ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПЕДИАТРИЧЕСКИЙ
МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

На правах рукописи

СЫДИКОВ
Акмал Абдикахарович

ЭРИТРОДЕРМИЯ.
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ,
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНО-
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

14.03.02 — патологическая анатомия

14.01.10 — кожные и венерические болезни

Диссертация
на соискание ученой степени
доктора медицинских наук

Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Насыров Р.А.
доктор медицинских наук, профессор Заславский Д.В.

Санкт-Петербург — 2019
 2

ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................................... 5
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................................. 16
1.1 Эволюция взглядов на эритродермию .................................................................. 16
1.2 Эпидемиология эритродермии............................................................................... 17
1.3 Классификация эритродермии и заболевания кожи, проявляющиеся
эритродермией ............................................................................................................... 19
1.4 Современные представления о патогенезе эритродермии.................................. 24
1.5 Атопическая эритродермия .................................................................................... 29
1.5.1 Клиническая картина атопической эритродермии .......................................... 29
1.5.2 Этиология и патогенез атопического дерматита и атопической
эритродермии ................................................................................................................. 30
1.5.3 Иммунопатология и патоморфология атопического дерматита и
атопической эритродермии .......................................................................................... 32
1.6 Псориатическая эритродермия .............................................................................. 33
1.6.1 Эпидемиология псориатической эритродермии .............................................. 33
1.6.2 Клиническая картина псориатической эритродермии .................................... 34
1.6.3 Гистопатология псориаза и псориатической эритродермии .......................... 35
1.6.4 Современные представления об этиологии и патогенеза псориаза и
псориатической эритродермии .................................................................................... 36
1.6.5 Биологическая функция IL-36γ .......................................................................... 38
1.6.6 Роль IL-36γ в воспалительных заболеваниях кожи ......................................... 39
1.7 Эритродермия, индуцированная приемом лекарственных препаратов ............ 41
1.7.1 Этиопатогенез и клиническая картина лекарственной эритродермии .......... 41
1.7.2 Лекарственные препараты, влияющие на развитие эритродермии ............... 43
1.8 Эритродермическая форма грибовидного микоза и синдром Сезари ............... 44
1.8.1 Клиническая картина, патоморфология и иммунопатология
эритродермической формы грибовидного микоза .................................................... 44
 3

1.8.2 Клиническая картина, патоморфология и иммунопатология синдрома

Сезари ............................................................................................................................. 45
1.8.3 Современные представления о патогенезе эритродермической формы
грибовидного микоза и синдрома Сезари ................................................................... 49
1.9 Методы диагностики эритродермий ..................................................................... 53
1.9.1 Гистологическая диагностика эритродермии .................................................. 54
1.9.2 Иммуногистохимия как метод диагностики .................................................... 55
1.9.3 Реарранжировка гена — полимеразная цепная реакция как метод
диагностики.................................................................................................................... 57
1.9.4 Роль молекулярно-генетического исследования при изучении эритродермии. 58
Заключение .................................................................................................................... 62
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................... 63
2.1 Общая характеристика ............................................................................................ 63
2.2 Методы исследования ............................................................................................. 77
2.2.1 Системы оценки экспрессии различных ИГХ-маркеров ................................ 83
2.2.2 Молекулярно-генетическое исследование и оценка уровня электролитов .. 84
2.2.3 Определение уровня электролита Ca2+ в плазме периферической крови ..... 84
2.2.4 Выделение ДНК из периферической крови человека ..................................... 85
2.2.5 Секвенирование кодирующей области гена GJB2 .......................................... 86
2.2.6 Прямое секвенирование ампликонов ................................................................ 87
2.2.7 Статистическая обработка данных .................................................................... 88
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .......................................................... 89
3.1 Клинические данные больных различными формами эритродермии ............... 89
3.2 Результаты гистопатологических изменений различных форм эритродермии .. 104
3.3 Иммуногистохимическая характеристика биоптатов кожи различных форм
эритродермии ............................................................................................................... 129
3.3.1 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи
больных атопической эритродермией ....................................................................... 133
3.3.2 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи
пациентов с псориатической эритродермией ........................................................... 138
 4

3.3.3 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи

больных эритродермией, вызванной приемом лекарственных препаратов ......... 152
3.3.4 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи
больных эритродермической формой грибовидного микоза ................................. 169
3.4 Реарранжировка гена Т-клеточного рецептора у больных эритродермической
формой грибовидного микоза и синдрома Сезари .................................................. 197
3.5 Молекулярно-генетическое и биохимическое исследования различных форм
эритродермии ............................................................................................................... 197
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.......................... 202
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ........................................................................................................... 232
ВЫВОДЫ ..................................................................................................................... 235
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..................................................................... 237
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ .............................. 238
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................... 239
ПРИЛОЖЕНИЕ А. Пересмотренная классификации ВОЗ лимфоидных опухолей
2016 года (отрывок) (обязательное) .......................................................................... 287
ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Стадирование грибовидного микоза/синдрома Сезари согласно
рекомендациям ISLE–EORTC (обязательное) ......................................................... 288
 5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Изучению эритродермии в последние годы в мировой дерматологии

уделяется большое внимание, ему посвящены многочисленные исследования [8,
35, 154, 386]. Это связано с резким учащением и трудностью ее диагностики.
Эритродермия — это болезненное состояние, характеризующееся диффузным
покраснением и шелушением (или без него) более чем 80% поверхности кожного
покрова.
Эритродермия — одно из самых тяжелых и угрожающих жизни
заболеваний. Частота летальных исходов колеблется от 18 до 64% [58, 206, 297].
В то же время по данным некоторых авторов продолжительность жизни мужчин с
эритродермией значимо ниже, чем в общей популяции. Причинами повышенной
летальности данной категории больных являются различные осложнения:
пневмония, сердечная недостаточность, сепсис, а также последствия
глюкокортикостероидной терапии [160, 347, 374].
При изучении эритродермии за последние годы успешно решаются
актуальные вопросы дифференциальной диагностики, клинико-морфологической
оценки, прогноза [92, 112, 114, 428]. Гистологический метод исследования
является одним из основных для проведения дифференциальной диагностики
эритродермий. Однако морфологическая картина биоптатов участка кожи
пациентов с эритродермией может быть неспецифична и проявляться лишь
такими гистологическими признаками, как гиперкератоз и (или) паракератоз,
акантоз, хронический воспалительный инфильтрат с примесью эозинофилов или
без них [58, 77, 240, 297, 365].
Клиническая медицина на современном этапе развития обладает
разнообразным набором высокотехнологичных, в том числе генетических,
методик изучения, диагностики, терапии и прогноза заболеваний [2, 20, 21, 37].
Участие разных генетических и эпигенетических факторов в развитии
 6

заболеваний кожи различного происхождения является неоспоримым и весьма

перспективным направлением в клинико-морфологической оценке данного
раздела патологии. Одними из таких структурно-функциональных единиц
являются щелевые контакты, играющие очень важную роль в межклеточных
взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза, оценка которых
при помощи молекулярно-генетических методов изучения может дать новые
важные данные в клинической оценке заболеваний кожи различного генеза [147].
При данной патологии кожа имеет повышенную скорость обновления своих
слоев. В связи с этим возможно изменение уровня экспрессии генов, кодирующих
ключевые белки-коннексины (Кс), играющие важную роль в межклеточных
взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза, а также появления
в них соматических мутаций. Данные генетические дефекты могут приводить к
нарушению функциональных свойств коннексинов, изменяя клеточную
дифференцировку, пролиферацию и мобильность кератиноцитов в различных
слоях эпидермиса. Следует отметить, что в разных слоях кожи экспрессируются
коннексины Кс26, Кс30, Кс30.3., Кс31.1, Кс37 и Кс43 [149, 364]. Мутации в генах
(GJB6, GJB2, GJB4, GJB5) данных коннексинов были ранее описаны при
исследовании геномной ДНК крови пациентов с псориазом,
эритрокератодермией, ладонно-подошвенной кератодермией и при синдромах
KID (keratosis ichtiosis deafness — кератит-ихтиозная глухота) [119, 124, 143, 182,
247].
Разработка гистологических алгоритмов ранней диагностики, комплексное
изучение воспалительных изменений в биоптатах кожи и их значение в развитии
и прогрессии различных форм эритродермии подлежат дальнейшему
углубленному изучению на современном методическом уровне.
Перспективным направлением, практически недостаточно реализованным,
является поиск иммуногистохимических (ИГХ) маркеров и мутаций в генах,
кодирующих коннексины Кс26, Кс30, Кс30.3, Кс31.1, Кс37 и Кс43. Изучение
экспрессии последних в определенных слоях кожи и (или) в крови у больных
различными формами эритродермий является важным подходом для
 7

дифференциальной диагностики различных ее видов, определения молекулярных

мишеней с целью последующей разработки лекарственной терапии и улучшения
прогноза.
Работа выполнена в соответствии с планом работы кафедры
дерматовенерологии ФГБОУ ВПО СПбГПМУ МЗ РФ «Клинико-генетическая
характеристика атопического дерматита. Современные подходы к лечению ИППП
и хронических дерматозов» (2012 г).

Степень разработанности темы исследования

В качестве методологической и теоретической основы диссертационного

исследования использовались труды отечественных и зарубежных ученых,
посвященные эритродермии: В.П. Адаскевич «Неотложные состояния в
дерматологии» (2000); М.М. Кохан «Способ дифференциальной диагностики
эритродермической формы Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и
других эритродермий» (2004); И.Э. Белоусова, А.В. Самцов «Федеральные
клинические рекомендации по ведению больных лимфомами кожи» (2015);
О.Ю. Олисова, Н.С. Потекаев «Псевдолимфомы кожи» (2013); А.Н. Родионов
«Эритродермическая лимфома кожи» (1989); O. Braun Falco, G. Plewig, H.H. Wolff
«Dermatology und Venerology, 6. vollst. ubear. underv» (2011); G. Burg, W. Kempf
«Cutaneous lymphomas» (2005); I.M. Freedberg, A.Z. Eisen, K. Wolff «Fitzpatrick’s
dermatology in general medicine» (2007).
В этих работах изложены основные принципы диагностики указанных
заболеваний и их клиническое течение.
Общепринятой классификации эритродермии не существует, а
классификация Л. Брока, основанная на разделении эритродермий на первичные и
вторичные, в последние годы используется все реже в связи с прогрессом
диагностических возможностей.
 8

Большой вклад в изучение эритродермии также внес выдающийся ученый,

главный дерматолог вооруженных сил Советского Союза, генерал-майор
медицинской службы профессор А.Н. Родионов [42]. Обследовав более
200 больных различными формами эритродермий современными на тот момент
методами исследований, в том числе с помощью проточной цитофлюометрии, он
показал, что заболевание, при котором клинические, морфологические и
гематологические данные соответствовали синдрому Сезари, наблюдалось всего у
9 (4,5%) больных.
В то же время патогенез эритродермий остается малоизученным, поскольку
отсутствуют четкие представления о механизмах их развития, как и ответ на
вопрос: «Каким образом столь разные этиологические факторы могут вызывать
одинаковую реакцию кожи в виде эритродермии?» Отсутствуют четкие
алгоритмы ранней диагностики всех форм эритродермии. Дифференциальный
диагноз различных форм эритродермии до сих пор представляет значительную
сложность в начальных стадиях заболевания. В мировой практике недостаточно
изучена роль различных генов межклеточных щелевидных контактов в развитии
эритродермии. Отсутствие ответов на эти вопросы как в отечественной, так и в
зарубежной литературе определило цель данной работы.

Цель исследования

Изучить и сопоставить клинико-морфологические, молекулярно-

генетические и иммуногистохимические данные больных различными формами
эритродермии для определения диагностических критериев и разработки
алгоритмов их диагностики.

Задачи исследования

1. Изучить и сопоставить клинические проявления различных форм

эритродермии.
 9

2. Провести морфологический анализ случаев у больных различными

формами эритродермии.
3. Проанализировать ценность иммуногистохимического маркера IL-36γ в
биоптате кожи у пациентов с эритродермией для обнаружения среди последних
случаев псориаза.
4. Дать сравнительную комплексную оценку количественных и
кооперативных взаимоотношений воспалительных клеток в биоптате кожи
различных форм эритродермий c учетом корреляции между зрелыми и незрелыми
дендритными клетками в развитии заболевания.
5. Провести поиск мутаций в кодирующей области гена GJB2 среди
пациентов с различными формами эритродермии и оценить уровень ионов Ca 2+ в
плазме периферической крови пациентов тех же групп.
6. Обосновать диагностическую значимость выявленных биохимических,
молекулярно-генетических нарушений межклеточных щелевых контактов при
различных формах эритродермии.
7. Разработать алгоритм диагностики различных форм эритродермии с
учетом вышеуказанных исследований.

Научная новизна исследования

Впервые показана сравнительная характеристика данных клинико-

гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического
исследований различных форм эритродермии.
Определены клинические симптомы различных форм эритродермии,
позволяющие проводить их дифференциальную диагностику.
Сформированы модели (паттерны) воспаления, выявляемые с помощью
рутинного гистологического исследования.
Впервые конкретизирован иммуногистохимический маркер (IL-36γ/IL-1F9)
для идентификации псориаза среди пациентов с эритродермией.
 10

Выявлено наличие четкой корреляции между зрелыми и незрелыми

дендритными клетками в развитии различных форм эритродермии.
Дана сравнительная качественная и количественная характеристика
воспалительных изменений в различных клинико-морфологических формах
эритродермии.
Впервые обнаружены мутации гена коннексина 26 при псориатической
эритродермии.
Установлено, что соматические мутационные повреждения гена коннексина
26 — M34T, V37I, R127H (GJB2) — связаны с развитием псориатической
эритродермии.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Сравнительная характеристика результатов клинико-морфологического,

молекулярно-генетического и иммуногистохимического методов исследования
позволяет провести дифференциальную диагностику между различными формами
эритродермии, а также установить диагноз на ранних стадиях заболевания.
2. Разработанные модели (паттерны) воспаления являются вкладом в
решение проблемы ранней диагностики дерматозов, предшествующих
эритродермии, и могут быть использованы в качестве диагностических
алгоритмов и, как следствие, оптимизации терапии уже на ранних стадиях
заболевания, что имеет существенное значение в прогнозе заболевания (патент на
изобретение № 2572722).
3. Представлен новый иммуногистохимический маркер — IL-36γ/IL-1F9. Он
обеспечивает быструю постановку точного диагноза и позволяет назначить
специфическую терапию псориатической эритродермии (патент на изобретение
№ 2611350).
4. Выявлены различия в иммуногистохимической характеристике маркеров
антигенной персистенции в зрелых и незрелых дендритных клетках как в
эпидермисе, так и в дерме.
 11

5. Исследование экспрессии изученных маркеров представляет новые

данные о характере межклеточного взаимодействия, патогенезе различных форм
эритродермии.
6. Выявленные мутационные повреждения гена коннексина 26 — M34T,
V37I, R127H (GJB2) — в прогрессирующей стадии заболевания расширяют
современные представления о молекулярно-генетических механизмах
псориатической эритродермии и позволяют классифицировать коннексин 26
межклеточных щелевых контактов как новый биомаркер псориатической
эритродермии.

Объект исследования

Взрослый человек.

Предмет исследования

Кровь и биоптаты кожи больных различными формами эритродермии,

медицинские карты пациентов с эритродермией, гистологические и
иммуногистохимические препараты пациентов, проходивших обследование и
лечение с диагнозом «эритродермия».

Методология и методы исследования

Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого проспективного,

ретроспективного клинико-морфологического, молекулярно-генетического
исследования. При выполнении работы использовались клинические,
гистологические, иммуногистохимические, молекулярно-генетические,
лабораторные и статистические методы исследования. На проведение работы
получено разрешение независимого этического комитета ФГБОУ ВО СПбГПМУ
 12

МЗ РФ (протокол № 5/15 от 31.05.2017). Клинические исследования проводились

в соответствии с требованиями статьи № 20 Федерального закона № 323-ФЗ «Об
основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» и приказа
Минздравсоцразвития РФ от 23.04.2012 № 390н после информированного
добровольного согласия пациента на проведение медицинских вмешательств, а
также согласия на обработку необходимых персональных данных в объеме и
способами, указанными в п. 1, 3 ст. 3, ст. 11 Федерального закона № 152-ФЗ «О
персональных данных».

Основные положения, выносимые на защиту

− Дифференциальная диагностика эритродермии должна быть основана на

сопоставлении клинической картины и результатов гистологического,
иммуногистохимического и молекулярно-генетического исследований.
− Гистологические модели (паттерны) воспаления позволяют с высокой
точностью диагностировать эритродермии в ранние сроки, максимально
быстро определить адекватную лечебную тактику, а следовательно,
улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения.
− IL-36γ является высокоспецифичным маркером для диагностики
псориатической эритродермии уже на ранних стадиях заболевания.
− Данные о зрелых и незрелых дендритных клетках в дермальном
инфильтрате у больных эритродермической формой грибовидного микоза в
прогрессирующей стадии могут быть использованы для диагностики на
ранних стадиях заболеваний.
− Мутации гена межклеточных щелевидных контактов коннексина 26 и
снижение ионов кальция в периферической крови можно рассматривать в
качестве основополагающих факторов развития псориатической
эритродермии.
 13

Степень достоверности результатов исследования

Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований

определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок обследованных
пациентов и использованием современных методов диагностики. Методы
статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным
задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации
аргументированы и логически вытекают из результатов выполненных
разноплановых исследований.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного нами исследования внедрены в научную и

лечебно-диагностическую работу кафедры дерматовенерологии и кафедры
патологической анатомии с курсом судебной медицины ФГБОУ ВО СПбГПМУ
МЗ РФ, кафедры патологической анатомии СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ,
БУЗОО «Клинический кожно-венерологический диспансер», Ленинградского
областного центра специализированных видов медицинской помощи (ГБУЗ
«ЛеноблЦентр»). Кроме того, полученные данные используются в
педагогическом процессе на кафедре дерматовенерологии и кафедре
патологической анатомии с курсом судебной медицины ФГБОУ ВО СПбГПМУ
МЗ РФ.

Апробация работы

Основные положения работы представлены и обсуждены на Всероссийской

конференции с международным участием «Современные проблемы клинической
патоморфологии», посвященной памяти чл.-корр. РАМН, заслуженного деятеля
наук РФ, профессора О.К. Хмельницкого в связи с 85-летием со дня его рождения
 14

и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии (Санкт-

Петербург, 2016), Всероссийской конференции с международным участием
«Современные проблемы клинической патоморфологии» (Санкт-Петербург,
2017), XVIII Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (Москва,
2018), XII Научно-практической конференции «Санкт-Петербургские
дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2018), VIII Межрегиональном
форуме дерматовенерологов и косметологов (Москва, 2018), на 27-м конгрессе
Европейской академии дерматологов и венерологов в Париже в 2018 г. (27 th
Congress of European Academy of Dermatology and Venerology — Paris, 2018), на
конференции «Современные молекулярно-биохимические маркеры в диагностике
и контроле эффективности лечения болезней систем и органов», Прага, 2018 г.
(Modern molecular-biochemical markers in diagnostics and monitoring of effectiveness
of the treatment of diseases of the systems and organs — Prague, 2018). Кроме того,
полученные данные опубликованы в журналах «Педиатр» (2018), «Казанский
медицинский журнал» (2015), «Вестник дерматологии и венерологии» (2015),
«Фарматека» (2016), «Acta Derm Venereol» (2016), «International Journal of
Dermatology» (2017), «Journal of European Academy of Dermatology and
Venerology» (2018), «Российский журнал кожных и венерических болезней»
(2015–2018), «Иммунопатология, аллергология, инфектология» (2016–2018),
«Архив патологии» (2018), «Клиническая онкогематология» (2018).

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 28 печатных

работ, в том числе 18 статей в рецензируемых научных изданиях ВАК РФ, 4 —
Scopus, 3 руководства. Получено 2 патента на изобретение.
 15

Личное участие автора в получении результатов

Автором проведен аналитический обзор зарубежной и отечественной

литературы по изучаемой проблеме и разработан дизайн исследования. Автором
изучены первичные материалы: обработка клинической информации,
ретроспективное и текущее морфологическое, иммуногистохимическое,
молекулярно-генетическое исследования проводились с личным участием автора.
Автором разработаны алгоритмы диагностики, выделены гистологические
паттерны (модели) воспаления эритродермий. Анализ историй болезни и другой
медицинской документации, а также интерпретация полученных данных
морфологического и иммуногистохимического исследований выполнены автором
самостоятельно. Проведено сопоставление результатов клинического,
морфологического и молекулярно-генетического исследования в различных
группах эритродермий, произведена их статистическая обработка. По результатам
исследования сформулированы выводы и практические рекомендации.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов

и методов исследований, результатов исследований, обсуждения полученных
результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной
литературы. Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста и
иллюстрирована 58 таблицами, 122 рисунками и 2 приложениями.
Библиографический указатель содержит 453 наименования литературных
источников, из которых 56 отечественных и 397 иностранных.
 16

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эволюция взглядов на эритродермию

Исторически изучение эритродермии претерпело несколько периодов.

Вначале в основном описывались особенности клиники этих состояний,
результатом чего явилось выделение большого числа клинических форм
эритродермий. Последовательно были описаны: красный отрубевидный лишай —
Геброй (1862), генерализованный эксфолиативный дерматит — Вилсоном и
Броком (1867, 1874), эксфолиативный дерматит новорожденных — Риттером фон
Риттерсхайном (1878), злокачественная лимфодермия — Капоши (1885),
лимфаденическая экзематизированная эритродермия — Рилем (1892),
десквамативная эритродермия новорожденных — Муссу и Лейнером (1905, 1907)
и др. [98, 211, 297].
Этот этап, несомненно, имел важное значение в привлечении внимания
врачей к проблеме эритродермии, однако выделение большого количества
клинических форм без достаточного научного объяснения их сущности внесло
большую путаницу в этот вопрос.
Второй этап изучения эритродермии связан с именем выдающего
дерматолога Луи Ана Жана Брока, который помимо детального описания
клинической картины многих форм, дифференциальной диагностики, предпринял
попытку их систематизации [98]. Он подразделил эритродермии на первичные и
вторичные. К вторичным Л. Брок отнес эритродермии, развивающиеся из
известных дерматозов: псориаза, экземы, красного плоского лишая и др.; к
первичным — те, причины которых при тщательном обследовании больного не
удается выяснить. Из первичных в литературе ранее фигурировали две основные
формы: красный отрубевидный лишай Гебры и эксфолиативный дерматит
Вилсона и Брока. К отдельной группе Л. Брок отнес эритродермии при
заболеваниях кроветворных органов.
Однако уже во времена Брока деление эритродермии на первичные и
вторичные полностью не могло удовлетворить клиницистов. Было очевидным,
 17

что в основе так называемых первичных эритродермий лежат причины, которые

на данном этапе обследования больного выявить не удается. Дарье в своем
руководстве по дерматологии писал, что нет смысла делить эритродермии на
первичные и вторичные, и полагал, что они представляют собой реакцию кожи,
обусловленную различными токсическими, аутотоксическими и инфекционными
причинами [10]. Обобщение клинического материала, внедрение в практику
новых методов обследования и лечения больных все больше подтверждают эту
точку зрения.
В конце ХХ в. большинство авторов отказались от деления эритродермии на
первичные и вторичные. Высказывалось мнение, что в основе «первичных»
эритродермий чаще всего лежат токсидермии и хронически протекающие
злокачественные лимфомы кожи.
Большой вклад в изучение эритродермии также внес выдающийся ученый,
главный дерматолог вооруженных сил Советского Союза, генерал-майор
медицинской службы профессор А.Н. Родионов [42, 43]. В докторской
диссертации, изучив более 200 больных различными формами эритродермий
современными на тот момент методами исследований, в том числе проточной
цитофлюометрии, он показал, что заболевание, при котором клинические,
морфологические и гематологические данные соответствовали синдрому Сезари,
наблюдалось всего у 9 (4,5%) больных.
Эритродермии представляют собой одну из наиболее сложных проблем
дерматологии. Прежде всего это объясняется многообразием причин, неясностью
патогенеза, достаточно однообразной клинической картиной, склонностью
многих форм эритродермии к длительному и тяжелому течению и
резистентностью к терапии.

1.2 Эпидемиология эритродермии

В настоящее время нет единого определения термина «эритродермия».

Разные авторы подразумевают под ним распространенное поражение кожи
 18

различной этиологии. Считается, что эритродермия — болезненное состояние,

характеризующееся диффузным покраснением и шелушением (или без него)
более чем 80% поверхности кожного покрова [17, 429]. Существует также
несколько иное определение: «Эритродермия — термин, использующийся для
обозначения любого воспалительного заболевания кожи, поражающего более 90%
поверхности кожного покрова» [103]. Большинство авторов сходятся на том, что
это угрожающее жизни состояние с высокой летальностью. Частота летальных
исходов колеблется от 18 до 64% [58, 206, 297]. При «злокачественной
эритродермии», связанной с раком внутренних органов или Т-клеточной
лимфомой кожи, высокая летальность объясняется основным заболеванием
(трансформацией в крупные анапластические клетки и появлением кожных
опухолей на фоне эритродермии) [380]. В то же время по некоторым данным
продолжительность жизни мужчин с «доброкачественной эритродермией»
значимо ниже, чем в общем в популяции. Причинами повышенной летальности
данной категории больных являются различные осложнения: пневмония,
сердечная недостаточность, сепсис, а также последствия
глюкокортикостероидной терапии [348, 374].
Частота эритродермий, по данным зарубежных исследований, составляет от
0,9 до 71 пациента на 100 тыс. населения в год [377, 444, 445]. По данным
T. Hasan и соавт., этот показатель составляет 1,2 случая на 100 тыс. населения
(0,002%) [206], в то же время частота встречаемости по наблюдениям V.N. Sehgal
и G. Srivastava составляет 35 случаев на 100 тыс. (0,035%) населения [366].
Последние два исследования были выполнены в Индии и Сингапуре
соответственно, и их показатели заболеваемости могут быть завышены, так как
пациенты данных стран употребляют большое количество традиционных
лекарственных препаратов. Группу риска, по данным различных литературных
источников, составляют пациенты старше 60 лет. Соотношение мужчин и
женщин колеблется от 2:1 до 4:1 [348, 365, 374].
 19

1.3 Классификация эритродермии и заболевания кожи, проявляющиеся

эритродермией

В начале XX в. Луи Ан Жан Брок предложил разделять эритродермии на

первичные и вторичные. В отдельную группу он выделил эритродермии при
злокачественных заболеваниях кроветворных органов [10]. Первичные
эритродермии возникают на изначально неизмененной коже, тогда как
вторичные — на фоне предшествующих воспалительных дерматозов (псориаза,
экземы, себорейного дерматита (эксфолиативная эритродермия Лейнера и Муссу)
и др. Причины первичных эритродермий выявить в большинстве случаев не
удается. В последние годы классификация Л. Брока используется всё реже в связи
с прогрессом диагностических возможностей и уточнением этиологии
эритродермий. Последняя очень разнообразна и включает различные
воспалительные дерматозы (экзему, атопический дерматит, псориаз, красный
отрубевидный волосяной лишай Девержи, врожденную ихтиозиформную
эритродермию и др.), лекарственные средства, продукты питания, опухоли
внутренних органов, Т-клеточную лимфому кожи и другие заболевания [96]. Это
дает повод некоторым авторам в зависимости от прогноза выделять
доброкачественные (воспалительные) и злокачественные эритродермии,
представленные в основном Т-клеточной лимфомой кожи [47, 444].
Клиническими симптомами эритродермий чаще всего являются следующие
признаки: генерализованная эритема более 90% кожного покрова, выраженное
мелко- или крупнопластинчатое шелушение, зуд кожи, иногда нестерпимый,
алопеция, утолщение кожи ладоней и подошв (кератодермия), отечность век,
приводящая к эктропиону, изменение ногтевых пластинок, увеличение
лимфатических узлов (лимфаденопатия), неконтролируемое изменение
температуры тела (гипер- и гипотермия), нарушение электролитного баланса,
учащение сердцебиения [114]. Длительно существующая эритродермия может
заканчиваться гипо- и гиперпигментацией [17]. W. Shelley и соавт. [370] описали
изменение ногтевых пластинок в виде лейконихии у пациентов c лекарственно-
индуцированной эритродермией [24]. При болезни Девержи наблюдаются участки
 20

здоровой кожи на фоне эритродермии морковного цвета, кератодермия ладоней и

подошв, гиперкератотические фолликулярные папулы на тыльной поверхности
суставов кистей рук [36], в то время как эритродермическая форма болезни
Девержи характеризуется специфическими клиническими и гистологическими
признаками [349].
Когда установить причину эритродермии не представляется возможным,
говорят об идиопатической форме, на долю которой приходятся от 7 до 33% всех
случаев [444]. Другой причиной развития эритродермии является Т-клеточная
лимфома кожи, включающая в зависимости от клинической картины и
лабораторных данных две нозологические формы: 1) синдром Сезари;
2) эритродермическую форму грибовидного микоза [33].
Синдром Сезари — эритродермическая Т-клеточная лимфома кожи с
лейкемизацией. Морфологической основой данного синдрома является
моноклоновая пролиферация атипичных Т-лимфоцитов, первично возникающая в
коже. В крови таких больных обнаруживаются атипичные клетки с ядрами очень
неправильной формы (клетки Сезари). Гематологические изменения при
синдроме Сезари включают следующее: 1) абсолютное число клеток Сезари более
1000 клеток/мм3; 2) соотношение CD4/CD8 ≥10; 3) CD7–-фенотип (более 40%);
4) увеличенное количество лимфоцитов в крови с Т-клоновой пролиферацией,
определяемой полимеразной цепной реакцией (ПЦР) [102, 426, 444].
Эритродермическая форма грибовидного микоза развивается из типичных
клинических проявлений последнего или de novo и характеризуется отсутствием
лейкемических изменений в крови. Прогноз при ЭГМ и синдроме Сезари
определяется темпом опухолевой прогрессии и возможностью развития
осложнений, перечисленных ранее. Паранеопластическая эритродермия
развивается на фоне рака внутренних органов и встречается реже
эритродермических форм Т-клеточной лимфомы кожи. По данным
P. Balasubramaniam и соавт. [74], злокачественные опухоли внутренних органов у
больных эритродермиями встречаются в 1% случаев [35]. Среди злокачественных
новообразований внутренних органов отмечены опухоли гортани, щитовидной
 21

железы, легких, пищевода, желудка, кишечника, яичников, маточных труб и

лимфопролиферативные заболевания кроветворных органов и лейкемия, В-
клеточная лимфома [61, 70, 92, 115, 145, 204, 206, 224, 256, 257, 298, 315, 346,
448]. По данным A.Y. Rubins и соавт. [349], лимфаденопатия,
гепатоспленомегалия, нарушение функции печени и лихорадка могут быть
проявлениями синдрома гиперчувствительности или онкологических заболеваний
внутренних органов [22]. При этом паранеопластические высыпания в виде
диффузного покраснения кожного покрова могут развиваться до появления
неоплазии, одновременно или позже. Клинической особенностью
паранеопластической эритродермии является выраженный зуд и рефрактерность к
проводимой терапии [41]. Другими возможными и менее частыми причинами
развития эритродермии являются листовидная пузырчатка, красный
отрубевидный лишай Девержи, норвежская чесотка, псевдолимфома,
дерматомиозит и, реже, другие дерматозы (папуло-эритродермия Ofuji) [34–36,
205, 248, 304] (таблица 1). Характерным симптомом у пожилых мужчин с папуло-
эритродермией Ofuji являются свободные от высыпаний участки кожи в области
складок живота. Постоперационная эритродермия, особенно после пересадки
аллогенных органов и переливания крови представлена в виде генерализованного
покраснения кожи, лихорадки, панцитопении, гепатомегалии и диареи, в
некоторых случаях может быть смертельна [39].
Папулы фиолетового цвета, покрытые сетчатым узором могут быть
отмечены в слизистой оболочке щек у больных эритродермией, возникшей
вследствие прогрессирования красного плоского лишая. P. Joly и соавт. [221]
описали трех африканских пациентов с лихеноидной эритродермией, отличной от
классической формы пемфигоидного плоского лишая [29]. У больных
листовидной пузырчаткой пятна, покрытые коркой и эрозиями, могут появляться
на лице и верхней части туловища. Гелиотропная эритема, пойкилодермия,
папулы Готтрона, телангиэктазии ногтевых пластинок и слабость мышц могут
быть выявлены у пациентов эритродермическим миозитом [286].
 22

Таблица 1 — Заболевания, ассоциированные с эритродермией

Заболевание Заболевание

Актинический ретикулоид Острая миеломоноцитарная лейкемия

[139]

Анапластическая крупноклеточная Подострая красная волчанка [140]

лимфома [148]

Болезнь «трансплантант против Псевдолимфома [76]

хозяина» [214]

Болезнь Хейли–Хейли [275] Саркоидоз [169, 289]

B-клеточная лимфома [257] Синдром Рейтера

Гиперкальцитонемия [362] Стафилококковой обожженной кожи

Гистиоцитоз [315] Т-клеточная лейкемия взрослых [207]

Дерматофитоз Токсоплазмоз

Кандидоз Туберкулез [118]

Контактный дерматит Фитофотодерматит

Красный плоский лишай Ходжкинская лимфома [66, 239, 312]

Листовидная пузырчатка Хроническая лимфоцитическая лейкемия

[239]

Мастоцитоз Хроническая эозинофильная лейкемия

[192]

Миелодисплазия Чесотка

Кроме того, эритродермия встречается при злокачественных заболеваниях

внутренних органов: простата [297, 401], легкие [297, 374, 401], щитовидная
железа [297], печень [297, 298], грудная клетка [401], яичники [401], эзофагус
[145], желудок [377], меланома [400, 401], опухоль Бушке–Левенштейна [64].
 23

Тем не менее в настоящее время единой общепринятой классификации

эритродермии не существует. Вследствие этого авторы на основании клинической
картины, этиологии, патогенеза и патоморфологических признаков попытались
представить ее в следующей классификации [17].
1. Основные эритродермии.
1.1. Псориатическая эритродермия.
1.2. Атопическая эритродермия.
1.3. Эритродермия, вызванная приемом лекарственных препаратов
(лекарственная эритродермия).
1.4. Эритродермическая форма грибовидного микоза и синдром Сезари.
2. Редкие эритродермии.
2.1. Эритродермическая форма красного волосяного лишая Девержи.
3. Идиопатические эритродермии.
3.1. Эритродермия паранеопластическая.
3.2. Эритродермия при красном лишае Гебры.
3.3. Старческая эритродермия.
3.4. Эритродермия при истинной псевдолимфоме [35].
4. Эритродермия новорожденных и раннего возраста.
4.1. Врожденные ихтиозиформные эритродермии (буллезная и
небуллезная).
4.2. Эритродермия десквамативная (Лейнера–Муссу).
4.3. Эритродермия новорожденных (Риттера фон Риттерсхайна).
В более чем 50% случаев у пациентов эритродермия связана с обострением
экземы (атопического дерматита) или псориаза [103, 348]. Этиологической
диагностике эритродермии в таких случаях помогает тщательный сбор анамнеза
заболевания. При этом непосредственными причинами развития эритродермии
являются следующие: раздражающая наружная терапия, быстрое снижение дозы
или отмена глюкокортикостероидов (цитостатиков), назначение ряда препаратов
(например, антималярийных препаратов при псориазе), нерациональная
фототерапия и др. [47, 103, 348].
 24

1.4 Современные представления о патогенезе эритродермии

Патогенез эритродермий остается малоизученным, поскольку отсутствуют

четкие представления о механизмах их развития, как и ответ на вопрос: «Каким
образом столь разные этиологические факторы могут вызывать одинаковую
реакцию кожи в виде эритродермии?»
Патогенез эритродермий, несмотря на многообразие вызывающих их
причин, во многом напоминает реакцию «трансплантат против хозяина» [42]. При
гистологическом исследовании биоптатов кожи у больных вторичными
эритродермиями также обнаружены признаки аллергической реакции
гиперчувствительности замедленного типа [38]. О патогенетическом сходстве
эритродермий свидетельствует работа [375], показавшая приблизительно
одинаковое повышение уровня молекул адгезии (молекул межклеточной и
сосудистой адгезии первого типа и Е-селектина) у пациентов с эритродермиями
различной природы [375]. В то же время данные [172] по оценке цитокинового
профиля у больных эритродермиями выявили преобладание цитокинового
профиля Th2 у пациентов с синдромом Сезари и активацию цитокинов Th1 и Th2
у пациентов с воспалительными эритродермиями, что может свидетельствовать о
некоторых патогенетических различиях доброкачественных и злокачественных
эритродермий [172]. В другой своей работе тот же автор указывал на экспрессию
По тексту можно оставить все как есть. CD27-антигена на поверхности
лимфоцитов периферической крови у больных с синдромом Сезари,
отсутствующую при воспалительных эритродермиях [173, 297]. Другие
исследователи также определяли повышение уровня IL-4 (цитокина T-хелпера 2-
го типа) при синдроме Сезари и ЭГМ [313, 376]. Повышение уровня
иммуноглобулина E (IgE) отмечено при многих, этиологически различных,
вариантах эритродермий, однако механизмы этого повышения могут различаться
[444]. Полагают, что в патогенезе эритродермий могут участвовать
суперантигены Staphylococcus aureus, поскольку колонизация кожи золотистым
стафилококком отмечена у 83% пациентов с эритродермией и носительство — у
17% [300, 406]. При эритродермии увеличена частота митозов базальных клеток и
 25

их трансэпидермальный транзит, что клинически сопровождается выраженным

шелушением [444]. Причины такой активации базальных кератиноцитов не
совсем понятны. Вместе с тем ряд авторов предполагают три основных механизма
развитии эритродермии [328].
I. Дисфункция кожного барьера
Возможные варианты патологии кожного барьера при эритродермиях.
1. Патология барьера играет первичную или решающую роль в развитии
болезни:
− ирритантный контактный дерматит;
− аллергический контактный дерматит.
2. Первичное нарушение барьера вызывает развитие иммунологических
реакций, или, наоборот, иммунологические реакции являются причиной
нарушения кожного барьера:
− атопический дерматит;
− экзема;
− псориаз.
3. Нарушения иммунной системы являются причиной патологии барьера:
− Т-клеточные лимфомы (грибовидный микоз);
− аутоиммунные буллезные дерматозы.
II. Воспаление
1. Реакция гиперчувствительности немедленного (первого типа) —
основной механизм развития медикаментозной эритродермии. Развивается через
15–20 мин после воздействия аллергена. Она обусловлена образованием антител
класса IgG и IgE, в избытке циркулирующих в сыворотке крови, благодаря чему
наступает быстрое повреждение тканей.
2. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (атопическая и
псориатическая эритродермия). Антигены через дефектный кожный барьер
непрерывно проникают внутрь кожи к Th2-доминирующему иммунному ответу,
что приводит к высвобождению уже синтезированных провоспалительных
цитокинов и каскаду реакций, заканчивающихся развитием воспаления.
 26

III. Системные нарушения

1. Расстройства терморегуляции. Существенно увеличивается кожный
кровоток (на 50–60%), что приводит к резкому нарушению терморегуляции.
Повышается температура кожи, увеличивается потеря тепла, возникает серьезный
риск гипотермии (28 °C). Выраженная потеря тепла приводит к компенсаторному
гиперметаболизму и повышению основного обмена (без первичного усиления
активности щитовидной железы).
2. Увеличение кровотока может приводить к развитию сердечной
недостаточности, особенно у пожилых пациентов.
3. Тахикардия, обусловленная усилением кровотока через кожу и потерей
жидкости через поврежденный кожный барьер.
4. Вторичная сердечная недостаточность, возникающая вследствие
усиления кровотока и повышенного сердечного выброса.
5. Отек стоп или голеней (54% пациентов), реже — отек лица.
6. Генерализованная периферическая лимфаденопатия (у более чем 30%
пациентов).
7. Мальабсорбция. Резко увеличивается потеря жидкости и белка.
Ежедневно нормальная кожа человека при невидимом шелушении теряет около
500–1000 мг белка в сутки, то есть нормальное шелушение кожи не влияет на
белковый обмен человека. В норме с пищей человек получает ежедневно 50–60 г
белка. При эритродермиях человек теряет с кожными чешуйками до 9 г белка на
1 м2 площади кожи (20–30 г), следствием чего являются гипоальбуминемия,
отеки, потеря мышечной массы.
8. Гепатомегалия отмечается у трети пациентов, чаще всего при
медикаментозной эритродермии, спленомегалия встречается редко и
свидетельствует о эритродермической лимфоме.
У пациентов с эритродермиями наблюдаются сходные изменения
лабораторных показателей крови: лейкоцитоз, лимфоцитоз, эозинофилия, анемия,
повышенная СОЭ, высокий уровень IgE, гипопротеинемия, повышение уровня
креатинина и мочевой кислоты, а также СD4+-лимфоцитопения (в отсутствие
 27

ВИЧ-инфекции) [42, 287, 348, 374]. Развитие инфекционных осложнений связано

не только со снижением барьерной функции кожи, но и, как показано, с ее
колонизацией S. aureus [406]. Нередко при эритродермии увеличиваются паховые
и подмышечные лимфатические узлы (так называемый дерматопатический
лимфаденит), что является реакцией на распространенное воспаление кожи или
следствием метастазирования при эритродермических формах Т-клеточной
лимфомы кожи [42, 128]. Системные метаболические нарушения, наблюдаемые
при большинстве эритродермий, во многом одинаковы. Повышенная перфузия
кожи и депонирование в ней крови нередко приводят к развитию сердечной
недостаточности, особенно у пожилых пациентов с отягощенным
кардиологическим анамнезом [372]. Нередко у больных с эритродермиями
наблюдается рост суммарной коагуляционной активности, что сопровождается
тромбозами поверхностных вен [32, 42]. Вазодилятация и повышение
проницаемости сосудистой стенки дермальных сосудов вызывают выраженную
потерю тепла, жидкости и электролитов, что сопровождается повышением
основного обмена. При этом пациенты не могут адекватно реагировать на
изменения температуры окружающей среды, напоминая пойкилодермических
животных. Потеря жидкости и повышение основного обмена вызывают
дегидратацию. Выраженное шелушение приводит к значительным потерям белка
(до 9 г/м2), вплоть до гипоальбуминемии [23, 374, 446]. Нередко у таких
пациентов развиваются анемия, выраженные отеки, нефропатия, острая почечная
недостаточность, гепатоспленомегалия, острый респираторный дистресс-синдром
взрослых и инфекционные осложнения [32, 348].
Среди электролитов особое место занимает кальций для поддержания
клеточного гомеостаза. Кальций (Ca2+), являясь распространенным химическим
микроэлементом в организме человека, участвует в ключевых физиологических и
биохимических процессах клеток (в том числе и кератиноцитов). Кроме того, он
выступает ключевым регулятором дифференцирования кератиноцитов. Ионы
кальция внутри клеток регулируют самые разные внутриклеточные процессы —
мышечное сокращение, экзоцитоз (участвует в доставке на клеточную мембрану
 28

липидов, функциональных мембранных белков, таких как рецепторы или белки-

транспортёры, а также высвобождение гормонов, нейромедиаторов), в том числе
секрецию гормонов и нейромедиаторов [193].
Участие различных генетических и эпигенетических факторов в развитии
заболеваний кожи различного происхождения является неоспоримым и весьма
перспективным направлением в клинико-морфологической оценке данного
раздела патологии. Одними из таких структурно-морфологических единиц
являются щелевые контакты, играющие очень важную роль в межклеточных
взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза, оценка которых
при помощи молекулярно-генетических методов изучения может дать новые
важные данные в клинической оценке заболеваний кожи различного генеза [69].
При эритродермии кожа имеет повышенную скорость обновления ее слоев.
В связи с этим возможно изменение уровня экспрессии генов, кодирующих
ключевые белки-коннексины, играющие важную роль в межклеточных
взаимодействиях и поддержании метаболического гомеостаза, а также появление
в них соматических мутаций.
Было показано, что передача различных ионов, а также физиологических
сигналов, воды и питательных веществ от клетки к клетке происходит за счет
межклеточных щелевых контактов [100, 420, 437]. В свою очередь межклеточные
щелевые контакты образуются за счет формирования в клеточной мембране
контактирующих клеток коннексонов, состоящих из шести белков-коннексинов
[69]. Разные коннексоны могут различаться по типу составляющих его
коннексинов, что обеспечивает разнообразность селективной проницаемости
щелевых контактов [389].
В течение последних лет появляется все больше данных о том, что мутации
в генах GJB2 (коннексин 26), GJB3, GJB4 (коннексины 31 и 30.3 соответственно),
GJB6 (коннексин 30) и GJA1 (коннексин 43), экспрессирующихся в том числе и в
коже, могут приводить к развитию ряда наследственных заболеваний,
затрагивающих как эпидермис, так и улитку внутреннего уха [69]. Считается, что
коннексин GJB2 играет важную роль в регуляции или поддержании
 29

эпидермальной клеточной дифференцировки [100, 420, 441]. Его роль в

патогенезе кожных заболеваний была многократно показана как в экспериментах
in vitro, так и на модельных животных [157, 253, 268]. Группой авторов было
показано, что мутации в гене GJB2 ассоциированы с развитием синдромов KID
(кератит-ихтиозная глухота) и HID (гистриксподобная ихтиозная глухота),
синдром Барта–Памфри, синдром Вохвинкеля (ладонно-подошвенная
кератодермия с глухотой) [124, 170, 254, 279, 319, 326]. Однако большинство
мутаций в гене GJB2 приводят к формированию рецессивной формы тугоухости
[4].
Данные генетические дефекты могут повлечь нарушение функциональных
свойств коннексинов, изменяя клеточную дифференцировку, пролиферацию и
мобильность кератиноцитов в различных слоях эпидермиса. Изменение реакции и
функциональных характеристик щелевидных контактов, ведущее к нарушению
дифференцировки, пролиферативной и мобильной способности эпидермоцитов, в
основе которых лежат генетические и эпигенетические механизмы нарушения
белков-коннексинов, при эритродермии может явиться основой для нарушения
кальциевого обмена.

1.5 Атопическая эритродермия

1.5.1 Клиническая картина атопической эритродермии

Атопический дерматит — хроническое, рецидивирующее, интенсивно

зудящее кожное заболевание, которое обычно наблюдается у младенцев,
подростков и молодых взрослых людей и нередко сочетается с наличием атопии в
анамнезе у пациента и его родственников [90, 397]. Однако по наблюдениям,
число взрослых пациентов с атопическим дерматитом постепенно увеличивается
в промышленно развитых странах параллельно со старением общества и новой
подгруппой пожилых людей с атопическим дерматитом [94, 229, 398, 399].
Наиболее трудноизлечимым состоянием атопического дерматита является
 30

атопическая эритродермия Хилла. Она развивается вследствие универсального

поражения кожи у больных атопическим дерматитом. Генерализация кожного
процесса происходит при значительной остроте воспаления и выраженности
лихенификации, с резким постоянным зудом, кожными проявлениями
вегетативной дистонии, лимфаденопатией, возможной вторичной инфекцией,
нередко при сопутствующем обострении аллергических респираторных и других
атопических заболеваний [176]. Эритродермическое поражение кожи может
развиться в первую (до двухлетнего возраста) возрастную фазу атопического
дерматита. По данным разных авторов, частота атопической эритродермии
составляет 1,6–8,7% случаев среди детей с атопическим дерматитом [44]. Однако
возможно развитие эритродермии и в более поздние периоды дерматоза: в
юношеском и взрослом возрасте [229].
У 50% пациентов первые клинические признаки болезни появляются на
первом году жизни (в 75% случаев начинается в период от 2 до 6 мес жизни),
реже — в возрасте от года до 5 лет и очень редко в 30 и даже 50 лет [9]. В
настоящее время распространенность этого заболевания составляет 10–20% детей
во всем мире [13, 15].

1.5.2 Этиология и патогенез атопического дерматита и атопической эритродермии

Атопический дерматит является мультифакториальным заболеванием.

Основная роль в развитии атопического дерматита принадлежит наследственной
спонтанно проявляющейся повышенной чувствительности к веществам как
белковой, так и небелковой природы, приводящей к существенному нарушению
барьерной функции кожи [44, 288, 336, 373, 452].
Генетическая восприимчивость и окружающая среда играют важную роль
при атопическом дерматите. Патогенез его характеризуется IgE-обусловленной
аллергией и дефектом кожного барьера [435, 436]. Однако участие (вклад)
аллергенспецифического IgE в экзематозных участках поражения кожи остается
спорным [177]. Атопический дерматит имеет строгую генетическую
 31

предрасположенность, на развитие болезни влияют факторы окружающей среды,

пищевая сенсибилизация, контакт с домашними животными, психологический
дискомфорт и эмоциональные стрессы, наличие в анамнезе внутриутробных
инфекций, колонизация золотистого стафилококка на коже [25, 97, 101, 435].
Очаги поражения представляют собой гиперергическую иммунологическую
реакцию в ответ на многие аллергены. Результатом этой иммунологической
реакции являются нарушения функционального состояния барьера кожи,
реактивности сосудов и нервов, что играет важную роль в появлении симптомов
атопического дерматита.
В патогенезе атопического дерматита и атопической эритродермии играют
роль много генов, однако особое значение имеют гены, участвующие в
дифференцировке кожного барьера, эпидермальной дифференцировке и
иммунного ответа, защиты хозяина [125, 252, 436]. Генетические нарушения
белка филаггрина, играющего большую роль в дифференцировке эпидермального
барьера, являются важным аспектом патогенеза атопического дерматита [234].
При атопии выявляется врожденная мутация высокоаффинитивных IgE-
рецепторов [86, 242]. У 60% пациентов с атопическим дерматитом и у 17% их
родственников выявлены атопические признаки в хромосоме 11q13.
Важным признаком атопического дерматита и атопической эритродермии
является ненормально высокая продукция IgE (FcεRI) [388], что приводит к
наличию большого количества специфичных IgE к различным вдыхаемым и
потребляемым per os антигенам [388]. По данным J.M. Hanifin и соавт., уровень
сывороточного IgE повышен у 43–82% пациентов с атопическим дерматитом и
атопической эритродермией [203]. Причиной синтеза этих IgE является
нарушение функционирования CD4+ Т-лимфоцитов, а именно гиперактивность Т-
хелперов 2-го типа (Th2). Активация Т-хелперного иммунного ответа 2-го типа
(Th2) приводит к синтезу цитокинов IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 и ингибированию Т-
хелперного иммунного ответа 1-го типа (Th1) [84, 200]. Уменьшение активности
Th1 (секреции интерферона-γ (IFNγ)) можно объяснить снижением
чувствительности к наружным антигенам. Эти же авторы считают, что IL-4, IL-5,
 32

IL-13 вызывают повышенное образование IgE и эозинофилию в крови и тканях

[84, 200]. IL-10 ингибирует реакции клеточного иммунитета. IL-4 нарушает
регуляцию IFNγ. В развитии воспалительной реакции в атопической коже
принимают участие большое количество провоспалительных цитокинов, в
частности IL-4 и IL-13, которые способствуют синтезу IgE. В поддержании
воспаления в хронической стадии играют роль Th1-подобные цитокины: IL-12 и
IL-18.
В последнее время большое внимание уделяют антигенпрезентирующим
клеткам в коже пациентов с атопическим дерматитом [396]. У больных
атопическим дерматитом выделены два типа миелоидных дендритных клеток,
имеющих рецепторы к IgE: клетки Лангерганса и воспалительные
дендритические эпидермальные клетки. Клетки Лангерганса при атопическом
дерматите напрямую, без участия антигена стимулируют Т-хелперы, селективно
активируя Th2-фенотип. Триммерный высокоаффинитивный IgE-рецептор
(FcepsilonRI) на поверхности клеток Лангерганса осуществляет распознавание
IgE-зависимых антигенов [99, 260, 261]. Их экспрессия нарушает регуляцию
клеток Лангерганса в коже больных атопическим дерматитом. В отличие от
других воспалительных заболеваний кожи, таких как аллергический дерматит или
псориаз, в атопической коже выявляется мало плазмацитоидных дендритических
клеток.

1.5.3 Иммунопатология и патоморфология атопического дерматита и атопической

эритродермии

В биоптатах кожи больных атопическим дерматитом отмечаются умеренно

выраженный акантоз и межклеточный отек; в дерме — рассеянный
периваскулярный инфильтрат, состоящий преимущественно из активированных
Т-клеток памяти, экспрессирующих CD3, CD4, CD45RO (свидетельствующих о
прежней связи с антигеном) [40]. Эти клетки продуцируют провоспалительные
цитокины, индуцируют апоптоз кератиноцитов. В последнее время выделены
 33

регуляторные Т-клетки (Treg), которые ингибируют развитие как Th1-клеток, так

и Th2-клеток [84, 200]. В остром (экзематозном) периоде у пациентов с
атопическим дерматитом в эпидермисе отмечается выраженный спонгиоз. Клетки
Лангерганса и макрофаги на своей поверхности как в очагах поражения, так и в
меньшей степени в здоровой коже экспрессируют молекулы IgE [85].
Эозинофилы встречаются редко. Хронические лихенифицированные очаги
поражения характеризуются гиперплазией эпидермиса, удлинением
эпидермальных отростков, выраженным гиперкератозом и минимальным
спонгиозом [44]. Количество клеток Лангерганса, несущих IgE, в эпидермисе
увеличено, а макрофаги преобладают в дермальном инфильтрате. Нейтрофилы
отсутствуют в коже больных атопическим дерматитом, даже при наличии
инфицирования золотистым стафилококком.

