АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ PDF

ISSN 2313-7347
2015 Vol. 9 No 2
Включен в перечень ведущих
рецензируемых журналов и изданий ВАК
OBSTETRICS, GYNECOLOGY AND REPRODUCTION

РЕПРОДУКЦИЯ
ГИНЕКОЛОГИЯ
АКУШЕРСТВО
www.gyn.su
2015 • Том 9 • № 2
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.gyn.su . Не предназначено для использования в коммерческих целях.
Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел.: +7 (495) 649-54-95; эл. почта: info@irbis-1.ru . Copyright © 2015 Издательство ИРБИС. Все права охраняются.
АКУШЕРСТВО • ГИНЕКОЛОГИЯ • РЕПРОДУКЦИЯ 2015 • Том 9 • № 2
ISSN 2313-7347
© Коллектив авторов, 2015 DOI: 10.17749/2070-4968.2015.9.2.032-053
ÊÀÒÀÑÒÐÎÔÈ×ÅÑÊÈÉ
ÀÍÒÈÔÎÑÔÎËÈÏÈÄÍÛÉ ÑÈÍÄÐÎÌ.
ÂÎÏÐÎÑÛ ÏÀÒÎÃÅÍÅÇÀ
Бицадзе В.О.1, Хизроева Д.Х.1, Идрисова Л.Э.1, Абрамян Р.Р.1,
Андреева М.Д.2, Макацария А.Д.1
1
ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва
2
ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар
Резюме
Катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС) – наиболее тяжелая форма антифосфолипидного
синдрома, проявляющаяся множественными микротромбозами микроциркуляторного русла жизненно важных
органов и развитием полиорганной недостаточности на фоне высокого титра антифосфолипидных антител.
В обзорной статье приведены международные подходы к терминологии, факторы риска, патогенеза, критерии
диагностики, клинические симптомы и методы ведения больных с КАФС. Также представлен собственный опыт
ведения 17 пациентов с КАФС. КАФС является состоянием, угрожающим жизни, поэтому требует неотложной
терапии. Оптимального лечения КАФС не разработано. КАФС представляет общемедицинскую мультидисципли-
нарную проблему.
Ключевые слова
Катастрофическая форма антифосфолипидного синдрома, антифосфолипидные антитела, осложнения бере-
менности.
Статья поступила: 25.05.2015 г.; в доработанном виде: 10.06.2015 г.; принята к печати: 22.06.2015 г.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии необходимости раскрытия финансовой поддержки или конфликта интересов в отноше-
нии данной публикации.
Все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.
Для цитирования
Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Идрисова Л.Э., Абрамян Р.Р., Андреева М.Д., Макацария А.Д. Катастрофический антифосфо-
липидный синдром. Вопросы патогенеза. Акушерство, гинекология и репродукция. 2015; 2: 32-53.
CATASTROPHIC ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME. PATHOGENESIS ISSUES

Bitsadze V.O.1, Khizroeva D.Kh.1, Idrisova L.E.1, Abramyan R.R.1, Andreeva M.D.2, Makatsariya A.D.1
1
First Moscow State Medical Sechenov University of the Ministry of Health Russian Federation
2
Kuban State Medical University of the Russian Health Ministry, Krasnodar
Summary
Сatastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS) is an uncommon, often fatal, variant of the antiphospholipid syndrome
that results in a widespread coagulopathy and high titres os antiphospholipid antibodies and affects predominantly small
vessels supplying organs with the development of multiorgan failure. International approaches on terminology, risk
factors, pathogenesis, criteria of diagnostics, clinical symptoms and management of patients with CAPS are reviewed.
Own clinical experience of management 17 patients with CAPS development also presented. CAPS is life-threatening
condition but optimal treatment for CAPS is not developed yet. CAPS presents a multidisciplinary problem.
Key words
Antiphospholipid syndrome, rare disease, thrombotic storm, catastrophic APS.
32 http://www.gyn.su/
2015 • Том 9 • № 2
Received: 25.05.2015; in the revised form: 10.06.2015; accepted: 22.06.2015.
Conflict of interests
The authors declared that they do not have anything to disclosure regarding funding or conflict of interests with respect to this
manuscript.
All authors contributed equally to this article.
For citation
Bitsadze V.O., Khizroeva D.Kh., Idrisova L.E., Abramyan R.R., Andreeva M.D., Makatsariya A.D. Catastrophic antiphospholipid
syndrome. Pathogenesis issues. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya / Obstetrics, gynecology and reproduction. 2015; 2:
32-53 (in Russian).
Corresponding author
Address: ul. Zemlyanoi Val, 62-1, Moscow, Russia, 109004.
E-mail address: gemostasis@mail.ru (Khizroeva J. Kh.).
Ââåäåíèå прерыванием беременности и ассоциированное с

Катастрофический антифосфолипидный синдром повышенным уровнем АФА. Катастрофическая форма
(КАФС, синдром Рональда Ашерсона) – наиболее АФС – наиболее тяжелая форма синдрома с вовлече-
тяжелая форма антифосфолипидного синдрома нием различных органов за относительно короткий
(АФС), которая проявляется множественными тром- период времени и, обычно, ассоциированный с микро-
бозами жизненно важных органов и развитием поли- тромбозами. Наличие в анамнезе диагноза АФС и/или
органной недостаточности на фоне высокого титра клинических проявлений циркуляции АФА весьма
антифосфолипидных антител (АФА). Впервые синд- важны для диагностики КАФС, однако почти у поло-
ром был открыт как явление в 1992 г. Р. Ашерсоном. вины КАФС-пациентов в анамнезе отсутствует АФА-
Хотя КАФС развивается менее чем у 1% пациентов циркуляция. В наиболее тяжелых случаях у меньшей
с АФС, это состояние является угрожающим жизни части АФС-пациентов развиваются жизнеугрожаю-
и поэтому требует неотложной терапии [6,33,38]. щие множественные тромбозы различных органов,
Оптимального лечения КАФС не разработано, и смерт- в основном микротромбозы, диагностируемые как
ность достигает 50% [7,4]. КАФС.
По инициативе Европейского форума по вопросам Отличительными особенностями катастрофической
АФС под руководством Р. Ашерсона в 2000 г. был формы являются:
создан международный регистр случаев КАФС, кото- – быстрое развитие микротромбозов с развитием
рый включает описание клинической картины, лабо- дисфункции большинства органов и систем;
раторных показателей, тактики лечения. Он постоянно – ассоциация с другими тромботическими микро-
пополняется новыми данными. Свободный доступ к ангиопатиями;
регистру в Интернете по адресу: http://www.med.ub.es/ – проявления синдрома системного воспалитель-
MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM. Периодический анализ ного ответа (ССВО);
данных регистра позволит расширить знания по – относительно высокая смертность, несмотря
проблеме КАФС. К настоящему времени зарегистри- на оптимально подобранную терапию.
ровано уже 280 случаев КАФС.
Ôàêòîðû ðèñêà ÊÀÔÑ
ÀÔÑ è ÊÀÔÑ: îïðåäåëåíèå Различные провоцирующие факторы выявляются
АФС – мультисистемное аутоиммунное состояние, более чем у 45% пациентов с КАФС [9]. В качестве
характеризующееся сосудистыми тромбозами и/или такого фактора в большинстве случаев (40%) высту-
АПФ – ангиотензинпревращающий фермент; АТ III – антитромбин III; АФА – антифосфолипидные антитела; АФС – антифосфолипидный
синдром; ВА – волчаночный антикоагулянт; ГИТ – гепарин-индуцированная тромбоцитопения; ДВС – диссеминированное внутрисосудистое
свертывание; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; ИФА – иммуноферментный анализ; КАФС – катастрофический антифосфолипидный
синдром; КЛ – кардиолипин; НМГ – низкомолекулрный гепарин; НФГ — нефракционированный гепарин; ОРДС – острый респираторный
дистресс синдром легких; ПОНРП – преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты; СКВ – системная красная волчанка;
ССВО – синдром системного воспалительного ответа; ТМА – тромботическая микроангиопатия; ТФ4 – гепарин/тромбоцитарный фактор 4;
ФИ – фосфатидилинозитол; ФК – фосфатидиловая кислота; ФС – фосфатидилсерин; ADAMTS 13 – a disintegrin and metalloproteinase with
a thrombospondin type 1 motif, member13; АРС – активированный протеин С; b2-GPI – b2-гликопротеин 1; CAPS – catastrophic antiphospholipid
syndrome; ЕРCR – эндотелиальный рецептор протеина С; PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена-1; PC – протеин С; PS – протеин S;
TF – тканевый фактор; TFPI – ингибитор пути тканевого фактора; t-PA – активатор плазминогена тканевого типа; ТМ – тромбомодулин;
vWF – фактор фон Виллебранда.
33
пает инфекция (вирусная инфекция, инфекция верх- найдена ассоциация между антигенами HLA-DPB1 и
них дыхательных путей, пищеварительного тракта, развитием АФС [33].
мочеполового тракта, пневмония, кожные язвы, Основываясь на хорошо известных приобретенных
сепсис, а также специфическая инфекция: малярия, и генетических факторах риска тромбозов, для облег-
сыпной тиф, лихорадка денге) [37]. Причинами разви- чения диагностики АФС классификационные критерии
тия КАФС могут быть следующие: массивный выброс синдрома, принятые в Саппоро, были пересмотрены.
провоспалительных цитокинов, повреждение эндоте- То есть, для определения «клинически значимого»
лия, развитие прокоагулянтного состояния под дейс- профиля АФА (персистенция ВА и/или средние и
твием инфекционного агента. Провоцирующим высокие титры АФА методом ИФА) все АФА-позитив-
фактором для развития КАФС могут стать хирургичес- ные пациенты должны рассматриваться с учетом
кие вмешательства (например, гистерэктомия, кеса- принятых критериев, что принципиально важно для
рево сечение, холецистэктомия), в т.ч. даже неболь- диагностики АФС и позволяет предотвратить гиперди-
шие (экстракция зуба, ретроградная холецистопанкре- агностику синдрома.
атография, кюретаж матки, биопсия), отмена антикоа- Для облегчения диагностики и обеспечения как
гулятнов, использование некоторых лекарственных можно более раннего начала терапии возникла необ-
препаратов (чаще всего оральных контрацептивов), ходимость стандартизировать диагностические крите-
онкологические заболевания (см. табл. 1). рии КАФС.
Триггерный фактор Случаи КАФС, % Êðèòåðèè ÊÀÔÑ

