биосинтез, транспорт и метаболизм глюкагона...............................202
Молекулярные механизмы действия и физиологические эффекты глюкагона...................203
Регуляция секреции глюкагона.................................................................................................203
Молярные отношения инсулин-глюкагон...............................................................................204
Характеристика панкреатического соматостатина..........................................................................205
Характеристика панкреатического полипептида.............................................................................205
Влияние физических нагрузок и других гормонов на метаболизм углеводов..............................206
Влияние физических нагрузок на метаболизм углеводов......................................................206
Влияние катехоламинов на метаболизм углеводов................................................................206
Влияние тиреоидных гормонов на метаболизм углеводов....................................................207
Влияние глюкокортикоидов на метаболизм углеводов..........................................................207
Влияние гормона роста на метаболизм углеводов..................................................................207

ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ...............................................................................................................................208
Основные закономерности функционирования половых желез в онтогенезе человека..............208
Общие представления о генетических факторах дифференцировки половой системы
человека................................................................................................................................................209
Развитие половой системы в процессе эмбриогенеза......................................................................211
Нарушения нормального развития половой системы.....................................................................215

7
Изменения половой системы в пубертатный период......................................................................218
Понятие о пубертате и примерные сроки его начала.............................................................218
Состояние гонад в эмбриональный и детский (ювенильный) период
у девочек и мальчиков...............................................................................................................218
Характеристика периода адренархе, предшествующего пубертату.....................................219
Гормональные механизмы инициации пубертата (характеристика периода гонадархе). . .220
Этапы полового созревания девочек........................................................................................220
Этапы полового созревания мальчиков...................................................................................222
Основные причины преждевременного пубертата у детей...................................................223
Причины позднего пубертата или его отсутствия у детей.....................................................225
Понятие о менопаузе, причины ее развития.....................................................................................226

ЖЕНСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА..........................................................................................................227


Гистоструктура яичников...................................................................................................................227
Овариальный (яичниковый) цикл......................................................................................................229
Циклические изменения в женских половых органах в динамике яичникового цикла...............238
Маточный цикл...........................................................................................................................238
Циклические изменения шейки матки.....................................................................................241
Влагалищный цикл.....................................................................................................................242
Изменения во влагалище во время полового акта...........................................................................243
Понятие об эструс-цикле....................................................................................................................243
Характеристика гормонов яичника...................................................................................................243
Эстрогены...................................................................................................................................243
Химическое строение, биосинтез и метаболизм эстрогенов........................................243
Изменение секреции эстрогенов в динамике овариально-менструального цикла.....245
Физиологические эффекты эстрогенов...........................................................................245
Молекулярные механизмы действия эстрогенов..................................................245
Влияние эстрогенов на женские половые органы.................................................245
Влияние эстрогенов на эндокринные органы........................................................246
Влияние эстрогенов на центральную нервную систему......................................246
Влияние эстрогенов на молочные железы.............................................................247
Влияние эстрогенов на вторичные женские половые признаки..........................247
Некоторые другие эффекты эстрогенов в женском организме...........................248
Синтетические эстрогены........................................................................................248
Прогестерон................................................................................................................................249
Химическое строение, биосинтез, транспорт и метаболизм прогестерона.................249
Физиологические эффекты прогестерона.......................................................................249
Молекулярные механизмы действия прогестерона..............................................249
Органы-мишени для прогестерона и основные его эффекты..............................249
Характеристика релаксина........................................................................................................250
Регуляция функции яичников............................................................................................................251
Роль обратных связей, реализуемых через посредство гормонов яичников, в регуляции
секреции гонадолиберина и гонадотропинов гипоталамо-гипофизарной системой....................252
Основные причины инволюции желтого тела во второй фазе месячного цикла
в случае отсутствия беременности....................................................................................................253
Теоретические основы контрацепции...............................................................................................253
Нарушения овариальной функции....................................................................................................254

МУЖСКАЯ ПОЛОВАЯ СИСТЕМА.........................................................................................................257


Макромикроскопическое строение семенников..............................................................................257
Выводные протоки мужской половой системы...............................................................................258
Добавочные экзокринные железы выводящих путей мужской половой системы,
участвующие в образовании спермы................................................................................................258
Механизмы эрекции и эякуляции......................................................................................................259
Понятие о вазэктомии и ее последствия...........................................................................................260
Гистоструктура семенников...............................................................................................................261

8
Гистоструктура семенных канальцев семенника.................................................................261
Характеристика клеток сперматогенного ряда семенных канальцев семенника.............262
Функциональная роль клеток Сертоли семенных канальцев семенника..........................263
Характеристика эндокринных клеток Лейдига в интерстициальной ткани семенника...265
Характеристика гормонов семенника...............................................................................................265
Характеристика тестостерона................................................................................................265
Химическое строение, синтез, транспорт и метаболизм тестостерона........................265
Механизмы действия и физиологические эффекты тестостерона...............................266
Молекулярные механизмы действия тестостерона..............................................266
Физиологические эффекты андрогенов.................................................................268
Физиологические эффекты эстрогенов, продуцируемых семенниками,
в мужском организме..............................................................................................................269
Характеристика ингибина и активинов................................................................................269
Регуляция функциональной активности семенников...................................................................270
Нарушения функции семенников...................................................................................................271

ФИЗИОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ЛАКТАЦИИ..............................................................273


Физиология беременности..............................................................................................................273
Оплодотворение яйцеклетки, имплантация зародыша, развитие плаценты.....................273
Основные причины отсутствия реакции отторжения плода, как аллотрансплантата,
организмом матери..................................................................................................................281
Эндокринные изменения в период беременности...............................................................281
Характеристика плацентарных гормонов.......................................................................282
Хорионический гонадотропин человека (ХГч).....................................................282
Хорионический соматомаммотропин (xCS)..........................................................282
Плацентарный лактоген...........................................................................................283
Хорионический прогестерон...................................................................................283
Хорионический тиреотропин..................................................................................283
Хорионический кортиколиберин............................................................................283
Другие гормоны плаценты......................................................................................283
Стероидные гормоны, продуцируемые при совместном действии
плаценты и тканей плода.........................................................................................284
Физиология родовой деятельности.............................................................................................285
Физиология лактации....................................................................................................................286
Некоторые причины гинекомастии у мужчин...........................................................................287
Роль женских половых гормонов в развитии рака молочных желез и матки.........................287

Рекомендуемая литература.......................................................................................................................289

9
ОБЩИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ
ФУНКЦИЙ И ОРГАНИЗАЦИИ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

Краткая сравнительная характеристика нервных и гуморальных механизмов регуляции


физиологических функций

Поддержание гомеостаза, обеспечение постоянного приспособления


животного организма к изменяющимся условиям существования, а также
функционирование его как единой системы возможны благодаря существованию
специальных механизмов регуляции процессов жизнедеятельности. Несмотря на
большое разнообразие этих механизмов, в их основе лежат два основных способа регуляции
физиологических функций: гуморальный и нервный.
Гуморальный (humor – жидкость)humor – жидкость) способ регуляции является филогенетически
более древним, чем нервный. Он обеспечивается химическими веществами, которые
образуются в определенных клетках, поступают во внутреннюю среду организма и
через посредство ее жидкостей достигают других клеток, на которые оказывают
специфическое влияние. Данный механизм регуляции появляется с появлением первых
многоклеточных животных: определенные клетки многоклеточного организма вырабатывают вещества
(преимущественно белковой природы), оказывающие влияние на метаболические и пролиферативные
процессы в соседних клетках. Доставка этих биологически активных веществ к клеткам-мишеням
осуществляется через межклеточные пространства и тканевую жидкость. Иными словами первые
гуморальные факторы действовали паракринно, т.е. вблизи места своего образования.
Высшим этапом развития гуморального механизма регуляции
физиологических функций в процессе эволюции стало появление специальных
эндокринных желез, представляющих собой самостоятельные неполые органы,
характеризующиеся определенными особенностями макро-микроскопической организации, топографии
в организме и продуцирующих гормоны. Гормоны – это высоко биологически активные
вещества органической природы, которые с током крови или лимфы доставляются к
органам или тканям-мишеням и оказывают на них строго специфическое действие.
Биологически активные вещества, продуцируемые у самых простых многоклеточных
организмов, оказывают преимущественно аутокринное (действуют непосредственно на выработавшие
их клетки) или паракринное (действуют вблизи места секреции, на соседние с продуцирующими их
клетки) действие. У более высокоорганизованных животных, с появлением циркуляторных систем,
транспортирующих гормоны, становится возможным дистантный или телекринный принцип их
действия: на расстоянии от места секреции, куда гормоны транспортируются кровью или лимфой.
При этом и у сложных многоклеточных организмов сохраняется ауто- и паракринный принцип
действия биологически активных веществ. Так, например, тестостерон, продуцируемый клетками
Лейдига семенников, отчасти выносится из гонад и достигает удаленных тканей-мишеней, а отчасти
действует на уровне самих семенников: связывается клетками Сертоли семенных канальцев, где
принимает участие в регуляции протекания сперматогенеза.
Многие клетки сложного многоклеточного организма при определенных условиях способны
вырабатывать биологически активные вещества, оказывающие паракринное действие. Так, в очаге
воспаления поврежденные и активированные воспалительным процессом клетки начинают
продуцировать медиаторы воспаления, оказывающие влияние на сосуды, выступающие в роли
хемоаттрактантов или активирующие другие клетки (преимущественно лейкоцитарного ряда).
Особенно аутокринная и паракринная регуляция в сложном многоклеточном организме
характерна для иммунокомпетентных клеток, продуцирующих при определенных условиях цитокины,
необходимые для активации данной или других клеток, участвующих в иммунном ответе, а также для
оказания собственно эффекторного действия на генетически чужеродные клетки.
Наряду с появлением у высокоорганизованных животных самостоятельных эндокринных желез,
у них сохраняются и диффузно разбросанные в определенных структурах организма
гормонопродуцирующие клетки. Так, в правой половине сердца имеются секреторные кардиомиоциты,
вырабатывающие атриопептин. Кроме того, в сердце обнаружены хромаффинные клетки,
продуцирующие катехоламины, которые принимают преимущественно участие во внутрисердечной
регуляции, в том числе нормальном морфогенезе сердца в эмбриональный период.

10
В желудочно-кишечном тракте имеются энтерохромаффинные клетки, продуцирующие
гастроинтестинальные гормоны, которые преимущественно регулируют секреторную активность и
моторику пищеварительной системы.
Почки также выполняют внутрисекреторную функцию. В частности, они вырабатывают ренин,
который хоть и не является гормоном, а представляет собой фермент, но поступает в кровоток и
активирует ренин-ангиотензиновую систему. Кроме того, почки продуцируют эритрогенин, медуллин,
простагландины, урокиназу.
Печень секретирует в кровоток ангитенезиноген (прогормон, предшественник ангиотензина) и
ряд других биологически активных веществ. Селезенка при перерастяжении начинает секретировать в
кровь фактор, тормозящий эритропоэз в красном костном мозге. Наконец, эндокринную функцию
выполняет и жировая ткань, продуцирующая лептин, снижающий аппетит.

Нервный способ регуляции обеспечивается деятельностью нервной системы,


способной (humor – жидкость)благодаря наличию чувствительных нервных окончаний или рецепторов)
воспринимать информацию об изменяющихся факторах внешней или внутренней
среды организма, проводить ее в соответствующие нервные центры, где
осуществляется высший анализ этой информации и выработка определенной
программы действий, а также передавать эту "ответную" (humor – жидкость)эфферентную)
программу к тем или иным рабочим (humor – жидкость)исполнительным) органам, деятельность
которых обеспечивает поддержание гомеостаза, а также приспособление к
определенным, изменяющимся в данный момент, факторам внешней среды.

Нервный способ регуляции физиологических функций по сравнению с


гуморальным обладает рядом преимуществ. Так, он является более точным и тонким, чем
гуморальный, поскольку имеет определенную направленность к тем или иным тканям и
даже клеткам: эфферентные нервные волокна вступают в синаптическую связь со строго
определенными клетками иннервируемых структур. Гормоны же, попадающие в кровь, могут с ее током
быть доставлены в различные структуры организма, но, тем не менее, оказывают все же специфическое
влияние на строго определенные клетки-мишени, имеющие специальные рецепторы к гормону
(белковой или гликопротеидной природы).
Вместе с тем доставка гормона к тканям-мишеням зависит от состояния системы транспорта
гормонов, скорости их инактивации в печени и периферических тканях, а реализация действия
гормонов на клетку-мишень во многом определяется состоянием рецепторов к гормону и
внутриклеточных мессенджерных систем. Все это понижает надежность функционирования
эндокринной системы.
Нервный способ регуляции, в сравнении с гуморальным, является более быстрым. Так,
распространение нервного импульса по нервным волокнам – аксонам нервных
клеток – осуществляется со скоростью до 100 м/с и более, а синаптическая задержка в синапсах
центральной нервной системы составляет 0,3-0,5 мс. Все это обеспечивает очень быстрый
рефлекторный ответ на действие раздражителя даже в случае сложной организации рефлекторной дуги
(латентный период многих безусловных рефлексов не превышает 1 с).
Реализация же гуморальной регуляции осуществляется с гораздо большим латентным периодом.
Связано это с тем, что определенное время занимает доставка гормонов к тканям-мишеням с кровью.
Между тем, она осуществляется относительно быстро, поскольку в крови обязательно, наряду со
свободной формой гормона, существует некий его резерв в виде связанной с белками формы гормона. В
большей степени продолжительный латентный период действия гормонов на организм обусловлен
гораздо более существенным, чем при реализации нервных влияний, латентным периодом действия
гормона собственно на клетку-мишень.
Так, эффект белково-пептидных гормонов и катехоламинов, не способных проникать внутрь
клетки и действующих через посредство вторичных мессенджеров, образующихся в клетке под
влиянием гормон-рецепторного комплекса, начинает проявляться относительно быстро (через
несколько минут после внутривенного введения гормона). Но все же это гораздо более длительный
латентный период действия, чем при реализации нервных влияний.
Эффект гормонов, действующих через геном, проявляется с еще гораздо большим латентным
периодом – через сутки и более после введения гормона в кровь, поскольку необходимо время для
накопления в клетке-мишени под влиянием таких гормонов определенных белков, что сопровождается

11
биохимическими и структурными изменениями в клетке, влекущими за собой определенные
функциональные перестройки.
Нервный способ регуляции более надежный, чем гуморальный, что обусловлено высокими
компенсаторными возможностями нервной системы. В частности, чувствительные и эфферентные
проводящие пути нервной системы являются многоканальными, что повышает их биологическую
надежность и не исключает поступления афферентной информации в ЦНС и эфферентной к
исполнительным органам даже в случае частичной гибели афферентных или эфферентных нейронов.
Более того, в случае частичной гибели одних нейронов в осуществлении того или иного рефлекторного
акта начинают принимать участие другие, компенсирующие недостаток убывших. Сами же нейроны в
связи с тем, что являются высокодифференцированными клетками, проявляют низкую
чувствительность и соответственно более высокую устойчивость к действию радиации и других
мутагенных факторов.
Реализация же эндокринного механизма зависит от многих обстоятельств. Во-первых, от
состояния самих эндокринных желез, которые в гораздо большей степени, чем нервная система,
подвержены различным поломкам по причине того, что основу большинства эндокринных желез
образует эпителиальная ткань, обладающая способностью к физиологической регенерации, а,
следовательно, в большей степени, чем нервные клетки, зависящая от действия различных мутагенных
факторов.
Во-вторых, реализация эндокринного механизма зависит в некоторой степени от состояния
системы транспорта гормонов (наличия определенных белков плазмы крови, связывающих и
транспортирующих основную долю гормонов). Так, при нарушении белоксинтезирующей функции
печени содержание транспортных белков в плазме крови уменьшается, что может послужить причиной
уменьшения концентрации связанных с белками гормонов в крови, и, как следствие, проявлений
недостаточности этих гормонов в организме в случае усиленного расходования тканями свободной
формы гормонов при тех или иных физиологических состояниях организма.
В-третьих, поддержание требуемой концентрации гормонов в крови достигается не только
благодаря определенному уровню секреторной активности эндокринных желез, но зависит и от
потребления гормонов периферическими тканями и скорости инактивации гормонов.
В-четвертых, даже при нормальной продукции гормонов эндокринными железами и нормальной
их концентрации в крови реализация эффекта гормонов на клетки-мишени может быть нарушена из-
за изменений в рецепторном аппарате клеток или в функционировании внутриклеточных белков,
обеспечивающих передачу гормонального сигнала внутри клетки. Так, инсулиннезависимый сахарный
диабет возникает на фоне первоначально нормальной продукции инсулина поджелудочной железой по
причине снижения плотности инсулиновых рецепторов (что обычно связано с избыточным
разрастанием жировой ткани) и чувствительности к инсулину (вследствие постоянной стимуляции
рецепторов инсулином в связи с избыточным употреблением углеводов).
Причиной синдрома тестикулярной феминизации является генетически обусловленная аномалия
рецепторов к андрогенам в наружных половых органах плода мужского пола, что приводит к развитию
этих органов по женскому типу, несмотря на мужской генотип и дифференцировку половых желез и
выводных протоков мужской половой системы по мужскому типу.
Существует некоторые формы гипофизарного нанизма, которые не поддаются лечению
гормоном роста из-за нечувствительности периферических тканей к этому гормону вследствие
нарушенной структуры рецепторов.
Более того, в реализации эффектов некоторых гормонов на периферические ткани могут
участвовать специальные посредники, синтезируемые под влиянием гормона. Мутации же генов,
кодирующих синтез этих посредников, сопровождаются затруднением реализации в полной мере
эффектов гормонов на периферические ткани. Так, ряд эффектов гормона роста на хрящевую ткань
опосредуется соматомединами (факторами белковой природы, синтезируемыми под влиянием гормона
роста в печени). Аномалии генов, кодирующих соматомедины, сопровождаются низкорослостью
вследствие невозможности реализации в полной мере эффекта соматотропного гормона на организм.
Наконец, в-пятых, между эндокринными железами существуют очень тесные
взаимоотношения и взаимовлияния, обусловленные преимущественно эффектами их гормонов на
обменные процессы в организме. В связи с этим дисфункция какой-то одной эндокринной железы со
временем провоцирует нарушение функциональной активности ряда других.
Так, при повышенной продукции гормона роста или глюкокортикоидов у больных зачастую со
временем развивается инсулинзависимый сахарный диабет в связи с тем, что одним из эффектов

12
гормона роста и глюкокротикоидов является повышение содержания глюкозы в крови, требующее
усиления секреции инсулина поджелудочной железой. Длительное же функциональное напряжение
островкового аппарата поджелудочной железы сопровождается постепенными его дистрофическими
изменениями и, как следствие, инсулиновой недостаточностью.
Гиперфункция коры надпочечников обычно приводит к ослаблению действия гормонов
щитовидной железы на организм и возникновению состояния гипотиреоза. Связано это с тем, что
глюкокортикоиды ослабляют чувствительность гипофизарных клеток, вырабатывающих тиреотропный
гормон к тиреолиберину, что приводит к понижению продукции гипофизом тиреотропного гормона.
Ослабление секреции тиреотропного гормона, в свою очередь, обусловливает ослабление его
стимулирующего влияния на продукцию тиреоидных гормонов щитовидной железой.
Таким образом, реализация эндокринного механизма регуляции зависит от многих обстоятельств
и является более уязвимой по сравнению с нервной регуляцией физиологических функций.
Нервный механизм является более гибким, в сравнении с гуморальным. Достигается это
благодаря существованию не только прямых, но и обратных связей между центральной
нервной системой и исполнительными органами или результатом их действия. Это
обеспечивает возможность постоянной перестройки нервных влияний на
исполнительный орган не только в ответ на изменение параметров гомеостаза, но и
деятельности самого исполнительного органа или результата его действия.
Таким образом, нервная система не только передает пусковую или корригирующую
информацию ко всем структурам организма, но и одновременно получает чувствительную информацию
о степени изменения функциональной активности исполнительного органа и регулируемого параметра.
Это позволяет ей постоянно модифицировать характер своих "посылок" к исполнительным структурам
до тех пор, пока требуемый результат (например, нормализация определенного параметра гомеостаза)
не будет достигнут.
В эндокринной системе также существует прямые и обратные связи, касающиеся регуляции
секреции гормонов эндокринными железами, осуществляемой либо другими гуморальными факторами,
либо нервным путем, либо результатом действия самого гормона. Так, например, стимулом для
секреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы является повышение концентрации
глюкозы в крови, тогда как нормализация данного параметра гомеостаза приводит к снижению
продукции инсулина.
Зачастую понижение концентрации определенных гормонов в периферической крови вследствие
усиленного потребления их тканями-мишенями благодаря сложным обратным связям, запускающим
продукцию определенных гуморальных факторов, обуславливает повышение секреции этих гормонов
железой и постепенную нормализацию их содержания в крови. Так, низкий уровень тиреоидных
гормонов в крови перестает оказывать выраженное тормозное влияние на секрецию тиреолиберина
гипоталамусом и тиреотропного гормона аденогипофизом, как это делают высокие концентрации
тиреоидных гормонов в крови; кроме того, сам тиреолиберин гипоталамуса стимулирует продукцию
тиреотропного гормона аденогипофизом. Увеличение продукции тиреотропного гормона гипофизом, в
свою очередь, способствует усилению продукции тиреоцитами щитовидной железы тиреоглобулина
(предшественника тиреодных гормонов) и стимулирует рост и деление этих клеток, что расширяет
возможности по синтезу ими тиреодных гормонов. Повышение же концентрации тиреоидных гормонов
в крови начинает тормозить дальнейшую секрецию стимулирующих факторов гипоталамусом и
аденогипофизом (отрицательная обратная связь), в результате чего содержание тиреоидных гормонов в
периферической крови поддерживается на определенном оптимальном для организма уровне.
Вместе с тем, в отличие от нервной системы, в которой обратные связи срабатывают очень
быстро (в течение сотых и десятых долей секунды) из-за большой скорости распространения нервных
импульсов, реализация обратных связей в эндокринной системе осуществляется гораздо медленнее.
Обусловлено это тем, что для осуществления обратных связей в эндокринной системе зачастую
необходимо изменить синтез определенных гуморальных факторов, реализующих свои эффекты на
регулируемую эндокринную железу с определенным латентным периодом. Более того, надежность
таких обратных связей в эндокринной регуляции гораздо ниже таковой в нервной системе из-за
большей хрупкости эндокринного механизма и зависимости различных этапов его реализации от
многих факторов.

Несмотря на ряд преимуществ нервного способа регуляции физиологических функций над


гуморальным, оба они подвергаются усложнению в процессе филогенеза, сосуществуют у высших

13
позвоночных животных, зачастую взаимовлияют и дополняют друг друга. При этом нервный способ
регуляции деятельности внутренних органов обеспечивает преимущественно быстро развивающиеся и,
как правило, кратковременные перестройки тех или иных физиологических функций, направленные на
достижение постоянно возникающих сиюминутных задач по нормализации отклоненных параметров
гомеостаза вследствие действия определенных внутренних или внешних факторов. Тогда как сложная
регуляция обмена веществ, дифференцировки клеток и тканей, их морфологических перестроек и в
целом роста и развития организма, а также обеспечение длительной перестройки функциональной или
метаболической активности тех или иных внутренних органов при продолжительном действии
внутренних или внешних факторов достигается благодаря эндокринному механизму.
Так, резкая перемена положения тела в пространстве из горизонтального на вертикальное
приводит к выраженным изменениям в гемодинамике, вызванным действием силы тяжести на ток крови
в сосудах, расположенных ниже уровня сердца. Эти изменения проявляются, прежде всего, в
уменьшении венозного возврата крови к сердцу и, как следствие, снижении систолического выброса и
артериального давления. Первыми в ответ на описанные отклонения параметров гомеостаза от нормы
включаются нервные механизмы: уже в течение первой секунды за счет нервных влияний усиливается
сердечная деятельность, а в последующие десять секунд – перераспределяется сосудистый тонус, что
способствует нормализации артериального давления в сосудистом русле. Между тем, если человек
подвергается длительному ортостазу, одних лишь нервных механизмов для поддержания артериального
давления оказывается недостаточно и нейро-гуморальным путем активируются определенные
гуморальные механизмы, направленные на уменьшение диуреза, как следствие, увеличение объема
циркулирующей крови и поддержание на требуемом для нормального течения метаболизма в
периферических тканях уровне артериального давления.
Действие любых неблагоприятных внешних факторов (высокая или низкая температура
окружающей среды, пониженное или повышенное барометрическое давление и других) приводит к
первоначальной очень быстро развивающейся, обусловленной преимущественно нервными влияниями
перестройке в функциональной активности определенных органов, компенсирующих своей
деятельностью нарушения гомеостаза, вызванные неблагоприятным фактором. В то же время в
развитии долговременной адаптации к этим факторам в случае длительного их действия, которое
требует реализации не просто кратковременных функциональных перестроек в определенных органах,
но и длительно сохраняющихся морфологических перестроек, расширяющих функциональные
возможности органов, определяющую роль играют гормональные факторы, особенно те гормоны,
которые способны проникать внутрь клетки и действовать через генный аппарат.
Тонкая регуляция физиологических функций в сложном многоклеточном
организме достигается благодаря взаимодействию и единству нервных и
гуморальных механизмов регуляции процессов жизнедеятельности. Так, нервная
система, постоянно получающая информацию об изменениях во внешней или
внутренней среде организма, воспринимаемых специальными структурами –
рецепторами, оказывает влияние на определенные исполнительные органы,
деятельность которых обеспечивает приспособление организма к какому-то
конкретному изменившемуся фактору среды, и возможно на собственно
эндокринные железы. Вырабатываемые же последними гормоны способны
самостоятельно влиять на исполнительные органы, наряду с нервными влияниями,
стимулируя достижение полезного для организма приспособительного
результата.
Взаимосвязь нервных и эндокринных механизмов регуляции достигается как
благодаря взаимодействию гипоталамуса (humor – жидкость)части промежуточного мозга, высшего
вегетативного центра) с гипофизом, под регулирующим влиянием гормонов
которого находятся многие периферические эндокринные железы, так и
благодаря непосредственным нервным "посылкам" из центральной нервной системы к
эндокринным железам.

Общий план организации эндокринной системы и общие морфологические черты эндокринных


желез

Все эндокринные железы, являясь неполыми (паренхиматозными) органами, имеют следующий


общий план структурной организации. Снаружи они покрыты соединительнотканной капсулой

14
(образована плотной волокнистой соединительной тканью), которая выполняет защитную, опорную,
формообразовательную функции. От этой капсулы внутрь органа отходят соединительнотканные
выросты (трабекулы или септы, образованные плотной волокнистой соединительной тканью), которые
могут проходить в железе беспорядочно или разделять орган на дольки (например, эпифиз имеет
дольчатое строение, щитовидная железа – псевдодольчатое строение, поскольку соединительнотканные
прослойки полного ее разделения на дольки не обеспечивают, а в большинстве других эндокринных
желез (аденогипофиз, надпочечники, околощитовидная железа человека) соединительнотканные септы
проходят беспорядочно, не обеспечивая разделения их на дольки). От трабекул вглубь паренхимы
железы отходят многочисленные прослойки рыхлой волокнистой соединительной ткани вместе с
кровеносными сосудами (в том числе, капиллярами) и нервными волокнами. Все
соединительнотканные элементы эндокринных желез, проходящие внутри их паренхимы и
выполняющие опорную (выступают в роли внутреннего каркаса органа), разграничительную и
трофическую функции, составляют ее строму (строма в переводе означает опора).
Вторым важным структурным элементом эндокринных желез, обеспечивающим основные их
функции (синтез, секрецию и депонирование гормона), является паренхима (паренхима в переводе
означает основа), которая в большинстве желез образована секреторным эпителием и только лишь в
эпифизе, нейрогипофизе и мозговом веществе надпочечников является производным нейроэктодермы и
представлена глиальными и видоизмененными нервными клетками. Паренхимные клетки, как правило,
образуют узкие тяжи (толщиной в 1-2 клетки), окруженные со всех сторон прослойками рыхлой
волокнистой соединительной ткани с капиллярами (эпителиальные тяжи отграничены от
соединительной ткани базальной мембраной), что обеспечивает эффективное кровоснабжение
(диффузным путем из капилляров соединительной ткани) паренхимных клеток. В некоторых
эндокринных железах тяжи паренхимных клеток могут иметь специфический вид (например, в коре
надпочечников в зависимости от особенностей пространственной организации тяжей секреторных
эпителиальных клеток выделяют клубочковую, пучковую и сетчатую зоны, в щитовидной железе
эндокринные клетки образуют фолликулы), тогда как в большинстве других эндокринных желез тяжи
секреторных клеток могут проходить беспорядочно.
Таким образом, во всех эндокринных железах можно выделить два взаимосвязанных и
взаимодополняющих функциональных компонента: паренхиму и строму, первый из которых
обеспечивает собственно секреторную эндокринную функцию железы, а второй – создает оптимальные
условия для функционирования первого.
Отличительной особенностью эндокринных желез от экзокринных является отсутствие
выводных протоков, вследствие чего они выделяют свои секреты – гормоны – непосредственно во
внутреннюю среду организма (межклеточную или тканевую жидкость, откуда гормоны поступают в
кровь или лимфу). Экзокринные же железы обязательно имеют выводные протоки различной степени
сложности и выделяют свои секреты в те или иные полые органы или на поверхность тела.

Для всех эндокринных желез свойственны следующие морфо-функциональные особенности:


 не имеют выводных протоков и продуцируют свои секреты во внутреннюю среду организма (в
конечном итоге в кровь), характеризуются очень хорошим кровоснабжением (густыми
капиллярными сетями, обеспечивающими не только питание паренхимы эндокринных желез, но и
вынос гормонов из железы). Так, количество крови, протекающее через щитовидную железу за 1
минуту, превышает ее массу в 3-5 раз;
 характеризуются, как правило, очень малыми размерами и массой, поскольку вырабатывают
гормоны в ничтожно малых количествах (так, масса гипофиза – 0,5-0,6 г, эпифиза – 0,2 г,
околощитовидных желез – 0,13-0,36 г; наиболее крупные эндокринные железы – щитовидная
железа и надпочечники, масса которых составляет 25-30 и 8-13 г соответственно). Гормоны же
являются высоко биологически активными веществами и в ничтожно малых количествах в
результате многократного усиления своего сигнала на уровне клетки могут оказать выраженное
влияние на организм;
 подобно любым неполым органам состоят из паренхимы – основы (в большинстве желез имеет
эпителиальную природу, исключение составляют нейрогипофиз, эпифиз и мозговое вещество
надпочечников, паренхима которых закладывается из нейроэктодермы и представлена
нейроглиальными или видоизмененными нервными клетками) и соединительнотканной стромы
(опоры);

15
 в процессе эмбриогенеза паренхима эндокринных желез закладывается из всех трех зародышевых
листков. Так, к железам эктодермального происхождения относится аденогипофиз, а
нейроэктодермального – нейрогипофиз, эпифиз и мозговое вещество надпочечников.
Щитовидная железа, околощитовидные железы и поджелудочная железа являются
производными энтодермы, а корковое вещество надпочечников и половые железы – мезодермы.

Секреты эндокринных желез – гормоны – имеют органическую природу и характеризуются


следующими общими признаками:
 высокой биологической активностью. Большинство гормонов оказывают свои эффекты на организм
в ничтожно малых концентрациях. Так, 1 г инсулина достаточно для того, чтобы понизить уровень
глюкозы в крови у 125 тыс. кроликов; 1 г тиреолиберина (рилизинг-фактор гипоталамуса) можно
получить из 7 тонн гипоталамусов овец (от 5 млн. овец);
 специфичностью действия. Несмотря на то, что гормоны секретируются эндокринными клетками во
внутреннюю среду организма (в конечном итоге в кровь) и, казалось бы, могут воздействовать на
все его структуры, но они оказывают свои эффекты лишь на строго определенные структуры
организма, имеющие рецепторы для данного гормона. Следовательно, специфичность действия
гормонов достигается благодаря строгому структурному и пространственному соответствию между
молекулами гормона и рецептора (они подходят друг к другу как ключ к замку);
 как правило, дистантностью (или телекринностью) действия. Так, большинство гормонов
синтезируется определенными эндокринными клетками, поступает во внутреннюю среду организма
и с током крови может уноситься на большие расстояния от места своего образования к тем или
иным клеткам-мишеням. Вместе с тем некоторые гормоны способны оказывать и паракринное
действие на организм. Так, тестостерон, продуцируемый клетками Лейдига семенников, наряду с
тем, что поступает в общий кровоток, способен оказывать и местное действие на процесс
сперматогенеза в семенных канальцах самих семенников. Соматостатин, продуцируемый -
клетками островков Лангерганса поджелудочной железы, наряду с тем, что поступает в общий
кровоток, оказывает и местное ингибирующее влияние на секрецию инсулина и глюкагона - и -
клетками островка. Наконец, большинство тканевых гормонов (брадикинин, каллидин) в основном
оказывают местное действие на клетки, расположенные вблизи места их секреции.

В организме млекопитающих животных и человека различают следующие эндокринные железы


и структуры:
 эндокринные клетки медиобазального гипоталамуса, продуцирующие рилизинг-факторы
гипоталамуса или гипофизотропные гормоны двух типов – статины (тормозят продукцию
соответствующего гормона аденогипофизом) и либерины (стимулируют продукцию
соответствующего гормона гипофизом). К группе рилизинг-факторов гипоталамуса относятся:
соматостатин и соматолиберин (регулируют продукцию СТГ гипофизом), тиреолиберин
(стимулирует продукцию ТТГ гипофизом), гонадолиберин (стимулирует продукцию ФСГ и ЛГ
аденогипофизом), кортиколиберин (стимулирует продукцию АКТГ аденогипофизом),
пролактостатин (тормозит продукцию пролактина аденогипофизом), меланостатин (тормозит
продукцию МСГ аденогипофизом) и активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид
(стимулирует продукцию СТГ и АКТГ в аденогипофизе). Рилизинг-факторы с током венозной
крови, оттекающей от срединного возвышения гипоталамуса, доставляются в аденогипофиз и
оказывают влияние на синтез им тропных гормонов;
 эндокринные клетки переднего гипоталамуса, вырабатывающие вазопрессин (или
антидиуретический гормон) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток переднего
гипоталамуса доставляются в нейрогипофиз (заднюю долю гипофиза), там депонируются и оттуда
через аксовазальные синапсы (синапсы, образованные аксонами нейросекреторных клеток на
капиллярах нейрогипофиза) переходят в общий кровоток;
 гипофиз, состоящий из адено- и нейрогипофиза. Секреторные клетки аденогипофиза продуцируют
тропные гормоны двух типов: эффекторные тропные (соматотропный, меланоцитстимулирующий,
липотропный и пролактин) и гландулотропные (тиреотропный, адренокортикотропный и два
гонадотропных гормона (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий)), тогда как
нейрогипофиз эндокринной активностью не обладает, а обеспечивает депонирование и переход в
кровоток гормонов переднего гипоталамуса (вазопрессина и окситоцина);

16
 эпифиз, секретирующий мелатонин (в темноте), серотонин (на свету) и около 40 белково-
пептидных гормонов;
 щитовидная железа, фолликулярные клетки которой продуцируют тиреоидные гормоны
(трийодтиронин и тироксин), а единично встречающиеся светлые (парафолликулярные или С-
клетки) – тирокальцитонин;
 околощитовидные железы, секретирующие паратгормон;
 надпочечники, корковое вещество которых продуцирует кортикостероиды (в клубочковой зоне
продуцируются минералокортикоиды, в пучковой – глюкокортикоиды и в сетчатой –
глюкокортикоиды и половые гормоны, преимущественно андрогенного типа), а мозговое вещество
– катехоламины (адреналин и норадреналин);
 диффузные эндокринные клетки организма, формирующие в совокупности диффузную
эндокринную систему (APUD-систему), продуцирующую тканевые гормоны (например, биогенные
амины (брадикинин, калллидин), гастрин (пептидный гормон, синтезируемый эндокринными
клетками слизистой оболочки желудка), медуллин (гормон, продуцируемый эндокринными
клетками почек), атриопептин, вырабатываемый секреторными кардиомиоцитами правого
предсердия и т.д.).

Наконец, поджелудочная железа и половые железы являются органами, выполняющими


эндокринные и неэндокринные функции. Эндокринная функция половых желез состоит в продукции
ими ряда половых гормонов, а поджелудочной железы – инсулина, глюкагона, соматостатина,
вазоактивного интестинального полипептида и вещества Р (панкреатического полипептида).

Химическая природа гормонов и общие закономерности молекулярных механизмов действия


гормонов различной химической природы

В зависимости от химической природы гормоны классифицируют на:


 белково-пептидные гормоны (гормоны гипоталамуса, аденогипофиза, С-клеток щитовидной
железы, паращитовидных желез, островков Лангерганса поджелудочной железы),
 гормоны – производные аминокислот (тиреоидные гормоны и катехоламины (производные
аминокислоты тирозина), серотонин и мелатонин эпифиза (производные аминокислоты
триптофана)),
 стероиды (половые гормоны и гормоны коркового вещества надпочечников (кортикостероиды)),
 производные жирных кислот (в частности, арахидоновой кислоты) – простагландины,
лейкотриены, простациклины, тромбоксаны, образующиеся в тканях при воспалении,
повреждениях, а также под влиянием других биологически активных веществ. Эти т.н. тканевые
гормоны оказывают преимущественно ауто- и паракринное действие.

Свое действие на организм гормоны реализуют в конечном итоге на клеточном уровне через
посредство определенных рецепторов. Клеточный рецептор к гормону представляет собой, как
правило, белковую молекулу (либо в более сложном случае комплекс белка с углеводом
(гликопротеид)). Локализация рецепторов к гормонам в клетках-мишенях различна и во многом зависит
от химической природы гормона, а, следовательно, и его способности или неспособности проникать
внутрь клетки. Так, стероидные и тиреоидные гормоны проникают через плазматическую мембрану
внутрь клетки, оказывают свои эффекты на клеточном уровне через ее генный аппарат (изменение
трансляции определенных генов) и соответственно рецепторы для них находятся в цитоплазме клетки-
мишени и ее ядре.

17
Рис. 1. Взаимодействие стероидного гормона с клеткой (по Davidson V.L., Sittman D.B., 1993)).
Транспорт стероидных гормонов во внутренней среде осуществляют специальные белки. Стероидный
гормон отделяется от связывающего белка и проходит через клеточную мембрану внутрь клетки, где
соединяется с рецептором. Комплекс гормона с рецептором поступает в ядро и взаимодействует со
строго определенным фрагментом ДНК с последующей активацией конкретных генов.
Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с определенными участками генома клетки-мишени
обуславливает изменение конформации хроматина (его деконденсацию), в результате чего
определенные гены становятся доступными для считывания информации. С этих генов начинается
экспрессия определенных белков (белков-ферментов, в результате чего изменяется интенсивность
метаболизма в клетке, структурных белков, белков ионных каналов и ионных насосов).
Таким образом, стероидные и тиреоидные гормоны, реализующие свои эффекты в основном
через генетический аппарат клетки, способны оказывать специфическое влияние на экспрессию
клеточного генома, а, следовательно, прежде всего на структуру клеток-мишеней (вызывать
определенные морфологические и связанные с ними функциональные перестройки).
Такие гормоны, реализующие свое влияние на клетку через ее геном, оказывают
морфогенетическое действие на организм. Вместе с тем эти гормоны могут действовать на клетку-
мишень и негеномным путем (непосредственно оказывая влияние на определенные внутриклеточные
структуры, активность ферментов и состояние ионных каналов и насосов). Так, тиреоидные гормоны,
наряду с влиянием на экспрессию генома в клетках-мишенях, способны оказывать и непосредственное
(негеномным путем) регулирующее действие на те или иные клеточные структуры (в частности,
активность Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума в скелетных и сердечных мышечных
волокнах, активность аденилатциклазы и уровень цАМФ в мышечных волокнах, тимоцитах и
эритроцитах, продолжительность нахождения потенциалзависимых Na+-каналов в открытом состоянии
в момент деполяризации мембраны возбудимой структуры и т.д.).

Катехоламины и большинство белково-пептидных гормонов не способны проникать внутрь


клетки, в связи с чем реализуют свои эффекты на клеточном уровне через рецепторы, встроенные в
плазматическую мембрану, и специальные внутриклеточные посредники (цАМФ, цГМФ, ионы Са2+,
инозитолтрифосфат, диацилглицерол и т.д.). Действие большинства белково-пептидных гормонов и
катехоламинов на клетку сопряжено с активацией определенных мембранносвязанных ферментов, что
приводит к резкому повышению уровня соответствующих внутриклеточных посредников (вторичных
мессенджеров действия гормона на клетку). Так, для катехоламинов и некоторых белково-пептидных
гормонов (глюкагон, рилизинг-факторы гипоталамуса и некоторые другие) характерен
аденилатциклазный механизм действия (раскрыт Сазерлендом и Робинзоном), сущность которого
состоит в следующем:
1. гормон связывается с рецептором, встроенным в плазматическую мембрану (образуется
временный комплекс «гормон-рецептор»). При этом на начальных этапах атаки молекулами
гормона клетки-мишени преобладает реакция образования «гормон-рецепторного комплекса». По
мере насыщения рецепторов гормоном данная реакция сдвигается в сторону распада «гормон-
рецепторного комплекса», что и обусловливает обратимость взаимодействия гормона с
рецептором,
2. образовавшийся комплекс "гормон-рецептор" активирует расположенный по соседству в мембране
мембранносвязанный регуляторный G-белок. Этот белок является гетеротримерным (состоит из 3-
х субъединиц), изменяет свою конформацию под действием комплекса «гормон-рецептор» и в
таком состоянии проявляет высокое сродство к ГТФ. G-белок связывается с ГТФ, и этот комплекс
активирует мембранносвязанный фермент аденилатциклазу. G-белок обладает способностью
медленно гидролизовать ГТФ до ГДФ, после чего в комплексе с ГДФ он теряет активность. В
связи с тем, что гормон-рецепторный комплекс существует всего несколько минут, G-белок
проявляет свою активность в течение весьма короткого времени, пока не гидролизует ГТФ,
3. активированный «гормон-рецепторным» комплексом G-белок, находящийся в комплексе с ГТФ,
изменяет активность мембранносвязанного фермента аденилатциклазы. Так, разновидность G-

18
белка, называемая Gs, активирует аденилатциклазу, тогда как Gi, напротив, ингибирует данный
фермент,
4. активная аденилатциклаза катализирует превращение АТФ в 3',5'-циклическую АМФ (цАМФ),
что приводит к резкому повышению уровня цАМФ в цитоплазме клетки-мишени (одна молекула
связанного с рецептором гормона приводит к образованию около 500 молекул цАМФ),
5. цАМФ активирует фермент протеинкиназу путем отсоединения от нее двух ингибиторных
субъединиц. В частности, цАМФ связывается с регуляторным димером протеинкиназы, в
результате чего он утрачивает сродство к каталитическим субъединицам. Каталитические
субъединицы протеинкиназы временно отсоединяются от регуляторных и в свободном виде
проявляют свою фосфорилирующую активность. Протеинкиназа является АТФ-
фосфотрансферазой и катализирует перенос фосфатных групп от АТФ на сериновые или
треониновые аминокислотные остатки акцепторных белков, таким образом фосфорилируя их,
6. активная протеинкиназа путем фосфорилирования активирует ряд других ферментов (липазу,
фосфорилазу и т.д.), что сопровождается изменением интенсивности метаболизма клетки-мишени,
а, следовательно, отражается и на ее функциональном состоянии. Кроме того, каталитические
субъединицы протеинкиназы могут фосфорилировать белки ионных каналов, что приводит к
временному изменению их состояния, а, значит, проницаемости мембраны для определенных
ионов.

Рис. 2. Схема цикла изменения активности G-белка (по H.C. Kutchai). Неактивный G-белок
обладает высоким сродством к ГДФ, в комплексе с которым не активен. Под действием «гормон-
рецепторного комплекса» G-белок утрачивает сродство к ГДФ и приобретает способность связывать
ГТФ. Присоединяя ГТФ, G-белок обладает способностью активировать аденилатциклазу (или какие-то
другие ферменты, или белки, образующие ворота хемоуправляемых каналов). При этом G-белок
постепенно гидролизует ГТФ, после чего в комплексе с ГДФ вновь утрачивает активность.

Обратимость гормонального влияния на клетку-мишень достигается благодаря следующим


механизмам:
- обратимости взаимодействия гормона с рецептором. После распада гормон-рецепторного
комплекса G-белок теряет активность и не может далее активировать аденилатциклазу, в результате
чего образование новых молекул цАМФ в клетке-мишени прекращается,
- активации под действием цАМФ не только протеинкиназы, но и фосфодиэстеразы,
катализирующей превращение цАМФ в АМФ. В результате концентрация цАМФ в клетке-мишени
снижается, что обусловливает диссоциацию цАМФ от регуляторных субъединиц протеинкиназы,
объединение регуляторных субъединиц с каталитическими, влекущее за собой инактивацию
протеинкиназы и невозможность активации под ее влиянием других белков,
- активации под действием протеинкиназы протеинфосфатаз, вызывающих дефосфорилирование
фосфорилированных белков и, как следствие, возврат клетки в исходное состояние.

Активированный «гормон-рецепторным комплексом» G-белок может активировать не только


аденилатциклазу, но и другие ферменты, изменяющие концентрацию вторичных посредников. Так, в
некоторых клетках-мишенях G-белок в комплексе с ГТФ активирует фосфодиэстеразу, расщепляющую
цГМФ. В результате в клетке-мишени временно понижается концентрация цГМФ, что приводит к

19
закрытию цГМФзависимых натриевых каналов и гиперполяризации мембраны, а также временному
изменению активности других белков, зависимых от цГМФ.

Рис. 3. Схема аденилатциклазного механизма действия гормонов (по Коробкову А.В. и


Чесноковой С.А., 1987).

Внутриклеточными посредниками в действии некоторых белково-пептидных гормонов могут


выступать инозитол-1,4,5-трифосфат и диацилглицерол (инозитолфосфатный механизм действия
гормонов). Сущность этого механизма во многом сходна с таковой для аденилатциклазного механизма
(его результатом также является активация протеинкиназы, активирующей ряд других ферментов), а
отличия касаются природы вторичных посредников действия гормона:
1. гормон обратимо связывается с рецептором, встроенным в плазматическую мембрану,
2. комплекс "гормон-рецептор" активирует мембранносвязанный G-белок (разновидность Gq), в), в
результате чего возрастает его сродство к ГТФ. G-белок присоединяет ГТФ и в таком виде может
активировать другие белки,
3. активный G-белок в комплексе с ГТФ активирует фосфолипазу С, которая катализирует гидролиз
фосфатидилинозитолполифосфата – фосфолипида, в небольшом количестве присутствующего в
плазматической мембране клеток. В результате высвобождаются инозитолтрифосфат и
диацилглицерол (внутриклеточные посредники действия гормонов),
4. водорастворимый инозитол-1,4,5-трифосфат поступает в цитозоль и вызывает высвобождение
ионов Са2+ из внутриклеточных депо, а диацилглицерол диффундирует в липидной фазе
плазматической мембраны к расположенной на ее внутренней поверхности Са 2+-зависимой
протеинкиназе С и активируя ее с участием фосфатидилсерина в качестве кофактора
(диацилглицерол путем индукции конформационных перестроек в фосфолипазе С повышает ее
чувствительность к кальцию, а активируется данный фермент самим свободным кальцием,
концентрация которого в цитоплазме клетки-мишени повышается под действием
инозитолтрифосфта),
5. ионизированный кальций, концентрация которого увеличивается в цитоплазме клетки под
действием инозитолтрифосфата, выступает в роли посредника и способен стимулировать
мышечное сокращение в мышечных клетках, активировать кальций-зависимую фосфокиназу,
которая путем фосфорилирования ряда внутриклеточных ферментов активирует их,

20
6. активированная под действием диацилглицерола и кальция мембранная протеинкиназа С путем
фосфорилирования активирует ряд других белков-ферментов или изменят состояние белков
ионных каналов. Кроме того, мишенями для протеинкиназы С являются белки, участвующие в
регуляции клеточного деления,
7. инактивация инозитолтрифосфата и диацилглицерола в клетке, завершающаяся в конечном итоге
ресинтезом фосфатидилинозитолполифосфата, осуществляется путем определенных
метаболических реакций, происходящих с участием клеточных ферментных систем. В частности,
инозитолтрифосфат последовательно дефосфорилируется до инозитола, а диацилглицерол
конвертируется в фосфатидную кислоту, после чего – в цитозиндифосфат-диацилглицерол,
который соединяется с инозитолом (продуктом дефосфорилирования инозитолтрифосфата),
образуя фосфатидилинозитол и завершая тем самым рабочий цикл.

Рис. 4. Схема инозитолфосфатного механизма действия гормонов (по Alberts B., 1989).

Некоторые мембраннотропные биологически активные вещества после взаимодействия с


рецепторами активируют G-белок, который в комплексе с ГТФ может активировать фосфолипазу D или
фосфолипазу А2. Оба эти фермента катализируют расщепление мембранных фосфолипидов, в
результате чего могут высвобождаться посредники, активирующие протеинкиназу С, а также
арахидоновая кислота. Арахидоновая кислота сама по себе может выступать в качестве вторичного
посредника, а также является предшественником в синтезе других биологически активных веществ –
простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов, оказывающих аутокринное и
паракринное действие. Так, арахидоновая кислота может активировать некоторые изоформы
протеинкиназы С, активирующей путем фосфорилирования другие белки.

Наконец, G-белок в комплексе с ГТФ может непосредственно активировать ионные каналы


(кальциевые, калиевые и др.). В результате этого активированный G-белок может непосредственно
изменять проницаемость мембраны клеток-мишеней для ионов, что приводит к временному изменению
заряда мембраны. Так, например, ацетилхолин, действуя через М 2-холинорецепторы, активирует G-
белок (Gi-разновидность), который непосредственно влияет на калиевые каналы мембраны – повышает
вероятность их нахождения в открытом состоянии. Как следствие, временно повышается калиевая
проницаемость мембраны, что приводит к ее гиперполяризации и торможению нейронов, а также
понижению пейсмекерной активности проводящих кардиомиоцитов.
Кроме того, открытие, например, кальциевых хемоуправляемых каналов, сопровождается
поступлением в клетки-мишени кальция из межклеточных щелей или внутриклеточных депо. Кальций
же сам по себе может выступать в роли вторичного посредника. В частности, кальций может
активировать кальмодулин, другие кальцийзависимые белки или непосредственно изменять состояние
определенных внутриклеточных процессов (активировать внутриклеточный ионный транспорт и
экзоцитоз, вызывать сокращение мышечных клеток и т.д.). В целом, схема, отражающая активацию
различных вторичных внутриклеточных мессенджеров гормон-рецепторными комплексами с участием
G-белка, приведена на рис. 5.

21
Рис. 5. Схема, отражающая каскадный механизм передачи внеклеточного сигнала (лиганда) через
посредство мембранного рецептора, G-белка и системы внутриклеточных посредников (по H.C. Kutchai).

К мембранным рецепторам, сопряженным с G-белком, относятся - и -адренергические


рецепторы, М-холинорецепторы, серотониновые, аденозиновые рецепторы, а также рецепторы для
большинства белково-пептидных гормонов. Все эти рецепторы относятся к серпентиновому типу:
имеют 7 трансмембранных -спиралей, каждая из которых содержит 22-28 гидрофобных
аминокислотных остатков.

Системы вторичных посредников – цАМФ, инозитолтрифосфата, диацилглицерола и кальция –


являются высокоэффективными биологическими усилителями, преобразующими реакцию между
гормоном (или медиатором) и мембранным рецептором в фосфорилирование множества
внутриклеточных белков (которые затем могут влиять на течение метаболических процессов и
функциональные отправления клетки), а также временное повышение концентрации свободного
ионизированного кальция в цитоплазме, также способного вызывать определенные метаболические и
функциональные перестройки в клетке. Причем эти две тесно связанные регуляторные системы
используются многими внеклеточными веществами (гормонами, медиаторами, нейропептидами и т.д.)
для регуляции разнообразных внутриклеточных процессов. Так, например, путем активации
инозитолфосфатного механизма действуют ацетилхолин, серотонин, АДГ и тиреотропный гормон, а
впервые в онтогенезе организма рецептор системы инозитолфосфата активируется в мембране
яйцеклетки спермием, и инозитолтрифосфат принимает участие в регуляторных реакциях,
сопровождающих оплодотворение яйцеклетки. Аденилатциклазная и инозитолфосфатная
внутриклеточные мессенджерные системы тесно взаимодействуют друг с другом, что позволяет им
осуществлять тонкую регуляцию клеточных функций.

Некоторые гормоны (инсулин, гормон роста, пролактин, инсулиноподобные факторы роста)


после взаимодействия с рецептором вызывают конформационные перестройки в нем, в результате чего
определенные участки рецептора приобретают тирозинкиназную активность и путем
фосфорилирования изменяют активность других белков – внутриклеточных посредников действия
гормона. Следовательно, рецепторы для некоторых гормонов сами способны выступать в роли
фосфорилирующих факторов и активируются в результате присоединения к ним специфических
лигандов (гормонов) без участия G-белка.

