Вы находитесь на странице: 1из 24

1

На правах рукописи

ШУРШИНА АНЖЕЛА САМАТОВНА

СОРБЦИОННЫЕ И ТРАНСПОРТНЫЕ
СВОЙСТВА ПЛЕНОК НА ОСНОВЕ
ХИТОЗАНА

02.00.04 – Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук

Уфа -2014
2
3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В последние десятилетия проводятся


интенсивные исследования по разработке полимерных систем с
контролируемой доставкой лекарственных средств, поскольку
использование для этой цели полимеров устраняет многие недостатки
традиционных лекарственных форм. Так, например, такие
традиционные лекарственные формы как повязки, с нанесенными
лекарственными мазями, гелями и пр., обычно применяемые для
лечения ожоговых, хирургических и долго незаживающих ран,
неспособны к необходимой сорбции ранеотделяемой жидкости с
сохранением нормального воздухообмена, не позволяют обеспечить
постоянство концентрации лекарственного препарата из-за разбавления
раневым экссудатом и неравномерности контакта лекарственной формы
с тканями пациента, а также сопровождаются крайне болезненной
процедурой смены повязки. Достоинство полимерных систем,
например, полимерных пленок, с включенными в полимерную матрицу
лекарственными препаратами, заключается в возможности длительного
поддержания требуемого уровня лекарственного препарата на тканях
пациента весь необходимый период времени. Более того, полимерная
пленка может соответствовать ряду специальных требований,
включающих: атравматичность, обусловленную возможностью
постепенного биоразрушения пленки на ране, высокую сорбционную
способность, защиту от инфицирования извне и др. Уникальные
свойства аминополисахарида хитозана (ХТЗ) – биосовместимость с
тканями организма, бактериостатичность, способность усиливать
регенеративные процессы при заживлении ран, биодеградируемость,
способность к пленкообразованию и т.д., предопределяют возможность
использования ХТЗ в качестве полимера-носителя лекарственного
препарата для создания пленочных защитных покрытий
пролонгированного действия для лечения ожоговых, хирургических и
долго незаживающих ран. В связи с этим, разработка физико-
химических основ создания лекарственных пленок на основе ХТЗ с
регулируемыми сорбционными и транспортными характеристиками,
представляется важной и актуальной задачей.
Работа выполнена при поддержке государственного задания
Министерства РФ «Научные основы создания биодеградируемых
пленочных систем на основе хитозана для регулируемого транспорта
лекарственных препаратов» № 107.13; гранта РФФИ и республики
Башкортостан (грант р_поволжье_а № 11-03-97016); Федеральной
целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры
4

инновационной России» (проект по госконтракту №02.740.11.0648 на


2010-2012 гг. и проект по заявке 2012-1.1-12-000-1015-027 (соглашение
8444, утв. 31.08.12 г.) на 2012-2012 гг.).
Целью работы является установление физико-химических
закономерностей сорбционных и транспортных свойств хитозановых
пленок для создания пленочных систем с пролонгированным выходом
лекарственных препаратов.
Задачи работы:
-Установление закономерностей сорбции паров воды в
хитозановые пленки и пленки хитозан – лекарственное вещество;
-Установление закономерностей диффузии
низкомолекулярных лекарственных веществ из хитозановых пленок;
-Выявление факторов, позволяющих направленно
регулировать сорбционные свойства пленок и скорость высвобождения
лекарственных веществ из полимерной матрицы.
Научная значимость работы. В ходе диссертационного
исследования впервые установлено:
-взаимодействие ХТЗ с лекарственными веществами приводит
к структурной модификации полимерной матрицы, имеющей как
поверхностный, так и объемный характер. Изменения в структуре
полимерной матрицы, в свою очередь, являются причиной отклонения
закономерностей процесса сорбции воды хитозановыми пленками от
классического фиковского режима;
-закономерности процесса сорбции воды хитозановыми
пленками определяют закономерности процесса транспорта молекул
лекарственного вещества из этих пленок;
-обнаружено, что выход лекарственных веществ из
хитозановой пленки может быть целенаправленно пролонгирован за
счет проведения термомодификации, сопровождающейся релаксацией
неравновесной надмолекулярной структуры и изменением химической
структуры полимерной матрицы, в том числе за счет частичного
сшивания макромолекулярных цепей. Показано, что потеря
растворимости хитозановых пленок в воде приводит к смене режима
сорбции, что, в свою очередь, влечет за собой значительное
уменьшение скорости высвобождения лекарственного вещества как на
начальном, так и на конечном этапе диффузии.
Практическая значимость работы.
Предложены пути управления транспортными свойствами
пленочных материалов на основе ХТЗ на стадии их формирования в
отношении контролируемого выделения лекарственных препаратов.
5