Инфекция 35 Предварительные критерии классификации КАФС
Травма 14 были сформулированы на 10-м Международном конг-
Отмена антикоагулянтов 7 рессе по АФС в г. Таормина (Сицилия, Италия,
Онкологические заболевания 5,5
сентябрь-октябрь 2002 г.) [8,20]. К ним относятся
следующие:
Беременность и послеродовой период 5
1. Клинические проявления окклюзии сосудов трех
Обострение СКВ 3
или более органов и систем органов1.
Другие причины (прием ОК, вакцинация, 5,5
стимуляция овуляции при экстракорпо- 2. Развитие клинических проявлений одновременно
ральном оплодотворении, прием дана- или, по крайней мере, с промежутком не более
зола, тиазидных диуретиков) недели.
Таблица 1. Факторы риска развития катастрофического 3. Гистологическое подтверждение окклюзии сосу-
антифосфолипидного синдрома (КАФС). дов мелкого калибра, по меньшей мере, в одном
органе2.
В большинстве случаев перед хирургическими 4. Серологическое подтверждение наличия АФА:
вмешательствами возникает необходимость в отмене волчаночный антикоагулянт, и/или антитела к
антикоагулянтов (например, варфарина). Таким антикардиолипину, и/или анти-b2-гликопроте-
образом, родилась гипотеза «двойного» и «трой- ину I3.
ного» удара, объясняющая причину развития КАФС. Диагнозу КАФС (definite CAPS) соответствует нали-
С одной стороны, хирургическое вмешательство чие всех четырех указанных критериев.
обусловливает повреждение эндотелия, массивный Вероятный диагноз КАФС (probable CAPS) можно
выброс цитокинов, экспрессию прокоагулянтных заподозрить при обнаружении следующих комбина-
факторов и формирование протромботического ций критериев:
фенотипа, а с другой стороны, отмена антикоагулян- – всех четырех критериев с вовлечением двух
тов также способствует активации коагуляции. Тем органов или систем органов;
не менее, остается не известным, почему у одних – всех четырех критериев при невозможности
пациентов КАФС развивается, а у других – нет. лабораторного подтверждения АФА по истече-
Возможно, для развития КАФС может существовать нии 6 нед. после получения первых положитель-
генетическая предрасположенность. Так, было пока- ных лабораторных результатов (в случае ранней
зано, что при генотипе Вал (247) в гене b2-GPI чаще смерти пациента с неустановленным ранее
наблюдается формирование антител к b2-GPI и их диагнозом АФС);
большая активность по сравнению с пациентами с – критериев 1, 2, 4 (если окклюзию мелких сосу-
генотипом Лей (247) [39]. А у пациентов с СКВ дов невозможно подтвердить гистологически);
1
Диагноз тромбоза почечных сосудов устанавливают при увеличении уровня креатинина в сыворотке крови в 2 раза, артериальной гипертен-
зии – более 180/110 мм рт. ст., протеинурии – более 500 мг/сут.
2
При гистологическом исследовании выявляется тромбоз, хотя может обнаруживаться и васкулит.
3
Если ранее диагноз АФС не ставился, для серологического подтверждения необходимо выявление АФА, по меньшей мере, в двух случаях с
интервалом не менее 6 нед. (не обязательно во время клинических проявлений) (при последнем пересмотре классификации АФС рекомен-
дуется увеличить интервал между серологическими анализами до 12 нед.).
2015 • Том 9 • № 2
– критериев 1, 3, 4 (если третий эпизод развива- – положительный тест на волчаночный антикоагу-
ется позже одной недели, но в течение первого лянт (ВА) является лучшим предиктором
месяца после вторичного поражения, несмотря АФА-ассоциированных тромбозов по сравнению
на антикоагулянтную терапию). с другими тестами определения АФА;
Как видно из предварительных классификацион- – несмотря на вероятность ложно-отрицательных
ных критериев, диагнозу КАФС соответствует наличие или ложно-положительных результатов, опре-
тромбозов в трех или более органах, развившихся в деление ВА следует выполнять даже у тех паци-
течение одной (и менее) недели, микротромбоз, как ентов, которые получают антикоагулянтную
минимум, в одном органе и персистенция АФА. Однако терапиию;
если у пациента наблюдается только три из данных – специфичность антител к кардиолипину и
четырех критериев, ставится диагноз вероятного b2-гликопротеину I повышается с увеличением
КАФС. Такой подход заставляет клиницистов быть титра антител;
настороже, позволяет вовремя поставить диагноз и – риск тромбозов у АФА-позитивных пациентов
рано начать терапию. растет с увеличением количества факторов
С современных позиций в понятие КАФС включают риска тромбозов;
[16,26]: – приблизительно половина АФС-пациентов на
– развитие множественных тромбозов за корот- момент сосудистого тромбоза имеют в анам-
кий период времени (менее одной недели); незе, как минимум, один не-АФА-ассоциирован-
– развитие мультиораганной недостаточности; ный фактор риска тромбозов;
– тромбозы в мелких сосудах; – IgG изотип АФА чаще ассоциируется с клиничес-
– развитие ССВО; кими проявлениями синдрома по сравнению
– высокий риск атипичных тромбозов (костного с IgM изотипом;
мозга, органов репродуктивной системы); – несмотря на то, что IgA изотипы антикардиоли-
– лабораторные признаки АФС. пиновых и анти-b2-гликопротеин I антител не
Важно отметить, что в условиях прогрессирующего входят в пересмотренные диагностические
развития тромбозов результаты лабораторных иссле- критерии АФС, описаны случаи циркуляции
дований по выявлению АФА могут быть отрицатель- данных изотипов у пациентов с клиническими
ными. Поэтому часто КАФС не диагностируется, из чего проявлениями синдрома и без других факторов
можно заключить, что реальная его частота значи- риска тромбозов;
тельно выше, чем полагают сегодня. При подозрении – наличие циркуляции одновременно трех анти-
на КАФС необходимо повторное определение антител фосфолипидных антител (волчаночного анти-
через несколько недель после развития осложнений коагулянта, антител к кардиолипину, b2-гли-
[10,38]. При отрицательных результатах тестов на ВА и копротеину I) является клинически более зна-
антикардиолипины обязательным является определе- чимым, нежели циркуляция двух или одного
ние анти-b2-GPI, а также рекомендуется определение видов АФА.
антител к фосфолипидам класса IgA [38]. Помимо этого, клиницисты должны помнить, что
клинические проявления антифосфолипидных анти-
ÀÔÀ-ïðîôèëü тел могут различаться:
Все еще нерешенным остается вопрос, почему у – АФА-циркуляция без клинических проявлений;
одних пациентов выявляется циркуляция АФА без – АФА-циркуляция с клиническими проявлениями
каких-либо клинических проявлений, в то время как у синдрома, которые не входят в официальные
других развивается яркая клиническая картина с реци- классификационные критерии АФС (например,
дивирующими тромбозами и акушерскими осложне- тромбоцитопения, гемолитическая анемия,
ниями, почему у одних больных развиваются веноз- АФА-нефропатия, заболевания клапанов
ные тромбозы, а у других – тромбозы и эмболии в сердца);
артериальном русле. Существуют предположения, что – АФC в виде артериальных/венозных тромбозов
клиническая картина при АФС определяется классами и акушерскими осложнениями;
циркулирующих антител и их сочетаниями. – КАФС.
Согласно данным мировой литературы, существует
несколько важных, с практической точки зрения, Êëèíè÷åñêàÿ êàðòèíà
подсказок, позволяющих определить клинически При КАФС за короткий промежуток времени (в те-
значимый АФА-профиль у пациентов, облегчающий чение недели) происходит развитие множественных
диагностику АФС: тромбозов различных органов. В противоположность
– транзиторные (временные) АФА – частая некатастрофическому АФС наблюдается окклюзия
находка во время инфекционного процесса. сосудов мелкого калибра (хотя могут вовлекаться и
Повторное определение АФА через 12 нед. и более крупные сосуды). Для КАФС наиболее харак-
подтверждение их циркуляции (персистенция терны почечные, легочные, церебральные и гастроин-
АФА) является решающим в диагностике АФС; тестинальные тромбозы. Часто встречаются атипич-
35
ные тромбозы, не характерные для типичного АФС. может быть также септический шок или острая
К таким атипичным тромбозам относятся: надпочеч- надпочечниковая недостаточность. При подозрении
никовые, селезеночные, тестикулярные, яичниковые, на КАФС рекомендуется определение уровня тропо-
кожные, тромбозы поджелудочной, предстательной нинов для исключения поражения сердечной мышцы.
железы, костного мозга; тромбозы могут лежать в Помощь в установлении причины сердечной недоста-
основе развития бескаменного холецистита, язв ЖКТ. точности может оказать чреспищеводная эхокарди-
У небольшого числа больных с КАФС развиваются ография (ЧПЭхоКГ).
тромбозы крупных сосудов (вен нижних конечностей, Некроз костного мозга является редким осложне-
коронарных и церебральных артерий), то есть прояв- нием, которое описано у пациентов с метастатичес-
ления, характерные для классического АФС. Характе- кими опухолями, ДВС-синдромом, развившимся
рен рецидив тромбозов, несмотря на адекватную после радио- или химиотерапии, у пациентов с септи-
антикоагулянтную терапию. Поражение почек, надпо- ческим шоком. Теперь этот список пополнился еще и
чечников, селезенки, легких ассоциируется с плохим сообщениями о развитии некроза костного мозга при
прогнозом. КАФС.
В результате тромботической микроваскулопатии
возникает острая полиорганная недостаточность. Ñîáñòâåííûé êëèíè÷åñêèé îïûò
Клинически это может проявляться нарушениями В период с 2001 по 2015 г. мы обследовали
ЦНС, включая ступор, дезориентацию, развитие пара- 17 женщин с КАФС. Провоцирующими факторами
личей, надпочечниковой недостаточности, ОРДС и развития КАФС в данных ситуациях были тяжелая
дыхательной недостаточности, инфарктом миокарда, преэклампсия, инфекция (пневмония, сепсис), опера-
ЖКТ, почек и др. (см. табл. 2). тивное вмешательство, уменьшение дозы антикоагу-
В большинстве случаев поражение легких проявля- лянтов, роды. Несмотря на терапию, КАФС закончился
ется как острый респираторный дистресс-синдром фатально у одной из пациенток, полиорганная недо-
легких (ОРДС) и легочная эмболия, в то время как статочность у которой развилась на фоне тяжелой
легочные кровотечения, микротромбозы, отек легких формы преэклампсии, осложненной преждевремен-
выявляются редко. ОРДС является одним наиболее ной отслойкой плаценты. Акушерские осложнения в
частых проявлений мультиорганной недостаточности анамнезе были выявлены у всех 17 пациенток (100%):
у пациентов с КАФС (по данным регистра КАФС, ОРДС синдром потери плода – у 13 (76,5%) пациенток,
наблюдается в 25% случаев). Для понимания патоге- ПОНРП – у 2 (11,8%), тяжелая преэклампсия – у 11
неза КАФС крайне важным является то, что ОРДС (64,7%), преждевременные роды – у 7 (41,2%) паци-
является следствием синдрома системного воспали- енток. У 7 (41,2%) женщин в анамнезе были тромбо-
тельного ответа, который характеризуется массивным эмболические осложнения: тромбоз глубоких вен
выбросом цитокинов и повреждением тканей. Леталь- (ТГВ) нижних конечностей после родов у одной паци-
ность при КАФС, несмотря на интенсивную терапию, ентки и рецидивирующий ТГВ с интервалом в два года
достигает более 50%. Иммунный механизм развития на фоне приема оральных контрацептивов у другой,
ОРДС у пациентов с КАФС доказывает обнаружение у трех женщин – илеофеморальный тромбоз во время
АФА в жидкости, полученной при бронхо-альвеоляр- предыдущих беременностей, у одной женщины после
ном лаваже [37]. предыдущих преждевременных родов развился
Практически у 80% пациентов поражаются почки с острый тромбофлебит подкожной вены бедра.
развитием почечной микроангиопатии и окклюзией КАФС был лабораторно подтвержден у всех пациен-
мелких сосудов. Часто (60% случаев) выявляются и ток. ВА выявлен у всех пациенток, антифосфолипид-
симптомы поражения головного мозга (инсульт, тран- ные антитела к подгруппе фосфолипидов (фосфати-
зиторные ишемические атаки, судороги, кома), однако дилсерин (ФС), фосфатидиловая кислота (ФК),
микротромбозы сосудов головного мозга могут разви- фосфатидилинозитол (ФИ), кардиолипин или дифос-
ваться и гораздо чаще, чем это диагностируется, и фатидилглицерол (КЛ)) обнаружены в 9 случаях
могут являться причиной развития энцефалопатии (52,9%), анти-b2-GPI – у 14 пациенток (82,4%), анти-
при КАФС. тела к протромбину – в 3 (17,6%) случаях.
Более чем у 50% пациентов с КАФС наблюдается У всех пациенток был проведено обследование на
поражение сердца. В большинстве случаев оно предмет наличия генетической тромбофилии. Генети-
проявляется развитием аортальной и митральной ческие формы тромбофилии были выявлены у всех
недостаточности, которые могли сформироваться 17 пациенток (100%). Обнаружены: мутация в гене
ранее на фоне СКВ или АФС. У 25% пациентов разви- метилентетрагидрафолатредуктазы MTHFR C677T
вается инфаркт миокарда. Кардиогенный шок у гетерозиготная (41,2%) и гомозиготная формы
пациентов с КАФС может развиться в результате (11,8%), гетерозиготная мутация в гене протромбина
острой тромботической окклюзии коронарных сосу- G20210A (5,9%), полиморфизм гена ингибитора акти-
дов, микротромбозов, внезапного прогрессирующего ватора плазминогена PAI-I 675 4G/5G PAI-1 (41,2%),
нарушения функции клапанов или массивной легоч- гетерозиготная форма полиморфизма – 455G/A гена
ной эмболии. Причиной шока у пациентов с КАФС бета-фибриногена (47,1%), гомозиготная форма
2015 • Том 9 • № 2
полиморфизма I/D в гене тканевого активатора плаз- воспалительного ответа (ССВО) и эндотелиальной
миногена t-PA (23,5%), а также гетерозиготные формы дисфункции в патогенезе КАФС. ССВО возникает не
полиморфизмов генов ангиотензин-превращающего только при сепсисе; неинфекционные причины, в
фермента (АПФ) I/D (29,4%), тромбоцитарного рецеп- частности иммуноопосредованное поражение орга-
тора GPIa 807C/T (76,5%), ангиотензиногена 704 C/T нов, является мощнейшим стимулом к формированию
(23,5%). Отмечалось существенное снижение функ- системного воспаления. Одно из проявлений ССВО –
ции протеина С и менее выраженное снижение уровня острый респираторный дистресс-синдром, который