Наконец, в самом рецепторе могут присутствовать домены, катализирующие образование


вторичных посредников без участия G-белка и других ферментов. Так, рецептор для предсердного
натрий-уретического фактора содержит 2 домена, один из которых занимает поверхностное
положение и отвечает за связывание с гормоном, а второй – обращен в цитозоль, после взаимодействия

22
рецептора с гормоном активируется и проявляет ГТФазную активность, в результате чего приобретает
способность катализировать синтез цГМФ из ГТФ. Образующаяся в результате активации
каталитического домена рецептора цГМФ активирует цГМФзависимую протеинкиназу, которая путем
фосфорилирования активирует определенные внутриклеточные белки.

Таким образом, большинство белково-пептидных гормонов и катехоламинов способны влиять на


активность ряда ключевых ферментов клетки-мишени, а, следовательно, изменять интенсивность и
направленность обмена веществ в ней (т.е. вызывать метаболические и функциональные перестройки).
Вместе с тем инсулин и гормон роста, несмотря на то, что оказывает свое действие на клетки-мишени
через посредство рецепторов, встроенных в плазматическую мембрану, способны через посредство
внутриклеточных посредников активировать в клетках-мишенях общий белковый синтез (т.е. в отличие
от стероидных и тиреоидных гормонов, дерепрессирующих строго определенные гены и в результате
этого стимулирующих синтез строго определенных белков в клетке, инсулин и гормон роста
неспецифически усиливают синтез большинства синтезируемых в клетке белков путем повышения
проницаемости мембран клетки-мишени для аминокислот или активности ферментов, участвующих в
процессе транскрипции и трансляции).
Продолжительность латентного (скрытого) периода действия гормона во многом зависит от
механизмов его действия на клеточном уровне. В частности, эффекты белково-пептидных гормонов и
катехоламинов, не связанные с активацией экспрессии генома и реализующиеся через посредство
мембранных рецепторов и специальных внутриклеточных посредников, начинают проявляться спустя
очень короткий латентный период (при внутривенном введении гормона – через 5-10 минут). Эффекты
же тиреоидных и стероидных гормонов, предполагающие активацию клеточного генома, начинают
проявляться спустя гораздо более длительный латентный период (24-48 часов и более).

Гормоны, поступившие в периферическую кровь, могут находиться в ней в двух состояниях:


 химически связанном виде (преимущественно с белками плазмы крови). Большая часть молекул
гормона в крови, как правило, химически связана с определенными белками плазмы и
представляет собой своеобразный резерв гормона, который может быть использован организмом в
случае резкого повышения потребности в нем. Сами же белки плазмы крови, связывающие и
транспортирующие гормоны, представляют собой как бы своеобразный буфер для них,
 свободной форме (именно химически несвязанные молекулы гормона способны проникать в ткани
и, взаимодействуя с определенными рецепторами, оказывать влияние на клетки-мишени).

Причем между химически связанной и свободной формами гормона существует состояние


динамического равновесия. Так, уменьшение концентрации свободной формы гормона в крови
(возникающее, например, в результате усиленного потребления его тканями) приводит к усиленному
высвобождению его из химически связанного состояния и, как следствие, нормализации концентрации
свободной формы гормона в циркулирующей крови.

Общие принципы регуляции функциональной активности эндокринных желез

Гуморальные регуляторные факторы сообщают клеткам-мишеням определенный сигнал,


сущность которого зависит от природы самого гормона и от особенностей организации клеточных
рецепторов к нему, а также от того, с какими внутриклеточными системами-посредниками связаны эти
рецепторы. Гуморальные регуляторы обычно образуются не тогда, когда в них возникает потребность:
они всегда (или почти всегда) содержаться в крови в нужных количествах. В состоянии "покоя" (т.е. в
отсутствии выраженной потребности организма в том или ином гормоне) осуществляется синтез в
нервных и эндокринных структурах и секреция соответственно нейромедиаторов или гормонов. Эта
секреция происходит зачастую постоянно спонтанно, с определенной частотой выделения
определенных порций гуморальных регуляторов.
Так, к примеру, разрыв синаптического пузырька, предсуществующего в пресинаптических
терминалях аксонов, сопровождается выделением в синаптическую щель определенного количества
молекул медиатора (т.н. кванта медиатора), которое является приблизительно одинаковым во всех
синаптических пузырьках, готовых к высвобождению. Синтез же медиатора и образование
синаптических пузырьков в нейронах осуществляется постоянно с определенной скоростью,
находящейся в зависимости от интенсивности секреции медиатора.

23
Следовательно, за определенное время может выделяться 1, 2, 1000 и т.д. квантов
нейромедиатора; причем количество выделенных квантов зависит от степени активности синапса: в
состоянии покоя оно минимально, а по мере увеличения степени деполяризации пресинаптической
мембраны – увеличивается.
Аналогично выделению нейромедиаторов пресинаптическими терминалями аксонов, секреция в
кровь катехоламинов и многих белково-пептидных гормонов осуществляется определенными
порциями, что связано с тем, что данные гормоны, подобно нейромедиаторам, секретируются путем
опустошения везикул (катехоламины) или мембранных гранул, отшнуровывающихся от аппарата
Гольджи (большинство белково-пептидных гормонов). При этом в состоянии покоя секреция
происходит самопроизвольно и частота выброса квантов гормона низка.
Регуляторный сигнал, активирующий эндокринную железу (зачастую определенный
гуморальный фактор), увеличивает частоту выделения квантов гормона железой, не оказывая влияния
на количество молекул в кванте. Кроме того, под влиянием регуляторного сигнала, стимулирующего
секрецию гормона, увеличивается и скорость синтеза гормона в секреторном аппарате эндокринных
клеток (гранулярной ЭПС и аппарате Гольджи), что достигается путем изменения активности и
концентрации ферментов, обеспечивающих синтез этого гормона, а также ускорения транскрипции
мРНК с матрицы генов, кодирующих белково-пептидные гормоны. Ингибирующий же сигнал на
секрецию гормона реализуется путем снижения частоты выброса его квантов эндокринными клетками и
возможного угнетения его синтеза (за счет снижения активности или концентрации ферментов,
участвующих в синтезе гормона).
В отличие от катехоламинов и белково-пептидных гормонов, стероидные гормоны, благодаря
своей липофильности, по-видимому, не накапливаются в специальных структурах клетки, а свободно
проходят через плазматическую мембрану секреторных клеток и попадают в конечном итоге в кровь.
Регуляция же секреторной активности желез, в которых образуются стероидные гормоны, сводится к
ускорению или замедлению их синтеза эндокринными клетками путем изменения активности и
концентрации ферментов, обеспечивающих синтез этих гормонов.
Кроме того, еще одним путем регуляции секреторной активности большинства эндокринных
желез (как тех, что продуцируют белково-пептидные гормоны, так и тех, что вырабатывают стероидные
гормоны) является изменение количества эндокринных клеток в железе: длительная повышенная
потребность организма в том или ином гормоне, как правило, сопровождается гиперплазией
соответствующей эндокринной железы и увеличением уровня секретируемых ею гормонов. Зачастую
стимулом для такой гиперплазии эндокринной железы являются вырабатываемые какими-то другими
эндокринными структурами гуморальные факторы: так гиперплазия паренхимы щитовидной железы
происходит под влиянием стимулирующего ее секреторную активность тиреотропного гормона, а
гиперплазия пучковой и сетчатой зон коры надпочечников запускается стимулирующим влиянием
АКТГ, продуцируемых аденогипофизом.
Слабый активирующий сигнал на секреторную активность эндокринной железы вызывает
выделение малой, а сильный – большей порции гормона. Время появления гормонального эффекта
определяется, во-первых, тем, когда стимулирующий сигнал подействует на соответствующую
эндокринную железу и, во-вторых, латентным периодом действия гормона на клетку-мишень, а
выраженность эффекта гормона в значительной степени зависит от величины регулирующего сигнала,
определяемого внутренней потребностью организма в данном гормоне и оказывающего влияние на
уровень секреции этого гормона эндокринной железой.
В ряде случаев продукция гормона железой может регулироваться субстратом, на который
направлено действие гормона. Так, уровень глюкозы в периферической крови регулирует продукцию
инсулина и глюкагона островками Лангерганса поджелудочной железы, а от концентрации кальция в
периферической крови зависит интенсивность секреции паратгормона и тирокальцитонина.

В целом регуляция деятельности эндокринных желез осуществляется нервными и гуморальными


механизмами. Нервные влияния, приходящие в железу по парасимпатическим и симпатическим
нервным волокнам, как правило, распространяются на гладкомышечные клетки ее сосудов.
Следовательно, нервная система в большинстве случаев оказывает не прямое, а косвенное влияние на
секреторные клетки эндокринных желез (путем изменения уровня их кровоснабжения). Вместе с тем из
этого общего правила механизмов нервной регуляции секреторной активности эндокринных желез
существует два исключения. Так, симпатический отдел вегетативной нервной системы осуществляет

24
непосредственную регуляцию активности секреторных клеток эпифиза и мозгового вещества
надпочечников.
Гуморальная регуляция активности эндокринных желез может обеспечиваться разными путями.
Так, ряд т.н. периферических эндокринных желез находится под регулирующим контролем
гипоталамо-гипофизарной системы и, в частности, определенных тропных гормонов аденогипофиза.
Например, секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой регулируется тиреотропным гормоном,
а глюкокортикоидов корой надпочечников – адренокортикотропным гормоном; функциональная
активность половых желез находится под регулирующим влиянием гонадотропных гормонов
(фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Уровень секреции этих тропных гормонов
аденогипофизом, в свою очередь, зависит от:
 содержания гормонов регулируемой периферической железы в крови,
 влияния со стороны гипоталамуса (реализующегося через посредство рилизинг-факторов) и
возможно некоторых других механизмов.

Так, понижение содержания тиреоидных гормонов или глюкокортикоидов в периферической


крови по причине усиленного потребления их тканями-мишенями приводит к снижению тормозного
влияния высоких концентраций этих гормонов на секрецию соответствующего либерина
медиобазальным гипоталамусом (тиреолиберина или кортикоилиберина) и гландулотропного гормона
аденогипофизом (ТТГ или АКТГ). Кроме того, сам либерин гипоталамуса стимулирует продукцию
соответствующего гландулотропного гормона гипофизом (кортиколиберин стимулирует продукцию
АКТГ, а тиреолиберин – ТТГ, положительная прямая связь).
Гландулотропный гормон гипофиза, в свою очередь, стимулирует продукцию гормонов
периферической эндокринной железой путем усиления не только синтетических процессов в ее клетках,
но и стимуляции пролиферации эндокринной паренхимы железы (ТТГ стимулирует продукцию
тиреоидных гормонов щитовидной железой, а АКТГ – глюкокортикоидов и отчасти андрогенов корой
надпочечников, положительная прямая связь).
Относительно быстрое (по сравнению с эффектами ряда других гормонов) срабатывание
положительной прямой связи достигается благодаря тому, что рилизинг-факторы гипоталамуса и
гландулотропные гормоны аденогипофиза являются пептидами и оказывают свое действие на клетки-
мишени через мембранные рецепторы и внутриклеточные мессенджеры (в роли которых выступают
преимущественно циклические нуклеотиды, такой эффект наступает гораздо быстрее, чем при действии
гормонов через генный аппарат клетки).

гипоталамус
нейросекреторные клетки медиоабазальных ядер
_
тиреолиберин
(рилизинг-фактор)

гипофиз
секреторные клетки аденогипофиза _
+ тиреотропный гормон
(тропный гормон)

щитовидная железа
фолликулярные клетки щитовидной железы
+ тиреоидные гормоны
(трийодтиронин и тироксин)

Рис. 6. Гуморальная регуляция секреторной активности щитовидной железы.

Нормализация уровня гормонов периферических эндокринных желез в крови приводит к


угнетению первоначально повышенной секреции соответствующего либерина гипоталамусом и

25
гландулотропного гормона аденогипофизом (отрицательная обратная связь), что препятствует
дальнейшему повышению содержания гормонов периферических эндокринных желез в крови.
Относительно быстрое (по сравнению с другими гуморальными механизмами) срабатывание
обратной связи в системе "периферическая эндокринная железа – гипофиз – гипоталамус" достигается
благодаря короткой продолжительности полужизни в крови либеринов гипоталамуса и
гландулотропных гормонов аденогипофиза (2-5 мин), благодаря чему вскоре после нормализации
уровня гормонов периферической эндокринной железы в крови ослабевает дальнейшая секреция этих
стимулирующих факторов гипоталамусом и гипофизом, а синтезированные ранее единицы быстро
разрушаются.
Причем в этой системе передачи сигнала от нейросекреторных ядер гипоталамуса к
периферическим эндокринным железам на каждой ступени происходит увеличение количества
секретируемого гормона, который регулирует продукцию других, что обеспечивает значительное
усиление регуляторного сигнала на периферическую эндокринную железу. Так, 1 нг кортиколиберина
гипоталамуса может вызвать синтез и секрецию около 100 мкг АКТГ аденогипофизом, который в
надпочечниках будет вызвать синтез и секрецию нескольких миллиграммов стероидных гормонов (т.е.
в системе передачи сигнала от гипоталамуса на периферическую эндокринную железу сигнал
усиливается более чем в миллион раз, см. рис. 7).
Последовательное же участие в этом процессе нескольких эндокринных желез обеспечивает
интеграцию регуляторных воздействий, так как секреторная активность каждой из этих желез зависит
не только от гормональных и нервных стимулов, но и от таких факторов, как концентрация субстратов
и кофакторов синтеза, состояние биосинтетического аппарата, обеспеченность энергией и т.д. Кроме
того, многоступенчатость этой системы исключает реагирование эндокринной системы по принципу
"все или ничего", позволяет регулировать силу сигнала, усиливая или ослабляя его в зависимости от
состояния и нужд организма.
Важную роль в регуляции секреторной активности большинства периферических эндокринных
желез наряду с гипоталамо-гипофизарной системой играет эпифиз, который выступает в роли
внутренних биологических часов организма и принимает участие в регуляции не только циркадианных
ритмов, но и более сложных и длительно протекающих ритмических процессов в организме. Такое
регулирующее влияние эпифиза во многом обеспечивается способностью через посредство своих
гормонов регулировать секреторную активность самой гипоталамо-гипофизарной системы (а через ее
посредство и других эндокринных желез), а также непосредственно влиять на активность
периферических эндокринных желез.
гипоталамус
нейросекреторные клетки медиоабазальных ядер
_
кортиколиберин
(рилизинг-фактор), 1 нг

гипофиз
секреторные клетки аденогипофиза _
+ адренокортикотропный
гормон, АКТГ(тропный
гормон), 100 мкг

корковое вещество надпочечников


пучковая и сетчатая зоны
+ глюкокортикоиды (самый
активный – кортизол),
несколько миллиграммов

Рис. 7. Пример гуморальной регуляции секреторной активности пучковой и сетчатой зон коры
надпочечников (обеспечивается гормонами гипоталамо-гипофизарной системы), отражающий
эффект усиления регуляторного сигнала на периферическую эндокринную железу.

26
Так, в эпифизе вырабатывается адреногломерулотропный гормон (стимулирующий продукцию
минералокортикоидов клубочковой зоной коры надпочечников), мелатонин (оказывающий, наряду с
другими своими эффектами на организм, влияние и на функциональное состояние половых желез),
антигонадотропины (влияющие непосредственно на гипоталамо-гипофизарную систему: тормозят
продукцию гонадолиберина гипоталамусом и гонадотропных гормонов гипофизом) и ряд пептидов,
весьма сходных с рилизинг-факторами гипоталамуса (что свидетельствует о единстве происхождения
секреторных клеток эпифиза и нейросекреторных клеток гипоталамуса), способных через посредство
регуляции секреции гормонов аденогипофизом регулировать секреторную активность периферических
эндокринных желез.
В связи со способностью эпифиза принимать участие в регуляции функциональной активности
других эндокринных желез его считают центром в эндокринной системе, наряду с гипоталамо-
гипофизарной системой. Очевидно, что гормоны эпифиза, воздействуя на гипоталамус, могут задавать
цикличность многим другим железам. Так, например, в темное время суток секреция пролактина выше,
чем в светлое, что не связано со сном или бодрствованием организма. Показано также, что частая смена
временных поясов или неправильное чередование бодрствования и сна (например, при работе в ночную
смену) может приводить к нарушениям циклической активности эпифиза и, как следствие, циклической
секреции гонадотропинов аденогипофизом и половых гормонов половыми железами.
ГИПОТАЛАМО-
ГИПОФИЗАРНАЯ ЭПИФИЗ
СИСТЕМА
прямое влияние
косвенное влияние
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

Рис. 8. Общие принципы регуляции гормонами эпифиза периферических эндокринных желез.

Наряду с гландулотропными гормонами аденогипофиза в регуляции секреторной активности


периферических эндокринных желез могут участвовать и другие гормоны. Так, ангиотензин II,
образующийся при активации ренин-ангиотензиновой системы, стимулирует синтез и секрецию
альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников, тогда как атриопептин, синтезируемый
секреторными кардиомиоцитами правой половины сердца, напротив, тормозит продукцию
минералокортикоидов.
Наконец, гуморальная регуляция секреторной активности некоторых эндокринных желез
осуществляется прямым влиянием на клетки этих желез концентрации в крови того вещества,
которую регулируют их гормоны. Так, секреция инсулина -клетками поджелудочной железы во
многом зависит от уровня глюкозы в крови (повышенная концентрация глюкозы в крови стимулирует, а
пониженная – тормозит секрецию инсулина), а паратгормона – от концентрации ионов Са 2+ в крови (см.
рис. 9); секреция тропных гормонов аденогипофизом и рилизинг-факторов гипоталамусом во многом
зависит от уровня гормонов регулируемой периферической эндокринной железы в крови. Наконец, на
секреторную активность ряда эндокринных желез могут оказывать влияние различные гуморальные
факторы, содержащиеся в периферической крови. Например, секреция катехоламинов мозговым
веществом надпочечников стимулируется глюкокортикоидами, присутствующими в притекающей к
ним артериальной крови.
околощитовидная железа _
паратгормон
+

низкое содержание
кальция в крови
результат действия
повышение концентрации кальция в крови

Рис. 9. Механизм гуморальной регуляции секреторной активности околощитовидных желез.

27
Таким образом, большинство нервных и гуморальных путей регуляции физиологических
функций сходятся на уровне гипоталамуса, и благодаря этому в организме образуется единая
нейроэндокринная регуляторная система. С нейронами гипоталамуса вступают в синаптическую связь
аксоны нейронов коры больших полушарий, таламуса, базальных ганглиев, ретикулярной формации
ствола головного мозга. Эти аксоны секретируют в качестве медиаторов норадреналин, дофамин,
серотонин и другие, оказывающие на активность гипоталамических нейронов (в том числе и
нейросекреторных клеток) как активирующее, так и ингибирующее влияние.
Гипоталамус, выступая в роли высшего вегетативного центра, обеспечивает координированную
перестройку многих физиологических функций в зависимости от потребностей всего организма.
Способность гипоталамуса участвовать в координации многих вегетативных функций во многом
обеспечивается определенными особенностями его гисто- и ангиоархитектоники, а также
функциональных связей с другими отделами ЦНС и гипофизом.
Так, для гипоталамуса (и особенно для супраоптического и паравентрикулярного его ядер,
вырабатывающих эффекторные гормоны, в том числе АДГ, имеющий отношение к регуляции водно-
солевого обмена, осмотического давления, объема циркулирующей крови, а, следовательно, и
артериального давления) характерна очень высокая плотность капилляров (до 2600 на 1 мм 2), тогда как
многие другие области ЦНС, в том числе кора больших полушарий характеризуются менее развитыми
микроциркуляторными сетями (например, плотность капилляров в моторной зоне коры составляет 440
на 1 мм2, в бледном шаре – 550). В результате такого обильного кровоснабжения при любых условиях
обеспечивается максимальный, адекватный потребностям уровень кровоснабжения гипоталамуса.
Кроме того, для капилляров гипоталамуса характерна высокая проницаемость стенок даже для многих
относительно крупномолекулярных веществ, что не типично для других областей
гематоэнцефалического барьера.
Отмеченная высокая проницаемость гипоталамических капилляров способствует легкому
проникновению из сосудистого русла различных химических и гормональных факторов,
присутствующих во внутренней среде организма и способных оказать влияние на состояние различных
чувствительных к этим факторам нейронов гипоталамуса, что обуславливает быстрое формирование
определенных ответных реакций вегетативных центров гипоталамуса на различного рода изменения во
внутренней среде с обязательным подключением эндокринного компонента (поскольку гипоталамус
тесно функционально связан с аденогипофизом, а через его посредство и с периферическими
эндокринными железами).
Еще одной особенностью гипоталамических нейронов является высокая чувствительность их
метаболизма к определенным изменениям, как в церебральной жидкости, так и в крови, омывающей
гипоталамус, что делает возможным функционирование этих нейронов как центральных рецепторов,
реагирующих на изменение параметров внутренней среды организма и запускающих в работу
определенные нервные центры, в том числе и изменение секреции определенных гормонов, эффекты
которых направлены на восстановление отклоненных параметров гомеостаза. В частности, среди
нейронов гипоталамуса обнаружены глюкорецепторы (в области вентромедиального ядра),
осморецепторы (в области супраоптического ядра), адренорецепторы (в области заднего
гипоталамического ядра) и другие типы рецепторов.
Причем эти механизмы специфической чувствительности нейронов гипоталамуса к
определенным изменениям внутренней среды организма жестко наследственно детерминированы. Для
большинства центральных рецепторных образований гипоталамуса характерна триггерность работы,
заключающаяся в том, что изменения во внутренней среде не сразу вызывают возбуждение клеток, а
постепенно накапливаются и только по достижении определенного уровня приводят к активации
группы чувствительных к определенным изменениям внутренней среды нейронов. Причем
длительность нарастания подпороговых изменений у различных гипоталамических нейронов не
одинакова.
Следовательно, гипоталамус, как часть ЦНС, имеет возможность получать чувствительную
информацию о состоянии тех или иных параметров гомеостаза и нервным (через вегетативную нервную
систему) и эндокринным путем (через регуляцию секреции аденогипофиза, а также посредством
некоторых своих собственных гормонов) регулировать характер физиологических реакций в организме,
протекающих с участием нервных и эндокринных механизмов.

28
В связи с регулирующим влиянием одних эндокринных компонентов на другие все компоненты
эндокринной системы с учетом характера взаимоотношений между ними можно классифицировать
следующим образом:
 центральные регуляторные образования:
 нейросекреторные ядра гипоталамуса:
 ядра переднего гипоталамуса,
 ядра медиобазального гипоталамуса,
 гипофиз (адено- и нейрогипофиз),
 эпифиз,
 периферические эндокринные железы:
 щитовидная железа,
 околощитовидные железы,
 надпочечники (мозговое и корковое вещество надпочечников),
 органы, объединяющие эндокринные и неэндокринные функции:
 поджелудочная железа,
 половые железы (яичники и семенники),
 плацента (временное образование),
 одиночные гормонопродуцирующие клетки, формирующие в своей совокупности
диффузную эндокринную систему (APUD-систему).

Периферические эндокринные железы и структуры, в свою очередь, в зависимости от того,


регулируются ли их секреторная активность непосредственно гипоталамо-гипофизарной системой
(определенным тропным гормоном гипофиза) или не регулируется, классифицируют на две группы:
 аденогипофиззависимые железы и структуры:
 фолликулярные клетки щитовидной железы, продуцирующие тиреоидные
гормоны (их секреторная активность находится под контролем тиреотропного
гормона гипофиза – ТТГ),
 пучковая и сетчатая зоны коры надпочечников, секреторные клетки которых
продуцируют глюкокортикоиды и небольшое количество половых гормонов (их
секреторная активность находится под контролем адренокортикотропного гормона
гипофиза – АКТГ),
 эндокринные структуры половых желез, вырабатывающие половые гормоны
(находятся под регулирующим влиянием гонадотропных гормонов аденогипофиза
– фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ));
 аденогипофизнезависимые железы и структуры:
 С-клетки щитовидной железы, вырабатывающие тирокальцитонин,
 околощитовидные железы, продуцирующие паратгормон,
 клубочковая зона коры надпочечников, секретирующая минералокортикоиды,
 мозговое вещество надпочечников, вырабатывающее катехоламины,
 эндокринная часть поджелудочной железы (островки Лангерганса),
продуцирующая инсулин, глюкагон, соматостатин и некоторые другие гормоны,
 эндокринные структуры плаценты.

ТОПОГРАФИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ КОМПОНЕНТОВ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ

1. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ


 Гипоталамус (нейросекреторные ядра переднего и медиобазального гипоталамуса)
 Гипофиз (адено- и нейрогипофиз)
 Эпифиз

2. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ


 Щитовидная железа
 Околощитовидные железы
 Надпочечники (мозговое и корковое вещество)
3. ОРГАНЫ, ОБЪЕДИНЯЮЩИЕ ЭНДОКРИННЫЕ И НЕЭНДОКРИННЫЕ ФУНКЦИИ
 Поджелудочная железа (островки Лангерганса)

29
 Половые железы (яичники и семенники)
 Плацента (временное образование)

4. ОДИНОЧНЫЕ ГОРМОНОПРОДУЦИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ, формирующие в совокупности


диффузную эндокринную систему (АРUD-систему)

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ЭНДОКРИННЫХ СТРУКТУР


1. ЦЕНТРАЛЬНЫЕ НЕЭРОЭНДОКРИННЫЕ ОБРАЗОВАНИЯ, вырабатывающие гормоны,
оказывающие собственное влияние на организм
 Нейросекреторные ядра переднего гипоталамуса (супраоптическое и паравентрикулярное),
вырабатывающие вазопрессин и окситоцин
2. НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ТРАНСДУКТОРЫ (переключатели), вырабатывают нейротрансмиттеры
(посредники) – гормоны, влияющие на секреторную активность других структур. К этой группе относят:
 Нейросекреторные ядра медиобазального гипоталамуса, вырабатывающие рилизинг-факторы
(статины и либерины), которые влияют на секреторную активность аденогипофиза (в связи с чем
рилизинг-факторы называют еще аденогипофизитропными гормонами)
3. НЕЙРОГЕМАЛЬНЫЕ ОРГАНЫ. Эти органы снабжены хорошо развитой капиллярной сетью, в связи с чем
интенсивно кровоснабжаются; сами они никаких гормонов не продуцируют, но накапливают (депонируют)
гормоны, поступающие из других эндокринных структур и обеспечивают поступление этих гормонов в
кровь. К этой группе относят:
 Медиальное возвышение гипоталамуса, являющееся местом перехода в кровь рилизинг-гормонов
медиобазального гипоталамуса
 Нейрогипофиз, выступающий в качестве депо и обеспечивающий поступление в кровоток гормонов
переднего гипоталамуса (вазопрессина и окситоцина)
4. ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ОРГАН РЕГУЛЯЦИИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ И НЕЭНДОКРИННЫХ
ФУНКЦИЙ, включающий следующие структуры:
 Аденогипофиз (передняя и промежуточная доли гипофиза), синтезирует тропные гормоны двух типов:
 Гландулотропные – тиреоторопный, адренокортикотропный, гонадотропные
(фолликулостимулирующий и лютеинизирующий). Эти гормоны оказывают регулирующее
влияние на другие эндокринные железы, хотя могут обладать и собственные эффектами на
организм
 Эффекторные – соматотропный гормон (гормон роста), маммотропный гормон
(пролактин), меланоцитстимулирующий и липотропный гормоны. Эти гормоны обладают
собственными эффектами на организм, хотя некоторые из них могут оказывать косвенное влияние
на другие эндокринные железы.
 Эпифиз, вырабатывает гормоны, ряд из которых, наряду с собственными эффектами на организм,
способен оказывать регулирующее влияние на другие эндокринные железы
5. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭНДОКРИННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ И СТРУКТУРЫ. В зависимости от того,
регулируется ли их секреторная активность каким-то из гландулотропных гормонов аденогипофиза или не
регулируется, периферические эндокринные железы классифицируют на:
Аденогипофиззависимые железы Аденогипофизнезависимые железы

 фолликулярный эпителий щитовид-ной  парафолликулярные клетки щито-


железы видной железы
 корковое вещество надпочечников  околощитовидные железы
 мозговое вещество надпочечников
(пучковая и сетчатая зоны)  клубочковая зона коркового вещества
 половые железы надпочечников
 эндокринная часть поджелудочной
железы
 одиночные гормонопродуцирующие
клетки (АРUD-система)

30
Вместе с тем необходимо отметить, что такое разделение периферических эндокринных желез на
зависимые и независимые от аденогипофиза, является во многом условным. Большинство
периферических эндокринных желез двусторонне связаны с гипоталамо-гипофизарной системой: т.е., с
одной стороны, получают от нее регуляторные сигналы, а с другой – через посредство своих гормонов
или оказываемых ими эффектов оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарную систему.
Так, секреторная активность -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы,
вырабатывающих инсулин, непосредственно тропными гормонами аденогипофиза не регулируется, но
косвенно, например, зависит от уровня некоторых гормонов аденогипофиза – соматотропного гормона
и АКТГ в периферической крови. Дело в том, что одним из отсроченных и продолжительных эффектов
соматотропного гормона на организм является стимуляция гликогенолиза (расщепления гликогена) в
печени и связанное с этим усиленное поступление глюкозы в периферическую кровь; одновременно
данный гормон уменьшает проницаемость мембран клеток периферических тканей для глюкозы. Оба
этих эффекта соматотропного гормона на углеводный обмен приводят к повышению концентрации
глюкозы в периферической крови, что является полезным для полноценной реализации действия
гормона на организм (адекватного обеспечения глюкозой тканей, на которые он оказывает
анаболическое действие). Между тем, гипергликемия, вызванная действием СТГ, является стимулом
для усиления секреции инсулина -клетками островков Лангерганса поджелудочной железы.
Аналогично косвенному влиянию СТГ на функциональную активность островков Лангерганса
поджелудочной железы, подобное действие оказывает и АКТГ. Данный гормон стимулирует
продукцию глюкокортикоидов корой надпочечников, а глюкокортикоиды путем стимуляции
гликогенолиза и глюконеогенеза в печени приводят к повышению уровня глюкозы в крови, что
временно является полезным в условиях стресса, но приводит к компенсаторному усилению
функциональной активности -клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Таким образом,
островковый аппарат поджелудочной железы косвенно зависит от гипоталамо-гипофизарной системы.
Периферические эндокринные железы, в свою очередь, способны оказывать влияние на саму
гипоталамо-гипофизарную систему путем непосредственного влияния своих гормонов на ее клетки.
Так, тиреоидные гормоны тормозят продукцию тиреолиберина и ТТГ гипоталамусом и
аденогипофизом, глюкокортикоиды тормозят продукцию кортиколиберина и АКТГ гипоталамо-
гипофизарной системой.
Наконец, некоторые гормоны периферических эндокринных желез через посредство гипоталамо-
гипофизарной системы способны оказывать влияние на другие периферические эндокринные железы.
Так, глюкокортикоиды ингибируют продукцию гипоталамусом не только кортиколиберина, но и
тиреолиберина и одновременно понижают чувствительность аденоцитов-тиреотрофов к тиреолиберину,
что приводит к угнетению секреции ТТГ аденогипофизом, и как следствие, ослаблению
функциональной активности щитовидной железы.
Таким образом, гипоталамо-гипофизарная система, выступая в роли своеобразного центра в
эндокринной системе, посредством своих гормонов может оказывать как прямое, так и косвенное
регулирующее влияние на функциональную активность большинства других эндокринных желез
организма, называемых периферическими.

31
ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ СИСТЕМА
Структурная организация гипоталамо-гипофизарной системы
Гипоталамо-гипофизарная система является своеобразным центром в эндокринной системе. С
морфологической точки зрения она представлена:
 нейросекреторными ядрами гипоталамуса (часть промежуточного мозга), продуцирующими
определенные гормоны,
 гипофизом (эндокринная железа).

Нейросекреторные ядра гипоталамуса образованы скоплением нейросекреторных клеток,


объединяющих в себе функции нервных и эндокринных клеток. В частности, для таких клеток
характерно:
 типичное нейронное строение (имеют тело и отростки двух типов – дендриты и аксон),
 с ними вступают в синаптический контакт многие другие нейроны центральной нервной
системы (самого гипоталамуса, таламуса, коры больших полушарий, базальных ганглиев,
ретикулярной формации и т.д.),
 они способны к суммарной обработке поступающей к ним информации и генерации и
проведению нервных импульсов.
Но в отличие от типичных нервных клеток и подобно эндокринным клеткам такие нейросекреторные
клетки гипоталамуса способны к синтезу и секреции во внутреннюю среду организма определенных
биологически активных веществ. Причем аксоны нейросекреторных клеток образуют синапсы
непосредственно на капиллярах (аксовазальные синапсы) и через посредство этих синапсов и секретируют
свои гормоны прямо в кровь. Обычно секреция гормона в синаптическую щель аксовазального синапса
инициируется приходящим к персинаптическому окончанию аксона нейросекреторной клетки нервным
импульсом (т.е. осуществляется подобно секреции медиатора типичными нейронами).
Нейросекреторные ядра гипоталамуса залегают в двух его областях:
 переднем гипоталамусе: супраоптическое и парвентрикулярное ядра, продуцирующие
вазопрессин (или антидиуретический гормон) и окситоцин,
 медиобазальном или срединном гипоталамусе: дорсо- и вентромедиальное, вентрикулярное,
аркуатное и некоторые другие ядра, нейросекреторные клетки которых вырабатывают рилизинг-
факторы гипоталамуса.

Рис. 10. Схема строения гипоталамо-гипофизарной системы (по Ham A.W., 1991).

32
Нейросекреторные ядра гипоталамуса структурно и функционально связаны с гипофизом.
Гипофиз является эндокринной железой (имеет овоидную форму, масса 0,5-0,6 г, размеры:
вертикальный 1 см, сагиттальный и горизонтальный 1,5 см), которая функциональна и топографически
связана с вентральной частью головного мозга (с гипоталамусом). Он залегает в гипофизарной ямке
турецкого седла клиновидной кости и почти со всех сторон окружен костной тканью (в связи с чем
редко подвергается повреждениям при травмах черепа); с помощью гипофизарной ножки он связан с
гипоталамусом. В гипофизе выделяют две части, которые отличаются по своему эмбриональному
происхождению, гистологическому строению и функциональным особенностям:
 аденогипофиз,
 нейрогипофиз.

Рис. 11. Гистоструктура гипофиза (схема, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
АI – передняя доля аденогипофиза, АII – промежуточная доля аденогипофиза, АIII– задняя доля
гипофиза (нейрогипофиз), 1 – ножка гипофиза, 2 – капсула.

Аденогипофиз имеет эктодермальное происхождение: закладывается на 4-5-ой неделе


эмбрионального развития как полый вырост эпителия ротовой бухты, от которой в дальнейшем
полностью отшнуровывается (производное ротовой бухты, дающее начало аденогипофизу, называется
карманом Ратке). Эта часть гипофиза непосредственно структурно с гипоталамусом и нейрогипофизом
не связана (просто прилежит к нейрогипофизу). Характеризуется типичным для большинства
эндокринных желез строением: его паренхима образована эпителиальной тканью. Секреторные
клетки аденогипофиза (аденоциты) продуцируют тропные гормоны, основным эффектом части из
которых является регуляция секреторной активности других эндокринных желез (гландулотропные
гормоны: ТТГ, АКТГ, ФСГ и ЛГ), тогда как некоторые тропные гормоны обладают собственными
эффектами на организм (тропные эффекторные гормоны: СТГ, липотропин, МСГ, пролактин).
В аденогипофизе различают:
 переднюю долю (самая толстая, развивается из передней стенки кармана Ратке),
 промежуточную долю (у человека весьма редуцирована, очень тонкая, развивается из
задней стенки кармана Ратке),
 а также бугровую или туберальную область (прилежит к гипофизарной ножке,
закладывается из верхней части кармана Ратке).

33
А Б
Рис. 12. Схема эмбрионального развития (А, по Ham A.W., 1974) и строения гипофиза (Б, по Bloom W.,
Fawcett D.W., 1969).

Рис. 13. Схема развития гипофиза (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 – ротовая полость, 2 – полость желудочка мозга, 3 – карман Ратке, 4 – дивертикул
промежуточного мозга, 5 – язык, 6 – эпителий ротовой полости, 7 – мезенхима, 8 – кровеносные сосуды,
9 – передняя стенка кармана Ратке (передняя доля гипофиза), 10 – задняя стенка кармана Ратке
(промежуточная доля гипофиза), 11 – задняя доля гипофиза, 12 – туберальная часть, 13 – эпендима, 14 –
твердая мозговая оболочка, 15 – мягкая мозговая оболочка, 16 – клиновидная кость, 17 – гипофизарная
ножка.

34
Рис. 14. Гистоструктура гипофиза (окраска гематоксилин-эозином, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К.,
1996).

Способностью к синтезу гормонов обладают клетки передней и отчасти промежуточной долей


(они вырабатывают тропные гормоны), тогда как клетки туберальной области никаких гормонов не
синтезирует и ее функция остается до конца не ясной.

В передней доле аденогипофиза в зависимости от сродства клеток к определенным красителям


выделяют следующие их типы:
 хромофобные аденоциты (не проявляют выраженного сродства к кислым или основным красителям,
мелкие, со слабой зернистостью в цитоплазме, неактивны, содержат небольшое количество
секреторных гранул, вероятнее всего, являются камбиальным материалом передней доли
аденогипофиза, составляют большинство в передней доле – до 60%),
 хромафильные аденоциты (проявляют сродство к определенным красителям, содержат зернистость в
цитоплазме, крупнее хромофобных, составляют 40% от общего количества клеток передней доли,
синтезируют определенные тропные гормоны). В зависимости от сродства зернистости хромафильных
клеток к определенным красителям выделяют 2 их типа:
 ацидофильные аденоциты (составляют 30-35% от общего количества паренхимных клеток
передней доли, их гранулы проявляют сродство к кислым красителям, вырабатывают
эффекторные тропные гормоны),
 базофильные аденоциты (составляют 5-10% от общего количества паренхимных клеток
передней доли, самые крупные клетки, содержат базофильную зернистость в цитоплазме,
вырабатывают гландулотропные гормоны).
С помощью иммуногистохимических и электронномикроскопических методов в аденогипофизе
было выделено 5 секреторных типов клеток, каждый из которых продуцирует какой-то свой гормон:
 соматотропные аденоциты (ацидофильные, составляют до 50% от общего количества
хромафильных клеток, вырабатывают СТГ),
 лактотропные аденоциты (ацидофильные, составляют 10-30% от общего количества
хромафильных клеток, вырабатывают пролактин),
 тиреотропные аденоциты (базофильные, составляют 5% от общего количества хромафильных
клеток, вырабатывают ТТГ),
 гонадотропные аденоциты (базофильные, составляют 20% от общего количества хромафильных
клеток, вырабатывают ФСГ и ЛГ),
 кортикотропные аденоциты (базофильные, составляют 10% от общего количества хромафильных
клеток, секретируют АКТГ и -липотропин).

Кроме перечисленных типов секреторных клеток в передней доле гипофиза обнаруживаются


также звездчатые клетки, образующие отростки между секреторными, они содержат и выделяют
интерлейкин-6, их физиологическая роль не ясна, возможно, они являются потомками моноцитов крови
или ретикулодендроцитов.

35
Рис. 15. Гистоструктура передней (АI), промежуточной (АII) и задней (АIII) долей гипофиза
(схема, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
АI – передняя доля аденогипофиза, 1 – прослойка рыхлой волокнистой соединительной ткани, 3
– ацидофильные аденоциты, 4 – базофильные аденоциты, 5 – хромофобные клетки, 6 – кровеносные
капилляры. АII – промежуточная доля аденогипофиза, 7 – интермедиоциты (секреторные базофильные
клетки промежуточной доли), 8 – псевдофолликулы. АIII– задняя доля гипофиза (нейрогипофиз), 2 –
нервные волокна (аксоны нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса), 9 – питуициты
(глиальные клетки нейрогипофиза).

Рис. 16. Гипофиз человека (окраска по методу Малори, по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
А – передняя доля аденогипофиза, 1 – хромофобные клетки, 2 – оксифильные аденоциты, 3 –
базофильные аденоциты. Б – промежуточная доля аденогипофиза, 4 – капилляр, 5 – интермедиоциты, 6
– псевдофолликулы. В – задняя доля гипофиза (нейрогипофиз), 8 – питуициты, 9 – нервные волокна.

36
Клетки редуцированной промежуточной доли аденогипофиза мелкие, с базофильной
зернистостью в цитоплазме (их называют интермедиоциты, от интермедиа – промежуточная доля).
Иногда в промежуточной доле аденогипофиза встречаются псевдофолликулы, возникающие в
результате временного накопления секретов интермедиоцитов в межклеточных пространствах (при
этом, в отличие от истинных фолликулов щитовидной железы, полость в псевдофолликулах
промежуточной доли аденогипофиза не принимает участие в биосинтезе гормонов, уже готовые
гормоны, выработанные интермедиоцитами, здесь просто временно депонируются). Клетки
промежуточной доли секретируют -, -, -МСГ, -липотропин, а также кортикотропинподобный
пептид и некоторые фрагменты проопиомеланокортина.
Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза) закладывается на 4-5-ой неделе эмбриогенеза как вырост
головной части нервной трубки (т.е. является производным нейроэктодермы); на протяжении всей
последующей жизни сохраняет связь с головным мозгом (гипоталамусом) с помощью гипофизарной
ножки. Паренхима нейрогипофиза неэпителиальной природы (представлена нейроглиальными клетками
– питуицитами, не синтезирующими никаких гормонов, эти клетки имеют звездчатую форму и
капельки жира в цитоплазме, представляют собой модифицированную астроглию).
Нейрогипофиз подобно другим эндокринным железам хорошо кровоснабжается, но в отличие от
эндокринных желез не синтезирует никаких гормонов, а является местом депонирования и
дальнейшего перехода в кровоток двух гормонов (вазопрессина и окситоцина), поступающих из
переднего гипоталамуса. Следовательно, нейрогипофиз выступает в качестве типичного
нейрогемального органа, который достаточно хорошо кровоснабжается, но собственных гормонов не
синтезирует, а обеспечивает депонирование и поступление в общую циркуляцию нейрогормонов
гипоталамуса.

Между гипоталамусом и гипофизом существует тесная структурная и функциональная


взаимосвязь. Так, нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса продуцируются два
пептидных гормона (вазопрессин и окситоцин), которые по аксонам этих клеток, составляющих в
совокупности гипоталамо-гипофизарный тракт, направляются в нейрогипофиз, где депонируются и
поступают в общий кровоток. Волокна гипоталамо-гипофизарного тракта на уровне нейрогипофиза по
своему ходу образуют расширения (тельца Херринга), в которых гормоны депонируются, а
персинаптические терминали этих волокон вступают в синаптический контакт непосредственно с
капиллярами задней доли гипофиза.

Рис. 17. Схема аксовазальных синапсов в нейрогипофизе (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К.,
1996).
Аденогипофиз непосредственно морфологически не связан с центральной нервной системой,
находится под регулирующим влиянием рилизинг-факторов медиобазального гипоталамуса, которые
доставляются к его клеткам с помощью системы кровообращения. В частности, нейросекреторные
клетки медиобазального гипоталамуса образуют синапсы на капиллярах срединного возвышения
гипоталамуса (выступ медиальной области дна третьего желудочка, направленный в его полость), через
посредство которых выделяют в кровь свои гормоны (рилизинг-факторы). Венозная кровь, оттекающая

37
от области срединного возвышения гипоталамуса, собирается в воротную вену гипофиза, которая
направляется в аденогипофиз. Так с током венозной крови рилизинг-факторы медиобазального
гипоталамуса достигают аденогипофиза, переходят из кровеносных сосудов в его ткань и оказывают
регулирующее влияние на секрецию тропных гормонов его клетками.

Следовательно, медиобазальный гипоталамус, нейросекреторные клетки которого продуцируют


рилизинг-факторы, тесно функционально связан с аденогипофизом, вырабатывающим тропные
гормоны. Нейросекреторные ядра медиобазального гипоталамуса, вырабатывающие рилизинг-факторы
(или гипофизотропные гормоны), срединное возвышение гипоталамуса (являющееся местом перехода
рилизинг-факторов в кровь), воротная вена гипофиза (несущая кровь от срединного возвышения
гипоталамуса в аденогипофиз) и сам аденогипофиз (продуцирующий тропные гормоны и находящийся
под контролем рилизинг-факторов гипоталамуса) составляют гипоталамо-аденогипофизарный
комплекс. Данный комплекс, с одной стороны, наряду с собственными эффектами своих гормонов на
организм, оказывает прямое или косвенное регулирующее влияние на другие эндокринные железы. А, с
другой стороны, функциональная связь между медиобазальным гипоталамусом и аденогипофизом,
реализующаяся через систему кровообращения, обеспечивает единство и взаимосвязь нервных и
гуморальных механизмов регуляции физиологических функций. Так, нервная система может
регулировать секреторную активность клеток медиобазального гипоталамуса, а значит, косвенно влиять
и на выработку тропных гормонов аденогипофизом, часть из которых оказывает регулирующее влияние
на другие эндокринные железы.

Передний гипоталамус тесно структурно и функционально связан с нейрогипофизом. В


частности, 2 ядра переднего гипоталамуса (супраоптическое и паравентрикулярное), вырабатывающие
вазопрессин и окситоцин, аксоны нейронов этих ядер, формирующие гипоталамо-гипофизарный тракт
(проходит в гипофизарной ножке), а также задняя область гипофиза (нейрогипофиз), являющаяся
местом депонирования этих гормонов и перехода их в кровоток, формируют гипоталамо-
нейрогипофизарный комплекс. Данный комплекс обеспечивает поступление в общий кровоток 2-х
гормонов (вазопрессина или АДГ и окситоцина), обладающих собственными эффектами на организм,
но при этом секреция этих гормонов регулируется непосредственно нервной системой, поскольку
активность нейросекреторных клеток гипоталамуса, продуцирующих вазопрессин и окситоцин,
находится под влиянием других нейронов ЦНС.

Таким образом, в гипоталамо-гипофизарной системе с функциональной точки зрения можно


выделить два относительно самостоятельных комплекса:
 гипоталамо-аденогипофизарный (через посредство своих гормонов, секреция которых
косвенно контролируется ЦНС, оказывает регулирующее влияние на другие эндокринные
железы, а также вырабатывает гормоны, обладающие собственными эффектами на организм),
 гипоталамо-нейрогипофизарный (продуцирует под непосредственным контролем нервных
влияний 2 гормона – окситоцин и вазопрессин, оказывающие собственные эффекты на
организм).

Характеристика гормонов гипоталамо-гипофизарной системы

Гормоны гипоталамо-нейрогипофизарного комплекса

В гипоталамо-нейрогипофизарном комплексе ядрами переднего гипоталамуса (супраоптическим


и паравентрикулярным) синтезируется 2 гормона – аргинин-вазопрессин (у некоторых млекопитающих
– лизин-вазопрессин) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток поступают в заднюю
долю гипофиза, там депонируются и по мере необходимости частично переходят в общий кровоток.
Оба эти гормона являются нанопептидами, включающими дисульфидный кальций на одном из концов
молекулы. В телах нейросекреторных клеток эти гормоны изначально синтезируются в составе крупных
молекул-предшественников, в которых связаны с определенными пептидными фрагментами: окситоцин
ассоциирован с нейрофизином I, а вазопрессин – с нейрофизином II и гликопептидом. Кроме того, в
состав молекул препрогормонов – предшественников окситоцина и вазопрессина, входит и сигнальная
пептидная последовательность, включающая 19 аминокислотных остатков, необходимая для
прохождения молекулы препрогормона внутрь цистерн ЭПС после синтеза его на рибосомах

38
гранулярной ЭПС. Расщепление молекул-предшественников окситоцина и вазопрессина происходит во
время аксонного транспорта, вследствие чего в гранулах нервных окончаний нейросекреторных клеток,
локализованных в нейрогипофизе, содержатся уже свободные окситоцин и вазопрессин,
соответствующие нейрофизины, а также гликопептид – фрагмент прекурсора вазопрессина.
Главным регулятором секреции окситоцина и вазопрессина является импульсная активность
синтезирующих их нейросекреторных клеток: выделение гормонов из пресинаптического окончания
нейросекреторных клеток в синаптические щели аксовазальных синапсов инициируется приходящим
нервным импульсом. В частности, деполяризация пресинаптической терминали аксона
нейросекреторной клетки, вызванная нервным импульсом, распространяющимся от аксонного холмика,
обуславливает повышение кальциевой проницаемости пресинаптической мембраны, что вызывает вход
кальция в пресинаптическое окончание. Кальций же инициирует экзоцитоз нейросекреторных гранул в
синаптическую щель аксовазальных синапсов (синапсов аксонов нейросекреторных клеток переднего
гипоталамуса на капиллярах нейрогипофиза).

Физиологические эффекты вазопрессина

Вазопрессин (антидиуретичексий гормон – АДГ) – нанопептид (у большинства млекопитающих


синтезируется аргининовый вазопрессин, тогда как у гиппопотамов и большинства свиней – лизиновый
вазопрессин). Кроме нейросекреторных клеток ядер переднего гипоталамуса, вазопрессин
обнаруживается также в нейронах надперекрестных ядер, в окончаниях нейронов паравентрикулярного
ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг. Возможно, эти нейроны
участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме нейросекреторных клеток,
вазопрессин синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников. Однако функция
вазопрессина, продуцируемого этими структурами, до конца не ясна.
Обнаружено три типа мембранных рецепторов к вазопрессину: V 1A, V1B и V2. Все эти рецепторы
сопряжены с G-белком, но при этом действие вазопрессина через рецепторы V 1A и V1B реализуется
инозитолфосфатным путем, а через рецепторы V2 – аденилатциклазным.
Главная функция вазопрессина состоит в регуляции водно-солевого обмена в организме и, в
частности, поддержании постоянного объема циркулирующей крови и постоянства осмотического
давления жидких сред организма. Главный орган-мишень АДГ – почка. Главный стимул секреции АДГ
– снижение содержания воды в периферической крови или повышение ее осмотического давления.
Механизм влияния АДГ на водно-солевой обмен состоит в его способности повышать обратную
реабсорбцию воды из первичной мочи в гипертоническую интерстициальную жидкость мозгового
вещества почки. При этом АДГ увеличивает обратную реабсорбцию воды именно в дистальном отделе
нефрона и собирательных трубочках почки (места продолжения действия АДГ). В результате этого
действия под влиянием АДГ уменьшается объем окончательной мочи (сокращается диурез), и она
оказывается концентрированной. При этом увеличивается объем воды в сосудистом русле и
соответственно уменьшается осмотическое давление крови и других жидких сред организма.
Действие АДГ на эпителиальные клетки дистальных канальцев нефрона и собирательных
трубочек почки реализуется через мембранные рецепторы V2-типа. Связывание АДГ с этими
рецепторами вызывает активацию G-белка, который активирует аденилатциклазу, что приводит к
повышению уровня цАМФ в клетках-мишенях. цАМФ, в свою очередь, активируя протеинкиназу,
индуцирует цАМФзависимое фосфорилирование тубулина и других белков, что приводит к
стабилизации микротрубочек и микрофиламентов, регулирующих вязкость мембраны и ее
проницаемость для воды. Кроме того, цАМФ зависимое фосфорилирование аквопорина-2,
содержащегося в эндосомах клеток почечных канальцев и собирательных трубочек почки,
обуславливает его переход в мембрану апикальной поверхности клеток (мембрану, обращенную в
полость канальцев и собирательных трубочек). Как следствие этого, в конечном итоге под действием
АДГ повышается проницаемость водных каналов (тех, что образованы белком аквопорином-2) мембран
апикальной поверхности клеток (поверхности, обращенной в полость канальцев) для воды.
Другой тип рецепторов для АДГ – рецепторы V1A – имеются в гладкомышечных клетках сосудов.
Через посредство этих рецепторов АДГ, действуя инозитолфосфатным путем, вызывает сокращение
гладкомышечных клеток и, как следствие, повышение сосудистого тонуса, а значит, и сопротивления
движению крови и артериального давления. Вместе с тем, несмотря на то, что в условиях in vitro АДГ
является мощным стимулятором гладкой мускулатуры сосудов, в условиях in vivo для проявления его
способности повышать артериальное давление требуются достаточно высокие (сверхфизиологические)

39
дозы гормона. Отмеченное связано с тем, что вазопрессин одновременно действует и на центры
головного мозга, вызывая уменьшение сердечного выброса. Уменьшение же сердечного выброса даже
на фоне некоторого повышения сосудистого тонуса обуславливает незначительное повышение
артериального давления. В то же время, после кровопотери или диареи или выраженного потоотделения
(в жару), сопровождающихся уменьшением объема циркулирующей крови и некоторым снижением
артериального давления, имеет место значительное повышение концентрации АДГ в крови, что
обуславливает не только уменьшение диуреза, но и повышение сосудистого тонуса, способствующее
нормализации сниженного артериального давления. Таким образом, АДГ играет определенную роль в
стабилизации сниженного артериального давления.

Рис. 18. Схема, отражающая точки приложения действия АДГ, паратгормона и альдостерона в
почках (http://biochemistry.terra-medica.ru/).

Рис. 19. Схема механизма действия АДГ на эпителиальные клетки дистальной части канальцев
нефронов и собирательных трубочек почки через посредство V2-рецепторов (http://meduniver.com/).

