Вы находитесь на странице: 1из 17

ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

© А.В.Смирнов, А.Ш.Румянцев, 2014


УДК 611.018.4+616.71

А.В. Смирнов1, А.Ш. Румянцев1


СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ КОСТНОЙ ТКАНИ В НОРМЕ И
ПРИ ПАТОЛОГИИ. СООБЩЕНИЕ I
1
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета, Россия

A.V. Smirnov1, A.Sh. Rumyantsev1


BONE TISSUE FUNCTION AND STRUCTURE UNDER NORMAL AND
PATHOLOGICAL CONDITIONS. MESSAGE I
1
Department of propaedeutics of internal diseases, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Russian Federation

РЕФЕРАТ
В первой части обзора рассмотрены вопросы структурной организация костной ткани, функции Wnt-протеинов,
костных морфогенных белков, процессы дифференциации преостеобластов и остеобластов, синтетическая функ-
ция остеобластов и значение остеобластов в регуляции функции остеокластов.
Ключевые слова: Wnt-протеины, костные морфогенные белки, остеобласты, остеокласты, хроническая болезнь
почек.

ABSTRACT
In the first part of the review, we discussed questions of bone tissue structural organization, Wnt-proteins function, bone
morphogenic proteins, preosteoblast to osteoblast differentiation processes, synthetic function of osteoblasts and
osteoblast importance in the regulation of osteoclast function.
Key words: Wnt-proteins, bone morphogenic proteins, osteoblasts, osteoclasts, chronic kidney disease.

Скелет, выполняющий в организме опорную и которые из них синтезируются самими костными


защитную функции, состоит из соединительной клетками, секретируются в кровь и участвуют в
ткани особой формы с обызвествленным межкле- регуляции метаболизма. Так, например, до недав-
точным веществом. Костная ткань – это живая ди- него времени участие костной ткани в кальций-
намическая структура, участвующая в гомеостазе фосфорном обмене рассматривали исключительно
кальция, фосфора, карбоната, других микроэле- с позиции того, что кость является основным
ментов, а также в регуляции кислотно-основного местом действия паратиреоидного гормона (ПТГ)
равновесия. Она тесно контактирует с гемопоэти- или кальцитриола [КТ) (1,25(OH)2D3 -дигидрокси-
ческой системой (красный костный мозг), имея холекальциферола]. В настоящее время установле-
с ней общий пул клеток-предшественников и но, что фактор роста фибробластов-23 (ФРФ-23),
местных регуляторных факторов. Минеральный продуцируемый остеоцитами, является активным
матрикс костей скелета обладает способностью гормоном, участвующим в поддержании уровня
связывать некоторые токсины и ионы металлов фосфатов крови (фосфатурический фактор), наряду
(как тяжелых, так и легких), что, по-видимому, с КТ и ПТГ. С генетически детерминированным де-
имеет значение в минимизации их токсического фицитом ФРФ-23 связана аутосомно-доминантная
воздействия на клетки других органов. В контексте форма гипофосфатемического рахита [2].
нефрологии уместно вспомнить накопление ионов Остеобласты (ОБ) синтезируют остеокальцин,
алюминия, железа, стронция в минерализованном который участвует в энергетическом обмене ор-
матриксе костей при повышенном поступлении ганизма, интенсифицируя продукцию инсулина
их в организм пациентов, получающих лечение β-клетками поджелудочной железы и адипонектина
гемодиализом. в жировой ткани [3].
Костная ткань служит в организме резервуаром Физиологические свойства костной ткани пре-
для многих факторов роста и цитокинов [1], не- терпевают изменения в зависимости от возраста,
условий питания, мышечной деятельности, со-
Румянцев А.Ш. 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8.
ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. Кафедра пропедевтики внутренних стояния нервной и эндокринной систем, наличия
болезней. Тел.: (812) 2340165. E-mail: rash.56@mail.ru сопутствующей патологии внутренних органов.

9
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

Костная ткань обладает способностью приспо- пластин имеют почти перпендикулярное направле-
сабливаться к внешним воздействиям, под влия- ние, чем достигается большая прочность пластин-
нием которых происходит изменение внутренней чатой костной ткани. Из-за разных направлений
структуры и внешней формы кости. Это происходит волокон соседние слои костной ткани обладают
благодаря непрерывно протекающим процессам различными оптическими свойствами (двойное
разрушения старой и созидания новой кости (ре- лучепреломление), что позволяет идентифициро-
моделирование). вать их при морфологическом исследовании. Из
пластинчатой костной ткани построено компактное
Структурная организация костной ткани. (англ. compact or cortical bone) и губчатое (англ.
Различают два основных вида костной ткани – cancellous or trabecular bone) вещество всех плоских
грубоволокнистую (англ. woven bone) и пластин- и трубчатых костей [4].
чатую (англ. lamellar bone). Скелет человека состоит на 80% из компактной
Из пластинчатой костной ткани построено кости и на 20% из губчатой. Различные кости от-
компактное и губчатое вещество всех плоских и личаются разным соотношением компактной и
трубчатых костей скелета человека. губчатой костной ткани. В позвонках преобладает
Грубоволокнистая костная ткань является не- губчатая кость над компактной (соотношение
зрелой костной тканью, формирующейся в ходе 75:25), в головке бедренной кости соотношение
эмбриогенеза. Большая часть ее существует в двух видов костной ткани равное (50:50), а в
развивающемся организме лишь временно, пре- диафизе лучевой кости преобладает компактная
вращаясь впоследствии в зрелую. У взрослого кость (95:5) [1]. Губчатое вещество получило свое
человека остатки грубоволокнистой костной ткани название из-за того, что состоит из ячеистых про-
наблюдаются в зубных альвеолах, вблизи черепных странств, заполненных костным мозгом. Таким об-
швов, в костном лабиринте внутреннего уха и около разом, губчатая кость напоминает пчелиные соты,
мест прикрепления сухожилий и связок, однако во стенки которых выполнены из трабекул, имеющих
всех этих местах она чередуется со зрелой (пла- многослойное строение. Трабекулярное строение
стинчатой) костной тканью, Гистологически она обеспечивает большую площадь поверхности для
представлена беспорядочно расположенными в метаболических процессов, происходящих в кости,
примитивном матриксе пучками грубых коллагено- а также придает ей механическую прочность при
вых волокон, на поверхности которых разбросаны относительно небольшой массе. Самые толстые и
костные клетки (ОБ). мощные трабекулы располагаются в направлении
Грубоволокнистая костная ткань у человека наибольших механических нагрузок. Например, в
зрелого возраста часто наблюдается в местах ре- губчатой кости тела позвонка трабекулы преимуще-
парации переломов, в быстрорастущих костных ственно ориентированы в вертикальной и горизон-
опухолях, возникающих из остеогенных клеток тальной плоскостях [5]. Поверхность трабекул по-
[4]. При ренальной (гиперпаратиреоидной) остео- крыта тонким слоем выстилающих клеток, а также
дистрофии, представленной фиброзно-кистозным остеобластами, а межтрабекулярные пространства
остеитом, вновь образующаяся костная ткань так- («пчелиные соты») заполнены костным мозгом.
же часто принимает вид грубоволокнистой, что Необходимо заметить, что губчатое вещество,
служит одним из морфологических признаков, обладающее большой площадью поверхности,
отражающих высокий уровень обмена в ней [1]. имеющее многочисленную популяцию различных
Пластинчатая кость является зрелой костной клеток, располагающихся на поверхности трабе-
тканью, формирующейся из костных пластинок, кул, контактирующее с костным мозгом (источник
называемых остеонами (рис. 1). Костная пласти- питания, кислорода, факторов роста, клеток- пред-
на представляет собой многослойную структуру, шественников), является областью, где наиболее
устроенную наподобие листа фанеры. Каждый часто можно наблюдать патологические изменения
слой имеет толщину 4–12 мкм. ОБ, обеспечиваю- (остеопороз, ренальные остеодистрофии) и где они
щие последовательное образование слоев зрелой легче всего распознаются (биопсия костной ткани).
костной ткани, в последующем включаются в виде Компактная (плотная) кость состоит из трех
остеоцитов в образуемый ими матрикс (называе- слоев (см. рис. 1).
мый остеоидом), располагаясь в лакунах внутри Наружный слой образован костными пластин-
его слоев или между ними. Обычно коллагеновые ками, которые тесно прилежат к надкостнице (пе-
волокна одного слоя расположены под углом к во- риост), от нее вглубь кости отходят коллагеновые
локнам соседних слоев. Иногда волокна соседних волокна, называемые прободающими, или Шарпее-

10
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

выми, волокнами. Ветви артерий надкостницы по участвуют в росте, ремоделировании кости и ее


прободающим каналам наружного слоя, доходят до восстановлении после переломов.
среднего слоя компактной кости. В среднем слое
костные пластины располагаются концентрически Клеточный состав костной ткани. Процессы
вокруг кровеносных сосудов, которые включаются дифференциации остеопрогениторных клеток.
в кость еще при ее развитии. Системы этих пла- Костная ткань представлена клетками пяти ви-
стинок, носят название Гаверсовых (Harvesian) дов: остеопрогениторными (клетками – ранними
систем или Гаверсовых остеонов (в отечественных предшественниками остеобластов), остеобластами,
источниках только их принято называть остеонами) остеоцитами, выстилающими клетками (англ. bone-
(см. рис. 1). Гаверсовы остеоны состоят из 5–20 lining cells) и остеокластами (табл. 1).
костных пластинок, наслоенных одна на другую К клеткам остеобластического ряда относятся
так, что в продольном разрезе Гаверсов остеон ранние предшественники остеобластов (остеопро-
представляет собой как бы систему цилиндров, гениторные клетки), располагающиеся в надкост-
вставленных один в другой. Они не прилежат друг нице, эндосте и эпифизальных зонах роста кости,
к другу вплотную; отделяясь снаружи наружными ОБ, остеоциты и выстилающие клетки.
периферическими пластинками (наружный слой ОБ происходят из плюрипотентной мезенхи-
компактной кости), друг от друга промежуточными мальной стволовой клетки, которая также дает
костными пластинками, а изнутри внутренними начало хондроцитам, адипоцитам и миоцитам.
костными пластинками (см. рис. 1). Внутренние Из мезенхимальной стволовой клетки сначала
костные пластинки компактного вещества про- образуется остеопрогениторная клетка, а из нее
должаются в пластинки трабекул губчатой кости. преостеобласт, который далее превращается в
Сосуды, проходящие в Гаверсовых каналах, дают зрелый остеобласт [6] (рис. 2).
ответвления, которые располагаются в Фолькма- Вектор дифференциации мезенхимальной ство-
новских каналах (см. рис.1). Компактная кость ловой клетки в остеобласт, адипоцит, хондроцит
метаболически менее активна, чем губчатая кость. или миоцит определяется действием множества
С возрастом происходит истончение слоя компакт- различных транскрипционных факторов. Стиму-
ного вещества и повышение его порозности [1]. лятором их внутриклеточного синтеза является
Снаружи компактная кость покрыта надкостницей активация клеточного сигнала, реализуемая через
(периостом), содержащей питающие кость сосуды. Wnt-протеины и костные морфогенные белки
Внутренний слой периоста содержит клетки- (КМБ) (bone morphogenic proteins – BMP) (рис. 3).
предшественники остеобластов, необходимые для
роста и обновления кости. С внутренней стороны Wnt – протеины
кость выстлана эндостом, который также покрыва- Wnt – это семейство экстрацеллюлярных сиг-
ет костномозговые каналы и трабекулы губчатого нальных протеинов, название которых произо-
вещества. Эндост состоит, главным образом, из шло от гена короткокрылости (wingless – англ.
остеогенных клеток-предшественников, которые бескрылый) мухи дрозофилы и мышиного про-

