Воспалительные и функциональные

заболевания кишечника

Гармаш И.В., Аришева О.С.

РУДН, 2020
 Болезнь Крона
• Хроническое рецидивирующее заболевание
неизвестной этиологии, основным проявлением
которого является трансмуральный гранулематозный
воспалительный процесс, сегментарно поражающий
различные участки пищеварительного тракта
• Участки нормальной слизистой чередуются с
воспаленными зонами на протяжении всего кишечника
от ротовой полости до ануса
• 45%: терминальные отделы подвздошной кишки и
толстая кишка
• 33%: тонкий кишечник
• 25%: толстый кишечник
Язвенный колит
•Хроническое рецидивирующее воспалительное
заболевание кишечника неустановленной этиологии,
характеризующееся наличием диффузного
воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой
кишки и язвенно-деструктивными изменениями

• Начинается всегда с поражения прямой кишки,

распространяясь на сигмовидную кишку и левый фланк
- дистальный колит (проктит, проктосигмоидит)
- левосторонний колит (до селезеночного изгиба)
- субтотальный колит
- тотальный колит
 Клиническая картина ВЗК
кишечные проявления
1. Кишечные симптомы:
- диарея различной интенсивности с примесью крови, гноя, слизи
- боли в животе.
2. Симптомы эндотоксемии:
- лихорадка, лейкоцитоз, увеличение СОЭ
- анемия
- увеличение С-РБ
3. Синдром мальабсорбции:
- дефицит массы тела
- электролитные нарушения
- холелитиаз
- мочекаменная болезнь
 Внекишечные проявления (маски) ВЗК
у 50-60 % больных

• Первично склерозирующий холангит*

• Поражения кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия)
• Поражения глаз (эписклерит, увеит, иридоциклит)
• Артриты (крупные суставы)
• Анкилозирующий спондилит, сакроилеит*
• Афтозный стоматит

* Не связанные с воспалительной активностью в кишечнике

 Осложнения ВЗК
Болезнь Крона Язвенный колит
• Стриктуры (запор, схваткообразные • Перфорация
боли, кишечная непроходимость) • Кровотечения
• Кровотечения • Токсическая дилатация толстой
• Образование инфильтратов, кишки
абсцессов, наружных и внутренних • Стриктуры
свищей • Полипоз
• Перфорации • Малигнизация (риск развития
• Токсическая дилатация толстой возрастает при длительности
кишки (реже чем при ЯК) заболевания >10 лет)
• Малигнизация (реже чем при ЯК) • Тромбозы
 Диагностика ВЗК
Болезнь Крона
•Колоноскопия с биопсией
(эрозии, тусклая слизистая,
гноевидная слизь, «булыжная
мостовая», рубцы, стенозы)
•Рентгенологическое
исследование (симптом«шнура»)
Язвенный колит
• Колоноскопия с биопсией
(отсутствие сосудистого рисунка,
зернистостость, гиперемия, отек слизистой,
контактная кровоточивость, эрозии/язвы,
множественные псевдополипы)
•Рентгенологическое исследование
(сглаженность, отсутствие гаустр, симптом
«водопроводной трубы»)
http://library.med.utah.edu/WebPath
 Дифференциальная диагностика ВЗК
Признаки Язвенный колит Болезнь Крона
КЛИНИЧЕСКИЕ
Кровянистая диарея В 90-100% случаев В 50% случаев
Опухолевидные образования в брюшной Очень редко Часто
полости
Перианальная локализация поражений Не бывает В 30-50% случаев

ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ
Наличие проктита В 100% случаев В 50% случаев
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ
Распространение поражения Слизистая оболочка Все слои
(трансмуральное
)
Клеточные инфильтраты Полиморфноядерные Лимфоцитарные
Железы Нарушены Нормальные
Гранулемы Отсутствуют Присутствуют, имеют
диагностическое
значение
 Шкалы тяжести язвенного колита
Критерии Truelove–Witts

Индекс Мейо

Среднетяжелая и тяжелая атаки констатируются при значении индекса от 6 и выше .