Несомненной практической значимостью работы можно


считать выявленную высокую противовоспалительную активность
лекарственных пленочных материалов на основе ХТЗ в отношении
двух наиболее частых возбудителей госпитальной раневой инфекции –
Stahhylococcus aureus и Pseudomonasaerugenosa.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены
на 6-ой Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Modern
problems of polymer science», Санкт- Петербург, 2010; XVIII, XIX и XX
Международных конференциях студентов, аспирантов и молодых
ученых «Ломоносов-2011», «Ломоносов-2012», «Ломоносов-2013»,
Москва, 2011, 2012, 2013; Международной школе-конференции для
студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная
математика и ее приложения в естествознании», Уфа, 2011, 2012; 6
всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов
с международным участием «Менделеев – 2012», Санкт-Петербург,
2012; Всероссийской научной конференции «Современные проблемы и
инновационные перспективы развития химии высокомолекулярных
соединений», Уфа, 2012; Одиннадцатой Международной конференции
«Современные перспективы в исследовании Хитина и хитозана
(РосХит 2012)», Мурманск, 2012; Международной конференции
«PolymericMaterials 2012», Halle (Saale), Germany, 2012; Всероссийской
молодежной конференции «Синтез, исследование свойств,
модификация и переработка высокомолекулярных соединений», Уфа,
2012; Международной молодежной конференции «Современные
тенденции развития химии и технологии полимерных материалов»,
Казань, 2012; IX Всероссийской конференции «Химия и медицина»,
Уфа, 2013.
Публикации. По материалам работы опубликовано 6 статей в
рецензируемых журналах, тезисы 15 докладов на Международных и
Всероссийских конференциях.
Авторский вклад. Автор принимал непосредственное участие
во всех этапах исследования. Все приведенные в диссертации
экспериментальные результаты получены автором лично либо при его
участии.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156
страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав,
заключения, выводов, списка литературы, включающего 203
источника, и приложения. Работа включает 10 таблиц и 43 рисунка.
6

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность выбранной темы,


указаны ее цель и задачи, представлены научная новизна, практическая
значимость работы.
В первой главе диссертации представлен обзор литературы,
посвященный описанию полимерных систем доставки лекарственных
средств, лекарственных форм, используемых для создания полимерных
систем доставки лекарственных средств, и режимы высвобождения
лекарственных веществ из полимерных систем.
Вторая глава содержит описание объектов и методов
исследования, методику получения полимерных пленок.
Для получения пленок в работе использовали природный
полимер хитозан (ХТЗ) с молекулярной массой Msd=334000 Да,
степенью деацетилирования 84%, производства ЗАО «Биопрогресс»,
Щелково.
В качестве лекарственных веществ были использованы
антибиотики цефалоспоринового ряда – цефазолина натриевая соль
(ЦФЗ), цефотаксима натриевая соль (ЦФТ), цефтазидима натриевая
соль (ЦФД) и антибиотики аминогликозидного ряда – амикацина
сульфат (АМС) и гентамицина сульфат (ГМС).
Методы исследования: ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопия,
эксикаторный (весовой) метод, вискозиметрия, лазерная сканирующая
микроскопия.
Третья глава посвящена обсуждению и интерпретации
полученных экспериментальных результатов.

Изучение кинетики и режима сорбции паров воды


хитозановыми пленками

Установление физико-химических закономерностей диффузии


низкомолекулярных веществ, например, лекарственных веществ (ЛВ)
из хитозановых пленок в водную фазу диктует необходимость
первостепенного изучения процесса диффузии воды в полимерную
матрицу, поскольку обязательным условием, обеспечивающим
диффузионный транспорт ЛВ из полимерной матрицы, является ее
набухание в воде.
Для описания процессов диффузии в полимерных матрицах
существует ряд моделей. Например, диффузия веществ в пленках
набухающих полимеров (пластинах конечной толщины), описывается
уравнением Ritger -Peppas:
7
𝑚𝑡
= 𝑘𝑡 𝑛 , (1)
𝑚∞
где mt и m- текущее и равновесное количество диффузанта в
полимерной матрице, k – константа, связанная с параметрами
взаимодействия полимер − диффундирующее вещество, n – показатель
режима переноса вещества. Преимуществом использования данной
модели является то, что по значению степенного показателя n можно
охарактеризовать систему в целом. Так, в классическом диффузионном
режиме, решение уравнения Фика имеет вид mt/m  t, т.е. в этом
случае значение показателя n в уравнении (1) равно 0.5. При этом,
значения коэффициентов диффузии, рассчитанные на начальном Dsa
(условие mt/m∞≤0.5) и на завершающем этапе диффузии Dsb (условие
mt/m∞>0.5), совпадают. Выполнение равенства Dsa=Dsb свидетельствует
об отсутствии каких-либо осложнений в диффузионной системе
полимер − низкомолекулярное вещество. При любом отклонении от
нормального (классического) режима диффузии значения показателя n
не равны 0.5. Так, если под влиянием диффузанта меняется структура
полимерной матрицы и скорость релаксационных переходов VR в
полимере меньше скорости диффузии VD, показатель n>0.5 и такая
диффузия называется аномальной. Если скорость VD оказывается
меньше скорости VR, то значение степенного показателя n0.5. Такой
режим диффузии относят к псевдонормальному. При этом Dsa>Dsb. Оба
этих случая обнаружены при исследовании массопереноса в пленках
хитозана.
На рис. 1-2 представлены кинетические кривые сорбции паров
воды пленками ХТЗ и ХТЗ-ЛВ. Кривые сорбции пленок ХТЗ, ХТЗ-
ЦФЗ и ХТЗ-ЦФТ имеют вид, типичный для неограниченно
набухающих полимеров и процесс заканчивается растворением пленки.
При добавлении к ХТЗ АМС и ГМС при мольном соотношении
ХТЗ:ЛВ≥1:0.1 вид сорбционной кривой изменяется - она приобретает
вид, характерный для ограниченно набухающих полимеров (рис. 2).
Увеличение количества ЛВ, введенного в пленку ХТЗ, приводит к
уменьшению количества равновесно сорбированной воды m∞.
Значение параметра n, определенного для пленки
индивидуального ХТЗ, равно 0.63 (т.е. >0.5, аномальный режим), что
типично для полимеров, находящихся в неравновесном
(стеклообразном) состоянии. Однако, добавление ЛВ в процессе
получения хитозановой пленки во всех изученных случаях
сопровождается уменьшением значения показателя n (табл. 1). При
этом, для систем ХТЗ-АМС и ХТЗ-ГМС при содержании ЛВ в пленке
8

≥0.1 моль/моль ХТЗ значения показателя n лежат в диапазоне


значений, характерных для случая псевдонормальной сорбции (n<0.5).