Таблица 1
Клетки костной ткани и их функция
Тип клеток Происхождение и функция клеток
Остеопрогениторные клетки (клетки Происходят из плюрипотентной мезенхимальной стволовой клетки; являются низ-
– ранние предшественники остео- кодифференцированными клетками, дающими начало остеобластам. Содержатся в
бластов) периосте, эндосте и эпифизальных зонах роста
Остеобласты Дифференцируются из остеопрогениторной клетки. Синтезируют органический ма-
трикс кости, участвуют в процессах минерализации костного матрикса
Остеоциты Дифференцируются из остеобласта, завершая один из циклов его развития. Выполня-
ют опорную функцию в костном матриксе, участвуют в процессах механотрансдукции,
запускающих ремоделирование кости; играют важную роль в высвобождении кальция
из кости в кровь
Выстилающие клетки Дифференцируются из остеобласта, завершая один из циклов его развития. Выпол-
няют барьерную функцию между костью и кровью, участвуют в регуляции транспорта
ионов (внутрь кости и из нее в кровь), вместе с остеоцитами участвуют в процессах
механотрансдукции
Остеокласты Относятся к моноцит/макрофагальному ряду, происходят из гранулоцит/макрофаг-
колоний формирующей единицы (ГМ-КФЕ). Ответственны за резорбцию кости и вы-
свобождение кальция и фосфора

11
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

тоонкогена (lnt-1), Wnt-гликопротеины взаимо- ется с АРС. Комплекс β-катенин/АРС далее дегра-
действуют с рецептором клеточной мембраны дирует в протеосомах. Таким образом, продукт гена
мезенхимальной стволовой клетки и производят АРС у человека – это внутриклеточный протеин,
внутриклеточный Wnt-сигнал, запускающий про- обеспечивающий «представление» (3-катенина про-
цессы синтеза целого ряда транскрипционных теосомам, без чего невозможна деградация послед-
факторов, ответственных за конечную дифферен- него. При прохождении Wnt-сигнала, активность
циацию остеобластов [7]. Источник Wnt-протеинов GSK-3 подавляется, тем самым предотвращается
в местах костеобразования окончательно не фосфорирование β-катенина, вследствие чего он не
установлен. Предполагают, что Wnt-белки могут в состоянии образовать комплекс с протеином АРС,
образовываться в процессе деградации или ремо- и концентрация нефосфорилированного β-катенина
делирования костного матрикса. Однако, наиболее в цитозоле клетки увеличивается. Далее β-катенин
вероятно, что их синтезируют сами зрелые ОБ проникает в ядро клетки, где в кооперации с транс-
(аутокринный тип регуляции) [8]. Геном человека крипционными факторами Lef (lymphoid enhancing
содержит 19 Wnt-генов, ответственных за синтез factor, лимфоид усиливающий фактор) и Tcf (T-cell
различных протеинов, с помощью которых реали- factor, Т-клеточный фактор) регулирует экспрессию
зуется внутриклеточный сигнал, обеспечивающий генов, ответственных за синтез специфических
детерминацию, пролиферацию, миграцию и по- транскрипционных факторов, непосредственно
лярность клетки [9]. Wnt-протеины активируют принимающих участие в остеобластогенезе. Разви-
три различных внутриклеточных сигнал- каскада: тие и дифференцировку ОБ контролируют четыре
Wnt/p-катенин-путь, Wnt/Ca++-путь и Wnt-PP-путь основных транскрипционных фактора: Cbfa-1 (core
(Wnt planar polarity pathway). Wnt/p-катенин-путь, binding factor а1 – связывающий фактор a1), который
именуемый каноническим, играет основную роль является элементом структуры целого ряда генов;
в процессе дифференцировки ОБ [10]. Помимо Osx (osterix, остерикс), ATF-4 (activating trancription
остеобластогенеза, Wnt-сигнал необходим для factor 4 – активирующий транскрипционный фактор
развития многих других тканей (эмбриогенеза), 4) и DLX-5 (Distal-less homebox5) (рис. 4). [12, 13].
пролиферации клеток, для формирования синапсов Cbfa-1 – это семейство транскрипционных
в нейроцитах. Избыточная экспрессия Wnt-сигнала факторов, известных также под названиями Runx-
имеет значение в канцерогенезе [11]. Канонический 2, Osf-2 (osteoblast specific transcription factor 2,
путь (см. рис. 3) начинается со связи Wnt-протеина остеобласт-специфический фактор транскрипции
(протеинов) с Fzd-рецептором (Frizzled-receptor, 2), AML-3 [14], которые в эмбриогенезе экспрес-
«завитой» рецептор) и рецептором, представлен- сируются в мезенхимальных стволовых клетках
ным протеином (5 или 6), ассоциированным с ре- еще до того, как они станут хондроцитами или ОБ.
цептором липопротеинов низкой плотности (LRP5 В последующем Cbfa-1 становится специфичным
или LRP6–low density lipoprotein receptor-related только для ОБ и необходим для синтеза в них остео-
proteins 5 или 6). Белково-рецепторный комплекс кальцина [15,16]. Экспериментальным животным
активирует внутриклеточный сигнал, реализуемый (мыши), лишенным Cbfa-1-гена (нокаутные по
далее через гликоген-синтаз-киназу-3β цитоплаз- Cbfa-1-гену), свойственно нарушение дифферен-
менных протеинов (GSK-3-cytoplasmatic proteins циации ОБ, но процесс дифференцировки хондро-
glycogen synthase kinase-3β), APC (adenomatous цитов остается без изменений [14]. Гетерозиготная
polyposis coli) и 3-катенин. APC – это внутрикле- делеция этого гена у человека является причиной
точный регуляторный протеин, его обозначение клейдокраниальной дисплазии [17]. Вслед за Cbfa-1
соответствует названию гена человека, продуктом в процессе дифференцировки остеобласта прини-
которого он является. Мутации данного гена от- мает участие другой важный транскрипционный
мечены у больных с семейным аденоматозным фактор – Osx [18], который часто действует в коо-
полинозом толстой кишки (предраковое состояние) перации с нуклеарным фактором активированных
(adenomatous polyposiscoli). APC-мутации выявля- Т-лимфоцитов (NFAT) [19]. Нокаутные по гену Osx
ются и в спорадических случаях рака толстой киш- мыши имеют скелет обычной формы, но состоящий
ки. Очевидно, что АРС, связываясь с β-катенином, только из хряща и не содержащий ОБ и минерали-
регулирует пролиферацию эпителиоцитов сли- зированного матрикса [14]. Участие NFAT в остео-
зистой оболочки толстой кишки. В отсутствии бластогенезе, активность и транслокация которого
Wnt-сигнала, уровень β-катенина в клетке очень в ядро зависят от действия внутриклеточного эн-
низкий, так как под действием энзима GSK-3 он зима кальциневрина, в известной мере объясняет
фосфорилируется и в такой форме легко связыва- действие на костную ткань таких фармакологиче-