 Лечение ВЗК

Биологические
Инсликсимаб
Увеличение агрессивности

препараты

Цитостатики Азаиоприн, метотрексат, циклоспорин

Преднизолон, метилпреднизолон,
Кортикостероиды
будесонид

Сульфаниамиды Препараты 5-аминосалициловой кислоты:

Сульфасалазин, месалазин
Базисные препараты
Антибактериальные препарат при наличии инфекционных осложнений
Проктит. Легкая и среднетяжелая атака
Рекомендации 2020г
• суппозитории с месалазином (1 г/сут, при необходимости дозу можно
увеличить до 2 г/сутки) или
• ректальная пена месалазин (1 г 1 раз/сутки, при необходимости дозу можно
увеличить до 2 раз/сутки) . Оценка терапевтического ответа проводится
через 2 недели
• при положительном ответе на лечение в указанных дозах пролонгируется
до 6-8 недель.
• при неэффективности лечения ректальными формами
месалазина назначение ректальных форм ГКС (будесонид в форме
ректальной пены 2 мг в сутки, суппозитории с преднизолоном 10 мг х 2 раза в
сутки с оценкой ответа через 2 недели для достижения ремиссии)
Поддерживающая терапия
• пациентам при достижении ремиссии–
ректальное введение месалазина в свечах 1 г х 3 раза в неделю в
виде монотерапии для поддержания ремиссии
• месалазин в виде ректальной пены в том же режиме
дозирования.
• Лечение целесообразно продолжать не менее 2 лет
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ РЕБАГИДА В ЛЕЧЕНИИ АКТИВНОГО
ДИСТАЛЬНОГО ЯК СОПОСТАВИМА С МЕСАЛАЗИНОМ

Эффективность и безопасность ребамипида при активном язвенном колите

(рандомизированное мультицентровое пилотное исследование)
19 пациентов с легким или умеренно выраженным дистальным ЯК
1 группа (n=9)-месалазин 1,0 г в клизмах+ базисная терапия
2 группа(n=10)-ребамипид 150 мг в клизмах +базисная терапия

    МЕСАЛАЗИН РЕБАМИПИД Р

6,1±1,0 2,8±1,2
ДО ЛЕЧЕНИЯ 0,08
ИНДЕКС АКТИВНОСТИ
БОЛЕЗНИ
5,8±1,0 2,3±1,3
ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ 0,16

КЛИНИЧЕСКАЯ РЕМИССИЯ 3(33,3%) 4(40%)  

РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ
КЛИНИЧЕСКОЕ УЛУЧШЕНИЕ 5(55,6%) 5(50%)  

Ребамипид увеличивает регенерацию эпителиальных клеток толстого кишечника за счет

повышения экспрессии белка клаудина-1
Ogata H, Kamada N, Inoue N, Matsui T, Hibi T: A randomized, multicentre pilot study comparing mesalazine enemas and
rebami-pide enemas for active ulcerative colitis. Gut 2006;55(suppl 5):A129
Левосторонний и тотальный язвенный
колит. Легкая атака
• Месалазин внутрь в максимальных терапевтических дозах (6-8
г/с) в комбинации с месалазином суспензия ректальная 4 г/сут
• терапевтический ответ оценивается через 2 недели.
• При положительном ответе терапия продолжается до 6-8 недель.
• При отсутствии эффекта назначение ректальных форм ГКС
(ректальная пена будесонида 2 мг в сутки или
Суспензия гидрокортизон 125-250 мг 1 раз в сутки в виде клизм
или ректального капельного введения)
Левосторонний и тотальный язвенный
колит. Среднетяжелая атака
• при первой атаке или рецидиве – пероральный месалазин в
максимальной терапевтической дозе (6-8 г/сут) в комбинации с
месалазином** в клизмах 4 г/сут
• терапевтический ответ оценивается через 2 недели.
• При улучшении клинической симптоматики и положительной
лабораторной динамике терапия продолжается до 6-8 недель.
• При достижении ремиссии поддерживающая терапия:
препаратами месалазина** 2,0-2,4 г/сут внутрь + месалазин**
суспензия ректальная по 4 г х 2 раза в неделю
При неэффективности АСК (Левосторонний
и тотальный язвенный колит)
• и отсутствии системных признаков воспаления - топические ГКС
(будесонид, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным
высвобождением, покрытые пленочной оболочкой)
• Топические ГКС назначают в дозе 9 мг/сут. После 10-недельного
приема будесонида, снижение дозы проводится через день в
течение 1-2 недель до полной отмены.
• и при наличии системного воспаления –
• назначение системных ГКС. Системные ГКС назначают в дозе,
эквивалентной преднизолону 1 мг/кг массы тела. Снижение дозы
системных ГКС производится по 5 мг в 5-7 дней до полной отмены
 Ребамипид эффективен в отношении НПВП энтеропатий тонкого кишечника

32.0% Ребамипид Плацебо

7.7%

Заживление эрозий и язв

Ребамипид 900 мг/сутки vs плацебо при НПВП-энтеропатии: данные 8-ми недельного РКИ (38
больной, не менее 3 мес. принимавший НПВП и/или НДА)