1.6 Псориатическая эритродермия

1.6.1 Эпидемиология псориатической эритродермии

Псориаз является распространенным заболеванием среди хронических

воспалительных заболеваний кожи [333]. Он ассоциируется с сопутствующими
заболеваниями, низким индексом качества жизни и экономическими
трудностями. Псориаз возникает из определенных для болезни взаимодействий,
наследственных факторов, экологических влияний и сложной сети общих и
определенных провоспалительных медиаторов.
Заболеваемость псориазом в странах Европы составляет около 1,5–2,2%, в
то время как во всем мире эта частота достигает 3%, то есть около 125 млн
человек [159, 387]. В дерматологических клиниках больные псориазом
составляют в среднем 6–8%. Вульгарный псориаз охватывает 90% случаев, в то
время как другие формы — 10%. Болезнь может появиться в любом возрасте;
начало псориаза отмечено с рождения и в возрасте 108 лет [40]. В последние годы
 34

наблюдается рост заболеваемости в молодом возрасте. У мужчин псориаз чаще

всего начинается в 29, у женщин — в 27 лет. Мужчины и женщины страдают
псориазом с одинаковой частотой [24]. Наиболее тяжелой формой псориаза
является псориатическая эритродермия, которая развивается у 2,5–3,0% больных
псориазом, составляя более половины тяжелых форм заболевания, нередко
угрожает жизни больного, требует системной терапии на госпитальном этапе [24,
27, 165, 179, 209]. Она может развиться в прогрессирующую стадию
псориатического процесса вследствие нерациональной наружной терапии
(препараты дегтя, дитранол), физических методов лечения (ультрафиолетовое
облучение, горячие ванны с травами), при избыточной инсоляции [93].
Возникновению эритродермии способствуют и применение некоторых
лекарственных средств (препараты мышьяка, прокаин, пенициллин и др.), а также
быстрая отмена глюкокортикостероидных препаратов.

1.6.2 Клиническая картина псориатической эритродермии

Клиническая картина начинается с появления эритематозных пятен на

участках кожи, свободных от псориатических высыпаний. Площадь участков
поражения быстро увеличивается, они сливаются между собой, образуя сплошной
очаг эритродермии. Вся кожа становится ярко-красной. Она отечна,
инфильтрирована, на поверхности имеется обильное крупно- и
мелкопластинчатое шелушение. Отдельные псориатические папулы и бляшки
становятся неразличимыми. Быстро развивается дистрофия ногтей вплоть до
онихогрифоза или полного отторжения ногтевых пластинок. Могут истончаться и
выпадать волосы. Иногда эритродермия сопровождается сильным зудом.
Наблюдаются лимфаденопатия и лихорадка. Значительно нарушается общее
состояние больных. Они жалуются на слабость, недомогание, озноб, болезненные
ощущения и чувство стягивания кожи, снижение аппетита. При длительном
течении псориатической эритродермии и несвоевременно начатом лечении
развиваются нарушения водно-электролитного обмена, происходит чрескожная
 35

потеря белка и воды, что может привести к нарушению функции печени, почек и
сердечно-сосудистой системы [9, 39, 44].

1.6.3 Гистопатология псориаза и псориатической эритродермии

Наиболее характерными гистологическими признаками являются [39]:

1) паракератоз;
2) отсутствие зернистого слоя (агранулез);
3) псориазиформный акантоз, характеризуемый удлинением истонченных
и несколько утолщенных в нижней части эпидермальных отростков; в
начальной стадии может наблюдаться разлитой межклеточный отек;
4) резкое истончение субпапиллярных зон шиповатого слоя, в которых
иногда определяются очень небольшие спонгиоформные пустулы;
5) наличие микроабсцессов Мунро;
6) в базальном и нижних слоях шиповатого слоя нередко обнаруживаются
митозы.
Из всех вышеперечисленных патогистологических изменений в эпидермисе
сочетание паракератоза, псориазиформного акантоза, агранулеза,
спонгиоформных пустул и микроабсцессов Мунро является необходимым
условием для гистологической диагностики псориаза и псориатической
эритродермии. В дерме наблюдается отек. Дермальные сосочки колбообразно
расширены, резко удлинены, поднимаются вплоть до паракератозно измененного
рогового слоя, отделяясь от него лишь двумя-тремя рядами шиповатых клеток.
Капилляры в сосочках расширены, извиты, в их просветах нередко определяются
эритроциты и нейтрофилы. В сосочках и верхней части дермы наблюдается
умеренно выраженный инфильтрат, состоящий из мононуклеарных клеток, в
острой стадии болезни иногда с примесью нейтрофилов. Важное значение имеют
также наличие спонгиоформных пустул Когоя и микроабсцессов Мунро в
роговом слое. Расширение и извилистость капилляров имеют дополнительное
значение. Проявления лишь акантоза с выраженным удлинением эпидермальных
 36

отростков и паракератоз не являются специфическими симптомами псориаза,

иногда их называют «псориазиформными изменениями» [39, 40, 44].

1.6.4 Современные представления об этиологии и патогенеза псориаза и

псориатической эритродермии

По мнению большинство авторов псориаз является полигенным

заболеванием [27, 295]. Выявлена связь кожных проявлений псориаза с
антигенами гистосовместимости: HLA-B13 и B17, Bw57 и Cw6 [24].
Предположительный ген в локусе ПСОРС-1 у 35–50% пациентов, несомненно,
является главной генетической детерминантной псориаза [308]. По современным
представлениям основную роль в патогенезе псориаза играют гиперпролиферация
и нарушение дифференцировки кератиноцитов. В последнее время к основному
фактору, стимулирующему пролиферацию эпидермальных клеток в
формировании псориатического процесса относят провоспалительные цитокины
иммунокомпетентных клеток: цитокина Th1/Th17-типа, фактор некроза опухоли
альфа (ФНО), IL-1, IL-1, IL-17, IL-22, IL-6, IL-8, IFN, Foxp3+ [ 45, 54, 296, 318,
390].
Поскольку постановка точного диагноза и дифференциальная диагностика
псориаза и псориатической эритродермии является сложной задачей для
практикующего врача, очень важно идентифицировать определенную и
стратифицированную терапевтическую стратегию у отдельных пациентов. Ранее
была исследована ценность числа генов и протеинов как потенциальный
специфический биомаркер для одного из этих заболеваний [318, 424]. К
сожалению, некоторые из этих маркеров, такие как S100-протеины А7, А8 и А9,
являются распространенными воспалительными медиаторами, которые высоко
экспрессируются не только при таких специфических заболеваниях, как псориаз
[267, 367], но также и при других воспалительных кожных заболеваниях [188,
233]. В противоположность к провоспалительному медиатору, которые
распространенно экспрессируются во всех воспалительных заболеваниях кожи, в
 37

работах [299] были представлены гены со сниженной регуляцией и

дифференциацией, выявляемые при воспалительных заболеваниях кожи. Эти
гены включают: WIF1, который играет важную роль в дифференциации ткани;
LTBP4, вовлеченный в процесс регуляции биодоступности TGFβ; кератины KRT8
и KRT18 и противовоспалительные цитокины IL-37, которые являются
естественными супрессорами врожденных иммунных ответов. По данным этих же
авторов HLA-связанные гены, включая HLADPa1, HLADRA и HLA-DFB1, были
выявлены при красном плоском лишае, атопическом дерматите, в то время как
IFN-ассоциированные гены I/III типа — CXCL9, ISG15, Mx1/IFI78, были
обнаружены при псориазе, но при атопическом дерматите и красном плоском
лишае указанные гены не выявлялись [434]. Эти результаты сопоставимы с
ранними исследованиями других авторов [225, 317].
В работе A. Chiricozzi и соавт. (2011) неконтролируемый кластерный анализ
показал большой набор в основном IL-17/ФНО-ассоциированных генов, которые
специфически выявляются при псориазе [120]. Интересно, что эти кластеры
включали ряд генов, регулируемых только путем сочетанного эффекта ФНО и
IL-17, а также воспалительных генов S100A15, S100A12 и цитокинов IL-19 и IL-
36Ra. Другие гены в данном кластере — это LCN2 (Lipocalin 2), который
регулируется только IL-17, и цитокин IL-36γ, который может быть индуцирован
лишь IL-17 или ФНО.
В последнее время в литературе особое внимание уделяется роли IL-36γ/IL-
1F9 при псориазе. Данное исследование выполнено на основании анализа
экспрессии гена у пациентов с различными воспалительными кожными
заболеваниями. D’Erme и соавт. (2015) на большом клиническом материале у
больных псориазом выявили кластер IL-17/ФНО-ассоциированных генов [132].
Среди этих генов IL-36γ при псориазе явился наиболее специфическим
регулирующим геном по сравнению с другими различными воспалительными
заболеваниями кожи. При иммунофенотипировании биоптатов кожи больных
псориазом отмечалась высокая экспрессия IL-36γ как в эпидермисе, так и в
верхних слоях дермы, в то время как реакция была более слабой в контрольной
 38

группе заболеваний (атопический дерматит, красный плоский лишай) и

отсутствовала у здоровых людей. Авторы предложили, что определение
указанного маркера у больных псориазом позволяет установить диагноз и
определить тактику лечения биологическими препаратами. По данным этих же
авторов, при проведении ELISA-анализа (enzyme-linked immunosorbent assay —
иммуноферментный анализ) периферической крови больных псориазом и
атопическом дерматитом обнаружен высокий уровень IL-36γ у нелеченых
больных псориазом по сравнению с атопическим дерматитом. Важно отметить,
что уровень IL-36γ у пациентов с псориазом тесно коррелировал с активностью
заболевания. Авторы отмечают, что уровень IL-36γ в сыворотке крови был
значительно снижен при лечении больных псориазом биологическими
препаратами, подавляющими ФНО (этанарсепт).

1.6.5 Биологическая функция IL-36γ

IL-36γ принадлежит новому идентифицированному IL-36-цитокинному

семейству, ранее известному как IL-1F-цитокин, который относится к семейству
IL-1. Семейство IL-36 включает цитокиновые агонисты IL-36α (=IL-1F6, так
называемое IL-1ε), IL-36β (=IL-1F8), IL-36γ (=IL-1F9) как антагонисты цитокинов
IL-36Ra (IL-1F5, также называемый IL-36RN и IL-1δ) [151]. Недавние доказанные
исследования демонстрируют, что IL-36-цитокины активируют сходные
внутриклеточные сигналы IL-1 и вовлечены в регуляции врожденного и
приобретенного иммунитета [424]. Агонистические IL-36R-лиганды стимулируют
провоспалительные пути путем соединения с IL-1-подобным рецептором 2 (IL-
1RL2) и IL-1RAcP в результате активации митоген-активирующего
протеинкиназы и NF-kB-сигнальной трансдукции. Они дают сигналы через
MAPK, JNK и ERK 1/2 пути и увеличение секреции провоспалительных факторов,
включая IL-6 и IL-8 [89, 410]. IL-36s экспрессируется в ограниченной манере, в
кератиноцитах в коже, в эпителиальных тканях, таких как бронхи. Это дает право
предполагать, что данные протеины участвуют в первой линии защиты против
 39

микроорганизмов [195]. Кроме того, IL-36-цитокины также имеют

синергетические эффекты на индукцию антимикробных пептидов IL-17A или
ФНО, указывающий, что Th17-цитокины и IL-36 могут усилить такой же ответ
кератиноцитами [105]. Экспрессия IL-36γ регулируется лигандами Toll-like-
рецепторов, включающими polyinosinic-polycytidylic acid (poly(I:C)) и флагеллин,
в поддержку мнения, что IL-36γ может действовать как сигнал и экспрессируется
в ответ на активацию врожденной иммунной системы [263]. IL-36γ индуцирует
продукцию несколько провоспалительных цитокинов, включая IL-12, IL-6,
ФНО, IL-23, и стимулирует Т-клеточный ответ [424]. И наоборот, IL-17 и
ФНО, которые экспрессируются типично иммунными клетками, способны
увеличивать экспрессию IL-36γ кератиноцитами [120, 220]. Кроме того, IL-36γ,
по-видимому, имеет центральную позицию в провоспалительном пути как
взаимодействие между врожденным и приобретенными иммунитетом.

1.6.6 Роль IL-36γ в воспалительных заболеваниях кожи

Первые указания на потенциальную роль семейства IL-36 в воспалительных

заболеваниях кожи появились в 2007 г., когда Blumberg и соавт. выработали у
мышей трансгенным путем экспрессии IL-36/IL-1F6 в базальных кератиноцитах
[88]. У этих мышей развился псориазоподобный кожный фенотип,
характеризуемый акантозом, паракератозом и присутствием смешанного
воспалительного инфильтрата. Эти же авторы обнаружили увеличенную
экспрессию IL-36γ в коже у человека. Сходные результаты были получены в двух
исследованиях: A. Johnston и соавт. выявили ПЦР- и ИГХ-методами в коже как у
больных псориазом (n = 20), так и в двух мышиных моделях (KS-Tie2-мыши и
леченные имиквимодом С57BL/6 мыши) выраженную экспрессию всех IL-36-
цитокинов , β, γ и IL-36Ra [220]. В работах Q. He и соавт. показана увеличенная
экспрессия IL-36γ в коже у пациентов с псориазом (n = 38 и n = 17
соответственно) [210]. В отличие от других маркеров, описанных раннее при
 40

псориазе, например S100-протеинов А7, А8 и А9 [188, 233, 267, 367], маркер IL-
36γ оказался высокоспецифичным для псориаза, который был
слабоположительный при других воспалительных заболеваниях кожи, таких как
атопический дерматит, красный плоский лишай, контактная экзема [132]. Эти
данные сопоставимы с результатами Kamsteeg и соавт., которые отметили
выраженную экспрессию IL-36γ при псориазе, но не при экземе [225].
Недавние работы подразумевают центральную роль IL-36s в
провоспалительном ответе при псориазе. По данным J.E. Towne и соавт.,
выраженная экспрессия IL-36 в коже у мышей приводит к возникновению
заболевания, которое довольно сходно с состоянием больных псориазом, и
подавление IL-36 в коже у пациентов с псориазом улучшает клинические
проявления [409, 410]. У мышей клинические проявления псориаза обусловлены
IL-36 дендритно-клеточными кератиноцитами [407]. У больных псориазом в
кератиноцитах выявлен повышенный уровень экспрессии IL-36γ в ответ на IL-17,
по сравнению с кератиноцитами, полученными у здоровых людей [290].
Напротив, аномальная функция IL-36Ra (=IL-36RN) приводит к
неконтролируемой секреции провоспалительных цитокинов и возникновению
клинической картины тяжелой формы псориаза с пустулезными элементами [274,
307]. Эти данные делают систему IL-36 перспективной для создания
лекарственных препаратов, целенаправленных на терапию псориаза, что
показывают недавние работы по развитию антител к рецепторам IL-36 [443].
Многие авторы пытались выявить возможное участие вирусов в
этиопатогенезе псориаза как триггерного фактора развития заболевания, в
частности изучить роль вирусов, тропных к эпидермису, семейства Herpesviridae
(вирусы простого герпеса 6-го и 8-го типов, вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ)) [153,
294, 384]. Авторы считают, что роль данных вирусов теоретически
обосновывается хронической персистенцией вирусов в иммунокомпетентных
клетках (Т- и B-лимфоцитах, моноцитах и макрофагах), при которой активируется
продукция цитокинов «псориатического фенотипа»: ФНО, IL-1, IFNγ. В
 41

работах Я.В. Кащеевой и соавт. показано, что у больных псориатической

эритродермией в периферической крови выявляются ДНК вируса простого
герпеса 6-го, 8-го типов и ВЭБ с преобладающей детекцией ВПГ 6-го типа и его
сочетания с ВЭБ, что превышало показатели в 3,8 раза по сравнению у здоровых
лиц и в 2,0 раза у больных с распространенными вульгарным псориазом, а также
отмечена тенденция к формированию более выраженных дисфункцией
иммунитета [22]. В то же время другие авторы на основании того, что вирусы
ВПГ 6-го и 8-го типов (ВПГ-6, ВПГ-8) обнаруживаются далеко не у всех больных
псориазом и нахождение этого вируса в пораженных тканях не коррелирует с
тяжестью кожного процесса и прогнозом, полагают, что данные вирусы являются
не этиологическим фактором, а играют роль хронического активирующего
стимула в патогенезе [294, 384].

1.7 Эритродермия, индуцированная приемом лекарственных

препаратов

1.7.1 Этиопатогенез и клиническая картина лекарственной эритродермии

Примерно в 10–15% случаев эритродермия обусловлена приемом

медикаментов и продуктов питания [103, 444]. Эритродермия из-за приема
лекарственных препаратов проявляется и разрешается быстрее, чем случаи
эритродермии вследствие других причин [39, 44]. Исключение составляют
случаи, когда эритродермия сопровождается гиперчувствительностью организма
на лекарственные препараты (антибиотики, антиконвульсанты и аллопуринол).
Гиперчувствительность развивается от 2 до 5 нед после начала приема препарата
и продолжается до 1 нед после прекращения. Для данного состояния характерны
лихорадка, лейкоцитоз с эозинофилией, отек, лимфаденомапатия, органомегалия,
а также нарушение функции печени и почек.
 42

Причинами их могут быть разнообразные медикаменты, реже — пищевые

продукты, химические вещества. Клинически выделяют две наиболее
характерные разновидности: тип скарлатиниформной эритемы и везикуло-
отечную эритродермию. Скарлатиниформную эритродермию рассматривают как
токсико-аллергическую реакцию с моновалентной или поливалентной
сенсибилизацией, чаще всего к медикаментам: салицилатам, антибиотикам,
сульфаниламидам, препаратам ртути, висмута, витаминам и др. Клиническая
картина последнего характеризуется острым началом процесса, эритематозной
мелкопятнистой сыпью с тенденцией к слиянию и разрешению в виде
крупнопластинчатого шелушения на 7–10-е сутки и полной регрессии на 3–4-й
неделе.
Более тяжелой формой токсидермии является везикуло-отечная
эритродермия. Вызывать ее также могут антибиотики, барбитураты, хинин,
препараты золота, брома и др. Она характеризуется отечной универсальной
эритемой, везикуляцией с обильным мокнутием, отеками лица, конечностей,
увеличением массы тела на 15–20 кг, крупнопластинчатым шелушением,
импетигинозными корками, лихорадкой, висцеропатии (нефриты, пневмонии) [1].
Труднее диагностировать аутотоксические эритродермии. По своему
развитию они весьма схожи с медикаментозными, но могут приобретать
хроническое течение, затягиваясь на многие месяцы и годы. Отличить эти
эритродермии от сходных с ними по клинической картине и течению
эритродермических форм лимфом кожи позволяет только длительное наблюдение
за больным. По данным А.Н. Родионова (1989), при гистологическом
исследовании кожи у этих больных определяется отек дермы, нерезко
выраженный инфильтрат вокруг сосудов и придаточных образований кожи [42].
Довольно часто инфильтрат в дерме бывает гранулематозным и состоит их клеток
лимфоидного и гистиоцитарного ряда с большим количеством эозинофилов и
плазматических клеток. Эпидермис, как правило, находится в состоянии
выраженного отека, как внутриклеточного, так и внеклеточного. Иногда
 43

образуются полости в эпидермисе, напоминающие микроабсцессы Потрие при

грибовидном микозе [42]. Периферические лимфатические узлы у больных
токсикодермическими эритродермиями могут быть значительно увеличены,
особенно в паховых и подмышечных областях. Гистологически в них
определяются неспецифические изменения в виде дерматопатического
лимфаденита. Может быть увеличение печени, что является неблагоприятным
симптомом. В периферической крови, как правило, отмечается выраженная
эозинофилия, в миелограмме — раздражение эозинофильного ростка
кроветворения.

1.7.2 Лекарственные препараты, влияющие на развитие эритродермии

Аллопуринол [206, 239], амиодорон [181], антималярийные препараты [130,

239], антитуберкулезные препараты [155], аспирин [181], бупропион [130],
вальпроат [335], гентамицин [197], дапсон [314], дилтиазем [442], доксициклин
[78], изониазид [346], изосорбид изонитрат [239], индинавир [340], капторил
[377], карбамазепин [92, 411], каптоприл [383], карбплатин [323], клодронат [311],
клофазимин [316], кодеин [297], литий [246], мышьяк [206], миноциклин [206],
метопролол [154], неомицин [206], нифедипин [339], омепразол [334],
оксарбазепин [351], пенициллин [297], пиразинамид [236], плаквенил [378],
практолол [206], препараты золото [206, 374], псевдоэфедрин [191], прополис
[213], ранитидин [239], ретиноиды [430], рифампицин [189], силодозин [266],
стрептомицин [366], тербуталин [239], тетрахлорэтилен [297], талидомид [87,
206], тербинафин [199], тиазид [206], триметоприм [206], ингибиторы фактора
некроза опухоли альфа [68], флуиндион [385], флюуруцил [181], фенилбутазон
[430], фенитоин [133], хлорпромазин [206], хлопропамидин [181], цефатоксин
[226], цефокситин [405], циметидин [449], цисплатин [255], эфедрин [107],
эпопростенол [60], этумин [92], эритропоэтин [131], этамбутол [284].
 44

Другой причиной развития эритродермии является Т-клеточная лимфома

кожи, включающая в зависимости от клинической картины и лабораторных
данных две нозологические формы: 1) эритродермическую форму грибовидного
микоза; 2) синдром Сезари [33, 444].

1.8 Эритродермическая форма грибовидного микоза и синдром Сезари

1.8.1 Клиническая картина, патоморфология и иммунопатология

эритродермической формы грибовидного микоза

Специфические клинические проявления эритродермической формы

грибовидного микоза (ЭГМ) ранее не описаны. ЭГМ развивается из типичных
клинических проявлений последнего или de novo и характеризуется отсутствием
лейкемических изменений в крови. Отличительной особенностью данной формы
эритродермии служит то, что при последнем эритродермия развивается медленно
[425]. Реже могут встречаться увеличение лимфатических узлов и появление
циркулирующих неопластических клеток (клеток Сезари) как при синдроме
Сезари. После успешного лечения у больных эритродермической лимфомой кожи
могут появляться характерные для грибовидного микоза пятна, бляшки и
опухоли. Гистопатологические и фенотипические проявления идентичны с
трехстадийной формой грибовидного микоза [112].
Гистологически в пятнистой стадии грибовидного микоза в эпидермисе
выявляется пятнистый лихеноидный или полосовидный инфильтрат в
расширенных сосочках дермы. Возможна псориазиформная гиперплазия
эпидермиса. Малые лимфоциты доминируют, и редко могут обнаруживаться
атипичные клетки. Обычно встречается эпидермотропизм единичных
лимфоцитов, но микроабсцессы Потрие редки. Наиболее важными
диагностическими признаками являются наличие лимфоцитов с бóльшим ядром,
чем в сосочковом слое дермы, выявление лимфоцитов, расположенных в виде
цепочки вдоль базального слоя эпидермиса. Все эти проявления наблюдаются при
 45

отсутствии спонгиоза. В то же время в дерме наблюдаются фиброз с грубыми

пучками коллагена и полосовидный инфильтрат из лимфоцитов [450].
В бляшечной стадии в эпидермисе отмечаются микроабсцессы Потрие (скопление
атипичных лимфоцитов в эпидермисе) и плотный полосовидный инфильтрат из
малых лимфоцитов в верхней части дермы. Опухолевая стадия представлена
плотным или диффузным инфильтратом по всей дерме и подкожной жировой
клетчатки. Эпидермотропизм может отсутствовать [113, 198, 223, 283, 356, 369,
379].
Иммунофенотипически грибовидный микоз характеризуется инфильтратом
альфа/бета Т-эффекторными клетками памяти (F1+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+,
CD8–, CD45RO+, СLAhigh, CCR4high, CCD7–, CD62L–, CD27–) [438, 439]. В редких
случаях может проявляться цитотоксическими клетками (F1+, CD3+, CD4–, CD5+,
CD8+ или F1–, CD3+, CD4–, CD5+, CD8+) [408]. В поздних стадиях грибовидного
микоза может наблюдаться потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов СD3,
CD5 и СD7 [108]. В бляшечной и опухолевой стадиях неопластические Т-клетки
могут экспрессировать СD30-антиген [108].
Также для диагностики Т-клеточного инфильтрата используется ПЦР-
исследование, которое определяет реарранжировку гена Т-клеточного рецептора
(ТКР), являющегося признаком злокачественности Т-лимфоцитов [245, 324, 343].

1.8.2 Клиническая картина, патоморфология и иммунопатология синдрома Сезари

Синдром Сезари — эритродермическая Т-клеточная лимфома кожи с

лейкемизацией и плохим прогнозом [394]. Морфологической основой данного
синдрома является моноклоновая пролиферация незрелых Т-хелперных клеток с
церебриформными ядрами, первично возникающей в коже. В крови таких
больных также обнаруживаются атипичные клетки с церебриформными ядрами
(клетки Сезари). Международное общество лимфом кожи (International Society for
Cutaneous Lymphoma, ISCL), Объединенная государственная ассоциация по
изучению кожных лимфом (United States Cutaneous Lymphoma Consortium) и
 46

Европейское общество по исследованию и лечению рака (European Organization

for Research and Treatment of Cancer, EORTC) предлагают в качестве важного
критерия при диагностике синдрома Сезари выявление моноклональной
популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и в биоптате кожи
молекулярным или цитогенетическим методом [305, 439].
Синдром Сезари клинически характеризуется эритродермией,
сопровождающейся зудом, генерализованной лимфаденопатией и присутствием
циркулирующих злокачественных Т-лимфоцитов [216]. Другие типичные кожные
изменения включают гиперкератоз ладоней и подошв, алопецию и
ониходистрофию [134]. Крупные кожные складки (паховые, подмышечные) чаще
всего не вовлечены в процесс. Встречается преимущественно у пожилых
пациентов с преобладанием у мужчин. Неспецифические кожные проявления —
«экзематозные пятна, бляшки» — могут возникать до развития эритродермии.
Генерализованная лимфаденопатия при гистологическом исследовании
представлена так называемой «дерматопатической лимфаденопатией». Как и при
грибовидном микозе, может встречаться фолликулярный муциноз [174].
Нечастыми клиническими проявлениями также являются диффузная
гиперпигментация кожи вследствие меланоза или гемосидероза
(меланоэритродермия), везикуло-буллезные поражения кожи [386] и
фолликулотропизм [187]. Анализ периферической крови помогает при постановке
диагноза, в частности в выявлении клональной популяции CD4+/CD26– [217, 231,
241, 381] и CD27+ Т- лимфоцитов [172], а также при положительной экспрессии
CD158k+ [310] и малого числа FOX-P3 циркулирующих Т-клональных клеток
[241]. Гематологические изменения при синдроме Сезари включают следующее:
− абсолютное число клеток Сезари более 1000 клеток/мм3 [426];
− соотношение CD4/CD8 ≥10;
− CD7–-фенотип (более 40%);
− увеличенное количество лимфоцитов в крови с Т-моноклоновой
пролиферацией, определяемой ПЦР;
 47

− клетки Сезари составляет более чем 20% циркулирующих Т-лимфоцитов,

потеря Т-клеточных антигенов, таких как СD2, CD3, CD4 и CD5 [427].
В классификации WHO-EORTC 2008 г. эритродермия у больных, у которых
в анамнезе отмечался грибовидный микоз, не классифицируется как синдром
Сезари [442]. Авторы считают, что при выявлении только атипичных Т-клеток в
периферической крови не следует рассматривать как синдром Сезари [442], так
как Т-клеточный клон может выявляться в периферической крови даже у
пожилых пациентов. При пересмотре ВОЗ-классификации по изучению
лимфоидных опухолей в 2016 г. также не была выделена эритродермическая
форма грибовидного микоза как отдельная нозология [393].
Этиология синдрома Сезари неизвестна. Отмечается частая мутация p15 и
p16 генов [358]. Один случай был описан с комплексной мутацией гена p53 в
окрестностях Чернобыля, предполагающей возможную связь с окружающей
средой и экологическим фактором [180]. Ассоциация с вирусной инфекцией или
вследствие длительно протекающих дерматозов не ясна [301]. По оценке
цитокинового профиля у больных синдромом Сезари выявлено преобладание
хелперов Т-клеточного типа 2 (Тh2), характеризуемое экспрессией интерлейкинов
IL-4, IL-5, IL-10.
Как и у пациентов с грибовидным микозом, у больных синдромом Сезари
увеличен риск развития вторичных злокачественных опухолей [414]. Кроме того,
по классификации TNM синдром Сезари рассматривается в III и IV стадиях.
Гистопатологические изменения сходны с грибовидным микозом. Провести
дифференциальную диагностику между данными заболеваниями можно на
основании сопоставления клинико-патологических данных. Как и при
грибовидном микозе, в эпидермисе отмечаются псориазиформная гиперплазия,
диффузный линейный инфильтрат из атипичных малых и средних размеров
лимфоцитов с церебриформными ядрами в дерме. Эпидермотропизм менее
выражен, чем при грибовидном микозе, но могут встречаться микроабсцессы
Потрие [412]. Гистопатологическими вариантами синдрома Сезари является
отложения муцина в фолликулах (фолликулярный муциноз), а также
трансформация в крупные клетки [106, 110, 150, 152, 194, 244, 357, 380, 412, 428].
Последнее может встречаться как в коже, так и в лимфатических узлах [360].
 48

Иммуногистохимически демонстрирует преобладание Т-хелперных

лимфоцитов (с фенотипом клеток центральной памяти CD3 +, CD4+, CD7–, CD8–,
ССR7+, L-селектин+, СD27+). На основании иммуногистохимических данных
также нельзя провести дифференциальную диагностику между грибовидным
микозом и синдромом Сезари, так как они идентичны. По данным M.J. Wasco и
соавт., множественный миеломный онкоген 1 (MUM-1) положителен в
неопластических клетках синдрома Сезари и отрицателен при грибовидном
микозе, что является выборочным маркером для дифференциальной диагностики
этих двух состояний [431]. По мнению ряда авторов, маркер CD158K+ является
патогномоничным для дифференциальной диагностики эритродермической
формы грибовидного микоза и синдрома Сезари [285, 310]. Молекулярно-
генетические исследования биоптата кожи в большинстве случаев показали
моноклональную перестройку ТКР. Амплификация и экспрессия JUNB
наблюдалась у некоторых пациентов в двух исследованиях [272], в то же время
дизрегуляция JUNB и JUND имелась в другом исследовании [271]. При
использовании ПЦР наблюдались прирост сMYC- и потеря cMYC-антагонистов
(MXII и MNT) у пациентов с синдромом Сезари, как изменение пути IL-2
характеризуется приростом STAT3/STAT5 и IL-2 (рецептора) гена [422].
При проведении онкогеномного анализа выявлены различия между
синдромом Сезари и эритродермической лимфомой кожи [418]. Прогноз при ЭГМ
и синдроме Сезари определяется темпом опухолевой прогрессии и возможностью
развития осложнений, перечисленных ранее [359, 395]. Паранеопластическая
эритродермия развивается на фоне рака внутренних органов и встречается реже
эритродермических форм Т-клеточной лимфомы кожи. При этом
паранеопластические высыпания в виде диффузного покраснения кожного
покрова могут развиваться до появления неоплазии, одновременно с ней или
позже [57]. Наиболее часто паранеопластическая эритродермия развивается при
раке легких, пищевода, гортани, молочной железы, простаты, щитовидной
железы, желудка и кишечника. Клинической особенностью паранеопластической
эритродермии являются выраженный зуд и рефрактерность к проводимой терапии
[42].
 49

1.8.3 Современные представления о патогенезе эритродермической формы

грибовидного микоза и синдрома Сезари

Кожа является важным органом иммунитета. Выраженность и тип

врожденного иммунитета определяют количественные и качественные параметры
адаптивного иммунитета, механизмы которого инициируются
антигенпрезентирующими дендритными клетками и осуществляются Т- и B-
лимфоцитами [402].
Клетки Лангерганса и дермальные дендритные клетки имеют уникальные
способности к презентации антигенов и миграции в лимфоузлы [344, 451].
Считается, что дендритные клетки выполняют функцию регулирования баланса
между иммунным ответом и иммунологической толерантностью [212]. Впервые
они были выявлены в супрабазальном слое эпидермиса в 1868 г. студентом-
медиком Паулем Лангергансом при импрегнации кожи солями золота. В
последующем эти клетки обнаружили во всех типах плоского эпителия.
Выделяют несколько подтипов дендритных клеток. Миелоидный росток дает
начало клеткам Лангерганса и дермальным дендритным клеткам, а
лимфоидный — плазмацитоидным дендритным клеткам. Дендритные клетки
являются своего рода пограничной стражей иммунной системы, осуществляющей
контроль всех агентов, способных нарушить гомеостаз ткани. Подобно другим
дендритным клеткам, клетки Лангерганса и дермальные дендритные клетки
являются специализированными антигенпрезентирующими клетками,
играющими важную роль в стимуляции Т-лимфоцитов и инициации иммунного
ответа. Антигенпрезентирующие дендритные клетки располагаются в сосочковом
и ретикулярном слоях дермы на уровне капилляров. В дерме представлены две
большие подгруппы дермальных дендритных клеток: СD1ahigh/СD4+/СD14–/CD16–
/СD206high/CD207–/СD209+ и CD1alow/CD4+/СD14+/СD16–/CD206low/CD207– [303].
Имеется предположение о том, что вторая подгруппа дендритных клеток обладает
более слабой аллогенной стимулирующей мощностью по сравнении с первой
[295]. Некоторые исследователи утверждают, что клетки CD1а+ low-подгруппы,
 50

скорее, являются макрофагами, а не дендритными клетками [303]. По мнению

А. Жукова и соавт., у каждого подтипа дендритных клеток есть характерный
набор поверхностных маркеров, определяющий их фенотип [12]. Так, клетки
Лангерганса характеризуются наличием Langerin/CD207- и СD205-антигенов,
дермальные дендритные клетки имеют фенотипы СD207–, CD205+, CD209+,
плазмоцитоидные дендритные клетки — СD207–, CD303+. Повреждение клеток
Лангерганса приводит к иммуносупрессии, что в свою очередь способствует
неконтролируемому размножению в коже микробов, вирусов, а также развитию
опухолей.
В исследованиях C. Berger и соавт. были представлены не только
количество, но и степень зрелости дендритных клеток [81]. В in vitro
эксперименте авторы обнаружили, что опухолевые лимфоциты, извлеченные из
очагов Т-клеточной лимфомы кожи, могут расти в культуре до 3 мес только в
присутствии незрелых дендритных клеток. В работе Sch. Christoph и соавт. [121]
при исследовании больных грибовидным микозом и синдромом Сезари в
биоптатах кожи обнаруживаются незрелые CD209+/DC-SIGN дендритные клетки,
в то время как у больных воспалительными дерматозами (атопический дерматит,
красный волосяной лишай Девержи) данные клетки не выявляются. По данным
авторов, в опухолевом инфильтрате обнаружено значительное число указанных
клеток, имеющих тесный контакт с клетками опухоли и инициирующих против
последних иммунный ответ. Авторы подчеркивают важность обнаружения
указанных маркеров при диагностике грибовидного микоза и синдрома Сезари.
В последние годы возникновение лимфопролиферативных заболеваний
кожи связывают с нарушением функций ассоциированной с кожей лимфоидной
ткани (skin associated lymphoid tissue, SALT) [391]. Ассоциированная с кожей
лимфоидная ткань (SALT) осуществляет транспортировку антигена,
распознанного Т-лимфоцитами, а также связь между кожей и Т-клеточными
доменами периферических лимфатических узлов.
Ассоциированная с кожей лимфоидная ткань включает
антигенпрезентирующие дендритные клетки эпидермиса и дермы, Т-лимфоциты
 51

кожи и соответствующих регионарных лимфатических узлов, а также другие

иммунологически значимые клетки, локализующиеся, главным образом, в дерме:
тканевые базофилы, макрофаги, эндотелий лимфатических и кровеносных
сосудов. Длительная антигенная стимуляция провоцирует активацию
лимфоцитов, сконцентрированных в коже. В отличие от таких органов иммунной
системы как тимус, селезенка, лимфатические узлы, лимфоидное кольцо
носоглотки и пейеровы бляшки, где лимфоидная ткань структурно организована,
в коже иммунокомпетентные клетки располагаются диффузно, и кожа является
таким же полнообъемным представительством Т- и В-лимфоцитов, как и
паракортикальные зоны лимфатических узлов или периартериолярные зоны
селезенки [259, 337].
Адаптивный иммунный ответ осуществляется Т- и В-лимфоцитами,
которые являются производными стволовой клетки крови. В-лимфоциты
дифференцируются в печени плода и в костном мозге взрослого человека. В коже
гуморальный иммунитет обеспечивает защиту от различных внеклеточных
патогенов, прежде всего микробов. В то же время появление аутоантител играет
важную роль в патогенезе некоторых аутоиммунных дерматозов, таких как
вульгарная пузырчатка и буллезный пемфигоид. Т-лимфоциты подразделяются на
СD4+ (клетки-хелперы) и CD8+ (цитотоксические/супрессоры). В зависимости от
степени активации различают нестимулированные (девственные, наивные),
эффекторные (сенсибилизированные) лимфоциты и клетки памяти. Т-лимфоциты
расположены преимущественно в верхних слоях дермы и в эпидермисе в отличие
от B-лимфоцитов, которые локализованы в средних и глубоких слоях дермы [40].
Очевидно, этим определяется локализация инфильтрата в эпидермисе при
большинстве Т-клеточных пролиферативных процессов, что получило название
«эпидермотропизм» [104]. Клеточный инфильтрат при B-клеточных лимфомах
располагается и развивается преимущественно в глубоких слоях дермы.
В норме в эпидермисе и в дерме постоянно присутствует незначительное
количество лимфоцитов, однако иммунные процессы осуществляются при
участии лимфоцитов, мигрирующих в кожу из кровеносного русла через сосуды
 52

поверхностной сети [104]. В основе проникновения лимфоцитов из крови в кожу

лежит так называемый эффект хоуминга, объясняющийся наличием на их
поверхности рецепторов CD45RO+, аффинных к тканям кожи и определяющих
способность клеток возвращаться туда, где они подверглись стимуляции [5].
Определенное значение в процессе хоуминга играет также клеточный рецептор
CD44. Его экспрессируют активированные Т-клетки, и он осуществляет
взаимодействие лимфоцитов с эндотелием сосудов, а именно — эндотелием
посткапиллярных венул, где скорость кровотока значительно ниже, чем в других
сосудах [5]. Взаимодействие между лимфоцитами и эндотелиальными клетками
осуществляется с помощью адгезивных молекул эндотелиально-лимфоцитарного
ELAM-1 и адгезивных молекул межклеточного прилипания ICAM CD62, или L-
селектинов, рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов, а также CD62E (E-
селектина), экспрессирующегося на поверхности эндотелиоцитов. Эти молекулы
являются маркерами вышеуказанных клеток и определяются на их поверхности
при ряде воспалительных реакций [402]. Около 16% рециркулирующих
лимфоцитов, аффинных к коже, экспрессируют антиген лимфоцитов,
ассоциированных с кожей (СLA). При стимуляции лимфоцитов онкогенными
факторами их рециркуляция между кровью и кожей усиливается [7]. Негативная
реакция на указанный антиген при ИГХ-исследовании является показателем
отсутствия иммунного ответа в реактивном инфильтрате при некоторых
воспалительных дерматозах и в инфильтратах у больных
лимфопролиферативными заболеваниями кожи [53].
При развитии опухоли происходит изменение результатов ИГХ-
исследований, а именно — характера экспрессии обычных антигенов лимфоцитов
в процессе опухолевой прогрессии: потеря некоторых из них и появление
дополнительных маркеров. Этот феномен обозначается как аберрантный фенотип
[208]. При развитии опухоли на атипичных лимфоцитах определяются маркеры
как Т-, так и В-клеток: маркеры Т-хелперного и Т-регуляторного фенотипов
одновременно, маркеры незрелых клеток или клеток, характеризующихся потерей
одного или нескольких пан-антигенов. Свидетельством быстрой опухолевой
прогрессии и активной пролиферации опухолевых клеток является экспрессия
 53

антигена ядер пролиферирующих клеток — Ki-67 (MIB-1) [164, 292, 413]. Этот
антиген экспрессируется либо в самом ядре, либо перинуклеарно, представлен в
течение всех стадий клеточного цикла и является показателем митотической
активности.
Наличие в инфильтрате в очагах поражения кожи, а также в крови,
лимфатических узлах и внутренних органах (при метастазировании) большого
количества лимфоцитов с указанными иммунофенотипическими признаками
обычно является признаком тяжелого клинического течения процесса и
показателем плохого прогноза [72, 73, 163]. Еще одним важным звеном патогенеза
лимфопролиферативных заболеваний, в частности грибовидного микоза, служит
нарушение механизмов апоптоза — генетически запрограммированной гибели
клетки. При помощи апоптоза, в частности, происходит элиминация из ткани
незрелых клеток с поврежденным геном [55]. В последние годы изучается роль
нарушений механизмов апоптоза в развитии злокачественной пролиферации
клеток, в том числе уделяется внимание белку p53, который является
онкосупрессором и участвует в регуляции указанных механизмов. Мутация гена,
кодирующего белок p53, приводит к появлению клетки, становящейся
потенциальным источником опухоли. Кроме того, супрессором апоптоза является
митохондриальный белок Bcl-2. Мутация кодирующего его гена ведет к
нарушению регуляции клеточного цикла и нарушениям механизмов апоптоза
[218]. В связи с этим некоторые авторы предлагают учитывать экспрессию Bcl-2 и
p53 при определении прогноза лимфом [237].
В дифференциальной диагностике различных форм эритродермии, в
современных условиях помогают такие методы исследования, как молекулярная
иммунология, иммунофенотипирование и генотипирование [3, 6].

1.9 Методы диагностики эритродермий

Благодаря непрерывному развитию медицины, в том числе молекулярного и

морфологического разделов, упростились диагностика и изучение этиопатогенеза
различных кожных заболеваний. Диагностика эритродермии базируется на
 54

уточнении этиологической причины эритродермии и сводится к поиску ответа на

вопрос: воспалительная это эритродермия или злокачественная? Среди
злокачественных эритродермий преобладают эритродермическая форма
грибовидного микоза и синдром Сезари, поэтому их ранняя диагностика очень
важна [18]. Она основана на тщательном изучении анамнеза и данных
гистологического исследования кожи, нередко многократного [14]. У 50%
пациентов наблюдаемые гистопатологические изменения не позволяют
установить этиологию эритродермии [428]. В таких случаях диагностике могут
помочь клиническое исследование крови, иммуногистохимический метод
диагностики, ПЦР-анализ генов Т-клеточных рецепторов в мазках
периферической крови и в биоптатах кожи, иммунофенотипирование и
генотипирование. Однако диагностическая ценность перечисленных методов
окончательно не установлена. ПЦР биоптатов пораженной кожи позволяет
повысить чувствительность гистологического метода с 62 до 87% при
диагностике эритродермических форм Т-клеточной лимфомы кожи, что
согласуется с результатами других исследователей [338].

1.9.1 Гистологическая диагностика эритродермии

Гистологический метод диагностики является одним из основных для

проведения дифференциальной диагностики эритродермий. Однако гистология
биоптатов участка кожи пациентов с эритродермией может быть неспецифична и
проявляться лишь такими гистологическими признаками, как гиперкератоз и
(или) паракератоз, акантоз, хронический воспалительный инфильтрат с примесью
эозинофилов или без них [58, 240, 347, 366, 368, 428]. Существуют
противоречивые мнения о диагностической ценности биопсии кожи в
исследовании пациентов с эритродермией [428, 440, 453]. Ранее в литературе
подчеркивалась возможность не проводить диагностическую биопсию кожи
больным эритродермией, которой предшествовал дерматоз [440], так как
клиническая и патологическая корреляция будет непростой задачей [92, 332].
D.C. Wilson и соавт. (1993) считают, что у больных эритродермией, имеющих в
 55

анамнезе различные дерматозы, гистологическое исследование может быть

недостаточно информативным [439]. R. Botella-Estrada и соавт. (1994) полагают,
что выявление клинико-патологических корреляций при эритродермии является
весьма трудной задачей, поскольку специфические особенности некоторых
дерматозов являются более значимыми, чем морфологические признаки
эритродермий [92]. Ряд авторов предлагают рассматривать гистопатологические
признаки эритродермий с учетом предшествующих заболеваний [347]. В то же
время группа дерматопатологов при исследовании 46 больных эритродермиями
достигла весьма высокой диагностической точности у 53% больных путем
сопоставления данных клинического исследования и катамнеза [428]. Известно,
что диагностическая ценность серийной диагностической биопсии весьма высока
[428, 453]. Поскольку данные о значении гистологического исследования у
пациентов с эритродермией противоречивые, целью данной работы являются
оценка точности гистологического обследования в диагностике эритродермии, а
также выделение разнообразных микроскопических особенностей, которые
характеризуют различные ее этиологические подтипы.

1.9.2 Иммуногистохимия как метод диагностики

Иммуногистохимия (ИГХ) — метод морфологической диагностики, при

котором используются моноклональные и поликлональные антитела для
обнаружения определенных антигенов в различных тканях организма с помощью
реакции «антиген–антитело» [186]. В настоящее время метод ИГХ применяется
широко как для диагностики опухолей (доброкачественных и злокачественных),
так и для воспалительных дерматозов [184, 258].
Принцип ИГХ-исследования существовал с 1930-х годов, но только в 1941
г. группа авторов под руководством Альберта Кунса впервые получила меченные
флюоресцеином антитела и использовала их в диагностически пневмококковых
антигенах в зараженных тканях [126]. С тех пор основные улучшения были
сделаны в методах фиксации и секционирования ткани, поиске антигена,
конъюгации антител, в методах иммунного окрашивания реагентов и выделения
 56

различных ферментов, а именно пероксида и щелочной фосфатазы [127, 277, 291].

В 1975 г. Жорж Келер и Сезар Мильштейн разработали гибридомную
технологию, которая позволяет получать разнообразные моноклональные тела в
больших количествах [104].
Большое количество моно- и поликлональных антител, обладающих
высокой чувствительностью и специфичностью, помогают решать различные
практические и научные задачи, а именно определять гистогенез опухолей,
природу воспалительных и злокачественных клеток, источников
метастазирования, инфекционных агентов, в том числе вирус иммунодефицита
человека (ВИЧ, HHV-8), выяснять степень опухолевого роста и динамического
ответа на химио-гормональную терапию [111].
В дерматопатологии метод ИГХ широко применяется также при
диагностике Т-клеточных лимфом, а именно грибовидного микоза и его
эритродермической формы, синдрома Сезари, псориатической и атопической
эритродермии [48, 50]. Макромолекулы, экспрессируемые клетками, получили
название «CD-антигены» (от англ. clusters of differentiation — кластеры
дифференцировки). Маркеры CD — система классификации для моноклональных
антител против молекул поверхности клеток на лейкоцитах и антигенах от других
клеток [117]. Использование номенклатуры маркера CD было предложено в
1982 г. на Первом Международном семинаре и Конференции по Human Leukocyte
Differentiation Antigens (HLDA) [82, 171]. В настоящее время существует более
400 маркеров CD, хотя не все они имеют диагностическую ценность. Эта
методика выполняется и определяется в парафиновых блоках, замороженных
срезах или методом проточной цитометрии. Интерпретация окрашивания маркера
CD на фиксированных образцах ткани должна быть основана на клеточном
распределении (то есть мембранозная, цитоплазматическая, ядерная). Степень
положительности и интенсивности окрашивания определяется субъективно
морфологом и отмечается как слабая, умеренная или сильная и не всегда
соответствует диагностическому значению той конкретной окраски. В процессе
окрашивания используется отрицательный и положительный контроль для их
 57

сравнения. В теории некоторые маркеры CD специфичны для конкретного типа

клетки или происхождения, но может быть их сочетания.

1.9.3 Реарранжировка гена — полимеразная цепная реакция как метод

диагностики

При малигнизации лимфоцитов происходит реарранжировка гена Т-

клеточного рецептора. Анализ ТКР и Jh-генов, кодирующих тяжелые цепи
иммуноглобулинов, обеспечил новую и важную технику для изучения кожных
лимфом кожи. На ранней стадии их дифференцировки перегруппируются
(реарранжируются) рецепторы Т- и B- лимфоцитов и тяжелые цепи Jh-гена
соответственно [416, 417]. Для определения Т-клеточного рецептора в настоящее
время применяется ПЦР-исследование, которое определяет клональность в
инфильтрате исследуемого материала. Доброкачественная (реактивная)
лимфоидная пролиферация характеризуется поликлональностью ТКР и (или) Jh-
гена, в то время как при злокачественных лимфомах выявляется моноклональная
популяция лимфоцитов [146].
В последние годы вводилось и применялось различное техническое
оборудование в попытке улучшить специфичность и чувствительность данного
метода. Использовались капиллярный электрофорез (выявляющий
моноклональный пик, позволяющий лучше охарактеризовать и интерпретировать
результаты) и стандартизированная оценка (BIOMED-2), применяемые для
сравнения результатов генной реарранжировки [417, 419]. Однако, хоть эти методы
являются эффективными и надежными, они имеют некоторые ограничения: редко
при доброкачественных воспалительных дерматозах присутствуют
моноклональные лимфоциты или же, наоборот, поликлональные клетки могут
наблюдаться при развитой стадии лимфом кожи. По данным наблюдений,
специфичность ПЦР-исследования для идентификации реарранжировки гена ТКР
достигает 86–95%, тогда как чувствительность — 52–100%, и если в бляшечную и
опухолевую стадии грибовидного микоза данный показатель будет положительный
у 90% больных, то в пятнистую — только у 50% [20].
 58

Атипичные лимфоциты с перегруппировкой ТКР обнаруживают в крови,

лимфатических узлах, пораженной коже уже на ранних стадиях лимфом кожи. В
работе С.В. Скрека чаще выявлялись лимфоциты с маркерами, отражающими
перегруппировку γ- и δ-цепей ТКР, что обычно сочеталось с экспрессией в
лимфоцитах маркеров CD4+ и СD45RO+, и гораздо реже встречались атипичные
лимфоциты с маркерами реарранжировкой γ- и δ-цепей ТКР (так называемые γ и δ
Т-клеточные лимфомы) [46]. По данным Кушлинской, экспрессия γ- и δ-
рецепторов ТКР чаще сочеталась с реакцией СD4+-, реже — CD8+-маркеров.
Кроме того, лимфоциты с γ- и δ-рецепторным комплексом не проявляли
тропность к эпидермису [28]. Т-клеточные лимфомы кожи, в основе развития
которых лежит пролиферация лимфоцитов с реарранжировкой γ- и δ-цепей ТКР,
обычно характеризуются агрессивным клиническим течением опухолей и плохим
прогнозом.

1.9.4 Роль молекулярно-генетического исследования при изучении эритродермии

Клиническая медицина на современном этапе развития обладает

разнообразным набором высокотехнологичных, в том числе генетических,
методик изучения, диагностики, терапии и прогноза заболеваний [168, 276]. При
эритродермии также увеличена частота митозов базальных клеток и их
трансэпидермальный транзит, что клинически сопровождается выраженным
шелушением [444]. Причины такой активации базальных кератиноцитов,
вероятно, связано с нарушением функции межклеточных щелевидных контактов
(коннексинов).

1.9.4.1 Функция и структура белков коннексинов

Специфические функции межклеточных щелевидных контактов в коже в

основном остаются неясными до настоящего времени. Они были вовлечены в
формирование соединений и коммуникации среди кератиноцитов, которые могут
коррелироваться с пролиферацией эпидермиса [325], потенциально объясняя
 59

гиперкератоз, замеченный во многих коннексин-ассоциированных фенотипах

кожи.
Коннексины (Кс) формируют межклеточные соединения, которые
позволяют соседним клеткам обмениваться маленькими молекулами и ионами
[250]. Они играют важную роль в пролиферации, миграции и дифференцировке
клеток, в клеточной адгезии и воспалении, а также в передаче кальция [80, 251,
276]. Межклеточные щелевидные контакты, кроме их роли в распространении
Ca2+, также участвуют в передаче сигналов питательных веществ, таких как
аминокислоты и глюкоза. Наконец, целесообразно отметить, что короткие
пептиды в размере 1 килодальтон [293], такие как siRNK [415] и miRNA [228,
265], могут проходить через межклеточные щелевидные контакты.