12
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

ских препаратов, как циклоспорин и такролимус, циации ОБ. У трансгенных мышей с гиперэкспрес-
являющихся блокаторами кальциневрина [20]. сией DKK-1 отмечается остеопения, обусловленная
Важно подчеркнуть, что активация Wnt-сигнала уменьшением количества ОБ на 50% и снижением
предотвращает дифференцировку мезенхимальной продукции остеокальцина на 45% [27].
стволовой клетки в хондроцит, миобласт или ади- Костные поражения при миеломе, хотя и вызваны
поцит (см. рис. 4) [21]. Имеются данные о наличии в основном активацией процессов резорбции кости
кооперации между процессами дифференцировки за счет интенсификации деятельности ОК, могут
остеобластов и адипоцитов. В случае активации также сопровождаться дисфункцией остеобластов,
остеобластогенеза процессы дифференцировки ади- обусловленной нарушением процессов их диффе-
поцитов угнетаются и наоборот [9]. Wnt/β-катенин ренцировки вследствие повышенной продукции
сигнальный путь опосредованно задействован и миеломными клетками DKK-1-протеина [28]. В
в регуляции остеокластогенеза, поскольку ответ- настоящее время исследуется возможность манипу-
ствены за синтез остеопротегерина (ОПГ), блоки- ляции белками-регуляторами Wnt-сигнала с целью
рующего RANKL (лиганд рецептора- активатора воздействия на процессы костеобразования [24].
нуклеарного фактора аВ) остеобластов и препят-
ствующего тем самым взаимодействию RANKL с Костные морфогенные белки
RANK (рецептор активатор NF-κВ) ОБ (см. рис. 4). Другим механизмом, запускающим процессы
Таким образом, Wnt-сигнал может способствовать дифференцировки мезенхимальной стволовой
увеличению костной массы путем ингибирования клетки в ОБ, является действие на клетку-
резорбции кости остеокластами (ОК). Наиболее предшественник костных морфогенных белков
важным в функционировании Wnt/β-катенин пути (КМБ, bone morphogenetic proteins). В 1965 году
является сохранность деятельности клеточного ре- Marshall Urist установил, что введение белкового
цептора, комплементарного Wnt-протеинам. Так, у экстракта костной ткани в мышцу эксперименталь-
человека мутация с потерей функции LRP5 ведет ных животных вызывает формирование в ней новой
к развитию синдрома остеопороза-псевдоглиомы кости. На основании своих экспериментов М. Urist
(osteoporosis pseudo-glioma syndrome), фенотипи- предположил наличие в белковом экстракте специ-
чески характеризующегося очень низкой костной ального костного морфогенного протеина [29]. В
массой. Напротив, активирующая мутация LRP5 со- настоящее время идентифицировано и охаракте-
провождается формированием фенотипа с высоким ризовано около 20 различных КМБ (обозначаются
уровнем развития костной ткани [22, 23]. На уровне цифрами от 1 до 20) [30, 31]. С биохимической
рецепции Wnt-протеинов существуют целый ряд точки зрения все КМБ являются представителями
молекул, блокирующих этот процесс. Так, взаимо- семейства трансформирующего фактора роста β
действие Wnt-протеина с Fzd-рецептором ингибиру- (ТФР-β), а поэтому в организме выполняют роль
ется целым семейством белков, ассоциированных с ростовых факторов [31], участвуя в регуляции та-
«завитым» протеином (sFrp-secreted frizzled-related ких процессов, как клеточная пролиферация, апоп-
protein family), а также Wnt-ингибирующим факто- тоз, дифференциация и морфогенез [32]. Несмотря
ром (WIF-1) [10]. Антагонистами деятельности LRP на свое название, КМБ экспрессируются также и в
5/6 являются белок склеростин (sclerostin), продукт других органах: в почках (КМБ – 3, 4 и 7), в легких
гена SOST остеоцитов и белки семейства Dickkopf (КМБ – 3. 4. 5 и 6), тонком кишечнике (КМБ – 3 и
(DKK-семейство) [10, 20]. 7), сердце (КМБ – 2, 4, 6 и 7), зубах (КМБ – 3, 4 и 7)
Трансгенные мыши с гиперэкспрессией гена [30-–32], где принимают участие в регуляции мно-
SOST имеют низкую костную массу из-за значи- гих физиологических процессов. Например, КМБ-6
тельного уменьшения активности ОБ и замедлен- вовлечен в процесс синтеза альдостерона в над-
ного формирования новой кости [25]. Мутация гена почечниках и может быть ответствен за феномен
SOST с пониженной его функцией у человека ведет «ускользания альдостерона» при длительной тера-
к увеличению костной массы и развитию заболе- пии ингибиторами ангиотензин-превращающего
вания, именуемого как склеростеоз (sclerosteosis) фермента или антагонистами рецепторов к ангио-
(синдром van Buchem’a) [9, 26]. У позвоночных тензину II первого типа [33, 34], КМБ-4 принимает
имеются четыре типа протеинов семейства Dickkopf участие в синтезе катехоламинов [35], а КМБ-2 и 7
(DKK-семейство). DKK-протеины 1,2,4 обладают вовлечены в процесс прогрессирования легочной
способностью модулировать Wnt-сигнал, инакти- артериальной гипертензии, поскольку регулируют
вируя действие LRP5/6 (рис. 6). DKK-2 может быть митоз артериальных гладкомышечных клеток [36].
также вовлечен в процесс терминальной дифферен- Установлено, что КМБ-4 и 7 играют важную роль

13
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

Рис.1. Строение компакт-


ной кости.

Рис.2. Основные пути дифференциации плюрипотентной


мезенхимальной стволовой клетки.

Рис.3 Канонический путь Wnt-сигнала в остеобластогенезе


(объяснения в тексте).►

Рис.4. Значение Wnt-сигнала в дифференцировке остеобла-


ста. ►

14
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

Рис. 7. Влияние ПТГ на «анаболическое» и «катаболическое


окно».

Рис. 5. Взаимодействия костных морфогенных белков с рецеп-


торами мембраны клеток остеобластического ряда.

Рис. 6. Факторы дифференцировки пре- и остеобластов.

в эмбриогенезе почек, а КМБ-7 в эксперименте Все представители большого семейства КМБ


способен уменьшать степень выраженности гло- обладают способностью стимулировать остеоге-
мерулярных и тубулоинтерстициальных изменений нез путем повышения активности зрелых ОБ. В
при диабетической нефропатии [37], проявляя, процессах же дифференцировки ОБ из мезенхи-
тем самым, антифибротические свойства [38]. Не мальной стволовой клетки-предшественника при-
исключено, что КМБ-7 в почечной ткани являет- нимают участие только КМБ-2, 4, 6 и 9 [39, 40].
ся физиологическим антагонистом ТФР-β [37]. Помимо дифференциации ОБ, КМБ путем хемо-
КМБ-2, 6 и 7 экспрессируются также опухолевыми таксиса обеспечивают миграцию мезенхимальных
клетками рака молочной железы и возможно при- стволовых клеток в места костеобразования [41].
нимают участие не только в пролиферации раковых Взаимодействие КМБ с клеткой-предшествен-
клеток, но и обеспечивают формирование костных ником ОБ происходит путем его связывания со
метастазов [30, 32]. специфическим рецептором клеточной мембраны.

15
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

Выделяют два основных типа таких рецепторов, ем на кость, стимулируя эпифизарные зоны роста
хотя каждый из них включает еще от 5 до 7 раз- и обеспечивая тем самым удлинение кости. Во
новидностей, специфичных для каждого из пред- взрослом организме практически все эффекты
ставителей КМБ (рис. 5) [32]. СТГ на уровне клеток периферических тканей
Полагают, что дифференциация мезенхималь- опосредованы действием ИПФР-1 и, в меньшей
ной стволовой клетки в остеобласт, адипоцит или степени, ИПФР-2 [46]. СТГ стимулирует гепато-
хондроцит зависит от преимущественной стимуля- циты к синтезу и секреции ИПФР-1 в кровь, где он
ции рецепторов I или II типов, однако до конца эти циркулирует в связанном на 99% виде со специфи-
процессы пока не изучены. После связывания КМБ ческими белками-переносчиками, которые имеют
с рецептором I типа внутриклеточные протеины значение в модуляции концентрации ИПФР-1 как
SMAD 1 и 5 фосфорилируются и транслоцируются в крови, так и в периферических тканях [46]. Не-
в ядро, где стимулируют транскрипцию специфи- смотря на то, что 75% общей концентрации ИПФР-1
ческих генов. При связывании КМБ с рецептором в крови определяется его синтезом в печени, часть
II типа реализация внутриклеточного сигнала воз- общей концентрации зависит от уровня его синтеза
можна только после образования комплекса между другими клетками периферических тканей мезенхи-
двумя типами рецепторов. Комплексное соедине- мального происхождения. На ауто- и паракринном
ние из рецепторов I–II типов далее стимулирует уровне ИПФР-1 действует независимо от СТГ. В
митоген-активируемую протеин-киназу (МАПК), костной ткани ИПФР-1 обеспечивает процессы
которая в кооперации с экстрацеллюлярной регули- конечной дифференциации ОБ путем ингибирова-
руемой киназой, (ЭРК) транслоцируется в ядро, где ния их апоптоза [42]. Предполагается, что ИПФР-1
ускоряют процессы транскрипции специфических также оказывает стабилизирующее действие на
генов (см. рис. 5) [31–42]. внутриклеточный β-катенин, усиливая тем самым
Так же, как и в случае действия Wnt-протеинов, Wnt-сигнал, необходимый для процессов ранней
внутриклеточный сигнал, обусловленный дей- дифференциации остеопрогениторных клеток [47].
ствием КМБ, реализуется через увеличение экс- У экспериментальных животных гиперэкспрессия
прессии группы генов Cbfa-1, ответственных не ИПФР-1 вызывает увеличение объема губчатой ко-
только за дифференциацию ОБ, но и за синтез сти [48]. Напротив, делеция гена рецептора ИПФР-1
остеокальцина, щелочной фосфатазы, остеопон- или его сигнальных молекул приводит к развитию
тина и коллагена I типа [30–32, 40]. Некоторые остеопении за счет снижения процессов образования
КМБ обладают способностью интенсифицировать новой костной ткани [49, 50]. Синтез ИПФР-1 ОБ
синтез ОБ инсулин-подобного фактора роста 1 (ауто- и паракринный пути регуляции) стимулиру-
(ИПФР-1) и ТФР-β [43;44]. Существуют множество ется ПТГ. С данным эффектом гормона связывают
экстрацеллюлярных антагонистов КМБ (см. рис. его анаболическое действие на костную ткань [51].
5), которые препятствуют их связи с рецептором Рецепторами к ПТГ обладают только клетки
клеточной мембраны и предотвращают реализацию остеобластического ряда: преостеобласты, зре-
внутриклеточного сигнала. К таким антагонистам лые ОБ, выстилающие клетки и остеоциты. Воз-
относится уже помянутый белок склеростин, действие гормона на эти клетки обусловливает
являющийся продуктом гена остеоцитов SOST, а изменение их количества и активности. В зави-
также белки ноггин (Noggin), хордин (Chordin), симости от условий ПТГ может снижать апоптоз
гремлин (Gremlin) и дан (Dan) [31]. преостеобластов и ОБ, способствуя тем самым
В настоящее время проходят клиническую апро- превращению их в остеоциты. Воздействуя на
бацию рекомбинантные КМБ-2 и КМБ-7 (остеоген- выстилающие клетки, ПТГ может способствовать
ный протеин-1). Первые результаты показали их их обратной конверсии в остеобласты [52]. В на-
эффективность в стимуляции роста кости в местах стоящее время установлено, что прерывистое при-
переломов как в эксперименте, так и у человека [45]. менение низких доз ПТГ оказывает анаболический
эффект на костную ткань [53–55], что контрасти-
Процессы дифференциации преостеобластов рует с традиционной точкой зрения о том, что ПТГ
и остеобластов. увеличивает резорбцию кости и способствует тем
На более продвинутых участках пути диффе- самым высвобождению кальция и поступлению его
ренциации ОБ (на уровне преостеобласта и зрелого в кровь. Действительно, при продолжительном и
остеобласта) приобретает значение действие ПТГ, со- непрерывном применении ПТГ или при эндоген-
матотропного гормона (СТГ) и ИПФР-1 (см. рис. 6). ном его избытке в организме (гиперпаратиреоз)
СТГ только у детей обладает прямым действи- превалируют процессы резорбции кости, обуслов-