Рис. 1 - Кинетическая кривая Рис. 2 - Кинетическая кривая


сорбции воды пленкой сорбции воды пленкой
индивидуального ХТЗ (1) и индивидуального ХТЗ (1) и
пленкой ХТЗ-ЦФЗ в мольном пленкой ХТЗ-АМС в мольном
соотношении 1:0.01 (2), 1:0.1 (4) и соотношении 1:0.01 (2), 1:0.05 (3),
пленкой ХТЗ-ЦФТ 1:0.1 (3) 1:0.1 (4) и 1:0.2 (5)

Таблица 1 - Параметры сорбции паров воды хитозановыми пленками


Состав пленки Содержание ЛВ в пленке, m∞, n
моль/моль ХТЗ г/г ХТЗ
ХТЗ 0 2.60±0.08 0.63±0.02
ХТЗ-ЦФЗ 0.01 2.42±0.07 0.62±0.02
0.10 1.66±0.0.5 0.59±0.02
ХТЗ-АМС 0.01 1.83±0.06 0.55±0.02
0.10 1.11±0.03 0.33±0.01
ХТЗ-NaCl 0.01 1.97±0.06 0.63±0.02
0.10 1.60±0.05 0.61±0.02
ХТЗ-АМХ 0.01 1.94±0.06 0.56±0.02
0.10 1.31±0.04 0.50±0.01
ХТЗ-ЦФД 0.01 1.35±0.04 0.48±0.01
0.10 1.00±0.03 0.33±0.01

Смена режима сорбции свидетельствует об изменениях,


происходящих в системе полимер-диффундирующее вещество.
9

Возможные причины, приводящие к смене режима


сорбции в системе ХТЗ-ЛВ

Вследствие того, что используемые в работе ЛВ представляют


собой низкомолекулярные электролиты, их присутствие в растворе
ХТЗ неизбежно вызывает увеличение ионной силы раствора и
некоторое подавление эффекта полиэлектролитного набухания. Об
этом свидетельствует закономерное уменьшение значений
характеристической вязкости ХТЗ (размеров макромолекулярного
клубка) по мере добавления в раствор ЛВ (рис. 3, кривые 1 и 2).
Уменьшение размеров макромолекулярных клубков, в свою очередь,
приводит к увеличению плотности полимерных пленок (табл. 2),
вследствие изменения конформационно-надмолекулярного состояния
макромолекул ХТЗ. Аналогичного рода зависимости наблюдаются и в
том случае, когда добавляется любой другой низкомолекулярный
электролит, например, хлорид натрия (рис. 3, кривая 3). В этом случае
также наблюдается некоторое увеличение плотности (табл. 2) и
уменьшение показателя n (табл. 1).

Рис. 3 - Зависимость характеристической


вязкости ХТЗ в растворе 1% уксусной
кислоты в присутствии АМС (1),
ЦФЗ (2), NaCl (3)

Таблица 2 - Значение плотности хитозановых пленок


Состав пленки Содержание ЛВ в пленке, Плотность, г/см3
моль/моль ХТЗ
ХТЗ 0 1.37±0.03
ХТЗ-ЦФЗ 0.01 1.44±0.03
ХТЗ-АМС 0.01 1.46±0.03
ХТЗ-NaCl 0.01 1.40±0.03

Другой причиной, которая может привести к изменению


режима сорбции, может стать перестройка химической структуры
матрицы, сопровождающаяся потерей растворимости пленки в воде.
Данное предположение вполне логично, учитывая, что смена
10

диффузионного режима с аномального на псевдонормальный при


определенных соотношениях компонентов наблюдалась только в тех
системах, где ЛВ представляло собой соль двухосновной кислоты, а
именно, сульфатов амикацина и гентамицина.
Потеря растворимости пленки ХТЗ в воде в присутствии соли
двухосновной кислоты может быть обусловлена протеканием
обменных взаимодействий (схема 1), что с одной стороны, приводит к
закреплению ЛВ на полимерной цепи, а с другой – к «сшиванию»
хитозановых цепей. Если же ЛВ использовать не в виде соли
двухосновной кислоты, а в виде соли одноосновной кислоты,
например, хлорида, обменная реакция между ацетатом ХТЗ и АМХ
(или ГМХ) сводится к образованию диссоциирующих в воде солей и
смены режима сорбции не происходит (см. табл. 1).

Схема 1
-ONH +
O 3 NH3+O - O
2 NH3+CH3COO- + S AM S
O
O
-
ONH3+ NH3+O-

NH3+
O O-
1) CH3COO-
S NH3+
O O-
NH3+ AM NH3 CH3COO
+ -

O- O
S
- O
O
NH3+

NH3+
2) O-
O CH3COO-NH3 +
NH3+CH3COO-
2 S + AM

O CH3COO-NH3+ NH3+CH3COO-
O-
NH3+

Если причина смены режима сорбции паров воды с


аномального на псевдонормальный связана с потерей растворимости
пленок в воде, то к подобному результату должен привести любой
способ модификации пленки, обеспечивающий потерю растворимости.
Например, пленки ХТЗ теряют растворимость в воде (и
изменяют сорбционный режим) не только в присутствии солей
двухосновной серной кислоты, но и в присутствии антибиотика
11

цефалоспоринового ряда – ЦФД, представляющего собой натриевую


соль двухосновной цефтазидимовой кислоты (см. табл. 1).
Другим способом модификации может стать термическая
модификация пленки. В процессе термомодификации происходит
целый ряд процессов, приводящих к потере растворимости пленок в
воде. В частности, обнаружено, что помимо реакции ацилирования,
происходит частичная деструкция полимера, увеличивающая
содержание концевых альдегидных групп, которые реагируя с
аминогруппами, сшивают макромолекулы ХТЗ за счет образования
азометиновых связей. Потеря растворимости пленок в воде и в этом
случае сопровождается изменением степенного показателя n (табл. 3),
а, следовательно, и режима сорбции. Важно то, что наряду с
уменьшением численного значения показателя n, происходит
уменьшение скорости и степени сорбции воды хитозановыми
пленками.