1.9.4.2 Образование и распад межклеточных щелевидных контактов

Несмотря на различные подгруппы, жизненный цикл коннексинов

короткий — от 2 до 4 ч. В эпидермисе экспрессируются несколько изоморфных
коннексинов (Кс26, Кс30, Кс30.3, Кс31.1, Кс37 и Кс43), которые могут сочетаться
друг с другом в различных слоях [56, 161]. Кератиноциты постоянно формируют
новые щелевидные контакты взамен старых. Процесс формирования начинается с
синтеза специфических белков — коннексинов [158]. Последние образуют так
называемые полуканалы, которые встраиваются в плазматическую мембрану
одной клетки и соединяются с полуканалами соседней. Через образуемые в
результате полноразмерные каналы цитоплазмы клеток сообщаются между собой
[364]. Каналы постоянно разрушаются и образуются вновь. Схема выглядит
примерно следующим образом: коннексины, строительные блоки щелевидных
контактов, синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме — системе
однослойных мембран, образующих единую сеть. Везикулы, расположенные в
эндоплазматическом ретикулуме, транспортируют коннексин к другой клеточной
органелле — аппарату Гольджи. Здесь шесть молекул коннексина объединяются,
образуя полуканал. Следовательно, высвобожденные из везикул полуканалы
 60

встраиваются в плазматическую мембрану. Через их центральную пору в клетку и

из клетки проходят малые молекулы и ионы. Вместе с тем полуканалы
перемещаются вдоль мембраны и, дойдя до места расположения полуканала
соседней клетки, образуют полноразмерные поры. Они соединяют цитоплазмы
примыкающих друг к другу клеток. Щелевидный контакт может содержать
тысячи таких пор. Периодически группы каналов отсоединяются от контакта и
заменяются новыми. Отделившаяся часть (коннексома) расщепляется
лизосомами — клеточными органеллами, содержащими гидролитические
ферменты. Лизосомы расщепляют белки щелевидных контактов до аминокислот,
из которых затем строятся новые белки [158].
Семейство белков-коннексинов включает 21 подтип, из которых, по
крайней мере, 10 экспрессируются во всех слоях эпидермиса [119, 149]. Вместе с
тем семейства белков-коннексинов подразделяются на две подгруппы — альфа- и
бета-коннексины [56]. Альфа-коннексины (кодируются как GJA, гены 1–4)
включают белки Кс45, Кс43 и Кс40 и характеризуются длинными
карбоксильными цепями. Бета-коннексины (кодируются как GJB, гены 1–6)
составляют белки Кс31, Кс30.3, Кс30 и Кс26, которые характеризуются
короткими карбоксильными цепями и не взаимодействует с цитоскелетными
белками ZO-1 [329].
Каждая подгруппа коннексинов имеет уникальные свойства и пропускные
особенности [161]. Например, полуканалы Кс26 имеют ограниченные размеры
пор и пропускные свойства по сравнению с Кс43 [158, 432]. Следует отметить,
что вследствие этого альфа- и бета-подгруппы коннексинов не формируют
щелевидные контакты друг с другом [167]. Это явление, вероятно, позволяет
определенным соединяющим частям кератиноцитов сохранять и восстанавливать
эпидермис [382]. В нормальной взрослой человеческой коже Кс26 располагается
на ладонях базального слоя эпидермиса, тогда как Кс43 выражен во всех слоях
эпидермиса. Кс26 также присутствует в потовых железах и волосяных
фолликулах. В дерматопатологии большое внимание уделяется изучению белка-
коннексина 26 и нарушению его экспрессии при различных хронических
 61

дерматозах, в том числе при псориазе, эритрокератодермии и синдроме KID [143,

144, 182, 247, 352, 353].

1.9.4.3 Коннексин 26 при кожных заболеваниях

Различные кожные заболевания с накладывающимися фенотипами вызваны

мутациями в пяти различных коннексин-генах [264]. Ряд из этих заболеваний
вызваны мутациями в GJB2, что заставляет большинство исследователей
сосредоточиться на коннексине 26. Некоторыми авторами доказана важная роль
коннексина 26 в поддержании правильного баланса и функции кожи при псориазе
[183]. Выраженная экспрессия коннексина 26 при гиперпролиферирующем
эпидермисе и псориатических бляшках была впервые имммуноцитохимически
выявлена более 16 лет назад [268]. Ранее коннексин 26 был описан как маркер
псориаза с генетическим полиморфизмом гена GJB2, связанный с генетической
предрасположенностью к заболеванию у жителей Китая [392]. По данным
авторов, наиболее выраженная экспрессия GJB2 — гена, кодирующего Кс26,
наблюдалась у больных псориазом по сравнению с нормальной кожей. Несмотря
на многочисленные изучения, точная причина выраженной экспрессии
коннексина 26 при псориатических поражениях и его роль в функциях
эпидермального барьера остаются нерешенными. Вместе с тем большая индукция
экспрессии Кс26 наблюдается в толще эпидермиса после ранения или других
патологических и экспериментальных изменений [247, 268, 341, 348], у лиц, с
нарушением мутации (увеличенная активность) Кс26 и уменьшением Кс43 [95,
129, 190]. Данная гипотеза была подтверждена использованием топического Кс43,
которое значительно улучшило темпы эпителизации раны [322, 328]. В ладонно-
подошвенной кератодермии с глухотой мутации Кс26 изменяют функцию
большинства типов Кс43, приводящего к негерметичным полуканалам [371].
Мутация гена коннексина 26 был также обнаружен у больных с синдромом
остиального эккринного паракератоза и дермально-дуктальном невусе, или
PEODDN (porokeratotic eccrine ostial and dermal duct nevus) [157, 253].
 62

Заключение

Эритродермия — сравнительно малоизученное угрожающее жизни

состояние, характеризуемое диффузным покраснением и шелушением всего
кожного покрова. Высокая летальность данной категории больных связана как с
основным заболеванием, послужившим причиной развития эритродермии, так и с
характером возникающих метаболических расстройств. Поскольку отсутствуют
четкие критерии определения понятия «эритродермия», то его основным
признаком является площадь поражения кожного покрова (80 или 90%). На наш
взгляд, такая трактовка носит поверхностный и односторонний характер, не
позволяя дифференцировать данное состояние от универсальных дерматозов,
которые также могут занимать 80% поверхности кожного покрова и более.
Изучение и сопоставление клинических данных больных различными формами
эритродермии для определения диагностических критериев и проведения
дифференциальной диагностики между данными формами являются
неотъемлемой частью современной дерматологии.
Патогенез эритродермий остается малоизученным, в значительной степени
определяя клинический исход заболевания. Разработка гистологических
алгоритмов ранней диагностики и комплексное изучение воспалительных
изменений в биоптатах кожи, оценка их значения в развитии и прогрессии
различных форм эритродермии подлежат дальнейшему углубленному изучению
на современном методическом уровне.
Перспективным направлением, практически недостаточно реализованным,
является поиск ИГХ-маркеров и мутаций в генах, кодирующих коннексины 26.
Изучение их экспрессии в крови у больных различными формами
эритродермий — важный подход для дифференциальной диагностики различных
ее видов, определения молекулярных мишеней для последующей разработки
лекарственной терапии и улучшения прогноза.
 63

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика

В исследование были включены 133 пациента с эритродермией,

проходивших обследование и лечение в дерматологических отделениях ГБУЗ
«ЛеноблЦентр» специализированных видов медицинской помощи, СПб ГБУЗ
«ГорКВД» и университетской клинике Бонна (Германия) в период с 2001 по
2018 гг. Проспективное исследование проводилось у 51 больного,
ретроспективно — у 82 пациентов. Из них было мужчин — 83 человека и
женщин — 50 человек, средний возраст которых 49 лет (в диапазоне 26–85 лет)
(таблица 2, рисунок 1). Критериями отбора случаев явилось наличие типичных
для этих заболеваний клинических проявлений. Проведен сбор анамнеза, изучены
клинические проявления заболевания и для верификации диагноза сопоставлены
с результатами гистологического исследования. На основании анамнеза и
клинической картины все пациенты были разделены на 5 групп (рисунок 2):
первую группу составили 26 человек с псориатической эритродермией
(рисунок 3), во вторую группу включены 20 больных атопической эритродермией
(рисунок 4), в третью группу вошли 24 пациента с эритродермией, вызванной
приемом лекарственных препаратов (рисунок 5), четвертую группу — больные
эритродермической формой грибовидного микоза (рисунок 6) и последнюю
группу — пациенты с неустановленной формой заболевания — идиопатической
эритродермий (рисунок 7). Вначале исследования была проведена проверка
нормальности распределения групп. Оценка возраста в исследуемых группах
проводилась с использованием критерия Шапиро–Уилка. Поскольку данные были
распределены ненормально, то сравнение исследуемых групп по возрасту на
момент осмотра было проведено с помощью критерия Манна–Уитни. При
сравнении исследуемых групп статистическая значимость составляла p >0,5 во
всех случаях (таблицы 3–18). Все исследуемые группы не различались по
возрасту и полу (рисунок 8).
 64

Таблица 2 — Возраст и пол обследованных больных

Группы Псориатическая Атопическая Эритродермия, Эритродермическая Идиопатическая

эритродермий эритродермия эритродермия вызванная форма грибовидного эритродермия
(n = 26) (n = 20) приемом микоза и (или) (n = 56)
лекарственных синдром Сезари
препаратов (n = 7)
(n = 24)

Возраст 26–58 30–59 40–61 45–70 40–60

(средний возраст), лет (47) (48) (47) (54) (51)

Пол:

– мужчины 18 13 10 5 30

– женщины 8 7 14 2 26
 65

Псориатическая
эритродермия
9,81%
Атопическая
эритродермия
7,55%
Лекарственная
эритродермия
8,68%
Эритродермическая
2,64% форма грибовидного
микоза
50,19%
Идиопатическая
эритродермия
21,13%
Общая группа

Рисунок 1 — Общая численность исследуемых групп

Псориатическая
эритродермия
19,70%
Атопическая
эритродермия

42,42% Лекарственная
эритродермия
15,15%

Эритродермическая
форма грибовидного
микоза

17,42%
Идиопатическая
эритродермия
5,30%

Рисунок 2 — Распределение пациентов с эритродермией по группам

 66

20,00

15,00
Среднее

10,00
18,00

5,00
8,00

0,00
Мужчины Женщины

Рисунок 3 — Распределение больных псориатической эритродермией по полу

12,50

10,00
Среднее

7,50
13,00

5,00

7,00
2,50

0,00
Мужчины Женщины

Рисунок 4 — Распределение больных атопической эритродермией по полу

 67

12,50

10,00
Среднее

7,50
14,00

5,00 10,00

2,50

0,00
Мужчины Женщины

Рисунок 5 — Распределение больных лекарственной эритродермией по полу

5,00

4,00

3,00
Среднее

5,00
2,00

2,00
1,00

0,00
Мужчины Женщины

Рисунок 6 — Распределение больных эритродермической формой грибовидного

микоза по полу
 68

30,00

20,00
Среднее

30,00

10,00
26,00

0,00
Мужчины Женщины

Рисунок 7 — Распределение больных идиопатической формой эритродермии

по полу

70,00

60,00
Возраст, лет

50,00

40,00

30,00

20,00

1 2 3 4 5
Группы

Рисунок 8 — Сравнение возраста исследуемых групп:

1 — псориатическая эритродермия; 2 — атопическая эритродермия;
3 — лекарственная эритродермия; 4 — эритродермическая форма грибовидного
микоза; 5 — идиопатическая эритродермия
 69

Таблица 3 — Сравнение групп по полу псориатической и атопической форм

эритродермии

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Псориатическая эритродермия 18 8
0,5
Атопическая эритродермия 13 7

Таблица 4 — Сравнение групп по полу псориатической и лекарственно-

индуцированной форм эритродермии

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Псориатическая эритродермия 18 8

Эритродермия, индуцированная 0,05

10 14
лекарственными препаратами

Таблица 5 — Сравнение групп по полу псориатической и идиопатической форм

эритродермии

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Псориатическая эритродермия 18 8

Идиопатическая форма 0,1

30 26
эритродермии
 70

Таблица 6 — Сравнение групп по полу псориатической эритродермии и

эритродермической формы грибовидного микоза

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Псориатическая эритродермия 18 8

Эритродермическая форма 0,6

5 2
грибовидного микоза

Таблица 7 — Сравнение групп по полу псориатической эритродермии и общей

группы

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Псориатическая эритродермия 18 8
0,2
Общая группа 76 57

Таблица 8 — Сравнение групп по полу атопической и лекарственно-

индуцированной форм эритродермии

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Атопическая эритродермия 13 7

Эритродермия,
0,1
индуцированная 10 14
лекарственными препаратами
 71

Таблица 9 — Сравнение групп по полу атопической эритродермии и

эритродермической формы грибовидного микоза

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Атопическая эритродермия 13 7

Эритродермическая форма 0,6

5 2
грибовидного микоза

Таблица 10 — Сравнение групп по полу атопической и идиопатической форм

эритродермии

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Атопическая эритродермия 13 7

Идиопатическая форма 0,3

30 26
эритродермии

Таблица 11 — Сравнение групп по полу атопической эритродермии

и общей группы

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Атопическая эритродермия 13 7
0,3
Общая группа 76 57
 72

Таблица 12 — Сравнение групп по полу эритродермии, индуцированной

лекарственными препаратами, и эритродермической формы грибовидного микоза

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Эритродермия, индуцированная
10 14
лекарственными препаратами
0,2
Эритродермическая форма
5 2
грибовидного микоза

Таблица 13 — Сравнение групп по полу эритродермии, индуцированной

лекарственными препаратами, и идиопатической формы эритродермии

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Эритродермия, индуцированная
10 14
лекарственными препаратами
0,2
Идиопатическая форма
30 26
эритродермии

Таблица 14 — Сравнение групп по полу эритродермии, индуцированной

лекарственными препаратами, и общей группы

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Эритродермия,
индуцированная 10 14
0,1
лекарственными препаратами

Общая группа 76 57
 73

Таблица 15 — Сравнение групп по полу эритродермической формы грибовидного

микоза и идиопатической эритродермии

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Эритродермическая форма
5 2
грибовидного микоза
0,3
Идиопатическая форма
30 26
эритродермии

Таблица 16 — Сравнение групп по полу эритродермической формы грибовидного

микоза и общей группы

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Эритродермическая форма
5 2
грибовидного микоза 0,4
Общая группа 76 57

Таблица 17 — Сравнение групп по полу идиопатической формы эритродермии и

общей группы

Статистическая
Исследуемые группы Мужчины, N Женщины, N
значимость, р

Идиопатическая форма
30 26
эритродермии 0,4
Общая группа 76 57
 74

Таблица 18 — Средний возраст, стандартное отклонение и ошибка среднего всех

исследованных групп

Стандартная
Средний Стандартное
Исследуемая группа, N ошибка
возраст отклонение
среднего

Псориатическая эритродермия, n = 26 47,0 7,55 1,5

Атопическая эритродермия, n = 20 48,0 7,8 1,7

Лекарственная эритродермия, n = 23 49,6 6,4 1,3

Эритродермическая форма
54,0 8,2 3,1
грибовидного микоза, n = 7

Идиопатическая эритродермия, n = 56 50,4 6,1 0,8

Общая группа, n = 133 49,2 6,5 0,6

На начальном этапе исследования нами был разработан алгоритм

клинической и морфологической диагностики эритродермий (рисунок 9).
Клинический анализ был основан на исследовании клинических проявлений
хронических дерматозов, вызывающих эритродермию. Учитывались
продолжительность основного заболевания и последовательность появления
клинических проявлений, проводились их всесторонняя оценка и
дифференциальная диагностика с дерматозами со сходной симптоматикой.
Анализировались также характер, объем, длительность и эффективность терапии.
Часть больных наблюдалась в динамике при повторной госпитализации. Таким
образом, диагноз был основан только на объективных клинических данных,
включая исследование лимфатических узлов. Всем пациентам выдавались
таблицы с перечнем наиболее частых лекарственных препаратов, вызывающих
эритродермию (таблица 19). Пациенты с болезнью Девержи были исключены из
исследования ввиду того, что при последнем имеются специфические
клинические симптомы заболевания.
 75

АНАМНЕЗ
– Хронические заболевания в анамнезе.
– Выяснение приема лекарственных препаратов.
– Выяснение возможного провоцирующего фактора

КЛИНИЧЕСКИЙ ОСМОТР
– Полное обследование кожи с изучением симптомов основного заболевания.
– Обследование волос, ногтей и слизистых оболочек.
– Обследование лимфатических узлов.
– Пальпация живота, обращая внимание на органомегалию

МНОЖЕСТВЕННАЯ БИОПСИЯ
Лимфатических узлов
Кожи
(дерматопатическая лимфаденопатия, лимфома)

ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Паттерны (модели) воспаления (кожа):
– псориазоформный паттерн;
– экзематозный паттерн;
– паттерн «Interface-дерматит» (вакуолярный тип)
– паттерн «Т-клеточная лимфома подобная»
– неспецифические признаки

ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Псориатическая Атопическая/ Лекарственная ЭГМ/Cезари Идиопатическая

эритродермия экзематозная эритродермия CD2, CD5, CD7, эритродермия
эритродермия CD4/CD8, Все указанные
IL-36 CD4/CD8 CD4/CD8 — p16 CD209/DC-Sign, иммуногисто-
CD207/Langerin, химические
CD158K маркеры

Анализ гена Т-клеточного рецептора

Кожа Лимфатические узлы
«–» Клон «+»
Моноклональность в крови и
Реактивный процесс
лимфатических узлах, ЭТКЛ

ДАЛЬНЕЙШЕЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
(если этиология заболевания не была выявлена)
– Комплексный анализ крови с изучением клеток Сезари.
– Антинуклеарные антитела.
– Рентгенография легких + УЗИ брюшной полости.
– Патч-тесты на аллергены.
– КТ, МРТ внутренних органов.
– Секвенирование гена GJB2 (M34T; V37I; R127H)

Рисунок 9 — Алгоритм диагностики больных эритродермией: ЭГМ —

эритродермическая форма грибовидного микоза; ЭТКЛ — эритродермическая Т-
клеточная лимфома кожи
 76

Таблица 19 — Лекарственные препараты, индуцирующие эритродермию

(для ознакомления пациенту)

Лекарственный препарат

Ингибиторы АПФ Аллопуринол Аминоглютемид Амиодорон

Амитриптилин Амоксициллин Ампициллин Мышьяк

Аспирин Атропин Ауронофин Барбитураты

Бета-блокаторы Бета каротин Буметанид Бупропион

Каптоприл Карбамазепин Карбидопа Хлорохин

Хлорпромазин Хлоропирамин Циметидин Ципрофлоксацин

Клофазимин Клофибрат Котримаксазол Кромолин

Цитарабин Дапсон Демеклоциклин Дезипирамин

Диазепам Диклофенак Дифлунизал Дилтиэзам

Доксорубицин Доксициклин Эналаприл Этодалак

Фенопрофен Флюконазол Флуфеназил Флурибупрофен

Фуросемид Гемфиброзил Золото Гризеофульвин

Гидрохинон Имипрамин Индометацин Изониазид

Изосорбид Кетоконазол Кетопрофен Кеторолак

Литий Меклофенамат Мефенаминовая Мепробомат

кислота

Метилфенидат Миноциклин Налидиксовая Напроксен

кислота

Нифедипин Нитруфурантоин Нитроглицерин Низатидин

Норфлоксацин Омепразол Пеницилламин Пенициллин

Фенобарбитал Перфеназин Фенобарбитал Фенотиазин

Фенилбутазон Фенитоин Пироксикам Примидон

 77

Продолжение таблицы 19

Лекарственный препарат

Прохлорперазин Пропранолол Пиразолон Квинаприл

Квинидин Квинин Ретиноиды Рифампин

Стрептомицин Сульфадоксин Сульфаметоксазол Сульфазалин

Сульфиксазол Сульфаниламид Сульфанил Сулиндак

мочевина

Тетрациклин Тобрамицин Тразадон Трифулоперазин

Триметоприм Ванкомицин Верапамил БАД

Стадия эритродермической форм грибовидного микоза и синдрома Сезари

устанавливалась с учетом состояния периферических лимфатических узлов (их
размеров, консистенции, подвижности, спаянности с окружающими мягкими
тканями и между собой) и использовалась стадирование IEORTC и
пересмотренная классификация Всемирной организации здравоохранения (см.
приложения А, Б) соответственно [306].

2.2 Методы исследования

Всем 133 пациентам проводились лабораторные исследования, в том числе

клинический и биохимический анализы крови, а при ЭГМ оценивались
толерантность к глюкозе и уровень лактатдегидрогеназы. Проведено
ультразвуковое исследование (УЗИ) увеличенных лимфатических узлов во всех
группах исследования. У больных эритродермической формой грибовидного
микоза проведена также биопсия лимфатических узлов. При подозрении на
паранеопластическую эритродермию у части больных были проведены
флюорографические исследование грудной клетки, компьютерная томография
брюшной полости для исключения вовлечения внутренних органов.
 78

В морфологическом исследовании участвовали 82 пациента с

эритродермией, у которых были взяты образцы кожи (биопсия кожи) и архивные
материалы кафедр патологической анатомии и дерматологии вышеуказанных
университетов.
Биопсия кожи. Для биопсии использовался метод инцизионной и
пункционной биопсии, проводившейся с помощью специального трубчатого ножа
(панчера) диаметром 4 мм, так называемый punch-метод. Забор материала
производился с использованием местной анестезии 2% раствором лидокаина и
(или) ультракаина на первые и вторые сутки госпитализации до назначения
лечения. На кожный дефект накладывались 2–3 шва, а затем — давящая повязка.
В последующем проводилось снятие швов. Биоптат кожи помещался в
пластиковый контейнер, содержащий 10% нейтральный формалин по Лилли при
рН 7,4. Материал в дальнейшем подвергался стандартной проводке с
последующей парафиновой заливкой. Из парафиновых блоков с помощью
одноразовых лезвий марки Feather R35 готовились парафиновые срезы толщиной
3–5 мкм. Затем их наносили на стекла с адгезивным покрытием (полилизиновые),
депарафинировали по стандартному протоколу. Срезы по 5 мин промывали в
деионизированной дистиллированной воде и фосфатном буфере (рН 7,4). Все
срезы окрашивались гематоксилином и эозином, проводилась ШИК-реакция, а
также окрашивание гематоксилином и пикрофуксином по Ван-Гизону.
Гистологическое исследование было проведено в проходящем свете с помощью
светового микроскопа Carl Zeiss (Германия) с использованием объективов 4,
10, 20, 40, 100.
Гистологическое исследование. Гистологические препараты были
исследованы и проанализированы в условиях патологоанатомического отделения
университетской клиники Бонна (Германия) и на кафедре патологической
анатомии с курсом судебной медицины Санкт-Петербургского государственного
педиатрического медицинского университета. Гистологическое исследование
проводилось в каждом конкретном случае патологоанатомом (дерматопатологом),
специализирующимся на кожных заболеваниях, для которого была закрыта любая
 79

информация о клинической картине и окончательном диагнозе пациента

(устанавливается на основании сочетания клинических и лабораторных данных и
ответа на терапию).
На начальном этапе исследования нами был разработан алгоритм
гистологической диагностики эритродермий. Морфологический анализ был
основан на исследовании гистологических моделей (паттернов) воспалительных
дерматозов кожи, включающих морфологические признаки заболеваний,
предшествующих эритродермии (рисунок 10). Таким образом, диагноз был
основан только на объективных микроскопических данных эпидермо-дермальных
нарушений (таблица 20), которые были зарегистрированы в каждом конкретном
случае. Воспалительные клетки в эпидермисе или в дерме (количество клеток в
четырех полях зрения) оценивали по следующим критериям: 0–20 —
слабовыраженный инфильтрат, 21–49 — умеренно выраженный инфильтрат,
>50 — резко выраженный инфильтрат. В каждом случае слепой (скрытый)
гистологический диагноз сравнили с клиническим диагнозом.

Гистологическое исследование эритродермии

Паттерны (модели) воспаления

Псориазиформный паттерн: псориазиформный акантоз, гипер-/паракератоз, гипогранулез,

нейтрофилы как в эпидермисе, так и в дерме.

Экзематозный паттерн: акантоз, спонгиоз, экзоцитоз лимфоцитов, паракератоз.

Паттерн «interface-дерматит» (вакуолярный тип): гидропическая дистрофия базального

слоя эпидермиса, лимфоциты в базальном слое эпидермиса, коллоидные тельца
(апоптические клетки).

Паттерн «Т-клеточная лимфома подобная»: лимфоцитарные микроабсцессы, линейное

расположение лимфоцитов в базальном слое эпидермиса, атипичные лимфоциты как в
эпидермисе, так и в дерме.

Рисунок 10 — Гистологические паттерны (модели) воспаления

 80

Таблица 20 — Перечень гистологических признаков, использованных в каждом конкретном случае

Воспалительный инфильтрат Воспалительный

Эпидермис Дерма
в эпидермисе инфильтрат в дерме
Ортокератоз. Экстравазаты Нейтрофилы. Нейтрофилы.
Гиперкератоз: эритроцитов в дерме. Воспалительные лимфоциты в Воспалительные
– локальный; Расширенные сосуды в базальном слое. лимфоциты в базальном

– диффузный; сосочковом слое Атипичные лимфоциты в слое.

дермы. базальном слое. Атипичные лимфоциты.
– локальный;
Утолщенные волокна Лимфоцитарные Гистиоциты.
– диффузный;
коллагена в сосочках микроабсцессы. Эозинофилы.
– струп;
дермы. Гистиоциты.
– нейтрофилы. Меланофаги.
Отек сосочкового Эозинофилы.
Акантоз: Плазмоциты.
слоя.
Линейное расположение Экзоцитоз.
– равномерный;
Склероз сосочкового лимфоцитов в базальном слое
– неравномерный; слоя
– псориазиформный.
Атрофия или гипоплазия:
– локальная;
– диффузная.
 81

Продолжение таблицы 20

Воспалительный инфильтрат Воспалительный

Эпидермис Дерма
в эпидермисе инфильтрат в дерме

Гипергранулез: Эпидермотропизм:
– локальный; – поверхностный;
– диффузный. – поверхностный и
Гипогранулез: глубокий;

– локальный; – лихеноидный;

– диффузный. – умеренно выраженный

Спонгиоз:
– локальный;
– диффузный.
Некротические кератиноциты.
Апоптотические клетки.
Гидропическая дегенерация
базального слоя
 82

Иммуногистохимическая реакция. За период с 2001 по 2013 гг. было

изучено 54 гистологических препаратов больных с диагнозом «эритродермия».
Для ИГХ-исследования, проводимого по нижеприведенной схеме с учетом
рекомендаций фирм-производителей, также использовались парафиновые срезы.
После приготовления гистологических срезов толщиной 3 мкм на
микротоме (MICROMHM-325-2, Германия) их помещали на стекла, покрытые
полизином. Затем препараты депарафинировали в трех порциях ксилола, после
чего промывали в фосфатно-солевом буфере (ФСБ) в течение 3–4 мин. В
последующем препараты обрабатывались в течение 20 мин 0,3% перекисью
водорода. После промывки в двух порциях ФСБ на срезы наносили первичные
антитела с последующей инкубацией при температуре 37 °C в течение 45 мин.
Затем производилась промывка в двух порциях ФСБ по 5 мин в каждой.
После этого на срезы наносили антивидовой конъюгат
DAKOEnVISION+SYSTEMHRP и инкубировали в течение 45 мин при комнатной
температуре. Далее материал промывали в двух порциях ФСБ по 5 мин в каждой,
а затем обрабатывали 3,3-диаминобензидин-тетрахлоридом в течение 2–3 мин. На
заключительном этапе срезы слегка докрашивали гематоксилином.
Основные первичные антитела, использованные при ИГХ-исследовании,
приведены в таблице 21.

Таблица 21 — Использованные иммуногистохимические маркеры

Антитела Клон Производитель

CD2 MAB18561-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

CD3 MAB4841-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

CD4 AF-379-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

CD5 BAM115 R&D systems (McKinley Place NE, USA)

CD7 AF7837-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

CD8 MAB1509 R&D systems (McKinley Place NE, USA)

 83

Продолжение таблицы 21

Антитела Клон Производитель

CD68 MAB20401-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

p16INK4a/CDKN2A AF5779-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

Langerin/CD207 AF2088-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

CD209/DC-SIGN MAB161-SP R&D systems (McKinley Place NE, USA)

IL-36γ ab156783 Abcam (Cambridge, MA, USA)

2.2.1 Системы оценки экспрессии различных ИГХ-маркеров

Положительной реакцией считались гранулы светло- и темно-коричневого

цвета в структурах клеток, распложенные как в эпидермисе, так и в дерме. Для
отрицательного контроля выполнялось окрашивание срезов без использования
первичных антител. Оценка уровня экспрессии маркеров СD2, CD3, CD4, CD5,
CD7, CD8, CD68, p16, p53, Langerin, CD209/DC-SIGN проводилась
полуколичественным методом с подсчетом числа клеток в четырех полях зрения
при увеличении 400. Экспрессия исследуемого маркера расценивалась как:
слабая «+» при наличии окрашенных гранул в 1–50 клетках, умеренная «++» — в
51–100 клетках и резко выраженная «+++» — в 101 клетке и более.
Положительным результатом ИГХ-реакций при выявлении белка IL-36γ являлось
наличие специфического послойного, позитивного окрашивания ядер и
цитоплазматической мембраны клеток (1 и менее; 2–3; 4 и более) при экспрессии
вышеуказанного маркера. Визуализация выполнена красящим компонентом Real
(«Дако», Гамбург, Германия) с Fast Red хромогеном [132].
Реарранжировка гена Т-клеточного рецептора. Для выявления
клональности опухолевого пула у 7 из 7 больных эритродермической формой
грибовидного микоза проведена реарранжировка гена Т-клеточного рецептора на
аппарате.
 84

2.2.2 Молекулярно-генетическое исследование и оценка уровня электролитов

С целью поиска мутаций в кодирующей области гена GJB2 среди пациентов

с различными формами эритродермии, а также оценка уровня ионов Ca2+ в плазме
периферической крови пациентов тех же групп в исследование были включены
56 пациентов. Все больные эритродермией проходили обследование и лечение на
базах дерматологических отделений: ГБУЗ «ЛеноблЦентр» специализированных
видов медицинской помощи, СПб ГБУЗ «ГорКВД» в период с 2013 по 2018 гг.
Контрольная группа состояла из 20 человек (10 мужчин, 10 женщин). Все члены
контрольной группы проходили обследование в ГБУЗ «ЛеноблЦентр»
специализированных видов медицинской помощи. Данная выборка является
случайной и принадлежит к тому же географическому региону, что и включенная
в анализ группа лиц с эритродермией.
Во всех обследованных группах был осуществлен забор периферической
крови в вакуумтейнеры с этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) утром,
натощак на первые сутки поступления больного в стационар. При этом у всех
обследованных пациентов хроническое голодание, прием
глюкокортикостероидов, диуретиков, фолиевой кислоты, бета-адреноблокаторов,
нестероидных противовоспалительных препаратов, амитриптилина, галоперидола
не отмечались.

2.2.3 Определение уровня электролита Ca2+ в плазме периферической крови

Плазма периферической крови была получена из цельной венозной крови

путем центрифугирования в течение 20 мин при 3000 об./мин.
Центрифугирование проводилось не позднее, чем через 20 мин после забора
крови. Полученные образцы плазмы хранились при температуре –70 °C до
проведения исследования. Определение уровня электролита Ca2+ в плазме
периферической крови производилось ионоселективным методом на анализаторе
9180-Roche (Швейцария) с использованием реагентов SnapPak. Повторные
измерения проводились трехкратно.
 85

2.2.4 Выделение ДНК из периферической крови человека

У лиц исследуемой группы из локтевой вены был осуществлен забор крови

в объеме 10–15 мл в вакуутейнеры с ЭДТА (pH 8,0) как антикоагулянта.
Собранная данным образом кровь подвергалась замораживанию и хранилась при
температуре –20 °C.
Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови методом
фенольно-хлороформной экстракции [30]. Лизис клеток проводили описанным
ранее методом [249]: к 500 мл крови добавляли 500 мкл раствора для лизиса
эритроцитов (29 мМ Tris-HCl pH 7,4, 10 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2, 5% сахароза, 1%
тритон Х100), инкубировали в течение 5 мин, осторожно перемешивая, затем
центрифугировали 10 мин при +9 °C и 4000 об./мин. Супернатант сливали и
ресуспендировали осадок лейкоцитов в растворе для лизиса мембран (29 мМ Tris-
HCl pH 7,4, 10 мМ NaCl, 1 мМ MgCl2, 0,25 М сахароза). Смесь центрифугировали
при тех же условиях, супернатант сливали. К осадку добавляли 300 мкл раствора
TNE (0,01 МTris-HCl, 0,01 М NaCl, 0,01 М ЭДТА pH 8,0), 30 мкл 30% SDS и
протеиназу К до конечной концентрации 100 мкг/мл. Смесь инкубировали в
течение 2–3 ч при температуре +50 °C для протеолиза.
Получившийся в результате гомогенный раствор последовательно
обрабатывали 300 мкл фенола, 300 мкл смеси фенол–хлороформ в соотношении
1:1, 300 мкл хлороформа. После каждой экстракции в течение 10 мин при
аккуратном перемешивании смесь центрифугировали 10 мин при +20 °C и
4000 об./мин и отбирали водную фазу. По окончании экстракции к водной фазе
добавляли 1/10 объема 3 М ацетата натрия и 2 объема 96% этанола. Осадок
дважды промывали 70% этанолом и, высушив в термостате, растворяли в 100 мкл
стерильной воды. Выход ДНК в результате такой очистки составлял 10–50 мкг
ДНК из 500 мкл цельной крови.
В процессе выделения ДНК были использованы реактивы фирм «Вектон»
(Санкт-Петербург, Россия), Amresco ( Франция), AcrosOrganics (США).
 86

2.2.5 Секвенирование кодирующей области гена GJB2

При подготовке образцов для секвенирования была проведена

амплификация двух фрагментов кодирующей области гена GJB2 длиной 286 и
519 п.о. Для амплификации соответствующих фрагментов данного гена были
использованы праймеры, описанные ранее [270] (рисунок 11). Амплификацию
проводили с использованием набора для амплификации («Алкор Био», Санкт-
Петербург, Россия), состоящего из воды и 2,5х буферного раствора (далее Мастер
Микс), содержащего в своем составе активируемую при нагреве HotStart
полимеразу, буфер для ее работы, смесь дезоксинуклеозидтрифосфатов.
Амплификационная смесь состояла из 2,5 мкл прямого, 2,5 мкл обратного
праймера (исходная концентрация каждого — 5 пкмоль/мкл), 7,5 мкл 2,5х Мастер
Микс, 7,5 мкл воды и 1 мкл геномной ДНК (концентрация 20–150 нг/мкл).
Протокол проведения реакции состоял из первоначальной активации HotStart
полимеразы и денатурации ДНК пробандов при температуре 95 °C в течение
3 мин, за которыми следовали 34 цикла амплификации: плавление при 95 °C в
течение 15 секунд, отжиг праймеров при 60 °C (фрагмент 286 п.о.) или 61 °C
(фрагмент 519 п.о.) в течение 20 секунд (фрагмент 286 п.о.) или 30 секунд
(фрагмент 519 п.о.), синтез при 72 °C в течение 30 секунд (фрагмент 286 п.о.) или
45 секунд (фрагмент 519 п.о.). После выполнения 34 циклов амплификации был
проведен заключительный синтез при температуре 72 °C в течение 5 мин.

Ген Нуклеотидная последовательность праймеров

Фрагмент длиной 286 п.о. Фрагмент длиной 519 п.о.

GJB2 For 5'-TCT TTT CCA GAG CAA ACC 5'-CCA GGC TGC AAG AAC GTG
GC-3' TG-3'

Rev 5'-GAC ACG AAG ATC AGC TGC 5'-GGG CAA TGC GTT AAA CTG
AG-3' GC-3'

Рисунок 11 — Праймеры GJB2-гена

 87

Полученные ПЦР-продукты были проверены на наличие ампликона с

использованием электрофореза в 6% полиакриламидном геле (ПААГ) с окраской
раствором бромистого этидия и далее очищены с использованием набора Cleanup
Mini («Евроген», Москва, Россия). Для этого к 1 объему реакционной смеси были
добавлены 5 объемов «Связывающего раствора» с последующим
перемешиванием, далее полученная смесь была внесена в спин-колонку,
помещенную в собирательную пробирку, подвергнута центрифугированию в
течение 30 секунд при 13 тыс. об./мин. После этого полученный фильтрат был
удален из собирательной пробирки. Далее в спин-колонку было добавлено
700 мкл «Промывочного раствора» и проведено центрифугирование при
указанной выше скорости, после чего был удален фильтрат, проведено
дополнительное центрифугирование для удаления остатков «Промывочного
раствора». Затем спин-колонка помещалась в новую собирательную пробирку —
эппендорф и на центр ее мембраны наносилось 10–15 мкл элюирующего раствора
с проведением последующего центрифугирования с указанной выше скоростью.
В полученном элюате была оценена концентрация ДНК с использованием
спектрофотометра NanoDrop 2000C.

2.2.6 Прямое секвенирование ампликонов

Секвенирование полученных ампликонов проводилось на приборе

ABI3130xl (Applied Biosystems, США) в компании «Синтол» (Москва, Россия).
Обработка полученных хроматограмм проводилась с использованием программы
BioEdit Sequence Aligment Editor 7.1.11, а сравнение полученной
последовательности с референсной — с помощью программы Basic Local
Alignment Search Tool (BLAST, https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi).
 88

2.2.7 Статистическая обработка данных

Проводилась с использованием программы SPSS 21.0. Проверку

полученных вариационных рядов на соответствие нормальному распределению
выполняли методом Шапиро–Уилка. Попарное сравнение вариационных рядов
проводили с использованием критерия Манна–Уитни. Оценка корреляций по
указанным параметрам в исследуемых группах проводилась с использованием
коэффициента Спирмена. Значения р <0,05 считались статистически значимыми.
Данные представлены в виде медиан с указанием минимума и максимума
(«медиана (минимум–максимум)») среднего ± ошибка среднего.
 89

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клинические данные больных различными формами эритродермии

Клинические проявления всех обследованных групп были сходны.

Наиболее частыми симптомами являлись генерализованное покраснение и
шелушение кожного покрова, включая ладони и подошвы, инфильтрация кожи,
зуд разной степени выраженности, поражение ногтевых пластинок. Постановка
диагноза на основании только клинического осмотра оказалась возможной в 58%
случаев (n = 77/133), в сравнении с окончательным диагнозом, поставленным на
основании совокупности клинических, гистологических данных и эффекта от
проводимой терапии — у 84,1% больных (n = 112/133). В частности диагноз
атопической эритродермии был поставлен в 26,6% (n = 20/133), псориатической
эритродермии — в 34,58% (n = 26/133), эритродермии, вызванной приемом
лекарственных препаратов — в 31,92% (n = 24/133) и эритродермической формы
грибовидного микоза/синдрома Сезари — в 9,31% случаев (n = 7/133).
Клинический диагноз не соответствовал окончательному диагнозу в остальных
42% случаях (n = 56/133).
Кожа больных второй группы с атопической эритродермией была резко
инфильтрирована с множественными экскориациями, эрозиями и
микровезикулами (рисунок 12) (n = 20, 30–59 лет, средний возраст — 48 лет,
13 мужчин и 7 женщин). Эти экзематозные проявления встречались почти у всех
(18/20 (90%)) пациентов. Для больных второй группы также были характерны
генетическая предрасположенность, нестерпимый зуд кожи, ксероз,
лихенификация, фолликулярный гиперкератоз, белый дермографизм, симптом
Денье–Моргана, лимфаденопатия, наличие других атопических заболеваний
(бронхиальная астма, поллиноз и др.). Процентное соотношение описанных
проявлений было различным (таблица 22, рисунок 13).
 90

Рисунок 12 — Больная Б., диагноз — атопическая эритродермия:

а — кожа больного резко инфильтрирована, сухая, лихенифицирована на всем
протяжении; б — в области спины на фоне инфильтрации кожи отмечаются
множественные экскориации, микровезикулы, эрозии, покрытые геморрагической
коркой
 91

Таблица 22 — Оценка клинических проявлений и анамнез заболевания обследованных больных

Анамнез заболевания и Псориатическая Атопическая Эритродермия, Эритродерми- Идиопатическая

клинические симптомы эритродермия эритродермия вызванная ческая форма эритродермия
(n = 26) (n = 20) приемом грибовидного (n = 56)
лекарственных микоза и (или)
препаратов синдром Сезари
(n = 24) (n = 7)

Генетическая 25 (96,15%) 10 (50%) 0 (0%) 1 (10%) 15 (26,78%)

предрасположенность

Хронические кожные 25 (96,15%) 15 (75%) 4 (16,66) 2 (28,57%) 41 (73,21%)

заболевания в анамнезе

Онкологические заболевания 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (10%) 1 (1,78%)

Ассоциированные заболевания 0 (0%) 1 (5%) 2 (8,33%) 1 (10%) 1 (1,78%)

кожи

Ранние эпизоды 6 (23%) 5 (25%) 4 (16,66) 0 (0%) 0 (0%)

Атопический марш 0 (0%) 10 (50%) 0 (0%) 0 (0%) 21 (37,5%)

Сильный зуд кожи 12 (46,15%) 20 (100%) 20 (83,33%) 7 (100%) 25 (44,64%)

Симптом Денье–Моргана 0 (0%) 10 (50%) 0 (0%) 0 (0%) 11 (19,64%)

 92

Продолжение таблицы 22

Анамнез заболевания и Псориатическая Атопическая Эритродермия, Эритродерми- Идиопатическая

клинические симптомы эритродермия эритродермия вызванная ческая форма эритродермия
(n = 26) (n = 20) приемом грибовидного (n = 56)
лекарственных микоза и (или)
препаратов синдром Сезари
(n = 24) (n = 7)

Атопическая катаракта 0 (0%) 3 (15%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (1,78%)

Классические папулы и 2 (7,69%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 15 (26,78%)

бляшки псориаза

Типичные изменения ногтевых 15 (57,69%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (5,35%)

пластинок (псориаз)

Онихолизис 0 (0%) 0 (0%) 5 (21%) 0 (0%) 0 (0%)

Экзематозные высыпания 0 (0%) 19 (95%) 3 (12,5%) 0 (0%) 20 (35,71%)

Активное шелушение (мелко- и 26 (100%) 2 (10%) 19 (79,16%) 0 (0%) 21 (37,5%)

крупнопластинчатое)

Положительные кожные пробы 0 (0%) 10 (50%) 5 (20,83%) 0 (0%) 5 (9%)

на аллергены
 93

Продолжение таблицы 22

Анамнез заболевания и Псориатическая Атопическая Эритродермия, Эритродерми- Идиопатическая

клинические симптомы эритродермия эритродермия вызванная ческая форма эритродермия
(n = 26) (n = 20) приемом грибовидного (n = 56)
лекарственных микоза и (или)
препаратов синдром Сезари
(n = 24) (n = 7)

Участки здоровой кожи 12 (46,15%) 10 (50%) 2 (8,33%) 3 (42,85%) 50 (89,28%)

Фолликулярный гиперкератоз 0 (0%) 9 (45%) 0 (0%) 0 (0%) 10 (18%)

Трещины на ладонях и 13 (50%) 16 (80%) 20 (83,33%) 5 (71,42%) 20 (35,71%)

подошвах

Гиперкератоз ладоней и 13 (50%) 10 (50%) 20 (83,33%) 5 (71,42%) 48 (85,71%)

подошв

Выпадение волос 10 (38,46%) 4 (20%) 9 (64,28) 7 (100%) 15 (27%)

Плоские, фиолетовые папулы 0 (0%) 0 (0%) 4 (16,66) 0 (0%) 1 (2%)

Язвы в области рта 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (14,28%) 1 (2%)

Вялые пузыри, эрозии, корки 0 (0%) 18 (90%) 1 (4,16%) 0 (0%) 20 (35,71%)

 94

Продолжение таблицы 22

Анамнез заболевания и Псориатическая Атопическая Эритродермия, Эритродерми- Идиопатическая

клинические симптомы эритродермия эритродермия вызванная ческая форма эритродермия
(n = 26) (n = 20) приемом грибовидного (n = 56)
лекарственных микоза и (или)
препаратов синдром Сезари
(n = 24) (n = 7)

Пигментация кожи 0 (0%) 0 (0%) 3 (12,5%) 7 (100%) 7 (12,5%)

Синдром Никольского 0 (0%) 0 (0%) 1 (4,16%) 0 (0%) 0 (0%)

Прогресс заболевания вне

5 (19,23%) 2 (10%) 0 (0%) 7 (100%) 7 (12,5%)
зависимости от терапии

Лимфаденопатия 26 (100%) 20 (100%) 24 (100%) 7 (100%) 56 (100%)

Гепатомегалия 7 (12,5%) 1 (5%) 0 (0%) 5 (57,14%) 4 (7,14%)

Спленомегалия 2 (7,69%) 1 (5%) 0 (0%) 5 (57,14%) 4 (7,14%)

Отек нижних конечностей 11 (42,30%) 9 (45%) 15 (62,5%) 1 (14,28%) 10 (18%)

Повышение температуры тела 24 (92,30%) 19 (95%) 24 (100%) 7 (100%) 56 (100%)

Озноб 26 (100%) 20 (100%) 24 (100%) 7 (100%) 56 (100%)

 95

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, псориатическая эритродермия, %

Рисунок 13 — Оценка клинических проявлений и анамнез заболевания больных

первой группы
 96

Клинически псориатическая эритродермия (первая группа, n = 26, 26–58

лет, средний возраст 47 лет, 18 мужчин и 8 женщин) характеризовалась мелко- и
крупнопластинчатым шелушением (n = 25/26; 96,15%) на фоне выраженной
гиперемии и инфильтрации кожи (n = 26/26; 100%) (рисунки 14–16).
Наследственный анамнез во второй группе был отягощен у 25 из 26 (96,15%)
больных. Сильный зуд кожи был отмечен в 12 из 26 (46,15%) случаев. Типичные
изменения ногтевых пластинок, характерные для псориаза, выявлялись у 15 из 26
(57,69%) человек. Другими признаками первой группы больных являлись
гиперкератоз, трещины ладоней и подошв (13/26 (50%)) и алопеция (10/26
(38,46%)) (рисунок 17) соответственно.
Увеличение лимфатических узлов, повышение температуры тела и озноб
отмечались у всех обследованных больных второй группы.

Рисунок 14 — Больная Г., диагноз — псориатическая эритродермия. Кожа спины,

ягодицы и нижних конечностей покрыты мелкопластинчатым шелушением на
фоне генерализованной эритемы и инфильтрации кожи
 97

Рисунок 15 — Больной Ж., диагноз — псориатическая эритродермия.

Наблюдается мелкопластинчатое шелушение на фоне эритемы

Рисунок 16 — Тот же больной. Ладони резко инфильтрированы, отечны с

микротрещинами и роговыми наслоениями
 98

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, атопическая эритродермия, %

Рисунок 17 — Оценка клинических проявлений и анамнез заболевания больных

второй группы
 99

Изменения кожи у всех 24 больных пациентов с эритродермией (10 мужчин

и 14 женщин, 40–61 лет, средний возраст 47 лет, третья группа), индуцированной
приемом лекарственных препаратов, проявлялись генерализованным
покраснением, шелушением, в виде крупных пластов, гиперкератоза и трещин
ладоней и подошв (рисунки 18, 19). Как и в предыдущих группах, основным
симптомом являлся сильный зуд кожи — у 20/24 (83,33%) из 24 больных.
Лимфаденопатия, озноб, повышение температуры тела обнаружены у всех 24
больных (100% случаев). Другие клинические признаки, наблюдаемые в этой
группе больных, отображены в таблице 22 и на рисунке 20.

Рисунок 18 — Больная Е., диагноз — эритродермия, индуцированная приемом

лекарственных препаратов. В области туловища и молочных желез на фоне
генерализонного покраснения кожи отмечается шелушение кожи в виде крупных
пластов
 100

Рисунок 19 — Больной Г., диагноз — лекарственная эритродермия. Кожа ладони

отторгается в виде крупных пластов на фоне терапии

Инфильтрация кожи с синюшным и коричневым оттенком, не

разрешающаяся при назначении системных глюкокортикостероидов и
цитостатиков, наблюдалась у 7 больных эритродермической формой
грибовидного микоза (5 мужчин и 2 женщины) в возрасте 45–70 лет, средний
возраст 54 года (четвертая группа; n = 7, средний возраст 53 года; 5 мужчин и
2 женщины) (рисунки 21, 22). Анамнестически установлено, что 2 (28,57%) из
7 больных длительное время наблюдались с диагнозом крупнобляшечный
парапсориаз. Кератодермия ладоней и подошв отмечена у 5 (71,42%) из
7 больных. Увеличение лимфатических узлов, повышение температуры тела,
озноб наблюдались у всех 7 обследованных больных (100%).
Все основные клинические симптомы заболевания представлены в
таблице 22 и на рисунке 23. Чаще всего были вовлечены подмышечные и паховые
лимфатические узлы. УЗИ лимфатических узлов обследованных больных
показало гиперэхогенность, увеличение их размеров в 3 раза во всех группах
исследования. Эти изменения были расценены в первых трех группах как
дерматопатическая лимфаденопатия, а в последней группе как специфическое
поражение. Кроме того, гепато- и спленомегалия встречались в 5 из 7 (71,42%)
случаев. У одного больного эритродермической формой грибовидного микоза
была выявлена диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.
 101

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, эритродермия лекарственная, %

Рисунок 20 — Оценка клинических проявлений и анамнез заболевания больных

третьей группы
 102

Рисунок 21 — Больная В., диагноз — эритродермическая форма грибовидного

микоза. На коже спины наблюдается резко выраженная инфильтрация кожи с
множественными бороздами, коричневатого оттенка

Рисунок 22 — Больной З., диагноз — эритродермическая форма грибовидного

микоза. Цвет кожи коричневатого оттенка с глубокими бороздами на фоне
генерализованной инфильтрации
 103

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, эритродермич. форма грибовидного микоза/синдром Сезари, %

Рисунок 23 — Оценка клинических проявлений и анамнез заболевания больных

четвертой группы
 104

У 56 из 133 пациентов (42,10%) в возрасте 40–60 лет (средний возраст 51

лет, 30 мужчин и 26 женщин) клинически установить генез эритродермии не
удалось, и диагноз был расценен как идиопатическая эритродермия. Основные
клинические симптомы идиопатической эритродермии представлены в таблице 22
и на рисунке 24. Однако сопоставление клинических, лабораторных данных и
оценка эффективности проводимого лечения помогли выявить случаи
псориатической эритродермии, эритродермии, индуцированной приемом
лекарственных препаратов, атопической эритродермии, эритродермической
формы Т-клеточной лимфомы кожи, болезни Девержи, красного плоского лишая
и норвежской чесотки в 19/133 (14,28%), 15/133 (11,27%), 14/133 (10,52%), 4/133
(3%), 2 (1,5%), 1 (0,75%) и 1 (0,75%) случаях соответственно.
На основании совокупной оценки данных гистологического исследования,
клинических данных, лабораторных показателей и эффекта от проводимой
терапии окончательный диагноз был установлен у 112 (84,1%) из 133 больных
пациентов (84,1%). В частности морфологическое исследование позволило
конкретизировать диагноз у 19 (73%) из 26 (73%) больных псориатической
эритродермией, у 17 (85%) из 20 (85%) больных с атопической эритродермией, у
23 (95,83%) из 24 (95,83%) больных эритродермией, индуцированной приемом
лекарственных препаратов, и у 7 (63,6%) из 11 (63,6%) больных пациентов с
эритродермической формой грибовидного микоза.

3.2 Результаты гистопатологических изменений различных форм

эритродермии

Исследовательскую базу составили 82 пациента (55 мужчин и 27 женщин)

со средним возрастом 73 года (в диапазоне 25–95 лет). Изолированное («слепое»,
скрытое) гистопатологическое исследование дало возможность поставить
правильный диагноз в 61% (n = 50/82) случаев, в сравнении с окончательным
диагнозом, поставленным на основании совокупности клинических,
лабораторных данных и реакции на терапию. В частности, диагноз атопической
 105

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Среднее, идиопатическая эритродермия, %

Рисунок 24 — Оценка клинических проявлений и анамнез заболевания больных

идиопатической эритродермией
 106

эритродермии был поставлен в 20,7% случаев (n = 17/82), псориатической

эритродермии — в 23,2% случаев (n = 19/82), эритродермии, вызванной приемом
лекарственных препаратов, — в 8,5% случаев (n = 7/82) и эритродермической
формы грибовидного микоза/синдрома Сезари — в 8,5% случаев (n = 7/82).
Гистологический диагноз не соответствовал окончательному диагнозу в
остальных 39,1% случаев (n = 32/82). Наряду с этим наиболее частыми
гистологическими признаками первой группы пациентов с эритродермической
формой атопической экземы (n = 17, средний возраст 74,2 лет, 10 мужчин и 7
женщин) являлся экзоцитоз (рисунок 25) и поверхностный периваскулярный
инфильтрат преимущественно из лимфоцитов (рисунок 26). Эти признаки были
зарегистрированы у всех пациентов (n = 17/17, 100%). Другие гистологические
признаки этой группы пациентов были представлены неравномерным акантозом
(n = 14/17, 82%) (рисунок 27), наличием эозинофилов в количестве <50 клеток в
дерме (n = 13/17, 76%) и диффузным спонгиозом (n = 9/17, 53%) (рисунок 28).
Тем не менее эти признаки были выявлены во всех случаях без учета разницы
между локальным и диффузным спонгиозом (таблица 23, рисунки 29 и 30).

Рисунок 25 — Диагноз — атопическая эритродермия.

Экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис при наличии очагового спонгиоза.
Окраска гематоксилином и эозином. 400
 107

Рисунок 26 — Диагноз — атопическая эритродермия.

Поверхностный периваскулярный инфильтрат из лимфоцитов.
Окраска гематоксилином и эозином. 400

Рисунок 27 — Диагноз — атопическая эритродермия.

