научные обзоры

Биомаркеры сепсиса*

С.Й. Чо1, 2, 1
Отделение инфекционных болезней, кафедра терапии, Сеул, Корея
Ю.Х. Чой1, 2 2
Научно-исследовательский институт вакцин, Медицинский колледж
Корейского католического университета, Сеул, Корея

Сепсис остается главной причиной смерти паци-
ентов, находящихся в критическом состоянии, не-
смотря на усилия, направленные на улучшение их
состояния. В настоящее время не существует «вол-
шебных» средств для лечения пациентов с тяжелым
сепсисом и септическим шоком. Между тем ранняя
диагностика и ранняя целенаправленная терапия  –
это ключевые моменты для улучшения исхода сеп-
сиса. В ранней диагностике сепсиса биологические
маркеры (биомаркеры) могут помочь клиницистам
отличить инфекцию от реакции организма на вос-
паление. В идеале биомаркеры можно использовать
для стратификации риска, диагностики, мониторинга
ответа на лечение и прогнозирования исхода. Для
оценки течения сепсиса было идентифицировано
Ключевые слова:
более 170 биомаркеров, включая С-реактивный бе-
лок, прокальцитонин, различные цитокины и марке- биомаркеры,
ры клеточной поверхности. В недавно проведенных цитокины, диагноз,
исследованиях сообщалось об эффективности стра- результат, прогноз,
тегии рациональной антибиотикотерапии на осно- сепсис
вании биомаркеров. Однако есть и другая сторона
применения многочисленных биомаркеров: никакой
новый единственный лабораторный маркер не может
быть использован для диагностики, прогнозирова-
ния и оценки эффективности лечения сепсиса. Цель
настоящего обзора состоит в обобщении нескольких
ключевых биомаркеров, изученных в недавно прове-
денных исследованиях сепсиса.

Biomarkers of Sepsis

S.Y. Cho1, 2, J.H. Choi1, 2 1

Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, Seoul, Korea
2
Vaccine Bio Research Institute, The Catholic University of Korea College
of Medicine, Seoul, Korea

Sepsis remains a leading cause of death in critically
ill patients, despite efforts to improve patient outcome.
Thus far, no magic drugs exist for severe sepsis and sep-
tic shock. Instead, early diagnosis and prompt initial
management such as early goal-direct­ed therapy are key
to improve sepsis outcome. For early detection of sep-
sis, biological markers (biomarkers) can help clinicians
to distinguish infection from host response to inflam-
mation. Ideally, biomarkers can be used for risk strati-
fication, diagnosis, monitoring of treatment responses,
and outcome prediction. More than 170 biomarkers have Keywords:
been identified as useful for evalu­ating sepsis, including biomarkers,
C-reactive protein, procalcitonin, various cytokines, and cytokines,
cell surface markers. Recently, studies have reported on
diagnosis,
the usefulness of biomarker-guided antibiotic steward-
ships. However, the other side of these numerous bio- outcome,
markers is that no novel single laboratory marker can prognosis, sepsis
diagnose, predict, and track the treatment of sepsis. The
purpose of this review is to summarize several key bio-
markers from recent sepsis studies.

Введение пример, диализ, ИВЛ, экстракорпоральная мембранная

Сепсис: на  какой стадии понимания процесса мы оксигенация). Мы видели взлет и падение рекомбинант-
находимся в настоящее время? ного человеческого активированного протеина C (дротре-
Тяжелый сепсис и септический шок – основные причи- когин альфа℘) для  лечения пациентов с  тяжелым сепси-
ны, составляющие 30–50 % госпитальной летальности [1]. сом, хотя неутешительные результаты могли быть связаны
Результаты лечения сепсиса неутешительны, несмотря с отсутствием статистической значимости, обусловленной
на продолжительный опыт применения различных тактик относительно более низкой летальностью (25 %) в  ис-
лечения, в том числе таких, как использование многочис- следовании «Международная оценка эффективности
ленных антибиотиков, включая пенициллин, следование и  безопасности рекомбинантного протеина С  при  тяже-
клиническим рекомендациям кампании «Пережить сеп- лом сепсисе» (PROWESS) [2, 3]. Как  и применение акти-
сис» (SSC) и разработка поддерживающих мер для борь- вированного протеина C, лечение такими препаратами,
бы с дисфункцией органов, сопутствующей сепсису (на- как  блокаторы толл-подобных рецепторов-4 (эриторан)
________________________________
* Эта статья находится в открытом доступе и распространяется в соответствии с некоммерческой лицензией «Creative Commons», кото-
рая допускает неограниченное использование в некоммерческих целях, а также распространение и воспроизведение в любых сред-
ствах массовой информации, если оригинальная работа процитирована надлежащим образом (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc/3.0).

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 45

научные обзоры
и  человеческий рекомбинантный лактоферрин (талак-
тоферрин℘), также вызывает скепсис [4–6]. Неэффек-
тивности данных препаратов в  клинических испытаниях
можно было ожидать по нескольким причинам. Сепсис –
результат сложной цепи, составленной из  врожденных
и  адаптивных иммунных реакций, включая активацию
системы комплемента, системы свертывания крови и со-
судистой эндотелиальной системы (рис. 1). При наличии
такого комплекса крайне сложно улучшить исход сепсиса
при помощи препаратов, направленных на единственный
иммунологический процесс. Кроме того, иммунные реак-
ции основаны на индивидуальных особенностях пациен-
тов, включая возраст, сопутствующие заболевания, али-
ментарный статус и даже генетическую вариабельность.
Поэтому лечение, особенно иммунотерапия, должно под-
бираться индивидуально. Кроме того, патогенные факто-
ры также варьируют у  различных пациентов. Учитывая,
что вспомогательная терапия при сепсисе дала неутеши-
тельные результаты, лечение по стандартной схеме имеет
первостепенное значение в клинической практике. Прак-
тически комплексное лечение сепсиса с ранним примене-
нием соответствующих антибиотиков и поддерживающим
лечением, основанным на рекомендациях кампании «Пе-
режить сепсис», улучшает исход [7, 8]. Это подчеркивает
необходимость ранней и  точной диагностики сепсиса.
Однако приблизительно у  одной трети пациентов с  кли-
ническими проявлениями сепсиса точный микробиологи-
ческий диагноз установить невозможно [9, 10], поэтому
хорошие биомаркеры могут служить критериями для ран-
ней диагностики и  оценки эффективности лечения сеп-
сиса. В этой статье обсуждены биомаркеры сепсиса и на-
правления будущих исследований.
Патофизиология сепсиса
Сепсис – это результат ответа организма хозяина на ин-
фицирование патогенными микроорганизмами. Поэтому
Распознавание
Молекулярные • Клетки воспаления
паттерны, связанные • Система комплемента
Стимулы
с патогенами • Система свертывания
• Сосудистая система
Молекулярные
• Ткань
паттерны, связанные
с повреждением
Патогенные факторы
Рис. 1. Системная реакция на сепсис и возможные биомаркеры. Системная реакция на сепсис является результатом
многочисленных изменений воспалительного характера, а также изменений со стороны свертывающей и сосудистой систем.
К кандидатам на роль биомаркеров относят цитокины, растворимые рецепторы и белки острой фазы. DAMP — молекулярные
паттерны, связанные с повреждением; PAMP — молекулярные паттерны, связанные с патогенами; SIRS — синдром системной
воспалительной реакции
46 46 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015
для  лечения данного заболевания антибактериальных
препаратов недостаточно. В 1904 г. William Osler отметил,
что «по‑видимому, пациенты умирают не от инфекции, а,
скорее, от реакции на нее». Сепсис традиционно рассма-
тривали как результат неконтролируемой воспалительной
реакции, «цитокиновой бури», которая приводит к шоку
или  дисфункции органов [11]. Более 30 клинических
испытаний сосредоточились на  блокаторах этих вос-
палительных каскадов, таких как  стероиды, ингибиторы
фактора некроза опухоли (ФНО)-α и  антиэндотоксины.
Однако парадигма понимания сепсиса и лечения перешла
к определению его иммуносупрессивных эффектов [12].
Например, у  пожилых пациентов с  сепсисом отсутствует
лихорадка и другие иммунные реакции, что коррелирует
с  плохим прогнозом. Такую иммуносупрессию в  настоя-
щее время считают ключевым аспектом патогенеза, свя-
занным с летальным исходом сепсиса.
Состояние иммуносупрессии приводит к  развитию
вторичной инфекции, вызванной такими внутриболь-
ничными патогенами, как  Acinetobacter, Enterococcus,
Stenotrophomonas или грибы Candida, что может ухудшить
исход. Кроме того, несколько клинических испытаний по-
казали, что  иммуностимулирующая терапия, например
применение рекомбинантного человеческого интерлейки-
на (ИЛ)-7 и  гранулоцитарно-моноцитарного колониести-
мулирующего фактора, способны оказать благоприятное
воздействие [13, 14].
Иммуносупрессия при  сепсисе также была выявле-
на при аутопсии пациентов, умерших от сепсиса [11, 15].
В спленоцитах пациентов с диагностированным сепсисом
было отмечено заметное снижение липополисахарид-
стимулированной цитокиновой секреции медиаторов,
включая ФНО, интерферон-γ, ИЛ-6 и  ИЛ-10. Кроме того,
у пациентов, умерших от сепсиса (по сравнению с контроль-
ной группой), в ткани селезенки было значительно сниже-
но количество иммунных эффекторных клеток, включая
кластеры дифференцировки (CD) 4, CD8 и HLA-DR (HLA –
• Цитокины/хемокины
Клиническая картина
• Маркеры наружного слоя
(например, синдром
клеток мембраны Исходы
системной
• Рецепторы (растворимые) воспалительной
• Комплемент реакции)
• Коагулирующие факторы
• Белок острой фазы
воспаления
• и т.д.
Факторы организма
Биомаркеры
 Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса

лейкоцитарный антиген человека) [15]. Ранние синдромы
воспалительной гиперреакции и поздней компенсаторной
противоспалительной реакции включены в  современ-
ные иммунологические модели сепсиса (рис.  2). Однако
во многих случаях это не просто двухфазная модель.
Степень и продолжительность иммунной реакции имеют
индивидуальные отличия в зависимости от возраста, исхо-
дного физического состояния, сопутствующих заболеваний,
вирулентности патогенного микроорганизма, количества
патогенов и  наследственных факторов. Эти циклы могут
повторяться со сглаживанием и уменьшением клинических
симптомов. В  процессе развития сепсиса продолжитель-
ность и степень иммуносупрессии способны повлиять на его
исход, что  заставляет рассматривать вопрос об  индивиду-
альном подборе иммуномодулирующей терапии.
Биомаркеры сепсиса
Идеальный биомаркер можно объективно измерить, он
отражает нормальные биологические и патогенетические
процессы, а  также реакцию на  терапевтические вмеша-
тельства [16]. В ходе большого количества клинических
испытаний были выявлены потенциальные биомаркеры.
Изучено более 170 биомаркеров с целью их использова-
ния для оценки течения сепсиса [17].
Развитие сепсиса изменяет экспрессию и  активность
тысяч эндогенных медиаторов воспаления, коагуляции
и промежуточного метаболизма [18, 19]. Даже в том слу-
чае, когда изначально биомаркеры имеют равные значения,
влияние воспалительной реакции может привести к тому,
что эти значения будут изменяться в противоположном на-
правлении (рис. 2). Наряду с тем, что ранний диагноз поле-
зен, двухфазные или повторяющиеся двухфазные модели
сепсиса затрудняют прогнозирование летальности и прог­
ноз по исходным показателям биомаркеров. Тем не менее,
идеальные биомаркеры могли  бы сыграть роль при  скри-
нинге на сепсис и использоваться для ранней диагности-
ки, стратификации риска, критической оценке и  опреде-
лении прогноза [19, 20], т. е. улучшить исход заболевания
(табл. 1). В этом обзоре будут обсуждаться основные из-
меряемые биомаркеры сепсиса, предложенные для  ис-
пользования в клинической практике.
Таблица 1. Характеристики идеальных биомаркеров
сепсиса
Роль биомаркеров
Выявление пациентов, подверженных риску сепсиса
Ранняя диагностика, облегчающая начало лечения сепсиса
Стратификация риска для выявления пациентов с риском
плохого прогноза
Мониторинг ответа на лечение
Прогнозирование исхода
Требования к полезным биомаркерам
Объективная измеряемость
Наличие референтного стандарта
Воспроизводимость теста
Известная кинетика
Рентабельность
Отражение нормального биологического процесса,
патологического процесса или фармакологического ответа
на терапию
Маркеры ранней реакции
на сепсис
Традиционная модель сепсиса  – иммунная реакция,
которая активируется, когда толл-подобный рецептор,
экспрессированный на  макрофаге, распознает липопо-
лисахарид (ЛПС) в клеточной стенке грамотрицательных
бактерий. Это пример паттерн-распознающих рецепторов
(PRR) и патоген-ассоциированных молекулярных паттер-
нов (PAMP). Это распознавание стимулирует секрецию
провоспалительных цитокинов, таких, как  ФНОα, ИЛ‑1β
и ИЛ‑6. В связи с этим различные воспалительные цито-
кины и ЛПС изучали в качестве биомаркеров сепсиса.

Гипервоспалительная фаза
Воспалительная реакция на сепсис

(С)
(А)

Дни

(В)
Гиповоспалительная фаза

Рис. 2. Воспалительная реакция на сепсис. Иммунная реакция на сепсис одновременно и провоспалительная,

и противовоспалительная. Вслед за начальной гипервоспалительной фазой следует гиповоспалительная фаза
(иммуносупрессия). Иммуносупрессия при сепсисе способствует повышению летальности пациентов пожилого возраста.
В идеале хорошие биомаркеры должны отражать наличие гипервоспалительной (A) или гиповоспалительной фазы сепсиса (B),
а также направленность воспалительной реакции (A или C)

Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей 47

научные обзоры
Цитокины и хемокины
ФНОα, ИЛ-1β и  ИЛ-6  – это цитокины, ответственные
за опосредование исходного врожденного ответа иммун-
ной системы на  травму или  инфекцию. Данные провос-
палительные цитокины вызывают лихорадку, активируют
эндотелиальные клетки, стимулируют выход циркулирую-
щих полиморфно-ядерных клеток (PMNs) в  системный
кровоток. Исследования продемонстрировали повышен-
ный уровень цитокинов в крови у пациентов с сепсисом.
Однако их уровень также повышается после травмы, хи-
рургического вмешательства, инсульта и при аутоиммун-
ных заболеваниях. Использовать эти воспалительные
цитокины для  диагностики сепсиса трудно, поскольку
они неспецифичны и не дают возможности дифференци-
ровать инфекцию от  воспаления. Согласно сообщениям,
уровни ФНОα и  ИЛ-6 связаны с  повреждением органа
и  летальным исходом, что  делает их  потенциально по-
лезными прогностическими факторами [21–23]. Однако
клиническое испытание предварительного лечения с ис-
пользованием поликлонального овечьего анти-TNF Fab-
фрагмента (CytoFab) не показало различий в 28‑дневной
летальности [24, 25].
Противоречивые сведения можно объяснить коротким
периодом полувыведения (период полураспада ФНО, на-
пример, составляет 17 мин) и более ранним достижением
пиковой концентрации провоспалительных цитокинов,
по  сравнению с  другими биомаркерами. Уровни ИЛ-1β
не повышаются до такой степени, как ФНО. Поэтому ни ФНО,
ни  ИЛ-1β не  являются основными биомаркерами сепси-
са. Трудно связать определенное клиническое состояние
с особым профилем цитокинов [26], который мог бы быть
вызван сложными воспалительными реакциями или их ре-
зультатом. Недавние исследования позволяют предложить,
что  определение уровня нескольких цитокинов коррели-
рует с тяжестью заболевания и прогнозом [26–28]. Комби-
нированные биомаркеры будут рассмотрены ниже.
Липополисахарид-связывающий белок (ЛСБ)
Липополисахарид-связывающий белок – это полипеп-
тид, связывающий ЛПС, синтезируемый, главным образом,
в печени. Комплекс ЛПС – ЛСБ инициирует передачу сиг-
нала в зависимости от уровня ЛСБ. Этот сложный комплекс
обладает двойным действием, повышая и  тормозя сигна-
лизацию ЛПС при низком и высоком уровне соответствен-
но [29]. При сепсисе уровень ЛСБ в сыворотке увеличива-
ется в несколько раз, что делает этот показатель полезным
для диагностики [30, 31]. Он также, возможно, эффективен
в качестве маркера, прогнозирующего тяжесть и исход за-
болевания [32, 33]. Однако на уровни ЛПС и ЛСБ влияют
антибиотики, и  обычно эти показатели не  соответствуют
клиническому течению сепсиса [34]. Поэтому использова-
ние данного биомаркера при сепсисе ограничено.
Маркеры поздней реакции
на сепсис
ФНОα и ИЛ-1β высвобождаются в течение нескольких
минут после воздействия ЛПС. В конце 1990‑х гг. иссле-
48 48 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015
дователи обнаружили, что мыши, получавшие ЛПС, умерли
после того, как  концентрации ФНОα и  ИЛ-1β сыворотки
крови возвратились к  исходному уровню. Это позволи-
ло предположить, что способствовать смерти могли дру-
гие медиаторы, помимо ФНОα. Существуют 2 известных
медиатора воспаления  – белок box 1 из  группы белков
с высокой подвижностью (HMGB1) и фактор ингибирова-
ния миграции макрофагов (MIF), которые играют важную
роль в поздней фазе тяжелых инфекций.
Белок box 1 из группы белков с высокой
подвижностью
HMGB1  – цитоплазматический и  ядерный белок, ко-
торый у  здоровых людей не  определяется. Он высво-
бождается активированными моноцитами или некроти-
зируемыми участками тканей при инфекции или травме.
Этот провоспалительный цитокин можно обнаружить
через 8–12 ч после инициации макрофагального отве-
та на  провоспалительные стимулы, его уровень выхо-
дит в  фазу плато через 18–32 ч. Концентрация HMGB1
в  плазме, по‑видимому, возрастает у  пациентов с  тя-
желым сепсисом и  септическим шоком и  коррелирует
со  степенью поражения органов [35, 36]. В  проспек-
тивном исследовании измерения HMGB1 через 3 дня
у  выживших и  умерших отличались, чувствительность
и  специфичность составили 66 и  67 % соответственно.
Уровень HMGB1 >4 нг/мл через 3 дня был связан с  по-
вышением риска смерти в 5,5 раза [95 % доверительный
интервал (ДИ) – 1,3–23,6] [37].
Фактор ингибирования миграции макрофагов
Другая «поздняя» провоспалительная молекула – MIF,
обычно присутствует в  крови в  низких концентрациях
2–10 нг/мл [38]. Концентрация MIF в  плазме повыша-
лась при инфекции и достигала очень высоких значений
при тяжелом сепсисе и септическом шоке [39]. Недавно
проведенное исследование позволило сделать вывод
о  том, что  высокие уровни MIF служат ранним призна-
ком плохого прогноза при  сепсисе [40]. Эти результаты
позволяют говорить о том, что поздние медиаторы, такие
как  HMGB1 и  MIF, способны предсказать прогноз сепси-
са.
C‑реактивный белок
Tillet и Francis в 1930 г. впервые обнаружили у паци-
ента с  долевой пневмонией С-реактивный белок (СРБ),
который охарактеризовали как  белок, способный вы-
звать преципитацию полисахарида С в процессе острой
фазы инфекции, вызванной Streptococcus pneumonia
[41]. СРБ был также обнаружен у пациентов с эндокар-
дитом и  ревматизмом. Уровень этого показателя осо-
бенно выражен у  пациентов с  заболеванием в  острой
фазе, а  по  мере выздоровления снижается. Из-за  по-
добной характеристики СРБ относят к  белкам острой
фазы. СРБ – старый биомаркер, который наиболее часто
используют в клинической практике. Это неспецифиче-
ский показатель воспаления, уровень которого повы-