Таблица 3 - Параметры сорбции паров воды хитозановыми


пленками, подвергнутыми термомодификации
Состав Концентрация ЛВ Время n m∞,
пленки в пленке, модифика г/г ХТЗ
моль/моль ХТЗ ции, мин
ХТЗ 0 15 0.50±0.01 2.50±0.07
30 0.48±0.01 2.48±0.07
60 0.44±0.01 2.48±0.07
120 0.43±0.01 2.47±0.07
ХТЗ- 0.01 30 0.44±0.01 2.14±0.06
ЦФЗ 60 0.42±0.01 1.86±0.05
120 0.41±0.01 1.44±0.04
ХТЗ- 0.01 30 0.34±0.01 1.58±0.05
АМС 60 0.27±0.01 1.46±0.04
120 0.25±0.01 1.31±0.04

Обращает на себя внимание факт, что несмотря на то, что все


пленки, прошедшие термомодификацию, нерастворимы в воде, тем не
менее, существует довольно значительная разница между значениями
показателя n для различных систем ХТЗ - ЛВ. В связи с этим, можно
говорить о том, что растворимость пленок является весомым фактором,
определяющим режим процесса сорбции, но, не единственным. Еще
одной причиной уменьшения показателя n может стать взаимодействие
между полимером и ЛВ.
12

Для изучения возможного взаимодействия ХТЗ с ЛВ были


использованы методы УФ-, ИК-, ПМР-спектроскопии и лазерной
сканирующей микроскопии.
Химическое взаимодействие между антибиотиками и ХТЗ имеет
место уже в растворах. При добавлении в раствор ЛВ эквивалентного
количества ХТЗ (который в УФ-области не поглощает), интенсивность
пика поглощения ЛВ заметно возрастает, а максимум поглощения
батохромно сдвигается примерно на 5-10 нм. Сдвиг максимума
поглощения в длинноволновую область свидетельствует об изменении
(уменьшении) энергии системы ХТЗ-ЛВ, что связано c переходом
системы в энергетически более выгодное состояние вследствие
образования комплексного соединения.
Использование метода мольных отношений позволило
определить, что соотношение стехиометрических коэффициентов для
комплексов ХТЗ с ЦФЗ и ЦФТ составляет 1:1, для комплексов ХТЗ с
АМС, ГМС и ЦФД– 2:1 (рис. 4-5).

Рис. 4 - Кривая насыщения для Рис. 5 - Кривая насыщения для


комплекса ХТЗ с ЦФЗ в 1% комплекса ХТЗ с АМС в 1%
уксусной кислоте уксусной кислоте

Обращает на себя внимание тот факт, что прирост


интенсивности пика поглощения аддукта реакции ХТЗ-ЛВ по
сравнению с оптической плотностью ЛВ увеличивается в ряду
ЦФЗ<ЦФТ<ГМС<АМС<ЦФД и коррелирует со значениями
степенного показателя n.
По различию в значениях длин волн Δλ, соответствующих
максимуму поглощения комплекса и индивидуального ЛВ, можно
оценить энергию связи в комплексном соединении по формуле Планка:
ℎ𝑐
∆𝐸 = , (2)
∆𝜆
где 𝛥𝐸 –энергия связи, h – постоянная Планка, c – скорость
света.
13

Значение энергии связи в комплексах ХТЗ с изучаемыми ЛВ,


оцененные по сдвигу максимумов поглощения в УФ-спектрах,
составляют порядка 10-15 кДж/моль. Небольшие значения величин
энергий связи позволяют предположить, что комплексообразование
осуществляется посредством водородных связей.
Взаимодействие изучаемых антибиотиков с ХТЗ
подтверждается данными ИК–спектроскопии. Сдвиг
характеристических полос поглощения и в ЛВ, и в ХТЗ (табл. 4) в
подавляющем большинстве случаев происходит в сторону меньших
значений волновых чисел, что позволяет говорить об имеющем место
комплексообразовании ХТЗ с ЛВ, осуществляемом за счет водородных
связей, в образовании которых принимают участие аминогруппы ХТЗ,
карбонильные групп ЦФЗ, ЦФТ и ЦФД и аминогруппы АМС и ГМС.

Таблица 4 - Влияние комплексообразования на значения


характеристических полос поглощения ХТЗ в ИК-спектрах
анализируемых соединений ХТЗ-ЛВ
Анализируемая группа Сдвиг (в см-1) характеристической
полосы поглощения деформационных
колебаний анализируемой группы в
соединении
ХТЗ- ХТЗ- ХТЗ- ХТЗ- ХТЗ-
ЦФЗ ЦФТ ЦФД АМС ГМС
Первичная NH-группа в +5 -8 -17 -58 -35
ХТЗ
Вторичная NH-группа в -27 -47 -56 -10 +3
ХТЗ
Гидроксильная группа в -5 -6 -7 0 0
ХТЗ
Карбоксильная группа в -15 -15 -20 - -
ЛВ
Лактамная группа в ЛВ -18 -53 -37 - -
Первичная NH-группа в - -35 -44 -83 -60
ЛВ
Вторичная NH-группа в -37 -60 -55 -6 -
ЛВ

Взаимодействие ХТЗ с ЛВ носит не только объемный, но и


поверхностный характер и сопровождается изменением рельефа
поверхности пленки. Данные лазерной сканирующей микроскопии
14

свидетельствуют о том, что все пленочные образцы, полученные


удалением растворителя, имеют шероховатую поверхность и развитую
систему микропор (рис. 6). Проведение термомодификации и введение
в пленку ЛВ (рис. 7) приводит к некоторому уменьшению
шероховатости поверхности. Вследствие шероховатости реальная
поверхность Sp пленки существенно выше, нежели геометрическая Sr ,
что может найти отражения в численных значениях коэффициентов
диффузии (табл. 5).