Watanabe T, Takeuchi T, Handa O, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose rebamipide treatment for low-dose
aspirin-induced moderate-to-severe small intestinal damage. PLoS One. 2015 Apr 15;10(4):e0122330.
 Тройная суточная доза РЕБАГИТА на протяжении 8 недель безопасна и хорошо переносится

 Ребагит применялся в дозировке 300мг 3 раза в

день на протяжении 8 недель у пациентов с
НПВП ассоциированным поражением кишечника

 Средний возраст участников исследования

составил 74 года

 Лечение Ребамипидом более чем в 4 раза

эффективнее по сравнению с плацебо

 Тройная суточная дозировка Ребамипида

безопасна и хорошо переносится

Watanabe T, Takeuchi T, Handa O, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of high-dose rebamipide treatment for low-dose aspirin-induced moderate-to-severe small intestinal
damage. PLoS One. 2015;10(4):e0122330. Published 2015 Apr 15. doi:10.1371/journal.pone.0122330
 Субклиническое воспаление при СРК

Нарушение баланса про-и противовоспалительных

Тучные клетки Активированные макрофаги
цитокинов

Генетически обусловленные и/или Усиление экспресии Toll-like

связанные с перенесенной кишечной рецепторов при
инфекцией постинфекционном СРК

Гистамин ФНО-α
Снижение продукции Повышение продукции
противовоспали-тельного провоспалитель-ных
цитокина IL-10 цитокинов IL-1, -6, -8

* Lee Y.J., Park K.S. Irritable bowel syndrome: Emerging paradigm in pathophysiology // World J Gastroenterol. Mar 14, 2014; 20(10): 2456–2469.Published online Mar 14,
2014. doi:  10.3748/wjg.v20.i10.2456
 Повышенная проницаемость слизистой оболочки ЖКТ – главный фактор патогенеза СРК

A. межклеточные соединительные комплексы были повреждены с

расширением межклеточных пространств

B. пациенты с СРК имели более высокий процент дилатированных

(>20 нм) межклеточных соединений по сравнению со здоровыми
контрольными группами. Некоторые митохондрии оказались
разорванными или вакуолизированными

C. в цитоплазме имелись мультивезикулярные тельца

(стрелки),микроворсинки были слабо распределены на
апикальной плазматической мембране. цитоплазма
эпителиальных клеток содержала ряд набухших митохондрий

D. у пациентов с СРК наблюдалось увеличение числа

многососудистых тел по сравнению со здоровыми контрольными
группами

конфокальной лазерной эндомикроскопии

D-Y Zhao et al. Ultrastructure of intestinal mucosa in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome Physiology International, Volume 106 (3), pp. 225–235 (2019)DOI: 10.1556/2060.106.2019.20
 Терапевтические стратегии для перекреста ФД-СРК,
(Fan Chen,2017 г)

Ни один из современных СРК характеризуется

подходов к лечению ФД не волнообразным течением
поддержан с чередованием периодов
высококачественными обострения
научными
доказательствами Лечение приносит
облегчение только 30%
Необходимо развивать пациентов
новые стратегии лечения
функциональной диспепсии Стойкая ремиссия
наблюдается у 10%

При включении в схемы лечения ребамипид оказывает защитное действие на слизистую желудочно-кишечного тракта и
улучшает симптомы у пациентов с перекрестом ФД-СРК
1. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ РГА И АССОЦИАЦИИ КОЛОПРОКТОЛОГОВ РОССИИ ПОД РЕД. Ю.А.ШЕЛЫГИНА, 2017)
2. Rebamipide in Functional and Organic Dyspepsia: Sometimes the Best Offense Is a Good Defense", Digestive Diseases and Sciences (2018) 63:1089-1090 V.Rangan, F.Cremonini, 2018
3. Fan Chen, 2017
Ребагит (Ребамипид)

МНН: Ребамипид — производное хинолинов. Химическое

наименование — N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-
дигидрохинолин-4-ил)аланин. Брутто-формула ребамипида —
C19 H15 Cl N2 O4.

Фармакотерапевтическая группа

Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ
Код АТС А02ВB
Разработка японских исследователей (1998).
Ребагит является индуктором синтеза собственных простагландинов E2 и I2

*Простагладин Е2
(Умеренно) расслабляет гладкую мускулатуру ЖКТ
Улучшает кровоснабжение ЖКТ
Снижает секрецию соляной кислоты
Повышает секрецию слизи, бикарбонатов желудка

**Простагландин I2
Ингибирует секрецию HCL, стимулированную пищей, гистамином, гастрином
Увеличивает секрецию слизи
Дополнительная защита микроциркуляции слизистой оболочки(7,8,9)