шается после хирургического вмешательства, ожогов,
инфаркта миокарда и  при  обострении ревматического
заболевания [42]. Чувствительность и  специфичность
СРБ как  маркера бактериальных инфекций составляют
68–92 и  40–67 % соответственно [43–46]. Его низкая
специфичность и невозможность с его помощью диффе-
ренцировать воспаление инфекционной и неинфекцион-
ной природы ограничивают диагностическую ценность
СРБ. Однако СРБ  – это многообещающий показатель
для оценки тяжести сепсиса и его прогноза. Уровень СРБ
плазмы прямо коррелирует с  тяжестью инфекции [47].
Согласно опубликованным данным, быстрое снижение
уровня СРБ соответствовало хорошему ответу на старто-
вую антибактериальную терапию у  пациентов с  сепси-
сом [48]. СРБ  – полезный биомаркер для  мониторинга
ответа на  лечение. Однако поспешная интерпретация
уровня СРБ или  использование его в  качестве показа-
теля для подбора антибактериальной терапии в течение
1–2 дней после начала эмпирического лечения антибио-
тиками во многих клинических ситуациях проблематич-
ны. Клиницисты не  могут интерпретировать изменения
уровня СРБ без учета динамики этого маркера.
Прокальцитонин
Прокальцитонин (PCT) – предшественник кальцито­
нина – гормона, регулирующего обмен кальция в  орга-
низме. У здоровых людей секретируется щитовидной же-
лезой. При инфекционных заболеваниях прокальцитонин
высвобождается почти из  всех тканей, включая легкие,
печень, почки, поджелудочную железу, селезенку, тол-
стую кишку и жировую ткань. В 1993 г. прокальцитонин
был впервые описан как маркер, уровень которого повы-
шается при бактериальных инфекциях [49]. В 2008 г. Аме-
риканская коллегия медицины критических состояний
и  Американское общество инфекционистов предложили
использовать прокальцитонин в  качестве дополнитель-
ного диагностического маркера для дифференцирования
острой бактериальной инфекции от других воспалитель-
ных процессов [50].
В  систематическом обзоре и  метаанализе прокаль-
цитонин, согласно обобщенным данным, оказался более
специфичным [специфичность 81 % (95 % ДИ 67–90 %)],
чем CРБ [67 % (95 % ДИ 56–77 %)] для дифференцирова-
ния бактериальной инфекции у  госпитализированных
пациентов [46]. Предельное медианное значение про-
кальцитонина составило 1,1 нг/мл (межквартильный раз-
мах – 0,5–2,0 нг/мл).
Предельное значение прокальцитонина для  диагно-
стики сепсиса или подбора антибиотика пока окончатель-
но не  определено; на  чувствительность и  специфичность
этого маркера для  диагностики сепсиса влияют различия
в  предельных значениях. Показатели прокальцитонина
нуждаются в дальнейшей оценке, в зависимости от лока-
лизации инфекции, особенностей организма и патогенов.
Другой недавно проведенный метаанализ показал,
что прокальцитонин – полезный маркер для ранней диа-
гностики сепсиса у пациентов в критическом состоянии;
его чувствительность и  специфичность составляли 77 %
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса
(95 % ДИ 72–81 %) и 79 % (95 % ДИ 74–84 %) соответствен-
но [51]. Уровень прокальцитонина также повышается
после хирургического вмешательства, кардиогенного
или  теплового шока, острого криза отторжения транс-
плантата и иммунотерапии, например после переливания
гранулоцитов; все это ограничивает его практическую
ценность как биомаркера сепсиса [52, 53].
Интерес к  прокальцитонину также обусловлен тем,
что его можно применять для руководства в выборе ра-
циональной антибиотикотерапии [54]. Однако боль-
шинство экспертов рекомендуют при принятии решения
использовать показатели прокальцитонина в  качестве
дополнительного метода с  учетом клинической картины
заболевания.
Лактат
При  тяжелом сепсисе и  септическом шоке уровень
лактата в  сыворотке крови может отражать гипоперфу-
зию тканей и  анаэробный метаболизм. На  клеточном
уровне выработка энергии зависит от метаболизма глю-
козы и кислорода. При гликолизе глюкоза преобразуется
в пируват с образованием 2 молекул аденозинтрифосфа-
та (АТФ). Затем пируват вовлекается в цикл Кребса, в ко-
тором производится еще больше АТФ. Однако в условиях
гипоксии пируват преобразуется в лактат.
Повышение уровня лактата и отношения лактата к пи-
рувату возникает, главным образом, при  активизации
гликолиза и, одновременно, снижении насыщения тканей
кислородом. Повышенный уровень лактата также связан
с нарушением печеночного клиренса лактата и митохон-
дриальной дисфункцией [20].
В нескольких исследованиях отмечено, что повышен-
ный уровень лактата коррелировал с летальным исходом
от  сепсиса [55–58]. В  ретроспективном исследовании
с участием пациентов в критическом состоянии уровень
лактата сыворотки крови >2 ммоль/л при  поступлении
в  стационар коррелировал с  более высокой летально-
стью (1,94–10,89 раза, по  сравнению с  уровнем лактата
<2 ммоль/л) [59].
В другом крупном исследовании с участием 1278 па-
циентов с  различными инфекциями при  уровне лактата
>4 ммоль/л отмечена более высокая госпитальная леталь-
ность, чем  у  пациентов с  уровнем лактата <2,5 ммоль/л
(28,4 против 4,9 %) [57].
В  исследовании Khosravani и соавт. сообщалось,
что стойкая гиперлактатемия – это прогностический фак-
тор госпитальной летальности [60]. Напротив, раннее
снижение уровня лактата было связано с  лучшим про-
гнозом у  пациентов с  тяжелым сепсисом и  септическим
шоком [61].
Недавно проведенный систематический обзор так-
же подтвердил полезность мониторинга уровня лакта-
та крови и  его ценность как  прогнозирующего маркера
госпитальной летальности [58]. В то же время данные
ретроспективного исследования «Испытание вазопрес-
сина при  септическом шоке» и  одноцентровой когорты
септического шока (когорта больницы св. Павла) позво-
ляют предположить, что  даже минимальное увеличение
49
научные обзоры
концентрации лактата в артериальной крови в пределах
референтного диапазона (1,4–2,3 ммоль/л) может быть
прогнозом летального исхода в течение 28 дней (чувстви-
тельность и  специфичность 86 и  27 % соответственно).
Кроме того, полученные данные показали, что пациентам
с  уровнем лактата <1,4  ммоль/л могут принести пользу
инфузии вазопрессина [56]. Поэтому скрининг и  мо-
ниторинг уровня лактата, возможно, являются ценными
инструментами для стратификации риска и предсказания
исхода сепсиса.
Срединный проадреномедуллин
Как  и  прокальцитонин, проадреномедуллин  – био-
логически активное вещество, обеспечивающее цито-
киноподобное действие гормонов во  время воспале-
ния и инфекций. Адреномедуллин (ADM) – это пептид,
состоящий из 52 аминокислот, который синтезируется
мозговым веществом надпочечников. Адреномедуллин
вырабатывается во время физиологического напряже-
ния и имеет различные функции, включая вазодилата-
цию и  противовоспалительный и  антибактериальный
эффекты [62]. Концентрация адреномедуллина в плаз-
ме и экспрессия гена адреномедуллина увеличиваются
у пациентов с сепсисом [63]. Однако адреномедуллин
быстро выводится из кровотока, что делает измерения
ненадежными. Поэтому вместо адреномедуллина изу-
чалось количественное определение в сыворотке кро-
ви срединного проадреномедуллина. Последние кли-
нические данные показали, что у пациентов с сепсисом
уровень циркулирующего срединного проадреномедул-
лина значительно выше, чем у пациентов с синдромом
системной воспалительной реакции (SIRS) [64].
Недавно проведенное исследование c участием
лихорадящих пациентов с  гематологическими злока-
чественными опухолями показало, что по уровню про-
адреномедуллина можно предсказать локализованные
бактериальные инфекции и дифференцировать сепсис
от синдрома системной воспалительной реакции [65].
Кроме того, с проадреномедуллином связана гипотония
при тяжелом сепсисе, в связи с чем он был предложен
как хороший маркер для оценки риска и прогноза сеп-
сиса [64, 66]. Если данные о прогностической ценности
проадреномедуллина в  дальнейшем подтвердятся, он
будет полезен и как прогностический, и как диагности-
ческий маркер для выявления ранних стадий локализо-
ванных инфекций.
Маркеры клеточной
поверхности и растворимые
рецепторы
CD64
CD64 – это мембранный гликопротеин, экспрессия ко-
торого повышается у пациентов с бактериальной инфек-
цией. Экспрессия CD64 возрастает через несколько часов
после активации врожденного иммунитета; у  здоровых
людей CD64 не экспрессирован на поверхности грануло-
цитов. Следовательно, экспрессия CD64 может отражать
50 50 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015
очень ранние стадии инфекции и помогать в ранней диа-
гностике и  прогнозе исхода заболевания. Предполага-
ется, что  индекс CD64 может служить прогностическим
фактором положительных бактериальных культур, он
также полезен в  качестве теста при  лечении пациентов
с  сепсисом и  другими серьезными бактериальными ин-
фекциями [67]. Другое исследование продемонстрирова-
ло, что индекс CD64 выше у лихорадящих взрослых паци-
ентов с бактериальной инфекцией, его чувствительность
составляет 87 % (95 % ДИ – 79–92 %), и что высокая экс-
прессия CD64 связана с выживаемостью [68]. Напротив,
индексы CD64, значения которых превышают 2,2 более
специфичны [специфичность 89 % (95 % ДИ 83–94 %)],
но менее чувствительны [чувствительность 63 % (95 % ДИ
55–71 %)] в отношении прогнозирования развития бакте-
риальных инфекций у  пациентов в  критическом состоя-
нии [69].
Систематический обзор и  метаанализ позволили
сделать вывод о  том, что  CD64 может быть маркером
бактериальной инфекции с  общей чувствительностью
и  специфичностью 79 % (95 % ДИ 70–86 %) и  91 % (95 %
ДИ 85–95 %) соответственно. Однако, поскольку опубли-
кованные исследования отличаются низким качеством
методик, для проверки этих данных необходимы дальней-
шие исследования [70].
Растворимые триггерные
рецепторы миелоидных клеток
Растворимые триггерные рецепторы миелоидных кле-
ток (sTREM-1) представляют собой растворимую форму
гликопептидного рецептора TREM-1, экспрессированного
на  поверхности миелоидных клеток, таких как  циркули-
рующие PMN, зрелые моноциты и макрофаги. Экспрессия
sTREM-1 увеличивается при  бактериальных или  грибко-
вых инфекциях [71–73].
Проспективное исследование, проведенное Gibot
и  соавт., позволяет предположить, что  чувствительность
и  специфичность sTREM-1 для  диагностики сепсиса со-
поставимы по эффективности с CРБ и прокальцитонином
[74, 75].
Проведенный метаанализ выявил, что  чувствитель-
ность и  специфичность sTREM-1 для  диагностики бакте-
риальной инфекции составляет 82 % (95 % ДИ 68–90 %)
и 86 % (95 % ДИ 77–91 %) соответственно [76]. Другой не-
давно проведенный метаанализ показал, что содержание
sTREM-1 в  плазме обладает умеренной диагностической
ценностью, с  точки зрения дифференциальной диагно-
стики сепсиса и синдрома системной воспалительной ре-
акции [77].
Проспективное исследование, выполненное в  ис-
следовательском центре в  Корее, показало, что  уровни
sTREM-1 у пациентов при поступлении в стационар были
значимыми, с  точки зрения выживаемости пациентов
с тяжелым сепсисом [78]. Кроме того, быстрое снижение
sTREM-1 коррелировало с более благоприятным исходом
[72]. Следовательно, sTREM-1 может быть полезен для ди-
агностики сепсиса или определения его прогноза.