Рис. 6 - Микрофотография и Рис. 7 - Микрофотография и


профиль поверхности пленки профиль поверхности пленки ХТЗ-
индивидуального ХТЗ АМС.

Таблица 5 - Значения коэффициентов диффузии воды в пленки


ХТЗ-ЛВ состава 1:0.1. Время термомодификации – 30 минут
Исследуе Sр/ Sг Без учета рельефа С учетом рельефа
мая поверхности поверхности
система Dsа *1011, Dsb *1011, Dsа *1011, Dsb *1011,
2 2 2
см /сек см /сек см /сек см2/сек
Исходная 3.3
пленка
ХТЗ 36.29±1.09 36.05±1.08 11.00±0.33 10.92±0.33
Пленка 2.0
ХТЗ-ЦФЗ 3.30±0.09 2.02±0.06 1.65±0.05 1.01±0.03
Пленка 2.4
ХТЗ-АМХ 3.25±0.10 1.70±0.05 1.25±0.04 0.71±0.03
15

Пленка 2.9
ХТЗ-АМС 2.94±0.09 0.90±0.03 1.01±0.03 0.31±0.01
Пленка 3.0
ХТЗ-ЦФД 1.41±0.04 0.45±0.01 0.47±0.01 0.15±0.01

Обращают на себя внимание два момента. Во-первых, это то,


что коэффициенты диффузии воды в пленках ХТЗ-ЛВ выстраиваются в
закономерный ряд Ds(ХТЗ-ЦФЗ)>Ds(ХТЗ-АМХ)>Ds(ХТЗ-АМС)>Ds(ХТЗ-ЦФД),
коррелирующий со значениями степенного показателя n. А во-вторых,
то, что введение ЛВ при формировании пленки ХТЗ приводит к
существенному уменьшению значений коэффициентов диффузии, что
однозначно говорит об имеющей место модификации полимерной
матрицы.
Отметим также то, что значения коэффициентов диффузии,
рассчитанные на начальном и конечном этапе диффузии не совпадают
(Dsа>Dsb), что является дополнительным подтверждением отклонения
режима сорбции паров воды лекарственными хитозановыми пленками
от классического фиковского режима и реализации псевдонормального
режима диффузии. Более того, для всех изученных систем ХТЗ-ЛВ,
значения коэффициентов диффузии закономерно уменьшаются при
увеличении содержания ЛВ в пленке ХТЗ, и при увеличении времени
термической модификации (рис. 8 и 9), что свидетельствует в пользу
того, что и в том, и в другом случае имеет место структурно-
химическая модификация полимерной матрицы.

Рис. 8 - Зависимость Рис. 9 - Зависимость коэффициен-


коэффициентов диффузии воды от тов диффузии воды от состава на
времени термомодификации на начальном Dsa (1, 3) и
начальном Dsa (1, 3) завершающем завершающем этапе Dsb (2, 4)
этапе Dsb (2, 4) кривой сорбции для кривой сорбции для пленок ХТЗ с
пленок ХТЗ с ● – АМС и □ –ЦФЗ ● –АМС и □ –ЦФЗ. Время
состава 1:0.01 термомодификации – 30 минут
16

Таким образом, взаимодействие ХТЗ с ЛВ может быть, по


крайней мере, двух типов. Во-первых, это комплексообразование
между ХТЗ и ЛВ, которое осуществляется посредством
кооперативного взаимодействия макромолекулы за счет водородных
связей. Во-вторых, это солеобразование, которое в случае систем ХТЗ-
ЦФЗ, ХТЗ-ЦФТ и ХТЗ-АМХ приводит к образованию растворимых в
воде солей, а в случае систем АМС, ГМС и ЦФД – нерастворимых в
воде полимерных солей. И комплексообразование, и солеобразование
приводит к связыванию ЛВ с хитозановой цепью.
Данные о доле антибиотика, связанного в полимерные аддукты
(β), полученные из растворов в уксусной кислоте, представлены в табл.
6.
Таблица 6 - Массовая доля антибиотика β, определенная в
аддуктах реакции, полученных из 1% уксусной кислоты
Используемый Концентрация ЛВ, β
антибиотик моль/ моль ХТЗ
ЦФЗ 1.00 0.141±0.003
0.10 0.082±0.002
0.05 0.040±0.001
0.01 0.019±0.001
ЦФТ 1.00 0.162±0.003
0.10 0.093±0.002
0.05 0.054±0.001
0.01 0.023±0.001
АМС 1.00 0.721±0.014
0.10 0.335±0.007
0.05 0.213±0.004
0.01 0.074±0.002
ГМС 1.00 0.690±0.014
0.10 0.301±0.007
0.05 0.202±0.004
0.01 0.059±0.002
АМХ 1.00 0.372±0.007
0.10 0.201±0.004
0.05 0.083±0.002
0.01 0.044±0.001
ЦФД 1.00 0.655±0.013
0.10 0.480±0.010
0.05 0.425±0.008
0.01 0.321±0.007
17

Можно отметить, что именно в том случае, когда ЛВ способно


образовывать нерастворимые в воде соли (системы ХТЗ-АМС, ХТЗ-
ГМС и ХТЗ-ЦФД), массовая доля антибиотика β, определенная в
аддуктах реакции, существенно больше, нежели в том случае, когда
аддукт реакции состоит только из комплекса ХТЗ-ЛВ (системы ХТЗ-
ЦФЗ, ХТЗ-ЦФТ и ХТЗ-АМХ). Более того, существует четкая
корреляция между степенным показателем n, характеризующим режим
сорбции воды хитозановыми пленками (рис. 10), а также значениями
коэффициентов диффузии воды в пленки и долей антибиотика β,
определенной в аддуктах реакции.