40
Кроме гладкой мускулатуры сосудов, рецепторы V1A типа обнаружены в печени, тромбоцитах,
головном и спинном мозге. Действуя через посредство V1A рецепторов гепатоцитов
инозитолфосфатным путем, АДГ инициирует гликогенолиз, что обуславливает повышение содержания
глюкозы в крови и является полезным в условиях действия стрессовых факторов. Через посредство V1A
рецепторов тромбоцитов АДГ инициирует их агрегацию, что при наличии повреждений сосудистой
стенки ускоряет дальнейшее свертывание крови и в условиях действия стрессовых факторов,
повышающих риск повреждения сосудистого русла, является полезным. В отсутствии же повреждения
сосудистой стенки такой эффект АДГ не является вредным, поскольку сама по себе обратимая
агрегация тромбоцитов – временный обратимый процесс и без повреждения эндотелия не приводит к
свертыванию крови. Через посредство рецепторов V1A головного и спинного мозга вазопрессин
оказывает нейромедиаторное воздействие в ЦНС.
Рецепторы V1В (называемые также V3)) обнаружены в аденогипофизе. Через их посредство АДГ
стимулирует секрецию АКТГ и отчасти пролактина эндокриноцитами аденогипофиза. Отмеченный
эффект служит еще одним доказательством в пользу участия АДГ в запуске стрессовых реакций в
организме. Во-первых, эффекты самого АДГ (задержка воды в организме, суживающее действие на
сосуды) обеспечивают повышение объема циркулирующей крови и возможное повышение
артериального давления, что временно является выгодным при действии стрессовых факторов,
поскольку обуславливает улучшение условий кровоснабжения периферических тканей (особенно
усиленно работающих). Во-вторых, АДГ стимулирует продукцию АКТГ, активирующего продукцию
стрессовых гормонов – глюкокортикоидов – корой надпочечников. Способность АДГ стимулировать
продукцию АКТГ и, как следствие, глюкокортикоидов отражает совместное комплексное участие этих
гормонов в стрессовых реакциях организма.

Регуляция секреции АДГ


Экскрецию вазопрессина из терминалей аксонов нейросекреторных клеток переднего
гипоталамуса, подобно экскреции медиатора из пресинаптических терминалей других нейронов,
вызывает распространяющийся к ним от аксонного холмика нервный импульс. Возбуждение
нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, в свою очередь, инициируется нервными
импульсами, поступающими по аксонам других нейронов, образующих синапсы на телах и дендритах
нейросекреторных клеток. При этом существенное влияние на электрическую активность
нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, вырабатывающих вазопрессин, оказывает
чувствительная информация, поступающая в гипоталамус по определенным афферентным входам от:
 осморецепторов сосудов и тканей,
 волюмо- и прессорецепторов сосудов и полостей сердца,
 осморецепторов самого гипоталамуса.

Иными словами, первостепенное регулирующее влияние на экскрецию вазопрессина оказывают


2 фактора:
 осмолярность крови и тканевой жидкости,
 объем внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости).

Влияние осмолярности крови на секрецию АДГ. Наиболее выраженная электрическая активность


нейросекреторных клеток, вырабатывающих вазопрессин, и соответственно вызванный этим более
высокий уровень экскреции вазопрессина отмечается при повышении осмотического давления плазмы
крови выше нормального уровня (285 мосмоль/л). При этом уровень секреции вазопрессина проявляет
высокую чувствительность к изменению осмоляльности плазмы крови: изменение осмоляльности
плазмы крови всего на 1% приводит к заметному изменению секреции вазопрессина. Благодаря
наличию весьма чувствительной обратной связи между осмоляльностью плазмы крови и секрецией
вазопрессина достигается поддержание на относительно постоянном уровне (с очень незначительными
колебаниями) данного жесткого параметра гомеостаза (осмоляльность плазмы у относительно здоровых
людей поддерживается на уровне, близком к 285 мосмоль/л). Повышение осмоляльности крови выше
указанного предела, наряду с усилением электрической активности и соответственно секреции
вазопрессина нейросекреторными клетками гипоталамуса, вызывает и активацию нейронов
гипоталамического центра жажды и соответственно появление чувства жажды.
На секрецию вазопрессина и возможно активность нейронов центра жажды оказывает
непосредственное активирующее влияние информация, поступающая от осморецепторов переднего

41
гипоталамуса. Эти рецепторы представляют собой специальные осмочувствительные нейроны: они
проявляют высокую чувствительность собственного метаболизма и соответственно электрической
активности к осмолярности крови, притекающей к гипоталамусу, и осмолярности церебральной
жидкости. Они располагаются за пределами гематоэнцефалического барьера, вероятнее всего, в
околожелудочковых органах (преимущественно в сосудистом органе концевой пластинки).
Околожелудочковые органы представляют собой участки головного мозга, лежащие за
пределами гематоэнцефалического барьера. К ним относятся нейрогипофиз, вентральная часть
срединного возвышения гипоталамуса, задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой
пластинки (расположен в области супраоптического перекреста) и субфорникальный орган. Все эти
области содержат капилляры с фенестрированным эндотелием (гораздо более проницаемые, чем
капилляры с непрерывным эндотелием, типичные для других областей мозга). Через стенку таких
капилляров с фенестрированным эндотелием из крови в нервную ткань могут проникать некоторые
даже крупномолекулярные вещества, в связи с чем условно считают, что эти области находятся «за
пределами гематоэнцефалического барьера». Некоторые из этих областей (нейрогипофиз и срединное
возвышение гипоталамуса) являются нейрогемальными органами (служат для перехода нейросекретов в
кровоток), тогда как другие области (задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой
пластинки и субфорникальный орган) содержат большое количество рецепторов для различных
пептидов и других веществ и функционируют как хеморецепторные зоны (т.е. зоны, реагирующие на
определенные изменения в крови, притекающей к гипоталамусу). С другой стороны, являясь частью
ЦНС, эти зоны способны непосредственно повлиять на активность нейронов определенных участков
мозга. Так, например, задняя область гипоталамуса является хеморецепторной зоной, вызывающей
рефлекторную рвоту в ответ на изменение химического состава плазмы крови. Кроме того, эта область
участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы (именно на эту область оказывает влияние
ангиотензин II, циркулирующий в крови, вызывая повышение артериального давления как в результате
активации прессорных сосудистых центров, так и за счет рефлекторного увеличения секреции
вазопрессина передним гипоталамусом). Ангиотензин II оказывает также влияние на субфорникальную
зону и, возможно, сосудистый орган концевой пластинки, усиливая чувство жажды и соответственно
вызывая увеличение потребления воды.
Влияние объема крови и тканевой жидкости на секрецию АДГ. Наряду с осмоляльностью
плазмы крови, выраженное регулирующее влияние на секрецию АДГ нейросекреторными клетками
переднего гипоталамуса оказывает афферентная информация, поступающая от волюмо- и
прессорецепторов сосудистого русла (дуги аорты, синокаротидной области, стенок крупных вен,
легочных сосудов) и полостей сердца (особенно предсердий). Эти рецепторы реагируют на изменение
кровенаполнения различных отделов сосудистого русла, зависящего от объема циркулирующей крови.
Повышение активности этих рецепторов, и особенно рецепторов т.н. низкого давления в венах,
вызванное увеличением их кровенаполнения, тормозит секрецию АДГ. Снижение активности
рецепторов растяжения и давления в венах, вызванное уменьшением объема крови, которое не
приводит к существенному снижению давления в артериях и соответственно изменению активности их
прессорецепторов, все равно стимулирует секрецию АДГ. Таким образом, рецепторы низкого давления
(рецепторы вен), чутко реагирующие на изменение кровенаполнения вен, зависящее от объема крови в
сосудистом русле, оказывают выраженное влияние на секрецию вазопрессина. Импульсы от этих
рецепторов распространяются по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва к
солитарному ядру ромбовидного мозга. От этого ядра тормозные импульсы проходят к каудальному
отделу вентралатеральной части продолговатого мозга, а оттуда начинается непосредственный
возбуждающий путь к гипоталамусу (в том числе, к нейросекреторным ядрам переднего гипоталамуса,
вырабатывающим вазопрессин).
Кроме рефлекторных влияний, на активность нейросекреторных клеток гипоталамуса,
вырабатывающих АДГ, оказывают воздействие и некоторые гуморальные факторы, и, в частности,
ангиотензин II, образующийся в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. Данный
гуморальный фактор воздействует на околожелудочковые органы (повышает активность
осморецепторов этих органов). Информация же от осморецепторов околожелудочковых органов
гипоталамуса оказывает непосредственное возбуждающее влияние на нейросекреторные клетки
переднего гипоталамуса, вырабатывающие вазопрессин. Благодаря отмеченному влиянию ангиотензин
II не только непосредственно оказывает суживающее действие на сосуды, тормозит диурез и усиливает

42
секрецию минералокортикоидов, но и усиливает секрецию АДГ. АДГ же потенцирует реакцию
ангиотензина II на гиповолемию и гипотензию.
Итак, основными регуляторами секреции АДГ, оказывающими свои влияния на
нейросекреторные клетки гипоталамуса через возбуждение определенных рецептивных полей
организма (преимущественно рецепторов сосудистого русла), а также в результате непосредственного
влияния на гипоталамические осморецепторы, служат следующие стимулирующие и ингибирующие
факторы.
Секрецию АДГ стимулируют:
 уменьшение объема циркулирующей крови и внеклеточной жидкости,
 повышение эффективного осмотического давления плазмы крови,
 длительное стояние,
 стресс, боль, эмоции,
 физические нагрузки,
 состояние тревоги,
 тошнота и рвота,
 активация ренин-ангиотензиновой системы и, в частности, активный ее фактор ангиотензин II.

Секрецию АДГ тормозят:


 алкоголь,
 увеличение объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости,
 снижение эффективного осмотического давления плазмы крови.
Наиболее выраженное усиление секреции АДГ наблюдается в ответ на гиповолемию, вызванную
кровопотерей или диареей или усиленным потоотделением, и повышение осмолярности крови. Но при
этом, если в случае повышенной осмолярности крови АДГ добивается ее нормализации сопряженно с
некоторым увеличением объема циркулирующей крови, то в случае повышенной его секреции в ответ
на гиповолемию, наблюдается нормализация объема крови, сопряженная с уменьшением осмолярности
плазмы (и, прежде всего, содержания натрия в плазме), поскольку АДГ, задерживая воду, обуславливает
увеличение объема плазмы крови, но при этом уменьшение концентрации в ней натрия (он оказывается
растворенным в большем объеме плазмы).
Клинические проявления нарушения секреции АДГ
Как гиперсекреция, так и недостаточная секреция вазопрессина приводят к выраженным
нарушениям водного обмена в организме, возможным изменениям концентрации солей (прежде всего,
натрия) во внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости), изменению объема
циркулирующей крови и связанным с этим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы.
Так, в случае недостаточной секрецией АДГ или нечувствительности к нему эпителия
дистальных канальцев нефрона и собирательных трубочек почки развивается несахарный диабет.
Основными причинами недостаточной секреции вазопрессина передним гипоталамусом являются
патологические процессы в супраоптическом и околожелудочковом ядрах или в гипоталамо-
гипофизарном тракте или нейрогипофизе, вызванные развитием в гипоталамусе опухолей или
перенесенной мозговой травмой или повреждением мозговых сосудов или церебральными инфекциями.
В некоторых случаях нарушения секреции АДГ передним гипоталамусом могут быть вызваны
мутациями гена, кодирующего препропресофизин (предшественник АДГ).
В отсутствии АДГ собирательные трубочки почки вообще не проницаемы для воды, что
приводит к значительному уменьшению всасывания воды из первичной мочи и увеличению диуреза (до
8-10 л в сутки), при этом моча оказывается гипотоничной относительно плазмы крови. На фоне
повышения объема окончательной мочи наблюдается дегидратация организма и связанное с этим
повышение осмоляльности жидких сред организма. При этом человека мучает сильное мочеизнурение
(полиурия), в результате чего наблюдается выраженная дегидратация и повышение осмотического
давления крови, что обуславливает возникновение сильной жажды и значительное увеличение
потребления воды (полидипсию), но в моче больного, в отличие от больного сахарным диабетом,
отсутствует глюкоза.
Еще одной причиной несахарного диабета может быть нечувствительность эпителия канальцев
и собирательных трубочек почки к АДГ (т.н. нефрогенная форма несахарного диабета). Такая

43
нечувствительность зачастую обусловлена дефектом гена, кодирующего V 2 рецептор к АДГ в эпителии
почек. Данная генная аномалия Х-зависима, поскольку ген, кодирующий V 2 рецептор, расположен в Х-
хромосоме. Нечувствительность эпителия почек к АДГ может возникать и при нормальном состоянии
V2-гена, но при этом мутациях аутосомных генов, кодирующих аквопорин-2. Такие мутации приводят к
образованию в клетках не функционально способных водных каналов и, как следствие, невозможности
проявления действия АДГ на эпителий канальцев и собирательных трубочек почки. При такой форме
патологии аквопорин 2, обнаруживающийся в норме в моче, в ней отсутствует и после введения
агонистов АДГ все равно в моче не обнаруживается, тогда как введение АДГ или его агонистов людям с
пониженной собственной его секрецией, но при этом нормальной чувствительностью почки к гормону,
обуславливает появление аквопорина 2 в моче.
Противоположным несахарному диабету состоянием является синдром несоответствующей
потребностям организма гиперсекреции АДГ. Избыточные концентрации АДГ при этой патологии не
только приводят к повышению объема внеклеточной жидкости в организме и гипонатриемии (имеет
место нормальное содержание натрия в плазме и межклеточной жидкости, но при этом он оказывается
растворен в большем объеме воды, что обуславливает понижение его концентрации), но и
обуславливают ослабление секреции альдостерона корой надпочечников (в результате гипокалиемии),
что обуславливает увеличение потери солей с мочой. Такое синдром наблюдается у больных с
мозговыми или легочными патологиями, вызывающими гиперсекрецию АДГ. При этом у больных
развивается «церебральная» или «легочная» потеря солей. Легочная потеря солей, вызванная
гиперсекрецией АДГ, имеет место, в частности, при раке легких. При этом гиперсекреция АДГ у таких
больных возникает в силу двух причин. Во-первых, у больных раком легких ослабляется импульсация
по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва, возникающая в ответ на возбуждение
рецепторов растяжения предсердий и крупных вен и оказывающая тормозное влияние на секрецию АДГ
передним гипоталамусом. Вследствие ослабления такого тормозного влияния афферентных входов на
нейроны переднего гипоталамуса возникает усиление секреции АДГ. Во-вторых, многие опухоли
легких сами по себе продуцируют АДГ. Для лечения пациентов с гиперсекрецией АДГ используют
антибиотик демеклоциклин, ослабляющий реакцию почек на АДГ.
Наряду с постоянной патологически обусловленной гиперсекрецией АДГ, встречаются и
временные изменения его секреции, вызванные определенными состояниями организма. Так,
хирургическое вмешательство и связанные с ним эмоциональный стресс, боль и возможная
гиповолемия вследствие кровопотери приводят к усилению секреции АДГ, что вызывает задержку воды
в организме, снижение осмоляльности крови и гипонатриемию. Вместе с тем, сопряженно с
повышенной секрецией АДГ у пациентов, как правило, возникает чувство жажды, сопровождающееся
избыточным потреблением воды. Избыточное потребление воды на фоне временной гиперсекреции
АДГ приводит к увеличению объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости и может
обусловить водную интоксикацию у человека. В этом случае вода из гипотоничного межклеточного
пространства, где она накапливается в больших количествах, что и обуславливает понижение
осмотического давления тканевой жидкости, начинает проходить в клетки, вызывая их отек. Отек
клеток головного мозга приводит к развитию судорог и комы, что в конечном итоге может послужить
причиной смерти.
В настоящее время получены синтетические аналоги и антагонисты действия АДГ,
отличающиеся от естественного гормона некоторыми аминокислотными остатками. Некоторые аналоги
(агонисты) АДГ проявляют более выраженное, чем естественный АДГ, антидиуретическое действие, но
при этом менее выраженный вазопрессивный эффект (например, десмопрессин, используемый для
лечения несахарного диабета). Синтезированы также антагонисты АДГ, одни из которых избирательно
блокируют проявление его сосудосуживающего или антидиуретического действия. Антагонисты
антидиуретического эффекта АДГ используются в клинической практике в качестве мочегонных
средств.
Вазопрессин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется преимущественно в печени и
почках. Период его полужизни у человека составляет 18 минут. Латентный период, так же как
продолжительность действия гормона на почки весьма кратковременна, что обусловлена реализацией
его действия через мембранный аппарат клеток-мишеней.

44
Физиологические эффекты окситоцина
Окситоцин (нанопептид, состоит из 9 аминокислотных остатков). Кроме нейросекреторных
клеток ядер переднего гипоталамуса, обнаруживается также в окончаниях нейронов
паравентрикулярного ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг, в
небольших количествах синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников, в
вилочковой железе (однако функция окситоцина, продуцируемого этими структурами, до конца не
ясна).
Мишенями для окситоцина в женском организме являются:
 гладкомышечные клетки миометрия (мышечной оболочки) матки,
 миоэпителиальные клетки выводных протоков молочных желез,
 клетки желтого тела яичников.

При этом на клеточном уровне окситоцин действует через мембранные рецепторы, сопряженные
с G-белком (т.н. серпентиновые окситоциновые рецепторы; серпентиновые рецепторы – это все
гетородимерные белковые мембранные рецепторы, ассоциированные с G-белком и пронизывающие
мембрану семь раз). Рецепторы для окситоцина являются идентичными во всех органах-мишенях для
него (матке, молочных железах и яичниках). Взаимодействие окситоцина с этими рецепторами
приводит к активации фосфолипазы С и запуску инозитолфосфатного механизма, что сопровождается
увеличением внутриклеточной концентрации кальция, выступающего главным посредником действия
окситоцина на клетки-мишени (кальций вызывает сокращение гладкомышечных клеток матки и
миоэпителиальных клеток выводных протоков молочных желез).
Влияние окситоцина на матку
Окситоцин стимулирует сокращение миометрия матки и тем самым способствует родовой
деятельности. При этом окситоцин способен усиливать сокращение миометрия матки 2-мя путями:
 непосредственно оказывает влияние на клетки миометрия (действуя через мембранные
рецепторы инозитолфосфатным путем, приводит к увеличению концентрации кальция в
цитоплазме гладкомышечных клеток, что стимулирует их сокращения),
 стимулирует образование в децидуальной оболочке матки (части эндометрия, куда
имплантировался зародыш) простагландинов, усиливающих сокращения миометрия, вызванные
непосредственным действием на него окситоцина.
Некоторые гормоны обладают способностью модулировать чувствительность миометрия
матки к окситоцину. Так, эстрогены повышают чувствительность миометрия к окситоцину, вызывая
увеличение плотности мембранных рецепторов к окситоцину на поверхности гладкомышечных клеток
матки. Прогестерон, напротив, ингибирует образование в миометрии матки рецепторов к окситоцину.
Таким образом, в период беременности прогестерон, продуцируемый на начальных этапах желтым
телом, а в дальнейшем – плацентой, защищает матку от действия окситоцина. А, именно, прогестерон
понижает чувствительность миометрия матки к окситоцину, что препятствует сокращению миометрия и
способствует сохранению беременности. Кроме того, сохранению беременности способствует релаксин,
продуцируемый плацентой (он оказывает расслабляющее действие на миометрий матки).
Незадолго перед родами чувствительность миометрия матки к окситоцину значительно
увеличивается в результате существенного увеличения плотности окситоциновых рецепторов и мРНК
окситоцина под действием до конца непонятных факторов. Количество рецепторов к окситоцину в
миометрии и децидуальной оболочке матки во время беременности увеличивается почти в 100 раз и
достигает максимального уровня в начале родов.
Возможно, повышение чувствительности миометрия матки к окситоцину на заключительных
этапах беременности вызвано нарастающими концентрациями эстрогенов, продуцируемыми в
результате совместного действия плаценты и печени плода (стимулирует образование эстрогенов в
период беременности хорионический кортиколиберин, секреция которого плацентой резко возрастает
незадолго перед родами). При этом эстрогены не только делают матку более чувствительной к
окситоцину, но и увеличивают плотность щелевых контактов (нексусов) между клетками миометрия,
облегчая проведение возбуждения в нем, и обуславливают образование большего количества
простагландинов в матке, способствующих ее сокращению.
Кроме того, у млекопитающих неприматов к концу беременности (незадолго перед родами)
понижается уровень прогестерона в крови, что способствует усилению стимулирующего влияния

45
окситоцина на миометрий. У приматов отмеченного изменения содержания прогестерона в крови
незадолго перед родами не происходит. Увеличению плотности рецепторов к окситоцину в миометрии
матки в период беременности может способствовать само по себе ее выраженное растяжение на
завершающих этапах беременности.
В начале родов концентрация окситоцина в плазме матери не отличается от дородового уровня и
составляет около 25 пкг/мл. Но при этом нормальный уровень окситоцина в крови женщины перед
родами на фоне повышенной плотности рецепторов к нему в миометрии матки, обуславливает более
выраженное (по сравнению с таковым при пониженной плотности окситоциновых рецепторов на
протяжении беременности) влияние окситоцина на миометрий, что запускает родовую деятельность.
Во время родов секреция окситоцина передним гипоталамусом резко нарастает в результате
срабатывания определенных рефлексов в ответ на раздражение родовых путей матери. Так, окситоцин,
вызывая сокращения миометрия матки, приводит к расширению ее шейки. Чувствительная
импульсация от рецепторов шейки матки, в свою очередь, вызывает рефлекторное увеличение секреции
окситоцина передним гипоталамусом.
После раскрытия шейки матки и прохождения плода в родовые пути чувствительная
информация, поступающая от рецепторов родовых путей в ЦНС, вызывает увеличение секреции
окситоцина ядрами переднего гипоталамуса, что на фоне повышенной чувствительности миометрия
матки к окситоцину способствует нарастанию родовой деятельности.
Таким образом, во время родов устанавливается положительная обратная связь между
степенью сокращения матки и секрецией окситоцина, обуславливающая нарастание его концентрации в
крови и соответственно усиление влияния на матку. Кроме того, во время родов имеет место секреция
окситоцина самим эндометрием матки (в цитоплазме гладкомышечных клеток наблюдается увеличение
количество мРНК окситоцина), что обуславливает действие и этого локального образующегося (в самой
матке) окситоцина на миометрий и также способствует стимуляции родовой деятельности.

Рис. 20. Схема, отражающая регуляцию секреции окситоцина в период родовой деятельности
(http://humbio.ru/).

Увеличение плотности рецепторов для окситоцина в миометрии матки (инициируется


эстрогенами) к окончанию периода беременности

усиление сокращений матки (в результате непосредственного действия окситоцина на


миометрий, а также под влиянием простагландинов, образование которых увеличивается в матке под
действием окситоцина)

расширение шейки матки и растяжение влагалища (вызвано сокращением миометрия матки)

афферентная импульсация от рецепторов


шейки матки и влагалища

рефлекторное увеличение секреции окситоцина ядрами переднего гипоталамуса

Рис. 21. Схема, демонстрирующая участие окситоцина в осуществлении родовой деятельности.

46
Окситоцин оказывает определенное влияние и на небеременную матку. В частности, при
менструации он способствует отторжению функционального слоя эндометрия матки. Кроме того,
окситоцин воздействует на матку таким образом, что способствует движению спермы. В частности,
прохождение спермы через женские половые пути к верхним участкам маточных труб, где
преимущественно происходит оплодотворение, зависит не только от подвижности сперматозоидов, но и
от сокращений матки. Раздражение рецепторов наружных половых органов во время полового акта
вызывает рефлекторное выделение окситоцина, стимулирующего сокращения миометрия матки и, как
следствие, специфические ее движения, облегчающие прохождение сперматозоидов по половым путям
женщины. Вместе с тем не доказано, вызываются ли эти специфические движения матки, облегчающие
продвижение спермы по половым путям, именно окситоцином или какими-то другими факторами (в
том числе, возможно срабатыванием определенных рефлексов на раздражение гениталий).

Влияние окситоцина на молочные железы

Окситоцин, вызывая сокращение миоэпителиальных клеток выводных протоков молочной


железы, способствует повышению давления в ней и, как следствие, выдавливанию молока из альвеол
железы в молочные синусы и последующему вытеканию его через сосок (т.е. процессу молокоотдачи).
При этом в регуляции развития секреторных отделов и выводных протоков в молочных железах матери
и последующего образования в них молока участвуют многие гормоны. Так, эстрогены
преимущественно отвечают за пролиферацию клеток выводных протоков молочных желез (поэтому они
развиваются в молочных железах с момента начала полового созревания, еще до беременности). Кроме
того, под действием эстрогенов в клетках молочных желез увеличивается плотность рецепторов для
прогестерона, что облегчает действие прогестерона на них. Прогестерон, пролактин, плацентарный
лактоген и, возможно, хорионический гонадолиберин, секреция которых нарастает в период
беременности, отвечают за развитие секреторных отделов молочных желез. Причем эффекты этих
гормонов на молочную железу реализуются в полной мере при наличии в крови нормальных
концентраций глюкокортикоидов, инсулина и гормона роста. Выделение же молока контролирует
только один гормон – окситоцин.
Стимулом для секреции окситоцина в период лактации является раздражение тактильных
рецепторов соска молочных желез и околососковой области, которое рефлекторным путем усиливает
секрецию окситоцина в переднем гипоталамусе. А именно, импульсация от тактильных рецепторов
кожи соска молочной железы по чувствительным соматическим путям достигает ЦНС. Вначале эта
информация проводится в спинной мозг, а затем, по восходящим проводящим путям, - в головной мозг
– к таламусу, откуда передается не только к коре больших полушарий, но и к ядрам переднего
гипоталамуса. Возбуждение нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, в свою очередь,
инициирует выброс порций окситоцина в общий кровоток из терминалей аксонов этих
нейросекреторных клеток, заложенных на уровне нейрогипофиза. В последующем, при грудном
вскармливании, у матери на базе описанного безусловного рефлекса выделения молока могут
формироваться различные условные рефлексы (выделение молока, инициируемое окситоцином, на плач
голодного ребенка, время кормления и некоторые другие).
Наряду с процессом молокоотдачи у кормящей женщины, окситоцин вызывает и сокращение
миометрия матки, тем самым способствуя постепенному восстановлению ее нормальных размеров
после родов (за период беременности матка увеличивается в 400 раз, а грудное вскармливание,
стимулирующее рефлекторным путем выброс окситоцина, способствует нормализации размеров
матки).
Развитие молочных желез завершается уже к 5-му месяцу беременности: они оказываются
готовыми к лактации. Вместе с тем, до момента рождения ребенка высокие концентрации эстрогенов в
крови беременной женщины, вырабатываемые при совместном участии плаценты и печени плода,
тормозят образование молока. В частности, эстрогены препятствуют проявлению стимулирующего
влияния пролактина на образование молока в секреторных отделах молочных желез. Сразу после
рождения ребенка рождается и плацента, что приводит к резкому понижению концентрации эстрогенов
в крови матери и снимает блокирующее влияние эстрогенов на проявление эффекта пролактина на
секреторные отделы молочных желез. Отмеченное обуславливает появление молока в молочных
железах матери на 1-3-й день после родов. При этом раздражение сосков молочных желез во время
грудного вскармливания рефлекторно не только увеличивает секрецию окситоцина (запускающего

47
процесс молокоотдачи), но и обуславливает увеличение продукции пролактина, что приводит к
нарастанию лактации.

Рис. 22. Схема, отражающая характер влияния пролактина и окситоцина на молочную железу
(http://medbiol.ru/).

Раздражение тактильных рецепторов соска молочных желез и околососковой


области прикосновением губ младенца

возбуждение тактильных рецепторов кожи соска молочной железы


проведение афферентной
информации в ЦНС
вначале – в спинной мозг, а затем, по восходящим проводящим путям, - в головной
мозг – к таламусу, откуда передается не только к коре больших полушарий, но и к
ядрам переднего гипоталамуса

возбуждение нейросекреторных клеток изменение активности


переднего гипоталамуса нейросекреторных клеток
медиобазального гипоталамуса

выброс порций окситоцина в общий


кровоток из терминалей аксонов этих увеличение секреции тиреолиберина
нейросекреторных клеток, заложенных на и уменьшение секреции
уровне нейрогипофиза пролактостатина в кровь срединного
возвышения гипоталамуса

стимуляция стимуляция сокращения увеличение секреции


молокоотдачи миометрия матки, что пролактина аденогипофизом
способствует ее сокращению
(за период беременности матка
увеличивается в 400 раз, а увеличение секреции молока
грудное вскармливание, молочными железами
стимулирующее рефлекторным
путем выброс окситоцина,
способствует нормализации поддержание лактации на
размеров матки) высоком уровне

Рис. 23. Схема безусловного рефлекса, стимулирующего секрецию окситоцина и молокоотдачу в


период грудного вскармливания.

48
Влияние окситоцина на яичник
Окситоцин участвует в осуществлении лютеолизиса (регрессии желтого тела во вторую
половину овариально-менструального цикла при отсутствии беременности) в яичниках. При этом
предполагают, что окситоцин, участвующий в инициации лютеолизиса, продуцируется самими
клетками желтого тела. Окситоцин вызывает регрессию желтого тела, действуя на него не прямо, а
опосредованно, через усиление продукции клетками желтого тела простагландина F 20. Простагландин
F20, в свою очередь, вызывает спазм сосудов желтого тела, обусловленное этим нарушение
кровоснабжения его секреторных клеток и, как следствие, дегенерацию желтого тела.
Общие принципы регуляции секреции окситоцина
Наряду с рефлекторной регуляцией секреции окситоцина, и, в частности, первостепенной ролью
чувствительной информации, поступающей от рецепторов сосков молочных желез, наружных половых
органов, родовых путей, в инициации секреции окситоцина, она регулируется и другими факторами.
Так, эмоциональные раздражители и стресс, вызывая активацию определенных центров в нервной
системе, инициируют и активность ядер переднего гипоталамуса, что сопровождается усилением
продукции окситоцина (и на начальных этапах беременности может даже спровоцировать выкидыш).
Алкоголь, напротив, подавляет секрецию окситоцина.
Эффекты окситоцина в мужском организме
В мужском организме окситоцин необходим для нормального осуществления сперматогенеза. В
частности, он облегчает прохождение сперматозоидов в направлении просвета семенных канальцев.
Кроме того, секреция окситоцина в мужском организме рефлекторно увеличивается во время полового
акта (при эякуляции), что, возможно, способствует усилению сокращения гладкомышечных клеток
семявыносящих протоков и, как следствие, прохождению спермы в направлении мочевого пузыря.
Гормоны гипоталамо-аденогипофизарного комплекса

В гипоталамо-аденогипофизарном комплексе вырабатывается 2 типа гормонов:


 рилизинг-факторы или гипофизотропные гормоны (секретируются ядрами медиобазального
гипоталамуса, с током венозной крови, оттекающей от срединного возвышения гипоталамуса,
доставляются в аденогипофиз, на секреторные клетки которого оказывают регулирующее действие;
в общий кровоток фактически не поступают),
 тропные гормоны (продуцируются секреторными эпителиоцитами – аденоцитами –
аденогипофиза, поступают в общий кровоток, доставляются к клеткам-мишеням, в качестве
которых могут выступать как клетки других эндокринных желез, так и определенные
неэндокринные структуры организма).
Характеристика рилизинг-гормонов медиобазального гипоталамуса
Рилизинг-факторы в большинстве своем имеют пептидную природу (за исключением
пролактостатина, который является дофамином – производным аминокислоты тирозина) и являются
нейрогормонами, поскольку продуцируются нейросекреторными клетками медиобазального
гипоталамуса. Секреция рилизинг-факторов из пресинаптических окончаний нейросекреторных клеток
индуцируется приходящим к пресинаптическим терминалям их аксонов нервным импульсом (т.е.
подобна экскреции медиатора в синаптическую щель). В частности, достигающий пресинаптической
терминали аксона нейросекреторной клетки нервный импульс вызывает деполяризацию
пресинаптической мембраны, что приводит к временному открытию электровозбудимых кальциевых
каналов в ней и входу кальция в пресинаптический полюс. Временное увеличение концентрации
кальция в пресинаптическом полюсе, в свою очередь, вызывает экзоцитоз содержимого мембранных
пузырьков, содержащих рилизинг-факторы, в синаптическую щель аксовазальных синапсов,
расположенных в срединном возвышении гипоталамуса (нейрогемальном органе).
Рилизинг-факторы с током венозной крови, оттекающей от медиобазального гипоталамуса,
доставляются в аденогипофиз и большая их часть задерживается в аденогипофизе, где связывается с
соответствующими мембранными рецепторами аденоцитов и оказывает регулирующее влияние на
секрецию ими тропных гормонов. Рилизинг-факторы фактически не поступают в общий кровоток, зато
в портальной вене гипофиза они содержатся в высоких концентрациях. Наряду с медиобазальным

49
гипоталамусом некоторые рилизинг-гормоны обнаруживаются и в других отделах головного мозга,
сетчатке глаза, автономной нервной системе, где действуют как нейротрансмиттеры.
Секреция всех рилизинг-факторов осуществляется импульсно с пиком в ночное время суток,
причем продолжительность секреции (1-2 с), как правило, значительно кратковременнее паузы (1-2 ч).
К настоящему времени идентифицировано около 8 рилизинг-факторов, одни из которых
стимулируют, а другие, напротив, тормозят продукцию определенных (одного или иногда нескольких)
тропных гормонов аденогипофизом. Рецепторы всех рилизинг-гормонов локализованы в мембране
клеток-мишеней (преимущественно аденоцитов аденогипофиза) и для большинства из них являются
серпентиноподобными, ассоциированными с G-белком.
Наиболее изученными гипофизотропными гормонами являются следующие.
Соматостатин (состоит из 14 аминокислотных остатков), вырабатывается нейронами
околужелудочковых ядер гипоталамуса. Данный гормон ингибирует продукцию СТГ и ТТГ
аденогипофизом, в норме не влияет на секрецию АКТГ, но угнетает ненормально высокую секрецию
АКТГ у больных синдромом Нельсона. При данном синдроме имеет место очень высокая секреция
АКТГ микроаденомами аденогипофиза, усиливающаяся после двустороннего удаления
гиперплазированных надпочечников (микроаденомы аденогипофиза особенно после двустороннего
удаления надпочечников усиленно растут, продуцируют нарастающие концентрации АКТГ и
обуславливают гиперпигментацию кожи и неврологические расстройства; гиперпигментация кожи
может быть вызвана МСГ-активностью чрезвычайно высоких концентраций АКТГ, а неврологические
расстройства – давлением опухолей на структуры в области седла).
Наряду с медиобазальным гипоталамусом соматостатин продуцируется также некоторыми
нейронами ЦНС, не входящими в состав околожелудочковых ядер, -клетками островков Лангерганса
поджелудочной железы, клетками опухолей поджелудочной железы, эндокринными клетками эпителия
кишечника и других внутренних органов.
Соматостатин подавляет секрецию многих гормонов. Так, гипоталамический соматостатин
доставляется в аденогипофиз, где подавляет секрецию не только СТГ, но и ТТГ, а также ненормально
повышенную секрецию АКТГ. Соматостатин δ-клеток островков Лангерганса действует паракринно
(вблизи места секреции), подавляя секрецию инсулина и глюкагона (вырабатываются β- и α-клетками
островков Лангерганса соответственно). Соматостатин кишечника подавляет секрецию многих
гормонов желудочно-кишечного тракта – гастрина, продуцируемого G-клетками желудка,
холецистокинин-панкреозимина, секретина и некоторых других гормонов. Соматостатин желудка
подавляет секрецию желудочного сока, а соматостатин почек ингибирует синтез ренина, что
обуславливает снижение активности ренин-ангиотензиновой системы.
Соматолиберин (состоит из 44 аминокислотных остатков), стимулирует продукцию СТГ
аденогипофизом, вырабатывается нейронами дугообразных ядер медиобазального гипоталамуса. В
случае его избытка (еще до завершения полового созревания) у человека возникает врожденный
гигантизм: у взрослого человека рост достигает 2 м 18 см и более. В случае избыточной продукции
соматолиберина или СТГ после завершения полового созревания возникает акромегалия (обычно
развивается вследствие приобретенной аденомы самого гипофиза, продуцирующего в большом
количестве гормон роста). Низкорослость может быть связана с нарушением синтеза соматолиберина
гипоталамусом или СТГ гипофизом, или с нарушением структуры рецепторов к соматолиберину в
аденогипофизе (пример – линия мышей little, у которых имеется дефект генов, кодирующих синтез
рецепторов к соматолиберину в аденогипофизе), или с нарушением структуры рецепторов к самому
СТГ в периферических тканях, или с нарушением генов, кодирующих синтез белков-посредников
действия СТГ (т.н. соматомединов в печени). Так, у пигмеев имеет место аномалия генов, кодирующих
соматомедины в печени, поэтому рост у них не превышает 1,5 м. Низкорослость, связанная с
недостаточной продукцией СТГ или с нарушением его действия на организм носит название
гипофизарный нанизм.
Тиреолиберин (трипептид, стимулирует продукцию ТТГ и пролактина аденогипофизом),
вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер гипоталамуса. В слишком
высоких (сверхфизиологических) дозах тиреолиберин может стимулировать секрецию и СТГ
аденогипофизом. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, тиреолиберин обнаружен также в

50
пищеварительной системе (вероятно, он продуцируется эндокринными клетками кишечника). Однако,
функция тиреолиберина кишечного происхождения не ясна.
Гонадолиберин (называемый также люлиберином, по химическому строению является
декапептидом, стимулирует продукцию ФСГ и ЛГ аденогипофизом), вырабатывается нейронами
медиальной части предзрительного поля гипоталамуса. Гонадолиберин способен стимулировать
секрецию и ФСГ, и ЛГ.
В женском организме его стимулирующее влияние на секрецию ФСГ и ЛГ зависит от уровня
эстрогенов в периферической крови. В частности, при низкой концентрации эстрогенов в
периферической крови (что имеет место в начале каждого овариально-менструального цикла)
гонадолиберин стимулирует синтез ФСГ аденогипофизом. ФСГ запускает в яичниках очередной
фолликулогенез. По мере фолликулогенеза увеличивается количество клеток в яичнике,
продуцирующих эстрогены (эти клетки входят в состав созревающих фолликулов). При высоком
уровне эстрогенов в периферической крови, что соответствует примерно середине овариального цикла
(когда заканчивается созревание третичного фолликула), гонадолиберин стимулирует секрецию ЛГ, под
действием которого в яичниках происходит овуляция (разрыв зрелого третичного фолликула и выход из
него ооцита II на поверхность яичника, а затем в воронку яйцевода). Кроме того, под действием ЛГ на
месте овулировавшего третичного фолликула развивается желтое тело.
В мужском организме гонадолиберин стимулирует секрецию и ФСГ, и ЛГ. В случае слишком
высокой концентрации андрогенов в периферической крови стимулирующее влияние гонадолиберина
на синтез ЛГ несколько тормозится.
Залогом нормального регулирования гонадолиберином секреции ФСГ и ЛГ аденогипофизом, и,
как следствие, функции половых желез является импульсная секреция гонадолиберина. Введение
гонадолиберина в гипоталамическую область в больших дозах на протяжении длительного времени
приводит к нарушению выработки ФСГ и ЛГ аденогипофизом (по причине сильного насыщения
гонадолиберином рецепторов аденоцитов в гипофизе и снижения их чувствительности к
гонадолиберину). Вследствие этого нарушается функция половых желез (эффект кастрации).
На секрецию гонадолиберина регулирующее влияние оказывает не только уровень половых
гормонов в крови, но и чувствительная информация, поступающая от фоторецепторов глаза о степени
освещенности среды (иными словами, секреция гонадолиберина регулируется не только гуморальным,
а и нервным путем). Так, у большинства млекопитающих и птиц увеличение количества световых часов
весной рефлекторно стимулирует секрецию гонадолиберина, усиливающего образование
гонадотропина в аденогипофизе, что приводит к активации половых желез, обуславливая начало сезона
размножения. Подобная закономерность встречается и в некоторых популяциях людей. Так, известно,
что на протяжении долгой зимней полярной ночи у эскимосок временно прекращаются овуляции, а с
наступлением весны восстанавливаются регулярные месячные циклы и сексуальная активность. В
странах с более теплым климатом овариальные циклы у женщин осуществляются на протяжении всего
года, но при этом на их регулярность оказывают существенное влияние соматические и эмоциональные
раздражители, что служит еще одним доказательством в пользу существования нервного механизма
регуляции секреции гонадолиберина.
В случае постоянно низкой секреции гонадолиберина у человека наблюдается гипогонадизм
(недоразвитие половых желез), обычно сочетающийся с частичной или полной утратой чувства
обоняния (гипосомией или аносомией). Данный синдром получил название синдрома Калеманна. Его
возникновение связано с нарушением миграции нейросекреторных клеток, продуцирующих
гонадолиберин, из носовой полости, где они развиваются в эмбриональном периоде, по обонятельным
нервам и далее через головной мозг в гипоталамус. Нарушение процесса миграции нейросекреторных
клеток в случае врожденного порока обонятельных путей приводит к тому, что
гонадолиберинпродуцирующие нейроны не достигают гипоталамуса, и в период полового созревания
недоразвиваются половые железы. Данный синдром преимущественно встречается у людей мужского
пола и его причиной в большинстве случаев является мутация гена KALIG1, заложенного в Х-
хромосоме и, вероятно, кодирующего молекулу сцепления, необходимую для нормального развития
обонятельного нерва, по которому осуществляется миграция гонадолиберинпродуцирующих нейронов
в головной мозг. Похожий синдром реже, но может встречаться и у женщин, но при этом у них он
обусловлен другими генетическими пороками.
Кортиколиберин (состоит из 41 аминокислотного остатка, стимулирует продукцию АКТГ и -
липотропина аденогипофизом), вырабатывается нейронами медиальной части прижелудочковых ядер

51
гипоталамуса. Наряду с медиобазальным гипоталамусом, кортиколиберин продуцируется также Т-
лимфоцитами и плацентой. Плацентарный кортиколиберин, секреция которого резко возрастает
незадолго перед родами, стимулирует продукцию фетальной корой надпочечников плода андрогенов,
которые затем в плаценте превращаются в эстрогены. Эстрогены, в свою очередь, повышают
чувствительность миометрия матки к окситоцину и таким образом подготавливающих матку к родовой
деятельности.
Главным регулятором секреции кортиколиберина медиобазальным гипоталамусом является
уровень глюкокортикоидов в периферической крови: высокие их дозы по принципу отрицательной
обратной связи подавляют секрецию гипоталамического кортиколиберина, но при этом не влияют на
секрецию кортиколиберина Т-лимфоцитами, но стимулируют секрецию кортиколиберина плацентой.
Наряду с гуморальной регуляцией секреции кортиколиберина, по всей видимости, существует и
нервная: различные стрессовые воздействия, воспринимающиеся определенными рецептивными
полями организма, зачастую вызывают рефлекторную активацию нейросекреторных клеток,
продуцирующих кортиколиберин. В период стресса кориколиберин и АКТГ являются координаторами
эндокринных, нейровегетативных и поведенческих ответов (стресс всегда затрагивает ось «гипоталамус
– гипофиз – надпочечники»).
Наряду со способностью кортиколиберина стимулировать продукцию АКТГ аденогипофизом,
он, возможно, способен оказывать и собственные эффекты на организм. В частности, введение
кортиколиберина в желудочки большого мозга вызывает гипергликемию, увеличение сердечного
выброса, ослабление репродуктивной функции, анорексию, угнетение функции пищеварительного
тракта и другие изменения, типичные также для стрессовых состояний. Вместе с тем, пока нельзя
утверждать, что эндогенный кортиколиберин вызывает все эти изменения непосредственно (а не через
стимуляцию продукции АКТГ).
Идентифицированы 2 типа рецепторов для кортиколиберина: КРГЛ-RI и КРГЛ-RII. Второй
рецептор отличается от первого наличием цепи из 29 аминокислотных остатков, встроенной в первую
цитоплазматическую петлю рецептора. Физиологическая роль КРГЛ-RII не известна, хотя он обнаружен
в большинстве областей мозга. В крови обнаружен кортиколиберинсвязывающий белок,
инактивирующий кортиколиберин, он идентифицируется также в цитоплазме аденоцитов-
кортикотропиноцитов передней доли аденогипофиза и может участвовать в интернализации рецепторов
для кортиколиберина. Вместе с тем, физиологическое значение этого белка до конца не известно.
Другие гипофизотропные гормоны не имеют обнаруженных связывающих их белков.
Пролактостатин (дофамин, производное аминокислоты тирозина), вырабатывается нейронами
дугообразных (аркуатных) ядер медиобазального гипоталамуса, тормозит продукцию пролактина
аденогипофизом. Его секреция регулируется не только содержанием пролактина в периферической
крови, но и гонадотропными гормонами аденогипофиза. При этом высокие концентрации пролактина в
периферической крови стимулируют образование пролактостатина гипоталамусом, что приводит к
снижению дальнейшей секреции пролактина аденогипофизом и, как следствие, нормализации его
содержания в крови. При понижении же концентрации пролактина в крови уменьшается его
стимулирующее влияние на секрецию пролактостатина аденогипофизом, что обуславливает
уменьшение секреции пролактостатина и, как следствие, увеличение секреции пролактина
аденогипофизом. Существенное влияние на секрецию пролактостатина оказывают и гонадотропные
гормоны (ФСГ и ЛГ): они стимулируют продукцию пролактостатина гипоталамусом, что обуславливает
уменьшение секреции пролактина аденогипофизом.
Медиобазальный гипоталамус
тиреолиберин пролактостатин (дофамин) гонадолиберин
__
активирующий + + __
гипофизарную
аденилатциклазу
полипептид __ Аденогипофиз
+
+
+ пролактин гонадотропные гормоны: ФСГ и ЛГ
Рис. 24. Схема регуляции секреции пролактостатина и гонадолиберина медиобазальным
гипоталамусом и соответственно пролактина и гонадотропных гормонов аденогипофизом.

52
Возможно существует самостоятельный пролактолиберин. В то же время установлено, что
стимулировать продукцию пролактина аденогипофизом способны тиреолиберин, активирующий
гипофизарную аденилатциклазу полипептид и некоторые другие пептиды медиобазального
гипоталамуса. Кроме того, недавно из передней доли гипофиза был выделен орфановый рецептор (от
англ. орфан – сирота). Этот рецептор впервые был обнаружен в ЦНС при клонировании опиатных
рецепторов, проявляет весьма низкое сродство к любым опиоидам (поэтому стоит особняком в группе
опиатных рецепторов, в связи с чем и был назван орфановым), но зато выявил сродство к недавно
открытому ноцицептивному пептиду, включающему 17 аминокислотных остатков. Внитримозговая
инъекция этого пептида у животных вызывает возникновение сильных болей – гиперальгезий.
Ноцицептин и его рецепторы в последующем были обнаружены во многих участках мозга, стволе мозга
и задних рогах спинного мозга. Причем пептид-предшественник ноцицептина содержит и ноцистатин
(полипептидный антагонист ноцицептина). Механизм взаимодействия ноцицептина и ноцистатина до
конца не выяснен, но в то же время установлено, что оба эти вещества принимают участие в
возникновении боли.
Орфановый рецептор был обнаружен не только в ЦНС, но и в аденогипофизе. Во время поиска
лигандов орфанового рецептора в медиобазальном гипоталамусе был обнаружен 31 аминокислотный
пептид, который способен активировать продукцию пролактина аденогипофизом. Однако требуются
дальнейшие исследования для подтверждения пролактинстимулирующей роли данного пептида.
Активирующий гипофизарную аденилатциклазу полипептид (на 80% идентичен вазоактивному
интестинальному полипептиду (ВИП), который синтезируется эндокринными клетками кишечника).
Данное вещество стимулирует продукцию пролактина и некоторых других гормонов аденогипофизом.
В частности, на уровне аденогипофиза этот гормон путем активации аденилатциклазы его секреторных
клеток стимулирует синтез не только пролактина, но и СТГ и АКТГ. Поступая в общий кровоток,
данный гормон достигает периферических эндокринных желез, где оказывает стимулирующее влияние
на синтез определенных гормонов. В мозговом веществе надпочечников он стимулирует синтез
катехоламинов, а в поджелудочной железе – инсулина. Кроме того, это вещество, циркулируя в крови и
церебральной жидкости, может выступать в роли нейромедиатора или модулятора синаптической
передачи, как в ЦНС, так и в периферической нервной системе.
Характеристика тропных гормонов аденогипофиза
Гормоны аденогипофиза (тропные гормоны) имеют пептидную природу, секретируются
аденоцитами передней и промежуточной долей аденогипофиза, поступают в общий кровоток и
достигают определенных тканей-мишеней. ФСГ, ЛГ и ТТГ наряду с белковой частью включают и
углеводный остаток (т.е. являются гликопротеинами); их белковая часть состоит из двух субъединиц –
 и , имеющих определенную активность, но обязательно необходимых для проявления максимальной
физиологической активности гормона. Все -субъединицы этих гормонов одинаковы и являются
продуктами одного гена, но при этом углеводные остатки, с ними связанные, разные у разных
гормонов. -субъединицы этих трех гормонов разные и придают каждому из них специфичность. В
зависимости от характера основных эффектов на организм тропные гормоны аденогипофиза условно
классифицируют на 2 группы:
 гландулотропные (основной их эффект состоит в регуляции активности других эндокринных
желез, хотя могут оказывать и собственные эффекты на организм),
 эффекторные тропные (оказывают собственные эффекты на организм, хотя косвенно, через
посредство своих эффектов, способны регулировать другие эндокринные железы).
Гормоны передней доли аденогипофиза
Тиреотропный гормон
Химические особенности ТТГ
Тиреотропный гормон (ТТГ) имеет гликопротеидную природу, состоит из двух субъединиц –  и
, нековалентно связанных между собой, имеющих определенную активность, но обязательно
необходимых для проявления максимальной физиологической активности гормона. Белковая часть
человеческого ТТГ включает 211 аминокислотных остатков, а углеводная – гексозы, гексозамины и
сиаловую кислоту. Субъединица  белковой части кодируется геном, расположенным в 6 паре
хромосом, субъединица  – геном, заложенным в 1-й паре хромосом. Специфичность ТТГ

53
обеспечивается его -субъединицей, тогда как -субъединица является одинаковой для ТТГ, ФСГ и ЛГ,
а также хорионического гонадолиберина, в связи с чем при высоких концентрациях хорионического
гонадолиберина в период беременности он способен, подобно ТТГ, связываться с рецепторами для ТТГ
в щитовидной железе матери и плода и активировать синтез тиреоидных гормонов. Кроме того, у
некоторых пациентов с добро- и злокачественными опухолями плацентарного происхождения
концентрация хорионического гонадолиберина может повышаться до такого уровня, что он вызывает
умеренный гипертиреоз.
ТТГ обладает видовой специфичностью (у разных видов млекопитающих имеет свои
особенности), но в то же время ТТГ других млекопитающих является активным и в организме человека.
Период полужизни ТТГ в крови человека составляет около 60 минут. Большая его часть инактивируется
в почках и небольшая – в печени.
Секреция ТТГ носит циклический характер: средний уровень секреции начинает увеличиваться
около 9 часов вечера, достигает максимального значения в полночь и уменьшается на протяжении дня.
Нормальный уровень секреции ТТГ у человека составляет около 110 мкг/сутки, а средняя концентрация
в плазме крови – 2 мкЕД/мл.
Молекулярные механизмы действия ТТГ на клетки-мишени
Основными мишенями для ТТГ являются фолликулярные клетки (тиреоциты) щитовидной
железы, на которые он оказывает влияние через посредство мембранных рецепторов серпентинового
типа, ассоциированных с G-белком. Взаимодействие ТТГ с мембранными рецепторами тиреоцитов
сопровождается как повышением активности аденилатциклазы, так и фосфолипазы С, в результате
чего в клетках образуются сразу несколько внутриклеточных посредников:
 цАМФ, активирующий протеинкиназу А,
 инозитолфосфат, стимулирующий выделение кальция из внутриклеточных депо,
 диацилглицерол, который с участием кальция активирует протеинкиназу С.

Активированные протеинкиназы А и С путем фосфорилирования активируют другие белки, в


том числе белки йодного насоса, а также ферменты синтеза тиреоглобулина, его йодирования и
последующего протеолиза, сопровождающегося выделением свободных тиреоидных гормонов.
Основные эффекты ТТГ на щитовидную железу
ТТГ оказывает стимулирующее влияние на синтез тиреоидных гормонов фолликулярными
клетками щитовидной железы следующими путями. Кратковременное действие ТТГ на щитовидную
железу сопровождается повышением активности йодного насоса и, как следствие, усилением
поглощения йода тиреоцитами, усилением синтеза коллоида, а также включения йода в коллоид,
повышением эндоцитоза коллоида фолликулярными клетками из полости фолликулов, а также
усилением образования йодированных тиронинов и тирозинов в результате расщепления коллоида в
фолликулярных клетках и последующего экзоцитоза тиреоидных гормонов в межклеточные
пространства и оттуда в кровоток.
Длительное действие высоких доз ТТГ на щитовидную железу стимулирует рост и митотическую
активность фолликулярных клеток, что сопровождается гиперплазией железы и увеличением ее веса
(развитием паренхиматозного зоба).
Таким образом, физиологические дозы ТТГ поддерживают нормальный уровень
физиологической регенерации в паренхиме щитовидной железы и нормальную продукцию тиреоидных
гормонов, тогда как длительно действующие сверхфизиологические – вызывают разрастание
паренхимы щитовидной железы (увеличивается высота фолликулярных клеток и их количество).
Основные механизмы регуляции секреции ТТГ аденогипофизом
Основное регулирующее влияние на синтез и секрецию ТТГ аденогипофизом оказывают
тиреолиберин гипоталамуса и уровень тиреоидных гормонов в крови. Причем наиболее значимую роль в
регуляции секреции ТТГ играет уровень тиреоидных гормонов в крови, который воздействует на
секрецию ТТГ 2-мя путями:
 непосредственно подавляет секрецию и синтез ТТГ в аденогипофизе. При этом тиреоидные
гормоны проникают в тиреотропоциты аденогипофиза, в которых Т 4 деойодируется под действием
дейодиназы до Т3. Собственно угнетающее действие на секрецию и синтез ТТГ оказывает Т 3.