Эффективность sTREM-1 как биомаркера требует даль-
нейшей оценки в клинических условиях как при измере-
нии его в качестве единственного параметра, так и в со-
четании с другими биомаркерами.
Растворимый рецептор
активатора плазминогена
урокиназного типа
Впервые описанный в  1990  г. рецептор активатора
плазминогена урокиназного типа (uPAR) представляет
собой поверхностный сигнальный рецептор, экспресси-
рованный на  большинстве лейкоцитов [79]. Как  перво-
начально считалось, uPAR способствует направленному
движению мигрирующих клеток, но теперь стало извест-
но, что он вовлечен в многочисленные иммунологические
реакции, включая межклеточную адгезию, дифференциа-
цию, пролиферацию, ангиогенез, а также миграцию [80].
При  воспалительных процессах uPAR отщепляется
протеазами от  поверхности клеток и  высвобождается
в  виде растворимого suPAR. Его концентрацию можно
измерить в  крови и  других биологических жидкостях,
включая мочу, спинномозговую жидкость, промывные
воды бронхов и  слюну. Уровень растворимого uPAR
в плазме отражает иммунную активацию в ответ на бак-
териальную или  вирусную инфекцию, онкологические
заболевания, ожоги и ревматические заболевания. Уро-
вень растворимого suPAR значительно выше у пациентов
с сепсисом, чем при его отсутствии, а также у пациентов
в критическом состоянии, по сравнению с контрольной
группой [81]. Однако недавние исследования проде-
монстрировали, что  диагностическая ценность раство-
римого suPAR для сепсиса [область под рабочими харак-
теристическими кривыми (AUC–ROC) равна 0,62] ниже,
чем СРБ или прокальцитонина [82–84]. В нескольких ис-
следованиях предполагалось, что растворимый suPAR –
это информативный маркер для  определения тяжести
сепсиса [81, 84–87].
В  проспективном исследовании с  участием 543 па-
циентов с  остро развившимся заболеванием между ис-
ходным уровнем растворимого suPAR и 30- и 90‑дневной
детальностью отмечена значимая взаимосвязь с  учетом
коррекции по возрасту, СРБ и индексу сопутствующих за-
болеваний Чарльсона [86].
В  недавно проведенном систематическом обзоре от-
мечено, что растворимый suPAR превосходил (с точки зре-
ния предсказания прогноза) другие биомаркеры, включая
СРБ, прокальцитонин и sTREM-1 [84]. В целом раствори-
мый suPAR может иметь большее значение для прогнози-
рования детальности, чем для диагностики сепсиса.
Ангиопоэтин
Ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2 – это сосудистые эндоте-
лиальные факторы роста, которые играют противоположные
роли при сепсисе. Ангиопоэтин-1 стабилизирует эндотелий,
тогда как ангиопоэтин-2 способствует нарушению целостно-
сти эндотелия и транссудации.
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса
Ангиопоэтин-1 или ангиопоэтин-2 активируют рецеп-
тор Tie2 (трансмембранная тирозинкиназа эндотелия),
которая опосредует статичное, здоровое состояние кро-
веносных сосудов [88]. Ангиопоэтин-2 играет ключевую
роль в индукции воспаления [88, 89]. Повышенный уро-
вень ангиопоэтина-2 в кровотоке связан с сепсисом с по-
лиорганной недостаточностью, что свидетельствует о на-
рушении целостности эндотелия сосудов.
Когортное исследование показало, что  повышенный
уровень ангиопоэтина-1 и  пониженный уровень ангио-
поэтина-2 наблюдались у  выживших пациентов с  сепси-
сом [90]. В  настоящее время проводятся исследования,
посвященные роли эндотелия и системы ангиопоэтин-Tie2
при сепсисе.
Комбинированные биомаркеры
и система балльной оценки
сепсиса
Для использования в клинической практике при сеп-
сисе оценивались многочисленные биомаркеры, при этом
чувствительность и специфичность определения биомар-
кера для диагностики и прогноза варьировали от умерен-
ной до хорошей. Однако в клинической практике резуль-
таты измерения единственного биомаркера не позволяют
прийти к окончательному выводу. Вследствие этого огра-
ничения недавно были введены комбинированные под-
ходы с  определением нескольких биомаркеров. Также
разработаны «системы балльной оценки», в которых ис-
пользуются и клинические, и лабораторные маркеры [28,
91, 92].
В  2003  г. для  оценки вероятности инфекции у  паци-
ентов в критическом состоянии была введена шкала IPS
(вероятность развития инфекционных осложнений).
Количество баллов по  шкале IPS колеблется от  0 до  26
и включает температуру тела пациента (0–2 балла), сер-
дечный ритм (0–1 балл), частоту дыхания (0–1 балл),
количество лейкоцитов (0–3 балла), CРБ (0–6 баллов)
и  органную недостаточность, обусловленную сепсисом
(0–2 балла). AUC – ROC для шкалы IPS в плане прогноза
вероятности инфекции составляет 0,82. У пациентов с ко-
личеством баллов <14 существует только 10 % риск ин-
фекции [93]. Несколько клинических примеров комбина-
ций биомаркеров и балльная оценка сепсиса приведены
в табл. 2 [27, 31, 44, 82, 91, 92, 94, 95].
Комбинация биомаркеров и  включение балльной
оценки сепсиса показали более адекватные показате-
ли AUC–ROC, чем  единичные биомаркеры. Теоретически
комбинирование нескольких маркеров может улучшить
диагностические и прогностические значения, поскольку
сепсис состоит из  множества иммунных реакций с  раз-
личными изменениями цитокинов и биомаркеров. Однако
какие именно и  сколько комбинаций биомаркеров наи-
более информативны для использования в повседневной
клинической практике, еще не исследовано. Также необ-
ходимо оценить рентабельность и  всеобъемлющую кли-
ническую интерпретацию.
51
научные обзоры

Таблица 2. Несколько клинических примеров комбинированных биомаркеров сепсиса

Авторы [ссылки] Маркеры Исход Результаты
Bozza и соавт. [27] MCP-1, APACHE-II Прогнозирование риска смерти в течение 28 дней AUC – ROC = 0,89
Selberg и соавт. [44] PCT, C3a Дифференциальный диагноз сепсиса и синдрома системной AUC – ROC = 0,93a
воспалительной реакции
Kofoed и соавт. [82] suPAR, sTREM-1, MIF, Дифференциальная диагностика бактериальной инфекции AUC – ROC = 0,88
CRP, PCT, WBC и синдрома системной воспалительной реакции
Gibot и соавт. [91] sTREM, PCT, CD64 Диагностика сепсиса AUC – ROC = 0,95b
Shapiro и соавт. [92] NGAL, protein C, IL-1ra Прогнозирование риска тяжелого сепсиса, септического AUC – ROC = 0,80,
шока и смерти 0,77 и 0,79с
Kofoed и соавт. [94] suPAR, sTREM-1, MIF, Риск смерти в течение 30 и 180 дней AUC – ROC = 0,93
возраст и 0,87
Harbarth и соавт. Температура, HR, BP, Дифференциальная диагностика сепсиса и синдрома AUC – ROC = 0,94
[95] WBC, PCT системной воспалительной реакции
Примечание.. ap(sepsis) = e(–28,6106 + 0,8912 × ln(PCT) + 4,3571 × ln(C3a)/[1 + e (–28,6106 + 0,8912 × ln(PCT) + 4,3571 ×
ln(C3a)].
b
Биологический балл вычисляли на основании балльной оценки как 0 или 1 ниже или выше порогового значения для sTREM, PCT
и индекса CD64.
c
Балльная оценка сепсиса = вероятность тяжелого сепсиса = [e (исходный балл)/1 + e (исходный балл)]×100; исходный балл = –8,7 + 0,63
(квартиль NGAL) + 0,41 (квартиль IL-1ra) + 0,50 (квартиль белка C).
APACHE-II – шкала оценки острых и хронических функциональных изменений II; AUC–ROC – область под рабочими характеристически-
ми кривыми; BP – артериальное давление; CD – дифференцировочный кластер; CRP – C-реактивный белок; C3a – компонент
комплемента 3a; HR – частота сердечных сокращений; IL-1ra – антагонист рецептора интерлейкин-1; MCP – моноцитарный хемо-
аттрактантный белок; MIF – фактор ингибирования миграции макрофагов; NGAL – нейтрофильный желатиназоассоциированный
липокалин; PCT – прокальцитонин; sTREM-1, ра – растворимые триггерные рецепторы миелоидных клеток; suPAR – растворимый
рецептор активатора плазминогена урокиназного типа, WBC; лейкоциты.