Рис. 10 - Зависимость степенного


показателя n, характеризующего режим
сорбции воды пленками ХТЗ-ЛВ,
определенного для растворимых (кривая
1) и нерастворимых в воде пленок (кривая
2) от доли ЛВ β, обнаруживаемого в
аддуктах реакции ХТЗ с: ● –ЦФЗ; □ –
ЦФТ; ◊ –ЦФД; ■ –АМС; ○ –ГМС; Δ –
АМХ. Время термомодификации (кривая
2) - 30 минут

Поскольку существует очевидная взаимосвязь между


процессами сорбции воды хитозановыми пленками и транспортом ЛВ
из них, можно ожидать, что найденные закономерности процесса
сорбции найдут свое отражение в особенностях диффузии
лекарственных препаратов - антибиотиков из хитозановой матрицы.

Кинетика и режим диффузии лекарственного вещества из


хитозановых пленок

На рис. 9 представлены экспериментальные кривые выхода ЛВ


из лекарственных хитозановых пленок. Как видно из сравнений
кинетических кривых, их вид в случае растворимых и нерастворимых в
воде пленок существенно различается. В том случае, когда пленка
является водорастворимой, процесс выделения ЛВ из хитозановой
пленки происходит быстро (рис. 11, кривые 1,2) и скорость
высвобождения ЛВ в этом случае определяется соотношением
скоростей диффузии ЛВ из пленки и скорости растворения
полимерной матрицы.
18

Рис. 11 - Кинетические кривые


высвобождения ЛВ из пленочных
систем ХТЗ-ЦФЗ с мольным
соотношением 1:0.1 (1), ХТЗ-АМС с
мольным соотношением 1:0.01 (2) и
1:0.1(4) и ХТЗ-ГМС с мольным
соотношением 1:0.1 (3)

В том случае, когда пленка является нерастворимой в воде,


диффузия ЛВ происходит существенно медленнее, при этом
кинетическая кривая выходит на явно выраженный предел,
соответствующий равновесному выходу ЛВ (G∞). Чем больше ЛВ
находится в пленке, тем меньше доля ЛВ α, предельно выделяющаяся в
результате диффузии. Для реализации псевдонормального режима
диффузии и обеспечения пролонгирования выхода ЛВ, все
лекарственные хитозановые пленки были переведены в нерастворимое
состояние путем термомодификации.
Действительно, как показали проведенные исследования, во
всех изученных случаях режим диффузии является псевдонормальным
(табл. 7). Значения степенного показателя m, характеризующего режим
диффузии ЛВ из хитозановых пленок, так же как и значения
коэффициентов диффузии Dsa и Dsb, определенные на начальном и
конечном участке кинетической кривой в координатах Gs/G∞-t1/2 и ln(1-
Gs/G∞)-t, соответственно, находятся в закономерной взаимосвязи с
долей ЛВ β, обнаруживаемого в аддуктах реакции (рис. 12-13). Факт
зависимости коэффициентов диффузии ЛВ из полимерной пленки от
доли ЛВ, закрепленного на полимерной матрице и от времени
проведения термомодификации, являются подтверждением имеющей
место модификации хитозановой матрицы, происходящей и под
действием ЛВ, и в процессе термомодификации.

Таблица 7 - Параметры диффузии ЛВ из хитозановых пленок


Состав Концентрация ЛВ Время α m
пленки в пленке, модификации,
моль/моль ХТЗ мин
ХТЗ- 1:0.01 30 0.97±0.03 0.39±0.01
ЦФЗ 60 0.95±0.03 0.35±0.01
120 0.93±0.03 0.31±0.01
1:0.05 30 0.95±0.03 0.33±0.01
19

1:0.1 30 0.90±0.03 0.29±0.01


ХТЗ- 1:0.01 30 0.94±0.03 0.30±0.01
АМС 60 0.90±0.03 0.22±0.01
120 0.85±0.03 0.20±0.01
1:0.05 30 0.80±0.02 0.18±0.01
1:0.1 0 0.87±0.03 0.29±0.01
1:0.1 30 0.70±0.02 0.16±0.01

Рис. 12 - Зависимость степенного Рис. 13 - Зависимость


показателя m, характеризующего коэффициен-тов диффузии на
режим диффузии ЛВ из начальном Dsa (1,3,5) и конечном
хитозановых пленок от доли ЛВ β, этапе Dsb (2,4,6) кинетической
обнаруживаемого в аддуктах кривой, от доли ЛВ β,
реакции, для пленок ХТЗ с ● – обнаруживаемого в аддуктах
ЦФЗ; □ –ЦФТ; ◊ –ЦФД; ■ –АМС; реакции, для пленок ХТЗ с ● –
○ –ГМС; Δ –АМХ. Время ЦФЗ; □ –ЦФТ; ◊ ЦФД; ■ –АМС; ○
термомодификации - 30 минут –ГМС; Δ –АМХ. Время
термомодификации – 30 (1,2), 60
(3,4) и 120 (5,6) минут