54
Причем высокие дозы тиреоидных гормонов в периферической крови подавляют в первую очередь
секрецию, а через некоторое время и синтез ТТГ аденогипофизом,
 модулирует реакцию тиреотропоцитов аденогипофиза на стимулирующее влияние
гипоталамического тиреолиберина. В частности, под действием высоких концентраций тиреоидных
гормонов, проникающих в тиреотропоциты аденогипофиза, в результате ингибирования в них
секреции и синтеза ТТГ снижается и выраженность их реакции на стимулирующее влияние
тиреолиберина гипоталамуса. Кроме того, высокие дозы тиреоидных гормонов в крови подавляют
не только секрецию ТТГ аденогипофизом, но оказывают, хотя и более слабое, чем на аденогипофиз,
но подавляющее действие на синтез и секрецию тиреолиберина медиобазальным гипоталамусом.
В целом синтез и секрецию ТТГ аденогипофизом могут регулировать следующие факторы.
Синтез ТТГ стимулируют:
 тиреолиберин,
 низкие концентрации тиреоидных гормонов в периферической крови. При этом секреция ТТГ
возрастает под их влиянием косвенно: в результате устранения ингибирующего действия
высоких доз тиреоидных гормонов на этот процесс,
 влияние холода (у мелких животных и новорожденных детей даже кратковременное, а у
крупных животных, в том числе человека – длительное).
Синтез ТТГ угнетают:
 соматостатин,
 дофамин (пролактостатин),
 стресс,
 действие тепла,
 высокие дозы тиреоидных гормонов в периферической крови.
Некоторые патологические изменения секреции ТТГ аденогипофизом и их причины
Возможны два варианта нарушения секреции тиреоидных гормонов щитовидной железой,
вызванные определенными изменениями секреции ТТГ аденогипофизом:
 повышенная секреция тиреодных гормонов щитовидной железой (вызывающая
гипертиреодизм) в результате увеличенной секреции ТТГ,
 сниженная секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой (приводящая к
гипотиреоидизму), возникающая в результате пониженной секреции ТТГ аденогипофизом.
Как повышенная, так и пониженная секреция ТТГ аденогипофизом может возникать в силу
различных причин. Так, сниженная секреция тиреолиберина медиобазальным гипоталамусом или ТТГ
аденогипофизом, возникающая вследствие органических повреждений в медиобазальном гипоталамусе
или аденогипофизе, приводит соответственно к гипоталамическому и гипофизарному гипотиреодизму.
Дифференциальным диагнозом первичной недостаточности тиреолибирина или ТТГ (а не первичных
патологий в самой щитовидной железе), как основной причины такого гипотиреоидизма, является
нормальная реакция щитовидной железы на экзогенно вводимый ТТГ и пониженный уровень
собственного ТТГ в крови больного, имеющий место, несмотря на сниженный уровень тиреоидных
гормонов в крови (при нормальном же состоянии гипоталамо-гипофизарной системы и первичных
патологиях в самой щитовидной железе сниженный уровень тиреоидных гормонов в крови,
развивающийся по причине первичной тиреоидной патологии, должен компенсаторно приводить к
значительному повышению уровня ТТГ в крови).
В случае опухоли аденогипофиза, образованной тиреотропоцитами, у человека имеет место
постоянно повышенный уровень ТТГ в крови, обуславливающий гиперплазию щитовидной железы
(диффузный зоб) и повышенную секрецию ею тиреоидных гормонов (при этом возникает токсический
зоб, поскольку постоянно повышенные дозы ТТГ обуславливают постоянно повышенную секрецию
тиреоидных гормонов щитовидной железой и отравление ими организма). Дифференциальным
диагнозом гипофизарного происхождения такого токсического зоба является сочетание высокого
уровня тиреоидных гормонов в крови с высоким уровнем ТТГ (тогда как при гипертиреоидизме другого
генеза (первично тиреоидного), вызванного образованием антител, проявляющих сродство к
рецепторам ТТГ в щитовидной железе и, подобно естественному ТТГ, стимулирующих тиреоциты,

55
уровень гипоталамического ТТГ в крови компенсаторно резко снижается в ответ на повышенной
содержание тиреоидных гормонов в крови).
Еще одной причиной ненормально высокой секреции ТТГ аденогипофизом может служить
нечувствительность аденогипофизарных тиреотропоцитов к тиреоидным гормонам в результате
дефекта генов, кодирующих внутриклеточные тиреоидные рецепторы в аденогипофизе (тогда как
чувствительность периферических тканей к тиреоидным гормонам может оставаться нормальной).
Невозможность реализации подавляющего действия тиреоидных гормонов на секрецию ТТГ
аденогипофизом приводит к повышению уровня ТТГ в крови таких больных, сочетающемуся с высоким
уровнем тиреоидных гормонов. Длительно действующие повышенные концентрации ТТГ на
щитовидную железу вызывают развитие ее гиперплазиии и, как следствие, повышение секреции
тиреоидных гормонов ею, что обуславливает развитие гипертиреоидизма.
Адренокортикотропный гормон
Химическое строение АКТГ
Адренокортикотропный гормон (АКТГ) – пептидный гормон (состоит из 39 аминокислотных
остатков), образуется в клетках аденогипофиза из общего предшественника для АКТГ, МСГ,
липотропина и -эндорфина. Первые 23) аминокислотных остатка молекулы АКТГ образуют ее
активное ядро. В частности, участок молекулы с 4 по 10 аминокислоту (АКТГ 4-10) обуславливает
биологический эффект гормона, а участок АКТГ 15-23), (особенно тетрапептид АКТГ 15-18) –
специфическое связывание молекулы гормона с рецептором. Роль усилителей
меланоцитстимулирующей активности молекулы, по-видимому, выполняют трипептиды АКТГ 1-3) и
АКТГ 11-13). С-концевой фрагмент АКТГ 24-39 наиболее вариабелен, он обуславливает иммуногенные
свойства гормона, характерные для каждого вида животных. Функционально активные участки
молекулы защищены от действия экзопептидаз фрагментом АКТГ20-24, который играет роль
стабилизатора. АКТГ, выделенный из организмов разных видов млекопитающих, при введении в
организм других видов способен оказывает действие на ткани-мишени.
Таким образом, различные участки молекулы АКТГ выполняют различные функции.
Множественность участков АКТГ, обладающих биологической активностью, определяет наличие
различных биологических эффектов АКТГ и возможность связывания его с различными рецепторами.

Рис. 25. Структура АКТГ; у разных видов аминокислотный состав отличается только в
положениях 25, 31 и 33 (по Ganong W.F., 2001).

Механизмы действия АКТГ на организменном и клеточном уровне

Главная функция АКТГ заключается в стимуляции синтеза и соответственно секреции


глюкокортикоидов и отчасти андрогенов корой надпочечников. При этом АКТГ преимущественно

56
стимулирует синтетическую активность пучковой зоны коры надпочечников, но при этом, повышая
интенсивность синтетических процессов в пучковой зоне, косвенно на начальных этапах действия
усиливает образование и минералокортикоидов в клубочковой зоне, а также андрогенов в сетчатой
зоне, поскольку синтез всех кортикостероидов начинается в пучковой зоне коры надпочечников.
Длительно повышенный уровень АКТГ у большинства людей не оказывает существенного влияния на
продукцию минералокортикоидов надпочечниками. Однако недавно был обнаружен аутосомный
доминантный глюкококортикоидподобный альдостеронизм, вызванный избыточной секрецией АКТГ,
усиливающего продукцию не только глюкокортикоидов, но и минералокортикоидов корой
надпочечников. Гены, кодирующие альдостеронсинтетазу и 11-гидроксилазу идентичны на 95% и
расположены рядом на 8 паре хромосом. У людей с синдромом глюкокортикоидподобного
альдостеронизма имеется неэквивалентный кроссинговер, обуславливающий соединение 5-участка
гена, кодирующего 11-гидроксилазу, с участком гена, кодирующего альдостеронсинтетазу, что
приводит к образованию в клетках коры надпочечников гибридного гена АКТГчувствительной
альдостеронсинтетазы, что и приводит к высокому уровню продукции минералокортикоидов под
действием АКТГ.
Действие АКТГ на клетки-мишени реализуется аденилатциклазным путем. В частности, он
связывается с высокоафинными мембранными рецепторами на поверхности стероидпродуцирующих
эпителиальных клеток пучковой зоны коры надпочечника и через посредство G-белка активирует
аденилатциклазу, катализирующую синтез цАМФ. цАМФ активирует протеинкиназу А, которая путем
фосфорилирования повышает активность холестеролэстергидролазы, катализирующей синтез
свободного холестерина из его эфиров (т.е. начальный этап синтеза кортикостероидов), что
обуславливает ускорение образования прегненолона и его производных.
Действие АКТГ на кору надпочечников может иметь длительный (хронический) и
кратковременный характер. При длительном воздействии АКТГ на надпочечники в них увеличивается
кровоток, стимулируется синтез белков, повышается активность и концентрация ферментов
стероидогенеза (в частности, Р450), происходит рост железы вследствие ее гиперплазии. В случае
кратковременного влияния АКТГ на кору надпочечников морфологических изменений в ней не
происходит, но при этом увеличивается активность ферментов стероидогенеза и поглощение клетками
из крови холестерина. Кроме стимулирующего влияния на кору надпочечников, АКТГ может оказывать
и собственный эффект на организм: стимулирует липолиз в жировой ткани, влияет на поведенческие
реакции (мотивацию, память, процессы обучения). Изменение (нарушение) функционального баланса
гормональных факторов "оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники" является причиной развития
многообразных патологий, включая новообразования, болезнь Альцгеймера, наркотическую
зависимость.

Регуляция секреции АКТГ

Секрецию АКТГ стимулируют:


 кортиколиберин,
 стресс,
 низкие концентрации глюкокортикоидов в периферической крови.

При этом самым главным фактором, непосредственно вызывающим выброс АКТГ


аденогипофизом, является кортиколиберин, секреция которого медиобазальным гипоталамусом
регулируется преимущественно нервным путем (наиболее сильное возбуждающее действие на
нейросекреторные клетки медиобазального гипоталамуса, продуцирующие кортиколиберин, оказывают
миндалевидные ядра). Непосредственное тормозное влияние на секрецию АКТГ аденогипофизом
оказывают высокие концентрации глюкокортикоидов в крови. Вместе с тем, повышенные концентрации
глюкокортикоидов в крови (имеющие место, например, при глюкокортикоидной терапии),
оказывающие тормозное влияние на секрецию АКТГ, как правило, не приводят к подавлению секреции
минералокортикоидов.

Во время тяжелого стресса секреция АКТГ превышает количество, необходимое для стимуляции
продукции максимального количества глюкокортикоидов.
Уровень секреции АКТГ аденогипофизом и, соответственно, глюкокортикоидов корой
надпочечников подвержен определенным колебаниям в течение суток. Так, максимальный уровень

57
секреции АКТГ аденогипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников наблюдается в 4-6-10 часов
утра (перед пробуждением), а минимальный – в 6-8 часов вечера.

Некоторые патологические изменения секреции АКТГ и их последствия

Недостаточная продукция кортиколиберина гипоталамусом или АКТГ аденогипофизом


приводят к развитию соответственно третичной и вторичной недостаточности коры надпочечников
(первичная – возникает при гипофункции самой коры надпочечников). При этом, в отличие от
первичной глюкокортикоидной недостаточности, при вторичной и третичной недостаточности секреция
АКТГ не повышена, а, напротив, понижена, и возникновения пигментных пятен на коже, вызванных
МСГактивностью высоких концентраций АКТГ (как при первичной глюкокортикоидной
недостаточности), не происходит.
Избыточная продукция АКТГ аденогипофизом, возникающая в результате аденом аденогипофиза
или избыточной продукции кортиколиберина гипоталамусом по причине нарушений в нем самом,
сопровождается гиперплазией коры надпочечников (прежде всего, пучковой и отчасти сетчатой зоны) и
гиперпродукцией ею глюкокортикоидов и отчасти андрогенов (секреция минералокортикоидов, как
правило, существенно не повышается). Длительная избыточная секреция глюкокортикоидов приводит к
развитию синдрома Иценко-Кушинга. Но при этом, если кушингоидный синдром возникает по причине
избыточной продукции АКТГ аденогипофизом (а не первичных нарушений в самой коре
надпочечников), его называют синдромом Нельсона. В отличие от синдрома Иценко-Кушинга при
синдроме Нельсона наряду с гиперпродукцией глюкокортикоидов имеет место и постоянно высокий
уровень АКТГ, вызывающий появление пигментаций на коже (поскольку АКТГ в постоянно
повышенных дозах проявляет и МСГактивность).

Латентный период действия и продолжительность эффектов АКТГ


Латентный период действия АКТГ на кору надпочечников весьма кратковременен: уже менее,
чем через 2 минуты после внутривенного введения АКТГ у собак начинает увеличиваться секреция
глюкокортикоидов. Полное насыщение рецепторов для АКТГ и соответственно максимальный его
эффект развивается при весьма низких концентрациях гормона (у собак – всего 10 мЕД), что
обуславливает отсутствие существенного прироста секреции глюкокортикоидов при дальнейшем
нарастании содержания в крови АКТГ. Вместе с тем, при длительной стимуляции коры надпочечников
повышенными дозами АКТГ под его влиянием происходит повышение чувствительности
стероидпродуцирующих клеток пучковой зоны к АКТГ вследствие увеличения плотности рецепторов к
нему на поверхности клеток. Гипофизэктомия или питуитарная недостаточность или повышенные дозы
глюкокортикоидов в крови, тормозящие нормальную секрецию АКТГ, напротив, сопровождаются
понижением чувствительности клеток пучковой зоны коры надпочечника к АКТГ, и для
восстановления нормальной чувствительности требуется длительное введение АКТГ.
Период полужизни АКТГ в крови – около 10 минут, основная доля введенной дозы АКТГ
накапливается в почках.

Гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ)

Химическое строение молекул гонадотропных гормонов


Гонадотропные гормоны по химической природе являются гликопротеидами, молекула каждого
из них состоит из двух субъединиц –  и , имеющих определенную активность, но обязательно
необходимых для проявления максимальной физиологической активности гормона. Все -субъединицы
ФСГ, ЛГ и ТТГ одинаковы и являются продуктами одного гена, но при этом углеводные остатки, с
ними связанные, разные у разных гормонов. -субъединицы этих трех гормонов разные и придают
каждому из них специфичность и обуславливают их характерные эффекты на организм. Мутации в
генах, кодирующих -субъединицы ФСГ или ЛГ, приводят к развитию гипогонадизма и позднего
пубертата у женщин и мужчин.
В состав углеводных радикалов, связанных с пептидными субъединицами ФСГ и ЛГ, входят
манноза и галактоза, N-ацетилгалактозамин и N-ацетилгликозамин, метилпентозовая фукоза, а также
сиаловая кислота. Углеводы в молекулах гонадотропных гормонов увеличивают их активность, заметно
ослабляя метаболизм. Период полужизни ФСГ человека составляет 170 минут, а ЛГ – 60 минут.

58
Характеристика рецепторов для гонадотропинов
Рецепторы для ФСГ и ЛГ представляют собой мембранные рецепторы серпентинового типа,
ассоциированные с G-белком и ферментом аденилатциклазой (т.е. действие ФСГ и ЛГ на клетки-
мишени реализуется аденилатциклазным путем). Кроме того, рецепторы для ФСГ и ЛГ имеют
внешний (обращенный во внеклеточное пространство) вытянутый гликозилированный домен.

Действие гонадотропинов в мужском организме, регуляция их секреции и основные


патологические изменения при нарушении их секреции

Мишенью для ФСГ в мужском организме являются эпителиальные клетки семенных канальцев
семенника (клетки Сертоли), окружающие развивающиеся клетки сперматогенного ряда, а основной
эффект ФСГ заключается в усилении синтеза белка, связывающего андрогены в этих клетках. В
результате этого создается и поддерживается высокий уровень андрогенов в стенках семенных
канальцев, что важно для нормального осуществления сперматогенеза.
Секреция ФСГ стимулируется гонадолиберином гипоталамуса, а подавляется ингибином
(пептидный гормон, продуцируемый клетками Сертоли семенников). Причем стимулирует продукцию
ингибина клетками Сертоли семенников сам ФСГ. Ингибин же по принципу отрицательной обратной
связи подавляет секрецию ФСГ аденогипофизом (при этом ингибин действует непосредственно на
клетки аденогипофиза, продуцирующие ФСГ).

Медиобазальный гипоталамус

гонадолиберин

Аденогипофиз (передняя доля)


+ -
ФСГ
Семенники
клетки Сертоли семенных канальцев
+ +
стимулирует продукцию белка, стимулирует продукцию
связвающего андрогены клетками Сертоли ингибина
что важно для
нормального течения
сперматогенеза
Рис. 26. Схема, отражающая основные эффекты ФСГ в
мужском организме и общие принципы регуляции его секреции.

Главной мишенью для ЛГ в мужском организме служат клетки Лейдига (эндокринные клетки
семенника), вырабатывающие половые гормоны (преимущественно андрогены, из которых основной –
тестостерон, в небольшом количестве эстрогены). Основной эффект ЛГ заключается в стимуляции
митотической и секреторной активности клеток Лейдига. При этом ЛГ действует на клетки Лейдига
через мембранные рецепторы серпентинового типа, ассоциированные с G-белком и аденилатциклазой.
Активация аденилатциклазы сопровождается повышением концентрации цАМФ, активирующей
протеинкиназу А. Активная протеинкиназа А путем фосфорилирования активирует ферменты,
катализирующие начальные этапы биосинтеза андрогенов (образование холестерола из его эфиров и
превращение холестерола в прегненалон).
Стимулирует продукцию ЛГ аденогипофизом гондолиберин гипоталамуса. ЛГ усиливает
продукцию клетками Лейдига семенников андрогенов. Повышение концентрации андрогенов в
периферической крови по принципу отрицательной обратной связи тормозит секрецию ЛГ
аденогипофизом. При этом андрогены тормозят секрецию ЛГ аденогипофизом 2-мя путями:
непосредственно действуя на клетки аденогипофиза, продуцирующие ЛГ, и подавляя секрецию
гонадолиберина гипоталамусом.

59
Медиобазальный гипоталамус
-
гонадолиберин

Аденогипофиз (передняя доля)


+ -
ЛГ
Семенники

клетки Лейдига (эндокринные клетки семенника)


+
продукция андрогенов (преимущественно тестостерона)
Рис. 27. Схема,
отражающая основные эффекты ЛГ в мужском организме и общие принципы регуляции его секреции.

Недостаток ФСГ и ЛГ в мужском организме, вызванный патологиями в самой гипоталамо-


гипофизарной системе, сопровождается развитием гипоганадотропного гипогонадизма (синдрома
Калмана), для которого характерно недоразвитие вторичных половых признаков, семенников и низкий
уровень продукции андрогенов ими, но при этом и низкий уровень гонадотропных гормонов в крови
(тогда как при гипогонадизме, вызванном патологиями в самих яичках, наблюдается низкий уровень
тестостерона, но при этом и компенсаторный высокий уровень гонадотропинов аденогипофиза в крови).

Действие гонадотропинов в женском организме


Основной эффект ФСГ в женском организме состоит в стимуляции фолликулогенеза (развития и
созревания фолликулов в яичниках). По мере созревания фолликулов в яичниках в них появляется все
больше эндокринных клеток, синтезирующих половые гормоны (преимущественно эстрогены, в
небольшом количестве андрогены). Причем именно ФСГ активирует фермент ароматазу в эндокринных
клетках созревающих фолликулов, которая катализирует превращение андрогенов в эстрогены. Кроме
того, под действием ФСГ в фолликулярных клетках и эндокринных клетках соединительнотканной
оболочки созревающих фолликулов увеличивается количество рецепторов к ЛГ, что подготавливает
зрелый фолликул к действию ЛГ.
Гипоталамо-гипофизарная система
Ядра медиобазального гипоталамуса

гонадолиберин пролактостатин тиролиберин (выступает


в роли пролактолиберина)
при низкой при высокой
концентрации концентрации
эстрогенов эстрогенов Гипофиз
Передняя доля аденогипофиза

ФСГ ЛГ пролактин (маммотропный гормон)


стимулирует овуляцию
зрелого третичного фолликула,
стимулирует развитие желтого тела
фолликулогенез
Яичник
первичные, вторичные, желтое тело
третичные фолликулы атретические тела

прогестерон
эстрогены

Рис. 28. Схема, отражающая основные эффекты ФСГ и ЛГ в женском организме и общие
принципы регуляции их секреции.

60
Таким образом, ФСГ, с одной стороны, запускает фолликулогенез, одним из результатов
которого является увеличение секреции половых гормонов в яичниках. С другой стороны, ФСГ
способствует как можно большему превращению андрогенов в эстрогены. По мере увеличения
секреции эстрогенов яичниками в каждом овариальном цикле увеличивается (под действием
эстрогенов) частота выбросов гонадолиберина гипоталамусом, который временно увеличивает выброс
как ФСГ, так и ЛГ аденогипофизом (как следствие, в середине овариального цикла наблюдается второй
(первый – в начале цикла) выброс высоких концентраций ФСГ и ЛГ аденогипофизом).
Следовательно, в качестве регулирующего секрецию ФСГ и ЛГ фактора выступает концентрация
эстрогенов в периферической крови, а фактором, непосредственно стимулирующим секрецию ФСГ и
ЛГ аденогипофизом, служит гонадолиберин гипоталамуса.

Главный эффект ЛГ в женском организме заключается в обеспечении дозревания третичного


фолликула, в результате чего он подготавливается к овуляции, стимуляции продукции им эстрогенов,
овуляции зрелого третичного фолликула (ооцит I-го порядка вместе с группой окружающих его
фолликулярных клеток отрывается от стенки фолликула, под действием ЛГ завершается первый этап
мейоза, разрывается стенка самого третичного фолликула, и ооцит II-го порядка выходит на
поверхность яичника, а затем попадает в воронку яйцевода). Кроме того, ЛГ стимулирует развитие на
месте овулировавшего третичного фолликула желтого тела и продукцию им прогестерона.
Высокие концентрации прогестерона, в отличие от эстрогенов, тормозят выброс гонадолиберина
гипоталамусом, что приводит к временному снижению секреции ФСГ и ЛГ аленогипофизом. В случае
отсутствия беременности желтое тело спустя 10-14 дней своего существования дегенерирует, и
секреция прогестерона и эстрогенов падает. Падение секреции прогестерона по мере дегенерации
желтого тела снимает блок в секреции гонадолиберина гипоталамусом.
Увеличение частоты выброса гонадолиберина, в свою очередь, обуславливает усиление секреции
ФСГ и отчасти ЛГ аденогипофизом. Клетки примордиальных фолликулов чувствительны к ФСГ (но
первоначально не чувствительны к ЛГ, поскольку чувствительность к ЛГ формируется по мере
фолликулогенеза под действием ФСГ). ФСГ запускает в яичниках новый овариальный цикл.
Низкий или неимпульсный выброс гонадолиберина гипоталамусом является причиной
сниженной секреции ФСГ и ЛГ, что приводит к отсутствию овариальных циклов (аменорее),
недоразвитию половых желез, матки, влагалища, молочных желез (гипоталамическому гипогонадизму).
Аналогичные симптомы возникают и по причине пониженной секреции гонадотропинов самим
аденогипофизом (гипофизарный гипогонадизм).
В некоторых случаях пониженная секреция гонадотропинов аденогипофизом может быть
вызвана мутациями генов, кодирующих рецепторы для гонадолиберина в аденогипофизе, что приводит
к резистентности аденоцитов аденогипофиза к гонадолиберину.
Наконец, гипогонадизм может развиваться на фоне нормальной продукции гонадотропинов
аденогипофизом, но при этом нарушенной структуры рецепторов к ФСГ и ЛГ в яичниках, что
обуславливает невозможность действия гонадотропинов на яичники. Совокупность клинических
расстройств, проявляющихся нарушением овариальных циклов и гипогонадизмом и вызванных
патологиями в гипоталамо-гипофизарной системе, составляют синдром Калмана.

Пролактин, или маммотропный гормон (Пр, или МТГ)

Химическое строение пролактина

Пролактин является пептидным гормоном (содержит 199 аминокислотных остатков и 3


дисульфидных мостика), сходным по своей первичной структуре с СТГ и плацентарным лактогеном.
Наряду с плацентой, структурноподобный пролактину аденогипофиза гормон образуется и в
эндометрии матки. В мужском организме нормальная концентрация пролактина составляет 5 нг/мл, а в
женском – 8 нг/мл. Рецепторы для пролактина связывают и СТГ, поэтому при акромегалии у женщин и
мужчин развивается галакторея (лактация, не связанная с грудным вскармливанием).

61
Рис. 29. Строение пролактина человека (по Ganong W.F., 2001).

Молекулярные механизмы действия пролактина


Рецепторы для пролактина характеризуются мембранным положением и проявляют высокую
гомологию с рецепторами для гормона роста. Они относятся к суперсемейству рецепторов,
включающему рецепторы для гормона роста, цитокинов и гемопоэтических факторов роста.
Связывание лигандов с этими рецепторами димеризует и активирует комплекс JAK-Stat и другие
каскады внутриклеточных энзимов. В частности, связывание пролактина с мембранными рецепторами
для него приводит к автофосфорилированию его домена, проявляющего активность тирозинкиназы, в
результате чего тирозинкиназа становится активной и путем фосфорилирования активирует другие
цитоплазматические белки-посредники (Grb2, SOS), активирующие мембранносвязанный белок Ras
(является разновидностью G-белка, требует для активации присоединения ГТФ).
Активный белок Ras активирует т.н. Янус-тирозинкиназы в цитоплазме клетки-мишени (JAK-
комплекс – сокр. с англ. Janus tyrosine kinases). Цитоплазматические Янус-тирозинкиназы
фосфорилируют сигнальный трансдуктор и активатор белков транскрипции STAT (STAT от англ. signal
transducer and activator of transcription). Фосфорилированные STAT образует гомо- и гетеродимеры и
движутся к ядру, где взаимодействуют с ДНК и инициируют транкрипцию определенных генов (т.е.
действуют как факторы транскрипции).

В настоящее время у млекопитающих известно 4 JAK и 7 STAT белков. Сам путь JAK-STAT –
один из важных путей внутриклеточной сигнализации, позволяющий проводить сигнал с поверхности
клетки в ядро. Этот путь имеет связи с аденилатциклазным и инозитолфосфатным путями.
Взаимодействие пролактина с рецепторами секреторных эпителиальных клеток молочных желез
усиливает транскрипцию в них белков казеина и лактальбумина.

62
Взаимодействие гормона с рецептором

активация тирозинкиназного домена рецептора


активация цитоплазматических
белков-посредников (Grb2, SOS)
активация мембранносвязанного белка Ras

активация цитоплазматических тирозинкиназ (JAK-комплекса)

фосфорилирование сигнального трансдуктора и активатора белков транскрипции STAT

усиление под действием STAT транскрипции определенных генов

усиление биосинтеза определенных белков

Рис. 30. Схема, отражающая молекулярные механизмы действия пролактина.

Рис. 31. Схема молекулярных механизмов действия пролактина (http://sciencedaily.com/).

Эффекты пролактина
Главная функция пролактина состоит в регуляции функциональной активности молочных желез.
Так, пролактин стимулирует образование молока и лактацию в предварительно подготовленных (во
время беременности под влиянием эстрогенов, прогестерона и пролактина) молочных железах
(молочных железах с развитыми секреторными отделами). Пролактин, действуя на клетки секреторных
отделов молочной железы, повышает активность мРНК и продукцию казеина и лактальбумина.

Регуляция секреции пролактина


Главным фактором, регулирующим секрецию пролактина гипофизом, является дофамин,
подавляющий образование пролактина. Другие рилизинг-факторы, стимулирующие продукцию
пролактина, оказывают на пролактинпродуцирующие клетки гипофиза гораздо более слабое влияние,
чем дофамин. Подавление синтеза дофамина или блокирование дофаминовых рецепторов приводит к
ослаблению ингибирующего влияния дофамина на продукцию пролактина аденогипофизом и, как

63
следствие, увеличению образования пролактина, что обуславливает усиление лактации (подобного типа
действия препараты используются для стимуляции лактации).
Сам пролактин стимулирует образование дофамина в медиобазальном гипоталамусе, а также его
выделение в кровь сосудов срединного возвышения гипоталамуса, тем самым ограничивая свою
дальнейшую секрецию (т.е. пролактин через стимуляцию секреции дофамина по принципу
отрицательной обратной связи обеспечивает ограничение своей дальнейшей секреции).
Секреция пролактина находится в отрицательных обратных взаимоотношениях с секрецией
гонадотропных гормонов гипофизом: ФСГ и ЛГ стимулируют секрецию дофамина гипоталамусом, тем
самым подавляя секрецию пролактина гипофизом. В отсутствии беременности и грудного
вскармливания секреция гонадотропных гормонов высокая, а пролактина – низкая (лактация
отсутствует). В период беременности секреция ФСГ и ЛГ уменьшается, а пролактина увеличивается,
способствуя подготовке молочных желез к лактации. Максимальный уровень секреции пролактина
имеет место во время родов. На протяжении 8-ми дней после родов секреция пролактина постепенно
уменьшается до уровня показателей, имевших место до наступления беременности. Вместе с тем,
грудное вскармливание приводит к ускоренному выделению пролактина (что тормозит выработку
гонадотропных гормонов и начало новых овариальных циклов), однако его количество постепенно
уменьшается после 3-х месяцев грудного вскармливания. В дальнейшем (после 3-х месяцев
вскармливания) секреция пролактина нормализуется, хотя лактация может сохраняться.

Секрецию пролактина стимулируют эстрогены (они непосредственно действуют на лактоциты


аденогипофиза и приводят к медленному нарастанию продукции ими пролактина) и тиреолиберин.
В случае патологии аденогипофиза (в частности, пролактинпродуцирующих аденом), когда в
женском организме в отсутствии беременности резко увеличивается секреция пролактина, наблюдается
снижение секреции гонадотропных гормонов, что приводит к частичному нарушению или полному
прекращению овариальных циклов (наступает аменорея, являющаяся одной из причин бесплодия),
частичная атрофия половых органов и вторичных половых признаков, при этом развивается галакторея.
Гиперпролактинемия у мужчин сопровождается импотенцией и гипогонадизмом. Пролактин не только
подавляет секрецию ФСГ и ЛГ гипофизом, но и отчасти ослабляет их действие на половые железы.
Вместе с тем, не у всех людей с галактореей выявляется избыточная концентрация пролактина в крови и
не всегда пролактинпродуцирующие аденомы приводят к развитию галактореи.

Синтез пролактина стимулируют:


 раздражение соска молочных желез и околососковой области,
 тиреолиберин,
 психологические стрессы,
 физические нагрузки,
 сон (секреция пролактина увеличивается с момента наступления сна и поддерживается высокой
вплоть до пробуждения).

Синтез пролактина подавляют:


 пролактостатин (дофамин),
 эстрогены (высокие их концентрации),
 гонадотропные гормоны гипофиза.

Временное прекращение овариальных циклов в период грудного вскармливания может быть


связано не только с непосредственным угнетающим эффектом высоких доз пролактина на секрецию
гонадолиберина и, как следствие, гонадотропных гормонов, но и со следующим обстоятельством.
Усиленная секреция пролактина у кормящих женщин по принципу отрицательной обратной связи
приводит к усилению секреции пролактостатина медиобазальным гипоталамусом. Пролактостатин
способен подавлять не только секрецию пролактина аденогипофизом, но и гонадолиберина
гипоталамусом, что сопровождается нарушением секреции ФСГ и ЛГ, в результате чего наблюдается
нарушение или прекращение овариальных циклов.
Период полужизни пролактина, как и гормона роста, составляет около 20 минут.

64
Соматотропный гормон (гормон роста)

Химическое строение, транспорт и инактивация гормона роста


Соматотропный гормон или гормон роста (СТГ или Гр) кодируется генами, расположенными у
человека в длинном плече 17-й пары хромосом. В частности, в этом плече расположено 5 генов, первый
из которых кодирует нормальный гормон роста человека (самая распространенная форма гормона роста
в человеческой популяции, является преимущественной формой в плазме крови большинства людей),
второй – вариантную форму гормона роста (существенное его количество в крови имеет место в период
беременности), два других гена – хорионический соматомаммотропин, а пятый ген – скорее всего,
является псевдогеном. Около 75% циркулирующего в крови человека гормона роста составляет
нормальный гормон роста с молекулярной массой 22000 Да (состоит из 191 аминокислотного остатка) и
10% – нормальный гормон роста с молекулярной массой 20000 Да.
Гормон роста обладает видовой специфичностью. В частности, бычий и свиной гормон роста
вообще не оказывают влияния на ростовые процессы у человека, тогда как обезьяний и человеческий
гормон роста полностью активны как в организме обезьян, так и человека. Гормон роста человека,
наряду с влиянием на ростовые процессы, проявляет и лактогенную активность.
Более половины от общего количества молекул гормона роста в крови человека связаны со
специальным плазменным белком, являющимся крупным фрагментом внеклеточного домена рецептора
гормона роста. Этот транспортирующий СТГ белок возникает в результате расщепления рецепторов для
гормона роста у человека, его концентрация в крови служит показателем количества рецепторов для
гормона роста в периферических тканях. Белок, связывающий и транспортирующий СТГ, служит
своеобразным буфером для гормона, компенсирующим выраженные колебания его секреции.
Гормон роста быстро расщепляется, преимущественно в печени. Период его полужизни в крови
у человека составляет 6-20 минут. Суточная секреция гормона роста у взрослого человека находится в
пределах 0,2-1 мг/сутки. В норме базальный уровень гормона роста в крови здорового взрослого
человека – менее 3 нг/мл.

Рис. 32. Строение главной формы гормона роста человека (темными жирными линиями
показаны дисульфидные связи, состоит из 191 аминокислотного остатка, молекулярная масса – 22000
Да, по Ganong W.F., 2001).

Организация рецепторов для гормона роста и молекулярные механизмы его действия


Рецептором для гормона роста является крупный мембранный белок (состоит из 620
аминокислотных остатков), который относится к семейству цитокиновых рецепторов. Он проявляет

65
структурное и пространственное сходство с рецептором для пролактина, в связи с чем может
присоединять и пролактин, а рецепторы для пролактина способны связывать СТГ. Кроме того,
механизмы передачи сигнала от мембранных рецепторов для пролактина и СТГ внутрь клеток-мишеней
во многом сходны.
Рецептор для СТГ имеет крупную внеклеточную часть, трансмембранный домен и большую
цитоплазматическую часть (включающую тирозинкиназу). Гормон роста имеет два участка для
связывания с рецептором и, когда он связывается с одной субъединицей рецептора, то другой участок
гормона притягивает вторую субъединицу рецептора, что приводит к гомодимеризации рецептора (обе
субъединицы рецептора образуют гомодимер), что лежит в основе его активации. В частности, при
объединении двух субъединиц рецептора, вызванных взаимодействием с ними молекулы гормона роста,
внутриклеточные домены, включающие тирозинкиназу, фосфорилируют друг друга. Активированные
тирозинкиназы, входящие в состав цитоплазматического домена рецептора гормона роста, путем
фосфорилирования активируют другие цитоплазматические белки-посредники (Grb2, SOS),
активирующие мембранносвязанный белок Ras (является разновидностью G-белка, требует для
активации присоединения ГТФ).
Активный белок Ras активирует цитоплазматические МАР-киназы (митогенноактивные
протеинкиназы), катализирующие образование в ядре факторов транскрипции, влияющих на
экспрессию определенных генов. Кроме того, активный белок Ras активирует т.н. Янус-тирозинкиназы
в цитоплазме клетки-мишени (JAK-комплекс – сокр. с англ. Janus tyrosine kinases). Цитоплазматические
Янус-тирозинкиназы фосфорилируют сигнальный трансдуктор и активатор белков транскрипции
STAT (относится к семейству цитоплазматических факторов транскрипции). Фосфорилированные
STAT образует гомо- и гетеродимеры и движутся к ядру, где взаимодействуют с ДНК и инициируют
транскрипцию определенных генов (т.е. действуют как факторы транскрипции).
Таким образом, гормон роста, подобно пролактину, действует на клетки-мишени активацией
JAK-STAT-пути.

Взаимодействие молекулы СТГ с Взаимодействие молекулы СТГ с


гормонсвязывающим локусом одной из гормонсвязывающим локусом второй
субъединиц рецептора субъединицы рецептора

объединение субъединиц рецептора друг с другом с образованием гомодимера

активация цитоплазматических белков-посредников (Grb2, SOS)

активация мембранносвязанного белка Ras

активация цитоплазматических МАР-киназ активация цитоплазматических тирозинкиназ


(митогенноактивных протеинкиназ) (JAK-комплекса)
катализирующих катализирующих
образование в ядре факторов транскрипции фосфорилирование сигнального трансдуктора
и активатора белков транскрипции STAT
инициирующих
транскрипцию определенных генов усиление под действием STAT транскрипции
определенных генов

усиление биосинтеза определенных белков в клетке-мишени

Рис. 33. Схема, отражающая молекулярные механизмы действия СТГ.

66
Рис. 34. Схема, отражающая молекулярные механизмы действия гормона роста (ГР) и ростовых
факторов (в частности, ИФР-I) (по Argetsinger L.S., Carter-Sy C., 1996). Доказанные реакции влияния
гормона роста обозначены сплошными стрелками и затушеванными молекулами. Штриховые стрелки и
незатушеванные молекулы отражают эффекты, обусловленные факторами роста, но пока еще не
подтвержденные для гормона роста.

Эффекты гормона роста на организм


Гормон роста проявляет выраженное анаболическое действие: усиливает синтез белков во всех
периферических органах и тканях. Причем наиболее отчетливо его анаболическое действие проявляется
на уровне мышечной и хрящевой ткани (гиалиновый хрящ) и состоит в стимуляции линейного роста. В
частности, гормон роста стимулирует анаболические процессы и пролиферацию клеток гиалинового
хряща, образующего метафизы трубчатых костей, что обуславливает рост кости в длину (возможный до
момента окостенения метафизов, происходящего по завершении полового созревания). Вместе с тем, по
завершении полового созревания, сопровождающегося окостенением метафизов трубчатых костей,
дальнейший линейный рост прекращается, а в случае избытка гормона роста наблюдается некоторая
деформация костей (их расширение и утолщение), увеличение размеров внутренних органов, некоторая
гипертрофия коры надпочечников (возникающая в связи с тем, что гормон роста действует на кору
надпочечников синергично с АКТГ), увеличение продукции андрогенов половыми железами и усиление
их влияния на ткани-мишени (прежде всего, наружные половые органы); кроме того, у таких больных
содержание жира в организме уменьшается, а белка – увеличивается. Все отмеченные изменения
приводят к развитию акромегалии.

Влияние гормона роста на метаболизм белков и электролитов


Гормон роста, являясь анаболическим гормоном, обуславливает развитие положительного
азотистого баланса в организме (что свидетельствует о преобладании процессов синтеза белка над
процессами их распада), увеличение содержания фосфора и уменьшение содержания мочевины и
аминокислот в крови. Кроме того, введение рекомбинантного гормона роста взрослым людям с
гипофизарной недостаточностью сопровождается увеличением массы тела и уменьшением содержания
жира наряду с увеличением метаболической активности и уменьшением уровня холестерина в плазме
крови. Одновременно под действием СТГ увеличивается всасывание кальция в желудочно-кишечном
тракте, что создает благоприятные условия для реализации ростовых его эффектов на хрящевую ткань.
Экскреция натрия и калия почками в составе окончательной мочи угнетается независимо от влияния
минералокортикоидов, вероятнее всего, за счет того, что эти электролиты активно поглощаются
тканями, в которых под действием СТГ усиливаются ростовые процессы. Во время роста у молодых
людей и в случае избытка гормона роста после завершения полового созревания усиливается экскреция

67
4-гидроксипролина, образующегося в процессе активного синтеза растворимого коллагена,
стимулируемого гормоном роста.

Влияние гормона роста на метаболизм углеводов и жиров


Влияние СТГ на метаболизм углеводов, жиров и белков реализуется в 2 фазы:
1) начальная фаза действия СТГ, наблюдается в течение 1-2 часов после введения гормона,
подобна эффекту инсулина. В частности, СТГ увеличивает переход глюкозы из крови в периферические
ткани (скелетные мышцы и жировую ткань) и аминокислот из крови в печень и мышцы, стимулируя
синтез в них белков. Одновременно СТГ тормозит липолиз
2) отсроченная фаза действия СТГ, возникает через несколько часов от момента введения СТГ и
длится до 12-24 часов (т.е. гораздо продолжительнее первой фазы). В эту фазу под действием СТГ
угнетается поглощение глюкозы из крови периферическими тканями (прежде всего, мышцами) и
увеличивается гликогенолиз в гепатоцитах печени и соответственно усиливается переход глюкозы из
печени в кровь, что сопровождается развитием гипергликемии (диабетогенное действие СТГ или
антиинсулиноподобный эффект). Наряду с такими непосредственными эффектами СТГ, приводящими
к развитию гипергликемии, данный гормон понижает чувствительность периферических тканей к
инсулину (путем уменьшения количества инсулиновых рецепторов и возможно их чувствительности к
инсулину), что также обуславливает повышение содержания глюкозы в крови.
Кроме того, в эту фазу СТГ усиливает липолиз в жировой ткани, что сопровождается усилением
перехода жирных кислот из жировых депо в кровь и, как следствие, повышением их уровня в крови.
Повышение же содержания СЖК в крови может привести к увеличению содержания кетоновых тел
(продуктов метаболизма СЖК) в крови (кетогенный эффект гормона роста). СЖК, в свою очередь,
могут использоваться в качестве субстратов окисления периферическими тканями, в которых под
действием СТГ снижено потребление глюкозы. Учитывая же тот факт, что секреция гормона роста
усиливается при стрессовых состояниях, голодании и гипогликемии, можно заключить, что
липолитическое действие гормона роста в этих условиях и обусловленное им повышение содержания
СЖК в крови являются полезными для нормального энергообеспечения периферических тканей.
В эту фазу в хрящевой ткани СТГ стимулирует поглощение сульфатов хрящевыми клетками и
усиливает ростовые процессы. Повышение содержания глюкозы в крови наряду с усилением липолиза в
жировой ткани, сопровождающимся увеличением содержания в крови жирных кислот, обеспечивает
поддержание высокого уровня субстратов окисления в крови (глюкозы и жирных кислот), что важно
для адекватного энергетического обеспечения ими тканей, в которых под действием СТГ усилены
ростовые процессы.
Наконец, гормон роста непосредственно не способен оказывать влияние на -клетки
поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, но усиливает способность этих клеток реагировать
на инсулиногенные стимулы (глюкозу и аргинин) и, кроме того, усиливает выброс инсулина
островковыми клетками поджелудочной железы косвенно путем повышения содержания уровня
глюкозы в крови (сама по себе гипергликемия, вызванная эффектами СТГ, стимулирует секрецию
инсулина). Инсулин же, подобно СТГ, способствует ростовым процессам в организме, поскольку
оказывает анаболический эффект на большинство тканей организма. Таким образом, СТГ путем
косвенного стимулирующего влияния на секрецию инсулина поджелудочной железой, также
способствует усилению анаболических процессов в организме.

Опосредованное ростовыми факторами (соматомединами) действие гормона роста на


организм
СТГ оказывает анаболическое действие на клетки хрящевой ткани через посредство
соматомединов, синтезируемых под его влиянием в печени и некоторых других тканях. Соматомедины
представляют собой полипептидные факторы роста. Первый выделенный такой фактор был назван
фактором сульфатации, поскольку он стимулирует проникновение сульфата в хрящевую ткань. В
дальнейшем выяснилось, что он также стимулирует синтез коллагена, в связи с чем его название
изменили на соматомедин. В настоящее время идентифицировано большое разнообразие
соматомединов. Все они относятся к большому семейству факторов роста, влияющих на различные
ткани и органы.
Главными (а у человека, возможно, единственными) циркулирующими в крови факторами роста
являются инсулиноподобный фактор роста I (ИФР-I, соматомедин С) и инсулиноподобный фактор
роста II (ИФР-II, фактор, стимулирующий деление клеток). Эти факторы имеют очень сильное

68
структурное сходство с инсулином, но в то же время в составе их молекул присутствуют С-цепи и
удлиненная А-цепь, называемая также D-доменом. ИФР-II человека имеет структурное сходство с
релаксином. Вариантная форма ИФР-I, отличающаяся от обычной отсутствием 3-х аминокислотных
остатков на N-конце, выявлена в головном мозге человека. Обнаружено также несколько вариантных
форм человеческого ИФР-II. Матричная РНК, кодирующая ИФР-I и ИФР-II, обнаружена в печени,
хрящевой и многих других тканях, что указывает в пользу синтеза данных ростовых факторов в этих
структурах организма.
Ростовые факторы ИФР-I и ИФР-II находятся в плазме крови в состоянии, связанном с
определенными транспортирующими белками, увеличивающими продолжительность их полужизни в
сосудистом русле.
Секреция ИФР-I до рождения не зависит от гормона роста, но после рождения стимулируется
гормоном роста и имеет выраженную ростстимулирующую активность. Его концентрация в плазме
крови увеличивается в детском возрасте, достигает максимального уровня во время полового
созревания и снижается до очень низкого уровня в старческом возрасте. Действие гормона роста на
хрящевую ткань метафизов трубчатых костей реализуется 2-мя путями:
 отчасти непосредственно в результате действия СТГ на клетки-мишени
 отчасти за счет усиления синтеза под действием гормона роста в хрящевой ткани ИФР-I, также
оказывающего влияние локально на ростовые процессы именно в данном хряще (где
вырабатывается ИФР-I).

При этом самостоятельными эффектами гормона роста являются:


 задержка натрия в организме,
 ослабление чувствительности тканей к инсулину,
 усиление липолиза,
 стимуляция общего белкового синтеза в клетках-мишенях,
 стимуляция роста метафизов трубчатых костей.

Через посредство ИФР-I гормон роста оказывает следующие эффекты на клетки-мишени:


 инсулиноподобное действие,
 антилиполитическое действие,
 стимуляция синтеза белков,
 стимуляция роста метафизов трубчатых костей.

Возможно, одним из эффектов гормона роста на хрящевую ткань является модификация под его
влиянием стволовых клеток хрящевой ткани в клетки, чувствительные к ИФР-I. А собственно ростовые
эффекты на эти хрящевые клетки оказывает ИФР-I.

Секреция ИФР-II в значительно меньшей степени, чем ИФР-I, подчиняется регулирующему


влиянию гормона роста и играет роль в росте плода до рождения. При повышенной продукции ИФР-II в
эмбриональный период у плода наблюдается непропорциональный увеличению линейных размеров
тела рост органов (языка, мышц, почек, сердца и печени). У взрослых людей ген ИФР-II
экспрессируется только в хороидальном сплетении и мозговых оболочках.
Рецепторы для ростовых факторов локализованы в мембране клеток-мишеней. Причем рецептор
для ИФР-I проявляет высокую степень сходства с инсулиновыми рецепторами и, скорее всего,
использует те же самые внутриклеточные механизмы действия. Рецептор для ИФР-II является
рецептором манозо-6-фосфата, участвующего во внутриклеточном приложении кислой гидролазы и
других белков к внутриклеточным органеллам.

Нарушение структуры генов, кодирующих соматомедин, приводит к невозможности


нормального влияния СТГ на рост организма, как следствие, возникает карликовость, обусловленная
нарушением проявления эффекта СТГ на организм (гипофизарный нанизм). Подобное состояние
наблюдается у пигмеев, для которых характерна мутация гена, кодирующего соматомедины (рост
пигмеев не превышает 1,5 м).

69
Концентрация гормона роста в крови и регуляция его секреции аденогипофизом
Базальная концентрация гормона роста в плазме крови взрослых людей колеблется в диапазоне
от 0 до 3 нг/мл; у детей она незначительно выше. Вместе с тем, уровень секреции СТГ нельзя оценивать
на основании однократного измерения, поскольку выбросы СТГ носят нерегулярный характер в течение
дня. Выделение гормона роста в пожилом возрасте уменьшается, в связи с чем особенный интерес
представляет его введение для снижения темпов старения. Установлено, что СТГ способствует
увеличению мышечной и костной массы и уменьшает жировые отложения, но не приводит к значимому
увеличению мышечной силы или улучшению умственного развития.
Секреция гормона роста аденогипофизом, с одной стороны, регулируется рилизинг-гормонами
медиобазального гипоталамуса, а, с другой, – ИФР-I, синтез которого усиливается под влиянием
гормона роста в периферических тканях. В частности, в медиобазальном гипоталамусе вырабатываются
соматолиберин и соматостатин, первый из которых стимулирует, а второй тормозит секрецию гормона
роста аденогипофизом. Секреция соматолиберина, подобно большинству других рилизинг-факторов,
носит эпизодический характер и, как правило, увеличивается после большинства, но не всех, выбросов
гормона роста. При этом выброс гормона роста в общий кровоток существеннее усиливает секрецию
соматостатина, чем соматолиберина, гипоталамусом.
Наряду с гипоталамическими факторами, существенное влияние на секрецию гормона роста
оказывает ИФР-I, который по принципу отрицательной обратной связи тормозит секрецию гормона
роста гипофизом и одновременно стимулирует выброс соматостатина гипоталамусом. Соматостатин же,
аналогично ИФР-I, подавляет секрецию гормона роста аденогипофизом.
Секреция гормона роста регулируется не только гуморальным путем, но и изменяется при
определенных физиологических состояниях организма. Так, глубокий сон обуславливает максимальный
уровень секреции СТГ по сравнению с таковой в другие периоды суток. Вместе с тем, значение
взаимоотношений между гормоном роста и сном до сих пор является загадкой. При этом секреция
гормона роста оказывается высокой в период медленного сна и угнетается в фазу быстрого сна.
Наряду со сном, стимулируют секрецию гормона роста голодание, гипогликемия, стрессовые
факторы, физические и эмоциональные нагрузки. При этом высокие дозы СТГ в крови при данных
состояниях способствуют мобилизации жирных кислот из жировых депо и повышению содержания
глюкозы в крови, что приспосабливает организм к голоданию, компенсирует гипогликемию и
обеспечивает нормальное обеспечение субстратами окисления усиленно работающих органов в
условиях стрессовых воздействий и физической нагрузки. Кроме того, секрецию СТГ стимулирует
белковая еда и повышение содержания определенных аминокислот в крови (в частности, аргинина и
некоторых других). Наконец, стимулируют выброс СТГ аденогипофизом и некоторые гормоны
периферических эндокринных желез: инсулин, глюкагон, вазопрессин, эстрогены и андрогены,
катехоламины и их предшественник ДОФА, способный проникать через гематоэнцефалический барьер,
а также агонист дофаминовых рецепторов апоморфин. Вместе с тем, дофамин, непосредственно
взаимодействуя с D2-рецепторами соматотропных клеток аденогипофиза, может подавлять секрецию
СТГ. Глюкокортикоиды подавляют секрецию гормона роста и уменьшают чувствительность к нему
периферических тканей. Повышение содержания глюкозы или СЖК в крови, подобно кортизолу, также
подавляет секрецию СТГ.

Физиология роста и ее гормональная регуляция


Рост человека – это комплексный феномен, зависящий не только от влияния гормона роста и
соматомединов, но и от действия других гормонов (тиреоидных, андрогенов и эстрогенов,
глюкокортикоидов и инсулина). Кроме того, осуществление ростовых процессов генетически
обусловлено и зависит от характера питания человека. В частности, в пубертатный период, когда
активно происходят ростовые процессы, требуется поступление в организм достаточного количества
витаминов и белка, который используется не столько для образования энергии, сколько для синтеза
собственных белков.
В норме рост предполагает последовательность изменений во время дозревания, обуславливает
нарастание белковой массы, увеличение линейных размеров и массы тела, что отчасти связано не
только с увеличением мышечной и костной массы, но и разрастанием жировой ткани, а также
задержкой в организме определенного количества солей и воды.
Ростовые процессы отличаются у разных видов млекопитающих. Так, например, крысы растут
на протяжении всей жизни, но при этом темпы роста постепенно замедляются. У человека выделяют 2

70
периода быстрого роста: первый имеет место в раннем детском возрасте, а второй – в период полового
созревания.
Первый период интенсивного роста, возникающий в раннем детском возрасте, является
продолжением внутриутробного роста. Процессы роста в этот период не являются непрерывными, а
носят эпизодический и даже скачкообразный характер. В частности, у детей увеличение высоты на 0,5-
2,5 см за несколько дней сопровождается дальнейшим отсутствием прироста на протяжении 2-63 дней.
Причина такого скачкообразного осуществления ростовых процессов не известна. Кроме того, после
болезни или голодания, когда в силу этих причин у детей рост временно замедляется, в дальнейшем
наблюдается период «наверстывания роста», во время которого скорость роста больше, чем в норме,
что обуславливает нормализацию темпа роста у ребенка после периода его временного отсутствия.
Механизмы, обуславливающие и контролирующие ускорение темпов роста у детей после временного
его отсутствия в связи с болезнью, не известны.