Заключение контролировать результаты лабораторных исследований.

Биомаркеры можно применять для  ранней диагно- Следовательно, требуются правильная интерпретация
стики сепсиса, прогнозирования исхода и  руководства и  разумное использование биомаркеров. Необходима
при  выборе рациональной антибиотикотерапии. Со- также дальнейшая оценка применения комбинации био-
временные клиницисты ежедневно имеют возможность маркеров с новыми методами.

сведения о ведущем авторе

Сунг-Йон Чо (Jung-Hyun Choi) – доктор медицины, кандидат наук, отделение инфекционных болезней, кафедра терапии,
госпиталь Святой Марии, Ичен, Корея
Тел.: +82‑32‑280‑5854, факс: +82‑32‑280‑5987
E-mail: cmcjh@catholic.ac.kr

Литература/references
1. Levy M.M., Dellinger R.P., Townsend S.R., Linde-Zwirble
W.T. et al. The Surviving Sepsis Campaign: results of an inter-
national guideline-based performance improvement program
targeting severe sepsis. Intensive Care Med. 2010; Vol.  36:
222–31.
3. Ranieri V.M., Thompson B.T., Barie P.S., Dhainaut J.F. et al.
Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J
Med. 2012; Vol. 366: 2055–64.
4. Vincent J.L. The rise and fall of drotrecogin alfa (activated).
Lancet Infect Dis. 2012; Vol. 12: 649–51.
5. Guntupalli K., Dean N., Morris P.E., Bandi V. et al. A phase 2
randomized, double-blind, placebo-controlled study of the safety
and efficacy of talactoferrin in patients with severe sepsis. Crit
Care Med. 2013; Vol. 41: 706–16.
6. McCulloh R., Opal S.M. Human recombinant lactoferrin for
sepsis: too good to be true? Crit Care Med. 2013; Vol. 41: 908–9.
7. Opal S.M., Laterre P.F., Francois B., LaRosa S. P. et al. Effect of
eritoran, an antagonist of MD2- TLR4, on mortality in patients with
severe sepsis: the ACCESS randomized trial. JAMA. 2013; Vol. 309:
1154–62.
8. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A., Annane D. et al.; Surviv-
ing Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric
Subgrou P.  Surviving sepsis campaign: in­ternational guidelines
for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit Care
Med. 2013; Vol. 41: 580–637.
9. Choi J.H. Recent evidences of sepsis treatment. Infect
Chemother. 2008; Vol. 40: 67–75.
10. Sands K.E., Bates D.W., Lanken P.N., Graman P.S. et al.;
Academic Medical Center Consortium Sepsis Project Working Grou
P. Epidemiology of sepsis syndrome in 8 aca­demic medical centers.
JAMA. 1997; Vol. 278: 234–40.
11. Vincent J.L., Sakr Y., Sprung C.L., Ranieri V.M. et al.; Sepsis
Occurrence in Acutely Ill Patients Investigators. Sepsis in Euro-
pean intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med.
2006; Vol. 34: 344–53.
12. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treat-
ment of sepsis. N Engl J Med. 2003; Vol. 348: 138–50.
13. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression
in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new thera-
peutic approach. Lancet Infect Dis. 2013; Vol. 13: 260–8.