антитромбина III. Мультигенные формы тромбофилии является одним из наиболее частых симптомов КАФС
выявлены в 52,9% случаев. (обнаруживается у 25% пациентов с КАФС). Гипотезу о
том, что КАФС является проявлением системного
Ïàòîãåíåç ÊÀÔÑ воспалительного ответа, подтверждает наличие общих
АФА влияют на все механизмы регуляции свертыва- медиаторных каскадов, характерных как для сепсиса,
ния крови, полностью смещая баланс в пользу проко- так и для КАФС, которые активируются под влиянием
агулянтного потенциала. Их влияние распространяется массивного повреждения тканей. К таким эндогенным
на все звенья системы гемостаза, включая функцию медиаторам относятся, прежде всего, провоспали-
естественных антикоагулянтов, регуляцию фибрино- тельные цитокины – фактор некроза опухолей TNF-a,
лиза, первичный и вторичный гемостаз, защитные интерерлейкин (IL)-1, фактор активации тромбоцитов
свойства эндотелия, что получило название «тройной (PAF), вазодилатирующие простагландины, активация
удар». комплемента и суперэкспрессия молекул адгезии на
Возникает вопрос: с чем связано мгновенное лейкоцитах, тромбоцитах и эндотелиальных клетках.
прогрессирующее развитие КАФС? Ведь долгие годы у Ключевую роль в патогенезе КАФС, также как и при
пациентов возможна лишь бессимптомная циркуляция ССВО, играет эндотелиальная дисфункция, проявляю-
антифосфолипидных антител при отсутствии клини- щаяся нарушением антитромботической и противо-
ческих проявлений. Эти вопросы породили так называ- воспалительной активности эндотелия. Активирует
емую теорию «двойного удара», гипотезу о существова- эндотелиальные клетки и, вероятно, способствует
нии дополнительного биологического фактора, необхо- образованию подготовительного сигнала для КАФС
димого для развития распространенной микроваскуло- комплекс иммунных стимулов, включающий цитокины
патии, активации эндотелия и массивного выброса (TNF-a, IL-1b, интерферон (IFN)), компоненты компле-
цитокинов, характерных для КАФС. мента (С3b, С3b и С5а, мембран-атакующий комплекс
Большое значение имело открытие связи между С5b-9) и аутоантитела. Хорошо известно, что цито-
антифосфолипидным синдромом с инфекционным кины служат важнейшими медиаторами активации
процессом. Одним из механизмов развития КАФС эндотелиальных клеток, в т.ч. и при КАФС. TNF-a, IL-lb,
может быть молекулярная мимикрия [9]. Показано, IFN могут стимулировать эндотелиальные клетки как в
что целый ряд микроорганизмов содержит в генети- комплексе, так и отдельно друг от друга. К активато-
ческом материале последовательности, гомологичные рам эндотелиальных клеток относятся и компоненты
последовательностям в сайте связывания b2-GPI с комплемента (С3b и С5а), а также мембран-атакующий
фосфолипидами [1]. Таким образом, в ответ на внед- комплекс, представленный С5b-9. Так, последний
рение в организм инфекционного агента возможно усиливает экспрессию эндотелиальных молекул адге-
образование антител, перекрестно реагирующих с зии и в особенности экспрессию TF, что соответствует
b2-GPI, то есть возникает реактивность по отношению состоянию повреждения эндотелия и тромбофилии,
к собственным структурам организма. Этот вопрос характерных для КАФС. Компонент комплемента Clq
требует дальнейшего изучения в связи с широким является необходимым кофактором для активации
распространением вирусных и бактериальных инфек- эндотелия под действием иммунных комплексов.
ций в популяции, в т.ч. и в акушерской практике. Нами И, наконец, аутоантитела – непосредственно АФА,
было доказано, что инфекционные факторы являются антиэндотелиальные антитела и антиядерные анти-
причиной формирования приобретенной тромбофи- тела, активируя эндотелиальные клетки, участвуют
лии, развития эндотелиальной дисфункции, стимуля- в формировании стимулирующего сигнала, усиливая
торами продукции АФА и активации коагуляции, экспрессию молекул адгезии и TF. Эти же медиаторы
развития хронического синдрома диссеминирован- (цитокины, компоненты активированного компле-
ного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома) мента и аутоантитела) могут повышать адгезию лейко-
и системного воспаления. Эти факторы в условиях цитов и тромбоцитов к сосудистому эндотелию и
инфекций у беременных могут играть ключевую роль способствовать микротромбозу с локальным высво-
в развитии целого спектра акушерских осложнений, бождением токсичных медиаторов, включая протеазы
включая преэклампсию, фетоплацентарную недоста- и свободные радикалы кислорода. Такое взаимодейс-
точность, задержку внутриутробного роста плода, твие между активированными эндотелиальными клет-
преждевременные роды [16]. ками, нейтрофилами и тромбоцитами в присутствии
На сегодняшний день все больше данных свиде- АФА, повышение адгезивных и прокоагулянтных
тельствуют о ключевой роли синдрома системного свойств эндотелия являются триггером к развитию
37
диффузной микроваскулопатии, характерной для же время АФА сами могут индуцировать апоптоз.
КАФС. Апоптозные клетки являются первичными антиген-
В большинстве случаев для взаимодействия АФА с ными и иммуногенными источниками. В норме их
эндотелием как крупных сосудов, так и сосудов микро- элиминация осуществляется макрофагами. Одним из
циркуляторного русла необходимо присутствие анти- механизмов «узнавания» апоптозных телец является
b2-GPI, который взаимодействует с эндотелием при взаимодействие специфических рецепторов макро-
помощи так назызываемой ФЛ-связывающей после- фагов с анионными ФЛ, что приобретает особое
довательности аминокислот и 5-м домене молекулы, значение при АФС. Нарушение этих процессов приво-
несущей высокий положительный заряд. В качестве дит к нарушению фагоцитоза апоптозных клеток
возможного кандидата для связывания анти-b2-GPI макрофагами и к моноклональной активации Т- и
может служить гепаранмульфат, который является В-лимфоцитов против эпитопов мембранных ФЛ.
главным протеогликаном сосудистой стенки и обус- Возможной причиной нарушения узнавания апоптоз-
ловливает формирование отрицательного заряда на ных телец макрофагами является активация процес-
поверхности эндотелия. Экспериментальные данные сов перекисного окисления, которые могут привести к
свидетельствуют о том, что обработка монослоя модифицированию структуры ФЛ и появлению у них
HUVEC гепаритиназой-1, способной разрушать гепа- новых антигенных свойств.
рансульфат, приводит к дозозависимому ингибирова- Аннексин V, обладающий высоким сродством к ФЛ,
нию связывания анти-b2-GPI, а максимальная доза проявляет свойства естественного антикоагулянта,
фермента предотвращает связывание анти-b2-GР1 на является своеобразным маркером апоптоза и в насто-
65%. Недавно идентифицирована еще одна структура ящее время широко используется как проба на апоп-
эндотелиальных клеток, ответственная за связывание тоз. В физиологических условиях ФЛ мембраны апоп-
анти-b2-GPl. Последние способны связываться с тозных клеток связаны с аннексином V, который
помощью 5-го домена с аннексином V- рецептором предотвращает образование аутоантител, связывание
эндотелиальных клеток для t-PA. Однако другие струк- факторов свертывания с фосфолипидной матрицей и
туры на эндотелии, с которыми связываются анти-b2- возможный чрезмерный прокоагулянтный ответ. АФА
GPI, до сих пор не идентифицированы. конкурируют с аннексином V за ФЛ, нарушают «аннек-
Взаимодействие АФА с эндотелием приводит к синовый щит», способствуют обнажению ФЛ, прово-
активации эндотелиальных клеток, что проявляется в цируя аутоиммунный и прокоагулянтный ответ. С
увеличении экспрессии молекул адгезии (Е-селектина, другой стороны, в условиях активации апоптоза может
ICAM-1, VCAM-1), продукции пpoвocпaлитeльныx- создаться относительный дефицит аннексина V в
цитoкинoв (TNF-a, IL-lb, IL-6). Цитокины, в свою связи с чрезмерной экстернализацией анионных ФЛ.
очередь, активируют адгезию лейкоцитов, что Таким образом, активация апоптоза приводит к увели-
способствует дальнейшему прогрессированию чению образования АФА, замыкая порочный круг.
процессов воспаления и коагуляции. Системные ревматические заболевания характеризу-
Таким образом, АФА обладают прокоагулянтной и ются нарушением регуляции баланса цитокинов, прояв-
провоспалительной активностью, реализуя свое влия- ляющимся избыточной продукцией провоспалитель-
ние на гуморальном и клеточном уровне (см. табл. 3). ных цитокинов и дефицитом супрессорных факторов.
Важную роль в образовании аутоантител и разви- Основными источниками цитокинов служат СD4+Т-
тии эндотелиальной дисфункции играют процессы лимфоциты, которые в зависимости от спектра проду-
апоптоза. АФА обладают способностью связываться с цируемых цитокинов разделяют на Т-хелперы типа 1
апоптозными клетками, в т.ч. и эндотелиальными, как (Тh1), синтезирующие IL-2, IFN-y и обусловливающие
непосредственно, так и опосредовано через aнти-b2- формирование клеточного иммунного ответа, и типа 2
GPI, что обусловлено экспрессией фосфатидилсерина (Th2), продуцирующие IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и обус-
на мембране клеток, подвергающихся апоптозу. В то ловливающие развитие гуморального иммунного
Гуморальные Клеточные
Резистентность к активированному протеину С Эндотелий сосудов:
Угнетение активности протеина С и S – апоптоз эндотелиоцитов
Нарушение баланса простациклина/тромбоксана А2 – экспрессия клеточных молекул адгезии
Угнетение активности антитромбина III – продукция провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1b,
Увеличение синтеза ингибитора активатора плазминогена PAI-1 IL-6), моноцитарного хемотаксического протеина (MCP-1)
Угнетение фибринолиза – экспрессия тканевого фактора (TF)
Увеличение синтеза эндотелина-1 – деградация тромбомодулина
Активация системы комплемента – высвобождение частиц эндотелиоцитов
Активация окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – экспрессия синтетазы NO (iNOS)
Тромбоциты: активация
Моноциты: индукция TF
Таблица 3. Механизмы патогенетической активности антифосфолипидных антител (АФА).
2015 • Том 9 • № 2
ответа. Активация Тh1-клеточного ответа обнаружива- тромбозу левого желудочка, приводящему к инсульту)
ется в основном при аутоиммунных заболеваниях в сочетании с развитием других АФА-ассоциирован-
(аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет типа 1), а ных проявлений.
Тh2-клеточный ответ характерен для аллергических
реакций. При СКВ и ревматоидном артрите выявляется Ìèêðîàíãèîïàòè÷åñêèé ÀÔÑ
нарушение как в звене Тh1, так и в звене Th2. В то время как микроангиопатия является заболе-
В патогенезе КАФС ключевая роль принадлежит ванием сосудов мелкого калибра, тромботическая
массивному выбросу провоспалительных цитокинов, микроангиопатия (ТМА) подразумевает микроангиоп-
прежде всего TNF-a, IL-6, IL-1, которые обусловливают тию с ишемией вследствие повышенного фибринооб-
развитие проявлений системного ответа на воспале- разования и/или гиперагрегации тромбоцитов, приво-
ние: ОРДС, отека головного мозга и дисфункции дящую к окклюзии артериол и капилляров. Если у
миокарда. Повышенный уровень этих цитокинов больных ТМА развивается неимунная гемолитическая
выявляется в сыворотке крови и в жидкости, получен- анемия с шистоцитозом, то используется термин
ной при бронхиальном лаваже у пациентов с ОРДС. В «тромботическая микроангиопатическая гемолити-
патогенезе ОРДС существенную роль играют нейтро- ческая анемия» (ТМГА). На основании данных Между-
филы, которые аккумулируются в области тканевого народного КАФС Веб-Регистра, у пациентов с тромбо-
повреждения. Так, в бронхоальвеолярном содержи- цитопенией по сравнению с больными без тромбоци-
мом при ОРДС выявляется повышенное содержание топении чаще развивается гемолиз, шистоцитоз,
IL-8 – важнейшего лейкоцитарного хемоаттрактанта. В ДВС-синдром, повышение ПДФ [10]. Поэтому может
формировании ОРДС участвует также IL-18, который встречаться группа КАФС-больных с преимущест-
активирует миграцию нейтрофилов и увеличивает венно гематологическими проявлениями, у которых
проницаемость легочной ткани. накладываются другие проявления ТМА в виде злока-
КАФС-подобные заболевания. В клинической прак- чественной гипертензии, тромботичекой тромбоцито-
тике встречаются АФА-позитивные пациенты, которые пенической пурпуры (ТТП), гемолитико-уремического
не соответствуют полностью критериям КАФС, но, тем синдрома (ГУС), HELLP-синдрома и гепарин-индуци-
не менее, являются сложным испытанием для клини- ровнной тромбоцитопении (ГИТ). Таким образом,
цистов ввиду трудности диагноза. Согласно данным для АФА-позитивных больных с преимущественно
мировой литературы [19], такие больные диагности- ТМА-проявлениями был предложен термин «микроан-
руются как «КАФС-подобные» и требуют тщательного гиопатический АФС». К сожалению, истинное преоб-
мониторинга во избежание развития КАФС и, порой, ладание АФА у ТМА-больных неизвестно. Без сравни-
такого же агрессивного лечения, как и КАФС-паци- тельных исследований между КАФС и другими ТМА
енты. Больные с повышенным титром АФА (средние трудно определить, являются ли антифосфолипидные
и/или высокие титры) с тромбозами сосудов среднего антитела в каждом конкретном случае патогенными
и крупного калибра двух органов с или без сопутству- или нет.
ющего кровотечения, изолированным микротромбо-
зом с кровотечением (легочное или надпочечниковое Òðîìáîòè÷åñêèé øòîðì
кровоизлияние), тяжелой тромбоцитопенией с или без Остается неясным, почему у одних пациентов
кровотечения и тяжелым HELLP-синдромом с тромбо- развивается типичная клиническая картина АФС
зом одного органа могут быть включены в данную (тромбозы крупных сосудов), тогда как у других
группу [19]. Авторы также рекомендуют включать наблюдается развитие прогрессирующих микротром-
в эту группу пациентов с тромбозом глубоких вен, бозов, которое авторы назвали «тромботическим
осложнившихся легочной тромбоэмболией (подобно штормом», и полиорганной недостаточности, то есть
1) Молодой возраст (<50 лет)