Рис. 35. Кривая роста ребенка, перенесшего заболевание в период с 5 до 7 лет. За период
«наверстывания роста» он достиг роста, отвечающего нормальной кривой роста (Boersma B., Wit J.M.,
1997).

Рост человека и крыс во внутриутробный период не зависит от эмбрионального гормона роста.


Гипофизэктомия у крыс не приводит к прекращению роста на протяжении первых 30-ти дней после
рождения, но в то же время обуславливает прекращение дальнейшего линейного роста (при этом мозг
продолжает расти даже после прекращения роста черепа, что обуславливает сдавливание мозга
черепной коробкой и невозможность дальнейшего нормального его развития).
У новорожденных уровень СТГ в плазме крови повышен, через некоторое время его средняя
базовая концентрация в крови уменьшается, однако пики секреции наступают чаще, чем у взрослых и
носят более выраженный характер, что обуславливает более высокий суточный уровень секреции СТГ у
детей, особенно в период полового созревания. Так, суточный уровень секреции СТГ у взрослых
составляет 2-4 нг/мл, тогда как у детей – 5-8 нг/мл. В связи с тем, что СТГ стимулирует выработку
ИФР-I в периферических тканях, уровень этого ростового фактора в плазме крови детей также повышен
(особенно в 13-17 лет). В то же время секреция ИФР-II остается неизменной на протяжении всего
постнатального периода.
Второй период интенсивного роста наблюдается во время полового созревания,
непосредственно перед прекращением роста и обусловлен действием гормона роста, андрогенов и
эстрогенов. При этом собственно скачок роста в период полового созревания во многом обусловлен
анаболическим действием андрогенов, продуцируемых преимущественно сетчатой зоной коры
надпочечников у детей обоих полов, а также взаимодействием между половыми стероидами, гормоном
роста и ИФР-I. Лечение половыми гормонами (как женскими, так и мужскими) усиливает секрецию
гормона роста под действием таких стимуляторов, как аминокислоты и инсулин, а также способствует

71
повышению содержания ИФР-I в плазме крови, который также стимулирует ростовые процессы. В то
же время половые гормоны не способны существенно повлиять на ростовые процессы и уровень ИФР-I
у детей с недостаточностью гормона роста. Вероятнее всего, половые гормоны вызывают увеличение
амплитуды пиков секреции СТГ аденогипофизом и таким образом, через усиление секреции гормона
роста, стимулируют образование ростового фактора ИФР-I в периферических тканях, который, наряду с
СТГ, усиливает ростовые процессы.

Рис. 36. Скорость роста мальчиков и девочек от момента рождения до 20 лет (по Ganong W.F.,
2001).

Рис. 37. Скорость роста отдельных тканей в разном возрасте в процентах от значения в 20-ти
летнем возрасте (по Ganong W.F., 2001).

Вместе с тем, хотя эстрогены и андрогены на начальных этапах полового созревания


первоначально стимулируют рост, в то же время эстрогены в дальнейшем окончательно его
прекращают, вызывая окостенение метафизов трубчатых костей.
Таким образом, прекращение линейного роста по окончании периода полового созревания
преимущественно связано с окостенением метафизарных хрящей под действием эстрогенов. При этом в

72
связи с тем, что девочки дозревают быстрее мальчиков, они в период полового созревания несколько
опережают мальчиков-сверстников в росте, но в конечном итоге вырастают в среднем до меньших
размеров, чем юноши. Дети с преждевременным половым созреванием, хотя на начальных этапах могут
несколько обгонять в росте своих сверстников, но в конечном итоге оказываются низкорослыми (в
связи с более ранним окостенением метафизов трубчатых костей и полным прекращением ростовых
процессов). В то же время кастрация мальчиков до наступления полового созревания обуславливает
отсутствие скачка роста в возрастной период, соответствующий нормальному половому созреванию, но
при этом приводит к тому, что метафизы трубчатых костей долго не окостеневают, в связи с чем
линейный рост продолжается и после 22 лет, что обуславливает более высокий рост кастрированных
мужчин по сравнению с некастрированными.
Наряду с гормоном роста и половыми гормонами, важное значение в осуществлении ростовых
процессов играют и тиреоидные гормоны. При этом сами по себе тиреоидные гормоны ростовые
процессы не стимулируют, но облегчают действие гормона роста, а именно, потенцируют эффекты
соматомединов на периферические ткани. Кроме того, тиреоидные гормоны необходимы для
поддержания нормальной секреции гормона роста гипофизом (у детей с гипотиреозом реакция
аденогипофиза на стимулирующие продукцию гормона роста факторы снижена). Кроме того,
тиреоидные гормоны оказывают влияние на окостенение хряща, рост зубов, форму лица, пропорции
тела.

Рис. 38. Относительное значение гормонов в росте человека в различном возрасте (по Fisher D.A.).

Глюкокортикоиды тормозят ростовые процессы, как в первый, так и во второй период, путем
ослабления секреции СТГ гипофизом и его влияния на периферические ткани, в связи с чем у детей,
принимающих с лечебными целями глюкокортикоиды, ростовые процессы резко замедляются, вплоть
до окончания глюкокортикоидной терапии. Минералокортикоиды косвенно способствуют
осуществлению ростовых процессов, принимая участие в регуляции артериального давления и объема
циркулирующей крови. Удаление клубочковой зоны коры надпочечников не приводит к замедлению
роста в случае, если у ребенка поддерживается нормальный объем циркулирующей крови и
артериальное давление.

Существенное влияние на ростовые процессы оказывает инсулин. Животные с сахарным


диабетом не способны расти даже при нормальной продукции гормона роста. Вместе с тем, инсулин
облегчает рост у животных даже после гипофизэктомии (т.е. на фоне отсутствия гормона роста). При
этом существенный рост имеет место, если вместе с инсулином в организм вводится большое
количество углеводов и белков. Способность инсулина стимулировать ростовые процессы по своей
выраженности сравнима с таковой гормона роста и обусловлена его анаболическим действием, в том
числе на хрящевую ткань. В частности, инсулин стимулирует поступление в клетки аминокислот,
синтез белка и при этом тормозит распад белка, что обуславливает ускорение роста. Вместе с тем,
анаболический эффект инсулина возможен только в случае достаточного поступления не только
аминокислот, но и глюкозы в клетки-мишени.

73
Рис. 39. Нормальный и патологический рост (по Wilkins L., 1966). Гипотиреоидные карлики
сохраняют инфантильное строение тела, тогда как карлики конституционного и гипопитуитарного
типов имеют строение тела, соответствующее их возрасту.

Патофизиологические аспекты нарушения секреции гормона роста и нарушения ростовых процессов в


организме
Различают две основные формы нарушения секреции гормона роста:
 уменьшение уровня его секреции, которое, если оно имеет место в детском возрасте, приводит
к карликовости (или гипофизарному нанизму),
 повышение секреции гормона роста вследствие опухолей гипоталамуса, вырабатывающих
соматолиберин, или гипофиза, вырабатывающих гормон роста. Повышенная секреция
гормона роста еще до завершения полового созревания сопровождается развитием
гигантизма, сочетающегося с висцеромегалией, гипертрофией костей и скелетных мышц, но
при этом уменьшением плотности жировой ткани. В случае избыточной продукции гормона
роста после завершения полового созревания и соответственно прекращения линейного роста
у людей возникает акромегалия, для которой характерно увеличение размеров акральных
частей тела – кисти и стопы (отсюда и название заболевания – акромегалия). Кроме того,
развивается прогнатия – выступ вперед нижней челюсти, а также чрезмерный рост скуловой,
лобной костей и костей лицевого черепа, что в совокупности с прогнатией обуславливает
появление грубых черт лица (возникновение акромегаличного лица). Наконец, при
акромегалии увеличено количество волос на теле человека, у 25% людей снижена
толерантность к глюкозе (вследствие диабетогенного действия высоких концентраций СТГ),
имеется повышенная предрасположенность к остеоартритам (из-за разрастания костной
ткани) и у 4% больных акромегалией возможна галакторея (появление лактации на фоне
отсутствия беременности и грудного вскармливания).

Пониженная секреция гормона роста чаще всего бывает связана со сниженной продукцией
соматолиберина гипоталамусом и гораздо реже с пониженной реакцией на него соматотропных
аденоцитов аденогипофиза вследствие нарушения их секреторной активности.

74
Существует и форма гипофизарного нанизма, при которой секреция СТГ гипофизом нормальная
или даже повышенная, но ткани не чувствительны к гормону роста вследствие дефекта генов,
кодирующих рецептор к гормону роста (при этом возникает нанизм Ларона).

Рис. 40. Фото больного гипофизарным нанизмом (http://imgplusdb.com/).

В некоторых случаях у людей может возникать низкорослость на фоне нормальной продукции


гормона роста аденогипофизом и нормальной чувствительности периферических тканей к нему, но при
этом пониженной концентрации ростового фактора – посредника действия гормона роста на клетки-
мишени ИФР-I в плазме крови, что обуславливает затруднение полноценной реализации ростовых
процессов и приводит не к карликовости, а к низкорослости (рост не превышает 150 см, такая
патология имеет место у пигмеев).
Наконец, низкорослость может возникать на фоне нормальной продукции гормона роста
гипофизом и нормальной чувствительности тканей к нему, а также нормального синтеза соматомединов
в периферических тканях, но при этом наличии каких-то других патологий в организме. В частности,
низкорослость или даже нанизм может быть характерен для:
 больных врожденной некомпенсированной гипофункцией щитовидной железы (больных
кретинизмом), у которых секреция гормона роста нормальная или даже повышена, но понижена
секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой,
 детей, принимающих длительное время глюкокортикоиды или детей с врожденной
гиперфункцией коры надпочечников, в связи с ингибирующим влиянием повышенных
концентраций глюкокортикоидов на синтез гормона роста и чувствительность тканей к нему
 детей с тяжелыми некомпенсированными формами инсулинзависимого сахарного диабета (в
связи с дефицитом инсулина),
 детей с преждевременным половым созреванием, в том числе обусловленным врожденной
гипофункцией эпифиза (в связи с тем, что у них раньше нормального срока происходит
окостенение метафизов трубчатых костей и вследствие этого линейный рост рано прекращается)
 людей с синдромом дисгенезии гонад, возникающим вследствие ненормального генотипа
(генотипа ХО вместо ХХ или ХУ), что сопровождается нарушением полового созревания, как
следствие, недостатком половых стероидов, обуславливающим отсутствие заметного второго
скачка роста в юношеский период,
 детей с различными (в том числе генетически обусловленными) патологиями развития опорно-
двигательного аппарата. В частности, наиболее распространенной формой нанизма у человека
является ахондроплазия. Это аутосомно-доминантное генетическое заболевание сопровождается
укорочением конечностей на фоне нормального размера туловища.

75
Рис. 41. Характерные изменения у человека при акромегалии (по Ganong W.F., 2001).

Рис. 42. Некоторые внешние проявления гипофизарного гигантизма (http://see2me.ru/).

Рис. 43. Череп больного акромегалией (http://egarlookent.ucoz.ru/)

76
Рис. 44. Фото больного акромегалией (до и по мере развития заболевания, http://medbe.ru/)

Рис. 45. Влияние гипофизэктомии нa pоcт незрелой резус макаки (по Knobil E., 1961) (два года
назад обе обезьяны имели одинаковый рост и массу тела, после чего у особи слева была произведена
гипофизэктомия).

Рис. 46. Влияние лечения гормоном роста в течение 4-х дней на проксимальные эпифизы берцовой
кости крыс после гипофизэктомии (по Evans H.M., 1943)). Наблюдается увеличение ширины неокрашенной
хрящевой пластинки большеберцовой кости справа (слева для сравнения приведен контроль).
Гормоны промежуточной доли аденогипофиза
Промежуточная доля аденогипофиза у человека редуцирована. Ее клетки, а также
кортикотропоциты передней доли аденогипофиза синтезируют большой белок-предшественник, в
результате расщепления которого образуется группа гормонов. В частности, после исключения из этого
белка-предшественника сигнального участка образуется прогормон проопиомеланокортин (ПОМК).
Этот прогормон синтезируется также в гипоталамусе и других отделах ЦНС, легких, желудочно-
кишечном тракте и плаценте.
В кортикотропоцитах передней доли аденогипофиза проопиомеланокортин расщепляется до
АКТГ, -липотропина и небольшого количества -эндорфина и -МСГ. В промежуточной доле
аденогипофиза этот прогормон расщепляется с образованием кортикотропинподобного пептида
(КППП), -липотропина, большого количества -эндорфина, а также -, - и -МСГ.

77
Функции кортикотропинподобного пептида и -липотропина не известны. -эндорфин относится
к семейству опиоидных пептидов, состоит из 31 аминокислотного остатка, у человека включает 5
аминокислотных остатков метэнкефалина на N-конце. Этот гормон является лигандом для опиоидных
рецепторов (проявляющих также сродство к другим опиоидам – морфину, мет- и лейэнкефалину).
Выявлено три типа опиоидных рецепторов – ,  и , отличающихся друг от друга сродством к разным
типам опиоидных пептидов (-эндорфин проявляет сродство к  и  опиоидным рецепторам).
Все опиоидные рецепторы являются мембранными рецепторами серпентинового типа,
связанными с G-белком. Взаимодействие опиоидов с этими рецепторами сопровождается
ингибированием аденилатциклазы. При этом связывание опиоидов с -рецепторами сопровождается
повышением К+-проницаемости мембраны и, как следствие, гиперполяризацией нейронов.
Взаимодействие опиоидов с - или -рецепторами вызывает закрытие Са2+-каналов. Действуя через
рецепторы -типа опиоиды оказывают обезболивающее действие, угнетают дыхание, моторику
желудочно-кишечного тракта, обуславливают развитие состояния эйфории и оказывают успокаивающее
действие, стимулируют секрецию гормона роста и пролактина аденогипофизом, обуславливают
усиление мейоза в половых железах. Взаимодействие опиоидов с рецепторами -типа обуславливает
анальгезию, а с рецепторами -типа – обезболивание, усиление диуреза, успокоение, усиление мейоза в
половых железах.
-, - и -МСГ у низших позвоночных имеют отношение к регуляции пигментации кожи. А
именно, различные формы МСГ у низших позвоночных стимулируют пролиферацию меланофорных
клеток и синтез в них меланина, а также регулируют движение гранул с меланином в пигментных
клетках, что сопровождается потемнением кожи. Наряду с МСГ движение гранул с меланином в
меланофорах кожи низших позвоночных (от центра клетки к периферии и в обратном направлении, что
влияет на окраску кожи) регулируют и другие гормоны (мелатонин, меланоцитконцентрирующий
гормон, катехоламины) и нейротрансмиттеры.
Влияние МСГ на окраску кожи у человека и млекопитающих выражено слабо. В коже
млекопитающих отсутствуют меланофоры с пигментированными гранулами, но зато содержатся
меланоциты с меланосомами, содержащими меланины. Меланоциты переносят меланосомы к
кератиноцитам и волосяным фолликулам, что обуславливает пигментацию кожи и волос. В
меланоцитах кожи человека обнаружены рецепторы к -МСГ (они проявляют сродство и к АКТГ).
Лечение с использованием МСГ усиливает синтез меланина в меланоцитах кожи, но при этом
обуславливает едва заметное ее потемнение, сохраняющееся на протяжении всего лишь 24 часов.
Вместе с тем, МСГ у человека стимулирует синтез меланина меланоцитами сердца.
-, -МСГ у взрослого человека в крови не циркулируют и их функция не ясна.
Нарушения пигментации кожи могут быть генетически обусловлены (различные формы
альбинизма, витилиго) или вызваны изменением содержания в крови АКТГ (в высоких концентрациях
он связывается не только с собственными рецепторами, но и с рецепторами для -МСГ, вызывая
некоторое потемнение кожи). Так, при недостаточной функции гипофиза (гипопитуитаризме) возникает
ненормальная бледность, тогда как при гипофункции коры надпочечников и обусловленной этим
компенсаторной высокой продукции АКТГ – напротив, гиперпигментация.
В случае альбинизма ненормально бледный цвет кожи не вызван гормональными
расстройствами, а генетически обусловлен. А именно, он возникает в результате дефектов генов,
кодирующих различные этапы синтеза меланина. Так, в случае неполного альбинизма у человека
возникают белые пятна на коже, вызванные локальным уменьшением синтеза в них меланина в
результате врожденных дефектов миграции предшественников пигментной клетки из нервного валика в
кожу в эмбриональный период. При этом не только состояние, но и точный характер пигментации
передаются из поколения в поколение. Разновидностью неполного альбинизма является витилиго
(проявляется в появлении белых пятен в определенных участках кожи), возникающее после рождения и
прогрессирующее на протяжении жизни.
Липотропный гормон (липотропин) – вырабатывается в передней (-липотропин) и
промежуточной (-липотропин) долях аденогипофиза, состоит из 91 аминокислотного остатка,
некоторые последовательности аминокислот, в нем содержащиеся, являются общими для эндорфинов и
энкефалинов (пептидов мозга, взаимодействующих с опиатными рецепторами). Липотропин принимает
участие в регуляции липидного обмена в организме. В частности, этот гормон стимулирует липолиз в
жировых депо, способствуя мобилизации жирных кислот из депо в кровь. Дефицит липотропного
гормона может служить причиной гипофизарного ожирения.

78
ЭПИФИЗ

Морфологическая характеристика эпифиза

Эпифиз (или шишковидная железа) подобно гипоталамо-гипофизарной системе занимает


центральное положение в эндокринной системе, поскольку вырабатывает ряд гормонов, оказывающих
регулирующее влияние на функциональную активность других эндокринных желез, в том числе самой
гипоталамо-гипофизарной системы. Кроме того, эпифизу приписывают роль внутренних биологических
часов организма, обеспечивающих синхронизацию изменений состояния организма с циклическими
сменами дня и ночи.
Эпифиз, подобно гипофизу, анатомически (с помощью поводков) связан с центральной нервной
системой – с таламусом (частью промежуточного мозга) и залегает в борозде между верхними
холмиками пластинки четверохолмия среднего мозга. Железа имеет конусовидную форму (форму
еловой шишки); размеры: вертикальный – 1,5 см, горизонтальный и сагиттальный – менее 1 см; масса –
0,2 г.

Рис. 47. Топография эпифиза (сагиттальный срез головного мозга, по Сапину М.Р., 1987).

Эпифиз закладывается на 5-6 неделе эмбриогенеза как вырост дорсальной части нервной
трубки, а именно, крыши третьего желудочка головного мозга (т.е. подобно нейрогипофизу имеет
нейроэктодермальное происхождение).
Паренхима (основа) эпифиза неэпителиальной природы, представлена двумя типами клеток:
 глиальными (не синтезируют никаких гормонов),
 секреторными (пинеалоцитами), которые синтезируют гормоны эпифиза. Предполагают, что
пинеалоциты являются потомками клеток, мигрирующих в процессе эмбриогенеза из
нейроэктодермы, и родственны нейросекреторным клеткам гипоталамуса (т.е. являются
производными нервных клеток).

Для эпифиза, как и для большинства других эндокринных структур, характерны капилляры с
фенестрированным эндотелием, отличающиеся от капилляров с непрерывным эндотелием высокой
проницаемостью стенок, что облегчает переход гормонов, синтезируемых в клетках эпифиза, в
кровоток.
У молодых животных и новорожденных детей эпифиз имеет бóльшие размеры, чем у особей вльшие размеры, чем у особей в
старости, его клетки проявляют тенденцию объединяться в группы – альвеолы. Своих окончательных
максимальных размеров эпифиз достигает к 5-7 годам, а перед началом полового созревания начинается
его возрастная инволюция, развивающаяся более интенсивными темпами после 22-25 лет. Считают, что
именно с 22-25 лет начинается и биологическое старение организма. При этом у человека в паренхиме
эпифиза формируются небольшие камнеподобные скопления фосфата и карбоната кальция (т.н.
«мозговой песок»). В связи с тем, что эти конкременты являются рентгеноконтрастными, на
рентгенограммах черепа взрослых людей эпифиз часто визуализуется. Смещение же эпифиза
относительно нормального положения зачастую свидетельствует о развитии какого-то объемного
образования, например, опухоли мозга.

79
А

В «мозговой
песок»

Б
Рис. 48. Гистоструктура эпифиза (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). А – вид при световой
микроскопии со схемой ультраструктуры (внизу, справа). Б – микрофотография паренхимы эпифиза. В
– паренхима эпифиза с участком «мозгового песка».
1 – соединительнотканная капсула, 2 – междольковая соединительная ткань, 3 – капилляры, 4 –
пинеалоциты, 5 – глиоциты, 6 – мозговой песок.

Секреторные клетки эпифиза синтезируют серотонин и мелатонин (производные


аминокислоты триптофана) и около 40 белково-пептидных гормонов.

80
Характеристика гормонов эпифиза

Характеристика серотонина

Структуры, продуцирующие серотонин


Серотонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана в эпифизе в основном в
дневное время суток. Наряду с эпифизом, серотонин вырабатывается эндокринными клетками и
мышечно-кишечным сплетением желудочно-кишечного тракта, высвобождается из разрушенных
тромбоцитов, выступает в качестве медиатора в некоторых синапсах ЦНС (из синаптической щели
которых частично обратно захватывается пресинаптической структурой, а частично переходит в
кровоток), обнаруживается в сетчатке глаза. Серотонинергические нейроны в ЦНС располагаются в
срединных ядра шва ствола головного мозга, а их аксоны направляются к нейронам гипоталамуса,
лимбической системы, новой коры и спинному мозгу.
Триптофан

триптофангидроксилаза

5-гидрокситриптофан
5-гидрокситриптофандекарбоксилаза

5-гидрокситриптамин
(серотонин)
N-ацетилтрансфераза
+ацетил-КоА
N-ацетил-5-гидрокситриптамин
гидроксииндол-О-метилтрансфераза
+S-аденозилметионин
N-ацетил-5-метокситриптамин
(мелатонин)
Рис. 49. Схема синтеза серотонина и мелатонина в
секреторных клетках эпифиза.

Типы серотониновых рецепторов в тканях-мишенях и основные эффекты серотонина,


опосредуемые этими рецепторами
В настоящее время обнаружено большое разнообразие серотониновых рецепторов: 5-НТ1, 5-НТ2,
5-НТ3), 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7-рецепторы. В пределах группы 5-НТ1-рецепторов, в свою очередь,
различают 5 подтипов: 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1D, 5-НТ1E, 5-НТ1F. В группе 5-НТ2-рецепторов выделено 4
подтипа: 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ2D. Среди 5-НТ5-рецепторов выделено 2 подтипа 5-НТ5А и 5-НТ5В.
Все серотониновые рецепторы являются мембранными, большинство из них ассоциировано с G-
белком. Взаимодействие серотонина с большинством рецепторов для него приводит к активации или
торможению аденилатциклазы, либо активации фосфолипазы С (т.е. серотонин действует на клетки-
мишени аденилатциклазным или инозитолфосфатным путем). И только рецепторы 5-НТ3), подобно Н-
холинорецепторам, являются хемоуправляемыми ионными каналами (т.е. взаимодействие серотонина с
этими рецепторами приводит к открытию определенных каналов, в частности, пропускающих кальций).
Рецепторы 5-НТ1 обнаружены в ядрах шва ствола головного мозга, черной субстанции и
базальных ядрах. Располагаются эти рецепторы на телах и дендритах серотонинергических нейронов,
выполняя функцию тормозных ауторецепторов. Взаимодействие серотонина с рецепторами данного
типа сопровождается ингибированием аденилатциклазы и связанным с этим снижением уровня цАМФ в
нейронах, что приводит к их торможению. Рецепторы 5-НТ1В и 5-НТ1D-подтипов встречаются на
пресинаптических терминалях серотонинергических нейронов, где участвуют в аутоингибировании
серотонинергических синапсов (т.е. серотонин через посредство этих рецепторов подавляет
собственное высвобождение из пресинаптических терминалей серотонинергических синапсов).

Рецепторы 5-НТ2 сопряжены с фосфолипазой С, активация которой сопровождается


повышением уровня инозитолтрифосфата и диацилглицерола в клетках-мишенях.
Инозитолтрифосфат, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция из внутриклеточных депо и,

81
как следствие, повышение его концентрации в цитозоле клеток-мишеней, что приводит к определенным
их функциональным изменениям: сокращению гладкомышечных клеток, активации нейронов,
экскреции определенных веществ и т.д.
Рецепторы 5-НТ2А обнаружены в мембране тромбоцитов и гладкомышечных клеток. Через их
посредство серотонин вызывает агрегацию тромбоцитов и сокращение гладкомышечных клеток
сосудов, желудочно-кишечного тракта. Мыши с дефектом гена, кодирующего рецепторы 5-НТ2А,
набирают избыточный вес и достигают чудовищных размеров из-за сниженной моторики желудочно-
кишечного тракта и связанным с этой патологией употреблением большого количества пищи
(желудочно-кишечный тракт их растягивается и вследствие нечувствительности к серотонину не
противодействует растяжению), хотя они адекватно реагируют на лептин.

Для справки: Лептин – белок, включающий 167 аминокислотных остатков, предположительно


продуцируется липоцитами белой жировой ткани. Рецепторы к лептину обнаружены как в головном
мозге (особенно много их в дугообразном ядре гипоталамуса), так и в различных периферических
тканях. Кроме того, фрагмент рецептора для лептина имеется и в микроциркуляторном русле
головного мозга, что очевидно облегчает проникновение данного вещества через
гематоэнцефалический барьер к нейронам-мишеням. Взаимодействие лептина с рецепторами тканей-
мишеней приводит к подавлению чувства голода и соответственно прекращению приема пищи. Кроме
того, под действием лептина усиливается энергообмен в организме. Снижение содержания лептина в
крови у грызунов, вызванное голоданием, сопровождается задержкой полового развития, угнетением
функции щитовидной железы, увеличением уровня секреции глюкокортикоидов, что адаптирует
организм к голоду и обуславливает уменьшение энергозатрат в организме. Секреция лептина у
человека увеличивается пропорционально степени развития жировой ткани (в связи с этим уровень
лептина у полных людей повышен). Вполне возможно, что лептин выступает в роли гуморального
фактора, обеспечивающего обратную связь между степенью развития жировой ткани и чувством
голода, а значит, количеством потребляемой пищи и последующим развитием жировых отложений
(иными словами, лептин принимает участие в регуляции количества потребляемой человеком пищи).
Дефект генов, кодирующих синтез лептина в жировой ткани, или генов, кодирующих рецептор к
лептину, приводит к выраженному ожирению у животных и человека.

Рецепторы 5-НТ2В обнаружены в гладкомышечных клетках дна желудка.


Рецепторы 5-НТ2С обнаружены в гладкомышечных клетках сосудистых сплетений мозга, но
функция их пока не установлена.
Рецепторы 5-НТ2D широко представлены в ЦНС, особенно, в нейронах, на которых расположены
серотонинергические синапсы. Их плотность высока в префронтальной коре и ограде. Активация этих
рецепторов серотонином или его агонистами (диэтиламидлизергиновой кислотой, псилоцином,
мескалином или 2,5-диметокси-4-метиламфетамином) приводит к развитию быстропреходящих
галлюцинаций. Галлюциногенный эффект оказывает и метилэндиоксиметамфетамин (экстази), который
вызывает выделение больших количеств серотонина из серотонинергических нейронов и его действие
на нейроны, чувствительные к серотонину. В то же время истощение запасов серотонина после приема
экстази в дальнейшем (после состояние эйфории) вызывает депрессию.
Существуют доказательства, что активация серотонинергических нейронов подавляет сон
(высокую степень активности эти нейроны проявляют в момент пробуждения, максимальную – при
бодрствовании, снижают активность при засыпании и вообще не активны во время быстрого сна).
Серотонин может выполнять и другие функции в ЦНС: он стимулирует выделение пролактина
аденогипофизом, нисходящие серотонинергические волокна, возможно, тормозят проведение болевой
информации в задних рогах спинного мозга. Кроме того, серотонинергические влияния на
супрахиазматические ядра гипоталамуса могут участвовать в регуляции циркадианных ритмов.
Рецепторы 5-НТ3 обнаружены в желудочно-кишечном тракте и заднем поле головного мозга. Это
единственный тип рецепторов, сопряженный с хемочувствительным каналом. При их активации
возникает деполяризация клеток-мишеней, обусловленная входом катионов, а затем быстро развивается
десенситизация. В желудочно-кишечном тракте этот тип рецепторов обнаружен на окончаниях
парасимпатических нервов, в том числе на афферентных окончаниях блуждающих нервов, а также на
чувствительных окончаниях нервов чревного сплетения. В головном мозге их плотность особенно
высока в ядре одиночного пути и в самом заднем поле ромбовидной ямки. 5-НТ 3-рецепторы головного

82
мозга и желудочно-кишечного тракта участвуют в рвотном рефлексе, что и объясняет противорвотные
свойства блокаторов серотониновых рецепторов.
Рецепторы 5-НТ4 обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте (на нейронах межмышечного
сплетения, гладких мышцах и железах) и головном мозге (на нейронах верхних и нижних холмиков
четверохолмия, а также в гиппокампе). Данный тип рецепторов через G-белок активирует
аденилатциклазу, что приводит к повышению концентрации цАМФ в клетках-мишенях. Через
посредство этих рецепторов в желудочно-кишечном тракте серотонин обуславливает усиление
секреции и перистальтики.
Рецепторы 5-НТ5 представлены 2 разновидностями, структура которых расшифрована благодаря
их клонированию. При этом установлено, что взаимодействие серотонина с рецепторами 5-НТ 5А
сопровождается ингибированием аденилатциклазы и снижением уровня цАМФ в клетках-мишенях, что,
как правило, приводит к торможению их активности. Пути передачи сигнала через рецепторы 5-НТ 5В-
типа до сих пор не установлены. В связи с отсутствием специфических блокаторов этих рецепторов
пока не установлена их локализация в организме и функциональная роль.
Рецепторы 5-НТ6 и 5-НТ7 сопряжены через G-белок с аденилатциклазой. Взаимодействие
серотонина с этими рецепторами сопровождается активацией аденилатциклазы. Эти рецепторы
обнаружены в головном мозге (в лимбической системе). Рецепторы 5-НТ 6 проявляют высокое сродство
к антидепрессантам. Косвенные данные свидетельствуют о том, что взаимодействие серотонина с
рецепторами 5-НТ7-типа сопровождается расслаблением гладких мышц кишечника и сосудов.

Рис. 50. Схема структурной организации серотонинового рецептора (http://news-medical.net/).

Таким образом, действуя через различные рецепторы, серотонин оказывает неспецифическое


тонизирующее влияние на нейроны центральной нервной системы (в том числе и на нейроны коры
больших полушарий), вызывает агрегацию тромбоцитов, участвует в регуляции моторики и
секреторной активности желудочно-кишечного тракта, обладает вазоактивным действием (суживает
сосуды и тем самым приводит к некоторому повышению артериального давления). Серотонин,
продуцируемый структурами желудочно-кишечного тракта, оказывает преимущественно паракринное
действие на гладкую мускулатуру и железы стенки пищеварительной трубки, тем самым участвуя в
регуляции ее моторики и секреции пищеварительных соков. Серотонин эпифизарного происхождения
имеет отношение к адаптации животного организма к бодрствованию (поскольку он через стимуляцию
определенных нейронов ЦНС оказывает активирующее влияние на центр бодрствования в
гипоталамусе, кору головного мозга, способствует некоторому повышению артериального давления).

83
Характеристика мелатонина

Синтез мелатонина и его регуляция


Мелатонин, подобно серотонину, является производным триптофана. Он образуется
преимущественно в ночное время суток путем ацетилирования и метилирования серотонина (см. схему
синтеза серотонина и мелатонина). Причем активируют N-ацетилтрансферазу и метилазу
симпатические влияния на секреторные клетки эпифиза. Симпатические центры, обеспечивающие
иннервацию эпифиза, заложены в боковых рогах верхних грудных сегментов спинного мозга и получают
входы по нисходящим путям от супрахиазматического ядра гипоталамуса. Супрахиазматическое ядро
гипоталамуса, в свою очередь, получает информацию о степени освещенности среды по
ретиногипоталамическому пути, берущему начало в сетчатке глаза и следующему в головной мозг в
составе зрительных нервов и зрительных трактов.
Преганглионарные симпатические волокна, покидающие спинной мозг в составе передних
корешков, направляются к верхнему шейному узлу (паравертебральный симпатический узел), аксоны
нейронов которого (постганглионарные симпатические волокна) в составе венечных нервов следуют к
эпифизу. Постганглионарные симпатические волокна, проникающие в эпифиз, образуют синапсы
непосредственно на секреторных клетках железы и выделяют в качестве медиатора норадреналин.
Норадреналин действует на секреторные клетки эпифиза через -адренорецепторы
аденилатциклазным путем. Повышение уровня цАМФ в пинеалоцитах приводит к активации N-
ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы (метилазы), что сопровождается
превращением серотонина в мелатонин.
Таким образом, темнота, характерная для ночного времени суток, приводит к повышению
активности супрахиазматического ядра гипоталамуса и, как следствие, усилению его активирующих
влияний на симпатические центры спинного мозга, иннервирующие эпифиз. Усиление же
симпатических влияний на пинеалоциты эпифиза сопровождается усилением превращения серотонина
в мелатонин и, как следствие, секреции мелатонина в кровоток. В дневное время суток секреция
мелатонина поддерживается на очень низком уровне.

Рис. 51. Схема иннервации эпифиза (по Ganong W.F., 2001).

Наряду с эпифизом мелатонин синтезируется и в других структурах (это т.н. экстрапинеальный


мелатонин). В частности, способностью синтезировать мелатонин обладают клетки червеобразного
отростка кишечника и других отделов желудочно-кишечного тракта, печени, почек, надпочечников,

84
желчного пузыря, яичников, эндометрия матки, плаценты, тимуса, а также лейкоциты, тромбоциты
и эндотелий сосудов. Феномен синтеза гормонов неэндокринными клетками служит подтверждением
гипотезы эволюционной древности гормонов, которые появились еще до обособления эндокринных
желез. Вопрос о том, является ли этот путь синтеза мелатонина фотонезависимым, до сих пор
окончательно не решен. Биологическое действие экстрапинеального мелатонина реализуется
непосредственно там, где он синтезируется.

Концентрация мелатонина в крови, способы его инактивации


Концентрация мелатонина в крови зависит как от возраста человека, так и от времени суток. Так,
дневная концентрация мелатонина в крови людей не зависит от их возраста и составляет 7 пг/мл.
Ночная концентрация мелатонина существенно выше дневной и зависит от возраста. В частности, в
крови детей в возрасте 3-х лет она составляет 250 пг/мл, у подростков – существенно ниже (120 пг/мл),
у молодых людей возрастом 20-27 лет – еще ниже (70 пг/мл), у пожилых людей (возрастом 67-84 года) –
самая низкая (30 пг/мл). Таким образом, снижение секреции мелатонина эпифизом наблюдается на
протяжении всей жизни, постепенно, без резких переходов в период полового созревания.
При этом постепенное снижение содержания мелатонина в крови при старении организма не
вызвано кальцификацией железы, как это предполагали ранее, а является следствием уменьшения
адренергической иннервации и количества -адренергических рецепторов на поверхности
пинеалоцитов, что и уменьшает их общее число и метаболическую активность.

Рис. 52. Суточные ритмы содержания различных веществ в эпифизе (по Ganong W.F., 2001).

Наряду с суточным, существует и сезонный ритм секреции мелатонина. В частности, поздней


осенью и зимой его уровень в крови повышается (очевидно, в связи с укорочением светового дня и
уменьшением освещенности среды), а весной и летом в связи с увеличением освещенности –
понижается.

Мелатонин, содержащийся в крови, быстро метаболизируется в печени путем 6-


гидроксилирования и последующей конъюгации. Около 90% метаболитов мелатонина выделяется с
мочой. Путь метаболизма мелатонина в ЦНС окончательно не выяснен, но возможно его инактивация
осуществляется путем расщепления индольного ядра.

85
Рис. 53. Концентрация мелатонина в плазме крови человека в различное время суток у человека в
возрасте 20-27 лет (А) и 67-84 года (Б) (по Turek F., 1996).

Типы рецепторов к мелатонину


Обнаружено два типа рецепторов к мелатонину – ML1, проявляющие высокое сродство к
мелатонину, и ML2, проявляющие низкое сродство к мелатонину. Клонировано 2 подтипа ML1-
рецепторов: Mel la и Mel 1b. Оба типа мелатониновых рецепторов являются серпентиноподобными
мембранными рецепторами, ассоциированными с G-белком. При этом взаимодействие мелатонина с
ML1-рецепторами приводит к ингибированию аденилатциклазы, а с ML2-рецепторами – к гидролизу
фосфоинозитида, что сопровождается образованием инозитолтрифосфата и диациглицерола (т.е. через
посредство ML2-рецепторов мелатонин действует инозитолфосфатным путем).
В то же время взаимодействие мелатонина с клетками может происходить различными путями (а
не только в результате действия через мембранные рецепторы). Мелатонин обладает амфифильными
свойствами, т.е. растворяется как в воде, так и в жирах. Благодаря этому он преодолевает все тканевые
барьеры, свободно проходит через клеточные мембраны. Мелатонин может воздействовать на
внутриклеточные процессы, как минуя систему рецепторов и сигнальных молекул, так и путем
взаимодействия с ядерными и мембранными рецепторами. Рецепторы к мелатонину обнаружены в
различных ядрах гипоталамуса, сетчатке глаза и других тканях нейрогенной и иной природы.

Эффекты мелатонина в животном организме


Мелатонин у низших позвоночных животных оказывает действие, противоположное МСГ
аденогипофиза, т.е. вызывает просветление кожи за счет угнетения синтеза меланина в меланофорах
кожи и его перехода в кератиноциты. При этом в самом эпифизе низших позвоночных животных
обнаружены фоторецепторы (в связи с чем его называют третьим, или теменным глазом), а крыша
черепа проницаема для световых лучей, что обуславливает самостоятельную способность эпифиза
изменять секрецию мелатонина в зависимости от степени освещенности среды. Наряду с влиянием на
окраску кожи, мелатонин у низших позвоночных участвует и в регуляции циркадианных ритмов.
У высших позвоночных животных, в том числе человека, мелатонин не влияет на окраску кожи,
подобно тому, как и МСГ аденогипофиза в физиологических дозах не оказывает влияния на степень
окраски кожи. В то же время мелатонин является главным посредником в регуляции циркадианных

86
ритмов (околосуточных ритмов – ритмических колебаний в течение суток интенсивности постоянно
протекающих физиологических процессов, таких как дыхание, сердечная деятельность, работа почек и
т.д.) и оказывает ряд других сложных и многообразных эффектов на организм. В частности, мелатонин
замедляет обменные процессы в организме, снижает интенсивность сердечной деятельности и
внешнего дыхания, а также приводит к понижению температуры тела, что способствует
засыпанию. Наконец, мелатонин является очень мощным антиоксидантом (тормозит перекисное
окисление липидов, в результате которого образуются свободные радикалы, повреждающие
биологические мембраны и ДНК), что обуславливает его ведущую роль в сдерживании процессов
биологического старения организма. В последние годы доказано участие мелатонина и в регуляции
полового созревания организма. В частности, этот гормон до определенного возрастного периода
сдерживает половое созревание, ослабляя синтез гонадолиберина и гонадотропинов гипоталамо-
гипофизарной системой.
Таким образом, основными функциями эпифиза в организме являются регуляция циркадианных и
сезонных ритмов организма, репродуктивной функции, антиоксидантная и противоопухолевая
защита.
Удаление эпифиза приводит к практически полному исчезновению мелатонина из кровеносного
русла. У эпифизэктомированных лабораторных животных (крыс) ускоряется половое созревание,
продлевается овуляторная фаза цикла, наблюдается снижение уровня инсулина и толерантности к
глюкозе (что повышает вероятность развития сахарного диабета), повышение уровня холестерина и
свободных жирных кислот (что ускоряет развитие атеросклероза и связанных с ним нарушений
кровоснабжения органов, в том числе, жизненно важных). У молодых животных ускоряется рост тела.
У собак с удаленным эпифизом повышается секреция желудочного сока, животные становятся более
агрессивными. У человека следствием эпифизэктомии (предпринятой в связи с развитием опухоли)
является нарушение различных циркадианных ритмов, например водно-солевого обмена, повышение
артериального давления и некоторые другие изменения.

Характеристика белково-пептидных гормонов эпифиза

Гормоны эпифиза белково-пептидной природы (до 40 гормонов) оказывают регулирующее


влияние на секреторную активность гипоталамо-гипофизарной системы и некоторых периферических
эндокринных желез. Среди этих гормонов эпифиза наиболее изученными являются следующие:
 антигонадотропин (тормозит выработку лютеинизирующего гормона аденогипофизом,
угнетая до определенного возрастного периода половое созревание организма),
 адреногломерулотропин (оказывает стимулирующее влияние на секреторную активность
клеток клубочковой зоны коры надпочечников, вырабатывающей минералокортикоиды),
 гормоны, аналогичные некоторым рилизинг-факторам гипоталамуса и тропным гормонам
аденогипофиза (тиролиберин, тиротропин, гонадолиберин).

Понятие о циркадианных ритмах животного организма и роль мелатонина в их регуляции

В связи со способностью некоторых гормонов эпифиза (и, прежде всего, мелатонина)


регулировать циркадианные ритмы в организме и задерживать старение ему отводят роль
биологических часов организма. В частности, эпифиз наряду с супрахиазматическими ядрами
гипоталамуса входит в систему так называемых биологических часов организма, играющих ключевую
роль в механизмах "счета внутреннего времени" и старения. При этом супрахиазматическое ядро
гипоталамуса играет роль центрального осциллятора, регулирующего подстройку ритмов обмена
веществ и энергии к ритмам освещенности, как к экзогенному источнику энергии. Если эпифиз
уподобить биологическим часам организма, то мелатонин можно уподобить маятнику, который
обеспечивает ход этих часов. Снижение амплитуды его колебаний приводит к их остановке.
Способность нейроэндокринной и гормональной систем к генерации различных временных
процессов – ритмов, циклов, монофазных процессов разной длительности (например, пубертат,
овуляторный цикл, беременность и др., циркадианные, сезонные и годовые ритмы различных
физиологических параметров) – определенно указывает на наличие у них временной структуры. К
числу первичных генераторов времени живых организмов относят осцилляторы разных уровней
организации, а также таймеры отдельных физиологических систем, объединенные в хронотоп
целостного организма.

87
Осцилляторы ритма представляют собой колебательную систему, самостоятельно
поддерживающую эндогенный ритм, благодаря замкнутой внутри нее короткой петле обратной связи.
Свойствами осциллятора обладают тканевые водители ритма, некоторые метаболические реакции,
кинетика продукции некоторых гормонов и т.д. Кроме центрального осциллятора в поддержании
ритмов организма существенную роль играют периферические осцилляторы, в качестве которых
выступают т.н. «часовые гены». В частности, было установлено, что свет напрямую воздействует на
экспрессию некоторых "часовых" генов, продукты которых участвуют в регуляции циркадианного
ритма. Эти гены регулируют функции клеток, контролирующих экспрессию генов ключевого
клеточного цикла деления и генов апоптоза. Мутации в некоторых «часовых» генах драматически
сказываются на многих функциях организма и приводят к развитию различных патологических
процессов и сокращению продолжительности жизни.

Все биологические ритмы находятся в строгой подчиненности основному водителю ритмов,


расположенному в супрахиазматических ядрах (СХЯ) гипоталамуса. Гормоном-посредником,
доносящим руководящие сигналы до органов и тканей, собственно и является мелатонин. При этом
характер ответа регулируется не только уровнем гормона в крови, но и продолжительностью его ночной
секреции. Кроме этого, мелатонин обеспечивает адаптацию эндогенных биоритмов к постоянно
меняющимся условиям внешней среды.
Регулирующая роль мелатонина универсальна для всех живых организмов, о чем
свидетельствует присутствие этого гормона и четкая ритмичность его продукции у всех известных
животных, начиная с одноклеточных. В рамках суточного ритма организма мелатонин поддерживает
цикл сна-бодрствования, суточные изменения двигательной активности и температуры тела.
Концентрация его в крови нарастает с наступлением темноты и достигает своего максимума за 1-2 ч до
пробуждения. В это время сон человека наиболее глубокий, а температура тела достигает своего
минимума.

Таким образом, циркадианная система включает в себя три ключевых компонента:


 эндогенные "часы", генерирующие циркадианный ритм (в роли которых выступают
супрахиазматические ядра гипоталамуса и т.н. «часовые гены», некоторые из которых
экспрессируются в самих супрахиазматических ядрах и принимают участие в осуществлении их
хронотопной деятельности),
 афферентный путь, определяющий циркадианный ритм в соответствии с астрофизическим днем
(в роли этого пути выступает ретиногипоталамический тракт, связывающий сетчатку глаза с
супрахиазматическими ядрами гипоталамуса),
 эфферентный путь, распределяющий сигналы от центрального генератора по периферическим
органам (в роли которого выступает нисходящий путь от супрахиазматических ядер к
симпатическим центрам спинного мозга, а от них – к эпифизу, сам эпифиз и, особенно, его
гормон мелатонин, непосредственно регулирующий циркадианные ритмы путем влияния на
разнообразные органы-мишени).

Изобретение более ста лет назад электричества и искусственного освещения кардинально


изменило как световой режим, так и продолжительность воздействия света на человека. Воздействие
света в ночное время, часто называемое световым загрязнением, увеличилось и стало существенной
частью современного образа жизни, что сопровождается множеством серьезных расстройств поведения
и состояния здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания и рак. Согласно гипотезе
"циркадианной деструкции", воздействие света в ночные часы нарушает эндогенный суточный ритм,
подавляет ночную секрецию мелатонина, что приводит к снижению его концентрации в крови. Важно
отметить, что старые животные более чувствительны к изменениям фотопериода, чем молодые.
При этом воздействие света на функции эпифиза у человека имеет несколько особенностей,
которые оказывают влияние на состояние здоровья:
- воздействие яркого света ночью (~2500 лк) полностью подавляет продукцию мелатонина,
- некоторые люди более чувствительны к действию освещения ночью (~200 лк), чем другие,
- сине-зеленый свет ночью угнетает продукцию мелатонина в максимальной степени,
- вероятно, действие света ночью зависит от его интенсивности,
- качество света в течение дня также, вероятно, влияет на ночное производство мелатонина,

88
- женщины являются более чувствительными к подавляющим эффектам ночного света на
продукцию мелатонина, чем мужчины.

Циркадианный ритм весьма важен не только для временной организации физиологических


функций организма, но и продолжительности его жизни. В 1959 г. впервые было установлено, что
удаление эпифиза в молодом возрасте приводит к существенному уменьшению продолжительности
жизни крыс.
С возрастом нейронная активность супрахиазматических ядер гипоталамуса снижается, при этом
при содержании в условиях постоянного освещения эти нарушения развиваются быстрее. Старые
животные резистентны к действию клоргилина, стимулирующего биосинтез мелатонина в условиях
круглосуточного освещения; таким же эффектом обладает разрушение супрахиазматических ядер
гипоталамуса.
Увеличение светового периода на 2-4 ч в течение дня приводит у грызунов к увеличению
продолжительности эстрального цикла и в некоторых случаях к его нарушению. Если воздействие света
увеличить до 24 ч в сутки, у большинства мышей и крыс в короткие сроки развивается синдром
персистирующего эструса. В физиологических условиях этот синдром развивается в более позднем
возрасте (у крыс – обычно между 15 и 18 мес. жизни) и затем переходит в анэструс, который является
физиологическим эквивалентом менопаузы у женщин. В яичниках у крыс с персистирующим эструсом
обнаруживают фолликулярные кисты и гиперплазию тека-ткани яичника, в них отсутствуют желтые
тела. Вместо циклической продукции гонадотропинов, пролактина, эстрогенов и прогестерона,
характеризующей нормальный репродуктивный период, эти гормоны секретируются ациклически, что
приводит к гиперпластическим процессам в молочных железах и матке. Установлено, что постоянное
освещение приводит к увеличению порога чувствительности гипоталамуса к ингибирующему действию
эстрогенов у самок крыс. Этот механизм является ключевым в старении репродуктивной системы, как у
самок крыс, так и у женщин.
Кроме того, у крыс, содержащихся при постоянном освещении, обнаруживается снижение
толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, глюкозурия, накопление висцерального жира
и другие проявления метаболического синдрома. Воздействие постоянного освещения увеличивает
перекисное окисление липидов (ПОЛ) в тканях животных и уменьшает общую антиокислительную и
супероксиддисмутазную активности, тогда как применение мелатонина вызывает снижение активности
ПОЛ, особенно в головном мозге, что защищает клетки от мутаций и преждевременной гибели.
Аналогичные негативные изменения, во многом обусловленные снижением уровня секреции
мелатонина, обнаруживаются и у людей, часто работающих в ночную смену.
Таким образом, эпифиз и система генерации и регуляции циркадианных ритмов в целом играют
важную роль в механизмах гомеостаза и старения. Угнетение функции эпифиза, достигаемое
эпифизэктомией или содержанием в условиях постоянного освещения (физиологическая
эпифизэктомия) приводит к десинхронизации циркадианных ритмов многих физиологических функций
организма, ускоренному старению функциональных систем, развитию ассоциированных с возрастом
патологических процессов, включая злокачественные новообразования, и, в конечном счете, к
уменьшению продолжительности жизни индивидуума. Световая депривация, стимулирующая функцию
эпифиза, оказывает противоположный – геропротекторный эффект.
Применение эпифизарного гормона мелатонина угнетает канцерогенез у животных, находящихся
в условиях как обычного режима освещения, так и при постоянном освещении, предупреждает развитие
ассоциированной с возрастом патологии и увеличивает продолжительность жизни животных.
Использование мелатонина с целью профилактики рака может оказаться весьма эффективным,
особенно в северных регионах, где летом имеют место "белые ночи", а в течение долгой полярной ночи
всюду горит электрический свет.
Спектр физиологических эффектов мелатонина очень широк. В отличие от многих гормонов его
действие на клеточные структуры зависит не только от его концентрации в крови и межклеточной
среде, но и от исходного состояния клетки. Это позволяет считать мелатонин универсальным
эндогенным адаптогеном, поддерживающим баланс организма на определенном уровне и позволяющим
адаптировать все происходящие процессы к непрерывно меняющимся условиям окружающей среды и
локальным воздействиям на организм.

89
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

Функциональное значение щитовидной железы

Щитовидная железа – один из ведущих органов системы желез внутренней секреции. Она
занимает важное место в общем гормональном балансе организма, оказывая регулирующее влияние на
фундаментальные процессы общебиологического порядка – рост, развитие, дифференцировку, обмен
веществ. Биологические эффекты ее гормонов распространяются на многие стороны жизнедеятельности
организма. Так, под строгим тиреоидным контролем находится состояние эндокринных желез,
центральной нервной системы, аппарата кровообращения, органов пищеварения, физиологической
системы крови и кроветворения, иммунной системы и др.
Йодированные тиронины играют ключевую роль в поддержании ряда констант гомеостаза, в том
числе и состояния гомойотермии, воздействуя практически на все механизмы терморегуляции
(катехоламинзависимый термогенез, термогенную эффективность холодовой дрожи и любого
сократительного акта, адаптационный гиперметаболизм и тахикардию). Нормальный тиреоидный
статус индивида во многом определяет его специфическую и неспецифическую резистентность, а,
следовательно, и возможность адаптации к различным внешним и внутренним воздействиям. Причем
под контролем гормонов щитовидной железы находятся не только процессы формирования
адаптационных механизмов, но и дальнейшая их сохранность. Последнее обусловлено влиянием
тиреоидных гормонов на структуру, а она, как известно, определяет функцию.
Щитовидная железа играет важную роль в обеспечении физиологического статуса организма. И
хотя она не является обязательно необходимой для жизни, но в случае ее отсутствия или тяжелой
некомпенсированной гипофункции замедляются умственные и физические процессы, снижается
устойчивость к холоду, в детском возрасте задерживается умственное и физическое развитие, возникает
карликовость с нарушенными пропорциями тела.
Гиперфункция щитовидной железы, напротив, приводит к истощению организма, повышенной
нервозности, расстройствам со стороны сердечно-сосудистой системы, тремору и избыточному
теплообразованию. И только лишь физиологические дозы тиреоидных гормонов обеспечивают
поддержание метаболизма в периферических тканях на уровне, оптимальном для нормальной
жизнедеятельности.
При этом потребность организма в тиреоидных гормонах даже у одного и того же индивидуума
может изменяться в процессе жизни и во многом зависит от возраста, функциональной и физической
активности, внешней температуры и многих других факторов. Так, в период интенсивного роста,
полового созревания, беременности, лактации, тяжелых физических нагрузок, долговременной
адаптации к холоду потребность организма в тиреоидных гормонах повышается, что сопровождается
компенсаторным повышением функциональной активности щитовидной железы. И это повышение
является физиологическим, зачастую влекущим определенные морфологические перестройки в органе.
Напротив, долговременная адаптация организма к высоким температурам требует снижения
секреторной активности щитовидной железы и сопровождается развитием физиологического
гипотиреоза.
Таким образом, функциональная активность щитовидной железы даже у одного и того же
человека является весьма лабильной и зависит как от внешних, так и от внутренних факторов.