Таким образом, можно констатировать, что закономерности


процесса транспорта ЛВ из хитозановой матрицы аналогичны тем, что
имели место в процессе сорбции пленками паров воды. Показатели n и
m закономерно изменяются вследствие целого ряда причин, среди
которых - конформационная перестройка макроцепей в присутствии
ЛВ и соответственное увеличение плотности пленочных образцов;
перевод ХТЗ в нерастворимую форму, вследствие реакции
термомодификации или образования нерастворимых солей;
взаимодействие между хитозановой матрицей и ЛВ, фактически
приводящее к структурной модификации полимерной матрицы. Во
всех изученных случаях симбатно изменению показателя n,
характеризующего режим транспорта воды в полимерную пленку,
20

изменяется и показатель m, характеризующий режим транспорта


антибиотика из полимерной пленки.
Фактически, изменение режима диффузии свидетельствует об
изменении соотношения между скоростями релаксации структуры
полимерной матрицы VR и диффузии VD. Например, скорость
диффузии VD может уменьшиться вследствие химического
удерживания полимером молекул антибиотиков, а также вследствие
ухудшения растворимости пленок, т.е. уменьшения сорбции воды.
Другой возможной причиной может стать увеличение скорости VR,
вследствие приближения конформаций макромолекул к равновесному
состоянию в результате подавления эффекта полиэлектролитного
набухания при добавлении низкомолекулярных электролитов 
антибиотиков. В результате соотношение скоростей диффузии и
релаксации изменяется, что сказывается на изменении режима
диффузии, а также степени пролонгирования выхода ЛВ.
Для установления общих подходов, позволяющих направленно
изменять скорость выхода лекарственных препаратов из полимерной
матрицы, существенен тот факт, что время выделения ЛВ будет
определяться временем растворения пленки на раневой поверхности.
Перевод пленки в нерастворимую форму с соответственным
пролонгированием выхода ЛВ может быть осуществлен двумя
способами. Во-первых, посредством термомодификации, а во-вторых,
благодаря частичному переводу растворимого в воде ацетата ХТЗ, в
нерастворимую соль, например, в сульфат ХТЗ. В обоих случаях
происходит структурно-химическая модификация полимерной
матрицы, которая приводит к важному следствию - смене режима
диффузии, в результате чего быстрый равномерный полный выход ЛВ
по линейному закону, имеющий место вследствие растворения пленки,
меняется на неравномерный, состоящий из двух этапов – короткого по
времени начального, в котором имеет место относительно быстрое
выделение ЛВ, и гораздо более длительного завершающего, скорость
выделения ЛВ на котором существенно меньше. Смена режима
диффузии сопровождается значительным уменьшением скорости
высвобождения ЛВ как на начальном, так и на завершающем участке
(табл. 8) и обеспечивает пролонгирование выхода ЛВ.
21

Таблица 8 - Кинетические характеристики пленок ХТЗ:ЦФЗ


состава 1:0.01
Содержание Время m скорость
сульфата термомодификации, высвобождения
натрия, мин. ЛВ на начальном
моль/мольХТЗ участке, %
масс./час

0 0 0.63±0.02 100.00±3.00
30 0.39±0.01 18.52±0.55
60 0.35±0.01 17.44±0.52
0.1 30 0.36±0.01 18.10±0.54
0.2 0 0.29±0.01 7.80±0.23
30 0.29±0.01 7.50±0.22

ВЫВОДЫ:
1. Обнаружено, что процесс сорбции паров воды пленками
индивидуального хитозана с неравновесной надмолекулярной
структурой подчиняется аномально-диффузионному режиму. Потеря
растворимости пленок, вызванная процессом химической
модификации, имеющей место при проведении термомодификации
или добавлении лекарственного препарата, представляющего собой
соль двухосновной кислоты, обусловливает структурные изменения в
полимерной матрице, носящие как объемный, так и поверхностный
характер и сопровождается сменой режима сорбции с аномально-
диффузионного на псевдонормальный.
2. Показано, что процесс сорбции паров воды хитозановыми
пленками обусловливает закономерности транспорта лекарственного
вещества из полимерной пленки. Во всех изученных случаях симбатно
изменению степенного показателя в уравнении Ritger-Peppas,
характеризующего режим транспорта воды в полимерную пленку,
изменяется и степенной показатель, характеризующий режим
транспорта антибиотика из полимерной пленки.
3. Установлена корреляция между значениями коэффициентов
диффузии и степенных показателей, характеризующих диффузию воды
в полимерную пленку и диффузию лекарственного вещества из нее и
долей лекарственного вещества, связанного с полимерной цепью. Чем
больше доля лекарственного вещества, связанного с полимерной
цепью, тем меньше при прочих равных условиях значения
коэффициентов диффузии и степенных показателей, определяющих
процессы диффузии в хитозановых пленках, и тем медленнее
22

происходит транспорт лекарственного вещества из полимерной


матрицы.
4. Значения равновесной сорбции, доли лекарственного
вещества, участвующего в процессе диффузии и степенных
показателей, определяющих режимы диффузии, закономерно
уменьшаются при увеличении времени термомодификации и при
увеличении количества лекарственного вещества, введенного в
полимерную матрицу.
5. Найдены практически удобные подходы к регулированию
транспортных свойств хитозановых пленок, заключающиеся в
целенаправленной химической модификации за счет проведения
термомодификации или обменной реакции с получением ограниченно
набухающих пленок, позволяющие направленно изменять скорость и
степень выхода лекарственных препаратов - антибиотиков из
полимерной матрицы.
23