52 52 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015


14. Unsinger J., McGlynn M., Kasten K.R., Hoekzema A.S. et
al. IL-7 promotes T cell viability, trafficking, and functionality
and improves survival in sepsis. J Immunol. 2010; Vol.  184:
3768–79.
15. Meisel C., Schefold J.C., Pschowski R., Baumann T. et al.
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sep-
sis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized,
placebo- controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med.
2009; Vol. 180: 640–8.
16. Boomer J.S., To K., Chang K.C., Takasu O. Immunosuppres-
sion in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA.
2011; Vol. 306: 2594–605.
17. Biomarkers Definitions Working Grou P.  Biomarkers and
surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual frame-
work. Clin Pharmacol Ther. 2001; Vol. 69: 89–95.
18. Pierrakos C., Vincent J.L. Sepsis biomarkers: a review. Crit
Care. 2010; Vol. 14: R15.
19. Calvano S.E., Xiao W., Richards D.R., Felciano R.M. et al.
Inflamm and Host Response to Injury Large Scale Collab. Res. Pro-
gram. A network- based analysis of systemic inflammation in hu-
mans. Nature. 2005; Vol. 437: 1032–7.
20. Marshall J.C., Reinhart K.; International Sepsis Forum. Bio-
markers of sepsis. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: 2290–8.
21. Samraj R.S., Zingarelli B., Wong H.R. Role of biomarkers in
sepsis care. Shock. 2013; Vol. 40: 358–65.
22. Pettila V., Hynninen M., Takkunen O., Kuusela P. et al. Predic-
tive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients
with suspected sepsis. Intensive Care Med. 2002; Vol. 28: 1220–5.
23. Oberholzer A., Souza S.M., Tschoeke S.K., Oberholzer C. et
al. Plasma cytokine measurements augment prognostic scores as
indicators of outcome in patients with severe sepsis. Shock. 2005;
Vol. 23: 488–93.
24. Pinsky M.R., Vincent J.L., Deviere J., Alegre M. et al. Serum
cytokine levels in human septic shock. Relation to multiple-system
organ failure and mortality. Chest. 1993; Vol. 103: 565–75.
25. Qiu P., Cui X., Barochia A., Li Y. et al. The evolving expe-
rience with therapeutic TNF inhibition in sepsis: considering the
potential influence of risk of death. Expert Opin Investig Drugs.
2011; Vol. 20: 1555–64.
26. Rice T.W., Wheeler A.P., Morris P.E., Paz H.L. et al. Safety
and efficacy of affinity-purified, anti-tumor necrosis factor-alpha,
ovine fab for injection (CytoFab) in severe sepsis. Crit Care Med.
2006; Vol. 34: 2271–81.
27. Lvovschi V., Arnaud L., Parizot C., Freund Y. et al. Cytokine
profiles in sepsis have limited relevance for stratifying patients
in the emergency department: a prospective observational study.
PLoS One. 2011; Vol. 6. Article ID: e28870.
28. Bozza F.A., Salluh J.I., Japiassu A.M., Soares M. et al. Cy-
tokine profiles as markers of disease severity in sepsis: a multiplex
analysis. Crit Care. 2007; Vol. 11: R49.
29. Andaluz-Ojeda D1., Bobillo F., Iglesias V., Almansa R. et
al. A combined score of pro- and anti-inflammatory interleukins
improves mortality prediction in severe sepsis. Cytokine. 2012;
Vol. 57: 332–6.
30. Jerala R. Structural biology of the LPS recognition. Int J
Med Microbiol. 2007; Vol. 297: 353–63.
31. Zweigner J., Gramm H.J., Singer O.C., Wegscheider K. et al. High
concentrations of lipopolysaccharide-binding protein in serum of pa-
tients with severe sepsis or septic shock inhibit the lipopolysaccharide
response in human monocytes. Blood. 2001; Vol. 98: 3800–8.
32. Ga’ini S., Koldkjaer O.G., Pedersen C., Pedersen S.S. Procal-
citonin, lipopolysaccharide-binding protein, interleukin-6 and C-
reactive protein in community-acquired infections and sepsis: a
prospective study. Crit Care. 2006; Vol. 10: R53.
33. Opal S.M., Scannon P.J., Vincent J.L., White M. et al. Re-
lationship between plasma levels of lipopolysaccharide (LPS) and
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса
LPS-binding protein in patients with severe sepsis and septic
shock. J Infect Dis. 1999; Vol. 180: 1584–9.
34. Sakr Y., Burgett U., Nacul F.E., Reinhart K. et al. Lipopoly-
saccharide binding protein in a surgical intensive care unit: a
marker of sepsis? Crit Care Med. 2008; Vol. 36: 2014–22.
35. Choi J.H., Shin W.S. Pathogenesis of sepsis and concepts of
immunotherapy. Korean J Infect Dis. 2000; Vol. 32: 148–57.
36. Sunden-Cullberg J., Norrby-Teglund A., Rouhiainen A., Rau-
vala H. et al. Persistent elevation of high mobility group box-1 pro-
tein (HMGB1) in patients with severe sepsis and septic shock. Crit
Care Med. 2005; Vol. 33: 564–73.
37. Hatada T., Wada H., Nobori T., Okabayashi K. et al. Plasma
concentrations and importance of High Mobility Group Box protein
in the prognosis of organ failure in patients with disseminated in-
travascular coagulation. Thromb Haemost. 2005; Vol. 94: 975–9.
38. Gibot S., Massin F., Cravoisy A., Barraud D. et al. High-
mobility group box 1 protein plasma concentrations during septic
shock. Intensive Care Med. 2007; Vol. 33: 1347–53.
39. Petrovsky N., Socha L., Silva D., Grossman A.B. et al. Mac-
rophage migration inhibitory factor exhibits a pronounced circa-
dian rhythm relevant to its role as a glucocorticoid counter-regu-
lator. Immunol Cell Biol. 2003; Vol. 81: 137–43.
40. Calandra T., Echtenacher B., Roy D.L., Pugin J. et al. Protec-
tion from septic shock by neutralization of macrophage migration
inhibitory factor. Nat Med. 2000; Vol. 6: 164–70.
41. Bozza F.A., Gomes R.N., Japiassu A.M., Soares M. et al. Mac-
rophage migration inhibitory factor levels correlate with fatal out-
come in sepsis. Shock. 2004; Vol. 22: 309–13.
42. Tillett W.S., Francis T. Serological reactions in pneumonia
with a non-protein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med.
1930; Vol. 52: 561–71.
43. Vincent J.L., Donadello K., Schmit X. Biomarkers in the criti-
cally ill patient: C-reactive protein. Crit Care Clin. 2011; Vol.  27:
241–51.
44. Muller B., Becker K.L., Schachinger H., Rickenbacher
P.R. et al. Calcitonin precursors are reliable markers of sepsis
in a medical intensive care unit. Crit Care Med. 2000; Vol. 28:
977–83.
45. Selberg O., Hecker H., Martin M., Klos A. et al. Discrimina-
tion of sepsis and systemic inflammatory response syndrome by
determination of circulating plasma concentrations of procalci-
tonin, protein complement 3a, and interleukin-6. Crit Care Med.
2000; Vol. 28: 2793–8.
46. Suprin E., Camus C., Gacouin A., Le Tulzo Y. et al. Procalci-
tonin: a valuable indicator of infection in a medical ICU? Intensive
Care Med. 2000; Vol. 26: 1232–8.
47. Simon L., Gauvin F., Amre D.K., Saint-Louis P. et al. Serum
procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial
infection: a systematic review and meta­analysis. Clin Infect Dis.
2004; Vol. 39: 206–17.
48. Povoa P., Coelho L., Almeida E., Fernandes A. et al. C-reac-
tive protein as a marker of infection in critically ill patients. Clin
Microbiol Infect. 2005; Vol. 11: 101–8.
49. Schmit X., Vincent J.L. The time course of blood C-reac-
tive protein concentrations in relation to the response to initial
antimicrobial therapy in patients with sepsis. Infection. 2008;
Vol. 36: 213–9.
50. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J. et al. High
serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and in-
fection. Lancet. 1993; Vol. 341: 515–8.
51. O’Grady N.P1., Barie P.S., Bartlett J.G., Bleck T. et al.; Amer-
ican College of Critical Care Medicine; Infectious Diseases Society
of America. Guidelines for evaluation of new fever in critically ill
adult patients: 2008 update from the American College of Critical
Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America. Crit
Care Med. 2008; Vol. 36: 1330–49.
53
научные обзоры
52. Wacker C., Prkno A., Brunkhorst F.M., Schlattmann P. Pro-
calcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic review
and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013; Vol. 13: 426–35.
53. Reinhart K., Meisner M. Biomarkers in the critically ill pa-
tient: procalcitonin. Crit Care Clin. 2011; Vol. 27: 253–63.
54. Schuetz P., Affolter B., Hunziker S., Winterhalder C. et al.
Serum procalcitonin, C-reactive protein and white blood cell levels
following hypothermia after cardiac arrest: a retrospective cohort
study. Eur J Clin Invest. 2010; Vol. 40: 376–381.
55. Kopterides P., Siempos I.I., Tsangaris I., Tsantes A. et al.
Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the in-
tensive care unit: a systematic review and meta-analysis of ran-
domized controlled trials. Crit Care Med. 2010; Vol. 38: 2229–41.
56. Mikkelsen M.E., Miltiades A.N., Gaieski D.F., Goyal M. et al.
Serum lactate is as­sociated with mortality in severe sepsis inde-
pendent of organ failure and shock. Crit Care Med. 2009; Vol. 37:
1670–7.
57. Wacharasint P., Nakada T.A., Boyd J.H., Russell J.A. et al.
Normal-range blood lactate concentration in septic shock is prog-
nostic and predictive. Shock. 2012; Vol. 38: 4–10.
58. Shapiro N.I., Howell M.D., Talmor D., Nathanson L.A. et al.
Serum lactate as a predictor of mortality in emergency depart-
ment patients with infection. Ann Emerg Med. 2005; Vol.  45:
524–8.
59. Kruse O., Grunnet N., Barfod C. Blood lactate as a predictor
for in-hospital mortality in patients admitted acutely to hospital:
a systematic review. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. 2011;
Vol. 19: 74.
60. Khosravani H., Shahpori R., Stelfox H.T., Kirkpatrick A.W. et
al. Occurrence and adverse effect on outcome of hyperlactatemia
in the critically ill. Crit Care. 2009; Vol. 13: R90.
61. Claridge J.A., Crabtree T.D., Pelletier S.J., Butler K. et al.
Persistent occult hypoperfusion is associated with a significant
increase in infection rate and mortality in major trauma patients.
J Trauma. 2000: Vol. 48: 8–14; discussion 14–5.
62. Nguyen H.B., Rivers E.P., Knoblich B.P., Jacobsen G. et al. Ear-
ly lactate clearance is associated with improved outcome in severe
sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004; Vol. 32: 1637–42.
63. Linscheid P., Seboek D., Zulewski H., Keller U. et al. Au-
tocrine/paracrine role of inflammation-mediated calcitonin gene-
related peptide and adrenomedullin expression in human adipose
tissue. Endocrinology. 2005; Vol. 146: 2699–708.
64. Hinson J.P., Kapas S., Smith D.M. Adrenomedullin, a multi-
functional regulatory peptide. Endocr Rev. 2000; Vol. 21: 138–67.
65. Christ-Crain M., Morgenthaler N.G., Struck J., Harbarth S. et
al. B. Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in
sepsis: an observational study. Crit Care. 2005; Vol. 9: R816–24.
66. Al Shuaibi M., Bahu R.R., Chaftari A.M., Al Wohoush I. et al.
Pro-adrenomedullin as a novel biomarker for predicting infections
and response to antimicrobials in febrile patients with hemato-
logic malignancies. Clin Infect Dis. 2013; Vol. 56: 943–50.
67. Suberviola B., Castellanos-Ortega A., Ruiz Ruiz A., Lopez-
Hoyos M. et al. Hospital mortality prognostication in sepsis using
the new biomarkers suPAR and pro-ADM in a single determination
on ICU admission. Intensive Care Med. 2013; Vol. 39: 1945–52.
68. Icardi M., Erickson Y., Kilborn S., Stewart B. et al. CD64 in-
dex provides simple and predictive testing for detection and moni-
toring of sepsis and bacterial infection in hospital patients. J Clin
Microbiol. 2009; Vol. 47: 3914–9.
69. Cid J., Garcia-Pardo G., Aguinaco R., Sanchez R. et al. Neu-
trophil CD64: diagnostic accuracy and prognostic value in patients
presenting to the emergency department. Eur J Clin Microbiol In-
fect Dis. 2011; Vol. 30: 845–52.
70. Gros A., Roussel M., Sauvadet E., Gacouin A. et al. The sen-
sitivity of neutrophil CD64 expression as a biomarker of bacterial
54 54 инфекционные болезни: новости, мнения, обучение №2 2015
infection is low in critically ill patients. Intensive Care Med. 2012;
Vol. 38: 445–52.
71. Cid J., Aguinaco R., Sanchez R., Garcia-Pardo G. et al. Neu-
trophil CD64 expression as marker of bacterial infection: a system-
atic review and meta-analysis. J Infect. 2010; Vol. 60: 313–9.
72. Bouchon A., Facchetti F., Weigand M.A., Colonna M. TREM-1
amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock.
Nature. 2001; Vol. 410: 1103–7.
73. Gibot S. Clinical review: role of triggering receptor ex-
pressed on myeloid cells-1 during sepsis. Crit Care. 2005; Vol. 9:
485–9.
74. Ford J.W., McVicar D.W. TREM and TREM-like receptors in in-
flammation and disease. Curr Opin Immunol. 2009; Vol. 21: 38–46.
75. Gibot S., Kolopp-Sarda M.N., Bene M.C., Cravoisy A. et al.
Plasma level of a triggering receptor expressed on myeloid cells-1:
its diagnostic accuracy in patients with suspected sepsis. Ann In-
tern Med. 2004; Vol. 141: 9–15.
76. Zhang J., She D., Feng D., Jia Y. et al. Dynamic changes
of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1
(sTREM-1) reflect sepsis severity and can predict prognosis: a pro-
spective study. BMC Infect. Dis. 2011; Vol. 11: 53.
77. Jiyong J., Tiancha H., Wei C., Huahao S. Diagnostic value
of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in
bacterial infection: a meta-analysis. Intensive Care Med. 2009;
Vol. 35: 587–95.
78. Wu Y., Wang F., Fan X., Bao R. et al. Accuracy of plasma sTREM-1
for sepsis diagnosis in systemic inflammatory patients: a systematic
review and meta-analysis. Crit Care. 2012; Vol. 16: R229.
79. Jeong S.J., Song Y.G., Kim C.O., Kim H.W. et al. Measure-
ment of plasma sTREM-1 in patients with severe sepsis receiv-
ing early goal-directed therapy and evaluation of its usefulness.
Shock. 2012. Vol. 37: 574–8.
80. Ploug M., Ronne E., Behrendt N., Jensen A.L. et al. Cellular
receptor for urokinase plasminogen activator. Carboxyl-terminal
processing and membrane anchoring by glycosyl-phosphati-
dylinositol. J Biol Chem. 1991; Vol. 266: 1926–33.
81. Blasi F., Carmeliet P. uPAR: a versatile signalling orchestra-
tor. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002; Vol. 3: 932–43.
82. Koch A., Voigt S., Kruschinski C., Sanson E. et al. Circulating
soluble urokinase plasminogen activator receptor is stably elevated
during the first week of treatment in the intensive care unit and pre-
dicts mortality in critically ill patients. Crit Care. 2011; Vol. 15: R63.
83. Kofoed K., Andersen O., Kronborg G., Tvede M. et al. Use of
plasma C-reactive pro­tein, procalcitonin, neutrophils, macrophage
migration inhibitory factor, soluble urokinase-type plasminogen
activator receptor, and soluble triggering receptor expressed on
myeloid cells-1 in combination to diagnose infections: a prospec-
tive study. Crit Care. 2007; Vol. 11: R38.
84. Koch A., Tacke F. Why high suPAR is not super-diagnostic,
prognostic and potential pathogenic properties of a novel bio-
marker in the ICU. Crit Care. 2011; Vol. 15: 1020.
85. Backes Y., van der Sluijs K.F., Mackie D.P., Tacke F. et al.
Usefulness of suPAR as a biological marker in patients with sys-
temic inflammation or infection: a systematic review. Intensive
Care Med. 2012; Vol. 38: 1418–28.
86. Donadello K., Scolletta S., Covajes C., Vincent J.L. suPAR as
a prognostic biomarker in sepsis. BMC Med. 2012; Vol. 10: 2.
87. Haupt T.H., Petersen J., Ellekilde G., Klausen H.H. et al.
Plasma suPAR levels are associated with mortality, admission time,
and Charlson Comorbidity Index in the acutely admitted medi-
cal patient: a prospective observational study. Crit Care. 2012;
Vol. 16: R130.
88. Uusitalo-Seppala R., Huttunen R., Tarkka M., Aittoniemi J.
et al. Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor in
patients with suspected infection in the emergency room: a pro-
spective cohort study. J Intern Med. 2012; Vol. 272: 247–56.