Анатомо-гистологическая характеристика щитовидной железы

Щитовидная железа (glandula thyroidea) – непарный орган, расположенный в передней области


шеи на уровне нижней части гортани и верхнего отдела трахеи и состоящий из двух долей – правой и
левой, соединенных узким перешейком, и пирамидной доли (отходит в большинстве случаев от
перешейка в направлении подъязычной кости). Нижняя граница железы соответствует 5-6 хрящевым
полукольцам трахеи, а верхняя – уровню середины щитовидного хряща гортани. Щитовидная железа
является самой крупной эндокринной железой организма (ее масса у взрослого человека составляет 25-
30 г; размеры: вертикальный – 5 см, ширина – 5-6 см, толщина – 0,8 см). Она покрыта двумя
соединительнотканными оболочками: наружной фиброзной, являющейся продолжением
претрахеальной фасции, и внутренней фиброзно-эластической, представляющей собой истинную
капсулу железы. Пространство между этими оболочками заполнено рыхлой клетчаткой и жировой
тканью, где проходят многочисленные кровеносные сосуды и нервы. Внутренняя оболочка образует

90
многочисленные выросты-перегородки, направленные в паренхиму органа, формирующие его строму и
делящие железу на дольки. В них проходят кровеносные, лимфатические сосуды и нервы. В связи с тем,
что перегородки не соединяются между собой, дольки оказываются не полностью изолированными
одна от другой. Поэтому щитовидная железа – это псевдодольчатая, а не истиннодольчатая структура.

Рис. 54. Топография щитовидной железы (http://razmer-project.com/).

Железа энтодермального происхождения (закладывается на 3-4-ой неделе эмбриогенеза как


вырост стенки глотки). Тиреоидная ткань (аналог щитовидной железы) имеется у всех позвоночных, в
том числе низших.
Щитовидную железу снабжают кровью две верхние и две нижние щитовидные артерии, которые
берут начало от крупных магистральных артериальных сосудов. Кроме основных сосудистых стволов к
щитовидной железе идут артериальные ветви от сосудов гортани, трахеи и близлежащих мышц.
Артерии щитовидной железы многократно анастомозируют между собой, что обеспечивает высокую
надежность кровоснабжения органа. В железе содержится много вен, расположение которых сильно
варьирует.
Щитовидная железа отличается богатой васкуляризацией и по интенсивности кровоснабжения
занимает первое место среди других органов организма. Так, за минуту через железу протекает
количество крови, превышающее её массу в 3-7 раз, а объем крови, приходящийся на 10 г ткани
составляет 56 мл в минуту, что значительно больше, чем для покоящейся скелетной мышцы (1,2 мл в
минуту) и других органов.
Иннервация железы осуществляется симпатическим и парасимпатическим отделами
вегетативной нервной системы; причем симпатические нервные волокна представляют собой аксоны
нейронов шейных симпатических ганглиев (верхнего, среднего и нижнего), а парасимпатические –
ветви блуждающего нерва (верхний и нижний гортанный нервы).
Паренхима органа по всей массе имеет монотонное строение в виде замкнутых пузырьков
(фолликулов), между которыми встречаются иногда компактные скопления эпителия –
межфолликулярные островки. Фолликулы представляют основную структурно-функциональную

91
единицу щитовидной железы. Это полости округлой или овальной формы, окаймленные одиночным
слоем эпителиальных клеток (тиреоцитов или фолликулярных клеток), составляющих их стенку.
Полости фолликулов наполнены своеобразной густой массой – коллоидом, представляющим продукт
синтетической активности клеток фолликула. Коллоид в норме имеет желтоватый цвет и включает
преимущественно гликопротеид – тиреоглобулин, в состав которого входят йодированные тиронины.
Фолликулы значительно варьируют по форме и размерам (от 0,05 до 0,9 мм). В железе здорового
человека насчитывается около 30 млн. фолликулов.
Группа из 20-40 фолликулов, тесно расположенных друг к другу, вместе с межфолликулярной
соединительной тканью, сетью кровеносных и лимфатических сосудов, скоплениями отдельных
фолликулярных клеток составляет дольку щитовидной железы.

Рис. 55. Схема гистоструктуры щитовидной железы (http://vmede.org/).

В морфологическом отношении тиреоцит представляет собой клетку с необходимым набором


органоидов, обеспечивающих его функциональные отправления и во многом отражающих
синтетическую активность. Так, наряду с другими органоидами, особо важное значение для синтеза
тиреоглобулина и входящих в его состав йодированных тиронинов имеет гранулярная
эндоплазматическая сеть, аппарат Гольджи, митохондрии, свободные рибосомы. Именно поэтому
отмеченные органоиды характеризуются наибольшей степенью развития в нормальной фолликулярной
клетке. На апикальном полюсе тиреоцитов находятся микроворсинки, обращенные в полость
фолликула. Основная их роль состоит в облегчении эндоцитоза содержимого фолликулярной полости
внутрь клетки. Базальная поверхность тиреоцитов прикрепляется к базальной мембране, отделяющей их
от окружающей соединительной ткани с кровеносными капиллярами. Капилляры в щитовидной железе
фенестрированного типа, что характерно и для большинства других эндокринных желез.
Степень развития синтетических органоидов в тиреоците отражает функциональное его
состояние. Так, при усилении функциональной активности щитовидной железы увеличиваются размеры
гранулярной эндоплазматической сети, комплекса Гольджи, возрастает число митохондрий, количество
и размеры микроворсинок; плазмолемма базального полюса клетки становится складчатой, благодаря
чему увеличивается площадь её контакта с перикапиллярным пространством. В условиях же
гипофункции наблюдаются противоположные изменения. Таким образом, основная роль тиреоцитов
состоит в синтезе и секреции тиреоидных гормонов, а фолликулярной полости – в резервации
предшественника йодированных тиронинов и обеспечении регулируемого его поступления в тиреоцит,
а затем готовых гормонов – в циркуляцию.
Фолликулярный эпителий очень чутко реагирует на различные воздействия. Форма, объем,
высота тиреоцитов, а также форма и размеры фолликулов зависят от функциональной активности
щитовидной железы. В частности, при гиперфункции, когда потребность организма в тиреоидных
гормонах возрастает, тиреоциты приобретают форму высоких призматических клеток, количество их
увеличивается (вследствие усиленного роста и деления под влиянием повышенных доз ТТГ), коллоид

92
разжижается, объем его уменьшается (вследствие усиленного поглощения коллоида из полостей
тиреоцитами), приграничная зона коллоида становится волнистой с большим количеством маленьких
лакун реабсорбции, увеличивается количество внутриклеточных везикул. В целом размеры фолликула и
его объем при гиперфункции железы уменьшаются.

Рис. 56. Щитовидная железа. А — общий вид. Б — стенка фолликула. В — коррозионный


препарат микрососудов, СЭМ (по В.А. Миронову, А.А. Миронову, Ю.В. Погорельскому).
1 — капсула, 2 — соединительнотканные междольковые перегородки, 3 — долька,
4 — междольковые кровеносные сосуды, 5 — кровеносный капилляр, 6 — фолликул, 7 —
коллоид, 8 — резорбционные вакуоли, 9 — фолликулярные тиреоциты, 10 — парафолликулярные
тиреоциты.

93
Рис. 57. Гистоструктура щитовидной железы (http://rus-img.com/).

При гипофункции железы наблюдается обратная картина: накопление густого коллоида в


полостях фолликулов, что сопровождается их перерастяжением и связанным с этим уменьшением
высоты тиреоцитов, увеличением размеров и объема фолликулов.
В дольках паренхимы щитовидной железы между сформировавшимися фолликулами
располагаются интерфолликулярные клетки, С- и В- клетки. Первые находятся в постоянном
взаимодействии с фолликулярными клетками и рассматриваются как источник пролиферации
тиреоидной паренхимы при патологических состояниях, а также как материал для образования новых
фолликулов.
С-клетки или парафолликулярные клетки отличаются от тиреоцитов структурно-
функциональными особенностями и локализацией в паренхиме железы. Так, по отношению к
фолликулам они могут быть расположены интер-, пара- и интрафолликулярно (в этом случае их
апикальные концы не выступают в просвет фолликула). В морфологическом плане эти клетки
характеризуются большими размерами по сравнению с тиреоцитами, округлой формой и более светлой
цитоплазмой. Основная их функция – синтез и секреция тирокальцитонина. Последний принимает
участие в регуляции кальциевого обмена и по своему эффекту является антагонистом паратирина.
Кроме тирокальцитонина С-клетки синтезируют в небольших количествах серотонин и
соматостатин, имеющие отношение к регуляции функциональной активности тиреоцитов. Так,
серотонин стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов фолликулярными клетками,
соматостатин – наоборот, тормозит. Следовательно, между С-клетками и тиреоцитами существуют
сложные взаимоотношения, направленные на регуляцию тиреоидной секреции.
В-клетки или клетки Ашкинази (или клетки Гюртля), в свою очередь, характеризуются светлой
зернистостью, резко эозинофильной цитоплазмой и крупными ядрами. Их локализация в железе
разнообразна, но чаще встречаются группы клеток вне связи с фолликулами. Эти клетки проявляют
высокую метаболическую активность и способны накапливать серотонин, оказывающий регуляторное
влияние на синтез тироксина фолликулярными клетками. Кроме того, В-клетки могут принимать
участие в адаптивных реакциях организма, особенно при аутоиммунных сдвигах.
Подводя итог приведенным данным о структурной организации щитовидной железы, можно
заключить, что этот орган имеет сложное строение и обладает многогранной функциональной
активностью, которая структурно разделена между различными самостоятельными, но в тоже время
взаимосвязанными группами клеток.

94
Рис. 58. Гистоструктура щитовидной железы при гипо- (А) и гиперфункции (Б, по Волковой О.В.,
Елецкому Ю.К., 1996).

Химическое строение и основные закономерности биосинтеза, транспорта и метаболизма


тиреоидных гормонов

Тиреоциты продуцируют тиреоидные гормоны (трийодтиронин и тетрайодтиронин или


тироксин), которые являются производными аминокислоты тирозина и в химическом плане
представляют собой йодированные тиронины (две аминокислоты тирозина, соединенные через ОН-
группу и йодированные по другим свободным гидроксильным группам).

Рис. 59. Химическая организация тиреоидных гормонов.

В синтезе тиреоидных гормонов принимают участие как сами фолликулярные клетки, так и полость
фолликула. В частности, первоначально в фолликулярных клетках на гранулярной ЭПС синтезируется
белковая часть тиреоглобулина (состоит из 2-х субъединиц, его молекулярная масса 660 кДа, содержит 123
остатка тирозина), после чего в аппарате Гольджи к ней присоединяется синтезированный там углеводный
компонент. Таким образом в тиреоцитах образуется гликопротеид тиреоглобулин. Далее путем экзоцитоза
тиреоглобулин через апикальные поверхности тиреоцитов в виде секреторных гранул, содержащих также
фермент тиреопероксидазу, выводится в полость фолликулов. В фолликулярной полости тиреоглобулин не
просто накапливается, но и йодируется: в его ОН-группы включается окисленный йод, образующийся из
йодида. Окисление йода и последующее его включение в тиреоглобулин происходит под действием
тиреопероксидазы при участии перекиси водорода.

95
Синтез тиреоидных гормонов
происходит в
включает следующие этапы осуществляется в
фолликулах 1. Синтез гликопротеида тиреоглобулина в фолликулярных
щитовидной (белковая его часть является димерной, имеет клетках (тиреоцитах) с
железы молекулярный вес 660000 Да; каждая белковая участием гранулярной
субъединица состоит примерно из 5000 аминокислотных ЭПС и аппарата
остатков, из которых 123) приходится на тирозин) Гольджи
2. Экзоцитоз мембранных пузырьков, содержащих тиреоглобулин и
отшнуровывающихся от цистерн аппарата Гольджи, через апикальные
поверхности фолликулярных клеток в полость фолликула
осуществляется в
3. Йодирование гидроксильных групп тиреоглобулина в полости фолликула
осуществляется по гидроксильным группам аминокислотных остатков
тирозина и возможно благодаря высокой концентрации йода в
щитовидной железе
осуществляется в
4. Внутримолекулярная перегруппировка внутри молекулы в полости фолликула
тиреоглобулина, представляющая собой «сшивку» тирозиновых остатков
через оставшиеся нейодированными их гидроксильные группы

такая внутримолекулярная сшивка представляет собой окислительную


реакцию, протекающую с участием пероксидазы и завершающуюся
образованием внутри молекулы тиреоглобулина йодированных
тиронинов (три- и тетрайодтиронина)

5. Эндоцитоз (обратный захват) тиреоцитами тиреоглобулина из полости


фолликула

(при этом поглощается не только йодированный, но и частично


нейодированный тиреоглобулин, но первыми все же подвергаются
эндоцитозу молекулы тиреоглобулина, которые последними йодировались)
осуществляется в
6. Слияние эндоцитозных вакуолей, содержащих тиреоглобулин, с в фолликулярных
лизосомами фолликулярных клеток клетках
осуществляется в
7. Расщепление тиреоглобулина до аминокислотных остатков под
действием протеаз лизосом
в фолликулярных
что сопровождается клетках
высвобождением йодированных тиронинов

8. Экзоцитоз содержимого эндоцитозных вакуолей, подвергшихся


действию лизосомальных ферментов, через базальную поверхность
тиреоцитов в межклеточные пространства

Поступление йодированных Обратное поглощение тиреоцитами и повторная


тиронинов в кровь реутилизация для синтеза нового тиреоглобулина
различных аминокислот, высвободившихся в
результате протеолиза тиреоглобулина
Рис. 60. Сущность и локализация процессов биосинтеза тиреоидных гормонов.

96
Йодирование тиреоглобулина приводит к конформационным перестройкам в молекуле и
образованию связей между ОН-группами определенных аминокислотных остатков, в частности, ОН-
группами тирозина в составе молекулы, сопровождающемуся образованием тиронинов. Затем
тиреоглобулин (преимущественно йодированный, поскольку он ближе всего находится к апикальной
поверхности тиреоцита) обратно захватывается фолликулярными клетками (путем эндоцитоза,
сопровождающегося образованием лакун реабсорбции в коллоиде).
В тиреоцитах эндоцитарные вакуоли с тиреоглобулином сливаются с лизосомами, в результате
чего происходит его расщепление под действием лизосомальных ферментов. Протеолиз
тиреоглобулина в тиреоцитах сопровождается высвобождением тиреоидных гормонов наряду с
отдельными аминокислотами и олигопептидами (при расщеплении 1 молекулы тиреоглобулина
образуется 4-8, а иногда и меньше молекул тиреоидных гормонов). В норме щитовидная железа в сутки
у человека продуцирует около 80 мкг тиреоидных гормонов.
Образующиеся в результате расщепления тиреоглобулина молекулы моно- и дийодтирозинов
подвергаются дейодированию под действием йодтирозиндейодиназы тиреоцитов. При этом
высвобождающийся в результате дейодирования йодтирозинов йод повторно используется щитовидной
железой для синтеза тиреоглобулина, что обеспечивает дополнительное количество йода для синтеза
тиреоидных гормонов, чем мог бы обеспечить только йодный насос. У пациентов с наследственной
недостаточностью йодтирозиндейодиназы моно- и дийодтирозин не дейодируются и появляются в
больших концентрациях в моче. Такая избыточная потеря йода сопровождается симптомами йодной
недостаточности.
В связи с тем, что обязательным компонентом тиреоидных гормонов является йод, тиреоциты
обладают способностью активно поглощать йодид (I-) из периферической крови против 100-300
кратного градиента (это т.н. механизм концентрирования йода щитовидной железой). Поглощение йода
обеспечивается йодным насосом, встроенным в мембрану апикальной и боковых поверхностей
тиреоцитов (т.е. осуществляется путем активного транспорта с затратой АТФ и во многом зависит от
эффективности обменных процессов в тиреоците, определяющей интенсивность ресинтеза АТФ в них).

Рис. 61. Локализация различных этапов биосинтеза тиреоидных гормонов в различных


структурах фолликула (http://do.gendocs.ru/).

При этом введение йодида внутрь тиреоцита осуществляется в симпорте с натрием, который
проникает в тиреоцит по концентрационному градиенту. Создание же необходимого градиента для
натрия обеспечивает натрий-калиевая АТФаза. Йодный насос насыщаем: при слишком высоком
содержании йода в крови он блокируется, что приводит к снижению секреторной активности
щитовидной железы. Подобная патология возникает и при дефиците йода в организме и соответственно

97
низком его содержании в крови, обуславливающим недостаточное его потребление тиреоцитами.
Функциональная активность йодного насоса регулируется ТТГ гипофиза.
Минимальное суточное поглощение йода организмом, необходимое для поддержания
нормальной деятельности щитовидной железы, составляет у взрослых людей 150 мкг (в развитых
странах среднее потребление йода с пищей составляет 500 мкг/сутки). Для нормального синтеза
тиреоидных гормонов щитовидная железа должна поглощать из крови 120 мкг йода в сутки (40 мкг
йода в сутки переходит из крови в межклеточные пространства периферических тканей). Нормальный
уровень йодида в плазме крови составляет около 0,3 мкг/дл. Главными органами, поглощающими из
крови и накапливающими йод, являются щитовидная железа (использует его для синтеза тиреоидных
гормонов) и почки (экскретируют йод с мочой).
Таким образом, тиреоциты выполняют следующие основные функции: синтезируют и
секретируют в полость фолликула тиреоглобулин, захватывают из крови, накапливают и
транспортируют йод, в результате расщепления йодированного тиреоглобулина высвобождают из него
тиреоидные гормоны, которые затем секретируют через базальную поверхность в кровоток.
Наряду с тиреоидными гормонами в кровоток попадает и небольшое количество тиреоглобулина
(нормальная его концентрация в плазме крови составляет 6 нг/мл и может повышаться при
гипертиреозе и раке щитовидной железы). Функция тиреоглобулина, циркулирующего в крови, не ясна.
Уровень секреции щитовидной железой триойдтиронина и тироксина является неодинаковым
(тироксина образуется гораздо больше, чем трийодтиронина). Содержание трийодтиронина в плазме
периферической крови в 20 раз меньше, чем тироксина (за сутки щитовидная железа человека выделяет
около 80 мкг (103 нмоль) тироксина и 4 мкг (7 нмоль) трийодтиронина).
Большая часть циркулирующих в крови тиреоидных гормонов находится в химически связанном
с белками плазмы виде и ничтожно малая их доля от общего их количества (только 0,02% или 2 нг/дл
крови Т4 и 0,2% или 0,3 нг/мл Т3) приходится на свободную фракцию. Именно свободная форма
тиреоидных гормонов переходит в клетки периферических тканей и оказывает на них действие, а также
по принципу отрицательной обратной связи способна подавлять секрецию ТТГ гипофизом.
К белкам плазмы крови, связывающим и транспортирующим тиреоидные гормоны, относят:
альбумин, преальбумин, связывающий тироксин (в настоящее время называется транстиретином),
глобулин, связывающий тироксин. Из этих 3-х белков наибольшую емкость в связывании тироксина
проявляет альбумин, тогда как тироксинсвязывающий глобулин характеризуется наименьшей
емкостью. Вместе с тем, наибольшим сродством к Т 4 обладает тироксинсвязывающий глобулин,
вследствие чего большая часть тироксина, содержащегося в крови, связана именно с этим белком. Более
половины трийодтиронина (54%) связано с альбумином, тогда как остальная часть (46%) – с
тироксинсвязывающим глобулином.
Несколько меньшее связывание трийодтиронина с белками плазмы по сравнению с таковым
тироксина обусловлено более коротким период жизни Т 3 и более быстрым его эффектом на ткани.
Период полужизни транстирина составляет 2 дня, тироксинсвязывающего глобулина – 5 дней и
альбумина – 13 дней. Период биологической полужизни тироксина относительно длительный
(составляет 6-7 дней).
Связывание тиреоидных гормонов с белками плазмы крови, с одной стороны, временно их
инактивирует (а значит, защищает ткани от чрезмерного действия йодированных тиронинов), с другой,
– обеспечивает создание некоторого их резерва и защищает от быстрой инактивации в печени и
периферических тканях и, наконец, в-третьих, предотвращает чрезмерное поглощение тиреоидных
гормонов первыми встречными клетками на пути их из щитовидной железы, что способствует
равномерному распределению тиреоидных гормонов в организме.
Содержание связывающих тиреоидные гормоны белков в плазме крови может изменяться при
некоторых физиологических состояниях, а также под действием лекарственных препаратов и гормонов.
В частности, эстрогены способствуют увеличению концентрации в плазме крови
тироксинсвязывающего глобулина, а глюкокортикоиды и андрогены, напротив, понижают его
концентрацию.
Увеличение концентрации в плазме крови белков, связывающих тиреоидные гормоны, приводит
к первоначальному снижению концентрации свободных тиреоидных гормонов, что сопровождается
компенсаторным увеличением секреции ТТГ гипофизом и, как следствие, усилением секреторной
активности щитовидной железы, обуславливающим нормализацию концентрации свободной формы
йодированных тиронинов и установление соотношения между свободной и связанной формами
тиреоидных гормонов на новом, более высоком, уровне. В случае снижения концентрации в плазме

98
крови белков, связывающих тиреоидные гормоны, происходят противоположные сдвиги: увеличивается
доля свободных молекул тиреоидных гормонов, тормозящих продукцию ТТГ гипофизом, что приводит
к некоторому ослаблению секреторной активности щитовидной железы и, как следствие, нормализации
концентрации свободной формы тиреоидных гормонов в крови.
В тканях большая часть тироксина подвергается дейодированию, в результате чего образуется
либо Т3, либо реверсионный Т3 (не обладающий активностью). Самой активной формой тиреоидных
гормонов является Т3, выступающий главным эффектором йодированных тиронинов на клеточном
уровне (особенно при действии через генный аппарат клеток). Только 13% циркулирующего в крови Т 3
вырабатывает щитовидная железа, остальные 87% – образуются вследствие дейодирования Т 4 в
периферических тканях.
При некоторых заболеваниях человека, не связанных с щитовидной железой (травмы, ожоги,
раковые заболевания на поздних стадиях, цирроз, почечная недостаточность, инфаркт миокарда,
лихорадка), снижается активность 5-дейодиназ периферических тканей, что приводит к снижению
концентрации Т3 в крови (при этом не установлено, сопровождается ли некоторое снижение содержания
Т3 развитием гипотиреоза); при выздоровлении уровень Т3 нормализуется.
Наряду с патологическими состояниями на превращение Т 4 в Т3 в периферических тканях
оказывает и питание человека. В частности, голодание сопровождается снижением уровня Т 3 в крови,
что обуславливает некоторое ослабление основного обмена и способствует экономии калорий.
Переедание, напротив, приводит к увеличению содержания Т3 в крови и соответственно усилению его
влияния на периферические ткани.
Найдены фармакологические препараты, проявляющие способность ингибировать тиреоидное
гормонообразование путем ингибирования включения йода в ОН-группы тиреоглобулина
(пропилтиоурацил) или ингибирования активного транспорта йодида в тиреоциты (перхлорат и другие
анионы). Данные препараты используются для лечения гиперфункции щитовидной железы.

Метаболизм тиреоидных гормонов осуществляется в печени, почках и других тканях, что


сопровождается ежедневным выделением в межклеточные пространства 60 мкг йодида. В печени
тиреоидные гормоны конъюгируют с образованием сульфатов и глюкуронидов. Эти конъюгаты вместе
с желчью попадают в кишечник и экскретируются с калом. При этом незначительная часть йодида,
высвобождающегося вследствие метаболизма тиреоидных гормонов в печени, реабсорбируется и
обратно переходит в кровь (т.н. энетерогепатическая циркуляция йодида). Вместе с тем, значительная
часть йодида, образующегося вследствие метаболизма тиреоидных гормонов в печени, экскретируется с
калом (около 20 мкг/сутки йодида). Небольшое количество тиреоидных гормонов прямо из крови
экскретируется в просвет кишечника и в неизменном виде выводится с калом.

Наряду с фолликулярными клетками в железе обнаруживаются и парафолликулярные клетки


(светлые или С-клетки), которые встречаются в железе единично, прилежат к базальной поверхности
фолликулов, не достигая их полости. Эти клетки вырабатывают пептидный гормон тирокальцитонин.
Считают, что С-клетки в процессе эмбриогенеза мигрируют в щитовидную железу из нервной трубки
(т.е. являются производными нервных клеток).

Клеточные механизмы действия тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны способны проникать через плазматическую мембрану внутрь клетки и


оказывают свое действие на клеточном уровне через посредство ядерных рецепторов путем активации
транскрипции определенных генов (геномные механизмы действия тиреоидных гормонов). При этом
способностью взаимодействовать с ядерными рецепторами обладает как Т3, так и Т4, но более высокое
сродство проявляет Т3. Гормон-рецепторный комплекс взаимодействует с ДНК через цинковые
кластеры и увеличивает (в некоторых случаях уменьшает) экспрессию определенных генов,
кодирующих белки-регуляторы клеточных функций. Таким образом, ядерные рецепторы тиреоидных
гормонов относятся к суперсемейству гормончувствительных ядерных факторов транскрипции.
У человека обнаружено 2 гена, кодирующих разные типы ядерных рецепторов для тиреоидных
гормонов: ген -рецептора (расположен в 17 паре хромосом) и ген -рецептора (расположен в 3 паре
хромосом). Каждый из них кодирует 2 разные мРНК, что обуславливает синтез 2-х разных рецепторных
белков. В пределах каждой из этих двух разновидностей ядерных рецепторов для тиреоидных гормонов
существует по 2 подкласса: ТР1 и ТР2, ТР1 и ТР2. Рецептор ТР2 обнаружен только в головном

99
мозге, тогда как остальные являются гораздо более распространенными. При этом рецептор ТР2, в
отличие от остальных, не обладает способностью взаимодействовать с Т3. Функция этой разновидности
рецептора не ясна.
Все разновидности ядерных рецепторов для тиреоидных гормонов представляют собой кислые
негистоновые белки хроматина (молекулярный вес 50,5 кДа, радиус Стокса  3,5 нм), обладающие
высоким сродством к трийодтиронину и в 100-1000 раз меньшим к тироксину. Поэтому трийодтиронин
– основное звено в реализации эффектов тиреоидных гормонов на ядерный аппарат клетки. Гистоновые
белки хроматина в состав рецепторов не входят, но увеличивают их сродство к гормонам и
способствуют стабилизации образующегося гормон-рецепторного комплекса.
Тиреоидные рецепторы связываются с ДНК в виде мономеров, и в виде гомодимеров и
гетеродимеров с другими ядерными рецепторами, в частности, рецептором ретиноида Х. При этом
образовавшийся гетеродимер не обладает способностью связывать 9-цис-ретиноевую кислоту –
обычный для него лиганд. В то же время образование такого гетеродимера существенно усиливает
связывание тиреоидных рецепторов с ДНК.
В последнее время обнаружены белки – коактиваторы и корепрессоры эффектов тиреоидных
гормонов на клетки, действующие путем влияния на тиреоидные рецепторы. Возможно, они
обуславливают разнообразные эффекты тиреоидных гормонов в разных клетках-мишенях, но точная их
физиологическая роль не известна.
Во влиянии на клеточный геном трийодтиронин более активен (в 3-5 раз), чем тироксин. Отчасти
это может быть связано с тем, что Т3 слабее связан с белками плазмы и быстрее связывается с
рецепторами для тиреоидных гормонов.
Вместе с тем в последние годы появляется все больше сведений и о негеномных механизмах
действия тиреоидных гормонов, и в случае реализации этих эффектов тироксин оказывается гораздо
более активным, чем трийодтиронин.

Рис. 62. Схематическое представление молекулярных механизмов действия тиреоидных


гормонов (http://humbio.ru/, http://studfiles.ru/).

100
Действуя через генный аппарат клеток-мишеней тиреоидные гормоны способны активировать
синтез:
 определенных белков-ферментов, а, следовательно, влиять на ход и направленность
метаболических процессов в клетке,
 белков ионных насосов (Na+/K+-АТФазы плазматической мембраны, Са2+-АТФазы мембран
саркоплазматического ретикулума) и ионных каналов (Na+-каналов плазматической мембраны и
Са2+-каналов мембраны саркоплазматического ретикулума), усиливая тем самым прямо и
опосредованно (через увеличение пассивной проницаемости мембраны для определенных ионов)
активный ионный транспорт, что сопровождается дополнительными энергозатратами в клетке-
мишени и повышением уровня ее теплопродукции,
 структурных белков клетки, а, следовательно, вызывать определенные морфологические
перестройки, лежащие в основе, как нормального морфогенеза организма, так и долговременной
его адаптации к различным факторам окружающей или внутренней среды организма,
 белков, обеспечивающих выполнение специфических функций клетки, что обуславливает
способность тиреоидных гормонов оказывать непосредственное влияние на функциональное
состояние многих клеток организма.

В целом, многочисленные эффекты тиреоидных гормонов на организм реализуются в конечном


итоге на клеточном уровне. Являясь мощнейшими биологическими регуляторами, тиреоидные гормоны
способны воздействовать на такие фундаментальные клеточные процессы, как:
- управление индукцией-репрессией генного аппарата клетки,
- активность ферментных систем,
- проницаемость клеточных мембран для ионов, метаболитов или других веществ.

Один из первичных и наиболее выраженных эффектов тиреоидных гормонов на клеточном


уровне – влияние на генный аппарат, а, следовательно, на белоксинтезирующую функцию клетки. Оно
проявляется на всех этапах реализации генетической информации, начиная от регуляции транскрипции
тех или иных генов ядерной и митохондриальной ДНК и заканчивая трансляцией мРНК. Их
воздействия на уровне транскрипции проявляются, с одной стороны, активацией или депрессией ряда
структурных генов, генов, кодирующих рРНК и тРНК, с другой, – повышением активности ключевых
ферментов транскрипции, в частности РНК-полимеразы.
Влияние йодированных тиронинов на уровне созревания гетерогенной ядерной РНК (яРНК)
выражается в увеличении скорости процессинга, сплайсинга, кэпирования, а также дальнейшего
транспорта зрелой мРНК из ядра в цитоплазму. На уровне трансляции их эффекты заключаются в
увеличении количества рибосом (за счет интенсификации синтеза рРНК), повышении сродства мРНК к
рибосомам, а последних к мембранам гранулярного эндоплазматического ретикулума; в увеличении
продолжительности жизни мРНК (в связи с ингибированием РНКазы). Отмеченное обуславливает более
эффективное использование мРНК в момент трансляции. Причем, тиреоидные гормоны при
достаточном уровне АТФ в клетке обладают выраженным анаболическим действием и способны
интенсифицировать синтез некоторых структурных белков (белков митохондрий, плазматической
мембраны, эндоплазматического ретикулума, актомиозинового комплекса), белков-ферментов (малик-
фермента, аденилатциклазы, глицерокиназы, гиалуронидазы, ферментов дыхательной цепи
митохондрий), белков систем активного транспорта, белков-рецепторов и т.д.
Следовательно, под влиянием йодированных тиронинов изменяется не только концентрация тех
или иных макромолекул, но и образуются какие-то новые структуры. Все это подтверждает важность
гормонов щитовидной железы в реализации адаптации на клеточном и молекулярном уровнях.
Участие тиреоидных гормонов в регуляции метаболизма связано и с их воздействием на
каталитическую активность ферментов. Важнейшие из них, на которые распространяется влияние
тиреоидного статуса – это дегидрогеназы, флавопротеиды, цитохромы «а», «б», «с», «а3», глюкозо-6-
фосфатазы, Nа+/К+-АТФаза, Са2+ - АТФаза и многие другие.
Способность тиреоидных гормонов изменять как концентрацию, так и активность ряда
ферментов, определяет их значимость для нормального протекания многих клеточных метаболизмов.
Точками приложения действия гормонов щитовидной железы в клетке являются и её мембраны
(плазматическая, саркоплазматического ретикулума, митохондриальная). Реализация эффектов
йодированных тиронинов на мембранный аппарат осуществляется через посредство специальных

101
рецепторных липопротеиновых комплексов, жестко фиксированных и асимметрично ориентированных
в мембране.
Действие тиреоидных гормонов на плазматическую мембрану и мембраны эндоплазматической
сети проявляется соответственно в уменьшении трансмембранного градиента для Na + и Са2+, что
сопровождается интенсификацией работы систем активного транспорта – Na +/K+-АТФазы в
плазматической мембране и Са2+-АТФазы в мембране саркоплазматического ретикулума. Отмеченное
вызывает дополнительную трату АТФ и большую диссипацию энергии.
Влияние йодированных тиронинов на митохондриальный аппарат отличается большой
сложностью и многообразием. Во-первых, тиреоидные гормоны могут непосредственно воздействовать
на конформационные свойства структурных компонентов митохондриальных мембран, изменяя
проницательность последних для ионов (например, Na+ , Mg2+, К+, Са2+), метаболитов или кофакторов
(например, НАДН2). Как следствие, происходит снижение осмотической устойчивости и набухание
митохондрий. Во-вторых, гормоны щитовидной железы обладают способностью оказывать влияние и
на конформацию ферментов дыхательной цепи митохондрий, что, как правило, сопровождается
нарушением сопряжения в ней. Оба указанных обстоятельства являются главной причиной истинного
разобщения между окислением и фосфорилированием в электроннотранспортной цепи митохондрий
под действием тиреоидных гормонов. В-третьих, гормоны щитовидной железы способны оказывать
влияние на экспрессию митохондриальных белков. Поэтому тиреоидный статус является
определяющим фактором не только функционального состояния митохондрий, но и возможности их
самообновления.
Ключевое значение гормонов щитовидной железы в регуляции биологического окисления –
универсального и ведущего механизма энергообеспечения клетки вне зависимости от ее
тканепринадлежности – определяет их значимость в организме как регуляторов системного действия,
формирующих основу жизнесуществования и функциональной активности практически всех его
органических систем – от высокодифференцированных структур до скелетных мышц и определяет их
важную роль в реализации одного из главных системных их эффектов – повышении теплопродукции
организма.

Некоторые аспекты физиологического действия тиреоидных гормонов на организм

На организменном уровне физиологические дозы тиреоидных гормонов оказывают следующие


эффекты:
 морфо-генетический (обеспечивают нормальное развитие многих органов организма, в том числе
нейромоторного аппарата и самой центральной нервной системы, что обусловлено геномными
эффектами тиреоидных гормонов и связанным с ними анаболическим действием их
физиологических и умеренно повышенных доз практически на все ткани организма),
 существенно повышают теплопродукцию организма, что играет важную роль в долговременной
адаптации взрослого человека и крупных млекопитающих к низким температурам. У
новорожденных детей и мелких млекопитающих тиреоидные гормоны участвуют и в срочных
реакциях на кратковременное охлаждение,
 принимают участие в адаптационных процессах организма, вызывая появление т.н.
адаптационных следов (определенных структурных перестроек в тех или иных органах организма,
которые необходимы для приспособления к факторам среды),
 оказывают тонизирующее влияние на центральную нервную систему (в том числе на нейроны коры
больших полушарий), необходимы для поддержания нормальной структуры нервных элементов
(для осуществления внутриклеточной регенерации в них), а также для формирования новых
нейронных сетей и временных связей, что важно для нормальной реализации процессов научения и
формирования условных рефлексов,
 стимулируют сердечную деятельность, что сопровождается некоторым увеличением объемной и
линейной скорости кровотока и соответственно улучшением условий кровоснабжения
периферических тканей.

Гормоны щитовидной железы вызывают большое число разнообразных, внешне не связанных


между собой физиологических изменений в организме. Под влиянием тироксина меняется состояние
практически всех органов и тканей организма и все стороны обмена веществ. Так, под строгим
тиреоидным контролем находится состояние эндокринных желез, центральной нервной системы,

102
аппарата кровообращения, органов пищеварения, физиологической системы крови и кроветворения,
иммунной системы и др.
Влияние тиреоидных гормонов на организм выражается в виде реакций, как со стороны целых
органов, так и со стороны отдельных физиологических функций и морфологических структур. Под
влиянием гормонов щитовидной железы изменяется рост, поглощение кислорода целым организмом
или препаратами in vitro, различные стороны обмена веществ, активность отдельных ферментных
систем, нормально осуществляется метаморфоз.
Действие тиреоидных гормонов на рост и дифференцировку тканей организма проявляется не
только в изменении внешнего облика животного, но и включает ряд биохимических изменений, в
частности – перестройку системы обезвреживания аммиака в организме (формирование мочевинного
цикла), изменение структуры гемоглобина, появление новых пищеварительных ферментов и ускорение
дыхания. В то же время уменьшается синтез других ферментов, в частности сукцинатоксидазного
комплекса в митохондриях, и усиливается синтез РНК.
Благодаря обширным исследованиям, считается общепризнанным, что действие тиреоидных
гормонов на клеточном и субклеточном уровнях связано непосредственно с влиянием на обмен веществ
и энергии в митохондриях. В начале 50-х годов прошлого столетия было установлено, что тироксин
обладает способностью частично отключать синтез АТФ от переноса электронов по дыхательной цепи
митохондрий, т.е. вызывать разобщение окислительного фосфорилирования. Этот эффект тироксина и
трийодтиронина, наблюдаемый как в митохондриях, выделенных из тканей гипертиреоидных крыс, так
и при добавлении тиреоидных гормонов к суспензии митохондрий in vitro, считается ключевым,
лежащим в основе механизма действия тироксина. Однако это действие гормона нуждается в
значительном латентном периоде. В то же время некоторые эффекты тироксина и трийодтиронина на
митохондрии (изменение Р:О, дыхательный контроль в состоянии, когда весь акцептор фосфата АДФ
полностью исчерпан) наступают фактически без латентного периода. Наряду с немедленным действием
на дыхание тиреоидные гормоны оказывают также стимулирующее действие на биосинтез белка и ДНК
в митохондриях, что требует определенного лаг-периода.
Йодированные тиронины играют ключевую роль в поддержании ряда констант гомеостаза, в том
числе и состояния гомойотермии, воздействуя практически на все механизмы терморегуляции
(катехоламинзависимый термогенез, термогенную эффективность холодовой дрожи и любого
сократительного акта, адаптационный гиперметаболизм и тахикардию).
Несмотря на многообразие эффектов тиреоидных гормонов в животном организме, одним из
основных является их способность усиливать теплопродукцию организма, что достигается разными
механизмами их действия на калоригенно активные ткани. Вместе с тем, тиреоидные гормоны
участвуют и в регуляции метаболизма липидов, увеличивают поглощение глюкозы из кишечника,
усиливают диссоциацию кислорода из оксигемоглобина, увеличивая тем самым поступление кислорода
в ткани (путем увеличения содержания в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата).
Особое значение имеют тиреоидные гормоны в процессах терморегуляции и
приспосабливаемости организма к различным температурным условиям среды. Известно, что при
понижении температуры окружающей среды функция щитовидной железы у различных животных и
человека повышается, и продукция тиреоидных гормонов возрастает. Секреция щитовидной железы у
мелких грызунов усиливается даже при кратковременном охлаждении, когда возникает потребность в
повышении обмена. Животные в холодных условиях нуждаются в большем количестве тироксина, чем
в теплых условиях. Это может отражать повышенные потребности периферических тканей в гормоне.
Адаптация организма к холоду сопровождается усилением метаболизма тиреоидных гормонов в тканях,
что могло бы привести к первоначальному уменьшению их концентрации в крови. Повышенная
секреция этих гормонов в значительной степени обусловливает возможность выживания животных при
низкой температуре окружающей среды, поскольку тиреоидэктомированные животные погибают при
меньшем охлаждении или в более быстрые сроки после начала охлаждения, чем контрольные, а
введение препаратов щитовидной железы восстанавливает их выживаемость на холоде.

Природа калоригенного эффекта тиреоидных гормонов


Важнейшим проявлением действия гормонов щитовидной железы на организменном уровне
является их калоригенный эффект (способность усиливать энергетический обмен, что, с одной стороны,
сопровождается увеличением потребления кислорода организмом, а, с другой, – приводит к
существенному повышению теплопродукции).

103
Способность тиреоидных гормонов увеличивать поглощение кислорода тканями и
соответственно образование тепла в них проявляется практически на всех метаболически активных
тканях. Исключение составляют головной мозг, семенники, матка, лимфатические узлы, селезенка и
передняя доля гипофиза (более того, Т4 угнетает поглощение кислорода этой областью гипофиза, что
отчасти связано с его способностью тормозить продукцию ТТГ аденоцитами).
Повышение метаболизма и соответственно потребления кислорода тканями под действием Т4
наблюдается уже через несколько часов после парентерального введения гормона и сохраняется на
протяжении 6 дней и более после однократной инъекции.
Природа калоригенного эффекта тиреоидных гормонов сложна и многообразна, но в целом
можно выделить несколько принципиально важных механизмов, лежащих в его основе:
- выраженное субстратмобилизующее действие тиреоидных гормонов (мобилизация глюкозы и
СЖК из соответствующих депо, в частности, из печени и жировой ткани),
- интенсификация энергетического обмена в тканях и связанное с этим усиление утилизации
субстратов окисления и кислорода ними.

В основе интенсификации энергетического обмена в отдельных клетках, тканях, органах и


организме в целом под действием гормонов щитовидной железы лежат следующие механизмы:
-во-первых, йодированные тиронины способны увеличивать концентрацию и каталитическую
активность ряда ферментов энергетического обмена (например, глюкозо-6-фосфатазы, НАД-
зависимых дегидрогеназ, флавопротеидов, цитохромоксидаз и некоторых других), что сопровождается
существенным его усилением в клетках-мишенях,
- во-вторых, действуя через генный аппарат клетки, тиреоидные гормоны оказывают
анаболическое действие, а на выполнение белоксинтезирующей функции клетки затрачивается
значительное количество энергии в форме АТФ, часть из которой обязательно превращается в
тепловую,
- в-третьих, тиреоидные гормоны способны снижать КПД биологического окисления или, иными
словами, энергетически обесценивать тканевое дыхание, что сопровождается, с одной стороны,
компенсаторным усилением энергообмена (с целью нормализовать уровень АТФ в клетке), а, с другой,
– существенным повышением теплопродукции.

Способность тиреоидных гормонов снижать КПД биологического окисления обусловлена:


- истинным непосредственным разобщающим их действием на дыхательную (электронно-
транспортную) цепь митохондрий (т.е. непосредственным нарушением сопряжения в
электроннотранспортной цепи митохондрий),
- усилением под их влиянием различного рода процессов, сопровождающихся
непроизводительной тратой энергии в форме АТФ (т.е. косвенным снижением КПД биологического
окисления). В частности, йодированные тиронины интенсифицируют работу систем активного ионного
транспорта (Na+/К+-АТФазы плазматической мембраны многих клеток и Са 2+-АТФазы мембран
саркоплазматического ретикулума) как путем повышения активности и плотности ионных насосов, так
и путем повышения пассивной проницаемости мембраны для ионов (например, натрия), что приводит к
некоторому нарушению трансмембранного градиента для этих ионов и соответственно
компенсаторному усилению работы ионных насосов. Усиленная же работа ионных насосов
сопровождается увеличением расходования АТФ и соответственно выхода тепла. Кроме того,
тиреоидные гормоны повышают уровень СЖК в крови, а последние, как известно, являются
разобщителями биологического окисления.
Следовательно, усиление процессов катаболизма в периферических тканях, обусловленное как
непосредственным активирующим влиянием тиреоидных гормонов на энергообмен, так и
компенсаторным его усилением в ответ на усиленное расходование или недостаточное образование
АТФ служит причиной их калоригенного эффекта.

Влияние тиреоидных гормонов на метаболические процессы в организме


Тиреоидные гормоны не только стимулируют энергообмен, но в физиологических и умеренно
повышенных дозах оказывают анаболическое действие на большинство тканей, дерепрессируя в
клетках-мишенях не менее 10-12 генов. При этом в отличие от пролактина, инсулина и гормона роста,
повышающих общий белковый синтез в клетках, тиреоидные гормоны вызывают избирательное

104
усиление синтеза строго определенных белков, различных в разных тканях-мишенях, что важно для
нормального поддержания структуры клеток, процессов развития и регенерации в них.
Наряду с влиянием на белковый обмен, тиреоидные гормоны оказывают и определенный эффект
на углеводный и липидный обмены. Так, их влияние на углеводный обмен проявляется в усилении
поглощения глюкозы из желудочно-кишечного тракта, а также усилении мобилизации глюкозы из депо
(в частности, печени), что обуславливает некоторое повышение содержания глюкозы в крови и
соответственно повышение ее доступности для периферических тканей. Такой эффект тиреоидных
гормонов в целом важен для реализации их метаболического действия на ткани-мишени.
Влияние тиреоидных гормонов на липидный обмен заключается в усилении липолиза в жировых
депо и соответственно мобилизации СЖК из них. При этом одновременно тиреоидные гормоны
повышают и поглощение СЖК периферическими тканями, что также важно для полноценной
реализации их метаболического эффекта. Иными словами, тиреоидные гормоны, с одной стороны,
оказывают субстратмобилизующее действие, а, с другой, вследствие усиления обменных процессов в
периферических тканях, стимулируют и поглощение субстратов окисления из крови. Еще одним
важным эффектом тиреоидных гормонов является понижение содержания холестерина в крови за счет
увеличения экспрессии рецепторов для холестерина в печени. Таким образом, под действием
тиреоидных гормонов усиливается удаление из сердечно-сосудистой системы холестерина, что
сдерживает развитие атеросклероза.

При избыточном содержании тиреоидных гормонов в организме на первый план выступает их


катаболическое действие, связанное с компенсаторным усилением катаболизма различных полимеров
(гликогена, жиров и даже белков) в ответ на некоторый дефицит АТФ в клетках, вызванный
способностью йодированных тиронинов разобщать биологическое окисление. При этом анаболическое
действие тиреоидных гормонов практически не реализуется (в основном из-за дефицита АТФ,
вызванного избытком йодированных тиронинов). В связи с преобладанием катаболизма над
анаболизмом в случае избытка тиреоидных гормонов у человека наблюдается:
 отрицательный азотистый баланс (в связи с преобладанием катаболизма над анаболизмом),
 исхудание (в связи с усиленным расходованием субстратов окисления клетками по причине
возросшего энергообмена в них),
 повышение теплопродукции и связанное с этим некоторое увеличение температуры тела,
 компенсаторное увеличение кровотока через кожу с целью увеличить отдачу избыточно
образующегося в организме тепла (в связи с этим кожа краснеет и становится горячей и влажной),
 интенсификация сердечной деятельности (отчасти возникающая компенсаторно в ответ на усиление
обменных процессов в организме, а отчасти связанная с непосредственным стимулирующим
влиянием тиреоидных гормонов на сердце) и связанное с этим увеличение линейной и объемной
скорости кровотока.

Дефицит тиреоидных гормонов в организме сопровождается, напротив, ослаблением


энергообмена и соответственно возможным увеличением жировых запасов в организме. Вместе с тем,
подобно гипертиреоидным состояниям, синтез белков в организме при гипотиреозе также ослабляется,
что вызвано не дефицитом АТФ как при гипертиреозе, а дефицитом самих йодированных тиронинов и
соответственно ослаблением их анаболического действия на ткани. При этом в коже такого человека из-
за сниженного метаболизма накапливается много белков, связанных с полисахаридами, гиалуроновой
кислотой и хондроитинсульфатом, что обуславливает удержание большего количества воды в коже и
образование характерной ее отечности (микседемы). Введение тиреоидных гормонов таким людям
вызывает некоторый метаболизм кожных белков, увеличение диуреза и уменьшение симптомов
микседемы. Кроме того, при гипотиреозе кожа людей зачастую приобретает желтоватый оттенок на
фоне нормального цвета склеры глазного яблока. Возникает такая желтуха по причине нарушения
преобразования в печени каротина в витамин А на фоне дефицита тиреоидных гормонов (т.н.
каротиновая желтуха).
Нормальная концентрация тиреоидных гормонов в крови необходима для поддержания
нормального синтеза белков в нервной ткани и ее внутриклеточной регенерации, нормальной лактации
(гипотиреоз, как правило, обуславливает ослабление или полное отсутствие лактации после родов),
нормального осуществления ростовых процессов (дефицит тиреоидных гормонов в детском возрасте
приводит к карликовости на фоне нарушенных пропорций тела). Тиреоидные гормоны не стимулируют
метаболизм в матке, но в случае их недостатка нарушаются нормальные месячные циклы и способность

105
забеременеть, что отчасти может быть связано с нарушением гормональной регуляции овариальных
циклов.
Таким образом, физиологические и умеренно повышенные дозы тиреоидных гормонов способны
усиливать синтез определенных белков в различных тканях-мишенях, что важно для поддержания и
обновления их структур, а, значит, и для нормальной реализации функциональных отправлений.

Влияние тиреоидных гормонов на нервную систему


Уже достаточно давно известно, что йодированные гормоны щитовидной железы оказывают
выраженное влияние на морфо-функциональное состояние центральной и периферической нервной
системы. Многочисленными работами отечественных и иностранных исследователей экспериментально
доказано участие тиреоидных гормонов в морфогенезе и дифференцировке нервной ткани, процессах
миелинизации и перемиелинизации в центральной и периферической нервной системе, регуляции
активности ключевых ферментов метаболизма нейронов, а также их способность оказывать
активирующее влияние на кору головного мозга, электрическую активность мозга, возбудимость
различных компонентов рефлекторных дуг, функцию диэнцефалического отдела головного мозга, в
котором заложены высшие вегетативные центры, и т.д.
Установлено, что йодтиронины находятся в постоянном движении по центральной и
периферической нервной системе, стимулируя физиологические и морфологические процессы,
характеризующиеся широкой регионарной гетерогенностью. Еще в 1972 году Davidoff R. и соавт. была
обнаружена способность тироксина и трийодтиронина при интранейрональном их введении
значительно повышать уровень возбудимости корковых, гипоталамических и спинномозговых
нейронов. Головной мозг имеет собственную дейодирующую систему, обеспечивающую
преобразование Т4 в Т3. Собственно на нервные элементы, вероятнее всего, оказывает эффект Т3.
Уровень рецепторов к тироксину в нервных элементах особенно повышается в период роста
нейронов и синаптогенеза. Йодтиронины выступают как фактор роста в центральной и периферической
нервной системе, стимулируя дифференциацию и рост нейронов и олигодендроцитов.
Дефицит тиреоидных гормонов в организме в раннем постнатальном периоде обуславливает
умственную отсталость, моторную ригидность и глухонемоту, обусловленные нарушением развития
нервной системы. Дефицит йодированных тиронинов у взрослых приводит к ослаблению умственной
деятельности, замедлению и ослаблению рефлексов. Избыток тиреоидных гормонов, напротив,
сопровождается ускорением умственных процессов, повышенной возбудимостью и связанной с ней
высокой утомляемостью, ускорением рефлекторных реакций. При этом общий мозговой кровоток и
поглощение глюкозы и кислорода мозгом у взрослых людей как с гипо-, так и с гипертиреозом
нормальны.
Некоторые эффекты тиреоидных гормонов на центральную нервную систему (в частности, на ее
возбудимость и электрическую активность нейронов) могут быть не самостоятельными, а следствием
более эффективного влияния катехоламинов на нервные элементы под влиянием тиреоидных гормонов,
повышающих чувствительность нервной системы к катехоламинам путем увеличения экспрессии
рецепторов к ним.

Влияние тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему


Тиреоидные гормоны в физиологических дозах необходимы для нормальной реализации
анаболических процессов и соответственно внутриклеточной регенерации в кардиомиоцитах. В связи с
этим тяжелая гипофункция щитовидной железы может сопровождаться кардиомиопатией и некоторым
снижением сократительной способности сердца.
Кроме влияния на анаболические процессы в кардиомиоцитах, тиреоидные гормоны участвуют и
в регуляции хронотропной функции сердца. В частности, путем повышения пассивной проницаемости
мембраны кардиомиоцитов для натрия (за счет увеличения плотности натриевых каналов) они
вызывают некоторую деполяризацию мембраны, которая приводит к повышению возбудимости и, как
следствие, укорочению спонтанной диастолической деполяризации в пейсмекерных клетках. В
результате наблюдается некоторое ускорение сердечного ритма под действием тиреоидных гормонов
(положительное хронотропное действие).
Кроме того, усиливая обменные процессы в кардиомиоцитах, а также повышая проницаемость
мембраны саркоплазматического ретикулума для кальция, йодтиронины увеличивают и силу сердечных
сокращений (положительное инотропное действие).

106
Действуя через генный аппарат кардиомиоцитов, тиреоидные гормоны усиливают экспрессию
миозина быстрого типа (тяжелого миозина с высокой АТФазной активностью) в них, что также
позитивно сказывается на силовых и скоростных характеристиках кардиомиоцитов.
Наряду с прямым влиянием йодтиронинов на сердечную мышцу, они оказывают на нее и
косвенное стимулирующее действие, обусловленное усилением под их влиянием обменных процессов в
организме. В связи с усилением обменных процессов в периферических тканях повышается их
потребность в кровообращении, что вызывает компенсаторное усиление сердечной деятельности.
Кроме того, тиреоидные гормоны повышают чувствительность сердца к катехоламинам и
симпатическим влияниям (путем повышения плотности и чувствительности рецепторов к
катехоламинам в кардиомиоцитах). В результате усиливается эффективность действия симпато-
адреналовой системы на сердце, оказывающей синергичное с катехоламинами действие.
Таким образом, тиреоидные гормоны оказывают стимулирующее влияние на сердечную мышцу,
что обуславливает поддержание на определенном уровне гемодинамических параметров – объемной и
линейной скорости кровотока, а также артериального давления.
Дефицит тиреоидных гормонов в организме сопровождается не только кардиомиопатическими
изменениями, но и замедлением и ослаблением сердечной деятельности (в том числе обусловленной и
более высоким содержанием в кардиомиоцитах тяжелого миозина с низкой активностью АТФазы), что
приводит к ослаблению гемодинамики. Избыток тиреоидных гормонов в организме приводит к фазным
изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы (будут рассмотрены ниже в пункте «Патогенез
тиреоидных расстройств»).