2) 2 из следующего:
– острая, 2 артериальных и/или венозных тромбоэмболий, с или без тромботической микроангиопатии в течение 1-2 недели,
которые могут рецидивировать через несколько лет;
– тромбозы необычной локализации;
– прогрессирование/свежий рецидив неясной этиологии;
– рефрактерность к острой терапии или атипичный ответ на терапию;
– усугубление процесса в случае неадекватно подобранной терапии или прерывания терапии (например, субтерапевтические дозы
антикоагулянтов);
– часто предшествует триггер (запускающий фактор).
Таблица 4. Клиническая характеристика тромботического шторма.
Примечание. Характеристики тромботического шторма, которые обычно не учитываются: рак (за исключением малого
рака кожи); инфаркт миокарда в условиях ИБС; употребление кокаина с симптомами зависимости; ожидаемые тромботи-
ческие осложнения, связанные с наличием внутрисосудистых устройств (катетеры, импланты); наличие пароксизмальной
ночной гемоглобинурии или миелопролиферативные заболевния; множественная травма/тяжелая травма (например, мно-
жественный перелом конечности); преморбидный клинический статус до развития тромботических осложнений).
39
КАФС (см. табл. 4). В отсутствие основного запускаю- очередь, объясняет широкий спектр клинических
щего триггера у больных наблюдаются массивные проявлений КАФС, обусловленных повреждением
тромбозы с повреждением различных сосудистых тканей и развитием мультиорганной недостаточности,
структур. Почти у половины пациентов с картиной включая нарушение функции почек, ОРДС, развитие
тромботического шторма наблюдается циркуляция церебральных нарушений («острый церебральный
АФА, но, к сожалению, детальный анализ АФА- дистресс-синдром»), снижение сократительной актив-
профиля часто отсутствует. В сравнении с КАФС ности миокарда и развитие катехоламин-рефрактер-
макротромбозы являются характеристикой тромботи- ной гипотензии. ССВО, таким образом, не оставляет
ческого шторма, хотя окклюзия микрососудистого организму шансов, поражая все защитные механизмы,
русла часто недооценивается, указывая на прогресси- обусловливая блокаду микроциркуляторного русла и
рование данного протромботического фенотипа. развитие мультиорганной недостаточности. Как при
Тромботический шторм основан на клинической сепсисе, так и при КАФС следствием системного
картине. Это исключительно клинический фенотип, а ответа на воспаление, которое сопровождается
не результат лабораторного тестирования и подтверж- массивным выбросом цитокинов и повреждением
дения циркуляции АФА. тканей, является развитие ДВС-синдрома.
Согласно концепции тромботического шторма В тех случаях, когда сепсис сопровождается разви-
Kitchens (1998), несколько относительно сравнимых тием ДВС-синдрома, потенциальные осложнения
заболеваний (включая КАФС) с массивным тромбоо- включают в себя кровотечения, тромбоцитопению
базованием могут иметь единый патофизиологичес- и микротромбозы, также характерные для КАФС-
кий механизм, приводящий к избыточному ответу на больных.
первоначальный протромботический стимул. То есть и патофизиология, и клинические проявле-
В настоящее время изучается генетика тромботи- ния КАФС напоминают сепсис с развитием в итоге
ческого шторма. Существует гипотеза генетически полиорганной недостаточности.
обусловленных протромботических факторов риска,
которые являются триггером избыточного тромбоза ÄÂÑ-ñèíäðîì
(http://hihg.med.miami.edu/thromboticstorm/). Такое мас- Клиническая картина КАФС во многом напоминает
сивное тромбообразование влечет за собой прогрес- декомпенсированный ДВС-синдром. В обоих случаях
сирование тромбоза [12]. В основе этого явления имеет место системная активация процессов коагуля-
лежит прогрессирующая активация образования ции, развитие тромбозов микроциркуляторного русла
тромбина, угнетение фибринолиза за счет PAI-1, и полиорганной недостаточности [13]. Декомпенсиро-
потребление антикоагулянтных факторов: протеина C ванный ДВС-синдром выявляется примерно у 20%
и S, антитромбина III, развитие массивного тканевого пациентов с КАФС [14], что, вероятно, является отраже-
повреждения, выброса цитокинов, развитие ДВС-синд- нием процессов системного воспаления. Кроме того,
рома и системного ответа на воспаление. АФА часто обнаруживаются у пациентов с ДВС-синд-
ССВО является универсальным процессом, который ромом [20]. Согласно нашему опыту, признаки хрони-
присутствует при различных клинических синдромах, ческого ДВС-синдрома развиваются во всех случаях
включая сепсис, ДВС-синдром, КАФС, тромботичес- КАФС, что обусловлено общими патогенетическими
кую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитико- механизмами этих состояний. В основе КАФС и ДВС-
уремический синдром, гепарин-индуцированную синдрома лежит универсальный патологический
тромбоцитопению, для которых характерны разные процесс – синдром системного воспалительного
патогенетические механизмы и этиологические ответа. Как при КАФС, так и при синдроме ДВС выяв-
факторы. ляются сходные провоцирующие факторы (травма,
онкологические заболевания, акушерские осложне-
Ñåïñèñ è ÊÀÔÑ ния, инфекции), наблюдается развитие эндотелиаль-
Сепсис и КАФС также имеют сходства. Сепсис – это ной дисфункции, выброс провоспалительных цитоки-
системный ответ на инфекционный процесс (ССВО), нов и активация коагуляции. Нарушение функции
проявляющийся двумя и более из следующих факто- антикоагулянтного пути протеина С и состояние гипо-
ров: а) температура >38°С или <36°С; б) частота серд- фибринолиза характерно как для КАФС, так и для
цебиения >90 уд./мин.; в) частота дыхательных движе- ДВС-синдрома [33,35,38]. То есть причиной развития
ний >20 уд./мин. или ПаСО2 <32 мм рт. ст.; г) уровень ДВС-синдрома является массивное повреждение
лейкоцитов в крови >12,000 клеток/мм3, <4000 клеток/ сосудов микроциркуляторного русла, характерное для
мм3 или >10% незрелых форм клеток. Рассматривая ССВО. Однако в отличие от КАФС, для ДВС-синдрома
КАФС также с позиций синдрома системного ответа на характерным является развитие геморрагических
воспаление, становится понятным колоссальное осложнений, вызванных массивным потреблением
сходство клинических проявлений КАФС и сепсиса. прокоагулянтных факторов и тромбоцитов. Инте-
Развивающийся синдром системного провоспали- ресно, что худший прогноз при ДВС-синдроме ассоци-
тельного ответа приводит к формированию распро- ируется с повышенным уровнем PAI-1 и нарушением
страненной громботической васкулопатии, что, в свою функции системы протеина С [38]. АФА при ДВС-синд-
2015 • Том 9 • № 2
роме могут появляться вторично вследствие массив- тивно оценены ведущими специалистами в этой
ного повреждения тканей, и их роль в патологическом области, включая Рональда Ашерсона, чье имя носит
процессе остается неизвестной. Для своевременной КАФС. Наши выводы также согласуются с последними
диагностики КАФС необходимо исследовать уровень данными о роли мутации FV Leiden в патогенезе АФС
АФА у всех пациентов с ДВС-синдромом при отсутс- [28]. Вместе с тем требуются дальнейшие исследова-
твии провоцирующего фактора. ния для определения роли нарушения функций анти-
Таким образом, у пациентов с клиническими и коагулянтной системы вследствие наличия генетичес-
лабораторными признаками ДВС-синдрома для опре- ких форм тромбофилии (мутации FV Lеiden, протеи-
деления лечебной тактики и прогноза весьма важным нов C/S, дефицита антитромбина III) как факторов,
является определение антифосфолипидных антител. усугубляющих подавление антикоагулянтной системы
в условиях АФС и способствующих развитию его
Ñõîäñòâà ÃÈÒ (ãåïàðèí-èíäóöèðî- катастрофической формы.
âàííàÿ òðîìáîöèòîïåíèÿ) è ÊÀÔÑ Наши исследования показали, что и другие формы
ГИТ обычно развивается через 4-10 дней после тромбофилий могут играть роль в патогенезе КАФС
начала терапии гепарином. Это тяжелая форма (тип [23]. Так, в случае с описанной нами пациенткой
II) иммуно-опосредованного нарушения вследствие удалось выявить мультигенную тромбофилию, затра-
формирования антител против комплекса гепарин/ гивающую преимущественно фибринолитическое
тромбоцитарный фактор 4 (ТФ4). Учитывая, что для звено гемостаза. При этом повреждение фибриноли-
ГИТ характерны и артериальные, и венозные тром- тической системы у пациентки связано сразу
бозы, АФА-позитивные пациенты с тромбоцитопе- с несколькими механизмами: дисфибриногенемией,
нией и множественными тромбозами, получающие Хагеман-зависимым гипофибринолизом (мутация
гепарин, могут представлять большие затруднения гена FXII), уменьшением активности эндогенного
для врачей-клиницистов. Кроме того, анти-гепарин/ фибринолиза вследствие наличия наследственного
ТФ4-антитела (ИФА-методом) могут выявляться у дефицита t-PA и активацией экспрессии PAI-1 вследс-
10% АФА-пациентов, не принимавших гепарин твие наличия полиморфизма 675 4G/5G PAI-1. Ранее
вследствие образования аутоантител к ТФ4. Эти было показано, что нарушение процессов фибрино-
антитела отличаются от антител, наблюдаемых у лиза способствует развитию тромботических ослож-
ГИТ-больных (против комплекса гепарин/ТФ4, а не нений при АФС. Эндотелиальная дисфункция, обус-
ТФ4). У таких больных определение агрегации тром- ловленная циркуляцией АФА, сопровождается нару-
боцитов, а именно гепарин-индуцированной актива- шением продукции t-PA и увеличением экспрессии
ции и агрегации, может быть полезным для правиль- PAI-1. Антифосфолипидные антитела, реагирующие
ного диагноза. с плазмином, способны связываться с t-PA и препятс-
Роль генетических форм тромбофилии в патоге- твовать его фибринолитической активности [20].
незе КАФС. Помимо уже известных провоцирующих Кроме того, доказана роль нарушения фактор XII-
факторов КАФС (инфекция, оперативное вмешательс- зависимой активации фибринолиза в патогенезе
тво, опухоли, отмена антикоагулянтов, акушерские акушерских осложнений (гестоза, внутриутробной
осложнения), роль в его развитии могут играть до сих задержки роста плода). У пациенток с осложненной
пор неидентифицированные факторы. У 45% прово- беременностью выявляется увеличение маркеров
цирующий фактор развития КАФС остается неизвест- тромбофилии фрагментов протромбина F1+2, FVIIa
ным. Возможно, КАФС развивается при наличии гене- при пониженном уровне фактора XIIa и активатора
тической предрасположенности, определяющей плазминогена урокиназного типа u-PA [16]. Выражен-
развитие чрезмерно сильного ответа на различные ное нарушение функций фибринолитической системы
провоцирующие факторы. Так, была доказана связь в условиях сочетания АФС с генетическими формами
аллеля Val 247 b2-GPI с увеличением продукции и тромбофилии может приводить к невозможности
реактивности АФА [23,25]. адекватного ответа на протромботические стимулы,
У обследованных нами пациенток с КАФС генети- проявляться повышенной склонностью к тромбозам
ческие формы тромбофилии были выявлены в 100% и способствовать развитию наиболее тяжелой, катаст-
случаев. В этой связи представления о патогенетичес- рофической формы АФС.
ких механизмах КАФС и полиорганной недостаточ- Таким образом, КАФС может развиваться на фоне
ности требуют пересмотра. Ретроспективно можно генетической тромбофилии, частота которой в попу-
сделать вывод о возникновении КАФС у описанных ляции, по обобщенным данным мировой литературы,
пациенток на фоне генетической тромбофилии, то составляет 15-20%. Сочетание приобретенной тром-
есть можно говорить о ее ключевой роли в декомпен- бофилии, обусловленной АФС, с генетическими де-
сации системы гемостаза, что клинически проявилось фектами гемостаза существенно утяжеляет течение
развитием КАФС. патологического процесса, то есть антифосфолипид-
Наши выводы и уточнения были доложены на ный синдром обладает синергичным эффектом
II конференции по антифосфолипидному синдрому с генетически обусловленными тромбофилиями
в г. Тутцинг (Германия, 18-21 апреля 2005 г.) и пози- в отношении развития акушерской патологии, тромбо-
41
тических осложнений и связанной с ними полиорган- тии акушерских осложнений при АФА. Так, введение
ной недостаточности при КАФС. При этом наиболее мышам IgG женщин с АФА и с привычным невынаши-
неблагоприятным представляется сочетание АФС и ванием беременности в анамнезе приводило к быст-
мультигенных форм тромбофилии. Мультигенные рому подъему уровня TNF-a, источником которого
формы тромбофилии были вывялены у 9 из 17 обсле- являются как лейкоциты, так и непосредственно
дованных нами пациенток с КАФС (52,9%). трофобласт, и ассоциировалось с развитием патоло-
В рамках теории «двойного удара» генетические гии беременности. Значительно меньшее число
формы тромбофилии могут служить предрасполага- неудачных беременностей у мышей с дефектным
ющим фактором к развитию КАФС. Под действием геном TNF-a (TNF-a -/-) свидетельствует о том, что
уже известных факторов, провоцирующих КАФС провоспалительные цитокины являются ключевыми
(инфекция, применение оральных контрацептивов, медиаторами АФА-опосредованного повреждения
отмена антикоагулянтов, хирургические вмешательс- [24]. Такой же эффект наблюдался и при введении
тва) на столь неблагоприятном фоне, создаются усло- антагонистов рецепторов TNF-a I типа, которые пока-
вия для декомпенсации системы гемостаза и развития зали свою эффективность на многочисленных экспе-
КАФС. У 45% пациентов провоцирующий фактор риментальных моделях ревматоидного артрита и
развития КАФС остается неизвестным. Мы полагаем, которые, возможно, могут оказаться эффективными
что в качестве подобного фактора могут выступать для профилактики акушерских осложнений при АФА.
генетические формы тромбофилии. Таким образом, Однако эта гипотеза требует подтверждения в даль-
требуется пристальное внимание к генетическим нейших исследованиях. Интересно, что у мышей с
формам тромбофилии как к фактору, существенно дефектом гена С5а (С5а -/-), а также при применении
утяжеляющему течение АФС, и необходимо дальней- моноклональных антител к С5а и антагонистов рецеп-
шие изучение роли генетических тромбофилий в пато- торов С5а введение АФА не приводило к увеличению
генезе КАФС. продукции TNF-a и развитию патологии беременности.
Таким образом, предполагаемый патогенетический
Àêóøåðñêèå àñïåêòû ÊÀÔÑ механизм развития акушерской патологии связан с
В последнее время все больше внимания уделяется выработкой специфических антител к децидуальной
изучению роли КАФС в патогенезе акушерских ослож- ткани, которая в процессе дифференцировки экспрес-
нений. Антифосфолипидный синдром является сирует фосфатидилсерин – мишень для АФА. АФА-
системным процессом, поражающим все органы и зависимая активация комплемента приводит к увели-
ткани организма. Во время беременности в качестве чению продукции цитокинов, которые способствуют
важнейшего органа выступает плацента. Нарушения дальнейшей активации комплемента, прогрессирова-
функции плаценты вследствие эндотелиальной нию воспалительного ответа и усугублению тканевых
дисфункции, ишемии, микротромбозов плаценты повреждений [33].
являются причиной развития акушерских осложне- При АФС выявляется снижение уровня IL-3 и
ний: преэклампсии, HELLP-синдрома, отслойки GM-CSF, что ассоциируется с развитием акушерских
плаценты. Появление данных осложнений у пациенток осложнений. IL-3 и GM-CSF регулируют процессы
с АФС всегда подозрительно в отношении КАФС. инвазии трофобласта, формирования плаценты и
Наличие антифосфолипидных антител считается роста плода. Кроме того, IL-3 активирует пролифера-
фактором риска развития преэклампсии. цию мегакариоцитов и увеличивает количество тром-
В последние годы развитие неблагоприятных исхо- боцитов. При нормальной беременности содержание
дов беременности, включая преэклампсию, обуслов- этих факторов значительно увеличивается под дейс-
ленных циркуляцией АФА, связывают с вовлеченнос- твием прогестерона. У мышей с экспериментальным
тью в патогенез системы комплемента. На сегодня АФС введение рекомбинантного IL-3 предотвращает
накоплено множество данных, свидетельствующих о развитие патологий беременности. Важно, что ацетил-
роли воспаления в формировании акушерской пато- салициловая кислота предупреждает развитие выки-
логии (преждевременные роды, повторные выки- дышей как в экспериментальных моделях АФС, так и
дыши, ВЗРП) при АФС. Важное знамение для развития у человека. Ингибируя ЦОГ-1, ацетилсалициловая
нормальной беременности имеет баланс Th1- и кислота снижает продукцию ТХА2, что приводит
Тh2-цитокинов. Известно, что при физиологической к уменьшению агрегации тромбоцитов и способствует
переменности преобладает эффект Th2, тогда как увеличению продукции лейкотриенов, которые, в свою
повышение продукции провоспалительных Thl-цито- очередь, стимулируют синтез IL-3. Однако подобный
кинов (TNF-a, 1L-Ib, IL-6) ассоциируется с развитием эффект ацетилсалициловой кислоты наблюдается
невынашивания беременности и гестозов. АФС явля- лишь при его применении в низких дозах. Таким обра-
ется главной причиной перинатальной смертности, зом, применение низких доз ацетилсалициловой
связанной с такими патологическими состояниями, кислоты (75-81 мг/сут.) является важным компонен-
как ВЗРП, преждевременные роды, гестоз. Недавно том комбинированной терапии АФС. Кроме того, пока-
была определена ведущая роль TNF-a как одного из зано, что ципрофлоксацин индуцирует экспрессию
главных медиаторов воспалительного ответа в разви- IL-3. Следовательно, антибиотикотерапия инфекцион-
2015 • Том 9 • № 2
ных заболеваний может играть важную роль в профи- осложнениями беременности мы настоятельно реко-
лактике КАФС [11]. мендуем обследование на предмет АФА.
Возможно, активированный эндотелий препятс- АФА выявляются у 69% женщин с HELLP-синдро-
твует процессам нормальной инвазии трофобласта и мом. АФА у пациенток с HELLP-синдромом были
нарушает процессы замещения эндотелия клетками выявлены и в других исследованиях, причем счита-
трофобласта в спиральных артериолах, что приводит ется, что циркуляция АФА является фактором,
к нарушению плацентации и развитию акушерских способствующим более раннему развитию данного
осложнений (невынашивание беременности, ВУЗРП). осложнения [27].
Сыворотка женщины с АФС и повторными самопроиз- В связи с тем, что КАФС является системной пато-
вольными выкидышами в анамнезе ингибирует адге- логией, наблюдается поражение не только материнс-
зию трофобласта к эндотелию in vitro. кого организма и плаценты, но и плода. Недавно была
Так как осложнения беременности до сих пор не показана роль ССВО у плода и плодовой тромбофилии
рассматривались в качестве критериев КАФС, послед- как факторов, способствующих развитию материнс-
ний может быть гораздо более частым явлением, чем ких и плодовых осложнений при беременности. Так,
предполагалось ранее, и в большинстве случаев не при хронической инфекции и синдроме системного
диагностируется вовремя. Мы считаем, что такие воспалительного ответа у матери развивается ССВО
типично акушерские осложнения как эклампсия, у плода [24]. Согласно нашим исследованиям, в пато-
HELLP-синдром, преждевременная отслойка генезе осложненного течения беременности и репро-
нормально расположенной плаценты могут быть дуктивных потерь ключевая роль принадлежит
проявлениями КАФС. Таким образом, КАФС является не только тромбофилии матери, но и плодовой тром-
гораздо более распространенным явлением, чем было бофилии [7,23]. Возможно, генетическая тромбофи-
принято считать до сих пор. У всех пациенток с такими лия и циркуляция АФА у плода является одним
Провоцирующие факторы:
Инфекция
Беременность
Оперативные вмешательства
Отмена оральных антикоагулянтов
Генетические формы тромбофилии Циркуляция антифосфолипидных антител Прием оральных контрацептивов
Легкие Гиперкоагуляция ЦНС