Неравномерный акантоз эпидермиса, экзоцитоз лимфоцитов, спонгиоз и
паракератоз. Окраска гематоксилином и эозином. 200
 108

Рисунок 28 — Диагноз — атопическая эритродермия. В эпидермисе отмечаются

диффузный спонгиоз, неравномерный акантоз, очаговый струп.
Окраска гематоксилином и эозином. 200

Таблица 23 — Детальные гистопатологические особенности больных атопической

эритродермией

N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 17) n = 17)

Паракератоз (локальный) 6 35 Восп. лимф. >50 клеток 17 100

Паракератоз (диффузный) 3 18 Восп. лимф. <50 клеток 0 0

Паракератоз (струп) 6 35 Эозинофилы 4 24

>50 клеток

Паракератоз 2 12 Эозинофилы 13 76
(нейтрофилы) <50 клеток

Акантоз 3 18 Экзоцитоз 17 100

(псориазиформный)
 109

Продолжение таблицы 23

N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 17) n = 17)

Акантоз (неравномерный) 14 82 Поверхностное 17 100

воспаление

Спонгиоз (локальный) 8 47 – – –

Спонгиоз (диффузный) 9 53 – – –

Восп. лимф. >50 клеток 8 47 – – –

Восп. лимф. <50 клеток 9 53 – – –

Эозинофилы >50 клеток 4 24 – – –

Эозинофилы <50 клеток 7 41 – – –

100

80
Среднее, %

60

40 82
53 47 47 53
20 35 35 41
18 18 24
12
0
Акантоз (неравномерный)
Акантоз
(псориазиформный)
Паракератоз (диффузный)

Паракератоз (нейтрофилы)

Паракератоз (струп)

Паркератоз (локальный)

Спонгиоз (диффузный)

Спонгиоз (локальный)

Восп. лимф. >50 клеток

Восп. лимф. <50 клеток

Эозинофилы <50 клеток

Эозинофилы >50 клеток

Рисунок 29 — Процентное соотношение гистологических признаков

в эпидермисе у больных атопической эритродермией
 110

100

80
Среднее, %

60

100 100 100

40
76

20
24

0 0
Поверхностное
воспаление

Экзоцитоз

Восп. лимф.
>50 клеток

Восп. лимф.
<50 клеток

Эозинофилы
<50 клеток

Эозинофилы
>50 клеток
Рисунок 30 — Процентное соотношение гистологических признаков в дерме
у больных атопической эритродермией

Во второй группе больных псориатической эритродермией (n = 19, средний

возраст 70,2 года, 18 мужчин и 1 женщина) основным гистологическим
признаком являлся псориазиформный акантоз (n = 17/19, 89%) (рисунок 31).
Другим гистологическим признаком в этой группе больных был гипогранулез
(n = 11/19, 58%) (рисунок 32).
Среди клеточного состава инфильтрата у больных псориатической
эритродермией помимо лимфоцитов в дерме превалировали нейтрофильные
гранулоциты. Эти клетки обнаруживались в количестве >50 как в эпидермисе
(рисунок 33), так и в дерме (n = 16/19, 84%) (рисунок 34). В то же время
диффузный паракератоз (рисунок 35) и диффузный гипогранулез выявлялись в
58% случаях (n = 11/19) (рисунок 36). Другие гистологические признаки,
наблюдаемые в этой группе пациентов, отображены в таблице 24 и на
рисунках 37, 38.
 111

Рисунок 31 — Диагноз — псориатическая эритродермия. В эпидермисе

отмечаются псориазиформный акантоз, папилломатоз, гипогранулез.
Окраска гематоксилином и эозином. 200

Рисунок 32 — Диагноз — псориатическая эритродермия. В эпидермисе

выявляются гипогранулез и единичные нейтрофилы на уровне зернистого слоя.
Окраска гематоксилином и эозином. 400
 112

Рисунок 33 — Диагноз — псориатическая эритродермия. В эпидермисе

наблюдаются скопления нейтрофильных гранулоцитов на уровне зернистого слоя
и гипогранулез. Окраска гематоксилином и эозином. 400

Рисунок 34 — Диагноз — псориатическая эритродермия. В эпидермисе и в

сосочковом слое дермы выявляются нейтрофильные гранулоциты.
Окраска гематоксилином и эозином. 400
 113

Рисунок 35 — Диагноз — псориатическая эритродермия. В эпидермисе

отмечается диффузный паракератоз. Окраска гематоксилином и эозином. 400

Рисунок 36 — Диагноз — псориатическая эритродермия. В эпидермисе

отмечается диффузный гипогранулез. Окраска гематоксилином и эозином. 400
 114

Таблица 24 — Детальные гистопатологические особенности больных

псориатической эритродермией

Гистологические N N
Гистологические
особенности (всего % (всего %
особенности (дерма)
(эпидермис) n = 19) n = 19)

Паракератоз Нейтрофилы >

8 42 16 84
(локальный) 50 клеток

Паракератоз Нейтрофилы <50

11 58 16 84
(диффузный) клеток

Расширенные сосуды
Гипогранулез
8 42 в сосочковом слое 14 77
(локальный)
дермы

Гипогранулез Воспалительные
11 58 19 100
(диффузный) лимфоциты

Акантоз
17 89 Эозинофилы 10 53
(псориазиформный)

Акантоз
2 11 – – –
(неравномерный)

Нейтрофилы
16 84 – – –
>50 клеток

Нейтрофилы
3 16 – – –
<50 клеток
 Среднее, % Среднее, %

0
20
40
60
80
100

0
20
40
60
80
100
Акантоз
11
Воспалительные (неравномерный)

100
лимфоциты Акантоз
89

(псориазиформный)
Нейтрофилы Гипогранулез

84
42

<50 клеток (локальный)

Гипогранулез
115

58

Нейтрофилы (диффузный)

84
>50 клеток Паракератоз
58

(диффузный)
Расширенные сосуды
Паракератоз
42

в сосочковом слое

77
(локальный)
дермы
Нейтрофилы
84

>50 клеток
Эозинофилы

53
Нейтрофилы

у пациентов с псориатической эритродермией

16

<50 клеток
в эпидермисе у пациентов с псориатической эритродермией
Рисунок 37 — Процентное соотношение гистологических признаков

Рисунок 38 — Процентное соотношение гистологических признаков в дерме

 116

Третью исследуемую группу составили 7 больных эритродермиями,

вызванными приемом лекарственных препаратов (n = 7, средний возраст 70,8 лет,
4 мужчин и 3 женщины). Гистологическими особенностями в этой группе были
признаки interface-дерматита (вакуолярный тип), а основными симптомами —
гидропическая дистрофия базального слоя эпидермиса (рисунок 39), наличие
лимфоцитов в базальном слое эпидермиса (рисунок 40), коллоидные тельца
(апоптотические клетки) в эпидермисе (рисунок 41), экзоцитоз лимфоцитов
(рисунок 42), поверхностный инфильтрат в дерме, состоящий преимущественно
из лимфоцитов в количестве >50 клеток в четырех полях зрения (рисунок 43).
Кроме того, присутствие апоптотических клеток (<50) в эпидермисе
наблюдается в 5 из 7 случаев (71% больных) третьей группы. Другие
гистологические признаки, наблюдаемые в этой группе пациентов, отображены в
таблице 25 и на рисунках 44, 45.

Рисунок 39 — Диагноз — лекарственная эритродермия. Гидропическая

дистрофия базального слоя эпидермиса. Окраска гематоксилином и эозином. 100
 117

Рисунок 40 — Диагноз — лекарственная эритродермия. Наличие лимфоцитов

в базальном слое эпидермиса. Окраска гематоксилином и эозином. 400

Рисунок 41 — Диагноз — лекарственная эритродермия. Коллоидные тельца

(апоптотические клетки) в эпидермисе. Окраска гематоксилином и эозином. 400
 118

Рисунок 42 — Диагноз — эритродермия. Экзоцитоз лимфоцитов.

Окраска гематоксилином и эозином. 400

Рисунок 43 — Диагноз — лекарственная эритродермия. Поверхностный

инфильтрат в дерме, состоящий преимущественно из лимфоцитов.
Окраска гематоксилином и эозином. 400
 119

Таблица 25 — Детальные гистопатологические особенности больных

эритродермией, индуцированной приемом лекарственных препаратов

N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 7) n = 7)

Некротические
кератиноциты 0 0 Восп. лимф >50 клеток 7 100
>50 клеток

Некротические
кератиноциты 2 28 Восп. лимф <50 клеток 0 0
<50 клеток

Апоптотические клетки Поверхностный

1 8 7 100
>50 клеток инфильтрат

Апоптотические клетки Эозинофилы

5 71 3 43
<50 клеток >50 клеток

Гидропическая дистрофия Эозинофилы

7 100 3 43
базального слоя <50 клеток

Воспалительные
лимфоциты 7 100 Экзоцитоз 7 100
в базальном слое
 Среднее, % Среднее, %

0
20
40
60
80
100

0
20
40
60
80
100
Гидропическая
Поверхностный дистрофия
100

100
инфильтрат базального слоя
Воспалительные
Экзоцитоз лимфоциты в
100

100
базальном слое

Восп. лифоциты Апоптотические

0
71
120

<50 клеток клетки <50 клеток

препаратов
Восп. лифоциты Апоптотические
8

100
>50 клеток клетки >50 клеток

Некротические
Эозинофилы кератиноциты
28

43
<50 клеток <50 клеток
Некротические
Эозинофилы
0

кератиноциты

43
>50 клеток >50 клеток
Рисунок 44 — Процентное соотношение гистологических признаков

пациентов с эритродермией, вызванной приемом лекарственных препаратов

Рисунок 45. Процентное соотношение гистологических признаков в дерме у
в эпидермисе у пациентов с эритродермией, вызванной приемом лекарственных
 121

В последнюю, четвертую группу из 7 наблюдений были включены

результаты гистологических исследований больных эритродермической формой
грибовидного микоза (n = 7, средний возраст 77,8 лет, 6 мужчин и 1 женщина).
Гистологическими критериями для отбора пациентов в эту группу являлись
лимфоцитарные микроабсцессы (рисунок 46), линейное расположение
лимфоцитов в базальном слое эпидермиса (рисунок 47), атипичные лимфоциты
как в эпидермисе (рисунок 48), так и в дерме в количестве >50 клеток
(рисунок 49) и эпидермотропизм (рисунок 50), которые были обнаружены во всех
случаях (таблица 26, рисунки 51 и 52). Поверхностный и глубокий инфильтрат в
дерме был обнаружен в 4 из 7 биоптатов кожи (57% случаев), в то время как у
3 пациентов (28%) инфильтрат был умеренным. Меланофаги в сосочковом слое
дермы — во всех 7 из 7 случаев (100%). Вместе с тем признаки экзематозного
воспаления кожи отсутствовали в этих гистологических препаратах.

Рисунок 46 — Диагноз — эритродермическая форма грибовидного микоза.

Лимфоцитарные микроабсцессы в эпидермисе и большое число меланофагов в
дерме. Окраска гематоксилином и эозином. 200
 122

Рисунок 47 — Диагноз — эритродермическая форма грибовидного микоза.

Линейное расположение лимфоцитов в базальном слое эпидермиса.
Окраска гематоксилином и эозином. 200

Рисунок 48 — Диагноз — эритродермическая форма грибовидного микоза.

Атипичные лимфоциты в эпидермисе. Окраска гематоксилином и эозином. 400
 123

Рисунок 49. Диагноз — эритродермическая форма грибовидного микоза.

Атипичные лимфоциты в дерме. Окраска гематоксилином и эозином. 200

Рисунок 50 — Диагноз — эритродермическая форма грибовидного микоза.

Эпидермотропизм атипичных Т-лимфоцитов. В дерме выявляются
акантотические тяжи в тангенциальном срезе.
Окраска гематоксилином и эозином. 100
 124

Таблица 26 — Детальные гистопатологические особенности пациентов с

эритродермической формой грибовидного микоза/синдрома Сезари

N N
Гистологические Гистологические
(всего % (всего %
особенности (эпидермис) особенности (дерма)
n = 7) n = 7)

Атипические лимфоциты
Атипичные лимф.
(лимфоцитарные 7 100 7 100
>50 клеток
микроабсцессы)

Линейное расположение
Атипичные лимф.
атипичных лимфоцитов 7 100 0 0
<50 клеток
в базальном слое

Атипичные лимфоциты Поверхностный и

7 100 4 57
(в эпидермисе) глубокий инфильтрат

Умеренно выраженный
Эпидермотропизм 7 100 3 28
инфильтрат

100

80
Среднее, %

60
100 100 100 100
40

20

0
Эпидермотропизм
Атипические
лимфоциты
(лимфоцитарные
микроабсцессы)

Линейное
расположение
атипичных
лимфоцитов
в базальном слое
Атипичные
лимфоциты
(в эпидермисе)

Рисунок 51 — Процентное соотношение гистологических признаков в

эпидермисе у больных эритродермической формой грибовидного микоза
 125

100

80

Среднее, %
60
100
40
57
20
28

0 0

Поверхностный
и глубокий
инфильтрат
Атипичные
лимф.
>50 клеток

Умеренно
выраженный
инфильтрат
Атипичные
лимф.
<50 клеток

Рисунок 52 — Процентное соотношение гистологических признаков в дерме у

больных эритродермической формой грибовидного микоза

Результаты гистологического исследования были неубедительными у

13/32 пациентов (40,6%). Эти случаи были рассмотрены как идиопатическая
эритродермия. Подробные гистологические особенности основных подгрупп
пациентов с эритродермией, для постановки диагноза которых гистологического
исследования было недостаточно, представлены в таблице 27 и на рисунках 53–
55. В то же время сочетания клинических, лабораторных данных и оценка
эффективности проводимого лечения помогли выявить случаи псориаза,
эритродермии, индуцированной приемом лекарственных препаратов, болезни
Девержи, атопического дерматита, эритродермической формы Т-клеточной
лимфомы кожи, плоского лишая и норвежской чесотки в 8 (25%), 4/32 (12,5%),
2 (6,2%), 2 (6,3%), 1 (3,1%), 1 (3,1%) и 1 (3,1%) случаях соответственно. В
таблице 27 отображены основные гистологические особенности большой
подгруппы пациентов (идиопатическая эритродермия, псориатическая
эритродермия и эритродермия, индуцированная приемом лекарственных
препаратов), для которых было недостаточно одного гистологического
исследования.
 126

Таблица 27 — Подробные гистологические особенности основных подгрупп

пациентов с эритродермией, для постановки диагноза которым гистологического
исследования было недостаточно

Эритродермия Гистологические особенности N %

Идиопатическая Акантоз (неравномерный) 10 77

эритродермия
Акантоз (равномерный) 3 23
(n = 13)
Гипогранулез (локальный) 3 23

Паракератоз (локальный) 13 100

Экзоцитоз (локальный) 7 54

Восп. лимф. в дерме >50 клеток 7 54

Восп. лимф. в дерме <50 клеток 6 46

Эозинофилы в дерме >50 клеток 4 31

Эозинофилы в дерме <50 клеток 9 69

Поверхностный инфильтрат 13 100

Псориаз Акантоз (неравномерный) 4 50

(n = 8)
Акантоз (равномерный) 4 50

Гипогранулез (локальный) 5 62

Паракератоз (локальный) 5 62

Экзоцитоз (локальный) 1 12

Восп. лимф. в дерме >50 клеток 3 37

Восп. лимф. в дерме <50 клеток 5 62

Нейтрофилы в дерме <50 клеток 8 100

Поверхностный инфильтрат 13 100

 127

Продолжение таблицы 27

Эритродермия Гистологические особенности N %

Лекарственно Гидропическая дегенерация базального слоя 1 25

обусловленная Ортокератоз 4 100
эритродермия
Некротические кератиноциты <50 клеток 1 25
(n = 4)
Апоптотические клетки <50 клеток 1 25

Спонгиоз (локальный) 3 75

Поверхностный инфильтрат 4 100

Эозинофилы в дерме <50 клеток 1 25

100

80
Среднее, %

60
100 100
40 77
69
54 54
20 46
31
23 23

0
Акантоз
(неравномерный)

Акантоз
(равномерный)
Восп. лимф. в
дерме <50 клеток
Восп. лимф. в
дерме >50 клеток

Гипогранулез
(локальный)

Паракератоз
(локальный)
Поверхностный
инфильтрат

Экзоцитоз
(локальный)
Эозинофилы в
дерме <50 клеток

Эозинофилы в
дерме >50 клеток

Рисунок 53 — Подробные гистологические особенности в эпидермисе и дерме

больных идиопатической эритродермией, для постановки диагноза которым
гистологического исследования было недостаточно
 128

100

Среднее, % 80

60
100 100
40 62
62 62
50 50
20 37
12
0
Акантоз
(неравномерный)

Акантоз
(равномерный)

Восп. лимф. в
дерме >50 клеток

Восп. лимф. в
дерме >50 клеток

Гипогранулез
(локальный)

Нейтрофилы в
дерме <50 клеток

Паракератоз
(локальный)

Поверхностный
инфильтрат

Экзоцитоз
(локальный)
Рисунок 54 — Подробные гистологические особенности в эпидермисе и дерме
больных псориатической эритродермией, для постановки диагноза которым
гистологического исследования было недостаточно

100

80
Среднее, %

60
100 100
40
75

20
25 25 25 25
0
Гидропическая
дегенерация
базального слоя

Ортокератоз

Апоптотические
клетки <50 клеток

Некротические
кератиноциты
<50 клеток

Поверхностный
инфильтрат

Спонгиоз
(локальный)

Эозинофилы в
дерме <50 клеток

Рисунок 55 — Подробные гистологические особенности в эпидермисе и дерме

больных лекарственной эритродермии, для постановки диагноза которым
гистологического исследования было недостаточно
 129

На этом этапе исследования на основании совокупной оценки данных

гистологического исследования, клинических данных, лабораторных показателей
и ответа на терапию окончательный диагноз был установлен у 69 из 82 пациентов
(84,1%). В частности, гистологическое исследование позволило конкретизировать
диагноз у 19 из 27 (70,4%) больных псориатической эритродермией, у 17 из 19
(89,5%) пациентов с атопической эритродермией, у 7 из 8 (87,5%) больных
эритродермической формой грибовидного микоза/синдрома Сезари и у 7 из 11
(63,6%) пациентов с эритродермией, индуцированной приемом лекарственных
препаратов. Частота встречаемости и подсчет гистологических критериев при
различных формах эритродермии представлены в таблице 28.

3.3 Иммуногистохимическая характеристика биоптатов кожи

различных форм эритродермии

По результатам клинико-морфологического анализа для ИГХ-исследования

включены 54 пациентов, которые были разделены на четыре основные группы.
Сопоставление возраста больных эритродермией, у которых проведены
гистологическое и иммуногистохимическое исследования, представлено в
таблице 29 и на рисунке 56.
В первую группу вошли 17 пациентов атопической эритродермией, вторую
группу составили 19 больных псориатической эритродермией, третью —
7 человек с эритродермией, вызванной приемом лекарственных препаратов
(реакция на препараты), и в последнюю группу вошли 7 больных
эритродермической формой Т-клеточной лимфомой кожи. Остальные
6 пациентов исключены из исследования из-за не специфичности
гистологической картины и добавлены в категорию «другие».
 130

Таблица 28 — Частота встречаемости и подсчет гистологических критериев при различных формах эритродермии

Атопичес- Псориати- Эритродерми-

Лекарствен-
кий ческий ческая форма ◼ = Типичные
ный эритро- Другие
эритро- эритро- грибовидного проявления при
дермит
дермит дермит микоза

Результаты
гистологических 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 0–1 ≥1,5 Экз Псор ЛЭ ТКЛК
признаков

Кератоз
5 12 4 15 5 2 5 2 3 3
(гипер/пара)

Гипогранулез 7 10 4 15 5 2 2 5 3 3

Акантоз 1 16 0 19 3 4 2 5 1 5

Спонгиоз 0 17 13 6 1 6 5 2 1 5

Гидропическая
12 5 17 2 3 4 4 3 4 2
дегенерация
 131

Продолжение таблицы 28

Атопичес- Псориати- Эритродерми-

Лекарствен-
кий ческий ческая форма ◼ = Типичные
ный эритро- Другие
эритро- эритро- грибовидного проявления при
дермит
дермит дермит микоза

Линейное
расположение
7 10 17 2 3 4 1 6 6 0
лимфоцитов в
базальном слое

Микроабсцесс
Потрие 17 0 19 0 7 0 6 2 6 0
(лимфоциты)

Нейтрофилы
12 5 5 14 6 1 7 1 4 2
(эпидермис)

Псориазиформный
8 9 3 16 5 2 6 2 5 1
акантоз
 132

Продолжение таблицы 28

Атопичес- Псориати- Эритродерми-

Лекарствен-
кий ческий ческая форма ◼ = Типичные
ный эритро- Другие
эритро- эритро- грибовидного проявления при
дермит
дермит дермит микоза

Эозинофилы
11 6 17 2 3 4 3 4 5 1
(дерма)

Нейтрофилы
17 0 1 18 7 0 7 1 6 0
(дерма)

Примечание. Частота встречаемости и подсчет гистологических критериев в диапазоне от слабовыраженной (=0) до

резко выраженной (=3) во всех исследуемых группах. В ячейках (0–1) отображены числа для демонстрации полной или
слабой экспрессией маркера, в то время как ячейки (≥1,5) указывают на выраженную экспрессию исследуемого маркера.
Ячейки черного цвета указывают на частоту сочетание ≥2/3 гистологических признаков в одной группе заболевания;
белые ячейки отображают сочетание ≤1/3 критериев, и серым цветом выделены ячейки с частотой гистологических
признаков между 1/3 и 2/3. ЛЭ — лекарственная эритродермия; ТКЛК — Т-клеточная лимфома кожи; Псор —
псориатическая эритродермия; Экз — экзематозная эритродермия.
 133

Таблица 29 — Сравнение возраста больных, у которых проведены

гистологическое и иммуногистохимическое исследования

Исследуемые группы, Возраст, лет Статистическая

N медиана мин макс значимость, р

Гистология 49,5 40,0 60,0

0,243
Иммуногистохимия 52,0 40,0 70,0

70,00

65,00

60,00
Возраст, лет

55,00

50,00

45,00

40,00
Гистология Иммуногистохимия

Рисунок 56 — Сравнение возраста больных, у которых проведены

гистологическое и иммуногистохимическое исследования.
Подсчет по критериям Манна–Уитни

3.3.1 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи

больных атопической эритродермией

При проведении ИГХ-исследования биоптатов кожи первой группы у всех

17/17 (100%) больных атопической эритродермией выявлена резко
положительная экспрессия СD4 (хелперов) и СD8 (супрессор/цитотоксических)
маркеров. Экспрессия антигенов зрелых (хелперов) (рисунок 57) и
цитотоксических лимфоцитов (рисунок 58) определялась как в эпидермисе, так и
в дерме. В то же время положительная реакция определялась в лимфоцитах,
 134

располагающихся вокруг сосудов сосочкового слоя дермы и расценена как резко

положительная у всех обследованных больных 17/17 (100%). Экспрессия пан-Т-
клеточных антигенов также была резко положительной в дерме и
слабоположительной в эпидермисе. Данная реакция наблюдалась у 17 из
17 больных (100%). При этом потеря пан-Т-клеточных антигенов не наблюдалась
ни в одном случае.
В нашем исследовании маркер апоптоза p16 также был отрицательный как в
эпидермисе, так и в дерме у всех 17 (100%) больных атопической эритродермией.
Обращает внимание резко выраженная экспрессия антигена макрофагов
CD68 во всех исследованных наблюдениях первой группы 17 из 17 (100%)
(рисунок 59). В дерме она расценивалась как резко положительная и
располагалась полосовидно в сосочковом слое. В эпидермисе данный антиген
выявлялся у 5 из 17 (29%) больных, и экспрессия расценивалась как
слабоположительная. Распределение и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров
приведены в таблице 30.

Рисунок 57 — Резко выраженная экспрессия СD4+-лимфоцитов

как в эпидермисе, так и в дерме. ИГХ. 400
 135

Рисунок 58 — Резко выраженная экспрессия в дерме.

ИГХ с антителами к СD8+-лимфоцитам. 00

Рисунок 59 — Резко выраженная экспрессия в дерме.

ИГХ с антителами к макрофагам СD68. 00
 136

Таблица 30 — Наличие и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров

у пациентов первой группы

Эпидермис Дерма

Количество Выражен- % Количество Выражен- %

ИГХ-маркеры
больных ность больных ность
экспрессии экспрессии

CD2 17/– 17 (+) 100 17/– 17 (+++) 100

СD3 17/– 17 (++) 100 17/– 17 (+++) 100

15 (+++) 87
CD4 17/– 17/– 17 (+++) 100
2 (++) 13

15 (+)
CD5 17/– 100 17/– 17 (+++) 100
2 (++)

CD7 17/– 17 (+) 100 17/– 17 (+++) 100

14 (++) 82
CD8 17/– 17/– 17 (+++) 100
3 (+++) 18

p16 –/17 17 (–) 0 –/17 17 (–) 0

15 (++) 88
CD68 13/4 13 (+) 76,5 17/–
2 (+++) 12

Langerin –/17 17 (–) 0 –/17 17 (–) 0

CD209/DC-SIGN –/17 17 (–) 0 –/17 17 (–) 0

IL-36γ 9/8 19 (+) 47 –/17 17 (–) 0

Примечание: числитель — наличие экспрессии, знаменатель — отсутствие

экспрессии.

С целью изучения патогенеза атопической эритродермии и вовлечения

дендритных клеток нами был исследован маркер зрелых дендритных клеток
 137

CD207/Langerin. Экспрессия антигена CD207/Langerin дендритных клеток как в

эпидермисе, так и в дерме была отрицательной в первой группе пациентов.
Сходные результаты были получены при исследовании незрелых
дендритных клеток СD209/DC-SIGN у больных первой группы. Обращали
внимание резко выраженный фон при определении реакции и отсутствие
перинуклеарной экспрессии как в эпидермисе, так и в дерме (рисунок 60).

Рисунок 60 — Резко выраженный фон и отсутствие экспрессии как в эпидермисе,

так и в дерме у больного атопической эритродермией. ИГХ с антителами к
незрелым дендритным клеткам СD209/DC-SIGN. 00

При изучении маркера IL-36γ во всех исследуемых группах у больных

атопической эритродермии отмечено слабое окрашивание ≤1 слоя клеток на
уровне зернистого слоя эпидермиса. Данная реакция наблюдалась у 9 из 17 (53%)
больных первой группы. Как и у остальных исследованных групп, данный маркер
был отрицателен в дерме.
 138

3.3.2 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи

пациентов с псориатической эритродермией

При псориатической эритродермии иммунореактивность с антителами к

CD2, СD3, CD4, CD5, CD7, CD8 характеризовалась достаточно равномерным
распределением позитивных ядер клеток как в эпидермисе, так и в дерме
(рисунок 61). Маркеры пан-Т-клеточных антигенов CD2, СD3, CD5, CD7
экспрессировались чаще в дерме (рисунок 63). Данная реакция наблюдалась во
всех 19 (100%) из 19 случаев. В эпидермисе эти маркеры выявлялись во всех
случаях, однако реакция была расценена в 17 (89,5%) случаях из 19 как
слабоположительная и у 2 (10,5%) из 19 больных умеренно положительная.
Иммунопозитивные клетки данных маркеров наблюдались в дерме резко
выраженной частотой у всех 19 (100%) из 19 больных (таблица 31, рисунок 62).
Сходная реакция наблюдалась также при определении соотношения СD4/CD8-
маркеров. Практически во всех случаях псориатической эритродермии в
воспалительных лимфоцитах отмечалось положительное цитоплазматическое
окрашивание.

Рисунок 61 — Резко выраженная экспрессия как в эпидермисе, так и в дерме у

больного псориатической эритродермией. ИГХ с антителами к зрелым CD3+-
лимфоцитам. 00
 139

Таблица 31 — Наличие и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров

у пациентов второй группы

Эпидермис Дерма

Количество Выражен- % Количество Выражен- %

ИГХ-маркеры
больных ность больных ность
экспрессии экспрессии

CD2 19/– 19 (++) 100 19/– 19 (+++) 100

СD3 19/– 19 (++) 100 19/– 19 (+++) 100

17 (+) 89
CD4 19/– 19/– 19 (+++) 100
2 (++) 11

CD5 19/– 19 (+) 100 19/– 19 (+++) 100

CD7 19/– 19 (+) 100 19/– 19 (+++) 100

13 (+++) 68
CD8 19/– 19/– 19 (+++) 100
2 (++) 32

p16 –/19 19 (–) 0 –/19 19 (–) 0

9 (+)
CD68 2/17 2 (+) 12 19/– 100
10 (++)

Langerin –/19 19 (–) 0 –/19 19 (–) 0

CD209/DC-SIGN –/19 19 (–) 0 1/18 1 (1) 5,55

9 (++)
IL-36γ 19/– 100 –/19 19 (–) 0
10 (+++)

Примечание: числитель — наличие экспрессии, знаменатель — отсутствие

экспрессии.
 140

Рисунок 62 — Резко выраженная экспрессия в дерме у больного

псориатической эритродермией. ИГХ с антителами
к CD5+-лимфоцитам. 00

Как и в первой группе пациентов, у больных псориатической

эритродермией была отмечена реакция на СD68-антитела. Данный маркер был
выявлен в эпидермисе лишь в 2 из 19 (10%) случаев. При этом реакция была
слабоположительная. В то же время маркер макрофагов окрашивался
положительно в дерме во всех 19 из 19 (100%) исследованных случаев. При этом
9 из 19 (47%) случаев — слабоположительная и 10 из 19 (52,5%) — резко
положительная. Целесообразно отметить, что преимущественная локализация
положительно ядерноокрашенных клеток отмечена в сосочковом слое дермы
(рисунок 63).
Исследования маркеров апоптоза p16, зрелых СD1c (CD207/Langerin) и
незрелых дендритных клеток СD209/DC-SIGN не увенчались успехом. Во всех
исследованных случаях эти маркеры были отрицательными и только в 1 из
19 случаев (5%) отмечена слабоположительная реакция СD209/DC-SIGN-антител
в дерме (рисунок 64).
 141

Рисунок 63 — Резко выраженная ядерная экспрессия СD68+-макрофагов в дерме.

ИГХ. 00

Рисунок 64. Слабоположительная экспрессия в дерме. ИГХ с антителами

к маркеру СD209/DC-SIGN. 00
 142

При проведении ИГХ-исследования в биоптате кожи у больных второй

группы (псориатическая эритродермия) отмечена выраженная экспрессия
≥4 слоев клеток IL-36γ. У 9 из 19 (47%) больных псориатической эритродермией
реакция данного маркера была умеренной (2–3 слоя клеток), в то время как у
остальных 10 из 19 человек резко выраженная (≥4 слоя клеток) (рисунок 65).
Целесообразно отметить, что ни у одного из больных псориазом не отмечалось
экспрессии IL-36γ ≤1 слоя клеток. IL-36γ/IL-1F9 наряду с гистологическими
признаками был наиболее специфичным и чувствительным маркером для
диагностики псориатической эритродермии.

Рисунок 65 — Резко выраженная экспрессия на уровне зернистого и верхних

отделов шиповатого слоев эпидермиса. ИГХ с антителами к маркеру IL-36γ.
Докраска Fast Red хромогеном. 00

Таким образом, по сравнению с другими формами в псориатической

эритродермии имелось статистически значимое повышение уровня маркера СD2,
CD4, СD68 и IL-36γ в эпидермисе по сравнению с другими группами (p <0,01).
Анализ сравнения экспрессии маркеров в первой и второй группах представлены
в таблицах 32–34 и на рисунках 66–69.
 143

Таблица 32 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в первой и второй группах в эпидермисе

Выраженность экспрессии

Эпидермис, группа 1, Эпидермис, группа 2, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N = 19 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 17 0 0 0 0 19 0 <0,0001

СD3 0 0 17 0 0 0 19 0 –

CD4 0 0 2 15 0 17 2 0 <0,0001

CD5 0 15 2 0 0 19 0 0 0,216

CD7 0 17 0 0 0 19 0 0 –

CD8 0 0 14 3 4 0 2 13 0,003

p16 17 0 0 0 19 0 0 0 –

CD68 4 13 0 0 17 2 0 0 0,0001

Langerin 17 0 0 0 19 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 19 0 0 0 –

IL-36γ 8 9 0 0 0 0 9 10 <0,0001
 144

12,5 ++
+++

Среднее CD8+, эпидермис

10,0

7,5
14
13

5,0

2,5
4
3
2
0
Группа 1 Группа 2

Рисунок 66 — Различная экспрессия в эпидермисе маркера цитотоксических

лимфоцитов СD8+ в первой и второй группах

20 –

+
Среднее СD68+, эпидермис

15

10
17

13
5

4
2
0
Группа 1 Группа 2

Рисунок 67 — Различная экспрессия в эпидермисе маркера макрофагов СD68+

в первой и второй группах
 145

10 –
+

8 ++

Среднее IL-36γ, эпидермис

+++

10
9 9
4 8

0
Группа 1 Группа 2

Рисунок 68 — Различная экспрессия в эпидермисе маркера IL-36γ

в первой и второй группах

Таблица 33 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в первой и второй группах в дерме

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 1, Дерма, группа 2, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N = 19 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 0 17 0 0 0 19 –

СD3 0 0 0 17 0 0 0 19 –

CD4 0 0 0 17 0 0 0 19 –

CD5 0 0 0 17 0 0 0 19 –

CD7 0 0 0 17 0 0 0 19 –
 146

Продолжение таблицы 33

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 1, Дерма, группа 2, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N = 19 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD8 0 0 0 17 0 0 0 19 –

p16 17 0 0 0 19 0 0 0 –

CD68 0 0 15 2 0 9 10 0 0,001

Langerin 17 0 0 0 19 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 18 1 0 0 0,53

IL-36γ 17 0 0 0 19 0 0 0 –

15 +

++

+++
Среднее CD68+, дерма

10

15

5 10
9

2
0
Группа 1 Группа 2

Рисунок 69 — Различная экспрессия в дерме маркера макрофагов СD68+

в первой и второй группах
 147

Таблица 34 — Сравнение экспрессии различных ИГХ-маркеров

в первой и второй группах

Первая и вторая группы

ИГХ-маркеры
Эпидермис Дерма

2>1 В двух группах есть

CD2
экспрессия, разницы нет

В двух группах есть В двух группах есть

СD3
экспрессия, разницы нет экспрессия, разницы нет

1>2 В двух группах есть

CD4
экспрессия, разницы нет

В двух группах есть В двух группах есть

CD5
экспрессия, разницы нет экспрессия, разницы нет

В двух группах есть В двух группах есть

CD7
экспрессия, разницы нет экспрессия, разницы нет

2>1 В двух группах есть

CD8
экспрессия, разницы нет

p16 Нет экспрессии Нет экспрессии

CD68 1>2 1>2

Langerin Нет экспрессии Нет экспрессии

CD209/DC-SIGN Нет экспрессии Нет разницы

IL-36γ 2>1 Нет экспрессии

Наблюдение 1.
В дерматовенерологическое отделение ГБУЗ «Ленинградский областной
центр специализированных видов медицинской помощи» поступил больной Г.,
50 лет с жалобами на поражение всего кожного покрова и зуд. Из анамнеза
известно, что болен в течение 7 дней, когда появилось покраснение кожи в
 148

области туловища контакта с химическими продуктами. Наследственность не

отягощена. Аллергологический анамнез не отягощен. Из вредных привычек
отмечает курение. Перенесенные заболевания — ОРЗ (не принимал
лекарственные препараты). Венерические заболевания, гепатиты, туберкулез
отрицает. Гемотрансфузии и операции не проводились. За медицинской помощью
в течение 2 нед не обращался. Самостоятельно не лечился. Начало заболевания
пациент связывает с покраской решетки на даче. В течение нескольких дней
после контакта с краской кожный процесс принял характер быстрого течения,
покраснения кожи начали охватывать весь кожный покров активно шелушиться и
утолщаться. На фоне поражения кожи отмечал повышение температуры тела,
озноб и увеличение регионарных лимфатические узлов. В день поступления была
проведена диагностическая биопсия кожи из наиболее инфильтрированного
участка кожи в области туловища, а также проведен полный спектр клинических
и биохимических анализов крови и электролитов.
Объективно при поступлении: общее состояние больного средней степени
тяжести. Температура тела 38 °C, озноб. Телосложение правильное. Тоны сердца
ясные, ритмичные. Легочное дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий
безболезненный, не вздут, не увеличен. Край печени плотно-эластичной
консистенции, безболезненный, ровный, не выступает из-под края реберной дуги.
Селезенка не пальпируется. Пальпация в области почек безболезненная. Симптом
поколачивания отрицательный с обеих сторон. Увеличены подмышечные,
локтевые и паховые лимфатические узлы, безболезненные, подвижные и не
спаяны с окружающими тканями. Стул регулярный, оформленный, 1 раз в сутки.
Мочеиспускание учащено, но изредка болезненное.
Локальный статус: процесс поражения кожи носит генерализованный
характер и представлен инфильтрацией, эритемой, крупнопластинчатым
шелушением всего кожного покрова, в местах сгибов и складок отмечаются
глубокие трещины, отек стоп, инфильтрация ладоней и подошв. Ногтевая
пластинка утолщена, слегка крошится (рисунок 70).
 149

Рисунок 70 — Больной Г., 50 лет. Диагноз — псориатическая эритродермия. Кожа

на всем протяжении инфильтрирована с мелко пластинчатым шелушением
в области груди и живота

Гистологически — в присланном материале участок кожи, покрытый

многослойным плоским ороговевающим эпителием. В эпидермисе отмечаются
очаговый паракератоз, равномерный акантоз и единичные межэпителиальные
лимфоциты. В сосочковом слое дермы наблюдается периваскулярный
инфильтрат, преимущественно из лимфоцитов (рисунок 71).
В клиническом анализе крови отмечались повышение СОЭ (32 мм/ч),
умеренный лейкоцитоз (1210 ЕД/л), эозинофилия (610 ЕД/л). В показателях
электролитов обращало внимание снижение содержания кальция (Сa 2+) и
незначительное повышение концентрации натрия (Na).
 150

На основании анамнеза, клинической картины и гистологического

исследования был выставлен предварительный диагноз: псориатическая
эритродермия. В связи с отсутствием в анамнезе кожных болезней, контакта с
краской и неубедительными данными гистологической картины было предложено
дальнейшее ИГХ-исследование.
Иммуногистохимическое исследование проводилось с использованием
маркеров CD4/CD8, CD209/DC-SIGN c целью исключения Т-клеточной лимфомы
и IL-1F6. Результаты ИГХ-исследования: в присланном материале имелся участок
кожи, где отмечалась резко выраженная экспрессия маркера CD4-хелперов и
цитотоксических Т-лимфоцитов СD8+. Эти маркеры экспрессируются как в
эпидермисе, так и в дерме. Реакция на антитела к IL-1F6 резко выраженная и
наблюдалась в виде послойного окрашивания на уровне зернистого и шиповатого
слоев (более 4 слоев) эпидермиса (рисунок 72).
На основании анамнеза, клинической картины, морфологического
(гистологического и иммуногистохимического) исследования был установлен
диагноз (эксфолиативный дерматит — псориатическая эритродермия) L.26 и
назначена терапия (реамберин в дозе 400 мл 10 инъекций в/в капельно; натрий
тиосульфат 30% 10 инъекций в/в капельно; кальций глюконат 10% — 10 мл;
дексаметазон по 16 мг в/м ежедневно с постепенным снижением (№ 5); с 5-го дня
метотрексат по 20 мг 1 раз в неделю в/м № 4; аспаркам по 1 таблетке 2 раза в
сутки per os, ранитидин по 1 таблетке 2 раза в сутки per os, наружные эмоленты).
На 14-й день госпитализации после назначенной терапии общее состояние
значительно улучшилось. На всем протяжении кожа очистилась от высыпаний,
инфильтрация уменьшилась, ощущение зуда стало появляться эпизодически,
однако в области ладоней и подошв очаги гиперкератоза сохранились.
Больной выписан на 21-й день с полным клиническим улучшением в виде
разрешения клинических симптомов заболевания. В анализах крови и показатели
электролитов нормализовались.
 151

Рисунок 71 — В эпидермисе отмечаются очаговый паракератоз, равномерный

акантоз и единичные межэпителиальные лимфоциты. В сосочковом слое дермы
выявляется периваскулярный инфильтрат.
Окраска гематоксилином и эозином. 00

Рисунок 72 — В эпидермисе на уровне зернистого и верхних отделов шиповатого

слоев отмечается резко выраженная послойная экспрессия. ИГХ с
использованием антител к IL-36γ. 00
 152

3.3.3 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи

больных эритродермией, вызванной приемом лекарственных препаратов

Иммуногистохимическая реакция с антителами к СD4 (клетки/хелперы) и

СD8 (супрессор/цитотоксических) лимфоцитам была также положительная во
всех 7 (100%) из 7 случаев, однако в отличие от атопической и псориатической
эритродермии — умеренно положительной. Эти маркеры выявлялись в виде
единично позитивных клеток в эпидермисе (рисунок 73) и умеренно выраженных
вокруг сосудов сосочкового слоя дермы (рисунок 74). Сходные результаты были
получены с пан-Т-клеточными антителами СD2, CD3, CD5, CD7, но в отличие от
СD4/CD8 — слабоположительными. Все вышеперечисленные маркеры
превалировали в дермальном инфильтрате вокруг сосудов сосочкового слоя.
Целесообразно отметить, что скудная экспрессия связана с малочисленностью
клеточного инфильтрата в дерме.

Рисунок 73 — Резко выраженная положительная экспрессия как в эпидермисе,

так и в дерме. ИГХ с использованием антител к СD4+-лимфоцитам.
Окрашивание ядерное. 00
 153

При выявлении маркера p16 (маркер апоптоза) отмечалась резко

выраженная реакция лишь в 1 (14%) из 7 случаев (рисунок 75). При этом
экспрессия наблюдалась в сосочковом слое дермы. В эпидермисе никаких
реакций не отмечалось.

Рисунок 74 — Резко выраженная положительная экспрессия в сосочковом слое

дермы. ИГХ с использованием антител к СD8+-лимфоцитам. 00

Рисунок 75 — Резко выраженная положительная экспрессия в сосочковом слое

дермы. В эпидермисе отмечается фон. ИГХ с использованием антител
к СD207/Langerin. 00
 154

Иммуногистохимическая экспрессия была отрицательной для маркеров

CD68, CD207/Langerin, CD209/DС-SIGN. Целесообразно отметить, что маркер
был полностью отрицательным в данной группе больных в отличие от
атопической и псориатической форм эритродермии. Наличие и выраженность
экспрессия маркеров представлены в таблице 35.

Таблица 35 — Наличие и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров у пациентов

третьей группы

Эпидермис Дерма

Количество Выражен- % Количество Выражен- %

ИГХ-маркеры
больных ность больных ность
экспрессии экспрессии

CD2 7/– 7 (+) 100 7/– 7 (++) 100

СD3 7/– 7 (+) 100 7/– 7 (++) 100

CD4 7/– 7 (+) 100 7/– 7 (++)

CD5 7/– 7 (+) 100 7/– 7 (++) 100

CD7 7/– 7 (+) 100 7/– 7 (++) 100

CD8 7/– 7 (+) 100 7/– 7 (++) 100

p16 –/7 7 (–) 0 1/7 1 (+++) ?

CD68 –/7 7 (–) 0 –/7 7 (–) 0

Langerin –/7 7 (–) 0 –/7 7 (–) 0

CD209/DC-SIGN –/7 7 (–) 0 –/7 7 (–) 0

IL-36γ 7/– 7 (+) 86 –/7 7 (–) 0

Примечание: числитель — наличие экспрессии, знаменатель — отсутствие

экспрессии.
 155

Маркер IL-36γ выявлялся в третьей группе в виде единично окрашенных

клеток на уровне зернистого слоя. Экспрессия была положительной в 7 (100%) из
7 случаев, но расценивалась как слабоположительная.
При сопоставлении экспрессии в эпидермисе ИГХ-маркеров в первой и
третьей группах выявлены достоверные отличия в реакции с антителами CD3,
CD4, CD8 — p <0,0001 (таблицы 36, 37, рисунки 76–78).

Таблица 36 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в первой и третьей группах в эпидермисе

Выраженность экспрессии

Эпидермис, группа 1, Эпидермис, группа 3, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 17 0 0 0 7 0 0 –

СD3 0 0 17 0 0 7 0 0 <0,0001

CD4 0 0 2 15 0 7 0 0 <0,0001

CD5 0 15 2 0 0 7 0 0 0,493

CD7 0 17 0 0 0 7 0 0 –

CD8 0 0 14 3 0 7 0 0 <0,0001

p16 17 0 0 0 7 0 0 0 –

CD68 4 13 0 0 7 0 0 0 0,001

Langerin 17 0 0 0 7 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 7 0 0 0 –

IL-36γ 8 9 0 0 0 6 0 0 0,033
 156

12,5 ++

+++

Среднее CD8+, эпидермис

10,0

7,5
14

5,0

7
2,5
3

0
Группа 1 Группа 3

Рисунок 76 — Различная экспрессия маркера СD8+-лимфоцитов в эпидермисе

в первой и третьей группах

12,5 +
Среднее CD68, эпидермис

10,0

7,5
13

5,0

7
2,5
4

0
Группа 1 Группа 3

Рисунок 77 — Различная экспрессия маркера макрофагов CD68 в эпидермисе

в первой и третьей группах
 157

10 –

8 ++

Среднее IL-36γ, эпидермис

6

9
4 8

1
0
Группа 1 Группа 3

Рисунок 78 — Различная экспрессия маркера IL-36γ в эпидермисе

в первой и третьей группах

Таблица 37 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в первой и третьей группах в дерме

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 1, Дерма, группа 3, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001

СD3 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001

CD4 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001

CD5 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001

CD7 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001

CD8 0 0 0 17 0 0 7 0 <0,0001
 158

Продолжение таблицы 37

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 1, Дерма, группа 3, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

p16 17 0 0 0 6 0 0 1 0,29

CD68 0 0 15 2 7 0 0 0 <0,0001

Langerin 17 0 0 0 7 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 7 0 0 0 –

IL-36γ 17 0 0 0 7 0 0 0 –

При сопоставлении экспрессии ИГХ-маркеров в дерме в первой и третьей

группах выявлены достоверные отличия в реакции с антителами СD2, CD3, CD4,
CD5, CD7, CD8, CD68 — p <0,0001 (таблица 38, рисунки 79, 80).

Таблица 38 — Сравнение экспрессии ИГХ-маркеров первой и третьей групп

Первая и третья группы

ИГХ-маркеры
Эпидермис Дерма

CD2 В двух группах есть экспрессия, разницы нет 1>3

СD3 1>3 1>3

CD4 1>3 1>3

CD5 Экспрессия есть, разницы нет 1>3

CD7 В двух группах есть экспрессия, разницы нет 1>3

 159

Продолжение таблицы 38

Первая и третья группы

ИГХ-маркеры
Эпидермис Дерма

CD8 1>3 1>3

p16 Нет экспрессии Нет разницы

CD68 1>3 1>3

Langerin Нет экспрессии Нет экспрессии

CD209/DC-
Нет экспрессии Нет экспрессии
SIGN

IL-36γ 3>1 Нет экспрессии

20,0 ++

+++

15,0
Среднее CD8, дерма

10,0
17

5,0
7

0
Группа 1 Группа 3

Рисунок 79 — Различная экспрессия маркера СD8 в дерме

в первой и третьей группах
 160

15,0 –
++
+++

Среднее CD68, дерма

10,0

15

5,0
7

2
0
Группа 1 Группа 3

Рисунок 80 — Различная экспрессия маркера СD68 в дерме

в первой и третьей группах

При сопоставлении экспрессии ИГХ-маркеров в эпидермисе во второй и

третьей группах выявлены достоверные отличия в реакции с антителами СD2,
CD3, IL-36γ — p <0,0001 (таблица 39).

Таблица 39 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

во второй и третьей группах в эпидермисе

Выраженность экспрессии

Эпидермис, группа 2, Эпидермис, группа 3, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 19 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 19 0 0 7 0 0 <0,0001

СD3 0 0 19 0 0 7 0 0 <0,0001

CD4 0 17 2 0 0 7 0 0 0,53

CD5 0 19 0 0 0 7 0 0 –
 161

Продолжение таблицы 39

Выраженность экспрессии

Эпидермис, группа 2, Эпидермис, группа 3, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 19 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD7 0 19 0 0 0 7 0 0 –

CD8 4 0 2 13 0 7 0 0 0,26

p16 19 0 0 0 7 0 0 0 –

CD68 17 2 0 0 7 0 0 0 0,53

Langerin 19 0 0 0 7 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 19 0 0 0 7 0 0 0 –

IL-36γ 0 0 9 10 0 6 1 0 <0,0001

При сопоставлении экспрессии ИГХ-маркеров в дерме во второй и третьей

группах выявлены достоверные отличия в реакции с антителами СD2, CD3, CD4,
CD5, CD7, CD8, CD68 — p <0,0001 (таблицы 40, 41, рисунки 81–83).

Таблица 40 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

во второй и третьей группах в дерме

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 2, Дерма, группа 3, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 19 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001

СD3 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001

CD4 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001
 162

Продолжение таблицы 40

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 2, Дерма, группа 3, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 19 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD5 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001

CD7 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001

CD8 0 0 0 19 0 0 7 0 <0,0001

p16 19 0 0 0 6 0 0 1 0,27

CD68 0 9 10 0 7 0 0 0 <0,0001

Langerin 19 0 0 0 7 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 18 1 0 0 7 0 0 0 0,73

IL-36γ 19 0 0 0 7 0 0 0 –

20,0 ++
+++

15,0
Среднее CD8, дерма

10,0 19

5,0
7

0
Группа 2 Группа 3

Рисунок 81 — Различная экспрессия маркера CD8 в дерме

во второй и третьей группах
 163

10 –

8 ++

Среднее CD68, дерма

10
9
4
7

0
Группа 2 Группа 3

Рисунок 82 — Различная экспрессия маркера СD68 в дерме

во второй и третьей группах

Рисунок 83 — Отсуствие экспрессии маркера IL-36γ в дерме

во второй и третьей группах
 164

Таблица 41 — Сравнение экспрессии ИГХ-маркеров второй и третьей групп

Вторая и третья группы

ИГХ-маркеры
Эпидермис Дерма

CD2 2>3 2>3

СD3 2>3 2>3

CD4 Есть экспрессия в двух группах. Разницы нет 2>3

CD5 Есть экспрессия в двух группах 2>3

CD7 Есть экспрессия в двух группах 2>3

CD8 Нет разницы 2>3

p16 Нет экспрессии Нет разницы

CD68 Нет разницы 2>3

Langerin Нет экспрессии Нет экспрессии

CD209/DC-
Нет экспрессии Нет разницы
SIGN

IL-36γ 2>3 Нет экспрессии

Наблюдение 2.
В реанимационное отделение Липецкой областной клинической больницы
по скорой помощи была доставлена пациентка 60 лет с генерализованным
поражением всего кожного покрова и ознобом. Из анамнеза известно, что
находится на лечении у врача-фтизиатра в ГУЗ «ЛОПТД» с диагнозом
«туберкулез легких» и в течение 5 мес получает противотуберкулезные
препараты (изониазид, рифампицин, этамбутол и пирозинамид). Больная К.,
отмечает, что лекарственные препараты принимала непрерывно в соответствии с
указаниями врача. Антитуберкулезная терапия была назначена по следующей
схеме: изониазид — 150 мг, рифампицин — 450 мг, этамбутол — 400 мг и
пиразинамид — 1000 мг. Все перечисленные препараты были назначены 3 раза в
 165

неделю. В начале антитуберкулезной терапии показатели биохимических

анализов (общий билирубин 0,6 мг/дл, прямой билирубин 0,4 мг/дл), общий
белок — 5,9 г/дл, альбумин — 3,9 г/дл (3,5–5,5 г/дл), щелочная фосфатаза —
24 ЕД/л, ЛДГ — 120 ЕД/л (85–450 ЕД/л), мочевая кислота — 7 мг/дл (3,9–
8,9 мг/дл), кальций — 9,4 мг/дл (9–11 мг/дл) и неорганический фосфор —
4,5 мг/дл (2,5–4,5 мг/дл) были в пределах нормы. Из хронических заболеваний
также отмечает сахарный диабет 2-го типа. Венерические заболевания, гепатиты,
ВИЧ отрицает. Гемотрансфузии и операции не проводились. Самостоятельно не
лечилась. Начало заболевания пациентка ни с чем не связывает. На фоне полного
здоровья отметила появление зуда и красных пятен в области туловища. В
течение нескольких дней процесс принял быстрых характер и распространился на
весь кожный покров.
В день поступления были проведены диагностическая биопсия кожи и
полный спектр клинических и биохимических анализов крови и электролитов.
Объективно при поступлении: общее состояние больного средней степени
тяжести. Температура тела 38,8 °C. Озноб. Телосложение правильное. Тоны
сердца ясные, ритмичные. Легочное дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот
мягкий, безболезненный, не вздут, не увеличен. Край печени плотно эластичной
консистенции, безболезненный, ровный, слегка выступает из-под края реберной
дуги. Селезенка не пальпируется. Пальпация в области почек безболезненная.
Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Увеличены
подмышечные, локтевые и паховые лимфатические узлы, безболезненные,
подвижные и не спаяны с окружающими тканями. Стул регулярный,
оформленный, 1 раз в сутки. Мочеиспускание в норме.
Локальный статус: процесс поражения кожи носит универсальный характер
и представлен инфильтрацией, эритемой, крупнопластинчатым шелушением
всего кожного покрова (рисунок 84).
Гистологически — в присланном материале участок кожи, покрытый
многослойным плоским ороговевающим эпителием. В эпидермисе отмечаются
ортокератоз, паракератоз, равномерный акантоз, апоптоз клеток шиповатого слоя,
 166

Рисунок 84 — Больная К., 60 лет: а — на момент госпитализации кожа на всем

протяжении была ярко-красного цвета, значительно инфильтрирована,
с признаками крупнопластинчатого шелушения;
б — в области живота и груди отмечается крупнопластинчатое шелушение
на фоне генерализованной эритемы
 167

вакуольная дистрофия всех слоев эпидермиса. В сосочковом слое дермы

наблюдается периваскулярный инфильтрат, преимущественно из лимфоцитов
(рисунок 85).
В клиническом анализе крови показатели были следующими: гемоглобин —
11,7 мг/дл, лейкоциты — 8,2  1000/мкл (4–10  1000/мкл) с эозинофилией —
13%, нейтрофилы — 67%, лимфоциты — 10%, моноциты — 1%, тромбоциты —
262 клеток/мм3 (150–400  1000 клеток/мм3), СОЭ — 60 мм/ч, количество — 1,2%,
креатинин в сыворотке — 6,0 мг/дл (0,5–1,6 мг/дл), общий билирубин — 1,2 мг/дл
(0,1–1,3 мг/дл), прямой билирубин — 0,7 мг/дл (0–0,5 мг/дл), общий белок — 5,7
г/дл (6–8,4 г/дл), альбумин — 3,5 г/дл (3,5–5,5 г/дл), кальций (Сa2+) — 5,1 (9–11
г/дл), щелочная фосфатаза — 24 ЕД/л (35–150 ЕД/л). При УЗИ брюшной полости
увеличения забрюшинных лимфатических узлов и гепатоспленомегалии не
отмечалось.
На основании анамнеза, клинической картины и гистологического
исследования был выставлен диагноз «эритродермия» (эксфолиативный
дерматит, L.26) и назначена терапия (реамберин по 400 мл № 10 в/в капельно;
тиосульфат натрия — 30% № 10 в/в капельно; преднизолон по 120 мг в/в
капельно с постепенным снижением дозировки; аспаркам по 1 таблетке 2 раза в
сутки per os, ранитидин по 1 таблетке 2 раза в сутки per os, наружные эмоленты).
Препараты противотуберкулезной терапии были отменены. По истечении
третьего дня госпитализации в реанимационное отделение пациентка была
переведена в отделение пульмонологии с улучшением соматического состояния и
началом разрешение кожного процесса.
Через 2 нед госпитализации общее состояние значительно улучшилось. На
всем протяжении кожа очистилась от высыпаний, инфильтрация уменьшилась,
ощущение зуда стало появляться эпизодически, очаги гиперкератоза в области
ладоней и подошв уменьшились (рисунок 86). Больная выписана на 20-й день
госпитализации с полным клиническим улучшением, рекомендовано наблюдение
у врача-фтизиатра по основному заболеванию. При выписке показатели анализа
крови и электролиты нормализовались.
 168

Рисунок 85 — Больная К., 60 лет. Диагноз — лекарственная эритродермия:

а — в эпидермисе отмечаются паракератоз, неравномерный акантоз, вакуольная
дистрофия клеток шиповатого и зернистого слоев. Окраска гематоксилин и
эозином. 00; б — в эпидермисе наблюдаются паракератоз, вакуольная
дистрофия, единичные апоптотические клетки. В дерме выявляется
периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат. Окраска гематоксилином и
эозином. 00
 169

Рисунок 86 — Та же больная. На 10-й день после лечения кожа очистилась от

специфических высыпаний. Сохраняется небольшой отек кожи

3.3.4 Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов кожи

больных эритродермической формой грибовидного микоза

При иммуногистохимической реакции у всех 7 (100%) из 7 больных

отмечалось нарушение соотношения СD4/CD8-лимфоцитов, а именно в
эпидермисе и дерме выявлялась резко выраженная экспрессия СD4 (хелперов)
(рисунок 87), СD3 (рисунок 88), Т-лимфоцитов и слабовыраженная реакция СD8
(супрессор/цитотоксических) Т-лимфоцитов. Кроме того, у 3 (43%) из 7 больных
эритродермической форма грибовидного микоза наблюдалась потеря пан-Т-
клеточных антигенов (CD2, CD5, CD7) (рисунок 89). Целесообразно отметить, что
данная экспрессия расценивалась как слабоположительная и в эпидермисе, и в
дерме. Наличие и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров у пациентов
четвертой группы представлены в таблице 42.
 170

Рисунок 87 — Резко выраженная экспрессия как в эпидермисе, так и в дерме.