Влияние тиреоидных гормонов на скелетные мышцы


Анаболическое и в целом стимулирующее метаболизм действие тиреоидных гормонов
определенным образом отражается и на морфо-функциональном состоянии скелетных мышц. Так,
физиологические дозы тиреоидных гормонов необходимы для поддержания определенной плотности
натриевых каналов в мембране мышечных волокон и соответственно определенной их возбудимости.
Подобно влиянию на кардиомиоциты, тиреоидные гормоны стимулируют синтез в скелетных
мышечных волокнах миозина быстрого типа (с высокой активностью АТФазы), а значит, определяют
определенные скоростные параметры мышечных волокон. Кроме того, тиреоидные гормоны во многом
определяют чувствительность мышечных волокон к катехоламинам, а значит, и реализацию их влияния
на нервно-мышечный аппарат.
Экспериментально доказано, что тиреоидные гормоны способны оказывать влияние на
плотность и скоростные характеристики Nа+-каналов, а также активность Nа+/К+-АТФазы
плазматической мембраны, активность миозиновой АТФазы сократительного аппарата, степень
сродства актина к ионам Ca2+, плотность и функциональное состояние Ca2+-каналов мембраны
саркоплазматического ретикулума и активность его Ca2+-помпы, состояние цАМФ-зависимых
процессов и ключевых метаболических путей в мышечном волокне. Причем выраженность и характер
этих эффектов во многом зависят от дозы йодированных гормонов щитовидной железы.
Уже достаточно давно на основании клинических наблюдений и разнообразных
физиологических исследований установлено, что тиреоидные гормоны, особенно в токсических дозах,
вызывают существенные изменения со стороны скелетных мышечных волокон. И эти изменения
играют не последнюю роль в генезе разнообразных локомоторных расстройств, сопровождающих
гипертиреоидные состояния и являющихся одной из причин инвалидизации больных.
Гипофункция щитовидной железы, напротив, сопровождается развитием миопатических
изменений в мышечных волокнах, обусловленных нарушением обменных процессов в них, мышечной
слабостью и повышенной утомляемостью. Вместе с тем, мышечная слабость и повышенная
утомляемость могут быть характерны и для тяжелого тиреотоксикоза, сопровождающегося
выраженным истощением организма.

Влияние тиреоидных гормонов на ростовые процессы в организме


Тиреоидные гормоны необходимы для нормальной реализации ростовых процессов в организме.
В случае их дефицита в детском возрасте ростовые процессы замедляются, запаздывает также и
окостенение метафизов трубчатых костей. Кроме того, недостаточное содержание тиреоидных
гормонов в организме обуславливает угнетение секреции гормона роста, что также приводит к
ослаблению ростовых процессов.

107
Взаимодействие тиреоидных гормонов и катехоламинов при реализации их влияний на
периферические ткани
Тиреоидные гормоны оказывают эффекты на обмен веществ, во многом синергичные таковым
катехоламинам. В частности, и тиреоидные гормоны, и катехоламины усиливают мобилизацию
субстратов окисления (СЖК и глюкозы) из органов-депо и одновременно усиливают утилизацию этих
субстратов окисления периферическими тканями, в которых повышают энергообмен. И тиреоидные
гормоны, и катехоламины способны повышать энергообмен в клетках-мишенях (в том числе и путем
прямого влияния на активность окислительных ферментов), что сопровождается, с одной стороны,
усилением их функциональной активности, а, с другой, – повышением теплопродукции (калоригенный
эффект тиреоидных гормонов и катехоламинов). И тиреоидные гормоны, и катехоламины способны
усиливать синтез определенных белков в клетках-мишенях (т.е. оказывать анаболическое действие).
При этом тиреоидные гормоны реализуют свой анаболический эффект через геном клеток-мишеней, а
катехоламины – через мембранные рецепторы и определенные внутриклеточные посредники,
влияющие на экспрессию генетической информации.
Наряду со сходством эффектов катехоламинов и тиреоидных гормонов зачастую при их
совместном введении в животный организм общий эффект на определенные физиологические процессы
(например, на интенсивность сердечной деятельности) или обмен веществ (например, калоригенный
эффект) оказывается больше алгебраической суммы их эффектов при действии порознь. Таким образом,
тиреоидные гормоны и катехоламины потенцируют (усиливают) действие друг друга, что отчасти
обусловлено изменением чувствительности под влиянием тиреоидных гормонов клеток-мишеней к
катехоламинам (вследствие изменения плотности или сродства адренергических рецепторов к
катехоламинам под влиянием тиреоидных гормонов). Так, в литературе существуют сведения, согласно
которым тиреоидные гормоны усиливают экспрессию -адренорецепторов в периферических тканях.
Наряду с влиянием на рецепторный аппарат, тиреоидные гормоны, действуя на обменные процессы в
клетках-мишенях, могут оптимизировать условия для реализации эффектов катехоламинов, что также
будет обуславливать выраженный совместный эффект тиреоидных гормонов и катехоламинов как на
тканевом, так и на органном и организменном уровнях.
В связи с потенцирующим влиянием тиреоидных гормонов на реализацию эффектов
катехоламинов некоторые проявления гипертиреоза совпадают с таковыми гиперсимпатикотоний.
Более того, при гипертиреозе выраженность эффектов симпато-адреналовой системы на органы-
мишени носит более выраженный характер, чем при нормальном тиреоидном статусе. В литературе
существует точка зрения, согласно которой некоторые проявления гипертиреоидных состояний могут
быть следствием не только собственно влияния избыточных концентраций тиреоидных гормонов на
ткани-мишени, но и более выраженных адренергических влияний на них (по причине повышения под
влиянием тиреоидных гормонов чувствительности тканей к катехоламинам). В связи с этим иногда для
лечения некоторых проявлений гипертиреоза (например, тахикардии) используют блокаторы
адренергических влияний (в частности, -адреноблокаторы).

Общие принципы регуляции тиреоидной функции

Главным регулятором продукции тиреоидных гормонов щитовидной железой является


гипоталамо-гипофизарная система, в конечном итоге, тиреотропный гормон аденогипофиза.
Секреция ТТГ аденогипофизом напрямую зависит от уровня тиреоидных гормонов в крови и
осуществляется по принципу отрицательной обратной связи: повышение концентрации свободной
формы тиреоидных гормонов в крови (особенно Т3) подавляет секрецию ТТГ аденогипофизом (в
начале тормозит экскрецию ТТГ из аденоцитов, а затем его синтез). Причем наиболее выраженное
ингибирующее влияние на секрецию ТТГ оказывает Т3. В самих аденоцитах передней доли
аденогипофиза имеется 5-дейодиназа, катализирующая превращение Т4 в Т3.
Таким образом, чем выше уровень свободных тиреоидных гормонов в периферической крови,
тем соответственно ниже секреция ТТГ аденогипофизом и его стимулирующее влияние на тиреоциты
щитовидной железы.
Такая отрицательная обратная связь между концентрацией свободных тиреоидных гормонов в
крови и секрецией ТТГ обеспечивает поддержание концентрации тиреоидных гормонов в крови на
определенном, оптимальном для организма уровне. Повышение концентрации свободной формы
тиреоидных гормонов в крови подавляет секрецию ТТГ аденогипофизом, что сопровождается
ослаблением его стимулирующего влияния на щитовидную железу и, как следствие, ослаблением

108
дальнейшей секреции тиреоидных гормонов. В случае низкой концентрации свободной формы
тиреоидных гормонов в крови уменьшается их ингибирующее влияние на секрецию ТТГ
аденогипофизом и отчасти тиреолиберина гипоталамусом, что обуславливает повышение концентрации
ТТГ в крови и соответственно усиление его стимулирующего влияния на секрецию тиреоидных
гормонов щитовидной железой.
Наряду с тиреоидными гормонами секрецию ТТГ аденогипофизом регулирует и тиреолиберин
медиобазального гипоталамуса. Секреция тиреолиберина, подобно другим рилизинг-факторам
гипоталамуса, носит импульсный характер с максимальным уровнем в ночное время суток (в полночь).
Тиреолиберин через мембранные рецепторы аденоцитов стимулирует синтез и секрецию ими ТТГ. Сам
по себе повышенный уровень ТТГ и свободной формы тиреоидных гормонов в некоторой степени
тормозит продукцию тиреолиберина гипоталамусом. Кроме того, секрецию тиреолиберина подавляет
стресс. Секрецию ТТГ аденогипофизом тормозят дофамин и соматостатин медиобазального
гипоталамуса, а глюкокортикоиды ослабляют стимулирующий эффект тиреолиберина на аденоциты
аденогипофиза, вырабатывающие ТТГ. Действие высоких температур окружающей среды подавляет
секрецию тиреолиберина и ТТГ гипоталамо-гипофизарной системой, а холод, особенно длительный,
напротив, стимулирует секрецию ТТГ аденогипофизом, что сопровождается усилением секреции
тиреоидных гормонов щитовидной железой.
ТТГ, действуя через мембранные рецепторы тиреоцитов щитовидной железы
аденилатциклазным путем, стимулирует синтез тиреоидных гормонов. При этом ТТГ усиливает захват
йода тиреоцитами, синтез тиреоглобулина и экскрецию его в полость фолликула, йодирование
тиреоглобулина и обратный его эндоцитоз тиреоцитами, протеолиз тиреоглобулина,
сопровождающийся высвобождением тиреоидных гормонов, экскрецию тиреоидных гормонов в
межклеточные пространства. В случае длительного влияния повышенных доз ТТГ на щитовидную
железу наблюдается ее гипертрофия: усиливается рост и деление тиреоцитов, в результате чего
возникает разрастание паренхимы щитовидной железы (паренхиматозный зоб). Иногда такие
морфологические перестройки в щитовидной железе возникают в случае повышенной потребности
организма в тиреоидных гормонах (например, при долговременной адаптации к холоду, беременности).
Кроме ТТГ секреторная активность щитовидной железы может регулироваться высокими
концентрациями хорионического гонадотропина (он содержит -субъединицу, идентичную таковой
ТТГ), вырабатываемого в период беременности. В связи с этим во время беременности функциональная
активность щитовидной железы матери повышается, что важно для нормального течения беременности.
Тиреоциты щитовидной железы чувствительны к ИФР-I (инсулиноподобному фактору роста,
образующемуся в тканях под действием СТГ), который стимулирует ростовые процессы в паренхиме
щитовидной железы. Фактор некроза опухолей и интерферон , напротив, тормозят ростовые процессы
в щитовидной железе. Вместе с тем, точная роль этих цитокинов в регуляции функциональной
активности щитовидной железы в целостном организме до конца не известна.

Причины и проявления обратимых физиологических изменений тиреоидного статуса

В связи с тем, что потребность организма в тиреоидных гормонах в каждый данный момент его
жизнесуществования может изменяться, т.е. не является статичной, соответственно и функциональное
состояние щитовидной железы также подвержено обратимым изменениям. К числу временных
непатологических изменений тиреоидного статуса относят преходящую гипо- или гиперфункцию
щитовидной железы, носящую компенсаторный характер при определенных функциональных
состояниях организма. Так, при долговременной адаптации к холоду у человека повышается
потребность в тиреоидных гормонах, что приводит к компенсаторной гиперфункции щитовидной
железы и, как правило, некоторой гипертрофии ее паренхимы (под действием повышенных
концентраций ТТГ гипофиза, продуцируемых на фоне повышенной потребности организма в
тиреоидных гормонах).
Аналогично долговременной адаптации к холоду и другие функциональные состояния
организма, при которых повышается его потребность в тиреоидных гормонах (период интенсивного
роста, полового созревания, беременности и последующей лактации, адаптации к тяжелым физическим
нагрузкам и некоторые другие), зачастую сопровождаются как повышением функциональной
активности щитовидной железы, так и возможной некоторой гипертрофией ее паренхимы. При этом на
начальных этапах гиперфункции щитовидной железы возможно некоторое уменьшение размеров ее
фолликулов из-за интенсивного поглощения коллоида тиреоцитами и соответственно более

109
интенсивного тиреоидного гормонообразования. В последующем в результате длительной стимуляции
щитовидной железы повышенными концентрациями ТТГ развивается некоторая гипертрофия ее
паренхимы (увеличивается высота и количество тиреоцитов) из-за чего возможно некоторое увеличение
размеров органа (т.н. паренхиматозный зоб). Такая гипертрофия является физиологической, поскольку
развивается компенсаторно в ответ на временную гиперфункцию органа, обусловленную повышенной
потребностью организма в тиреоидных гормонах.
Когда подобные функциональные состояния организма, требующие гиперфункции щитовидной
железы, проходят, и потребность организма в тиреоидных гормонах нормализуется, функциональная
активность щитовидной железы несколько снижается. Но, поскольку ее паренхима частично
гипертрофирована, какое-то время она продолжает вырабатывать избыточные количества
тиреоглобулина, который в больших, чем обычно, количествах накапливается в полостях фолликулов. В
связи с этим некоторое время после окончания периода гиперфункции щитовидной железы
сохраняются увеличенные ее размеры, в том числе из-за накопления избыточных количеств коллоида
(это т.н. коллоидный зоб). Спустя 6 месяцев – 1 год паренхима гипертрофированной железы
возвращается к норме, а избыточные количества коллоида в полостях фолликулов постепенно
расходуются, в связи с чем щитовидная железа возвращается к своим нормальным размерам.
Описанные изменения функционального состояния щитовидной железы и компенсаторные
перестройки в ее паренхиме при различных функциональных состояниях организма,
сопровождающихся повышенной его потребностью в тиреоидных гормонах, являются преходящими
(обратимыми) и не рассматриваются как патологические.
Долговременная адаптация к высоким температурам, напротив, сопровождается снижением
потребности организма в тиреоидных гормонах, как следствие, некоторым ослаблением
функциональной активности щитовидной железы и возможным застоем коллоида в полостях
фолликулов, в связи с чем возможно некоторое первоначальное увеличение размеров щитовидной
железы. В последующем синтез коллоида в тиреоцитах ослабевает и объем коллоида нормализуется.
Щитовидная железа переходит на новый, более низкий, уровень функциональной активности,
соответствующий потребности организма в тиреоидных гормонах. Такое понижение функциональной
активности щитовидной железы является обратимым и в случае повышения потребности организма в ее
гормонах быстро проходит за счет усиления стимулирующего влияния ТТГ на орган.
Наряду с температурным фактором существенное влияние на функциональную активность
щитовидной железы оказывает и характер питания, а также калорийность пищи. Так, жирная
высококалорийная или богатая белками пища стимулируют функциональную активность щитовидной
железы. При этом повышенная секреция тиреоидных гормонов у людей, избыточно питающихся,
отчасти полезна, поскольку способствует сжиганию большего количества калорий.
Недостаточное питание и даже голодание, напротив, сопровождаются ослаблением
функциональной активности щитовидной железы, что также полезно для организма, поскольку
позволяет ему экономить калории.
Таким образом, потребность животного организма в тиреоидных гормонах на протяжении жизни
является динамичной, и щитовидная железа чутко реагирует на изменение этой потребности сдвигами
своего функционального и, возможно, морфологического состояния.

Этиология и патогенез тиреоидных расстройств

Этиология тиреоидных расстройств


Патологии щитовидной железы относятся к наиболее распространенным заболеваниям
эндокринной системы и, как правило, проявляются в необратимых морфологических ее изменениях и
выраженных расстройствах функционального состояния организма, связанных с недостаточным или
избыточным содержанием тиреоидных гормонов.
Патологические изменения тиреоидного статуса могут быть вызваны:
- йодным дефицитом (эндемический зоб и обусловленный им гипотиреоз, возникает при
потреблении йода с пищей в дозе 50 мкг/сутки и меньше),
- аутоиммунным воспалением в щитовидной железе (тиреоидит, сопровождающийся
постепенным разрушением фолликулов и, как следствие, прогрессирующим ухудшением
функциональной активности щитовидной железы),

110
- образованием в организме антител, блокирующих рецепторы к ТТГ в тиреоцитах, что
сопровождается нечувствительностью щитовидной железы к ТТГ и, как следствие, снижением ее
секреторной активности (развитием гипотиреоза),
- появлением очагов гиперактивности (при узловом или диффузном токсическом зобе),
обуславливающих избыточную продукцию тиреоидных гормонов,
- нарушением чувствительности периферических тканей к тиреоидным гормонам, вследствие
чего развиваются признаки гипотиреоза и для его компенсации требуются очень высокие дозы
экзогенных тиреоидных гормонов,
- нарушением чувствительности клеток аденогипофиза к тиреоидным гормонам на фоне
нормальной чувствительности периферических тканей к ним. Данная патология приводит к высокому
уровню секреции ТТГ аденогипофизом (поскольку она не блокируется тиреоидными гормонами,
циркулирующими в крови из-за нечувствительности аденоцитов к ним). Как следствие, у людей с такой
патологией развивается гипертиреоз, который относительно легко поддается коррекции препаратами,
ингибирующими тиреоидное гормонообразование.

В регионах, сильно удаленных от морей и океанов, нередки случаи эндемического зоба,


возникающего по причине низкого содержания йода в воздухе, воде, почве и соответственно
растительной и животной пище. На фоне йодного дефицита секреция тиреоидных гормонов
щитовидной железой снижается, что приводит, с одной стороны, к постепенному развитию признаков
гипотиреоза, а с другой – компенсаторному усилению продукции ТТГ аденогипофизом.
Избыточные концентрации ТТГ вызывают разрастание паренхимы щитовидной железы
(увеличение высоты тиреоцитов и усиленное их деление), а также стимулируют усиленную продукцию
тиреоглобулина фолликулярными клетками. Вместе с тем на фоне дефицита йода в организме проблему
с продукцией тиреоидных гормонов такая компенсаторная реакция гипофиза не решает: секреция
тиреодных гормонов все равно остается низкой из-за нарушения йодирования тиреоглобулина и
соответственно образования йодтиронинов. Как следствие, у человека возникают признаки гипотиреоза,
но при этом щитовидная железа увеличивается в размерах (за счет разрастания паренхимы). Такое
изменение щитовидной железы называют эндемическим зобом (зобом потому, что она увеличена, а
эндемическим потому, что это заболевание характерно для определенных регионов Земного шара).
Небольшой выраженности эндемический зоб не опасен и легко лечится нормализацией йодного
обеспечения организма. При выраженном зобе наблюдается сдавливание гортани и трахеи, что
затрудняет дыхание человека, особенно в положении лежа. При этом людям назначают не только йод,
но и небольшие дозы тиреоидных гормонов для как можно более быстрой нормализации тиреоидного
статуса и регресса зоба. При зобе III-IV степени иногда требуется оперативное вмешательство,
предполагающее частичное удаление разросшейся щитовидной железы.
В редких случаях зоб может возникать вследствие приема зобогенной пищи, т.е. пищи, в составе
которой содержится высокая концентрация естественных веществ, подавляющих тиреоидное
гормонообразование (в частности, тиоционатов). Такие вещества типичны для растений семейства
крестоцветных (брюквы, капусты, репы и некоторых других). Вместе с тем, у людей, нормально
питающихся, они, как правило, не влияют на тиреоидное гормонообразование, но могут привести к
ослаблению тиреоидной функции у вегетарианцев, употребляющих только растительную пищу.

А Б
Рис. 63. Фото пациента с эндемическим зобом (А) и схема схематическое изображение
макроструктуры щитовидной железы при зобе (http://rus-img.com/).

111
Аутоиммунный тиреоидит возникает по причине агрессии иммунной системы к паренхиме
щитовидной железы, сопровождающейся постепенным разрушением фолликулов. При этом на
начальных этапах заболевания вследствие воспаления щитовидной железы возможно увеличение ее
размеров, а из-за разрушения фолликулов – периодический выброс в кровь больших количеств
тиреоидных гормонов, что приводит к появлению признаков гипертиреоза. В последующем из-за
разрушения все большего количества фолликулов щитовидная железа уменьшается в размерах и
развивается выраженная тиреоидная недостаточность, сопровождающаяся признаками гипотиреоза.
При этом компенсаторно в ответ на дефицит тиреоидных гормонов в крови возрастает секреция ТТГ
аденогипофизом (высокий уровень ТТГ служит одним из доказательств гипофункции щитовидной
железы).
Постоянно повышенный уровень ТТГ может вызвать развитие узлов в щитовидной железе. С
целью компенсации тиреоидной недостаточности у людей с тиреоидитом и профилактики образования
узлов назначают заместительную терапию тиреоидными гормонами.

Рис. 64. Гистоструктура щитовидной железы при тиреоидите (http://shitovidnayzheleza.ru/).

Еще одной патологией щитовидной железы является врожденная ее гипофункция, которая


сопровождается в случае отсутствия заместительной терапии тиреоидными гормонами развитием
гипотиреоза.
Врожденная гипофункция щитовидной железы может развиваться в случае:
- активной стадии аутоиммунного тиреоидита у матери в период беременности и действия на
щитовидную железу плода антитиреоидных антител материнского происхождения;
- некомпенсированного гипотиреоза у матери, в том числе вызванного йодным дефицитом, в
результате чего нарушается поступление тиреоидных гормонов через плаценту в организм плода и
выработка собственных тиреоидных гормонов у плода вследствие недостатка йода
- нарушений регуляции тиреоидной функции гипоталамо-гипофизарной системой (нарушенной
продукции ТТГ аденогипофизом или нечувствительности тиреоидной паренхимы к ТТГ или, реже,
нарушения секреции тиреолиберина гипоталамусом или нечувствительности к нему тиреотрофов
гипофиза). Все эти нарушения приводят к недоразвитию щитовидной железы и, как следствие,
сниженной ее функциональной активности.

Приобретенная гипофункция щитовидной железы, как правило, аутоиммунного происхождения


и связана с блокадой рецепторов к ТТГ в тиреоцитах специфическими антителами.

112
Рис. 65. Микрофотография среза щитовидной железы при гипотиреозе (www.03)70.ru,
www.medicalplanet.ru).

Рис. 66. Микрофотография среза щитовидной железы при гипотиреозе, вызванном атрофией
щитовидной железы (http://alimovilya.ru/).

113
Противоположной гипофункции щитовидной железы патологией является ее патологическая
гиперфункция, зачастую вызванная узловым или диффузным токсическим зобом. При узловом
токсическом зобе в щитовидной железе появляются очаги гиперактивности, а при диффузном – вся
щитовидная железа переходит в гиперактивное состояние. Узловой и диффузный токсический зоб, как
правило, аутоиммунного происхождения, а именно, возникают по причине появления антител,
проявляющих сродство к рецепторам ТТГ. Такие антитела вырабатываются бесконтрольно (независимо
от уровня тиреоидных гормонов в крови) и стимулируют активность определенных очагов или всей
паренхимы щитовидной железы. В редких случаях токсический зоб может быть следствием опухолей
аденогипофиза, продуцирующих в избыточных количествах тиреотропный гормон (т.е. гипофизарного
происхождения).

Рис. 67. Микрофотография среза щитовидной железы при диффузном токсическом зобе (болезнь
Грейвса) (http://medcell.med.yale.edu/).

При тяжелом течении токсического зоба концентрация тиреоидных гормонов в крови может
достигать высокого уровня и в конечном итоге вызывать отравление организма, сопровождающееся
выраженным катаболизмом и истощением энергетических ресурсов в организме. При таких
патологических состояниях проводят либо терапию препаратами, ингибирующими тиреоидное
гормонообразование (мерказолил, метилтиоурацил), либо оперативное вмешательство, предполагающее
удаление гиперактивных узлов (при диффузном токсическом зобе) или всей щитовидной железы (при
узловом токсическом зобе).

Клинические проявления и патогенез гипотиреоза


Некомпенсированная гипофункция щитовидной железы сопровождается нарушениями со
стороны различных систем организма, но при этом на первый план выступает снижение энергообмена и
соответственно низкая устойчивость к холоду. Кроме того, вследствие ослабления анаболических
процессов во многих тканях нарушаются процессы внутриклеточной и тканевой регенерации, в том
числе в нервной, сердечно-сосудистой системах, опорно-двигательном аппарате и многих других.
Характер нарушений в организме при гипотиреозе зависит от возрастного периода, в который он
возникает. Так, в случае врожденной гипофункции щитовидной железы, некомпенсируемой
заместительной тиреоидной терапией, у детей нарушается нормальное развитие нервной, опорно-
двигательной и половой систем. Как следствие, у таких детей возникает умственная отсталость,
недоразвитие половых желез и, как следствие, в последующем бесплодие, задержка роста даже на фоне
нормальной продукции СТГ гипофизом. При этом у таких детей, в отличие от гипофизарных карликов,
нарушены пропорции тела, увеличен язык, вследствие чего он не вмещается в ротовой полости
(макроглосия), увеличен и выпячивается живот. Патологическое развитие организма в случае
врожденной некомпенсированной гипофункции щитовидной железы получило название кретинизма.
Даже в случае врожденной гипофункции щитовидной железы у ребенка, но вовремя начатой
заместительной тиреоидной терапии сразу после рождения, можно предотвратить развитие кретинизма
и, в первую очередь, развитие умственной отсталости и задержку роста. В случае, если врожденный
гипотиреоз ребенка вызван тиреоидной недостаточностью матери и соответственно сочетался с
нарушением поступления тиреоидных гормонов из материнского организма в организм плода, дети

114
рождаются с врожденной глухонемотой, ригидностью и даже дальнейшее лечение их тиреоидными
гормонами (уже после рождения), как правило, не компенсирует умственную отсталость.
В случае гипофункции щитовидной железы, развивающейся уже после завершения полового
созревания, у людей, кроме существенного замедления обменных процессов и, как следствие,
увеличения массы тела, наблюдается и ослабление высшей нервной деятельности (что сказывается на
способности к обучению), нарушение нормальных половых циклов и, как следствие, временное
бесплодие, развитие кардиомиопатии и миопатических изменений в скелетных мышцах вследствие
нарушения нормальных анаболических процессов в мышечных волокнах.

Рис. 68. Фото пациента с гипотиреозом (http://alimovilya.ru/).

Кроме того, гипофункция щитовидной железы в любом возрасте сопровождается увеличением


содержания в коже гликопротеидов и протегликанов, что приводит к накоплению большого количества
воды и развитию отека (микседемы). Кроме отечности кожа больных гипотиреозом характеризуется
сухостью и желтизной (из-за нарушения метаболизма каротина в печени в условиях дефицита
тиреоидных гормонов). Волосы таких больных становятся грубыми и редкими, голос грубеет, речь
замедленная (из-за ослабления мозговых процессов). Наконец, у таких больных из-за ослабления
метаболизма (в том числе жирового обмена) в крови повышается содержание холестерина, что
приводит к более быстрому развитию атеросклероза, существенно ухудшающего состояние сердечно-
сосудистой системы.

Рис. 69. Фото ребенка с гипотиреозом (http://shhitovidnayazheleza.ru/).

115
Рис. 70. Фото разнояйцовых близнецов в возрасте 8 лет. Мальчик имеет врожденный
гипертиреоидизм (по Wilkins L., 1960).

А Б
Рис. 71. Фото ребенка с врожденным гипотиреозом и обусловленным им кретинизмом до (Б) и
после (А) лечения (www.24farm.ru).

116
Клинические проявления и патогенез гиперфункции щитовидной железы
Различают 2 основных проявления гиперфункции щитовидной железы: гипертиреоз и
тиреотоксикоз. При гипертиреозе содержание тиреоидных гормонов в крови повышено, но при этом
интоксикации организма и выраженного истощения энергетических ресурсов не возникает, тогда как
тиреотоксикоз сопровождается выраженным истощением энергетических ресурсов в организме и
развитием интоксикации.
Под гипертиреозом и тиреотоксикозом следует понимать заболевание всего организма,
вызванное действием избыточно продуцируемых гормонов щитовидной железы. Клинические
проявления этих патологий очень многообразны и выражаются, как правило, в изменении калоригенеза,
неспецифической резистентности организма, иммунной системы, состояния сердечно-сосудистой
системы, физиологической системы крови и кроветворения, центральной нервной системы и многого
другого. В основе возникновения симптомов гипертиреоза лежат как прямые влияния избытка
тиреоидных гормонов на органы, ткани и клетки, так и регуляторные нейроэндокринные
гомеостатические воздействия, возникающие в организме под влиянием повышенной концентрации
йодированных тиронинов.
На первый план клинических проявлений гипертиреоза выступают нарушения основного обмена и
состояния сердечно-сосудистой системы, которые во многом определяют дальнейшее течение заболевания
и его прогноз. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы при гиперфункции щитовидной
железы обусловлены несколькими обстоятельствами. Во-первых, гормоны щитовидной железы могут
оказывать специфическое кардиотоксическое действие независимо от метаболического эффекта. Во-
вторых, избыточное содержание тиреоидных гормонов при гипер- и тиреотоксикозе приводит к потере
чувствительности сердца к вагусным влияниям, что обуславливает некоторую интенсификацию сердечной
деятельности. Наконец, в-третьих, гиперфункция щитовидной железы сопровождается существенным
усилением обменных процессов, что требует компенсаторного усиления сердечной деятельности для
адекватного кровоснабжения тканей (т.е. создает дополнительную нагрузку на сердце).
Среди разнообразных проявлений сердечно-сосудистой патологии при тиреотоксикозе можно
выделить две наиболее важные группы: нарушения сердечного ритма и нарушения гемодинамики,
ведущие к очень быстрому возникновению недостаточности кровообращения. Отмеченное
обстоятельство связано с тем, что одним из первичных и наиболее ранних проявлений действия
тиреоидных гормонов на организм является их калоригенный эффект, сочетающийся с повышением
энергообмена. Усиление энергетического обмена, в свою очередь, приводит к выраженным изменениям
со стороны многих систем органов и, в особенности, аппарата кровообращения, так как состояние
последнего является определяющим фактором снабжения периферических тканей кислородом и
субстратами окисления.

Рис. 72. Фото пациента с гипертиреозом (http://fast-doctor.ru/).

Таким образом, главная роль в возникновении нарушений при гиперфункции щитовидной


железы принадлежит обменным расстройствам и патологиям со стороны сердечно-сосудистой системы.

117
Кроме того, при гипертиреоидных состояниях частыми являются расстройства со стороны опорно-
двигательного аппарата, которые могут служить одной из причин инвалидизации больных. В связи с
повышенным энергообменом у больных с гиперфункцией щитовидной железы наблюдается повышение
температуры тела. И еще одним частым, но необязательным, симптомом гипертиреоза является
экзофтальм (пучеглазие). Согласно мнению одних специалистов он возникает по причине отечности
мышц глазного яблока и твердых костных стенок глазницы, согласно мнению других – вследствие
миопатии глазных мышц, вызванной действием антител, стимулирующих тиреоциты, и оказывающих
повреждающее действие на мышечные волокна глазных мышц.

Гиперметаболизм как одно из главных проявлений гиперфункции щитовидной железы


Обмен веществ, являющийся обязательной чертой всего живого, претерпевает значительные
изменения в динамике развития гипертиреоза. Причем последний представляет собой классический
пример гиперметаболизма, когда большинство ферментативных реакций направляется по пути
сгорания, катаболизма на фоне частичного или полного ингибирования анаболических процессов,
нарушенных дыхательного контроля и авторегуляторных механизмов клетки при постоянно сниженном
энергетическом потенциале.
В основе отмеченного "пожара метаболизма" в условиях повышенного тиреоидного статуса
лежит калоригенный эффект йодированных тиронинов, который является одним из первичных и
неотъемлемых проявлений их действия на разных уровнях организации живого: организменном,
системном, органном, клеточном, субклеточном.
Интенсификация энергетического обмена и снижение КПД биологического окисления под
действием избыточных концентраций тиреоидных гормонов приводят к большей деградации различных
форм энергии в организме в тепловую, что, с одной стороны, сопровождается усилением
энергетического обмена (с целью нормализовать уровень АТФ в клетках) и соответственно
повышением расходования энергетических ресурсов (вплоть до истощения организма), а с другой –
создает дополнительную нагрузку на сердце, поскольку требует компенсаторного увеличения минутной
и линейной скорости кровотока.

Состояние сердечно-сосудистой системы при гиперфункции щитовидной железы


Одним из наиболее характерных и постоянных проявлений тиреотоксикоза, во многом
определяющим тяжесть и прогноз заболевания, является нарушения деятельности сердца,
формирующие наиболее раннюю и яркую симптоматику тиреотоксикоза и в большинстве случаев
определяющие тяжесть и прогноз заболевания.
Среди разнообразных проявлений сердечно-сосудистой патологии при тиреотоксикозе можно
выделить две наиболее важные группы:
- нарушения сердечного ритма, сопровождающиеся развитием разнообразных аритмий, которые
негативно отражаются и на сократительной способности миокарда,
- нарушения гемодинамики, ведущие к очень быстрому возникновению недостаточности
кровообращения.
Нарушения ритмической активности сердца составляют обязательный компонент клинической
симптоматики тиреотоксикоза. Одни из них, например, синусовая тахикардия, – постоянны, другие
(суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия предсердий) встречаются реже. Высокая
частота аритмий при тиреотоксикозе обусловлена большей «готовностью» тиреотоксического сердца к
восприятию нарушающих ритм воздействий. В основе нарушений ритма при гиперфункции
щитовидной железы может лежать 2 обстоятельства: истощение синусового автоматизма (по причине
развивающегося кардиосклероза) и значительное увеличение возбудимости тиреотоксического сердца
(по причине некоторой деполяризации кардиомиоцитов под действием тиреоидных гормонов).
Вторая, характерная для гипертиреоза группа изменений со стороны сердечно-сосудистой системы,
объединяет такие сдвиги, которые обусловливают быстрое развитие недостаточности кровообращения.
Эти сдвиги включают как изменение гемодинамики и функции миокарда, так и биохимические и
структурные изменения в самой сердечной мышце. При этом изменения в гемодинамике по мере развития
гипертиреоза носят фазный характер. Так, на начальных этапах тиреоидной патологии вследствие
интенсификации сердечной деятельности наблюдается увеличение минутной и линейной скорости
кровотока, обеспечивающее адекватное потребностям кровоснабжение периферических тканей (т.н.
гиперкинетическая стадия тиреотоксического сердца).

118
В дальнейшем, по мере истощения энергетических ресурсов в организме развивается кардиосклероз
в связи с невозможностью полноценной гипертрофии сердца в ответ на развиваемую гиперфункцию из-за
нарушения анаболических процессов. Кардиосклероз, в свою очередь, сопровождается развитием
сердечной недостаточности и, как следствие, переходом сердечно-сосудистой системы в гипокинетическую
стадию. Для данной стадии характерно недостаточность кровообращения как периферических тканей, так
и самого сердца, что усугубляет дистрофические процессы, в нем происходящие.
Таким образом, в основе быстрого возникновения сердечной недостаточности при
тиреотоксикозе лежит исчерпание функциональных резервов миокарда. Важнейшим механизмом
сохранения функционального резерва сердца в условиях повышенной деятельности является его
гипертрофия, ведущая к распределению большей функции к большей массе. Вместе с тем, при тяжелом
тиреотоксикозе, сопровождающимся энергетическим дефицитом и нарушением анаболизма,
компенсаторная гипертрофия сердца не возможна. Отсутствие необходимой гипертрофии сердца на
фоне выполняемой им гиперфункции обуславливает развитие дистрофических изменений в миокарде и,
как следствие, ухудшение его сократимости и переход сердечно-сосудистой системы в стадию
декомпенсации, сопровождающуюся развитием недостаточности кровообращения, еще более
усугубляющей состояние не только периферических тканей, но и самого сердца.

Физиологические эффекты тирокальцитонина на организм

Еще одним гормоном, продуцируемым щитовидной железой (ее светлыми, или С-клетками),
является тирокальцитонин. Этот гормон, наряду с паратгормоном (синтезируемым в паращитовидных
железах) и кальцитриолом (образуется в почках из потомков витамина D), имеет отношение к
регуляции кальциевого обмена в организме. В частности, тирокальцитонин, являясь антагонистом
паратгормона, понижает уровень кальция в крови следующими путями:
- уменьшает активность остеокластов (клеток-разрушителей межклеточного вещества костной
ткани) и тем самым способствует сбережению кальция в костной ткани (в данном случае стимулом для
высвобождения тирокальцитонина является повышение уровня кальция в крови),
- замедляет пищеварение, подавляя секрецию пищеварительных соков (в данном случае
стимулом для секреции тирокальцитонина является прием пищи и связанное с этим усиление секреции
некоторых гастроинтестенальных гормонов). В результате отмеченного замедления пищеварения
блокируется резкое (пиковое) повышение концентрации кальция в крови после приема пищи, а имеет
место относительно медленное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что не угнетает
секреции паратгормона околощитовидными железами. Паратгормон же усиливает обратную
реабсорбцию кальция из первичной мочи в почках. Следовательно, данный эффект тиокальцитонина
предотвращает резкую потерю кальция с мочой после приема пищи.

В целом, тирокальцитонин способствует сбережению кальция в организме.


Подробнее о паратгормоне см. в разделе «Гормональная регуляция кальциево-фосфорного
метаболизма и физиологии кости».

119
ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КАЛЬЦИЕВО-ФОСФОРНОГО МЕТАБОЛИЗМА И
ФИЗИОЛОГИИ КОСТИ

Физиологическая роль кальция и фосфора в организме

Формы существования кальция в организме и его физиологическая роль

Определенная концентрация кальция в крови и тканевой жидкости животного организма


является важным параметром гомеостаза, поскольку от нее зависит функционирование нервной и
мышечной тканей, свертывание крови, активность ферментов, синаптическая передача, секреция
веществ, деление клеток и ряд других физиологических процессов. В организме молодого взрослого
человека содержится около 1100 г кальция, из них 99% в скелете.
Содержание кальция внутри клеток (около 100 нмоль/л) в 12 000 раз меньше, чем в
межклеточных пространствах. Внутри клеток большая часть кальция связана с эндоплазматическим
ретикулумом, специальными кальцийсвязывающими белками, частично с митохондриями, в результате
чего концентрация свободного цитозольного кальция поддерживается очень низкой, но в случае
необходимости за счет мобилизации из внутриклеточных депо она может временно повышаться. Кроме
мобилизации из внутриклеточных депо, кальций может поступать в клетку из межклеточных
пространств через 2 типа каналов: электровозбудимые и хемоуправляемые (регулируемые
определенными гормонами, нейротрансмиттерами, вторичными внутриклеточными посредниками
гормонов и другими лигандами). Электровозбудимые кальциевые каналы активируются
деполяризацией мембраны, в зависимости от длительности периода их активности различают 2 их
подтипа: Т (от англ. transient – кратковременный) и L (от англ. long-lasting – длительный). Существуют
также особые кальциевые каналы, активируемые растяжением клеток. Кальций выводится из клеток
благодаря работе Na+/Ca2+-АТФазы и Ca2+-АТФазы.
Кроме поступления кальция из межклеточных щелей в ряде клеток возможно его поступление в
цитозоль из внутриклеточных пулов, прежде всего, из эндоплазматической сети. Это временное
высвобождение кальция из внутриклеточных пулов индуцируется внутриклеточными лигандами, в
качестве которых может выступать инозитолтрифосфат и цАМФ, действующие на рианодиновые
рецепторы ретикулума, выступающие в роли кальциевых каналов, и сам кальций, поступающий из
межклеточных пространств и открывающий Са2+-управляемые Са2+-каналы в эндоплазматическом
ретикулуме.
Повышение концентрации кальция внутри клетки определенным образом изменяет ее
функциональное состояние. В частности, в мышечных клетках – приводит к разблокированию
актомиозиновой системы, что сопровождается их сокращением. В секреторных клетках, кальций,
активируя внутриклеточную транспортную систему, индуцирует экзоцитоз веществ. В ряде клеток
повышение концентрации кальция в цитоплазме приводит к активации определенных
кальцийзависимых ферментов, что вызывает запуск каскадных ферментативных процессов,
отражающихся на метаболизме и функциях клетки.
Таким образом, кальций является важным внутриклеточным регулятором и посредником
действия многих биологически активных веществ, оказывающих влияние через мембранные рецепторы.
В связи с этим концентрация кальция в межклеточных пространствах, от которой будет зависеть и
внутриклеточная концентрация кальция, является важным параметром гомеостаза. В свою очередь
концентрация кальция в межклеточных щелях во многом зависит от концентрации кальция в плазме
крови. В процессе эволюции выработались механизмы регуляции концентрации кальция во внутренней
среде организма, обеспечиваемые преимущественно гуморальными факторами.
В плазме крови нормальная концентрация кальция составляет 2,5 ммоль/л, из которых 1,34
ммоль/л находится в свободном (ионизированном) виде и 1,16 ммоль/л – химически связано с белками
плазмы (большая часть с альбуминами, меньшая – с глобулинами). На связывание кальция белками
плазмы существенное влияние оказывает рН крови. Так, при более высоких значениях рН
(защелачивании крови), что может быть следствием гипервентиляции легких, увеличивается степень
ионизации белков плазмы, а, значит, и их способность связывать кальций, что приводит к некоторому
уменьшению концентрации свободного кальция в плазме.
Именно ионизированный (свободный) кальций является жизненно важным вторичным
мессенджером, способным оказывать влияние на клетки возбудимых тканей, активность ферментов и
ряд других физиологических процессов. Уменьшение концентрации внеклеточного кальция вызывает

120
конечный возбудительный эффект в нервных и мышечных клетках, в результате чего возникает
гипокальциемическая тетания, сопровождающаяся значительными спазмами скелетных мышц
конечностей и гортани. Ларингоспазм может быть настолько сильным, что дыхательные пути могут
полностью закрыться, в результате чего может наступить смерть от удушья. Несмотря на то, что
кальций необходим для нормального свертывания крови, при понижении его уровня в крови в первую
очередь наступает гипокальциемическая тетания, а нарушения в свертывании крови наступают при еще
более низких концентрациях кальция. Следовательно, наиболее важным расстройством при
гипокальциемии, могущим привести к смерти, выступает тетания.

Кальций, входящий в состав костей, представлен 2-мя пулами:


 легкомобилизуемым (меньшая доля кальция, содержащегося в кости, составляет около 100 ммоль),
 стабильным (большая доля кальция кости, способен к очень медленному обмену с плазмой крови,
составляет около 27200 ммоль).

Существуют 2 независимые гомеостатические системы, взаимодействующие между собой и


влияющие на содержание кальция в костной ткани:
 система, регулирующая содержание кальция в плазме крови путем мобилизации его из
легкомобилизуемого пула межклеточного вещества кости в кровь или обратного перехода из
крови в межклеточное вещество кости (с помощью этой системы ежесуточно около 500 ммоль
кальция легко мобилизуется из кости в кровь),
 система, связанная с ремоделированием кости путем постоянного взаимодействия между
резорбцией и образованием межклеточного вещества кости (эта система на 95% ответственна за
образование кости). Взаимообмен кальция между плазмой крови и этим стабильным пулом
кальция в кости составляет всего 7,5 ммоль/сутки.

В норме за сутки человек с пищей употребляет около 1000 мг кальция (25 ммоль), небольшая
часть которого (всего 2,5 ммоль) всасывается в кровь в тонком кишечнике, тогда как большая –
выводится с калом. Всасывание кальция из кишечного содержимого осуществляется преимущественно
путем активного транспорта через апикальные поверхности энтероцитов (с участием Са 2+-АТФазы).
Этот процесс контролируется кальцитриолом (производным витамина D).
Небольшое количество кальция всасывается в кровь путем абсорбции (пассивной диффузии).
Абсорбция кальция снижается при усиленном активном транспорте кальция, а также под влиянием
некоторых веществ. Так, фосфаты и оксалаты образуют нерастворимые соли с кальцием, в результате
чего ослабляется его абсорбция из кишечного содержимого в кровь. Аналогично, защелачивание
кишечного содержимого также приводит к образованию кальциевых мыл, что затрудняет его
пассивную абсорбцию. Высокобелковая диета, напротив, обуславливает усиление абсорбции кальция из
кишечного содержимого в кровь.
Основная доля кальция фильтруется почками и его избыток выводится из организма с мочой. 98-
99% кальция, фильтрующегося в первичную мочу, обратно реабсорбируется в кровь в канальцевой
системе нефронов (60% кальция обратно реабсорбируется в кровь в проксимальном отделе канальцевой
системы, 40% – в восходящей части петли Генле и дистальном отделе канальцевой системы нефронов).
Обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи в кровь в проксимальном и дистальном отделах
канальцевой системы нефрона регулирует паратгормон околощитовидной железы.

Формы существования фосфора в организме и его основная роль

Фосфор входит в состав большинства важных для клеток соединений (АТФ, цАМФ,
фосфолипидов, 2,3-дифосфоглицерата, инозитолфосфата и некоторых белков). Фосфорилирование-
дефосфорилирование белков задействовано в регуляции многих внутриклеточных процессов, в том
числе индуцируемых гормонами и другими лигандами. В связи с важной ролью фосфора в регуляции
внутриклеточных процессов, метаболизм фосфата тщательно регулируется.
Общее содержание фосфора в организме составляет 500-800 г (16,1-25,8 моль), 85-90% этого
фосфора содержится в скелете. Общее содержание фосфора в плазме крови – около 12 мг/дл, 2/3 этого
фосфора находится в составе органических веществ, остальной фосфор неорганифицирован и находится
в виде РО43-, НРО42-, Н2РО4-.

121
Количество фосфора, в норме поступающего в кость, составляет 3 мг (97 мкмоль/кг/сутки), что
эквивалентно количеству кальция, покидающему костную ткань в течение суток. Абсорбция фосфора
из кишечного содержимого, подобно абсорбции кальция, осуществляется как путем пассивной
диффузии, так и активного транспорта. При этом в отличие от абсорбции кальция абсорбция фосфора
из кишечника напрямую зависит от его поступления с пищей. Подобно абсорбции кальция, абсорбция
фосфора из кишечника усиливается кальцитриолом.
Фосфор фильтруется в первичную мочу на уровне клубочковых капилляров, 85-90% фосфора,
попавшего в первичную мочу в канальцах нефронов, обратно реабсорбируется в кровь. При этом
большая часть фосфора реабсорбируется путем активного транспорта в проксимальной части
канальцевой системы нефрона. Процесс обратной реабсорбции фосфора в проксимальной части
канальцевой системы угнетается паратгормоном.

Гистофизиология кости

Костная ткань является специальной разновидностью соединительной ткани, межклеточное


вещество которой включает:
 коллагеновый матрикс, формирующий сложную трехмерную систему и обеспечивающий
прочность и эластичность кости. Кроме коллагена межклеточное вещество костной ткани
включает и другие белки: костные морфогенные белки (BMPs – от англ. bone morphogenic
proteins), стимулирующие рост кости (кроме того, они играют важную роль в развитии нервной
системы и многих других тканей организма), белок G1a, содержащий -карбоксилированные
остатки глутаминовой кислоты, способные связывать кальций (-карбоксилирование
катализируется витамином К, недостаток которого приводит к нарушению связывания кальция и
развитию скелетных аномалий у плода), белки остепонтин, остеокальцин и остеонектин,
функция которых до конца не понятна (но известно, что содержание остеокальцина и
остеопонтина в кости увеличивается незадолго перед началом кальцификации межклеточного
вещества кости);
 микроскопические кристаллы фосфата кальция, придающие кости механическую прочность и
твердость.

В связи с высоким содержанием кальция кости играют важную роль в кальциевом гомеостазе.
Основной функцией костной ткани является механическая, предопределяющая ряд других: защиту
жизненно важных органов, противодействие необратимым деформациям при вертикальном положении
тела и перемещении его в пространстве в гравитационном поле Земли и т.д.
Коллаген матрикса костной ткани относится к I типу, который также характерен для сухожилий
и кожи. Этот коллаген такой же крепкий как сталь и состоит из тройной спирали, образованной двумя
идентичными 1-полипептидами, кодируемыми одним геном, и 2-полипептидом, кодируемым другим
геном. Для нормальной регенерации коллагенов в составе костной ткани в организм человека должны
поступать в достаточном количестве белки.
Минеральные кристаллы межклеточного вещества костной ткани имеют размер 13-27 нм и
состоят преимущественно из гидроксиаппатитов общей формулы Са10(РО4)6(ОН)2. Кроме кальция и
фосфора в кости присутствует небольшое количество натрия, магния и карбонатов.
Наряду с кальцием и фосфором, костная ткань способна хорошо поглощать и другие химические
элементы, в том числе токсичные (например, свинец). Поглощение костной тканью токсичных
элементов из крови является одним из механизмов детоксикации. Кроме токсичных веществ кости
поглощают из крови и вещества, участвующие в их формировании: например, фторид, поглощенный
костью, включается во вновь образующуюся кость. Кроме того, он может входить в эмаль зубов, и
небольшие его количества повышают устойчивость зубов к кариесу, но высокое содержание фторида
обуславливает обесцвечивание зубов (мраморность эмали).
Несмотря на то, что кость внешне кажется весьма статичной, она представляет собой очень
динамичный орган, постоянно перестраивающийся и приспосабливающийся к действию нагрузок. Так,
старая кость постоянно подвергается резорбции, но при этом на месте резорбирующейся кости
постепенно формируется новая, расположение и направление трабекул в которой во многом зависит от
приложения внешних сил (они всегда противодействуют сжатию). Таким образом, костная ткань
представляет собой весьма динамичную живую структуру и характеризуется хорошей васкуляризацией
(общий кровоток в костной ткани взрослого человека составляет 200-400 мл/мин).

122
Существует 2 типа строения костей:
 компактная, или трубчатая (формирует поверхностный слой большинства костей, образует
поверхностную и срединную часть диафизов трубчатых костей, составляет 80% от костей тела),
 губчатая, или трабекулярная (располагается внутри компактных костей, образует эпифизы
трубчатых костей и плоские кости, составляет 20% от костей тела).

Рис. 73. Схема строения кости (показано взаиморасположение компактного и губчатого костного
вещества) (http://drpozvonkov.ru/).

Компактная кость характеризуется плотным и упорядоченным расположением костных


пластинок, отношение площади поверхности к объему в ней низкое. Остеоциты компактной кости
проявляют слабую активность, они лежат в лакунах слабоминерализованного межклеточного вещества,
содержащего аморфный фосфат кальция, не имеющий связанной структуры. Остеоциты получают
питательные вещества из сосудов гаверсовых каналов через ветвящиеся в костных пластинках
слабоминерализованные, а значит, высокопроницаемые костные канальцы.

В компактной кости костные пластинки межклеточного вещества образуют 3 системы:


 наружную генеральную систему костных пластинок,
 систему остеонов и вставочных пластинок, находящихся между остеонами,
 внутреннюю генеральную систему костных пластинок.

123
А Б
Рис. 74. Схема строения компактной костной ткани (диафиз трубчатых костей,
http://pobedpix.com/). А – объемная схема, Б – вид на плоскости, сверху.

Внутри остеонов находится канал, в котором проходят кровеносные сосуды, кровоснабжающие


клетки данного остеона и остеоциты, расположенные между вставочными пластинками, окружающими
остеон.

Рис. 75. Микрофотография компактной костной ткани на поперечном разрезе (http://studfiles.ru/).


1 – костные пластинки остеона, 2 – канал остеона, 3 – вставочные костные пластинки, 6 –
остеоциты в лакунах.

Губчатая кость отличается гораздо более рыхлым расположением костных пластинок,


отношение площади поверхности к объему в ней высокое, на поверхности ее костных пластин
содержится большое количество остеоцитов с высокой метаболической активностью. Системы
остеонов в этой кости нет; костные пластинки располагаются рыхло и неупорядоченно. Из-за
отсутствия остеонов в данной кости нет гаверсовых каналов с кровеносными сосудами, отвечающими
за кровоснабжение остеона и соседних вставочных пластинок в компактной кости. Питательные
вещества в такой кости диффундируют из кровеносных сосудов, проходящих между рыхло
расположенными костными пластинками в межклеточное вещество, а оттуда – в рыхло расположенные
трабекулы.
Основными клетками костной ткани, отвечающими за образование и резорбцию кости, являются
остеобласты и остеокласты. Оба типа клеток происходят из костного мозга. Остеобласты являются
костеобразующими, они секретируют большие количества коллагена I типа, другие белки костного
матрикса и щелочную фосфатазу. Клетки этого типа постепенно превращаются в остеоциты,

124
характеризующиеся сравнительно низкой секреторной активностью, а значит, способностью
образовывать межклеточное вещество костной ткани, и поддерживающих гомеостаз межклеточного
вещества только в участках, их непосредственно окружающих.
Остеокласты являются многоядерными клетками, разрушающими и резорбирующими кость
при ее перестройках. Эти клетки – потомки моноцитов крови. Предшественники этих клеток
присоединяются к кости с помощью белков интегринов в выростах их мембран, называемых
замыкательной зоной. Эта зона формирует изолированный участок между костью и остеокластом.
После этого протонные помпы перемещаются из эндосом в клеточную мембрану остеокластов,
напротив изолированного участка, и закисляют этот участок до рН 4,0.
Таким образом, замкнутое пространство, образованное остеокластами, напоминает большую
лизосому. Кислое рН растворяет гидроксиаппатит межклеточного вещества кости, а кислые протеазы,
вырабатываемые остеокластами, разрушают коллаген, образуя небольшие полости в кости. Продукты
дегенерации после этого эндоцитируются остеокластами и движутся через остеокласт путем
трансцитоза с последующим освобождением в интерстициальную жидкость. При этом продукты
распада коллагена содержат пиридинолиновые структуры, по содержанию которых в моче можно
судить о скорости резорбции кости.