Острый респираторный дистресс-синдром ДВС-синдром Инсульт
Легочная эмболия Синдром системного Судороги
Альвеолярные кровоизлияния воспалительного ответа Энцефалопатия
Отек легких Системная микроангиопатия Кома
Тромбоз крупных сосудов/ Транзиторные ишемические атаки
микротромбоз
Легочная гипертензия Катастрофический
антифосфолипидный
синдром Кожа
Сердечно-сосудистая система Акроцианоз
Злокачественная гипертензия Сетчатое ливедо
Окклюзия мелких сосудов Полиорганная Гангрена пальцев
Поражение клапанов недостаточность Ишемические язвы
Инфаркт миокарда Поверхностный некроз
Сердечная недостаточность Множественные геморрагии
Почки
Эндокардит/вегетации в ногтевом ложе
Почечная недостаточность
Внутрисердечный тромбоз Нефротический синдром
Другие органы
ЖКТ
Плацента Надпочечниковая недостаточность
Тромбоз сосудов печени
Гестоз Тромбоз артерий и вен сетчатки
(синдром Бадда-Киари), селезенки,
поджелудочной железы, HELLP-синдром Некроз костного мозга
желчного пузыря Преждевременная отслойка Тромбоз сосудов щитовидной
Тромбоз мезентериальных сосудов, нормально расположенной плаценты железы
нижней полой вены, воротной вены Синдром задержки роста плода Тромбоз сосудов яичек, яичников
Схема 1. Патогенез катастрофического антифосфолипидного синдрома (по R.A. Asherson, дополненная А.Д. Макацарией,
В.О. Бицадзе).
43
из важнейших факторов, обуславливающих развитие эпизода тромбоза более чем за неделю, но менее чем
осложнений беременности и осложнений со стороны в течение месяца, несмотря на антикоагулянтную тера-
плода (внутриутробная задержка роста плода, синд- пию) могут привести к диагнозу «вероятного КАФС».
ром потери плода, преждевременные роды). Гематологические проявления не должны учитываться
Обобщая современные знания о патогенезе КАФС, как вовлечение отдельного органа.
можно сведать вывод, что при наличии антифосфоли- Что касается микротромбозов, то их гистологичес-
пидного синдрома и генетических форм тромбофилии кое подтверждение является одним из условий КАФС.
нередко под влиянием различных провоцирующих Однако проведение биопсии не представляется
факторов (беременность, инфекция, отмена оральных возможным в острый период КАФС вследствие тяже-
антикоагулянтов, прием оральных контрацептивов) лой тромбоцитопении и/или нестабильного клиничес-
создаются условия для декомпенсации системы кого состояния пациента. Диагноз должен быть пере-
гемостаза. При этом происходит формирование смотрен после получения результатов биопсии или
системного воспалительного ответа и протромботи- аутопсии. Тем не менее, следует тщательно взвесить
ческого фенотипа с развитием системной эндотели- все риски и преимущества выполнения любых проце-
альной дисфункции и ДВС-синдрома. Эти процессы дур, включая биопсию.
являются патогенетической основой для развития Самым трудным аспектом диагностики КАФС явля-
полиорганной недостаточности (схема 1). ется клиническая ситуация, когда у больного с мно-
жественными тромбозами различных органов цирку-
Òðóäíîñòè äèàãíîñòèêè ÊÀÔÑ ляция АФА выявляется только в первый раз и, помимо
Ввиду многообразия патогенетических механизмов циркуляции АФА, имеют место нетромботические
диагностика катастрофической формы АФС представ- факторы риска (например, послеоперационный
ляет собой определенные трудности, а дифференци- период, инфекция с развитием сепсиса или без него,
альная диагностика в острый период не может быть проявления другой тромботической микроангиопатии,
сведена к одному единственному заболеванию. Как ДВС-синдром, ГИТ) [2,14]. Трудности возникают при
указывалось выше, существует целый спектр тромбо- выявлении ВА на фоне антикоагулянтной терапии
тических микроангиопатических состояний (ТТП, ГУС, и/или низкого титра АФА. Диагностика катастрофи-
HELLP, КАФС), при которых в момент их развития ческой формы АФС в такой ситуации требует внима-
очень трудно вовремя правильно поставить диагноз тельного и тщательного анализа состояния пациента,
ввиду схожести клинических проявлений. Необходима так как возможны другие причины развития множест-
постоянная оценка и тщательный мониторинг состоя- венных тромбозов различных органов.
ния больного. Не всегда наличие АФА при тромбозах Правильная постановка диагноза и ведение пациен-
является проявлением только АФС. Кроме того, тов с множественными тромбозами и нехарактерными
нельзя исключать вероятность ложноположительных проявлениями АФС – работа целой команды специа-
и ложноотрицательных результатов АФА-диагностики. листов различного профиля, включая ревматологов,
Ложноположительные АФА (обычно низкие титры) гематологов, инфекционистов, нефрологов, реанима-
чаще всего ассоциируются с инфекционным процес- тологов, акушеров [21]. Картина КАФС может развер-
сом [2,11,34] и/или приемом антикоагулянтов (поло- тываться постепенно, перекрывая проявления других
жительный ВА) [5,18]. В то время как ложноотрица- микроангиопатий. Подозрение на КАФС всегда должно
тельные АФА у АФС или КАФС больных – явление иметь место в случае тромбозов. Очень важно начи-
нередкое именно в момент тромбоза, возможно, нать терапию как можно ранее, не дожидаясь
вследствие избыточного потребления антифосфоли- подтверждения АФА-тестов.
пидных антител.
Именно в связи с этим для облегчения дифферен- Ïðèíöèïû òåðàïèè ÊÀÔÑ
циальной диагностики пациентов с множественными Ранняя диагностика и начало адекватной терапии
тромбозами был создан пошаговый алгоритм, позво- являются критическими для исхода КАФС. При подоз-
ляющий правильно поставить диагноз. рении на КАФС незамедлительно должна быть начата
Почти у половины больных КАФС развивается без агрессивная терапия. Следует отметить, что серологи-
циркуляции АФА в анамнезе. Поэтому АФС-диагноз, ческое выявление маркеров АФС или обнаружение ВА
основанный на пересмотренных в Саппоро крите- требует времени или часто невозможно, а порой на
риях, или персистенция клинически значимых анти- фоне прогрессирующих тромбозов или вследствие
фосфолипидных антител (ВА-циркуляция и/или длительной иммуносупрессивной терапии результаты
средние и высокие титры АФА, ИФА-методом) без лабораторных исследований могут быть отрицатель-
клинических проявлений АФА является очень важной ными. Таким образом, установление диагноза КАФС
для диагностики. в соответствии с имеющимися на сегодня междуна-
Тромбозы трех и более органов с развитием менее родными критериями зачастую является очень слож-
чем за неделю являются «краеугольным камнем» ной задачей.
КАФС. Тем не менее, тромбозы только двух органов с Учитывая, что КАФС является тромбофилическим
развитием менее недели (с или без развития третьего расстройством с характерной распространенной
2015 • Том 9 • № 2
Препараты первой линии Препараты второй линии Препараты третьего ряда Экспериментальные
Антикоагулянты Внутривенный иммуноглобулин Фибринолитики Антитоцитокиновые препараты
Глюкокортикоиды Плазмаферез +/– Циклофосфамид Новые антикоагнулянтные препа-
Переливание свежезаморожен- Простациклин раты
ной плазмы Дефибротид
Анкрод
Таблица 5. Возможности терапии катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС).
Препарат Схема применения
Гепарин В/в в течение 7-10 дней
Варфарин МНО>3
Метилпреднизолон Пульс-терапия: 1 г/день в/в в течение 3-5 дней, далее по 1-2 мг/кг/день
Внутривенный иммуноглобулин 0,4 мг/день/кг в течение 4-5 дней
Плазмаферез+свежезамороженная плазма 2-3 л плазмы в течение 3-5 дней
Циклофосфамид 0,4-1 мг/м2 в/в
Простациклин 5 нг/кг/день в течение 7 дней
Дефибротид 100-275 мг/кг/день не <3 недель или удвоенная доза перорально
Таблица 6. Схема терапии катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС).
микроваскулопатией, патогенетически обоснованной терапия должна быть направлена на предотвращение