16
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

ленные ОК, однако и этот эффект ПТГ опосредует- с вторичным гиперпаратиреозом (высокообменная
ся через ОБ, поскольку ОК не содержат рецепторов форма ренальной остеодистрофии).
к ПТГ. Анаболический эффект ПТГ объясняется
как прямым воздействием гормона на клетки, так Синтетическая функция остеобластов и
и опосредованным действием за счет факторов костный матрикс
роста и других молекул, принимающих участие в ОБ являются главными клетками, которые
цикле развития ОБ. Прямой эффект заключается в синтезируют белки и коллагеновые волокна, со-
том, что ПТГ обладает митогенными свойствами и ставляющие органический костный матрикс,
подавляет апоптоз клеток остеобластического ряда именуемый остеоидом. Помимо белков, синтези-
[56]. Непрямые эффекты ПТГ, лежащие в основе руемых ОБ, костный матрикс включает факторы
его анаболического действия, связаны с тем, что роста, цитокины, которые образуются не только
гормон стимулирует ОБ к синтезу факторов роста ОБ, но и клетками микроокружения (клетками
(ИПФР-1, ФРФ-2, амфирегулин) [51, 57, 58] и пода- костного мозга, Т- и В-лимфоцитами, макрофа-
вляет продукцию ингибиторов Wnt-сигнала – про- гами, остеоцитами, остеокластами и др.), а также
теинов ДКК-1 и склеростина [59, 60]. В большей протеины плазменного происхождения (альбумин,
степени анаболический эффект ПТГ, по-видимому, α2-HS-гликопротеин, (32-микроглобулин) (табл. 2).
опосредован ИПФР-1. В экспериментальной Неколлагеновые белки составляют от 10 до 15%
модели трансгенных животных, лишенных гена, от всех протеинов остеоида, из них 25% приходится
ответственного за синтез ИПФР-1, анаболический на белки плазменного происхождения [1]. Альбу-
эффект ПТГ блокируется [61]. мин и β2-HS-гликопротеин, обладая кислотными
Анаболический эффект ПТГ, отмечаемый при свойствами, могут связывать кальций, участвуя
его прерывистом применении, используется для тем самым в процессах минерализации остеоида.
лечения выраженного остеопороза как у женщин, ОБ синтезируют столько же молей неколлагеновых
так и у мужчин. Подкожное применение препара- белков, сколько и коллагена I типа. Не все функции
та «Терипаратида» (ПТГ 1-34) в дозе 20 мг/день белков костного матрикса изучены досконально.
у женщин с постменопаузальным остеопорозом Сначала ОБ синтезируют коллаген I типа, из кото-
приводит к увеличению минеральной плотности рого формируются коллагеновые волокна, вдоль
кости и значительному снижению риска перело- которых располагаются неколлагеновые белки,
мов позвонков [62]. Интенсификация процессов аккумулирующие затем кальций [64]. Остеопонтин
резорбции кости под действием ПТГ объясняется и костный сиалопротеин обеспечивают адгезию
активацией остеокластов, которая, тем не менее, ОБ к матриксу и облегчают последующую его
также опосредована действием гормона на ОБ (под- минерализацию [65]. Из всех костных белков
робнее см. ниже). Опыт клинического применения наиболее специфичным для ОБ является остео-
аналогов ПТГ при осуществлении динамического кальцин. Это неколлагеновый пептид, состоящий
контроля за биомаркерами новообразования кости из 46–50 аминокислот с молекулярным весом 5,8
и ее резорбции позволил установить в действии КДа. Одной из главных структурных характеристик
ПТГ на кость наличие так называемого «анаболи- остеокальцина являются три витамин-К-зависимых
ческого окна» [42, 63] (рис. 7). гамма-глутаминкислотных остатка, отвечающих
Суть этого понятия заключается в том, что за его кальцийсвязующие свойства, вследствие
при прерывистом режиме использования ПТГ в чего остеокальцин называют также костным Gla-
небольших дозах отмечается преобладание его протеином [66]. Остеокальцин не только принимает
анаболического действия, обусловленного стиму- участие в кальцификации матрикса, но также на
ляцией деятельности ОБ, а следовательно, новооб- уровне костной ткани усиливает адгезию и хе-
разования костной ткани («анаболическое окно»). мотаксис остеокластов, стимулируя тем самым
По мере дальнейшего применения ПТГ начинают резорбцию кости [67]. Остеокальцин считается
активизироваться процессы резорбции кости, специфическим маркером функции ОБ, его массо-
обусловленные действием остеокластов («катабо- вая доля составляет 15% от всех неколлагеновых
лическое окно»). Таким образом, «анаболическое белков остеоида [68]. В последние годы были раз-
окно» представляет собой период в действии ПТГ работаны иммуноферментные методы определения
на кость, когда преобладает его анаболический уровня остеокальцина в крови. Установлено, что
эффект. «Катаболическое окно» характеризует сывороточная концентрация иммунореактивного
период в действии ПТГ, когда превалируют про- остеокальцина хорошо коррелирует со скоростью
цессы резорбции кости, что отмечается у больных формирования новой кости, определенной гисто-

17
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

Рис. 8. Схема строения проколлагена I типа, N- и C-терминальных пропептидов.

морфометрически. Однако при оценке клиническо- инсулина и адипонектина, соответственно [73].


го значения определения уровня остеокальцина в Метаболические эффекты остеокальцина при ХБП
плазме крови следует учитывать, что он не только пока только изучаются.
синтезируется ОБ, но и высвобождается в кровь Вместе с остеокальцином в процессах мине-
при деградации костного матрикса ОК, а поэтому рализации костного матрикса принимает участие
в большей степени отображает скорость обмена протеин остеонектин, на долю которого приходится
костной ткани, нежели является специфическим 2% от общего белкового состава остеоида. Кроме
маркером новообразования кости [1, 69]. Не того, остеонектин обеспечивает рост и дифферен-
случайно уровень сывороточного остеокальцина циацию ОБ [1]. Основной гликозилированный про-
увеличивается по мере падения скорости клубоч- теин костного матрикса – это щелочная фосфатаза
ковой фильтрации (СКФ) у больных с хронической (ЩФ) – энзим, связанный через фосфоинозитол с
болезнью почек (ХБП) [70]. Даже умеренное сни- клеточной мембраной ОБ и в небольшом количе-
жение СКФ до 70 мл/мин вызывает в ряде случаев стве в свободном виде присутствующий в остеоиде.
увеличение уровня сывороточного остеокальцина, С 1929 года активность ЩФ в плазме крови исполь-
а при падении СКФ ниже 30 мл/мин концентрация зуется в качестве биомаркера метаболизма костной
протеина в плазме крови почти всегда повышена ткани [74]. Суммарная активность ЩФ в плазме
[71]. Недавно было установлено, что остеокальцин, крови зависит от деятельности нескольких ее изо-
циркулируя в крови, исполняет роль гормона, уча- форм, которые продуцируются, помимо костной
ствующего в регуляции энергетического метабо- ткани, печенью, кишечником, селезенкой, почками
лизма [3, 72]. В экспериментальных исследованиях и плацентой. Различие между отдельными изофор-
было установлено, что остеокальцин усиливает мами ЩФ (их органоспецифичность) зависит от
экспрессию генов β-клеток поджелудочной же- посттрансляционной модификации карбоксильной
лезы и адипоцитов, регулируя тем самым синтез части молекулы [75]. Практически можно считать,

18
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

однако в отсутствии признаков поражения печени


общая активность ЩФ сыворотки крови также
является простым и надежным методом оценки
синтетической функции ОБ и эффективности про-
цессов формирования новой костной ткани. ЩФ
играет основную роль в процессах минерализации
остеоида [76].
Коллаген I типа, который является основным
типом коллагеновых волокон костной ткани и, кро-
ме нее, но уже в меньших количествах, содержится
в коже, дентине, роговице и сосудах. Коллаген
I типа синтезируется ОБ в форме проколлагена,
который состоит из одной α2-полипептидной цепи
и двух α1-полипептидных цепей, организованных
в спиральную структуру. Молекула проколлагена
обладает двумя концевыми пропептидами: амино-
терминальным пропептидом, расположенным со
стороны аминогруппы, и карбокситерминальным
пропептидом, расположенным со стороны карбок-
сильной группы (рис. 8).
Первый – обозначается как PINP (N-terminal
propeptide of type I procollagen), а второй – как
PICP (С-terminal propeptide of type I procollagen).
После секреции проколлагена ОБ в экстрацел-
люлярное пространство пропептиды (PINP и
PICP) энзиматическим путем отщепляются от
молекулы проколлагена, который превращается
в тропоколлаген. Свободные концевые пропеп-
тиды (PINP и PICP) из костной ткани поступают
в циркулирующую кровь, где с помощью имму-
ноферментных методов может быть оценена их
концентрация. Понятно, что уровень каждого из
пропептидов в крови отражает количество вновь
синтезированного коллагена I типа, главным об-
разом, в костной ткани. Считается, что PINP более
Рис. 9. Механизмы взаимодействия остеобластов с преостео- точно характеризует метаболизм коллагена I типа
кластами и остеокластами. костной ткани, а поэтому имеет большее диагно-
стическое значение [66, 74, 77, 78]. Мутации генов,
что у взрослых людей с нормальной функцией кодирующих синтез α1- и α2-цепей коллагена I типа
печени 50% общей активности сывороточной ЩФ приводят к формированию фенотипа, при котором
костного и 50% печеночного происхождения. У де- страдают не только кости, но и другие ткани, в
тей и подростков до 90% от общей активности ЩФ состав которых входит коллаген I типа (суставы,
приходится на энзим костного происхождения [66]. глаза, уши, кожа, зубы). Дефицит коллагена I
Учитывая различия в углеводной части моле- типа обусловливает развитие такого заболевания,
кулы отдельных изоформ ЩФ, был предложен как несовершенный остеогенез («osteogenesis
иммуноферментный метод для определения imperfecta») или «болезнь хрупких костей»
костно-специфичной изоформы ЩФ. Однако сле- («brittle bone disease») [79]. Спиралевидная струк-
дует учесть, что в 20% случаев могут отмечаться тура коллагена I типа, а также межволоконный
перекрестные реакции с печеночным изоэнзимом, коллагеновый синтиций поддерживаются за счет
что может приводить к ложноположительным ре- поперечных связей, осуществляемых циклически-
зультатам в случаях с печеночной патологией [66]. ми пиридинолинами (PYD) и в меньшей степени
Определение костно-специфической изоформы деоксипиридинолинами (DPD). При деградации
ЩФ следует считать предпочтительным методом, коллагена пиридинолины и деоксипиридинолины