1. Suetsugu H et al., «Effect of rebamipide on prostaglandin EP4 receptor gene expression in rat gastric mucosa» J Lab Clin Med. 2000 Jul;136(1):50-7
2. Kleine A. et al., «Stimulation of prostaglandin biosynthesis mediates gastroprotective effect of rebamipide in rats» Dig Dis Sci. 1993;38:1441–1449)
3. Ishihara K.et al.,. «Effect of rebamipide on mucus secretion by endogenous prostaglandin-independent mechanism in rat gastric mucosa», Arzneimittelforschung 1992; 42(12), 1462–1466
Показания для профилактической терапии гастропатий при
использовании антиагрегантной и НПВП терапии

• Язвенная болезнь в анамнезе

• Использование двух антиагрегантов в комбинации с
антикоагулянтами
• Наличие более одного из следующих факторов риска:
Возраст 60 лет и более
Прием глюкокортикостероидов
Неязвенная диспепсия или ГЭРБ
Яковенко Э.П.
Ребагид (РЕБАМИПИД)
Показания к применению
• Язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, лечение и
профилактика
• Гастриты, в том числе эрозивные
• Лекарственные поражения желудка (аспирин, НПВС) и их
предупреждение
• Необходимость проведения 2-ой антиагрегантной терапии
• Энтеропатии
• ГЭРБ
РЕБАМИПИД - ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• индивидуальная непереносимость ребамипида или других
компонентов препарата

• беременность, период лактации

• дети в возрасте до 18 лет

 Ребагид (РЕБАМИПИД)
– ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
• Суммарная частота побочных эффектов Ребамипида
ВСЕГО около 0,54%
• Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, метеоризм, диарея,
тошнота, рвота, боль в области живота, нарушение вкусовых
ощущений, изжога
• Со стороны печени: признаки дисфункции печени, повышение
сывороточной АЛТ и сывороточной ACT
• Со стороны системы кроветворения: лейкопения, гранулоцитопения
• Аллергические реакции: зуд, кожная сыпь, экзематозные высыпания
• Другое: нарушение менструального цикла
Тяжесть атаки ЯК согласно критериям
Truelove-Witts
• Легкая Среднетяжелая Тяжелая
• Частота дефекаций с кровью <4 ≥4, если: ≥6, если:
• Пульс Норма ≤90 уд/мин >90 уд/м
• Температура Норма ≤37,5°С >37,5°С
• Гемоглобин Норма ≥105 г/л <105 г/л
• СОЭ Норма ≤30 мм/ч >30 мм/ч
• Контактная ранимость слизистой Нет Есть Есть
Лечение болезни Крона
• Терминальный илеит (БК илеоцекальной области)
• Легкая атака: будесонид 9 мг/с 8 недель, далее снижение по 3 мг
в неделю до отмены. Поддерживающая: месалазин,
сульфасалазин
• Среднетяжелая атака: преднизолон 60 мг(метилпреднизолон 48
мг или будесонид. Одновременно АЗА, 6-МП). Через 2 недели
снижение до 50 мг, далее по 5 мг/неделя. Поддержи вающая
АЗА/6МП не менее 4 лет
• При ст ероидорезистентности – инфликсимаб, адалимумаб
Лечение болезни Крона толстой кишки
• Легкая атака: сульфасалазин 4г, месалазин 4-4,8 г 2 недели. ПТ:
сульфасалазин 2г, месалазин 1,5-2г не менее 4 лет
• Среднетяжелая атака: Пр 60 мг или мПр 48 мг одновременно с
АЗА/6-МП. При угрозе септических осложнений а/б
• ПД иммуносупрессоров не менее 4 лет
• При стероидорезистентности инфликсимаб
Лечение болезни Крона: тонкой кишки
(кроме ТИ)
• Легкая атака: месалазин 4 мг, ПТ не менее 2 лет
• Среднетяжелая атака: Преднизолон 60 мг, мпреднизолон 48 мг с
АЗА/6МП. При наличии инфильтрата а/б
(метронидазол+фторхинолоны)
• Нутритивная поддержка при необходимости
Лечение болезни Крона, тяжелая атака
• Преднизолон в/в 75 мг/с, мПр 60 мг/с, с переходом на
таблетированные формы
• АЗА/6МП
• При отсутствии эффекта от ГК анти-ФНО
(инфликсимаб,адалимумаб) или антиинтегриновые а/т
(ведолизумаб
• Антибиотики
• Инфузии
• Энтеральное питание, препараты железа парентерально
Лечение болезни Крона при беременности
• Планирование беременности (только при ремиссии)
• Препарата 5-АС (месалазин, салофальк 2-3 г/с)
• Гклюкокортикоиды по схеме без ПТ
• Циклоспорин при риске хирургического лечения
• Исключить метотрексат, 6-МП, АЗА