ИГХ с антитела к СD4+-лимфоцитам. 00

Рисунок 88 — Резко выраженная экспрессия зрелых Т-лимфоцитов СD3+

в эпидермисе и в дерме. ИГХ. 00
 171

Рисунок 89 — Слабовыраженная экспрессия пан-Т-клеточного антигена СD5+

в дерме. ИГХ. 00

Таблица 42 — Наличие и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров у пациентов

четвертой группы

Эпидермис Дерма

Количество Выражен- % Количество Выражен- %

ИГХ-маркеры
больных ность больных ность
экспрессии экспрессии

CD2 4/3 4 (+) 57 4/3 4 (++) 57

СD3 7/– 7 (+++) 100 4/3 4 (++) 57

CD4 7/– 7 (+++) 100 7/– 7 (+++) 100

CD5 4/3 4 (+) 57 4/3 4 (++) 57

CD7 4/3 4 (++) 57 4/3 4 (++) 57

CD8 –/7 7 (–) 0 –/7 7 (–) 0

p16 –/7 7 (–) 0 5/2 5 (+++) 71

 172

Продолжение таблицы 42

Эпидермис Дерма

Количество Выражен- % Количество Выражен- %

ИГХ-маркеры
больных ность больных ность
экспрессии экспрессии

5 (+++) 71
CD68 2/5 2 (+) 28,5 7/–
2 (++) 29

Langerin –/7 7 (–) 0 7/– 7 (+++) 100

CD209/DC-SIGN 1/6 1 (+) 16,6 7/– 7 (+++) 100

IL-36γ 6/1 1 (+) 16,6 –/7 7 (–) 0

Примечание: числитель — наличие экспрессии, знаменатель — отсутствие

экспрессии.

Реакция с антителами к антигенам p16 была резко положительная у 5 (71%)

из 7 обследованных больных. Экспрессия отмечалась преимущественно в дерме
среди клеток воспалительного инфильтрата (рисунок 90).

Рисунок 90 — Резко выраженная экспрессия в дерме.

ИГХ с антителами к p16. 00
 173

Экспрессия дермальных макрофагов СD68 в данной группе больных носила

разный характер, а именно у 5 (71%) из 7 больных — резко положительная
(рисунок 91) и в 2 (29%) из 7 случаев — умеренно положительная. Общей
тенденцией была положительная реакция с отчетливым ее преобладанием в
сосочковом слое дермы. В эпидермисе реакция была слабоположительная в
2 (29%) из 7 наблюдений.
Особенностью иммуногистохимической реакции с антителами к зрелым
дендритным клеткам CD207/Langerin явилась почти исключительная экспрессия
их в дермальном инфильтрате как периваскулярно, так и интерстициально во всех
исследуемых 7 (100%) из 7 наблюдений (рисунок 92). При этом иммунное
окрашивание наблюдалось как ядерно, так и цитоплазматически. В эпидермисе
реакция на данный антиген была отрицательной.
Другой резко положительной реакцией в данной группе больных является
маркер зрелых дендритных клеток (СD209/DC-SIGN). Экспрессия незрелых
дендритных клеток была резко положительной у всех 7 (100%) из 7 пациентов,
выявлялась преимущественно в сосочковом слое дермы и отмечались в
цитоплазме клеток в виде мелких гранул (рисунок 93). В эпидермисе данный
антиген выявлялся лишь в 1 (14%) из 7 случаев.

Рисунок 91 — Резко выраженная экспрессия в дерме. В эпидермисе отмечается

фон. ИГХ с антителами к макрофагам СD68. 00
 174

Рисунок 92 — Резко выраженная экспрессия в дерме. В эпидермисе отмечается

фон. ИГХ с антителами к CD209/Langerin. 00

Рисунок 93 — Резко выраженная экспрессия в дерме. ИГХ с антителами к

незрелым дендритным клеткам (СD209/DC-SIGN). 00

Кроме того, иммуногистохимическая реакция на маркер IL-36γ была

положительной у 6 (86%) из 7 человек и расценивалась как слабоположительная в
виде единично окрашенных клеток на уровне зернистого слоя.
 175

Таким образом, по сравнению с другими формами в эритродермической

форме грибовидного микоза отмечалось статистически значимое повышение
уровня маркеров СD207/Langerin, CD209/DC-SIGN, p16 по сравнению с другими
группами (p <0,00005).
При сопоставлении экспрессии ИГХ-маркеров в эпидермисе и дерме в
первой и четвертой группах выявлены достоверные отличия в реакции с
антителами CD3, CD8 — p <0,0001 в эпидермисе и CD8, Langerin, CD209/DC-
SIGN — p <0,0001 в дерме соответственно (таблицы 43–45, рисунки 94–99).

Таблица 43 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в первой и четвертой группах в эпидермисе

Выраженность экспрессии

Эпидермис, группа 1, Эпидермис, группа 4, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 17 0 0 3 4 0 0 0,02

СD3 0 0 17 0 0 0 0 7 <0,0001

CD4 0 0 2 15 0 0 0 7 0,49

CD5 0 15 2 0 3 4 0 0 0,02

CD7 0 17 0 0 3 0 4 0 0,02

CD8 0 0 14 3 7 0 0 0 <0,0001

p16 17 0 0 0 7 0 0 0 –

CD68 4 13 0 0 5 2 0 0 0,042

Langerin 17 0 0 0 7 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 6 1 0 0 0,29

IL-36γ 8 9 0 0 6 1 0 0 0,097
 176

12,5 ++
+++

Среднее СD8, эпидермис 10,0

7,5
14

5,0

7
2,5
3

0
Группа 1 Группа 4

Рисунок 94 — Различная экспрессия маркера CD8 в эпидермисе

в первой и четвертой группах

12,5 +
Среднее СD68, эпидермис

10,0

7,5
13

5,0

2,5 5
4
2
0
Группа 1 Группа 4

Рисунок 95 — Различная экспрессия маркера CD68 в эпидермисе

в первой и четвертой группах
 177

Таблица 44 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в первой и четвертой группах в дерме

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 1, Дерма, группа 4, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 17 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02

СD3 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02

CD4 0 0 0 17 0 0 0 7 –

CD5 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02

CD7 0 0 0 17 3 0 4 0 0,02

CD8 0 0 0 17 7 0 0 0 <0,0001

p16 17 0 0 0 2 0 0 5 0,0005

CD68 0 0 15 2 0 0 2 5 0,0086

Langerin 17 0 0 0 0 0 0 7 <0,0001

CD209/DC-SIGN 17 0 0 0 0 0 0 7 <0,0001

IL-36γ 17 0 0 0 7 0 0 0 –
 178

20,0 –
+++

15,0
Среднее СD8, дерма

10,0
17

5,0
7

0
Группа 1 Группа 4

Рисунок 96 — Различная экспрессия маркера CD8 в дерме

в первой и четвертой группах

15,0 ++
+++
Среднее СD68, дерма

10,0

15

5,0

2 2
0
Группа 1 Группа 4

Рисунок 97 — Различная экспрессия маркера CD68 в дерме

в первой и четвертой группах
 179

20,0 –
+++

Среднее СD207/Langerin, дерма

15,0

10,0
17

5,0
7

0
Группа 1 Группа 4

Рисунок 98 — Различная экспрессия маркера СD207/Langerin в дерме

в первой и четвертой группах

20,0 –
+++
Среднее СD209/DC-SIGN, дерма

15,0

10,0
17

5,0
7

0
Группа 1 Группа 4

Рисунок 99 — Различная экспрессия маркера СD209/DC-SIGN в дерме

в первой и четвертой группах
 180

Таблица 45 — Сравнение экспрессии ИГХ-маркеров первой и четвертой групп

Первая и четвертая группы

ИГХ-маркеры
Эпидермис Дерма

CD2 1>4 1>4

СD3 4>1 4>1

CD4 Разницы нет Есть экспрессия в двух группах

CD5 1>4 1>4

CD7 1>4 1>4

CD8 1>4 1>4

p16 Нет экспрессии 4>1

CD68 1>4 4>1

Langerin Нет экспрессии 4>1

CD209/DC-SIGN Разницы нет 4>1

Есть экспрессия в двух группах, но в

IL-36γ Разницы нет 4-й группе слабоположительная реакция
в одном случае

При сопоставлении экспрессии ИГХ-маркеров в эпидермисе и дерме во

второй и четвертой группах выявлены достоверные отличия в реакции с
антителами CD3, CD4, IL-36γ — p <0,0001, CD8 — p <0,0005 в эпидермисе и
CD8, Langerin, CD209/DC-SIGN — p <0,0001 в дерме соответственно
(таблицы 46–48, рисунки 100–104).
 181

Таблица 46 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

во второй и четвертой группах в эпидермисе

Выраженность экспрессии

Эпидермис, группа 2, Эпидермис, группа 4, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 19 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 19 0 3 4 0 0 0,01

СD3 0 0 19 0 0 0 0 7 <0,0001

CD4 0 17 2 0 0 0 0 7 <0,0001

CD5 0 19 0 0 3 4 0 0 0,014

CD7 0 19 0 0 3 0 4 0 0,014

CD8 4 0 2 13 7 0 0 0 <0,0005

p16 19 0 0 0 7 0 0 0 –

CD68 17 2 0 0 5 2 0 0 0,29

Langerin 19 0 0 0 7 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 19 0 0 0 6 1 0 0 0,27

IL-36γ 0 0 9 10 6 1 0 0 <0,0001
 182

10,0 –
+

8,0 ++
Среднее IL-36γ, эпидермис +++

6,0

10
9
4,0

2,0

1
0
Группа 2 Группа 4

Рисунок 100 — Различная экспрессия маркера IL-36γ в эпидермисе

во второй и четвертой группах

12,5 ++
+++
Среднее CD8, эпидермис

10,0

7,5
13
5,0

7
2,5
4
2
0
Группа 2 Группа 4

Рисунок 101 — Различная экспрессия маркера СD8 в эпидермисе

во второй и четвертой группах
 183

Таблица 47 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

во второй и четвертой группах в дерме

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 2, Дерма, группа 4, Статистическая

ИГХ-маркеры
N = 19 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 0 19 3 0 4 0 0,01

СD3 0 0 0 19 3 0 4 0 0,01

CD4 0 0 0 19 0 0 0 7 –

CD5 0 0 0 19 3 0 4 0 0,014

CD7 0 0 0 19 3 0 4 0 0,014

CD8 0 0 0 19 7 0 0 0 <0,0001

p16 19 0 0 0 2 0 0 5 0,0003

CD68 0 9 10 0 0 0 2 5 0,03

Langerin 19 0 0 0 0 0 0 7 <0,0001

CD209/DC-SIGN 18 1 0 0 0 0 0 7 <0,0001

IL-36γ 19 0 0 0 7 0 0 0 –
 184

10,0 +

++

8,0 +++
Среднее CD68, дерма

6,0

10
9
4,0

5
2,0

0
Группа 2 Группа 4

Рисунок 102 — Различная экспрессия маркера СD68 в дерме

во второй и четвертой группах

20,0 –

+++
Среднее CD207/Langerin, дерма

15,0

10,0
19

5,0
7

0
Группа 2 Группа 4

Рисунок 103 — Различная экспрессия маркера СD207/Langerin в дерме

во второй и четвертой группах
 185

20,0 –

Среднее СD209/DC-SIGN, дерма

++
+++
15,0

10,0
18

5,0
7
1
0
Группа 2 Группа 4

Рисунок 104 — Различная экспрессия маркера СD209/DC-SIGN в дерме

во второй и четвертой группах

Таблица 48 — Сравнение экспрессии ИГХ-маркеров второй и четвертой групп

Вторая и четвертая группы

ИГХ-маркеры
Эпидермис Дерма

CD2 2>4 2>4

СD3 2>4 2>4

CD4 2>4 Есть экспрессия в двух группах

CD5 2>4 2>4

CD7 2>4 2>4

CD8 2>4 2>4

p16 Нет экспрессии 4>2

CD68 Нет разницы 4>2

Langerin Нет экспрессии 4>2

CD209/DC-SIGN Нет разницы 4>2

IL-36γ 2>4 Нет экспрессии в двух группах

 186

При сопоставлении экспрессии ИГХ-маркеров в эпидермисе и дерме в

третьей и четвертой группах выявлены достоверные отличия в реакции с
антителами CD3, CD4, CD8 — p <0,0003 в эпидермисе и СD68, CD207/Langerin,
CD209/DC-SIGN — p <0,0003 в дерме соответственно (таблицы 49–51,
рисунки 105–110).

Таблица 49 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в третьей и четвертой группах в эпидермисе

Выраженность экспрессии

Эпидермис, группа 3, Эпидермис, группа 4, Статистическая

ИГХ-маркеры
N=7 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 7 0 0 3 4 0 0 0,1

СD3 0 7 0 0 0 0 0 7 0,0003

CD4 0 7 0 0 0 0 0 7 0,0003

CD5 0 7 0 0 3 4 0 0 0,1

CD7 0 7 0 0 3 0 4 0 0,1

CD8 0 7 0 0 7 0 0 0 0,0003

p16 7 0 0 0 7 0 0 0 –

CD68 7 0 0 0 5 2 0 0 0,23

Langerin 7 0 0 0 7 0 0 0 –

CD209/DC-SIGN 7 0 0 0 6 1 0 0 0,5

IL-36γ 0 6 1 0 6 1 0 0 0,002
 187

–
+
6,0

Среднее CD8, эпидермис

4,0
7 7

2,0

0
Группа 3 Группа 4

Рисунок 105 — Различная экспрессия маркера СD8 в эпидермисе

в третьей и четвертой группах

6,0 –

+
5,0 ++
Среднее IL-36, эпидермис

4,0

3,0 6 6

2,0

1,0
1 1
0
Группа 3 Группа 4

Рисунок 106 — Различная экспрессия маркера IL-36 в эпидермисе

в третьей и четвертой группах
 188

Таблица 50 — Сравнение выраженности экспрессии ИГХ-маркеров

в третьей и четвертой группах в дерме

Выраженность экспрессии

Дерма, группа 3, Дерма, группа 4, Статистическая

ИГХ-маркеры
N=7 N=7 значимость, р

– + ++ +++ – + ++ +++

CD2 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1

СD3 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1

CD4 0 0 7 0 0 0 0 7 0,0003

CD5 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1

CD7 0 0 7 0 3 0 4 0 0,1

CD8 0 0 7 0 7 0 0 0 0,0003

p16 6 0 0 1 2 0 0 5 0,05

CD68 7 0 0 0 0 0 2 5 0,0003

Langerin 7 0 0 0 0 0 0 7 0,0003

CD209/DC-SIGN 7 0 0 0 0 0 0 7 0,0003

IL-36γ 7 0 0 0 7 0 0 0 –
 189

–
++
6,0

Среднее CD8, дерма

4,0
7 7

2,0

0
Группа 3 Группа 4

Рисунок 107 — Различная экспрессия маркера СD8 в дерме

в третьей и четвертой группах

–
++
6,0
+++
Среднее CD68, дерма

4,0
7

5
2,0

0
Группа 3 Группа 4

Рисунок 108 — Различная экспрессия маркера СD68 в дерме

в третьей и четвертой группах
 190

–
+++
6,0

Среднее СD207/Langerin, дерма

4,0
7 7

2,0

0
Группа 3 Группа 4

Рисунок 109 — Различная экспрессия маркера СD207/Langerin в дерме

в третьей и четвертой группах

–
+++
Среднее СD209/DC-SIGN, дерма

6,0

4,0
7 7

2,0

0
Группа 3 Группа 4

Рисунок 110 — Различная экспрессия маркера СD209/DC-SIGN в дерме

в третьей и четвертой группах
 191

Таблица 51 — Сравнение экспрессии ИГХ-маркеров третьей и четвертой групп

Третья и четвертая группы

ИГХ-маркеры
Эпидермис Дерма

CD2 Нет разницы Нет разницы

СD3 4>3 Нет разницы

CD4 4>3 4>3

CD5 Нет разницы Нет разницы

CD7 Нет разницы Нет разницы

CD8 3>4 3>4

p16 Нет экспрессии 4>3

CD68 Нет разницы 4>3

Langerin Нет экспрессии 4>3

CD209/DC-SIGN Нет разницы 4>3

IL-36γ 3>4 Нет экспрессии

Наблюдение 3.
В дерматовенерологическое отделение медицинского факультета
университета Буэнос-Айреса поступил больной Г., 62 года с жалобами на
поражение всего кожного покрова и сильный зуд. Из анамнеза известно, что
болеет с сентября 2017 г., когда впервые появились покраснение и отек правой
голени. На фоне поражения кожи отмечал повышение температуры тела, озноб и
увеличение регионарных шейных, паховых и подмышечных лимфатических
узлов. В течение нескольких недель кожные изменения стали распространяться на
туловище, конечности и охватили весь кожный покров. Из анамнеза известно, что
с мая 2017 г. получает лечение у врача-онколога того же университета по поводу
терапии диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Последнее
возникло несколько месяцев назад (в апреле 2017 г.), когда на фоне полного
 192

благополучия отмечалось появление болезненной бляшки в околоушной области.

Образование постепенно начало увеличиваться и приобретать большие размеры.
При обращении в в лечебное учреждение по месту жительства сначала проведено
цитологическое, а позже гистологическое и иммуногистохимическое
исследования. На основании жалоб, клинической картины, гистологического
(препарат представлен крупными лимфоцитами, В-клеточного происхождения
иммунобластами и центробластами с большим числом атипических митозов)
(рисунок 111) и имунногистохимического (опухолевые клетки экспрессируют
СD10+-, Bcl-6+- и СD20+-антигены) исследования был выставлен диагноз —
неходжкинская, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома. Было
получена терапия R-CHOP-14 (ритуксимаб 375 мг/м2 — Д1 и Д14,
циклофосфамид 750 мг/м2 — Д1, доксорубицин 50 мг/м2 — Д1, винкристин
1,4 мг/м2 — Д1) двумя курсами. Курс паллиативной химиотерапии перенес
удовлетворительно, без осложнений.

Рисунок 111 — Больной Г., 62 года. Диагноз — диффузная В-клеточная

крупноклеточная лимфома. Дерма полностью заполнена крупными, атипичными
иммунобластами и центробластами. Окраска гематоксилином и эозином. 400
 193

Из хронических заболеваний отмечает ХОБЛ. Венерические заболевания,

гепатиты, ВИЧ отрицает. Гемотрансфузии и операции не проводились.
Самостоятельно не лечился и не принимал препараты домашней аптечки или по
жизненным показаниям.
В день поступления была проведена диагностическая биопсия кожи с
области живота, а также выполнен полный спектр клинических и биохимических
анализов крови и электролитов. Объективно при поступлении: общее состояние
больного средней степени тяжести. Температура тела 38,8 °C, озноб.
Телосложение правильное. Тоны сердца ясные, ритмичные. Легочное дыхание
везикулярное, хрипы выслушиваются слева. Живот мягкий безболезненный, не
вздут, не увеличен. Край печени плотно-эластичной консистенции,
безболезненный, ровный, слегка выступает из-под края реберной дуги. Селезенка
не пальпируется. Пальпация в области почек безболезненная. Симптом
поколачивания отрицательный с обеих сторон. Увеличены переднешейные,
заднешейные, подмышечные, локтевые и паховые лимфатические узлы,
безболезненные, подвижные и не спаяны с окружающими тканями. Стул
регулярный, оформленный, 1 раз в сутки. Мочеиспускание в норме.
Локальный статус: процесс поражения кожи носит универсальный характер
и представлен инфильтрацией коричневатого цвета всей поверхности кожи с
синюшным оттенком (рисунок 112). В области шеи слева отмечается
разрешающееся образование размером 2 см в диаметре плотной консистенции с
синюшным оттенком, безболезненное, спаяно с окружающими тканями.
Гистологически — в присланном материале участок кожи, покрытый
многослойным плоским ороговевающим эпителием. В эпидермисе отмечаются
паракератоз, неравномерный акантоз, единичные апоптотические клетки
шиповатого слоя, межэпителиальные атипичные малые галолимфоциты с
тенденцией к формированию микроабсцессов Потрие. В сосочковом слое дермы
выявляется прерывистый периваскулярный инфильтрат из лимфоцитов с
тенденцией к проникновению в эпидермис (эпидермотропизм), гистиоцитов и
большого числа меланофагов (рисунки 113, 114).
 194

Рисунок 112 — Больной Г., 62 года. Диагноз — грибовидный микоз,

эритродермическая форма. Кожные покровы представлены генерализованной
эритемой, инфильтрацией коричневатого цвета с синюшным оттенком

Рисунок 113 — Тот же больной. В эпидермисе отмечаются паракератоз,

неравномерный акантоз, межэпителиальные лимфоциты. В дерме выявляется
полосовидный инфильтрат из лимфоцитов и гистиоцитов с единичными
меланофагами. Лимфоциты имеют тенденцию к проникновению в эпидермис
(эпидермотропизм). Окраска гематоксилином и эозином. 200
 195

Рисунок 114 — Больной Г., 62 года. Диагноз — грибовидный микоз,

эритродермическая форма. В эпидермисе отмечаются межэпителиальные
лимфоциты с галоцитоплазмой с тенденцией к образованию микроабсцессов
Потрие и единичные апоптотические клетки эозинофильной окраски. Окраска
гематоксилином и эозином. 400

Рисунок 115 — Больной Г., 62 года. Диагноз — грибовидный микоз,

эритродермическая форма. Как в эпидермисе, так и в дерме отмечается резко
выраженная экспрессия СD3+-лимфоцитов. ИГХ. 200

Иммуногистохимически — как в эпидермисе, так и в дерме отмечается

резко выраженная экспрессия антител к СD3+-, CD4+-лимфоцитам (рисунок 115),
в то время как экспрессия CD8–- и СD20–-антител не наблюдалась (рисунок 116).
 196

Рисунок 116 — Тот же больной. В эпидермисе и дерме реакции на CD8-антитела

не выявляются. ИГХ. 200

В клиническом анализе крови отмечались лейкоцитоз 13,2 (4–10  1000/мкл)

и увеличение СОЭ — 70 мм/ч. Биохимический анализ крови без изменений. При
УЗИ брюшной полости увеличения забрюшинных лимфатических узлов и
гепатоспленомегалии не отмечено.
На основании анамнеза, клинической картины и гистологического
исследования был установлен диагноз: грибовидный микоз, эритродермическая
форма. Сопутствующий: неходжкинская, диффузная крупная В-клеточная
лимфома, ХОБЛ. Со сдерживающей целью получил пульс-терапию
дексаметазоном (40 мг в Д1–Д4) и дополнительно назначена терапия (реамберин
по 400 мл 10 инъекций в/в капельно; тиосульфат натрия 30% 10 инъекций в/в
капельно; преднизолон 120 мг в/в капельно с постепенным снижением дозы 1 раз
в сутки в течение 7 дней; аспаркам по 1 таблетке 2 раза в сутки per os, ранитидин
по 1 таблетке 2 раза в сутки per os, наружные глюкокортикостероиды и
эмоленты). На фоне терапии самочувствие улучшилось: болезненность, зуд кожи
и отек регрессировали на 40%. По истечении 7-го дня госпитализации, с целью
назначения специфической терапии пациент был переведен обратно в
онкологическое отделение.
 197

3.4 Реарранжировка гена Т-клеточного рецептора у больных

эритродермической формой грибовидного микоза и синдрома Сезари

Реарранжировка гена Т-клеточного рецептора проводилась только в

четвертой группе больных эритродермической формой грибовидного микоза. У
всех 7 из 7 (100%) больных отмечалась моноклональная реарранжировка генов
бета-цепи Т-клеточного рецептора.

3.5 Молекулярно-генетическое и биохимическое исследования

различных форм эритродермии

В молекулярно-генетическое и биохимическое исследования включены

56 пациентов и на основании анамнеза, клинической картины, гистологического и
иммуногистохимического анализов разделены на четыре группы. Первую группу
больных составили пациенты с псориатической эритродермией (n = 19, средний
возраст 51,25±14,92 лет, 13 мужчин и 6 женщины). Второй по численности была
группа больных эритродермической формой атопической экземы (n = 17, средний
возраст 46,6±11,1 лет, 10 мужчин и 7 женщин). Третью исследуемую группу
составили 7 пациентов с эритродермиями, вызванными приемом лекарственных
препаратов (n = 7, средний возраст 72,86±8,73 лет, 4 мужчин и 3 женщины). В
последнюю, четвертую группу из 7 наблюдений были включены больные
эритродермической формой грибовидного микоза (n = 7, средний возраст
71,57±8,75 лет, 3 мужчин и 4 женщины). Остальные 6 пациентов исключены из
исследования ввиду неспецифичности гистологической картины и ИГХ-реакции.
Контрольная группа состояла из 20 человек (средний возраст 54,3±15,51 лет; 10
мужчин, 10 женщин), не являющихся близкими родственниками, с отсутствием
кожных заболеваний. Возраст на момент обследования не отличался при
сравнении групп пациентов с псориатической и атопической формами
эритродермии с контролем (р >0,05). При этом статистически значимые различия
 198

наблюдались в случае лекарственно индуцированной эритродермии и

эритродермической формы грибовидного микоза. Следует отметить, что
корреляции возраста пациентов и индивидуумов контрольной группы с уровнем
кальция обнаружено не было (p >0,05), в том числе в третьих и четвертых группах
больных. Это позволило проводить дальнейшее сравнение уровня кальция плазмы
периферической крови пациентов исследуемых и контрольной групп.
В плазме периферической крови пациентов указанных групп и контрольной
группы был оценен уровень электролита Сa2+. Обнаружено снижение уровня Сa2+
во всех исследуемых группах по сравнению с индивидуумами контрольной
группы (таблица 52).

Таблица 52 — Уровень электролита кальция (Сa2+) плазмы периферической крови

пациентов с различными формами эритродермии и индивидуумов контрольной
группы

Исследуемые группы Уровень электролита Статистическая

кальция, медиана значимость, p
(мин–макс), ммоль/л

<0,0001*
<0,0001**
Псориатическая эритродермия 0,4 (0,1–0,9)
0,884***
<0,0001****

Пациенты с мутациями в гене GJB2 0,3 (0,1–0,5) 0,43*****

<0,0001*
Атопическая эритродермия 0,8 (0,4–0,9) 0,003***
<0,0001****

Эритродермия, индуцированная <0,0001*

0,4 (0,2–0,7)
лекарственными препаратами 0,002****
 199

Продолжение таблицы 52

Исследуемые группы Уровень электролита Статистическая

кальция, медиана значимость, p
(мин–макс), ммоль/л

Эритродермическая форма
1,2 (1,1–1,26) 0,03*
грибовидного микоза

Контрольная группа 1,25 (1,22–1,26) –

*
— по сравнению с контрольной группой; **
— по сравнению с группой
пациентов с атопической формой заболевания; ***
— по сравнению с группой
пациентов с лекарственной формой заболевания; ****
— по сравнению с группой
пациентов с микозной формой заболевания; *****
— по сравнению с группой
пациентов с псориатической формой заболевания и без мутаций в гене GJB2.

Более выраженное снижение уровня Сa2+ выявлено у пациентов с

псориатической формой эритродермии по сравнению с группой больных
атопической формой и эритродермической формой грибовидного микоза
(рисунок 117). При этом статистически значимых различий между группой
пациентов с псориатической и лекарственной формами эритродермии обнаружено
не было (р = 0,884). В то же время среди электролитов отмечалось повышение
уровня Na в группе больных псориатической (n = 2/17) и лекарственной
эритродермиями (n = 2/7) соответственно. Другие электролиты (Cl, K, Mg) во всех
группах исследований были в пределах нормальных значений.
Также в настоящем исследовании было проведено прямое секвенирование
кодирующей области гена GJB2 среди пациентов с различными формами
эритродермии. Были выявлены мутации M34T, V37I, R127H в гетерозиготном
состоянии в трех отдельных случаях у пациентов с псориатической формой
эритродермии (рисунок 118). Частота данных мутаций составила 16,7% среди
пациентов с псориатической формой эритродермии и 8,8% среди всех
 200

p <0,0001
p <0,0001
p <0,0001
p = 0,03
Уровень электролита Ca2+, ммоль/л 1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00
Псориатическая
эритродермия

Атопическая
эритродермия

Эритродермия
лекарственная

Эритродермическая
форма грибовидного
микоза и/или
синдром Сезари

Контрольная
группа

Рисунок 117 — Уровень электролита Ca2+ плазмы периферической крови

пациентов с различными формами эритродермии и контрольной группы

исследуемых пациентов с различными формами эритродермии. Частота отдельно

каждой мутации составила 5,6% среди пациентов с псориатической
эритродермией и 2,8% среди всех исследуемых пациентов с различными формами
эритродермии. У пациентов с другими формами эритродермии генетических
изменений в кодирующей области гена GJB2 не обнаружено. Статистически
значимых различий в уровне Сa2+ между группой пациентов с мутациями в гене
GJB2 с псориатической формой эритродермии и другими пациентами этой же
группы обнаружено не было (р = 0,43).
 201

M34T V37I R127H

а б в

Рисунок 118 — Хроматограммы секвенирования гена GJB2:

а — мутация M34T; б — мутация V37I; в — мутация R127H
 202

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эритродермия — сравнительно мало изученное угрожающее жизни

состояние, характеризуемое диффузной гиперемией и шелушением всего кожного
покрова [18]. Высокая летальность данной категории больных связана как с
основным заболеванием, послужившим причиной развития эритродермии, так и с
характером возникающих метаболических расстройств [374]. Поскольку
отсутствуют четкие критерии определения понятия «эритродермия» как за
рубежом, так и в отечественной дерматологии, его основным признаком является
площадь поражения кожного покрова (80 или 90%) [426, 444]. На наш взгляд,
такая трактовка носит поверхностный и односторонний характер, не позволяя
дифференцировать данное состояние от универсальных дерматозов, которые
также могут занимать 80% и более поверхности кожного покрова. По нашему
мнению, термином «эритродермия» целесообразно обозначать заболевание кожи,
сопровождающееся генерализованным покраснением, утолщением, шелушением
и (или) без них сочетающееся чувством зуда, лимфаденопатией, изменением
электролитного баланса и нарушением общего состояние человека. Проведенное
нами исследование показывает, что все больные эритродермией характеризуются
этими изменениями.
В нашем исследовании самой многочисленной оказалась группа пациентов
с псориатической эритродермией (26 человек). Данный факт свидетельствует о
том, что это заболевание является более частым по сравнению с другими
формами эритродермии: атопическая эритродермия — 20 больных; эритродермия,
индуцированная приемом лекарственных препаратов — 24 пациента; и самая
редкая форма, эритродермическая форма грибовидного микоза — 7 человек
соответственно. В то же время эритродермией могут страдать как молодые, так и
пожилые люди с преобладанием мужского пола (83 человека) над женским
(50 человек) соответственно. Согласно нашим исследованиям, самый молодой
возраст составил 26 лет, пожилой возраст — 85 лет, в то время как средний
возраст составил 492 лет. Сопоставление пола и возраста различных групп
 203

указаны в таблицах 53, 54. Эти результаты сопоставимы с данными зарубежных

авторов [61, 74, 114, 160, 206, 421, 440].

Таблица 53 — Статистические показатели и процентное соотношение пола всех

обследованных групп больных эритродермией

Пол Статистическая
Исследуемые группы, N Муж., %
муж. жен. значимость, р

0,5*
0,1**
Атопическая эритродермия, 20 13 7 65 0,6***
0,3****
0,3*****

0,05**
0,6***
Псориатическая эритродермия, 26 18 8 69,2
0,1****
0,2*****

0,2****
Эритродермия, индуцированная
10 14 41,7 0,2***
лекарственными препаратами, 24
0,1*****

Эритродермическая форма 0,3****

5 2 71,4
грибовидного микоза, 7 0,4*****

Идиопатическая форма
30 26 53,6 0,4*****
эритродермии, 56

Общая группа, 133 76 57 57,1 –

*
— по сравнению с группой пациентов с псориатической эритродермией; **
— по
сравнению с группой пациентов с эритродермией, индуцированной
 204

лекарственными препаратами; ***

— по сравнению с группой пациентов с
эритродермической формой грибовидного микоза; ****
— по сравнению с группой
пациентов с идиопатической формой эритродермии; *****
— по сравнению с
общей группой пациентов.

Таблица 54 — Сравнение групп по возрасту всех обследованных групп

Возраст, лет
Исследуемые Статистическая
группы, N Медиана, лет Мин, лет Макс, лет значимость, р

0,723*

0,292**
Атопическая
47,5 26,0 59,0 0,067***
эритродермия, 20
0,063****

0,174*****

0,567**

Псориатическая 0,15***
48,5 30,0 60,0
эритродермия, 26 0,235****

0,493*****

Эритродермия, 0,259***
индуцированная
50,0 40,0 61,0 0,545****
лекарственными
препаратами, 24 0,93*****

Эритродермическая
0,418****
форма грибовидного 53,0 45,0 70,0
0,18*****
микоза, 7
 205

Продолжение таблицы 54

Исследуемые Возраст, лет Статистическая

группы, N Медиана, лет Мин, лет Макс, лет значимость, р

Идиопатическая
форма 51,5 40,0 60,0 0,277*****
эритродермии, 56
Общая группа, 133 49,0 26,0 60,0 –

*
— по сравнению с группой пациентов с псориатической эритродермией; ** — по
сравнению с группой пациентов с эритродермией, индуцированной
лекарственными препаратами; ***
— по сравнению с группой пациентов с
эритродермической формой грибовидного микоза; ****
— по сравнению с группой
пациентов с идиопатической формой эритродермии; *****
— по сравнению с
общей группой пациентов.

Клиническими симптомами эритродермии являются эритематозные участки

кожи, которые, постепенно увеличиваясь в размерах, соединяются и охватывают
весь кожный покров [350, 366]. В некоторых исследованиях показано, что нос и
параназальные участки кожи остаются вне высыпаний, и этот симптом был
описан как «носовой признак», или nose sign [59, 227].
На момент осмотра кожа кажется тонкой, демонстрируя глянцевое
проявление. На фоне генерализованной эритемы уже через несколько дней
появляются участки шелушения, придавая коже сухость, тускло-серый оттенок
[349]. Уплотнение и утолщение кожи за счет инфильтрации придают больным
эритродермией чувство стянутости. Мелко- и крупнопластинчатое шелушение
(n = 25/26; 96,15%) на фоне выраженного покраснения и утолщения кожи
(n = 26/26; 100%) наблюдалось у больных псориатической эритродермией.
Данные изменения связаны с акантозом, лимфоцитарной инфильтрацией
сосочкового слоя дермы и эпидермиса, а также резко выраженным паракератозом.
На ощупь пораженные участки кожи теплые и сухие. Многие пациенты также
 206

страдают поражением волосистой части головы, кожи ладоней и подошв, ногтей

[219]. Волосы на волосистой части головы редеют, выпадают, а ногтевые
пластинки обламываются. Выпадение волос наблюдалось среди пациентов всех
групп, однако наиболее выражено — при эритродермической форме
грибовидного микоза. Ладони и подошвы значительно утолщаются,
разрыхляются, и в местах сгибания появляются участки с глубокими трещинами
[367]. Такие процессы встречались во всех случаях (см. таблицу 21). Изменения
ногтевых пластинок представлены гиперкератозом, подногтевым кератозом,
онихолизисом, кровоизлиянием, изменением цвета [349]. Ногтевые пластинки
были подвержены таким трансформациям чаще у пациентов с псориатической
эритродермией. Эти изменения наблюдались в 15 наблюдениях (57,69%).
W. Shelley и соавт. описали изменение ногтевых пластинок в виде лейконихии у
пациентов c лекарственно-индуцированной эритродермией [370]. У наблюдаемых
нами больных на фоне резко выраженной инфильтрации кожи ногтевые
пластинки у больных третьей группы подвергались онихолизису. Иногда
клиническое проявление может наводить на мысль о первопричине заболевания.
Типичные для псориаза псориазиформные бляшки могут быть выявлены в ранних
стадиях болезни.
Другими возможными и менее частыми причинами развития эритродермии
являются листовидная пузырчатка, красный отрубевидный лишай Девержи,
норвежская чесотка, дерматомиозит и, реже, другие дерматозы, такие как папуло-
эритродермия Ofuji [36, 205, 222, 248, 304]. Характерным симптомом у пожилых
мужчин с папуло-эритродермией Ofuji являются свободные от высыпаний
участки кожи в области складок живота. Постоперационная эритродермия,
особенно после пересадки аллогенных органов и переливания крови,
представлена генерализованным покраснением кожи, лихорадкой,
панцитопенией, недостаточностью печени и диарей, в некоторых случаях может
быть смертельна [367].
При болезни Девержи наблюдаются участки здоровой кожи морковного
цвета, кератодермия ладоней и подошв, гиперкератотические фолликулярные
папулы на тыльной поверхности суставов кистей рук [349]. Эритродермическая
 207

форма болезни Девержи характеризуется специфическими клиническими и

гистологическими признаками.
Папулы фиолетового цвета, покрытые сетчатым узором, могут быть
отмечены в слизистой оболочке щек у больных эритродермией, возникшей
вследствие прогресса плоского лишая [221]. В нашем исследовании среди
133 обследованных больных был выявлен один из них с эритродермией,
возникшей после красного плоского лишая.
P. Joly и соавт. описали трех африканских пациентов с лихеноидной
эритродермией, отличной от классической формы пемфигоидного плоского
лишая [221]. У больных листовидной пузырчаткой пятна, покрытые коркой и
эрозиями, могут появляться на лице и верхней части туловища. Гелиотропная
эритема, пойкилодермия, папулы Готтрона, телангиэктазии ногтевых пластинок и
слабость мышц могут быть выявлены у пациентов эритродермическим миозитом
[320]. В наших наблюдениях эти признаки не выявлялись.
У ВИЧ-инфицированных больных эритродермией клинические проявления
представлены в виде генерализованного покраснения кожи [286]. Среди наших
обследованных пациентов с ВИЧ-инфекцией и эритродермией кожные изменения
протекали в тяжелой форме и не поддавались специфической терапии.
Целесообразно таких больных вести при участии врачей-инфекционистов в
дерматологическом отделении.
По данным некоторых авторов, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия,
нарушение функции печени и лихорадка могут быть проявлениями синдрома
гиперчувствительности или онкологических заболеваний внутренних органов
[349]. По нашим наблюдениям лимфаденопатия является неотъемлемой частью
заболевания и присутствует у каждого пациента с эритродермией. Увеличение
лимфатических узлов следует рассматривать как дерматопатическую
лимфаденопатию, но необходимо помнить о более тяжелых изменениях,
наблюдающиеся при эритродермической форме грибовидного микоза/синдроме
Сезари. В последних случаях необходимо проведение биопсии лимфатических
узлов с последующим морфологическим исследованием [43].
 208

По данным литературы, злокачественные опухоли внутренних органов у

больных эритродермиями встречаются в 1% случаев [74]. Среди злокачественных
образований внутренних органов отмечены опухоли гортани, щитовидной
железы, легких, пищевода, желудка, кишечника, яичников, маточных труб и
лимфопролиферативные заболевания кроветворных органов и лейкемия [61, 70,
92, 115, 145, 204, 206, 224, 256, 258, 298, 315, 345, 448]. В нашем исследовании
злокачественные опухоли выявлены в 2 из 133 случаев. В одном случае
эритродермия возникла у больного диффузной крупноклеточной В-клеточной
лимфомой, а в другом случае в анамнезе был рак желудка (после терапии).
Интересным в нашем исследовании является то, что у всех больных
эритродермической формой грибовидного микоза отмечается пигментация кожи
(чаще коричневого или синюшного цвета). Эти клинические симптомы можно
обосновать даже гистологически, а именно — отложение большого числа
меланина в сосочковом слое дермы. Выброс меланина осуществляется, вероятно,
за счет эпидермотропизма атипичных Т-лимфоцитов и разрушения эпидермо-
дермального сочленения. Среди различных форм грибовидного микоза отложение
меланина также наблюдается у больных пойкилодермической формой.
Наиболее важные клинические симптомы эритродермии, индуцированной
приемом лекарственных препаратов, — крупное в виде пластов шелушение
кожного покрова и острое начало процесса. Это явление наблюдалось в 19
(79,16%) из 24 случаев. При назначении специфической терапии и при
исключении подозреваемого лекарственного препарата больные данной
категории выздоравливают быстрее.
Еще одним важным вопросом в диагностике эритродермии является
отсутствие алгоритмов их диагностики. Ниже авторы предлагают алгоритм
диагностики (с момента поступления в стационар больного и до консилиума
смежных специалистов, а именно: дерматолога, специализирующегося на
первично-кожных лимфомах кожи; патоморфолога, акцентировано изучающего
патологию кожи; онкодерматолога и химиотерапевта) различных форм
эритродермии, основанный на сборе анамнеза, клинического осмотра,
 209

гистологического исследования (четырех моделей (паттернов) воспаления), ИГХ-

исследования, анализа реарранжировки Т-клеточного рецептора и углубленного
обследования внутренних органов (см. рисунок 9).
Наши результаты подразумевают, что при постановке диагноза и
определения форм эритродермии важным аспектом являются клинический осмотр
и клинико-патологическая корреляция. Крупнопластинчатое шелушение на фоне
генерализованного покраснения кожи с вовлечением ладоней и (или) подошв и
лимфоаденопатией более характерен для псориатической эритродермии,
экскориации и эрозии на фоне генерализованного покраснения кожи с
вовлечением ладоней и (или) подошв и лимфоаденопатией — для атопической
эритродермии, отслоение эпидермиса в виде крупных пластов на фоне
генерализованного покраснения кожи с вовлечением ладоней и (или) подошв и
лимфоаденопатией — для эритродермии, индуцированной приемом
лекарственных препаратов, резко выраженная инфильтрация всего кожного
покрова коричневатого цвета с глубокими бороздами с вовлечением ладоней и
подошв и лимфаденопатией — для эритродермической формы грибовидного
микоза.
Как для патолога, так и для дерматолога эритродермия является редким, но
тяжелым заболеванием, которое может привести к серьезным системным
проявлениям и быть опасным для жизни, поэтому при этом состоянии
необходимы своевременная диагностика и лечение [160]. Поскольку это может
быть следствием ряда причин, главным образом, кожных заболеваний,
употребления наркотических веществ и, реже, некоторых злокачественных
опухолей, этиология этого заболевания имеет бесспорно важное значение, чтобы
облегчить его контроль [235].
Тем не менее, несмотря на факторы, ее вызывающие, эритродермия еще
мало изучена и описана в литературе. Пациентам с эритродермией обычно
проводят биопсию кожи, учитывая тот факт, что конфликтующие мнения о
диагностической ценности и полезности биопсии кожи при исследовании
эритродермии все еще существуют. Действительно, не являясь диагностически
 210

ценной, биопсия может быть проведена при эритродермии [440], однако клинико-
морфологическая корреляция представляется весьма сложной задачей [239]. С
другой стороны, некоторые авторы отметили важность гистопатологического
исследования, с множественными биопсиями с течением времени [347],
предполагая высокую степень диагностической точности (53–66%) [428]. По всем
этим причинам мы стремились оценить реальное значение и точность
гистологического исследования при эритродермии, пытаясь также выделить
разнообразные микроскопические особенности, которые характеризуют
различные этиологические подтипы эритродермии.
Мы показали, что одно «слепое» гистологическое исследование помогло
выявить основную причину эритродермии в большинстве случаев (61%,
n = 50/82), что подтверждает его необходимость в качестве первого шага на пути
к ее диагностике. В связи с этим наши результаты также показали, что
воспалительные заболевания кожи, в том числе псориаз и спонгиозный
дерматит/экзема, повлекли за собой большинство случаев лекарственно
опосредованных эритродермий и кожных Т-клеточных лимфом, что
соответствует литературным данным [77, 421, 453]. В частности диагноз псориаза
был установлен в 23,2% случаев (n = 19/82), спонгиозного дерматита/экземы — в
20,7% (n = 17/82), грибовидного микоза и токсидермии — в 8,5% (n = 7/82), в то
время как гистологический диагноз подтвердил несоответствие окончательного
диагноза, имеющегося в остальных 39,1% случаев (n = 32/82). Все эти данные
подтвердили тот факт, что гистологическое исследование позволило нам
конкретизировать диагноз эритродермии в 61% случаев на относительно ранней
стадии, что способствовало максимально быстрому определению адекватной
медицинской тактики и, как следствие, улучшению непосредственных и
отдаленных результатов лечения. Идентификация гистологических образцов
эритродермии также имеет важное значение, поскольку большинство пациентов
поступают в тяжелом состоянии, с признаками системных нарушений обмена
веществ и других сопутствующих заболеваний. Именно поэтому у таких больных
раннее назначение этиологического специфического лечения позволяет
компенсировать проявления сердечно-сосудистой недостаточности, нарушения
 211

электролитного баланса, значительно улучшая прогноз. Специфические

гистологические признаки, характеризующие основную подгруппу эритродермии,
пациентов показаны в таблицах 23–26. При рассмотрении биопсии кожи
пациентов с эритродермией гистологические особенности, такие как акантоз,
диффузный паракератоз, диффузный гипогранулез, а также наличие нейтрофилов
как в эпидермисе, так и в дерме решительно подтверждают диагноз псориаза,
предоставляя возможность раннего начала специфической терапии, а также
лечения системными глюкокортикостероидами, предотвращающими возможные
осложнения. Действительно, акантоз наблюдался у 89% больных, наличие
нейтрофилов в эпидермисе и в дерме в 84% случаях, в то время как диффузный
паракератоз и гипогранулез присутствовали у 58% пациентов с псориатической
эритродермией.
С другой стороны, диагноз атопической эритродермии определялся
гистологическими признаками, такими как экзоцитоз (100% случаев),
поверхностный лимфоцитарный инфильтрат (100%), спонгиоз (100%, диффузный
53% и очаговый 47%), неравномерный акантоз (82%), а также наличие
эозинофилов (<50 клеток) в дерме (76%).
В то же время обнаружение признаков interface-дерматита (вакуолярный
тип), таких как вакуолярная дегенерация/гидропическая дистрофия базального
слоя эпидермиса (100% случаев), наличие лимфоцитов в базальном слое
эпидермиса, коллоидные тела (апоптотические клетки), указывало на диагноз
лекарственно индуцированной эритродермии, присутствуя в 100 и 71% случаев
соответственно. Экзоцитоз и поверхностный лимфоцитарный инфильтрат
наблюдались во всех случаях, как и при атопической эритродермии, поэтому эти
признаки являются неспецифическими.
И, наконец, при обнаружении лимфоцитарных микроабсцессов (100%),
линейно расположенных лимфоцитов в базальном слое эпидермиса (100%),
атипичных лимфоцитов как в эпидермисе, так и в дерме (100%) была
диагностирована эритродермическая форма грибовидного микоза/синдрома
Сезари.
 212

В связи с этим мы рекомендуем использовать основные гистологические

модели воспаления для обнаружения гистологических признаков
предшествующих дерматозов.
Целесообразно отметить, что эритродермия остается заболеванием
непростым для диагностики и лечения. Гистологического исследования может
быть достаточно для правильной диагностики и лечения в большинстве случаев.
Тем не менее необходимость многократных биопсий кожи, а также сочетания
клинико-патологических параметров и реакции на лечение представляют собой
оплот всего диагностического процесса. Опираясь на свои результаты, мы
показали, что правильное суждение о причине эритродермии может быть
основано на объективных гистологических критериях вплоть до 60% случаев.
Как показало наше исследование, неотъемлемой частью диагностики
различных форм эритродермии является также иммуногистохимия. В нашей
работе мы максимально изучали те ИГХ-маркеры, которые позволили установить
окончательный диагноз и изучить вероятный патогенез заболевания,
проявляющегося диффузным покраснением кожного покрова.
При иммунофенотипировании биоптатов кожи у больных различными
формами эритродермии отмечено, что воспалительный инфильтрат во всех
исследовательских группах составляют клетки, экспрессирующие как пан-Т-
клеточные антигены СD2, CD3, CD5, CD7, так и СD4+- и СD8+-лимфоциты.
Исключением является только четвертая группа больных эритродермической
формой грибовидного, где у 3 пациентов отмечена потеря пан-Т-клеточных
антигенов и отсутствовала экспрессия цитотоксических лимфоцитов СD8–. Кроме
того, у всех больных эритродермической формой грибовидного микоза выявлено
увеличение соотношения CD4+/CD8–-клеток. Эти данные сопоставимы с ранними
публикациями как зарубежных, так и отечественных авторов [2, 3, 11, 12, 20, 109].
Целесообразно отметить, что в первых трех группах эти маркеры
экспрессировали в разной степени выраженности как в эпидермисе, так и в дерме.
При этом слабовыраженная реакция наблюдалась в эпидермисе в клетках
экзоцитоза и межэпителиальных лимфоцитах, в то время как в сосочковом слое
 213

дермы экспрессия указанных маркеров расценивалась как резко выраженная.