представляется терапия с использованием антикоагу- образования и циркуляции медиаторов системного
лянтов. Кроме того, терапия должна быть направлена воспалительного ответа и тканевых повреждений
на предотвращение образования и циркуляции медиа- (АФА, цитокинов, продуктов активации комплемента,
торов системного воспалительного ответа и тканевых АЭАТ), то есть необходимы такие лекарственные
повреждений (АФА, цитокинов, продуктов активации средства, которые способны одновременно блокиро-
комплемента, антиэндотелиальных антител) [31,32]. вать оба патогенетических механизма заболевания –
Анализ комбинированной терапии показал, что лучшие прокоагулянтный и провоспалительный [4,13].
результаты (выживаемость 68%) были получены при Препаратом выбора сегодня является низкомолеку-
комбинации антикоагулянтов, кортикостероидов, лярный гепарин (НМГ), обладающий антикоагулянт-
заместительной терапии свежезамороженной плаз- ными свойствами и противовоспалительной активнос-
мой и внутривенного иммуноглобулина. В связи тью. В нашей практике мы использовали различные
с этим на 10-м Международном конгрессе по АФС препараты низкомолекулярных гепаринов (эноксапа-
в г. Таормина был выработан следующий алгоритм рин натрия, надропарин кальция, дальтепарин натрия,
ведения больных с КАФС. бемипарин натрия).
Терапию КАФС следует начинать с применения Гепарин в 1000 раз увеличивает активность антит-
препаратов первого ряда – антикоагулянтов и корти- ромбина III, что приводит к эффективному ингибиро-
костероидов. Если клинический эффект отсутствует ванию тромбина, фактора Xа и IXа. В достаточно высо-
или прогрессируют тромбозы, несмотря на антикоагу- ких концентрациях гепарин способен оказывать
лянтную терапию, то применяют препараты второго дополнительное ингибирующее влияние на тромбин
ряда. При отсутствии клинического эффекта и через гепарин-кофактор II. Некоторые ограничения
прогрессирующем ухудшении состояния пациента антикоагулянтного эффекта гепарина связаны
встает вопрос о применении препаратов третьего с невозможностью в комплексе с АТ III ингибировать
ряда, опыт использования которых ограничен и/или тромбин и фактор Xа при фиксации последних на
эффективность которых неизвестна (см. табл. 5). поверхности фибрина и фосфолипидов. Эффектив-
Схема применения различных препаратов при ность применения гепарина у пациентов с КАФС обус-
КАФС представлена в таблице 6. ловлена не только его воздействием на систему
Важнейшее значение имеет устранение возможных гемостаза, но и, возможно, способностью адсорбиро-
триггерных факторов КАФС. При подозрении на вать АФА, предотвращать их связывание с клетками-
инфекцию необходимо как можно более раннее мишенями и ингибировать активность комплемента
начало антибиотикотерапии [11,31,34]. [15,32].
Знания о патогенезе КАФС позволяют утверждать, Более предпочтительным представляется исполь-
что эффективная терапия и профилактика КАФС зование низкомолекулярных гепаринов, так как препа-
возможны лишь при одновременном влиянии на раты этой группы: а) обеспечивают хороший антикоа-
процессы воспаления и коагуляции. Учитывая, что гулянтный эффект; б) в меньшей степени нуждаются
КАФС является тромбофилическим расстройством с в кофакторе антитромбине III (АТ III), когда в условиях
характерной распространенной микроваскулопатией, КАФС угнетаются естественные антикоагулянтные
патогенетически обоснованной представляется тера- пути; в) представляют меньшую опасность развития
пия с использованием антикоагулянтов. Кроме того, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, так как
45
Профилактические дозы НФГ НФГ 5 000 МЕ п/к через 12 ч
Терапевтические дозы НФГ НФГ через 8-12 ч в дозе необходимой для достижения значений АЧТВ, АВР, r+k, ИТП
близких к верхней границе нормы
Профилактическое дозы НМГ надропарин кальция 0,3 мл через 24 ч п/к
дальтепарин 5000 МЕ через 24 ч п/к
эноксипарин 40 мг через 24 ч п/к
бемипарин натрия 2500 МЕ через 24 ч п/к*
бемипарин натрия 3500 МЕ через 24 ч п/к*
Терапевтические дозы НМГ надропарин кальция 0,3 мл через 12 ч п/к
дальтепарин 5000-7500 МЕ через 24 ч п/к
эноксипарин 40-60 мг через 24 ч п/к
Подобранные по весу дозы НМГ надропарин кальция 86 МЕ/кг через 12 ч п/к
дальтепарин 120 МЕ/кг через 24 ч п/к
эноксипарин 1 мг/кг через 24 ч п/к
бемипарин натрия 115 МЕ/кг через 24 ч п/к
Таблица 7. Рекомендуемые в акушерстве режимы использования НФГ и НМГ.
*В зависимости от степени риска тромбообразования.
НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами эпизода тромбоцитопении. Согласно нашим данным,