Список опубликованных работ по теме диссертации:


Статьи в журналах:
1. Кулиш Е.И., Мурзагильдина А.С., Мударисова Р.Х., Кузина Л.Г.,
Колесов С.В. Об особенностях взаимодействия хитозана с антибиотиком
гентамицином в уксусно-кислых растворах // Вестник Башкирского
университета. 2012. – Т. 17. – № 1. -С. 25-27.
2. Кузина Л.Г., Мурзагильдина А.С., Чернова В.В., Кулиш Е.И Влияние
степени протонирования хитозана на некоторые его свойства // Вестник
Башкирского университета. 2012. - Т.17.- № 2. -С. 902-905.
3. Мурзагильдина А.С., Кулиш Е.И., Кузина Л.Г., Мударисова Р.Х.,
Колесов С.В., Заиков Г.Е. Модифицированные хитозановые пленки с
регулируемыми транспортными свойствами // Пластические массы. 2012. - №10.
-С. 48-51.
4. Кулиш Е.И., Шуршина А.С., Колесов С.В. Аппликационные
антибактериальные материалы на основе хитозана // Перспективные материалы.
2013.- №8. -С. 45-51.
5. Кулиш Е.И., Шуршина А.С., Колесов С.В. Особенности сорбции
паров воды хитозановыми пленками // Журнал прикладной химии. 2013. - №10. -
С. 1583-1590.
6. Kulish E. I., Shurshina A. S., and Kolesov S. V. Specific Feature of Water
Vapor Sorption by Chitosan Medicated Films // Russian Journal of Applied Chemistry.
2013. - №. 10. -Р. 1537−1544.
Статьи в сборниках научных трудов и тезисы докладов:
7. Мурзагильдина А.С., Туктарова И.Ф. Некоторые подходы к
созданию пленочных антибактериальных покрытий на основе хитозана
пролонгированного действия // Межвузовский сборник научных трудов «Химия
биологически активных веществ». Саратов. -2012. -С. 338-339.
8. Чернова В.В., Мурзагильдина А.С., Кузина Л.Г., Кулиш Е.И.
Влияние кислотности среды на конформационное состояние хитозана и на его
реакционную способность // Материалы 11 международной конференции
«Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана». Мурманск. –
2012. -С. 228-232.
9. Мурзагильдина А.С., Кулиш Е.И., Кузина Л.Г., Колесов С.В.
Подходы к созданию антибактериальных пленочных покрытий на основе
хитозана пролонгированного действия // Материалы 11 международной
конференции «Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана».
Мурманск. -2012. -С. 381-385.
10. Шуршина А.С., Кулиш Е.И., Колесов С.В. Раневые покрытия на
основе хитозана // Сборник материалов Международной школы-конференции
для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и
ее приложения в естествознании». Уфа. -2012. -С. 89-98.
11. Мурзагильдина А.С., Мударисова Р.Х., Кулиш Е.И.Исследование
пленок хитозана, иммобилизованных аминосодержащими антибиотиками //
Тезисы докладов 6-ой Санкт-Петербургской конференции молодых ученых
"Modern problems of polymer science». Санкт- Петербург. -2010. -С. 15.
12. Мурзагильдина А.С. Иодсодержащие хитозановые пленки //
24

Материалы 18 международной конференции студентов, аспирантов и молодых


ученых «Ломоносов». Москва. -2011. -С. 114.
13. Мурзагильдина А.С. Взаимодействие хитозана с гентамицином //
Тезисы докладов VI Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов
и студентов с международным участием «Менделеев – 2012». Санкт-
Петербург. -2012. –С. 361-363.
14. Мурзагильдина А.С., Туктарова И.Ф. Антибактериальные
пленочные покрытия на основе хитозана пролонгированного действия //
Материалы 19 международного научного форума «Ломоносов-2012». Москва. -
2012. -С. 126.
15. Мурзагильдина А.С. Пленочные покрытия на основе хитозана
пролонгированного действия // Тезисы докладов Всероссийской научной
конференции «Современные проблемы и инновационные перспективы
развития химии высокомолекулярных соединений». Уфа. -2012. –С. 110-111.
16. Murzagildina A.S., Kulish E.I., Kuzina L.G., Mudarisova P.Kh.,
Kolesov S.V., Zaikov G.E. Modification of chitosan films as way of regulation their
transport properties // Международная конференция «Polymeric Materials».
Germany, Halle-Saale. -2012. –С. 74-75.
17. Шуршина А.С., Кулиш Е.И. Диффузия в системе хитозан -
лекарственное вещество // Сборник тезисов Всероссийской молодежной
конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка
высокомолекулярных соединений». Уфа. -2012. -С. 64.
18. Шуршина А.С., Кулиш Е.И. Изучение диффузии в пленочных
покрытиях пролонгированного действия на основе хитозана // Международная
молодежная конференция «Современные тенденции развития химии и
технологии полимерных материалов». Казань. -2012. –С. 56-57.
19. Шуршина А.С. Изучение процесса сорбции воды пленочной
системой хитозан-амикацин // Материалы 20 международного научного
форума «Ломоносов-2013». Москва. -2013. –С. 126.
20. Шуршина А.С., Захарова А.И., Кулиш Е.И. Коэффициент
диффузии в системе хитозан - хлорид амикацина // Тезисы докладов
Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых
ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании».
Уфа. -2013. –С. 166.
21. Шуршина А.С., Кулиш Е.И. Определение диффузионных
характеристик системы хитозан-антибиотик цефалоспоринового ряда // Тезисы
докладов IX всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной
научной школой по органической химии. Уфа-Абзаково. -2013. -С. 338.