89. David S., Kumpers P., van Slyke P., Parikh S.M. Mending
leaky blood vessels: the angiopoietin-Tie2 pathway in sepsis. J
Pharmacol Exp Ther. 2013. Vol. 345: 2–6.
90. Fiedler U., Reiss Y., Scharpfenecker M., Grunow V. et al. An-
giopoietin-2 sensitizes endothelial cells to TNF-alpha and has a cru-
cial role in the induction of inflammation. Nat Med. 2006; Vol. 12:
235–9.
91. Ricciuto D.R., dos Santos C.C., Hawkes M., Toltl L.J. et al.
Angiopoietin-1 and angiopoietin-2 as clinically informative prog-
nostic biomarkers of morbidity and mortality in severe sepsis. Crit
Care Med. 2011; Vol. 39: 702–10.
92. Gibot S., Bene M.C., Noel R., Massin F. et al. Combination
biomarkers to diagnose sepsis in the critically ill patient. Am J Re-
spir Crit Care Med. 2012; Vol. 186: 65–71.
93. Shapiro N.I., Trzeciak S., Hollander J.E., Birkhahn R. et al. A
prospective, multicenter derivation of a biomarker panel to assess risk
Журнал д ля непрерывного медицинского образования врачей
Сунг-Йон Чо, Юнг-Хун Чой
Биомаркеры сепсиса
of organ dysfunction, shock, and death in emergency department pa-
tients with suspected sepsis. Crit Care Med. 2009; Vol. 37: 96–104.
94. Peres Bota D., Melot C., Lopes Ferreira F., Vincent J.L. Infec-
tion Probability Score (IPS): A method to help assess the prob-
ability of infection in critically ill patients. Crit Care Med. 2003;
Vol. 31: 2579–84.
95. Kofoed K., Eugen-Olsen J., Petersen J., Larsen K. et al. Pre-
dicting mortality in patients with systemic inflammatory response
syndrome: an evaluation of two prognostic models, two soluble re-
ceptors, and a macrophage migration inhibitory factor. Eur J Clin
Microbiol Infect Dis. 2008; Vol. 27: 375–83.
96. Harbarth S., Holeckova K., Froidevaux C., Pittet D. et al.;
Geneva Sepsis Network. Diagnostic value of procalcitonin, in-
terleukin-6, and interleukin-8 in critically ill patients admitted
with suspected sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; Vol. 164:
396–402.
55