Сравнительная оценка выраженности экспрессии различных маркеров в
эпидермисе и в дерме показала статистически значимое различие между
различными группами эритродермии. При сопоставлении экспрессии ИГХ-
маркеров в дерме в первой и третьей группах выявлены достоверные отличия в
реакции с антителами СD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD68 — p <0,0001. При
сравнении экспрессии маркера CD8 в дерме первых трех групп с четвертой
группой выявлены достоверные различия — p <0,0001. Экспрессия антигена CD8+
(маркера цитотоксических лимфоцитов) у больных атопической, псориатической,
лекарственной формами эритродермии была более выраженной в дерме, а у
больных эритродермической формой грибовидного микоза результат носил
отрицательный характер СD8–. Оценка значимости различия с использованием
точного теста Фишера выявила статистически значимое различие (p <0,001) в
выявлении маркеров СD2, CD3 во второй и третьей группах в эпидермисе и СD2,
CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD68 в дерме — p <0,0001 соответственно.
Экспрессии антител CD3, CD8 также были различными в эпидермисе в первой и
третьей группах — p <0,0001 и CD8 в дерме — p <0,0001 соответственно. При
этом стоит отметить, что статистические различия связаны с выраженностью
экспрессии различных маркеров. Например, слабая реакция СD2, CD3 в
эпидермисе у больных третьей группы расценивалась как положительная, в то
время как в первой группе реакция на данные маркеры была резко выраженной.
Применение указанных маркеров с диагностической и дифференциально-
диагностической целью в практике не имеет смысла. Эти результаты
сопоставимы с результатами ряда авторов [109, 112].
С целью определения апоптотических клеток в эпидермисе и в дерме был
изучен маркер p16. Определение маркера p16 в биоптатах кожи больных
различными формами эритродермии показало полное его отсутствие в
эпидермисе во всех группах исследования. В дерме данный антиген
экспрессировался резко выраженно только в группе больных эритродермической
формой грибовидного микоза и в одном случае эритродермии, индуцированной
 214

приемом лекарственных препаратов. У пациентов атопической и псориатической

эритродермией данных маркер был отрицательным. Известно, что положительная
реакция на указанный антиген определяется в цитоплазме клеток эпидермиса и в
ядрах лимфоцитов. В то же время, согласно результатам нашего исследования, у
больных эритродермической формой грибовидного микоза экспрессия p16
выявлялась также на цитоплазме лимфоцитов дермального инфильтрата у 5 из 7
больных четвертой группы. По данным J.J. Scarisbick и соавт. [358], определение
гена этого маркера наблюдается также при синдроме Сезари, и он был выявлен у
пациента из Чернобыля [180]. Резко выраженная экспрессия данного маркера у
больных самой тяжелой формой эритродермии, вероятно, связано с
запрограммированной быстрой гибелью цитотоксических лимфоцитов и
превалированием опухолевого пула лимфоцитов над воспалительным.
Выявленная резко выраженная реакция у больного лекарственной эритродермией
с большой долей вероятности связана с приемом четырехкомпонентной
антитуберкулезной терапии. Длительный приемом лекарственных препаратов,
возможно, приводит к накоплению действующего вещества в дермальных
лимфоцитах и в дальнейшем включением фактора апоптоза как ответной реакции.
При проведении ИГХ-исследования в первой, во второй и четвертой
группах выявлена также экспрессия СD68-маркера макрофагов. Примечательно,
что у больных указанных групп экспрессия СD68 выявлялась во всех отделах
кожи, однако наибольшая ее степень регистрировалась в дерме, что было более
характерно для больных атопической эритродермией и эритродермической
формой грибовидного микоза, в то время как у больных псориатической
эритродермией реакция на данный антиген была слабоположительной в 9 из 19
случаев и умеренно положительной в остальных 10 наблюдениях. Экспрессия
маркера макрофагов была отрицательной как в эпидермисе, так и в дерме у
больных эритродермией, индуцированной приемом лекарственных препаратов.
При статистической оценке различий в выявлении маркера макрофагов (СD68) в
дерме обнаружены значимые различия между первой и третьей, второй и третьей
и третьей и четвертой группами — p <0,0001. В то же время различий при
 215

экспрессии данного маркера в эпидермисе не наблюдалось. Рядом авторов также

отмечена положительная ИГХ-реакция CD68 у здоровых лиц со слабой
(единичные клетки) экспрессией [295].
По нашему мнению, столь высокая экспрессия маркера макрофагов у
больных эритродермией позволяет думать о выраженной антигенной стимуляции
кожи.
Следует отметить, что в ходе исследования получены данные,
свидетельствующие об патогенетической и диагностической значимости зрелых и
незрелых дендритных клеток. Антигенпрезентирующие дендритные клетки
располагаются в сосочковом и ретикулярном слоях дермы на уровне капилляров,
в то время как в нашем исследовании маркер СD207/Langerin экспрессировался
сугубо среди клеток дермального инфильтрата. В дерме представлены две
большие подгруппы дермальных дендритных клеток: СD1ahigh/СD4+/СD14–/CD16–
/СD206high/CD207–/СD209+ и CD1alow/CD4+/СD14+/СD16–/CD206low/CD207– [303].
Маркером дендритных клеток в нашем исследовании явился СD207 –/Langerin, в
то время как незрелых дендритных клеток — СD209/DC-SIGN. Данные маркеры
экспрессировали резко выраженно в четвертой группе больных
эритродермической формой грибовидного микоза. Преимущественная реакция
СD207–/Langerin- и СD209/DC-SIGN-маркеров наблюдалась в сосочковом слое
дермы. Незрелые дендритные клетки в эпидермисе обнаруживались лишь в 1
(14,2%) из 7 случаев. При этом экспрессия расценивалась как
слабоположительная. Во всех группах этот маркер был отрицательным в
эпидермисе. При сравнительной оценке выявления маркера незрелых дендритных
клеток между изучаемыми группами заболеваний различия были статистически
значимы (p <0,0001) лишь в дерме. При сопоставлении экспрессии ИГХ-маркеров
в дерме в первой и четвертой группах и во второй и четвертой группах выявлены
достоверные отличия в реакции с антителами — СD207/Langerin и CD209/DC-
SIGN — p <0,0001 соответственно. Статистические показатели при сравнении
третьей и четвертой групп по данным маркерам показали p <0,0003.
Анализ данных Sch. Christoph и соавт. [121] показал, что незрелые
дендритные клетки выявляются в инфильтрате больных грибовидного микоза и
 216

при синдроме Сезари. Эти данные сопоставимы и нашим результатами, где во

всех 7 из 7 (100%) наблюдений эритродермической формы грибовидного микоза
отмечалась резко выраженная реакция данного антигена. Маркер СD207–/Langerin
ранее не был исследован у больных эритродермиями. Нам удалось выявить
антиген дендритных клеток в дермальном инфильтрате у больных четвертой
группы. Положительные иммунопозитивные клетки располагались диффузно в
дерме. Таким образом, выявление СD209/DC-SIGN и СD207/Langerin важно при
диагностике эритродермической формы грибовидного микоза, так как в других
формах эти маркеры вовсе отсутствуют. Патогенетическая экспрессия указанных
маркеров, вероятно, связана с длительной, постоянной и выраженной антигенной
персистенцией в коже в виде появления опухолевого клона лимфоцитов, что
способствует активации как зрелых, так и незрелых дендритных клеток.
Основным специфическим маркером для проведения дифференциальной
диагностики в нашем исследовании оказался белок IL1-F9, а именно маркер (IL-
36γ). При проведении ИГХ-исследования наиболее выраженная экспрессия IL-36γ
(более 4 слоев) отмечалась у больных псориатической эритродермией. При этом,
по сравнению с другими формами, в данной группе имелось статистически
значимое повышение IL-36γ в эпидермисе — p <0,0001 (рисунок 119). IL-36γ
принадлежит к новому идентифицированному семейству IL-36-цитокинов, ранее
известному как IL-1F-цитокин, который относится к семейству IL-1. Семейство
IL-36 включает в себя цитокиновые агонисты IL-36 (=IL-1F6, так называемый
IL-1ε), IL-36β (=IL-1F8), IL-36γ (=IL-1F9) как антагонисты цитокина IL-36Ra (IL-
1F5, также называемый IL-36RN и IL-1δ).
Недавние исследования указывают, что IL-36-цитокины активируют
сходные внутриклеточные сигналы IL-1 и вовлечены в регуляцию врожденного и
приобретенного иммунитета [151, 423, 433]. Более того, пациенты с генетической
потерей IL-36-ингибитора и IL-36RN страдают тяжелыми проявлениями
пустулезного псориаза, соединяя IL-36-цитокины непосредственно с этой
болезнью [274]. В недавних исследованиях показано, что IL-36γ является
специфическим биомаркером псориаза. Данный цитокин специфически
 217

экспрессируется в биоптатах кожи больных псориазом, а его уровень в сыворотке

крови тесно коррелируется с тяжестью заболевания [132].
Патогенетической основой IL-36γ является то, что последнее вызывает
производство типичных для псориаза цитокинов, включая IL-12, IL-23 и ФНО.
Это способствует воспалению кожи, действуя на кератиноциты, дендритные
клетки и косвенно на T-лимфоциты [178]. Недавние исследования показывают,
что экспрессия IL-36γ регулируется врожденным (через антимикробные

6 p <0,01 p <0,01
5
4
3
2
1
0 Атоп. эрит Псор. эрит
Атоп. Псор. ЭТКЛ Лекар. Другие
эрит эрит эрит
n = 17 n = 19 n = 7 n = 7 n = 6

Атоп. Псор. Лекар.

ЭТКЛ Другие
эрит эрит эрит

Лекар. эрит ЭТКЛ

Рисунок 119 — Сопоставление экспрессии IL-36γ в различных группах

эритродермий. ИГХ-метод диагностики: а — указаны количества IL-36γ
позитивно окрашенных клеточных слоев кожи; б — приведены количества
биоптатов кожи со слабой (0–1 слой клетки), умеренной (2–3 слоя клеток) и
выраженной (≥ 4 слоя клеток) экспрессией маркера IL-36γ в различных группах
исследования; в–е — микрофотографии биоптатов кожи, окрашенных ИГХ с
использованием маркера IL-36γ во всех четырех группах исследования; Атоп.
эрит — атопическая эритродермия; Псор. эрит — псориатическая эритродермия;
Лекар. эрит — эритродермия, вызванная приемом лекарственных препаратов;
ЭТКЛ — эритродермическая Т-клеточная лимфома кожи. Окраска
гематоксилином и эозином. 200
 218

cathelelicitine LL37), а также адаптивными иммунными механизмами (через IL-17,

продуцированные Т-лимфоцитами). Именно поэтому данный цитокин играет,
наиболее вероятно, центральную роль в порочном круге псориаза [262].
Проведенное нами исследование демонстрирует, что IL-36γ также является
надежным маркером для выявления случаев псориаза в эритродермиях. В
клинической практике своевременная точная диагностика и знание основного
заболевания, вызвавшего эритродермию, имеют огромное значение при
назначении системной адекватной терапии. Наши результаты предполагают, что
использование маркера IL-36γ в диагностике и дифференциальной диагностике
эритродермий позволяет быстро начать специфическую терапию. Частота и
выраженность ИГХ-маркеров во всех исследуемых группах представлены в
таблицах 55, 56 и на рисунках 120, 121.
При осмотре пациентов с генерализованным поражением кожи и резко
выраженной инфильтрацией необходимо дифференцировать их от
эритродермических Т-клеточных лимфом кожи и эритродермий другой этиологии
[2].
1. Эритродермическая форма грибовидного микоза: эритродермическая Т-
клеточной лимфомы кожи, развившаяся на фоне течения грибовидного микоза
(ГМ) с отсутствием вовлечения крови. При развитии поражения крови и наличии
выше перечисленных диагностических критериев для синдрома Сезари (СС)
такие случаи рекомендовано обозначать как «СС с предшествующим ГМ» или
«вторичный СС».
2. Эритродермическая форма Т-клеточной лимфомы кожи, другая: случаи,
которые не удовлетворяют диагностическим критериям синдрома Сезари и
эритродермической формы грибовидного микоза.
3. Доброкачественные воспалительные дерматозы, характеризующиеся
эритродермией и повышением количества клеток Сезари в периферической крови
(например, актинический ретикулоид или синдром лекарственно-индуцированной
псевдолимфомы). Если абсолютное количество клеток Сезари в крови
≥1000 клеток/мм3 или коэффициент отношения CD4/CD8 ≥10, такие случаи
рекомендовано обозначать как «псевдо-СС» [2].
 219

Таблица 55 — Данные иммуногистохимического исследования кожи у больных различными формами эритродермии.

Экспрессия маркеров в эпидермисе

Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %

CD2 17/– 17 (+) 19/– 19 (++) 7/– 7 (+) 7/– 7 (++)

CD3 17/– 17 (++) 19/– 19 (++) 7/– 7 (+) 7/– 7 (++)

15 (+++) 17 (+)
CD4 17/– 19/– 7/– 7 (+) 7/– 7 (++)
2 (++) 2 (++)

15 (+)
CD5 17/– 19/– 19 (+) 7/– 7 (+) 7/– 7 (++)
2 (++)

CD7 17/– 17 (+) 19/– 19 (+) 7/– 7 (+) 7/– 7 (++)

 220

Продолжение таблицы 55

Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %

14 (++) 13 (+++)
CD8 17/– 19/– 7/– 7 (+) 7/– 7 (–)
3 (+++) 2 (++)

CD68 –/17 17 (–) –/19 19 (–) –/7 7 (–) 1/7 1 (+++)

p16 13/4 13 (+) 2/17 2 (+) –/7 7 (–) –/7 7 (–)

Langerin –/17 17 (–) –/19 19 (–) –/7 7 (–) –/7 7 (–)

CD209/DC-SIGN –/17 17 (–) –/19 19 (–) –/7 7 (–) –/7 7 (–)

9 (++) 6 (+)
IL-36γ 9/8 19 (+) 19/– 7/– –/7 7 (–)
10 (+++) 1 (++)

Примечание: числитель — наличие экспрессии, знаменатель — отсутствие экспрессии.

 221

20
Среднее количество пациентов, человек

19 19 19 19 19 19 19

17 17 17 17 17 17 17 17
15

15 15
14
13 13
10 10

99
8
77 77 77 77 77 77 7 77 77 77 7
5
6 6
4 4
3 1 1
2 2 2 2 2
0
CD2 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 CD68 p16 Langerin CD209/ IL-36
DC-SIGN

Рисунок 120 — Столбчатая гистограмма частоты и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров в различных группах
в эпидермисе
 222

Таблица 56 — Данные иммуногистохимического исследования кожи у больных различными формами эритродермии.

Экспрессия маркеров в дерме

Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %

CD2 17/– 17 (+++) 19/– 19 (+++) 7/– 7 (++) 4/3 4 (++)

CD3 17/– 17 (+++) 19/– 19 (+++) 7/– 7 (++) 4/3 4 (++)

CD4 17/– 17 (+++) 19/– 19 (+++) 7/– 7 (++) 7/– 7 (+++)

CD5 17/– 17 (+++) 19/– 19 (+++) 7/– 7 (++) 4/3 4 (++)

CD7 17/– 17 (+++) 19/– 19 (+++) 7/– 7 (++) 4/3 4 (++)

 223

Продолжение таблицы 56

Эритродермия, Эритродермическая
Атопическая Псориатическая
индуцированная приемом форма грибовидного
эритродермия (17) эритродермия (19)
лекарственных препаратов (7) микоза (7)
ИГХ-маркеры
Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж. Кол-во Выраж.
больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии, больных экспрессии,
% % % %

CD8
17/– 17 (+++) 19/– 19 (+++) 7/– 7 (++) –/7 7 (–)

CD68
–/17 17 (–) –/19 19 (–) 1/7 1 (+++) 5/2 5 (+++)

15 (++) 9 (+) 5 (+++)

p16 17/– 19/– –/7 7 (–) 7/–
2 (+++) 10 (++) 2 (++)

Langerin –/17 17 (–) –/19 19 (–) –/7 7 (–) 7/– 7 (+++)

CD209/DC-SIGN –/17 17 (–) 1/18 1 (1) –/7 7 (–) 7/– 7 (+++)

IL-36γ –/17 17 (–) –/19 19 (–) –/7 7 (–) –/7 7 (–)

Примечание: числитель — наличие экспрессии, знаменатель — отсутствие экспрессии.

 224

Рисунок 121 — Столбчатая гистограмма частоты и выраженность экспрессии ИГХ-маркеров в различных группах
в дерме
 225

По нашему мнению, такая трактовка эритродермий носит запутывающий

характер, и в медицинских специальностях, таких как дерматология,
патоморфология, онкология или гематология лучше избегать ошибочного
термина «псевдо», так как любое злокачественное состояние и (или)
заболевание — уже состоявшееся явление. Систематический, сравнительный
анализ данных анамнеза, клинической картины, гистологических и
иммуногистохимических исследований, реарранжировка гена Т-клеточного
рецептора при подозрении на эритродермическую форму грибовидного микоза, а
также обследование внутренних органов и электролитного баланса различных
форм эритродермий предопределило создание алгоритма диагностики последних
(см. рисунок 9). Данный алгоритм позволяет дифференцировать наиболее часто
встречающиеся воспалительные формы эритродермии, но и эритродермическую
форму злокачественной Т-клеточной лимфомы кожи.
В исследовании также большое внимание уделено изучению
электролитного баланса и нарушениям связи межклеточных щелевидных
контактов у больных эритродермией.
В настоящем исследовании нами была проведена оценка уровня кальция в
плазме периферической крови пациентов с различными формами эритродермии.
Нами впервые показано снижение уровня кальция Ca2+ у больных различными
формами эритродермии (р <0,0001). Следует также отметить более выраженное
снижение уровня кальция в группе пациентов с псориатической эритродермией
(более 50%). При этом не было обнаружено статистически значимых различий
при сравнении данной группы пациентов с пациентами с лекарственной формой
заболевания. Данное явление, вероятно, связано с особенностью клинического
течения заболевания, а именно резко выраженного крупнопластинчатого
шелушения более 90% кожного покрова у больных псориатической
эритродермией и отслоением эпидермиса в виде крупных пластов при
эритродермии, индуцированной приемом лекарственных препаратов. Эпидермис
поддерживает внеклеточный уровень кальция, располагающийся наиболее
выражено в зернистом слое и менее выражено в роговом слое, и, по мнению
 226

F. Elsholz и соавт., кальций — ключевой регулятор дифференцирования

кератиноцитов [162]. За последние 10 лет многочисленные данные
свидетельствуют о том, что под воздействием стресса, провоспалительных
медиаторов, при изменении концентрации ионов, температуры кожи, закрытые
полуканалы стимулируются, чтобы открыться, освобождая при этом
аденозинтрифосфатазу (АТФ) из клеток с последующим пуринегрическим
сигнальным каскадом [63, 122, 135–138, 141, 243, 302, 342, 361]. В норме
полуканалы формируют водные поры, позволяя неорганическим ионам и
метаболитам проходить между цитоплазмой и внеклеточным пространством.
Кроме того, полуканалы-коннексинов являются проницаемыми к Ca2+ [175]. По
мнению E. De Vuyst и соавт. [142], изменение внутриклеточного кальциевого
баланса является триггером для открытия полуканала коннексина 30. Недавние
исследования показали, каким образом увеличенная активность полуканалов
могла способствовать изменениям в эпидермальном гомеостазе у больных
генодерматозами, связанными с нарушением белков-коннексинов.
Электрофизиологические исследования с помощью сканирования цистеина
показали, что регулирование кальция через полуканалы при синдроме KID
отличаются. Некоторые мутации Кс26 при синдроме KID становятся
нечувствительными к подавлению активности полуканалов внеклеточным Ca 2+,
тогда как другие показали — только скромное нарушение функции Ca2+ [354,
355]. Однако мутантные полуканалы с выраженным повреждением функции
показали постепенно увеличивающуюся проницаемость к Ca2+, что способствует
изменению уровня Ca2+ и, следовательно, нарушению дифференцировки
кератиноцитов [354, 355]. Следовательно, при гиперактивации и (или) мутации
гена коннексина 26, вероятно, увеличиваются освобождение АТФ и приток Ca2+
внутрь клеток, тем самым нарушая эти естественные сигналы. На мышиных
моделях с синдромом KID было показано, что мутации полуканалов, нарушают
гомеостаз кальция в естественных условиях. Также у мышей было обнаружено
увеличение внутри- и внеклеточное содержание кальция в роговом слое
эпидермиса [282, 363]. Многими авторами отмечено, что при синдроме KID
 227

мутации в гене GJB2 способствуют формированию активных полуканалов с

увеличенной проходимостью кальция или приводят к изменению регуляции
кальция и pH кожи [254, 352, 354, 355]. Эти изменения в гомеостазе Ca2+ были
связаны с дефектами в эпидермальном водном барьере и измененной секрецией
липида в поврежденной коже [91].
Имеются данные о том, что измененные функции полуканалов могут играть
роль и при эктодермальной дисплазии ассоциированной с мутациями гена Кс30
[147]. В экспериментах in vitro было показано, что экспрессия мутантных форм
Кс30 в клетках может вызывать их гибель за счет большого напряжения тока в
них. Кроме того, клетки, экспрессирующие мутантные формы белков-
коннексинов Кс30, имели намного более высокий уровень утечки АТФ, чем в
контрольной группе. Эти данные позволяют предположить, что, освобождение
ATФ в большом количестве через полуканалы может способствовать развитию
эктодермальной дисплазии [166]. Подобные изменения были выявлены и при
мутации белка Кс31 у больных прогрессирующей эритрокератодермией, а также
при мутации белка Кс43 у пациентов с синдромом тотальной кератодермии —
гипотрихоза — лейконихии (KHLT) [264]. В последних случаях отмечались
повышение активности полуканалов, утечка Ca2+ или АТФ и гибель клеток
эпидермиса [63, 429]. Эти исследования показывают, что при различных
заболеваниях кожи отмечается гиперактивность межклеточных щелевидных
полуканалов. Наиболее обоснованным патофизиологическим процессом является
гиперактивность полуканалов, утечка Ca2+ или ATФ и нарушение клеточного
гомеостаза кожи, особенно внеклеточного. Сходный патогенез наблюдается и в
нашем исследовании, где в первых трех группах больных эритродермией
отмечается значительное снижение уровня Ca2+ в плазме периферической крови
по сравнению с четвертой и контрольной группами. Следовательно, при наличии
мутаций генов коннексинов, экспрессирующихся в эпидермисе кожи, вероятно,
увеличиваются освобождение АТФ и приток Ca2+ внутрь клеток, тем самым
нарушая эти естественные сигналы. Вследствие проникновения Ca2+ внутрь
 228

клеток полуканалы перекрываются, ионный гомеостаз кератиноцитов может

измениться и привести к аккумуляции ионов кальция (Ca2+) в большом
количестве в цитоплазме кератиноцитов. Изменение в гомеостазе клеток уровня
Ca2+ приводит к нарушению липидного обмена и тем самым нарушению кожного
барьера. Этот дефект может повлечь нарушение функции кератиноцитов и
гиперактивации последних (гиперпролиферации, десквамации эпителия)
(рисунок 122). Схожая гипотеза была представлена при синдроме KID [185].
Однако при последнем заболевании поражение кожи не охватывает более 80–90%
кожного покрова, в то время как у больных эритродермией за счет поражение
более 90% кожного покрова ионы Ca2+ объясняет данную гипотезу.

Ионы Ca2+
P2X7

Ca2+ перегрузка
Кон26
Гиперактивация
Кон30? и/или
Изменение градиента Ca2+ дефект гена
Кон30.3? коннексина
Нарушение липидообразования (межклеточных
Кон31.1? щелевидных
контактов)
Нарушение барьера Кон43?

Кон37?
Гиперпролиферация/гиперкератоз

Рисунок 122 — Рабочая гипотеза снижения уровня кальция

в плазме крови и его увеличения внутри кератиноцитов у больных
с диагнозом «эритродермия»: АТФ — аденозинтрифосфатаза;
Конн — коннексины
 229

Кроме того, нарушения функции гемиканалов межклеточных щелевидных

контактов (коннексинов) могут быть обусловлены воздействием
провоспалительных медиаторов, таких как IL-1, 2, 4, 6, 10, 17, 23, таким образом
ухудшая воспалительный процесс на коже.
Также в настоящем исследовании при проведении прямого секвенирования
кодирующей области гена GJB2 в группе пациентов с указанными формами
эритродермии были впервые обнаружены три пробанда, каждый из которых несет
мутацию M34T, V37I или R127H гена GJB2, которые описаны ранее при
сенсоневральной тугоухости и глухоте [116]. Следует отметить, что ни у одного
пациента не было обнаружено наиболее часто встречающейся мутации 35delG
этого гена, обнаруживаемой в основном при указанных выше патологиях [116,
230, 399].
В настоящее время описано более 200 различных мутаций в гене GJB2,
большинство из которых являются патогенными и приводят к развитию
сенсоневральной тугоухости и глухоте [404]. Однако патогенность мутаций
M34T, V37I, R127H противоречива, так как их роль в развитии нарушения слуха
непонятна [83, 196, 215, 273, 281, 321, 447]. При этом в ряде исследований с
использованием клеточных культур с экспрессией мутантных форм коннексина
26 было показано, что мутации M34T, V37I и R127H приводят к снижению
функциональности межклеточных щелевых каналов [83, 238, 278, 403].
Интересно отметить, что полная потеря функциональности коннексина 26
ассоциирована с развитием глухоты, но не кожных заболеваний, то есть
человеческой коже не нужен функциональный коннексин 26 для сохранения
гомеостаза. В нескольких исследованиях было показано, что рецессивные
мутации в гене GJB2, приводящие к развитию несиндромальной глухоты, а не к
заболеваниям кожи, влекут увеличение толщины эпидермиса у носителей
мутаций данного гена, однако последствия не ясны. Однако при этом
определенные мутации в этом гене резко нарушают эпидермальный гомеостаз
[116].
 230

Мутация V37I редко встречается в европейских популяциях, в то время как

наибольшая ее частота при тугоухости описана для таких стран как Тайвань,
Таиланд, Канада, Австралия и Китай [116]. У бразильского пациента с кожным
заболеванием Pachyonychia congenita были обнаружены две мутации в гене GJB2
(V27I/V37I). При этом V27I не является патогенной [62]. По данным метаанализа,
средняя частота встречаемости мутации V37I среди здоровых индивидуумов
составляет 2,5%. В недавнем исследовании по оценке частоты другой наиболее
распространенной мутации M34T гена GJB2 была показана частота ее
встречаемости для итальянской популяции, которая составила 0,3%. Оценка
частоты проводилась с использованием амниотической жидкости 12 472 женщин
[123]. Также для других популяций было показано, что частота мутации M34T
составляет 2,3% для американской популяции, 4,8% — для английской, 5,9% —
для эстонской соответственно [201, 399]. Другая обнаруженная нами мутация
R127H гена GJB2 по некоторым данным не обладает клинической значимостью,
однако данные противоречивы. Эта мутация ранее обнаруживалась в различных
популяциях. Так, описана ее аллельная частота для жителей Индии как для
здоровых, так и с больных тугоухостью, которая составила 0,123 и 0,175
соответственно [331, 332]. В Иране частота данной мутации в Керманшахе
(Kermanshah) составила 0,58% и 1,6% — в Иламе (Ilam) [269]. В нашем
исследовании аудиометрии больным не проводилось, так как при изучении
анамнеза у всех пациентов с мутациями в гене GJB2 слух был в норме.
При кожных заболеваниях обнаружен гетерозиготный кодирующий вариант
(R127H) из GJB2 (Кс26) у пациента с гидротической эктодермальной дисплазией,
который имел абортивную особенность околодентальную дисплазию и
выраженный гиперкератоз кожи [233]. У данного пациента была обнаружена
ранее неописанная мутация V41L в гене GJA1, кодирующем коннексин 43, а
также мутация R127H гена GJB2. Можно предположить, что проявление кожных
заболеваний может быть ассоциировано с наличием у пациентов мутаций в
нескольких генах, кодирующих различные коннексины.
 231

В нашем исследовании мутации гена GJB2 были обнаружены только в

группе пациентов с псориатической формой эритродермии. Следует отметить, что
нами не было обнаружено статистически значимых различий в уровне кальция
пациентов с обнаруженными мутациями гена GJB2 по сравнению с остальными
пациентами с данной формой заболевания, что может объясняться
малочисленностью исследуемых групп. Также выраженное снижение уровня
кальция плазмы периферической крови у пациентов с различными формами
эритродермии может быть обусловлено вероятным наличием мутаций в других
генах экспрессирующихся в эпидермисе кожи коннексинов (коннексины 30, 30.3,
31.1, 37, 43). Кроме того, нельзя исключать влияние на развитие патологического
процесса генов-модификаторов и факторов окружающей среды.
 232

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прошло более 35 лет с момента изучения патогенеза больных

эритродермией на территории постсоветского пространства. Ранее все
исследования были нацелены на диагностику и изучение этиологии. Настоящее
исследование подтверждает факт нарушения кожного барьера, дифференцировки
кератиноцитов, клеточного гомеостаза у больных эритродермиями.
Наши результаты показывают, что при постановке диагноза и определения
форм эритродермии одним из определяющих факторов являются клинический
осмотр и клинико-патологическая корреляция. Крупнопластинчатое шелушение
на фоне генерализованного покраснения кожи с вовлечением ладоней, подошв и
лимфоаденопатией более характерно для псориатической эритродермии;
экскориации и эрозии на фоне генерализованного покраснения кожи с
вовлечением ладоней, подошв и лимфоаденопатией — для атопической
эритродермии; отслоение эпидермиса в виде крупных пластов на фоне
генерализованного покраснения кожи с вовлечением ладоней, подошв и
лимфоаденопатией — для эритродермии, индуцированной приемом
лекарственных препаратов; резко выраженная инфильтрация всего кожного
покрова коричневатого цвета с глубокими бороздами с вовлечением ладоней,
подошв и лимфаденопатией — для эритродермической формы грибовидного
микоза. Однако для подтверждения диагноза эритродермического варианта
лимфомы не менее важными являются иммуногистохимическое и молекулярно-
биологическое исследования.
При отсутствии явных клинический проявлений, позволяющих
диагностировать форму эритродермии, мы предлагаем проводить
диагностическую биопсию кожи с последующими гистологическим и
иммуногистохимическим исследованиями. Гистологического исследования может
быть достаточно для правильной диагностики и лечения в большинстве случаев.
Тем не менее необходимость многократных биопсий кожи, а также сочетания
 233

клинико-патологических параметров и реакции на лечение представляют собой

оплот всего диагностического процесса. Опираясь на наши результаты, мы
показали, что правильное суждение о причине эритродермии может быть
основано на объективных гистологических критериях вплоть до 60% случаев.
Проведенное ИГХ-исследование демонстрирует, что IL-36γ также является
надежным маркером для выявления случаев псориаза в эритродермиях. В
клинической практике своевременная точная диагностика и знание основного
заболевания, вызвавшего эритродермию, имеют огромное значение при
назначении адекватной системной терапии. Наши результаты предполагают, что
использование маркера IL-36γ в диагностике и дифференциальной диагностике
эритродермий позволяет быстро начать специфическую терапию.
По данным нашего исследования, основным маркером для диагностики
эритродермической формы грибовидного микоза являются маркеры СD209/DC-
SIGN и СD207/Langerin, так как в других формах эти антитела вовсе отсутствуют.
Патогенетически экспрессии указанных маркеров, вероятно, связаны с
длительной, постоянной и выраженной антигенной персистенцией в коже в виде
появления опухолевого клона лимфоцитов, что способствует активации как
зрелых, так и незрелых дендритных клеток.
Кроме того, исследования показали, что редко заболевания вызваны
мутациями одного гена. Фенотипы этих генов являются отражением
совокупности молекул, которые тесно связаны друг с другом. В некоторых
случаях мутации подтвердили наше понимание коннексинов как межклеточного
щелевидного контакта, обеспечивающего внутриклеточное сцепление.
Сочетанное, генетическое и функциональное изучение этих коннексинов привели
к огромным достижениям в понимании не только функции этих белков, но также
и их роли в наследственных и приобретенных заболеваниях.
Наши результаты подразумевают, что мутации гена коннексина 26 —
M34T, V37I, R127H (GJB2) являются основополагающими в развитии
псориатической эритродермии. Обнаруженные мутации, по всей видимости,
 234

способствуют внедрению в клетку межклеточного кальция и выделению АТФ.

Последнее способствует изменениям клеточного гомеостаза и, вероятно,
приводит к возникновению признаков эритродермии.
Дальнейшее углубленное изучение мутации генов белков-коннексинов,
экспрессирующихся в коже у больных различными формами эритродермии,
сформируют новые патогенетические данные развития болезни.
 235

ВЫВОДЫ

1. Эритродермия характеризуется специфичными клинико-

морфологическими проявлениями для каждой формы:
− для псориатической эритродермии более характерно
крупнопластинчатое шелушение на фоне генерализованной
инфильтрации кожи с вовлечением ладоней, подошв и
лимфаденопатией;
− для атопической эритродермии — экскориации и эрозии на фоне
генерализованной инфильтрации кожи с вовлечением ладоней,
подошв и лимфаденопатией;
− для эритродермии, индуцированной приемом лекарственных
препаратов, — отслоение эпидермиса в виде крупных пластов на фоне
генерализованной инфильтрации кожи с вовлечением ладоней,
подошв и лимфаденопатией;
− для эритродермической формы грибовидного микоза — резко
выраженная инфильтрация всего кожного покрова коричневатого
цвета с глубокими бороздами с вовлечением ладоней, подошв и
лимфаденопатией.
2. Гистологическое исследование c предложенными нами паттернами
(моделями) воспаления позволяет конкретизировать диагноз эритродермии в 61%
случаев на относительно ранней стадии, что подтверждает его необходимость в
качестве первого шага на пути к ее диагностике.
3. Определение соотношения степени экспрессии маркеров лимфоцитов
СD2, СD3, CD4, CD5, CD7 и CD8 не является диагностически значимым, так как
доля цитотоксических лимфоцитов при атопической, псориатической,
лекарственной формах эритродермии оставалась постоянной в течение
заболевания, в то время как при эритродермической форме грибовидного микоза
CD8+-лимфоциты в инфильтратах вообще не определялись.
 236

4. Апоптотический маркер p16 резко экспрессируется в дерме у всех

больных эритродермической формой грибовидного микоза и отсутствует при
воспалительных (атопической, псориатической, лекарственной) формах
эритродермии.
5. Экспрессия маркеров антиген-презентующих клеток (СD207/Langerin) и
незрелых дендритных клеток (CD209/DC-SIGN) при атопической,
псориатической и эритродермии, индуцированной приемом лекарственных
препаратов, была выражена в значительно меньшей степени, чем при
эритродермической форме грибовидного микоза.
6. Резко выраженная экспрессия маркеров зрелых СD207/Langerin и
незрелых дендритных клеток СD209/DC-SIGN может свидетельствовать об
эритродермической форме грибовидного микоза.
7. Выраженная экспрессия IL-36γ в 4 и более слоях клеток кожи
обеспечивает его объективную оценку как надежного маркера для выявления
случаев псориаза в эритродермиях.
8. Диагностическая значимость мутации гена коннексина 26 — M34T, V37I,
R127H (GJB2) являются основополагающими в развитии псориатической
эритродермии. Обнаруженные мутации, по всей видимости, способствуют
внедрению в клетку межклеточного кальция и выделению АТФ с последующим
изменением клеточного гомеостаза и возникновением признаков эритродермии.
 237

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При дифференциальной диагностике различных форм эритродермии

рекомендуем использовать основные гистологические паттерны (модели)
воспаления для обнаружения гистологических признаков предшествующих
дерматозов:
− «псориазиформный» паттерн: псориазиформный акантоз,
гипер-/паракератоз, гипогранулез, нейтрофилы как в эпидермисе, так
и в дерме;
− «экзематозный» паттерн: акантоз, спонгиоз, экзоцитоз лимфоцитов,
паракератоз;
− паттерн «interface-дерматит» (вакуолярный тип): гидропическая
дистрофия базального слоя эпидермиса, лимфоциты в базальном слое
эпидермиса, коллоидные тельца (апоптотические клетки);
− паттерн «Т-клеточная лимфомоподобная»: лимфоцитарные
микроабсцессы, линейное расположение лимфоцитов в базальном
слое эпидермиса, атипичные лимфоциты как в эпидермисе, так и в
дерме.
2. При затруднении постановки диагноза псориатической эритродермии на
ранних стадиях рекомендуется использовать метод определения маркера IL-36γ, а
при эритродермической форме грибовидного микоза — СD207/Langerin и
CD209/DC-SIGN.
3. При подозрении на псориатическую этиологию эритродермии
рекомендуется сочетанное, генетическое и функциональное изучение
коннексинов 26 — M34T, V37I, R127H (GJB2).
4. В первые сутки с момента поступления больного в стационар необходимо
определение уровня электролитного баланса и его своевременная коррекция.
 238

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АТФ — аденозинтрифосфатаза
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ВЭБ — вирус Эпштейна–Барр
ИГХ — иммуногистохимия, иммуногистохимический
Кс — коннексин
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ТКР — Т-клеточный рецептор
УЗИ — ультразвуковое исследование
ФНО — фактор некроза опухоли альфа
ФСБ — фосфатно-солевой буфер
ЭДТА — этилендиаминтетрауксусная кислота
CD2 — пан-Т-клеточный антиген
CD3 — зрелые Т-лимфоциты
CD4 — маркер Т-лимфоцитов (хелперы)
CD5 — пан-Т-клеточный антиген
CD7 — пан-Т-клеточный антиген
CD8 — маркер цитотоксических Т-лимфоцитов
CD68 — маркер макрофагов
CD207/Langerin — маркер незрелых дендритных клеток (Лангерганса)
CD209/DC/SIGN — маркер незрелых дендритных клеток
IFN — интерферон
IgG, IgE — иммуноглобулины G, E
IL — интерлейкин
IL-36γ — специфический маркер псориаза
KID — keratosis ichtiosis deafness (кератит-ихтиозная глухота)
p53 — ген, подавляющий опухоль
SALT — лимфоидная ткань, ассоциированная с кожей (skin associated
lymphoid tissue)
Th — T-хелпер
 239

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адаскевич, В.П. неотложные состояния в дерматологии. Издательство

«Ольга», Санкт-Петербург. 2000г. С. 47. – 141.

2. Ариэль, Б.М. О некоторых еще не использованных возможностях

дифференциальной диагностики саркодиоза и туберкулеза. Б.М. Ариэль,
И.В. Двораковская, Э.К. Зильбер [и др.] // Пульмонология. – 2016. – Т. 26,
№ 3. – С. 309–315.
3. Белоусова, И. Э. Федеральные клинические рекомендации по ведению
больных лимфомами кожи / И. Э. Белоусова, А. В. Самцов. — М., 2015. —
63 с.
4. Близнец, Е. А. Изменения в гене коннексина 26 — GJB2 — при нарушениях
слуха российских пациентов: результаты многолетней молекулярной
диагностики наследственной несиндромальной тугоухости / Е. А. Близнец,
В. А. Галкина, Г. Н. Матющенко [и др.] // Генетика. — 2012. — Т. 48,
№ 1. — С. 112–124.
5. Вавилов, А. М. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии
первичных лимфом кожи / А. М. Вавилов, Е. М. Лезвинская // Архив
патологии. — 1996. — Т. 58. — № 6. — С. 1–11.
6. Вавилов, А. М. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика
основных клинических форм. Классификации / А. М. Вавилов,
Е. М. Лезвинская // Архив патологии. — 1998. — Т. 60, № 2. — С. 3–7.
7. Галил Оглы, Г. А. Дерматоонкология / Г. А. Галил Оглы, В. А. Молочкова,
Ю. В. Cергеева. — М. : Медицина для всех, 2005. — 872 с.
8. Горенкова, Л. Г. Лечение резистентных форм грибовидного микоза и
синдрома Сезари / Л. Г. Горенкова, Е. А. Пенская, С. К. Кравченко //
Клиническая онкогематология — 2017. — Т. 10, № 3. — С. 366–71.
9. Горланов, И. А. Детская дерматовенерология / И. А. Горланов,
Д. В. Заславский, И. Р. Милявская [и др.]. — М. : Издательский центр
«Академия», 2012. — 352 с.
 240

10. Дарье, Ж. Основы дерматологии : пер. с фран. / Ж. Дарье. — М., Л. :

Государственное издательство, 1930. — 503 с.
11. Доронин, В. А. Т-клеточные лимфомы: возможности терапии при
ограниченном выборе / В. А. Доронин // Клиническая онкогематология.
Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2013. — Т. 6,
№ 2. — С. 127–138.
12. Жуков, А. С. Роль иммуногистохимического метода в диагностике
грибовидного микоза / А. С. Жуков, И. Э. Белоусова, А. В. Самцов //
Вестник дерматологии и венерологии. — 2014. — № 2. — С. 38–46.
13. Заславский, Д. В. Аспекты детской дерматологии: от строфулюса до
атопического дерматита / Д. В. Заславский // Мед. совет. — 2017. —
№ 19. — С. 154–157.
14. Заславский, Д. В. Гистологические модели (паттерны) воспаления при
эритродермии / Д. В. Заславский, А. Н. Родионов, И. Н. Чупров [и др.] //
Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2016. — № 4. — С. 65–73.
15. Заславский, Д. В. Клинические рекомендации по ведению больных
атопическим дерматитом / Д. В. Заславский. — М. : ДЭКС-Пресс, 2010. —
40 с.
16. Заславский, Д. В. Комплексная терапия синдрома Сезари / Д. В. Заславский,
А. А. Юновидова, П. Волькенштейн [и др.] // Иммунопатология,
аллергология, инфектология. — 2016. — № 1. — С. 6–13.
17. Заславский, Д. В. Эволюция взглядов на эритродермию / Д. В. Заславский,
А. Н. Родионов, И. Н. Чупров [и др.] // Российский журнал кожных и
венерических болезней. — 2017. — T. 1, № 20. — С.10–14.
18. Заславский, Д. В. Эритродермия: современные вопросы диагностики и
лечения / Д. В. Заславский, Р. А. Раводин, О. Б. Татарская [и др.] //
Педиатр. — 2014. — № 1. — С. 97–102.
19. Знаменская, Л. Ф. Механизм реализации биологического действия фактора
некроза опухоли-альфа при псориазе / Л. Ф. Знаменская, Ю. Ю. Егорова,
С. В. Зитнер // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — № 2. —
C.13–17.
 241

20. Кветной, И.М. Молекулярная морфология: современные методологические

подходы изучения перинатального развития человека в норме и патологии /
Кветной И.М., Полякова В.О., Крылова Ю.С., Дробинцева А. О., Петросян
М. А. // Детская медицина Северо – Запада. – 2018. – Т.7. – №1. –
С. 261
21. Кветной, И.М. Общие принципы клеточной сигнализации / Кветной И.М,
Пальцев М.А. // Руководство по нейроимунноэндокринологии. – 2014. С. 24
– 37.
22. Кащеева, Я. В. Псориатическая эритродермия — клинико-иммунологические
аспекты и терапия: автореф. дис. … канд.. мед. наук / кащеева Яна
Викторовна. — Екатеринбург, 2012. — 25с.
23. Короткий, Н. Г. Современные подходы к лечению псориатической
эритродермии / Н. Г. Короткий, Т. В. Дворникова, В. Ю. Уджуху // Росс.
журн. кожных и венерических болезней. — 2001. — № 1. — С. 7–14.
24. Кубанова, A. A. Клинические рекомендации. Дерматовенерология /
А. А. Кубанова. — М. : ДЭКС-Пресс, 2007. — 300 с.
25. Кудрявцева, А. В. Роль золотистого стафилококка при атопическом
дерматите у детей / А. В. Кудрявцева, Л. Л. Катосова, И. И. Балаболкин
[и др.] // Педиатрия. — 2003. — № 6. — С. 32–36.
26. Куклин, И. А. Диагностика и лечение больных с эритродермическими
формами злокачественной Т-клеточной лимфомы кожи : автореф. дис. ...
канд. мед. наук / Куклин Игорь Александрович. — Екатеринбург, 2005. —
25 с.
27. Кунгуров, H. B. Генетические факторы этиологии и патогенеза псориаза
[Текст] / Н. В. Кунгуров, Н. Н. Филимонкова, В. И. Голубцов,
С. А. Корхмазова // Вест. дерматологии и венерологии. — 2011. — № 1. —
С. 23–27.
28. Кушлинский, Н. Е. Активаторы плазминогена и их ингибитор в опухолях и
опухолеподобных поражениях костей / Н. Е. Кушлинский, А. И. Юсифов,
 242

Е. С. Герштейн [и др.] // Бюл. экспер. биологии и медицины. — 2001. —

Т. 132, № 8. — С. 197–199.
29. Ларина, С. Н. Модулирование действия ядерных рецепторов и регуляция
биотрансформации веществ / С. Н. Ларина, Н. В. Чебышев, Е. В. Ших,
В. Н. Каркищенко // Биомедицина. — 2009. — Т. 1, № 2. — С. 70–80.
30. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное
клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук; пер. с англ. — М. :
Мир, 1984. — 480 с.
31. Матыцин, В. О. Показания к применению методов экстракорпоральной
гемокоррекции у больных тяжелыми хроническими дерматозами : автореф.
дис. ... канд. мед. наук / Матыцин Вячеслав Олегович. — СПб., 1997. —
20 с.
32. Михеева, В. Г. Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных
Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности :
автореф. дис. ... канд. мед. наук / Михеева Вера Георгиевна. — СПб.,
2007. — 16 с.
33. Молочков, В. А. Т-клеточные лимфомы кожи: современные подходы к
клинико-морфологической диагностике согласно классификации,
WHO/EORTC (2006). Часть I / В. А. Молочков, А. М. Ковригина,
Г. В. Овсянникова // Российский журнал кожных и венерических
болезней. — 2009. — № 2. — C. 4–15.
34. Олисова, О. Ю. Комбинация ПУВА-терапии с интерфероном А у больных
грибовидным микозом / О. Ю. Олисова, К. В. Смирнова, Е. В. Грекова //
Рос. журн. кожных и венерических болезней — 2017. — Т. 20, № 3. —
С. 132–139.
35. Олисова, О. Ю. Псевдолимфомы кожи / О. Ю. Олисова, Н. С. Потекаев. —
М. : Практика, 2013. — 138 с.
36. Олисова, О. Ю. Эритродермическая форма болезни Девержи /
О. Ю. Олисова, Н. П. Теплюк, Л. Р. Плиева, К. М. Ломоносов // Росс. журн.
кожных и венерических болезней. — 2014. — Т. 17, № 1. — С. 18–20.
 243

37. Петрова, Н. Н. Сравнительная оценка различных подходов к терапии

больных псориазомю Н.Н. Петрова, И.О. Смирнова, Л.М. Михайловна //
Обоз. псих. и мед. психолог. имени В.М. Бехтерева // 2013. – №1. – 63 – 70.
38. Родин, Ю. А. Гистологическая реакция замедленного типа при вторичных
эритродермиях / Ю. А. Родин // Вестник дерматологии и венерологии. —
1969. — № 8. — C. 16–19.
39. Родионов, А. Н. Дерматология : иллюстрированное руководство
клинической диагностики по профессору Родионову А. Н. / А. Н. Родионов,
Д. В. Заславский, А. А. Cыдиков; под. ред. А. Н. Родионова. — М. :
«Граница», 2018. — 944 с.
40. Родионов, А. Н. Дерматопатология воспалительных заболеваний кожи /
А. Н. Родионов, Д. В. Заславский, И. Н. Чупров [и др.]. — М. : Baktria press,
2014. — 160 c.
41. Родионов, А. Н. Справочник по кожным и венерическим болезням /
А. Н. Родионов. — СПб. : Спутник врача, 2005. — 464 с.
42. Родионов, А. Н. Эритродермическая лимфома кожи : учебное пособие /
А. Н. Родионов. — Л. : ВМедА, 1989. — 68 с.
43. Родионов, А. Н. Эритродермические лимфомы кожи: клинические,
электронно-микроскопические и иммунологические исследования :
автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.11 / Родионов Анатолий
Николаевич. — М., 1985. — 48 с.
44. Родионов, А. Н. Экзематозные (спонгиотические) дерматозы:
иллюстрированное руководство для врачей / А. Н. Родионов,
Д. В. Заславский, А. А. Cыдиков. — М. : ООО «Фармтек», 2018. — 192 с.
45. Симбирцев, A. C. Цитокины: классификация и биологические функции /
А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 2. — С. 16–
20.
46. Скрек, С. В. Клинико-морфологическая характеристика первичных Т-
клеточных лимфом кожи : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.10 / Скрек
Сергей Владиславович. — М., 2011. — 18 с.
 244

47. Скрипкин, Ю. К. Случай успешного лечения методом фотохимиотерапии

псориатической эритродермии, вызванной общим ультрафиолетовым
облучением / Ю. К. Скрипкин // Вестник дерматологии и венерологии. —
1982. — № 9. — C. 40–42.
48. Сыдиков, А. А. Иммуногистохимические критерии диагностики
мелкобляшечного парапсориаза, крупнобляшечного парапсориаза и
грибовидного микоза / А. А. Сыдиков, Д. В. Заславский, В. С. Зайцев,
Р. А. Насыров // Современные проблемы науки и образования. — 2013. —
№ 6. — C. 568.
49. Сыдиков, А. А. Клинико-морфологическая характеристика
крупнобляшечного и мелкобляшечного парапсориаза : автореф. дис. ... канд.
мед. наук : 14.01.10 / Сыдиков Акмал Абдикахарович. — СПб., 2013. — 32 с.
50. Сыдиков, А. А. Способ диагностики псориатической эритродермии /
А. А. Сыдиков, Д. В. Заславский, И. Н. Чупров, Р. А. Насыров // Патент на
изобретение, рег. № 2611350. — М., 2017.
51. Сыдиков, А. А. Способ диагностики эритродермии / А. А. Сыдиков,
Д. В. Заславский, И. Н. Чупров [и др.] // Патент на изобретение, рег.
№ 2572722. — М., 2016.
52. Трофимова, И. Б. Новое в патогенезе и лечении атопического дерматита /
И. Б. Трофимова, Л. A. Мишурис, B. C. Гевондян // Вест. дерматологии и
венерологии. — 2001. — № 2. — С. 9–13.
53. Трофимова, И. Б. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи:
иммунофенотипические особенности и терапия : автореф. дис. ... д-ра мед.
наук : 14.00.11 / Трофимова Ирина Борисовна. — М., 1994. — 34 с.
54. Хаитов, P. M. Норма и патология: учебник / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева,
И. Г. Сидорович. — 3-е изд., перераб. и доп. — М. : ОАО «Издательство
«Медицина». — 2010. — 752 с.
55. Чумаков, П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном
организме / П. М. Чумаков // Успехи биологической химии. — 2007. —
№ 47. — C. 3–52.
 245

56. Abascal, F. Evolutionary analyses of gap junction protein families / F. Abascal,

R. Zardoya // Biochim. Biophys. Acta. — 2013. — Vol. 1828. — P. 4–14.
57. Abel, E. A. Benign and malignant forms of erythroderma: Cutaneous
immunophenotypic characteristics / E. A. Abel, M. L. Lindae, R. T. Hoppe,
G. S. Wood // J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. — Vol. 19, N 6. — P. 1089–1095.
58. Abrahams, I. 101 cases of exfoliative dermatitis / I. Abrahams, J. T. McCarthy,
S. L. Sanders // Arch. Dermatol. — 1963. — Vol. 87, N 1. — P. 96–101.
59. Agarwal, S. Nose sign of exfoliative dermatitis: a possible mechanism /
S. Agarwal, R. Khullar, G. Kalla, Y. K. Malhotra // Arch. Dermatol. — 1992. —
Vol. 128, N 5. — P. 704.
60. Ahearn, G. S. Severe erythroderma as complications of continuous epoprestenol
therapy / G. S. Ahearn, M. A. Selim, V. F. Tapson // Chest. — 2002. — Vol. 122,
N 1. — P. 378–380.
61. Akhyani, M. Erythroderma: a clinical study of 97 cases [Electronical resource] /
M. Akhyani, Z. S. Ghodsi, S. Toosi, H. Dabbaghian // BMC Dermatol. —
2005. — Vol. 9, N 5. — P. 5. — URL: https://doi.org/10.1186/1471-5945-5-5
(date of access: 03.01.2019).
62. Alexandrino, F. Connexin mutations in Brazilian patients with skin disorders with
or without hearing loss / F. Alexandrino, C. de Oliveira, R. Magalhaes et al. //
Am. J. Med. Genet. Part. — 2009. — Vol. 149A, N 4. — P. 681–684.
63. Anselmi, F. ATP release through connexin hemichannels and gap junction
transfer of second messengers propagate Ca2+ signals across the inner ear /
F. Anselmi, V. H. Hernandez, G. Crispino et al. // Natl. Acad. Sci. USA. —
2008. — Vol. 105, N 48. — P. 18770–18775.
64. Antony, F. Giant condyloma of Buschke-Lowenstein in association with
erythrodema / F. Antony, M. Ardern-Jones, A. Evans et al. // Clin. Exp.
Dermatol. — 2003. — Vol. 28, N 1. — P. 46–49.
65. Argnani, L. Cutaneous T-cell lymphomas: Focusing on novel agents in relapsed
and refractory disease / L. Argnani, A. Broccoli, P. L. Zinzani // Cancer Treat
Rev. — 2017, N 61. — P. 61–69.
 246