и фактором 4-тромбоцитов. Кроме того, НМГ обла- лучшие исходы имеют место у пациенток, которые
дают еще целым рядом преимуществ перед нефрак- получали терапию с ранних сроков беременности
ционированными гепаринами: и в фертильном цикле в рамках подготовки к беремен-
– хорошая биодоступность и быстрое всасывание ности. Одним из определяющих факторов применения
при подкожном введении; гепаринов в акушерстве является отсутствие терато-
– более предсказуемое антикоагулянтное действие; генного и эмбриотоксического эффектов, поскольку
– отсутствие необходимости в регулярном лабо- они не проникают через плаценту.
раторном контроле в период лечения; В настоящее время разрешены и наиболее часто
– длительность действия и возможность подкож- применимы в акушерской практике НМГ первого поко-
ного введения 1-2 раза в сутки. ления – надропарин кальция, дальтепарин, эноксипа-
Противотромботическую активность НМГ длительно рин и НМГ второго поколения – бемипарин натрия.
связывали исключительно с преобладанием анти-Xa- В соответствии с конкретной клинико-гемостазиоло-
активностью над антитромбиновой активностью. гической ситуацией используются профилактические
Позднее выяснилось, что только 30% противотромбо- или лечебные дозы нефракционированного гепарина
тической активности НМГ осуществляется через анти- (НФГ) и НМГ (см. табл. 7).
тромбин III и на 70% через эффекты, связанные с В настоящее время разработаны и все более широко
эндотелием, в частности, с высвобождением естест- применяются НМГ второго поколения. Они характери-
венного ингибитора внешнего пути свертывания TFPI. зуются узким распределением полисахаридных цепей
Активация тканевого фактора является ключевым с высоким соотношением анти-Ха:анти-IIa активности
этапом развития коагуляции и воспаления, а также и, соответственно, более выраженным антитромботи-
важной частью патогенеза гнойно-септических забо- ческим эффектом. Классическим представителем
леваний, КАФС, ДВС-синдрома, что объясняет эффек- этой группы препаратов является бемипарин натрия.
тивность применения НМГ при этих состояниях. Он характеризуется стабильной молекулярной массой
Спектр заболеваний и патологических состояний, 3600 дальтон и узким распределением полисахарид-
при которых НМГ эффективны, чрезвычайно широк. ных цепей, а также соотношением анти-Ха:анти-IIa
На сегодняшний день НМГ является препаратом активности – 8:1 и большим периодом полувыведения
выбора у беременных с тромбофилией и позволяет — около 5 ч, что превышает эти показатели других
предупредить развитие как венозных тромбозов и НМГ (дальтепарина, эноксапарина и надропарина).
тромбоэмболий, так и целого ряда акушерских ослож- В 2012 г. были опубликованы результаты исследо-
нений: невынашивания беременности, преэклампсии, вания по применению бемипарина в профилактике
преждевременной отслойки нормально расположен- привычного невынашивания (ПН) беременности, ассо-
ной плаценты, внутриутробной задержки роста плода, циированного с антифосфолипидным синдромом
антенатальной гибели плода, фетоплацентарной недо- (АФС), при лечении НМГ или низкодозированной
статочности [29]. Недавно были опубликованы резуль- ацетилсалициловой кислотой (НДА) в монотерапии.
таты исследования LIVE-ENOX [22,36]. Применение Было обнаружено, что применение во время беремен-
эноксапарина у 180 беременных женщин с тромбофи- ности НМГ второго поколения (бемипарина) вместо
лией и синдромом потери плода в анамнезе было НДА с целью профилактики ПН у женщин с АФС явля-
эффективным (рождение живых детей) в 84% случаев. ется безопасным и эффективным методом, обеспечи-
Не было отмечено ни одного случая тромбоза, ни вающим высокую частоту живорождений при отсутс-
одного клинически значимого кровотечения или твии каких-либо материнских и фетальных осложне-
2015 • Том 9 • № 2
ний: частота живорождений в группе бемипарина противопоказано при дефиците IgA, поскольку в этом
составила 86,3% по сравнению с 72,1% в группе НДА. случае оно может спровоцировать анафилактическую
Аналогичное исследование по применению бемипа- реакцию. С осторожностью и по возможности в мини-
рина у беременных с тромбофилией провели испанс- мальных дозах следует применять иммуноглобулин
кие ученые [39]. В период с 2003 по 2006 г. они обсле- у пациентов при поражении почек, так как препарат
довали 38 женщин с повышенным риском тромбоэм- может спровоцировать развитие почечной недоста-
болических заболеваний. В соответствии с симпто- точности. Особенно это касается лиц старше 65 лет,
мами они получали низкомолекулярный гепарин принимающих препараты с возможным нефротокси-
(бемипарин и тинзапарин), длительность терапии ческим действием и при сепсисе. Кроме того, при
составила в среднем 7,5 мес. За все время исследова- применении иммуноглобулина может наблюдаться
ния осложнения наблюдались всего в трех случаях сильная головная боль, обусловленная развитием
(один – экхимоз в месте инъекции и два незначитель- асептического менингита, и повышение вязкости
ных маточных кровотечения, обусловленные патоло- крови, хотя развития тромбозов после инфузии имму-
гией плаценты). Роды проходили безопасно и без ноглобулина не выявлено.
осложнений, связанных с применением низкомолеку- В последнее время все больше данных за успешное
лярного гепарина. Авторы делают заключение: тера- применение плазмафереза при КАФС, являющегося
пия тромбофилических состояний у беременных на сегодняшний день одним из основных методов
женщин с использованием низкомолекулярного гепа- терапии данного состояния. Эффективность плазма-
рина бемипарина безопасна и эффективна. фереза связана с удалением при данной процедуре
У 646 женщин групп риска по развитию тромботи- АФА, провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, IL-6,
ческих осложнений после операции кесарева сечения компонентов комплемента и других медиаторов
при использовании бемипарина в дозе 3500 МЕ в воспаления, что препятствует прогрессированию
сутки был зафиксирован только один эпизод веноз- воспалительного ответа, процессов коагуляции
ной тромбоэмболии [17]. и повреждения тканей. Повторные плазмаферезы
В отечественной практике проводилось исследова- оправданы при наиболее рефрактерных случаях
ние гепаринопрофилактики в цикле ЭКО. Применение КАФС, когда остальная общепринятая терапия не
бемипарина при плановой гиперстимуляции яичников приносит положительного результата. Показано, что
привело не только к эффективному снижению эндо- плазмаферез является наиболее эффективным мето-
генного тромбинового потенциала, но и к значитель- дом терапии микроангиопатической гемолитической
ному (в 6,4 раза) увеличению числа случаев наступле- анемии, ассоциированной с АФС.
ния беременности [3]. Заместительная терапия свежезамороженной плаз-
В последнее время пристальное внимание уделя- мой необходима, в особенности, при явных признаках
ется изучению влияния НМГ на процессы воспаления ДВС-синдрома и микроангиопатической гемолитичес-
и возможность его применения для лечения различ- кой анемии (появление большого числа шистоцитов –
ных заболеваний, включая воспалительные заболева- фрагментов эритроцитов – в периферической крови).
ния кишечника, бронхиальную астму, аутоиммунные При этом одна из основных целей заместительной
и сердечно-сосудистые заболевания. Так, показана терапии – восполнение уровня естественных антикоа-
способность НМГ ингибировать адгезию лейкоцитов и гулянтов и в первую очередь АТ III и протеина С [14].
экспрессию TNF-a. Весьма эффективно применение концентратов
Эффективность глюкокортикоидов при КАФС обус- антитромбина III и протеина С. Так, рекомбинантный
ловлена их способностью ингибировать развитие активированный протеин С (дротрекогин) обладает
системного ответа на воспаление вследствие блокиро- мощным антитромботическим (снижает уровень
вания экспрессии NF-kB-фактора транскрипции боль- D-димера), противовоспалительным (снижает концен-
шинства медиаторов воспаления. Следует отметить, трацию IL-6) и профибринолитическим эффектами.
что сами по себе глюкокортикоиды не влияют на риск Его эффективность доказана у пациентов с тяжелым
развития повторных тромбозов. сепсисом [4,9]. В связи с ключевой ролью системного
Применение внутривенного иммуноглобулина воспалительного ответа в патогенезе КАФС примене-
может быть эффективным в связи с его способностью ние этого препарата обосновано и у пациентов с КАФС.
блокировать связывание антител с рецепторами Дефицит протеина С при сепсисе (<80%) от нормы
макрофагов, увеличивать Т-клеточный супрессорный ассоциируется с развитием ОРДС и худшим прогно-
ответ и, возможно, уменьшать синтез и активировать зом. В связи с ключевой ролью системного воспали-
разрушение циркулирующих IgG за счет связывания с тельного ответа в патогенезе КАФС применение этого
ними путем антиидиотипического взаимодействия, препарата обосновано и у пациентов с данным патоло-
регулировать продукцию цитокинов и активацию гическим состоянием.
системы комплемента. Иммуноглобулин применяется Сообщается об успешном применении фибриноли-
также для лечения тромботической тромбоцитопени- тиков, простациклина, дефибротида, даназола, цикло-
ческой пурпуры и особенно эффективен у пациентов с спорина, азатиоприна и, наконец, спленэктомии
тромбоцитопенией. Применение иммуноглобулина в терапии КАФС.
47
Патогенетической основой применения простацик- выявляется статистически значимое повышение
лина является его способность к вазодилатации и уровня антикардиолипиновых IgG и IgM. Несмотря на
ингибированию функции тромбоцитов, однако проста- то, что повышение уровня аКЛ не ассоциируется
циклин следует применять с осторожностью, учитывая с увеличением числа тромботических осложнений,
наличие данных о возможном развитии «рикошетных» полностью исключить возможность их развития
тромбозов. В литературе описан один успешней нельзя. Хотя в литературе приводится только одно
случай применения простациклина при КАФС (5 нг/кг/ описание применения дефибротида при КАФС,
сут. в течение 7 дней) [27,31]. Применение простацик- использование данного препарата представляется
лина ингаляционно возможно у пациентов с ОРДС при патогенетически обоснованным в связи с ведущей
жизнеугрожающей гипоксемии, несмотря на рекомен- ролью эндотелиальной дисфункции при КАФС и
дуемую терапию, однако повышения выживаемости может быть весьма перспективным для терапии этого
при этом показано не было [27]. угрожающего состояния.
Применение фибринолитиков не получило широ- Случаев применения антицитокиновой терапии
кого распространения в связи с риском кровотечений. (инфликсимаб, анакинра, этанерсепт) не описано,
Возможными показаниями к фибринолитической однако, возможно, применение aнти-TNF-a-терапии
терапии у пациентов с КАФС являются массивная может быть эффективно в связи с наличием ССВО
тромбоэмболия легочной артерии с развитием шока и и у пациентов с КАФС. По мнению Еrкаn D. и соавт.
дисфункции правого желудочка, острый тромбоз (2003) [19], применение антагонистов TNF-a показано
средней мозговой артерии, артериальные тромбоэм- при наличии развернутой картины ССВО, например
болии, массивный тромбоз вен конечностей с угрозой при ОРДС.
развития гангрены, острый инфаркт миокарда. Описано успешное применение у пациента с КАФС
Роль циклофосфамида заключается в предотвра- антител к CD-20 – ритуксимаба. Применение ритукси-
щении «ребаунд»-продукции патогенных аутоантител маба при КАФС, рефрактерном к стандартной терапии,
аутоагрессивными лимфоцитами после проведения привело к быстрому улучшению состояния и восста-
сеансов плазмафереза и/или на фоне обострения СКВ, новлению количества тромбоцитов.
хотя его эффективность не была доказана в исследо- Теоретически возможно применение и других анти-
вании у 80 пациентов с КАФС [36]. коагулянтных препаратов (дипиридамол, тиклопидин,
Анкрод представляет собой очищенную фракцию клопидогрел, гирудин, лепирудин, аргатробан), однако
яда змеи (Malayan pit). Его введение способствует на практике они не были испытаны у пациентов
нормализации фибринолиза, продукции простацик- с КАФС. Так, гирудин является наиболее мощным
лина и уровня активатора плазминогена. В связи естественным ингибитором тромбина и особенно
с тем, что в условиях синдрома системного воспали- эффективен для лечения ГИТ.
тельного ответа и ДВС-синдрома, которые являются Важная роль отводится и неспецифической тера-
неотъемлемой частью КАФС, происходит угнетение пии, направленной на борьбу с проявлениями систем-
системы фибринолиза, применение анкрода явля- ного воспалительного ответа и мультиорганной недо-
ется патогенетически обоснованным и может быть статочности. При почечной недостаточности требуется
эффективным для терапии КАФС. В России Анкрод проведение гемодиализа, ИВЛ – в случае дыхательной
не зарегистрирован. недостаточности, наиболее часто обусловленной
Дефибротид представляет собой щелочную соль развитием ОРДС, инотропная поддержка при неста-
односпиральной молекулы ДНК, является агонистом бильной гемодинамике, антигипертензивная терапия в
аденозиновых рецепторов А1 и А2 и обладает антит- случае гипертензии, которая нередко выявляется при
ромботическими свойствами. Кроме того, дефибро- тромбозе почечных артерий и вен или при ТМА и
тид оказывает модулирующие влияние на эндотелий требует агрессивной гипотензивной терапии. В случае
путем различных механизмов: гипотензии, связанной с развитием на фоне ССВО при
1) увеличение продукции PGI2 и PGE2; дисфункции миокарда, микроангиопатии мелких
2) ингибирование синтеза лейкотриена В4 (LTB4), сосудов миокарда, инфаркта надпочечников, для
обладающего протромботическими свойствами; инотропной поддержки показано применение глюко-
3) стимуляция фибринолиза вследствие ингибиро- кортикоидов. У пациентов, находящихся на ИВЛ
вания экспрессии PAI-1 и увеличения продукции t-PA; и получающих антикоагулянты, для профилактики
4) уменьшение экспрессии ЕТ-1; осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта
5) подавление системного воспалительного ответа рекомендуется назначения блокаторов Н2-рецептоов
путем ингибирования продукции цитокинов. гистамина или ингибиторов протоновой помпы.
Важно, что при применении дефибротида содержа-
ние цитокинов возвращается к норме, тогда как при Ïóòè ïðîôèëàêòèêè ÊÀÔÑ
применении антагонистов TNF-a оно может снизиться С целью профилактики КАФС в периоперационном
до субминимальных значений, что может быть опас- периоде рекомендуется:
ным у пациентов с мультиорганной недостаточностью. – свести к минимуму период, в течение которого
Кроме того, при применении антагонистов TNF-a приостанавливается антикоагулянтная терапия;
2015 • Том 9 • № 2
– при отсутствии хирургических противопоказа- что вышеназванные состояния возникают внезапно, и
ний как можно раньше возобновить антикоагу- для правильной диагностики и понимания патогенеза
лянтную терапию в послеоперационном пери- нет времени для проведения серологических методов
оде, учитывая то, что у пациентов с АФС исследования. Поэтому было бы крайне желательным
возможно развитие тромбозов, несмотря на определение антифосфолипидных антител во всех
применение стандартных адекватных схем анти- группах риска заранее. Это имеет огромное клиничес-
коагулянтной терапии; кое значение, так как преэклампсия, септический шок,
– применять антикоагулянты в дозах, выше стан- тромбозы и другие критические состояния с циркуля-
дартных, так как у пациентов с АФС последние цией АФА – это практически различные, с точки зрения
могут быть недостаточно эффективными; патогенеза, прогноза и исхода, состояния, сопровож-
– обеспечить эластическую компрессию для дающиеся микроциркуляторными повреждениями
предупреждения явлений стаза в дистальных жизненно важных органов, в основе которых лежит
участках сосудистого русла. микротромбоз. Кроме того, наличие АФА определяет
В период отмены непрямых антикоагулянтов необ- резистентность к терапии и большой риск рецидива.
ходимо парентеральное введение антикоагулянтов, Такие же изменения происходят и в плаценте. Поэтому
предпочтительно низкомолекулярного гепарина, клиника и морфология безаппеляционно указывает на
в адекватных дозах. Кроме того, необходимо внима- присутствие в данных случаях КАФС. Имеет ли это
тельно относиться к лечению любого инфекционного значение для практики? Безусловно. Это меняет тера-
заболевания, применяя адекватную антибиотикотера- пию. Это объясняет необходимость профилактики
пию. Следует также помнить, что при АФС категори- в группах риска, более широкое использование плаз-
чески противопоказано применение оральных контра- мафереза с замещением плазмы. Наконец, это объяс-
цептивов и заместительной гормональной терапии. няет и высочайший риск летальных исходов при
Безусловно, в акушерской практике сохранение вышеназванных патологических состояниях, несмотря
беременности при наличии в анамнезе КАФС с разви- на «героическую», но не патогенетическую терапию.
тием полиорганной недостаточности представляет У всех беременных с АФС и наследственной тром-
большой риск. Однако на основании нашего опыта мы бофилией наиболее целесообразной является ранняя
можем утверждать, что патогенетическая терапия с патогенетическая противотромботическая и противо-
применением низкомолекулярного гепарина позво- воспалительная терапия с применением НМГ как во
ляет избежать осложнений беременности у пациентов время беременности, так и минимум в течение 6 нед.
с крайне тяжело протекающим АФС. после родов. Указанный подход позволяет осущест-
На сегодняшний день важной остается проблема вить профилактику потерь плода и тромботических
диагностики КАФС, которая немыслима без определе- осложнений, обеспечить более адекватное развитие
ния АФА. Исходя из классификационых критериев плаценты, провести профилактику развития внутри-
КАФС, вероятная форма КАФС присутствует при утробной задержки роста плода, а также предотвра-
преэклампсии, гнойно-септических заболеваниях, тить развитие самого грозного осложнения АФС –
хориоамнионите, септическом шоке и критических катастрофической формы АФС. Своевременная
состояниях в акушерской практике. Поэтому, выявле- диагностика КАФС позволит назначить адекватную
ние АФА должно быть обязательным у всех беремен- терапию с применением НМГ, свежезамороженной
ных с гестозами, привычным невынашиванием, плазмы, плазмафереза и избежать необоснованных
начальными проявлениями гнойно-септических забо- и зачастую неэффективных вмешательств (экстирпа-
леваний. Проблема диагностики заключается в том, ция матки и т.д.).
Ëèòåðàòóðà: 5. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синд- antiphospholipid (Asherson's) syndrome.