19
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

попадают в циркулирующую кровь и далее выво- Таблица 2


дятся из организма с мочой. Как в плазме крови, Белки костного матрикса
так и в моче концентрация PYD и DPD может Коллаген I типа
быть измерена с помощью высокоэффективной Протеины клеточной адгезии
•остеопонтин
жидкостной хроматографии [66]. •костный сиалопротеин
В ходе гидролиза молекулы коллагена I типа •фибронектин
•тромбоспондин
от его N-терминала и С- терминала отщепляются •Протеины минерализации
короткие полиптидные цепочки. Короткая полипеп- •остеокальцин
тидная цепь, представляющая собой части цепей •остеонектин
Энзимы
α1 и α2, соединенных друг с другом через пириди- •коллагеназы (матриксные металлопротеиназы 1,8 и 13)
нолин и отщепляющихся от N-терминала, носит •щелочная фосфатаза
название N- телопептида коллагена I типа (NTX). Факторы роста
•ИПФР-1
Фрагмент α1-цепи, отщепляемый в ходе гидролиза •ТФР-β
от С-терминала, носит название С-телопептида •ТрФР
Цитокины
коллагена I типа (СТХ) (см. рис. 8). Пиридинолины, •ИЛ-1; ИЛ-6
деоксипиридинолины, N- и Т-телопептиды колла- •RANKL
гена I типа характеризуют процессы деградации •ОПГ
Плазменные протеины
молекул коллагена I типа в ходе процесса резорб- •альбумин
ции кости [66, 74]. •α2-HS-гликопротеин
Минеральная часть зрелого костного матрикса •β2-микроглобулин

составляет от 50 до 70% от общего состава кост- Примечание. ИПРФ-1 – инсулино-подобный фактор роста-1;
ной ткани и состоит из кристаллов гидроксиапа- RANKL – лиганд рецептора-активатор NF-kB; ОПГ – остео-
протегерин; ТФР-β – трансформирующий фактор роста-β,
тита [Са10(РО4)6 (ОН)2] с включением карбоната, ТрФР – тромбоцитарный фактор роста.
ионов магния и других элементов, что зависит от
окружающих условий (питание, состав воды, за- нерализации кости при морфологической оценке
грязненность окружающей среды солями тяжелых костных биоптатов.
металлов и пр.). Так, у гемодиализных больных в Известно, что тетрациклин способен образо-
минеральном матриксе могут содержаться ионы вывать хелатные соединения с кальцием в составе
алюминия, железа, стронция, фтора, что зависит кристаллов гидроксиапатита. Кроме того, он об-
как от состава воды, используемой для приготов- ладает флюоресцентными свойствами в ультра-
ления диализирующих растворов, так и от осо- фиолетовом спектре. Если пациент принимает
бенностей питания и приема ряда медикаментов тетрациклин до биопсии, то в полученных био-
(высокое содержание фтора, алюминия, магния в птатах можно будет увидеть полосу (фронт) свежей
питьевой воде, использование алюминиевой посу- минерализации в виде тонкой линии (т.е. кристаллы
ды для приготовления пищи, прием алюминиевых вновь образованного гидроксиапатита с включени-
гелей в качестве фосфатсвязующих агентов и др.). ем тетрациклина, дающего флюоресцентное све-
Ионы алюминия подавляют метаболизм костной чение). Если принимать тетрациклин до биопсии
ткани путем трех механизмов [80]: двумя курсами с перерывом между ними (двойная
1) ингибируют образование и рост кристаллов тетрациклиновая метка), то в биоптате можно будет
гидроксиапатита; увидеть две линии (два фронта минерализации),
2) подавляют пролиферацию костных клеток расстояние между которыми будет характеризо-
(ОБ и ОК); вать скорость минерализации [82]. Кристаллы
3) снижают активность ОБ и ОК. гидроксиапатита костного матрикса имеют очень
Подобные эффекты приводят почти к полной небольшие размеры (~200°А) по сравнению с при-
приостановке нормальных процессов минера- родным гидроксиапатитом. Небольшие размеры
лизации кости, вызывают увеличение немине- кристаллов, наличие в их составе карбоната делают
рализованного костного матрикса (остеоида), их более растворимыми и доступными для участия
что обусловливает формирование остеомаляции. в общем минеральном обмене всего организма. Для
Кроме того, снижается образование новой кости и инициации процессов минерализации крайне не-
приостанавливается ее обмен, который становится обходимо соответствующее содержание в крови (и
независимым от действия ПТГ [81]. На способ- в межклеточной жидкости) ионов Са2+ и фосфатов,
ности костной ткани накапливать в своем составе концентрация которых, в свою очередь, зависит
ряд веществ основан способ оценки скорости ми- от уровня всасывания этих ионов в кишечнике,

20
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

контролируемое действием КТ. Кроме этого, КТ дифференциации первых и активации последних.


обеспечивает дифференциацию ОБ, увеличивает В тех случаях, когда ОБ синтезируют ОПГ в из-
экспрессию ими протеинов минерализации – быточном количестве он инактивирует RANKL,
остеокальцина и остеонектина и интенсифицирует препятствуя тем самым его контакту с RANK. В
синтез щелочной фосфатазы [83]. Физиологиче- результате пре-ОК не дифференцируются, а ОК
ский уровень кальция и фосфатов в крови и экс- не активируются [86] (см. рис. 9). Таким образом,
трацеллюлярной жидкости недостаточен для того, ОПГ, предотвращая активацию ОК, ингибирует
чтобы кристаллы гидроксиапатита формировались процесс резорбции кости [86, 87]. В исследованиях
спонтанно (выпадали в осадок). Прежняя точка in vitro было доказано, что ПТГ на генном уровне
зрения о том, что в начале происходит выпадение подавляет экспрессию ОПГ и интенсифицирует
в осадок аморфного фосфата кальция, из которого синтез м-РНК RANKL ОБ на всех уровнях их
затем формируются кристаллы гидроксиапатита, дифференциации [88, 89]. Концентрация RANKL
не нашла подтверждения в экспериментальных в сыворотке крови больных с терминальной по-
исследованиях [1, 84]. чечной недостаточностью (ТПН) на гемодиализе
В настоящее время установлено, что мине- в 1,6 раза превышает таковую у здоровых людей
рализация костного матрикса начинается в про- и положительно коррелирует с уровнем ПТГ [90].
странствах, располагающихся между концами При низкообменной форме ренальной остеоди-
коллагеновых волокон, с образования экстрацел- строфии концентрация ОПГ в сыворотке крови
люлярных матриксных пузырьков [85]. Пузырьки выше по сравнению с высокообменной формой,
формируются ОБ и состоят из ядра, включающего а между уровнями ОПГ и ПТГ выявляется от-
протеины, кислые фосфолипиды, ионы кальция рицательная корреляционная зависимость [91].
и фосфаты в высокой концентрации (выше, чем в Гипокальциемия, гиперфосфатемия, снижение
экстрацеллюлярной жидкости), что обеспечивает уровня КТ, возникающие при ХБП, обусловлива-
формирование внутри них кристаллов гидрок- ют увеличение секреции ПТГ. Высокий уровень
сиапатита. Очевидно в этом процессе участвуют ПТГ, персистирующий в организме в течение про-
остеокальцин и остеонектин, которые, обладая должительного срока, приводит к тому, что время
кальцийсвязующими свойствами, способствуют действия «анаболического окна» на уровне костной
поддержанию высокой концентрации ионов каль- ткани заканчивается и начинают активизироваться
ция и фосфатов в местах везикулярной минерали- процессы резорбции кости (обмен костной ткани
зации [1, 76, 85]. Щелочная фосфатаза позволяет в целом возрастает) (см. рис.7). Высокообменная
поддерживать высокую концентрацию фосфатов в форма ренальной остеодистрофии, свойственная
местах кристаллизации, модифицирует фосфопро- вторичному гиперпаратиреозу, длительное время
теины, придавая им свойства нуклеаторов [1, 76]. была ведущей в костной патологии у больных с
ХБП, а потому считалось, что решающей тера-
Значение ОБ в регуляции функции остео- певтической мерой у таких пациентов является
кластов нормализация уровня ПТГ [92].
Одной из функций зрелых ОБ является фор- В предыдущие годы, когда для коррекции вто-
мирование в костной ткани специфического ричного гиперпаратиреоза у больных с ТПН широ-
микроокружения, состоящего из факторов, необхо- ко применялись радикальные хирургические мето-
димых для дифференцировки и развития ОК. Суть ды лечения (экстирпация, алкогольная деструкция
этого процесса заключается в следующем. Отвечая паращитовидных желез ПЩЖ), было отмечено
на воздействие таких стимулов, как ПТГ, КТ, ИЛ-1, возрастание доли пациентов с низкообменными
ИЛ-6, ИЛ-11, ТНФ-α, простагландин Е2, ОБ экс- формами ренальной остеодистрофии. Внедрение
прессируют на своей поверхности мембраносвя- метода паратиреоидэктомии с одновременной ау-
занный макрофаг-колониестимулирующий фактор тотрансплантацией части объема ткани ПЩЖ не
(М-КСФ), RANKL, секретируют в микроокружение решило проблемы, поскольку у больных, несмотря
гранулоцит-макрофаг- колониестимулирующий фак- на нормальный или даже умеренно повышенный
тор (ГМ-КСФ) и специфический протеин-ловушку уровень ПТГ в крови, активность ОБ и ОК оста-
(decoy-protein) – остеопротегерин (ОПГ), который валась значительно ниже, чем в норме [92]. Кли-
выступает в роли инактиватора RANKL (рис. 9). нические исследования дали основания полагать,
В том случае, если экспрессия ОБ RANKL что у больных с ТПН отмечается периферическая
превышает скорость синтеза ОПГ, он связывается резистентность к действию ПТГ, требующая более
с RANK преостеокластов и ОК, что приводит к высоких значений его уровня в крови для поддер-