66. Arita, K. Severely heperkeratotic erythroderma associated with Hodgkin’s

disease: does a high serum level of granulocyte-colony stimulating factor
contribute to formation of skin lesions? / K. Arita, M. Akiyama, T. Sakai,
H. Shimuzi // J. Am. Acad. Dermatol. — 2003. — Vol. 49, N 4. — P. 772–773.
67. Ashworth, J. Effects of topical corticosteroid therapy on Langerhans cell antigen
presenting function in human skin / J. Ashworth, J. Booker, S. M. Breathnach //
British J. of Dermatol. — 1988. — Vol. 118. — Issue 4. — P. 457–470.
68. Asnis, L. Cutaneous reactions to recombinant cytokine therapy / L. A. Asnis,
A. A. Gaspari // J. Am. Acad. Dermatol. — 1995. — Vol. 33. — P. 393–410.
69. Avshalumova, L. Overview of skin diseases linked to connexin gene mutations /
L. Avshalumova, J. Fabrikant, K. Koriakos // Int. J. Dermatol. — 2014. —
Vol. 53. — № 2. — P. 192–205.
70. Axelrod, J. H. Exfoliative dermatitis: Presenting sign of fallopian tube
carcinoma / J. H. Axelrod, D. R. Herbold, J. H. Freel, S. M. Palmer // Obstet
Gynecol. — 1988. — Vol. 71, N 6. — P. 1045–1047.
71. Bagot, M. Bensussan Les lymphomes T épidermotropes comme modèles de
progression tumorale / M. Bagot, A. Bensussan // MEDECINE/SCIENCES.
2006. — Vol. 22, N 2. — P. 192–196.
72. Bagot, M. Physiopathologie, classification et tratement des lymphomas cutanes /
M. Bagot // Hematologie. — 2005. — Vol. 11, N 5. — P. 335–343.
73. Bagot, M. Référentiel régional Prise en charge des lymphomes // GFELC. —
2010. — P. 4–10.
74. Balasubramaniam, P. Erythroderma: 90% skin failure / P. Balasubramaniam,
J. Berth-Jones // Hosp. Med. — 2004. — Vol. 65, N 2. — P. 100–102.
75. Balasubramaniam, P. Keratinocyte overexpression of IL-17C promotes
psoriasiform skin inflammation / P. Balasubramaniam, A. Johnston, Y. Fritz
et al. // J. Immunol. — 2013. — Vol. 190, N 5. — P. 2252–2262.
76. Ban, M. Cutaneous plasmacytic pseudolymphoma with erythroderma / M. Ban,
N. Ichihashi, Y. Kitajima // Int. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 37, N 10. —
P. 778–780.
 247

77. Banerjee, S. A Study of Correlation Between Clinical and Histopathological

Findings of Erythroderma in North Bengal Population / S. Banerjee, S. Ghosh,
R. Mandal // Indian J. Dermatol. — 2015. — Vol. 60, N 6. — P. 549–555.
78. Batinac, T. Angioimmunobalstic lymphadenopathy with dysproteinemia
following doxycycline administration / T. Batinac, G. Zamolo, N. Jonjić et al. //
Tumori. — 2003. — Vol. 89, N 1. — P. 91–95.
79. Bayazit, Y. A. GJB2 gene mutations causing familial hereditary deafness in
Turkey / Y. A. Bayazit, B. B. Cable, O. Cataloluk et al. // Int. J. Pediatr.
Otorhinolaryngol. — 2003. — Vol. 67, N 12. — P. 1331–1335.
80. Bennett, M. V. Connexin and pannexin hemichannels in inflammatory responses
of glia and neurons / M. V. Bennett, J. M. Garre, J. A. Orellana et al. // Brain
Res. — 2012, N 1487. — P. 3–15.
81. Berger, C. L. The growth of cutaneous T-cell lymphoma is simulated by
immature dendritic cells / C. L. Berger, D. Hanlon, D. Kanada et al. // Blood. —
2002. — Vol. 99, N 8. — P. 2929–2939.
82. Bernard, A. Human leukocyte differentiation antigens / A. Bernard,
L. Boumsell // Presse Med. (in French). — 1984. — Vol. 13, N 38. — P. 2311–
2316.
83. Bicego, M. Pathogenetic role of the deafness-related M34T mutation of Cx26 /
M. Bicego, M. Beltramello, S. Selchionda et al. // Hum. Mol. Genet. — 2006. —
Vol. 15, N 17. — P. 2569–2587.
84. Bieber, T. Atopic dermatitis: a candidate for disease-modifying strategy /
T. Bieber, M. Cork, S. Reitamo // Allergy. — 2012. — Vol. 67, N 8. — P. 969–
975.
85. Bieber, T. Langerhans cells in the physiopathology of atopic dermatitis /
T. Bieber, C. Bruijnzeel-Koomen // Ann. Dermatol. Venereol. — 1990. —
Vol. 117, N 3. — P. 185–193.
86. Bieber, T. Occurrence of IgE-bearing epidermal Langerhans cells in atopic
eczema: a study of the time course of the lesions and with regard to the IgE serum
level / T. Bieber, B. Dannenberg, J. C. Prinz et al. // J. Invest Dermatol. —
1989. — Vol. 93, N 2. — P. 215–219.
 248

87. Bielsa, I. Erythroderma due to thalidomide: reports of two cases. / I. Bielsa,

J. Teixidó, M. Ribera, C. Ferrándiz // Dermatol. — 1994. — Vol. 189, N 2. —
P. 179–181.
88. Blumberg, H. Opposing activities of two novel members of the IL-1 ligand
family regulate skin inflammation / H. Blumberg, H. Dinh, E. S. Trueblood
et al. // J. Exp. Med. — 2007. — Vol. 204, N 11. — P. 2603–2614.
89. Boraschi, D. The interleukin-1 receptor family / D. Boraschi, A. Tagliabue //
Semin Immunol. — 2013. — Vol. 25, N 6. — P. 394–407.
90. Bos, J. D. Atopiform dermatitis / J. D. Bos // Br. J. Dermatol. — 2002. —
Vol. 147, N 3. — P. 426–429.
91. Bosen, F. Altered epidermal lipid processing and calcium distribution in the KID
syndrome mouse model Cx26S17F / F. Bosen, A. Celli, D. Crumrine et al. //
Federation of European Biochemical Societies. — 2015. — Vol. 589, N 15. —
P. 1904–1910.
92. Botella-Estrada, R. Ertyhroderma: a clinicopathologic study of 56 cases /
R. Botella-Estrada, O. Sanmartín, V. Oliver et al. // Arch. Dermatol. — 1994. —
Vol. 130, N 12. — P. 150–157.
93. Boyd, A. S. Erythrodermic psoriasis / A. S. Boyd, A. Menter // J. Am. Acad.
Dermatol. — 1989. — Vol. 21, N 8. — P. 985–991.
94. Bozek, A. Clinical features and immunological markers of atopic dermatitis in
elderly patients / A. Bozek, A. Fisher, B. Filipowska et al. // Int. Arch. Allergy
Immunol. — 2012. — Vol. 157, N .4. — P. 372–378.
95. Brandner, J. M. Connexins 26, 30, and 43: differences among spontaneous,
chronic, and accelerated human wound healing / J. M. Brandner, P. Houdek, B.
Hüsing et al. // J. Invest. Dermatol. — 2004. — Vol. 122, N 5. — P. 1310–1320.
96. Braun Falco, O. Dermatology und Venerology, 4. vollst. ubear. und erv. /
O. Braun Falco, G. Plewig, H. H. Wolff. — Berlin, Heidelberg : Aufl.-Springer
Verlag, 1996. — P. 848–850.
97. Breuer, K. Bacterial infections and atopic dermatitis / K. Breuer, A. Kapp,
T. Werfel // J. Allergy. — 2001. — Vol. 56, N 11. — P. 1034–1041.
 249

98. Brocq, L. Precis-atlas de practique dermatolgigue / L. Brocq. — Paris, 1921. —

P. 792–818.
99. Bruynzeel-Koomen, C. The presence of IgE molecules on epidermal Langerhans
cells in patients with atopic dermatitis / C. Bruynzeel-Koomen, D. F. van Wichen,
J. Toonstra et al. // Arch. Dermatol. Res. — 1986. — Vol. 278, N 3. — P. 199–
205.
100. Bruzzone, R. Connections with connexins: the molecular basis of direct
intercellular signaling / R. Bruzzone, T. W. White, D. L. Paul // Eur. J.
Biochem. — 1996. — Vol. 238, N 1. — P. 1–27.
101. Bunikowski, R. Evidence for a disease-promoting effect of Staphylococcus
aureus-derived exotoxins in atopic dermatitis / R. Bunikowski, M. E. Mielke,
H. Skarabis et al. // Evidence for a disease-promoting effect of Staphylococcus
aureus-derived exotoxins in atopic dermatitis. — 2000. — Vol. 105, N 4. —
P. 814–819.
102. Burg, G. Cutaneous lymphomas / G. Burg, W. Kempf. — Boca Raton : Taylor &
Francis Group, 2005. — P. 556.
103. Burns, T. Rook’s Textbook of Dermatology / T. Burns T. A. Rook. — 8th ed. —
West Sussex : Wiley-Blackwell, 2010. — Vol. 4. — P. 4432.
104. Calmels, B. Immunologie et cancer / B. Calmels // Oncologie. — 2004. — Vol. 6,
N 1. — P. 467–476.
105. Carrier, Y. Inter-regulation of Th17 cytokines and the IL-36 cytokines in vitro
and in vivo: implications in psoriasis pathogenesis / Y. Carrier, H. L. Ma,
H. E. Ramon et al. // J. Invest. Dermatol. — 2011. — 131, N 12. — P. 2428–
2437.
106. Carrozza, P. M. A case of Sezary’s syndrome associated with granulomatous
lesions, myelodysplastic syndrome and transformation into CD30-positive large-
cell pleomorphic lymphoma / P. M. Carrozza, W. Kempf, D. V. Kazakov et al. //
Br. J. Dermatol. — 2002. — Vol. 147, N 3. — P. 582–586.
107. Catlin, D. H. Erythroderma associated with ingestion of an herbal product /
D. H. Catlin, M. Sekera, D. C. Adelman // West J. Med. — 1993. — Vol. 159,
N 3. — P. 491–493.
 250

108. Cerroni, L. Clinocopathologic and immunologic features associated with

transformation of mycosis fungoides to large-cell lymphoma / L. Cerroni,
E. Rieger, S. Hodl, H. Kerl // Am. J. Surg. Pathol. — 1992. — Vol. 16, N 6. —
P. 543–552.
109. Cerroni, L. Diagnostic immunohistology: cutaneous lymphomas and
pseudolymphomas / L. Cerroni, H. Kerl // Semin. Cutan. Med. Surg. — 1999. —
Vol. 18, N 1. — P. 64–70.
110. Cerroni, L. Follucular mucinosis. A critical reappraisal of clinicopathologic
features and association with mycosis fungoides and Sezary syndrome /
L. Cerroni, R. Fink-Puches, B. Back, H. Kerl // Arch. Dermatol. — 2002. —
Vol. 138, N 2. — P. 182–189.
111. Cerroni, L. Immunopehonotyping of cutaneous lymphoid infiltrates in frozen and
paraffin-embedded tissue sections: a comparative study / L. Сerroni, J. Smolle,
H. P. Soyer et al. // J. Am. Acad. Dernatol. — 1990, N 22. — P. 405–413.
112. Cerroni, L. Mycosis fungoides — clinical and histopathologic features,
differential diagnosis, and treatment / L. Cerroni // Semin. Cutan. Surg. —
2018. — Vol. 37, N 1. — P. 2–10.
113. Cerroni, L. Past, present and future of cutaneous lymphomas / L. Cerroni //
Semin. Diagn. Pathol. — 2017. — Vol. 34, N 1. — P. 13–14.
114. César, A. Erythroderma. A clinical and etiological study of 103 patients /
A. César, M. Cruz, A. Mota, F. Azevedo // J. Dermatol. Case. Rep. — 2016. —
Vol. 10, N 1. — P. 1–9.
115. Chakraborty, S. Lymphoma as a cause of exfoliative dermatitis /
S. Chakraborty // Indian J. Dermatol. — 1983. — Vol. 28, N 3. — P. 121–123.
116. Chan, D. K. GJB2-associated hearing loss: Systematic review of worldwide
prevalence, genotype, and auditory phenotype / D. K. Chan, K. W. Chang //
Laryngoscope. — 2014. — Vol. 124, N 2. — P. E34–E53.
117. Chan, K. C. A simple guide to the terminology and application of leucocyte
monoclonal antibodies / K. C. Chan, C. S. Ng, P. K. Hui // Histopathology. —
1988. — Vol. 12, N 5. — P. 461–480.
 251

118. Chan, Y.C. Erythroderma: an unusual presentation of pulmonary tuberculosis /

Y. C. Chan, G. Yosipovith // Br. J. Dermatol. 2003. — Vol. 148, N 10. —
P. 346–348.
119. Chi, J. Pathogenic connexin-31 forms constitutively active hemichannels to
promote necrotic cell death / J. Chi, L. Li, M. Liu et al. // PLoS ONE7. —
2012. — Vol. 7, N 2. — P. e32531.
120. Chiricozzi, A. Integrative responses to IL-17 and TNF alpha in human
keratinocytes account for key inflammatory pathogenesis circuit in psoriasis //
A. Chiricozzi, E. Guttman-Yassky, M. Suárez-Fariñas et al. // J. Invest.
Dermatol. — 2011. — Vol. 131, N 3. — P. 677–687.
121. Christoph, Sch. High numbers of CD209/DC-SIGN+ dendritic cells in lesional
skin of cutaneous T-cell lymphoma / Sch. Christoph, A. Ochsenbein, U. Kaelin
et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2010. — Vol. 62, N 6. — P. 995–1004.
122. Clarke, T. C. ATP release by cardiac myocytes in a simulated ischaemia model:
inhibition by a connexin mimetic and enhancement by an antiarrhythmic peptide /
T. C. Clarke, O. J. Williams, P. E. Martin, W. H. Evans // Eur. J. Pharmacol. —
2009. — Vol. 605, N 1–3. — P. 9–14.
123. Coco, M. Significance of heterozygosis M34T mutation of GJB2 gene in non-
syndromic congenital deafness. Retrospective analysis of 12,472 samples of
amniotic fluid / M. Coco, F. Salvinelli, F. Greco et al. // J. of Prenatal
Medicine. — 2013. — Vol. 7, N 4. — P. 56–58.
124. Coggshall, K. Keratitis, ichthyosis, and deafness syndrome: a review of infectious
and neoplastic complications / K. Coggshall, T. Farsani, B. Ruben et al. // J. Am.
Acad. Dermatol. — 2013. — Vol. 69, N 1. — P. 127–134.
125. Cookson, W. O. The genetics of atopic dermatitis: Strategies, candidate genes and
genome screens / W. O. Cookson // J. Am. Acad. Dermatol. — 2001. —
Vol. 45. — Suppl. 1. — P. 7–9.
126. Coons, A. H. Immunological properties of an antibody containing a fluorescent
group / A. H. Coons, H. J. Creech, R. N. Jones // Proc. Soc. Exp. Biol. —
1941. — Vol. 47, N 1. — P. 200–202.
 252

127. Coons, A. H. Localization antigens in tissue cells. Improvements in a method for

the detection of antigen by means of fluorescent antibody / A. H. Coons,
M. H. Kalpan // J. Exp. Med. — 1950. — Vol. 91, N 1. — P. 1–13.
128. Cordel, N. Usefulness of cutaneous T-cell clonality analysis for the diagnosis of
cutaneous T-cell lymphoma in patients with erythroderma / N. Cordel,
В. Lenormand, P. Courville et al.; French Study Group on Cutaneous Lymphoma //
Arch. Pathol. Lab. Med. — 2005. — Vol. 129. — N 3. — P. 372–376.
129. Coutinho, P. Dynamic changes in connexin expression correlate with key events
in the wound healing process / P. Coutinho, C. Qiu, S. Frank et al. // Cell. Biol.
Int. — 2003. — Vol. 27, N 7. — P. 525–541.
130. Cox, N. H. Generalized pustular and erythrodermic psoriasis associated with
bupropion treatment / N. H. Cox, P. M. Gordon, H. Dodd // Br. J. Dermatol. —
2002. — Vol. 146, N 6. — P. 1061–1063.
131. Cuxart, M. Generalized exfoliative dermatitis caused by erythropoietin /
M. Cuxart, M. Just, R. Sans, M. Matas // Med. Clin. — 2002. — Vol. 115,
N 4. — P. 158.
132. D’Erme, A. M. IL-36gamma (IL-1F9) is a biomarker for psoriasis skin lesions /
A. M. D’Erme, D. Wilsmann-Theis, J. Wagenpfeil et al. // J. Invest. Dermatol. —
2015. — Vol. 135, N 4. — P. 1025–1032.
133. D’Incan, M. Hydantoin-induced cutaneous pseudolymphoma with clinical,
pathologic, and immunologic aspects of Sezary syndrome / M. D’Incan,
P. Souteyrand, Y. J. Bignon et al. // Arch. Dermatol. — 1992. — Vol. 128,
N 10. — P. 1371–1374.
134. Damasco, F. M. Onychodystrophy in Sezary syndrome / F. M. Damasco,
L. Geskin, O. E. Akilov // J. Am. Acad. Dermatol. — 2018. — N 16. — Pii:
S0190-9622(18). — P. 32145–32155.
135. Danesh-Meyer, H. V. Connexin43 antisense oligodeoxynucleotide treatment
down-regulates the inflammatory response in an in vitro interphase organotypic
culture model of optic nerve ischaemia / H. V. Danesh-Meyer, R. Huang,
L. F. Nicholson, C. R. Green // J. Clin. Neurosci. — 2008. — Vol. 15, N 11. —
P. 1253–1263.
 253

136. Danesh-Meyer, H. V. Connexin43 mimetic peptide reduces vascular leak and

retinal ganglion cell death following retinal ischaemia / H. V. Danesh-Meyer,
N. M. Kerr, J. Zhang et al. // Brain. — 2012. — Vol. 135 (Pt. 2). — P. 506–520.
137. Davidson, J. O. A key role for connexin hemichannels in spreading ischemic
brain injury / J. O. Davidson, C. R. Green, L. F. Nicholson et al. // Curr. Drug.
Targets. — 2013. — Vol. 14, N 1. — P. 36–46.
138. Davidson, J. O. Connexin hemichannel blockade improves outcomes in a model
of fetal ischemia / J. O. Davidson, C. R. Green, L. F. Nicholson et al. // Ann.
Neurol. — 2012. — Vol. 71, N 1. — P. 121–132.
139. De Connick, A. Aleukemic leukemia cutis. An usual presentation of adult
myelomonocytic leukemia/ A. De Connick, M. F. De Hou, O. Peterset et al. //
Dermatologica. — 1986. — Vol. 172, N 1. — P. 272–275.
140. De Spain, J. Subacute cutaneous lupus erythematodus presenting as
erythroderma / J. De Spain, D. P. Clark // J. Am. Acad. Dermatol. — 1988. —
Vol. 19, N 1. — P. 388–392.
141. De Vuyst, E. Connexin hemichannels and gap junction channels are differentially
influenced by lipopolysaccharide and basic fibroblast growth factor /
E. De Vuyst, E. Decrock, M. De Bock et al. // Mol. Biol. Cell. — 2007. —
Vol. 18, N 1. — P. 34–46.
142. De Vuyst, E. Intracellular calcium changes trigger connexin 32 hemichannel
opening / E. De Vuyst, E. Decrock, M. De Bock et al. / EMBO J. — 2006. —
Vol. 25, N 1. — P. 34–44.
143. De Zwart-Storm, E. A. A novel missense mutation in GJB2 disturbs gap junction
protein transport and causes focal palmoplantar keratoderma with deafness /
E. A. De Zwart-Storm, H. Hamm, J. Stoevesandt et al. // J. Med. Genet. —
2008. — Vol. 45, N 1. — P. 161–166.
144. De Zwart-Storm, E. A. A novel missense mutation in the second extracellular
domain of GJB2, p.Ser183Phe, causes a syndrome of focal palmoplantar
keratoderma with deafness / E. A. De Zwart-Storm, M. van Geel, P. A. van Neer
et al. // Am. J. Pathol. — 2008. — Vol. 173, N 4. — P. 1113–1119.
 254

145. Deffer, T. A. Erythroderma secondary to esophageal carcinoma / T. A. Deffer,

P. P. Overton-Keary, D. K. Goette // J. Am. Acad. Dermatol. — 1985, N 13
(2 Pt. 1). — P. 311–313.
146. Delfau-Larue, M. H. Prognostic significance of a polymerase chain reaction-
detectable dominant T-lymphocyte clone in cutaneous lesions of patients with
mycosis fungoides / M. H. Delfau-Larue, S. Dala, E. Lepage et al. // Blood. —
1998. — Vol. 92, N 9. — P. 3376–3380.
147. Delmar, M. Connexins and Disease / M. Delmar M, D. W. Laird, C. C. Naus
et al. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. — 2017. — Vol. 10, N 9. — doi:
10.1101/cshperspect.a029348.
148. Denton, K. Primamry cutaneous anaplastic large-cell lymphoma with a prolonged
erythrodemic prodrome / K. Denton, C. L. Wilson, V. A. Venning // Br. J.
Dermatol. — 1992. — Vol. 126, N 3. — P. 297–300.
149. Di, W. L. Multiple epidermal connexins are expressed in different keratinocyte
subpopulations including connexin 31 / W. L. Di, E. L. Rugg, I. M. Leigh et al. //
J. Invest. Dermatol. — 2001. — Vol. 117, N 4. — P. 958–964.
150. Diamandidou, E. Transformation of mycosis fungoides/Sezary syndrome: clinical
characteristics and prognosis / E. Diamandidou, M. I. Colome-Grimmer, L. Fayad
et al. // Blood. — 1998. — Vol. 92, N 4. — P. 1150–1159.
151. Dinarello, C. IL-1 family nomenclature / C. Dinarello, W. Arend, J. Sims et al. //
Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11, N 11. — P. 973.
152. Diwan, A. H. Primary Sezary syndrome commonly shows low-grade cytologic
atypia and an absence of epidermotropism / A. H. Diwan, V. G. Prieto,
M. Herling et al. // Am. J. Clin. Pathol — 2005. — Vol. 123, N 4. — P. 510–515.
153. Donigsan, J. M. Psoriasis and herpes simplex virus are highly stigmatizing
compared with other common dermatologic conditions: a survey-based study /
J. M. Donigsan, V. L. Pascoe, A. B. Kimball // J. Am. Acad. Dermatol. —
2015. — Vol. 73, N 3. — P. 525–526.
154. Doyon, J. B. Metoprolol induced Total Body Erythroderma / J. B. Doyon,
K. J. Liu, R. A. Berman // J. Gen. Intern. Med. — 2017. — Vol. 32, N 2. —
P. 221–222.
 255

155. Dua, R. Exfoliative dermatitis to all four first line oral anti-tubercular drugs /
R. Dua, G. Sindhwani, J. Rawat // Indian J. of Tuberculosis. — 2010. — Vol. 57,
N 1. — P. 53–56.
156. Dubrey, S. W. Erythroderma is not all psoriasis: a case of Sezary syndrome /
S. W. Dubrey, G. Rosser, K. Patel, S. J. Whittaker // Br. J. Hosp. Med. (Lond). —
2014. — Vol. 75, N 1. — P. 50–51.
157. Easton, J. A. Porokeratotic eccrine nevus may be caused by somatic connexin26
mutations / J. A. Easton, S. Donnelly, M. A. Kamps et al. // J. Invest.
Dermatol. — 2012. — Vol. 132, N 9. — P. 2184–2191.
158. Easton, J. A. The anti-arrhythmic peptide AAP10 remodels Cx43 and Cx40
expression and function / J. A. Easton, J. S. Petersen, P. E. Martn // Naunyn.
Schmiedebergs Arch. Pharmacol. — 2009. — Vol. 380, N 1. — P. 11–24.
159. Egeberg, A. Incidence and Prevalence of Psorsis in Denmark / A. Egeberg,
L. Skov, G.H. Gislason et al. // Acta Derm. Venereol. — 2017. — Vol. 97,
N 7. — P. 808–812.
160. Egeberg, A. Prognosis after Hospitalization for Erythroderma / A. Egeberg,
J. P. Thyssen, G. H. Gislason, L. Skov // Acta Derm. Venereol. — 2016. —
Vol. 96, N .7. — P. 959–962.
161. Ek-Vitorin, J. F. Structural basis for the selective permeability of channels made
of communicating junction proteins / J. F. Ek-Vitorin, J. M. Burt // Biochim.
Biophys. Acta. — 2013. — Vol. 1828, N 1. — P. 51–68.
162. Elsholz, F. Calcium a central regulator of keratinocyte differentiation in health
and disease / F. Elsholz, C. Harteneck, W. Muller, K. Friedlandc // Eur. J.
Dermatol. — 2014. — Vol. 24, N 6. — P. 650–661.
163. Emile, J. F. Le phenotype abberant / J. F. Emile // J. Cutan. Pathol. — 1995. —
Vol. 3, N 1. — P. 481–493.
164. Endl, E. The Ki-67 protein: fascinating forms and an unkonown function /
E. Endl, J. Gerdes // Exp. Cell Res. — 2000. — Vol. 257, N 2. — P. 231–237.
165. Esposito, M. Treatment of erythrodermic psoriasis with etanercept / M. Esposito,
A. Mazzotta, C. de Felice et al. // Br. J. Dermatol. — 2006. — Vol. 155, N 1. —
P. 156–159.
 256

166. Essenfelder, G. M. Connexin30 mutations responsible for hidrotic ectodermal

dysplasia cause abnormal hemichannel activity / G. M. Essenfelder, R. Bruzzone,
J. Lamartine et al. // Hum. Mol. Genet. — 2004. — Vol. 13, N 16. — P. 1703–
1714.
167. Evans, W. H. Gap junctions: structure and function (Review) / W. H. Evans,
P. E. Martin // Mol. Membr. Biol. — 2002. — Vol. 19, N 2. — P. 121–36.
168. Faniku, C. Connexins and pannexins in the integumentary system: the skin and
appendages / C. Faniku, C. S. Wright, P. E. Martin // Cell Mol. Life Sci. —
2015. — Vol. 72, N 15. — P. 2937–2947.
169. Feind-Koopmans, A. G. Acquired ichthyosiform erythrodema and sarcoidosis /
A. G. Feind-Koopmans, G.P. Lucker, P.C. van de Kerkgof // J. Am. Acad.
Dermatol. — 1996. — Vol. 35, N 5 (Pt 2). — P. 826–828.
170. Feldmann, D. The GJB2 mutation R75Q can cause nonsyndromic hearing loss
DFNA3 or hereditary palmoplantar keratoderma with deafness / D. Feldmann,
F. Denoyelle, H. Blon et al. // Am. J. Med. Genet. A. — 2005. — Vol. 137. —
Issue 2. — P. 225–227.
171. Fiebig, H. Charakterisierung einer Serie von monoklonalen Antikörpern gegen
humane T-Zellen [Characterization of a series of monoclonal antibodies against
human T cells] / H. Fiebig, I. Behn, R. Gruhn et al. // Allerg. Immunol. (Leipz)
(in German). — 1984. — Vol. 30, N 4. — P. 242–250.
172. Fierro, M. T. Expression pattern of chemokine receptors and chemokine release
in inflammatory erythroderma and Sezary syndrome / M. T. Fierro,
A. Comessatti, P. Quaglino et al. // Dermatology. — 2006. — Vol. 213, N 2. —
P. 284–292.
173. Fierro, M. T. Heterogeneity of circulating CD4+ memory T-cell subsets in
erythrodermic patients: CD27 analysis can help to distinguish cutaneous T-cell
lymphomas from inflammatory erythrodermas / M. T. Fierro, M. Novelli,
P. Quaglino et al. // Dermatology. — 2008. — Vol. 216, N 3. — P. 213–221.
174. Fink-Puches, R. Primary cutaneous lymphomas: applicability of current
classification schemes (European Organization for Research and Treatment of
 257

Cancer, World Health Organization) based on clinicopathologic features observed

in a large group of patients / R. Fink-Puches, P. Zenahlik, B. Bäck et al. //
Blood. — 2002. — Vol. 99, N 3. — P. 800–805.
175. Fiori, M. C. Permeation of calcium through purified connexin 26 hemichannels /
M. C. Fiori, V. Figueroa, M. E. Zoghbi et al. // J. Biol. Chem. — 2012. —
Vol. 287, N 48. — P. 40826–40834.
176. Firooz, A. Diagnostic criteria for atopic dermatitis / A. Firooz, M. N. Kashani // J.
Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2008. — Vol. 22, N 1. — P. 130.
177. Flohr, C. How atopic is atopic dermatitis? / C. Flohr, S. G. O Johansson,
C. F. Wahlgren, H. Williams // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2004. — Vol. 114,
N 1. — P. 150–158.
178. Foster, A. M. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and
inflammatory activity in skin / A. M. Foster, J. Baliwag, C.S. Chen et al. //
J. Immunol. — 2014. — Vol. 192, N 12. — P. 6053–6061.
179. Fraga, N. A. Refractory erythrodermic psoriasis in a child with an excellent
outcome by using etanercept / N. A. Fraga, F. Paim, I. Follador, A. M. Ramos //
An. Bras. Dermatol. — 2011. — Vol. 4, N 1. — P. 144–147.
180. Fraser-Andrews, E. A. Sezary syndrome with a complex, frameshift p53 gene
mutation in a Chernobyl survivor / E. A. Fraser-Andrews, J. M. McGregor,
T. Crook et al. // Clin. Exp. Dermatol. — 2001. — Vol. 26, N 8. — P. 683–685.
181. Freedberg, I. M. Exfoliative dermatitis // In: Freedberg I. M., Eisen A. Z., Wolff
K. editors / Fitzpatrick’s dermatology in general medicine. — 7th ed. —
Philadelphia : Saunders. — 2007. — 2816 p.
182. Fuchs-Telem, D. Erythrokeratoderma variabilis caused by a recessive mutation in
GJB3 / D. Fuchs-Telem, Y. Pessach, B. Mevorah et al. // Clin. Exp. Dermatol. —
2001. — Vol. 36, N 4. — P. 406–411.
183. Gallo, R. L. Microbial symbiosis with the innate immune defense system of the
skin / R. L. Gallo, T. Nakatsuji // J. Invest. Dermatol. — 2011. — Vol. 131,
N 10. — P. 1974–1980.
 258

184. Garcia, C. F. Best practices in contemporary diagnostic immunohistochemistry:

Panel approach to hematolymphoid proliferations / C. F. Garcia, S. H. Swerdlow //
Arch. Pathol. Lab. Med. — 2009. — Vol. 133, N 4. — P. 756–765.
185. Garcia, I. E. Keratitis-ichthyosis-deafness syndrome-associated Cx26 mutants
produce nonfunctional gap junctions but hyperactive hemichannels when co-
expressed with wild type Cx43 / I. E. Garcia, J. Maripillan, O. Jara et al. //
J. Invest. Dermatol. — 2015. — Vol. 135, N 5. — P. 1338–1347.
186. Gatter, K. C. Diagnostic immunocutichemistry: achievements and challenges /
K. C. Gatter // J. Pathol. — 1989. — Vol. 159, N 3. — P. 183–190.
187. Gerami, P. Folliculotropic Sezary syndrome: a new variant of cutaneous T-cell
lymphoma / P. Gerami, J. Guitart // Br. J. Dermatol. — 2007. — Vol. 156,
N 4. — P. 781–783.
188. Gläser, R. The antimicrobial protein psoriasin (S100A7) is upregulated in atopic
dermatitis and after experimental skin barrier distruption / R. Gläser, U. Meyer-
Hoffert, J. Harder et al. // J. Invest. Dermatol. — 2009. — Vol. 129, N 3. —
P. 641–649.
189. Goldin, H. M. Rifampin and exfoliative dermatitis / H. M. Goldin,
W. J. Schweitzer, D. M. Bronson // Annals of Internal Medicine. — 1987. —
Vol. 107, N 5. — P. 789.
190. Goliger, J. A. Wounding alters epidermal connexin expression and gap junction-
mediated intercellular communication / J. A. Goliger, D. L. Paul // Mol. Biol.
Cell. — 1995. — Vol. 6, N 11. — P. 1491–1501.
191. Gonzalo-Garijo, M. A. Erythroderma to pseudoephedrine in a patients with
contact allergy to phenylephrine / M. A. Gonzalo-Garijo, R. Pérez-Calderón,
D. de Argila, I. Rodríguez-Nevado // Allergol. Immunopathol. — 2002. —
Vol. 30, N 4. — P. 239–242.
192. Granjo, E. Chronic eosinophilic leukemia presenting with erythroderma, mild
eosinophilia and hper-IgE: clinical, immunological and cytogenetic features and
theraputic approach / E. Granjo, M. Lima, J. M. Lopes et al. // Acta Haematol. —
2002. — Vol. 107, N 2. — P. 108–112.
 259

193. Greer, F. R. Optimizing bone health and calcium intakes of infants, children, and
adolescents / F. R. Greer, N. F. Krebs // Pediatrics. — 2006. — Vol. 117, N 2. —
P. 578–585.
194. Gregg, P. J. Sarcoidal tissue reaction in Sezary syndrome / P. J. Gregg,
G. R. Kantor, G. H. Telang et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2000. — Vol. 43,
N 2 (Pt. 2). — P. 372–376.
195. Gresnigt, M. S. Biology of IL-36 cytokines and their role in disease /
M. S. Gresnigt, F. L. van de Veerdonk // Semin. Immunol. — 2013. — Vol. 25,
N 6. — P. 458–465.
196. Guerci, V. I. Connexin 26 gene: defining the role of the V153I mutation /
V. I. Guerci, D. L. Grasso, M. Morgutti // Audiol. Med. — 2007. — Vol. 5,
N 1. — P. 200–206.
197. Guin, J. D. Erythroderma from systemic contact dermatitis: a complications of
systemic gentamicin in a patients with contact allergy to neomycin / J. D. Guin,
D. Philips // Cutis. — 1989. — V.43, N 6. — P. 564–567.
198. Guitart, J. Histologic criteria for the diagnosis of mycosis fungoides: proposal for
a grading system to standardize pathology reporting / J. Guitart, J. Kennedy,
S. Ronan et al. // J. Cutan Pathol. — 2001. — Vol. 28, N 4. — P. 174–183.
199. Gupta, A. K. Cutaneous adverse effects associated with terbinafine therapy: 10
case reports and review of the literature / A. K. Gupta, C. W. Lynde, G. J. Lauzon
et al. // Br. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 138, N 3. — P. 529–532.
200. Guttman-Yassky, E. Contrasting pathogenesis of atopic dermatitis and
psoriasis — part II: immune cell subsets and therapeutic concepts / E. Guttman-
Yassky, K. E. Nograles, J. G. Krueger // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2011. —
Vol. 127, N 6. — P. 1420–1432.
201. Hall, A. Prevalence and audiological features in carriers of GJB2 mutations,
c.35delG and c.101T > C (p.M34T), in a UK population study / A. Hall,
M. Pembrey, M. Lutman et al. // BMJ Open. — 2012. — P. e001238. —
doi:10.1136/bmjopen-2012-001238.
 260

202. Hall, V. C. Dermatologic side effects of thalidomide in patients with multiple

myeloma / V. C. Hall, R. A. El-Azhary, S. Bouwhuis, S. Rajkumar // J. Am.
Acad. Dermatol. — 1997. — Vol. 48, N 4. — P. 548–552.
203. Hanifin, J. M. Diagnostic features of atopic dermatitis / J. M. Hanifin, G. Rajka //
Acta Dermatovener (Stockh). — 1980. — Vol. 92, N 1. — P. 44–47.
204. Harper, T. G. An unusual association between erythroderma and an occult gastric
carcinoma / T. G. Harper, R. F. Latuska, H. V. Sperling // An Am. J.
Gastroenterol. Sperling. — 1984. — Vol. 79, N 12. — P. 921–923.
205. Harris, D. W. Papuloerythroderma-clinical and ultrastructural features /
D. W. Harris, M. J. Spencer, M. J. Tidman // Clin. Exp. Dermatol. — 1990. —
Vol. 15, N 2. — P. 105–106.
206. Hasan, T. Erythroderma: a follow-up of fifty cases / T. Hasan, C. T. Jansen //
J. Am. Acad. Dermatol. — 1983. — Vol. 27, N 8. — P. 836–840.
207. Hashizume, H. Adult T-cell leukemia with regression of erythroderma and
simultaneous emergence of leukemia / H. Hashizume, F. Nakayama, T. Oku,
M. Takiqawa // J. Am. Acad. Dermatol. — 1992. — Vol. 27, N 5 (Pt 2). —
P. 846–849.
208. Hastrup, N. Abberant phenotypes in peripheral T cell lymphomas / N. Hastrup,
E. Ralfkiaer, G. Pallesen // J. of Clinical Pathology. — 1989. — Vol. 42, N 4. —
P. 398–402.
209. Hawilo, A. Erythrodermic psoriasis: Epidemiological clinical and therapeutic
features about 60 cases / A. Hawilo, A. Zaraa, A. Benmously et al. // Tunis
Med. — 2011. — Vol. 89, N 11. — P. 841–847.
210. He, Q. IL-36 cytokine expression and its relationship with p38 MAPK and NF-
kappaB pathways in psoriasis vulgaris skin lesions / Q. He, H. X. Chen, W. Li
et al. // J. Huazhong Uni. Sci. Technolog. Med. Sci. — 2013. — Vol. 33, N 4. —
P. 594–599.
211. Herberg, J. Erythrodermien. / In: H. Von Gottron, W. Schonfeld, eds. //
J. Herberg Dermatologie and Venerologie. — Stutgart, 1953. — P. 1–11.
 261

212. Hogan, A. D. Epidermal Langerhans’ cells and their function in the skin immune
system / A. D. Hogan, A. W. Burks // J. Ann. Allergy Asthma Immunol. —
1995. — Vol. 75, N 1. — P. 5–10.
213. Horiuchi, Y. Propolis-induced erythroderma / Y. Horiuchi // J. Dermatol. —
2001. — V. 28, N 10. — P. 580–581.
214. Horn, T. D. Erythroderma after autologous bone marrow transplantation modified
by administration of cyclosporine and interferon gamma for breast cancer /
T. D. Horn, V. Alomonte, G. Vogesang, J. M. Kennedy // J. Am. Acad.
Dermatol. — 1996. — 35, N 3. — P. 826–828.
215. Huculak, C. V37I connexin 26 allele in patients with sensorineural hearing loss:
evidence of its pathogenicity / C. Huculak, H. Bruyere, T. N. Nelson et al. // Am.
J. Med. Genet. A. — 2006. — Vol. 140, N 22. — P. 2394–2400.
216. Hwang, S. T. Mycosis fungoides and Sezary syndrome / S. T. Hwang, J. E. Janik,
E. S. Jaffe, W. H. Wilson // Lancet. — 2008. — Vol. 371, N 9616. — P. 945–
957.
217. Introcaso, C. E. Association of change in clinical status and change in the
percentage of the CD4+ CD26- lymphocyte population in patients with Sezary
syndrome / C. E. Introcaso, S. D. Hess, M. Kamoun et al. // J. Am. Acad.
Dermatol. — 2005. — Vol. 53, N 3. — P. 428–434.
218. Jaffe, E. S. Cutaneous lymphomas: a proposal for a unified approach to
classification using the R.E.A.L/WHO Classification / E. S. Jaffe, C. A. Sander,
M. J. Flaig // Ann. Oncol. — 2000. — Vol. 11. — Suppl. 1. — P. 17–21.
219. Jaffer, A. N. Exfoliative dermatitis: Erythroderma can be a sign of a significant
underlying disorder / A. N. Jaffer, R. T. Brodell // Postgrad. Med. — 2005. —
Vol. 117, N 1. — P. 49–51.
220. Johnston, A. Keratinocyte overexpression of IL-17C promotes psoriasiform skin
inflammation / A. Johnston, Y. Fritz, S. M. Dawes et al. // J. Immunol. —
2013. — Vol. 190, N 5. — P. 2252–2262.
221. Joly, P. Lichenoid erythrodermic bullous pemphigoid of the African patient /
P. Joly, S. Tanasescu, P. Wolkenstein // J. Am. Acad. Dermatol. — 1998. —
Vol. 39, N 5 (Pt 1). — P .691–697.
 262

222. Just, M. Dideoxyinosine-associated Ofuji papuloerythroderma in an HIV-infected

patient / M. Just, J. M. Carrascosa, M. Ribera et al. // Dermatology. — 1997. —
Vol. 195, N 4. — P. 410–411.
223. Kamaraschev, J. Comaparative analysis of histological and immunohistological
features in mycosis fungoides and Sezary syndrome / J. Kamarashev, G. Burg,
W. Kempf et al. // J. Cutan. Pathol. — 1998. — Vol. 25, N 8. — P. 407–412.
224. Kameyama, H. Gallbladder carcinoma presenting as exfoliative dermatitis
(erythroderma) / H. Kameyama, Y. Shirai, K. Date et al. // Int. J. Gastrointest.
Cancer. — 2005. — Vol. 35, N 2. — P. 153–155.
225. Kamsteeg, M. Molecular diagnostics of psoriasis, atopic dermatitis, allergic
dermatitis and irritant contact dermatitis / M. Kamsteeg, P. A. Jansen, I. M. van
Vlijmen-Willems et al. // Br. J. Dermatol. — 2010. — Vol. 162, N 3. — P. 568–
578.
226. Kannangara, D. W. Exfoliative dermatitis during cefoxitin therapy /
D. W. Kannangara, B. Smith, K. Cohen // Arch. Intern. Med. — 1982. — V. 142,
N 5. — P. 1031–1032.
227. Kanwar, A. J. ‘Nose sign’ in dermatology / A. J. Kanwar, S. Dhar, S. Ghosh //
Dermatology. — 1993. — Vol. 187, N 4. — P. 278.
228. Katakowski, M. Functional microRNA is transferred between glioma cells /
M. Katakowski, B. Buller, X. Wang et al. // Cancer. Res. — 2011. — Vol. 70,
N 21. — P. 8259–8263.
229. Katsarou, A. Atopic dermatitis in older patients: particular points / A. Katsarou,
M. C. Armenaka // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2011. — Vol. 25,
N 1. — P. 12–18.
230. Keita, T. Ethnic-Specific Spectrum of GJB2 and SLC26A4 Mutations: Their
Origin and a Literature Review / T. Keita, N. Shin-ya, H. Mitsuru, U. Shin-ichi //
Annals of Otology, Rhinology & Laryngology. — 2015. — Vol. 124, N 5S. —
P. 61S–76S.
231. Kelemen, K. The usefulness of CD26 in flow cytometric analysis of peripeheral
blood in Sezary syndrome / K. Kelemen, J. Guitart, T. Kuzel et al. // Am. J. Clin.
Pathol. — 2008. — Vol. 129, N 1. — P. 146–156.
 263

232. Kellermayer, R. Bigenic connexin mutations in a patient with hidrotic ectodermal

dysplasia / R. Kellermayer, M. Keller, P. Ratajczak et al. // Eur. J. Dermatol. —
2005. — Vol. 15, N 2. — P. 75–79.
233. Kerkhoff, C. Novel insight into the role of S100A/A9 in skin biology /
C. Kerkhoff, A. Voss, T.E. Scholzen et al. // Exp. Dermatol. — 2012. — Vol. 21,
N 11. — P. 822–826.
234. Kezic, S. Levels of filaggrin degradation products are influenced by both
filaggrin genotype and atopic dermatitis severity / S. Kezic, G.M. O’Regan,
N. Yau et al. // Allergy. — 2011. — Vol. 66, N 7. — P. 934–940.
235. Khaled, A. Acquired erythroderma in adults: a clinical and prognostic study /
A. Khaled, A. Sellami, B. Fazaa et al. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. —
2010. — Vol. 24, N 7. — P. 781–788.
236. Khayyam, K. Pyrazinamide-induced maculopapular rash / K. Khayyam, F. Imam,
M. Sharma et al. // Indian J. of Dermatology. — 2010. — Vol. 55, N 4. —
P. 384–386.
237. Kikuchi, A. Apoptotic and proliferating cells in cutaneous lymphoproliferative
diseases / A. Kikuchi, T. Nishikawa // Arch. Dermatol. — 1997. — Vol. 133,
N 7. — P. 829–833.
238. Kim, J. Non-syndromic hearing loss caused by the dominant cis mutation R75Q
with the recessive mutation V37I of the GJB2 (Connexin 26) gene / J. Kim,
J. Jung, M. G. Lee et al. // Experimental & Molecular Medicine. — 2015. —
Vol. 47. — P. e169. — doi:10.1038/emm.2015.32.
239. King, J. E. Erythroderma: review of 82 cases / L. E. King, R. G. Dufresne,
G. L. Lovett, M. A. Rosin // South. Med. J. — 1986. — Vol. 79, N 10. —
P. 1210–1215.
240. King, L. E. Jr. Erytroderma: Review of 82 cases / L. E. King Jr., R. G. Dufresne
Jr., G. L. Lovett et al. // South. Med. J. — 1986. — N 79. — P. 1210–1215.
241. Klemke, C. D. Paucity of FOXP3+ cells in skin and peripheral blood
distinguishes Sezary syndrome from other cutaneous T-cell lymphomas /
C. D. Klemke, B. Fritzischng, B. Franz et al. // Leukemia. — 2006. — Vol. 20,
N 6. — P. 1123–1129.
 264

242. Klubal, R. The high-affinity receptor for IgE is the predominant IgE-binding
structure in lesional skin of atopic dermatitis patients / R. Klubal, B. Osterhoff, B.
Wang et al. // J. Invest. Dermatol. — 1997. — Vol. 108, N 3. — P. 336–342.
243. Kniggendorf, A. K. Temperature-sensitive gating of hCx26: high-resolution
Raman spectroscopy sheds light on conformational changes / A. K. Kniggendorf,
M. Meinhardt-Wollweber, X. Yuan et al. // Biomed. Optics. Express. — 2014. —
Vol. 5, N 7. — P. 2054–2065.
244. Kohler, S. Histologic criteria for the diagnosis of erythrodermic mycosis
fungoides and Sezary syndrome: a critical reappraisal / S. Kohler, Y. Kim,
B. Smoller // J. Cutan. Pathol. — 1997. — Vol. 24, N 5. — P. 292–297.
245. Kohler, S. Use of the polymerase chain reaction in the evaluation of cutaneous T-
cell infiltrates / S. Kohler, J. L. Zehnder // Dermatol. Clin. — 1999. — Vol. 17,
N 3. — P. 657–666.
246. Kuhnley, E. J. Exfoliative dermatitis during lithium treatment / E. J. Kuhnley,
A. L. Granoff // Am. J. Psychiatry. — 1979. — Vol. 136, N 10. — P. 1340–1341.
247. Labarthe, M. P. Upregulation of connexin 26 between keratinocytes of psoriatic
lesions / M. P. Labarthe, D. Bosco, J. H. Saurat et al. // J. Invest. Dermatol. —
1998. — Vol. 111, N 1. — P. 72–76.
248. Lacour, J. P. Ofuji papuloerythroderma: a new European case / J. P. Lacour,
C. Perrin, J. P. Ortonne // Dermatology. — 1993. — Vol. 186, N 3. — P. 190–
192.
249. Lahiri, D. K. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher
yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods
tested / D. K. Lahiri, S. Bye, J. Nurnberger et al. // J. Biochem. Biophys.
Methods. — 1992. — Vol. 25, Suppl. 4. — P. 193–205.
250. Laird, D. W. Life cycle of connexins in health and disease / D. W. Laird //
Biochem. J. — 2006, N 394 (Pt. 3). — P. 527–543.
251. Langlois, S. Connexin levels regulate keratinocyte differentiation in the
epidermis / S. Langlois, A. C. Maher, J. L. Manias et al. // J. Biol. Chem. —
2007. — Vol. 282, N 41. — P. 30171–30180.
 265

252. Larsen, F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a population based

twin sample / F. Larsen, K. Henningsen // J. Am. Acad. Dermatol. — 1986,
N 4. — P. 487–496.
253. Lazic, T. Extending the phenotypic spectrum of keratitis-ichthyosis-deafness
syndrome: report of a patient with GJB2 (G12R) Connexin 26 mutation and
unusual clinical findings / T. Lazic, Q. Li, M. Frank et al. // Pediatr. Dermatol. —
2012. — Vol. 29, N 3. — P. 349–357.
254. Lee, J. R. Connexin-26 mutations in deafness and skin disease / J. R. Lee,
T. W. White // Expert Rev. Mol. Med. — 2009. — Vol. 11. — P. e35. — doi:
10.1017/S1462399409001276.
255. Lee, T. C. Severe exfoliative dermatitis associated with hand ischemia during
cisplatin therapy / T. C. Lee, C. C. Hook, H. J. Long // Mayo Clin. Proc. —
1994. — V.69, N 1. — P. 80–82.
256. Leenutaphong, V. Erythroderma in Thai patients / V. Leenutaphong,
K. Kulthanan, C. Pohboon et al. // J. Med. Assoc. Thailand. — 1999. — Vol. 82,
N 8. — P. 743–748.
257. Leong, A. S. Erythroderma, an unusual manifestation of B-cell lymphoma /
A. S. Leong, P. A. Cowled, P. D. Zalewski et al. // Br. J. Dermatol. — 1978. —
Vol. 99, N 1. — P. 99–106.
258. Leong, A. S. The contribution of immunohistochemical staining in tumor
diagnosis / A. S. Leong, J. Wright // Histopathology. — 1987. — Vol. 11,
N 12. — P. 1295–1305.
259. Letonturier, P. Immunologie generale / P. Letonturier. — Broche, 2007. —
P. 153–167.
260. Leung, D. Pathogenesis of atopic dermatitis / D. Leung // J. Allergy Clin.
Immunol. — 1999. — Vol. 104, N 3 (Pt. 2). — P. 99–108.
261. Leung, D. Y. M. The presence of IgE on macrophages and dendritic cells
infiltrating into the skin lesion of atopic dermatitis / D. Y. M. Leung,
E. E. Schneeberger, R. P. Siraganian et al. // Clin. Immunol. Ummunopathol. —
1987. — Vol 42, N 3. — P. 328–337.
 266

262. Li, N. Alarmin function of cathelicidin antimicrobial peptide LL37 through IL-
36gamma induction in human epidermal keratinocytes / N. Li, K. Yamasaki,
R. Saito et al. // J. Immunol. — 2014. — Vol. 193, N 10. — P. 5140–5148.
263. Lian, L. H. The double-stranded RNA anologue polynosinic-polycytidilic acid
induces keratinocyte pyroptosis and release of IL-36 gamma / L. H. Lian,
K. A. Milora, K. K. Manupipatpong, L. E. Jensen // J. Invest. Dermatol. —
2012. — Vol. 132, N 5. — P. 1346–1353.
264. Lilly, E. Connexin channels in congenital skin disorders / E. Lilly, C. Sellitto,
L. M. Milstone, T.W. White // Semin. Cell. Dev. Biol. — 2016. — Vol. 50. —
P. 4–12.
265. Lim, P. K. Gap junction-mediated import of microRNA from bone marrow
stromal cells can elicit cell cycle quiescence in breast cancer cells / P. K. Lim,
S. A. Bliss, S. A. Patel et al. // Cancer Res. — 2010. — Vol. 71, N 5. — P. 1550–
1560.
266. Liu, A. A Suspected Case of Silodosin Induced Erythroderma / A. Liu,
L. Giroux // Drug Saf. Case Rep. — 2015. — Vol. 2, N 1. — P. 1.
267. Liu, H. The expression of interleukin-22 and S100A7, A8, A9, mRNA in patients
with psoriasis vulgaris / H. Liu, K. Huang, Y. Wu et al. // J. Huazhong Univ. Sci.
Technolog. Med. Sci. — 2007. — Vol. 27, N 5. — P. 605–607.
268. Lucke, T. Upregulation of connexin 26 is a feature of keratinocyte differentiation
in hyperproliferative epidermis, vaginal epithelium, and buccal epithelium /
T. Lucke, R. Choudhry, R. Thom et al. // J. Invest. Dermatol. — 1999. —
Vol. 112, N 3. — P. 354–361.
269. Mahdieh, N. GJB2 mutations in deaf population of Ilam (Western Iran): a
different pattern of mutation distribution / N. Mahdieh, H. Mahmoudi,
S. Ahmadzadeh, S. Bakhtiyari // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. — 2016. —
Vol. 273, N 5. — P. 1161–1165.
270. Mani, R. S. Functional consequences of novel connexin 26 mutations associated
with hereditary hearing loss / R. S. Mani, A. Ganapathy, R. Jalvi, et al. // Eur. J.
Hum. Genet. — 2009. — Vol. 17, N 4. — P. 502–509.
 267