ром. М. 2004; 440 с. Immunobiology. 2005; 210: 727-733.
1. Баркаган З.С., Момот А.П., Сердюк Г.В. 6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова 10. Asherson R.A., Cervera R., de Groot P.G.,
Основы диагностики и терапии антифосфо- С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизро- Erkan D., Boffa M.C., Piette J.C., Khamashta
липидного синдрома. М. 2003; 48 с. ева Д.Х., Акиньшина С.В. Антифосфолипид- M.A., Shoenfeld Y. Catastrophic
2. Долгушина Н.В., Макацария А.Д. Вирусные ный синдром – иммунная тромбофилия в Antiphospholipid Syndrome Registry Project
инфекции у беременных: Руководство для акушерстве и гинекологии. М. 2007; 456 с. Group. Validation of the preliminary criteria for
врачей. М. 2004; 144 с. 7. Хизроева Д.Х. Антифосфолипидные анти- the classification of catastrophic
3. Лыдина И.В. Опыт использования бемипа- тела и тромботический шторм. Материалы antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis.
рина натрия для повышения результатив- XIII Всероссийского научного форума «Мать 2005; 64: 1205-1209.
ности экстракорпорального оплодотворе- и Дитя». 2011; 213-214. 11. Asherson R.A., Shoenfeld Y. The role of
ния. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012; 8. Asherson R.A. The catastrophic infection in the pathogenesis of catastrophic
4 (52). antiphospholipid syndrome. J Rheumatol. antiphospholipid syndrome--molecular
4. Насонов Е.Л. Современные подходы к 1992;19: 508-512. mimicry? J Rheumatol. 2000; 27: 12-14.
профилактике и лечению антифосфолипид- 9. Asherson R.A. Multiorgan failure and 12. Asherson R.A., Espinosa G., Cervera R.
ного синдрома. Тер. Архив. 2003; 5: 83-87. antiphospholipid antibodies: the catastrophic Disseminated intravascular coagulation in
49
catastrophic antiphospholipid syndrome: Eibhlin Conneally. Wiley-Blackwell. A John Kroguas C., Neubauer H. Dose-dependent
clinical and haematological characteristics of Wiley & Sons, Ltd., Publication. 190 p. effect of early antiplatelet therapy in acute
23 patients. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 22. Hemostasis and Thrombosis in obstetrics and ischaemic stroke. Thrombosis and
943-946. gynecology. 2011 by Michael J. Paidas, Nazli Haemostasis. 2012; 107: 69-80.
13. Bashiri A., Burstein E., Mazor M. Cerebral palsy Hossain, Tahir S. Shamsi, Marc A. Rodger, 32. Nelson S.M., Scott N., Ian A. Greer. The poten-
and fetal inflammatory response syndrome: a Jens Langhoff-Roos, Charles J. Lockwood. tial role of heparin in assisted conception.
review. J Perinat Med. 2006; 34 (1): 5-12. Willey-Blackwell. 223 p. Human Reproduction Update. 2008; 14 (6):
14. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa 23. Karmochkine M., Mazoyer E., Marcelli A., Boffa 623-645.
S.P., Dhainaut J.F., Lopez-Rodriguez A., M.C., Piette J.C. High prevalence of 33. Raschi E., Testoni C., Bosisio D., Borghi M.O.,
Steingrub J.S., Garber G.E., Helterbrand J.D., antiphospholipid antibodies in disseminated Koike T., Mantovani A., Meroni P.L. Role of the
Ely E.W., Fisher C.J. Jr. Recombinant human intravascular coagulation. Thromb Haemost. MyD88 transduction signaling pathway in
protein C Worldwide Evaluation in Severe 1996; 75: 971. endothelial activation by antiphospholipid
Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and 24. Katzav A., Evert T., Pick C.G., Blank M., antibodies. Blood. 2003; 101: 3495-3500.
safety of recombinant human activated protein Shoenfeld Y., Chapman J. Induction of 34. Shoenfeld Y. The infectious etiology of APS:
C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001 Mar 8; antiphospholipid syndrome in Factor V Leiden Novel cross reactive epitopes on yeasts,
344 (10): 699-709. mice. Immunobiology. 2005; 209: 10-11. bacteria and viruses. 2nd Tutzing Antiphospho-
15. Brenner B., Hoffman R., Carp H., Dulitsky M., 25. Kitchens C.S. Thrombotic storm: when lipid Conference. Immunobiology. 2005;
Younis J. Live-enox Investigators. Efficacy and thrombosis begets thrombosis. Am J Med. 209 (S1).
safety of two doses of enoxaparin in women 1998; 104: 381-385. 35. Ten Cate H. Pathophysiology of disseminated
with thrombophilia and recurrent pregnancy 26. Lai S., Walker D.H., Elghetany M.T. intravascular coagulation in sepsis. Crit Care
loss: the Live-enox study. J Thromb Haemost. Catastrophic antiphospholipid syndrome: a Med. 2000; 28: 9-11.
2005; 3: 227-229. rare cause of disseminated microvascular 36. The Catastrophic Antiphospholipid Syndrome
16. Carmona F., Lazaro I., Reverter J.C., Tassies thrombotic injury – a case report with (Asherson's Syndrome). Monograph. Collected
D., Font J., Cervera R., Balasch J. Impaired pathological and molecular correlative studies. papers; 1992-2005. Printed by Creda
factor XIIa-dependent activation of fibrinolysis Pathol Int. 2005; 55: 144-149. Communications. 112 p.
in treated antiphospholipid syndrome 27. Le Thi Thuong D., Tieulie N., Costedoat N., 37. Wiedermann F.J., Mayr A., Schobersberger W.,
gestations developing late-pregnancy Andreu M.R., Wechsler B., Vauthier-Brouzes Knotzer H., Sepp N., Rieger M., Hasibeder W.,
complications. Am J Obstet Gynecol. 2006; D., Aumaitre O., Piette J.C. The Hellp syndrome Mutz N. Acute respiratory failure associated
194: 457-465. in the antiphospholipid syndrome: with catastrophic antiphospholipid syndrome.
17. Cruz M., Fernandez-Alonso A.M., Rodriges I. retrospective study of 16 cases in 15 women. J Intern Med. 2000; 247: 723-730.
et al. Prevention of thrombotic complications Ann Rheum Dis. 2005; 64: 273-278. 38. Vora S.K., Asherson R.A., Erkan D.
after cesarean section using two different 28. Lu C.S., Horizon A.A., Hwang K.K., FitzGerald Catastrophic antiphospholipid syndrome.
regimens bemiparin. Medical advice. 2012; J., Lin W.S., Hahn B.H., Wallace D.J., Metzger J Intensive Care Med. 2006; 21: 144-159.
3-7. A.L., Weisman M.H., Chen P.P. Identification of 39. Villa J., Marco A., Santamaria A. et al.
18. de Groot P.G., Horbach D.A., Derksen R.H. polyclonal and monoclonal antibodies against Haemostasis and Thrombosis Unit,
Protein C and other cofactors involved in the tissue plasminogen activator in the Haematology Service. Gynaecology and
binding of antiphospholipid antibodies: relation antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum. Obstetrics Department, Hospital de la Santa
to the pathogenesis of thrombosis. Lupus. 2005; 52: 4018-4027. Creu I Sant Pau, Barcelona, Spain. 2006. The
1996; 5: 488-493. 29. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Khizroeva J.K. 2nd International symposium Women’s health
19. Erkan D., Leibowitz E., Berman J., Lockshin Fetal thrombophilia and obstetrics complica- issues in thrombosis and Haemostasis.
M.D. Perioperative medical management of tions. Pathophysiology of haemostasis and Budapest, Hungary, Feb 4-6, 2005.
antiphospholipid syndrome: hospital for thrombosis. Proceeding and abstracts from the 40. Yasuda S., Atsumi T., Matsuura E., Kaihara K.,
special surgery experience, review of literature, 19th International Congress on Thrombosis. Yamamoto D., Ichikawa K., Koike T. Signifi-
and recommendations. J Rheumatol. 2002 Apr; Tel-Aviv, Israel, May 140-18, 2006; A10. cance of valine/leucine247 polymorphism
29 (4): 843-9. 30. Makatsariya A.D., Asherson R.A., Bitsadze of beta2-glycoprotein I in antiphospholipid
20. Gharavi A.E., Pierangeli S.S., Harris E.N. New V.O., Akinshina S. Catastrophic syndrome: increased reactivity of anti-beta2-
developments in viral peptides and APL antiphospholipid (Asherson's) syndrome and glycoprotein I autoantibodies to the valine 247
induction. J Autoimmun. 2000; 15: 227-230. genetic thrombophilic disorders in obstetrics. beta2-glycoprotein I variant. Arthritis Rheum.
21. Haemotology. Clinical cases uncovered. 2009 Autoimmunity Reviews. 2006; Article in press. 2005 Jan; 52 (1): 212-8.
by Shaun McCann, Robin Foa, Owen Smith, 31. Meves S.H, Overbeck U. Endres H.G.,
References: syndrome. Ter. Archive. 2003; 5: 83-87. (In lipid syndrome. J Rheumatol. 1992;19:
Russian). 508-512.
1. Barkagan Z.S., Momot A.P., Serdyuk G.V. 5. Nasonov E.L. Antiphospholipid syndrome. 9. Asherson R.A. Multiorgan failure and antiphos-
Basics of diagnostics and therapy of antiphos- Moscow. 2004; 440. (In Russian). pholipid antibodies: the catastrophic antiphos-
pholipid syndrome. Moscow. 2003; 48. (In 6. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Baimuradova pholipid (Asherson's) syndrome. Immunobiol-
Russian). S.M., Dolgushina N.V., Yudaeva L.S., Khizroeva ogy. 2005; 210: 727-733.
2. Dolgushina N.V., Makatsaria A.D. Viral infec- D.Kh., Akin'shina S.V. Antiphospholipid 10. Asherson R.A., Cervera R., de Groot P.G.,
tions in pregnancy: A Guide for Physicians. syndrome – the immune thrombophilia in Erkan D., Boffa M.C., Piette J.C., Khamashta
Moscow, 2004; 144. (In Russian). obstetrics and gynecology. Moscow. 2007; 456 M.A., Shoenfeld Y. Catastrophic Antiphospho-
3. Lydina I.V. Experience in the use of bemiparin s. (In Russian). lipid Syndrome Registry Project Group.
sodium to improve the efficiency of in vitro 7. Hizroeva D.H. Antiphospholipid antibodies and Validation of the preliminary criteria
fertilization. Thrombosis, hemostasis and thrombotic storm. Proceedings of XIII All- for the classification of catastrophic antiphos-
rheology. 2012; 4 (52). (In Russian). Russian Scientific Forum "Mother and Child". pholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2005; 64:
4. Nasonov E.L. Modern approaches to preven- 2011; 213-214. (In Russian). 1205-1209.
tion and treatment of antiphospholipid 8. Asherson R.A. The catastrophic antiphospho- 11. Asherson R.A., Shoenfeld Y. The role of infec-
tion in the pathogenesis of catastrophic 21. Haemotology. Clinical cases uncovered. 2009 31. Meves S.H, Overbeck U. Endres H.G., Kroguas
antiphospholipid syndrome--molecular by Shaun McCann, Robin Foa, Owen Smith, C., Neubauer H. Dose-dependent effect of early
mimicry? J Rheumatol. 2000; 27: 12-14. Eibhlin Conneally. Wiley-Blackwell. A John antiplatelet therapy in acute ischaemic stroke.
12. Asherson R.A., Espinosa G., Cervera R. Wiley & Sons, Ltd., Publication. 190 p. Thrombosis and Haemostasis. 2012; 107:
Disseminated intravascular coagulation in cata- 22. Hemostasis and Thrombosis in obstetrics and 69-80.
strophic antiphospholipid syndrome: clinical gynecology. 2011 by Michael J. Paidas, Nazli 32. Nelson S.M., Scott N., Ian A. Greer. The poten-
and haematological characteristics of 23 Hossain, Tahir S. Shamsi, Marc A. Rodger, tial role of heparin in assisted conception.
patients. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 943-946. Jens Langhoff-Roos, Charles J. Lockwood. Human Reproduction Update. 2008; 14 (6):
13. Bashiri A., Burstein E., Mazor M. Cerebral palsy Willey-Blackwell. 223 p. 623-645.
and fetal inflammatory response syndrome: a 23. Karmochkine M., Mazoyer E., Marcelli A., Boffa 33. Raschi E., Testoni C., Bosisio D., Borghi M.O.,
review. J Perinat Med. 2006; 34 (1): 5-12. M.C., Piette J.C. High prevalence of antiphos- Koike T., Mantovani A., Meroni P.L. Role of the
14. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa pholipid antibodies in disseminated intravascu- MyD88 transduction signaling pathway in
S.P., Dhainaut J.F., Lopez-Rodriguez A., Stein- lar coagulation. Thromb Haemost. 1996; 75: 971. endothelial activation by antiphospholipid anti-
grub J.S., Garber G.E., Helterbrand J.D., Ely 24. Katzav A., Evert T., Pick C.G., Blank M., Shoen- bodies. Blood. 2003; 101: 3495-3500.
E.W., Fisher C.J. Jr. Recombinant human feld Y., Chapman J. Induction of antiphospho- 34. Shoenfeld Y. The infectious etiology of APS:
protein C Worldwide Evaluation in Severe lipid syndrome in Factor V Leiden mice. Immu- Novel cross reactive epitopes on yeasts,
Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and nobiology. 2005; 209: 10-11. bacteria and viruses. 2nd Tutzing Antiphospho-
safety of recombinant human activated protein 25. Kitchens C.S. Thrombotic storm: when throm- lipid Conference. Immunobiology. 2005;
C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001 Mar 8; bosis begets thrombosis. Am J Med. 1998; 209 (S1).
344 (10): 699-709. 104: 381-385. 35. Ten Cate H. Pathophysiology of disseminated
15. Brenner B., Hoffman R., Carp H., Dulitsky M., 26. Lai S., Walker D.H., Elghetany M.T. Cata- intravascular coagulation in sepsis. Crit Care
Younis J. Live-enox Investigators. Efficacy and strophic antiphospholipid syndrome: a rare Med. 2000; 28: 9-11.
safety of two doses of enoxaparin in women cause of disseminated microvascular throm- 36. The Catastrophic Antiphospholipid Syndrome
with thrombophilia and recurrent pregnancy botic injury – a case report with pathological (Asherson's Syndrome). Monograph. Collected
loss: the Live-enox study. J Thromb Haemost. and molecular correlative studies. Pathol Int. papers; 1992-2005. Printed by Creda Commu-
2005; 3: 227-229. 2005; 55: 144-149. nications. 112 p.
16. Carmona F., Lazaro I., Reverter J.C., Tassies 27. Le Thi Thuong D., Tieulie N., Costedoat N., 37. Wiedermann F.J., Mayr A., Schobersberger W.,
D., Font J., Cervera R., Balasch J. Impaired Andreu M.R., Wechsler B., Vauthier-Brouzes Knotzer H., Sepp N., Rieger M., Hasibeder W.,
factor XIIa-dependent activation of fibrinolysis D., Aumaitre O., Piette J.C. The Hellp syndrome Mutz N. Acute respiratory failure associated
in treated antiphospholipid syndrome gesta- in the antiphospholipid syndrome: retrospec- with catastrophic antiphospholipid syndrome.
tions developing late-pregnancy complications. tive study of 16 cases in 15 women. Ann J Intern Med. 2000; 247: 723-730.
Am J Obstet Gynecol. 2006; 194: 457-465. Rheum Dis. 2005; 64: 273-278. 38. Vora S.K., Asherson R.A., Erkan D. Cata-
17. Cruz M., Fernandez-Alonso A.M., Rodriges I. et 28. Lu C.S., Horizon A.A., Hwang K.K., FitzGerald strophic antiphospholipid syndrome. J Inten-
al. Prevention of thrombotic complications J., Lin W.S., Hahn B.H., Wallace D.J., Metzger sive Care Med. 2006; 21: 144-159.
after cesarean section using two different regi- A.L., Weisman M.H., Chen P.P. Identification of 39. Villa J., Marco A., Santamaria A. et al. Haemo-
mens bemiparin. Medical advice. 2012; 3-7. polyclonal and monoclonal antibodies against stasis and Thrombosis Unit, Haematology
18. de Groot P.G., Horbach D.A., Derksen R.H. tissue plasminogen activator in the antiphos- Service. Gynaecology and Obstetrics Depart-
Protein C and other cofactors involved in the pholipid syndrome. Arthritis Rheum. 2005; 52: ment, Hospital de la Santa Creu I Sant Pau,
binding of antiphospholipid antibodies: relation 4018-4027. Barcelona, Spain. 2006. The 2nd International
to the pathogenesis of thrombosis. Lupus. 29. Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Khizroeva J.K. symposium Women’s health issues in throm-
1996; 5: 488-493. Fetal thrombophilia and obstetrics complica- bosis and Haemostasis. Budapest, Hungary,
19. Erkan D., Leibowitz E., Berman J., Lockshin tions. Pathophysiology of haemostasis and Feb 4-6, 2005.
M.D. Perioperative medical management of thrombosis. Proceeding and abstracts from the 40. Yasuda S., Atsumi T., Matsuura E., Kaihara K.,
antiphospholipid syndrome: hospital for 19th International Congress on Thrombosis. Yamamoto D., Ichikawa K., Koike T. Signifi-
special surgery experience, review of literature, Tel-Aviv, Israel, May 140-18, 2006; A10. cance of valine/leucine247 polymorphism of
and recommendations. J Rheumatol. 2002 Apr; 30. Makatsariya A.D., Asherson R.A., Bitsadze beta2-glycoprotein I in antiphospholipid
29 (4): 843-9. V.O., Akinshina S. Catastrophic antiphospho- syndrome: increased reactivity of anti-beta2-
20. Gharavi A.E., Pierangeli S.S., Harris E.N. New lipid (Asherson's) syndrome and genetic glycoprotein I autoantibodies to the valine 247
developments in viral peptides and APL induc- thrombophilic disorders in obstetrics. Autoim- beta2-glycoprotein I variant. Arthritis Rheum.
tion. J Autoimmun. 2000; 15: 227-230. munity Reviews. 2006; Article in press. 2005 Jan; 52 (1): 212-8.
Сведения об авторах:
Бицадзе Виктория Омаровна – д.м.н., профессор, профессор кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического
факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: ул. Земляной Вал, 62, стр. 1, Москва, Россия, 109004. Тел.: +7 (495) 788-58-40.
E-mail: gemostasis@mail.ru.
Хизроева Джамиля Хизриевна – к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета
Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: ул. Земляной Вал, 62, стр. 1, Москва, Россия, 109004. Тел.: +7 (495) 788-58-40. E-mail:
gemostasis@mail.ru.
Идрисова Лариса Эмиевна – к.м.н., научный сотрудник кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического
факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: ул. Земляной Вал, 62, стр. 1, Москва, Россия, 109004. Тел.: +7 (495) 788-58-40.
Абрамян Рузанна Размиковна – научный сотрудник Ереванского Научно-Исследовательского Института Акушерства, перина-
тологии и гинекологии, кандидат медицинских наук кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета
2015 • Том 9 • № 2
Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: ул. Земляной Вал, 62, стр. 1, Москва, Россия, 109004. Тел.: +7 (495) 788-58-40.
E-mail: r_abrahamyan@mail.ru.
Андреева Маргарита Дарчоевна – к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС Кубанского
государственного медицинского университета. Адрес: ул. Седина, 4, Краснодар, 350063, Россия. Тел.: +78612220114. Е-mail:
andreeva_md@mail.ru.
Макацария Александр Давидович – д.м.н., член-корреспондент РАН, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинеко-
логии медико-профилактического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Адрес: ул. Земляной Вал, 62, стр. 1, Москва,
Россия, 109004. Тел.: +7 (495) 788-58-40. E-mail: gemostasis@mail.ru.
About the authors:
Bitsadze Victoria Omarovna – MD., Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medical and Preventive, First
Moscow State Medical Sechenov University. Address: ul. Zemlyanoi Val, 62-1, Moscow, Russia, 109004. Tel.: +7 (495) 788-58-40.
Khizroeva Dzhamilya Khizrievna – PhD, Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medical and Preventive, First Moscow
State Medical Sechenov University. Address: ul. Zemlyanoi Val, 62-1, Moscow, Russia, 109004. Tel.: +7 (495) 788-58-40. E-mail:
gemostasis@mail.ru.
Idrisova Larisa Emievna – PhD, researcher at the Department of of Obstetrics and Gynecology Department, First Moscow State Medical
Sechenov University. Address: ul. Zemlyanoi Val, 62-1, Moscow, Russia, 109004. Tel.: +7 (495) 788-58-40. E-mail: gemostasis@mail.ru.
Abramyan Ruzanna Razmikovna – Researcher of the Yerevan Scientific Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Perinatology,
PhD, Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medical and Preventive, First Moscow State Medical Sechenov University.
Address: ul. Zemlyanoi Val, 62-1, Moscow, Russia, 109004. Tel.: +7 (495) 788-58-40. E-mail: r_abrahamyan@mail.ru
Andreeva Margarita Darchoevna – the Chair of Obstetrics, Gynecology and Perinatolology of the Faculty of Post-educational Training
and Improvemet of Proffessional Skills of State Educational Institution of the Higher Professional Education “Kuban State Medical
University” of Minisry of Health of the Russian Federation. Address: Sedin Str., 4, Krasnodar, 350063, Russia. Тел.: +78612220114.
Е-mail: andreeva_md@mail.ru
Makatsariya Aleksandr Davidovich – MD, corresponding member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Head of the
Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medical and Preventive, First Moscow State Medical Sechenov University. Address:
ul. Zemlyanoi Val, 62-1, Moscow, Russia, 109004. Tel.: +7 (495) 788-58-40. E-mail: gemostasis@mail.ru.
53

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ PDF

Загружено:

Сведения о документе

Оригинальное название

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ PDF

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

ISSN 2313-7347

OBSTETRICS, GYNECOLOGY AND REPRODUCTION

© Коллектив авторов, 2015 DOI: 10.17749/2070-4968.2015.9.2.032-053

CATASTROPHIC ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME. PATHOGENESIS ISSUES

Ââåäåíèå прерыванием беременности и ассоциированное с

Триггерный фактор Случаи КАФС, % Êðèòåðèè ÊÀÔÑ

1) Молодой возраст (<50 лет)

Легкие Гиперкоагуляция ЦНС

Препарат Схема применения

микроваскулопатией, патогенетически обоснованной терапия должна быть направлена на предотвращение

НМГ практически не взаимодействует с тромбоцитами эпизода тромбоцитопении. Согласно нашим данным,

Ëèòåðàòóðà: 5. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синд- antiphospholipid (Asherson's) syndrome.

Вам также может понравиться