21
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

жания нормального объема костной ткани [92, 93]. тора RANK на ОК [102]. Очевидно, именно про-
В экспериментальных исследованиях на жи- воспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-α)
вотных было установлено, что по мере ухудшения ответственны за увеличение активности ОБ и экс-
функции почек развивается дисфункция ОБ и сни- прессии ими RANKL у больных с нефротическим
жается сродство специфического рецептора на их синдромом (НС) и достаточной функцией почек,
клеточной мембране к ПТГ [94]. В исследованиях поскольку после ремиссии НС отмечается норма-
in vitro с использованием культуры человеческих лизация как уровня цитокинов, так и экспрессии
ОБ также было установлено, что при ТПН имеется RANKL [103]. Не случайно, что при ревматоидном
нарушение в деятельности их рецептора к ПТГ артрите блокада действия ТНФ-α (инфликсимаб,
[95]. В настоящее время стало понятным, что для этанерцепт, адалимумаб) и ИЛ-1 (анакинра) явля-
того, чтобы у больных с ХБП уровень обмена ется патогенетической терапией костных эрозий
в костной ткани находился бы на приемлемом путем понижения активности ОК [104]. Дисрегуля-
уровне, необходимо поддерживать концентрацию ция в системе RANKL7/RANK/ОПГ лежит в основе
ПТГ в крови в несколько раз больше, чем в норме. системных костных нарушений и ремоделирования
Именно поэтому целевые значения ПТГ, которых при первичном остеопорозе (постменопаузальный
следует достигать в ходе лечебного воздействия, остеопороз), глюкокортикоид-индуцированных
стали выше, чем это было несколько лет назад. костных повреждениях, эрозивном ревматоидном
Очевидно, что объяснить все изменения костной артрите, гиперкальциемии при злокачественных
ткани при почечной патологии исключительно опухолях, болезни Педжета и метастазах (раки
действием ПТГ не представляется возможным. молочной железы, простаты) в кости (табл. 3) [105].
Велика роль КТ, который не только подавляет про- Раскрытие механизмов взаимодействия в цепи
дукцию ПТГ паращитовидными железами, но и RANKL/RANK/ ОПГ открывает перспективы для
действует на уровне ОБ, предупреждает развитие лечения костной патологии. Появились первые кли-
их апоптоза, стимулирует клетки к синтезу RANKL нические данные об эффективности применения
и ОПГ. Суммационный эффект КТ выражается моноклональных антител к RANKL (денозумаб)
в увеличении формирования костной ткани [96]. у больных с первичным остеопорозом [106] и
Большое значение, особенно у больных с ТПН, ОПГ у больных с остеолитическими метастазами
получающих лечение гемодиализом, имеют ИЛ-1, миеломы и рака молочной железы [107]. Остается
ИЛ-6, ТНФ-α, концентрация которых повышена неизученной роль данных терапевтических направ-
не только в крови [97], но и в биоптатах костной лений у больных с ренальной остеодистрофией. Не-
ткани у больных с уремией [98, 99]. Не исключено, которые из цитокинов, продуцируемых ОБ, могут
что сам ПТГ является причиной накопления про- быть задействованы в формировании внекостной
воспалительных цитокинов в костной ткани [99, патологии и, в частности, в процессах атерогенеза
100]. За продукцию цитокинов в костной ткани под и кальцификации сосудов. Возможно, этим объяс-
действием ПТГ могут отвечать клетки различных няется связь, установленная в эпидемиологических
типов: макрофаги, фибробласты, мегакариоциты, исследованиях между остеопорозом и сердечно-
эндотелиоциты [101]. ИЛ-1 и ТНФ-α обладают спо- сосудистой патологией [108]. ОПГ, являющийся
собностью индуцировать синтез не только RANKL одним из представителей семейства рецепторов
клетками остеобластического ряда, но и его рецеп- ТНФ, обладает плейотропными, внекостными
Таблица 3
Регуляция экспрессии остеопротегерина, RANKL и RANK
(по Беневоленской Л.И., Насонову Е.Л. Патогенез остеопороза. В кн. Руководство по остеопорозу
под ред. Л.И. Беневоленской, - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний 2003, 524)

Показатель Повышают экспрессию Снижают экспрессию


ОПГ КМБ-2, КМБ-7, кальций, 1,25(OH)2D3, 17β-эстрадиол, ИЛ-1, 1,25(OH)2D3, ПГЕ2, ПТГ, дексаметазон, циклоспорин
ТФР-β А, рапамицин, такролимус
RANKL КМБ-7, 1,25(OH)2D3, ФРФ, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-11, онкостатин Ингибин, ТФР-β
М, ПГЕ2, ПТГ, ТФР-β, ТНФ-α, ТНФ-β
RANK Экспрессия в ОК стабильна, не регулируется известными
медиаторами
Примечания. RANK – рецептор-активатор ядерного фактора κВ; RANKL – лиганд RANK; ОПГ – остеопротегерин; ОК – остеокласты;
ИЛ – интерлейкин; ПГЕ2 – простагландин Е2; ПТГ – паратиреоидный гормон; 1,25 (ОН)2D3 – 1,25-дигидрокси- холекальциферол
(кальцитриол); ТФР – трансформирующий фактор роста; ТНФ – тумор-некротизирующий фактор; КМБ – костный морфогенный
белок; ФРФ – фактор роста фибробластов; М-КСФ – макрофагальный колониестимулирущий фактор.

22
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

эффектами, воздействуя на гладкомышечные 7. Krishnan V., Bryant H.U., Macdougald O.A. Regulation of
bone mass by Wnt signaling. J Clin Invest. 2006; 116(5): 1202-1209
клетки (ГМК) и эндотелиоциты. Это действие 8. Liu F., Kohlmeier S., Wang C.Y. Wnt signaling and skeletal
ОПГ реализуется через ингибирование лиганда на development. Cell Signal. 2008; 20(6): 999-1009
клеточной поверхности, который носит название 9. Caetano-Lopes J., Canhăo H., Fonseca J.E. Osteoblasts
and bone formation. Acta Reumatol Port. 2007; 32(2): 103-110
TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand, ли- 10. Westendorf J.J., Kahler R.A., Schroeder T.M. Wnt signal-
ганд, относящийся к ТНФ, вызывающий апоптоз) ing: in osteoblasts and bone diseases. Gene. 2004; 341: 19-39
и является потенциальным активатором апоптоза 11. Cadigan K.M., Liu Y.I. Wnt signaling: complexity at the
surface. J Cell Sci. 2006; 119(Pt 3): 395-402
соматических клеток (ГМК, эндотелиоцитов). По- 12. Stains J.P., Civitelli R. Genomic approaches to identifying
лагают, что ОПГ, ингибируя данный фактор, может transcriptional regulators of osteoblast differentiation. Genone
Biol. 2003; 4(7): 222
принимать активное участие в атерогенезе [109, 13. Krane S.M. Identifying genes that regulate bone remodeling
110]. У больных с коронарным атеросклерозом, as potential therapeutic targets. J Exp Med. 2005: 201(6): 841-843
подтвержденным при коронарографии, степень 14. Harada S., Rodan G.A. Control of osteoblast function
and regulation of bone mass. Nature. 2003; 423(6937): 349-355
выраженности атеросклеротического повреждения 15. Ducy P., Schinke T., Karsenty G. The osteoblast: a so-
положительно коррелирует с уровнем ОПГ в плаз- phisticated fibroblast under central surveillance. Science. 2000;
ме крови [111]. В нескольких эпидемиологических 289(5484): 1501-4
16. Mackie E.J. Osteoblasts: novel roles in orchestration of skel-
исследованиях было установлено, что ОПГ может etal architecture. Int J Biochem Cell Biol. 2003; 35(9): 1301-1305
выступать в качестве независимого фактора риска 17. Mundios S., Otto F., Mundios C. et al. Mutations involving
the transcription factor CBFA1 cause cleidocranial dysplasia. Cell.
сосудистых событий в общей популяции населения 89(5): 773-779
[112]. В настоящее время некоторые исследователи 18. Karsenty G. Minireview: transcriptional control of osteo-
причисляют ОПГ к новым биомаркерам сердечной blast differentiation. Endocrinology 2001; 142(7): 2731-2733
19. Koga T., Inui M., Inoue K. et al. Costimulatory signal medi-
недостаточности у пациентов с острым коронарным ated by the ITAM motif cooperate with RANKL for bone homeosta-
синдромом или с безболевой ишемией миокарда, sis. Nature. 2004; 428(6984): 758-763
особенно у больных с сахарным диабетом [113, 114]. 20. Смирнов А.В. Лечение гломерулопатий циклоспо-
рином: правильный подход с неверным обоснованием. Не-
Повышенный уровень ОПГ в плазме крови ассоции- фрология. 2010; 14: 9-22 [Smirnov A.V. Lechenie glomerulopatii`
рован с высокой сердечно-сосудистой смертностью tciclosporinom: pravil`ny`i` podhod s neverny`m obosnovaniem.
Nefrologiia. 2010; 14: 9-22]
в группах пациентов с ТПН, получающих лечение 21. Day T.F. Guo X., Garrett-Beal L., Yang Y. Wnt/beta- catenin
гемодиализом [115], после трансплантации почки signaling in mesenchymal progenitors controls osteoblast and
[116], а также у больных с ХБП IV стадии до начала chondrocyte differentiation during vertebrate skeletogenesis. Dev
Cell. 2005; 8(5): 739-750
заместительной почечной терапии (ЗПТ) [117]. ОПГ, 22. Boyden L.M., Mao J., Belsky J. et al. High bone density
являясь протеином-ловушкой для RANKL, по идее due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5. N Engl J Med.
должен был бы выступать в качестве протективного 2002; 346(20): 1513-1521
23. Little R.D., Carulli J.P., Del Mastro R.G. et al. A mutation in
фактора по отношению к сосудистой кальцифика- the LDL-receptor-related protein 5 gene results in the autosomal
ции, что было доказано в экспериментальной мо- dominant high-bone-mass trait. Am J Hum Genet. 2002; 70(1): 11-19
24.Issack P.S., Helfet D.L., Lane J.M. Role of Wnt signaling in
дели атеросклероза (апо Е-нокаутные мыши) [118]. bone remodeling and repair. HSS J. 2008; 4(1): 66-70
Однако в клинических исследованиях уровень ОПГ 25. Winkler D.G., Sutherland M.K., Geoghegan J.C. et al.
в плазме крови положительно коррелировал со сте- Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP
antagonist. EMBO J. 2003; 22(23): 6267-6276
пенью кальцификации сосудов в общей популяции 26. ten Dijke P., Krause C., de Gorter D.J. et al. Osteocyte-
[119], у больных с неосложненным течением СД 2-го derived sclerostin inhibits bone formation: ist role in bone morpho-
типа [120], у пациентов с терминальной почечной genetic protein and Wnt signaling. J Bone Joint Surg Am. 2008;
90 Suppl 1: 31-35
недостаточностью, получающих лечение гемодиа- 27. Li J., Sarosi I., Cattley R.C. et al. Dkk1-mediated inhibition
лизом [121] и при ХБП IV стадии [122]. of Wnt signaling in bone results in osteopenia. Bone. 2006; 39(4):
754-766
28. Qiang Y.W., Barlogie B., Rudikoff S., Shaughnessy J.D. Jr.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
Dkk1-induced inhibition of Wnt signaling in osteoblast differentia-
tion is an underlying mechanism of bone loss in multiple myeloma.
1. Clarke B. Normal bone anatomy and physiology. Clin J Am
Bone. 2008; 42(4): 669-680
Soc Nephrol. 2008;3 Suppl 3: S131-139
29. Urist M.R. Bone: formation by autoinduction. Science.
2. Quarles L.D. Endocrine functions of bone in mineral me-
1965; 150(698): 893-899
tabolism regulation. J Clin Invest. 2008; 118(12): 3820-3828
30. Chen D., Zhao M., Mundy G.R. Bone morphogenetic
3. Fukumato S., Martin T.J. Bone as an endocrine organ.
proteins. Growth Factors. 2004; 22(4): 233-241
Trends Endocrinol Metab. 2009; 20(5): 230-236
31. Cao X., Chen D. The BMP signaling and vivo bone forma-
4. Хэм А., Кормак Д. Гистология. Т.1 М.: Мир, 1982; 1360
tion. Gene. 2005; 357(1): 1-8
[KHe`m A., Kormak D. Gistologiia. T.1 M.: Mir, 1982; 1360]
32. Otsuka F. Multiple endocrine regulation by bone morpho-
5. Ревелл П.А. Патология кости. М.: Медицина, 1993; 368
genetic protein system. Endocr. J. 2010; 57(1): 3-14
[Revell P.A. Patologiia kosti. M.: Meditcina, 1993; 368]
33. Otani H., Otsuka F., Inagaki K. et al. Aldosterone break-
6. Manolagas S.C. Birth and death of bone cells: basic
through caused by chronic blockage of angiotensin II type 1
regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis
receptors in human adrenocortical cells: possible involvement
and treatment of osteoporosis. Endocr Rev. 2000; 21(2): 115-137