Рис. 76. Микрофотография остеона на поперечном разрезе (а – световая микроскопия, б – СЭМ,


http://studfiles.ru/).
1 – канал остеона, 2 – остеоциты, 3 – костные пластинки.

Существует 2 способа образования костей: из мезенхимы (так закладываются кости черепа и


большинство плоских костей) и путем окостенения гиалиновых болванок костей (так формируется
большинство трубчатых костей).
Рост трубчатых костей происходит за счет роста метафизарных гиалиновых пластинок,
расположенных между диафизом и эпифизом. На рост этих пластинок оказывают влияние ряд
гормонов, но наиболее выражено – гормон роста и инсулиноподобный фактор роста I. После
окостенения эпифизов (их «закрытия») рост кости в длину прекращается. Окостенение эпифизов одних
костей происходит в четкой временной последовательности, тогда как других – после завершения
полового созревания.

125
На протяжении всего онтогенеза кости постоянно ремоделируются: одни их участки
резорбируются, а в других – происходит образование нового межклеточного вещества. Кальций в
костях новорожденных обновляется со скоростью 100% в год, а у взрослых – 18% в год.
Ремоделирование кости включает первоначальную резорбцию межклеточного вещества остеокластами,
а затем образование нового остеобластами. Этот цикл длится примерно около 100 дней.
Вследствие того, что кость резорбируется в одном месте, а откладывается в другом (т.е.
ремоделирование дрейфует), форма кости изменяется. При этом в трубчатой кости вначале в
компактное костное вещество проникают остеокласты, а вслед за ними остеобласты. В трабекулярной
кости ремоделирование начинается на поверхности.
Около 5% от массы кости человека в каждый данный момент ремоделируются 2 миллионами
костноремоделирующими единицами скелета (группами клеток, участвующих в ремоделировании).
Скорость обновления кости составляет около 4% в год для трубчатых костей и 20% в год – для
трабекулярных.

Рис. 77. Развитие кости на месте гиалиновой хрящевой болванки (непрямой остеогистогенез,
окраска гематоксилин-эозином, http://pobedpix.com/).
1 – гиалиновый хрящ (в области эпифиза), 2 – надхрящница, 3 – зона роста (метафиз), 4 – зона
резорбции, 5 – эндохондральная кость, 6 – первичная костномозговая полость, 7 – костная манжета, 8 –
надкостница.

Рис. 78. Прямой остеогистогенез (развитие кости из мезенхимы, http://ppt4web.ru/). На рисунке


видны формирующиеся из мезенхимы трабекулы грубоволокнистой костной ткани.

Ремоделирование костей частично связано с давлением и растяжением скелета под действием


силы тяжести и другими факторами и регулируется гормонами, факторами роста и некоторыми
цитокинами. В частности, предшественники остеобластов секретируют факторы, влияющие на развитие
остеокластов, участвующих в ремоделировании кости.

126
Рис. 79. Схема ремоделирования компактной костной ткани (http://pobedpix.com/).
К факторам, стимулирующим активность остеобластов, а, следовательно, образование нового
межклеточного вещества, относят
 паратгормон,
 кальцитриол,
 интерлейкин-1,
 тиреоидные гормоны,
 гормон роста и инсулиноподобный фактор роста I,
 фактор некроза опухолей,
 возможно, эстрогены.
Угнетают активность остеобластов кортикостероиды.
Стимулируют активность остеокластов, а, значит, резорбцию старой кости:
 паратгормон,
 кальцитриол,
 интерлейкин 6,
 интерлейкин 11.
Способностью угнетать остеокласты и тем самым ограничивать резорбцию кости обладают:
 тирокальцитонин,
 глюкокортикоиды,
 эстрогены (путем угнетения синтеза интерлейкина 1, 6 и фактора некроза опухоли ,
стимулирующих остеокласты, а также путем усиления синтеза трансформирующего
фактора роста , усиливающего апоптоз остеокластов),
 простагландин Е2,
 -интерферон,
 трансформирующий фактор роста  (усиливает апоптоз остеокластов).

Общие принципы гуморальной регуляции кальциевого гомеостаза и гистофизиологии кости

Главную роль в регуляции кальциевого гомеостаза в организме выполняют 3 гормона:


 тирокальцитонин (пептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков, синтезируется С-
клетками щитовидной железы),
 паратгормон (пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, синтезируется
околощитовидными железами),
 калицитриол (витамин D-гормон, или дигидроксихоликальциферол, являющийся стероидом,
оказывает свое действие через ядерные рецепторы, синтезируется из провитамина D3).

Кроме этих гормонов на метаболизм кальция и гистофизиологию кости могут влиять:

127
 пептид, подобный паратгормону (PTHrP от англ. parathyroid hormone related protein), действует
на один из рецепторов к паратгормону и необходим для нормального развития скелетных
мышц в эмбриональный период,
 минералокортикоиды и глюкокортикоиды. В частности, минералокортикоиды несколько
усиливают обратную реабсорбцию кальция и угнетают обратную реабсорбцию фосфатов и
даже увеличивают их экскрецию с мочой, что приводит к повышению содержания кальция, но
при этом понижению содержания фосфатов в крови. Глюкокортикоиды угнетают образование
и активность остеокластов, в результате чего приводят к понижению концентрации кальция в
крови. Вместе с тем, глюкокортикоиды ослабляют анаболизм в костной ткани и несколько
стимулируют катаболизм белков в ней, в результате чего при длительном действии высоких их
доз возможно развитие остеопороза (уменьшение содержания коллагена в костной ткани и
связанные с этим низкая прочность и высокая хрупкость костей). Глюкокортикоиды оказывают
также влияние на всасывание кальция и фосфатов из кишечного содержимого (угнетают
абсорбцию) и увеличивают экскрецию этих ионов почками с мочой, тем самым они вызывают
уменьшение содержания кальция и фосфатов в крови, что приводит к компенсаторному
усилению секреции паратгормона, усиливающего резорбцию кальция из кости. Таким образом,
глюкокортикоиды при длительном действии в высоких дозах на организм вызывают
уменьшение плотности и массы костей как вследствие ослабления белкового синтеза, так и
опосредованного увеличения резорбции кальция и фосфатов из костной ткани,
 гормон роста и различные ростовые факторы (в том числе инсулиноподобные факторы роста,
образующиеся в периферических тканях под действием СТГ). Гормон роста увеличивает
экскрецию кальция с мочой, но при этом усиливает всасывание кальция из кишечного
содержимого. Причем влияние СТГ на абсорбцию кальция из кишечника может быть в
большей степени выражено, чем на его экскрецию с мочой, в результате чего под действием
СТГ концентрация кальция в крови может возрастать, что важно для реализации его ростовых
эффектов. ИФР-I не столько влияет на кальциевый метаболизм, сколько стимулирует синтез
белков в костной ткани,
 инсулин, оказывая анаболическое влияние на большинство периферических тканей, в том числе и
на костную ткань, способствует образованию межклеточного вещества костной ткани и
поддержанию определенной его плотности. В случае некомпенсированного дефицита инсулина
высока вероятность развития остеопороза,
 тиреоидные гормоны в высоких дозах могут вызвать гиперкальциемию, связанную с ней
гиперкальциурию и в некоторых случаях остеопороз, отчасти связанный не только с потерей
кальция из костей, но и ослаблением анаболизма в костной ткани, как и в большинстве других
тканей, при тяжелом гипертиреозе,
 эстрогены предотвращают развитие остеопороза, возможно, благодаря стимулирующему их
влиянию на остеобласты, в том числе на синтез белков межклеточного вещества костной ткани
ними. В случае дефицита эстрогенов, что бывает в период интенсивной лактации или
менопаузы, у женщин существенно возрастает вероятность развития остеопороза.

Участие кальцитриола в регуляции фосфорно-кальциевого гомеостаза

Химическое строение и основные этапы синтеза кальцитриола

Кальцитриол (дигидроксихоликальциферол) является метаболитом витамина D. Он образуется в


результате цепных химических реакций, протекающих с участием различных органов. Так, вначале в
коже под действием ультрафиолета 7-дигидрохолестерол превращается в провитамин D3, который затем
более медленно превращается в витамин D3 (холикальциферол). Витамин D3 и его гидроксилированные
производные транспортируются плазмой крови в состоянии, связанном с витамин D-связывающим
глобулином, проявляющим более высокое сродство к витамину D3, чем провитамину D3. Частично
витамин D3 поступает в организм в готовом виде с пищей.
Витамин D3 с током крови доставляется в печень, где под действием ферментов надсемейства
цитохромов гидроксилируется и превращается в 25-гидроксихоликальциферол (или кальцидиол). Затем
это вещество с током крови из печени поступает в почки, где в клетках проксимальных канальцев
нефронов гидроксилируется и превращается в еще более активный метаболит – 1,25-
дигидроксихоликальциферол (или кальцитриол). Наряду с почками, кальцитриол синтезируется также в

128
плаценте, кератиноцитах кожи и макрофагах (у пациентов с раком легких – в легочных макрофагах,
стимулированных -интерфероном).
провитамин D3 витамин D3 кальцидиол кальцитриол

фотолиз под действием гидроксилирование под гидроксилирование под


ультрафиолетовых лучей действием фермента действием фермента
гидроксилазы витамина D3 гидроксилазы кальцидиола

процесс осуществляется в процесс осуществляется в процесс осуществляется в


эпидермисе кожи печени почках
Рис. 80. Схема образования кальцитриола в организме.

А Б

129
В
Рис. 81. Химическая формула кальцитриола
(А) и схема его биосинтеза (Б, В,
http://studopedia.org.ua/).
Клеточные механизмы действия кальцитриола и его эффекты в организме

Нормальное содержание кальцидиола в крови составляет 30 нг/мл, а кальцитриола – 0,03 нг/мл.


Кальцитриол является гормоном, поскольку образуется в организме, влияет на клетки-мишени, и
его переносит кровь. Поскольку кальцитриол является стероидом, он обладает способностью проникать
внутрь клеток-мишеней, оказывать влияние через ядерные рецепторы путем изменения конформации
определенных участков ДНК и, как следствие, активности определенных генов. В частности, под
действием кальцитриола в клетках-мишенях усиливается синтез белков семейства кальбиндинов D,
относящихся к суперсемейству тропонин С-кальцийсвязывающих белков (к этому суперсемейству,
кроме тропонина С, относится и кальмодулин).
Калибиндины D обнаружены у человека в клетках кишечника, мозга и почек. В кишечнике
калибиндины D стимулируют прохождение кальция через кишечный эпителий, что увеличивает
всасывание кальция из кишечного содержимого в кровь.
Кроме того, кальцитриол, действуя через генный аппарат клеток кишечного эпителия,
увеличивает количество Са2+-Н+-АТФазных молекул в апикальной поверхности энтероцитов,
обеспечивающих активное (с затратой АТФ) нагнетание кальция из кишечного содержимого в
энтероциты, откуда кальций переходит в межклеточное пространство и кровь.
Наряду с влиянием кальцитриола на всасывание кальция из кишечного содержимого, он также
оказывает влияние на обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи в почках. Это вещество действует
также на кости, в которых мобилизует кальций и фосфаты из межклеточного вещества путем увеличения
количества зрелых остеокластов. Кальцитриол обладает способностью стимулировать и остеобласты, но при
этом окончательным эффектом на костную ткань все же является мобилизация кальция из кости.
Рецепторы для кальцитриола, кроме кишечника, костей и почек, выявлены в коже, лимфоцитах,
моноцитах, скелетных и сердечной мышцах, молочной железе и передней доле аденогипофиза.
Появляются доказательства того, что кальцитриол стимулирует дифференциацию клеток иммунной
системы и кератиноцитов кожи. В связи с участием кальцитриола в дифференцировке
иммунокомпетентных клеток становится понятен факт снижения иммунитета у пациентов с
недостатком витамина D. В последнее время установлено, что кальцитриол участвует в регуляции роста
и образовании факторов роста. -
Паратгормон
+ -
- Кальцитриол

увеличивает всасывание усиливает обратную увеличивает количество остеокластов в


кальция из кишечного реабсорбцию кальция из костной ткани, что способствует
содержимого первичной мочи мобилизации кальция из кости

повышение содержания кальция в крови Рис. 82.


Схема, отражающая
основные эффекты кальцитриола и регуляцию его секреции в организме.

Общие принципы регуляции образования кальцитриола в почках

Образование кальцитриола в почках регулируется по принципу отрицательной обратной связи


содержанием кальция и фосфатов в плазме крови. В частности, при высоком содержании кальция и
фосфатов в крови в почках образуется неактивный метаболит – 24,25-дигидроксихолекальциферол,
тогда как низкое содержание кальция и фосфатов в крови, напротив, стимулирует образование
кальцитриола в почках. Скорее всего, при высокой концентрации кальция в крови угнетается 1-
гидроксилаза в почках, катализирующая превращение кальцидиола в кальцитриол.
Еще одним, регулирующим секрецию кальцитриола, фактором является паратгормон
околощитовидных желез. Он вырабатывается при низком содержании кальция в крови и стимулирует
синтез кальцитриола в почках. Вместе с тем, кальцитриол по принципу отрицательной обратной связи

130
тормозит секрецию паратгормона околощитовидными железами путем ингибирования образования
мРНК паратгормона в паратиреоцитах.
Пролактин непосредственно повышает активность 1-гидроксилазы в почках, что способствует
усилению образования кальцитриола. В результате во время лактации содержание кальцитриола и
соответственно кальция в крови повышено.
Секрецию кальцитриола стимулируют также гормон роста, хорионический
соматомаммотропин и тиреокальцитонин.
Эстрогены увеличивают содержание в крови кальцитриола, но, скорее всего, не путем усиления
его образования в почках, а в результате увеличения содержания в плазме крови кальцитриол-
транспортирующего белка за счет усиления его синтеза в печени. При этом существенного повышения
концентрации свободного кальцитриола в плазме крови под действием эстрогенов не происходит.
Гиперфункция щитовидной железы сопровождается снижением содержания кальцитриола в
крови и связанным с этим частым возникновением остеопороза. Кроме того, угнетает синтез
кальцитриола метаболический ацидоз, часто развивающийся при осложнении сахарного диабета.

Патофизиологические аспекты недостаточности витамина D в организме или резистентности к


его метаболитам

Недостаточное употребление витамина D с пищей или недостаток солнечных лучей приводят к


нарушению образования кальцитриола в почках, что сопровождается нарушением всасывания кальция в
желудочно-кишечном тракте и, как следствие, развитием рахита у детей и остеомаляции у взрослых.
Рахит проявляется замедлением роста костей, их размягчением и возможным искривлением,
нарушением развития зубов, выпадением волос. Впервые медицинское описание рахита дал английский
ортопед Ф. Глиссон в 1650 году. Название заболевания произошло от греческого слова rhachitis, что
означает позвоночник. Это не случайно, ведь искривление позвоночника является очень характерным
проявлением рахита.

Рис. 83. Признаки рахита у детей (http://ru-kartinki.com/).

Наряду с дефицитом витамина D в организме, более редкими причинами рахита могут служить:
 наследственно обусловленная недостаточность фермента 1α-гидроксилазы в почках,
сопровождающаяся нарушением образования кальцитриола (в таком случае возникает витамин D-
резистентный рахит I типа). При такой форме рахита организм чувствителен к кальцитриолу,
вводимому извне,
 или мутации гена, кодирующего рецепторы к кальцитриолу, в результате чего ткани-мишени
становятся не чувствительны к нему (в таком случае возникает витамин D-резистентный рахит II
типа). При такой форме рахита экзогенное введение кальцитриола не обеспечивает компенсации
нарушений кальциевого гомеостаза.

В случае дефицита витамина D у взрослых, потребность в кальции у которых гораздо ниже


таковой детей, возникает остеомаляция, проявляющаяся в размягчении костей.

131
Рис. 84. Признаки остеомаляции у взрослых (http://plus7-db.com/).

Рис. 85. Рентгенограмма больного остеомаляцией (http://rus-img.com/).

Рис. 86. Рентгенограмма больного остеомаляцией (www.withfrendship.com).

132
Рис. 87. Внешние проявления остеомаляции (www.boundless.com).

Участие паратгормона в регуляции кальциевого метаболизма и гистофизиологии кости

Структурная организация околощитовидных желез

Паратгормон синтезируется в околощитовидных железах. Эти железы обычно в количестве 4-ех


телец (иногда 2-6) прилежат к задней поверхности долей щитовидной железы, у некоторых людей
паратиреоидная ткань встречается в средостении. Тельца паращитовидной железы имеют овоидную или
сферическую форму; максимальный размер каждого тельца не превышает 0,5 см (обычные размеры –
3х6х2 мм), а общая масса всех телец составляет 0,13-0,36 г.
Околощитовидные железы закладываются в эмбриогенезе из 3-го и 4-го глоточных карманов
(энтодермального происхождения). Они характеризуются типичным для большинства эндокринных
желез строением: их паренхима эпителиальной природы; соединительнотканная строма является
производным капсулы и в околощитовидных железах человека занимает беспорядочное положение
среди тяжей эпителиальных клеток, не разделяя орган на дольки.

Рис. 88. Топография околощитовидных желез (http://inntehcom.ru/).

Паренхимные клетки околощитовидных желез представлены двумя типами:


 базофильные клетки (составляют абсолютное большинство эпителиальных клеток железы,
характеризуются очень малыми размерами, хорошим развитием гранулярной ЭПС, аппарата
Гольджи, большим количеством секреторных вакуолей в цитоплазме, т.е. эти клетки имеют все
признаки секреторных, они продуцируют паратгормон),
 оксифильные клетки (появляются только в постнатальном периоде, причем спустя несколько
первых лет жизни, их количество увеличивается с возрастом, встречаются в железе очень редко,
крупнее базофильных клеток, образуют небольшие скопления, как правило, под капсулой железы,
характеризуются эозинофильной зернистостью в цитоплазме и большим количеством митохондрий,

133
не синтезируют никаких гормонов, рассматриваются многими исследователями как конечный
результат развития базофильных клеток).

Рис. 89. Гистоструктура околощитовидных желез (схема, по Stohr P., Mollendorf W., 193)3)).

Рис. 90. Околощитовидная железа (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996). 1 — капсула; 2 —
главные клетки; 3 — оксифильные клетки.

А Б
Рис. 91. Возрастные особенности клеточного состава паренхимы околощитовидной железы
(схема): А — ребенок до 6 лет; Б — взрослый (по Волковой О.В., Елецкому Ю.К., 1996).
1 — капсула; 2 — главные клетки; 3 — оксифильные клетки; 4 — кровеносные сосуды; 5 —
соединительная ткань.

134
Характеристика паратгормона: химическое строение, синтез и метаболизм

Паратгормон является линейным полипептидом, состоящим из 84 аминокислотных остатков,


молекулярная его масса – 9500 Да. Его синтез, как и остальных пептидных гормонов, проходит через
стадию образования препрогормона, включающего 115 аминокислотных остатков. Препрогормон после
проникновения внутрь ЭПС и отщепления небольшого гидрофобного фрагмента, необходимого для
протягивания молекулы внутрь ЭПС, превращается в прогормон, содержащий 90 аминокислотных
остатков.
Далее в аппарате Гольджи из прогормона (с аминоконца) отщепляется небольшой фрагмент из 6-
ти аминокислотных остатков, в результате чего образуется окончательная (зрелая) молекула
паратгормона, содержащая 84 аминокислотных остатка. Эта молекула заключается в секреторные
гранулы, отшнуровывающиеся от аппарата Гольджи, и транспортируется к плазматической мембране
секреторных клеток, после чего путем экзоцитоза выводится в межклеточные пространства.

Нормальное содержание паратгоромна в крови человека – 10-55 пг/мл, период полужизни –


около 10 минут. Инактивация паратгормона осуществляется преимущественно в печени путем
протеолиза в Купферовских клетках, а продукты распада экскретируются почками в составе мочи.

Наряду с паратгормоном, в организме человека в различных тканях синтезируется пептид,


подобный паратгормону, характеризующийся активностью паратгормона. Он состоит из 140
аминокислотных остатков и кодируется геном, расположенным в 12-й паре хромосом, тогда как
паратгормон – геном, расположенным в 11-й паре хромосом. Пептид, подобный паратгормону, в N-
концевой своей части характеризуется выраженной гомологией с паратгормоном.

Физиологические эффекты паратгормона

Паратгормон оказывает влияние на клетки-мишени через посредство мембранных рецепторов.


Мишенями для данного гормона являются:
 клетки канальцевой системы нефронов почек,
 эпителий проксимальных отделов канальцев нефронов почек, синтезирующий
кальцитриол,
 остеокласты и остеобласты костной ткани.

Основной эффект паратгормона состоит в повышении содержания кальция в крови, что


достигается следующими механизмами его действия:
 паратгормон увеличивает активность как остеокластов, так и остеобластов костной ткани, но
при этом характеризуется более выраженным активирующим влиянием на остеокласты, в
результате чего основным его эффектом на костную ткань является частичное разрушение
межклеточного вещества, что сопровождается резорбцией кальция из кости в кровь и, как
следствие, повышением концентрации кальция в плазме крови (гиперкальциемическое действие),
 паратгормон увеличивает обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи, как в
проксимальном, так и дистальном отделах канальцев нефронов почки, но при этом уменьшает
обратную реабсорбцию фосфатов в проксимальной части канальцевой системы (фосфатурическое
действие). Как следствие, наблюдается повышение концентрации кальция и уменьшение
содержания фосфатов в крови. Несмотря на увеличение реабсорбции кальция из первичной мочи
под влиянием паратгормона, при гиперпаратиреозе экскреция кальция с окончательной мочой, как
правило, повышена в связи с выраженным кальциймобилизующим эффектом паратгормона на
костную ткань и соответственно повышенным содержанием кальция в крови (т.е. количество
фильтрующегося в первичную мочу кальция превышает его реабсорбцию, в результате чего
экскреция кальция с мочой при гиперпаратиреозе оказывается повышенной),
 паратгормон активирует фермент – гидроксилазу кальцидиола в почках, которая катализирует
образование кальцитриола, увеличивающего всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте.
Причем между концентрацией кальцитриола в крови и дальнейшей секрецией паратгормона
существует отрицательная обратная связь (т.е. кальцитриол тормозит синтез паратгормона), что
препятствует чрезмерному резкому повышению концентрации кальция в крови.

135
Уменьшение концентрации Са2+ в крови
торможение торможение
увеличение секреции паратгормона околощитовидными железами
костная ткань почки почки
1. повышение активности 2. увеличение обратной ре 3. повышение активности
2+
остеокластов в костной ткани абсорбции Са из первичной гидроксилазы кальцидиола
мочи в почках, а также в почках
уменьшение секреции Са2+
усиление процессов эпителиальными клетками
разрушения межклеточного стимуляция образования
канальца в его просвет (т.е. в кальцитриола в почках
вещества костной ткани состав окончательной мочи)
Кальцитриол
усиление резорбции Са2+ из кости уменьшение выделения
кальция с мочой усиление всасывания Са2+ в
кишечнике
повышение концентрации Са2+ в крови
Рис. 92. Схема, отражающая основные эффекты паратгормона и регуляцию его секреции.

Наряду с паратгормоном, во многих тканях человека, как было отмечено ранее, синтезируется
пептид, подобный паратгормону (PTHrP – parathyroid related protein), оказывающий ряд эффектов,
аналогичных таковым паратгормона и обладающий способностью связываться с одним из 3-х типов
рецепторов для паратгормона (а именно, hPTH/PTHrP-рецептором). У взрослых людей большие
количества данного пептида синтезируются в молочных железах, и большие его количества
обнаружены в молоке. Вместе с тем, содержание этого пептида в плазме крови не увеличивается во
время лактации, а функция PTHrP в молоке не известна. Наряду с молочными железами, данный пептид
обнаружен в клубочках и канальцах нефронов почек, а также в головном мозге (коре головного мозга,
зернистом слое коры мозжечка и в области морского конька).
Данный пептид в развивающемся хряще стимулирует пролиферацию хондроцитов и угнетает их
минерализацию, что способствует росту хряща. Этот белок, возможно, действует как фактор роста
кожи, волосяных фолликулов и молочных желез. В случае нокаута гена, кодирующего этот пептид, у
мышей животные погибают вскоре после рождения и характеризуются сильными аномалиями скелета.
В случае мутации генов, кодирующих рецептор hPTH/PTHrP, обладающий способностью
взаимодействовать как с паратгормоном, так и с белком, подобным ему, у мышей развивается одна из
форм карликовости.
Часто PTHrP в больших количествах синтезируется опухолевыми клетками (при опухолях
молочных желез, почек, яичников и кожи), и стимулируется процесс синтеза этого пептида
опухолевыми простагландинами. В случае слишком высоких концентраций PTHrP у раковых больных
развивается злокачественная гуморальная гиперкальциемия на фоне деминерализации костей.

Молекулярные механизмы действия паратгормона

Рецепторы к паратгормону являются мембранными. Различают, как минимум, 3) их типа:


 hPTH/PTHrP-рецептор, обладающий способностью связывать пептид, подобный паратгормону
(PTHrP),
 hPTH2-R или PTH2-рецептор, не обладающий способностью связывать пептид, подобный
паратгормону. Этот рецептор обнаружен в мозге, плаценте и поджелудочной железе,
 CPTH-рецептор, реагирующий с карбоксильным, а не аминокольцом паратгормона.

Первые 2 рецептора (hPTН/PTHrP-рецептор и hPTH2-R-рецепторы) являются


серпентиноподобными, связанными с Gs-белком. Через посредство этих рецепторов паратгормон
активирует аденилатциклазу, что сопровождается повышением уровня цАМФ в клетках-мишенях.
Кроме того, связывание паратгормона hPTH/PTHrP-рецептором приводит к активации фосфолипазы С
через посредство Gq), в-белка, что сопровождается образованием инозитолфосфата и диацилглицерола.
Инозитолфосфат повышает уровень внутриклеточного кальция, а диацилглицерол активирует
протеинкиназу С.

136
Несмотря на относительную изученность молекулярных механизмов действия паратгормона,
способ влияния вторичных посредников его действия на остеокласты костной ткани, до конца не ясен.
В случае наследственно обусловленного нарушения чувствительности рецепторов к
паратгормону развивается псевдогипопаратиреодизм, характеризующийся наличием симптомов
гипопаратиреоза, но при этом нормальным или повышенным уровнем паратгормона в крови. Различают
2 формы псевдогипопаратиреоза:
 форма, связанная с наследственно обусловленным снижением активности Gs-белка (на 50%), в
результате чего паратгормон не способен вызвать достаточное повышение уровня цАМФ в клетках-
мишенях (это наиболее распространенная форма гипопаратиреоза),
 форма гипопаратиреоза, при которой способность паратгормона повышать уровень цАМФ в
клетках-мишенях не нарушена, но нарушена способность гормона усиливать экскрецию фосфатов с
мочой.

Регуляция секреции паратгормона околощитовидными железами

В регуляции секреции паратгормона околощитовидными железами принимают участие


несколько факторов:
 содержание ионизированного (свободного) кальция в крови,
 кальцитриол,
 содержание фосфатов в крови.

Главным регулятором секреции паратгормона паращитовидными железами служит


ионизированный кальций, циркулирующий в крови. Этот кальций действует на базофильные
паратиреоциты через посредство кальциевых рецепторов, встроенных в мембрану клеток. Кальциевые
рецепторы являются серпентиноподобными, ассоциированными через посредство Gq), в-белка с
фосфолипазой С. Соответственно связывание кальция с этими рецепторами приводит к повышению
концентрации в базофильных паратиреоцитах инозитолфосфата и диацилглицерола, что
сопровождается угнетением секреции паратгормона.
При повышенном содержании кальция в крови секреция паратгормона околощитовидными
железами тормозится, что обуславливает уменьшение мобилизации кальция из костной ткани и
накопление его в кости. В случае низкого содержания кальция в крови секреция паратгормона
околощитовидными железами увеличивается, что сопровождается мобилизацией кальция из костной
ткани, в результате чего его содержание в крови нормализуется, а в костях – несколько уменьшается.
Существуют наследственно обусловленные патологии, характеризующиеся нарушением
структуры кальциевых рецепторов в базофильных паратиреоцитах и, как следствие, их
нечувствительностью к кальцию. При таких врожденных заболеваниях у людей наблюдается постоянно
повышенная секреция паратгормона (поскольку она не подавляется высоким содержанием кальция в
крови) и обусловленный этим гиперпаратиреоидизм, одним из проявлений которого является
выраженная деминерализация костей (подробнее о патогенезе гиперпаратиреоидизма см. ниже, в
пункте «Патофизиологические аспекты нарушения секреции паратгормона»).
У людей встречаются и такие мутации гена, кодирующего кальциевый рецептор, при которых
его чувствительность к кальцию, наоборот, повышается. В связи с этим у таких людей, как правило,
наблюдается несколько сниженная секреция паратгормона околощитовидными железами из-за
выраженного ингибирования кальцием экскреции паратгормона паратиреоцитами. В результате
некоторого снижения содержания паратгормона в крови может развиться латентная тетания
(подробнее об этой патологии см. ниже, в пункте «Патофизиологические аспекты нарушения секреции
паратгормона»).
Наряду с кальцием важную роль в регуляции секреции паратгормона околощитовидными
железами играет кальцитриол. Данный гормон, являясь стероидным, проникает внутрь базофильных
паратиреоцитов и, действуя через геном, угнетает транскрипцию мРНК препропаратгормона, что
приводит к уменьшению секреции паратгормона околощитовидными железами.
Повышенное содержание фосфатов в плазме крови стимулирует секрецию паратгормона
околощитовидными железами. Паратгормон способствует экскреции фосфатов с мочой (в результате
чего их содержание в крови нормализуется), но при этом мобилизует кальций из костной ткани и
уменьшает его потери с мочой, что сопровождается повышением концентрации кальция в крови.

137
Для полноценной реализации эффектов кальция на секреторную активность базофильных
паратиреоцитов необходим магний. Недостаток магния иногда приводит к ухудшению экскреции
паратгормона околощитовидными железами и, как следствие, гипокальциемии.

Патофизиологические аспекты нарушения секреции паратгормона

Патофизиологические аспекты дефицита паратгормона в организме


Паратгормон является жизненно необходимым и в случае его дефицита уже через несколько
дней, а иногда несколько недель, развивается паратиреопривная тетания, обусловленная стойким
снижением концентрации кальция в крови, сопряженным с повышением концентрации калия. В связи с
тем, что калий обладает способностью повышать возбудимость нервно-мышечного аппарата, наступает
его перевозбуждение и периодически возникающие мышечные судороги.
Содержание кальция в крови больных тетанией понижено до 5-7 мг% (в норме оно составляет 9-
11 мг%). Содержание калия в крови превышает верхнюю границу нормы — 20 мг%. Значительные
изменения наступают в белковом обмене вследствие нарушения функции печени. В связи с
нарушениями белкового обмена в крови и моче повышается содержание азота, аммиака, аминокислот и
креатинина. Хроническая тетания вызывает трофические расстройства в ногтях, зубах, глазах
(катаракты).
Судороги при тетании носят тонический характер и длятся от нескольких минут до многих
часов. Мышцы верхних конечностей вовлекаются в судорожные сокращения чаще, чем нижних, при
тяжелых формах тетании судороги могут появиться не только в конечностях, но и в мышцах лица,
туловища и диафрагмы, а у детей распространиться на желудок и гортань. В таких случаях возникает
ларингоспазм, инспираторная одышка, цианоз лица и при затянувшемся приступе может наступить
смерть от асфиксии.
Судорожные сокращения сгибательной группы мышц верхних конечностей приводят к
характерному положению кисти и пальцев рук, получившему название «рука акушера». При судорогах
нижних конечностей ноги вытянуты, стопа искривлена внутрь, пальцы согнуты, причем большой палец
покрыт остальными и подошва принимает форму желоба. При судорогах губ рот вытягивается в виде
хобота. Распространение судорог на жевательную мускулатуру приводит к тризму. При судорогах,
охвативших межреберные мышцы, диафрагму и мышцы живота, наступают расстройства дыхания.
Судороги дыхательных мышц у больных тетанией могут быть вызваны гипервентиляционной пробой.

В случае не очень выраженного дефицита кальция в крови возникает латентная форма


тетании, которую диагностируют по ряду симптомов, обусловленных повышенной возбудимостью
нервных стволов. К этим симптомам относятся:
 симптом Хвостека — при постукивании перкуссионным молоточком или пальцем по месту выхода
лицевого нерва (спереди наружного слухового прохода) наступает сокращение мышц угла рта, губ и
щеки
 симптом Труссо – вызывается перетягиванием плеча жгутом до исчезновения пульса — при
наличии латентной тетании через 2-3 минуты наступает судорожное сокращение кисти в виде «руки
акушера».

Рис. 93. Положение руки при гипокальциемической тетании (синдром Труссо, по Ganong W.F.,
2001).

Наряду с тетаниями, обусловленными недостаточным содержанием паратгормона в организме,


встречаются особые формы этой патологии, зависящие от недостаточного поступления кальция в
организм, — желудочная форма тетании (у больных со стенозом привратника и желудочно-кишечными

138
заболеваниями) и тетания беременных и кормящих матерей, у которых может наступить
гипокальциемия вследствие большого расхода кальция, идущего на построение скелета плода или
выделяемого с молоком.

Патофизиологические аспекты избытка паратгормона в организме


Избыточное содержание паратгормона в организме людей чаще всего возникает в случае
опухолей околощитовидных желез (первичный гиперпаратиреоидизм). Редко причиной первичного
гиперпаратиреоидизма является наследственно обусловленная патология кальциевых рецепторов в
паратиреоцитах, обуславливающая их нечувствительность к кальцию, в норме ограничивающему их
секреторную активность.
Иногда умеренный гиперпаратиреоидизм может развиваться компенсаторно в ответ на стойкое
снижение концентрации кальция в крови, обусловленное выраженным дефицитом его в пище или
усиленной потерей с мочой в связи с патологиями почек или нарушением всасывания кальция в
желудочно-кишечном тракте (вторичный гиперпаратиреоидизм).
Нарушение усвоения кальция из пищи, в свою очередь, может быть вызвано дефицитом
витамина D или солнечных лучей, сопровождающимся нарушением образования кальцитриола, или
врожденными патологиями синтеза кальцитриола или нарушением чувствительности рецепторов к
кальцитриолу.

Избыточное содержание паратирина в организме сопровождается:


 развитием гиперкальциемии (повышением содержания кальция в крови),
 гипофосфатемии (снижением содержания фосфатов в крови из-за выраженной потери их с
мочой),
 деминерализацией костей (вследствие выраженной резорбции кальция из их
межклеточного вещества). При длительном гиперпаратиреоидизме возникает остеофиброма,
характеризующаяся фиброзом костного мозга и усиленным ремоделированием кости с
преобладанием процессов резорбции над процессами образования межклеточного вещества костной
ткани,
 и появлением кальцийсодержащих камней в почках (вследствие усиленной обратной
реабсорбции кальция из первичной мочи).

Участие тирокальцитонина в регуляции кальциевого обмена

Тирокальцитонин синтезируется светлыми или С-клетками щитовидной железы, занимающими в


ней парафолликулярное положение (они прилежат к поверхности фолликулов, но не достигают их
полости). Эти клетки крупные, светлые, с эксцентрично расположенным ядром и хорошо развитыми
органоидами белкового синтеза (гранулярной ЭПС и аппаратом Гольджи). В этих клетках обнаружены
нейроноспецифические белки, в связи с чем существует предположение, что С-клетки в процессе
эмбрионального развития мигрируют в щитовидную железу из нервной трубки и являются
видоизмененными нервными клетками.
Тирокальцитонин человека является пептидом, содержит 32 аминокислотных остатка и имеет
молекулярную массу 3500 Да. Период полужизни человеческого кальцитонина в крови – менее 10
минут.
Наряду с С-клетками щитовидной железы, ген, кодирующий тирокальцитонин, экспрессируется
и в нервной системе. При этом в нервной системе большая часть мРНК, транскрибированных с гена
кальцитонина, подвергается процессингу и кодирует белок, похожий на кальцитонин (т.н. кальцитонин
гензависимый пептид, CDRP – в переводе с англ. calcitonin gene-related peptide).
Тирокальцитонин является кальцийсберегающим гормоном в организме, его эффекты приводят к
понижению уровня кальция в периферической крови (т.е. он оказывает действие, антагонистичное
кальцитриолу и паратгормону), но при этом способствуют сбережению кальция в организме.
Стимулом для секреции тирокальцитонина являются:
 во-первых, повышение концентрации Са2+ в периферической крови (секреция кальцитонина С-
клетками начинается при достижении уровня кальция в крови приблизительно 9,5 мг/дл и
нарастает прямо пропорционально увеличению содержания кальция в крови),
 во-вторых, прием пищи и связанное с этим усиление секреции ряда гастроинтестинальных
гормонов эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта. В частности, секрецию

139
тирокальцитонина стимулируют гастрин, секретин, холецистокинин-панкреозимин, глюкагон (но
из них наиболее выраженное стимулирующее действие оказывает гастрин). В ряде случаев, когда
при определенных патологиях (например, синдроме Золлингера-Эллисона или пернициозной
анемии) содержание гастрина в крови повышается, соответственно независимо от уровня кальция
в крови повышается и секреция тирокальцитонина С-клетками щитовидной железы.

Кроме гастроинтестенальных гормонов секрецию тирокальцитонина стимулируют:


 -адреноагонисты,
 дофамин,
 эстрогены.

Тирокальцитонин, являясь пептидом, оказывает свое влияние на клетки-мишени через


мембранные рецепторы. Причем рецепторы для тирокальцитонина относятся к серпентиновому типу и
обнаружены они в мембранах клеток костей и почек.
Тирокальцитонин понижает уровень кальция и фосфатов в крови следующими путями:
 уменьшает активность остеокластов (клеток-разрушителей межклеточного вещества костной
ткани) и тем самым способствует сбережению кальция в костной ткани (в данном случае стимулом
для высвобождения тирокальцитонина является повышение уровня кальция в крови),
 замедляет пищеварение, подавляя секрецию пищеварительных соков (в данном случае стимулом
для секреции тирокальцитонина является прием пищи и связанное с этим усиление секреции
некоторых гастроинтестенальных гормонов). В результате отмеченного замедления пищеварения
блокируется резкое (пиковое) повышение концентрации кальция в крови после приема пищи, а
имеет место относительно медленное всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте, что не
угнетает секреции паратгормона околощитовидными железами. Паратгормон же усиливает
обратную реабсорбцию кальция из первичной мочи в почках. Следовательно, данный эффект
тирокальцитонина предотвращает резкую потерю кальция с мочой после приема пищи,
 несколько увеличивает экскрецию кальция с мочой, тем самым способствуя выделению из
организма избыточного кальция.

В целом тирокальцитонин способствует сбережению кальция в организме.

При удалении щитовидной железы у людей, как правило, не возникает выраженных расстройств
кальциевого обмена в случае, если остается интактной околощитовидная железа. Отчасти это связано с
тем, что, кроме щитовидной железы, кальцитонин или пептид, похожий на него, синтезируются и в
других тканях организма. Отчасти отсутствие выраженных расстройств кальциевого обмена при
удалении щитовидной железы ряд специалистов связывают с весьма низкой активностью кальцитонина
у человека. Подтверждением этого предположения является тот факт, что у людей с карциномами
щитовидной железы и очень высоким содержанием кальцитонина в организме, подобно тому, что имеет
место при дефиците этого гормона, не возникает каких-либо расстройств кальциевого метаболизма. В
то же время у молодых людей вырабатывается больше тирокальцитонина, чем у пожилых, и у них он
может играть некоторую роль в развитии скелета, а также защите от послеобеденной гиперкальциемии.
В период беременности кальцитонин защищает кости матери от чрезмерной потери кальция.
Известно, что в период беременности и лактации содержание паратгормона и кальцитриола в организме
матери повышено, и эти два гормона могли обусловить выраженную потерю кальция костями матери,
но отчасти угнетает резорбцию костей и защищает их от остеомаляции повышенная концентрация
кальцитонина в крови.
В клинической практике экзогенное введение кальцитонина используют при болезни Педжета,
для которой характерна повышенная остеокластная активность, вызывающее компенсаторное
образование неорганизованной новой кости. Кроме того, кальцитонин применяют при тяжелых
гиперкальциемиях.

140
повышение концентрации Са2+ в прием пищи
периферической крови

усиление секреции гастроинтестинальных


гормонов (гастрита G-клетками слизистой желудка,
холецистокинин-панкреозимина эндокринными
клетками слизистой кишечника), а также глюкагона
-клетками островков Лангерганса поджелудочной
железы

усиление секреции тирокальцитонина С-клетками


щитовидной железы

костная ткань желудочно-кишечный тракт


1. угнетение активности 2. замедление пищеварения путем
остеокластов костной ткани и некоторого угнетения моторики желудка (а
связанное с этим накопление следовательно, и его опорожнения) и
(сбережение) Са2+ в костной ткани снижения секреции желудочного и
панкреатического соков

уменьшение резорбции Са2+ из костной


ткани в периферическую кровь (данный предотвращение резкого повышения
эффект антагонистичен действию концентрации Са2+ в крови после приема
паратгормона) пищи (в связи с замедлением пищеварения
всасывание Са2+ из желудочно-кишечного
тракта в кровь происходит более медленно
уменьшение концентрации Са2+ в и равномерно, т.е предотвращается резкое
периферической крови повышение концентрации Са2+ в крови)

что не препятствует секреции


паратгормона после приема пищи
почки
паратгормон стимулирует обратную
реабсорбцию Са2+ из первичной мочи в
кровь, а также уменьшает канальцевую
секрецию кальция (т.е. секрецию Са2+
эпителием стенки канальца в его просвет)

предотвращение потери кальция с мочой


после каждого приема пищи

сбережение Са2+ в организме

Рис. 94. Схема, отражающая основные эффекты тирокальцитонина и регуляцию его секреции.

141
НАДПОЧЕЧНИКИ

Морфология надпочечников

Надпочечники расположены в брюшной полости, забрюшинно (покрыты висцеральным листком


брюшины только спереди), у человека – над верхним полюсом почек на уровне XI-XII грудных и I
поясничного позвонков (у ряда животных, например, у крыс надпочечники располагаются просто
вблизи почек, а не над ними). Орган имеет коническую форму; масса каждого надпочечника у человека
составляет в среднем 4 г (возможны вариации до 8 г) и не зависит от пола и массы тела. Размеры
надпочечников: горизонтальный – 5-6 см, вертикальный – 2-3 см, толщина – 0,4-0,6 см.

Рис. 95. Общий вид почек и надпочечников (http://nsp-persona.ru/).

Иногда в организме встречается дополнительная эктопированная ткань корковoгo слоя


надпочечников (в почках, селезенке, ретроперитонеальной области ниже почек, вдоль аорты, в тазу,
семенном канатике, широкой связке матки). Возможно врожденное отсутствие одного из
надпочечников.
Надпочечниковые артерии и вены пространственно разделены. Каждая железа снабжается
кровью трех артерий, являющихся конечными разветвлениями диафрагмальной, почечной артерий и
аорты. Обильное кровоснабжение обусловливает редкость ишемического инфаркта железы.
Надпочечниковые вены (по одной с каждой стороны) впадают в нижнюю полую вену (справа) и в
почечную вену (слева). Нервы надпочечников образуют сплетение вдоль медиальной поверхности
железы и проходят сквозь корковый слой к мозговому, где непосредственно регулируют секреторные
процессы.
Надпочечники покрыты соединительнотканной капсулой, в которой обнаруживаются
кровеносные сосуды и жировые клетки. От капсулы внутрь органа отходят прослойки соединительной
ткани, в составе которых в паренхиму проникают сосуды и нервы.
Надпочечники состоят из коркового и мозгового вещества, которые отличаются своим
эмбриональным происхождением, гистологическим строением и природой секретируемых гормонов.
Так, корковое вещество имеет мезодермальное происхождение, и в основе его лежит железистый
стероидпродуцирующий эпителий. Мозговое вещество закладывается из симпатобластов,
выселяющихся из нервной трубки и брюшных симпатических узлов. Иными словами в основе
мозгового вещества лежат видоизмененные симпатические нейроны.
Секреторные клетки коркового вещества – кортикоциты – продуцируют стероидные гормоны, а
видоизмененные нервные клетки мозгового вещества – хромаффинные клетки – катехоламины.
И корковое, и мозговое вещество надпочечников, подобно другим эндокринным железам,
характеризуются густыми капиллярными сетями.

142
Рис. 96. Общий вид и гистоструктура надпочечников (http://medbe.ru/, http://medicalPlanet.su/).

143
Рис. 97. Надпочечник, строение коркового (А) и
мозгового (Б) вещества (окраска железным
гематоксилином, по Волковой О.В., Елецкому
Ю.К., 1996).
I — корковое вещество; II — мозговое вещество.1
— капсула; 2 — клубочковая зона; 3 — пучковая
зона; 4 — сетчатая зона; 5 — кровеносные
сосуды; 6 — центральная вена.

Морфология и гистогенез коры надпочечников

Корковое вещество надпочечников занимает


периферическое положение в железе, составляет
80-90% от общей массы надпочечника, в
процессе эмбриогенеза закладывается из
мезодермы; его паренхимные клетки
эпителиальной природы и синтезируют гормоны
кортикостероиды (жироподобные вещества,
производные холестерина).
В процессе эмбриогенеза корковое вещество
надпочечников у человека закладывается дважды.
Вначале (на 3-4-й неделе эмбрионального
развития) из мезодермы закладывается
фетальная кора, которая достаточно хорошо
развивается у плода, и ее удельный вес (в
пересчете на массу надпочечника) сравним с
таковым дефинитивной коры у взрослого
человека.
Эта временная фетальная кора состоит из
крупных оксифильных клеток. Она очень важна
для достаточной продукции преимущественно
половых гормонов в эмбриональный период. В
частности, клетки фетальной коры вырабатывают
сульфопроизводные андрогенов, которые в
плаценте превращаются в эстрогены. Структуры,
подобной фетальной коре человека, у
лабораторных животных нет.
На 7-й неделе эмбрионального развития по
периферии фетальной коры обнаруживается
узкий слой мелких базофильных клеток
(толщиной всего в несколько клеток),
являющийся зачатком дефинитивной коры (на ее
долю приходится только 20% от массы
эмбриональной железы, тогда как 80% составляет
фетальная кора).
Незадолго перед рождением фетальная кора
начинает инволюционировать, и эта инволюция
продолжается еще в течение некоторого времени
после рождения (в течение первых 2-х недель
постнатального развития инволюция происходит
наиболее интенсивно, полностью заканчивается к
концу первого года жизни). Вместе с тем, из зачатка постоянной коры постепенно развивается
дефинитивная кора. При этом дифференциация в постоянной коре 3 самостоятельных зон завершается
в 3-х летнем возрасте. На протяжении детского и юношеского периодов кора надпочечников
продолжает расти (особенно интенсивно в период полового созревания) и достигает своих
окончательных размеров (типичных для взрослого человека) по завершении пубертата.

144
Рис. 98. Основные этапы морфогенеза надпочечников (по Волковой О.В., Пекарскому М.И., 1996).
1 – постоянная кора, 2 – фетальная кора.
Клетки коркового вещества надпочечников эпителиальной природы, светлые (в связи с высоким
содержанием жировых капель, включающих холестерин – предшественник в синтезе стероидных
гормонов), полигональной или цилиндрической формы с хорошо развитыми агранулярной ЭПС и
аппаратом Гольджи.
В корковом веществе надпочечников выделяют три зоны:
 клубочковая,
 пучковая,
 сетчатая.
Клубочковая зона составляет 15% от общей толщины коры надпочечника, находится
непосредственно под соединительнотканной капсулой органа. Эпителиальные секреторные клетки этой
зоны располагаются тяжами, образующими подобие завитков (клубочков), и синтезируют
минералокортикоиды, главным эффектом которых является регуляция минерального обмена. У
человека синтезируется преимущественно 2 минералокортикоида примерно в равных количествах:
альдостерон (самый активный) и дезоксикортикостерон (его активность составляет всего 3% от
активности альдостерона). Влияние дезоксикортикостерона на минеральный обмен в норме не
существенно, но при заболеваниях, сопровождающихся увеличением его секреции, может быть
значительным.
Секреторные клетки клубочковой зоны близки к цилиндрическому эпителию, их цитоплазма
более базофильна, чем у клеток других зон, а ядра более мелкие и темные. Секреторная активность этой
зоны находится под регулирующим контролем адреногломерулотропина, ренин-ангиотензиновой
системы и натрийуретического фактора (синтезируется секреторными кардиомиоцитами правого
предсердия), а также зависит от концентрации ионов натрия, калия и водорода в плазме крови.
Пучковая зона – самая широкая зона коры надпочечника, составляет 75% от общей ее толщины.
Эпителиальные секреторные клетки этой зоны располагаются радиальными тяжами: образуют
подобие радиальных пучков толщиной в 1-2 клетки, между которыми проходят синусоидные
капилляры, и синтезируют глюкокортикоиды. Клетки этой зоны – наиболее светлые клетки коры,
имеют полигональную форму и очень большое количество жировых включений. Пучковая зона
характеризуется самой хорошей васкуляризацией. Начальные этапы синтеза всех кортикостероидов
осуществляются именно в этой зоне. После чего метаболиты холестерина частично захватываются
клубочковой зоной, под действием ферментов которой превращаются в минералокортикоиды, частично
поступают в сетчатую зону, где превращаются в андрогены (менее активные, чем тестостерон, в
частности, в андростендион). Большая часть предшественников кортикостероидов остается в пучковой
зоне, где превращается в глюкокортикоиды.

145
Наиболее активным и синтезируемым в наибольших количествах глюкокортикоидом у человека
является гидрокортизон или кортизол. Наряду с кортизолом, у человека, обезьян, кошек и овец
синтезируется и менее активный глюкокортикоид – кортикостерон. У некоторых млекопитающих,
например крыс, мышей и птиц он является главным глюкокортикоидом, синтезируемым в наибольших
количествах. У человека соотношение в уровне секреции кортизола и кортикостерона составляет 7:1.
В связи с тем, что синтез всех кортикостероидов начинается в пучковой зоне и контролируется
АКТГ аденогипофиза, продукция минералокортикоидов клубочковой зоной косвенно зависит от
активности пучковой зоны коры и соответственно регулирующего влияния АКТГ на эту зону.
Сетчатая зона – самая узкая зона коры надпочечника (составляет 10% от общей ее толщины).
Паренхимные клетки этой зоны располагаются тяжами, образующими переплетения наподобие сети, и
синтезируют небольшое количество глюкокортикоидов и половых гормонов (преимущественно
андрогенного типа и небольшое количество эстрогенов и прогестинов). Из гормонов андрогенного
типа в сетчатой зоне образуются преимущественно дегидроэпиандростерон и андростендион, менее
активные, чем тестостерон. Андростендион в жировой ткани может метаболизироваться с образованием
эстрогенов, поступающих в кровоток.
Таким образом, андрогены надпочечникового происхождения могут служить источником
эстрогенов, поступающих в периферическую кровь. Кроме того, глюкокортикоиды в печени могут
метаболизироваться в андрогены, также поступающие в кровоток.
Клетки сетчатой зоны по форме близки таковым пучковой зоны, но отличаются от них
меньшими размерами и меньшим содержанием липидов.

Рис. 99. Цитологические особенности стероидпродуцирующих клеток (по Fawcett D.W., Long J.A.,
Jones A.L., 1969).
На границе между пучковой и клубочковой зонами в корковом веществе надпочечников
находится промежуточная зона коркового вещества, клетки которой никаких гормонов не
синтезируют и являются малодифференцированными. Эта зона представляет собой камбиальный
материал коры надпочечников (за счет деления ее клеток происходит обновление всех зон коры).
Согласно миграционной теории обновления коры надпочечников клетки, возникающие в результате
деления клеток промежуточной зоны, постепенно мигрируют во все три зоны коркового вещества, где
претерпевают определенные морфо-биохимические и функциональные перестройки, становятся
способными вырабатывать определенный тип кортикостероидов и в конечном итоге заканчивают свой
жизненный цикл апоптозом. При этом особенно часты апоптозы для клеток сетчатой зоны коры.
Морфология и гистогенез мозгового вещества надпочечников
Мозговое вещество надпочечников занимает в железе центральное положение; очень тонкое (на
его долю приходится 10-20% от общей массы надпочечника); формируется в эмбриональный период
путем выселения клеток (симпатобластов) из нервной трубки и брюшных ганглиев симпатической
нервной цепочки (т.е. имеет нейроэктодермальное происхождение).
Мозговое вещество в процессе эмбриогенеза закладывается гораздо позднее коркового. Так, у 7-
ми недельного эмбриона, для которого уже характерно наличие многослойной фетальной коры

146
надпочечника и покрывающей ее в виде узкой зоны дефинитивной коры, мозговое вещество еще
отсутствует, но в субкапсулярной зоне начинают появляться т.н. «мозговые шары», состоящие из
симпатогониев. У 6-ти месячного плода эти «мозговые шары» частично мигрируют из субкапсулярной
зоны в центр надпочечника и формируют зачаток его мозгового вещества. Надпочечник
новорожден