271. Mao, X. A genomic and expression study of AP-1 in primary cutaneous T-cell
lymphoma: evidence for dysregulated expression of JUNB and JUND in MF and
SS / X. Mao, G. Orchard, T. J. Mitchell et al. // J. Cutan. Pathol. — 2008. —
Vol. 35, N 10. — P. 899–910.
272. Mao, X. Amplification and overexpression of JUNB is associated with primary
cutaneous T-cell lymphomas / X. Mao, G. Orchard, D. M. Lillington et al. //
Blood. — 2003. — Vol. 101, N 4. — P. 1513–1519.
273. Marlin, S. Connexin 26 gene mutations in congenitally deaf children: pitfalls for
genetic counseling / S. Marlin, E.N. Garabédian, G. Roger et al. // Arch.
Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2001. — Vol. 127, N 8. — P. 927–933.
274. Marrakchi, S. Interleukin-36 receptor antagonist deficiency and generalized
pustular psoriasis / S. Marrakchi, P. Guigue, B. R. Renshaw et al. // N. Engl. J.
Med. — 2011. — Vol. 365, N 7. — P. 62–68.
275. Marsch, W. Generalized Hailey-Hailey disease / W. Ch. Marsch, G. Stuttgen //
Br. J. Dermatol. — 1978. — Vol. 99, N 2. — P. 553–60.
276. Martin, P. E. Connexins: sensors of epidermal integrity that are therapeutic
targets / P. E. Martin, J. A. Easton, M. B. Hodgins, C. S. Wright // FEBS Lett. —
2014. — Vol. 588, N 8. — P. 1304–1314.
277. Mason, D. Y. Alkaline phosphatase and peroxidase for double immunoenzymatic
labeling of cellular constituents / D. Y. Mason, R. Sammons // J. Clin. Pathol. —
1978. — Vol. 31, N 5. — P. 454–460.
278. Matos, T. D. A novel hearing loss related mutation occurring in the GJB2 basal
promoter / T. D. Matos, H. Caria, H. Simões-Teixeira et al. // J. Med. Genet. —
2007. — Vol. 44, N 11. — P. 721–725.
279. Matos, T. D. A novel M163L mutation in connexin 26 causing cell death and
associated with autosomal dominant hearing loss / T. D. Matos, H. Caria,
H. Simões-Teixeira et al. // Hear. Res. — 2008. — Vol. 240. — Issue 1–2. —
P. 87–92.
280. Megna, M. The role of histological presentation in erythroderma / M. Megna,
A. A. Sidikov, D. V. Zaslavsky et al. // Int. J. Dermatol. — 2017. — Vol. 4,
N 56. — P. 400–404.
 268

281. Mese, G. Altered gating properties of functional Cx26 mutants associated with
recessive nonsyndromic hearing loss / G. Meşe, E. Londin, R. Mui et al. // Hum.
Genet. — 2004. — Vol. 115, N 3. — P. 191–199.
282. Mese, G. The Cx26-G45E mutation displays increased hemichannel activity in a
mouse model of the lethal form of keratitis-ichthyosis-deafness syndrome /
G. Mese, C. Sellitto, L. Li et al. // Mol. Biol. Cell. — 2011. — Vol. 22, N 24. —
P. 4776–4786.
283. Ming, M. Can dermatopathologist reliably make the diagnosis of mycosis
fungoides? If not, who can? / M. Ming, P. LeBoit // Arch. Dermatol. — 2000. —
Vol. 136, N 4. — P. 543–546.
284. Miranda, M. Exfoliative dermatitis due to ethambutol / M. F. Miranda,
V. L. Rege, V. E. Coelho // Indian J. of Tuberculosis. — 1996. — Vol. 43, N . —
P. 103–104.
285. Moins-Teisserenc, H. CD158k is reliable marker for diagnosis of Sezary
syndrome and reveals an unprecedented heterogeneity of circulating malignant
cells / H. Moins-Teisserenc, M. Daubord, E. Clave et al. // J. Invest. Dermatol. —
2015. — Vol. 135, N 1. — P. 247–257.
286. Morar, N. Erythroderma: A comparison between HIV positive and negative
patients / N. Morar, N. Dlova, A. K. Gupta et al. // Int. J. Dermatol. — 1999. —
Vol. 38, N 12. — P. 895–900.
287. Morice, W. G. A comparison of morphologic features, flow cytometry, TCR-Vß
analysis, and TCR-PCR in qualitative and qualitative assessment of peripheral
blood involvement by Sezary syndrome / W. G. Morice, J. A. Katzmann, M. R.
Pittelkow et al. // Am. J. Clin. Pathol. — 2006. — Vol. 125, N 3. — P. 364–374.
288. Morren, M. A. Atopic dermatitis: triggering factors / M. A. Morren, B. Przybilla,
M. Bamelis et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 1994. — Vol. 31, N 3 (P.t 1). —
P. 467–473.
289. Morrison, J. G. Sarcoidosis in a child, presenting as an erythrodema with
keratotic spines and palmar pits / J.G. Morrison // Br. J. Dermatol. — 1976. —
Vol. 95, N 1. — P. 93–97.
 269

290. Muhr, P. Expression of interleukin (IL)-1 family members upon stimulation with
IL-17 differs in keratinocytes derived from patients with psoriasis and healthy
donors / P. Muhr, J. Zeitvogel, I. Heitland et al. // Br. J. Dermatol. — 2011. —
Vol. 165, N 1. — P. 189–193.
291. Nakane, P. K. Enzyme labeled anti-bodies: Preparation and application for the
localization of antigens / P. K. Nakane, G. B. Pierce // J. Histochem.
Cytochem. — 1966. — Vol. 14, N 12. — P. 929–931.
292. Naryzhny, S. N. Proliferating cell nuclear antigen: a proteomics view /
S. N. Naryzhny // Cell. Mol. Life Sci. — 2008. — Vol. 65, N 23. — P. 3789–
3808.
293. Neijssen, J. Cross-presentation by intercellular peptide transfer through gap
junctions / J. Neijssen, C. Herberts, J. W. Drijfhout et al. // Nature. — 2005. —
Vol. 434, N 7029. — P. 83–88.
294. Neimann, A. L. Epstein-Barr virus and human herpesvirus type 6 infection in
patients with psoriasis / A. L. Neimann, R. L. Hodinka, Y. B. Joshi et al. // Eur. J.
Dermatol. — 2006. — Vol. 16, N 5. — P. 548–552.
295. Nestle, F. O. Characterization of dermal dendritic cells obtained from normal
human skin reveals phenotypic and functionally distinctive subsets / F. O. Nestle,
X. G. Zheng, C. B. Thompson et al. // J. Immunol. — 1993. — Vol. 151,
N 11. — P. 6535–6545.
296. Nickoloff, B. J. The cytokine and chemokine network in psoriasis /
B. J. Nickoloff, H. Xin, F. O. Nestle, J. Z. Qin // Clin. Dermatol. — 2007. —
Vol. 25, N 6. — P. 568–573.
297. Nicolis, G. Exfoliation dermatitis. A clinic-pathological study of 135 cases /
G. Nicolis, E. B. Helwig // Arch. Dermatolog. — 1973. — Vol. 108, N 3. —
P. 788–797.
298. Nishijima, S. Papuloerythroderma associated with hepatocellular carcinoma /
S. Nishijima // Br. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 139, N 6. — P. 1115–1116.
299. Nold, M. F. IL-37 is a fundamental inhibitor of innate immunity / M. F. Nold,
C. A. Nold-Petry, J. A. Zepp // Nat. Immunol. — 2010. — Vol. 11, N 11. —
P. 1014–1022.
 270

300. Nordwig, S. T. Staphylococcal toxins in patients with psoriasis, atopic dermatitis,

and erythroderma, and in healthy control subjects / N. S. Tomi, B. Kränke,
E. Aberer // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — V. 53, N 1. — P. 67–72.
301. Novelli, M. Epstein-Barr virus in cutaneous T-cell lymphomas: evaluation of the
viral presence and significance in skin and peripheral blood / M. Novelli, C.
Merlino, R. Ponti et al. // J. Invest. Dermatol. — 2009. — Vol. 129, N 6. —
P. 1556–1561.
302. Nualart-Marti, A. Role of connexin 32 hemichannels in the release of ATP from
peripheral nerves / A. Nualart-Marti, E.M. del Molino, X. Grandes et al. //
Glia. — 2013. — Vol. 61, N 12. — P. 1976–1989.
303. Ochao, M. T. Dermal dendritic cells comprise two distinct populations: CD1+
dendritic cells and CD209+ macrophages / M. T. Ochoa, A. Loncaric,
S. R. Krutzik et al. // J. Invest. Dermatol. — 2008. — Vol. 128, N 9. — P. 2225–
2231.
304. Ofuji, S. Papuloerythroderma / S. Ofuji // J. Am. Acad. Dermatol. — 1990. —
Vol. 22, N 4. — P. 697.
305. Olsen, E. A. Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and
Sezary syndrome: a consensus statement of the International Society for
Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphomas Consortium,
and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization for
Research and Treatment of Cancer / E. A. Olsen, S. Whittaker, Y. H. Kim et al.;
International Society for Cutaneous Lymphomas; United States Cutaneous
Lymphoma Consortium; Cutaneous Lymphoma Task Force of the European
Organisation for Research and Treatment of Cancer // J. Clin. Ocnol. — 2011. —
Vol. 29, N 18. — P. 2598–2607.
306. Olsen, E. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and
Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous
Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European
Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) / E. Olsen,
E. Vonderheid, N. Pimpinelli et al. // Blood. — 2007. — Vol. 110, N 6. —
P. 1713–1722.
 271

307. Onoufriadis, A. Mutation in IL-36RN/ILF5 are associated with the severe

episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis /
A. Onoufriadis, M. A. Simpson, A. E. Pink et al. // Am. J. Hum. Genet. —
2011. — Vol. 89, N 3. — P. 432–437.
308. Orru, S. Mapping of the major psoriasis-susceptibility locus (PSORS1) in a 70-
Kb interval around the corneodesmosin gene (CDSN) / S. Orru, E. Giuressi,
C. Carcassi et al. // Am. J. Hum. Genet. — 2005. — Vol. 76, N 1. — P. 164–171.
309. Ortonne N. Significance of circulating T-cell clones in Sezary syndrome /
N. Ortonne, D. Huet, C. Gaudez et al. // Blood. — 2006. — Vol. 107, N 10. —
P. 4030–4038.
310. Ortonne, N. CD158K/KIR3DL2 transkript detection in lesional skin of patients
with erythroderma is a tool for the diagnosis of Sezary syndrome / N. Ortonne,
S. Le Gouvello, H. Mansour et al. // J. Invest. Dermatol. — 2008. — Vol. 128,
N 2. — P. 465–472.
311. Pajus, I. Erythroderma after clodronate treatment / I. Pajus, P. Lestang, F. Lioté,
A. Dryll // BMJ. — 1993. — Vol. 307. — N 6902. — P. 484.
312. Pal, S. Erythroderma: a clinic-etilogic study of 90 cases / S. Pal, T. S. Haroon //
Int. J. Dermatol. — 1998. — Vol. 37, N 2. — P. 104–107.
313. Papadavid, E. The relevance of peripheral blood T-helper 1 and 2 cytokine
pattern in the evaluation of patients with mycosis fungoides and Sezary
syndrome / E. Papadavid, J. Economidou, A. Psarra et al. // Br. J. Dermatol. —
2003. — Vol. 148, N 4. — P. 709–718.
314. Patki, A. H. Dapsone — induced erythroderma with Beau’s lines / A. H. Patki,
J. M. Menta // Lepr. Rev. — 1989. — Vol. 60, N 4. — P. 274–277.
315. Patrizi, A. Malignant histiocytosis presenting as erythroderma / A. Patrizi,
S. Pileri, M. T. Rivano, V. Di Lernia // Int. J. Dermatol. — 1990. — Vol. 29,
N 3. — P. 214–216.
316. Pavithran, K. Exfoliative dermatitis after clofazimine / K. Pavithran // Int. J. Lepr.
Other Mycobact. Dis. — 1985. — Vol. 53, N 4. — P. 645–646.
 272

317. Pedersen, M. B. Gene expression time course in the human skin during elicitation
of allergic contact dermatitis / M. B. Pedersen, L. Skov, T. Menné et al. // J.
Invest. Dermatol. — 2007. — Vol. 127, N 11. — P. 2585–2595.
318. Perera, G. K. Psoriasis / G. K. Perera, P. Di Meglio, F. O. Nestle // Annu. Rev.
Pathol. — 2012. — Vol. 7. — P. 385–422.
319. Piazza, V. Functional analysis of R75Q mutation in the gene coding for Connexin
26 identified in a family with nonsyndromic hearing loss / V. Piazza,
M. Beltramello, M. Menniti et al. // Clin. Genet. — 2005. — Vol. 68. — Issue
2. — P. 161–166.
320. Pierson, J. C. Erythrodermic dermatomyositis / J. C. Pierson, T. S. Taylor // J.
Am. Acad. Dermatol. — 1993. — Vol. 28, N 1. — P. 136.
321. Pollak, A. M34T and V37I mutations in GJB2 associated hearing impairment:
evidence for pathogenicity and reduced penetrance / A. Pollak, A. Skórka,
M. Mueller-Malesińska et al. // Am. J. Med. Genet. A. — 2007. — Vol. 43A,
N 21. — P. 2534–2543.
322. Pollok, S. Connexin 43 mimetic peptide Gap27 reveals potential differences in
the role of Cx43 in wound repair between diabetic and non-diabetic cells /
S. Pollok, A. C. Pfeiffer, R. Lobmann et al. // J. Cell. Mol. Med. — 2011. —
Vol. 15, N 4. — P. 861–873.
323. Polyzos, A. Hypersensitivity reactions to carboplatin administration are common
but not always severe: a 10-years experience / A. Polyzos, N. Tsavaris,
C. Kosmas et al. // Oncology. — 2001. — Vol. 61, N 2. — P. 129–133.
324. Ponti, R. T-cell receptor gamma gene rearrangement by multiplex polymerase
chain reaction/heteroduplex analysis in patients with cutaneous T-cell lymphoma
(mycosis fungoides/Sezary syndrome) and benign inflammatory disease:
correlation with clinical, histological and immunophenotypical findings /
R. Ponti, P. Quaglino, M. Novelli et al. // Br. J. Dermatol. — 2005. — Vol. 153,
N 3. — P. 565–573.
325. Potten, C. S. Cell replacement in epidermis (keratopoiesis) via discrete units of
proliferation / С. S. Potten // Int. Rev. Cytol. — 1981. — Vol. 69. — P. 271–318.
 273

326. Primignani, P. A new de novo missense mutation in connexin 26 in a sporadic

case of nonsyndromic deafness / P. Primignani, L. Trotta, P. Castorina et al. //
Laryngoscope. — 2007. — Vol. 117. — Issue 5. — P. 821–824.
327. Proksch, E. The skin: an indispensable barrier / E. Proksch, J. M. Brandner,
J. M. Jensen // Exp. Dermatol. — 2008. — Vol. 17, N 12. — P. 1063–1072.
328. Qiu, C. Targeting connexin43 expression accelerates the rate of wound repair /
C. Qiu, P. Coutinho, S. Frank et al. // Curr. Biol. — 2003. — Vol. 13, N 19. —
P. 1697–1703.
329. Qu, C. The role of the cytoskeleton in the formation of gap junctions by
Connexin 30 / C. Qu, P. Gardner, I. Schrijver // Exp. Cell Res. — 2009. —
Vol. 315, N 10. — P. 1683–1692.
330. Ramchander, P. V. Study of families of nonsyndromic hearing impairment
segregating with mutations in Cx26 gene / P. V. Ramchander, V. U. Nandur,
K. Dwarakanath // Indian J. Hum. Genet. — 2004. — Vol. 10, N 1. — P. 58–64.
331. RamShankar, M. Contribution of connexin26 (GJB2) mutations and founder
effect to nonsyndromic hearing loss in India / M. RamShankar, S. Girirajan,
O. Dagan et al. // J. Med. Genet. — 2003. — Vol. 40, N 5. — e68.
332. Ram-Wolff, C. Histopathologic diagnosis of lymphomatous versus inflammatory
erythroderma: a morphologic and phenotypic study on 47 skin biopsies / C. Ram-
Wolff, N. Martin-Garcia, A. Bensussan et al. // Am. J. Dermatopathol. —
2010. — Vol. 32, N 8. — P. 755–763.
333. Raychaudhuri, S. K. Diagnosis and classification of psoriasis /
S. K. Raychaudhuri, E. Maverakis, S. P. Raychaudhuri // Autoimmun. Rev. —
2014. — Vol. 13, N 4–5. — P. 490–495.
334. Rebuck, J. A. Omeprazole-induced exfoliative dermatitis / J. A. Rebuck,
M. J. Rybak, D. P. Ramos, C. M. Weingarten // Pharmacotherapy. — 1998. —
Vol. 18, N 4. — P. 877–879.
335. Rener-Primec, Z. Valproate-related erythrodermia with reversible
encephalopathy: a rare but serious adverse reaction, case report / Z. Rener-
Primec, V. Balkovec // Acta Dermatovenerol. Alp. Pannonica Adriat. — 2014. —
Vol. 23, N 2. — P. 35–37.
 274

336. Resano, A. Atopic dermatitis and food allergy / A. Resano, E. Crespo,

M. Fernández-Benítez et al. // J. Investig. Allergology Clin. Immunol. —
1998. — Vol. 8, N 5. — P. 271–276.
337. Revillard, J. Immunologie / J. Revillard. — Belgique, 2001. — P. 515.
338. Revuz, J. Life-threatening dermatoses and emergencies in dermatology /
J. Revuz, J. C. Roujeau, F. A. Kerdel. — Berlin : Springer-Verlag, 2009. —
P. 79–87.
339. Reynolds, N. J. Exfoliative dermatitisdue to nifedipine / N. J. Reynolds,
S. K. Jones, J. Crossley, R. R. Harman // Br. J. Dermatol. — 1989. — Vol. 121,
N 3. — P. 401–404.
340. Rietsema, W. J. Fever, erythroderma, abdominal pain, and renal failure following
initiation of indinavir therapy / W. J. Rietsama // Clin. Infect. Dis. — 1997. —
Vol. 25, N 5. — P. 1268–1269.
341. Rivas, M. V. Identification of aberrantly regulated genes in diseased skin using
the cDNA differential display technique / M. V. Rivas, E. D. Jarvis, S. Morisaki
et al. // J. Invest. Dermatol. — 1997. — Vol. 108, N 2. — P. 188–194.
342. Robertson, J. Peptidoglycan derived from Staphylococcus epidermidis induces
Connexin43 hemichannel activity with consequences on the innate immune
response in endothelial cells / J. Robertson, S. Lang, P. A. Lambert,
P. E. Martin // Biochem. J. — 2010. — Vol. 432, N 1. — P. 133–143.
343. Rodriguez-Pinilla, S. M. TCR-gamma expression in primary cutaneous T-cell
lymphomas / S. M. Rodríguez-Pinilla, P. L. Ortiz-Romero, V. Monsalvez et al. //
Am. J. Surg. Pathol. — 2013. — Vol. 37, N 3. — P. 375–384.
344. Romani, N. Langerhans cells-dendritic cells of the epidermis / N. Romani,
S. Holzmann, C. H. Tripp et al. // Apmis. — 2003. — Vol. 111, N 7–8. —
P. 725–740.
345. Rosen, T. Exfoliative dermatitis: Presenting sign of internal malignancy /
T. Rosen, R. Chappell, C. Drucker // Southern Med. J. — 1979. — Vol. 72,
N 6. — P. 652–653.
346. Rosin, M. A. Isoniazid-induced exfoliative dermatitis / M. A. Rosin, L. E. King //
Southern Med. J. — 1982. — Vol. 75, N 1. — P. 81.
 275

347. Rothe, M. Life-threating erythroderma: diagnosing and treating thе “red man” /
M. J. Rothe, M. L. Bernstein, J. M. Grant-Kels // Clinics in Dermatology. —
2005. — Vol. 23, N 2. — P. 206–217.
348. Rouan, F. trans-dominant inhibition of connexin-43 by mutant connexin-26:
Implications for dominant connexin disorders affecting epidermal differentiation /
F. Rouan, T. W. White, N. Brown et al. // J. Cell Sci. — 2001. — Vol. 114
(Pt. 11). — P. 2105–2113.
349. Rubins, A. Y. Therapeutic options for erythroderma / A. Y. Rubins,
I. V. Hartmane, Y. M. Lielbriedis, R. A. Schwartz.// Cutis. — 1992. — Vol. 49,
N 6. — P. 424–426.
350. Rym, B. M. Erythroderma in adults: A report of 80 cases / B. M. Rym,
M. Mourad, Z. Bechir et al. // Int. J. Dermatol. — 2005. — Vol. 44, N 9. —
P. 731–735.
351. Saha, M. Oxcarbazepine-induced drug rash with eosinophilia and systemic
symptoms syndrome presenting as exfoliative dermatitis / M. Saha, S. Gorai,
V. Madhab // J. Pharmacol. Pharmacother. — 2016. — Vol. 7, N 3. — P. 142–
145.
352. Sanchez, H. A. Aberrant Cx26 hemichannels and Keratitis-Ichthyosis-Deafness
Syndrome: Insights into syndromic hearing loss / H. A. Sanchez, V. K. Verselis //
Front Cell Neurosci. — 2014. — Vol. 8. — P. 354.
353. Sanchez, H. A. Differentially altered Ca2+ regulation and Ca2+ permeability in
Cx26 hemichannels formed by the A40V and G45E mutations that cause keratitis
ichthyosis deafness syndrome / H. A. Sanchez, G. Mese, M. Srinivas et al. // J.
Gen. Physiol. — 2010. — Vol. 136, N 1. — P. 47–62.
354. Sanchez, H. A. Syndromic deafness mutations at Asn 14 differentially alter the
open stability of Cx26 hemichannels / H. A. Sanchez, N. Slavi, M. Srinivas,
V. K. Verselis // J. Gen. Physiol. — 2016. — Vol. 148, N 1. — P. 25–42.
355. Sanchez, H. A. The D50N mutation and syndromic deafness: Altered Cx26
hemichannel properties caused by effects on the pore and intersubunit
interactions / H. A. Sanchez, K. Villone, M. Srinivas, V. K. Verselis // J. Gen.
Physiol. — 2013. — Vol. 142, N 1. — P. 3–22.
 276

356. Santucci, M. Efficacy of histologic criteria for diagnosing early mycosis

fungoides: an EORTC Cutaneous Lumphoma Study Group Investigation /
M. Santucci, A. Biggeri, A.C. Feller et al.// Am. J. Surg. Pathol. — 2000. —
Vol. 24, N 1. — P. 40–50.
357. Scarabello, A. Cutaneous lymphomas with prominent granulomatous reaction. A
potentialpitfall in the histopathologic diagnosis of cutaneous T-and B-cell
lymphomas / A. Scarabello, B. Leinweber, M. Ardigó et al. // Am. J. Surg.
Pathol. — 2002. — Vol. 26, N 10. — P. 1259–1268.
358. Scarisbick, J. J. Frequent abnormalities of the p15 and p16 genes in mycosis
fungoides and Sezary syndrome / J. J. Scarisbrick, A. J. Woolford, E. Calonje
et al. // J. Invest. Dermatol. — 2002. — Vol. 118, N 3. — P. 493–499.
359. Scarisbrick, J. J. Prognostic factors, prognostic indices and staging in mycosis
fungoides and Sézary syndrome: where are we now? / J. J. Scarisbrick,
Y. H. Kim, S. J. Whittaker et al. // British J. of Dermatology. — 2014. —
Vol. 170. — Issue 6. — P. 1226–1236.
360. Scheffer, E. Lymph node histopatopathology in mycosis fungoides and Sezary’s
syndrome // E. Scheffer, C. J. Meijer, R. Willemze, W.A. van Vloten / Cutaneous
Lymphomas and pseudolymphomas. — Basel : Karger, 1990. — Vol. 105. —
P. 113.
361. Schock, S. C. ATP release by way of connexin 36 hemichannels mediates
ischemic tolerance in vitro / S. C. Schock, D. Leblanc, A. M. Hakim,
C. S. Thompson // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2008. — Vol. 368,
N 1. — P. 138–144.
362. Schrivener, Y. Erythrodemia induced by hypercalcitoninemia / Y. Scrivener, N.
Jeandidier, P. H. Asch et al. // Ann. Dermatol. Venereol. — 2002. — Vol. 129,
N 2. — P. 221–224.
363. Schutz, M. The connexin26 S17F mouse mutant represents a model for the
human hereditary keratitis- ichthyosis-deafness syndrome / M. Schütz, T. Auth,
A. Gehrt et al. // Hum. Mol. Genet. — 2011. — Vol. 20, N 1. — P. 28–39.
364. Scott, C. A. Key functions for gap junctions in skin and hearing / C. A. Scott,
D. P. Kelsell // Biochem. J. — 2012. — Vol. 438, N 2. — P. 245–254.
 277

365. Sehgal, V. N. Exfoliative dermatitis. A prospective study of 80 patients /

V. N. Sehgal, G. Srivastava // Dermatologica. — 1986. — Vol. 173, N 6. —
P. 278–284.
366. Sehgal, V. N. Erythroderma/exfoliative dermatitis: a synopsis / V. N. Sehgal,
G. Srivastava, K. Sardana // Int. J. Dermatol. — 2004. — Vol. 43, N 1. — P 39–47.
367. Sempirini, S. Genomic structure, promoter characterization and mutation analysis
of the S100A7 gene: exclusion of a candidate for familial psoriasis susceptibility /
S. Semprini, F. Capon, S. Bovolenta et al. // Hum. Genet. — 1999. — Vol. 104,
N 2. — P. 130–134.
368. Sentis, H. J. Histopathologic studies in Sezary syndrome and erythrodermic
mycosis fungoides. A comparison with benign forms of erythroderma /
H. J. Sentis, R. Willemze, E. Scheffer // J. Am. Acad. Dermatol. — 1986. —
Vol. 15, N 6. — P. 1217–1226.
369. Shapiro, P. E. The histologic spectrum of mycosis fungoides/ Sezary syndrome
(cutaneous T-cell lymphoma): a review of 222 biopsies, including newly
described patterns and the earliest patholigic changes / P. E. Shapiro, F. J. Pinto //
Am. J. Surg. Pathol. — 1994. — Vol. 18, N 7. — P. 645–667.
370. Shelley, W. B. Shoreline nails: Sign of drug-induced erythroderma /
W. B. Shelley, E. D. Shelley // Cutis. — 1985. — Vol. 35, N 3. — P. 220–222.
371. Shuja, Z. Connexin26 mutations causing palmoplantar keratoderma and deafness
interact with connexin43, modifying gap junction and hemichannel properties /
Z. Shuja, L. Li, S. Gupta et al. // J. Invest. Dermatol. — 2016. — Vol. 136,
N 1. — P. 225–235.
372. Shuster, S. Metabolic and haemodynamic effects of skin disease / S. Shuster //
An. Clin. Res. — 1971. — Vol. 3, N 1. — P. 135–142.
373. Sicherer, S. H. Food hypersensitivity and atopic dermatitis: Pathophysiology,
epidemiology, diagnosis and management / S. H. Sicherer, H. A. Sampson //
J. Allergy Clin. Immunol. — 1999. — Vol. 104, N 3 (Pt. 2) — P. 114–122.
374. Sigurdsson, V. Erythroderma: a clinical and follow-up study of 102 patients with
special emphasis on survival / V. Sigurdsson, M. Hezemans-Boer, W. A. van
Vloten // J. Am. Acad. Dermatol. — 1996. — Vol. 35, N 1. — P. 53–57.
 278

375. Sigurdsson, V. Expression of VCAM-1, ICAM-1, E-selectin, and P-selectin on

endothelium in situ in patients with erythroderma, mycosis fungoides and atopic
dermatitis / V. Sigurdsson, I. J. de Vries, J. Toonstra et al. // J. Cutan. Pathol. —
2000. — Vol. 27, N 3. — P. 436–440.
376. Sigurdsson, V. Interleukin 4 and interferon-gamma expression of the dermal
infiltrate in patients with erythroderma and mycosis fungoides. An immuno-
histochemical study / V. Sigurdsson, J. Toonstra, I. C. Bihari et al. // J. Cutan.
Pathol. — 2000. — Vol. 27, N 3. — P. 429–435.
377. Sigurdsson, V. The incidence of erythroderma: a survey among all dermatologists
in The Netherlands / V. Sigurdsson, H. A. Steegmans, V. A. Vloten // J. Am.
Acad. Dermatol. — 2001. — Vol. 45, N 5. — P. 675–678.
378. Slagel, G. A. Plaquenil-induced erythroderma / G. A. Slagel, W. D. James //
J. Am. Acad. Dermatol. — 1985. — Vol. 12, N 5 (Pt. 1). — P. 857–862.
379. Smoller, B. R. Reassement of histologic parameters in the diagnosis of mycosis
fungoides / B. R. Smoller, K. Bishop, E. Glusac et al. // Am. J. Surg. Pathol. —
1995. — Vol. 19, N 12. — P. 1423–1430.
380. So, C. C. Large cell transformation of Sezary syndrome. A conventional and
molecular cytogenetic study / C. C. So, K. F. Wong, L. L. Siu, Y. L. Kwong //
Am. J. Clin. Pathol. — 2000. — Vol. 113, N 6. — P. 792–797.
381. Sokolowska-Wojdylo, M. Circulating clonal CLA+ and CD4+ T cells in Sezary
syndrome express the skin-homing chemokine receptors CCR4 and CCR10 as
well as the lymph node-homing chemokine receptor CCR7 / M. Sokolowska-
Wojdylo, J. Wenzel, E. Gaffal et al. // Br. J. Dermatol. — 2005. — Vol. 152,
N 2. — P. 258–264.
382. Solan, J. L. Connexin43 phosphorylation: structural changes and biological
effects / J. L. Solan, P. D. Lampe // Biochem. J. — 2009. — Vol. 419, N 2. —
P. 261–272.
383. Solinger, A. M. Exfoliative dermatitis from captopril / A. M. Solinger // Cutis. —
1982. — Vol. 29, N 5. — P. 473–474.
 279

384. Sondermann, W. Hepatitis due to EBV-reactivation under infliximab in psoriasis

patient / W. Sondermann, H. A. Baba, A. Korber // Dermatol. Ther. — 2017. —
Vol. 30, N 5. — doi: 10.1111/dth.12525.
385. Sparsa, A. Drug-induced hypersentivity syndrome due to fluindione / A. Sparsa,
C. Bédane, H. Benazahary et al. // Ann. Dermatol. Venereol. — 2001. —
Vol. 128, N 10 (Pt. 1). — P. 1014–1018.
386. Spicknall, K. E. Sezary syndrome-clinical and histopathologic features,
differential diagnosis, and treatment / K. E. Spicknall // Semin. Cutan. Med.
Surg. — 2018. — Vol. 37, N 1. — P. 18–23.
387. Springate, D. A. Incidence, prevalence and mortality of patients with psoriasis:
U.K. population-based cohort study / D. A. Springate, R. Parisi, E. Kontopantelis
et al. // Br. J. Dermatol. — 2017. — Vol. 176, N 3. — P. 650–658.
388. Stary, G. Dendritic cells in atopic dermatitis: expression of FcepsilonRI on two
distinct inflammation-associated subsets / G. Stary, C. Bangert, G. Stingl,
T. Kopp // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2005. — Vol. 138, N 4. — P. 278–
290.
389. Stauffer, K. A. The gap junction proteins beta 1 connex in (connexin 32) and beta
2_connexin (connexin 26) can form heteromeric hemichannels / K. A. Stauffer //
J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270. — Issue 12. — P. 6768–6772.
390. Stockenhuber, K. Foxp3+ T reg cells control psoriasiform inflammation by
restraining an IFN-I-driven CD8+ T cell response / K. Stockenhuber,
A. N. Hegazy, N. R. West et al. // J. Exp. Med. — 2018. — Vol. 215, N 8. — P.
1987–1988.
391. Streilein, J. W. Skin-associated lymphoid tissues (SALT): origins and functions /
J. W. Streilein // J. Invest. Dermatol. — 1983. — Vol. 80. — Suppl. 12. — P. 1s–
16s.
392. Sun, L. D. Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in
the Chinese population / L. D. Sun, H. Cheng, Z. X. Wang et al. // Nat. Genet. —
2010. — Vol. 42, N 1. — P. 1005–1009.
 280

393. Swerdlow, S. H. The 2016 revision of the World Health Organization

classification of lymphoid neoplasms / S. H. Swerdlow, E. Campo, S. A. Pileri //
Blood. — 2016. — Vol. 127, N 20. — P. 2375–2390.
394. Swerdlow, S. H. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and
Lymphoid Tissues / eds. S. H. Swerdlow, E. Campo, E. S. Jaffe et al. — Lyon :
IARC, 2008.
395. Talpur, R. Long-term outcomes of 1,263 patients with mycosis fungoides and
Sézary syndrome from 1982 to 2009 / R. Talpur, L. Singh, S. Daulat et al. // Clin.
Cancer Res. — 2012. — Vol. 18, N 18. — P. 5051–5060.
396. Tanei, R. Abundant immunoglobulin E-positive cells in skin lesions support an
allergic etiology of atopic dermatitis in the elderly / R. Tanei, Y. Hasegawa,
M. Sawabe // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. — 2013. — Vol. 27, N 8. —
P. 952–960.
397. Tanei, R. Atopic dermatitis in the elderly / R. Tanei // Inflamm Allergy Drug
Targets. — 2009. — Vol. 8, N 5. — P. 394–404.
398. Tanei, R. Clinical analysis of atopic dermatitis in the aged / R. Tanei,
K. Katsuoka // J. Dermatol. — 2008. — Vol. 35, N 9. — P. 562–569.
399. Teek, R. Prevalence of c.35delG and p.M34T mutations in the GJB2 gene in
Estonia / R. Teek, K. Kruustük, R. Zordania et al. // Int. J. Pediatr.
Otorhinolaryngol. — 2010. — Vol. 74, N 9. — P. 1007–1012.
400. Thami, G. P. Exfoliative dermatitis and malignant melanoma: coincidence or
association? / G. P. Thami, N. L. Sharma, A. Sharma, R. C. Sharma // Int. J.
Dermatol. — 1996. — Vol. 35, N 6. — P. 682–685.
401. Thestrup-Pedersen, K. The red man syndrome: exfoliative dermatitis of unknown
etiology: a description and follow-up study of 38 patients / K. Thestrup-Pedersen,
L. Halkier-Sörensen, H. Sögaard, H. Zachariae // J. Am. Acad. Dermatol. —
1988. — Vol. 18, N 6. — P. 1307–1312.
402. Thomas, X. Molecules d’adhesion cellulaire: expression et fonction dans les
leucemies aigues myeloides / X. Thomas, B. Anglaret // Bulletin du Cancer. —
1999. — Vol. 86, N 3. — P. 265–277.
 281

403. Thonnissen, E. Human connexin26 (GJB2) deafness mutations affect the function
of gap junction channels at different levels of protein expression / E. Thönnissen,
R. Rabionet, M. L. Arbonès et al. // Hum Genet. — 2002. — Vol. 111, N 2. —
P. 190–197.
404. Tiago, D. Matos. The Controversial p.Arg127His Mutation in GJB2: Report on
Three Portuguese Hearing Loss Family Cases / D. Tiago Matos, H. Simoes-
Teixeira, H. Caria et al. // Genetic testing and molecular biomarkers. — 2010. —
Vol. 14, N 1. — P. 141–144.
405. Tietze, K. J. Cefoxitin-associated exfoliative dermatitis / K. J. Tietze,
J. A. Gaska // Clin. Pharm. — 1983. — Vol. 2, N 6. — P. 582–584.
406. Tomi, N. S. Staphylococcal toxins in patients with psoriasis, atopic dermatitis,
and erythroderma, and in healthy control subjects / N. S. Tomi, B. Kränke,
E. Aberer // J. Am. Acad. Dermatol. — 2005. — Vol. 53, N 1. — P. 67–72.
407. Tortola, L. Psoriasiform dermatitis is driven by IL-36 mediated DC-keratinocyte
crosstalk / L. Tortola, E. Rosenwald, B. Abel et al. // J. Clin. Invest. — 122,
N 11. — P. 3965–3976.
408. Tosca, A. D. Mycosis fungoides: evaluation of immunohistochemical criteria for
the early diagnosis of the disease and differentiation between stages /
A. D. Tosca, A. G. Varelzidis, J. Economidou, J. D. Stratigos // J. Am. Acad.
Dermatol. — 1986. — Vol. 15, N 2 (Pt. 1). — P. 237–245.
409. Towne, J. E. IL-36 in psoriasis / J. E. Towne, J. E. Sims // Curr. Opin.
Pharmacol. — 2012. — Vol. 12, N 4. — P. 486–490.
410. Towne, J. E. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8, and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2
and IL-1RAcP to activate the pathway leading to NF-kappaB and MAPKs / J. E.
Towne, K. E. Garka, B. R. Renshaw et al. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279,
N 14. — P. 13677–13688.
411. Troost, R. J. Exfoliative dermatitis due to immunologically confirmed
carbamazepine hypersensitivity / R. J. Troost, A. P. Oranje, R. L. Lijnen et al. //
Pediatr. Dermatol. — 1996. — V. 13, N 4. — P. 316–320.
 282

412. Trotter, M. J. Cutaneous histopathology of Sezary syndrome: a study of 41 cases

with a proven circulating T-cell clone / M. J. Trotter, S. J. Whittaker,
G. E. Orchard, N. P. Smith // J. Cutan. Pathol. — 1997. — Vol. 24, N 5. —
P. 286–291.
413. Ueda, T. Prognostic significance of Ki-67 immunoreactivity in soft tissue
sarcomas / T. Ueda, K. Aozasa, M. Tsujimoto, M. Ohsawa et al. // Cancer. —
1989. — Vol. 63, N 8. — P. 1607–1611.
414. Vakeva, L. Increased risk of secondary cancers in patients with primary
cutaneous T cell lymphoma / L. Väkevä, E. Pukkala, A. Ranki // J. Invest.
Dermatol. — 2000. — Vol. 115, N 1. — P. 62–65.
415. Valiunas, V. Connexin-specific cell-to-cell transfer of short interfering RNA by
gap junctions / V. Valiunas, Y. Y. Polosina, H. Miller et al. // J. Physiol. —
2005. — Vol. 568 (Pt. 2). — P. 459–468.
416. Van Dongen, J. J. Analysis of immunoglobulin and T-cell receptor genes. II.
Possibilities and limitations in the diagnosis and management of
lymphoproliferative diseases and related disorders / J. J. van Dongen,
I. L. Wolvers-Tettero // Clin. Chim. Acta. — 1991. — Vol. 198, N 1–2. — P. 93–
174.
417. Van Dongen, J. J. Design and standardization of PCR primers and protocols for
detection of clonal immunoglobulin and T-cell receptor gene recombinations in
suspect lymphoproliferations: report of the BIOMED-2 Conceerted Action
BMH4-CT98-3936 / J. J. van Dongen, A. W. Langerak, M. Brüggemann et al. //
Leukemia. — 2003. — Vol. 17, N 12. — P. 2257–2317.
418. Van Doorn, R. Oncogenomic analysis of mycosis fungoides reveals major
differences with syndrome Sezary / R. van Doorn, M. S. van Kester, R. Dijkman
et al. // Blood. — 2009. — Vol. 113, N 1. — P. 127–136.
419. Van Krieken, J. H. Improved reliability of lymphoma diagnostics via PCR-based
clonality testing: report of the report of the BIOMED-2 Conceerted Action
BMH4-CT98-3936 / J. H. van Krieken, A. W. Langerak, E. A. Macintyre et al. //
Leukemia. — 2007. — Vol. 21, N 2. — P. 201–206.
 283

420. Van Steensel, M. A. Gap junction diseases of the skin / M. A. Van Steensel //
Am. J. Med. Gen. C. — 2004. — Vol. 131C, N 1. — P. 12–19.
421. Vasconcellos, C. Erythroderma: analysis of 247 cases / C. Vasconcellos,
P. P. Domingues, V. Aoki et al. // Rev. Saude. Publica. — 1995. — Vol. 29,
N 3. — P. 177–182.
422. Vermeer, M. H. Novel and highly recurrent chromosomal alterations in Sezary
syndrome / M. H. Vermeer, R. van Doorn, R. Dijkman et al. // Cancer Res. —
2008. — Vol. 68, N 8. — P. 2689–2698.
423. Vigne, S. IL-36R ligands are potent regulators of dendritic cells and T cells /
S. Vigne, G. Palmer, C. Lamacchia et al. // Blood. — 2011. — Vol. 118, N 22. —
P. 5813–5823.
424. Villanova, F. Biomarkers in psoriasis and psoriatic arthritis / F. Villanova,
P. Di Meglio, F. O. Nestle // Ann. Rheum. Dis. — 2012. — Vol. 72. —
Suppl. 2. — P. 104–110.
425. Vonderheid, E. C. On the diagnosis of erythrodermic cutaneous T-cell
lymphoma / E. C. Vonderheid // J. Cutan. Pathol. — 2006. — Vol. 33. — Suppl.
1. — P. 27–42.
426. Vonderheid, E. C. The Sezary syndrome: hematologic criteria / E. C. Vonderheid,
M. G. Bernengo // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. — 2003. — Vol. 17,
N 3. — P. 1367–1389.
427. Vonderheid, E. C. Update on erythroderma cutaneous T-cell lymphoma-Report of
International Society for Cutaneous Lymphoma / E. C. Vonderheid,
M. G. Bernengo, G. Burg et al. // J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — Vol. 46,
N 1. — P. 95–106.
428. Walsh, N. M. G. Histopathology in erythroderma: review of a series of cases by
multiple observers / N. M. G. Walsh, R. Prokopetz, V. A. Tron et al. // J. Cutan.
Pathol. — 1994. — Vol. 21, N 5. — P. 419–423.
429. Wang, H. Exome sequencing reveals mutation in GJA1 as a cause of
keratoderma-hypotrichosis- leukonychia totalis syndrome / H. Wang, X. Cao,
Z. Lin et al. // Hum. Mol. Genet. — 2015. — Vol. 24, N 2. — P. 243–250.
 284

430. Wantzin, G. L. A new cutaneous side effects of isotretinoin / G. L. Wantzin,

K. Thomsen // J. Am. Acad. Dermatol. — 1985. — Vol. 13, N 4. — P. 665.
431. Wasco, M. J. The expression of MUM1 in cutaneous T-cell lymphoproliferative
disorders / M. J. Wasco, D. Fullen, L. Su, L. Ma // Hum. Pathol. — 2008. —
Vol. 39, N 4. — P. 557–563.
432. Weber, P. A. The permeability of gap junction channels to probes of different size
is dependent on connexin composition and permeant-pore affinities /
P. A. Weber, H. C. Chang, K. E. Spaeth et al. // Biophys. J. — 2004. — Vol. 87,
N 2. — P. 958–973.
433. Wenzel, J. Enhanced type I interferon signaling promotes Th1-biased
inflammation in cutaneous lupus erythematosus / J. Wenzel, E. Wörenkämper,
S. Freutel et al. // J. Pathol. — 2005. — Vol. 205, N 4. — P. 435–442.
434. Wenzel, J. Gene expression profiling of lichen planus reflects CXCL9+ mediated
inflammation and distinguishes this disease from atopic dermatitis and psoriasis /
J. Wenzel, B. Peters, S. Zahn et al. // J. Invest. Dermatol. — 2008. — Vol. 128,
N 1. — P. 67–78.
435. Werfel, T. The role of environmental factors in the provocation of atopic
dermatitis / Т. Werfel, A. Kapp // Allergy. — 1998. — Vol. 53, N 8. — P. 731–
739.
436. Werfel, T. The role of leukocytes, keratinocytes, and allergen-specific IgE in the
development of atopic dermatitis / T. Werfel // J. Invest. Dermatol. — 2009. —
Vol. 129, N 8. — P. 1878–1891.
437. Willecke, K. Structural and functional diversity of connexin genes in the mouse
and human genome / K. Willecke, J. Eiberger, J. Degen et al. // J. Biol. Chem. —
2002. — Vol. 383, N 5. — P. 725–737.
438. Willemze, R. Characterization of T-cell subpopulation in skin and peripheral
blood of patients with cutaneous T-cell lymphomas and benign inflammatory
dermatoses / R. Willemze, C. B. de Graaff-Reitsma, J. Cnossen et al. // J. Invest.
Dermatol. — 1983. — Vol. 80, N 1. — P. 60–66.
 285

439. Willemze, R. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas /

R. Willemze, E. S. Jaffe, G. Burg et al. // Blood. — 2005. — Vol. 105, N 10. —
P. 3768–3785.
440. Wilson, D. C. Erythroderma and Exfoliative Dermatitis / D. C. Wilson,
J. D. Jester, L. E. King Jr. // Clin. Dermatol. — 1993. — Vol. 11, N 1. — P. 67–
72.
441. Wiszniewski L. Differential expression of connexins during stratification of
human keratinocytes / L. Wiszniewski, A. Limat, J. H. Saurat et al. // J. Invest.
Dermatol. — 2000. — Vol. 115, N 1. — P. 278–285.
442. Wittal, R. A. Skin reactions to diltiazem / R. A. Wittal, G. O. Fischer,
K. E. Georgouras, P. J. Baird // Australas. J. Dermatol. — 1992. — Vol. 33,
N 1. — P. 11–18.
443. Wolf, J. Anti-IL-36R-antibodies, potentially useful for the treatment of psoriasis:
a patent evaluation of WO201307 4569 / J. Wolf, L. K. Ferris // Expert Opin Ther
Pat. — 2014. — Vol. 24, N 4. — P. 477–479.
444. Wolf, K. Fitzpatrick’s dermatology in general medicine / K. Wolf. — 7th ed. —
New York : McGraw-Hill, 2007. — P. 225–232.
445. Wong, K. S. Generalized exfoliative dermatitis — a clinical study of 108
patients / K. S. Wong, S. N. Wong, S. N. Tham, Y. C. Giam // Ann. Acad. Med.
Singapore. — 1988. — Vol. 17, N 4. — P. 520–523.
446. Worm, A. M. Destribution and degradation of albumin in extensive skin disease /
A. M. Worm, E. Taaning, N. Rossing et al. // Br. J. Dermatol. — 1981. —
Vol. 104, N 4. — P. 389–396.
447. Wu, B. L. Effectiveness of sequencing connexin 26 (GJB2) in cases of familial or
sporadic childhood deafness referred for molecular diagnostic testing / B. L. Wu,
N. Lindeman, V. Lip et al. // Genet. Med. — 2002. — Vol. 4, N 4. — P. 279–
288.
448. Yang, J. H. Paraneoplastic erythroderma: an unusual manifestation of diffuse
large B-cell lymphoma / J. H. Yang, S. J. Choi, C. H. Won et al. // Int. J.
Dermatol. — 2013. — Vol. 52, N 9. — P. 1149–1151.
 286

449. Yantis, P. L. Cimetidine-induced exfoliative dermatitis / P. L. Yantis,

M. E. Bridges, F. E. Pittman // Dig. Dis. Sci. — 1980. — Vol. 25, N 1. — P. 73–
74.
450. Yeh, Y. A. Reassement of lymphocytic atypia in the diagnosis of mycosis
fungoides / Y. A. Yeh, A. R. Hudson, V. G. Prieto et al. // Mod. Pathol. —
2001. — Vol. 14, N 4. — P. 285–288.
451. Zaba, L. C. Resident and “inflammatory” dendritic cells in human skin /
L. C. Zaba, J. G. Krueger, M. A. Lowes // J. Invest. Dermatol. — 2009. —
Vol. 129, N 2. — P. 302–308.
452. Zeiger, R. Effect of combined maternal and infant food-allergen avoidance on
development of atopy in early infancy / R. S. Zeiger, S. Heller, M. H. Mellon
et al. / J. Allergy Clin. Immunol. — 1989. — Vol. 84, N 1. — P. 72–89.
453. Zip, C. The specificity of histopathology in erythroderma / C. Zip, S. Murray,
N. M. Walsh // J. Cutan. Pathol. — 1993. — Vol. 20, N 5. — P. 393–398.
 287

ПРИЛОЖЕНИЕ А
Пересмотренная классификации ВОЗ лимфоидных опухолей
2016 года (отрывок)
(обязательное)
Зрелые T- и NK-клеточные опухоли.
T-клеточная пролимфоцитарная лейкемия.
T-клеточная, крупный гранулярный лимфолейкоз.
Хронические лимфопролиферативные заболевания NK-клеток.
Агрессивная NK-клеточная лейкемия.
Системная EBV + T-клеточная лимфома детства.
Hydroa vacciniforme-подобное лимфопролиферативное заболевание.
Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых.
Экстронодальная NK-/T-клеточная лимфома, назальный тип.
Связанная с энтропатией T-клеточная лимфома.
Мономорфная эпителиотропная T-клеточная лимфома кишечника.
T-клеточная лимфопролиферативное заболевания желудочно-кишечного тракта,
indolent.
T-клеточная-лимфома гепатоселезеночная.
Подкожная панникулитподобная T-клеточная лимфома.
Грибовидный микоз.
Синдром Сезари.
Первично кожные CD30+ T-клеточные лимфопролиферативные заболевания.
Лимфоматоидный папулез.
Первично кожная анапластическая крупноклеточная лимфома.
Первично кожная γδ T-клеточная лимфома.
Первично кожная CD8+ агрессивная эпидермотропная цитостатическая T-
клеточная лимфома.
Первично кожная акральная CD+ T-клеточная лимфома.
Первично кожная CD4+ small/medium T-клеточная лимфома.
T-клеточная лимфома, периферическая, NOS.
Ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома.
Фолликулярная T-клеточная лимфома.
Нодальная периферическая T-клеточная лимфома с TFH-фенотипом.
Крупноклеточная лимфома, анапластическая ALK+.
Крупноклеточная лимфома, анапластическая ALK–.
Анапластическая крупноклеточная лимфома, связанная с имплантацией молочной
железы.
 288

ПРИЛОЖЕНИЕ Б
Стадирование грибовидного микоза/синдрома Сезари согласно
рекомендациям ISLE–EORTC
(обязательное)
Таблица Б.1

Органы Стадия Описание

Кожа Т1 Ограниченные пятна, папулы и (или) бляшки, покрывающие
<10% кожного покрова
Т1а Только пятна
Т1b Бляшки и, возможно, пятна
Т2 Пятна, папулы и (или) бляшки, покрывающие >10% кожного
покрова
Т2а Только пятна
Т2b Бляшки и, возможно, пятна
Т3 Один или более узлов (≥1 см в диаметре)
Т4 Сливающаяся эритема, покрывающая ≥80% поверхности тела
Лимфатические N0 Нет увеличения периферических лимфатических узлов, их
узлы биопсия не требуется
N1 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология
Dutch grade1 или NCI LN0–2
N1a Клон-негативны
N1b Клон-позитивны
N2 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология
Dutch grade 2 или NCI LN3
N2a Клоннегативны
N2b Клонпозитивны
N3 Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология
Dutch grade 3–4 или NCI LN4, клон-позитивны или негативны
Nx Периферические лимфатические узлы увеличены, нет
гистологического подтверждения
 289

Продолжение таблицы Б.1

Органы Стадия Описание

Внутренние M0 Нет вовлечения внутренних органов

органы M1 Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и
морфологическим подтверждением)
Кровь B0 Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (синдром
Сезари) клетки составляют ≤5% лимфоцитов периферической
крови
B0a Клон-негативны
B0b Клон-позитивны
B1 Умеренное вовлечение крови: атипичные (синдром Сезари)
клетки составляют >5% лимфоцитов периферической крови
B1a Клон-негативны
B2b Клон-позитивны
B3 Значительное вовлечение крови: ≥1000/мкл клеток Сезари с
позитивным клоном

Таблица Б.2

Стадии T N M B

Ранние IA 1 0 0 0,1

IB 2 0 0 0,1

IIA 1,2 1,2 0 0,1

Поздние IIB 3 0–2 0 0,1

III 4 0–2 0 0,1

IIIA 4 0–2 0 0

IIIB 4 0–2 0 1

IVA1 1–4 0–2 0 2

IVA2 1–4 3 0 0–2

IVB 1–4 0–3 1 0–2

 290

Работа была бы невозможна без всемерной и неоценимой помощи и

поддержки на всех этапах диссертационного исследования профессора кафедры
патологической анатомии с курсом цитологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова д-ра
мед. наук Чупрова Игоря Николаевича.
Неоценимая помощь автору была оказана профессором кафедры и
заведующим кафедрой дерматовенерологии и дерматопатологии университетской
клиники Бонна (Германия) Йорганом Венезелем и Томасом Бибером
соответственно.
Огромная благодарность главному врачу и зам. главного врача по
медицинской работе СПб ГБУЗ «ГорКВД» Смирновой Татьяне Сергеевне и
Дудко Валентине Юрьевне, предоставившим возможность пользования архивным
и текущим материалом, который составил бóльшую часть исследованных
случаев.
Автор выражает огромную благодарность всем сотрудникам ГБУЗ
«ЛеноблЦентр» специализированных видов медицинской помощи и лично канд.
мед. наук, доценту Ю.С. Егоровой, зам. главного врача по медицинской работе
О.Д. Цыгановой, зав. 2-м кожным отделением Я.Ю. Гурковской и зав.
лабораторным отделением О.В. Дорофеевой за содействие, за любезно
предоставленную возможность набора материала и выполнения лабораторных
исследований.
Автор безмерно признателен академику РАН Дубине Михаилу
Владимировичу за идею исследования кальция и генов коннексинов у больных
эритродермией и за любезно предоставленную возможность проведения
генетического исследования на базе Санкт-Петербургского академического
университета.
Отдельную благодарность выражаю старшему научному сотруднику НИЦ
ПСПбМУ им. И.П. Павлова канд. биол. наук А.К. Емельянову за помощь и
содействие в выполнении генетического исследования.
Особенно признателен всем сотрудникам лаборатории патоморфологии
СПбГПМУ и лично канд. мед. наук, доценту О.Л. Красногорской за помощь в
проведении иммуногистохимических исследований.