23
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

of bone morphogenetic protein-6 actions. Endocrinology. 2008; mone suppresses osteoblast apoptosis by augmenting DNA repair.
149(6): 2816-2825 Bone.2009; 45(3): 590-602
34. Otani H., Otsuka F., Inagaki K. et al. Roles of bone mor- 57. Sabbieti M.G., Agas D., Xiao L. et al. Endogenous FGF-2 is
phogenetic protein-6 in aldosterone regulation by adrenocortical critically important in PTH anabolic effects on bone. J Cell Physiol.
cells. Acta Med Okayama. 2010; 64(4): 213-218 2009; 219(1): 143-151
35. Goto J., Otsuka F., Yamashita M. et al. Enhancement of 58. Qin L., Tamasi J., Raggatt L. et al. Amphiregulin is a novel
aldosterone- induced catecholamine production by bone morpho- growth factor involved in normal bone development and in the cel-
genetic protein-4 through activating Rho and SAPK/JNK pathway lular response to parathyroid hormone stimulation. J Biol Chem.
in adrenomedullar cells. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009; 2005; 280(5): 3974-3981
296(4): E904-916 59. Guo J., Liu M., Yang D. et al. Suppression of Wnt signaling
36. Takeda M., Otsuka F., Nakamura K. et al. Characteriza- by Dkk1 attenuates PTH-mediated stromal cell response and new
tion of the bone morphogenetic protein (BMP) system in human bone formation. Cell Metab. 2010; 11(2): 161-171
pulmonary arterial smooth muscle cells isolated from a sporadic 60. Cejka D., Herberth J., Branscum A.J. et al. Sclerostin
case of primary pulmonary hypertension: roles of BMP type IB and Dickkopf-1 in Renal Osteodystrophy. Clin J Am Nephrol.
receptor (activin receptor- like kinase-6) in the mitotic action. 2011;6(4):877-882
Endocrinology. 2004; 145(9): 4344-4354 61. Yamaguchi M., Ogata N., Shinoda Y. et al. Insulin receptor
37. Wang S., Chen Q., Simon T.C. et al. Bone morphogenic substrate-1 is reguired for bone anabolic function of parathyroid
protein-7 (BMP-7), a novel therapy for diabetic nephropathy. hormone in mice. Endocrinology. 2005; 146(6): 2620-2628
Kidney Int. 2003; 63(6): 2037-2049 62. Chen P., Miller P.D., Delmas P.D. et al. Change in lumbar
38. Morrissey J., Hruska K., Guo G. et al. Bone morphogenetic spine BMD and vertebral fracture risk reduction in teriparatide-
protein-7 improves renal fibrosis and accelerates the return of renal treated postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner
function. J Am Soc Nephrol. 2002; 13 Suppl 1: S14-21 Res. 2006; 21(11): 1785-1790
39. Abe E., Yamamoto M., Taguchi Y. et al. Essential reguire- 63. Rubin M.R., Bilezikian J.P. The anabolic effects of para-
ment of BMPs-2/4 for both osteoblast and osteoclast formation thyroid hormone therapy. Clin Geriatr Med. 2003; 19(2): 415-432
in murine bone marrow cultures from adult mice: antagonism by 64. Veis A. Mineral- matrix interactions in bone and dentin. J
noggin. J Bone Miner Res. 2000; 15(4): 663-673 Bone Miner Res. 1993; 8 Suppl 2: S493-497
40. Cheng H., Jiang W., Phillips F.M. et al. Osteogenic activ- 65. Bernards M.T., Qin C., Ratner B.D., Jiang s. Adhesion of
ity of the fourteen types of human bone morphogenetic proteins MC3T3-E1 cells to bone sialoprotein and bone osteopontin specifi-
(BMPs). J Bone Joint Surg Am. 2003; 85-A(8): 1544-1552 cally bound to collagen I. J Biomed Mater Res A. 2008; 86(3): 779-787
41. Fiedler J., Röderer G., Günther K.P., Brenner R.E. BMP-2, 66. Seibel M.J. Biochemical markers of bone turnover: part I:
BMP-4 and PDGF-bb stimulate chemotactic migration of primary biochemistry and variability. Clin Biochem Rev. 2005; 26(4): 97-122
human mesenchymal progenitor cells. J Cell Biochem. 2002; 67. Chenu C., Colucci S., Grano M. et al. Osteocalcin induces
87(3): 305-312 chemotaxis, secretion of matrix proteins, and calcium- medi-
42. Canalis E., Giustina A., Bilezikian J.P. Mechanisms of anabolic ated intracellular signaling in human osteoclast- like cells. J Cell
therapies for asteoporosis. N Engl J Med. 2007; 357(9): 905-916 Biol.1994; 127(4): 1149-1158
43. Ducy P., Zhang R., Geoffroy V. et al. Osf2/Cbfa1: a 68. Brown J.P., Delmas P.D., Malaval L. et al. Serum bone Gla-
transcriptional activator of osteoblast differentiation. Cell. 1997; protein: a specific marker for bone formation in postmenopausal
89(5): 747-754 osteoporosis. Lancet. 1984; 1(8386): 1091-1093
44. Sakou T. Bone morphogenetic proteins: from basic studies 69. Cloos P.A., Christgau S. Characterization of aged osteo-
to clinical approaches. Bone. 1998; 22(6): 591-603 calcin fragments derived from bone resorption. Clin Lab. 2004;
45. Nordsletten L., Madsen J.E. The effect of bone morphoge- 50(9-10): 585-598
netic proteins in fracture healing. Scand J Surg. 2006; 95(2): 91-94 70. Yamada S., Inaba M., Kurajoh M. et al. Utility of serum
46. Herrington J., Carter-Su C. Signaling pathways activated tartrate- resistant acid phosphatase (TRACP5b) as a bone resorp-
by the growth hormone receptor. Trends Endocrinol Metab. 2001; tion marker in patients with chronic kidney disease: independence
12(6): 252-257 from renal dysfunction. Clin Endocrinol (Oxf). 2008; 69(2): 189-196
47. Canalis E. The fate of circulating osteoblasts. N Engl J 71. Bacchetta J., Boutroy S., Guebre-Egziabher F. et al. The rela-
Med. 2005; 352(19): 2014-2016 tionship between adipokines, osteocalcin and bone guality in chronic
48. Zhao G., Monier-Faugere M.C., Langub M.C. et al. Targeted kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24(10): 3120-3125
overexpression of insulin-like growth factor I to osteoblasts of trans- 72. Kim Y.S., Paik I.Y., Rhie Y.J., Suh S.H. Integrative physiol-
genic mice: increased trabecular bone volume without increased ogy: defined novel metabolic roles of osteocalcin. J Korean Med
osteoblast proliferation. Endocrinology. 2000; 141(7): 2674-2682 Sci. 2010; 25(7): 985-991
49. Ogata N., Chikazu D., Kubota N. et al. Insulin receptor 73. Ferron M., Hinoi E., Karsenty G., Ducy P. Osteocalcin dif-
substrate-1 in osteoblast is indispensable for maintaining bone ferentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and
turnover. J Clin Invest. 2000; 105(7): 935-943 affects the development of metabolic diseases in wild- type mice.
50. Zhang M., Xuan S., Bouxsein M.L. et al. Osteoblast- Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105(13): 5266-5270
specific knockout of the insulin- like growth factor (IGF) receptor 74. Singer F.R., Eyre D.R. Using biochemical markers of bone
gene reveals an essential role of IGF signaling in bone matrix turnover in clinical practice. Cleve Clin J Med.2008; 75(10): 739-750
mineralization. J Biol Chen. 2002; 277(46): 44005-44012 75. Langlois M.R., Delanghe J.R., Kaufman J.M. et al.
51. Lombardi G., Di Somma C., Vuolo L. et al. Role of IGF-I on Posttranslational heterogeneity of bone alkaline phosphatase in
PTH effects on bone. J Endocrinol Invest. 2010; 33(7 Suppl): 22-26 metabolic bone disease. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1994;
52. Dobnig H., Turner R.T. Evidence that intermittent treatment 32(9): 675-680
with parathyroid hormone increases bone formation in adult rats by ac- 76. Orimo H. The mechanism of miniralisation and the role of
tivation of bone lining cells. Endocrinology. 1995; 136(8): 3632-3638 alkaline phosphatase in health and disease. J Nippon Med Sch.
53. Poole K.E., Reeve J. Parathyroid hormone – a bone 2010; 77(1): 4-12
anabolic and catabolic agent. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5(6): 77. Baim S., Miller P.D. Assessing the clinical utility of serum
612-617 CTX in postmenopausal osteoporosis and its use in predicting risk
54. Jilka R.L. Molecular and cellular mechanisms of the ana- of osteonecrosis of the jaw. J Bone Miner Res. 2009; 24(4): 561-574
bolic effect of intermittent PTH. Bone. 2007; 40(6): 1434-1446 78. Robins S.P. Collagen crosslinks in metabolic bone disease.
55. Kramer I., Keller H., Leupin O., Kneissel M. Does osteo- Acta Orthop Scand Suppl. 1995; 266: 171-175
cytic SOST suppression mediate PTH bone anabolism? Trends 79. Martin E., Shapiro J.R. Osteogenesis imperfecta: epidemi-
Endocrinol Metab. 2010; 21(4); 237-244 ology and pathophysiology. Curr Osteoporos Rep. 2007; 5(3): 91-97
56. Schnoke M., Midura S.B., Midura R.J. Parathyroid hor- 80. Gal-Moscovici A., Sprague S.M. Role of bone biopsy in

24
ISSN 15616274. Нефрология. 2014. Том 18. №6.

stages 3 to 4 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 104. Sweiss N.J., Hushaw L.L. Biologic agents for rheumatoid
3 Suppl 3: S170-174 arthritis: 2008 and beyond. J Infus Nurs. 2009; 32(1 Suppl): S4-17
81. Goodman W.G. O’Connor J. Aluminum alters calcium influx 105. Wada T., Nakashima T., Hiroshi N., Penninger J.M.
and efflux from bone in vitro. Kidney Int. 1991; 39(4): 602-607 RANKL-RANK signaling in osteoclastogenesis and bone disease.
82. Hodgson S.F. Skeletal remodeling and renal osteodystro- Trends Mol Med. 2006; 12(1): 17-25
phy. Semin Nephrol. 1986; 6(1): 42-55 106. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R. et al.
83. Kidd P.M. Vitamins D and K as pleiotropic nutrients: clinical Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women
importance to the skeletal and cardiovascular systems and prelimi- with osteoporosis. N Engl J Med. 2009; 361(8): 756-765
nary evidence for synergy. Altern Med Rev. 2010; 15(3): 199-222 107. Fill S., Karalaki M., Schaller B. Therapeutic implications
84. Weiner S., Sagi I., Addadi L. Structular biology. Choosing of osteoprotegerin. Cancer Cell Int. 2009; 9: 26
the crystallization path less traveled. Science. 2005; 309(5737): 108. Гельцер Б.И., Кочеткова Е.А., Семисотова Е.Ф. и
1027-1028 др. Атеросклероз и остеопороз: общий взгляд на проблему.
85. Anderson H.C. Matrix vesicles and calcification. Curr Тер. архив. 2006; 78 (10): 81-85 [Gel`tcer B.I., Kochetkova E.A.,
Rheumatol Rep.2003; 5(3): 222-226 Semisotova E.F. i dr. Ateroscleroz i osteoporoz: obshchii` vzgliad
86. Boyce B.F., Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteo- na problemu. Ter. arhiv. 2006; 78 (10): 81-85]
protegerin. Arthritis Res Ther. 2007; 9 Suppl 1: S1 109. Pritzker L.B., Scatena M., Giachelli C.M. The role of
87. Lacey D.L., Timms E., Tan H.L. et al. Osteoprotegerin osteoprotegerin and tumor necrosis factor-related apoptosis-
ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and inducing ligand in human microvascular endothelial cell survival.
activation. Cell. 1998; 93(2): 165-176 Mol Biol Cell. 2004; 15(6): 2834-2841
88. Onyia J.E., Miles R.R., Yang X. et al. In vivo demonstration 110. Venuraju S.M., Yerramasu A., Corder R., Lahiri F.
that human parathyroid hormone 1-38 inhibits the expression of Osteoprotegerin as a predictor of coronary artery disease and
osteoprotegerin in bone with the kinetics of an immediate early cardiovascular mortality and morbidity. J Am Coll Cardiol. 2010;
gene. J Bone Miner Res. 2000; 15(5): 863-871 55(19): 2049-2061
89. Huang J.C., Sakata T., Pfleger L.L. et al. PTH differentially 111. Jono S., Ikari Y., Shioi A. et al. Serum osteoprotegerin
regulates expression of RANKL and OPG.J Bone Miner Res. 2004; levels are associated with the presence and severity of coronary
19(2): 235-244 artery disease. Circulation. 2002; 106(10): 1192-1194
90. Avbersek-Luznik I., Balon B.P., Rus I., Marc J. Increased 112. Kiechl S., Schett G., Wenning G. et al. Osteoprotegerin
bone resorption in HD patients: is it caused by elevated RANKL is a risk factor for progressive atherosclerosis and cardiovascular
synthesis. Nephrol Dial Transplant.2005; 20(3): 566-570 disease. Circulation. 2004; 109(18): 2175-2180
91. Coen G., Ballanti P., Balducci A. et al. Serum osteopro- 113. Avignon A., Sultan A., Piot C. et al. Osteoprotegerin: a
tegerin and renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant. 2002; novel independent marker for silent myocardial ischemia in asymp-
17(2): 233-238 tomatic diabetic patients. Diabetes Care. 2007; 30(11): 2934-2939
92. Moe S.M., Drüeke T. Improving global outcomes in mineral 114. Omland T., Ueland T., Jansson A.M. et al. Circulating os-
and bone disorders. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3 Suppl 3: S127- teoprotegerin levels and long-term prognosis in patients with acute
130 coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(6): 627-633
93. Couttenye M.M., D’Haese P.C., Verschoren W.J. et al. 115. Morena M., Terrier N., Jaussent I. et al. Plasma osteo-
Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int Suppl. protegerin is associated with mortality in hemodialysis patients. J
1999; 73: S70-76 Am Soc Nephrol. 2006; 17(1): 262-270
94. Iwasaki- Ishizuka Y., Yamato H., Nii- Kono T. et al. Down- 116. Hjelmesaeth J., Ueland T., Flyvbjerg A. et al. Early post-
regulation of parathyroid hormone receptor gene expression and transplant serum osteoprotegerin levels predict long-term (8-
osteoblastic dysfunction associated with skeletal resistance to year) patient survival and cardiovascular death in renal transplant
parathyroid hormone in a rat model of renal failure with low turnover patients. J Am Soc Nephrol. 2006; 17(6): 1746-1754
bone. Nephrol Dial Transplant. 2005; 20(9): 1904-1911 117. Sigrist M.K., Levin A., Er L., Mclntyre C.W. Elevated os-
95. Picton M.L., Moore P.R., Mawer E.B. et al. Down-regulation teoprotegerin is associated with all-cause mortality in CKD stage
of human osteoblast PTH/PTHrP receptor mRNA in end-stage renal 4 and 5 patients in addition to vascular calcification. Nephrol Dial
failure. Kidney Int. 2000; 58(4): 1440-1449 Transplant. 2009; 24(10): 3157-3162
96. Adams J.S., Hewison M. Update in vitamin D. J Clin En- 118. Bennett B.J., Scatena M., Kirk E.A. et al. Osteoprotegerin
docrinol Metab. 2010: 95(2): 471-478 inactivation accelerates advanced atherosclerotic lesion progres-
97. Malaponte G., Bevelacgua V., Fatuzzo P. et al. IL-1beta, sion and calcification in older ApoE-/- mice. Arterioscler Thromb
TNF-alpha and IL-6 release from monocytes in haemodialysis Vasc Biol. 2006; 26(9): 2117-2124
patients in relation to dialytic age. Nephrol Dial Transplant. 2002; 119. Jono S., Ikari Y., Shioi A. et al. Serum osteoprotegerin
17(11): 1964-1970 levels are associated with the presence and severity of coronary
98. Duarte M.E., Carvalho E.F., Cruz E.A. et al. Cytokine ac- artery disease. Circulation. 2002; 106(10): 1192-1194
cumulation in osteitis fibrosa of renal osteodystrophy. Braz J Med 120. Anand D.V., Lahiri A., Lim E. et al. The relationship be-
Biol Res. 2002; 35(1): 25-29 tween plasma osteoprotegerin levels and coronary artery calcifica-
99. Santos F.R., Moyses R.M., Montenegro F.L. et al. IL-1beta, tion in uncomplicated type 2 diabetic subjects. J Am Coll Cardiol.
TNF-alpha, TGF-beta, and bFGF expression in bone biopsies be- 2006; 47(9): 1850-1857
fore and after parathyroidectomy. Kidney Int. 2003; 63(3): 899-907 121. Nitta K., Akiba T., Uchida K. et al. Serum osteoprotegerin
100. Greenfield E.M., Shaw S.M., Gornik S.A., Banks M.A. levels and the extent of vascular calcification in haemodialysis
Adenyl cyclase and interleukin 6 are downstream effectors of patients. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(7): 1886-1889
parathyroid hormone resulting in stimulation of bone resorption. 122. Morena M., Dupuy A.M., Jaussent I. et al. A cut-off
J Clin Invest. 1995; 96(3): 1238-1244 value of plasma osteoprotegerin level may predict the presence of
101. Groopman J.E., Molina J.M., Scadden D.T. Hematopoi- coronary artery calcifications in chronic kidney disease patients.
etic growth factors. Biology and clinical applications. N Engl J Med. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24(11): 3389-3397
1989; 321(21): 1449-1459
102. Schett G., Stach C., Zwerina J. et al. How antirheumatic
drugs protect joints from damage in rheumatoid arthritis. Arthritis Авторы заявляют об отсутствии конфликта
Rheum. 2008; 58(10): 2936-2948 интересов.
103. Freundlich M., Alonzo E., Bellorin-Font E., Weisinger J.R.
Increased osteoblastic activity and expression of receptor activator
Поступила в редакцию: 05.05.2014 г.
of NF-kappaB ligand in nonuremic nephrotic syndrome. J Am Soc
Принята в печать: 02.09.2014 г.
Nephrol. 2005; 16(7): 2198-2204

25

Оценить